HU225156B1 - Tricyclic 1-benzylpyrazole-3-carboxylic acid derivatives, preparation of the compounds, their use and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Tricyclic 1-benzylpyrazole-3-carboxylic acid derivatives, preparation of the compounds, their use and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU225156B1 HU225156B1 HU0204143A HUP0204143A HU225156B1 HU 225156 B1 HU225156 B1 HU 225156B1 HU 0204143 A HU0204143 A HU 0204143A HU P0204143 A HUP0204143 A HU P0204143A HU 225156 B1 HU225156 B1 HU 225156B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- ppm
- compounds
- acid
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 82
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- CZPRLVUTBZKCJG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical class N1=C(C(=O)O)C=CN1CC1=CC=CC=C1 CZPRLVUTBZKCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- -1 1,3,3-trimethyl-bicyclo [2.2.1] hept-2-yl Chemical group 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 claims description 8
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- QFYQOLIBWXTSRC-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)C=1C2=C(NN1)C1=CC(=C(C=C1C2)Cl)C Chemical compound C(C)OC(=O)C=1C2=C(NN1)C1=CC(=C(C=C1C2)Cl)C QFYQOLIBWXTSRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 4
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRMAQQQTXDJDNC-UHFFFAOYSA-M 2-ethoxy-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C([O-])=O JRMAQQQTXDJDNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000018208 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 3
- 108050007331 Cannabinoid receptor Proteins 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical class NC(=O)C1=CC=NN1 BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- GNZYWUYAUNTANJ-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)C=1C2=C(NN1)C1=CC=C(C=C1C2)Cl Chemical compound C(C)OC(=O)C=1C2=C(NN1)C1=CC=C(C=C1C2)Cl GNZYWUYAUNTANJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- NHOWLEZFTHYCTP-UHFFFAOYSA-N benzylhydrazine Chemical class NNCC1=CC=CC=C1 NHOWLEZFTHYCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBSQPLPBRSHTTG-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1Cl IBSQPLPBRSHTTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRSVDHPYXFLLDS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IRSVDHPYXFLLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDXJIFSXFWINLS-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-(4-chloro-3-methylphenyl)propan-1-one Chemical compound CC1=CC(C(=O)CCCl)=CC=C1Cl RDXJIFSXFWINLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEDSHTHCZIOVPU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound ClC1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 MEDSHTHCZIOVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJTVZRXPKPWPAC-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-6-methyl-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC2=C1CCC2=O PJTVZRXPKPWPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWFFOCHJKWGLGC-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]-4h-indeno[1,2-c]pyrazole-3-carbonyl chloride Chemical compound C1C2=CC(Cl)=CC=C2C2=C1C(C(=O)Cl)=NN2CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl MWFFOCHJKWGLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMCHWSYHAADZQN-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]-4h-indeno[1,2-c]pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1C2=CC(Cl)=CC=C2C2=C1C(C(=O)O)=NN2CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl JMCHWSYHAADZQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PAQPLUTWQJFXIZ-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)C=1C2=C(N(N1)CC1=C(C=C(C=C1)Cl)Cl)C1=CC=C(C=C1C2)Cl Chemical compound C(C)OC(=O)C=1C2=C(N(N1)CC1=C(C=C(C=C1)Cl)Cl)C1=CC=C(C=C1C2)Cl PAQPLUTWQJFXIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000218236 Cannabis Species 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YGPBQARQNFCBBS-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C2C(O)C(C(=O)C(O)=O)CC2=C1 Chemical compound ClC1=CC=C2C(O)C(C(=O)C(O)=O)CC2=C1 YGPBQARQNFCBBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- HQVHOQAKMCMIIM-HXUWFJFHSA-N WIN 55212-2 Chemical compound C([C@@H]1COC=2C=CC=C3C(C(=O)C=4C5=CC=CC=C5C=CC=4)=C(N1C3=2)C)N1CCOCC1 HQVHOQAKMCMIIM-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydron;bromide Chemical compound Br.CC(O)=O MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- IWYGEIZENRQYSA-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.2.1]octan-3-amine Chemical compound C1C(N)CC2CCC1C2 IWYGEIZENRQYSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N dichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)Cl UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099364 dichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000998 lymphohematopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 240000004308 marijuana Species 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000005172 methylbenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- LHKZOFPUQCBLFM-UHFFFAOYSA-N n-(7,7-dimethyl-4-bicyclo[4.1.0]heptanylidene)hydroxylamine Chemical compound C1CC(=NO)CC2C(C)(C)C21 LHKZOFPUQCBLFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N rimonabant Chemical compound CC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Substances [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRBKQFNFZQRBM-UHFFFAOYSA-N tuaminoheptane Chemical compound CCCCCC(C)N VSRBKQFNFZQRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Dermatology (AREA)
Description
A találmány kannabinoid CB2 receptor antagonista vegyületekre, a vegyületek előállítására és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek az 1-benzil-pirazol3-karbonsav triciklusos származékai.
Az EP-A-576 357 és EP-A-658 546 számon közrebocsátott európai és a WO-97/19063 számon közrebocsátott nemzetközi szabadalmi bejelentésekben olyan pirazolszármazékokat írnak le, amelyek affinitással rendelkeznek a kannabinoid receptorok iránt. Közelebbről az EP-A-656 354 számon közrebocsátott szabadalmi bejelentésben N-piperidino-5-(4-klór-fenil)-1-(2,4-diklór-fenil)-4-metil-pirazol-3-karboxamidot és gyógyászatilag elfogadható sóit igénylik, amelyek a kannabinoid CB1 receptorok iránt nagyon jó affinitással rendelkeznek. Az EP-A-868-420 számon közrebocsátott európai szabadalmi bejelentésben olyan pirazol-3-karboxamid-származékokat ismertetnek, amelyekben a pirazol 1-helyzetében különbözőképpen helyettesített benzilcsoport kapcsolódik.
A WO-96/09304 számon közrebocsátott nemzetközi szabadalmi bejelentésben ciklooxigenázgátló, közelebbről ciklooxigenáz-2 gátló tulajdonságú vegyületeket írnak le. Ezek a vegyületek, amelyek gyulladás és gyulladásos betegségek kezelésében használhatók, az (1) általános képletnek megfelelő szerkezetűek, a képletben
A, B, Ra, Rb, Rd különféle jelentésekkel bírnak.
Most olyan új triciklusos 1-benzil-pirazol-3karbonsav-származékokat találtunk, amelyek nagyon jó affinitást mutatnak a CB2 kannabinoid receptorokkal szemben, és olyan gyógyászati területeken használhatók, ahol a cannabis ismerten szerepet játszik.
A á9-THC a fő hatásos alkotórész, amelyet a Cannabis saf/vá-ból extraháltak (Tuner, 1985; Marijuana 84, szerk. Harvey D. Y., IRL Press, Oxford).
A kannabinoidok hatása a központi szinten [Devane et al., Mól. Pharmacol., 34, 605-613 (1988)] és perifériás szinten [Nye et al., Pharmacol. and Experimental Ther., 234, 784-791 (1985); Kaminski etal., Mól. Pharmacol., 42, 736-742 (1992); Munro et al., Natúré, 365, 61-65 (1993)] jelen levő nagy affinitású specifikus receptorokkal való kölcsönhatás következménye.
A receptorok jellemzését feltehetően a kannabinoid receptorok számára kifejlesztett szintetikus ligandumokkal végezték, amilyen például a WIN 55212-2 [J. Pharmacol. Exp. Ther., 264, 1352-1363 (1993)] vagy a CP 55,940 [J. Pharmacol. Exp. Ther., 247, 1046-1051 (1988)] agonista.
A jelen találmány (I) általános képletű vegyületekre, valamint sóikra és szolvátjaikra vonatkozik, a képletben —X- jelentése -(CH2)n- általános képletű csoport;
- n értéke 1 vagy 2;
- 92, 93, 94, 95, w2, w3, w4, w5, w6 azonos vagy eltérő, és jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metíl-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio- vagy nitrocsoport;
- R-| jelentése nem aromás 3-15 szénatomos karbociklusos csoport, amely helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesített.
Az alkilcsoport kifejezés egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot jelent. Előnyös a metil-, etil-, propil- és az izopropilcsoport.
A nem aromás 3-15 szénatomos karbociklusos csoport kifejezés kondenzált vagy áthidalt telített mono- vagy policiklusos csoportot jelent. Ezek a csoportok különösen a következők: ciklopentil-, ciklohexil-, adamantil-biciklo[3.2.1 ]oktil-, 1,3,3-trimetil-ciklo[2.2.1 ]heptil- vagy fenchil-, 7,7-dimetil-biciklo[4.1.0]hept-3-il-csoport.
A halogénatom meghatározás klór-, bróm-, fluorvagy jódatomra utal.
Az (I) általános képletű vegyületek lehetséges sói a gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók, például a hidroklorid, hidrobromid, szulfát, hidrogén-szulfát, dihidrogén-foszfát, metánszulfonát, metil-szulfát, maleát, oxalát, fumarát, naftalinszulfonát, glikonát, glukonát, citrát, izetionát, para-toluolszulfonát, metilénszulfonát, benzolszulfonát vagy szukcinát.
A jelen találmány szerinti vegyületek különösen olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben —X- jelentése —(CH2)n— általános képletű csoport;
- n értéke 1 vagy 2;
- 92, 93, 94, 95, w2, w3, w4, w5, w6 azonos vagy eltérő, és jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, 1-3 szénatomos alkil-tio- vagy nitrocsoport;
- R.| jelentése nem aromás 3-15 szénatomos karbociklusos csoport, amely helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesített;
valamint a vegyületek sói és szolvátjai.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben a g2, g5, w5, w6 jelentése hidrogénatom és g3, g4, w2, w3 és w4 jelentése az (I) általános képletre meghatározott, kivéve a hidrogénatomot. Különösen azok az (I) általános képletű vegyületek előnyösek, amelyekben w2, w3 és w4 jelentése klóratom vagy metilcsoport és g3 és g4 jelentése klóratom, brómatom vagy metilcsoport, a többi w és g helyettesítő csoport jelentése hidrogénatom.
Az (I) általános képletű vegyületek közül kiemeljük azokat, amelyekben Rt jelentése karbociklusos csoportként 1,3,3-trimetil-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il-, biciklo[3.2.1]okt-3-il- vagy 7,7-dimetil-biciklo[4.1,0]hept-3il-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek közül kiemeljük azokat, amelyekben -X- jelentése -CH2-CH2- csoport, és amelyekben -X- jelentése -CH2- csoport.
A jelen leírásban a következő rövidítéseket használjuk:
éter: dietil-éter izoéter: diizopropil-éter EtOH: etanol
HU 225 156 Β1
MeOH: metanol
DCM: diklór-metán
AcOEt: etil-acetát
LiHMDS: hexametil-diszilazán-lítium-só (CO2Et)2: etil-oxalát
PTSA: para-toluolszulfonsav
PPA: polifoszforsav
DIBAL: diizobutil-alumínium-hidrid
AcOH: ecetsav
RT: szobahőmérséklet m,p,: olvadáspont b.p.: forráspont p: nyomás
NMR: magmágneses rezonancia
Az NMR-spektrumókát 200 MHz-en DMSO-d6-ban vettük fel s: szingulett; d: dublett; t: triplett; m: fel nem bomlott komplex vagy multiplex.
A találmány a találmány szerinti vegyületeknek, a vegyületek sóinak és szolvátjainak előállítására alkalmas eljárásra is vonatkozik. Erre az eljárásra jellemző, hogy egy (II) általános képletű sav funkciós származékát, a képletben -X- és g2, g3, g4, g5, w2, w3, w4, w5, w6 jelentése az (I) általános képletre meghatározott, egy NH2R1 (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a képletben R., jelentése az (I) általános képletre meghatározott.
A reakciót lúgos közegben, például trietil-amin jelenlétében oldószerben, például diklór-metánban vagy tetrahidrofuránban végezzük.
A (II) általános képletű sav funkciós származékaként a savkloridot, az anhidridet, egy vegyes anhidridet, egy 1-4 szénatomos alkil-észtert, amelyben az alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú, egy aktivált észtert, például p-nitro-fenil-észtert használhatunk, vagy a szabad savat magát is alkalmazhatjuk megfelelően aktivált, például N,N-diciklohexil-karbodiimiddel vagy benzotriazolil-N-oxo-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfáttal (BOP) aktivált állapotban.
így a találmány szerinti eljárásnak megfelelően reagáltathatjuk a (II) általános képletű sav kloridját, amelyet a (II) általános képletű sav és tionil-klorid közömbös oldószerben, így benzolban vagy toluolban, vagy klórozott oldószerben (például diklór-metánban, diklór-etánban vagy kloroformban), éterben (például tetrahidrofuránban vagy dioxánban) vagy egy amidban (például Ν,Ν-dimetil-formamidban) közömbös atmoszféra alatt, 0 °C és az oldószer forráshőmérséklete közötti hőfokon végzett reagáltatásával kapunk.
Az eljárás egy változata szerint a (II) általános képletű sav vegyes anhidridjét állítjuk elő oly módon, hogy a (II) általános képletű savat etíl-(klór-formiát)-tal visszük reakcióba bázis, például trietil-amin jelenlétében.
A kiindulási (II) általános képletű savak újak, és a találmány további tárgyát képezik; a savak funkciós származékai is újak, különösen a savkloridjuk és az 1-4 szénatomos alkil-észtereik.
A (II) általános képletű savat az 1. reakcióvázlaton látható módon kaphatjuk.
A (II) általános képletű savat előállíthatjuk egy (IX) általános képletű benzil-hidrazin-származék és egy (V) általános képletű vegyület reagáltatásával is a 2. reakcióvázlat szerint.
Az 1. reakcióvázlat szerinti eljárás alkalmazásakor a (VII) általános képletű benzil-halogenid-származék és a (VI) általános képletű vegyület reakciójának eredményeként a (Vili) általános képletű vegyület egy helyzeti izomerje, nevezetesen egy (XI) általános képletű vegyület is képződhet.
Hasonlóképpen, a 2. reakcióvázlat szerinti eljárás alkalmazásakor, a (IX) általános képletű benzil-hidrazin-származék reagáltatásakor, amelyben w2-w6 jelentése a fentebb az (I) általános képletre meghatározott, a (Vili) általános képletű vegyületnek szintén képződhet egy helyzeti izomerje, nevezetesen egy (XI) általános képletű vegyület.
A (II) általános képletű savhoz úgy juthatunk, hogy vagy a két izomert, a (Vili) és (XI) általános képletű vegyületet elválasztjuk, vagy a (Vili) és (XI) általános képletű izomerek keverékét hidrolizáljuk, és így a (II) általános képletű savat és annak a (XII) általános képletű izomerjét kapjuk.
A két izomert szokásos módszerekkel, például kromatográfiás eljárással vagy kristályosítással választjuk szét.
A (IV) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módszerekkel előállíthatók. Azok a (IV) általános képletű tetralonok, amelyekben -X- jelentése -CH2-CH2- csoport, ismertek, vagy ismert módszerekkel, például a Synthetic Communications, 21, 981-987 (1991) irodalmi helyen leírtak szerint előállíthatók.
Az (V) általános képletű lítiumsót hexametil-diszilazán-lítiumsóval, majd etil-oxaláttal végzett reagáltatással kapjuk.
A (VI) általános képletű vegyületet hidrazinhidráttal való reagáltatással, majd ecetsav vagy para-toluolszulfonsav jelenlétében toluolban végzett melegítéssel állítjuk elő. Ezután erős bázissal, például nátrium-hidriddel vagy nátrium-amiddal kezeljük oldószerben, és ezt követően (VII) általános képletű benzil-halogeniddel reagáltatjuk, a képletben Hal jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, és w2-w6 jelentése az (I) általános képletre meghatározott. A szappanosítást a szokásos módszerekkel, például kálium-hidroxid vagy lítium-hidroxid jelenlétében metanolban végezzük, így a várt (II) általános képletű savat kapjuk.
A (VII) általános képletű benzil-halogenidek ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatók.
Az olyan (VII) általános képletű vegyületeket, amelyekben Hal jelentése brómatom, általában úgy szintetizálhatjuk, hogy a megfelelő metil-benzol-származékot N-bróm-szukcinimiddel dibenzoil-peroxid jelenlétében reagáltatjuk. A benzil-bromidot a megfelelő benzil-alkoholból is előállíthatjuk vizes vagy ecetsavas hidrogénbromid-oldattal. A megfelelő benzil-alkoholt foszfor-tribromiddal is reakcióba vihetjük olyan (VII) általános képletű vegyület előállítására, amelyben Hal jelentése brómatom.
HU 225 156 Β1
Az olyan (VII) általános képletű vegyületeket, amelyekben Hal jelentése jódatom, a Hal helyén klóratomot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületekből nátrium-jodiddal kaphatjuk oldószerben, például acetonban vagy bután-2-onban.
A Hal helyén klóratomot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületeket például tionil-kloridból és egy megfelelő benzil-alkoholból állíthatjuk elő.
A (III) általános képletű kiindulási aminvegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal, különösen az EP-A-868 420 számú európai közrebocsátási iratban leírt módon előállíthatok.
Az (1 S)-endo-1,3,3-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán-2il-amint a J. Am. Chem. Soc. 73, 3360 (1951) vagy a J. Med. Chem. 34, 1003-1010 (1991) irodalmi helyen ismertetett eljárással kaphatjuk. A biciklo[3.2.1 ]oktán-3il-amint H. Maskill és munkatársai módszerével állítjuk elő [J. Chem. Soc. Perkin Trans II, 1369 (1984)].
A találmány szerinti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet a szokásos módszerekkel szabad bázis vagy só vagy szolvát formájában különítjük el.
Az (I) általános képletű vegyületet elkülöníthetjük egy sója, például hidrokloridja vagy oxalátja alakjában; ebben az esetben a szabad bázist úgy kaphatjuk, hogy az említett sót szervetlen vagy szerves bázissal, például nátrium- vagy ammónium-hidroxiddal, trietil-aminnal vagy egy alkálifém-karbonáttal vagy -hidrogén-karbonáttal, például nátrium- vagy kálium-karbonáttal vagy -hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, és egy másik sóvá, például metánszulfonáttá, fumaráttá vagy 2-naftalinszulfonáttá alakítjuk.
Amikor az (I) általános képletű vegyületet szabad bázis formájában kapjuk, a sóvá alakítást úgy valósítjuk meg, hogy a kiválasztott savval szerves oldószerben reagáltatjuk. A reagáltatást úgy végezzük, hogy a szabad bázist például egy éterben, így dietil-éterben vagy acetonban feloldjuk, és a savnak ugyanazzal az oldószerrel készült oldatát adjuk hozzá, így a megfelelő sót kapjuk, amelyet a szokásos módszerekkel elkülönítünk.
Az (I) általános képletű vegyületek nagyon jó in vitro affinitást mutatnak a kannabinoid CB2 receptorok iránt a Devane és munkatársai által leírt [Mól. Pharmacol., 34, 605-613 (1988)] kísérleti körülmények között.
Közelebbről a találmány szerinti vegyületek szabad bázisként vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sójuk alakjában hatékony és szelektív kannabinoid CB2 receptor antagonisták, amelyek Ki-értéke 5*10-7 M-nál kisebb. A vegyületek legalább tízszer aktívabbak a CB2 receptorokon, mint a CB·, receptorokon, és hatásosak orális adagolást követően.
A vegyületek antagonista természetét az adenilát-cikláz-gátlási modellekben [M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 278, 871-878 (1996)] forszkolin alkalmazása esetén kapott eredmények mutatják.
Az (I) általános képletű vegyületek toxicitása kompatibilis a gyógyszerként való alkalmazásukkal.
A találmány egy további tárgya az (I) általános képletű vegyületeknek vagy gyógyászatilag elfogadható sóiknak vagy szolvátjaiknak alkalmazása olyan betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására, amely betegségekben a kannabinoid CB2 receptorok szerepet játszanak.
Az (I) általános képletű vegyületek és adott esetben gyógyászatilag elfogadható sóik olyan patológiáknak, amelyekben az immunrendszer sejtjeinek szerepe van, vagy az immunrendszer rendellenességeinek a kezelésére használhatók, ilyen például az AIDS, az autoimmun betegségek, a szervátültetéssel kapcsolatos betegségek, fertőzéses betegségek, allergiás betegségek, a gyomor-bél rendszer betegségei, például a Crohn-betegség, gyulladásos bélbetegség; az autoimmun betegségek közül közelebbről a következőket említhetjük: szisztémás lupus erythematosus, a kötőszövet betegségei vagy kollagénbetegség, Sjögren-tünetegyüttes, ízületmerevedéses csigolyagyulladás, reaktív ízületgyulladás, reumaszerű ízületgyulladás, differenciálatlan csigolyaízület-gyulladás, Behcet-betegség, autoimmun hemolitikus anémia, sclerosis multiplex, pszoriázis. A kezelendő allergiás betegség lehet esetleg azonnali vagy késői típusú túlérzékenység, például asztma. A vegyületek és lehetséges gyógyászatilag elfogadható sóik érgyulladás, parazitafertőzések, vírusos fertőzések, bakteriális fertőzések, amilózis, a limfohematopoietikus rendszer vonalait érintő betegségek kezelésére is használhatók lehetnek.
A találmány szerinti vegyületek gyulladásellenes szerként, ízületgyulladás elleni szerként, fájdalomcsillapítóként, rákellenes szerek által kiváltott szédülés, émelygés, hányás megelőzésére, diabétesz kezelésében és szembetegségek, például magas vérnyomás vagy glaukóma kezelésére is alkalmazhatók.
A találmány szerinti vegyületek ezen túlmenően a központi vagy perifériás idegrendszer bizonyos betegségeinek, így például az epilepszia, pszichotikus rendellenességek, Alzheimer-betegség, Parkinson-betegség, Tourette-betegség, Huntington-kór, valamint bizonyos rákok kezelésében is használhatók lehetnek.
A fentieknek megfelelően a találmány további tárgya eljárás a fenti betegségek kezelésére, amely során egy ilyen kezelést igénylő betegnek egy (I) általános képletű vegyületnek vagy egy gyógyászatilag elfogadható sójának hatékony mennyiségét adagoljuk.
A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületeknek jelzetlen vagy radiojelzett formában gyógyászati eszközként való alkalmazására is emberekben vagy állatokban a perifériás kannabinoid CB2 receptorok kimutatására vagy jelölésére.
A találmány szerinti vegyületeket általában dózisegységként adagoljuk.
Az említett dózisegységeket előnyösen gyógyászati készítmények alakjában állítjuk elő, amelyek a hatásos komponenst gyógyszerészeti excipienssel alkotott keverék formájában tartalmazzák.
Ily módon a találmány a továbbiakban gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy szolvátját tartalmazzák. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket
HU 225 156 Β1 és gyógyászatilag elfogadható sóikat vagy szolvátjaikat napi 0,01-100 mg/kg mennyiségben, előnyösen napi 0,1-50 mg/kg mennyiségben alkalmazhatjuk a kezelt emlős testtömegére vonatkoztatva. Emberekben a dózis napi 0,5 és 4000 mg között, előnyösen 2 és 1000 mg között változhat a kezelt egyed korától, vagy a kezelés típusától, azaz attól függően, hogy a kezelés célja megelőzés vagy gyógyítás. Noha ezek a dózisok az átlagos helyzetekre adott példák, lehetnek speciális esetek, ahol nagyobb vagy kisebb dózisok a megfelelőek, az ilyen dózisok is a találmány körébe tartoznak. A szokásos gyakorlatnak megfelelően az egyes betegek számára megfelelő dózist az orvos határozza meg az adagolás módjának, a beteg testtömegének és válaszreakciójának figyelembevételével.
A találmány szerinti orálisan, szublinguálisan, inhalálás révén, szubkután, intramuszkulárisan, intravénásán, transzdermálisan, lokálisan vagy rektálisan adagolható gyógyászati készítményekben a hatóanyagot adagolási egység formában, hagyományos gyógyszerészeti hordozókkal alkotott keverék formájában adjuk be az állatoknak és az embereknek. Az adagolásra megfelelő egységformák az orálisan adagolható tabletták, zselatinkapszulák, porok, szemcsék és orális oldatok vagy szuszpenziók, a szublinguális vagy bukkális adagolásra alkalmas formák, az aeroszolok, a topikális adagolási formák, az implantátumok, a szubkután, intramuszkuláris, intravénás, intranazális vagy intraokuláris adagolási formák és a rektálisan adagolható formák.
A jelen találmány szerinti gyógyászati készítményekben a hatóanyagot általában dózisegységekként formuláljuk, amelyek 0,1-1000 mg, előnyösen 0,5-500 mg, különösen 1-200 mg hatóanyagot tartalmaznak napi adagolásra alkalmas dózisegységenként.
Amikor a szilárd készítményt tabletta formában állítjuk elő, úgy járhatunk el, hogy a mikronizált vagy nem mikronizált hatóanyaghoz egy nedvesítőszert, például nátrium-lauril-szulfátot adunk, és a kapott keveréket gyógyszerészeti vivőanyaggal, például szilícium-dioxiddal, zselatinnal, keményítővel, laktózzal, magnézium-sztearáttal, talkummal, arabmézgával vagy hasonlókkal összekeverjük. A tablettákat szacharózzal, különféle polimerekkel vagy más megfelelő anyagokkal bevonhatjuk, vagy más esetben olyan kezelésnek vetjük alá, hogy nyújtott vagy késleltetett hatásúak legyenek, és a hatóanyag előre meghatározott mennyiségét folyamatosan adják le.
Zselatinkapszula formájú készítményt úgy kapunk, hogy a hatóanyagot hígítószerrel, például glikollal vagy egy glicerin-észterrel keverjük, és a kapott keveréket lágy- vagy keményzselatin-kapszulákba foglaljuk.
A szirup vagy elixír formájú készítmény a hatóanyagot édesítőszerrel, előnyösen kalóriamentes édesítőszerrel, metil-parabén és propil-parabén antiszeptikummal, valamint ízesítőszerrel és egy megfelelő színezőanyaggal együtt tartalmazza.
A vízben diszpergálható porok vagy szemcsék a hatóanyagot diszpergálószerekkel, nedvesítőszerekkel vagy szuszpendálószerekkel, például poli(vinil-pirrolidon)-nal és édesítőszerekkel vagy ízjavítókkal együtt tartalmazhatják.
Rektális adagolásra kúpokat használunk, melyeket a végbélhőmérsékleten megolvadó kötőanyagokkal, például kakaóvajjal vagy polietilénglikolokkal állítunk elő.
Parenterális, intranazális vagy intraokuláris adagolásra vizes szuszpenziókat, izotóniás sóoldatokat vagy steril és injektálható oldatokat használunk, amelyek farmakológiailag kompatibilis diszpergálószereket és/vagy szolubilizálószereket, például propilénglikolt vagy polietilénglikolt foglalnak magukban.
Egy intravénásán injektálható vizes oldat elkészítéséhez társoldószert, például egy alkoholt, így etanolt, vagy egy glikolt, például polietilénglikolt vagy propilénglikolt, és egy hidrofil felületaktív anyagot, így Tween® 80-at használhatunk. Az intramuszkulárisan injektálható olajos oldatok előállításához a hatóanyagot egy trigliceriddel vagy egy glicerin-észterrel szolubilizálhatjuk.
Helyi adagolásra krémeket, kenőcsöket vagy géleket használhatunk.
Transzdermális adagolásra többrétegű formában készült vagy tartályokat magukban foglaló tapaszokat alkalmazhatunk, amely tartályok a hatóanyagot például alkoholos oldat formájában tartalmazzák.
Inhalálás révén való adagolásra aeroszolt használunk, amely például szorbitán-trioleátot vagy olajsavat, ezen túlmenően triklór-fluor-metánt, diklór-fluor-metánt, diklór-tetrafluor-etánt vagy bármilyen más biológiailag kompatibilis hajtógázt foglal magában; olyan rendszert is alkalmazhatunk, amely a hatóanyagot önmagában vagy excipienssel kombinálva porított formában tartalmazza.
A hatóanyagot mikrokapszulák vagy mikrogömbök alakjában is formulálhatjuk, adott esetben egy vagy több hordozó- vagy adalék anyaggal együtt.
A hatóanyagot ciklodextrinnel, például α-, β- vagy γ-ciklodextrinnel, 2-hidroxi-propil^-ciklodextrinnel vagy metil-3-ciklodextrinnel alkotott komplex formájában is előállíthatjuk.
A krónikus kezelések esetében használható nyújtott hatóanyag-leadású formák közül az implantátumokat alkalmazhatjuk. Ezeket olajos szuszpenzió vagy izotóniás közegben mikrogömbök szuszpenziójaként állíthatjuk elő.
Előállítás
1.1 előállítás
6-Klór-1,4-dihidroindeno[1,2-c]pirazol-3-karbonsavetil-észter (VI): X=CH2-, g4=CI
A) (5-Klór-1-oxido-índán-2-il)-oxo-ecetsav-lítiumsóetil-észter
140 ml dietil-éterben -60 °C-on 4,42 g LiHMDS-ből oldatot készítünk, amelyhez 4,0 g 5-klór-indán-1-on 10 ml dietil-éterrel készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet 30 percig keverjük, miközben a hőmérséklete -30 °C-ra emelkedik, ezután 3,6 ml etil-oxalátot adunk hozzá. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a kivált sárga csapadékot kiszűrjük, vízzel mos5
HU 225 156 Β1 suk és vákuumban szárítjuk. Ily módon 6,42 g várt vegyületet kapunk.
B) 6-Klór-1,4-dihidroindeno[1,2-c]pirazol-3-karbonsav-etil-észter g előző lépésben kapott vegyület 20 ml ecetsavval készült és jégfürdőben hűtött oldatához 0,56 ml hidrazinhidrátot adunk. Az elegyet 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 100 ml jéghideg vízbe öntjük. Ezután szűrjük, a kiszűrt anyagot vízzel mossuk, majd vákuumban szárítjuk, így 2,62 g várt vegyületet kapunk, amely 190 °C-on olvad.
NMR: 1,25 ppm (t, 3H); 3,70 ppm (s, 2H); 4,25 ppm (q,
2H); 7,25-7,65 ppm (m, 3H); 13,80 ppm (s, 1H).
1.2 előállítás
6-Klór-7-metil-1,4-dihidroindeno[1,2-c]pirazol-3-karbonsav-etil-észter (VI): X=-CH2-, g3=CH3, g4=CI
A) 3-Klór-1-(4-klór-3-metil-fenil)-propán-1-on
23,43 ml 2-klór-toluol, 26,6 g 3-klór-propionil-klorid és 25 ml szén-diszulfid elegyéhez 45 perc alatt 32 g alumínium-klorid és 125 ml szén-diszulfid elegyét adjuk. 3 órás szobahőmérsékleten végzett keverés után az oldószert lepároljuk, és a maradékhoz 1 liter vizet adunk. A reakcióközeget dietil-éterrel, majd benzollal extraháljuk, a szerves fázist telített vizes nátrium-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. Ezután nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon etil-acetát és ciklohexán 5:95 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk. 27,25 g várt vegyületet kapunk.
NMR: 2,4 ppm (s, 3H); 3,6 ppm (t, 2H); 3,9 ppm (t, 2H);
7,6 ppm (m, 1H); 7,8 ppm (m, 1H); 8 ppm (m, 1H).
B) 5-Klór-6-metil-indanon
30,67 g előző lépésben előállított vegyülethez lassan, élénk keverés közben 250 ml tömény kénsavat 10 adunk. Az elegyet 1 órán át 90 °C-on melegítjük, majd jégre öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen etil-acetát és ciklohexán 5:95 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografál15 juk. 1,8 g várt vegyületet kapunk.
NMR: 2,3 ppm (s, 3H); 2,5-2,6 ppm (m, 2H);
2,9-3 ppm (m, 2H); 7,5 ppm (s, 1H); 7,6 ppm (s,
1H).
C) 6-Klór-7-metil-1,4-dihidroindeno[1,2-c]pirazol-3-kar20 bonsav-etil-észter
Az 1.1 előállítás A) és B) lépésében leírt eljárást követjük, így a várt vegyületet állítjuk elő.
NMR: 1,2 ppm (t, 3H); 2,3 ppm (s, 3H); 3,6 ppm (s, 2H);
4,2 ppm (q, 2H); 7,4 ppm (s, 1H); 7,5 ppm (s, 1H); 25 13,7 ppm (s, 1H).
Az 1.1 előállítás szerinti eljárással az 1. táblázatban felsorolt vegyületeket állítjuk elő.
1. táblázat (VI) általános képletű vegyületek
| Előállítás | X | 92 | 93 | 94 | 95 | Olvadáspont °C |
| 1.3 | ch2 | H | H | Br | H | NMR: 1,4 ppm (t, 3H); 3,8 ppm (s, 2H); 4,4 ppm (q, 2H); 7,6-7,8 ppm (m, 2H); 7,9 ppm (s, 1H) 13,9 ppm (s, 1H) |
| 1.4 | ch2-ch2 | H | H | Cl | H | 170 °C |
2.1 előállítás
-(2,4-Di klór-benzi I )-6-klór-1,4-dihidroindeno[1,2-c]pirazol-3-karbonsav (II): X=-CH2-; g4=w2=w4=CI
A) 1-(2,4-Diklór-benzil)-6-klór-1,4-dihidroindeno[1,2-c]pirazol-3-karbonsav-etil-észter 2,48 g 1. előállításban kapott vegyületet 50 ml toluolban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 0,45 g 60%-os olajos nátrium-hidridet adunk 3 részletben, majd az elegyet 1 órán át 65 °C-on melegítjük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, 1,38 ml 2,4-diklórbenzil-kloridot adunk hozzá, és további 44 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyhez 100 ml telített ammónium-klorid-oldatot adunk, a közeget szűrjük, majd a szerves fázist vákuumban bepároljuk. A maradékhoz hozzáadjuk a csapadékot, és etil-acetáttal eldolgozzuk. Ezután az elegyet szűrjük, a szilárd anyagot etil-acetáttal mossuk, majd vákuumban szárít45 juk, így 3,00 g várt vegyületet kapunk, amely 168 “C-on olvad.
B) 1-(2,4-Diklór-benzil)-6-klór-1,4-dihidroindeno[1,2-c]pirazol-3-karbonsav 2,97 g előző lépésben kapott vegyülethez 60 ml metanolt, majd 10 ml vízben oldott 1,01 g kálium-hidroxidot adunk, és az elegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 200 ml jéghideg víz és 20 ml 10%-os sósav elegyébe öntjük. A képződött elegyet szűrjük, a kiszűrt anyagot vízzel mossuk és vákuum55 bán szárítjuk, így 2,50 g várt vegyületet kapunk, olvadáspont >260 °C.
NMR: 3,75 ppm (s, 2H); 5,80 ppm (s, 2H); 7,05 ppm (d, 1H); 7,30-7,80 ppm (m, 5H).
A 2.1 előállításban leírt eljárást követve a 2. tábláθθ zatban felsorolt vegyületeket állítjuk elő.
HU 225 156 Β1
2. táblázat (II) általános képletű vegyületek
| Előállítás | X | 93 | 94 | w2 | w3 | w4 | NMR/Olvadáspont °C |
| 2.2 | -ch2- | H | Cl | H | Cl | ch3 | 2,2 ppm: s: 3H; 3,8 ppm: s: 2H; 5,7 ppm: s: 2H; 7-7,8 ppm: m: 6H; 12,4-13 ppm: m: 1H |
| 2.3 | ch2 | H | Br | H | H | ch3 | 2,2 ppm: s: 3H; 3,6 ppm: s: 2H; 5,5 ppm: s: 2H; 7 ppm: s: 4H; 7,4 ppm: s: 2H; 7,7 ppm: s: 1H |
| 2.4 | ch2 | H | Br | H | Cl | Cl | 3,7 ppm: s: 2H; 5,7 ppm: s: 2H; 7,2-7,3 ppm: dd: 1H; 7,5-7,7 ppm: m: 4H; 7,8 ppm: s: 1H |
| 2.5 | ch2 | H | Br | Cl | H | Cl | 3,7 ppm: s: 2H; 4-5 ppm: m: 1H; 5,6 ppm: s: 2H; 6,9 ppm: d: 1H; 7,2-7,4 ppm: dd: 1H; 7,7 ppm: s: 1H; 7,8 ppm: s: 1H |
| 2.6 | ch2 | ch3 | Cl | H | Cl | Cl | 2,4 ppm: s: 3H; 3,8 ppm: s: 2H; 4,2-4,4 ppm: m: 1H; 5,8 ppm: s: 2H; 7,3 ppm: d: 1H; 7,7 ppm: t: 1H; 7,9 ppm: d: 1H |
| 2.7 | ch2-ch2 | H | Cl | Cl | H | Cl | 2,90 ppm: s: 2H; 5,70 ppm: s: 2H; 6,65 ppm: d: 1H; 7,20-7,70 ppm: m: 4H |
| 2.8 | ch2 | H | Br | H | H | Cl | 276 ’C |
| 2.9 | ch2 | H | Br | H | H | cf3 | 263 ’C |
| 2.10 | ch2-ch2 | H | Ome | H | Cl | Cl | 221 ’C |
3. előállítás
7,7-Dimetil-biciklo[4.1.0]hept-3-il-amin-hidroklorid
A) 7,7-Dimetil-biciklo[4.1.0]heptán-3-on-oxim g 7,7-dimetil-biciklo[4.1.0]hept-3-ont 25 ml metanolban és 18 ml kloroformban oldunk, és az oldathoz 3,77 g hidroxil-amint és 100 ml vízben oldott 5,9 g nátrium-acetátot adunk. Az elegyet 56 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük. Ezután dietil-éterrel extraháljuk, az éteres fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó 6,56 g olajos terméket ebben a formában használjuk fel a következő lépésben.
B) 7,7-Dimetil-biciklo[4.1.0]hept-3-il-amin-hidroklorid
Az előző lépésben kapott 6,5 g terméket 150 ml etanolban oldjuk, és az elegyet hidrogénbombába helyezzük. 3 ml kloroformot és 1,5 g platina-oxidot adunk hozzá, és 72 órán át 7,8 bar nyomáson hidrogénatmoszféra alatt tartjuk. Ezt követően celiten át szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterben felvesszük, leszívatjuk és vákuumban szárítjuk. Ily módon 3,37 g várt vegyületet kapunk.
NMR: 0,95 ppm (s, 3H); 1,10 ppm (s, 3H);
1,50-2,30 ppm (m, 8H); 3,40-3,55 ppm (m, 1H);
8,00 ppm (s, 2H).
1. példa
N-[(1S)-1,3,3-Trimetil-biciklo[2.2.1]hept-2encfo-il-6-klór-1-(2,4-diklór-benzil)-1,4-dihidroindeno[1,2-c]pirazol-3-karboxamid (I), X=-CH2-; g4=w2=w4=CI, R1=1,3,3-trimetil-biciklo[2.2.1 jhept-2-encfo-il-csoport
A) 1-(2,4-Diklór-benzil)-6-klór-1,4-dihidroindeno[1,2-c]pirazol-3-karbonsav-klorid
2,45 g 2.1 előállításban kapott vegyület, 35 ml toluol és 1,36 ml tionil-klorid elegyét 2 órán át visszafo35 lyatás közben forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot 30 ml toluolban felvesszük, majd ismét (két alkalommal) szárazra pároljuk. 2,59 g várt vegyületet kapunk.
B) N-[(1 S)-1,3,3-Trimetil-biciklo[2.2.1]hept-2-endo-il40 6-klór-1-(2,4-diklór-benzil)-1,4-dihidroindeno[1,2-c]pirazol-3-karboxamid
0,37 g (1 S)-endo-1,3,3-trimetil-biciklo[2.2.1 jhept2-il-amin és 0,55 ml trietil-amin 20 ml diklór-metánnal készült és 0 °C-ra hűtött oldatához 0,80 g előző lé45 pésben kapott vegyület 20 ml diklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml jéghideg vízbe öntjük. Az elegyet diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldó50 szert lepároljuk. A maradékot szilikagélen etil-acetát és toluol 1:9 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk. Az elkülönített vegyület izopropil-éterből kristályosodik, így 0,46 g 157 °C-on olvadó terméket kapunk.
NMR: 0,75 ppm (s, 3H); 1,00-1,75 ppm (m, 13H); 3,65 ppm (d, 1H); 3,80 ppm (s, 2H); 5,80 ppm (s, 2H); 6,90-7,10 ppm (m, 2H); 7,35-7,45 ppm (m, 2H); 7,55-7,70 ppm (m, 3H).
Az 1. példa szerinti eljárást követve a 3. táblázat60 bán felsorolt vegyületeket állítjuk elő.
HU 225 156 Β1
3. táblázat (I) általános képletű vegyületek
| Példák | X | 93 | 94 | w2 | w3 | w4 | Rí | “D | Olva- dáspont |
| 2. | ch2 | H | Cl | Cl | H | Cl | endo | 197 | |
| 3. | ch2 | H | Cl | H | Cl | Cl | Me^Me (IS) endo | -6,9 (c=1, MeOH) | 158 |
| 4. | ch2 | H | Cl | H | Cl | Cl | endo | 93 | |
| 5. | ch2 | H | Cl | H | Cl | ch3 | ‘pp (IS) endo | -9,6 (c=1; MeOH) | 78-83 |
| 6. | ch2 | H | Cl | H | Cl | ch3 | endo | 74-78 | |
| 7. | ch2 | H | Br | H | H | ch3 | pp Me^Me (IS) endo | -14,2 (c=1, EtOH) | 78 |
| 8. | ch2 | H | Br | H | H | ch3 | wMe Me | -18,3 (c=1, EtOH) | 105 |
| 9. | ch2 | H | Br | H | Cl | Cl | Me^Me (IS) endo | -10,3 (c=1, EtOH) | 149 |
HU 225 156 Β1
3. táblázat (folytatás)
| Példák | X | 93 | 94 | w2 | w3 | w4 | Rí | “d | Olva- dáspont |
| 10. | ch2 | H | Br | Cl | H | Cl | Me^Me (IS)endo | -7,2 (c=1, EtOH) | 92 |
| 11. | ch2 | ch3 | Cl | H | Cl | Cl | Me Me (IS)endo | -7,3 (c=1, EtOH) | 100 |
| 12. | ch2 | ch3 | Cl | H | Cl | Cl | 4> endo | 90 | |
| 13. | ch2-ch2 | H | Cl | Cl | H | Cl | Me^Me (IS) endo | -1,2 (c=1, EtOH) | 97 |
| 14. | ch2-ch2 | H | OMe | H | Cl | Cl | 4> endo | 172 | |
| 15. | ch2-ch2 | H | OMe | H | Cl | Cl | Melvle (IS) endo | -8,1 (c=1; CHCI3) | 104 |
| 16. | ch2 | H | Br | Cl | H | Cl | endo | 190 | |
| 17. | ch2 | H | Br | Cl | H | Cl | exo | 196 |
HU 225 156 Β1
3. táblázat (folytatás)
| Példák | X | 93 | 94 | w2 | w3 | w4 | ri | aD | Olva- dáspont |
| 18. | ch2 | H | Br | H | H | Cl | m':Al Me^Me (IS)endo | -8,8 (c=1; MeOH) | 82 |
| 19. | ch2 | H | Br | H | H | Cl | endo | 181 | |
| 20. | ch2 | H | Br | H | H | cf3 | Me^Me (IS)endo | -5,9 (c=1; MeOH) | 85 |
| 21. | ch2 | H | Br | H | H | cf3 | <ϊ> endo | 87 |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (14)
1. (I) általános képletű vegyület, a képletben —X- jelentése -(CH2)n- általános képletű cső- 40 port;
- n értéke 1 vagy 2;
- 92- 93. 94. 95. w2, w3, w4, w5, w6 azonos vagy eltérő, és jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-, 1-4 szén- 45 atomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio- vagy nitrocsoport;
- R-i jelentése nem aromás 3-15 szénatomos karbociklusos csoport, amely helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen 50 vagy többszörösen helyettesített;
valamint a vegyület sói és szolvátjai.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben g2, g5, w5, w6 jelentése hidrogénatom.
3. A 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben w2, w3 55 és w4 jelentése klóratom vagy metilcsoport, és g3 és g4 jelentése klóratom, brómatom vagy metilcsoport.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület, amelyben R1 jelentése 1,3,3trimetil-biciklo[2.2.1]hept-2-il-, biciklo[3.2.1 jokt-3-ϋ-, 60
7,7-dimetil-biciklo[4.1,0]hept-3-il-karbociklusos csoport.
5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amelyben X jelentése -CH2- csoport.
6. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű sav funkciós származékát, a képletben -X- és g2, g3, 94. 95. w2. w3> w4> w5. w6 jelentése az 1. igénypontban az (I) általános képletre meghatározott, egy NH2R1 (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a képletben R1 jelentése az 1. igénypontban meghatározott.
7. (II) általános képletű sav, a képletben g2, g3, g4, g5, w2, w3, w4, w5, w6 jelentése az 1. igénypontban meghatározott; és a vegyület funkciós származékai.
8. A 7. igénypont szerinti vegyület, ahol a funkciós származék a savklorid, a savanhidrid, egy vegyes anhidrid, egy 1-4 szénatomos alkil-észter, ahol az alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú, egy aktivált észter, például p-nitro-fenil-észter, vagy a szabad sav Ν,Ν-díciklohexil-karbodiimiddel vagy benzotriazol-N-oxo-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfáttal aktivált formában.
9. A 8. igénypont szerinti vegyület, amely a savklorid vagy egy 1-4 szénatomos alkil-észter.
HU 225 156 Β1
10. Gyógyászati készítmény, amely egy, az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz.
11. A 10. igénypont szerinti gyógyászati készítmény dózisegység formában.
12. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyü- 5 let alkalmazása olyan betegségek kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására, amelyekben kannabinoid CB2 receptorok szerepet játszanak.
13. A 12. igénypont szerinti alkalmazás immun-rendellenességek kezelésére.
14. A 12. igénypont szerinti alkalmazás gyulladásellenes szerként.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9913847A FR2800372B1 (fr) | 1999-11-03 | 1999-11-03 | Derives tricycliques d'acide 1-benzylpyrazole-3- carboxylique, leur preparation, les medicaments en contenant |
| PCT/FR2000/003047 WO2001032629A1 (fr) | 1999-11-03 | 2000-11-02 | Derives trycycliques d'acides 1-benzylpyrazole-3-carboxylique comme antagonistes des recepteurs de cannabinoides |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0204143A2 HUP0204143A2 (en) | 2003-05-28 |
| HUP0204143A3 HUP0204143A3 (en) | 2003-07-28 |
| HU225156B1 true HU225156B1 (en) | 2006-07-28 |
Family
ID=9551736
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0204143A HU225156B1 (en) | 1999-11-03 | 2000-11-02 | Tricyclic 1-benzylpyrazole-3-carboxylic acid derivatives, preparation of the compounds, their use and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6916838B1 (hu) |
| EP (1) | EP1230222B1 (hu) |
| JP (1) | JP4944329B2 (hu) |
| AT (1) | ATE270663T1 (hu) |
| AU (1) | AU1285801A (hu) |
| DE (1) | DE60012040T2 (hu) |
| FR (1) | FR2800372B1 (hu) |
| HU (1) | HU225156B1 (hu) |
| WO (1) | WO2001032629A1 (hu) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2800375B1 (fr) * | 1999-11-03 | 2004-07-23 | Sanofi Synthelabo | Derives tricycliques d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant |
| WO2003049727A1 (en) * | 2001-12-07 | 2003-06-19 | Virginia Commonwealth University | Treatment of neoplasia |
| US6825209B2 (en) | 2002-04-15 | 2004-11-30 | Research Triangle Institute | Compounds having unique CB1 receptor binding selectivity and methods for their production and use |
| US7129239B2 (en) | 2002-10-28 | 2006-10-31 | Pfizer Inc. | Purine compounds and uses thereof |
| US7247628B2 (en) | 2002-12-12 | 2007-07-24 | Pfizer, Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| US7329658B2 (en) | 2003-02-06 | 2008-02-12 | Pfizer Inc | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| US7176210B2 (en) | 2003-02-10 | 2007-02-13 | Pfizer Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| US7145012B2 (en) | 2003-04-23 | 2006-12-05 | Pfizer Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| US7268133B2 (en) | 2003-04-23 | 2007-09-11 | Pfizer, Inc. Patent Department | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| US7141669B2 (en) | 2003-04-23 | 2006-11-28 | Pfizer Inc. | Cannabiniod receptor ligands and uses thereof |
| US7232823B2 (en) | 2003-06-09 | 2007-06-19 | Pfizer, Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| ITMI20041033A1 (it) | 2004-05-24 | 2004-08-24 | Neuroscienze S C A R L | Composti farmaceutici |
| ITMI20041032A1 (it) | 2004-05-24 | 2004-08-24 | Neuroscienze S C A R L | Compositi farmaceutici |
| BRPI0513104A (pt) * | 2004-07-12 | 2008-04-29 | Cadila Healthcare Ltd | composto, composição farmacêutica, método para o tratamento de doenças associadas com os receptores de canabinóide, medicamento para o tratamento/redução de doenças associadas com os receptores de canabinóides, uso do composto, processo para a preparação do composto e intermediário |
| US20060025448A1 (en) | 2004-07-22 | 2006-02-02 | Cadila Healthcare Limited | Hair growth stimulators |
| US7923465B2 (en) | 2005-06-02 | 2011-04-12 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation |
| JP2008545739A (ja) * | 2005-06-02 | 2008-12-18 | グレンマーク・ファーマシューティカルズ・エスエー | 新規なカンナビノイド受容体リガンド、それらを含む薬剤組成物、およびそれらの調製方法 |
| US20070060638A1 (en) * | 2005-08-26 | 2007-03-15 | Olmstead Mary C | Methods and therapies for potentiating therapeutic activities of a cannabinoid receptor agonist via administration of a cannabinoid receptor antagonist |
| CN101312725B (zh) * | 2005-09-23 | 2012-01-11 | 詹森药业有限公司 | 六氢-环辛四烯并吡唑大麻素调节剂 |
| US8378096B2 (en) | 2005-09-23 | 2013-02-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Hexahydro-cycloheptapyrazole cannabinoid modulators |
| US8378117B2 (en) | 2005-09-23 | 2013-02-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Hexahydro-cycloheptapyrazole cannabinoid modulators |
| RS52195B (en) * | 2005-09-23 | 2012-10-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | MODULATOR HEXA HYDROCYCLOHEPTAPIRAZOLE Cannabinoids |
| EA200800888A1 (ru) * | 2005-09-23 | 2009-02-27 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Модуляторы каннабиноидов на основе замещенных 3-амидотетрагидроиндазолилов |
| US7825151B2 (en) | 2005-09-23 | 2010-11-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Hexahydro-cyclooctyl pyrazole cannabinoid modulators |
| EP1985295A1 (en) | 2007-04-04 | 2008-10-29 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Selective inhibitors of CB2 receptor expression and/or activity for the treatment of obesity and obesity-related disorders |
| FR2916758B1 (fr) * | 2007-06-04 | 2009-10-09 | Sanofi Aventis Sa | Derives de 1-benzylpyrazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| IT1395724B1 (it) | 2009-02-25 | 2012-10-19 | Neuroscienze Pharmaness S C A R L | Composti farmaceutici |
| IT1394400B1 (it) | 2009-02-25 | 2012-06-15 | Neuroscienze Pharmaness S C Ar L | Composizioni farmaceutiche |
| EP2789619A1 (en) | 2013-04-12 | 2014-10-15 | Kemotech S.r.l. | Pharmaceutical compounds wiht angiogenesis inbhibitory activity |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1382773A (en) * | 1972-04-07 | 1975-02-05 | Searle & Co | Esters and amides of 4,5-dihydrobenz-g-indazole-3-carboxylic acids and related compounds |
| FR2665898B1 (fr) * | 1990-08-20 | 1994-03-11 | Sanofi | Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| FR2713225B1 (fr) * | 1993-12-02 | 1996-03-01 | Sanofi Sa | N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué. |
| FR2692575B1 (fr) | 1992-06-23 | 1995-06-30 | Sanofi Elf | Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| US5547975A (en) * | 1994-09-20 | 1996-08-20 | Talley; John J. | Benzopyranopyrazolyl derivatives for the treatment of inflammation |
| US5696143A (en) * | 1994-09-20 | 1997-12-09 | Talley; John J. | Benz G! indazolyl derivatives for the treatment of inflammation |
| IT1271266B (it) * | 1994-12-14 | 1997-05-27 | Valle Francesco Della | Impiego terapeutico di ammidi di acidi mono e bicarbossilici con amminoalcoli,selettivamente attive sul recettore periferico dei cannabinoidi |
| FR2742148B1 (fr) * | 1995-12-08 | 1999-10-22 | Sanofi Sa | Nouveaux derives du pyrazole-3-carboxamide, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| CA2283797A1 (en) * | 1997-03-18 | 1998-09-24 | Paul Elliot Bender | Novel cannabinoid receptor agonists |
-
1999
- 1999-11-03 FR FR9913847A patent/FR2800372B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-11-02 US US10/111,916 patent/US6916838B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-02 JP JP2001534780A patent/JP4944329B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-02 AT AT00974627T patent/ATE270663T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-11-02 EP EP00974627A patent/EP1230222B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-02 WO PCT/FR2000/003047 patent/WO2001032629A1/fr active IP Right Grant
- 2000-11-02 DE DE60012040T patent/DE60012040T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-02 HU HU0204143A patent/HU225156B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-11-02 AU AU12858/01A patent/AU1285801A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE60012040D1 (de) | 2004-08-12 |
| DE60012040T2 (de) | 2005-03-31 |
| JP4944329B2 (ja) | 2012-05-30 |
| FR2800372A1 (fr) | 2001-05-04 |
| HUP0204143A3 (en) | 2003-07-28 |
| JP2003513077A (ja) | 2003-04-08 |
| EP1230222A1 (fr) | 2002-08-14 |
| US6916838B1 (en) | 2005-07-12 |
| AU1285801A (en) | 2001-05-14 |
| FR2800372B1 (fr) | 2001-12-07 |
| WO2001032629A1 (fr) | 2001-05-10 |
| EP1230222B1 (fr) | 2004-07-07 |
| ATE270663T1 (de) | 2004-07-15 |
| HUP0204143A2 (en) | 2003-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU225156B1 (en) | Tricyclic 1-benzylpyrazole-3-carboxylic acid derivatives, preparation of the compounds, their use and pharmaceutical compositions containing them | |
| US6906080B1 (en) | Pyrazolecarboxylic acid tricyclic derivatives, preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| RU2141479C1 (ru) | Замещенный n-пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамид или его соли, способ его получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| US5462960A (en) | Pyrazole-3-carboxamide derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present | |
| CA2238430C (en) | Pyrazole derivatives, method for preparing same, and pharmaceutical compositions containing said derivatives | |
| KR100488610B1 (ko) | 카나비노이드수용체친화력을지닌3-피라졸카르복사미드유도체 | |
| CA2358885C (en) | Pyrazolecarboxylic acid derivatives, their preparation, pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2789078A1 (fr) | Derives d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |