JP2002530375A - ピペリジンｃｃｒ−３受容体拮抗薬 - Google Patents

ピペリジンｃｃｒ−３受容体拮抗薬

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ＣＣＲ−３受容体拮抗薬である、式（Ｉ）の一定のピペリジン第四級塩、それを含有する製剤組成物、それを用いる方法、及びこれらの化合物を製造する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、ＣＣＲ−３受容体拮抗薬である、所定のピペリジン第四級塩、それ
を含有する製剤組成物、その用途、及びこれらの化合物を製造する方法に関する
。
【０００２】 組織好酸球増加症は、喘息、鼻炎、湿疹、及び寄生生物の感染のような数多く
の病理学的状態の特徴である〔Bousquet, J. et al., N. Eng. J. Med., 323:10
33-1039 (1990)；及びKay, A.B. & Corrigan, C.J., Br. Med. Bull., 48:51-64
(1992)を参照されたい〕。喘息では、好酸球の蓄積及び活性化が、気管支上皮
に対する損傷、及び収縮筋メジエーターに対する過応答性に付随する。ＲＡＮＴ
ＥＳ、エオタキシン及びＭＣＰ−３のようなケモカインは、好酸球を活性化する
ことが公知である〔Baggiolini, M. & Dahinden, C.A., Immunol. Today, 15:12
7-133 (1994)；Rot, A.M. et al., J. Exp. Med., 176, 1489-1495 (1992)；及
びPonath, P.D. et al., J. Clin. Invest., Vol. 97, #3, 604-612 (1996)を参
照されたい〕。しかし、他の白血球細胞型の移動も誘導するＲＡＮＴＥＳ及びＭ
ＣＰ−３とは異なり、エオタキシンは、好酸球に対して選択的に走化性である〔
Griffith-Johnson, D.A. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 197:1167
(1993)；及びJose, P.J. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 207:788 (
1994)を参照されたい〕。特定の好酸球蓄積は、それが皮内又は腹腔内注射であ
るとエアゾル吸入であるとに関わらず、エオタキシン投与の部位で観察された〔
Griffith-Johnson, D.A. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 197:1167
(1993)；Jose, P.J. et al., J. Exp. Med., 179:881-887 (1994)；Rothenberg,
M.E. et al., J. Exp. Med., 181:1211 (1995)；及びPonath, P.D. et al., J.
Clin. Invest., Vol. 97, #3, 604-612 (1996)を参照されたい〕。
【０００３】 デキサメタゾン、メトプレドニゾロン及びヒドロコルチゾンのようなグルココ
ルチコイドは、気管支喘息を包含する多くの好酸球関連疾患の治療に用いられて
いる〔R.P. Schleimer et al., Am. Rev. Respir. Dis., 141:559 (1990)〕。グ
ルココルチコイドは、これらの疾病におけるＩＬ−５、ＩＬ−３に仲介される好
酸球生存を阻害すると考えられる。しかし、グルココルチコイドの長期化した使
用は、患者における緑内障、骨粗鬆症、及び成長遅延のような副作用へと導きか
ねない〔Hanania, N.A. et al., J. Allergy and Clin. Immunol., Vol. 96, 57
1-579 (1995)；及びSaha, M.T. et al., Acta Paediactrica, Vol. 86, #2, 138
-142 (1997)を参照されたい〕。そのため、これらの望ましくない副作用を招く
ことなく、好酸球関連疾病を治療する代替的手段を有することが望ましい。
【０００４】 最近、好酸球がエオタキシン、ＲＡＮＴＥＳ及びＭＣＰ−３に対するその応答
に用いる、主要なケモカイン受容体として、ＣＣＲ−３受容体が特定された。マ
ウスの前β−リンパ腫系にトランスフェクトしたとき、ＣＣＲ−３は、エオタキ
シン、ＲＡＮＴＥＳ及びＭＣＰ−３に結合し、エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳ及び
ＭＣＰ−３への走化性応答をこれらの細胞に与えた〔Ponath, P.D. et al., J.
Exp. Med., 183:2437-2448 (1996)を参照されたい〕。ＣＣＲ−３受容体は、好
酸球、Ｔ細胞（サブタイプＴｈ−２）、好塩基球及びマスト細胞の表面で発現さ
れ、エオタキシンに対して非常に選択的である。
【０００５】 研究は、抗ＣＣＲ−３のｍＡｂによる好酸球の前処理が、エオタキシン、ＲＡ
ＮＴＥＳ及びＭＣＰ−３への好酸球の走化性を完全に阻害することを示している
〔Heath, H. et al., J. Clin. Invest., Vol. 99, #2, 178-184 (1997)を参照
されたい〕。国際公開特許第98/04554号公報は、ＣＣＲ−３受容体拮抗薬である
ピペリジン類似体を開示している。
【０００６】 ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−３及びエオタキシンに結合することができるＣＣＲ−
３受容体の能力を遮断し、それによって、好酸球の動員を妨げることは、好酸球
に仲介される炎症性疾病の治療を提供することになると思われる。
【０００７】 上記により、本発明は、ＣＣＲ−３受容体へのエオタキシンの結合を阻害し、
それによって、好酸球に誘導される疾病、例えば喘息に対抗する手段を与えるこ
とができる、新規なピペリジン第四級塩に関する。
【０００８】 第一の態様では、本発明は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化３】
【００１０】 〔式中、Ｔ及びＵのうち一方は、−Ｎ+Ｒ5−であって、Ｒ5は、アルキル、ハロ
アルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボ
キシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミドアルキル、スルホニルア
ミノアルキル又はアラルキルであり、他方は、−ＣＨ−であり；
【００１１】 Ｘ-は、医薬上許容され得る対イオンであり；
【００１２】 Ｒ1及びＲ2は、互いに独立に、水素又はアルキルであり；
【００１３】 ｍは、０〜３の整数であるが、Ｔが−Ｎ+Ｒ5−であるときは、ｍは、少なくと
も１であり；
【００１４】 Ａｒ及びＡｒ1は、互いに独立に、アリール又はヘテロアリールであり；
【００１５】 Ｆは、アルキレン、アルケニレン又は結合であり；
【００１６】 Ｒは、水素又はアルキルであるか；或いはＲは、Ｒ3又はＲ4のいずれか、及び
それらが結合する原子と一緒になって、炭素環又は複素環を形成し；
【００１７】 Ｒ3及びＲ4は、互いに独立に、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリ
ール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロア
ルキル又は−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｚであって、Ｚは、アルキル、ハロアルキ
ル、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシアミノ、モノ若しくはジ置換
アミノ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロア
リール、ヘテロアリールオキシ又はヘテロアラルキルオキシであり；
【００１８】 Ｅは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ7）ＳＯ2Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ6）−、
−Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）−又は−Ｎ（Ｒ7）ＳＯ2−であって、
【００１９】 Ｒ6及びＲ7は、互いに独立に、水素、アルキル、アシル、ハロアルキル、シク
ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、
ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル又
は−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｚであって、Ｚは、アルキル、ハロアルキル、アル
コキシ、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシアミノ、モノ若しくはジ置換アミノ、
アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリール、
ヘテロアリールオキシ又はヘテロアラルキルオキシであり；
【００２０】 Ｑは、−ＣＯ−であるか、又は−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ8−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ
）0〜2−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ8）ＳＯ2 −、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）−、−Ｎ（Ｒ9）ＳＯ 2 Ｎ（Ｒ10）−若しくは−Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ10）−で場合により中断され
るアルキレン鎖であって、
【００２１】 Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、互いに独立に、水素、アルキル、アシル、ハロアルキル
、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケ
ニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロア
ルキル又は−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｚであって、Ｚは、アルキル、ハロアルキ
ル、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノ若しくはジ
置換アミノ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリールオキシ又はヘテロアラルキルオキシである〕 によって表わされる化合物の群から選ばれる化合物、並びにそれらのプロドラッ
グ、個々の異性体、異性体混合物、及び製薬上許容され得る塩を提供する。
【００２２】 第二の態様では、本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物、又は製薬上許
容され得るその塩、及び製薬上許容され得る賦形剤を含有する製剤組成物を提供
する。
【００２３】 第三の態様では、本発明は、ＣＣＲ−３受容体拮抗薬の投与によって処置でき
る、哺乳動物の疾病を処置する方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物
、又は製薬上許容され得るその塩の投与を含む方法を提供する。該疾病状態は、
喘息のような呼吸系疾病を包含する。
【００２４】 第四の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法を提供する。
【００２５】 別途記述されない限り、明細書及びクレームに用いられる次の用語は、下記の
意味を有する：
【００２６】 「アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖飽和炭化水素の一価の基、
又は３〜６個の炭素原子を有する分枝鎖飽和炭化水素の一価の基、例えばメチル
、エチル、プロピル、２−プロピル、ペンチルなどを意味する。
【００２７】 「アルケニル」は、少なくとも一つの二重結合を含む、２〜６個の炭素原子を
有する直鎖炭化水素の一価の基、又は３〜６個の炭素原子を有する分枝鎖炭化水
素の一価の基、例えばエテニル、プロペニルなどを意味する。
【００２８】 「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖飽和炭化水素の二価の基
、又は３〜６個の炭素原子を有する分枝鎖飽和炭化水素の二価の基、例えばメチ
レン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレンなどを意味す
る。
【００２９】 「アルケニレン」は、少なくとも一つの二重結合を含む、２〜６個の炭素原子
を有する直鎖炭化水素の二価の基、又は３〜６個の炭素原子を有する分枝鎖炭化
水素の二価の基、例えばエチニレン、２，４−ペンタジエニレンなどを意味する
。
【００３０】 「アシル」は、Ｒがアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル
、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又はヘテロアリール
である基−Ｃ（Ｏ）Ｒ、例えばアセチル、ベンゾイル、テノイルなどを意味する
。
【００３１】 「アシルオキシ」は、Ｒが水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル
、ハロアルキル、又は場合により置換されたフェニルである基−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、
例えばアセトキシ、ベンゾイルオキシなどを意味する。
【００３２】 「アシルアミノ」は、Ｒが水素又はアルキルであり、Ｒ′がアルキル、シクロ
アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、又は場合により置換されたフェニル
である基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ′、例えばアセチルアミノ、トリフルオロアセチルア
ミノ、ベンゾイルアミノ、メチルアセチルアミノなどを意味する。
【００３３】 「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード、好ましくはフルオロ及び
クロロを意味する。
【００３４】 「ハロアルキル」は、同じか、又は異なる１個若しくはそれ以上のハロゲン原
子で置換されたアルキル、例えば−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ 2 ＣＣｌ3などを意味する。
【００３５】 「シクロアルキル」は、３〜６個の環炭素を有する飽和環状炭化水素の一価の
基、例えばシクロプロピル、シクロヘキシルなどを意味する。
【００３６】 「カルボシクロ」は、すべての環原子が炭素である、３〜６個の環原子を有す
る飽和された環状の基、例えばシクロペンチル、シクロヘキシルなどを意味する
。
【００３７】 「モノ置換アミノ」は、Ｒがアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シク
ロアルキル、シクロアルキルアルキル、又は場合により置換されたフェニルであ
る基−ＮＨＲ、例えばメチルアミノ、（１−メチルエチル）アミノ、フェニルア
ミノなどを意味する。
【００３８】 「ジ置換アミノ」は、Ｒ及びＲ′が、独立に、アルキル、アルケニル、ヘテロ
アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又は場合
により置換されたフェニルである基−ＮＲＲ′を意味する。代表的な例は、ジメ
チルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ（１−メチルエチル）アミノなどを包含す
るが、これらに限定されない。
【００３９】 「アリール」は、６〜１０個の環原子を有し、独立に、アルキル、ハロアルキ
ル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、シアノ
、ニトロ、アシルオキシ、アルコキシ、場合により置換されたフェニル、ヘテロ
アリール、ヘテロアラルキル、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、アシル
アミノ、ヒドロキシルアミノ、アミジノ、グアニジノ、シノグアニジニル、ヒド
ラジノ、ヒドラジド、−ＯＲ〔Ｒは、水素、ハロアルキル、アルケニル、シクロ
アルキル、シクロアルキルアルキル、場合により置換されたフェニル、ヘテロア
リール又はヘテロアラルキルである〕、−Ｓ（Ｏ）nＲ〔ｎは、０〜２の整数で
あり、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル
アルキル、場合により置換されたフェニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル
、アミノ、モノ若しくはジ置換アミノである〕、−ＮＲＳＯ2Ｒ′〔Ｒは、水素
又はアルキルであり、Ｒ′は、アルキル、アミノ、モノ又はジ置換アミノである
〕、−Ｃ（Ｏ）Ｒ〔Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、
ハロアルキル、又は場合により置換されたフェニルである〕、−ＣＯＯＲ〔Ｒは
、水素、アルキル、場合により置換されたフェニル、ヘテロアリール又はヘテロ
アラルキルである〕、−アルキレン−ＣＯＯＲ〔Ｒは、水素、アルキル、場合に
より置換されたフェニル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである〕、メチ
レンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−ＣＯＮＲ′Ｒ″若しくは−アルキ
レン−ＣＯＮＲ′Ｒ″〔Ｒ′及びＲ″は、独立に、水素、アルキル、シクロアル
キル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、場合により置換されたフェニル
、ヘテロアリール及びヘテロアラルキルから選ばれる〕から選ばれる、１個又は
それ以上の置換基、好ましくは１、２又は３個の置換基で場合により置換された
、単環若しくは二環式芳香族炭化水素の一価の基を意味する。より具体的には、
用語アリールは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、及びそれらの誘導体
を包含するが、これらに限定されない。
【００４０】 「場合により置換されたフェニル」は、独立に、アルキル、ハロアルキル、ハ
ロ、ニトロ、シアノ、−ＯＲ〔Ｒは、水素又はアルキルである〕、−ＮＲＲ′〔
Ｒ及びＲ′は、互いに独立に、水素又はアルキルである〕、−ＣＯＯＲ〔Ｒは水
素又はアルキルである〕、又は−ＣＯＮＲ′Ｒ″〔Ｒ′及びＲ″は、独立に、水
素又はアルキルから選ばれる〕から選ばれる１、２又は３個の置換基で場合によ
り置換された、フェニル基を意味する。
【００４１】 「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれる１、２若しくは３個の環ヘ
テロ原子を有し、残りの環原子がＣである、５〜１０個の環原子からなる、単環
若しくは二環式芳香族炭化水素の一価の基を意味する。芳香族の基は、独立に、
アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルア
ルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アシルオキシ、場合により置換されたフェニル
、アミノ、モノ若しくはジ置換アミノ、アシルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミ
ジノ、グアニジノ、シアノグアニジニル、ヒドラジノ、ヒドラジド、−ＯＲ〔Ｒ
は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル
、又は場合により置換されたフェニルである〕、−Ｓ（Ｏ）nＲ〔ｎは、０〜２
の整数であり、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロ
アルキルアルキル、場合により置換されたフェニル、アミノ、モノ又はジ置換ア
ミノである〕、−Ｃ（Ｏ）Ｒ〔Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ
アルキル、ハロアルキル、又は場合により置換されたフェニルである〕、−ＣＯ
ＯＲ〔Ｒは水素、アルキル、又は場合により置換されたフェニルである〕、−ア
ルキレン−ＣＯＯＲ〔Ｒは、水素、アルキル、又は場合により置換されたフェニ
ルである〕、メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−ＣＯＮＲ′Ｒ″
若しくは−アルキレン−ＣＯＮＲ′Ｒ″〔Ｒ′及びＲ″は、独立に、水素、アル
キル、シクロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、又は場合によ
り置換されたフェニルから選ばれる〕から選ばれる、１個又はそれ以上の置換基
、好ましくは１又は２個の置換基で場合により置換されている。より具体的には
、用語「ヘテロアリール」は、ピリジル、ピロリル、チオフェン、ピラゾリル、
チアゾリル、イミミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、インドリル、カ
ルバゾリル、アザインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイ
ソキサゾリル、プリニル、キノリニル、ベンゾピラニル、及びそれらの誘導体を
包含するが、これらに限定されない。
【００４２】 「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、１又は２個の環原子が、Ｎ、Ｏ又はＳ
（Ｏ）n〔ｎは０〜２の整数である〕から選ばれるへテロ原子である、３〜８個
の環原子からなる飽和若しくは不飽和の環状の基を意味する。ヘテロシクロ環は
、独立に、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル
、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、
アシル、アシルアミノ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、−ＣＯＯＲ〔
Ｒは、水素又はアルキルである〕、−ＸＲ〔Ｘは、Ｏ、又はｎが０〜２の整数で
あるＳ（Ｏ）nであり、Ｒは水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、
アラルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである〕、又は−
ＣＯＮＲ′Ｒ″〔Ｒ′及びＲ″は、独立に、水素又はアルキルから選ばれる〕か
ら選ばれる１、２又は３個の置換で場合により置換されていてよい。代表的な例
は、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、１−（４−クロロフェニル）ピペリジ
ノなどを包含するが、これらに限定されない。
【００４３】 「ヘテロアルキル」は、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）n〔ｎは、１〜２の整数である〕か
ら選ばれるヘテロ原子を含む置換基を有する、上記に定義されたとおりのアルキ
ル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキル基を意味する。代表的な置換基
は、−ＮＲaＲb、−ＯＲa又は−Ｓ（Ｏ）nＲcを包含し、ここで、ｎは、０〜２
の整数であり、Ｒaは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シク
ロアルキルアルキル、場合により置換されたフェニル、ピリジル、−ＣＯＲ〔Ｒ
は、アルキル又はアルコキシである〕、又はアミノアルキルであり、Ｒbは、水
素、アルキル、−ＳＯ2Ｒ〔Ｒは、アルキル又はヒドロキシアルキルである〕、
−ＳＯ2ＮＲＲ′〔Ｒ及びＲ′は、互いに独立に、水素又はアルキルである〕、
−ＣＯＮＲ′Ｒ″〔Ｒ及びＲ′は、互いに独立に、水素又はアルキルである〕で
あり、Ｒcは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、場
合により置換されたフェニル、アミノ、モノ若しくはジ置換アミノである。代表
的な例は、２−メトキシエチル、ベンジルオキシメチルなどを包含するが、これ
らに限定されない。
【００４４】 「ヒドロキシアルキル」は、１又は２個のヒドロキシル基で置換された、２〜
６個の炭素原子からなる直鎖炭化水素の一価の基、又は３〜６個の炭素原子から
なる分枝鎖炭化水素の一価の基を意味するが、２個のヒドロキシル基は、存在す
るならば、同一の炭素原子に一緒に存在することはない。代表的な例は、２−ヒ
ドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒ
ドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキ
シブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒド
ロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４
−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル
、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル及び１−（
ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、好ましくは２−ヒドロキシエチル
、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプ
ロピル及び４−ヒドロキシブチルを包含するが、これらに限定されない。
【００４５】 「アミノアルキル」は、１又は２個のアミノ基を有する、上記に定義されたと
おりのアルキル基、例えば２−アミノエチル、２−アミノプロピル、３−アミノ
プロピル、１−（アミノメチル）−２−メチルプロピルなどを意味する。
【００４６】 「アミドアルキル」は、Ｒが水素又はアルキルであり、Ｒaが上記に定義され
たとおりのアルキルである、−ＮＲＣＯＲa基を有する、上記に定義されたとお
りのアルキル基、例えば−（ＣＨ2）2ＮＨＣＯＣＨ3、−（ＣＨ2）3ＮＨＣＯＣ
Ｈ3などを意味する。
【００４７】 「スルホニルアミノアルキル」は、−ＮＲＳＯ2Ｒa基を有する、上記に定義さ
れたとおりのアルキル基、例えば−（ＣＨ2）2ＮＨＳＯ2ＣＨ3、−（ＣＨ2）3Ｎ
ＨＳＯ2ＣＨ3、−（ＣＨ2）2ＮＨＳＯ2Ｃ2Ｈ5などを意味する。
【００４８】 「カルボキシアルキル」は、カルボキシル基を有する、上記に定義されたとお
りのアルキル基、例えばカルボキシメチル、２−カルボキシエチル、２−カルボ
キシプロピル、３−カルボキシプロピル、１−（カルボキシメチル）−２−メチ
ルプロピルなどを意味する。
【００４９】 「アルコキシカルボニルアルキル」は、Ｒが上記に定義されたとおりのアルキ
ル基である−ＣＯＯＲ基を有する、上記に定義されたとおりのアルキル基、例え
ば２−メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、２−エトキシカ
ルボニルエチル、３−エトキシカルボニルプロピル、３−メトキシカルボニルプ
ロピルなどを意味する。
【００５０】 「アルコキシアリール」は、アルコキシ基を有する、上記に定義されたとおり
のアルキル基、例えばメトキシメチル、２−メトキシエチル、２−メトキシプロ
ピル、３−メトキシプロピル、１−（メトキシメチル）−２−メチルプロピルな
どを意味する。
【００５１】 「シアノアルキル」は、シアノ基を有する、上記に定義されたとおりのアルキ
ル基、例えば２−シアノエチル、２−シアノプロピル、３−シアノプロピル、１
−（シアノメチル）−２−メチルプロピルなどを意味する。
【００５２】 「シクロアルキルアルキル」は、上記に定義されたとおりのＲaがアルキレン
基であり、Ｒbがシクロアルキル基である、基−ＲaＲb、例えばシクロプロピル
メチル、シクロヘキシルプロピル、３−シクロヘキシル−２−メチルプロピルな
どを意味する。
【００５３】 「アラルキル」は、上記に定義されたとおりのＲaがアルキレン基であり、Ｒb がアリール基である、基−ＲaＲb、例えばベンジル、フェニルエチル、３−（３
−クロロフェニル）−２−メチルペンチルなどを意味する。
【００５４】 「ヘテロアラルキル」は、上記に定義されたとおりのＲaがアルキレン基であ
り、Ｒbがヘテロアリール基である、基−ＲaＲb、例えばピリジン−３−イルメ
チル、３−（ベンゾフラン−２−イル）プロピルなどを意味する。
【００５５】 「ヘテロシクリルアルキル」は、上記に定義されたとおりのＲaがアルキレン
基であり、Ｒbがヘテロシクリル基である、基−ＲaＲb、例えばテトラヒドロピ
ラン−２−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルエチルなどを意味する
。
【００５６】 「アルコキシ」、「ハロアルキルオキシ」、「アリールオキシ」、「ヘテロア
リールオキシ」、「アラルキルオキシ」又は「ヘテロアラルキルオキシ」は、Ｒ
が、それぞれ、上記に定義されたとおりのアルキル、ハロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルである、基−ＯＲ、例えばメ
トキシ、フェノキシ、ピリジン−２−イルオキシ、ベンジルオキシなどを意味す
る。
【００５７】 「場合による」又は「場合により」は、その後に述べる事象又は状況が、生じ
てもよいが、生じなくてもよく、その記載が、該事象又は状況が生じる場合と、
それが生じない場合とを包含することを意味する。例えば、「アルキル基で場合
によりモノ又はジ置換された複素環基」は、アルキルが存在してもよいが、存在
しなくてもよく、その記載が、複素環基がアルキル基でモノ又はジ置換されてい
る状況と、複素環基がアルキル基で置換されていない状況とを包含することを意
味する。
【００５８】 「アミノ保護基」とは、合成手順の間、窒素原子を望ましくない反応から保護
しようとするような有機の基、例えばベンジルベンジルオキシカルボニル（ＣＢ
Ｚ）、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリフルオロアセチルなどを意味
する。
【００５９】 同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質若しくは順序、又は空間中
のそれらの原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。空間中のそれ
らの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でな
い立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、互いに重ね合わせられない
鏡像であるそれは、「鏡像異性体」と呼ばれる。ある化合物が、不斉中心を有す
るとき、例えば、ある炭素が、４個の異なる基に結合しているとき、一対の鏡像
異性体があり得る。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対的な立体配置によって特
徴付けられ、カーン−プレローグのＲ／Ｓ順位則によってか、又は分子が偏光面
を回転させる方式によって記載され、右旋性若しくは左旋性として（すなわち、
それぞれ（＋）若しくは（−）異性体として）示される。キラル化合物は、個々
の鏡像異性体としてか、又はその混合物としてかのいずれかで存在することがで
きる。等しい比率の鏡像異性体を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれ
る。
【００６０】 本発明の化合物は、一つ又はそれ以上の不斉中心を有する可能性があり；その
ため、そのような化合物は、個々の（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−立体異性体として
か、又はその混合物として生成することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物中
のＲ3及びＲ4置換基が異なるならば、それらが結合している炭素は、不斉中心で
あり、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−又は（Ｓ）−立体異性体として存在するこ
とができる。別途指示されない限り、本明細書及びクレームにおける特定の化合
物の記載及び命名は、個々の鏡像異性体と、そのラセミであれ、それ以外であれ
、混合物との双方を包含するものとする。立体化学の決定、及び立体異性体の分
離の方法は、当技術に周知である〔"Advanced Organic Chemistry", 4th ed., J
. March, John Wiley & Sons, New York, 1992の第４章の考察を参照されたい〕
。
【００６１】 「医薬上許容され得る賦形剤」とは、一般的に安全であり、無害であり、かつ
生物学的にも、それ以外にも不都合でない、医薬組成物を製造するのに役立つ賦
形剤を意味し、ヒトの医薬用途はもとより、獣医学的用途にも適する賦形剤を包
含する。本明細書及びクレームに用いられる限りでの「医薬上許容され得る賦形
剤」は、１種類、及び２種類以上のそのような賦形剤の双方を包含する。
【００６２】 「医薬上許容され得る対イオン」は、それが会合する物質のそれと反対の電荷
を有し、医薬上許容されることができるイオンを意味する。代表的な例は、塩化
物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホン酸塩、ｐ−トリルスルホン酸塩、トリフ
ルオロ酢酸塩、酢酸塩などを包含するが、これらに限定されない。
【００６３】 ある化合物の「医薬上許容され得る塩」とは、医薬上許容されることができ、
親化合物の望ましい薬理学的活性を保有する塩を意味する。そのような塩は、下
記のものを包含する：
【００６４】 （１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸とで形成さ
れるか；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、
グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸
、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）
安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２
−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸
、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンス
ルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ〔２．２．２〕オクト−
２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４′−メチレンビス（３−
ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメ
チル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒド
ロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸と
で形成される酸付加塩；又は
【００６５】 （２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属
イオン、アルカリ土類イオン若しくはアルミニウムイオンで置換されたか、又は
エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリメタンア
ミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような有機塩基と配位結合したときに形成さ
れる塩。
【００６６】 「離脱基」は、合成有機化学で慣用的にそれに関連付けられた意味、すなわち
、求核剤によって置換され得る原子又は基であって、ハロゲン、アルカンスルホ
ニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、エステル、又はクロロ、ブロモ、ヨー
ド、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロスルホニルオキシ、メトキシ、
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシル−アミノなどのようなアミノを包含する。
【００６７】 「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグを、哺乳動物である対象者に投
与したときに、式（Ｉ）による活性親薬物をin vivoで遊離する、いかなる化合
物をも意味する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物中に存
在する官能基を、親化合物を放出するようin vivoで切断されるような方法で、
修飾することによって製造される。プロドラッグは、化合物（Ｉ）中のヒドロキ
シル、スルフヒドリル又はアミノ基が、in vivoで切断されて、それぞれ、自由
なヒドロキシル、アミノ又はスルフヒドリル基を再生成し得る、いかなる基にも
結合された式（Ｉ）の化合物を包含する。プロドラッグの例は、式（Ｉ）の化合
物中のヒドロキシル官能基のエステル（例えば酢酸エステル、ギ酸エステル及び
安息香酸エステル誘導体）、カルバミン酸エステル（例えばＮ，Ｎ−ジメチルア
ミノカルボニル）などを包含するが、これらに限定されない。
【００６８】 疾病の「処置すること」又は「処置」は、下記を包含する：
【００６９】 （１）疾病の防止、すなわち、疾病にさらされるか、又は罹患しやすくされ得る
が、依然として疾病の症状を経験又は提示していない哺乳動物において、疾病の
臨床的症状を発現させないこと、
【００７０】 （２）疾病の阻害、すなわち、疾病若しくはその臨床的症状の発生を阻止するか
、又は減殺すること、或いは
【００７１】 （３）疾病の軽減、すなわち、疾病又はその臨床的症状の退行を生起すること。
【００７２】 「治療上有効量」は、疾病を治療するために哺乳動物に投与したとき、該疾病
のそのような治療を実施するのに充分である、化合物の量を意味する。「治療上
有効量」は、化合物、疾病及びその重篤度、並びに治療しようとする哺乳動物の
年齢、体重等々に応じて変動すると思われる。
【００７３】 本願に用いられる命名法は、一般的には、ＩＵＰＡＣの勧告に基づき、例えば
、
【００７４】 Ｔが−Ｎ+Ｒ5−であり、Ｕが炭素であり、ｍが１であり、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ 3 が水素であり、Ｒ4が１−メチルエチルであり、Ｒ5がエチルであり、Ｘがヨー
ジドであり、Ｅが−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｆが結合であり、Ｑが−ＣＨ2
−であり、Ａｒが３，４，５−トリメトキシフェニルであり、Ａｒ1が３，４−
クロロフェニルであり、Ｒ3及びＲ4が結合している炭素の立体化学がＲである、
式（Ｉ）の化合物は、４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−エチル−１−｛
３−メチル−２（Ｒ）−〔３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレイド
〕ブチル｝ピペリジニウムヨージドと命名される。
【００７５】 Ｔが−Ｎ+Ｒ5−であり、Ｕが炭素であり、ｍが１であり、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ 3 が水素であり、Ｒ4が１−メチルエチルであり、Ｒ5がメチルであり、Ｘが塩化
物であり、Ｅが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｆが結合であり、Ｑが−ＣＨ2−であ
り、Ａｒが４−（２−アミノエチル）フェニルであり、Ａｒ1が３，４−クロロ
フェニルであり、Ｒ3及びＲ4が結合している炭素の立体化学がＲである、式（Ｉ
）の化合物は、１−｛２−（Ｒ）−〔４−（２−アミノエチル）ベンゾイルアミ
ノ〕−３−メチルブチル｝−４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−メチルピ
ペリジニウムクロリドと命名される。
【００７６】 本発明の代表的な化合物は、下記のとおりである： Ｉ．Ｔ＝−Ｎ+Ｒ5−；Ｕ＝炭素；ｍ＝１；Ｒ＝Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝水素；Ｆ＝結合
；Ｑ＝−ＣＨ2−；Ｅ＝−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；かつその他の基が下記のとおりであ
る、式（Ｉ）の代表的な化合物：
【００７７】
【化４】
【００７８】
【表１】
【００７９】 II．Ｔ＝炭素；Ｕ＝−Ｎ+Ｒ5−；ｍ＝０；Ｒ＝Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ4＝水素；Ｆ＝
結合；Ｑ＝−ＣＨ2−；Ｅ＝−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；かつその他の基が下記のとおり
である、式（Ｉ）の代表的な化合物：
【００８０】
【化５】
【００８１】
【表２】
【００８２】 III．Ｔ＝−Ｎ+Ｒ5−；Ｕ＝炭素；ｍ＝１；Ｒ＝Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝水素；Ｆ＝結合
；Ｑ＝−ＣＨ2−；Ｅ＝−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−；かつその他の基が下記のとおり
である、式（Ｉ）の代表的な化合物：
【００８３】
【化６】
【００８４】
【表３】
【００８５】 本発明の最も広義の定義は、上記に既になされているが、式（Ｉ）の一定の化
合物が好適である。
【００８６】 （Ｉ）好適な群の化合物は、 Ｔが−Ｎ+Ｒ5−であって、Ｒ5がアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ
カルボニルアルキル、好ましくはメチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、３−
ヒドロキシプロピル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、
最も好ましくはメチル、エチル又は２−ヒドロキシエチルであり； ｍが１であり； Ｒ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が水素であり； Ｆが結合であり； Ｑがアルキレン鎖、より好ましくはメチレン又はエチレン、最も好ましくはメ
チレンであるものである。
【００８７】 この群（Ｉ）のうち、より好適な群の化合物は、
【００８８】 （Ａ）Ｅが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり； Ｒ4が、アルキル又はヘテルアルキル、好ましくは１−メチルエチル、１，１
−ジメチルエチル、２−メチルプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロ
キシエチル又は２−ヒドロキシエチル、より好ましくは１−メチルエチル又は１
，１−ジメチルエチルである ものである。
【００８９】 好適な群、及びより好適な群のうち、はるかに好適な群の化合物は、
【００９０】 Ｒ3及びＲ4の基が結合している炭素原子の立体化学が、（Ｒ）であり；
【００９１】 Ａｒが、ヘテロアリール又はアリール環、好ましくはピリジン−２−イル、ピ
リジン−３−イル、キノリン−３−イル若しくは５−メチルチオフェン−２−イ
ル環、又はアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、−ＣＯＲ（Ｒは、アルキル
である）、−ＳＯ2Ｒ（Ｒは、アルキル、アミノ、又はモノ若しくはジ置換アミ
ノである）、メチレンジオキシ、ヒドロキシル、ハロ、アシルアミノ、アミノ、
モノ若しくはジ置換アミノ、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、−アルキレン−ＣＯＮＲ′Ｒ″
（Ｒ′及びＲ″は、水素又はアルキルである）、−ＣＯＯＲ、−アルキレン−Ｃ
ＯＯＲ（Ｒは、水素又はアルキルである）、又は−ＮＲＳＯ2Ｒ′（Ｒは、水素
又はアルキルであり、Ｒ′は、アルキル、アミノ、モノ若しくはジ置換アミノで
ある）から選ばれる１、２若しくは３個の置換基で場合により置換されたフェニ
ル環、より好ましくは、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ジメチルアミノ
、アセチル、ヒドロキシル、アミノ、メチレンジオキシ、−ＳＯ2Ｍｅ、２−ア
セチルアミノエチル、２−〔（Ｒ）−アミノ−３−メチルブチリルアミノ〕エチ
ル、２−アミノエチル、アミノメチル、ヒドロキシメチル、アミノカルボニル、
ジメチルアミノカルボニル、−ＣＯＯＨ、カルボキシメチル、メトキシカルボニ
ルメチル、アミノカルボニルメチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、アセチ
ルアミノメチル、メチルスルホニルアミノ、メチルスルホニルアミノメチル、ジ
メチルアミノスルホニルアミノメチル又はジメチルアミノから選ばれる、１、２
若しくは３個の置換基で場合により置換されたフェニル環、最も好ましくは、フ
ェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−メチルフェニ
ル、４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ジメチルアミノフェ
ニル、４−アミノカルボニルフェニル、４−アセチルフェニル、４−アセチルア
ミノフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、４−メチルスルホニルフェ
ニル、４−〔（２−アセチルアミノ）エチル〕フェニル、４−｛２−〔（Ｒ）−
アミノ−３−メチルブチリルアミノ〕エチル｝フェニル、４−（２−アミノエチ
ル）フェニル、４−（アミノメチル）フェニル、４−（ヒドロキシメチル）フェ
ニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジ
メトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、４−アミノカルボニル
メチルフェニル、４−アセチルアミノメチルフェニル、４−メチルスルホニルア
ミノフェニル、４−メチルスルホニルアミノメチルフェニル、又は４−アミノフ
ェニルであり；
【００９２】 Ａｒ1が、ヘテロアリール又はアリール環、好ましくは、１−アセチルインド
ール−３−イル、３−メチルベンゾチオフェン−２−イル、５−ニトロチオフェ
ン−３−イル、又はアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロ、トリフルオ
ロメチル、ニトロ、若しくはモノ若しくはジ置換アミノから選ばれる、１、２若
しくは３個の置換基で場合により置換されたフェニル環、より好ましくは、メチ
ル、メトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル又はニトロから選ばれる
１若しくは２個の置換基で置換されたフェニル環、最も好ましくは、４−ニトロ
フェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジ
フルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３−メチル−４−ニトロフェニ
ル、３−クロロ−４−フルオロフェニル又は３，４−ジクロロフェニルである ものである。
【００９３】 （Ｂ）群（Ｉ）内のもう一つの、より好適な群の化合物は、
【００９４】 Ｅが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり； Ｒ4が、アルキル又はヘテルアルキル、好ましくは１−メチルエチル、１，１
−ジメチルエチル、２−メチルプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロ
キシエチル又は２−ヒドロキシエチル、より好ましくは１−メチルエチル又は１
，１−ジメチルエチルである ものである。
【００９５】 好適な群、及びより好適な群のうち、はるかに好適な群の化合物は、
【００９６】 Ｒ3及びＲ4の基が結合している炭素原子の立体化学が、（Ｒ）であり；
【００９７】 Ａｒが、ヘテロアリール又はアリール環、好ましくはピリジン−２−イル、ピ
リジン−３−イル、キノリン−３−イル若しくは５−メチルチオフェン−２−イ
ル環、又はアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、−ＣＯＲ（Ｒは、アルキル
である）、−ＳＯ2Ｒ（Ｒは、アルキル、アミノ、又はモノ若しくはジ置換アミ
ノである）、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、ハロ、アシルアミノ、アミノ、モ
ノ若しくはジ置換アミノ、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、−アルキレン−ＣＯＮＲ′Ｒ″（
Ｒ′及びＲ″は、水素又はアルキルである）、−ＣＯＯＲ、−アルキレン−ＣＯ
ＯＲ（Ｒは、水素又はアルキルである）、又は−ＮＲＳＯ2Ｒ′（Ｒは、水素又
はアルキルであり、Ｒ′は、アルキル、アミノ、モノ若しくはジ置換アミノであ
る）から選ばれる１、２若しくは３個の置換基で場合により置換されたフェニル
環、より好ましくは、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ジメチルアミノ、
アセチル、アセチルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、メチレンジオキシ、−ＳＯ 2 Ｍｅ、２−アセチルアミノエチル、２−〔（Ｒ）−アミノ−３−メチルブチリ
ルアミノ〕エチル、２−アミノエチル、アミノメチル、ヒドロキシメチル、アミ
ノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、−ＣＯＯＨ、カルボキシメチル、メ
トキシカルボニルメチル、アミノカルボニルメチル、ジメチルアミノカルボニル
メチル、アセチルアミノメチル、メチルスルホニルアミノ、メチルスルホニルア
ミノメチル、ジメチルアミノスルホニルアミノメチル又はジメチルアミノから選
ばれる、１、２若しくは３個の置換基で場合により置換されたフェニル環、最も
好ましくはフェニル、３−メトキシフェニル、３−メチルスルホニルフェニル、
３−ジメチルアミノフェニル、３−アセチルアミノフェニル、３−アセチルフェ
ニル、３−〔（２−アセチルアミノ）エチル〕フェニル、３−アミノカルボニル
フェニル、３−カルボキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，５−ジ
メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフ
ェニル、３−アミノカルボニルメチルフェニル、３−ジメチルアミノカルボニル
フェニル、３−アセチルアミノメチルフェニル、３−カルボキシメチルフェニル
、３−メチルスルホニルアミノフェニル、３−メチルスルホニルアミノメチルフ
ェニル又は３−アミノフェニルであり；
【００９８】 Ａｒ1が、ヘテロアリール又はアリール環、好ましくは、１−アセチルインド
ール−３−イル、３−メチルベンゾチオフェン−２−イル、５−ニトロチオフェ
ン−３−イル、又はアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロ、トリフルオ
ロメチル、ニトロ、若しくはモノ若しくはジ置換アミノから選ばれる、１、２若
しくは３個の置換基で場合により置換されたフェニル環、より好ましくは、メチ
ル、メトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル又はニトロから選ばれる
１若しくは２個の置換基で置換されたフェニル環、最も好ましくは、４−ニトロ
フェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジ
フルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３−メチル−４−ニトロフェニ
ル、３−クロロ−４−フルオロフェニル又は３，４−ジクロロフェニルである ものである。
【００９９】 （II）別の好適な群の化合物は、 Ｒ4が、アルキル又はヘテルアルキル、好ましくは１−メチルエチル、１，１
−ジメチルエチル、２−メチルプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロ
キシエチル又は２−ヒドロキシエチル、より好ましくは１−メチルエチル又は１
，１−ジメチルエチルである ものである。
【０１００】 （III）更に別の好適な群の化合物は、 Ｅが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−又は−Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−、好まし
くは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である ものである。
【０１０１】 より一層好適な化合物は、 Ｔが−Ｎ+Ｒ5−であって、Ｒ5がアルキルであり； Ｆが結合であり； Ｒ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が水素である、 式（Ｉ）のＣの化合物である。
【０１０２】 １．ｍが１であり； Ｒ5がメチル又はエチルであり； Ｑがメチレン鎖である、 Ｃの化合物。
【０１０３】 ２．Ｅが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ6）−又は−Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）−であって、Ｒ6及びＲ7が水素である、 １．の化合物。
【０１０４】 ３．Ｅが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；Ｒ4がアルキル又はヘテルアルキルである、 ２．の化合物。
【０１０５】 ４．Ａｒ及びＡｒ1が、場合により置換されたアリール環である、３．の化合物
。
【０１０６】 ５．Ａｒが、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、−ＣＯＲ（Ｒは、アルキ
ルである）、−ＳＯ2Ｒ（Ｒは、アルキル、アミノ又はモノ若しくはジ置換アミ
ノである）、メチレンジオキシ、ヒドロキシル、ハロ、アシルアミノ、アミノ、
モノ若しくはジ置換アミノ、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、−アルキレン−ＣＯＮＲ′Ｒ″
（Ｒ′及びＲ″は、水素又はアルキルである）、−ＣＯＯＲ、−アルキレン−Ｃ
ＯＯＲ（Ｒは、水素又はアルキルである）、又は−ＮＲＳＯ2Ｒ′（Ｒは、水素
又はアルキルであり、Ｒ′は、アルキル、アミノ、モノ若しくはジ置換アミノで
ある）から選ばれる１、２若しくは３個の置換基で場合により置換されたフェニ
ル環であり、
【０１０７】 Ａｒ1が、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチ
ル、ニトロ、又はモノ置換若しくはジ置換アミノから選ばれる、１、２若しくは
３個の置換基で場合により置換されたフェニル環である、 ４．の化合物。
【０１０８】 ６．Ｒ4が、１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、２−メチルプロピル
、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシエチル又は２−ヒドロキシエチルで
あり；
【０１０９】 Ａｒ1が、４−ニトロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロ
ロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３−メ
チル−４−ニトロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル又は３，４−ジ
クロロフェニルである、 ５．の化合物
【０１１０】 ７．Ａｒが、フェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４
−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ジメ
チルアミノフェニル、４−アミノカルボニルフェニル、４−アセチルフェニル、
４−アセチルアミノフェニル、４−ジメチルアミノカルボニルフェニル、３，４
−メチレンジオキシフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、４−〔（２−ア
セチルアミノ）エチル〕フェニル、４−｛２−〔（Ｒ）−アミノ−３−メチルブ
チリルアミノ〕エチル｝フェニル、４−（２−アミノエチル）フェニル、４−（
アミノメチル）フェニル、４−（ヒドロキシメチル）フェニル、２，５−ジメト
キシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３
，４，５−トリメトキシフェニル、４−アミノカルボニルメチルフェニル、４−
アセチルアミノメチルフェニル、４−メチルスルホニルアミノフェニル、４−メ
チルスルホニルアミノメチルフェニル又は４−アミノフェニルである、 ６．の化合物。
【０１１１】 ８．Ｅが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ4が、アルキル又はヘテロアルキル
である、２．の化合物。
【０１１２】 ９．Ａｒ及びＡｒ1が、場合により置換されたアリール環である、８．の化合物
。
【０１１３】 １０．Ａｒが、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、−ＣＯＲ（Ｒは、アル
キルである）、−ＳＯ2Ｒ（Ｒは、アルキル、アミノ又はモノ若しくはジ置換ア
ミノである）、メチレンジオキシ、ヒドロキシル、ハロ、アシルアミノ、アミノ
、モノ若しくはジ置換アミノ、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、−アルキレン−ＣＯＮＲ′Ｒ
″（Ｒ′及びＲ″は、水素又はアルキルである）、−ＣＯＯＲ、−アルキレン−
ＣＯＯＲ（Ｒは、水素又はアルキルである）、又は−ＮＲＳＯ2Ｒ′（Ｒは、水
素又はアルキルであり、Ｒ′は、アルキル、アミノ、モノ若しくはジ置換アミノ
である）から選ばれる１、２若しくは３個の置換基で場合により置換されたフェ
ニル環であり；
【０１１４】 Ａｒ1が、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチ
ル、ニトロ、又はモノ置換若しくはジ置換アミノから選ばれる、１、２若しくは
３個の置換基で場合により置換されたフェニル環である、 ９．の化合物。
【０１１５】 １１．Ｒ4が、１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、２−メチルプロピ
ル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシエチル又は２−ヒドロキシエチル
であり；
【０１１６】 Ａｒ1が、４−ニトロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロ
ロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３−メ
チル−４−ニトロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル又は３，４−ジ
クロロフェニルである、 １０．の化合物。
【０１１７】 １２．Ａｒが、フェニル、３−メトキシフェニル、３−メチルスルホニルフェニ
ル、３−ジメチルアミノフェニル、３−アセチルアミノフェニル、３−アセチル
フェニル、３−ジメチルアミノカルボニルフェニル、３−〔（２−アセチルアミ
ノ）エチル〕フェニル、３−アミノカルボニルフェニル、３−カルボキシフェニ
ル、２，５−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメ
トキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、３−アミノカルボニルメ
チルフェニル、３−アセチルアミノメチルフェニル、３−カルボキシメチルフェ
ニル、３−メチルスルホニルアミノフェニル、３−メチルスルホニルアミノメチ
ルフェニル又は３−アミノフェニルである、 １１．の化合物。
【０１１８】 １３．Ａｒ1が３，４，５−トリメトキシフェニルであり； Ａｒ2が３，４−ジクロロフェニルであり； Ｒ4が１−メチルエチルであり； Ｒ5がメチルであり； Ｘ-がヨウ化物イオンである１２．の化合物、すなわち４−（３，４−ジクロ
ロベンジル）−１−メチル−１−｛３−メチル−２−（Ｒ）−〔３−（３，４，
５−トリメトキシフェニル）ウレイド〕ブチル｝ピリジニウムヨージド。
【０１１９】 更に好適な実施態様は、 Ｔが−Ｎ+Ｒ5−であって、Ｒ5がヒドロキシアルキルであり； Ｆが結合であり； Ｒ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が水素である 式（Ｉ）のＤの化合物である。
【０１２０】 １．ｍが１であり； Ｒ5がメチル又はエチルであり； Ｑがメチレン鎖である、 Ｄの化合物。
【０１２１】 更に好適な実施態様は、 Ｔが−Ｎ+Ｒ5−であって、Ｒ5がアルコキシカルボニルアルキルであり； Ｆが結合であり； Ｒ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が水素である、 式（Ｉ）のＥの化合物である。
【０１２２】 １．ｍが１であり； Ｒ5がメチル又はエチルであり； Ｑがメチレン鎖である、 Ｅの化合物。
【０１２３】 本発明の化合物は、当業者に公知の数多くの方法で製造することができる。好
適な方法は、下記の一般的な合成手順を包含するが、これらに限定されない。
【０１２４】 これらの化合物を製造する際に用いられる出発材料及び試薬は、Aldrich Chem
ical Co., （Milwaukee, Wisconsin、米国）、Bachem（Torrance, California、
米国）、Emka-Chemie、若しくはSigma（St. Louis, Missouri、米国）のような
商業的供給者から入手できるか、又はFieser and Fieser's Reagents for Organ
ic Synthesis, Vols. 1-15（John Wiley & Sons, 1991）； Rod'ds Chemistry o
f Carbon Compounds, Vols. 1-5 and Supplementals（Elsevier Science Publis
hers, 1989）、Organic Reactions, Vols. 1-40（John Wiley & Sons, 1991）、
March's Advanced Organic Chemistry（John Wiley & Sons, 1992）、及び Laro
ck's Comprehensive Organic Transformations（VCH Publishers Inc., 1989）
のような参考文献に説明された手順に従って、当業者に公知の方法によって製造
されるかのいずれかである。これらの図式は、本発明の化合物を合成することが
できるいくつかの方法を単に例示するにすぎず、様々な変更が、これらの図式に
加えられ、本開示を参照した当業者に示唆されるものと思われる。
【０１２５】 出発材料及び反応中間体を、濾過、蒸留、晶出、クロマトグラフィーなどを包
含するが、これらに限定されない、慣用の手法を用いて、単離し、かつ望みであ
れば精製し得る。そのような材料は、物理定数及びスペクトルデータを包含する
、慣用の手段を用いて特性記述し得る。
【０１２６】 式（Ｉ）の化合物の合成 一般に、ｍ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｑ、Ａｒ及びＡｒ1は上記に定義
されたとおりである、その最も広い意味での式（Ｉ）の化合物は、下記の図１に
示したとおり、式II（ａ〜ｂ）のアミノアルキル誘導体、及び式II（ｃ〜ｄ）の
カルボキシアルキル誘導体を、式（Ｉａ）の化合物へと転化し、次いで、これを
式（Ｉ）の第四級塩へと転化することによって製造する。
【０１２７】
【化７】
【０１２８】 式II（ａ〜ｄ）の化合物の合成、並びに式（Ｉａ）及び（Ｉ）の化合物へのそ
れらの転化を、下記の図式Ａ〜Ｊに詳述する。
【０１２９】 式II（ａ〜ｄ）の化合物の合成 式（IIa）の化合物の製造 Ｔが窒素であり、ｍが少なくとも１であり、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、
Ｑ、Ａｒ及びＡｒ1が、それらの最も広い意味で上記に定義されたとおりである
式（IIa）の化合物を、下記の図式Ａに示したとおりに製造する。
【０１３０】
【化８】
【０１３１】 一般に、式（IIa）の化合物を、二工程で、初めに式１の化合物を、式２のＮ
保護されたアミノアルキル誘導体へと転化し、次いで２のアミノ保護基を、下記
に詳述されるとおりに除去することによって製造する。
【０１３２】 式２〔式中、ＰＧは、アミノ保護基（例えばtert−ブトキシカルボニル（ＢＯ
Ｃ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ベンジルなど）であり、Ｒ6は、
水素である〕のＮ保護されたアミノアルキル誘導体を、式１の化合物と、式３
【０１３３】 ＰＧ−Ｎ（Ｒ6）ＣＲ3Ｒ4（ＣＨＲ）m-1Ｘ （３） 〔式中、Ｘは、アルデヒド、ケトン（Ｘ＝−Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｒはアルキルである）
、カルボキシル、又は反応性カルボキシル誘導体、例えば酸ハロゲン化物である
〕 で示される化合物とを反応させることによって製造する。２の製造に用いられる
反応条件は、Ｘ基の性質に依存する。Ｘがアルデヒド又はケトン基ならば、反応
は、還元的アミノ化反応の条件下で、すなわち、適切な還元剤（例えばシアノホ
ウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムなど）及び有機酸（
例えば氷酢酸、トリフルオロ酢酸など）の存在下での、環境温度で実施する。反
応に適する溶媒は、ハロゲン化炭化水素（例えば１，２−ジクロロエタン、クロ
ロホルムなど）である。Ｘがカルボキシル基ならば、反応を、適切なカップリン
グ剤〔例えばＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドなど〕の存在下、適切な有機溶媒（
例えば塩化メチレン、テトラヒドロフランなど）中で実施して、アミド中間体を
得る。次いで、エーテル又はテトラヒドロフランのようなエーテル性有機溶媒中
での適切な還元剤（例えばジボラン、水素化アルミニウムリチウムなど）による
、アミド中間体の還元によって式２の化合物を得る。Ｘが酸塩化物のような酸誘
導体ならば、反応を、トリエチルアミン、ピリジンのような適切な塩基の存在下
、有機溶媒（例えば塩化メチレン、ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドなど）中で実施して、アミド中間体を得、これを上記のとおりに化合物２へ
と還元する。
【０１３４】 一般に、式３の化合物は、商業的に入手できるか、有機化学の分野に周知の方
法によって製造することができる。そのような手順のいくつかの例を、下記に示
し、詳しく説明する。
【０１３５】
【化９】
【０１３６】 （ｉ）式３（Ｘは−ＣＨＯであり、ｍ−１＝０である）のアルデヒドを、好都合
には、Ｘがカルボキシル基であり、ｍ−１＝０である式３の対応する天然又は非
天然α−アミノ酸から、初めに、該α−アミノ酸を、対応するエステルへと転化
し、次いで、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（登録商標）のような適切な還元剤でアルデヒド基
へとエステル基を還元することによって製造する。ｍ−１＝１又は２である式３
のアルデヒドは、望みであれば、ｍ−１＝０である式３のアルデヒド又はケトン
（Ｘ＝−ＣＯＲであって、Ｒはアルキルである）から、ウィッティッヒ反応の条
件下で製造することができる。例えば、ｍ−１＝１、かつＲが水素又はアルキル
であるアルデヒド３を、ｍ−１＝０である式３の対応するアルデヒド又はケトン
を、クロロメチルメチルエーテルから誘導されるウィッティッヒ試薬と縮合させ
た後、得られたエノールエーテル中間体を酸加水分解に付すことによって製造す
る。ｍ−１＝２、かつＲが水素又はアルキルであるアルデヒド３を、ｍ−１＝０
である対応するアルデヒド又はケトン３を、それぞれ、ブロモ酢酸塩又は２−ブ
ロモプロピオン酸塩から誘導されるウィッティッヒ試薬と縮合させた後、得られ
たα，β−不飽和エステルの二重結合及びエステル基を逐次還元することによっ
て製造することができる。ｍ−１＝０である式３のケトンを、式３のα−アミノ
酸から、α−アミノ酸３をワインレプアミドへと転化した後、Ｒがアルキル基で
ある式ＲＭｇＢｒのグリニャール試薬で処理することによって製造することがで
きる。これに代えて、該アルデヒドを、２−アミノ−１−プロパノールなどのよ
うなα−アミノアルコールのヒドロキシル基の酸化によって製造することもでき
る。
【０１３７】 一般に、天然及び非天然アミノ酸の双方、並びに対応するそれらのエステルを
、Aldrich及びBachemのような販売者から商業的に入手できる。非天然アミノ酸
の例は、ホモセリン、ホモシステイン、Ｎ−α−メチルアルギニン、ノルロイシ
ン、Ｎ−メチルイソロイシン、フェニルグリシン、ヒドロキシプロリン、ピログ
ルタミン、オルニチン、２−アミノイソ酪酸、２−アミノ酪酸、β−シクロヘキ
シルアラニン、３−（１−ナフチル）アラニン、３−（２−ナフチル）アラニン
、シトルリン、ピペコリン酸、ピペラジン酸、４−クロロフェニルアラニン、４
−フルオロフェニルアラニン、サルコシン、セリンエチルエステル、及びアラニ
ンメチルエステルを包含し、商業的に入手可能である。
【０１３８】 （ii）Ｘがカルボキシル基であり、ｍ−１＞０である式３の化合物を、上の（ｉ
）に記載したとおりに製造された、式３の対応するアルデヒド（Ｘが−ＣＨＯで
ある）から、アルデヒド基を適切な酸化剤（例えば過マンガン酸カリウムなど）
で酸化することによって製造することができる。これに代えて、ウィッティッヒ
反応〔上の（ｉ）を参照されたい〕で形成されたα，β−不飽和エステルから、
当技術に周知の方法による、二重結合の還元、次いでエステル基の加水分解によ
って製造することもできる。
【０１３９】 （iii）Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｒ（Ｒはアルキルである）であり、ｍ−１＝０、１又は
２である式３の化合物を、式３の対応するアルデヒド（Ｘが−ＣＨＯである）を
、グリニャール試薬でアルキル化した後、得られたアルコールを過マンガン酸カ
リウムなどのような適切な酸化剤で酸化することによって製造することができる
。これに代えて、上の（ｉ）に記載したとおり、式３の対応する酸から製造する
こともできる。
【０１４０】 （iv）Ｘが酸誘導体、例えば酸塩化物である式３の化合物を、上の（iii）に記
載したとおりに製造した、式３の対応する酸（Ｘが−ＣＯＯＨである）を、塩化
メチレンなどのような適切な有機溶媒中で、カルボキシル基を適切な塩素化剤（
例えば塩化オキサリル、塩化チオニルなど）で塩素化することによって製造する
ことができる。
【０１４１】 これに代えて、式２の化合物を、式１の化合物を式４：
【０１４２】 ＰＧ−Ｎ（Ｒ6）ＣＲ3Ｒ4（ＣＨＲ）mＹ ４ 〔式中、Ｙは、ハロ（例えばクロロ、ブロモ又はヨード）又はスルホニルオキシ
基（例えばメチルスルホニルオキシ又は４−メチルフェニルスルホニルオキシ若
しくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）のような、アルキル化の条件下で
の離脱基である〕 で示されるアルキル化剤と反応させることによっても製造することができる。反
応を、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミンなどのような塩基
の存在下で実施する。適切な溶媒は、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドなどのような非プロトン性有機溶媒である。
【０１４３】 一般に、Ｙがハロ又はスルホニルオキシ基である式４の化合物を、式３の化合
物から、アルデヒド、ケトン又はカルボキシル基をアルコールへと還元し、次い
で、それぞれ、適切なハロゲン化剤（例えば、トリフェニルホスフィンの存在下
での塩化チオニル、臭化チオニル、四臭化炭素など）でか、又はスルホニル化剤
（例えば、メチルスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド及び無
水トリフルオロメタンスルホン酸）で処理することによって製造することができ
る。適切なアルデヒド、ケトン及びカルボキシル基還元剤は、水素化アルミニウ
ムリチウム、ボランなどを包含する。
【０１４４】 ある場合には、式（IIa）の化合物を、式１の化合物を、マイケル付加反応の
条件下で共役ニトロ−オレフィンと反応させた後、標準的な水素化反応の条件下
でニトロ基を還元することによって製造することができる。共役ニトロ−オレフ
ィンは、商業的に入手できるか、又は公知の文献の手順によって製造することが
できる。Corey, E.J. et al., J. Am. Chem. Soc., 100(19), 8294-5 (1978)を
参照されたい。
【０１４５】 Ｎ保護されたアミノアルキル誘導体２を、アミノ保護基の除去によって式（II
a）の化合物へと転化させる。用いられる条件は、保護基の性質に依存する。例
えば、保護基がtert−ブトキシカルボニル基ならば、酸加水分解反応の条件下で
除去されるが、ベンジル基ならば、接触水素化反応の条件下で除去される。
【０１４６】 Ｒ6が水素以外である式（IIa）の化合物を、望みであれば、Ｒ6が水素である
対応する式（IIa）の化合物を、上記の反応条件を用いて、アルキル化の条件下
で、Ｙが離脱基であるアルキル化剤でアルキル化することによって製造すること
ができる。
【０１４７】 式１の化合物を、適切にＮ保護されたピペリジノンから、公知の手順によって
製造することができる。そのような手順のいくつかの例を下記に説明する：
【０１４８】 （ｉ）Ｑが−Ｃ（Ｏ）−又はアルキレン鎖である式１の化合物を、適切にＮ保護
された４−ピペリジノンを、ウィッティッヒ試薬Ｂｒ-（Ｐｈ）3Ｐ+−アルキレ
ン−Ａｒ1と反応させて、アルキリデン中間体を得ることによって製造する。ボ
ランによるアルキリデン中間体の処理、次いで得られたアルキルボランの、Brow
n, Garg J. Am. Chem. Soc. 83, 2951 (1961)に記載の反応条件下での、クロム
酸のような酸化剤による酸化、及びＮ保護基の除去は、Ｑが−ＣＯ−である式１
の化合物を与える。アルキリデン中間体のオレフィン結合の還元、次いでＮ保護
基の除去は、Ｑがアルキレン鎖である式１の化合物を与える。Ｑがアルキレン鎖
である場合の、この方法による式１のピペリジンの合成の詳しい説明は、実施例
１に示される。
【０１４９】 （ii）Ｑが−Ｏ−アルキレン−Ａｒ1である式１の化合物を、４−ヒドロキシピ
ペリジンを、Ｙが、前記に定義したとおりのアルキル化の条件下で離脱基である
、式Ａｒ1−Ｑ−Ｙのアルキル化剤と反応させることによって製造することがで
きる。
【０１５０】 （iii）Ｑが−ＮＨ−アルキレン−Ａｒ1である式１の化合物を、Ｎ保護された４
−ピペリジノンを、前記に定義したとおりの還元的アミノ化の条件下で、式−Ｎ
Ｈ2−アルキレン−Ａｒ1と反応させることによって製造することができる。
【０１５１】 ４−ヒドロキシピペリジン及び４−ピペリジンンは、商業的に入手することが
できる。
【０１５２】 式（IIb）化合物の製造 Ｕが窒素であり、ｍが１であり、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｑ、Ａｒ及
びＡｒ1が、それらの最も広い意味で上記に定義されたとおりである式（IIb）の
化合物は、式５の化合物から、下記の図式Ｂに示したとおりに製造する。
【０１５３】
【化１０】
【０１５４】 ｍが１である式（IIb）の化合物は、方法（ａ）に示したとおり、式５の化合
物を、ウィッティッヒ反応の条件下で、すなわち強い非求核性塩基（例えば水素
化ナトリウム、ナトリウムアミドなど）の存在下、適切な非プロトン性溶媒（テ
トラヒドロフランなど）中で式６のホスホナートイリドと反応させて、式７のα
，β−不飽和エステルを得ることによって製造することができる。α，β−不飽
和エステル７を、初めに、７をアルデヒドへと転化し、次いで、それぞれ、式Ｒ 4 ＭｇＢｒ又はＲ4Ｌｉのグリニャール試薬のような有機金属試薬、又は有機リチ
ウム試薬で処理することによって、対応するアルコール誘導体８ａ（ｍ＝１）へ
と転化する。二重結合を、水素化反応の条件下で還元し、エステル基は、ＤＩＢ
ＡＬ−Ｈ（登録商標）のような適切な還元剤でアルデヒド基へと還元する。次い
で、アルコール８ａを、アルコール基をケトン基へと酸化し、次いで、還元的ア
ミノ化反応の条件下で式ＮＨ（Ｒ6）のアミンで処理することによって、式（IIb
）の化合物へと転化する。酸化反応は、ジメチルホルムアミドなどのような非プ
ロトン性溶媒中で、重クロム酸ピリジニウムのような適切な酸化剤によって実施
する。
【０１５５】 ｍが０である式（IIb）の化合物を、方法（ｂ）に示したとおり、エステル基
をアルデヒドへと還元し、適切な有機金属試薬で処理することによって、対応す
るアルコール誘導体８ｂ（ｍ＝０）へと転化することによって、式９の化合物か
ら製造することができる。次いで、化合物８ｂを、上記の反応条件を用い、酸化
及び還元的アミノ化工程を実施することによって、ｍが０である式（IIb）の化
合物へと転化する。ｍが０である式（IIb）の化合物を、国際公開特許第92/1212
8号公報に記載された手順によって製造することもできる。
【０１５６】 式５又は９の化合物を、４−ピペリドン又はイソニペコチン酸エチルを、上図
式Ａに記載したとおりのアルキル化の条件下で、Ｙが離脱基である式Ａｒ1−Ｑ
−Ｙの化合物でＮ−アルキル化することによって製造することができる。
【０１５７】 式（IIc）の化合物の製造 Ｔが窒素であり、ｍ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｑ及びＡｒ1が、それらの最
も広い意味で上記に定義されたとおりである、式（IIc）のカルボキシアルキル
誘導体は、式１の化合物から、下記の図式Ｃに示したとおりに製造することがで
きる。
【０１５８】
【化１１】
【０１５９】 式（IIc）のカルボキシル誘導体を、上に示したとおり、式１の化合物を、Ｙ
がハロ又はスルホニルオキシ基である式１０のアルキル化剤と反応させた後、エ
ステル基を加水分解することによって製造する。アルキル化反応を、前記の反応
条件下で実施する（図式Ａを参照されたい）。エステル基の加水分解は、水性塩
基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなど）の存在下、メタノール、エ
タノールなどのアルコール性有機溶媒中で実施する。反応を、環境温度でか、又
は加熱してかのいずれかで進行する。
【０１６０】 これに代えて、Ｒ3が水素である式（IIc）のカルボキシエチル誘導体を、式１
の化合物を、マイケル付加反応の条件下で、すなわちメトキシドのような適切な
塩基の存在下、非プロトン性有機溶媒（例えばメタノール、エタノールなど）中
で、式１１のα，β−不飽和エステルと反応させて、式１２の３−プロピオナー
ト誘導体を得ることによって製造する。次いで、１２中のエステル基の加水分解
によって、Ｒ3が水素である、式（IIc）の対応するカルボキシエチル誘導体を得
る。
【０１６１】 式１の化合物を、図式１に前記されたとおりに製造する。式１０及び１１の化
合物は、商業的に入手できるか、又は当技術に公知の方法によって製造できるか
のいずれかである。例えば、２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸メチル、２−
ブロモプロピオン酸メチル、３−ブロモ−２−メチルプロピオン酸メチル、α−
ブロモフェニル酢酸メチル、メタクリル酸メチルのようなハロ酸及びα，β−不
飽和エステルは、商業的に入手可能である。
【０１６２】 式（IId）の化合物の製造 Ｕが窒素であり、ｍ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｑ及びＡｒ1を、それらの最
も広い意味で上記に定義されたとおりである、式（IId）のカルボキシアルキル
誘導体は、式５又は１３の化合物から、それぞれ、下記の図式Ｄに示したとおり
に製造することができる。
【０１６３】
【化１２】
【０１６４】 式（IId）のカルボキシアルキル誘導体を、式５又は１３の化合物を、式Ｂｒ
（Ｐｈ3Ｐ）（ＣＨＲ）mＣＲ3Ｒ4ＣＯ2Ｅｔ（ｍ＝１）のウィッティッヒ試薬と
反応させた後、前記のとおり、エステル基の二重結合を還元し、得られた不飽和
エステル１４ａ又は１４ｂのエステル基を酸へと加水分解することによって製造
することができる。
【０１６５】 式II（ａ〜ｄ）の化合物からの式（Ｉａ）の化合物の合成 Ｅが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−である式（Ｉａ）の化合物を、下記の図式Ｅに記
載したとおりに製造する：
【０１６６】
【化１３】
【０１６７】 Ｅがアミド基である式（Ｉａ）の化合物を、次のいずれか：
【０１６８】 （ｉ）式II（ａ〜ｂ）の化合物を、Ｌがアシル化の条件下での離脱基、例えばハ
ロ（特にＣｌ又はＢｒ）又はイミダゾリドである、アシル化剤Ａｒ−Ｆ−Ｃ（Ｏ
）Ｌと反応させることによって製造することができる。反応に適する溶媒は、非
プロトン性極性溶媒（例えばジクロロメタン、ＴＨＦ、ジオキサンなど）を包含
する。ハロゲン化アシルをアシル化剤として用いるときは、反応は、非求核性有
機塩基（例えばトリエチルアミン又はピリジン、好ましくはピリジン）の存在下
で実施する。又は、
【０１６９】 （ii）式II（ａ〜ｂ）の化合物を、酸無水物とともに加熱することによって製造
することができる。この反応に適する溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン
などである。
【０１７０】 Ｅが−Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−又は−Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ6）−で
ある式（Ｉａ）の化合物を、下記の図式Ｆに記載したとおりに製造する：
【０１７１】
【化１４】
【０１７２】 Ｅが尿素／チオ尿素の基である式（Ｉａ）の化合物を、下記：
【０１７３】 （ｉ）式II（ａ〜ｂ）の化合物を、カルボニルジイミダゾール／チオカルボニル
ジイミダゾールのような活性化剤と反応させた後、第一級又は第二級アミンによ
るイミダゾール基の求核性置換反応に付すことによって製造することができる。
この反応は、環境温度で生じる。適切な溶媒は、極性有機溶媒（例えばテトラヒ
ドロフラン、ジオキサンなど）を包含する。
【０１７４】 （ii）式II（ａ〜ｂ）の化合物を、ハロゲン化カルバモイル又はチオカルバモイ
ルと反応させることによって製造することができる。この反応は、非求核性有機
塩基の存在下で実施する。反応に適する溶媒は、ジクロロメタン、１，２−ジク
ロロエタン、テトラヒドロフラン又はピリジンである：又は、
【０１７５】 （iii）式II（ａ〜ｂ）の化合物を、非プロトン性有機溶媒（例えばベンゼン、
テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなど）中でイソシアナート／イソチ
オシアナートと反応させることによって製造することができる。
【０１７６】 Ｅが−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である式（Ｉａ）の化合物への式（IIa）の化合物
の転化の詳しい説明は、実施例１でなされる。
【０１７７】 Ｅが−ＳＯ2Ｎ（Ｒ6）−である式（Ｉａ）の化合物と、下記の図式Ｇに記載し
たとおりに製造する：
【０１７８】
【化１５】
【０１７９】 Ｅがスルホンアミド基である式（Ｉａ）の化合物と、図式Ｅの方法（ｉ）に記
載した反応条件を利用して、式II（ａ〜ｂ）の化合物をハロゲン化スルホニルと
反応させることによって製造することができる。ハロゲン化スルホニルは、商業
的に入手できるか、又は（１）Langer, R.F., Can. J. Chem., 61:1583-1592 (1
983)；（２）Aveta, R. et al., Gazetta Chimica Italiana, 116:649-652 (198
6)；（３）King, J.F. & Hillhouse, J.H., Can. J. Chem., 54:948 (1976)；及
び（４）Szymonifka, M.J. & Heck, J.V., Tet. Lett., 30:2869-2872 (1989)に
記載されたような方法によって製造し得る。
【０１８０】 Ｅが−Ｎ（Ｒ7）ＳＯ2Ｎ（Ｒ6）−である式（Ｉａ）の化合物を、下記の図式
Ｈに記載したとおりに製造する：
【０１８１】
【化１６】
【０１８２】 Ｅがスルファミド基である式（Ｉａ）の化合物を、図式Ｅの方法（ｉ）に記載
した反応条件を利用して、式II（ａ〜ｂ）の化合物をハロゲン化スルファモイル
と反応させることによって製造することができる。ハロゲン化スルファモイルは
、商業的に入手できるか、又はGraf, R.のドイツ国公開特許第931,225号公報（1
952）及びCatt, J.D. & Matler, W.L., J. Org. Chem., 39:566-568 (1974)に記
載されたような方法によって製造し得る。
【０１８３】 Ｅが−Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）−である式（Ｉａ）の化合物と、下記の図式Ｉに記
載したとおりに製造する：
【０１８４】
【化１７】
【０１８５】 Ｅが逆アミドである式（Ｉａ）の化合物を、式II（ｃ〜ｄ）の化合物を、適切
なカップリング剤（例えばＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドなど）の存在下、塩化
メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどのような適切な有機
溶媒中で、アミンと反応させることによって製造することができる。
【０１８６】 式（Ｉａ）の化合物からの式（Ｉ）の化合物の合成 Ｔ又はＵが−Ｎ+Ｒ5−である式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉａ）の化合物から、
下記の図式Ｊに示したとおりに製造することができる：
【０１８７】
【化１８】
【０１８８】 式（Ｉａ）の化合物を、Ｒ5が「発明の要約」に定義されたとおりであり、Ｘ
がハロ（臭化物又はヨウ化物、好ましくはヨウ化物）、トシラート、メシラート
などである、式Ｒ5Ｘのアルキル化剤と反応させることによって、Ｔ又はＵが−
Ｎ+Ｒ5−である式（Ｉ）の化合物へと転化する。ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、
トルエンスルホン酸エチル、２−ヒドロキシエチルヨージドなどのようなアルキ
ル化剤は、商業的に入手可能である。
【０１８９】 Ｘ-がヨウ化物イオンである式（Ｉ）の化合物を、Dowex 1x8-50のような適切
なイオン交換樹脂を利用することによって、Ｘ-が塩化物イオンである、対応す
る式（Ｉ）の化合物へと転化することができる。
【０１９０】 Ｅが−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である式（Ｉ）の化合物への、式（Ｉａ）の化合物
の転化の詳しい説明を、実施例１〜３に示した。
【０１９１】 本発明の化合物は、ＣＣＲ−３受容体拮抗薬であり、そのため、ＲＡＮＴＥＳ
、エオタキシン及びＭＣＰ−３のようなケモカインによる好酸球、Ｔ細胞、好塩
基球及びマスト細胞の動員を阻害することになる。本発明の第四級塩は、第四級
化されていない、対応するピペリジン類似体より通常は強力である。したがって
、本発明の化合物、及びそれを含有する化合物は、哺乳動物、特にヒトにおける
、喘息、鼻炎、湿疹、及び寄生生物の感染のような、好酸球で誘導される疾病の
治療に役立つ。
【０１９２】 本発明の化合物のＣＣＲ−３拮抗薬活性を、実施例５、６及び７に、より詳し
く記載されるとおり、リガンド結合及び走化性アッセイのようなin vitroアッセ
イによって測定し得る。in vivoでは、実施例８に、より詳しく記載されるとお
り、Ｂａｌｂ／ｃ系マウスモデルでのオボアルブミンで誘導される喘息によって
検定することができる。
【０１９３】 一般的には、本発明の化合物は、類似する利用に役立つ薬剤に許容された投与
方式のいずれかによって、治療上有効量にて投与されるものと思われる。本発明
の化合物、すなわち活性成分の実際の量は、治療しようとする疾病の重篤度、対
象者の年齢及び相対的健康度、用いる化合物の効力、投与の経路及び形態その他
の因子のような、数多くの因子に依存することになる。
【０１９４】 式（Ｉ）の化合物の治療上有効量は、１日につき受容者の体重１kgあたり約０
．００５〜２０mg、好ましくは約０．０１〜１０mg/kg/日の範囲にわたり得る。
したがって、７０kgのヒトに投与するには、投与量の範囲は、最も好ましくは１
日約０．７mg〜０．７gになると思われる。
【０１９５】 一般的には、本発明の化合物は、製剤組成物として、下記の経路：すなわち経
口、全身（例えば経皮、鼻内、又は坐薬による）又は非経口（例えば筋内、静脈
内又は皮下）投与のいずれか一つによって投与されることになる。好適な投与方
式は、苦痛の程度に応じて調整することができる、好都合な日次投与体制を用い
る経口（投与）である。該組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固形剤、散剤
、徐放性配合物、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアゾル、その他適切ないかな
る組成物の形態をとることもできる。
【０１９６】 配合物の選択肢は、薬物投与の方式（例えば、経口投与には、錠剤、丸剤又は
カプセル剤が好ましい）、及び薬物の生体利用能のような様々な因子に依存する
。
【０１９７】 非経口又は経口送達のための薬物をリポソームに配合するには、薬物及び脂質
を、適切な有機溶媒、例えばtert−ブタノール、シクロヘキサン（１％エタノー
ル）に溶解する。この溶液を凍結乾燥し、脂質混合物を、緩衝水溶液に懸濁させ
、リポソームを形成させる。必要ならば、リポソームの大きさを、超音波処理に
よって縮小することができる〔Frank Szoka, Jr. & Demetrios Papahadjopoulos
, "Comparative Properties and Methods of Preparation of Lipid Vesicles (
Liposomes)", Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9:467-508 (1980)、及び D.D. Las
ic, "Novel Applications of Liposomes", Trends in Biotech., 16:467-608 (1
998)を参照されたい〕。
【０１９８】 最近では、生体利用能は、表面積の増大、すなわち粒度の減少によって上昇さ
せることができるとの原理に基づいて、低い生体利用能を示す薬物のための製剤
組成物が、特に開発されている。例えば、米国特許第4,107,288号明細書は、活
性材料が、高分子の架橋結合した基質に担持される、１０〜１，０００nmの粒度
範囲の粒子を有する製剤配合物を記載している。米国特許第5,145,684号明細書
は、薬物物質を、表面改質剤の存在下でナノ粒子（４００nmの平均粒度）まで微
粉化し、次いで液体媒体中に分散させて、著しく高い生体利用能を示す製剤配合
物を得る、製剤配合物の製造を記載している。
【０１９９】 該組成物は、一般的には、製薬上許容され得る少なくとも１種類の賦形剤と組
み合せた、式（Ｉ）の化合物からなる。許容され得る賦形剤は、無害であり、投
与を助け、式（Ｉ）の化合物の治療上の利点に不都合に作用しない。そのような
賦形剤は、いかなる固体、液体、半固体、又は、エアゾル組成物の場合は、気体
の賦形剤であってもよく、当業者には一般的に入手可能である。
【０２００】 固体の製剤賦形剤は、澱粉、セルロース、タルク、グルコース、乳糖、ショ糖
、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウ
ム、乾燥スキムミルクなどを包含する。液体及び半固体の賦形剤は、グリセリン
、プロピレングリコール、水、エタノール、及び石油、動物、植物又は合成起源
のものを包含する様々な油、例えば落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油等々から選
んでよい。好適な液体担体、特に注射液のためのそれは、水、生理食塩水、デキ
ストロース水溶液及びグリコールを包含する。
【０２０１】 圧縮気体を、本発明の化合物をエアゾル形態で分散させるのに用い得る。この
目的に適する不活性気体は、窒素、二酸化炭素等々である。
【０２０２】 その他の適切な製剤賦形剤及びその配合物は、E.W. Martin編Remington's Pha
rmaceutical Sciences（Mack Publishing Company, 18th ed., 1990）に記載さ
れている。
【０２０３】 配合物中の化合物のレベルは、当業者が用いる全範囲内で変化させることがで
きる。代表的には、該配合物は、重量百分率（wt％）ベースで、全配合物に対し
て約０．０１〜９９．９９重量％の式（Ｉ）の化合物を含有し、残余が、１種類
又はそれ以上の適切な製剤賦形剤であると思われる。好ましくは、該化合物は、
約１〜８０重量％のレベルで存在する。式（Ｉ）の化合物を含有する代表的な配
合物は、実施例４に記載されている。
【０２０４】
【実施例】
実施例１ ４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−エチル−１−｛３−メチル−２−〔３
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ウレイド〕ブチル｝ピペリジニウム
ヨージド（表III、化合物１）
【０２０５】
【化１９】
【０２０６】 工程１ ｎ−ブチルリチウム（４３．２ml、ペンタン中２M、１０８mmol）を、３，４
−ジクロロベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（５４g、１０８mmol：
ＴＨＦ中の等モル量の３，４−ジクロロベンジルブロミド及びトリフェニルホス
フィンを６５℃で終夜攪拌することによって製造）を含む乾燥ＴＨＦ（５００ml
）の氷冷懸濁液に、アルゴン雰囲気下で徐々に加えた。１５分後、反応混合物を
、室温まで暖まらせ、更に２時間攪拌した。１−tert−ブトキシカルボニル−４
−ピペリドン（２１．４２g、１０８mmol）を加え、攪拌を終夜継続した。ヘキ
サン（２l）を加え、反応を攪拌し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して
、橙色のガム４１．８gを得た。７０％塩化メチレン／ヘキサンから１００％塩
化メチレンまでの勾配、次いで１％メタノール／塩化メチレンから５％メタノー
ル／塩化メチレンまでの勾配で溶離する、フラッシュ等級のシリカ０．５kgでの
カラムクロマトグラフィーによって、１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−
（３，４−ジクロロベンジリデン）ピペリジン（２９ｇ）を明茶褐色の油として
得た。
【０２０７】 工程２ 酸化白金（０．３g）を、１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３，４
−ジクロロベンジリデン）ピペリジン（２９g、８４．７mmol）を含む酢酸エチ
ル（５００ml）の溶液に加え、水素雰囲気下で終夜攪拌した。反応混合物を、セ
ライト越しに濾過し、濾液を濃縮して、１−（tert−ブトキシカルボニル）−４
−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン（３０g）を茶褐色の油として得た
。
【０２０８】 工程３ トリフルオロ酢酸（５０ml）を、１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（
３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン（２４g、６９．７mmol）を含む塩化メ
チレン（１５０ml）の溶液に加え、反応混合物を１時間攪拌した。溶媒を減圧下
で除去し、次いで、酢酸エチル（２００ml）を加え、得られた混合物を、１規定
水酸化ナトリウムで塩基性にした。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、溶媒を減圧下で除去して、４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン（
１７．１g）を明褐色の固体として得た。
【０２０９】 工程４ Ｄ−ＢＯＣ−バリン（１．３g、５．９８mmol）及び１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．１５g、５．９８mmol）を、４
−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン（１．１２g、４．５７mmol）を含
む塩化メチレン（１５ml）の溶液に加え、反応混合物を、アルゴン雰囲気下、室
温で攪拌した。３時間後、溶媒を減圧下で除去し、水（１０ml）及び酢酸エチル
（２５ml）を加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で
濃縮した。溶離液としての１５〜２０％酢酸エチル／ヘキサンによるカラムクロ
マトグラフィーによって、１−（Ｒ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピ
ペリジン−１−イルカルボニル〕−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）−２−メチ
ルプロピルアミン（１．８９g）をゴム状フォームとして得た。
【０２１０】 工程５ １−（Ｒ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−１−イルカル
ボニル〕−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）−２−メチルプロピルアミン（５．
９g、１３．２mmol）を含む塩化メチレン（１００ml）の溶液に、トリフルオロ
酢酸（３０ml）を室温で加えた。４時間後、反応混合物を濃縮し、残渣を、１５
％水酸化ナトリウム水溶液でpHを８に調整しつつ、酢酸エチル（２００ml）及び
水（１００ml）とともに攪拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽
出した。併せた有機部分を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃
縮して、１−（Ｒ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−１−イ
ルカルボニル〕−２−メチルプロピルアミン（４．５３g）を無色のゴムとして
得た。
【０２１１】 工程６ １−（Ｒ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−１−イルカル
ボニル〕−２−メチルプロピルアミン（４．５３g、１３．３mmol）を含む乾燥
テトラヒドロフラン（１００ml）の溶液に、ジボラン（９２．４ml、９２．４mm
ol、ＴＨＦ中１M）を加え、反応混合物を、アルゴン下、６５℃で攪拌した。３
時間後、反応混合物を、氷浴中で冷却し、塩酸水溶液（６０ml、６規定）を、攪
拌しつつ徐々に加えた。反応混合物を減圧下で濃縮し、水溶液を１００℃で攪拌
した。１時間後、反応混合物を、０℃まで冷却し、水酸化カリウムのペレットを
、pH８に達するまで徐々に加えた。水溶液を、酢酸エチル（１００ml）で２回抽
出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。無色の液体（３．８４
g）を、１％ＮＨ4ＯＨを含有する２．５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶離す
る、クロマトグラフィーに付した。遊離アミンを、無水エーテルに溶解し、ＨＣ
ｌエーテル溶液を加えて、１−（Ｒ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピ
ペリジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピルアミンをＨＣｌ塩として得た
。
【０２１２】 工程７ ３，４，５−トリメトキシフェニルイソシアナート（１．９g、９．１１mmol
）を、１−（Ｒ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−１−イル
メチル〕−２−メチルプロピルアミン（２．５g、７．５９mmol）を含む塩化メ
チレン（２５ml）の溶液にアルゴン雰囲気下で加えた。溶液を、室温で４５分間
、次いで３８℃で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。未精製生
成物を、１％ＮＨ4ＯＨを含有する１．５〜２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶
離する、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーに付して、１−｛１−（Ｒ）
−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル〕−２−メ
チルプロピル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）尿素（３．７g）
を得た。
【０２１３】 工程８ １−｛１−（Ｒ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−１−イ
ルメチル〕−２−メチルプロピル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル
）尿素（０．１９g、０．３５３mmol）を含むヨードエタン（４ml）の溶液を、
アルゴン下、６８℃で終夜攪拌した。黄色の混合物を減圧下で濃縮し、未精製生
成物を、３％〜４％メタノール／塩化メチレンで溶離する、フラッシュクロマト
グラフィーに付して、４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−エチル−１−｛
３−メチル−２−〔３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレイド〕ブチ
ル｝ピペリジニウムヨージド（０．１８g）を黄色の固体として得た。融点：１
２５〜１３３℃。
【０２１４】 上記実施例１に記載されたとおりに進めるが、工程８で、ヨウ化エチルを、塩
化メチレン（２０ml）中のヨウ化メチル（０．５ml）の溶液に置き換え、反応混
合物を室温で終夜攪拌して、４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−メチル−
１−｛３−メチル−２−〔３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレイド
〕ブチル｝ピペリジニウムヨージドを得た。融点：１２７〜２４８℃（表III、
化合物１４）。
【０２１５】 上記実施例１に記載されたとおりに進めるが、工程８で、ヨウ化エチルを、ヨ
ード酢酸エチル（５ml）に置き換え、反応混合物を室温で５時間攪拌して、４−
（３，４−ジクロロベンジル）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−｛３
−メチル−２−〔３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレイド〕ブチル
｝ピペリジニウムヨージドを得た。融点：１３１〜１３９℃（表III、化合物１
７）。
【０２１６】 上記実施例１に記載されたとおりに進めるが、ヨウ化エチルを、室温の臭化ベ
ンジル（０．５ml）を含むジクロロメタン１０mlに置き換えて、４−（３，４−
ジクロロベンジル）−１−ベンジル−１−｛３−メチル−２−〔３−（３，４，
５−トリメトキシフェニル）ウレイド〕ブチル｝ピペリジニウムブロミドを得た
。融点：１３１〜２０７℃（表III、化合物１８）。
【０２１７】 上記実施例１に記載されたとおりに進めるが、工程４で、Ｄ−Ｂｏｃ−バリン
をＢｏｃ−グリシンに置き換え、工程８で、ヨウ化エチルを、塩化メチレン（２
０ml）中のヨウ化メチル（０．５ml）の溶液に置き換え、反応混合物を室温で終
夜攪拌して、４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−メチル−１−｛２−〔（
３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレイド〕エチル｝ピペリジニウムヨージ
ドを得た。融点：１０２〜１０８℃（表III、化合物１９）。
【０２１８】 実施例２ ４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−エチル−１−｛３−メチル−２−〔３
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレイド〕ブチル｝ピペリジニウムク
ロリド（表III、化合物２０）
【０２１９】
【化２０】
【０２２０】 ４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−エチル−１−｛３−メチル−２−〔
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレイド〕ブチル｝ピペリジニウム
ヨージド（０．２g）を含むメタノール（５ml）の溶液を、Dowex 1x8-50イオン
交換樹脂（３g）のカラムを徐々に通過させた。溶出した生成物を、減圧下で濃
縮して、４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−エチル−１−｛３−メチル−
２−〔３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレイド〕ブチル｝ピペリジ
ニウムクロリドを得た。
【０２２１】 実施例２に記載されたとおりに進めるが、４−（３，４−ジクロロベンジル）
−１−エチル−１−｛３−メチル−２−〔３−（３，４，５−トリメトキシフェ
ニル）ウレイド〕ブチル｝ピペリジニウムヨージドを４−（３，４−ジクロロベ
ンジル）−１−メチル−１−｛３−メチル−２−〔３−（３，４，５−トリメト
キシフェニル）ウレイド〕ブチル｝ピペリジニウムヨージドに置き換えて、４−
（３，４−ジクロロベンジル）−１−メチル−１−｛３−メチル−２−〔３−（
３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレイド〕ブチル｝ピペリジニウムクロリ
ドを得た。融点：１２３．７〜１３８℃（表III、化合物２１）。
【０２２２】 実施例３ ４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１−｛３
−メチル−２−〔３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレイド〕ブチル
｝ピペリジニウムクロリド（表III、化合物１６）
【０２２３】
【化２１】
【０２２４】 １−｛１−（Ｒ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−１−イ
ルメチル〕−２−メチルプロピル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル
）尿素（０．２１g）を、２−クロロエタノール（５ml）に溶解し、溶液を９０
℃の油浴中で加熱した。窒素下で１日攪拌した後、反応混合物を冷却し、次いで
シリカゲルのパッドに直接注いだ。塩化メチレン中の６％メタノールで、次いで
塩化メチレン中の１１％メタノールで溶離させた後、適切な画分から溶媒を除去
して、４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１
−｛３−メチル−２−〔３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレイド〕
ブチル｝ピペリジニウムクロリド（４１．６g）を油として得た。
【０２２５】 実施例４ １−｛２−（４−メチルベンゾイルアミノ）−３−メチルブチル｝−４−（３，
４−ジクロロベンジル）−１−メチル−ピペリジニウムクロリド（表Ｉ、化合物
５）
【０２２６】
【化２２】
【０２２７】 同時係属中の１９９８年８月１４日付け米国特許願第09/134,103号明細書に記
載されたとおりに製造した、Ｎ−｛１−（Ｓ）−〔４−（３，４−ジクロロベン
ジル）ピペリジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピル｝−４−メチルベン
ズアミド（０．１０４g、０．２３２mmol）を含む塩化メチレン（１０ml）の室
温溶液に、ヨードメタン（１ml）を加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を放散させ
、残渣を、２％から３％までのメタノール／塩化メチレン（１％アンモニアを含
有）の勾配による、フラッシュシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーに
付した。１−｛２−（４−メチルベンゾイルアミノ）−３−メチルブチル｝−４
−（３，４−ジクロロベンジル）−１−メチル−ピペリジニウムヨージドを固体
（１２mg）として得た。これを、メタノールに溶解し、約５．１cm（２インチ）
のDowex 1x8-50イオン交換樹脂を有する、予めメタノールで洗浄したガラスカラ
ム（内径２５mm）を通過させた。メタノールは、ＴＬＣによって生成物がもはや
検出されなくなるまで、カラムを通過させた。溶媒を放散させて、１−｛２−（
４−メチルベンゾイルアミノ）−３−メチルブチル｝−４−（３，４−ジクロロ
ベンジル）−１−メチルピペリジニウムクロリド（８mg）を得た。
【０２２８】 実施例５ ４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（２−カルボキシエチル）−１−｛３
−メチル−２−〔３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレイド〕ブチル
｝ピペリジン（表III、化合物２２）
【０２２９】
【化２３】
【０２３０】 ４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（２−カルボエトキシエチル）−１
−｛３−メチル−２−〔３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレイド〕
ブチル｝ピペリジニウム＝ヨージド（０．２７g、３６４mmol、上記実施例５よ
り）、メタノール（５ml）、水（５ml）及び水酸化リチウム一水和物（３０．６
mg、０．７２８mmol）の混合物を、５０℃で６時間攪拌した。溶媒を放散させた
後、未精製残渣に、水（１０ml）及び酢酸エチル（２０ml）を加え、pHを、希Ｈ
Ｃｌ水溶液でpH７に調整した。有機層を分離し、水層をＥＴＯＡｃで更に洗浄し
た。併せた有機部分を乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、放散させた。未精製残
渣を、７％メタノール／塩化メチレン（１％アンモニアを含有）による、フラッ
シュシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーに付して、望みの生成物であ
る４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（２−カルボキシエチル）−１−｛
３−メチル−２−〔３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレイド〕ブチ
ル｝ピペリジン（９０mg）を得た。融点：１８０〜１８４℃。
【０２３１】 実施例６ 処方例 下記は、式（Ｉ）の化合物を含有する代表的な医薬処方である。
【０２３２】 錠剤処方 下記の成分を、充分に混合し、１条刻み目入りの錠剤に打錠した。
【０２３３】
【表４】
【０２３４】 カプセル配合物 下記の成分を、充分に混合し、硬殻ゼラチンカプセルに装填した。
【０２３５】
【表５】
【０２３６】 懸濁液配合物 下記の成分を混合して、経口投与用の懸濁液を形成した。
【０２３７】
【表６】
【０２３８】 注射可能配合物 下記の成分を混合して、注射可能配合物を形成した。
【０２３９】
【表７】
【０２４０】 リポソーム配合物 下記の成分を混合して、リポソーム配合物を形成した。
【０２４１】
【表８】
【０２４２】 サンプルを凍結乾燥し、終夜凍結乾燥した。サンプルを、０．９％生理食塩水
溶液１mlで再構成した。リポソームの大きさは、超音波処理によって縮小するこ
とができる。
【０２４３】 局所用処方 下記の成分を用いて、局所用処方を調剤した。
【０２４４】
【表９】
【０２４５】 上記の成分の、水以外のすべてを加え併せ、攪拌しつつ、６０〜７０℃に加熱
した。次いで、６０℃の充分量の水を、激しく攪拌しつつ加えて、成分を乳化し
、次いで、１００gにする適量の水を加えた。
【０２４６】 坐薬配合物 総重量２．５gの坐薬を、本発明の化合物と、Witepsol（登録商標）Ｈ−１５
（飽和植物性脂肪酸のトリグリセリド； Riches-Nelson, Inc., New York）とを
混合することによって調剤し、それは下記の組成を有した：
【０２４７】
【表１０】
【０２４８】 実施例７ ＣＣＲ−３受容体結合アッセイ−in vitro 本発明の化合物のＣＣＲ−３拮抗薬活性を、Leuko Site（Cambridge, MA）か
ら入手した、ＣＣＲ−３Ｌ１．２移入細胞との125Ｉ−エオタキシンの結合を阻
害できるそれらの能力によって決定した。
【０２４９】 アッセイは、Costar９６穴ポリプロピレン丸底プレートで実施した。試験化合
物を、ＤＭＳＯに溶解し、次いで結合緩衝液（５０mMＨＥＰＥＳ、１mMＣａＣｌ 2 、５mMＭｇＣｌ2、０．５％ウシ血清アルブミン、０．０２％アジ化ナトリウム
、pH７．２４）で、最終ＤＭＳＯ濃度が２％になるように希釈した。試験液、又
はＤＭＳＯを有する緩衝液のみ（対照サンプル）２５μlを、各ウェルに加えた
後、125Ｉ−エオタキシン（１００pmol）（ＮＥＸ３１４、New England Nuclear
, Boston, MA）２５μl、及び結合緩衝液２５μl中のＣＣＲ−３Ｌ１．２移入細
胞１．５×１０5個を加えた。最終反応体積は、７５μlであった。
【０２５０】 反応混合物を室温で１時間温置した後、反応混合物を、ポリエチレンイミン処
理したPackard UnifilterＧＦ／Ｃフィルタープレート（Packard, Chicago, IL
）越しに濾過することによって、反応を終結した。フィルターを、１０mMＨＥＰ
ＥＳ及び０．５M塩化ナトリウムを含有する氷冷洗浄緩衝液（pH７．２）で４回
洗浄し、６５℃で約１０分間乾燥した。２５μl／ウェルのMicroscint（登録商
標）というシンチレーション液（Packard）を加え、フィルターに保持された放
射能を、Packard TopCount（登録商標）を用いることによって決定した。
【０２５１】 本発明の代表的な化合物についてのＩＣ50値（ＣＣＲ−３Ｌ１．２移入細胞と
の125Ｉ−エオタキシンの結合を５０％低下させるのに要する、試験化合物の濃
度）は、下表のとおりであった：
【０２５２】
【表１１】
【０２５３】 実施例８ ＣＣＲ−３Ｌ１．２移入細胞のエオタキシン介在走化性の阻害−in vitroアッセ
イ in vitroアッセイ 本発明の化合物のＣＣＲ−３拮抗薬活性は、Ponath, P.D. et al., 1996, "Cl
oning of the Human Eosinophil Chemoattractant, Eotaxin", J. Clin. Invest
., 97:604-612に記載された方法の僅かな変更を用い、ＣＣＲ−３Ｌ１．２移入
細胞のエオタキシン介在走化性の阻害を測定することによって決定することがで
きる。アッセイは、２４穴走化性プレート（Collaborative Biomedical Product
s）で実施した。１０6個のＣＣＲ−３Ｌ１．２移入細胞を、ＲＰＭＩ１６４０、
１０％Hyclone（登録商標）ウシ胎児血清、５．５×１０-5％の２−メルカプト
エタノール、及びＧ４１８（０．８mg/ml）を含有する培地で増殖させた。アッ
セイの１８〜２４時間前に、移入細胞を、５mM／１×１０6細胞／mlの最終濃度
のｎ−酪酸で処理し、単離し、等部のＲＰＭＩ１６４０及びＭ１９９を０．５％
ＢＳＡとともに含有するアッセイ培地に、１×１０7細胞／mlで再懸濁させた。
【０２５４】 １mg/mlでＰＢＳに懸濁させたヒトエオタキシン（Gibco #14190-029）を、１
００nMの最終濃度で下の室に加えた。３ミクロンの細孔径を有するBiocoat（登
録商標）という貫ウェル培養挿入子（Costar Corp., Cambridge, MA）を、各ウ
ェルに挿入し、Ｌ１．２細胞（１×１０6）を、１００μlの最終体積で上の室に
加えた。ＤＭＳＯ中の試験化合物を、ＤＭＳＯの最終体積が０．５％となるよう
に、上下双方の室に加えた。アッセイは、２セットの対照と対比して実施した。
正の対照は、試験化合物を加えない細胞を上の室に含み、下の室には、エオタキ
シンのみを含んだ。負の対照は、試験化合物を加えない細胞を上の室に含み、下
の室には、エオタキシンも試験化合物も含まなかった。プレートを３７℃で温置
した。４時間後、挿入子を室から取り出し、下の室に移動した細胞を、細胞懸濁
液５００μlを下の室から１．２ml入りクラスター管（Costar）にピペットで移
し、ＦＡＣＳで３０秒間計数することによって、計数した。
【０２５５】 実施例９ ヒト好酸球のエオタキシン介在走化性の阻害−in vitroアッセイ 本発明の化合物がヒト好酸球のエオタキシン介在走化性を阻害できる能力は、
Carr, M.W. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91: 3652-3656 (1994)に記
載された手順の僅かな変更を用いて、評価することができる。実験は、２４穴走
化性プレート（Collaborative Biomedical Products）を用いて実施した。ＰＣ
Ｔ出願の国際公開特許第96/2237号公報に記載の手順を用いて、好酸球を血液か
ら単離した。用いるべき内皮細胞は、動物細胞培養体ヨーロッパコレクション（
Porton Down, Salisbury、英国）から入手できる、内皮細胞系ＥＣＶ３０４であ
った。内皮細胞を、３．０μmの細孔径を有する、直径６．５mmのBiocoat（登録
商標）という貫ウェル組織培養挿入子（Costar Corp., Cambridge, MA）上で培
養した。ＥＣＶ３０４細胞のための培地は、Ｍ１９９、１０％ウシ胎児血清、Ｌ
−グルタミン及び抗生物質からなった。アッセイ培地は、等部のＲＰＭＩ１６４
０及びＭ１９９からなり、０．５％ＢＳＡを含有した。アッセイの２４時間前に
、２×１０5個のＥＣＶ３０４細胞を、２４穴走化性プレートの各挿入子に載せ
、３７℃で温置した。アッセイ培地で希釈した２０nMのエオタキシンを、下の室
に加えた。下の室内の最終体積は、６００μlであった。内皮で被覆した組織培
養挿入子を、各ウェルに挿入した。アッセイ緩衝液１００μlに懸濁させた１０6 個の好酸球細胞を、上の室に加えた。ＤＭＳＯに溶解した試験化合物を、各ウェ
ル内のＤＭＳＯの最終体積が０．５％となるように、上下双方の室に加えた。ア
ッセイは、２セットの対照と対比して実施した。正の対照は、上の室に細胞を、
下の室にエオタキシンを含んだ。負の対照は、上の室に細胞を、下の室にアッセ
イ緩衝液のみを含んだ。プレートを、５％ＣＯ2／９５％空気中、３７℃で１〜
１．５時間温置した。
【０２５６】 下の室に移動した細胞を、流動細胞測定法によって計数した。下の室からの細
胞懸濁液５００μlを、試験管に入れ、３０秒の設定時間にわたる事象を捕捉す
ることによって、相対細胞数を得た。
【０２５７】 実施例１０ オボアルブミン感作したｂａｌｂ／ｃ系マウスにおけるＣＣＲ−３拮抗薬による
好酸球の走化性の阻害−in vivoアッセイ 本発明の化合物のＣＣＲ−３拮抗薬的活性は、エアゾルによる抗原投与後の、
オボアルブミン（ＯＡ）感作したｂａｌｂ／ｃ系マウスの、ＢＡＬ液への好酸球
蓄積の阻害を測定することによって決定した。略述すると、体重２０〜２５gの
オスｂａｌｂ／ｃ系マウスを、１及び１４日目にＯＡ（水酸化アルミニウム溶液
０．２ml中１０μg）の腹腔内投与で感作した。１週間後、マウスを１０群に分
けた。試験化合物又は担体（正の対照群）を投与した。１時間後、マウスを、プ
レキシガラスの箱に入れ、ＰＡＲＩＳＴＡＲ（登録商標）というネブライザーに
よって生成したＯＡのエアゾルに、２０分間接触させた。感作又は抗原投与しな
かったマウスを、負の対照として編入した。２４又は７２時間後に、マウスを麻
酔し（ウレタン、約１g/kg腹腔内）、気管カニューレ（ＰＥ６０管）を挿入し、
肺を、ＰＢＳ０．３mlで４回洗浄した。ＢＡＬ液を、プラスチック管に移し、氷
上に保持した。ＢＡＬ液のアリコート２０μl中の全白血球を、血球計及び／又
はクールター計数器（登録商標）によって決定した。白血球百分率数を、修正ラ
イト染色〔Diff-Quick（登録商標）〕で染色したCytospinプレパラートについて
、光学顕微鏡によって、標準的な形態学的基準を用いて作成した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 33/00 33/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，Ｔ Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 カーティス，デニス・ジョン アメリカ合衆国、カリフォルニア 94043、 マウンテン・ビュー、ビクトリー・アベニ ュー 459 (72)発明者 スミス，デービッド・バーナード アメリカ合衆国、カリフォルニア 94403、 サン・マテオ、ウェスト・40ティーエイ チ・アベニュー 218 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC06 CC07 DD01 EE01 FF05 FF11 4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 MA04 NA14 ZA59 ZA89 ZB37 ZC42

Claims (25)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｔ及びＵのうち一方は、−Ｎ+Ｒ5−であって、Ｒ5は、アルキル、ハロ
    アルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボ
    キシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミドアルキル、スルホニルア
    ミノアルキル又はアラルキルであり、他方は、−ＣＨ−であり； Ｘ-は、医薬上許容され得る対イオンであり； Ｒ1及びＲ2は、互いに独立に、水素又はアルキルであり； ｍは、０〜３の整数であるが、Ｔが−Ｎ+Ｒ5−であるときは、ｍは、少なくと
    も１であり； Ａｒ及びＡｒ1は、互いに独立に、アリール又はヘテロアリールであり； Ｆは、アルキレン、アルケニレン又は結合であり； Ｒは、水素又はアルキルであるか；或いはＲは、Ｒ3又はＲ4のいずれか、及び
    それらが結合する原子と一緒になって、炭素環又は複素環を形成し； Ｒ3及びＲ4は、互いに独立に、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリ
    ール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロア
    ルキル又は−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｚであって、Ｚは、アルキル、ハロアルキ
    ル、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ置
    換アミノ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロ
    アリール、ヘテロアリールオキシ又はヘテロアラルキルオキシであり； Ｅは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）Ｎ
    （Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ7）ＳＯ2Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ6）−、
    −Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）−又は−Ｎ（Ｒ7）ＳＯ2−であって、Ｒ6及びＲ7は、互い
    に独立に、水素、アルキル、アシル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロア
    ルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテ
    ロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル又は−アルキレン−Ｃ（
    Ｏ）−Ｚであって、Ｚは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル
    オキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ置換アミノ、アリール、アラルキ
    ル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキ
    シ又はヘテロアラルキルオキシであり； Ｑは、−ＣＯ−であるか、又は−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ8−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ
    ）0〜2−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ8）ＳＯ2 −、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）−、−Ｎ（Ｒ9）ＳＯ 2 Ｎ（Ｒ10）−若しくは−Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ10）−で場合により中断され
    るアルキレン鎖であって、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、互いに独立に、水素、アルキル
    、アシル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール
    、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシク
    リルアルキル、ヘテロアルキル又は−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｚであって、Ｚは
    、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ア
    ミノ、モノ若しくはジ置換アミノ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、ア
    ラルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ又はヘテロアラルキル
    オキシである〕 で示される化合物から選ばれる化合物、あるいはそれらのプロドラッグ、個々の
    異性体、異性体混合物、又は製薬上許容され得る塩。
  2. 【請求項２】 Ｔが−Ｎ+Ｒ5−であって、Ｒ5がアルキルであり；Ｆが結合
    であり；Ｒ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が水素である、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ｍが１であり；Ｒ5がメチル又はエチルであり；Ｑがメチレ
    ン鎖である、請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｅが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ
    （Ｒ7）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−又は−Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）−であって、Ｒ6及びＲ7
    が、水素である、請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｅが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；Ｒ4がアルキル又はヘテロア
    ルキルである、請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ａｒ及びＡｒ1が、場合により置換されたアリール環である
    、請求項５記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ａｒが、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、−ＣＯＲ
    （Ｒは、アルキルである）、−ＳＯ2Ｒ（Ｒは、アルキル、アミノ又はモノ若し
    くはジ置換アミノである）、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、ハロ、アシルアミ
    ノ、アミノ、モノ若しくはジ置換アミノ、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、−アルキレン−Ｃ
    ＯＮＲ′Ｒ″（Ｒ′及びＲ″は、水素又はアルキルである）、−ＣＯＯＲ、−ア
    ルキレン−ＣＯＯＲ（Ｒは、水素又はアルキルである）、又は−ＮＲＳＯ2Ｒ′
    （Ｒは、水素又はアルキルであり、Ｒ′は、アルキル、アミノ、モノ若しくはジ
    置換アミノである）から選ばれる１、２若しくは３個の置換基で場合により置換
    されたフェニル環であり Ａｒ1が、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチ
    ル、ニトロ、又はモノ置換若しくはジ置換アミノから選ばれる、１、２若しくは
    ３個の置換基で場合により置換されたフェニル環である 請求項６記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ4が、１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、２−
    メチルプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシエチル又は２−ヒド
    ロキシエチルであり； Ａｒ1が、４−ニトロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロ
    ロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３−メ
    チル−４−ニトロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル又は３，４−ジ
    クロロフェニルである、請求項７記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ａｒが、フェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジフルオ
    ロフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシフェ
    ニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−アミノカルボニルフェニル、４−アセ
    チルフェニル、４−アセチルアミノフェニル、４−ジメチルアミノカルボニルフ
    ェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、
    ４−〔（２−アセチルアミノ）エチル〕フェニル、４−｛２−〔（Ｒ）−アミノ
    −３−メチルブチリルアミノ〕エチル｝フェニル、４−（２−アミノエチル）フ
    ェニル、４−（アミノメチル）フェニル、４−（ヒドロキシメチル）フェニル、
    ２，５−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキ
    シフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、４−アミノカルボニルメチル
    フェニル、４−アセチルアミノメチルフェニル、４−メチルスルホニルアミノフ
    ェニル、４−メチルスルホニルアミノメチルフェニル又は４−アミノフェニルで
    ある、請求項８記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｅが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ4が、アルキル又
    はヘテロアルキルである、請求項４記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ａｒ及びＡｒ1が、場合により置換されたアリール環であ
    る、請求項１０記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ａｒが、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、−ＣＯ
    Ｒ（Ｒは、アルキルである）、−ＳＯ2Ｒ（Ｒは、アルキル、アミノ又はモノ若
    しくはジ置換アミノである）、メチレンジオキシ、ヒドロキシル、ハロ、アシル
    アミノ、アミノ、モノ若しくはジ置換アミノ、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、−アルキレン
    −ＣＯＮＲ′Ｒ″（Ｒ′及びＲ″は、水素又はアルキルである）、−ＣＯＯＲ、
    −アルキレン−ＣＯＯＲ（Ｒは、水素又はアルキルである）、又は−ＮＲＳＯ2
    Ｒ′（Ｒは、水素又はアルキルであり、Ｒ′は、アルキル、アミノ、モノ若しく
    はジ置換アミノである）から選ばれる１、２若しくは３個の置換基で場合により
    置換されたフェニル環であり； Ａｒ1が、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチ
    ル、ニトロ、又はモノ置換若しくはジ置換アミノから選ばれる、１、２若しくは
    ３個の置換基で場合により置換されたフェニル環である、請求項１１記載の化合
    物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ4が、１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、２
    −メチルプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシエチル又は２−ヒ
    ドロキシエチルであり； Ａｒ1が、４−ニトロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロ
    ロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３−メ
    チル−４−ニトロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル又は３，４−ジ
    クロロフェニルである、請求項１２記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ａｒが、フェニル、３−メトキシフェニル、３−メチルス
    ルホニルフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、３−アセチルアミノフェニル
    、３−アセチルフェニル、３−ジメチルアミノカルボニルフェニル、３−〔（２
    −アセチルアミノ）エチル〕フェニル、３−アミノカルボニルフェニル、３−カ
    ルボキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル
    、３，４−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、３−アミ
    ノカルボニルメチルフェニル、３−アセチルアミノメチルフェニル、３−カルボ
    キシメチルフェニル、３−メチルスルホニルアミノフェニル、３−メチルスルホ
    ニルアミノメチルフェニル又は３−アミノフェニルである、請求項１３記載の化
    合物。
  15. 【請求項１５】 Ａｒ1が３，４，５−トリメトキシフェニルであり；Ａｒ2 が３，４−ジクロロフェニルであり；Ｒ4が１−メチルエチルであり；Ｒ5がメチ
    ルであり；Ｘ-がヨウ化物、すなわち４−（３，４−ジクロロベンジル）−１−
    メチル−１−｛３−メチル−２−（Ｒ）−〔３−（３，４，５−トリメトキシフ
    ェニル）ウレイド〕ブチル｝ピペリジニウムヨージドである、請求項１４記載の
    化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｔが−Ｎ+Ｒ5−であって、Ｒ5がヒドロキシアルキルであ
    り；Ｆが結合であり；Ｒ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が水素である、請求項１記載の化合
    物。
  17. 【請求項１７】 ｍが１であり；Ｒ5がメチル又はエチルであり；Ｑがメチ
    レン鎖である、請求項１６記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｔが−Ｎ+Ｒ5−であって、Ｒ5がアルコキシカルボニルア
    ルキルであり；Ｆが結合であり；Ｒ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が水素である、請求項１
    記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 ｍが１であり；Ｒ5がメチル又はエチルであり；Ｑがメチ
    レン鎖である、請求項１８記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 治療上有効量の請求項１記載の化合物、及び医薬上許容さ
    れ得る賦形剤を含む、医薬組成物。
  21. 【請求項２１】 請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物を製造する
    方法であって、 （１）式（Ｉａ）： 【化２】 〔式中、Ｔ又はＵは、窒素であり、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａｒ、Ａｒ1、Ｅ
    、Ｆ及びＱは、請求項１に定義されたとおりである〕 で示される化合物を、Ｒ5が請求項１に定義されたとおりであり、Ｘが離脱基で
    ある式Ｒ5Ｘのアルキル化剤と、アルキル化の条件下で反応させる工程と； （２）場合により、工程（１）で製造した式（Ｉ）の化合物中の一つの対イオン
    を、別の対イオンに置き換える工程と； （３）場合により、上記の工程（１）又は（２）で製造した式（Ｉ）の化合物を
    、酸による処理によって、対応する酸付加塩へと転化する工程と を含む方法。
  22. 【請求項２２】 請求項２１に記載されたとおりの方法によって製造される
    限りのあらゆる請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 治療剤としての請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化
    合物。
  24. 【請求項２４】 ＣＣＲ−３拮抗薬の投与によって処置できる、哺乳動物の
    疾病、特に喘息を処置する方法であって、治療上有効量の請求項１〜１９のいず
    れか一項に記載の化合物を該哺乳動物に投与することを含む方法。
  25. 【請求項２５】 ＣＣＲ−３拮抗薬の投与によって処置することができる疾
    病、特に喘息の治療のための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物を
    活性成分として含む医薬の製造のための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載
    の化合物の使用。
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