JP4150435B2

JP4150435B2 - アルキレンジアミン誘導体及び抗潰瘍剤、抗菌剤

Info

Publication number: JP4150435B2
Application number: JP01205697A
Authority: JP
Inventors: 親生西野; 文孝佐藤; 智宏植竹; 宏忠福西; 称央小島
Original assignee: Shiseido Co Ltd
Current assignee: Shiseido Co Ltd
Priority date: 1996-04-18
Filing date: 1997-01-06
Publication date: 2008-09-17
Anticipated expiration: 2017-01-06
Also published as: EP0802196A1; AU1898797A; CA2202958A1; JPH10152471A; ATE204867T1; AU711954B2; KR19980069747A; TW399044B; DE69706355D1; DE69706355T2; EP0802196B1; US5814634A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はアルキレンジアミン誘導体、特にヘリコバクター・ピロリに対する抗菌作用ないし抗潰瘍作用を有するアルキレンジアミン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
人間における潰瘍の発生原因としては各種の説が考えられている。特にストレス、及びリウマチ疾患などの治療のための非ステロイド性抗炎症剤の服用などが潰瘍の発生に密接に関連していることが解明されており、これらは胃や十二指腸への過剰な酸分泌を誘発することが大きな原因といわれている。このため、酸分泌を抑制することで、潰瘍の発生予防及び治療を行うことが重要である。
一方、胃に常在する桿菌であるヘリコバクター・ピロリは、これが持つ強いウレアーゼ活性によりアンモニアを発生し、潰瘍を誘発するとともに、粘液や粘膜内にしつこく生存するために潰瘍再発の最大の要因と考えられるようになってきた。従って、この菌を殺菌することができれば、潰瘍の再発を防止できると考えられている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
従来より各種潰瘍治療薬が開発されているが、ストレス性潰瘍の発生防止効果あるいはヘリコバクター・ピロリに対する抗菌作用を持つ薬剤は少ない。
本発明は前記従来技術の課題に鑑みなされたものであり、その目的は潰瘍の発生防止効果に優れたアルキレンジアミン誘導体及びそれを主成分とするヘリコバクター・ピロリに対する抗菌剤、抗潰瘍剤を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
前記目的を達成するために本発明者らが鋭意検討を行った結果、特定のアルキレンジアミン誘導体が、ヘリコバクター・ピロリに対する抗菌性ないし酸分泌抑制を主作用機序として各種潰瘍に有効であることを見いだし、本発明を完成するにいたった。
すなわち、本発明にかかるアルキレンジアミン誘導体又はその塩は、下記一般式化９で示されることを特徴とする。
【０００５】
【化９】

（化９中、Ｗは下記化１０又は化１１で示される基を意味する。
【化１０】

（化１０中、Ｒ_１、Ｒ_２は水素原子、低級アルコキシ基、アルケニルオキシ基、又はハロゲン原子の何れかを意味する。Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれメチル基、プレニル−ＣＨ _２ −基、又はゲラニル−ＣＨ _２ −基の何れかを意味するが、Ｒ_３、Ｒ_３’の何れか一方がプレニル−ＣＨ _２ −基又はゲラニル−ＣＨ _２ −基の場合には他方はメチル基である。Ｘは酸素原子又は硫黄原子を意味する。）
【化１１】

（化１１中、Ｒ_１０は低級アルキル基、Ｒ_１１はハロゲン原子を意味する。）
【０００６】
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６は水素原子、又は低級アルキル基を意味する。
Ｙは−ＣＨ_２−、−Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒ_７）−で示される基を意味する。但し、Ｒ_７は低級アルキル基、アリール基、カルバモイル低級アルキル基、アラルキル基、又は５〜９員の不飽和複素環を意味する。
ｎは１〜６の整数を意味する。）
前記化９において、下記化１２で示されるアルキレンジアミン誘導体又はその塩が好適である。
【０００７】
【化１２】

（化１２中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₃’、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、及びＸは前記化９の定義と同じである。）
なお、前記化１２において、Ｘが酸素原子であり、且つＲ₄、Ｒ₅、及びＲ₆が水素原子であることが好適である。
また、Ｒ₁及びＲ₂が水素原子であることが好適である。
また、Ｒ₁及び／又はＲ₂が下記化１３で示されるアルケニルオキシ基であることが好適である。
【０００８】
【化１３】

（化１３中、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｂ’はそれぞれメチル基、プレニル−ＣＨ_２−基、又はゲラニル−ＣＨ_２−基の何れかを意味するが、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｂ’の何れか一方がプレニル−ＣＨ_２−基又はゲラニル−ＣＨ_２−基の場合には他方はメチル基である。）
また、Ｒ_１及び／又はＲ_２が低級アルコキシ基であることが好適である。
また、前記化９において、下記化１４で示されるアルキレンジアミン誘導体又はその塩が好適である。
【０００９】
【化１４】

（化１４中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、及びＸは前記化９の定義と同じである。）
なお、前記化１４の化合物において、Ｘが酸素原子であり、且つＲ_４、Ｒ_５、及びＲ_６が水素原子であることが好適である。
また、Ｒ_１及びＲ_２が水素原子であることが好適である。
また、Ｒ_１及び／又はＲ_２が前記化１３で示されるアルケニルオキシ基であることが好適である。
また、Ｒ_１及び／又はＲ_２が低級アルコキシ基であることが好適である。
また、前記化９において、下記化１５で示されるアルキレンジアミン誘導体又はその塩が好適である。
【００１０】
【化１５】

（化１５中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_７及びＸは前記化９の定義と同じである。）
なお、前記化１５の化合物において、Ｘが酸素原子であり、且つＲ_１及びＲ_２が水素原子であることが好適である。
また、前記化９において、下記化１６で示されるアルキレンジアミン誘導体又はその塩が好適である。
【００１１】
【化１６】

（化１６中、Ｒ₇は低級アルキル基であり、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は前記化１１の定義と同じである。）
なお、前記化１６の化合物において、Ｒ₇及びＲ₁₀がイソブチル基であることが好適である。
また、前記化１６の化合物において、Ｒ₁₁がフッ素原子であり、且つパラ位に結合していることが好適である。
また、本発明にかかる抗潰瘍剤は、前記アルキレンジアミン誘導体ないしその薬理的に許容できる塩を有効成分とすることを特徴とする。
また、本発明にかかるヘリコバクター・ピロリに対する抗菌剤は、前記アルキレンジアミン誘導体ないしその薬理的に許容できる塩を有効成分とすることを特徴とする。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明化合物において、Ｒ₁、Ｒ₂に見られる低級アルコキシ基とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐状のアルコキシ基で、たとえばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、１−メチルプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、１−エチルプロポキシ、イソアミルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ基などを挙げることができるが、好ましくはメトキシ基である。
【００１３】
また、Ｒ₁、Ｒ₂に見られる「アルケニルオキシ基」のアルケニル基とは、二重結合が１つ以上含まれる炭素数２〜２０の直鎖又は分岐状のアルケニル基を意味する。なお、二重結合の立体は配置についてはシス（ｃｉｓ）、トランス（ｔｒａｎｓ）の２種が存在するが、アルケニル基中の各々の立体配置はこの何れであってもよい。これらアルケニル基のうち、効果の点から見て好ましくは分岐アルケニル基であり、特に好ましくはプレニル基、ゲラニル基、ネリル基、ファルネシル基である。
【００１４】
本発明において、Ｒ_１、Ｒ_２は同一又は異なって水素原子、上記低級アルコキシ基、上記アルケニルオキシ基、又はハロゲン原子とすることができる。
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１０に見られる低級アルキル基とは炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐状のアルキル基で、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、イソブチル、１−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピル、イソアミル、ｎ−ヘキシル基、２−エチルヘキシル基などを挙げることができるが、Ｒ_４として好ましくはエチル基、Ｒ_５、Ｒ_６として好ましくはメチル基、Ｒ_７として好ましくはエチル基又はイソブチル基、Ｒ_１０として好ましくはイソブチル基である。
なお、Ｒ _４、Ｒ_５、Ｒ_６は同一又は異なって、水素原子、又は上記低級アルキル基とすることができる。
【００１５】
Ｒ₇に見られるアリール基としては、フェニル基、ナフチル基等が挙げられるが、好ましくはフェニル基である。また、該アリール基はその芳香環上に置換基を有していてもよく、このような置換基としては低級アルコキシ基等が挙げられる。なお、ここでいう低級アルコキシ基とは前記定義の通りであるが、好ましくはメトキシ基である。
【００１６】
Ｒ₇に見られるカルバモイル低級アルキル基とは、低級アルキル基の水素原子がカルバモイル基−ＣＯＮＨ₂で置換されたものを意味する。なお、ここでいう低級アルキル基とは前記定義の通りであるが、好ましくは直鎖低級アルキル基であり、特に好ましくはメチル基である。また、該カルバモイル基の水素原子は低級アルキル基で置換されていてもよく、このような低級アルキル基としては前記で定義したものが挙げられるが、好ましくはイソプロピル基である。また、カルバモイル基の窒素原子が飽和複素環を形成していてもよく、このような飽和複素環として好ましい例としてはピロリジン環が挙げられる。
【００１７】
Ｒ_７に見られるアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基等が挙げられるが、好ましくはベンジル基である。また、該アラルキル基はその芳香環上に置換基を有していてもよく、このような置換基としてはハロゲン原子、メチレンジオキシ基等が挙げられる。置換アラルキル基として好適なものとしては、フルオロベンジル基、３，４−メチレンジオキシベンジル基が挙げられる。
【００１８】
Ｒ₇に見られる５〜９員の不飽和複素環としては、窒素原子及び／又は硫黄原子を含むものが挙げられるが、好ましい例はチアゾール環、ベンゾチアゾール環、ピリミジン環である。
本発明にかかるアルキレンジアミン誘導体及びその薬理学的に許容される塩は、抗潰瘍作用、酸分泌抑制作用、ヘリコバクター・ピロリに対する抗菌作用を有し、しかも安全性にも優れている。従って各種潰瘍の治療・予防剤として有用である。
【００１９】
本発明化合物に類似の公知化合物としては、例えば特公昭４０−１９３４４号公報に胃、腸の鎮痛・鎮痙作用を有するアルキレンジアミン誘導体が、特開平１−１６８６７８号公報には胃運動、嘔吐作用を有するアルキレンジアミン誘導体が、特開平２−２０７０６９号公報には消化管運動の促進作用を有するアルキレンジアミン誘導体が、特開平５−２３９００５号には脳血管障害改善作用を有するアルキレンジアミン誘導体が開示されいるが、何れも本発明の薬理学的効果には関連がない。また、本発明のアルキレンジアミン誘導体は前記化９の基本骨格において、Ｗが前記化１０のように芳香環上に１〜３のアルケニルオキシ基を有するフェニル基、ないしは前記化１１のように芳香環上にベンジルオキシ基と低級アルキル基を併有するフェニル基であることを特徴とするものであり、構造的に見てもこのようなアルキレンジアミン誘導体はこれまで知られておらず、よって本発明にかかるアルキレンジアミン誘導体は全く新規な化合物である。
【００２０】
以下、本発明化合物の一般的な製法を説明するが、本発明は特にこれに限定されるものではない
前記化９で示される本発明化合物（I）は、図１に示す反応式Ａによって製造することができる。
反応式Ａにおいて、一般式 (II) で表されるカルボン酸と一般式 (III) で表されるアミンから、混合酸無水物法、酸塩化物法、ＤＣＣ法、ＣＤＩ法あるいはアジド法等の公知のアミド結合形成反応を用いることにより、一般式 (I) で表される本発明化合物であるアルキレンジアミン誘導体が得られる。なお、化合物 (II)中におけるＷ、及び化合物 (III) 中におけるＲ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、ｎ、Ｙは上記化９の定義のとおりである。
【００２１】
混合酸無水物法の場合には、活性化剤として例えば、ジフェニルホスフィニッククロライド、エチルクロロホルメート、イソブチルクロロホルメート、ピバロイルクロライド等を用いて、カルボン酸 (II) をその対応する酸無水物へと変換した後、化合物 (III) と反応させる。添加剤として例えば、有機塩基であるトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等が用いられる。溶媒として例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類等が用いられる。反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させれば良いが通常、−１５℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。
【００２２】
酸塩化物法の場合には、活性化剤として例えば、五塩化リン、三塩化リン、塩化チオニル等を用いて、カルボン酸 (II) をその対応する酸塩化物へと変換した後、化合物 (III) と反応させる。添加剤として例えば、有機塩基であるトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等が用いられる。溶媒として例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類等が用いられる。反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させれば良いが通常、０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。
【００２３】
ＤＣＣ法の場合には、縮合剤として例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＩ）等が用いられる。溶媒として例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類等が用いられる。本反応は必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）やＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）を添加して行っても良い。反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させれば良いが通常、０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。
【００２４】
ＣＤＩ法の場合には、活性化剤として例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール等を用いてカルボン酸 (II) をその対応するＮ−アシル誘導体へと変換した後、化合物 (III) と反応させる。添加剤として例えば、有機塩基であるトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等が、無機塩基である水素化ナトリウム、水素化カリウム等が用いられる。溶媒として例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類等が用いられる。反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させれば良いが通常、０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。
【００２５】
アジド法の場合には、活性化剤として例えば、ジフェニルホスホリルアジド等を用いてカルボン酸 (II) をその対応するアジドへと変換した後、化合物 (III)と反応させる。添加剤として例えば、有機塩基であるトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等が用いられる。溶媒として例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類等が用いられる。反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させれば良いが通常、０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。
【００２６】
具体的には、例えば混合酸無水物法の活性化剤として、ジフェニルホスフィニッククロライド、ピバロイルクロライド等を用い、添加剤としてはトリエチルアミンを用いてクロロホルムまたはジメチルホルムアミド等の溶媒中にて、−１５℃から室温の範囲で反応を行なうことにより目的を達する。
前記反応式Ａで用いる原料化合物（II）のうち、Ｗが前記化１０で示される基である化合物（II-a）は例えば図２に示す反応式Ｂのようにして合成することができる。
【００２７】
反応式Ｂ中、化合物（IV）において、ｍは１から３の整数を表し、また、Ｒ₁、Ｒ₂ 及びＸは上記化１０の定義のとおりであるが、ｍ＝２のときはＲ₁＝Ｈであり、ｍ＝３のときはＲ₁＝Ｒ₂＝Ｈである。また、Ｒ_aはカルボキシル保護基を表し、以後の反応において問題を起こさない限りメチル基、エチル基、第３ブチル基等の低級アルキル基、フェナシル基あるいはトリクロロエチル基等を用いることができる。化合物（V）において、Ｚはハロゲンを表し、Ｒ₃、Ｒ₃’は上記化１０の定義のとおりである。
反応式Ｂにおいて、（V）で表されるアルケニルハライドを、塩基存在下で（IV）で表される化合物と反応させ、ついで加水分解することによりカルボン酸（II-a）を合成することができる。
【００２８】
本反応の一段階めは塩基の存在下に行うことができ、ナトリウムアミド、トリエチルアミン、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、酸化バリウム、酸化銀などが用いられる。また、触媒量のヨウ化カリウムを加えることもできる。溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、ブタノールなどのアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンなどの芳香族化合物、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシド、アセトンなどのケトン類などが使用される。反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させれば良いが、通常０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。
【００２９】
具体的には例えば化合物（IV）をテトラヒドロフラン、N,N'−ジメチルホルムアミド等に溶解し、塩基として水素化ナトリウム等を加えて攪拌した後、アルケニルハライドを加えて室温から溶媒の還流温度の範囲で反応を行なうことにより目的を達する。
また、２段階めの反応では、エステル化合物（VI）を酸あるいは塩基の存在下で加水分解することにより、カルボン酸（II-a）を合成することができる。酸としては塩酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸など、塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔ−ブトキシドなどが用いられる。溶媒としてはギ酸、酢酸などのカルボン酸類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、水あるいはこれらの混合溶媒などが使用される。反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させれば良いが、通常０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。
【００３０】
具体的には、例えばエステル化合物（VI）をメタノール、エタノールなどのアルコール類に溶解し、水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウム水溶液を加え、室温から還流温度で反応を行うことにより目的を達する。
なお、反応式Ｂで用いた原料化合物（V）は図３に示す反応式Ｃのようにして合成することができる。
反応式Ｃ中、Ｚ、Ｒ₃、Ｒ₃’は上記反応式Ｂにおける定義のとおりである。本反応において一般式（VII）で表されるアルコールをハロゲン化することにより（V）で表されるアルケニルハライドを得ることができる。
【００３１】
本反応は水酸基のハロゲン化反応として一般的な方法を用いることができる。例えばハロゲン化の試薬として、塩酸や臭化水素酸などの強酸、三臭化リン、三塩化リン、五塩化リンなどのリン化合物、塩化チオニル、N-ハロゲノスクシンイミドとジメチルスルフィド、トリフェニルホスフィンとハロゲン化炭化水素、塩化メタンスルホニルとリチウムハライドなどを用いて実施することができる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンなどの芳香族類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなどのアミド類が用いられる。反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させれば良いが、通常0℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。
【００３２】
具体的には例えば塩化リチウムとトリエチルアミンの存在下でメタンスルホニルクロリド等を用い、アセトン等の溶媒中において0℃から室温の範囲で反応を行うことにより目的を達する。
また、前記反応式Ａで用いる原料化合物（II）のうち、Ｗが前記化１１で示される基である化合物（II-b）は例えば図４に示す反応式Ｄのようにして合成することができる。
【００３３】
反応式Ｄの第一段階において、一般式 (XVII) で表される化合物と一般式 (XVIII)で表される適当に置換されたベンジルハライドを塩基存在下で反応させることにより、一般式 (XIX)で表される化合物が得られる。化合物 (XVII) 中におけるＲ₁₀、及び化合物 (XVIII) 中におけるＲ₁₁は上記化１１の定義のとおりである。化合物 (XVIII) 中におけるＺはハロゲン原子を表す。また、化合物 (XVII)中におけるＲ_aはカルボキシル保護基を表し、以後の反応において問題を起こさない限り、メチル基、エチル基、第三ブチル基等の低級アルキル基、フェナシル基あるいはトリクロロエチル基等を用いることができる。
【００３４】
本反応における塩基として例えば、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基が用いられる。具体的には、例えば塩基として炭酸カリウムを用い、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中にて、室温から溶媒の還流温度の範囲で反応を行なうことにより目的を達する。
反応式Ｄの第二段階において、一般式 (XIX) で表される化合物を脱保護反応に付すことにより、一般式 (II-b) で表されるカルボン酸が得られる。
【００３５】
本脱保護反応は保護基Ｒ_aの種類により公知の各種の方法が用いられる。例えばＲ_aがメチル基、エチル基の場合には公知のエステル加水分解によって脱保護される。具体的には、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を用い、水、メタノール、エタノール等の溶媒中にて、室温から溶媒の還流温度の範囲で反応を行なうことにより目的を達する。
一方、反応式Ａで用いた原料化合物（III）のうち、例えばｎ＝２、Ｒ₄＝Ｈの化合物（III-a）は、図５に示す反応式Ｅのようにして合成できる。
【００３６】
反応式Ｅにおいて、（ＩＸ）で表されるハロゲノアセトニトリルを、塩基存在下で（ＶＩＩＩ）で表されるアミンと反応させ、ついでシアノ基を還元することによりエチレンジアミン（ＩＩＩ−ａ）を合成することができる。なお、化合物（ＶＩＩＩ）において、Ｒ_５、Ｒ_６及びＹは上記化９の定義のとおりである。また、化合物（ＩＸ）において、Ｚはハロゲンを表す。
【００３７】
本反応における第１段階めの反応では反応式Ｂの第１段階めにおける反応条件と同様の条件下で反応を実施することができる。
本反応の第２段階めのシアノ基の還元においては公知の方法が用いられ、例えばBirch還元法、金属水素錯化合物による還元法、ラネーニッケルを用いる方法などを使用することができる。Birch還元の場合は、触媒として主にナトリウムやリチウムなどを用い、液体アンモニアとメタノール、エタノールなどのアルコールとの混合溶媒中で反応を行うことができる。金属水素錯化合物を用いる場合は、試薬として水素化アルミニウムリチウムや水素化アルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなどが使用できる。溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、ブタノールなどのアルコール類などが使用される。水素化ホウ素ナトリウムを用いる場合は触媒としてラネーニッケル、塩化アルミニウムや塩化コバルトなどを使用することができる。ラネーニッケルを用いる場合は、アンモニア飽和メタノールを溶媒として加圧下、水素添加を行なうことにより目的を達する。いずれの反応においても反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させれば良いが、通常０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。
【００３８】
具体的には、例えば水素化アルミニウムリチウムなどを氷冷下テトラヒドロフラン中に懸濁させ、そこへ化合物（X）を滴下し、０℃から溶媒の還流温度の範囲で反応を行なう。次いで水、あるいは水酸化ナトリウム水溶液などで処理することにより目的を達する。
また、前記反応式Ａの原料化合物（III）において、ｎ＝２で、Ｒ₄が低級アルキル基の化合物（III-b）は図６に示す反応式Ｆのようにして合成可能である。
【００３９】
反応式Ｆにおいて（ＩＩＩ−ａ）で表されるエチレンジアミンを化合物（ＸＩ）とアミド化させた後、アミド部位のケトンを還元することにより（ＩＩＩ−ｂ）で表されるエチレンジアミンを合成することができる。なお、化合物（ＩＩＩ−ａ）においてＲ_５、Ｒ_６、Ｙは上記化９の定義のとおりである。化合物（ＸＩ）においてＲ_８は水素原子、又は低級アルキル基、Ａはヒドロキシル基または−ＯＣＯＲ_８を示す。
本反応の第１段階めの反応におけるアミド化は、反応式Ａにおける反応条件と同様の条件下で反応を実施することができる。
【００４０】
第２段階めの反応において、還元試薬として例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムとテトラフルオロホウ素トリエチルオキソニウムなどを用いることができる。溶媒として例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンなどの芳香族化合物、メタノール、エタノール、ブタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類などが用いられる。いずれの反応においても反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させれば良いが、通常０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。
【００４１】
具体的には、例えば水素化リチウムアルミニウムなどを氷冷下テトラヒドロフラン中に懸濁させ、そこへアミド化合物（XII）を滴下し、０℃から溶媒の還流温度の範囲で反応を行なう。次いで水、あるいは水酸化ナトリウム水溶液などで処理することにより目的を達する。
なお、前記反応式Ｅで用いた原料化合物(VIII)のうち、Ｙが−Ｎ（Ｒ₇）−で示される基である化合物（XVI）は図７に示す反応式Ｇのようにして合成することができる。
【００４２】
反応式Ｇ中、化合物 (XIII) 中におけるＲ₉はアミノ保護基を表し、以後の反応において問題が起きない限りベンジルオキシカルボニル基、第三ブチルオキシカルボニル基等のウレタン型保護基、ホルミル基やトシル基等のアシル型保護基、あるいはトリチル基等のアルキル型保護基を用いることができる。化合物（XIII）中におけるＲ₅、Ｒ₆、及び化合物 (XIV) 中におけるＲ₇は前記化９の定義の通りであり、Ｚはハロゲン原子を表す。
【００４３】
反応式Ｇの第一段階において、一般式 (XIII) で表される保護ピペラジンと一般式 (XIV)で表される適当なハライドを塩基存在下で反応させることにより、一般式 (XV) で表される化合物が得られる。本反応における第１段階めの反応では反応式Ｂの第１段階めにおける反応条件と同様の条件下で反応を実施することができる。
【００４４】
第二段階において、一般式 (XV) で表される化合物を脱保護反応に付すことにより、一般式 (XVI) で表される化合物が得られる。本脱保護反応はアミノ保護基Ｒ₉の種類により公知の各種の方法を用いることができる。例えばＲ₉がホルミル基の場合、脱保護剤としてヒドラジン、塩酸、過酸化水素等が用いられる。具体的には、例えば１Ｎ〜６Ｎの範囲の塩酸を用いてメタノール中にて、０℃から室温の範囲で反応を行なうことにより目的を達する。
なお、上記の各反応式Ａ〜Ｇにおいて用いられている原料化合物で、特に記述していない化合物は商業上入手可能であるか、あるいは公知の方法を用いて容易に合成することができる。
【００４５】
また、本発明化合物である一般式（I）のアルキレンジアミン誘導体の酸付加塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。これらの塩は通常の方法により容易に製造することができる。
【００４６】
本発明にかかるアルキレンジアミン誘導体は、強力な抗ストレス性潰瘍作用や優れた胃酸分泌抑制作用を有し、さらに潰瘍再発の原因とされるヘリコバクター・ピロリに対する抗菌作用を有するものもある。また、安全性も高いため、人または動物の消化性潰瘍の治療・予防剤として有用である。このように、胃酸分泌抑制作用及びヘリコバクター・ピロリに対する抗菌作用を共に有する化合物は従来殆ど認められておらず、本発明化合物が潰瘍の予防、治療のみならず、再発防止にも有効であることが示される。
本発明化合物を消化性潰瘍の治療・予防剤として投与する場合、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤などとして経口的に投与してもよいし、また坐剤、注射剤、外用剤、点滴剤として非経口的に投与してもよい。投与量は症状の程度、個人差、年齢、潰瘍の種類などにより下記範囲外の量を投与することもあり得るが、勿論それぞれの特定の場合における個々の状況に適合するように調節しなければならない。通常成人１日あたり約０．０１〜２００mg/kg、好ましくは０．０５〜５０mg/kg、さらに好ましくは０．１〜１０mg/kgを１日１〜数回に分けて投与する。
【００４７】
製剤化の際は、通常の製剤担体を用い、常法により製造するが、必要により薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物を加えてもよい。
すなわち、経口用固形製剤を調製する場合には、主薬に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被服錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。
【００４８】
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等が、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油などが、着色剤としては医薬品に添加することが許されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末などが用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることが可能である。
【００４９】
注射剤を調製する場合には、必要により主薬にｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。
以下、具体例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
まず、各実施例の抗潰瘍剤としての評価に用いた試験方法について説明する。
【００５０】
ＷＩＳ：水浸拘束ストレス潰瘍抑制試験
＜意義＞
ストレスによる潰瘍発生の抑制度を検証する。
＜方法＞
６〜７週齢Ｃｒｊ：ＳＤ系雄性ラットまたはＳｌｃ：ＳＤ系雄性ラットを一晩絶食し（摂水は自由）、一群あたり５〜８匹として０．３％カルボキシメチルセルロースナトリウムまたは０．０５％Tween80水溶液に溶解または懸濁した被験薬物（１００mg/10ml/kg）を経口投与した。なお、対象には基剤のみを投与した。１０分後にラットを東大薬作型ストレスケージに入れ、２１℃の恒温水槽内に剣状突起まで浸した。水浸開始より７時間後にラットを水槽より引き上げ、直ちにエーテルまたは炭酸ガスで屠殺して胃を摘出した。５％中性ホルマリン緩衝液１０mlを胃内に注入し、そのまま１％中性ホルマリン緩衝液中に３０分以上浸して固定したのち、胃の大彎に沿って切開し腺胃部に発生している糜爛の長さを実体顕微鏡下にノギスを用いて測定した。ラット１匹あたりの糜爛の長さの総和を潰瘍係数とした。
【００５１】
＜判定基準＞
被験薬物１００mg/kg投与時の効果を、潰瘍発生抑制率（％）として表した。
潰瘍発生抑制率(%)=（1-（被験薬物群の潰瘍係数/対象群の潰瘍係数））×100
【００５２】
ＶＯＬ，ＴＡＯ：酸分泌抑制試験（ｉｎｖｉｖｏ）
＜意義＞
Ｉｎｖｉｖｏでの酸分泌抑制効果を確認する。
＜方法＞
７週令のＣｒｊ：Ｄｏｎｒｙｕ系雄性ラットを一晩絶食（摂水は自由）として一群８−１０匹とし、ウレタン麻酔下（１．２５g/kg）で用いた。０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液または０．０５％Ｔｗｅｅｎ８０水溶液に溶解または懸濁した被験薬物（１００ｍｇ／１０ｍｌ／ｋｇ）を経口投与し、その３０分後に正中切開して幽門を結紮した。閉腹して３０分後に生理食塩水に溶解したヒスタミン３０ｍｇ／ｋｇを皮下投与し、その３時間後に炭酸ガスで層殺した。胃を直ちに摘出して貯留した胃液を回収し、胃液量を測定した。胃液は０．１ＮＮａＯＨで滴定して総酸排出量を算出した。
【００５３】
＜判定基準＞
被験薬物１００ｍｇ／ｋｇ投与時の効果を、胃液量（ＶＯＬ）・総酸排出量（ＴＡＯ）について、おのおのの抑制率（％）で表した。
各抑制率（％）＝（１−（被験薬物の値／対照群の値））×１００
【００５４】
ＣＡＰ：酸分泌抑制試験（ｉｎｖｉｔｒｏ）
＜意義＞
細胞レベルでの酸分泌抑制能を検討する。また作用機序の検討に用いることができる。
＜方法＞
まず遊離胃底腺膜標本を作製した。雄性日本白色種家兎（２．５−３Ｋｇ）をネンブタールで麻酔死させ、正中切開して直ちに胃を摘出し、幽門・噴門部を切除して大彎部に沿って切開して２枚に分けた。粘膜面に付着している胃内容物を氷冷ＰＢＳ（−）で洗い流したのち、氷冷ＰＢＳ（−）中で丁寧に洗い去った。胃壁を粘膜面を上にしてコルク板上に広げ、滅菌ガーゼで餌・粘液を完全に除去した。スパチラで粘膜を剥離し、氷冷ＰＢＳ（−）に集めた。ＰＢＳ（−）で２回洗浄後、はさみで細切した。さらに栄養液で２回洗浄した。栄養液の組成は、ＮａＣｌ１３２．４ｍＭ，ＫＣｌ５．４ｍＭ，Ｎａ₂ＨＰＯ₄・１２Ｈ₂Ｏ５ｍＭ，ＮａＨ₂ＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ１ｍＭ，ＭｇＳＯ₄ １．２ｍＭ，ＣａＣｌ₂
【００５５】
１ｍＭ，ＨＥＰＥＳ２５ｍＭ，ｇｌｕｃｏｓｅ２ｍｇ／ｍｌ，ＢＳＡ１ｍｇ／ｍｌである。コラゲナーゼ１ｍｇ／ｍｌを含む栄養液７０ｍｌに粘膜片を分散させ、三角フラスコに入れて３７℃で４０−６０分間スターラーで激しく撹拌した。この間、１００％Ｏ₂を栄養液表面に吹き付けておき、またｐＨを適宜測定して、低下していたら直ちにアルカリでｐＨ７．４に調整した。反応液に栄養液を加えて約２００ｍｌとし、メッシュでろ過して５０ｍｌの遠沈管に分注し、１５分間静置して胃底腺を沈殿させた。上清をアスピレーターで除去・栄養液に分散・静置、を繰り返して胃底腺を３回洗浄した。この時、ピペッティングではなく、遠沈管２本に交互に繰り返し注ぎ入れるかたちで分散させた。顕微鏡下で細胞数をカウントし、１．６×１０⁶ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調整した。
【００５６】
次に［¹⁴Ｃ］−アミノピリンの取り込み実験を行なった。エッペンドルフチューブを秤量したのち、上述した栄養液に溶解したヒスタミン１０μｌ（最終濃度１０^-5Ｍ）、ＤＭＳＯに溶解した被験薬物１０μｌ（最終濃度１０^-5Ｍ）、栄養液で希釈した［¹⁴Ｃ］−アミノピリン１０μｌ（最終濃度０．０５μＣｉ／ｍｌ）を入れ、上で調製した遊離胃底腺９７０μｌを加え、３７℃で４０分間１２５回／分で振盪させた。卓上遠心機で３０秒間遠心し、上清２００μｌをミニバイアルにとり、残りはアスピレーターで除去した。沈澱はチューブの蓋を開けた状態で８０℃の乾燥機に一晩入れて完全に乾固させたのち、室温に戻して秤量した。次いで１ＮＫＯＨ１００μｌを加え、蓋をして６０℃で１−２時間処理して溶解し、ミニバイアルに移した。上清または沈澱の入ったミニバイアルにアトムライト４ｍｌを加え、液体シンチレーションカウンターで放射活性を測定した。なお、２０ｍＭＮａＳＣＮを加えて水素イオン濃度勾配をキャンセルさせたものを用いて沈澱の放射活性の補正を行なったのち、沈澱に特異的にトラップされたアミノピリンの集積率を算出した。なお、本実験はｄｕｐｌｉｃａｔｅで実施した。
【００５７】
ここで、原理について簡単に説明する。遊離胃底腺では酸は分泌小管から腺腔にかけての空間に蓄積する。アミノピリンは弱塩基（ｐＫａ＝５．０）で中性溶液中では非イオン型で細胞膜を自由に通過し、酸性溶液中ではイオン化して電荷のため細胞膜を通過できなくなることから、遊離胃底腺の閉じられた酸性空間にアミノピリンが蓄積する性質を利用している。アミノピリンの集積率（Ｒ）は以下の式で算出される。
Ｒ＝（（補正した沈澱の放射活性）／（上清の放射活性））×（２００／（沈澱のｍｇ乾燥重量））
【００５８】
＜判定基準＞
最終濃度１０^-5Ｍにおける被験薬物の効果は、酸分泌抑制率（％）で表した。
酸分泌抑制率（％）＝（１−（被験薬物のＲ／対照群のＲ））×１００
【００５９】
ＡＨＰ：ヘリコバクター・ピロリに対する抗菌性試験
＜意義＞
潰瘍の発生及び再燃・再発に深く関与するといわれているヘリコバクター・ピロリ（微好気性のグラム陰性菌；以下、ＨＰ）に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定し、抗ヘリコバクター・ピロリ作用を有する化合物を見出す。
【００６０】
＜方法＞
日本化学療法学会の方法に準じて実施した。ＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉＮＣＴＣ１１６３７株の凍結菌株を市販の５％羊血液加トリブチケースソイ寒天培地で復元させ、さらに同培地で継代し、３日間前培養した。なお、培養条件は、３７℃，５％Ｏ₂・１０％ＣＯ₂・８５％Ｎ₂で行った。
【００６１】
次に被験薬物の１０００μｇ／ｍｌ溶液を２５％以下のＤＭＳＯ溶液にて調製し、これを減菌清製水で各種濃度になるよう希釈を行い、各濃度の溶液各々１００μｌを２４ウエルプレートにとり、５％馬血液加ブルセラ寒天培地９００μｌを加えて混合し固化させ、ＭＩＣ測定用培地を調製した。
前培養で生育したコロニーはイノキュレーションループで適当量とり、１０ｍｌのＭｕｅｌｌｅｒＨｉｎｔｏｎＢｒｏｔｈに、肉眼で濁りが確認できる程度まで懸濁し、約１０⁷ｃｆｕ／ｍｌの菌懸濁原液とした。この菌懸濁原液１ｍｌを９ｍｌのＭｕｅｌｌｅｒＨｉｎｔｏｎＢｒｏｔｈに加えて１０倍希釈液とし、同様にして１０²希釈液を調製し、接種用菌液とした。菌の接種は、接種用菌液１０μｌを分注器にてＭＩＣ測定用培地上に滴下して行った。菌を接種したＭＩＣ測定用培地は、前培養と同条件下で７日間培養し、培養終了後に菌の生育の無有を判定した。
【００６２】
＜判定基準＞
ＨＰのコロニーを認めないか、認めても数個（５個以内）の被験薬物の最小濃度をＭＩＣ値（μｇ／ｍｌ）として表した。
【００６３】
ＰＤ：胃粘膜障害性試験
＜意義＞
実験潰瘍モデルで有効であった化合物の作用機序の可能性として、適合性細胞保護作用（弱い粘膜壊死物質が胃粘膜の内因性プロスタグランジン量を増加させることにより、見かけ上、抗潰瘍効果を示すこと）も考えられる。この場合、被験薬物は粘膜障害性を有しており、抗潰瘍剤としては不適当である。
そこで、胃粘膜の健常性を反映する胃粘膜電位差（ＰＤ）を測定することにより、被験薬物が胃粘膜障害性を持たないことを確認する（胃粘膜レベルでの毒性）。
【００６４】
＜方法＞
７〜８週齢のＣｒｊ：ＳＤ系雄性ラットを一晩絶食し（摂水は自由）、ウレタン（１．２５g/kg、i.p.)麻酔下でコルク板に仰臥位にて固定して正中切開し、前胃部に小切開を加えて３７℃に加温した生理食塩水で胃内を洗浄した。前胃部より大彎に沿って胃体部中央の胃十二指腸動脈・右胃大網動脈の終端部まで血管を傷つけないように切開した。コルク板をジャッキに乗せて高さを調節後、京都薬大・竹内助教授考案のex vivoチャンバーに胃を装着した。このチャンバー内に表出させた胃粘膜面積は２．５cm²である。チャンバー内をマイクロチューブポンプを用いて３７℃に加温した生理食塩水で灌流し、３Ｍ−ＫＣｌを含む寒天ブリッジにてチャンバー内と腹腔内の電位差をＰＤメーターで測定した。なお、直腸温を経時的に測定して体温を管理した。ＰＤが十分安定した後、生理食塩水の灌流を止め、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液又は０．０５％Ｔｗｅｅｎ８０水溶液に溶解または懸濁させた被験薬物１００mg/10ml/kgをチャンバー内に投与し、６０分間ＰＤを記録した。なお、対照には基剤のみを投与した。
【００６５】
＜判定基準＞
被験薬物１００ｍｇ／ｋｇ投薬後６０分間のＰＤ変化を総合的に勘案し、陽性対照を参考にして、５段階に分類して表した。
５：対照と同じで、全く障害性を認めない。
４：わずかにＰＤの低下傾向があり、若干の粘膜障害性の可能性が示唆されるが、問題ない。
３：ＰＤの軽度低下があり、軽度の粘膜障害性がある可能性が認められるがほとんど問題ない。
２：ＰＤの中等度低下があり、粘膜障害性を認める。
１：ＰＤの重度低下があり、顕著な粘膜障害性を認める。
【００６６】
ＡＴ：単回投与毒性予備試験
＜方法＞
５週齢のＳｌｃ：ＩＣＲ系雄性マウスを一群３〜５匹で用いた。試験当日朝９時より４〜５時間絶食（摂水は自由）し、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液に溶解または懸濁した被験薬物２０００mg/10ml/kgを経口投与した。なお、対照には基剤のみを投与した。投与後１５分、３０分、１時間、２時間、３時間の各時点で行動・症状観察を行い、一週間後まで毎日経過観察した。体重は、絶食前・絶食後及び休日をのぞき毎日同じ時刻に測定した。死亡例については直ちに剖検し、臓器の肉眼的観察を行った。生存例についても、投与一週間後にエーテルまたは炭酸ガスで屠殺し、臓器の肉眼的観察を行った。
【００６７】
＜判定基準＞
被験薬物２０００mg/kg単回投与時の毒性を５段階に分類して表した。
５：死亡率０％、行動・臓器とも全く毒性を認めない。
４：死亡率０％、臓器には毒性を認めないが、行動ないし体重増加に若干の毒性を認める。
３：死亡例がある（全例死亡ではない）が臓器には毒性を認めない。
２：死亡例の有無に関わらず、臓器に毒性を認める。
１：全例死亡
【００６８】
ＭＴＴ：細胞障害・保護作用試験
＜意義＞
細胞レベルでの毒性がないことを確認する。細胞レベルでの毒性があるものも、抗潰瘍剤としては不適当である。また、他の細胞レベルの試験における被験薬物の作用が毒性によるものではないことを確認することができる。
【００６９】
＜方法＞
雄性日本白色種家兎（２．５〜３kg）をネンブタールで麻酔死させ、直ちに胃を摘出した。胃大彎を切開して胃内容物を除去し、粘膜表面をＨＢＳＳ（Hanks'balanced salt solution)で洗浄したのち、氷冷したＨＢＳＳ中で実験室へ運搬した。幽門前庭部を取り除き、胃体部粘膜をスバチラではがし、ＢＭＥ（Basal Medium Eagle）中で２〜３mm²に細切した後、ディスパーゼ２８０U/ml及びコラゲナーゼ３０〜５０U/ml（メディウム：ＢＭＥ６０ml）にて３７℃で１５分間１２０〜１３０回／分振盪した。なお、コラゲナーゼ濃度はロットが変わるごとに、細胞の状態を見て適宜変更した。１mMＥＤＴＡ含有ＥＢＳＳ（Earle's Balanced Salt Solution）で２回洗浄した後、１mMＥＤＴＡ含有ＭＥＭ（Minimum Essential Medium）で５分間３７℃で振盪した。次に、前述と同濃度のディスパーゼ・コラゲナーゼで１５分振盪させて上清を除去し、さらに５０〜６０分間、３７℃・１２０〜１３０回／分振盪した。その後、ＨＢＳＳで２回洗浄した後、２％ＵｌｔｒｏｃｅｒＧを含むＨａｍＦ１２にて１×１０⁶Cells/mlとし、９６穴プレートに２００μlづつ分注した。３７℃・５％ＣＯ₂・９５％airで３日間インキュベートしてコンフルエントに達した状態で、ＭＴＴアッセイに用いた。
【００７０】
被験薬物は１０^-2ＭとなるようにＤＭＳＯに溶解し、最終濃度１０^-4Ｍとなるように２％ＵｌｔｒｏｃｅｒＧ含有ＨＢＳＳで希釈した。８well/群とし、メディウム１００μlと交換後直ちにＭＴＴ試薬１０μlを加えた。３７℃・５％ＣＯ₂・９５％airで４時間インキュベート後、遠心して上清を捨て、１００％エタノール１００μlを加えてホルマザンを溶解し、マイクロプレートリーダーで吸光度（ＯＤ５７０−６３０）を測定した。これは生細胞のミトコンドリアのみによってＭＴＴがＭＴＴホルマザンに変化し、色が変わる現象を利用した方法である。
【００７１】
＜判定基準＞
最終濃度１０^-4Ｍにおける被験薬物の細胞障害作用または細胞保護作用を細胞障害率（％）として表した。
細胞障害率(%)=(1-(被験薬物群の吸光度／対照群の吸光度）×100
従って、数字が小さい方が好ましい。
【００７２】
以上の効果試験及び安全性試験に基づき、本発明の実施例にかかる化合物の抗潰瘍作用及び安全性を調べた。
【００７３】
化合物群１−１
本化合物群は、前記化１２に示す構造を有し、且つＲ₁及びＲ₂が水素原子である化合物である。この化合物群１−１に相当するアルキレンジアミン誘導体として、下記の実施例化合物を試験した。効果試験、安全性試験の結果を表１に示す。
【００７４】
［実施例１］
【化１７】

［実施例２］
【化１８】

［実施例３］
【化１９】

［実施例４］
【化２０】

［実施例５］
【化２１】

［実施例６］
【化２２】

［実施例７］
【化２３】

［実施例８］
【化２４】

［実施例９］
【化２５】

［実施例１０］
【化２６】

【００７５】
【表１】

【００７６】
上記表１より明らかなように、本化合物群１−１の化合物は優れた抗潰瘍作用及び酸分泌抑制作用を有する。
なお、本化合物群１−１においては、芳香環上のアルケニルオキシ基の結合位置の自由度は高く、また、Ｘに関して言えば、例えば実施例５と実施例７から解るように、Ｘの酸素原子を硫黄原子に置換した場合にもその効果は維持される。また、例えば実施例５と実施例６から、Ｒ₁の水素原子をフッ素原子に置換した場合にもその効果が維持されることが示唆された。
さらに、実施例３と、実施例８及び実施例９からは、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆の水素原子を低級アルキル基とした場合にも十分な効果が得られることが示された。
【００７７】
化合物群１−２
前記化合物群１−１においてＲ₁及びＲ₂が水素原子であったのに対し、本化合物群１−２にかかるアルキレンジアミン誘導体は、前記化１２のＲ₁、Ｒ₂の少なくとも一方が前記化１３で示されるアルケニルオキシ基である基本骨格を有するものである。
化合物群１−２に相当するアルキレンジアミン誘導体として、下記の化合物について試験を行った。結果を表２に示す。
【００７８】
［実施例１１］
【化２７】

［実施例１２］
【化２８】

［実施例１３］
【化２９】

［実施例１４］
【化３０】

［実施例１５］
【化３１】

［実施例１６］
【化３２】

［実施例１７］
【化３３】

［実施例１８］
【化３４】

［実施例１９］
【化３５】

【００７９】
【表２】

【００８０】
上記表２より明らかなように、Ｒ₁及び／又はＲ₂がアルケニルオキシ基の場合においても、十分な抗潰瘍作用、酸分泌抑制作用が得られ、また、安全性にも優れていた。
なお、本化合物群においてアルケニルオキシ基の結合位置の自由度は高く、種々の結合位置をとることが可能である。
【００８１】
化合物群１−３
本化合物群１−３にかかるアルキレンジアミン誘導体は、前記化１２に示す基本骨格を有し、且つＲ₁、Ｒ₂の少なくとも一方が低級アルコキシ基である基本骨格を有するものである。
本化合物群１−３に相当するアルキレンジアミン誘導体として、下記のものについて試験を行った。結果を表３に示す。
【００８２】
［実施例２０］
【化３６】

［実施例２１］
【化３７】

［実施例２２］
【化３８】

［実施例２３］
【化３９】

［実施例２４］
【化４０】

［実施例２５］
【化４１】

［実施例２６］
【化４２】

［実施例２７］
【化４３】

【００８３】
【表３】

【００８４】
上記表３より明らかなように、Ｒ₁及び／又はＲ₂が低級アルコキシ基の場合においても、十分な抗潰瘍作用が得られる。特に、実施例２３と実施例２４、実施例２５と実施例２６を見ると、Ｒ₁及びＲ₂が共に低級アルキル基である場合には、より高い抗潰瘍効果及び安全性が得られることが示唆された。
【００８５】
化合物群２−１
本化合物群２−１にかかるアルキレンジアミン誘導体は、前記化１４に示す基本骨格を有し、且つＲ₁及びＲ₂が水素原子である化合物である。この化合物群２−１に相当するアルキレンジアミン誘導体として、下記の実施例化合物を試験した。
【００８６】
［実施例２８］
【化４４】

［実施例２９］
【化４５】

［実施例３０］
【化４６】

［実施例３１］
【化４７】

［実施例３２］
【化４８】

［実施例３３］
【化４９】

［実施例３４］
【化５０】

【００８７】
【表４】

【００８８】
上記表４より明らかなように、Ｙが−Ｏ−である本化合物群２−１の場合においても、高い抗潰瘍作用や酸分泌抑制作用が得らた。
なお、本化合物群では、実施例３３や実施例３４のようにＸにおいて酸素原子を硫黄原子とすることや、Ｒ₅及びＲ₆を低級アルキル基とすることも可能である。
【００８９】
化合物群２−２
前記化合物群２−１においてＲ₁及びＲ₂が水素原子であったのに対し、本化合物群２−２にかかるアルキレンジアミン誘導体は、前記化１４のＲ₁、Ｒ₂の少なくとも一方が前記化１３で示されるアルケニルオキシ基である基本骨格を有するものである。
化合物群２−２に相当するアルキレンジアミン誘導体として、下記の化合物について試験を行った。結果を表５に示す。
【００９０】
［実施例３５］
【化５１】

［実施例３６］
【化５２】

［実施例３７］
【化５３】

［実施例３８］
【化５４】

［実施例３９］
【化５５】

【００９１】
【表５】

【００９２】
上記表５より明らかなように、Ｒ₁及び／又はＲ₂がアルケニルオキシ基の場合においても、抗潰瘍作用、酸分泌抑制作用が得られ、また、安全性にも優れるものが得られた。
【００９３】
化合物群２−３
本化合物群２−３にかかるアルキレンジアミン誘導体は、前記化１４に示す基本骨格を有し、且つＲ₁、Ｒ₂の少なくとも一方が低級アルコキシ基である基本骨格を有するものである。
本化合物群２−３に相当するアルキレンジアミン誘導体として、下記のものについて試験を行った。
【００９４】
［実施例４０］
【化５６】

［実施例４１］
【化５７】

［実施例４２］
【化５８】

［実施例４３］
【化５９】

［実施例４４］
【化６０】

【００９５】
【表６】

【００９６】
上記表６より明らかなように、Ｒ₁及び／又はＲ₂が低級アルコキシ基の場合においても、十分な抗潰瘍作用、酸分泌抑制作用が得られた。
【００９７】
化合物群３
本化合物群３にかかるアルキレンジアミン誘導体は、前記化１５に示す基本骨格を有し、且つＲ₁及びＲ₂が水素原子である化合物である。この化合物群３に相当するアルキレンジアミン誘導体として、下記の実施例化合物を試験した。
【００９８】
［実施例４５］
【化６１】

［実施例４６］
【化６２】

［実施例４７］
【化６３】

［実施例４８］
【化６４】

［実施例４９］
【化６５】

［実施例５０］
【化６６】

［実施例５１］
【化６７】

［実施例５２］
【化６８】

［実施例５３］
【化６９】

【００９９】
［実施例５４］
【化７０】

［実施例５５］
【化７１】

［実施例５６］
【化７２】

［実施例５７］
【化７３】

［実施例５８］
【化７４】

［実施例５９］
【化７５】

［実施例６０］
【化７６】

［実施例６１］
【化７７】

【０１００】
【表７】

【０１０１】
上記表７より明らかなように、本化合物群３においては抗潰瘍作用、酸分泌抑制作用が得られ、また、実施例５９のようにヘリコバクター・ピロリに対する抗菌作用も併有するものもあった。
なお、本化合物群においてはＲ₇の自由度が高く、低級アルキル基、アリール基、カルバモイル低級アルキル基、アラルキル基、不飽和複素環をとることができる。
【０１０２】
化合物群４
本化合物群４にかかるアルキレンジアミン誘導体は、前記化１６に示す基本骨格を有する化合物である。この化合物群４に相当するアルキレンジアミン誘導体として、下記の実施例化合物を試験した。
［実施例６２］
【化７８】

【表８】

【０１０３】
上記表８から解るように、本化合物群４の化合物は抗潰瘍作用、酸分泌抑制作用とともにヘリコバクター・ピロリに対する抗菌作用も併有する。
【０１０４】
【実施例】
以下、前記各実施例にかかる化合物の製造方法について説明する。
まず、本発明の化合物を合成するために用いられた原料化合物の合成法を参考例１〜３２として示す。
【０１０５】
参考例１
４−ゲラニルオキシ安息香酸の合成
４−ヒドロキシ安息香酸メチル 7.61g のアセトン溶液 80ml に、ゲラニルブロマイド 10.9g および炭酸カリウム 13.8g を加えて、６時間加熱還流した。反応終了後、水 150mlを加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製して、４−ゲラニルオキシ安息香酸メチル 13.00gを得た。
４−ゲラニルオキシ安息香酸メチル 13.00g のメタノール溶液 50ml に、水酸化カリウム 3.90g の水溶液 10ml を加えた。室温で一晩攪拌した後、１時間加熱還流した。反応液に濃塩酸を加えて溶液を酸性としたのち、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた固体をヘキサン−酢酸エチルから再結晶して標題化合物 9.77g（71%）を得た。
【０１０６】
参考例２
４−プレニルオキシ安息香酸の合成
参考例１と同様にして、４−ヒドロキシ安息香酸メチル７．６１ｇとプレニルブロマイド７．４５ｇから、４−プレニルオキシ安息香酸５．８６ｇ（５７％）を得た。
【０１０７】
参考例３
３-ゲラニルオキシ安息香酸の合成
参考例１と同様にして、３−ヒドロキシ安息香酸メチル 7.61g とゲラニルブロマイド10.86g から、３-ゲラニルオキシ安息香酸8.45g（62%）を得た。
【０１０８】
参考例４
２-ゲラニルオキシ安息香酸の合成
参考例１と同様にして、２−ヒドロキシ安息香酸メチル 7.61g とゲラニルブロマイド10.86g から、２-ゲラニルオキシ安息香酸10.23g（75%）を得た。
【０１０９】
参考例５
４-ファルネシルオキシ安息香酸の合成
参考例１と同様にして、４−ヒドロキシ安息香酸メチル 5.33g とファルネシルブロマイド10.00g から、４-ファルネシルオキシ安息香酸7.58g（63%）を得た。
【０１１０】
参考例６
２−ゲラニルチオ安息香酸の合成
参考例１と同様にして、２−メルカプト安息香酸メチルと、ゲラニルブロマイド10.86g から、２-ゲラニルチオ安息香酸10.97g（76%）を得た。
【０１１１】
参考例７
２−ゲラニルオキシ−５−メトキシ安息香酸の合成
２−ヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸８．４０ｇのエタノール溶液１００ｍｌに硫酸５ｍｌを加え、３時間加熱還流した。反応終了後、濃縮し、水１００ｍｌ及び炭酸水素ナトリウムを加えた。クロロホルムで抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、２−ヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸エチルを得た。得られた化合物９．１０ｇ及びゲラニルブロマイド１０．８６ｇから、参考例１と同様にして２−ゲラニルオキシ−５−メトキシ安息香酸７．３４ｇ（４８％）を得た。
【０１１２】
参考例８
３，４-ジプレニルオキシ安息香酸の合成
参考例１と同様にして、３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチル9.10g とプレニルブロマイド14.90g から、３，４-ジプレニルオキシ安息香酸11.61g（67%）を得た。
【０１１３】
参考例９
３，４-ジゲラニルオキシ安息香酸の合成
参考例１と同様にして、３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチル9.10g とゲラニルブロマイド21.70g から、３，４-ジゲラニルオキシ安息香酸13.1g（62%）を得た。
【０１１４】
参考例１０
２，４−ジゲラニルオキシ安息香酸の合成
参考例７と同様にして、２，４−ジヒドロキシ安息香酸９．１０ｇとゲラニルブロマイド２１．７０ｇから、２，４−ジゲラニルオキシ安息香酸８．３４ｇ（５２％）を得た。
【０１１５】
参考例１１
４，５−ジメトキシ−３−ゲラニルオキシ安息香酸の合成
参考例１と同様にして、４，５−ジメトキシ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル７．００ｇとゲラニルブロマイド１０．３０ｇから、４，５−ジメトキシ−３−ゲラニルオキシ安息香酸５．６２ｇ（５１％）を得た。
【０１１６】
参考例１２
３，５-ジメトキシ-４-ヒドロキシ安息香酸メチルの合成
参考例７と同様にしてシリンギン酸17.03及びメタノールから３，５-ジメトキシ-４-ヒドロキシ安息香酸メチル13.85ｇ（76％）を得た。
【０１１７】
参考例１３
３，５-ジメトキシ-４-プレニルオキシ安息香酸の合成
参考例１と同様にして、３，５-ジメトキシ-４-ヒドロキシ安息香酸メチル7.89g とプレニルクロライド5.73g から、３，５-ジメトキシ-４-プレニルオキシ安息香酸5.40g（55%）を得た。
【０１１８】
参考例１４
３，５-ジメトキシ-４-ゲラニルオキシ安息香酸の合成
参考例１と同様にして、３，５-ジメトキシ-４-ヒドロキシ安息香酸メチル5.44g とゲラニルブロマイド8.04g から、３，５-ジメトキシ-４-ゲラニルオキシ安息香酸5.71g（67%）を得た。
【０１１９】
参考例１５
４-ネリルオキシ安息香酸の合成
ネロール7.71ｇのジクロロメタン溶液200mlにＮ-クロロスクシンイミド10.01ｇ及びジメチルスルフィド6.56mlを加え氷冷中４時間攪拌した。反応終了後、飽和食塩水、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮し、得られたネリルクロライドと４-ヒドロキシ安息香酸メチル7.61g から参考例１と同様にして４-ネリルオキシ安息香酸7.47g（54%）を得た。
【０１２０】
参考例１６
３，５−ジメトキシ−４−ネリルオキシ安息香酸の合成
参考例１５と同様にして、ネロール１．２６ｇ及び３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル０．９６ｇから３，５−ジメトキシ−４−ネリルオキシ安息香酸０．１９ｇ（９％）を得た。
【０１２１】
参考例１７
３，４，５-トリプレニルオキシ安息香酸の合成
参考例１と同様にして３，４，５-トリヒドロキシ安息香酸エチル4.95ｇ及びプレニルブロマイド14.90ｇから３，４，５-トリプレニルオキシ安息香酸5.43ｇ（58％）を得た。
【０１２２】
参考例１８
２-ゲラニルオキシ-４-メトキシ安息香酸の合成
参考例１と同様にして、２-ヒドロキシ-４-メトキシ安息香酸メチル9.1g 及びゲラニルブロマイド10.86ｇから２-ゲラニルオキシ-４-メトキシ安息香酸7.73g（51%）を得た。
【０１２３】
参考例１９
４-ゲラニルオキシ-３-メトキシ安息香酸の合成
参考例１と同様にして、４-ヒドロキシ-３-メトキシ安息香酸メチル9.1g 及びゲラニルブロマイド10.86ｇから４-ゲラニルオキシ-３-メトキシ安息香酸7.59g（63%）を得た。
【０１２４】
参考例２０
２-ゲラニルオキシ-３-メトキシ安息香酸の合成
参考例７と同様にして、２-ヒドロキシ-３-メトキシ安息香酸16.80g 及びゲラニルブロマイド10.86ｇから２-ゲラニルオキシ-３-メトキシ安息香酸11.54g（64%）を得た。
【０１２５】
参考例２１
３-ゲラニルオキシ-４-メトキシ安息香酸の合成
参考例１と同様にして、３-ヒドロキシ-４-メトキシ安息香酸メチル8.40g 及びゲラニルブロマイド10.36ｇから３-ゲラニルオキシ-４-メトキシ安息香酸3.60g（24%）を得た。
【０１２６】
参考例２２
３，５-ジプレニルオキシ安息香酸の合成
参考例１と同様にして、３，５-ジヒドロキシ安息香酸メチル8.40g 及びプレニルブロマイド14.90ｇから３，５-ジプレニルオキシ安息香酸10.06g（69%）を得た。
【０１２７】
参考例２３
２，４−ジプレニルオキシ安息香酸の合成
参考例１と同様にして、２，４−ジヒドロキシ安息香酸メチル８．４０ｇ及びプレニルブロマイド１４．９０ｇから２，４−ジプレニルオキシ安息香酸８．８６ｇ（６１％）を得た。
【０１２８】
参考例２４
２，５-ジプレニルオキシ安息香酸の合成
参考例７と同様にして、２，５-ジヒドロキシ安息香酸23.10g 及びプレニルブロマイド14.90ｇから２，５-ジプレニルオキシ安息香酸9.74g（84%）を得た。
【０１２９】
参考例２５
３，５-ジゲラニルオキシ安息香酸の合成
参考例１と同様にして、３，５-ジヒドロキシ安息香酸メチル8.40g 及びゲラニルブロマイド21.72ｇから３，５-ジゲラニルオキシ安息香酸10.09g（47%）を得た。
【０１３０】
参考例２６
２，５-ジゲラニルオキシ安息香酸の合成
参考例１と同様にして、２，５-ジヒドロキシ安息香酸メチル7.12g 及びゲラニルブロマイド21.72ｇから２，５-ジゲラニルオキシ安息香酸2.17g（10%）を得た。
【０１３１】
参考例２７
３-フルオロ-６-ゲラニルオキシ安息香酸の合成
参考例７と同様にして、３-フルオロ-６-ヒドロキシ安息香酸10.00g 及びゲラニルブロマイド10.86ｇから３-フルオロ-６-ゲラニルオキシ安息香酸11.57g（79%）を得た。
【０１３２】
参考例２８
４-（２- アミノエチル）-１-エチルピペラジンの合成
１-ピペラジンエタノール2.28g のアセトン溶液40ml に、ブロモアセトニトリル2.40g および炭酸カリウム 5.53gを加えて、４時間室温で攪拌した。反応終了後、飽和食塩水、水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残さをメタノール60mlに溶解した。氷冷下、塩化コバルト9.50ｇ及び水素化ホウ素ナトリウム7.60ｇを加えて30分室温で攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残さをクロロホルムに溶解し濾過した。濾液を濃縮し４-（２- アミノエチル）-１-エチルピペラジン1.17g（41%）を得た。
【０１３３】
参考例２９
４-（２- アミノエチル）-１-イソブチルピペラジンの合成
1-ピペラジンカルボキシアルデヒド33.21ｇ、炭酸カリウム68.34gをアセトン150mlに溶解し、イソブチルブロマイド47.43ｇを加えた。24時間攪拌還流した後、反応液を濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残さを酢酸エチルに溶かし、水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さ36.85ｇの一部27.8ｇをメタノール160mlに溶解し、2N-塩酸メタノール溶液180mlを加え、室温で60時間放置した。反応溶液を減圧濃縮して得た残さにアセトンを加え、析出した結晶を濾取し、アセトンで洗浄後、乾燥し1-イソブチルピペラジン2塩酸塩34.8gを得た。
【０１３４】
1-イソブチルピペラジン2塩酸塩69.5ｇに10％水酸化ナトリウム水溶液100mlを加え、エーテル抽出した。濃縮後、残さを減圧蒸留（bp 172-174℃ 5mmHg）し、1-イソブチルピペラジン43.7ｇを得た。
１-イソブチルピペラジン2.84ｇ及びブロモアセトニトリル2.40ｇを用い、参考例２８の場合と同様にして４-（２- アミノエチル）-１-イソブチルピペラジン1.19ｇ（15％）を得た。
【０１３５】
参考例３０
１−（２−アミノエチル）−２，６−ジメチルモルホリンの合成
参考例２８の場合と同様にして２，６−ジメチルモルホリン３．４６ｇ及びクロロアセトニトリル２．２７ｇから１−（２−アミノエチル）−２，６−ジメチルモルホリン２．９７ｇ（６３％）を得た。
【０１３６】
参考例３１
１−［２−（エチルアミノ）エチル］ピペリジンの合成
１−（２−アミノエチル）ピペリジン５．０１ｇのジクロロメタン溶液１００ｍｌにトリエチルアミン１１ｍｌ、無水酢酸４．４ｍｌを加えて室温で４０分撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残さを氷冷下、水素化アルミニウムリチウム３．４６ｇのテトラヒドロフラン懸濁液１００ｍｌに滴下した、１時間加熱還流した後、濾過、濃縮し、１−［２−（エチルアミノ）エチル］ピペリジン４．４３ｇ（７９％）を得た。
【０１３７】
参考例３２
１−（２−アミノエチル）−３，３−ジメチルピペリジンの合成
参考例２８の場合と同様にして３，３−ジメチルピペリジン３．４０ｇ及びクロロアセトニトリル２．２７ｇから１−（２−アミノエチル）−３，３−ジメチルピペリジン２．３２ｇ（５０％）を得た。
【０１３８】
以下に前記本発明化合物実施例１〜６２の合成方法を示す。
実施例１
後記実施例４５と同様にして、４−プレニルオキシ安息香酸１．４４ｇを１−（２−アミノエチル）ピペリジン１．０８ｍｌとの縮合反応に付すことにより標題化合物１．７７ｇ（８０％）を得た。
ｍ．ｐ．８６．２−８７．０ ℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ（ｐｐｍ）７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｂｓ），５．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．５１−２．３９（４Ｈ，ｍ），１．８０（３Ｈ，ｓ），１．７５（３Ｈ，ｓ），１．６１−１．５８（４Ｈ，ｍ），１．５０−１．４２（２Ｈ，ｍ）
【０１３９】
実施例２
実施例４５と同様にして、４−ネリルオキシ安息香酸１．６４ｇを１−（２−アミノエチル）ピペリジン０．８４ｍｌとの縮合反応に付すことにより標題化合物１．０９ｇ（４７％）を得た。
ｍ．ｐ．５９．８−６１．２ ℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ（ｐｐｍ）７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｂｓ），５．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．３８−２．４８（４Ｈ，ｍ），２．１７−２．０７（４Ｈ，ｍ），１．８０（３Ｈ，ｓ），１．６８（３Ｈ，ｓ），１．６２−１．５７（７Ｈ，ｍ），１．５２−１．４２（２Ｈ，ｍ）
【０１４０】
実施例３
実施例４５と同様にして、４−ゲラニルオキシ安息香酸１．３７ｇを１−（２−アミノエチル）ピペリジン０．７０ｍｌとの縮合反応に付すことにより標題化合物１．７０ｇ（８８％）を得た。
ｍ．ｐ．６２．２−６３．５ ℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ（ｐｐｍ）７．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，８．３Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．８Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｂｓ），５．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．１３−５．０６（１Ｈ，ｍ），４．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．５１−２．３９（４Ｈ，ｍ），２．１８−２．０２（４Ｈ，ｍ），１．７４（３Ｈ，ｓ）１．６７（３Ｈ，ｓ），１．６０（３Ｈ，ｓ），１．５０−１．４２（２Ｈ，ｍ）
【０１４１】
実施例４
実施例４５と同様にして、３-ゲラニルオキシ安息香酸1.37g を１-（２-アミノエチル）ピペリジン0.70mlとの縮合反応に付すことにより標題化合物1.75g（91％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)
δ(ppm) 7.41-7.23(3H,m),7.03(2H,dt,J=2.4Hz,7.3Hz),6.99(1H,bs),5.49(1H,t,J= 6.4Hz),5.13-5.05(1H,m),4.58(2H,d,J=6.4Hz),3.53(2H,q,J=5.4Hz),2.56(2H,t,J=6.1Hz),2.52-2.38(4H,m),2.17-2.03(4H,m),1.74(3H,s)1.68(3H,s),1.60(3H,s),1.51-1.39(2H,m)
【０１４２】
実施例５
実施例４５と同様にして、２-ゲラニルオキシ安息香酸1.37g を１-（２-アミノエチル）ピペリジン0.70mlとの縮合反応に付すことにより標題化合物1.70g（89％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)
δ(ppm) 8.34(1H,bs),8.21(1H,dd,J=2.0Hz,7.8Hz),7.40(1H,dt,J=2.0Hz,8.3Hz), 7.05(1H,t,J=7.8Hz), 6.94(1H,d,J=8.3Hz),5.50(1H,t,J=6.4Hz),5.11-5.02(1H,m), 4.72(2H,d,J=6.4Hz), 3.56(2H,q,J=6.4Hz),2.53(2H,t,J=6.4Hz),2.49-2.34(4H,m),2.16-2.02(4H,m), 1.75(3H,s), 1.66(3H,s),1.60(3H,s),1.49-1.39(2H,m)
【０１４３】
実施例６
実施例４５と同様にして、５−フルオロ−２−ゲラニルオキシ安息香酸１．４６ｇを１−（２−アミノエチル）ピペリジン０．７０ｍｌとの縮合反応に付すことにより標題化合物１．０６ｇ（５３％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ（ｐｐｍ）８．４０（１Ｈ，ｂｓ），７．９４−７．８９（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．０３（１Ｈ，ｍ），６．９３−６．８７（１Ｈ，ｍ），５．５２−５．４２（１Ｈ，ｍ），５．１０−５．００（１Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．６０−３．４８（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．３７（６Ｈ，ｍ），２．１５−２．０５（４Ｈ，ｍ），１．７４（３Ｈ，ｓ），１．６６（３Ｈ，ｓ），１．６０−１．４４（９Ｈ，ｍ）
【０１４４】
実施例７
実施例４５と同様にして、２−ゲラニルチオ安息香酸２．０３ｇを１−（２−アミノエチル）ピペリジン１．００ｍｌとの縮合反応に付すことにより標題化合物０．８６ｇ（３１％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ（ｐｐｍ）７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４２−７．２３（３Ｈ，ｍ），５．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５７−３．５４（４Ｈ，ｍ），２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．４６−２．３９（４Ｈ，ｍ），２．０８−１．９５（４Ｈ，ｍ），１．６７（３Ｈ，ｓ），１．６６（３Ｈ，ｓ），１．５８（３Ｈ，ｓ），１．４７−１．４３（２Ｈ，ｍ）
【０１４５】
実施例８
実施例４５と同様にして、４−ゲラニルオキシ安息香酸１．９１ｇを１−［２−（エチルアミノ）エチル］ピペリジン１．２０ｇとの縮合反応に付すことにより標題化合物２．１３ｇ（７４％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ（ｐｐｍ）７．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，８．３Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．８Ｈｚ），５．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．１３−５．０６（１Ｈ，ｍ），４．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．７５−３．２０（４Ｈ，ｍ），２．７２−２．２０（６Ｈ，ｍ），２．１８−２．０２（４Ｈ，ｍ），１．７４（３Ｈ，ｓ），１．６７（３Ｈ，ｓ），１．６０（３Ｈ，ｓ），１．５５（３Ｈ，ｓ），１．４６（２Ｈ，ｓ），１．１０−１．２８（４Ｈ，ｍ）
【０１４６】
実施例９
実施例４５と同様にして、４-ゲラニルオキシ安息香酸1.92g を１-（２-アミノエチル）-３，３-ジメチルピペリジン1.00ｇとの縮合反応に付すことにより標題化合物1.63g（56％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)
δ(ppm) 7.73(2H,d,J=8.8Hz),6.92(2H,d,J=8.8Hz),5.48(1H,t,J=6.6Hz),5.09(1H,t,J=6.6Hz), 4.58(2H,d,J=6.3Hz),3.50(2H,q,J=5.4Hz),2.51(2H,t,J=5.9Hz),2.12-2.10(6H,m), 1.74(3H,s),1.68(3H,s),1.62-1.60(5H,m),1.26(2H,t,J=6.8Hz),0.97(6H,s)
【０１４７】
実施例１０
実施例４５と同様にして、４−ファルネシルオキシ安息香酸１．７１ｇを１−（２−アミノエチル）ピペリジン０．７０ｍｌとの縮合反応に付すことにより標題化合物２．２３ｇ（９９％）を得た。
ｍ．ｐ．８６．２−８７．０ ℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ_３）
δ（ｐｐｍ）７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｂｓ），５．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．０７−５．１１（２Ｈ，ｍ），４．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．５１−２．３９（４Ｈ，ｍ），２．１５−２．０３（６Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｓ），１．６８（３Ｈ，ｓ），１．６０−１．５７（１２Ｈ，ｍ）
【０１４８】
実施例１１
実施例４５と同様にして、３，４−ジゲラニルオキシ安息香酸２．１３ｇを１−（２−アミノエチル）ピペリジン０．７０ｍｌとの縮合反応に付すことにより標題化合物２．１７ｇ（８１％）を得た。
ｍ．ｐ．９９．５−１００．８ ℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ（ｐｐｍ）７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２８−７．２３（１Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．５６−５．４５（２Ｈ，ｍ），５．１２−５．０３（２Ｈ，ｍ），４．６６（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．５４−３．４６（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．４７−２．３４（４Ｈ，ｍ），２．１５−２．００（８Ｈ，ｍ），１．７４（３Ｈ，ｓ），１．７２（３Ｈ，ｓ），１．６６（６Ｈ，ｓ），１．５９（６Ｈ，ｓ），１．５１−１．３９（２Ｈ，ｍ）
【０１４９】
実施例１２
実施例４５と同様にして、２，４-ジゲラニルオキシ安息香酸2.13g を１-（２-アミノエチル）ピペリジン0.70mlとの縮合反応に付すことにより標題化合物2.10g（79％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)
δ(ppm) 8.20(1H,bs),8.15(1H,d,J=8.8Hz),6.58(1H,dd,J=2.0Hz,6.8Hz),6.49(1H,d,J=2.0Hz),5.52-5.46(2H,m),5.09-5.07(2H,m), 4.67(2H,d,J=6.4Hz), 4.56(2H,d,J=6.4Hz), 3.54(2H,d,J=4.9Hz), 2.59-2.45(2H,m),2.42(4H,bs),2.15-2.05(8H,m),1.74(6H,s), 1.68- 1.67(6H,m),1.60-1.59(2H,m)
【０１５０】
実施例１３
実施例４５と同様にして、２，５-ジゲラニルオキシ安息香酸2.13g を１-（２-アミノエチル）ピペリジン0.70mlとの縮合反応に付すことにより標題化合物2.06g（77％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)
δ(ppm) 8.43(1H,bs),7.79(1H,d,J=3.4Hz),6.99(1H,dd,J=3.4Hz,8.8Hz),6.90(1H,d,J=8.8Hz), 5.53-5.42(2H,m),5.11-5.02(2H,m), 4.63(2H,d,J=6.4Hz),4.52(2H,d,J=6.4Hz), 3.52(2H,q,J=6.4Hz), 2.55(2H,t,J=6.4Hz),2.50-2.37(4H,m), 2.17-2.02(8H,m),1.72(6H,s), 1.67(6H,s),1.60(6H,s), 1.51-1.39(2H,m)
【０１５１】
実施例１４
実施例４５と同様にして、３，５-ジゲラニルオキシ安息香酸2.13g を１-（２-アミノエチル）ピペリジン0.70mlとの縮合反応に付すことにより標題化合物2.24g（84％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)
δ(ppm) 6.94(2H,d,J=2.4Hz),6.61(1H,t,J=2.4Hz),5.49(2H,t,J=5.4Hz),5.12-5.04(2H,m), 4.51(4H,d,J=6.8Hz),3.52(2H,q,J=5.9Hz),2.56(2H,t,J=5.8Hz),2.51-2.37(4H,m),2.17-2.04(8H,m),1.73(6H,s),1.68(6H,s),1.60(6H,s),1.50-1.41(2H,m)
【０１５２】
実施例１５
実施例４５と同様にして、３，４−ジプレニルオキシ安息香酸１．４５ｇを１−（２−アミノエチル）ピペリジン０．７０ｍｌとの縮合反応に付すことにより標題化合物１．８０ｇ（９０％）を得た。
ｍ．ｐ．１０１．５−１０２．５ ℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ（ｐｐｍ）７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．５５−５．４６（２Ｈ，ｍ），４．６２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．５６−３．４８（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．４０（４Ｈ，ｍ），１．７７（６Ｈ，ｓ），１．７４（３Ｈ，ｓ），１．７３（３Ｈ，ｓ），１．６４−１．５１（４Ｈ，ｍ），１．５１−１．４３（２Ｈ，ｍ）
【０１５３】
実施例１６
実施例４５と同様にして、２，４-ジプレニルオキシ安息香酸1.45g を１-（２-アミノエチル）ピペリジン0.70mlとの縮合反応に付すことにより標題化合物1.88g（94％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)
δ(ppm) 8.19-8.15(2H,m),6.59(1H,d,J=2.4Hz),6.49(1H,d,J=2.2Hz),5.52-5.48(2H,m), 4.63(2H,d,J=5.9Hz),4.54(2H,d,J=6.3Hz),3.56-3.53(2H,m), 2.52(2H,t,J=6.4Hz), 2.42(4H,s),1.80(6H,s),1.75(6H,s),1.58-1.57(4H,m),1.49-1.40(2H,m)
【０１５４】
実施例１７
実施例４５と同様にして、２，５−ジプレニルオキシ安息香酸１．４５ｇを１−（２−アミノエチル）ピペリジン０．７０ｍｌとの縮合反応に付すことにより標題化合物１．６８ｇ（８４％）を得た。
ｍ．ｐ．４６．０−４７．８ ℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ（ｐｐｍ）８．４３（１Ｈ，ｂｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．５１−４．９５（２Ｈ，ｍ），４．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．５０−２．３７（４Ｈ，ｍ），１．８０（６Ｈ，ｓ），１．７４（６Ｈ，ｓ），１．５１−１．３９（２Ｈ，ｍ）
【０１５５】
実施例１８
実施例４５と同様にして、３，５-ジプレニルオキシ安息香酸2.03g を１-（２-アミノエチル）ピペリジン1.00mlとの縮合反応に付すことにより標題化合物2.22g（79％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)
δ(ppm) 6.94(2H,d,J=2.4Hz),6.61(1H,t,J=2.4Hz),5.49(2H,t,J=5.4Hz),4.51(4H,d,J=6.8Hz),3.52(2H,q,J=5.9Hz),2.56(2H,t,J=5.8Hz),2.51-2.37(4H,m),1.80(6H,s),1.74(6H,s),1.64-1.55(4H,m),1.50-1.41(2H,m)
【０１５６】
実施例１９
実施例４５と同様にして、３，４，５−トリプレニルオキシ安息香酸１３．１１ｇを１−（２−アミノエチル）ピペリジン５．４２ｍｌとの縮合反応に付すことにより標題化合物１１．９８ｇ（７１％）を得た。
ｍ．ｐ．７５．０−７９．５ ℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ（ｐｐｍ）７．０２（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｓ），５．５６−５．４２（３Ｈ，ｍ），４．６２−４．５０（６Ｈ，ｍ），３．５３−３．４０（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．４７（２Ｈ，ｍ），２．４６−２．３４（４Ｈ，ｍ），１．７８−１．５２（２２Ｈ，ｍ），１．５０−１．３７（２Ｈ，ｍ）
【０１５７】
実施例２０
実施例４５と同様にして、２-ゲラニルオキシ-５-メトキシ安息香酸 1.52g を１-（２-アミノエチル）ピペリジン0.70mlとの縮合反応に付すことにより標題化合物1.70g（82％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)
δ(ppm) 8.45(1H,bs),7.76(1H,d,J=3.0Hz),7.06-6.82(2H,m),5.77-5.50(1H,m),5.10-4.94(1H,m),4.67(2H,d,J=6.8Hz),3.81(3H,s),3.61-3.46(2H,m),2.06-2.30(6H,m),2.13-2.00(4H,m),1.72(3H,s),1.67(3H,s),1.60(3H,s),1.49-1.35(2H,m)
【０１５８】
実施例２１
実施例４５と同様にして、２-ゲラニルオキシ-３-メトキシ安息香酸 1.52g を１-（２-アミノエチル）ピペリジン0.70mlとの縮合反応に付すことにより標題化合物1.49g（72％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)
δ(ppm) 8.38(1H,bs),7.70(1H,dd,J=2.0Hz,7.8Hz),7.12(1H,dt,J=2.0Hz,7.8Hz),7.00(1H,d,J=8.3Hz),5.53(1H,t,J=7.3Hz),5.07-5.02(1H,m), 4.64(2H,d,J=7.3Hz),3.89(3H,s), 3.56(2H,q,J=6.3Hz), 2.53(2H,t,J=6.3Hz),2.49-2.33(4H,m), 2.12-1.97(4H,m),1.67(3H,s), 1.62(3H,s), 1.59(3H,s),1.48-1.39(2H,m)
【０１５９】
実施例２２
実施例４５と同様にして、２-ゲラニルオキシ-４-メトキシ安息香酸 1.52g を１-（２-アミノエチル）ピペリジン0.70mlとの縮合反応に付すことにより標題化合物1.39g（67％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)
δ(ppm) 8.22(1H,bs),8.17(1H,d,J=8.8Hz),6.57(1H,dd,J=2.0Hz,8.8Hz),6.47(1H,
d,J=2.0Hz),5.56-5.47(1H,m),5.10-5.03(1H,m), 4.69(2H,d,J=6.4Hz), 3.83(3H,s),3.55(2H,q,J=6.4Hz),2.52(2H,t,J=6.4Hz),2.48-2.35(4H,m),2.17-2.04(4H,m), 1.76(3H,s),1.66(3H,s),1.60(3H,s),1.50-1.36(2H,m)
【０１６０】
実施例２３
実施例４５と同様にして、３−ゲラニルオキシ−４−メトキシ安息香酸１．５４ｇを１−（２−アミノエチル）ピペリジン０．７０ｍｌとの縮合反応に付すことにより標題化合物１．５６ｇ（７５％）を得た。
ｍ．ｐ．１０１．０−１０２．５ ℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ（ｐｐｍ）７．４５（１Ｈ，ｂｓ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．５１−２．３６（４Ｈ，ｍ），２．１６−２．０４（４Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｓ）１．６６（３Ｈ，ｓ），１．６０（３Ｈ，ｓ），１．５２−１．４１（２Ｈ，ｍ）
【０１６１】
実施例２４
実施例４５と同様にして、４，５-ジメトキシ-３-ゲラニルオキシ安息香酸1.34g を１-（２-アミノエチル）ピペリジン0.62mlとの縮合反応に付すことにより標題化合物1.60g（90％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)
δ(ppm) 7.25-7.07(2H,m),5.52(1H,t,J=5.4Hz),5.08(1H,t,J=5.4Hz),4.64(2H,d,J=6.8Hz), 3.90(3H,s),3.88(3H,s),3.55-3.51(2H,m),2.58(2H,t,J=5.9Hz),2.55-2.38(4H,m),2.13-2.05(4H,m),1.74(3H,s),1.67(3H,s),1.60(3H,s),1.65-1.42(6H,m)
【０１６２】
実施例２５
実施例４５と同様にして、４−ゲラニルオキシ−３−メトキシ安息香酸１．５２ｇを１−（２−アミノエチル）ピペリジン０．７０ｍｌとの縮合反応に付すことにより標題化合物１．７１ｇ（８３％）を得た。
ｍ．ｐ．８２．２−８２．８ ℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ（ｐｐｍ）７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．３Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）６．９１（１Ｈ，ｂｓ），５．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）３．９１（３Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．５０−２．３７（４Ｈ，ｍ），２．１６−１．９６（４Ｈ，ｍ），１．７３（３Ｈ，ｓ），１．６７（３Ｈ，ｓ），１．５９（３Ｈ，ｓ），１．５１−１．３９（２Ｈ，ｍ）
【０１６３】
実施例２６
実施例４５と同様にして、３，５−ジメトキシ−４−ゲラニルオキシ安息香酸１．８０ｇを１−（２−アミノエチル）ピペリジン０．６９ｇとの縮合反応に付すことにより標題化合物０．７０ｇ（２９％）を得た。
ｍ．ｐ．７０．０−７２．０ ℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ（ｐｐｍ）７．０３（２Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｓ），５．６０−５．５２（１Ｈ，ｍ），５．１２−５．０５（１Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．９０（６Ｈ，ｓ），３．５７−３．５０（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．４０（４Ｈ，ｍ），２．０９−２．０３（４Ｈ，ｍ），１．８８−１．５８（１３Ｈ，ｍ），１．５２−１．４２（２Ｈ，ｍ）
【０１６４】
実施例２７
実施例４５と同様にして、３，５-ジメトキシ-４-プレニルオキシ安息香酸1.86g を１-（２-アミノエチル）ピペリジン1.08mlとの縮合反応に付すことにより標題化合物1.56g（59％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)
δ(ppm) 7.04(2H,d,J=3.9Hz),5.55(1H,t,J=5.4Hz),4.54(2H,t,J=5.4Hz),3.90(6H,s),3.57-3.45(2H,m), 3.63-3.40(6H,m),1.74(3H,s),1.67(3H,s),1.60-1.48(3H,m)
【０１６５】
実施例２８
実施例４５と同様にして、４−プレニルオキシ安息香酸１．４４ｇを１−（２−アミノエチル）モルホリン１．００ｍｌとの縮合反応に付すことにより標題化合物１．７７ｇ（８０％）を得た。
ｍ．ｐ．１１４．８−１１５．５ ℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ（ｐｐｍ）７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｂｓ），５．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．５０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），１．８１（３Ｈ，ｓ），１．７６（３Ｈ，ｓ）
【０１６６】
実施例２９
実施例４５と同様にして、３−ゲラニルオキシ安息香酸１．３７ｇを１−（２−アミノエチル）モルホリン０．７０ｍｌとの縮合反応に付すことにより標題化合物１．７３ｇ（９０％）を得た。
ｍ．ｐ．５４．８−５７．２ ℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ（ｐｐｍ）７．４１−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．６Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｂｓ），５．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．１２−５．０６（１Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．７３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．５５−２．４１（４Ｈ，ｍ），２．１６−２．０４（４Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｓ）１．６８（３Ｈ，ｓ），１．６１（３Ｈ，ｓ）
【０１６７】
実施例３０
実施例４５と同様にして、２−ゲラニルオキシ安息香酸 1.37g を１-（２-アミノエチル）モルホリン0.70mlとの縮合反応に付すことにより標題化合物1.71g（89％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)
δ(ppm) 8.33(1H,bs),8.20(1H,dd,J=1.5Hz,7.8Hz),7.41(1H,dt,J=2.0Hz,7.3Hz),7.06(1H,t,J=7.3Hz),6.96(1H,d,J=8.3Hz),5.49(1H,t,J=6.4Hz),5.09-5.01(1H,m),4.73(2H,d,J=6.4Hz), 3.72(4H,t,J=4.6Hz),3.58(2H,q,J=6.4Hz),2.57(2H,t,J=6.4Hz),2.53-2.44(4H,m),2.18-2.01(4H,m),1.76(3H,s)1.67(3H,s),1.60(3H,s)
【０１６８】
実施例３１
実施例４５と同様にして、４−ゲラニルオキシ安息香酸１．３７ｇを１−（２−アミノエチル）モルホリン０．７０ｍｌとの縮合反応に付すことにより標題化合物１．４６ｇ（７６％）を得た。
ｍ．ｐ．８５．２−８７．０ ℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ（ｐｐｍ）７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｂｓ），５．５７−５．４３（１Ｈ，ｍ），５．１５−５．０６（１Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｄ．Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．７３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．５９−２．４８（４Ｈ，ｍ），２．２２−２．０４（４Ｈ，ｍ），１．７４（３Ｈ，ｓ）１．６８（３Ｈ，ｓ），１．６０（３Ｈ，ｓ）
【０１６９】
実施例３２
実施例４５と同様にして、４−ファルネシルオキシ安息香酸１．７１ｇを１−（２−アミノエチル）モルホリン０．７０ｍｌとの縮合反応に付すことにより標題化合物２．１８ｇ（９６％）を得た。
ｍ．ｐ．６８．６−７１．２ ℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ（ｐｐｍ）７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｂｓ），５．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．０６−５．１６（２Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．７３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．４５−２．５５（４Ｈ，ｍ），２．１７−１．９２（６Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｓ），１．６８（３Ｈ，ｓ），１．６０（６Ｈ，ｓ）
【０１７０】
実施例３３
実施例４５と同様にして、２−ゲラニルチオ安息香酸 2.03g を１-（２-アミノエチル）モルホリン1.00mlとの縮合反応に付すことにより標題化合物1.43g（51％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)
δ(ppm) 7.67(1H,d,J=7.4Hz),7.41-7.39(1H,m),7.35-7.23(2H,m),5.27(1H,t,J=7.8Hz), 5.04(1H,t,J=6.4Hz), 4.73(2H,d,J=6.4Hz),3.70(4H,t,J=4.9Hz),3.60-3.54(4H,m),2.60(2H,t,J=6.4Hz), 2.50(4H,t,J=5.4Hz),2.07-1.97(4H,m), 1.67(3H,s), 1.58(3H,s),1.54(3H,s)
【０１７１】
実施例３４
実施例４５と同様にして、４−ゲラニルオキシ安息香酸 1.92g を１-（２-アミノエチル）-２，６-ジメチルモルホリン1.00ｇとの縮合反応に付すことにより標題化合物1.20g（41％）を得た。
m.p. 74.6-75.8℃
¹H-NMR (CDCl₃)
δ(ppm) 7.72(2H,d,J=8.8Hz),6.90(2H,d,J=8.8Hz),6.72-6.92(1H,m),5.38-5.54(1H,m), 5.00-5.16(1H,m), 4.56(2H,d,J=6.4Hz),3.63-3.81(2H,m),3.57(2H,q,J=5.9Hz), 2.81(2H,d,J=10.7Hz), 2.62(2H,t,J=5.9Hz),1.95-2.25(4H,m),1.84(2H,t,J=10.7Hz), 1.74(3H,s),1.68(3H,s), 1.60(3H,s), 1.17(6H,d,J=6.4Hz)
【０１７２】
実施例３５
実施例４５と同様にして、３，４−ジプレニルオキシ安息香酸１．４５ｇを１−（２−アミノエチル）モルホリン０．６７ｍｌとの縮合反応に付すことにより標題化合物１．７６ｇ（８８％）を得た。
ｍ．ｐ．１１９．０−１２０．０ ℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ（ｐｐｍ）７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．６１−５．４６（２Ｈ，ｍ），４．６３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７２（４Ｈ，ｔ．Ｊ＝４．３Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．５０（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），１．７７（６Ｈ，ｓ），１．７４（３Ｈ，ｓ），１．７３（３Ｈ，ｓ）
【０１７３】
実施例３６
実施例４５と同様にして、３，４−ジゲラニルオキシ安息香酸２．１３ｇを１−（２−アミノエチル）モルホリン０．７０ｍｌとの縮合反応に付すことにより標題化合物２．２９ｇ（８５％）を得た。
ｍ．ｐ．１１３．５−１１４．０ ℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ（ｐｐｍ）７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２８−７．２３（１Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．５６−５．４５（２Ｈ，ｍ），５．１３−５．０２（２Ｈ，ｍ），４．６５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．７８−３．６５（４Ｈ，ｍ），３．５８−３．４６（２Ｈ，ｍ），２．６３−２．５４（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．４４（４Ｈ，ｍ），２．１６−２．００（８Ｈ，ｍ），１．７４（３Ｈ，ｓ），１．７２（３Ｈ，ｓ），１．６７（６Ｈ，ｓ），１．６０（６Ｈ，ｓ）
【０１７４】
実施例３７
実施例４５と同様にして、２，４-ジゲラニルオキシ安息香酸 2.13g を１-（２-アミノエチル）モルホリン0.70mlとの縮合反応に付すことにより標題化合物2.21g（82％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)
δ(ppm) 8.24-8.12(2H,m),6.59(1H,d,J=8.8Hz),6.50(1H,s),5.54-5.43(2H,m),5.09-5.07(2H,m),4.64(2H,d,J=6.4Hz),4.54(2H,d,J=6.8Hz),3.24-3.18(4H,m), 3.56(2H,q,J=6.4Hz), 2.56(2H,t,J=6.4Hz),2.15-2.05(8H,m),1.74(6H,s),1.68-1.67(6H,m)
【０１７５】
実施例３８
実施例４５と同様にして、３，５-ジゲラニルオキシ安息香酸2.13g を１-（２-アミノエチル）モルホリン0.70mlとの縮合反応に付すことにより標題化合物1.67g（62％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)
δ(ppm) 6.92(2H,d,J=2.0Hz),6.61(1H,s),5.49(2H,t,J=6.4Hz),5.12-5.04(2H,m),4.54(4H,d,J=6.8Hz),3.72(4H,t,J=4.9Hz),3.58(2H,q,J=5.9Hz),2.58(2H,t,J=6.3Hz),2.53-2.48(4H,m),2.17-2.04(8H,m),1.73(6H,s),1.68(6H,s),1.60(6H,s)
【０１７６】
実施例３９
実施例４５と同様にして、３，４，５−トリプレニルオキシ安息香酸１４．９８ｇを１−（２−アミノエチル）モルホリン５．７３ｇとの縮合反応に付すことにより標題化合物１３．５４ｇ（７０％）を得た。
ｍ．ｐ．７２．０−７５．０ ℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ（ｐｐｍ）７．００（２Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｓ），５．５７−５．４１（３Ｈ，ｍ），４．６２−４．４５（６Ｈ，ｍ），３．７５−３．６３（４Ｈ，ｍ），３．５６−３．４５（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．５３（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．４０（４Ｈ，ｍ），１．７８−１．５５（１８Ｈ，ｍ）
【０１７７】
実施例４０
実施例４５と同様にして、２-ゲラニルオキシ-５-メトキシ安息香酸 1.52g を１-（２-アミノエチル）モルホリン0.70mlとの縮合反応に付すことにより標題化合物1.93g（93％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)
δ(ppm) 8.45(1H,bs),7.76(1H,d,J=3.0Hz),7.06-6.82(2H,m),5.77-5.50(1H,m),5.10-4.94(1H,m), 4.67(2H,d,J=6.8Hz),3.81(3H,s),3.73-3.48(6H,m),2.61-2.39(6H,m),2.14-1.92(4H,m), 1.73(3H,s),1.67(3H,s),1.60(3H,s)
【０１７８】
実施例４１
実施例４５と同様にして、３，５−ジメトキシ−４−プレニルオキシ安息香酸０．８０ｇを１−（２−アミノエチル）モルホリン０．４２ｇとの縮合反応に付すことにより標題化合物０．９６ｇ（８５％）を得た。
ｍ．ｐ．１１６．０−１１８．０ ℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ（ｐｐｍ）７．００（２Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｓ），５．５７−５．５３（１Ｈ，ｍ），４．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８９（６Ｈ，ｓ），３．７２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），３．５７−３．５２（２Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．５１（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），１．７４（３Ｈ，ｓ），１．６８（３Ｈ，ｓ）
【０１７９】
実施例４２
実施例４５と同様にして、３，５−ジメトキシ−４−ゲラニルオキシ安息香酸０．８０ｇを１−（２−アミノエチル）モルホリン０．３１ｇとの縮合反応に付すことにより標題化合物０．７４ｇ（６９％）を得た。
ｍ．ｐ．８６．０−８９．０ ℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ（ｐｐｍ）６．９９（２Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｓ），５．５９−５．５０（１Ｈ，ｍ），５．１２−５．０３（１Ｈ，ｍ），４．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８９（６Ｈ，ｓ），３．７６−３．６７（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．５５（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．４７（４Ｈ，ｍ），２．１３−１．９８（４Ｈ，ｍ），１．６６（３Ｈ，ｓ），１．６５（３Ｈ，ｓ），１．５８（３Ｈ，ｓ）
【０１８０】
実施例４３
実施例４５と同様にして、３，５-ジメトキシ-４-ネリルオキシ安息香酸1.10 g を１-（２-アミノエチル）モルホリン0.43ｇとの縮合反応に付すことにより標題化合物1.46g（99％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)
δ(ppm) 7.00(2H,s),6.68-6.78(1H,bs),5.56(1H,t,J=5.4Hz),5.08(1H,t,J=5.4Hz),
4.54(2H,d,J=6.8Hz),3.89(6H,s),3.74-3.71(4H,m),3.57-3.53(2H,m), 2.62(2H,t,J=6.4Hz),2.53(4H,t,J=4.4Hz),2.14-2.01(4H,m),1.75(3H,s),1.67(3H,s),1.58(3H,s)
【０１８１】
実施例４４
実施例４５と同様にして、４，５-ジメトキシ-３-ゲラニルオキシ安息香酸 1.34g を１-（２-アミノエチル）モルホリン0.58mlとの縮合反応に付すことにより標題化合物0.80g（45％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)
δ(ppm) 7.04(2H,s),6.94-6.86(1H,bs),5.51(1H,t,J=5.4Hz), 5.08(1H,t,J=5.4Hz), 4.63(2H,d,J=6.4Hz), 3.89(6H,s),3.73-3.69(4H,m),3.57-3.52(2H,m),2.61(2H,t,J=5.8Hz),2.56-2.48(4H,m),2.17-2.04(4H,m),1.74(3H,s),1.66(3H,s),1.60(3H,s)
【０１８２】
実施例４５
４−ゲラニルオキシ安息香酸1.92gのクロロホルム溶液30mlに氷冷下、トリエチルアミン2.09ml、ジフェニルホスフィニッククロライド1.43mlを加えた。30分間攪拌後、４-（２- アミノエチル）−１−エチルピペラジン1.48ｇを加え、室温にて2時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製した。得られた固体をヘキサンから再結晶して標題化合物0.84g（41%）を得た。
m.p. 65.2-66.9 ℃
¹H-NMR (CDCl₃)
δ(ppm) 7.73(2H, d, J=8.8Hz), 6.93(2H, d, J=8.8Hz), 6.75(1H, s), 5.48(1H, t, J=6.4Hz), 5.09(1H, t, J=6.8Hz), 4.58(2H, d, J=6.4Hz), 3.27(2H, q, J=5.8Hz), 2.62-2.20(12H, m), 2.19-2.04(4H, m), 1.74(3H, s), 1.67(3H, s),1.60(3H, s), 1.10(3H, t, J=6.3Hz)
【０１８３】
実施例４６
実施例４５と同様にして、４−ゲラニルオキシ安息香酸 1.10gを４-（２- アミノエチル）-１-イソブチルピペラジン1.19g との縮合反応に付すことにより標題化合物 0.75g（42%）を得た。
m.p. 74.0-75.0 ℃
¹H-NMR (CDCl₃)
δ(ppm) 7.73(2H, d, J=8.8Hz), 6.94(2H, d, J=8.8Hz), 6.78(1H, s), 5.48(1H, t, J=6.8Hz), 5.09(1H, t, J=6.4Hz), 4.58(2H, d, J=6.4Hz), 3.52(2H, q, J=5.4Hz), 2.59(2H, t, J=5.8Hz), 2.53(4H, s), 2.43(4H, s), 2.19-2.04(6H, m), 1.77 (1H, n, J=6.8Hz), 1.74(3H, s),1.68(3H,s), 1.60(3H, s), 0.89(6H, d, J=6.8Hz)
【０１８４】
実施例４７
実施例４５と同様にして、４−ゲラニルオキシ安息香酸 1.10gを４-（２- アミノエチル）-１-イソアミルピペラジン1.19g との縮合反応に付すことにより標題化合物 0.73g（40%）を得た。
m.p. 75.0-76.8 ℃
¹H-NMR (CDCl₃)
δ(ppm) 7.73(2H, d, J=8.8Hz), 6.94(2H, d, J=8.8Hz), 6.73(1H, s), 5.48(1H, t, J=6.1Hz), 5.14-5.04(1H, m), 4.58(2H, d, J=6.8Hz), 3.53(2H, q, J=5.4Hz), 2.61-2.33(10H, m), 2.19-2.04(4H, m), 1.74 (3H, s), 1.68(3H,s), 1.65-1.55(6H, m), 1.42-1.36(2H, m), 0.90(2H, d, J=6.4Hz)
【０１８５】
実施例４８
実施例４５と同様にして、４−ゲラニルオキシ安息香酸 1.37gを４-（２- アミノエチル）-１-ネオペンチルピペラジン1.49g との縮合反応に付すことにより標題化合物 0.64g（28%）を得た。
m.p. 72.0-73.4 ℃
¹H-NMR (CDCl₃)
δ(ppm) 7.73(2H, d, J=8.8Hz), 6.94(2H, d, J=8.8Hz), 6.76(1H, s), 5.48(1H, t, J=6.4Hz), 5.09(1H, t, J=6.4Hz), 4.58(2H, d, J=6.8Hz), 3.52(2H, q, J=5.9Hz), 2.58-2.48(10H, m), 2.17-2.06(6H, m), 1.74(3H, s),1.68(3H,s), 1.61(3H, s), 0.86(9H, s)
【０１８６】
実施例４９
実施例４５と同様にして、４−ゲラニルオキシ安息香酸 1.65gを４-（２- アミノエチル）-１-（２−エチルブチル）ピペラジン1.91g との縮合反応に付すことにより標題化合物 1.01g（36%）を得た。
m.p. 59.3-60.1 ℃
¹H-NMR (CDCl₃)
δ(ppm) 7.73(2H, d, J=8.8Hz), 6.94(2H, d, J=8.8Hz), 6.74(1H, s), 5.48(1H, t, J=6.1Hz), 5.09(1H, t, J=6.8Hz), 4.58(2H, d, J=6.4Hz), 3.52(2H, q, J=5.4Hz), 2.58(2H, t, J=5.8Hz), 2.51(2H, s), 2.43(4H, s), 2.16-2.07(6H, m), 1.74(3H, s),1.68(3H,s), 1.61(3H, s), 1.45-1.24(5H, m), 0.86(6H, t, J=7.5Hz)
【０１８７】
実施例５０
実施例４５と同様にして、４−ゲラニルオキシ安息香酸 1.88gを４-（２- アミノエチル）-１-ｎ−ブチルピペラジン3.04g との縮合反応に付すことにより標題化合物 1.29g（46%）を得た。
m.p. 64.3-65.9 ℃
¹H-NMR (CDCl₃)
δ(ppm) 7.73(2H, d, J=8.8Hz), 6.94(2H, d, J=8.8Hz), 6.70(1H, s), 5.48(1H, t, J=5.9Hz), 5.09(1H, t, J=6.8Hz), 4.58(2H, d, J=6.8Hz), 3.52(2H, q, J=5.4Hz), 2.61-2.40(8H, m), 2.34(2H, t, J=7.8Hz), 2.28-2.07(4H, m), 1.74 (3H, s),1.68(3H,s), 1.61(3H, s), 1.54-1.44(2H, m), 1.37-1.27(2H, m), 0.92(3H, t, J=7.3Hz)
【０１８８】
実施例５１
実施例４５と同様にして、４−ゲラニルオキシ安息香酸 1.92gを４-（２- アミノエチル）-１-（２−エチルヘキシル）ピペラジン2.03g との縮合反応に付すことにより標題化合物 1.46g（42%）を得た。
m.p. 48.0-49.0 ℃
¹H-NMR (CDCl₃)
δ(ppm) 7.73(2H, d, J=8.8Hz), 6.94(2H, d, J=8.8Hz), 6.74(1H, s), 5.48(1H, t, J=5.9Hz), 5.09(1H, t, J=6.8Hz), 4.58(2H, d, J=6.8Hz), 3.51(2H, q, J=5.9Hz), 2.58(2H, t, J=6.1Hz), 2.50-2.42(8H, m), 2.19-2.04(4H, m), 1.78 (3H,s), 1.68(3H,s), 1.61(3H, s), 1.46-1.26(9H, m), 0.91-0.83(6H, m)
【０１８９】
実施例５２
実施例４５と同様にして、４−ゲラニルオキシ安息香酸 1.37gを４-（２- アミノエチル）-１-フェニルピペラジン1.54g との縮合反応に付すことにより標題化合物 1.57g（68%）を得た。
m.p. 154.0-156.0 ℃
¹H-NMR (CDCl₃)
δ(ppm) 7.73(2H, d, J=8.8Hz), 7.30-7.22(2H, m), 6.95-6.92(4H, m), 6.87(1H, t, J=6.8Hz), 6.73(1H, s), 5.47(1H, t, J=6.8Hz), 5.08(1H, t, J=6.8Hz), 4.58(2H, d, J=6.4Hz), 3.58(1H, q, J=5.4Hz), 2.67(6H, t, J=5.8Hz), 2.19-2.04(4H, m), 1.74 (3H, s),1.67(3H,s), 1.60(3H, s)
【０１９０】
実施例５３
実施例４５と同様にして、４−ゲラニルオキシ安息香酸 1.92gを４-（２- アミノエチル）-１-（４−メトキシフェニル）ピペラジン3.01g との縮合反応に付すことにより標題化合物 2.85g（70%）を得た。
m.p. 159.0-160.0 ℃
¹H-NMR (CDCl₃)
δ(ppm) 7.73(2H, d, J=8.8Hz), 6.90-6.83(6H, m), 6.73(1H, s), 5.48(1H, t, J=6.8Hz), 5.09(1H, t, J=6.4Hz), 4.58(2H, d, J=6.4Hz), 3.77(3H,s), 3.57(2H, q, J=5.8Hz), 3.12(4H,t, J=4.9Hz), 2.68(6H, t, J=5.4Hz), 2.19-2.04(4H, m), 1.74 (3H, s),1.67(3H,s), 1.60(3H, s)
【０１９１】
実施例５４
実施例４５と同様にして、４−ゲラニルオキシ安息香酸 2.80gを４-（２- アミノエチル）-１-（イソプロピルカルバモイルメチル）ピペラジン1.98g との縮合反応に付すことにより淡黄色オイル状の標題化合物 2.21g（65%）を得た。 ¹H-NMR (CDCl₃)
δ(ppm) 7.72(2H, d, J=8.8Hz), 6.94(2H, d, J=8.8Hz), 6.91(1H, s), 6.69(1H, s), 5.48(1H, t, J=6.4Hz), 5.09(1H, t, J=6.8Hz), 4.58(2H, d, J=6.8Hz), 4.10(1H, d, J=5.4Hz), 3.54(2H, q, J=5.8Hz), 2.98(2H, s), 2.61(4H, t, J=5.8Hz), 2.56(6H, s), 2.19-2.04(4H, m), 1.74 (3H, s),1.67(3H,s), 1.60(3H, s), 1.17(6H, d, J=6.8Hz)
【０１９２】
実施例５５
実施例４５と同様にして、４−ゲラニルオキシ安息香酸 1.65gを４-（２- アミノエチル）-１-（ピロリジノカルボニルメチル）ピペラジン2.86g との縮合反応に付すことにより淡黄色オイル状の標題化合物 1.22g（41%）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃)
δ(ppm) 7.73(2H, d, J=8.8Hz), 6.92(2H, d, J=8.8Hz), 6.84(1H, s), 5.48(1H, t, J=5.4Hz), 5.09(1H, t, J=5.8Hz), 4.58(2H, d, J=6.4Hz), 3.54(2H, q, J=5.4Hz), 3.52-3.40(4H, m), 3.14(2H, s), 2.73-2.39(10H, m), 2.19-2.04(4H, m), 1.95 (2H, q, J=6.8Hz), 1.85(2H, q, J=6.8Hz), 1.75(3H, s),1.68(3H,s), 1.61(3H, s)
【０１９３】
実施例５６
実施例４５と同様にして、４−ゲラニルオキシ安息香酸 1.65gを４-（２- アミノエチル）-１-ベンジルピペラジン1.97g との縮合反応に付すことにより標題化合物 2.14g（75%）を得た。
m.p. 80.0-81.0 ℃
¹H-NMR (CDCl₃)
δ(ppm) 7.72(2H, d, J=8.8Hz), 7.32-7.23(5H, m), 6.94(2H, d, J=8.8Hz), 6.72(1H, s), 5.48(1H, t, J=6.4Hz), 5.09(1H, t, J=6.8Hz), 4.59(2H, d, J=6.4Hz), 3.52(2H, s), 3.51(2H, q, J=5.8Hz), 2.59(6H, t, J=5.8Hz), 2.52(4H, s), 2.19-2.04(4H, m), 1.75(3H, s),1.68(3H,s), 1.61(3H, s)
【０１９４】
実施例５７
実施例４５と同様にして、４−ゲラニルオキシ安息香酸 1.10gを４-（２- アミノエチル）-１-（４−フルオロベンジル）ピペラジン1.63g との縮合反応に付すことにより標題化合物 1.12g（57%）を得た。
m.p. 95.0-96.0 ℃
¹H-NMR (CDCl₃)
δ(ppm) 7.72(2H, d, J=8.8Hz), 7.32-7.26(2H, m), 7.02-6.96(2H, m), 6.94(2H, d, J=8.8Hz), 6.70(1H, s), 5.48(1H, t, J=6.4Hz), 5.09(1H, t, J=6.4Hz), 4.59(2H, d, J=6.4Hz), 3.52(2H, q, J=5.8Hz), 3.48(2H, s), 2.59(2H, t, J=5.8Hz), 2.58-2.30(8H, m), 2.19-2.04(4H, m), 1.75 (3H, s),1.68(3H,s), 1.61(3H, s)
【０１９５】
実施例５８
実施例４５と同様にして、４−ゲラニルオキシ安息香酸 1.10gを４-（２- アミノエチル）-１-（３，４−メチレンジオキシベンジル）ピペラジン1.36g との縮合反応に付すことにより標題化合物 0.96g（46%）を得た。
m.p. 90.8-92.5 ℃
¹H-NMR (CDCl₃)
δ(ppm) 7.73(2H, d, J=8.8Hz), 6.94(2H, d, J=8.8Hz), 6.85(1H, s), 6.74(2H, d, J=1.0Hz), 5.94(2H, s), 5.48(1H, t, J=6.4Hz), 5.09(1H, t, J=6.8Hz), 4.58(2H, d, J=6.4Hz), 3.52(2H, q, J=5.4Hz), 3.43(2H, s), 2.64-2.34(10H, m), 2.19-2.04(4H, m), 1.75 (3H, s),1.68(3H,s), 1.61(3H, s)
【０１９６】
実施例５９
実施例４５と同様にして、４−ゲラニルオキシ安息香酸１．６５ｇを４−（２−アミノエチル）−１−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン１．８８ｇとの縮合反応に付すことにより標題化合物２．３０ｇ（７４％）を得た。
ｍ．ｐ．１３６．０−１３８．０ ℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ（ｐｐｍ）７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｓ），５．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．６８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．８２−２．０４（６Ｈ，ｍ），２．１９−２．０４（４Ｈ，ｍ），１．７４（３Ｈ，ｓ），１．６７（３Ｈ，ｓ），１．６０（３Ｈ，ｓ）
【０１９７】
実施例６０
実施例４５と同様にして、４−ゲラニルオキシ安息香酸 1.10gを４-（２- アミノエチル）-１-（２−チアゾリル）ピペラジン1.34g との縮合反応に付すことにより標題化合物 0.55g（29%）を得た。
m.p. 121.3-122.4 ℃
¹H-NMR (CDCl₃)
δ(ppm) 7.73(2H, d, J=8.3Hz), 7.21(1H, d, J=3.9), 6.93(2H, d, J=8.8Hz), 6.65(1H, s), 6.59(1H, d, J=3.4Hz), 5.47(1H, t, J=6.4Hz), 5.09(1H, t, J=6.8Hz), 4.58(2H, d, J=6.4Hz), 3.58(2H, q, J=5.8Hz), 3.53(4H, t, J=4.9Hz), 2.71-2.60(6H, m), 2.19-2.04(4H, m), 1.74 (3H, s),1.67(3H,s), 1.60(3H, s)
【０１９８】
実施例６１
実施例４５と同様にして、４−ゲラニルオキシ安息香酸 1.10gを４-（２- アミノエチル）-１-（２−ピリミジニル）ピペラジン2.00g との縮合反応に付すことにより標題化合物 0.89g（48%）を得た。
m.p. 106.0-107.2 ℃
¹H-NMR (CDCl₃)
δ(ppm) 8.31(2H, d, J=4.4Hz), 7.74(2H, d, J=8.8Hz), 6.92(2H, d, J=8.8Hz), 6.50(1H, t, J=4.9Hz), 5.47(1H, t, J=6.4Hz), 5.09(1H, t, J=6.8Hz), 4.57(2H, q, J=6.8Hz), 3.87(4H, s), 3.60(2H, q, J=5.8Hz), 2.68(2H, t, J=5.8Hz), 2.67-2.54(4H, m), 2.19-2.04(4H, m), 1.74 (3H, s),1.67(3H,s), 1.60(3H, s)
【０１９９】
実施例６２
４-（４-フルオロベンジルオキシ）-３-イソブチル安息香酸2.00gを塩化メチレン25ml、トリエチルアミン1.73gに溶解し、氷冷下ジフェニルホスフィニッククロライド1.75gを加えた。４０分間撹拌後、４-（２-アミノエチル）-１-イソブチルピペラジン1.85gを加え、室温にて一晩撹拌した。反応液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、得られた個体を再結晶（ｎ−ヘキサン）することにより、無色結晶0.95gを得た。この結晶をクロロホルムに溶解し、1N-塩化水素エーテル溶液を加えた。１０分間室温で撹拌した後、析出した固体を濾取し、再結晶（エタノール−酢酸エチル混液）することにより、標題化合物の白色結晶1.03g（29%）を得た。
m.p. 173.0-174.0 ℃
¹H-NMR (CDCl₃)
δ(ppm) 13.03(1H,s), 8.13(1H, s), 7.87(1H, d, J=8.8Hz), 7.83(1H, s), 7.38(2H, t, J=5.8Hz), 7.08(2H, t, J=8.8Hz), 6.91(1H, d, J=8.8Hz), 5.07(2H, s), 4.50-4.30(2H, bs), 4.04-3.96(2H, m), 3.90(2H, s), 3.64(4H, t, J=14.7Hz), 3.40(2H, s), 2.94(2H, d, J=6.4Hz), 2.55(2H, d, J=4.9Hz), 2.01-1.91(1H, m), 1.88-1.71(1H, m), 1.15(6H, d, J=6.8Hz), 0.89(6H, d, J=6.8Hz)
【０２００】
【発明の効果】
以上説明したように本発明にかかるアルキレンジアミン誘導体は、優れた抗潰瘍効果、ヘリコバクター・ピロリに対する抗菌作用と、高い安全性を有する。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明にかかるアルキレンジアミン誘導体の製造行程の一例を示す説明図である。
【図２】本発明にかかるアルキレンジアミン誘導体の原料化合物の製造行程の一例を示す説明図である。
【図３】本発明にかかるアルキレンジアミン誘導体の原料化合物の製造行程の一例を示す説明図である。
【図４】本発明にかかるアルキレンジアミン誘導体の原料化合物の製造行程の一例を示す説明図である。
【図５】本発明にかかるアルキレンジアミン誘導体の原料化合物の製造行程の一例を示す説明図である。
【図６】本発明にかかるアルキレンジアミン誘導体の原料化合物の製造行程の一例を示す説明図である。
【図７】本発明にかかるアルキレンジアミン誘導体の原料化合物の製造行程の一例を示す説明図である。

Claims

下記一般式化１で示されるアルキレンジアミン誘導体又はその塩。

（化１中、Ｗは下記化２又は化３で示される基を意味する。

（化２中、Ｒ_１、Ｒ_２は水素原子、低級アルコキシ基、アルケニルオキシ基、又はハロゲン原子の何れかを意味する。Ｒ_３、Ｒ_３’はそれぞれメチル基、プレニル−ＣＨ_２−基、又はゲラニル−ＣＨ_２−基の何れかを意味するが、Ｒ_３、Ｒ_３’の何れか一方がプレニル−ＣＨ_２−基又はゲラニル−ＣＨ_２−基の場合には他方はメチル基である。Ｘは酸素原子又は硫黄原子を意味する。）

（化３中、Ｒ_１０は低級アルキル基、Ｒ_１１はハロゲン原子を意味する。）
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６は水素原子、又は低級アルキル基を意味する。
Ｙは−ＣＨ_２−、−Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒ_７）−で示される基を意味する。但し、Ｒ_７は低級アルキル基、アリール基、カルバモイル低級アルキル基、アラルキル基、又は５〜９員の不飽和複素環を意味する。
ｎは１〜６の整数を意味する。）
請求項１記載の化合物において、下記化４で示されることを特徴とするアルキレンジアミン誘導体又はその塩。

（化４中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、及びＸは前記化１の定義と同じである。）
請求項２記載の化合物において、Ｘが酸素原子であり、且つＲ_４、Ｒ_５、及びＲ_６が水素原子であることを特徴とするアルキレンジアミン誘導体又はその塩。
請求項３記載の化合物において、Ｒ_１及びＲ_２が水素原子であることを特徴とするアルキレンジアミン誘導体又はその塩。
請求項３記載の化合物において、Ｒ_１及び／又はＲ_２が下記化５で示されるアルケニルオキシ基であることを特徴とするアルキレンジアミン誘導体又はその塩。

（化５中、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｂ’はそれぞれメチル基、プレニル−ＣＨ_２−基、又はゲラニル−ＣＨ_２−基の何れかを意味するが、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｂ’の何れか一方がプレニル−ＣＨ_２−基又はゲラニル−ＣＨ_２−基の場合には他方はメチル基である。）
請求項３記載の化合物において、Ｒ_１及び／又はＲ_２が低級アルコキシ基であることを特徴とするアルキレンジアミン誘導体又はその塩。
請求項１記載の化合物において、下記化６で示されることを特徴とするアルキレンジアミン誘導体又はその塩。

（化６中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、及びＸは前記化１の定義と同じである。）
請求項７記載の化合物において、Ｘが酸素原子であり、且つＲ_４、Ｒ_５、及びＲ_６が水素原子であることを特徴とするアルキレンジアミン誘導体又はその塩。
請求項８記載の化合物において、Ｒ_１及びＲ_２が水素原子であることを特徴とするアルキレンジアミン誘導体又はその塩。
請求項８記載の化合物において、Ｒ_１及び／又はＲ_２が前記化５で示されるアルケニルオキシ基であることを特徴とするアルキレンジアミン誘導体又はその塩。
請求項８記載の化合物において、Ｒ_１及び／又はＲ_２が低級アルコキシ基であることを特徴とするアルキレンジアミン誘導体又はその塩。
請求項１記載の化合物において、下記化７で示されることを特徴とするアルキレンジアミン誘導体又はその塩。

（化７中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_７及びＸは前記化１の定義と同じである。）
請求項１２記載の化合物において、Ｘが酸素原子であり、且つＲ_１及びＲ_２が水素原子であることを特徴とするアルキレンジアミン誘導体又はその塩。
請求項１記載の化合物において、下記化８で示されることを特徴とするアルキレンジアミン誘導体又はその塩。

（化８中、Ｒ_７は低級アルキル基であり、Ｒ_１０及びＲ_１１は前記化３の定義と同じである。）
請求項１４記載の化合物において、Ｒ_７及びＲ_１０がイソブチル基であることを特徴とするアルキレンジアミン誘導体又はその塩。
請求項１４又は１５記載の化合物において、Ｒ_１１がフッ素原子であり、且つパラ位に結合していることを特徴とするアルキレンジアミン誘導体又はその塩。
請求項１〜１６の何れかに記載のアルキレンジアミン誘導体ないしその薬理的に許容できる塩を有効成分とする抗潰瘍剤。
請求項１〜１６の何れかに記載のアルキレンジアミン誘導体ないしその薬理的に許容できる塩を有効成分とするヘリコバクター・ピロリに対する抗菌剤。