JP2015063530A - マンデル酸のピペリジルエステルの第４級塩を製造する方法 - Google Patents

Abstract

【課題】マンデル酸のピペリジルエステルの第４級塩を調製する方法を提供する。【解決手段】式（ＩＩ）で表される化合物を式（ＩＩＩ）で表されるアルキル化剤と反応させることで式（ＩＩ）で表されるピペリジルエステルを第４級塩に変換する方法。（Ｒ１及びＲ２は各々独立にＨ、アルキル基又はアリール基）Ｒ３Ｘ（ＩＩＩ）（Ｘはハロゲン原子；Ｒ３はＨ、アルキル基又はアリール基）【選択図】なし

Description

本発明は、マンデル酸のピペリジルエステルの置換第４級塩を、アルキル化剤との反応により調製する方法に関する。

マンデル酸のピペリジルエステルの第４級塩は、特に、薬学的に活性な化合物、化粧品および農薬に用いられる。

マンデル酸のピペリジルエステルを、アルキル化剤と反応させることによるマンデル酸のピペリジルエステルの第４級塩の合成は、（特許文献１）に記載されている。しかしながら、この方法には、用いる溶剤が、発がん性ベンゼンであり、得られる粗生成物の純度が低く、粗生成物のさらなる再結晶が必要であるという欠点がある。（特許文献２）および（非特許文献１）からは、さらに、マンデル酸のピペリジルエステルの第４級塩は、溶剤ジエチルエーテル中のマンデル酸のピペリジルエステルを、アルキル化剤と反応させることにより得られることが分かっている。しかしながら、工業規模では、過酸化物を形成する傾向が強いために、大量のジエチルエーテルの取扱いには、高い安全性リスクを伴うため、避けるべきものである。さらに、この方法にも、得られる粗生成物の純度が低く、粗生成物のさらなる再結晶が必要であるという欠点がある。

英国特許第７８８１２６号明細書 米国特許第２，９５６，０６２号明細書

Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ １９５６，７８，３７０１

ピペリジルエステルの置換第４級塩の重要性が高いため、上述した欠点のない製造法を提供することが必要とされていた。

従って、本発明の目的は、比較的単純なやり方かつ高収量で、ピペリジルエステルの第４級塩が製造でき、また、工業規模で実施できる方法を提供することであった。

本発明は、一般式（Ｉ）

の化合物（式中、互いに独立したＲ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、水素、アルキル基またはアリール基を表す）
を製造する方法であって、
一般式（ＩＩ）

の化合物（式中、Ｒ_１およびＲ_２は、上記で定めた意味である）を、一般式（ＩＩＩ）
Ｒ_３Ｘ （ＩＩＩ）
（式中、Ｘはハロゲン原子を表す）のアルキル化剤と反応させることを特徴とする方法を提供する。

好ましくは、Ｒ_１は、Ｃ_３−Ｃ_２０−シクロアルキル基を表し、Ｒ_２は、Ｃ_１−Ｃ_２０−アルキル基を表す。特に好ましくは、Ｒ_１は、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を表し、Ｒ_２は、メチルまたはエチル基を表す。

式（ＩＩ）のアルキル化剤は、ハロゲン化アルキルであり、臭化物およびヨウ化物が好ましく、臭化物が特に好ましい。好ましいアルキル基Ｒ_３は、Ｃ_１−Ｃ_２０−アルキルおよびＣ_３−Ｃ_２０−シクロアルキルである。特に好ましいのは、直鎖Ｃ_１−Ｃ_２０−アルキル基である。特に好ましくは、Ｒ_３は、メチル基、すなわち、この場合、Ｒ_３−Ｘは、臭化メチルである。

本発明による方法の反応温度は、例えば、−１００〜３００℃の範囲、好ましくは−２０〜１００℃の範囲とすることができる。特に好ましくは、反応は、室温（２０〜２５℃）で行われる。

本発明による方法における反応圧力は、例えば、１ｈＰａ〜２０ＭＰａの範囲、好ましくは１００ｈＰａ〜２ＭＰａとすることができる。特に好ましくは、反応は大気圧で行われる。

本発明による方法は、溶剤中で実施することができる。好適な溶剤は、例えば、非プロトン性溶剤、例えば、カルボン酸のエステル、例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル、安息香酸ベンジル、あるいは芳香族および脂肪族ハロゲン化炭化水素、例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルムまたは四塩化炭素である。ニトリル、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルまたはベンゾニトリル、あるいは、アミド、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドンまたはヘキサメチルリン酸アミド、同じく、硫黄化合物、例えば、スルホラン、ならびに脂肪族ハロゲン化炭化水素またはこれらの混合物を用いることも可能である。特に好ましいのは、脂肪族ハロゲン化炭化水素である。特に好ましくは、用いる溶剤は、ジクロロメタンである。

溶剤を添加せずに反応を行うこともできる。これは、式（ＩＩ）の出発材料が、反応条件下で液体のとき特に適用される。

反応溶液中の好ましい出発材料濃度は、１重量％〜１００重量％、特に好ましくは１０〜５０重量％、さらに特に好ましくは１０〜２５重量％である。

反応は、例えば、まず、式（ＩＩ）の化合物を、適切な場合は溶剤を添加して、入れ、式（ＩＩＩ）のアルキル化剤、または適切な場合、溶剤中のその溶液を加えることにより行われる。あるいは、まず、適切な場合には溶剤中にあるアルキル化剤を入れた後、出発材料または溶剤中のその溶液を加えることも可能である。式（ＩＩ）の出発材料および式（ＩＩＩ）のアルキル化剤を同時に計量して入れることも可能である。

本発明による手順により、単一工程、高化学収量、および単純な仕上げ作業後に、所望のマンデル酸のピペリジルエステルの第４級塩が得られる。

本発明により調製できる式（Ｉ）の化合物は、農薬、薬学的に活性な化合物、フレグランスおよびアロマ、フレーバー、化粧品工業およびポリマー用活性化合物の調製に特に好適である。

実施例１

ジクロロメタン（２５００ｍｌ）を、まず、６リットルの二重ジャケット反応器に入れ、ブロモメタン（１５０ｇ、１．５７９モル）を、まず、５〜１０℃で入れた。次に、１０〜１５℃で、へプタン中１−メチル−４−ピペリジルα−シクロペンチルマンデル酸エステル（１００ｇ、０．２３７モル、７５％）の溶液を計量して入れた。残りのブロモメタン（４０１ｇ、４．２２モル）を、１−メチル−４−ピペリジルα−シクロペンチルマンデル酸エステル（７３７ｇ、１．７４４モル、７５％）の溶液と同時に、反応混合物に計量して入れた。反応溶液を室温にし、窒素下で一晩攪拌した。ジクロロメタン（１０３３ｇ）を反応溶液に加え、次に溶剤を大気圧下で、蒸留除去した。生成物懸濁液を、減圧濾過装置を通してろ過し、ジクロロメタン（１５５０ｇ）、アセトン（２１９５ｇ）および酢酸エチル（２１９５ｇ）で洗い、乾燥した。収量は８０４ｇ（理論値の９８％）であった。

実施例２

へプタン中１−メチル−４−ピペリジルα−シクロペンチルマンデル酸エステル（６６３ｇ、１．６１モル、７７％）の溶液を、まず、６リットルの二重ジャケット反応器に入れ、ジクロロメタン（２５００ｍｌ）を加えた。次に、２０℃で、ブロモメタン（４５８ｇ、４．８２モル）を入れた。反応溶液を、室温で、窒素下、一晩攪拌した。溶剤の一部を、大気圧下で蒸留除去した（９４３ｇ）。生成物懸濁液を、減圧濾過装置を通してろ過し、ジクロロメタン（１９４４ｇ）、アセトン（１５９０ｇ）および酢酸エチル（２２１１ｇ）で洗い、乾燥した。収量は６５４ｇ（理論値の９８％）であった。

Claims (8)

1. 一般式（Ｉ）
   

   

   の化合物（式中、互いに独立したＲ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、水素、アルキル基またはアリール基を表す）を調製する方法であって、
   一般式（ＩＩ）
   

   

   の化合物（式中、Ｒ_１およびＲ_２は、式（Ｉ）で定めた意味である）を、一般式（ＩＩＩ）
   Ｒ_３Ｘ （ＩＩＩ）
   （式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ_３は式（Ｉ）で定めた意味である）のアルキル化剤と、適切な場合は溶剤中で、反応させることを特徴とする方法。
2. Ｒ_１が、Ｃ_３−Ｃ_２０−シクロアルキル基を表し、Ｒ_２が、Ｃ_１−Ｃ_２０−アルキル基を表すことを特徴とする請求項１に記載の方法。
3. Ｒ_１が、シクロペンチル基を表し、Ｒ_２が、メチル基を表すことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
4. Ｘが、臭素またはヨウ素原子を表し、Ｒ_３が、Ｃ_１−Ｃ_２０−アルキル基またはＣ_３−Ｃ_２０−シクロアルキル基を表すことを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
5. Ｘが、臭素原子を表し、Ｒ_３が、メチル基を表すことを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
6. 反応が、溶剤ジクロロメタン中で行われることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記アルキル化剤が、最初に溶剤に入れられ、前記式（ＩＩ）の化合物が、適切な場合は溶剤中の溶液として、計量して入れられることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記一般式（ＩＩ）の化合物が、１−メチル−４−ピペリジルα−シクロペンチルマンデル酸エステルであることを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。