JPH01168678A - ベンズアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） この発明は、新規な化合物即ちベンズアミド誘導体を提
供するものであって、本発明により提供されるベンズア
ミド誘導体は、哺乳動物の消化管運動を促進するととも
に、嘔吐を抑制する作用を持っている。従って、当該分
野における医療用用途が期待される化合物である。

（従来の技術） 一般名称メトクロプラミドと呼ばれている化合物は、胃
の運動を促進し、嘔吐を抑制する作用を持っていて、当
該分野において医療用に使用されている。しかし、この
化合物の投与は、時として、錐体外路症状や、内分泌機
能異常をおこし乳汁分泌、無月経などの好ましくない症
状を生じる原因となる。

又、Ｎ−Ｃ（１−エチル−２−ピロリジニル）メチルツ
ー２−メトキシ−５−スルファモイルベンズアミド（一
般名称スルビリド）は潰瘍治療。

精神科領域における治療に使用されている。

これら化合物は中枢神経系にも作用点を持つものである
と考えられているが、中枢神経系に作用点を持たず、作
用点が末梢性であるほど、副作用として現われる好まし
くない症状が少なくなる訳であるから、当然のことなが
ら、しがるべく改善が試みられている状況にある。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明は、消化管の運動を促進する下記一般式（Ｉ）で
示される新規なベンズアミド誘導体を提り、Ｒ工は水素
原子、ニトロ基、アルコキシ基のいずれかであり、Ｒ２
ばアルコキシ栽であり、Ｒ１は水素原子、ニトロ基、ア
ルコキシ基、ノ１０ゲン原子のいずれかである） （問題点を解決するための手段） 本発明によって提供されるイビ合物は次のように（式中
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１は前記と同じ）で示される化合物又は
その反応性誘導体と、式 （Ａは前記と同じ） で示されるアミンとを反応させる。

反応は、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル。

テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン、トリエチ
ルアミン、ジメチルアニリンなど反応に関与しない溶媒
中、縮合剤としてＮ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイ
ミド、１，１−カルボニルジイミダゾール、１，１−ス
ルフィニルジイミダゾール、チオニルクロリド、オキシ
塩化燐、三塩化燐などを使って行われるか、酸ハライド
、炭酸モノエステルとの混合酸無水物、ｐ−ニトロフェ
ノールとのエステルのようなエステル等の反応性誘導体
を使用して行われる６ かくて得られる前記式（Ｉ）で示される本発明目的化合
物は、消化管特に胃の運動を促進する作用が大きいもの
であることが判った。

得られた化合物の制吐作用と胃腸運動入の影響は、次に
示す方法で確かめられた。

イ）アポモルヒネ誘導嘔吐に対する制吐作用雄性の雑種
成犬（体重７．０〜１０．０ｋｇ）を１群２匹用いた。

検体１■／ｋｇを皮下投与して直ちに固形飼料（フレア
ＣＣＤ−５）５０を与えた。

その３０分後にアポモルヒネ（Ｓｉｇｍａ）　０．１■
／ｋｇを皮下投与し、アポモルヒネによって誘導される
嘔吐が抑制されるか否かを３０分間にわたり８１ｍした
。判定は２匹とも嘔吐が抑制されたものは＋、２匹中１
匹にのみ嘔吐が抑制されたものは±、抑制されなかった
ものは−とした。

口）無麻酔下人の胃腸運動に対する作用予め胃および腸
にフォース・トランスジューサーを縫着させた雑種成犬
（１０〜１５ｋｇ）に、検体１■／ｋｇを皮下又は静脈
内注射し、消化管の運動を無麻酔下でａ察した。消化管
運動に対する作用の評価は、メトクロプラミドと同程度
の作用の強さを＋＋とし、それより弱い作用のみられた
ちのを＋、強い作用のみられたものを＋＋＋とじ、まっ
たく作用のみられなかったものを−とした。

ハ）モルモット摘出前標本に対する作用モルモットより
胃を摘出し、幽門部の粘膜及び漿膜を除去した切片を、
クレブス・リンガ−液中に輪状筋方向に懸垂し、張力の
変化を、トランスジューサーを介し等尺的に測定した。

各検体１０−’Ｍを適用したときの収縮高の平均（ｎ＝
３〜５）を求めて、活性の強さの指標とした。高濃度に
イオン収縮を１０００とし、薬物による収縮を相対比と
して算出した。

二）　［３ａｌｌｏｏｎ法による無麻酔下でのラット胃
運動に対する作用 １晩絶食したラット（体重２００〜２５０ｇ）を軽エー
テル麻酔下、胃内にゴム製Ｂａ１ｌｏｏｎを挿入し、Ｂ
ａ１ｌｏｏｎ−ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｔｒａｎｓｄｕｃｅ
ｒ法にて胃運動を測定した。胃運動は積分計を用いて運
動量（ｍｏｔｉｌｉｔｙ　　１ｎｄｅｘ）として定量化
した。検体は麻酔覚醒後前運動が安定してから皮下投与
した。

メトクロプラミド及びスルピリドを４■／ｋｇ投与した
ときの値はそれぞれ３．１及び１．０であった。

以下に実施例を記述して具体的に本発明を説明する。

実施例１ ２−ニトロ−３，５，６−トリメトキシ安息香酸１．Ｏ
Ｏｇをテトラヒドロフラン１５ｍ１に溶かし、氷水６下
１−ヒドロキシーＩＨ−ベンゾトリアゾール０．６３ｇ
、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド０．８６ｇ
、１−（２−アミノエチル）ピロリジン０．４８ｇを順
次加え、室温で２２時間撹拌した。

不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、残渣にクロロホルムと
水を加え、塩酸酸性にして析出物を濾別した。濾液を静
置して水溶液層を分離し、炭酸カリウムを加えて中和し
た後、クロロホルムで抽出した。

クロロホルム層からＮ−（２−（１−ピロリジノ）エチ
ルツー２−ニトロ−３，５，６−ドリメトキシベンズア
ミド１．３６ｇを得た。

得られた化合物１．３６ｇをメタノール５ｍｌに溶解し
、冷却下２１％塩化水素イソプロピルエーテル溶液５ｍ
ｌを加え、析出物を濾取してＮ−［２−（１−ピロリジ
ノ）エチルゴー２−二トロー３゜５．６ｈリメトキシベ
ンズアミド・塩酸塩１゜３０ｇを得た。

ｍｐ、１８１〜１８２℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ａｓ　　： ３１８０．２６００，１６９０，１５２５゜無麻酔下犬
の胃腸運動に対する作用：＋モルモット摘出胃標本に対
する作用＝１８５［３ａｌｌｏｏｎ法による無麻酔下で
のラット胃腸運動に対する作用：２．３ 実施例２ ３．５−ジメトキシ安息香酸１．ＯＯｇをＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍ１に溶かし、氷水冷下
ｌ−ヒドロキシーＩＨ−ベンゾトリアゾールＱ、９３ｇ
、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド１．２５ｇ
、１−（２−アミノエチル）ピロリジン０．７５ｇを順
次加え、室温で１９時間撹拌した。

不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、残液にクロロホルムと
水を加え、塩酸酸性にして析出物を濾別した。濾液を静
置して水溶液層を分離し、炭酸カリウムを加えて中和し
た後、クロロホルムで抽出した。

クロロホルム層からＮ−（２−（１−ピロリジノ）エチ
ル）−３，５−ジメトキシベンズアミド１．５３ｇを得
た。

得られた化合物１．５３ｇをクロロホルム２ｍｌに溶解
し冷却下２１％塩化水素イソプロピルエーテル溶液５ｍ
ｌを加え、分離する油状物としてＮ−［２−（１−ピペ
リジノ）エチル）−３，５−ジメトキシベンズアミド・
塩酸塩０．６０ｇを得た。

ＩＲ（Ｎｅａｔ）ａｍ　　： ３２６０．２６００，２４８０，１６６０゜無麻酔下犬
の胃腸運動に対する作用：＋＋＋モルモット摘出胃標本
に対する作用＝５３実施例３ ２．６−シニトロー３，５−ジメトキシ安息香酸２．Ｏ
Ｏｇをテトラヒドロフラン３０ｍ１／Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｍｌに溶かし、氷水６下１
−ヒドロキシーＩＨ−ベンゾトリアゾール１゜２２ｇ、
Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド１．６４ｇ、
１−（２−アミノエチル）ピペリジン１．０２ｇを順次
加え、室温で１９時間撹拌した。

不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、残渣にクロロホルムと
水を加え、塩酸酸性にして析出物を濾別した。濾液を静
置して水溶液層を分離し、クロロホルム層からＮ−（２
−（１−ピペリジノ）エチル）−２，６−シニトロー３
，５−ジメトキシベンズアミド・塩酸塩２．５５ｇを得
た。

ｍｐ、２０９〜２１２℃（分解）（メタノール）ＩＲ（
Ｎｕｊ　ｏ　ｌ）　ａｎ　　： ３１３０．２６５０，１６７０，１６００゜１５３５．
１３４０ 無麻酔下犬の胃腸運動に対する作用：＋＋モルモット摘
出管標本に対する作用：３０９Ｂａｌｌｏｏｎ法による
無麻酔下でのラット胃運動に対する作用：２．８ 実施例４ ２．６−シニトロー３，５−ジメトキシ安息香酸２．Ｏ
Ｏｇをテトラヒドロフラン３０＋ａｌ／Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド６ＩＩ１１に溶かし、氷水６
下１−ヒドロキシーＩＨ−ベンゾトリアゾール１゜２２
ｇ、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド１．６４
ｇ、１−（２−アミノエチル）モルホリン１．０４ｇを
順次加え、室温で１７時間撹拌した。

不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、残渣にクロロホルムと
水を加え、塩酸酸性にして析出物を濾別した。濾液を静
置して水溶液層を分離し、炭酸カリウムを加えて中和し
た後、クロロホルムで抽出した。

クロロホルム層からＮ−（２−（１−モルホリノ）エチ
ル）−２，６−シニトロー３，５−ジメトキシベンズア
ミド１．３７ｇを得た。

得られた化合物１．３７ｇをメタノール２０ｍ１に溶解
し、冷却下２１％塩化水素イソプロピルエーテル溶液１
０ｍ１を加え、析出物を濾取してＮ−（２−（１−モル
ホリノ）エチル）−２，６−シニトロー３，５−ジメト
キシベンズアミド・塩酸塩１．２５ｇを得た。

ｍｐ、２０３〜２０６．５℃（分解）（メタノール） 一コ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｎ　　： ３１５０．２６００，１６７５，１６００゜１５５０．
１３４５ モルモット摘出管標本に対する作用：１１３Ｂａｌｌｏ
ｏｎ法による無麻酔下でのラット胃運動に対する作用：
０．７ 実施例５ ２．６−シニトロー３，５−ジメトキシ安息香酸２．ｏ
ｏｇテトラヒドロフラン３０　ｍｌ／　Ｎ　、　Ｎ−ジ
メチルホルムアミド６ｍｌに溶かし、氷水６下１−ヒド
ロキシ−Ｌ　Ｈ−ベンゾトリアゾール１゜２２ｇ、Ｎ、
Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド１．６４ｇ、１−
ベンジルピペラジン１．４１ｇを順次加え、室温で１６
時間撹拌した。

不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、残渣にクロロホルムと
水を加え、塩酸酸性にして析出物を濾別した。濾液を静
置して水溶液層を分離し、クロロホルム層からＮ−（１
−ベンジル−４−ピペラジニル）−２，６−シニトロー
３，５−ジメトキシベンズアミド・塩酸塩０．４２ｇを
得た。

ｍｐ、１９３〜１９６℃（分解）（メタノール／エタノ
ール） ＩＲ（Ｎｕｊ　ｏ　ｌ）　ｃｍ　　： ３６５０．３３７０，２５５０，２４７０゜１６６５．
１６１０．１５’３０，１３５ＯＢａｌｌｏｏｎ法によ
る無麻酔下でのラット胃運動に対する作用：１．０ 実施例６ ２−ニトロ−３，５，６−トリメトキシ安息香酸１．ｏ
ｏｇをテトラヒドロフラン１５ｍ１に溶かし、氷水６下
１−ヒドロキシーＩＨ−ベンゾトリアゾールＱ、６３ｇ
、Ｎ、Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド０．８６ｇ
、１−　（２−アミノエチル）ピペリジン０．５４ｇを
順次加え、室温で４６時間撹拌した。

不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、残渣にクロロホルムと
水を加え、塩酸酸性にして析出物を濾別した。濾液を静
置して水溶液層を分離し、炭酸カリウムを加えて中和し
た後、クロロホルムで抽出した。

クロロホルム層からＮ−（２−（１−ピペリジノ）エチ
ル〕−２−二トロー３．５．６−ドリメトキシベンズア
ミド１．４３ｇを得た。

得もれた化合物１．４３ｇをメタノール２０ｍ１に溶解
し、冷却下２１％塩化水素イソプロピルエーテル溶液５
＋ｏｌを加え、析出物を濾取してＮ−［２−（１−ピペ
リジノ）エチル〕−２−二トロー３．５．６−トリメト
キシベンズアミド・塩酸塩１．４０ｇを得た。

ｍｐ、１９３〜１９６℃（エタノール）ＩＲ（Ｎｕｊ　
ｏ　ｌ）　ｃｓ　　： ３１７０．２６２０，１６７０，１６１０゜１５２５、
　１３４５ モルモット摘出前標本に対する作用＝２１３［１ａｌｌ
ｏｏｎ法による無麻酔下でのラット胃腸運動に対する作
用：１．５ 実施例７ ２−ニトロ−３，５，６−トリメトキシ安息香酸１．Ｏ
Ｏｇをテトラヒドロフラン１５ｍ１に溶かし、氷水６下
１−ヒドロキシーＩＨ−ベンゾトリアゾール０．６３ｇ
、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド０．８６ｇ
、１−（２−アミノエチル）モルホリン０．５５ｇを順
次加え、室温で４８時間撹拌した。

不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、残液にクロロホルムと
水を加え、塩酸酸性にして析出物を濾別した。濾液を静
置して水溶液層を分離し、炭酸カリウムを加えて中和し
た後、クロロホルムで抽出した。

クロロホルム層からＮ−［２−（１−モルホリノ）エチ
ル］−２−ニトロ−３，５，６−ドリメトキシベンズア
ミド０．５９ｇを得た。

得られた化合物０．５９ｇをメタノール１０ｍ１に溶解
し、冷却下２１％塩化水素イソプロピルエーテル溶液５
耐を加え、析出物を濾取してＮ−（２−（１−モルホリ
ノ）エチル〕−２−二トロー３．５，６ｈリメトキシベ
ンズアミド・塩酸塩Ｑ、５２ｇを得た。

ｍｐ、２０８〜２１３℃（分解）（メタノール）ＩＲ（
Ｎｕｊ　ｏ　ｌ）　ｔｘ　　： ３１８０．２５６０，２４５０，１６８０゜１６１０．
１５４０，１３４０ モルモット摘出前標本に対する作用：９２Ｂａｌｌｏｏ
ｎ法による無麻酔下でのラット胃腸運動に対する作用：
１．１ 実施例８ ２−クロロ−６−二トロー３，５−ジメトキシ安息香酸
１．５０ｇをテトラヒドロフラン２０ｍ１に溶かし、氷
水６下１−ヒドロキシーＩＨ−ベンゾトリアゾール０．
９４ｇ、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド１．
２７ｇ、１−（２−アミノエチル）モルホリン０．８１
ｇを順次加え、室温で２６時間撹拌した。

不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、残渣にクロロホルムと
水を加え、塩酸酸性にして析出物を濾別した。濾液を静
置して水溶液層を分離し、炭酸カリウムを加えて中和し
た後、クロロホルムで抽出した。

クロロホルム層からＮ−（２−（１−モルホリノ）エチ
ル〕−２−クロロ−６−二トロー３，５−ジメトキシベ
ンズアミド２．１４ｇを得た。

得られた化合物２．１４ｇをメタノール１０ｍ１に溶解
し、冷却下２１％塩化水素イソプロピルエーテル溶液５
＋ｗｌを加え、析出物を濾取してＮ−（２−（１−モル
ホリノ）エチル〕−２−クロロ−６−ニトロ−３，５−
ジメトキシベンズアミド・塩酸塩１．９７ｇを得た。

ｍｐ、２０９〜２１１℃（分解）（メタノール）ＩＲ（
Ｎｕｊ　ｏ　ｌ）　ａｎ　　： ３１７０．２６００，２４８０，１６８０゜１６００．
１５３０，１３５０ モルモット摘出前標本に対する作用＝２１４Ｂａｌｌｏ
ｏｎ法による無麻酔下でのラット胃腸運動に対する作用
：１．３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ａは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式
   、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼のいずれかであり、Ｒ＿１は水素原子
   、ニトロ基、アルコキシ基のいずれかであり、Ｒ＿２は
   アルコキシ基であり、Ｒ＿３は水素原子、ニトロ基、ア
   ルコキシ基、ハロゲン原子のいずれかである） で示されるベンズアミド誘導体。