SK283706B6

SK283706B6 - Derivát pyrazolu, spôsob jeho výroby a farmaceutický prostriedok s jeho obsahom

Info

Publication number: SK283706B6
Application number: SK758-98A
Authority: SK
Inventors: Francis Barth; Pierre Casellas; Joseph Millan; Didier Oustric; Murielle Rinaldi; Martine Sarran
Original assignee: Sanofi-Synthelabo
Priority date: 1995-12-08
Filing date: 1996-12-06
Publication date: 2003-12-02
Also published as: NO310683B1; SK75898A3; PL327177A1; AU1101097A; EP0885889A2; DE69607484T2; EP0868420B1; EE04674B1; ES2148820T3; CN1207731A; BR9611986A; FR2742148B1; FR2742148A1; ATE191211T1; EE9800171A; CZ177598A3; MX9804565A; KR100488610B1; CZ294307B6; NO982589D0

Abstract

Deriváty pyrazolu všeobecného vzorca (I) a ich soli; spôsob ich výroby a farmaceutické prostriedky, ktoré ako účinnú látku obsahujú zlúčeninu podľa vynálezu. Zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú veľmi dobrú afinitu k receptorom CB2. ŕ

Description

Vynález sa týka nových derivátov pyrazolu a ich prípadných solí, spôsobu ich výroby a farmaceutických prostriedkov s ich obsahom.

Najmä sa predložený vynález týka nových derivátov pyrazolu, ktoré majú veľmi dobrú afinitu k periférnym receptorom kanabinoidov, nazývaných receptory CB₂ a ktoré sú užitočné v terapeutickej oblasti, kde sú receptory' CB₂obsiahnuté.

Doterajší stav techniky

A⁹-THC je hlavná účinná zložka Cannabis sativa (Tuner, 1985, In Marijuana 1984, Ed. Harvey, DY, IRL Press, Oxford).

Charakteristika kanabinoidných receptorov bola umožnená vytvorením syntetických ligandov, ako sú agonisty WIN 55212-2 (J. Pharmacoí. Exp. Ther., 1993, 264, 1352 -

- 1363) alebo CP-55940 (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 247, 1046- 1051).

V množstve článkov sú opísané nielen psychotropné účinky kanabinoidov, ale tiež ich vplyv na imunitnú činnosť (Hollister, L. E., J. Psychoact. Drugs 24, 1992, 159 - 164). Väčšina štúdií in vitro ukázala imunopotláčajúce účinky kanabinoidov: inhibíciu proliferatívnych reakcií lymfocytov T a lymfocytov B indukovanú mitogénmi (Luo, Y. D. a kol., Int. J. Immunopharmacol., 1992, 14, 49 - 56, Schwartz, H. a kol., J. Neuroimmunol., 1994, 55, 107 -

- 115), inhibičnú aktivitu cytotoxických buniek T (Klein a kol., J. Toxicol. Environm. Health, 1991, 32, 465 - 477), inhibíciu mikrobicídnej aktivity makrofágov a syntézu TNFalfa (Arata, S. a kol., Life Sci., 1991, 49, 473 - 479), Fisher-Stener a kol., J. Pharm. Exp. Ther., 1993, 267, 1558 - 1565), inhibíciu cytolytického účinku a produkciu TNFalfa istých lymfocytov (Kusher a kol., Celí. Immun., 1994, 154, 99 - 108). Naopak, isté štúdie preukázali amplifikujúce účinky: zvýšenie bioaktivity interleukínu-1 pomocou makrofágov reziduujúcich v myšiach alebo líniami diferencovaných bunkových makrofágov pomocou odnoží TNFalfa (Zhu a kol., J. Pharm. Exp. Ther., 1994, 270, 1334 - 1339, Shivers, S. C. a kol., Life Sci., 1994, 54, 1281 - 1289).

Účinky kanabinoidov sú spôsobené interakciou so špecifickými receptormi vysokej afinity, ktoré sú prítomné na centrálnej úrovni (Devane a kol., Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605 - 613) a periférnej (Nye a kol., The Joumal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1985, 234, 784 - 791, Kaminski a kol., Molecular Pharmacology, 1992, 42, 736 - 742, Munro a kol., Náture 1993, 365, 61 -65).

Centrálne účinky sú spôsobené prvým typom receptorov kanabinoidov (CB,), ktoré sú prítomné v mozgu. Okrem toho Munro a kol. (Náture 1993, 365, 61 - 65) klonovali ďalší receptor kanabinoidov viazaný na proteíny G, ktorý sa nazýva CB₂, ktorý je iba prítomný na periférii a hlavne v bunkách imunitného pôvodu. Prítomnosť receptorov kanabinoidov CB₂ v lymfoidných bunkách môže vysvetľovať imunomoduláciu, vykonávanú agonistmi receptorov kanabinoidov uvedenú skôr.

V literatúre bolo opísaných množstvo derivátov pyrazolu, najmä spisy EP-A-268 554 a DE-A-3 910 248 si nárokujú pyrazoly s herbicídnymi vlastnosťami, spisy EP-A-430 186 a JP-A-3 031 840 nárokujú zlúčeniny vhodné pre fotografiu a spis EP-A-418 845 nárokuje pyrazoly majúce protizápalové, analgetické a antitrombotické účinky.

Deriváty pyrazolkarboxamidu sú rovnako opísané hlavne v prihláškach patentu EP-A-0 289 879 a EP-A-0 492 125; tieto zlúčeniny majú insekticídne vlastnosti.

Okrem toho, prihláška patentu EP-A-0 477 049 opisuje deriváty pyrazolu-3-karboxamidu vzorca (1):

O R,, X¹

II I !

I li xo

Ŕt (1), v ktorom napríklad:

R, predstavuje arylovú skupinu rôzne substituovanú,

R_n predstavuje atóm vodíka alebo (C!-C₄) alkylovú skupinu,

R_ln predstavuje hydroxylovú skupinu, (C,-C₆) alkoxylovú skupinu, aminoskupinu,

Riv predstavuje atóm vodíka alebo (C_rC₆) alkylovú skupinu,

R_v predstavuje fenylovú skupinu rôzne substituovanú, n je 0,1,2 alebo 3.

Tieto zlúčeniny majú účinok na centrálnu nervovú sústavu a hlavne interakciu s receptorom neurotenzínu.

Navyše, prihlášky patentu EP-A-576 357 a EP-A-658 546 opisujú deriváty pyrazolu s afinitou k receptorom kanabinoidov. Prihláška patentu EP-A-656 354 si okrem iného nárokuje N-piperidino-5-(4-chlórfenyl)-l-(2,4-dichlórfenyl)-mctylpyrazol-3-karboxamid alebo SR 141716 a jej farmaceutický prijateľné soli, ktoré majú veľmi dobrú afinitu k centrálnym receptorom kanabinoidov.

Podstata vynálezu

V súčasnosti boli nájdené nové deriváty pyrazolu, ktoré majú zvýšenú afinitu k ľudským receptorom CB₂ a sú pre uvedené receptory špecifické, ako sú i silnými imunomodulátormi.

V nasledujúcom opise termín „zvýšená afinita pre ľudský receptor CB₂“ znamená afinitu charakterizovanú konštantou afinity všeobecne nižšou ako 100 nM idúcou až do 0,1 nM a termínom „špecifický“ sa myslia zlúčeniny, ktorých konštanta afinity pre receptor CB₂ je všeobecne aspoň 10-krát menšia ako konštanta afinity pre receptory CB,.

Podľa jedného z aspektov predloženého vynálezu sú jeho predmetom zlúčeniny všeobecného vzorca (I)

v ktorom symbol

Xi predstavuje skupinu -ΝΚ,Κ- alebo skupinu OR₂, skupiny g₂, g₃, g₄, g₅, g₆ a w₂, w₃, w₄, w₅, w₆ sú identické alebo odlišné a predstavujú každá nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, (C_rC₄) alkylovú skupinu, (C_rC₄) alkoxylovú skupinu, trifluórmetyl, nitroskupinu, (C|-C₄) alkyltioskupinu; za podmienky, že aspoň jeden zo substituentov g₂, gn g4> gs, gó a aspoň jeden zo substituentov w₂, w₃, w₄, w₅, w₆ sú odlišné od atómu vodíka,

R] predstavuje atóm vodíka alebo (C_rC₄) alkylovú skupinu,

R₂ predstavuje karbocyklický nearomatický radikál s (C₃-C_l5) uhlíkovými atómami, nesubstituovaný alebo substituovaný raz alebo viackrát substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho atóm halogénu, (C_rC₄) alkylovú skupinu alebo (C_rC₄) alkoxylovú skupinu,

R₃ predstavuje atóm vodíka alebo skupinu -CH₂-R_f„

R₄ a R₅ predstavujú každý nezávisle atóm vodíka, (C_r-C₄) alkylovú skupinu alebo trifluórmetyl, alebo tiež R₄ predstavuje atóm vodíka a R₅ a w_f) spoločne utvárajú etylénový alebo trimetylénový radikál,

R₆ predstavuje atóm vodíka alebo, keď substituenty g₂, g₃, g₄, g₅ a/alebo g₆ sú iné ako (C_rC₄) alkylová skupina, R?, predstavuje atóm vodíka, (C_rC₄) alkylovú skupinu, atóm fluóru, hydroxyskupinu, (C_rC₅) alkoxylovú skupinu, (C_r-C₅) alkyltioskupinu, hydroxy (Q-Cs) alkoxylovú skupinu, kyanoskupinu, (C|-C₅) alkysulfinylovú skupinu, (C -C₅) alkylsulfonylovú skupinu, ako i ich prípadné soli.

V prípade, keď zlúčenina vzorca (I) podľa predloženého vynálezu obsahuje jeden alebo viacero asymetrických uhlíkov, potom sú súčasťou vynálezu tiež optické izoméry a racemáty.

Prípadné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) znamenajú adičné soli farmaceutický prijateľných kyselín, ako sú hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, hydrogensulfát, dihydrogenfosforečnan, metánsulfonát, metylsulfát, maleát, oxalát, fumarát, naftalénsulfonát, glykonát, glukonát, citrát, izotionát, paratoluénsulfonát, mezitylénsulfonát alebo benzénsulfonát.

Karbocyklické nearomatické radikály s počtom uhlíkových atómov C₃-C|₅ predstavujú radikály mono- alebo polycyklické, kondenzované, premostené alebo spiranické, nasýtené alebo nenasýtené, prípadne tcrpcnické. Tieto radikály sú prípadne substituované raz alebo viackrát skupinou zvolenou zo súboru zahrnujúceho (C,-C₄) alkylovú skupinu, (C_rC₄) alkoxylovú skupinu alebo atóm halogénu, pričom v prípade terpénov alebo terpenických radikálov, napríklad bornylu, mentylu alebo mentenylu, sa alkylované skupiny terpénu nepokladajú za substituentov.

Monocyklické radikály zahrnujú cykloalkyly, napríklad cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklododecyl nesubstituovaný alebo substituovaný raz alebo viackrát (C_rC₄) alkylovou skupinou, (C_rC₄) alkoxylovou skupinou alebo atómom halogénu, ako je skupina 2-metylcyklohex-l-ylová, 2,6-dimetylcyklohexylová, 2,2,6,6-tetrametylcyklohex-1 -ylo vá.

Di- alebo tricyklické kondenzované, premostené alebo spiranické, prípadne terpenické radikály zahrnujú napríklad radikály bicyklo[2.2.1 Jheptyl alebo bicyklo[3.2. ljoktyl, bicyklo[2.2.2]oktyl, tricyklo[5.2.1.0^2,6]decyl, spiro[5,5]undecyl, bicyklo[2.2.2]okt-2-én-5-yl, tricyklo[2.2.1.0²'⁶]hept-3-yl, uvedené radikály sú nesubstituované alebo substituované raz alebo viackrát (C_rC₄) alkylovou skupinou, atómom halogénu alebo (C_rC₄) alkoxylovou skupinou, ako je l,3,3-trimetyl-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl alebo fenchyl.

Opisované alkylovc alebo alkoxylové skupiny v predloženom vynáleze sú priame alebo rozvetvené. Atómom halogénu sa chápe atóm chlóru, brómu, fluóru alebo jódu.

Podľa predloženého vynálezu sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom symbol:

X, predstavuje skupinu -NR|R₂, skupiny g₂, g₃, g₄, g₅, g₆ a w₂, w₃, w₄, w₅, w₆ sú identické alebo odlišné a predstavujú každá nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, (C_rC₄) alkylovú skupinu, (C_rC₄) alkoxylovú skupinu, trifluórmetyl, nitroskupinu, (C_rC₄) alkyltioskupinu; za podmienky, že aspoň jeden zo substituentov g₂, gj, §4> &> gô a aspoň jeden zo substituentov w₂, w₃, w₄, w₅, w₆ sú odlišné od atómu vodíka,

Rj predstavuje atóm vodíka alebo (C]-C₄) alkylovú skupinu,

R₂ predstavuje karbocyklický nearomatický radikál s (C₃-C₁₅) uhlíkovými atómami, nesubstituovaný alebo substituovaný raz alebo viackrát substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho atóm halogénu, (C_rC₄) alkylovú skupinu alebo (C ,-C₄) alkoxylovú skupinu,

R₃ predstavuje atóm vodíka alebo skupinu -CH₂-R₆,

R₄ a R₅ predstavujú každý nezávisle atóm vodíka, (C|-C₄) alkylovú skupinu alebo trifluórmetyl,

R_(j predstavuje atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu, ako i ich prípadné soli.

Medzi zlúčeninami všeobecného vzorca (I), v ktorom Xj predstavuje skupinu -NR]R₂, sú výhodné tie, v ktorých skupina R] predstavuje atóm vodíka.

Medzi zlúčeninami všeobecného vzorca (I), v ktorom X] predstavuje skupinu -NR[R₂ alebo skupinu -OR₂, sú výhodné tie, v ktorých skupina R₂ predstavuje radikál 1,3,3-trimetylbicyklo[2.2.1]hept-2-yl alebo radikál bicyklo[3.2.1]okt-3-yl.

Medzi zlúčeninami všeobecného vzorca (I) sú výhodné tie zlúčeniny, v ktorých skupina R₃ predstavuje atóm vodíka alebo skupinu -CH₂-R6, keď Rň predstavuje atóm vodíka.

Medzi zlúčeninami všeobecného vzorca (I) sú výhodné tie zlúčeniny, v ktorých skupiny R₄ a R₅ predstavujú každá buď atóm vodíka alebo skupina R₄ predstavuje atóm vodíka a skupina R₅ predstavuje (C_rC₄) alkylovú skupinu.

Medzi zlúčeninami všeobecného vzorca (I) sú výhodné tie zlúčeniny, v ktorých skupiny g₂, g₅ a g₆ predstavujú atóm vodíka a g₃ a g₄ majú význam definovaný skôr pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I).

Medzi zlúčeninami všeobecného vzorca (I) sú výhodné tie zlúčeniny, v ktorých skupiny w₅ a w₆ predstavujú atóm vodíka, skupina w₄ predstavuje atóm halogénu, (C, -C₄) alkylovú skupinu, (CJ-C4) alkoxylovú skupinu, trifluórmetyl alebo (C_rC₄) alkyltioskupinu a buď w₂ a w₃ predstavujú každá atóm vodíka alebo jedna predstavuje atóm vodíka a druhá predstavuje atóm halogénu, (C_rC₄) alkylovú skupinu alebo trifluórmetyl.

Súbor výhodných zlúčenín podľa predloženého vynálezu je súborom zlúčenín všeobecného vzorca (la)

v ktorom substituenty

Ri, R₂ sú tie isté ako sú definované pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I),

R_3a predstavuje atóm vodíka alebo skupinu -CH₂-R_6a,

R_6a predstavuje atóm vodíka alebo za podmienky, že substituenty g_3a a g_4a sú iné ako (C]-C₄) alkylová skupina,

R_fia predstavuje atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, g_3a predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, (C_rC₄) alkylovú skupinu alebo trifluórmetyl, g_4a predstavuje atóm halogénu, (C_rC₄) alkylovú skupinu alebo trifluórmetyl, w_4a predstavuje atóm halogénu, (C_rC₄) alkylovú skupinu alebo trifluórmetyl, w_2a ^{a w}3a skupiny predstavujú každá atóm vodíka alebo jedna predstavuje atóm vodíka a druhá predstavuje atóm halogénu, (C_rC₄) alkylovú skupinu alebo trifluórmetyl, ako i ich prípadné soli.

Medzi týmito zlúčeninami tie zlúčeniny všeobecného vzorca (ľa)

v ktorom substituenty:

R_b R₂ sú tie isté, ako sú definované pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I),

R_3a je ten istý, ako je definovaný pre zlúčeniny všeobecného vzorca (la), g'_3a predstavuje atóm vodíka, atóm chlóru, atóm fluóru, metylovú skupinu alebo trifluórmetyl, g'_4a predstavuje atóm chlóru, atóm fluóru, metylovú skupinu alebo trifluórmetyl, w'_4a predstavuje atóm chlóru, atóm fluóru, metylovú skupinu alebo trifluórmetyl, w'_2a a w'j_a predstavujú každá atóm vodíka alebo jedna predstavuje atóm vodíka a druhá predstavuje atóm chlóru, atóm fluóru, metylovú skupinu alebo trifluórmetyl, a ich prípadné soli sú obzvlášť výhodné.

Zlúčeniny obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (ľa), v ktorých substituent:

Ri predstavuje atóm vodíka,

R₂ predstavuje radikál l,3,3-trimetylbicyklo[2.2.1]hept-2-yl alebo radikál bicyklo[3.2.l]okt-3-yl,

R_3a je definované pre zlúčeniny všeobecného vzorca (la), ^w 2a> ^w 3a. w^-4a> g ja ^a g’4a ^sa definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca (ľa), ako i ich prípadné soli.

Najmä výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (ľa), v ktorom substituent:

g'_3a predstavuje atóm vodíka, atóm chlóru, atóm fluóru alebo metylovú skupinu, g'_4a predstavuje atóm chlóru, atóm fluóru alebo metylovú skupinu, w'_4a predstavuje atóm chlóru, atóm fluóru alebo metylovú skupinu, w'_2a a w'_3a predstavujú každý atóm vodíka alebo jedna predstavuje atóm vodíka a druhá predstavuje atóm chlóru, atóm fluóru alebo metylovú skupinu,

R], R₂ a R_3a sú definované pre zlúčeniny všeobecného vzorca (ľa) ako i ich prípadné soli.

Ďalším súborom výhodných zlúčenín podľa predloženého vynálezu je súbor zlúčenín všeobecného vzorca (Ib)

v ktorom substituenty:

R_3a, ^wia> ^w3a, ^w4a, g3a ^a Ž4a sú definované pre zlúčeniny všeobecného vzorca (la),

R_5b predstavuje (C_rC₄) alkylovú skupinu, ako i ich prípadné soli.

Medzi týmito zlúčeninami tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I'b)

v ktorom substituenty:

R_3a je ten istý, ako je definovaný pre zlúčeniny všeobecného vzorca (la), w'_2a> w'_3a, w'_4a, g'_3a a g'_4a sú definované pre zlúčeniny všeobecného vzorca (ľa)

R'_5b predstavuje metylovú skupinu, ako i ich prípadné soli, sú hlavne výhodné.

Zlúčeniny obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (ľb), v ktorých substituent:

R, predstavuje atóm vodíka,

R₂ predstavuje radikál l,3,3-trimetylbicyklo[2.2.1]hept-2-yl alebo radikál bicyklo[3.2.1 ]okt-3-yl,

R_3a je definované pre zlúčeniny všeobecného vzorca (13),

R'_5b predstavuje metylovú skupinu, w'_2a, w'_3a, w'_4a, g’_3a a g'_4a sú definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca (ľa), ako i ich prípadné soli.

Najmä výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (ľb), v ktorom substituent:

g'_3a predstavuje atóm vodíka, atóm chlóru, atóm fluóru alebo metylovú skupinu, g'_4a predstavuje atóm chlóru, atóm fluóru alebo metylovú skupinu, w'_4a predstavuje atóm chlóru, atóm fluóru alebo metylovú skupinu, w'_2a a w'_3a predstavujú každá atóm vodíka alebo jedna predstavuje atóm vodíka a druhá predstavuje atóm chlóru, atóm fluóru alebo metylovú skupinu,

R_b R₂, R_3a a R'_5a sú definované pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I'b), ako i ich prípadné soli.

Ďalším súborom výhodných zlúčenín podľa predloženého vynálezu je súbor zlúčenín všeobecného vzorca (Ic)

v ktorom substituenty

R₂je definovaný pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I), R_3a, w_2a, w_3a, w_4a, g_3a a g_4a sú definované pre zlúčeniny všeobecného vzorca (la), ako i ich prípadné soli.

Ďalším z aspektov predloženého vynálezu je spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich solí, spočívajúci v tom, že sa:

1. pôsobí na funkčný derivát pyrazol-3-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (II):

v ktorom substituenty w₂, w₃, w₄, w₅, w₆, g₂, g₃, g₄, g₅, g₆, R₃, R₄ a R₅ sú definované pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I) zlúčeninou vzorca (XXIV):

H-X[ (XXIV), v ktorom skupina Xj je definovaná pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I),

2. a prípadne takto získaná zlúčenina sa premení na jednu zo svojich solí.

Jeden zo spôsobov prípravy podľa predloženého vynálezu (spôsob A) je vhodný na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom skupina X, je predstavovaná skupinou NR,R.

Tento spôsob spočíva v:

1. pôsobení na funkčný derivát pyrazol-3-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (II) ako bol jej význam uvedený skôr aminom všeobecného vzorca:

HNR|R₂ (III), v ktorom skupiny R, a R₂ sú definované pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I),

2. a pripadne takto získaná zlúčenina sa premení na jednu zo svojich solí.

Ako funkčný derivát kyseliny možno použiť chlorid kyseliny, anhydrid, zmiešaný anhydrid, alkylester s C,-C₄uhlíkovými atómami, v ktorom je alkylový reťazec priamy alebo rozvetvený, aktívny ester, napríklad p-nitrofenylester alebo voľnú kyselinu vhodne aktivovanú, napríklad Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimidom alebo hexafluórfosfátom benzotriazol-1 -yloxytris(dimetylamino)fosfónia (BOP).

Tiež možno v spôsobe A prípravy podľa predloženého vynálezu nechať reagovať chlorid kyseliny pyrazol-3-karboxylovej, získanej reakciou tionylchloridu s kyselinou všeobecného vzorca (II), s aminom vzorca IINRjR,. v inertnom rozpúšťadle, ako je chlórované rozpúšťadlo (napríklad dichlórmetán, dichlóretán, chloroform), éter (napríklad tetrahydrofurán, dioxán) alebo amid (napríklad N,N-dimetylformamid) za inertnej atmosféry pri teplote medzi 0 °C a teplotou okolia za prítomnosti terciárneho amínu ako je trietylamín, N-metylmorfolín alebo pyridín.

Variant spôsobu prípravy A podľa predloženého vynálezu spočíva v príprave zmiešaného anhydridu kyseliny všeobecného vzorca (II) v prítomnosti bázy, ako je trietylamín a nechá sa reagovať s aminom NHR,R₂, v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, za inertnej atmosféry, pri teplote okolia v prítomnosti bázy, ako je trietylamín.

Ďalším spôsobom prípravy (spôsob B) podľa predloženého vynálezu je príprava zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom skupina X! predstavuje skupinu -OR₂.

Tento spôsob spočíva v:

1. pôsobení na funkčný derivát pyrazol-3-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (11), ako bol jej význam uvedený skôr alkoholom všeobecného vzorca:

HO-R₂ (XIV), v ktorom skupina R₂ je definovaná pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I),

Ako funkčný derivát kyseliny (II) možno použiť chlorid kyseliny, anhydrid, zmiešaný anhydrid alebo voľnú kyselinu vhodne aktivovanú, napríklad Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimidom alebo hexafluórfosfátom benzotriazol-1 -yloxytris (dimetylamino) fosfónia (BOP).

Tiež možno v spôsobe B prípravy podľa predloženého vynálezu nechať reagovať chlorid kyseliny pyrazol-3-karboxylovej, získanej reakciou tionylchloridu s kyselinou všeobecného vzorca (II), s alkoholom vzorca HO-R₂, buď v inertnom rozpúšťadle, ako je chlórované rozpúšťadlo (napríklad dichlórmetán, dichlóretán, chloroform), éter (napríklad tetrahydrofurán, dioxán) alebo amid (napríklad N,N-dimetylformamid) za inertnej atmosféry pri teplote medzi 0 °C a teplotou okolia za prítomnosti terciárneho amínu ako je trietylamín, N-metylmorfolín alebo pyridín alebo v pyridine pri teplote okolia v prítomnosti 4-dimetylaminopyridínu.

Variant spôsobu prípravy A podľa predloženého vynálezu spočíva v príprave zmiešaného anhydridu kyseliny všeobecného vzorca (II) reakciou etylchloroformiátu s kyselinou všeobecného vzorca (II) v prítomnosti bázy, ako je trietylamín a nechá sa reagovať s alkoholom HO-R₂, v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, za inertnej atmosťéry, pri teplote okolia v prítomnosti bázy, ako je trietylamín.

Počas prípravy pri ktorejkoľvek etape zlúčenín všeobecného vzorca (I) a hlavne pri príprave medziproduktov všeobecného vzorca (II) môže byť nevyhnutné a/alebo žiaduce chrániť funkčné reakčné alebo citlivé skupiny, ako sú skupiny amino, hydroxy alebo karboxyskupiny, prítomné v akejkoľvek z predmetných molekúl. Táto ochrana sa uskutočňuje použitím konvenčných chrániacich skupín, ako sú napríklad opísané v publikácii Protective Groups in Organic Chemistry, J. F. W. McOmie, Bd. Plénum Press, 1973 a v publikácii Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene a P. G. M. Wutts, Ed. John Wiley and Sons, 1991. Elimináciu chrániacich skupín možno uskutočniť vo vhodnej nasledujúcej etape s použitím metód známych odborníkovi v odbore, ktoré sa neovplyvnia zvyškami predmetných molekúl.

Získaná zlúčenina všeobecného vzorca (I) je izolovaná konvenčnými technikami.

Podľa povahy substituentov možno zlúčeninu všeobecného vzorca (I) pripadne premeniť na soľ. Príprava solí sa uskutočňuje pôsobením kyseliny v organickom rozpúšťadle. Pôsobením voľnej bázy, rozpustenej napríklad v éteri, ako je dietyléter alebo v alkohole, ako je propán-2-ol alebo v acetóne alebo v dichlórmetáne na roztok kyseliny v rovnakom rozpúšťadle sa získa zodpovedajúca soľ, ktorá sa izoluje klasickými technikami.

Takto sa teda napríklad pripraví hydrochlorid, hydrobromid sulfát, hydrogensulfonát, dihydrogenofosfát, metánsulfonát, oxalát, maleát, fumarát, naftalénsulfonát, benzénsulfonát.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sa pripravujú rôznymi spôsobmi.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorom skupina R₃ je totožná so skupinou R'₃ a predstavuje atóm vodíka alebo skupinu -CH₂-R₆, v ktorej skupina R₆ znamená atóm vodíka alebo (C|-C₄) alkylovú skupinu, sa pripraví podľa nasledujúcej schémy 1:

Schéma 1

Prvá etapa aj spočíva v príprave soli alkalického kovu odvodenej od acetofenónu všeobecného vzorca (IV), v ktorom skupina R'₃ predstavuje atóm vodíka alebo skupinu -CH₂-R₆. v ktorej skupina R₍, znamená atóm vodíka alebo (C[-C₄) alkylovú skupinu a skupiny g₂, g₃, g₄, g₅ a g_ô sú ako definované pre I a je na ne potom pridané ekvimolárne množstvo dietyloxalátu (etapa b₃) kvôli získaniu soli ketoesteru všeobecného vzorca (V).

V zvláštnom prípade, keď skupina R'₃ = H, alkalický kov bude prednostne sodík (M = Na) a soľ ketoesteru (V, Alk = CH₃) bude získaná spôsobom opísaným v Bull. Soc. Chim. Fr., 1947, 14, 1098 použitím metylátu sodného v metanole kvôli vykonaniu etapy a,. Taktiež možno použiť v etape a, účinný terebutylát draselný v etanole kvôli získaniu derivátu všeobecného vzorca (IV), potom je pridaný dietyioxalát, ako je opísané v predchádzajúcom. Reakcia je uskutočnená za teploty spätného toku rozpúšťadla. Takto sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (V), v ktorom M = K a Alk = CH₂CH₃.

V zvláštnom prípade, keď skupina R'₃ = H, alkalický kov bude prednostne lítium (M = Li) a soľ ketoesteru (V, Alk = CH₂CH₃) sa získa spôsobom opísaným v publikácii J. Heterocyklic. Chem., 1989, 26, 1389 - 1392 použitím lítnej soli hcxametyldisilazanu v inertnom rozpúšťadle, ako je dietyléter alebo cyklohexán kvôli uskutočneniu etapy a_b

V etape C] je takto pripravená zlúčenina všeobecného vzorca (V) a prebytok hydrazínu (monohydrát hydrazínu alebo vodný roztok hydrazínu) sa zahrievajú pri teplote spätného toku kyseliny octovej. Precipitáciou z ľadovej vody sa získajú pyrazol-3-karboxyláty všeobecného vzorca (V).

V etape d, sa takto získanou zlúčeninou všeobecného vzorca (VI) pôsobí silnou bázou ako je hydrid sodný alebo amid sodný v rozpúšťadle s cieľom získať anión, ktorý vstúpi do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII), v ktorom Hal predstavuje atóm halogénu, výhodne chlóru, brómu alebo jódu, R, predstavuje atóm vodíka a skupiny w₂, w₃, w₄, w₅, w₆ a R₅ sú definované pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I), na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (IX). Výhodne sa reakcia uskutočňuje v toluéne za teploty v rozmedzí teploty okolia a teploty spätného toku rozpúšťadla spôsobom, aby sa získala väčšinou žiadaná zlúčenina všeobecného vzorca (IX). Keď sa reakcia uskutoční v Ν,Ν-dimetylformamide za teploty medzi O “C a teplotou okolia, pozoruje sa väčšinová tvorba pozičného izoméru všeobecného vzorca (XI).

Alternatívne, podľa etapy e_b zlúčenina všeobecného vzorca (V) a prebytok derivátu hydrazínu všeobecného vzorca (VIII), v ktorom skupiny R,, R₅, w₂, w₃, w₄, w₅, w₆sú definované pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I), sa zahrievajú pri teplote spätného toku kyseliny octovej; precipitáciou z ľadovej vody sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (IX).

V etape f, hydrolýzou zlúčenín všeobecného vzorca (IX), v alkalickom prostredí a po okyslení sa získajú žiada6

Schéma 3 né zlúčeniny všeobecného vzorca (II). Ilydrolýza sa uskutočňuje napríklad s použitím hydroxidu alkalického kovu, ako je hydroxid draselný, hydroxid sodný alebo hydroxid lítny v inertnom rozpúšťadle, ako je voda, metanol, etanol, dioxan alebo zmes týchto rozpúšťadiel za teploty od 0 °C do teploty spätného toku rozpúšťadla.

Výhodne sa pripravujú zlúčeniny všeobecného vzorca (IX), v ktorom skupina R, predstavuje atóm vodíka, s použitím etapy c, a potom etapy d_b ako sú tieto opísané skôr.

Výhodne sa pripravujú zlúčeniny všeobecného vzorca (IX), v ktorom skupina R4 a R₅ sú odlišné od atómu vodíka, s použitím etapy e_b ako je táto opísaná skôr.

Výhodne sa pripravujú zlúčeniny všeobecného vzorca (IX), v ktorom skupina R'₃ = CH₂-(C_rC₄) alkylová skupina buď, keď skupiny R, a R₅ sú odlišné od atómu vodíka, vychádzajúc zo samotných zlúčenín všeobecného vzorca (IX) alebo keď skupina R4 = H, vychádzajúc zo zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) podľa nasledujúcej schémy 2:

Schéma 2

(XX)

Alk = CH,. CH₂CH,

R, ŕ H «tato (C,-CJalkyl A = H bMjc katión

Alk = CH,,CH,CH,

Alť-IC.-C.W

Etapa a₂ pozostáva z prípravy 4-brómmetylpyrazol-3-karboxylátu všeobecného vzorca (X) účinkom N-brómsukcínimidu na zlúčeninu všeobecného vzorca (VI) alebo (IX), v ktorom skupina R'₃ predstavuje metylskupinu. Reakcia sa uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrachlórmetán v prítomnosti dibenzoylperoxidu za teploty spätného toku rozpúšťadla.

Keď sa použije zlúčenina všeobecného vzorca (VI), uskutoční sa výhodne bromácia v etape a₂ zlúčeniny, ktorej pyrazolový dusík je chránený (Y je N-chrániaca skupina). Ako N-chrániace skupiny sa používajú klasické, odborníkovi v odbore dobre známe N-chrániace skupiny, ako je tercbutoxykarbonyl.

Etapa b₂ pozostáva z prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) alebo (IX), v ktorom skupina R'₃ predstavuje -CH₂-(C_rC₄) alkylovú skupinu účinkom organomeďnatanu (Alk')jCuLi, v ktorom skupina Alk' predstavuje (C_rC4) alkylovú skupinu. Reakcia sa uskutočňuje spôsobom opísaným v prihláške patentu EP-A-0 658 546.

Prípadne, keď sa použije zlúčenina všeobecného vzorca (VI) s chráneným pyrazolovým dusíkom, potom sa po etape b₂ eliminuje N-chrániaca skupina spôsobmi známymi odborníkovi v odbore.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorom skupina R₄ predstavuje atóm vodíka a skupina R₃ = R₃ a predstavuje skupinu -CH₂-R₍₎, v ktorej R_s je iný ako atóm vodíka alebo iný ako (C_rC₄) alkylová skupina sa pripraví podľa nasledujúcej schémy 3:

V etape a_t atóm dusíka zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) (R'₃ = CH₃) je chránený N-chrániacou skupinou, ako je tercbutoxykarbonyl (Boe), metódami známymi odborníkom.

Etapa b₃ spočíva v príprave 4-brómmetylpyrazol-3-karboxylátu všeobecného vzorca (XVI) metódou opísanou skôr v etape a₂ schémy 2.

V etape c₃ sa pôsobí na zlúčeninu všeobecného vzorca (XVI) zlúčeninou všeobecného vzorca R₍, - A (XVII), v ktorom R, ako bol definovaný vo vzorci (I), je iný ako atóm vodíka alebo (C_rC₄) alkylová skupina a A predstavuje atóm vodíka alebo katión, ako je katión alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy alebo kvartému amóniovú skupinu, ako je tetraetylamónium.

Na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (XVIII), v ktorom R_c, je (C_rC₅) alkoxy alebo hydroxy (C_rC₅) alkoxy, sa použije ako reaktant všeobecného vzorca (XVII) alkohol s 1 až 5 atómami uhlíka alebo dialkohol s 1 až 5 atómami uhlíka v prítomnosti nenukleofilnej bázy, ako je hydrid kovu ako hydrid sodný alebo draselný. V závislosti od hodnôt R₆ je možné získať v etape c₃ spôsobu podľa vynálezu zmes esterov, ktorá sa zmydelní v etape f₃, čo dá kyselinu všeobecného vzorca (II).

Na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (XVIII), v ktorom Rf, je (C -C₅) alkyltio, sa použije ako reaktant všeobecného vzorca (XVII) tioalkohol s 1 až 5 atómami uhlíka v prítomnosti nenukleofilnej bázy, ako je hydrid kovu ako hydrid sodný alebo draselný.

V prípade potreby je možné premeniť ester všeobecného vzorca (XVIII), získaný v etape c₃, v ktorej Rý je skupina (C|-C₅) alkyltio pôsobením oxidačného činidla, ako je voda nasýtená kyslíkom alebo kyselina metachlórperbenzoová, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (XVIII), v ktorom R₆ predstavuje (Q-C5) alkylsulfonyl alebo (C_r-C₅) alkylsulfinyl.

Na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (XVIII), v ktorej Ŕ je kyano, je možné použiť ako reaktant všeobec ného vzorca (XVII) kvartémy kyanid amónny, napríklad kyanid tetraetylamónny alebo kyanid kovu, ako je kyanid sodný; v poslednom prípade reakcia nukleofilnej substitúcie z etapy c₃ sa vykonáva v prítomnosti katalyzátora zmeny fázy.

Na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (XVIII), v ktorom Ro je fluór, je možné použiť ako reaktant všeobecného vzorca (XVII) fluorizačné činidlo; ako fluorizačné činidlo je možné uviesť fluorid kovu, napríklad fluorid draselný, použitý v prítomnosti komplex vytvárajúceho činidla komplexant ako Kryptofix®.

Na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (XVIII), v ktorom R₆ = OH, sa použije ako reaktant (XVII) hydroxid alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, ako je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný.

V etape d₃ sa odstráni N-chrániaca skupina metódami známymi odborníkom.

V etape e₃ sa pôsobí na takto získanú zlúčeninu všeobecného vzorca (XIX) silnou bázou, ako je hydrid sodný alebo amid sodný v rozpúšťadle, čo dodá anión, ktorý' je uvedený do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII), v ktorom Hal predstavuje halogén, výhodne chlór, bróm alebo jód, R4 predstavuje atóm vodíka a w₂, w₃, w₄, w₅, w₆ a R₅ sú rovnaké, ako boli definované pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I), aby sa získala zlúčenina všeobecného vzorca (XX). Reakcia prebieha výhodne v toluéne pri teplote v rozmedzí medzi teplotou okolia a teplotou spätného toku rozpúšťadla tak, aby sa získala prevažne očakávaná zlúčenina všeobecného vzorca (XX). Pokiaľ sa reakcia vykonáva v Ν,Ν,-dimetylformamide pri teplote v rozmedzí medzi 0 “C a teplotou okolia, pozoruje sa prevažne vytváranie pozičného izoméru všeobecného vzorca (XXIII):

V etape f₃ sa hydrolýzou zlúčenín všeobecného vzorca (XX) v alkalickom prostredí a potom acidifikáciou získajú očakávané zlúčeniny všeobecného vzorca (II). Hydrolýza prebieha použitím napríklad hydroxidu alkalického kovu ako je hydroxid draselný, hydroxid sodný alebo hydroxid lítny v inertnom rozpúšťadle, ako je voda, metanol, etanol, dioxán alebo zmes týchto rozpúšťadiel pri teplote v rozmedzí medzi 0 °C a teplotou spätného toku rozpúšťadla.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorom R₃ = R₃a predstavuje skupinu -CH₂-R<5, v ktorej R₆ je iný ako atóm vodíka alebo iný ako (C_rC₄) alkylová skupina a R₄ a R₅nie sú atóm vodíka, sa pripravujú podľa schémy 4 podanej nižšie, v ktorej Alk predstavuje metylovú skupinu alebo etylovú skupinu.

Schéma 4

Etapa a₄ spočíva v príprave 4-brómmetylpyrazol-3-karboxylátu všeobecného vzorca (XXI) metódou opísanou skôr v etape a, schémy 2.

V etape b₄ sa pôsobí na zlúčeninu všeobecného vzorca (XXI) zlúčeninou všeobecného vzorca R₆-A (XVII) tak, ako je definovaná skôr spôsobmi, opísanými v etape c₃schémy 3.

V etape c₄ sa hydrolýzou zlúčenín všeobecného vzorca (XXII) v alkalickom prostredí a potom acidifikáciou získajú očakávané zlúčeniny všeobecného vzorca (II). Hydrolýza prebieha metódami opísanými v etape f) schémy 1.

V etape dj schémy 1 alebo v etape e₃ schémy 3, v priebehu reakcie zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (XIX) s halogénovaným derivátom všeobecného vzorca (VII), je možné získať zmes v rôznych proporciách zlúčenín všeobecného vzorca (IX) alebo zlúčenín všeobecného vzorca (XX) a ich zodpovedajúcich izomérov všeobecného vzorca:

(XXIII)

Dva izoméry (IX) a (XI) alebo dva izoméry (XX) a (XXIII) môžu byť oddelené chromatografiou na silikagéli klasickými metódami. Dva izoméry (IX) a (XI) alebo (X) alebo (XXIII) sú charakterizované ich spektrom NMR, hlavne štúdiom Overhauserovho efektu (N. O. E.).

Je tiež možné vykonávať etapu f] spôsobu podľa vynálezu alebo etapu f₃ tak, ako je opísaná v schéme 1 alebo v schéme 3, na zmes izomérov, aby sa získala zmes kyseliny všeobecného vzorca (II) a jej izoméru všeobecného vzorca:

endo a exo bicyklo[3.2.1]oktán-3-ylamín pripravené podľa

H. Maskill a kol., J. Chem. Soc. Perkin Trans. II, 1984, 1369 a

endo tricyklo[5.2.1.0^2-6]dekán-8-ylamín pripravený podľa

G. Buchbauer a kol., Árch. Pharm., 1990, 323, 367

Na zmes dvoch izomérov (II) a (XII) sa aplikuje spôsob podľa vynálezu, opísaný skôr, a tým sa získa zmes zlúčeniny všeobecného vzorca (I),v ktorom R₄ = H a jej izoméru všeobecného vzorca:

Potom sa vykonáva separácia dvoch izomérov klasickými metódami, ako je napríklad chromatografia na silikagéli alebo kryštalizácia, tým sa nakoniec získa zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu.

Amíny všeobecného vzorca HNRjRj sú buď dostupné komerčne alebo sú opísané v literatúre alebo pripravené známymi metódami podľa príprav opísaných neskôr: endo a exo bicyklo[3.2.1]oktán-2-ylamín pripravené podľa H. Maskill a kol., J. Chem. Soc. Perkin II, 1984, 119

bicyklo[2.2.2]oktán-2-ylamín pripravený podľa R. Seká a kol., Ber. 1942,1379

K>

endo a exo, ÍR a 1S l,3,3-trimetylbicyklo[2.2.1]heptán-2-ylamin pripravené podľa Ingersoll a kol., J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 3360 alebo podľa J. A. Suchocki a kol., J. Med. Chem., 1991,34, 1003 - 1010:

HjN CHj a

H,N CH,

3-metylcyklohexylamín pripravený podľa Smith a kol., J. Org, Chem., 1952, 17, 294:

CH,

2,6-dimetylcyklohexylamín pripravený podľa Comubert a kol., Bull. Soc. Chim. Fr., 1945, 12, 367:

J

2-metoxycyklohexylamín pripravený podľa Noyce a kol., J.

Am. Chem. Soc., 1954, 76, 768:

4-etylcyklohexylamín pripravený podľa A. Shirahata a kol., Biochem. Pharmacol., 1991,41,205:

Η,Ν-/ ^>—CH,CH₃ bicyklo[2.2.2]okt-2-én-5-amín pripravený podľa H. L. Goering a kol., J. Am. Chem. Soc., 1961, 83, 1391:

nh_: H

N-etyl-l-adamantylamín pripravený podľa V. L. Narayanan akol., J. Med. Chem., 1972, 15,443:

NH-CHXHj tricyklo[2.2.1.0²'⁶]heptán-3-ylamín pripravený podľa G.

Mullerakol., Chem. Ber., 1965, 98, 1097:

N-metyl-exo-bicyklo[2.2. l]heptán-2-ylamín pripravený podľa W. G. Kabalka a kol., Synth. Commun., 1991, 20, 231:

HN-CH, I

2,2,6,6-tetrametylcyklohexylamín pripravený podľa J.

Chem. Soc., C, 1970,1845:

Me

Alkoholy všeobecného vzorca HO-R₂ sú buď komerčne dostupné alebo opísané v literatúre, alebo pripravené známymi metódami. Napríklad je možné vykonávať redukciu zodpovedajúcich ketónov, aby sa získali alkoholy všeobecného vzorca (XIV). Redukcia prebieha prostredníctvom redukčného činidla, ako je borohydrid sodný v rozpúšťadle, ako je metanol alebo hydrid hlinitý a lítny v rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán alebo dietyléter pri teplote v rozmedzí medzi teplotou okolia a teplotou spätného toku rozpúšťadla.

Najmä je možné pripraviť 2,2,6,6-tetrametylcyklohexanol podľa Compte-rendu Hebdomadaire des Séance de Académie des Science, 156, 1201.

Použitie zlúčenín všeobecného vzorca (III) v enantiomérne čistej forme v etape 1. spôsobu A alebo použitie zlúčenín všeobecného vzorca (XIV) v enantioméme čistej forme v etape 1. spôsobu B a použitie zlúčenín všeobecného vzorca (VII) alebo (VIII) v enantioméme čistej forme v etapách d] a schémy 1 alebo v etape e₃ schémy 3 prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (II) dovoľuje získať zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v enantioméme čistej forme.

Rozdelenie racemických zmesí zlúčenín všeobecného vzorca (III), (VII), (VIII) alebo (XIV) prebieha spôsobmi dobre známymi odborníkom.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú veľmi dobrú afinitu in vitro pre receptory CB₂, v pokusných podmienkach, opísaných v Bouaboula a kol., Eur. J. Biochem., 1993,214, 173 - 180.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu a ich prípadné soli sú obzvlášť silné a selektívne ligandy receptorov CB₂, ktoré majú Kí všeobecne v rozmedzí medzi 0,1 a 100 nM. Sú všeobecne od 10 do 1000-krát aktívnejšie proti receptorom CB₂ ako proti receptorom CB, a sú účinné pri podávaní orálnou cestou.

Zlúčeniny I podľa vynálezu sú antagonisty receptorov CB₂. Antagonistický účinok týchto zlúčenín proti receptorom CB₂ bol určený v rôznych modeloch. Je známe, že agonisty receptorov kanabinoidov (A⁹-THC, WIN 55212-2 alebo CP 55940) sú schopné inhibovať aktivitu adenylát cyklázy indukovanú Forskolinom, ako je opísané v M. Rinaldi - Carmona a kol., Joumal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1996, 278, 871 - 878. V tomto modeli sú zlúčeniny I podľa vynálezu schopné blokovať úplne účinok agonistov receptorov kanabinoidov.

Na druhej strane je známe, že v nanomolámych koncentráciách sú agonisty receptorov kanabinoidov (WIN 55212-2 alebo CP-55940) schopné zvýšiť podiel syntézy DNA ľudských buniek B kostimulovaných protilátkami anti-lg: zvýšenie inkorporácie tymidínu o zhruba 40 % (J. M. Derocq a kol., FEBS Letters, 1995, 369, 177 - 182). Ak sa použijú zlúčeniny I podľa vynálezu alebo ich prípadné soli v širokom rozmedzí koncentrácií od 10¹⁰ M do 10‘⁵ M, pozoruje sa, že blokujú zvýšenie podielu syntézy DNA ľudských buniek B (stimulovaných ako bolo opísané skôr) indukované agonistami receptorov kanabinoidov (WIN 55212-2 alebo CP 55940).

Okrem toho agonisty receptorov kanabinoidov (CP 55940 alebo WIN 55212-2) indukujú aktiváciu proteín kináz aktivovaných mitogénmi (MAPK: „mitogen activated proteín kinases,,) v bunkách exprimujúcich receptor CB₂. Zlúčeniny (I) podľa vynálezu špecificky blokujú túto aktiváciu MAPK indukovanú agonistami receptorov kanabinoidov (CP 55940 alebo WIN 55212-2).

Zlúčeniny podľa vynálezu, alebo ich prípadné soli majú tiež afinitu in vivo pre receptory kanabinoidov CB₂ prítomných v slezine myší, pokiaľ sú podávané intravenóznou, intraperitoneálnou alebo orálnou cestou. Ich aktivita bola preukázaná pokusmi s väzbou ex vivo s [³H]-CP 55940. Pokusy boli vykonávané v podmienkach opísaných v M. Rinaldi - Carmona a kol., Life Science, 1995, 56, 1941 - 1947.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú toxicitu, ktorá je zlúčiteľná s ich použitím ako lieku. Vďaka svojim pozoruhodným vlastnostiam, najmä vďaka ich vysokej afinite a ich selektivite pre periférne receptory CB₂ môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca (I) buď samotné alebo vo forme svojich farmaceutický prijateľných solí použité ako účinné zložky liekov.

Ochorenia, pre ktorých liečenie môžu byť zlúčeniny (I) alebo ich farmaceutický prijateľné soli použité, sú choroby týkajúce sa buniek imunitného systému a imunitných porúch, napríklad autoimunitné ochorenia, ochorenia súvisiace s transplantáciami orgánov, infekčné ochorenia, alergické ochorenia, ochorenia gastrointestinálneho systému ako napríklad Crohnova choroba. Obzvlášť je možné uviesť nasledujúce autoimunitné ochorenia: rozptýlený lupus erythematodes, ochorenie spojivkového tkaniva, Sjogrenov syndróm, znehybňujúca spondylartritída, reaktívna artritída, reumatická polyartritída, nediferencovaná spondylartritída, Behqetova choroba, autoimunitné hemolytické anémie, roztrúsená skleróza, psoriasis. Alergické ochorenia, ktoré môžu byť liečené, môžu byť napríklad typu priamej hypersensibility alebo astmy. Rovnako tak môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu a ich prípadné farmaceutický prijateľné soli použité na liečenie vaskularít, parazitárnych infekcií, vírusových infekcií, bakteriálnych infekcií, amyláz, ochorení zasahujúcich línie lymfohematického systému.

Ďalším predmetom predloženého vynálezu bolo tiež použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) na prípravu liekov určených na liečenie ťažkostí, súvisiacich s receptormi kanabinoidov CB₂, obzvlášť súvisiacich s imunitnými poruchami a/alebo s ochoreniami, ktoré súvisia s imunitným systémom.

Zlúčeniny (I) alebo (ΧΙΠ) podľa vynálezu buď samotné alebo označené rádioizotopmi môžu byť navyše použité ako farmakologické nástroje na detekciu a označovanie periférnych receptorov CB₂ kanabinoidov u človeka a u zvierat. Toto použitie predstavuje ďalší predmet predloženého vynálezu.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú všeobecne podávané v jednotkových dávkach. Uvedené jednotkové dávky sú výhodne formulované ako farmaceutické kompozície, v ktorých je účinná zložka zmiešaná s farmaceutickým excipientom.

Ďalším predmetom predloženého vynálezu sú teda farmaceutické kompozície obsahujúce ako účinnú zložku zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jednu z jej farmaceutický prijateľných solí.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) opísané skôr a ich farmaceutický prijateľné soli môžu byť použité v denných dávkach od 0,01 do 100 mg na kilogram telesnej hmotnosti ošetrovaného cicavca, výhodne v denných dávkach od 0,1 do 50 mg/kg. U človeka sa dávka môže meniť výhodne od 0,5 do 4000 mg denne, výhodnejšie od 2,5 do 1000 mg podľa veku ošetrovanej osoby a/alebo typu ošetrenia, prevencie alebo liečenia.

Vo farmaceutických kompozíciách podľa predloženého vynálezu, určených na podávanie cestou orálnou, sublinguálnou, na inhaláciu, na podávanie cestou subkutánnou, intramuskulámou, intravenóznou, transdermálnou, lokálnou alebo rektálnou môžu byť účinné zložky podávané v jednotkovej forme, v zmesi s klasickými farmaceutickými nosičmi, a to tak zvieratám, ako i človeku. Vhodné jednotkové dávkovacie formy zahrnujú v prípade orálnej cesty tabletky, želatínové tobolky, prášky, granuly a roztoky alebo orálne suspenzie, ďalej podávanie sublinguálne a bukálne, aerosóly, implantáty, formy na podávanie subkutánne, intramuskulárne, intravenózne, intranasálne alebo intraokulárne a formy na rektálne podávanie.

Ak je pripravená kompozícia ako pevná látka vo forme tabletiek, je možné k aktívnej zložke, ktorá môže alebo nemusí byť mikronizovaná, pridať zmáčacie činidlo ako je laurylsulfát sodný a zmiešať s farmaceutickým vchikulom, ako je oxid kremičitý, želatína, škrob, laktóza, stearát horečnatý, mastenec, arabská guma alebo analógy. Je možné dať tabletkám povlak zo sacharózy, rôznych polymérov alebo iných vhodných látok, alebo ich navyše upraviť tak, aby mali predĺžený alebo oneskorený účinok a aby uvoľňovali kontinuálnym spôsobom vopred zvolené množstvo účinnej zložky.

Želatínové tobolky sa získajú zmiešaním účinnej zložky s riedidlom, ako je glykol alebo ester glycerolu a vpravením získanej zmesi do mäkkých alebo tvrdých toboliek.

Prípravok vo forme sirupu alebo elixíru môže obsahovať účinnú zložku spolu so sladidlom, výhodne nekalorickým, metylparabénom a propylparabénom ako antiseptikami, rovnako tak ako s činidlom, dávajúcim vhodnú chuť a farbu.

Prášky alebo granuly, rozpustné vo vode, môžu obsahovať účinnú zložku v zmesi s disperznými činidlami, zmáčacími činidlami alebo s činidlami, uľahčujúcimi vytváranie suspenzií ako polyvinylpyrolidón a ďalej so sladidlami alebo činidlami upravujúcimi chuť prípravku.

Na rektálne podávanie sa použijú čapíky, ktoré sú pripravené spolu so spojivami, ktoré sa tavia pri rektálnej teplote, napríklad kakaové maslo alebo polyetylénglykoly.

Na podávanie parenterálne, intranasálne alebo intraokulárne sa použijú vodné suspenzie, slané izotonické roztoky alebo sterilné a injektovateľné roztoky, ktoré obsahujú farmakologicky prijateľné disperzné činidlá a/alebo farmakologicky prijateľné solubilizačné činidlá, napríklad propylénglykol alebo polyetylénglykol.

Na prípravu vodného injektovateľného roztoku na podávanie intravenóznou cestou je možné použiť korozpúšťadlo: alkohol, ako je etanol, glykol, ako je polyetylénglykol alebo propylénglykol a hydrofilné povrchové aktívne činidlo, ako je Tween® 80. Na prípravu olejovitého roztoku injektovateľného intramuskulárnou cestou je možné solubilizovať účinnú zložku triglyceridom alebo esterom glycerolu.

Na lokálne podávanie je možné použiť krémy, pomády a gély.

Na transdermálne podávanie je možné použiť multilaminované náplasti alebo náplasti so zásobníkom, v ktorých účinná zložka môže byť v alkoholovom roztoku.

Na podávanie inhaláciou sa použije aerosól obsahujúci napríklad trioleát sorbitanu alebo kyselinu olejovú rovnako ako trichlórfluórmetán, dichlórfluórmetán, dichlórtetrafluóretán alebo ktorýkoľvek iný hnací plyn, ktorý je biologicky kompatibilný; je tiež možné použiť systém obsahujúci účinnú zložku samotnú alebo asociovanú s excipientom vo forme prášku.

Účinná zložka môže byť tiež formulovaná vo forme mikrokapsúl alebo mikrosfér, prípadne s jedným alebo viacerými nosičmi alebo aditívami.

Účinná zložka môže byť tiež prezentovaná vo forme komplexu s cyklodextrínom, napríklad alfa-, beta- alebo gama-cyklodextrínom, 2-hydroxypropyl-beta-cyklodextrinom alebo metyl-beta-cyklodextrínom.

Ako formy s predĺženým uvoľňovaním účinnej zložky v prípade liečenia chronických ochorení je možné použiť implantáty. Tie môžu byť pripravené vo forme olejových suspenzii alebo vo forme suspenzií mikrosfér v izotonickom prostredí.

V každej jednotkovej dávke je účinná látka všeobecného vzorca (I) prítomná v množstve prispôsobenom požadovanej dennej dávke.

Všeobecne je každá jednotková dávka výhodne prispôsobená podľa dávkovania a predpokladaného spôsobu podávania, napríklad v tabletkách, želatínových tobolkách a podobne, vreckách, ampulkách, sirupoch a podobne, kvapkách, a to tak, aby každá jednotková dávka obsahovala od 0,5 do 1000 mg účinnej zložky, výhodne od 2,5 do 250 mg, ktorá jc podávaná raz až štyrikrát za deň.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúce príklady ilustrujú vynález bez toho, aby ho akokoľvek obmedzovali.

Teploty topenia alebo dekompozície produktov, F, sú merané v kapilárnej trubici alebo Tottoliho prístrojom.

Protónové spektrá NMR sú zaznamenávané pri

200 MHz v DMSO - d₆.

Zariadenie použité na preparatívnu HPLC je model Prochrom LC 50 s priemerom kolóny 50 mm a maximálnou výškou lôžka v rozmedzí od 35 do 40 cm.

Použité podmienky sú:

Stacionárna fáza: Kromasil C 18 -100 A10 μ

Mobilná fáza:

Vymývacie rozpúšťadlo A: II₂O

Vymývacie rozpúšťadlo B: metanol/H₂O (90/10 objemovo)

Prietok: 114 ml/mn; poloha pumpy 8 mm.

Vymývací gradient:

Cas (mn)	%A	%B
0	10	90
5	10	90
5	10	90

Detekcia UV pri λ = 230 nm

Dĺžka bunky... 0

Zriedenie = 0,5 AUFS

Zariadenie použité pre analogické HPLC je prístroj

HPLC Hewlett Packard.

Použité podmienky sú:

Kolóna: stacionárna fáza: Kromasil (Waters)

C 18-100 A 10 pm

Mobilná fáza:

Vymývacie rozpúšťadlo A: H₂O

Vymývacie rozpúšťadlo: metanol

Vymývací gradient:

Čas (mn)	%A	% B
0	20	80
5	20	80
20	7	w

Prietok: 1 ml/mn

Detekcia: UV λ = 230 nm, zriedenie = 8

Injektovaný objem: 30 μΐ.

V prípravách a v príkladoch sú použité nasledujúce skratky:

Me, OMe: metyl, metoxy

Et, OEt: etyl, etoxy

EtOH: etanol

MeOH: metanol

Éter: dietyléter

Izoéter: diizopropyléter

DMF: dimetylformamid

DMSO: dimetylsulfoxid

DCM: dichlórmetán

CC1₄: tetrachlórmetán

THF: tetrahydrofurán

AcOEt: etylacetát

K₂CO₃: uhličitan draselný

Na₂CO₃: uhličitan sodný

KHCO₃: hydrogenuhličitan draselný

NaHCO₃: hydrogenuhličitan sodný

NaCl: chlorid sodný

Na₂SO₄: síran sodný

MgSO₄: síran horečnatý'

NaOH: hydroxid sodný

KOH: hydroxid draselný

AcOII: kyselina octová

H₂SO₄: kyselina sírová

HC1: kyselina chlorovodíková

HBr: kyselina bromovodíková chlorovodíkový éter: nasýtený roztok kyseliny chlorovodíkovej v éteri

BOP: benzotriazol-l-yloxytris(dimetylamino)fosfónium hexafluórfosfát

DBU: 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én

NH₄C1: chlorid amónny

F: teplota topenia Eb: teplota varu TA: teplota okolia silica H: silikagél 60H predávaný spoločnosťou Merck (Darmstadt)

HPLC: vysokovýkonová kvapalinová chromatografia TR: doba retencie

NMR: nukleárna magnetická rezonancia delta: chemické premiestnenie vyjadrené v častiach na milión s: singlet se: rozšírený singlet sd: zdvojený singlet d: dublet dd: zdvojený dublet t: triplet qd: kvadruplet sept: septuplet mt: multiplet m: masív.

prípravy Príprava 1.1

Kyselina 1 -(3,4-dichlórbenzyl)-5-(4-metylfenyl)pyrazol-3-karboxylová

A. Sodná soľ metyl-4-(4-metylfenyl)-2-oxo-4-oxydobut-3-enátu

6,24 g sodíka sa rozpustí v 150 ml metanolu. Po ochladení na teplotu okolia sa pridá 36,4 ml 4'-metylacetofenónu a potom roztok 37 ml dietyloxalátu v 50 ml metanolu. Potom sa pridá 100 ml metanolu kvôli fluidifikácii reakčnej zmesi a nechá sa počas 2 hodín miešať pri teplote okolia. Pridá sa 500 ml ctcru a nechá sa počas 30 minút miešať pri teplote okolia. Vzniknutý precipitát sa zbaví tekutiny, premýva sa v éteri a suší sa. Týmto spôsobom sa získa 57,4 g očakávaného produktu.

B. Metylester kyseliny 5-(4-metylfenyl)pyrazol-3-karboxylovej

V ľadovom kúpeli sa ochladí zmes 30 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 100 ml AcOH a pridá sa po kvapkách 7,94 ml 55 % roztoku hydrazínu vo vode. Potom sa reakčná zmes zahrieva na teplotu spätného toku počas 5 hodín a nechá sa jednu noc za miešania pri teplote okolia. Vzniknutý precipitát sa zbaví tekutiny, premýva sa vodou a takto sa získa prvá dávka. Filtrát sa vleje do zmesi voda/ľad, vzniknutý precipitát sa zbaví tekutiny, premýva sa vodou, suší sa a získa sa druhá dávka. Prvá a druhá dávka sa spoja, premývajú sa v AcOEt a sušia sa vo vákuu. Týmto spôsobom sa získa 21,44 g očakávaného produktu.

C. Metylester kyseliny l-(3,4-dichlórbenzyl)-5-(4-metylfenyl)pyrazol-3-karboxylovej

Do suspenzie 5 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape, v 50 ml toluénu sa pridá pri teplote okolia a po častiach 2,03 g hydridu sodného 60 % v oleji a potom sa zahrieva reakčná zmes na teplotu 65 °C počas 1 hodinu. Po ochladení na teplotu okolia sa pridá po kvapkách 5,82 g bromidu 3,4-dichlórbenzylu a potom sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 20 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu okolia a pridá sa po kvapkách 100 ml roztoku 50 % NH₄C1 vo vode. Po dekantácii sa organická fáza premýva nasýteným roztokom NaCl, suší sa nad MgSO₄ a rozpúš ťadlo sa odparí vo vákuu. Rezíduum sa chromatografuje na silikagéli vymývajúc zmesou cyklohexán/AcOEt (75/25, objemovo). Takto sa získa 5,28 g očakávaného produktu, teplota topenia = 98,6 °C.

D. Kyselina l-(3,4-dichlórbenzyl)-5-(4-metylfenyl)pyrazol-3-karboxylová

Do roztoku 5,2 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 100 ml EtOH sa pridá pri teplote okolia roztok 1,16 g KOH v 20 ml vody a potom sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 5 hodín. Reakčná zmes sa nechá jednu noc miešať, pri teplote okolia sa pridá 200 ml vodného roztoku HC1 N, vzniknutý precipitát sa zbaví tekutiny a suší sa vo vákuu. Týmto spôsobom sa získa 5,12 g očakávaného produktu, teplota topenia = 171,5 °C.

NMR: delta (ppm): 2,4, s, 3H, 5,5, s, 2H, 6,9, s, 1H, 7,0, dd, 1H, 7,3, d, 1H, 7.35. systém AA' - BB': 4H, 7,65, d, 1H, 13,0, se, 1H.

Pozoruje sa Overhauserov efekt (N.O.E) medzi benzylovými protónmi (R₄ = R₅ = H) a protónmi g₂ = g₆ = H.

Príprava 1.2

Kyselina l-(3-chlór-4-metylbenzyl)-5-(4-metylfenyl)pyrazol-3-karboxylová

Metylester kyseliny l-(3-chlór-4-metylbenzyl)-5-(4-metylfenyl)pyrazol-3-karboxylovej

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape C prípravy 1.1, vychádzajúc z 5 g zlúčeniny získanej v etape B prípravy 1.1, 2,03 g hydridu sodného 60 % voleji, 100 ml toluénu a 4,22 g chloridu 3-chlór-4-metylbenzylu. Týmto spôsobom sa získa 1,52 g očakávaného produktu.

B. Kyselina l-(3-chlór-4-metylbenzyl)-5-(4-metylfenyl)pyrazol-3-karboxylová

Do roztoku 1,52 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 50 ml EtOH sa pridá pri teplote okolia roztok 0,36 g KOH v 10 ml vody a potom sa zahrieva na teplotu spätného toku počas jednej noci. Reakčná zmes sa koncentruje vo vákuu, rezíduum sa vyberie vodou, vodná fáza sa premýva v éteri, vodná fáza sa okyslí na pH = 2 pridaním roztoku HC1 6N, vzniknutý precipitát sa zbaví tekutiny, premýva sa vodou a suší sa vo vákuu. Týmto spôsobom sa získa 1,42 g očakávaného produktu, teplota topenia = = 108,5 °C.

NMR: delta (ppm): 2,1 až 2,45, 2s, 6H. 5,4, s, 2H, 6,7 až 7,5, m, 8H, 12,85, se, 1H.

Príprava 1.3

Kyselina 1 -(3-fluór-4-metylbenzyl)-5-(4-metylfenyl)pyrazol-3-karboxylováa kyselina l-(3-fluór-4-metylbenzyl)-3-(4-metylfenyl)pyrazol-5-karboxylová

A. Metylester kyseliny l-(3-fluór-4-metylbenzyl)-5-(4-metylfenyl)pyrazol-3-karboxylovej a metylester kyseliny l-(3-fluór-4-metylbenzyl)-3-(4-metylfenyl)pyrazol-5-karboxylovej

Do suspenzie 2,5 g zlúčeniny, získanej v etape B prípravy 1.1 v 100 ml toluénu sa pridá pri teplote okolia a po častiach 1,01 g hydridu sodného 60 % voleji a potom sa reakčná zmes zahrieva na teplotu 65 °C počas 1 hodinu. Po ochladení na teplotu okolia sa pridá po kvapkách 2,45 g bromidu 3-fluór-4-metylbenzylu (príprava 3.1) a potom sa zmes zahrieva na teplotu spätného toku počas 48 hodín. Po ochladení na teplotu okolia sa pridá po kvapkách 50 ml 50 % roztoku NH₄C1 vo vode. Po dekantácii sa organická fáza premýva nasýteným roztokom NaCl, suší sa nad MgS0₄ a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Rezíduum sa chromatografuje na silikagéli vymývaním zmesou AcO

Et/cyklohexán (50/50, objemovo). Týmto spôsobom sa získa 1,29 g zmesi očakávaných produktov.

B. Kyselina l-(3-fluór-4-metylbenzyl)-5-(4-metylfenyl)pyrazol-3-karboxylová a kyselina l-(3-fluór-4-metylbenzyl)-3-(4-metylfenyl)pyrazol-5-karboxylová

Do roztoku 1,2 g zmesi zlúčenín, získaných v predchádzajúcej etape v 50 ml EtOH sa pridá pri teplote okolia roztok 0,3 g KOH v 10 ml vody a potom sa zmes zahrieva na teplotu spätného toku počas 5 hodín a nechá sa jednu noc za miešania pri teplote okolia. Reakčná zmes sa koncentruje vo vákuu, rezíduum sa vyberie vodou, vodná fáza sa premýva AcOEt, potom sa vodná fáza okyslí na pH = 2 pridaním roztoku HC1 6N, vzniknutý precipitát sa zbaví tekutiny, premýva sa vodou a suší sa vo vákuu. Týmto spôsobom sa získa 0,95 g zmesi očakávaných produktov.

Príprava 1.4

A. Sodná soľ metyl-4-(4-metoxyfenyl)-2-oxo-4-oxydobut-3-enátu

Rozpustí sa 3,9 g sodíka v 100 ml metanolu. Po ochladení na teplotu okolia sa pridá 25,4 g 4’-metoxyacetofenónu a potom roztok 23 ml dietyloxalátu v 50 ml metanolu a nechá sa počas 2 hodiny za miešania pri teplote okolia. Pridá sa 500 ml éteru a nechá sa počas 30 minút za miešania pri teplote okolia. Vzniknutý precipitát sa zbaví tekutiny, premýva sa v éteri a suší sa. Týmto spôsobom sa získa 33,4 g očakávaného produktu.

B. Metylester kyseliny 5-(4-metoxyfenyl)pyrazol-3-karboxylovej

Zmes 9 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape, v 100 ml AcOH sa ochladí v ľadovom kúpeli a pridá sa po kvapkách 2,2 ml monohydrátu hydrazínu. Potom sa reakčná zmes zahrieva na teplotu spätného toku počas 5 hodín a nechá sa jednu noc za miešania pri teplote okolia. Reakčná zmes sa vleje na zmes voda/ľad, vzniknutý precipitát sa zbaví tekutiny a premýva sa vodou. Precipitát sa vyberie v dichlórmetáne, nerozpustná látka sa filtruje, filtrát sa suší nad MgSO₄ a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Takto sa získa 7,1 g očakávaného produktu.

C. Metylester kyseliny l-(3,4-dichlórbenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)pyrazol-3-karboxylovej

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape C prípravy 1.1, vychádzajúc z 3,5 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape, 1,32 g hydridu sodného 60 % v oleji, 150 ml toluénu a 3,77 g 3,4-dichlórbenzylbromidu. Produkt sa chromatografuje na silikagéli vymývaním zmesou cyklohexán/AcOEt (60/40, objemovo). Týmto spôsobom sa získa 2,4 g očakávaného produktu, teplota topenia = -95,5 °C.

NMR: delta (ppm): 3,8, 2s, 6H, 5,45, s, 2H, 6,8 až 7,1, m, 4H, 7,25, d, 1H, 7,35, d, 2H, 7,55, d, 1H.

D. Kyselina l-(3,4-dichlórbenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)pyrazol-3-karboxylová

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape B prípravy 1.2, vychádzajúc z 2,4 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape, 50 ml EtOH, 0,51 g KOH a 10 ml vody. Týmto spôsobom sa získa 2,23 g očakávaného produktu.

Príprava 1.5

Kyselina l-(3-chlór-4-metylbenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)pyrazol-3-karboxylová a kyselina l-(3-chlór-4-metylbenzyl)-3-(4-metoxyfenyl)pyrazol-5-karboxvlová

A. Metylester kyseliny l-(3-chlór-4-metylbenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)pyrazol-3-karboxylovej a metylester kyseliny l-(3-chlór-4-metylbenzyl)-3-(4-metoxyfenyl)pyrazol-5-karboxylovej

Zmes týchto dvoch zlúčenín sa pripraví spôsobom, opísaným v etape A prípravy 1.3, vychádzajúc z 3,5 g zlúčeniny, získanej v etape B prípravy 1.4, 1,32 g hydridu sodného 60 % v oleji, 100 ml toluénu a 2,75 g 3-chlór-4-metylbenzylchloridu. Týmto spôsobom sa získa 1,93 g zmesi očakávaných produktov.

B. Kyselina l-(3-chlór-4-metylbenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)pyrazol-3-karboxylová a kyselina l-(3-chlór-4-metylbenzyl)-3-(4-metoxyfenyl)pyrazol-5-karboxylová

Zmes týchto dvoch zlúčenín sa pripraví spôsobom, opísaným v etape B prípravy 1.3, vychádzajúc z 1,9 g zmesi zlúčenín, získaných v predchádzajúcej etape, 50 ml EtOH, 0,43 g KOH a 10 ml vody. Týmto spôsobom sa získa 1,73 g zmesi očakávaných produktov.

Príprava 1.6

Kyselina 1 -(3-chlór-4-metylbenzyl)-5-(4-fluórfenyl)pyrazol-3-karboxylová

A. Sodná soľ metyl-4-(4-fluórfenyl)-2-oxo-4-oxydobut-3-enátu

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape A prípravy 1.1, vychádzajúc zo 4,16 g sodíka v 100 ml metanolu, 21,87 ml 4'-fluóracetofcnónu a 24,72 ml dietyloxalátu v 50 ml metanolu. Týmto spôsobom sa získa 42,68 g očakávaného produktu.

B. Metylester kyseliny 5-(4-fluórfenyl)pyrazol-3-karboxylovej

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape B prípravy 1.1, vychádzajúc z 15 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape, 100 ml AcOH a 3,73 ml 55 % roztoku hydrazínu vo vode. Po jednej noci za miešania za teploty okolia sa reakčná zmes vleje do zmesi voda/ľad, vzniknutý precipitát sa zbaví tekutiny, premýva sa vodou a suší sa. Týmto spôsobom sa získa 10,74 g očakávaného produktu.

C. Metylester kyseliny l-(3-chlór-4-metylbenzyl)-5-(4-fluórfenyl)pyrazol-3-karboxylovej

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape C prípravy 1.1, vychádzajúc z 3,5 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape. 1,4 g hydridu sodného 60 % oleji, 100 ml toluénu a 4,45 g jodidu 3-chlór-4-metylbenzylu (príprava 3.2) v 50 ml toluénu. Látka sa chromatograíuje na silikagéli vymývaním zmesou cyklohexán/AcOEt (70/30, objemovo). Týmto spôsobom sa získa 1,57 g očakávaného produktu, teplota topenia = 110 °C.

D. Kyselina l-(3-chlór-4-metylbenzyl)-5-(4-fluúrfenyl)pyrazol-3-karboxylová

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v etape B prípravy 1.2, vychádzajúc z 1,55 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape, 50 ml EtOH, 0,36 g KOH a 10 ml vody. Týmto spôsobom sa získa 1,46 g očakávaného produktu, teplota topenia = 120 °C.

Príprava 1.7

Kyselina l-(2,4-dichlórbenzyl)-5-(4-chlórfenyl)pyrazol-3-karboxylová

A. Sodná soľ metyl-4-(4-chlórfenyl)-2-oxo-4-oxydobut-3-enátu

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape A prípravy 1.1, vychádzajúc z 12,66 g sodíka v 270 ml metanolu, 68,4 ml 4'-chlóracetofenónu a 71,8 ml dietyloxalátu v 110 ml metanolu. Týmto spôsobom sa získa 97 g očakávaného produktu.

B. Metylester kyseliny 5-(4-chlórfenyl)pyrazol-3-karboxylovej

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape B prípravy 1.4, vychádzajúc z 15 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape, 65 ml AcOH, 3,05 ml monohydrátu hydrazínu. Získaný precipitát sa rozotrie v zmesi 100 ml dichlórmetánu a 50 ml AcOEt, látka sa zbaví tekutiny a suší sa. Týmto spôsobom sa získa 8,13 g očakávaného produktu, teplota topenia = 215 °C.

C. Metylester kyseliny l-(2,4-dichlórbenzyl)-5-(4-chlórfeⁿyl)py^raz°l-3*karboxylovej

Do suspenzie 1,02 g hydridu sodného 60 % voleji, v 100 ml toluénu sa pridá za teploty okolia a po kvapkách roztok 5,07 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 100 ml toluénu a potom sa zmes zahrieva na teplotu 65 °C počas 1 hodiny. Potom sa pridá 3,12 ml 2,4-dichlórbenzylchloridu a zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 20 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu okolia a pridá sa 100 ml roztoku 50 % NH₄C1 vo vode. Po dekantácii sa organická fáza premýva nasýteným roztokom NaCl, suší sa nad MgSO₄ a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Rezíduum sa chromatografuje na silikagéli vymývaním zmesou toluén/dichlórmetán/AcOEt (80/10/10 objemovo). Týmto spôsobom sa získa 3,68 g očakávaného produktu, teplota topenia = 105 °C.

D. Kyselina l-(2,4-dichlórbenzyl)-5-(4-chlórfenyl)pyrazol-3-karboxylová

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape D prípravy 1.1, vychádzajúc z 3,6 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape, 60 ml metanolu, 1,27 g KOH a 6 ml vody. Týmto spôsobom sa získa 3,52 g očakávaného produktu, teplota topenia = 185 °C.

Príprava 1.8

Kyselina l-(3-chlór-4-metylbenzyl)-5-(3,4-dimetylfenyl)pyrazol-3-karboxylová

A. Sodná soľ metyl-4-(3,4-dimetylfenyl)-2-oxo-4-oxydobut-3-enátu

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape A prípravy 1.1, vychádzajúc z 3,9 g sodíka v 100 ml metanolu, 25 g 3',4'-dimetylacetofenónu a 23 ml dietyloxalátu v 50 ml metanolu. Týmto spôsobom sa získa 39,42 g očakávaného produktu.

B. Metylester kyseliny 5-(3,4-dimetylfenyl)pyrazol-3-karboxylovej

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape B prípravy 1.6, vychádzajúc z 10 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 150 ml AcOH a 2,2 ml 55 % roztoku hydrazínu vo vode. Týmto spôsobom sa získa 9 g očakávaného produktu.

C. Metylester kyseliny l-(3-chlór-4-metylbenzyl)-5-(3,4-dimetylfenyl)pyrazol-3-karboxylovej

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape C prípravy 1.1, vychádzajúc z 1,52 g hydridu sodného 60 % v oleji, 4 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape, 70 ml toluénu a 5,8 g jodidu 3-chlór-4-metylbenzylu (príprava 3.2). Získaný produkt sa čistí rozotrením v hexá ne a potom suší a premýva v hexáne. Týmto spôsobom sa získa 2,84 g očakávaného produktu, teplota topenia = = 88 °C.

NMR: delta (ppm): 2,0 až 2,35, m, 9H, 3,95, s, 3H, 5,3, s, 2H, 6,6 až 7,4, m, 7H.

D. Kyselina l-(3-chlór-4-metylbenzyl)-5-(3,4-dimetylfenyl)pyrazol-3-karboxylová

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape B prípravy 1.2, vychádzajúc z 1,8 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 30 ml EtOH a 0,392 g KOH v 30 ml vody. Týmto spôsobom sa získa 1,6 g očakávaného produktu, teplota topenia = 163 °C.

Príprava 1.9

Kyselina I-(3-chlór-4-fluórbenzyl)-5-(3,4-dimetylfenyl)pyrazol-3-karboxylová

A. Metylester kyseliny l-(3-chlór-4-fluórbenzyl)-5-(3,4-dimetylfenyl)pyrazol-3-karboxylovcj

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape C prípravy 1.1, vychádzajúc z 2,5 g zlúčeniny, získanej v etape B prípravy 1.8, 50 ml toluénu, 0,88 g hydridu sodného 60 % v oleji a 2,5 g 3-chlór-4-fluórbenzylbromidu (príprava 3.3). Produkt sa čistí rozotrením v AcOEt, a potom zbavením tekutín a sušením. Týmto spôsobom sa získa

3,6 g očakávaného produktu.

B. Kyselina l-(3-chlór-4-fluórbenzyl)-5-(3,4-dimetylfenyl)pyrazol-3-karboxylová

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape B prípravy 1.2, vychádzajúc z 1,6 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 25 ml EtOH a 0,481 g KOH v 10 ml vody. Týmto spôsobom sa získa 1,22 g očakávaného produktu.

NMR: delta (ppm): 2,2, 2s, 6H, 5,35, s, 2H, 6,6 až 7,4, m, 7H.

Príprava 1.10

Kyselina l-(4-metylbenzyl)-5-(4-chlór-3-metylfenyl)pyrazol-3-karboxylová

A. Sodná soľ metyl-4-(4-chlór-3-metylfenyl)-2-oxo-4-oxydo-but-3-enátu

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape A prípravy 1.1, vychádzajúc zo 7,6 g sodíka v 100 ml metanolu, 55,6 g 4'-chlór-3'-metylacetofenónu a 45 ml dietyloxalátu v 100 ml metanolu. Týmto spôsobom sa získa 85,8 g očakávaného produktu.

B. Metylester kyseliny 5-(4-chlór-3-metylfenyl)pyrazol-3-karboxylovej

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape B prípravy 1.4, vychádzajúc z 15 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 150 ml AcOH a 2,9 ml monohydrátu hydrazínu. Po jednej noci za miešania za teploty okolia sa reakčná zmes vleje do ľadovej vody, vzniknutý precipitát sa zbaví tekutiny a premýva sa vodou. Týmto spôsobom sa po sušení získa 13 g očakávaného produktu.

C. Metylester kyseliny l-(4-metylbenzyl)-5-(4-chlór-3-metylfenyl)pyrazol-3-karboxylovej

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape C prípravy 1.1, vychádzajúc z 5 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 50 ml toluénu, 1,8 g hydridu sodného 60 % v oleji a 4,07 g 4-metylbenzylbromidu. Týmto spôsobom sa získa 4,6 g očakávaného produktu, teplota topenia = 98 °C.

NMR: delta (ppm): 2,0 až 2,4, 2s, 6H, 3,8, s, 3H, 5,4, s, 2H,

6,7 až 7,6, m, 8H.

D. Kyselina l-(4-metylbenzyl)-5-(4-chlór-3-metylfenyl)pyrazol-3-karboxylová

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape B prípravy 1.2, vychádzajúc zo 4 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 100 ml EtOH a 0,95 g KOH v 20 ml vody. Týmto spôsobom sa získa 3,4 g očakávaného produktu, teplota topenia = 180 °C.

NMR: delta (ppm): 2,25, s, 3H, 2,35, s, 3H, 5,4, s, 2H, 6,7 až 7,15, m, 5H, 7,25, dd, 1H, 7,4 až 7,6, m, 2H.

Postupujúc spôsobmi, opísanými v etape C (vychádzajúc zo zlúčeniny 10, získanej v etape B prípravy 1.10 a halogenidov vhodných benzylov) a potom v etape D prípravy 1.10 sa pripravia estery a potom kyseliny opísané v nasledujúcej tabuľke 1.

o

Príprava	w»	w«
1.11	H	F
1.12	a	Me
1.13	Cl	F

Príprava 1.11: Z = OMe.

NMR: delta (ppm): 2,35, s, 3H, 3,85, s, 3H, 5,5, s, 2H, 6,8 až 7,6, m, 8H.

Príprava 1.14 Kyselina 1 -[ 1 -(2,4-dichlórfenyl)etyl]-5-(4-chlórfenyl)pyrazol-3-karboxylová

A. Metylester kyseliny 1 -[ 1 -(2,4-dichlórfenyl)etyl]-5-(4-chlórfenyl)pyrazol-3-karboxylovej

Do suspenzie 1,5 g zlúčeniny, získanej v etape B prípravy 1.7 v 50 ml toluénu sa pridá za teploty okolia a po častiach 0,3 g hydridu sodného 60 % v oleji a potom sa zmes zahrieva na teplotu 65 °C počas 30 minút. Po ochladení na teplotu okolia sa pridá po kvapkách 1,77 g 1-(l-brómetyl)-2,4-dichlórbenzénu (príprava 3.4) a potom sa zmes zahrieva na teplotu spätného toku počas 5 dní. Po ochladení na teplotu okolia sa reakčná zmes vleje na 100 ml 50 % roztoku NH₄C1 vo vode ochladeného na teplotu 0 °C. Extrahuje sa v AcOEt, organická fáza sa premýva vodou, nasýteným roztokom NaCl, suší sa nad MgSO₄ a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Rezíduum sa chromatografuje na silikagéli vymývaním zmesou toluén/AcOEt (95/5, objemovo). Týmto spôsobom sa získa 1,02 g očakávaného produktu.

B. Kyselina 1-(1-(2,4-dichlórfenyl)etyl]-5-(4-chlórfenyl)pyrazol-3 -karboxylová

Do roztoku 1,02 g zlúčeniny získanej v predchádzajúcej etape v 20 ml metanolu sa pridá za teploty okolia roztok 0,35 g KOH v 5 ml vody a potom sa zmes zahrieva na teplotu spätného toku počas 2 hodín. Reakčná zmes sa vleje do 100 ml 5 % roztoku HC1 ochladenej na teplotu 0 °C, vzniknutý precipitát sa zbaví tekutiny, premýva sa vodou a suší sa vo vákuu. Týmto spôsobom sa získa 0,74 g očakávaného produktu, teplota topenia = 80 °C.

Príprava 1.15

Kyselina 1 -(3,4-dichlórbenzyl)-5-(2,6-dimetoxyfenyl)pyrazol-3-karboxylová

A. Draselná soľ etyl-4-(2,6-dimetoxyfenyl)-2-oxo-4-oxydobut-3-enátu

Na teplotu 50 °C sa zahrieva zmes 18 g 2',6'-dimetoxyacetofenónu v 54 ml EtOH a pridá sa v priebehu minút roztok 13,4 g tercbutylátu draselného v 72 ml EtOH. Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku a pridá sa v priebehu 10 minút 16,3 ml diétyloxalátu a pokračuje zahrievanie na teplotu spätného toku počas 1 hodiny. Destiluje sa 40 ml EtOH a potom sa zmes nechá počas 2 hodín a 30 minút za miešania, pričom sa teplota nechá poklesnúť na teplotu okolia, vzniknutý precipitát sa zbaví tekutiny, premýva sa EtOH a suší sa vo vákuu pri teplote °C. Týmto spôsobom sa získa 31 g očakávaného produktu.

B. Metylester kyseliny 5-(2,6-dimetoxyfenyl)pyrazol-3-karboxylovej

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape B prípravy 1.4, vychádzajúc zo 4 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape, 50 ml AcOH a 0,7 ml monohydrátu hydrazínu. Po jednej noci za miešania za teploty okolia sa reakčná zmes vleje na zmes voda/ľad, extrahuje sa v AcOEt, organická fáza sa premýva nasýteným roztokom NaCl, suší sa nad Na₂SO₄ a rozpúšťadlo sa čiastočne koncentruje vo vákuu. Vzniknutý precipitát sa zbaví tekutiny a suší sa. Týmto spôsobom sa získa 2,53 g očakávaného produktu.

C. Kyselina l-(3,4-dichlórbenzyl)-5-(2,6-dimetoxyfenyl)pyrazol-3-karboxylová

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape C prípravy 1.1, vychádzajúc z 2,5 g zlúčeniny, získanej v prechádzajúcej etape, 50 ml toluénu, 0,88 g hydridu sodného 60 % v oleji a 2,16 g 3,4-dichlórbenzylbromidu. Po jednej noci pri teplote spätného toku, sa reakčná zmes ochladí na teplotu okolia, pridá sa po kvapkách 50 ml 50 % roztoku NH₄C1 vo vode, vzniknutý precipitát sa zbaví tekutiny a suší sa. Týmto spôsobom sa získa 1,1 g očakávaného produktu.

NMR: delta (ppm): 3,5, s, 6H, 4,8, veľmi široký signál, 1H, 4,95, s, 2H, 6,25, s, 1H, 6,6, d, 2H, 6,85, dd, 1H, 6,95, d, 1H, 7,3, t, 1H, 7,4, d, 1H.

Príprava 1.16

Kyselina l-(4-fluórbenzyl)-5-(3,4-dimetylfenyl)pyrazol-3-karboxylová

A. Metylester kyseliny l-(4-fluórbenzyl)-5-(3,4-dimetylfenyl)pyrazol-3 -karboxylovej

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v etape C prípravy 1.1, vychádzajúc z 2,3 g zlúčeniny, získanej v etape B prípravy 1.8, 50 ml toluénu, 0,88 g hydridu sodného 60 % v oleji a 2,08 g 4-fluórbenzylbromidu. Týmto spôsobom sa získa 1 g očakávaného produktu, teplota topenia = 93 °C.

NMR: delta (ppm): 2,25, 2s, 6H, 3,8, s, 3H, 5,4, s, 2H, 6,85, s, 1H, 6,9 až 7,3, m, 7H.

B. Kyselina l-(4-fluórbenzyl)-5-(3,4-dimetylfenyl)pyrazol-3-karboxylová

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape B prípravy 1.14, vychádzajúc z 1 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape, 15 ml metanolu, 0,406 g KOH a 15 ml vody. Týmto spôsobom sa získa 0,94 g očakávaného produktu, teplota topenia = 141 °C.

NMR: delta (ppm): 2, 2s, 6H, 3,4, se, 1H, 5,35, s, 2H, 6,75, s, 1H, 6,8 až 7,3, m, 7H

Príprava 1.17

Kyselina J -(2,4-dichlórbenzyl)-5-(4-metylfenyl)pyrazol-3-karboxylová

A. Metylester kyseliny l-(2,4-dichlórbenzyl)-5-(4-mctylfenyl)pyrazol-3 -karboxylovej

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape C, prípravy 1.1, vychádzajúc z 2,5 g zlúčeniny, získanej v etape B prípravy 1.1, 1 g hydridu sodného 60 % v oleji, 50 ml toluénu a 2,3 g chloridu 2,4-dichlórbenzylu. Týmto spôsobom sa získa 2,53 g očakávaného produktu, teplota topenia = 105 °C.

B. Kyselina l-(2,4-dichlórbenzyl)-5-(4-metylfenyl)pyrazol-3-karboxylová

Do suspenzie 1,5 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape, v 15 ml metanolu sa pridá za teploty okolia roztok 0,5 g KOH v 15 ml vody a potom sa zmes zahrieva na teplotu spätného toku počas 2 hodín. Reakčná zmes sa koncentruje vo vákuu, rezíduum sa vleje na zmes HC1 lN/ľad, vzniknutý precipitát sa zbaví tekutiny, premýva sa vodou a suší sa vo vákuu. Týmto spôsobom sa získa 1,4 g očakávaného produktu.

NMR: delta (ppm): 2,3, s, 3H, 5,45, s, 2H, 6,6 až 7,7, m, 8H, 12,85, se, 1H.

Príprava 1.18

Kyselina 1 -(4-etylbenzyl)-5-(4-chlór-3-metylfenyl)pyrazol-3-karboxylová

A. Metylester kyseliny l-(4-etylbenzyl)-5-(4-chlór-3-metylfenyl)pyrazol-3-karboxylovej

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape C prípravy 1.1, vychádzajúc z 2,5 g zlúčeniny, získanej v etape B prípravy 1.10 v 50 ml toluénu, 0,88 g hydridu sodného 60 % v oleji a 2 g 4-etylbenzylbromidu (príprava 3.5). Po hydrolýze 50 % roztokom NH₄C1 vo vode a potom dekantáciou sa organická fáza koncentruje vo vákuu. Rezíduum sa extrahuje v AcOEt, organická fáza sa premýva nasýteným roztokom NaCl, suší sa nad Na₂SO₄ a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Rezíduum sa chromatografuje na silikagéli vymývaním zmesou cyklohexán/AcOEt (80/20, objemovo). Týmto spôsobom sa získa 2,63 g očakávaného produktu.

B. Kyselina l-(4-etylbenzyl)-5-(4-chlór-3-metylfenyl)pyrazol-3-karboxylová

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape B prípravy 1.17, vychádzajúc z 2,5 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 20 ml metanolu a 0,57 g KOH v 20 ml vody. Týmto spôsobom sa získa 2,2 g očakávaného produktu.

NMR: delta (ppm): 1,1, t, 3H, 2,3, s, 3H, 2,5, mt, 2H, 5,4, s, 2H, 6,7 až 7,7, m, 8H, 12,9, se, 1H.

Príprava 1.19

Kyselina 1 -(3,4-dichlórbenzyl)-5-(4-chlór-3-metylfenyl)pyrazol-3-karboxylová

Do suspenzie 2,5 g zlúčeniny, získanej v etape B prípravy 1.10 v 25 ml toluénu, sa pridá za teploty okolia a po častiach 0,88 g hydridu sodného 60 % v oleji a potom sa reakčná zmes zahrieva na teplotu 65 °C počas 1 hodiny. Po ochladení na teplotu okolia sa pridá po kvapkách roztok 2,4 g bromidu 3,4-dichlórbenzylu v 25 ml toluénu a potom sa zmes zahrieva na teplotu spätného toku počas jednej noci. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu okolia, vzniknutý precipitát sa zbaví tekutín a suší sa. Týmto spôsobom sa získajú 2 g očakávaného produktu, ktorý je použitý tak, ako bol získaný.

Príprava 1.20

Kyselina 1 -(2,4-dichlórbenzyl)-5-(4-chlór-3-metylfenyl)pyrazol-3 -karboxylová

A. Metylester kyseliny l-(2,4-dichlórbenzyl)-5-(4-chlór-3-metylfenyl)pyrazol-3-karboxylovej

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape A prípravy 1.18, vychádzajúc z 2,5 g zlúčeniny získanej v etape B prípravy 1.10 v 25 ml toluénu, 0,88 g hydridu sodného 60 % v oleji a 1,6 ml 2,4-dichlórbenzylchloridu v 25 ml toluénu. Týmto spôsobom sa získa 0,86 g produktu.

B. Kyselina l-(2,4-dichlórbenzyl)-5-(4-chlór-3-metylfenyl)pyrazol-3-karboxylová

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape B prípravy 1.17, vychádzajúc z 0,5 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 15 ml metanolu a 0,205 g KOH v 15 ml vody. Týmto spôsobom sa získa 0,31 g očakávaného produktu.

NMR: delta (ppm): 2,25, s, 3H, 5,4, s, 2H, 6,6 až 7,6, m, 7H, 3,33, s DOH, 1H.

Pozoruje sa Overhauserov efekt (N.O.E.) medzi benzylovými protónmi (R4 = R₅ = H) a protónmi g₂ = g₆= H.

Príprava 1.21

Kyselina l-(4-metylbenzyl)-5-(3,4-dichlórťenyl)pyrazol-3-karboxylová

A. Sodná soľ metyl-4-(3,4-dichlórfenyl)-2-oxo-4-oxydobut-3-enátu

Rozpustí sa 15,17 g sodíka v 500 ml metanolu. Po ochladení na teplotu okolia sa pridá 124,97 g 3',4 -dichlóracetofenónu a potom roztok 91 ml dietyloxalátu v 400 ml metanolu a nechá sa počas 2 hodín za miešania za teploty okolia. Pridá sa 1 1 éteru a nechá sa počas 30 minút za miešania za teploty okolia. Vzniknutý precipitát sa zbaví tekutiny, premýva sa v éteri a suší sa. Týmto spôsobom sa získa 140,77 g očakávaného produktu.

B. Metylester kyseliny 5-(3,4-dichlórfenyl)pyrazol-3-karboxylovej

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape B prípravy 1.1, vychádzajúc z 15 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 150 ml AcOH a 6 ml 55 % roztoku hydrazínu vo vode. Po jednej noci za miešania za teploty okolia sa reakčná zmes vleje do ľadovej vody, vzniknutý precipitát sa zbaví tekutiny a premýva sa vodou. Týmto spôsobom sa po sušení získa 12,9 g očakávaného produktu.

C. Metylester kyseliny l-(4-metylbenzyl)-5-(3,4-dichlórfenyl)pyrazol-3-karboxylovej

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape A prípravy 1.18, vychádzajúc z 2,5 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 25 ml toluénu, 0,88 g hydridu sodného 60 % v oleji a 1,9 g 4-metylbenzylbromidu v 25 ml toluénu. Týmto spôsobom sa získa 0,82 g očakávaného produktu.

D. Kyselina l-(4-metylbenzyl)-5-(3,4-dichlórfenyl)pyrazol-3-karboxylová

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape B prípravy 1.17, vychádzajúc z 0,7 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 15 ml metanolu a 0,252 g KOH v 15 ml vody. Týmto spôsobom sa získa 0,65 g očakávaného produktu.

NMR: delta (ppm): 2,2, s, 3H, 5,35, s, 2H, 6,7 až 7,2, m, 5H, 7,4, dd, 1H, 7,6 až 7,8, m, 2H, 12,85, se, 1H.

Príprava 1.22

Kyselina l-(3-chlór-4-metylbenzyl)-5-(3,4-dichlórfenyl)pyrazol-3-karboxylová

A. Metylester kyseliny l-(3-chlór-4-metylbenzyl)-5-(3,4-dichlórfenyl)pyrazol-3-karboxylovej

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape A prípravy 1.18, vychádzajúc z 20,51 g zlúčeniny, získanej v etape B prípravy 1,21 v 350 ml toluénu, 2,18 g hydridu sodného 60 % v oleji a 21,96 g.

B. Kyselina l-(3-chlór-4-metylbenzyl)-5-(3,4-dichlórfenyl)pyrazol-3-karboxylová

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape B prípravy 1.17, vychádzajúc z 21,79 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 50 ml metanolu a 8,93 g KOH v 50 ml vody. Týmto spôsobom sa získa 17,43 g očakávaného produktu, ktorý sa použije tak, ako bol pripravený.

Príprava 1.23

Kyselina 1 -(2,4-dichlórbenzy l)-5-(4-mety ltiofenyl)pyrazol-3-karboxylová

A. 4'-metyltioacetofenón

Po kvapkách a pri teplote v rozmedzí medzi 0 °C a 10 °C sa pridá 11,8 ml acetylchloridu do suspenzie 20,4 g chloridu hlinitého v 85 ml chloroformu. Potom sa pridá po kvapkách a pri teplote 0 - 5 °C 15 ml tioanizolu a nechá sa počas 1 hodiny a 30 minút za miešania za teploty okolia. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 0 °C a hydrolyzuje sa pridaním 100 ml vody. Extrahuje sa v chloroforme, organická fáza sa premýva vodou, suší sa nad Na₂SO₄ a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Týmto spôsobom sa po kryštalizácii v EtOH a rekryštalizácii v heptáne získa 10,7 g očakávaného produktu.

B. Sodná soľ metyl-4-(4-metyltiofenyl)-2-oxo-4-oxydobut-3-enátu

Rozpustí sa 1,48 g sodíka v 35 ml metanolu a tento roztok sa rýchlo pridá do suspenzie 10,7 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape a 9,8 ml dietyloxalátu v 80 ml MeOH, ochladenej na teplotu 0 °C. Zmes sa nechá počas 30 minút za miešania za teploty okolia, zahrieva sa na teplotu spätného toku počas 1 hodiny a potom sa nechá počas 2 hodín za miešania za teploty okolia. Reakčná zmes sa vleje do 400 ml éteru, nechá sa počas 15 minút za miešania, vzniknutý precipitát sa zbaví tekutiny, premýva sa v éteri a suší sa. Takto sa získa 12,8 g očakávaného produktu.

C. Metylester kyseliny 5-(4-metyltiofenyl)pyrazol-3-karboxylovej

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape B prípravy 1.1, vychádzajúc z 15 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 140 ml AcOH a 7 ml 5 % roztoku hydrazínu vo vode. Po jednej noci za miešania za teploty okolia sa reakčná zmes vleje do zmesi voda/ľad, vzniknutý precipitát sa zbaví tekutiny a premýva sa vodou. Týmto spôsobom sa po sušení vo vákuu a nad KOH získa 12,96 g očakávaného produktu.

D. Metylester kyseliny l-(2,4-dichlórbenzyl)-5-(4-metyltiofenyl)pyrazol-3-karboxylovej

Táto zlúčenina pripraví spôsobom, opísaným v etape A prípravy 1.18, vychádzajúc z 5 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 100 ml toluénu, 1,063 g hydridu sodného 60 % v oleji a 3,4 ml 2,4-dichlórbenzylchloridu. Týmto spôsobom sa získa 3,2 g očakávaného produktu.

E. Kyselina l-(2,4-dichlórbenzyl)-5-(4-metyltiofenyl)pyrazol-3-karboxylová

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape B prípravy 1.14, vychádzajúc z 1,52 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 30 ml metanolu a 0,7 g KOH v 25 ml vody. Týmto spôsobom sa po sušení vo vákuu získa 1,4 g očakávaného produktu.

NMR: delta (ppm): 2,5, s, 3H, 5,4, s, 2H, 6,6 až 7,6, m, 8H,

12.8, se, 1H.

Príprava 1.24 Kyselina 1 -(2,4-dichlórbenzyl)-5-(4-trifluórmetylfenyl)pyrazol-3-karboxylová

A. Sodná soľ metyl-4-(4-trifluórmetylfenyl)-2-oxo-4-oxydobut-3-enátu

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape A prípravy 1.4, vychádzajúc zo 4'-trifluórmetylacetofenónu.

B. Metylester kyseliny 5-(4-trifluórmetylfenyl)pyrazol-3-karboxylovej

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape C prípravy 1.23, vychádzajúc zo 6,37 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 50 ml AcOH a 3 ml 55 % roztoku hydrazinu vo vode. Týmto spôsobom sa získa 5,43 g očakávaného produktu.

C. Metylester kyseliny l-(2,4-dichlórbenzyl)-5-(4-trifluórmetylfenyl)pyrazol-3-karboxylovej

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape A prípravy 1.18, vychádzajúc z 2,5 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 150 ml toluénu, 0,44 g hydridu sodného 60 % v oleji a 2 ml 2,4-dichlórbenzylchloridu. Týmto spôsobom sa získa 1,82 g očakávaného produktu.

D. Kyselina l-(2,4-dichlórbenzyl)-5-(4-trifluórmetylfenyl)pyrazol-3-karboxylová

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape B prípravy 1.14, vychádzajúc z 1,6 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 30 ml metanolu a 0,63 g KOH v 30 ml vody. Týmto spôsobom sa získa 1,5 g očakávaného produktu.

NMR: delta (ppm): 5,45, s, 2H, 6,85, d, 1H, 6,95, s, 1H, 7,3, dd, 1H, 7,5, d, 1H, 7,55 až 7,8, systém AA' - BB', 4H,

12.9, se, 1H.

Príprava 1.25 Kyselina l-[l-(3,4-dichlórfenyl)etyl]-5-(4-metylfenyl)pyrazol-3-karboxylová

A. Metylester kyseliny 1-(1-(3,4-dichlórfenyl)etyl]-5-(4-metylfenyl)pyrazol-3-karboxylovej

Do suspenzie 2,5 g zlúčeniny, získanej v etape B prípravy 1.1 v 25 ml toluénu sa pridá za teploty okolia a po častiach 1 g hydridu sodného 60 % v oleji a potom sa zahrieva na teplotu 65 °C počas 1 hodiny. Potom sa pridá po kvapkách roztok 3 g l-(l-brómetyl)-3,4-dichlórbenzénu (príprava 3.6) v 25 ml toluénu a potom sa zmes zahrieva na teplotu spätného toku počas jednej noci. Ochladí sa na teplotu 0 °C a pridá sa po kvapkách 100 ml 50 % roztoku NH₄C1 vo vode. Po dekantácii sa organická fáza premýva nasýteným roztokom NaCl, suší sa nad Na₂SO₄ a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Rezíduum sa chromatografuje na silikagéli vymývaním zmesou cyklohexán/AcOEt (75/25, objemovo). Týmto spôsobom sa získa 1,6 g očakávaného produktu.

B. Kyselina l-[l-(3,4-dichlórfenyl)etyl]-5-(4-metyIfenyl)pyrazol-3-karboxylová

Do suspenzie 1,4 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 15 ml metanolu sa pridá za teploty okolia roztok 0,5 g KOH v 15 ml vody a potom sa zmes zahrieva na teplotu spätného toku počas 2 hodín. Po koncentrácii metanolu vo vákuu sa reakčná zmes vleje na zmes HC1 lN/ľad, vzniknutý precipitát sa zbaví tekutiny, premýva sa vodou a suší sa vo vákuu nad KOH. Takto sa získa 1,25 g očakávaného produktu.

NMR: delta (ppm): 1,85, d, 3H, 2,4, s, 3H, 5,7, qd, 1H, 6,85, s, 1H, 7,05, dd, 1H, 7,2 až 7,45, m, 5H, 7,65, d, 1H, 12,95, se, 1H.

Príprava 1.26 Kyselina l-[l-(4-metylfenyl)etyl]-5-(4-chlór-3-metylfenyl)pyrazol-3-karboxylová

A. Metylester kyseliny l-[l-(4-metylfenyl)etyl]-5-(4-chlór-3-metylfenyl)pyrazol-3-karboxylovej

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape A prípravy 1.25, vychádzajúc z 2,5 g zlúčeniny, získanej v etape B prípravy 1.10 v 25 ml toluénu, 0,88 g hydridu sodného 60 % v oleji a 2,3 g l-(l-brómetyl)-4-metyi-benzénu (príprava 3.7) v 25 ml toluénu. Po pridaní vodného roztoku NH₄C1 a dekantácii sa organická fáza koncentruje vo vákuu, rezíduum sa vyberie v AcOEt, premýva sa nasýteným roztokom NaCl, suší sa nad Na₂SO₄ a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Rezíduum sa chromatografuje na silikagéli vymývaním zmesou cyklohexán/AcOEt (75/25, objemovo). Týmto spôsobom sa získa 0,7 g očakávaného produktu.

B. Kyselina l-[l-(4-metylfenyl)etyl]-5-(4-chlór-3-metylfenyl)pyrazol-3-karboxylová

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape B prípravy 1.25, vychádzajúc z 0,7 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 15 ml metanolu a roztoku 0,28 g KOH v 15 ml vody. Týmto spôsobom sa získa 0,63 g očakávaného produktu, ktorý sa použije tak, ako bol pripravený.

Príprava 1.27

Kyselina l-[l-(3,4-dichlórfenyl)etyl]-5-(4-chlór-3-metylfeny l)pyrazol-3 -karboxylová

A. Metylester kyseliny 1-(1-(3,4-dichlórfenyl)etyl]-5-(4-chlór-3-metylfenyl)pyrazol-3-karboxylovej

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape A prípravy 1.25, vychádzajúc z 3,0 g zlúčeniny, získanej v etape B prípravy 1.10 v 25 ml toluénu, 1 g hydridu sodného 60 % voleji a 3 g l-(l-brómetyl)-3,4-dichlórbenzénu (príprava 3.6) v 25 ml toluénu. Po pridaní vodného roztoku NH₄C1 a dekantácii sa organická fáza koncentruje vo vákuu, rezíduum sa vyberie v AcOEt, premýva sa nasýteným roztokom NaCl, suší sa nad Na₂SO₄ a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Rezíduum sa chromatografuje na silikagéli vymývaním zmesou cyklohexán/AcOEt (80/20, objemovo). Týmto spôsobom sa získa 1,4 g očakávaného produktu.

B. Kyselina 1-(1-(3,4-dichlórfenyl)etyl]-5-(4-chlór-3-metylfenyl)pyrazol-3-karboxylová

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape B prípravy 1,25, vychádzajúc z 1 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 20 ml metanolu a roztoku 0,40 g KOH v 20 ml vody. Týmto spôsobom sa získa 0,96 g očakávaného produktu.

NMR: delta (ppm): 1,8, d, 3H, 2,35, s, 3H, 5,7, qd, 1 H, 6,7 až 7,7 m, 7H, 12,9, se, 1H.

Je pozorovaný Overhauserov efekt (N.O.E.) medzi benzylovým protónom R4 = H a protónmi g₂ = g₆ = H.

Príprava 1.28

Kyselina l-[l-(4-metylfenyl)propyl]-5-(4-chlór-3-metylfenyl)pyrazol-3 -karboxylová

N,N'-dipropylidénhydrazín g propiónaldehydu sa ochladí na teplotu 0 °C, pridá sa 10 ml vody a potom po kvapkách 19,9 ml monohydrátu hydrazínu udržiavajúc teplotu nad 10 °C. Potom sa pridá po častiach 67,5 g KOH v tabletkách a reakčná zmes sa nechá odpočívať jednu noc za teploty okolia. Po dekantácii sa organická fáza destiluje za zníženého tlaku. Týmto spôsobom sa získa 24,37 g očakávaného produktu, teplota varu = = 48 °C za tlaku 2400 Pa.

B. N-propylidén-Nl -(4-metylfenyl)propyl)hydrazin

Na teplotu spätného toku sa zahrieva pod atmosférou dusíka 100 ml roztoku IM p-tolylmagnéziumbromidu v éteri a potom sa pridá po kvapkách roztok 10 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 40 ml bezvodého éteru a nechá sa jednu noc za miešania za teploty okolia. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu 5 °C sa pridá nasýtený vodný roztok NH4CI, dekantuje sa, extrahuje sa v éteri, spojené organické fázy sa nad MgSO₄ a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Týmto spôsobom sa získa 6 g očakávaného produktu, teplota varu 102 - 103 °C za tlaku 20 Pa. alfa²⁰ _D= 1,5180.

C. Šťaveľan [l-(4-metylfenyl)propyl]hydrazínu

Do roztoku 4,78 g kyseliny šťaveľovej v 20 ml EtOH a 20 ml éteru sa pridá roztok 6 g zlúčeniny získanej v predchádzajúcej etape v 5 ml éteru a nechá sa jednu noc pri teplote 0 - 5 °C. Vzniknutý kryštalizovaný produkt sa zbaví tekutiny a premýva sa v éteri. Týmto spôsobom sa získa 1,84 g očakávaného produktu.

D. Metylester kyseliny l-[l-(4-metylfenyl)propyl]-5-(4-chlór-3-metylfenyl)pyrazol-3-karboxylovej

Do roztoku 2 g zlúčeniny, získanej v etape A prípravy 1.10 v 100 ml vody a 100 ml EtOH sa pridá za teploty okolia roztok 1,84 g zlúčeniny získanej v predchádzajúcej etape v 20 ml vody a 30 ml EtOH a nechá sa počas 3 hodín za miešania za teploty okolia. Reakčná zmes sa extrahuje v étere, organická fáza sa suší nad Na₂SO₄ a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Rezíduum sa vyberie v hexáne nerozpustná látka sa filtruje a filtrát sa koncentruje vo vákuu. Rezíduum sa chromatografuje na silikagéli vymývaním zmesou cyklohexán/AcOEt (80/20, objemovo). Týmto spôsobom sa získa 1,12 g očakávaného produktu.

E. Kyselina l-[l-(4-metylfenyl)propyl]-5-(4-chlór-3-metylfenyl)pyrazol-3-karboxylová

Do roztoku 1,1 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 40 ml EtOH sa pridá za teploty okolia roztok 0,47 g KOH v 10 ml vody a potom sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 3 hodín. Koncentruje sa vo vákuu, rezíduum sa vyberie v 50 ml vody, okyslí sa na pH = 2 pridaním roztoku HC1 6 N, vzniknutý precipitát sa zbaví tekutiny, premýva sa vodou a suší sa. Týmto spôsobom sa získa 0,89 g očakávaného produktu.

Príprava 1.29 Kyselina 1-[1 -metyl-l-(4-metylfenyl)etyl]-5-(4-chlór-3-metylfenyl)pyrazol-3-karboxylová

A. N,N'-diizopropylidénhydrazín

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v etape A prípravy 1.28, vychádzajúc z 92 g acetónu, 20 ml vody,

39,7 ml monohydrátu hydrazínu a 135 g KOH. Týmto spôsobom sa získa 66 g očakávaného produktu, teplota varu = = 55 °C za tlaku 2100 Pa.

B. N-izopropylidén-N'-[l-metyl-l-(4-metylfenyl)etyl]hydrazín

100 ml roztoku IM p-tolylmagnéziumbromidu v éteri sa zahrieva na teplotu spätného toku pod dusíkovou atmosférou a potom sa pridá po kvapkách roztok 8,46 g zlúčeniny, získanej v prechádzajúcej etape v 200 ml bezvodého éteru a pokračuje zahrievanie na teplotu spätného toku počas 5 dní. Po ochladení na teplotu 5 °C sa pridá nasýtený vodný roztok NH₄C1, dekantuje sa, extrahuje sa v éteri, spojené organické fázy sa sušia nad Na₂SO₄ a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Rezíduum sa destiluje za zníženého tlaku. Týmto spôsobom sa získa 6,45 g očakávaného produktu, teplota varu = 95 °C za tlaku 266,6 Pa.

C. Šťaveľan [1 -metyl-l-(4-metylfenyl)etyl]hydrazínu

Do roztoku 5,12 g kyseliny šťaveľovej v 24 ml EtOH a 24 ml éteru sa pridá roztok 6,45 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 5 ml éteru a nechá sa jednu noc za teploty okolia. Vzniknutý kryštalizovaný produkt sa zbaví tekutiny a premýva sa hexánom. Týmto spôsobom sa získa 2,57 g očakávaného produktu.

D. Metylester kyseliny 1-[1 -metyl- l-(4-metylfenyl)etyl]-5-(4-chlór-3-metylfenyl)-pyrazol-3-karboxylovej

Do roztoku 2,66 g zlúčeniny, získanej v etape A prípravy 1.10 v 600 ml vody a 1 1 EtOH sa pridá za teploty okolia roztok 2,54 g zlúčeniny získanej v predchádzajúcej etape v 200 ml vody a 300 ml EtOH a nechá sa počas 3 hodín za miešania za teploty okolia a potom 24 hodín v pokoji. Vzniknutý precipitát sa zbaví tekutín, premýva sa v hexáne a suší sa. Týmto spôsobom sa získa 3,46 g očakávaného produktu.

E. Kyselina l-[l-metyl-l-(4-metylfenyl)etyl]-5-(4-chlór-3-metylľenyl)pyrazol-3-karboxylová

Do roztoku 3,3 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 80 ml EtOH pridá sa za teploty okolia roztok 1,44 g KOH v 20 ml vody a potom sa zmes zahrieva na teplotu spätného toku počas 3 hodín. Nerozpustná zložka sa filtruje a filtrát sa koncentruje vo vákuu až na 20 ml. Pridá sa 30 ml ľadovej vody a potom 50 ml dichlórmetánu, okyslí sa na pH = 3,5 pridaním HC1 IN, dekantuje sa, organická fáza sa suší nad Na₂SO₄ a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Týmto spôsobom sa získa 3,15 g očakávaného produktu.

Príprava 1.30

Kyselina 1 -(2,4-dichlórbenzyl)-5-(4-chlórfenyl)-4-metylpyrazol-3-karboxylová

A. Lítna soľ etyl-4-(4-chlórfenyl)-3-metyl-4-oxydo-2-oxobut-3-enátu

Pod dusíkovou atmosľérou sa pridá 154 ml roztoku IM lítnej soli hexametyldisilazanu v tetrahydrofuráne do 120 ml cyklohexánu ochladeného na teplotu 0 °C. Potom sa pridá za teploty 0 °C, v priebehu 30 minút a po kvapkách, roztok 21,6 g 4 -chlórpropiofenónu v 60 ml cyklohexánu a nechá sa počas 3 hodín za miešania za teploty okolia. Potom sa rýchlo pridá 21,4 g dietyloxalátu, udržiavajúc teplotu pod 25 °C a nechá sa počas 48 hodín za miešania za teploty okolia. Vzniknutý precipitát sa zbaví tekutiny, premýva sa v cyklohexáne a suší sa. Týmto spôsobom sa získa 31,3 g očakávaného produktu.

B. Etylester kyseliny 5-(4-chlórfenyl)-4-metylpyrazol-3-karboxylovej

Do roztoku 15 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 100 ml AcOH sa pridá za teploty okolia a po kvapkách 2,04 ml monohydrátu hydrazínu a potom sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 5 hodín a nechá sa jednu noc za miešania za teploty okolia. Reakčná zmes sa vleje na zmes voda/ľad, vzniknutý precipitát sa zbaví tekutiny, premýva sa vodou a potom hexánom a suší sa. Týmto spôsobom sa získa 11,47 g očakávaného produktu.

C. Etylester kyseliny l-(2,4-dichlórbenzyl)-5-(4-chlórfenyl)-4-metylpyrazol-3-karboxylovej

Do roztoku 2,17 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 25 ml toluénu sa pridá za teploty okolia a po častiach 0,72 g hydridu sodného 60 % v oleji a potom sa zahrieva na teplotu 65 °C počas 1 hodiny. Po ochladení na teplotu okolia sa pridá po kvapkách roztok 2,28 g 2,4-dichlórbenzylchloridu v 25 ml toluénu a potom sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 2 hodín. Po ochladení na teplotu okolia sa pridá nasýtený vodný roztok NH₄C1, dekantujc sa, organická fáza sa premýva nasýteným roztokom NaCl, suší sa nad MgSO₄ a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Rezíduum sa extrahuje v AcOEt, organická fáza sa premýva nasýteným roztokom NaHCO,, roztokom pufra pH = 2, vodou, suší sa nad MgSO₄ a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Rezíduum sa chromatografuje na silikagéli vymývaním zmesou cyklohexán/AcOEt (75/25, objemovo). Týmto spôsobom sa získa 1,10 g očakávaného produktu, teplota topenia = 82 °C.

NMR: delta (ppm): 1,2, t, 3H, 2,0, s, 3H, 4,2, qd, 2H, 5,3, s, 2H, 6,7, d, 1H, 7,15 až 7,6, m, 6H.

Pozoruje sa Overhauserov efekt (N.O.E.) benzylovými protónmi (R₄ = R₅ = H) a protónmi g₂ = g_č = H.

D. Kyselina l-(2,4-dichlórbenzyl)-5-(4-chlórfenyl)-4-metylpyrazol-3 -karboxylová

Do roztoku 0,8 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 50 ml EtOH sa pridá za teploty okolia roztok 0,166 g KOH v 10 ml vody, zmes sa potom zahrieva na teplotu spätného toku počas 4 hodín. Koncentruje sa vo vákuu, rezíduum sa vyberie vodou, nerozpustná látka sa filtruje, filtrát sa okyslí na pH = 2 pridaním HC1 6N, vzniknutý precipitát sa zbaví tekutiny, premýva sa vodou a suší sa. Týmto spôsobom sa získa 0,73 g očakávaného produktu.

Príprava 1.31

Kyselina 1 -(3,4-dichlórbenzyl)-5-(4-chlórfenyl)-4-metylpyrazol-3-karboxylová

A. Etylester kyseliny l-(3,4-dichlórbenzyl)-5-(4-chlórfenyl)-4-metylpyrazol-3-karboxylovej

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape C prípravy 1.30, vychádzajúc z 2,17 g zlúčeniny, získanej v etape B prípravy 1.30 v 25 ml toluénu, 0,72 g hydridu sodného 60 % v oleji a 2,99 g 3,4-dichlórbenzylbromidu, v 25 ml toluénu. Týmto spôsobom sa získa 1,87 g očakávaného produktu, teplota topenia = 117,5 °C.

NMR: delta (ppm): 1,25, t, 3H, 2,05, s, 3H, 4,25, qd, 2H, 5,3, s, 2H, 6,8, dd, 1H, 7,15, s, 1H, 7,3, d, 2H, 7,4 až 7,6 m, 3H.

Pozoruje sa Overhauserov efekt (N.O.E.) medzi benzylovými protónmi (Ri = R₅ = H) a protónmi g₂ = g₆ = H.

B. Kyselina 1 -(3,4-dichlórbenzyl)-5-(4-chlórfenyl)-4-metylpyrazol-3-karboxylová

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape D prípravy 1.30, vychádzajúc z 1,5 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 50 ml EtOH a 0,3 g KOH v 10 ml vody. Týmto spôsobom sa získa 1,31 g očakávaného produktu.

Príprava 1.32 Kyselina 1 -(3-chlór-4-metylbenzyl)-5-(4-chlórfenyl)-4-metylpyrazol-3-karboxylová

Do roztoku 2,17 g zlúčeniny, opísanej v etape B prípravy 1.30 v 100 ml toluénu sa pridá za teploty okolia a po častiach 0,72 g hydridu sodného 60 % v oleji a potom sa zahrieva na teplotu 65 °C počas 1 hodiny. Po ochladení na teplotu okolia sa pridá po kvapkách 2,2 g 3-chlór-4-metylbenzyljodídu a potom sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 20 hodín. Po ochladení na teplotu okolia sa pridá nasýtený vodný roztok NH₄C1, dekantuje sa, organická fáza sa premýva nasýteným roztokom NaCl, suší sa nad MgSO₄ a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Rezíduum sa extrahuje v AcOEt, organická fáza sa premýva nasýteným roztokom NaHCO₃, roztokom pufra pH = 2, vodou, suší sa nad MgSO₄, a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Rezíduum sa vyberie zmesou cyklohexán/AcOEt (75/25, objemovo), precipitát sa zbaví tekutiny a získa sa 1,38 g surového produktu. 0,35 g tohto produktu sa rozpustí v AcOEt, pridá sa cyklohexán až do precipitácie a látka sa zbaví tekutiny. Týmto spôsobom sa získa 0,17 g očakávaného purifikovaného produktu, teplota topenia = 162 °C.

NMR: delta (ppm): 1.95 až 2,6, m, 6H, 5,2, s, 2H, 6,6 až 7,7, m, 7H, 12,845, se, 1H.

Pozoruje sa Overhauserov efekt (N.O.E.) medzi benzylovými protónmi (R₄ = R₅= H) a protónmi g₂ = g₆ = H.

Príprava 1.33

Kyselina 1 -(4-metylbenzyl)-5-(4-chlór-3-metylfenyl)-4-metylpyrazol-3-karboxylová

A. 4'-chlór-3'-metylpropiofenón

Do zmesi 18 ml o-chlórtoluénu a 22,7 g chloridu hlinitého sa pridá po kvapkách 16 g propionylchloridu a potom sa zmes zahrieva na teplotu 130 °C počas 3 hodín. Po ochladení na teplotu okolia sa reakčná zmes vleje do zmesi 100 ml koncentrovanej HC1 a ľadu, extrahuje sa v éteri, organická fáza sa premýva nasýteným roztokom NaHCO₃, suší sa nad Na₂SO₄ a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Rezíduum sa destiluje za zníženého tlaku. Týmto spôsobom sa získa 20,7 g očakávaného produktu, ktorý kryštalizuje, teplota varu = 95 °C za tlaku 5 Pa.

B. Lítna soľ etyl-4-(4-chlór-3-metylfenyl)-3-metyl-4-oxydo-2-oxobut 3-enátu

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape A prípravy 1.30, vychádzajúc z 50 ml roztoku IM lítnej soli hexametyldisilazanu v tetrahydrofuráne, 40 ml cyklohexánu, 10 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 70 ml cyklohexánu a 9,8 g dietyloxalátu. Po jednej noci za miešania za teploty okolia sa reakčná zmes koncentruje vo vákuu, rezíduum sa vyberie v étere a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Rezíduum sa vyberie v heptáne a vzniknutý precipitát sa zbaví tekutiny. Týmto spôsobom sa získa 15 g očakávaného produktu.

C. Etylester kyseliny 5-(4-chlór-3-metylfenyl)-4-metyipyrazol-3-karboxylovej

Roztok 15 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape, v 150 ml AcOH sa ochladí na teplotu 5 °C, po kvapkách sa pridá 2,5 ml monohydrátu hydrazínu a potom sa zmes zahrieva na teplotu spätného toku počas 5 hodín a nechá sa jednu noc za miešania za teploty okolia. Reakčná zmes sa vleje na zmes voda/ľad, extrahuje sa v AcOEt, organická fáza sa trikrát premýva nasýteným roztokom NaCl, suší sa nad Na₂SO₄ a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Rezíduum sa vyberie v izoéteri, vzniknutý precipitát sa zbaví tekutiny, premýva sa v izoéteri a suší sa. Týmto spôsobom sa získa 7,88 g očakávaného produktu.

D. Etylester kyseliny l-(4-metylbenzyl)-5-(4-chlór-3-metylfenyl)-4-metylpyrazol-3-karboxylovej

Do suspenzie 5 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 70 ml toluénu sa pridá za teploty okolia a po častiach 0,98 g hydridu sodného 60 % v oleji a potom sa zahrieva na teplotu 65 °C počas 1 hodiny. Po ochladení na teplotu okolia sa pridá po kvapkách 3,7 g 4-metylbenzylbromidu a potom sa zahrieva na teplotu spätného toku počas jednej noci. Po ochladení na teplotu okolia sa pridá vodný 50 % roztok NII₄C1, dekantuje sa a organická fáza sa koncentruje vo vákuu. Rezíduum sa extrahuje v AcOEt, organická fáza sa dvakrát premýva nasýteným roztokom NaCl, suší sa nad Na₂SO₄ a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Rezíduum sa chromatografuje na silikagéli vymývaním zmesou cyklohexán/AcOEt (80/20, objemovo). Týmto spôsobom sa získa 2,1 g očakávaného produktu.

E. Kyselina l-(4-metylbenzyl)-5-(4-chlór-3-metylfenyl)-4-metylpyrazol-3-karboxylová

Do roztoku 2 g zlúčeniny získanej v predchádzajúcej etape v 20 ml EtOH sa pridá za teploty okolia roztok 0,439 g KOH v 20 ml vody a potom sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 3 hodín. Po ochladení na teplotu okolia sa reakčná zmes vleje na zmes HC1 IN a ľadu, vzniknutý precipitát sa zbaví tekutiny, premýva sa vodou a suší sa vo vákuu. Týmto spôsobom sa získa 1,8 g očakávaného produktu.

NMR: delta (ppm): 2 až 2,4, m, 9H, 5,2, s, 2H, 6,7 až 7,6, m, 7H, 12,65, se, 1H.

Príprava 1.34 Kyselina 1 -(3,4-dichlórbenzyl)-5-(4-chlór-3-metylfenyl)-4-metylpyrazol-3-karboxylová

A. Etylester kyseliny l-(3,4-dichlórbenzyl)-5-(4-chlór-3-metylfenyl)-4-metylpyrazol-3-karboxylovej

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape D prípravy 1.33, vychádzajúc z 2,5 g zlúčeniny, získanej v etape C prípravy 1.33 v 50 ml toluénu, 0,8 g hydridu sodného 60 % v oleji a 2,4 g 3,4-dichlórbenzylbromidu. Po hydrolýze pridaním vodného 50 % roztoku NH₄C1 sa dekantuje organická fáza, nerozpustná látka sa filtruje a filtrát sa koncentruje vo vákuu. Rezíduum sa extrahuje v AcOEt, organická fáza sa dvakrát premýva nasýteným roztokom NaCl, suší sa nad Na₂SO₄ a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Rezíduum sa chromatografuje na silikagéli vymývaním zmesou cyklohexán/AcOEt (80/20, objemovo). Týmto spôsobom sa získajú 3 g očakávaného produktu.

B. Kyselina l-(3,4-dichlórbenzyl)-5-(4-chlór-3-metylfenyl)-4-metylpyrazol-3-karboxylová

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v etape E prípravy 1.33, vychádzajúc z 3 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 20 ml EtOH a 0,56 g KOH v 20 ml vody. Týmto spôsobom sa získa 2,7 g očakávaného produktu.

NMR: delta (ppm): 2, s, 3H, 2,3, m, 3H, 5,2, s, 2H, 6,7 až 7,6, m, 6H, 12,65, se, 1H.

Príprava 1.35

Kyselina 1 -(4-chlór-3-metylbenzyl)-5-(4-chlórfenyl)-4-(etoxymetyl)pyrazol-3-karboxylová

A. Etylester kyseliny l-(tercbutoxykarbonyl)-5-(4-chlórfenyl)-4-metylpyrazol-3-karboxylovej

Do roztoku 6 g zlúčeniny, získanej v etape B prípravy 1.30 v 150 ml dioxanu sa pridá 4,62 ml trietylamínu, 6,57 g ditercbutyldikarbonátu a 1,18 g hydridu sodného 60 % v oleji a potom sa nechá počas 72 hodín za miešania za teploty okolia. Nerozpustná zložka sa filtruje a filtrát sa koncentruje vo vákuu. Rezíduum sa vyberie v cyklohexáne, vzniknutý precipitát sa zbaví tekutiny, premýva sa v cyklohexáne a suší sa. Týmto spôsobom získa 6,23 g očakávaného produktu.

B. Etylester kyseliny l-(tercbutoxykarbonyl)-5-(4-chlórfenyl)-4-(brómmetyl)pyrazol-3-karboxylovej

Do roztoku 6,2 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 150 ml CC1₄ sa pridá 3,18 g N-brómsukcínimidu a 0,02 g peroxidu dibenzoylu a potom sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 1 noci. Nerozpustná zložka sa filtruje a filtrát sa koncentruje vo vákuu. Rezíduum sa vyberie v cyklohexáne, dekantuje sa a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Týmto spôsobom sa získa 8,72 g očakávaného produktu vo forme oleja.

C. Etylester kyseliny 5-(4-chlórfenyl)-4-(etoxymetyl)pyrazol-3-karboxylovej

Do 100 ml EtOH sa pridá 0,23 g sodíka a potom po rozpustení sa pridá po kvapkách 4,5 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape a zahrieva sa na teplotu spätného toku počas jednej noci. Koncentruje sa vo vákuu a rezíduum sa chromatografuje na silikagéli vymývaním zmesou cyklohexán/AcOEt (60/40, objemovo). Týmto spôsobom sa získa 2,26 g očakávaného produktu.

D. Etylester kyseliny l-(3-chlór-4-metylbcnzyl)-5-(4-chlórfenyl)-4-(etoxymetyl)pyrazol-3-karboxylovej

Do roztoku 1,65 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 50 ml toluénu sa pridá za teploty okolia a po častiach 0,254 g hydridu sodného 60 % v oleji a potom sa zahrieva na teplotu 65 °C počas 1 hodiny. Po ochladení na teplotu okolia sa pridá 15 po kvapkách 1,7 g 3-chlór-4-metylbenzyl-jodídu a potom sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 20 hodín. Po ochladení na teplotu okolia sa nerozpustná zložka filtruje a filtrát sa koncentruje vo vákuu. Rezíduum sa extrahuje v AcOEt, organická fáza sa premýva nasýteným roztokom NH₄C1, roztokom pufŕa pH = 2, vodou, suší sa nad MgSO₄ a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Rezíduum sa chromatografuje na silikagéli vymývaním zmesou cyklohexán/AcOEt (75/25, objemovo). Týmto spôsobom sa získa 0,90 g produktu, ktorý sa chromatografuje na silikagéli vymývaním zmesou cyklohexán/AcOEt (80/20, objemovo). Týmto spôsobom sa získa 0,24 g očakávaného produktu.

E. Kyselina l-(4-chlór-3-metylbenzyl)-5-(4-chlórfenyl)-4-(etoxymetyl)pyrazol-3-karboxylová

Do roztoku 0,23 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 10 ml EtOH sa pridá za teploty okolia roztok 0,088 g KOH v 10 ml vody a potom sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 3 hodín. Koncentruje sa vo vákuu až na objem 10 ml, pridá sa 10 ml vody, okyslí sa na pH = = 2,5 pridaním roztoku HC1 IN, vzniknutý precipitát sa zbaví tekutiny a suší sa. Týmto spôsobom sa získa 0,21 g očakávaného produktu.

Príprava 1.36

Kyselina l-(5-chlórindán-l-yl)-5-(4-chlórfenyl)pyrazol-3-karboxylová

Do suspenzie 2,5 g zlúčeniny, získanej v etape B prípravy 1.7 v 20 ml toluénu sa pridá po častiach 0,88 g hydridu sodného 60 % v oleji a potom sa zmes zahrieva na teplotu 65 °C počas 1 hodiny. Po ochladení na teplotu okolia sa pridá 35 po kvapkách roztok 2,3 g l-bróm-5-chlórindánu (príprava 3.8) v 10 ml toluénu a zahrieva jednu noc pri teplote spätného toku. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 5 °C, pridá sa po kvapkách 20 ml vodného 50 % roztoku NH₄C1, dekantuje sa a organická fáza sa koncentruje vo vákuu. Rezíduum sa extrahuje v AcOEt, organická fáza sa premýva nasýteným roztokom NaCl, suší sa nad Na₂SO₄ a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Týmto spôsobom sa získa 1,04 g očakávaného produktu, ktorý sa použije tak, ako bol pripravený.

Príprava 1.37

Kyselina l-(4-metoxybenzyl)-5-(4-chlór-3-metylfenyl)pyrazol-3-karboxylová

A. Metylester kyseliny l-(4-metoxybenzyl)-5-(4-chlór-3-metylfenyl)pyrazol-3-karboxylovej

Do suspenzie 2,5 g zlúčeniny, získanej v etape B prípravy 1.10 v 25 ml toluénu sa pridá za teploty okolia a po častiach 0,53 g hydridu sodného 60 % v oleji a potom sa zahrieva na teplotu 65 °C počas 1 hodiny. Po ochladení na teplotu okolia sa pridá po kvapkách roztok 1,7 g 4-metoxybenzylchloridu v 25 ml toluénu a potom sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 20 hodín. Po ochladení na teplotu okolia sa pridá 20 ml vodného 50 % roztoku NH4CI, dcnaturuje sa a organická fáza sa odparí vo vákuu. Rezíduum sa extrahuje v AcOEt, organická fáza sa premýva nasýteným roztokom NaCl, suší sa nad MgSO₄ a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Rezíduum sa chromatografuje na silikagéli vymývaním zmesou cyklohexán/AcOEt (80/20, objemovo). Týmto spôsobom sa získa 1,03 g očakávaného produktu, ktorý' sa použije tak, ako bol pripravený.

B. Kyselina l-(4-metoxybenzyl)-5-(4-chlór-3-metylfenyl)pyrazol-3 -karboxylová

Do roztoku 1,03 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 20 ml metanolu sa pridá za teploty okolia roztok 0,23 g KOH v 20 ml vody a potom sa zmes zahrieva na teplotu spätného toku počas 3 hodín. Po ochladení na teplotu okolia sa reakčná zmes vleje do zmesi HC1 IN/ľad, extrahuje sa v éteri, organická fáza sa suší nad Na₂SO₄ a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Týmto spôsobom sa získa 0,8 g očakávaného produktu, ktorý sa použije tak, ako bol pripravený.

Príprava 1.38 Kyselina l-(2,4-dichlórbenzyl)-3-(4-chlórfenyl)pyrazol-5-karboxylová

A. Metylester kyseliny l-(2,4-dichlórbenzyl)-3-(4-chlórfenyl)pyrazol-5-karboxylovej

Do roztoku 0,8 g zlúčeniny získanej v etape B prípravy

1.7 v 15 ml dimetylformamidu sa pridá za teploty okolia a po častiach 0,16 g hydridu sodného 60 % v oleji a nechá sa počas 30 minút za miešania za teploty okolia. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 0 ’C a pridá sa po kvapkách roztok 0,49 ml 2,4-dichlórbenzyIchloridu v 5 ml dimetylformamidu a potom sa nechá 16 hodín za miešania za teploty okolia. Reakčná zmes sa vleje do ľadovej vody, vodná fáza sa premýva v dichlórmetáne, biely precipitát sa zbaví tekutín, premýva sa vodou a suší sa. Týmto spôsobom sa získa 0,86 g očakávaného produktu, teplota topenia = =120°C

B. Kyselina l-(2,4-dichlórbenzyl)-3-(4-chlórfenyl)pyrazol-5-karboxylová

Do roztoku 0,85 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 15 ml metanolu sa pridá roztok 0,3 g KOH v 5 ml vody a potom sa zmes zahrieva na teplotu spätného toku počas 3 hodín. Reakčná zmes sa vleje do 100 ml ľadovej vody, vzniknutý precipitát sa zbaví tekutiny, premýva sa vodou a suší sa vo vákuu. Týmto spôsobom sa získa 0,79 g očakávaného produktu, teplota topenia = 218 °C.

Príprava 2.1

Hydrochlorid (lS)-2endo-amino-l,3,3-trimetylbicyklo[2.2.1]heptánu

A. (lS)-l,3,3-trimetylbicyklo[2.2.1]heptán-2-ón-oxime

Do roztoku 38,1 g (lS)-(+)-fenchonu v 120 ml metanolu sa pridá za teploty okolia roztok 23 g hydrochloridu hydroxylamínu a 41 g octanu sodného v 200 ml vody a potom sa zmes zahrieva na teplotu spätného toku počas 48 hodín. Po ochladení na teplotu okolia sa precipitát zbaví vzniknutej tekutiny, premýva sa vodou a suší sa vo vákuu. Týmto spôsobom sa získa 41 g očakávaného produktu.

B. Hydrochlorid (lS)-2endo-amino-l,3,3-trimetylbicyklo[2.2.1]hcptánu

Zmes 8 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape a 0,8 g oxidu platiny v 700 ml EtOH a 20 ml chloroformu sa hydrogenuje v Parrovom prístroji za teploty okolia a za tlaku 6 barov počas 48 hodín. Katalyzátor sa filtruje na Célite^R a filtrát sa koncentruje vo vákuu. Rezíduum sa vyberie v éteri a vzniknutý precipitát sa zbaví tekutiny. Týmto spôsobom sa získa 2,61 g očakávaného produktu. alfa²⁰ _D = 4,6 °C (c = l,EtOH).

Príprava 2.2 (1 S)-2endo,exo-amino-1,3,3-trimetylbicyklo[2.2.1 jheptán

Roztok 10 g zlúčeniny, získanej v etape A prípravy 2.1 v 70 ml AcOH sa ochladí na teplotu 10 °C, pridá sa 25 g Raneyovho niklu a teplota zmesi sa nechá vystúpiť na teplotu okolia. Potom sa zmes hydrogenuje počas 24 hodín za teploty okolia a za atmosférického tlaku. Katalyzátor sa filtruje na Célite^R, do filtrátu sa pridá zmes 100 ml vody a ľadu, upraví sa na hodnotu pH = 7 pridaním koncentrovaného roztoku NaOH, extrahuje sa v éteri, organická fáza sa suší nad MgSO₄ a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Takto sa získa 7,37 g očakávaného produktu vo forme oleja (zmes endo, exo).

Príprava 2.3 (IR)-2endo,exo-amino-l,3,3-trimetylbícyklo[2.2.1 Jheptán a (1 R)-2-imino-l ,3,3-trimetylbicyklo[2.2.1 Jheptán

A. (1 R)-l ,3,3-trimetylbicyk1o[2.2.1 ]heptán-2-ón-oxime

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape A prípravy 2.1, vychádzajúc z (lR)-(-)-fenchonu.

B. (1 R)-2endo,exo-amino-1,3,3-trimetylbicyklo[2.2.1 Jheptán a (1 R)-2-imino-1,3,3-trimetylbicyklo[2.2.1 Jheptán

Roztok 14 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 100 ml AcOH sa ochladí na teplotu 10 °C, pridá 35 g Raneyovho niklu a teplota zmesi sa nechá vystúpiť na teplotu okolia. Potom sa zmes hydrogenuje počas 24 hodín za teploty okolia a za atmosférického tlaku. Katalyzátor sa filtruje na Célite^R a do filtrátu sa pridá zmes 100 ml vody a ľadu, upraví sa na hodnotu pH = 7 pridaním koncentrova neho roztoku NaOH, extrahuje sa v éteri, organická fáza sa suší nad MgSO₄ a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Týmto spôsobom sa získa 10,77 g zmesi očakávaných produktov.

Príprava 2.4

Hydrochlorid 2exo-(propylamino)-bicyklo[2.2. ljheptánu

A. 2exo-(propionylamino)-bicyklo[2.2. ljheptán

Roztok 15 g 2exo-aminonorbomanu a 20,5 ml trietylamínu v 80 ml dichlórmetánu sa ochladí v ľadovom kúpeli, pridá sa po kvapkách roztok 11,2 ml propionylchloridu v 80 ml dichlórmetánu a nechá sa jednu noc za miešania za teploty okolia. Po filtrácii reakčnej zmesi sa filtrát premýva nasýteným vodným roztokom NaHCO₃, vodou, organická fáza sa suší nad MgSO₄ a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Týmto spôsobom sa získa 23 g očakávaného produktu.

B. Hydrochlorid 2exo-(propylamino)-bicyklo[2.2.ljheptán

Do suspenzie 7,6 g hydridu hlinitého a lítného v 100 ml tetrahydrofuránu sa pridá po kvapkách roztok 23 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 100 ml tetrahydrofuránu a potom sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 2 hodín a nechá sa jednu noc za miešania za teploty okolia. Reakčná zmes sa hydrolyzuje pridaním 10 ml vody a potom 5 ml 15 % roztoku NaOH a 14 ml vody. Po uplynutí 15 minút miešania sa minerálne soli filtrujú a filtrát sa koncentruje vo vákuu. Získaný olej sa vyberie v izoéteri, pridá sa až do pH = 1 roztok chlorovodíkového éteru a vzniknutý precipitát sa zbaví tekutiny. Precipitát sa vyberie v AcOEt, extrahuje sa vodou, vodná fáza sa alkalizuje na pH = 12 pridaním roztoku NaOH 5N, extrahuje sa v AcOEt, organická fáza sa premýva vodou, suší sa nad MgSO₄ a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získaný produkt sa vyberie v izoéteri, pridá sa až do pH = 1 roztok chlorovodíkového éteru a vzniknutý precipitát sa zbaví tekutiny. Týmto spôsobom sa získa 14 g očakávaného produktu, teplota topenia = = 230 °C (dek.).

Príprava 2.5

Hydrochlorid 3endo-amino-bicyklo[3.2.1]oktánu

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v H. Maskill a kol., J. Chem. Soc. Perkin Trans. II, 1984, 1369 - 1376.

Príprava 2.6 Hydrochlorid (lR)-2endo-amino-l,3,3-trimetylbicyklo[2.2. ljheptánu

Zmes 15,5 g zlúčeniny, získanej v etape A prípravy 2.3 a 2 g oxidu platiny v 500 ml EtOH a 14 ml chloroformu sa hydrogenuje v Parrovom prístroji za teploty okolia a za tlaku 8 barov. Katalyzátor sa filtruje na Célite^R a filtrát sa koncentruje vo vákuu. Rezíduum sa vyberie v chlorovodíkovom éteri a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Rezíduum sa vyberie v hexáne, nerozpustná látka sa filtruje a rozpúšťadlo sa koncentruje vo vákuu. Týmto spôsobom sa získa 5,64 g oleja, ktorý kryštalizuje v priebehu doby. Vzniknuté kryštály sa zbavia tekutiny, vyberú sa v hexáne, opäť sa zbavia tekutiny a premývajú sa. Týmto spôsobom sa získa 0,85 g očakávaného produktu.

alfa²⁰ _D = +l°(c= l.EtOH)

Príprava 2.7 2,2,6,6-Tetrametylcyklohexylamín A. 2,2,6,6-tetrametylcyklohexanón-oxim

Do roztoku 3,4 g 2,2,6,6-tetrametylcyklohexanónu v 2 ml metanolu sa pridá za teploty okolia roztok 2,3 g hydrochloridu hydroxylamínu a 3,6 g octanu sodného v 20 ml vody a potom sa zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 48 hodín. Po ochladení na teplotu okolia sa vzniknutý precipitát zbaví tekutiny, premýva sa vodou a suší sa vo vákuu. Týmto spôsobom sa získa 1,2 g očakávaného produktu.

B. 2',2',6',6'-tetrametylcyklohexylamín

Roztok 1 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 30 ml AcOH sa ochladí na teplotu 10 °C pod atmosférou dusíka, pridá sa 2,5 g Raneyovho niklu a teplota sa nechá vystúpiť na teplotu okolia. Takto získaná zmes sa hydrogenuje za teploty' okolia a za atmosférického tlaku počas 24 hodín. Katalyzátor sa filtruje na Célite^R, k filtrátu sa pridá zmes voda/ľad, upraví sa na hodnotu pH = 7 pridaním koncentrovaného roztoku NaOH, extrahuje sa v AcOEt, organická fáza sa suší nad Na₂SO₄ a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Týmto spôsobom sa získa 0,63 g očakávaného produktu.

Príprava 3.1 Bromid 3-fluór-4-metylbenzylu

A. Etylester kyseliny 3-fIuór-4-metylbenzoovej

150 ml EtOH sa ochladí v ľadovom kúpeli, pomaly sa pridá 10 ml tionylchloridu a potom sa pridá 10 g kyseliny 3-fluór-4-metylbenzoovej a nechá sa za miešania vystúpiť teplota na teplotu okolia. Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 2 hodín a potom sa koncentruje vo vákuu. Týmto spôsobom sa získa 10,45 g očakávaného produktu vo forme oleja.

B. 3-Fluór-4-metylbenzylalkohol

Suspenzia 3,26 g hydridu hlinitého a lítneho v 1001 tetrahydrofuránu sa ochladí na teplotu 0 °C, pridá sa po kvapkách roztok 10,45 g zlúčeniny, opísanej v predchádzajúcej etape v 50 ml tetrahydrofuránu a nechá sa za miešania, kým teplota nevystúpi na teplotu okolia. Potom sa reakčná zmes zahrieva na teplotu spätného toku počas 3 hodín, pridá sa

1.5 g hydridu hlinitého a lítneho a pokračuje zahrievanie na teplotu spätného toku počas 48 hodín. Po ochladení na teplotu okolia sa reakčná zmes hydrolyzuje pridaním nasýteného vodného roztoku NH₄C1 a potom dekantuje sa a konzervuje organická fáza. Vodná fáza sa extrahuje v tetrahydrofuráne a potom spojené organické fázy sa sušia nad MgSO₄ a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Týmto spôsobom sa získa 7,87 g očakávaného produktu vo forme oleja.

C. 3-Fluór-4-metylbenzylbromid

Zmes 7,8 g zlúčeniny získanej v predchádzajúcej etape, v 112 ml 47 % roztoku HBr vo vode sa zahrieva na teplotu 100 °C počas 2 hodín. Po ochladení na teplotu okolia sa reakčná zmes extrahuje v éteri, organická fáza sa suší nad MgSO₄ a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Týmto spôsobom sa získa 11,15 g očakávaného produktu vo forme oleja, ktorý sa použije tak, ako bol pripravený.

Príprava 3.2 3-Chlór-4-metylbenzyljodid

Do roztoku 9,6 g 3-chlór-4-metylbenzychloridu v 15 ml acetónu sa pridá za teploty okolia a po kvapkách roztok

8.5 g jodidu sodného v 25 ml acetónu a nechá sa počas 48 hodín za miešania za teploty okolia. Vytvorený chlorid sodný sa filtruje, suší sa filtrát nad Na₂SO₄ a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Týmto spôsobom sa získa 13 g očakávaného produktu vo forme oleja, ktorý sa použije tak, ako bol pripravený.

Príprava 3.3

3- Chlór-4-fluórbenzylbromid

Do zmesi 5 g 3-chlór-4-fluórtoluénu v 100 ml CC1₄ sa pridá 0,05 g peroxidu dibenzoylu a potom 6,1 g N-brómsukcínimidu a zahrieva sa na teplotu spätného toku počas 12 hodín. Nerozpustná časť sa filtruje a premýva sa CC1₄. Filtrát sa premýva vodou, nasýteným roztokom NaCl, organická fáza sa suší nad Na₂SO₄ a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Týmto spôsobom sa získa 7,5 g očakávaného produktu vo forme oleja, ktorý sa použije tak, ako bol pripravený.

Príprava 3.4 l-(l-Brómetyl)-2,4-dichlórbenzén ml 33 % roztoku HBr v AcOH sa ochladí na teplotu 0 °C, pridá po kvapkách 2 ml 2,4-dichlór-l-(l-hydroxyetyljbenzénu a nechá sa počas 30 minút za miešania pri teplote 0 “C a potom 3 hodiny pri teplote okolia. Reakčná zmes sa vleje do ľadovej vody, extrahuje sa v AcOEt, organická fáza sa premýva nasýteným vodným roztokom NaHCO₃, vodou, nasýteným roztokom NaCl, suší sa nad MgSO₄ a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Týmto spôsobom sa získa 3,4 g očakávaného produktu.

Príprava 3.5

4- Etylbenzénbromid ml 33 % roztoku HBr v AcOH sa ochladí na teplotu 0 °C, po kvapkách sa pridá 5 g 4-etylbenzylalkoholu a nechá sa počas 30 minút za miešania pri teplote 0 °C a potom 3 hodiny pri teplote okolia. Reakčná zmes sa vleje do 200 ml ľadovej vody, extrahuje sa v AcOEt, organická fáza sa premýva nasýteným vodným roztokom NaHCO₃, nasýteným roztokom NaCl, suší sa nad MgSO₄ a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Týmto spôsobom sa získa 5,6 g očakávaného produktu.

Príprava 3.6

-(1 -Brómetyl)-3,4-dichlórbenzén

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v príprave 3.4, vychádzajúc z 25 ml 33 % roztoku HBr v AcOH a 5 g 3,4-dichlór-l-(l-hydroxyetyl)benzénu. Týmto spôsobom sa získa 6,4 g očakávaného produktu.

Príprava 3.7

-(1 -Brómetyl)-4-mety Ibenzén

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v príprave 3.4, vychádzajúc z 30 ml 33 % roztoku HBr v AcOH a 7 ml l-(l-hydroxyetyl)-4-metylbenzénu. Týmto spôsobom sa získa 9 g očakávaného produktu.

Príprava 3.8

-Bróm-5-chlórindán

A. l-hydroxy-5-chlórindán

Zmes 2,5 g 5-chlórindan-l-ónu v 30 ml tetrahydrofuránu sa ochladí na teplotu 0 - 5 °C, pridá sa 2,5 ml koncentrovaného roztoku NaOH a potom po častiach 0,88 g borohydridu sodného a nechá sa jednu noc za miešania za teploty okolia. Reakčná zmes sa vleje do 100 ml vody, okyslí sa na pH = 2 pridaním koncentrovaného roztoku HC1, extrahuje sa v AcOEt, organická fáza sa premýva nasýteným roztokom NaCl, suší sa nad Na₂SO₄ a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Rezíduum sa chromatografúje na silikagéli vymývaním zmesou cyklohexán/AcOEt (80/20, objemovo). Týmto spôsobom sa získa 2,1 g očakávaného produktu.

B. l-bróm-5-chlórindán ml 33 % roztoku HBr v AcOH sa ochladí na teplotu 0 °C, pridajú sa po kvapkách 2 g zlúčeniny získanej v predchádzajúcej etape, nechá sa počas 30 minút za miešania pri teplote 0 °C a potom počas 3 hodín za teploty okolia. Reakčná zmes sa vleje do 200 ml ľadovej vody, extrahuje sa v AcOEt, organická fáza sa premýva nasýteným roztokom NaHCO₃, nasýteným roztokom NaCl, suší sa nad Na₂SO₄ a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Týmto spôsobom sa získa

2,8 g očakávaného produktu.

Príklad 1

N-[( 1 S)-1,3,3-trimetylbicyklo[2.2.1 ]hept-2endo-yl]-1 -(3,4-dichlórbenzyl)-5-(4-metylfenyl)pyrazol-3-karboxamid

A. Chlorid kyseliny l-(3,4-dichlórbenzyl)-5-(4-metylfenyl)pyrazol-3 -karboxylovej

Do roztoku 5,1 g zlúčeniny, získanej v príprave 1.1 v 50 ml toluénu sa pridá za teploty okolia 1,52 ml tionylchloridu a potom sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 4 hodín a nechá sa jednu noc za miešania za teploty okolia. Reakčná zmes sa koncentruje vo vákuu, rezíduum sa vyberie v éteri a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Týmto spôsobom sa získa 5,17 g očakávaného produktu vo forme oleja.

B. N-[(lS)-l,3,3-trimetylbicyklo[2.2.1]hept-2endo-yl]-l-(3,4-dichlórbenzyl)-5-(4-metylfenyl)pyrazol-3-karboxamid

Do roztoku 0,38 g zlúčeniny, získanej v príprave 2.1 a 0,554 ml trietylamínu v 50 ml dichlórmetánu sa pridá za teploty okolia 0,759 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape a nechá sa jednu noc za miešania za teploty okolia. Reakčná zmes sa koncentruje vo vákuu, rezíduum sa extrahuje v AcOEt, organická fáza sa premýva nasýteným vodným roztokom NaHCO₃, roztokom pufra pH = 2, vodou, suší sa nad MgSO₄ a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Rezíduum sa vyberie v hexáne, vzniknutý' precipitát sa zbaví tekutiny a suší sa. Týmto spôsobom sa získa 0,67 g očakávaného produktu, teplota topenia - 137 °C. alfa²⁰ _D=+l°(c= 1, EtOH)

Príklad 2

N-[(1S)-1,3,3-Trimetylbicyklo[2.2. l]hept-2exo-yl]-1-(3,4-dichlórbenzyl)-5-(4-metylfenyl)pyrazol-3-karboxamid

Do roztoku 0,5 g zlúčeniny, získanej v príprave 2.2 a 0,364 ml trietylamínu v 50 ml dichlórmetánu sa pridá za teploty okolia 1 g zlúčeniny, získanej v etape A príkladu 1 a nechá sa jednu noc za miešania za teploty okolia. Reakčná zmes sa koncentruje vo vákuu, rezíduum sa extrahuje v AcOEt, organická fáza sa premýva nasýteným vodným roztokom NaHCO₃, roztokom pufra pH = 2, vodou, suší sa nad MgSO₄ a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Rezíduum sa chromatografúje na silikagéli vymývaním zmesou cyklohcxán/AcOEt (75/25, objemovo). Separujú sa dva izoméry:

- menej polárny izomér, zlúčenina z príkladu 1,

- polámejši izomér, očakávaná zlúčenina, získa sa 0,08 g, teplota topenia = 101 °C.

NMR: delta (ppm): 0,6 až 2, m, 16H, 2,3, s, 3H, 3,45, d, 1H, 5,4, s, 2H, 6,8, s, 1H, 6,9, dd, 1H, 7,1 až 7,4, m, 6H, 7,5, d, 1H, 10.

Príklad 3 a príklad 4

N-[( 1 R)-1,3,3-trimetylbicyklo[2.2.1 ]hept-2endo-ylj-1 -(3,4-dichlórbenzyl)-5-(4-metylfenyl)pyrazol-3-karboxamid (príklad 3) a

N-[(lR)-l,3,3-trimetylbicyklo[2.2.1]hept-2exo-yl]-l-(3,4-dichlórbenzyl)-5-(4-metylfenyl)pyrazol-3-karboxamid (príklad 4)

Do roztoku 0,5 g zmesi zlúčenín, získaných v príprave

2.3 a 0,364 g trietylamínu v 50 ml dichlórmetánu pridá sa za teploty okolia 1 g zlúčeniny získanej v etape A príkladu 1 a nechá sa jednu noc za miešania za teploty okolia. Reakčná zmes sa koncentruje vo vákuu, rezíduum sa extrahuje v AcOEt, organická fáza sa premýva nasýteným vodným roztokom NaHCO₃, roztokom pufra pH = 2, vodou, suší sa nad MgSO₄ a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Rezíduum sa chromatografuje na silikagéli vymývaním zmesou cyklohexán/AcOEt (75/25 objemovo). Separujú sa rôzne zlúčeniny:

- menej polárny izomér, zlúčenina z príkladu 3: získa sa 0,07 g, teplota topenia = 130 °C

NMR: delta (ppm): 0,6 až 1,9, m, 16H, 2,3, s, 3H, 3,65, d, 1H, 5,4, s, 2H, 6,85, s, 1H, 6,9, dd, 1H, 7,0, d, 1H, 7,15 až

7.4, m, 5H, 7,5, d, 1H

- zlúčenina z príkladu 4: získa sa 0,09 g, teplota topenia = = 121 °C

NMR: delta (ppm): 0,6 až 2, m, 16H, 2,3, s, 3H, 3,4, d, 1H,

5.4, s, 2H, 6,8, s, 1H, 6,9, dd, 1 H, 7,1 až 7,4, m, 5H, 7,5, d, 1H

- a zlúčenina najpolárnejšia

N-[( 1 R)-1,3,3-trimetylbicyklo[2.2.1 ] hept-2-yl i dén] -1 -(3,4-dichlórbenzyl)-5-(4-metylfenyl)pyrazol-3-karboxamid; získa sa 0,54 g.

Príklad 5 N-[Bicyklo[2.2.1]hept-2exo-yl]-N-propyl-l-(3,4-dichlórbenzyl)-5-(4-metylfenyl)pyrazol-3-karboxamid

Do roztoku 0,266 g zlúčeniny, získanej v príprave 2.4 a 0,48 ml trietylamínu v 50 ml dichlórmetánu sa pridá za teploty okolia 0,66 g zlúčeniny, získanej v etape A príkladu 1 a nechá sa jednu noc za miešania za teploty okolia. Reakčná zmes sa koncentruje vo vákuu, rezíduum sa extrahuje v AcOEt, organická fáza sa premýva nasýteným vodným roztokom NallCO₃, roztokom pufra pH = 2, vodou, suší sa nad MgSO₄ a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Rezíduum sa chromatografuje na silikagéli vymývaním zmesou cyklohexán/AcOEt (70/30, objemovo). Týmto spôsobom sa získa 0,5 g očakávaného produktu, teplota topenia = 108 °C.

Príklad 6

N-[(1S)-1,3,3-Trimetylbicyklo[2.2.1 ]hept-2endo-yl]-l -(3-fluór-4-metylbenzyl)-5-(4-metylfenyl)pyrazol-3-karboxamid

A. Chlorid kyseliny l-(3-fluór-4-metylbenzyl)-5-(4-metylfenyl)pyrazol-3-karboxylovej a chlorid kyseliny l-(3-fluór-4-metylbenzyl)-3-(4-metylfenyl)pyrazol-5-karboxylovej

Do roztoku 0,9 g zmesi zlúčenín, získaných v príprave

1.3 v 50 ml toluénu sa pridá za teploty okolia 0,3 ml tionylchloridu a potom sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 5 hodín a nechá sa jednu noc za miešania za teploty okolia. Reakčná zmes sa koncentruje vo vákuu, rezíduum sa vyberie v éteri a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Týmto spôsobom sa získa 1 g zmesi očakávaných produktov.

B. N-[(l S)-1,3,3-Trimetylbicyklo[2.2.1 ]hept-2endo-yl]-1 -(3-fluór-4-metylbenzyl)-5-(4-metylfenyl)pyrazol-3-karboxamid

Do roztoku 0,33 g zlúčeniny, získanej v príprave 2.1 a 0,48 ml trietylamínu v 50 ml dichlórmetánu sa pridá za teploty okolia 0,63 g zmesi zlúčenín, získaných v predchádzajúcej etape a nechá sa počas 48 hodín za miešania za teploty okolia. Reakčná zmes sa koncentruje vo vákuu, re zíduum sa extrahuje v AcOEt, organická fáza sa premýva nasýteným vodným roztokom NaHCO₃, roztokom pufra pH = 2, vodou, suší sa nad MgSO₄ a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Rezíduum sa chromatografuje na silikagéli vymývaním zmesou cyklohexán/AcOEt (75/25 objemovo). Separujú sa dve zlúčeniny:

- menej polárny izomér, zlúčenina z príkladu 6: získa sa 0,5 g, teplota topenia = 53 °C alfa²⁰ _D = - 3,3° (c=l,EtOH)

- polámejší izomér:

N-[(l S)-1,3,3-trimetylbicyklo[2.2.1 ]hept-2endo-yl]-1 -(3-fluór-4-metylbenzyl)-3-(4-metylfenyl)pyrazol-5-karboxamid

Príklad 7 N-[(lS)-l,3,3-Trimetylbicyklo[2.2.1]hept-2endo-yl]-l-(3-chlór-4-metylbenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)pyrazol-3-karboxamid

A. Chlorid kyseliny l-(3-chlór-4-metylbenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)pyrazol-3 -karboxylovej chlorid kyseliny l-(3-chlór-4-metylbenzyl)-3-(4-metoxyfenyl)pyrazol-5-karboxylovej

Zmes týchto dvoch zlúčenín sa pripraví spôsobom, opísaným v etape A príkladu 6, vychádzajúc z 1,7 g zmesi zlúčenín, získaných v príprave 1.5, 0,54 ml tionylchloridu a 50 ml toluénu. Týmto spôsobom sa získa 1,77 g zmesi očakávaných produktov.

B. N-[(lS)-l,3,3-trimetylbicyklo[2.2.1 ]hept-2endo-yl]-1 -(3-chlór-4-metylbenzyl)-5-(4-metoxyfenyl)pyrazol-3-karboxamid

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape B príkladu 6, vychádzajúc z 0,531 g zlúčeniny, získanej v príprave 2.1, 0,775 ml trietylamínu, 100 ml dichlórmetánu a 1 g zmesi zlúčenín, získaných v predchádzajúcej etape. Látka sa chromatografuje na silikagéli vymývajúc zmesou cyklohexán/AcOEt (75/25, objemovo). Separujú sa dve zlúčeniny:

- menej polárny izomér, zlúčenina z príkladu 7: získa sa 0,77 g, teplota topenia = 116 °C alfa²⁰ _D = - 1,1° (c = 1, EtOH)

- polámejší izomér: N-[(lS)-l,3,3-trimetylbicyklo[2.2.1]hept-2endo-yl]-l-(3-chlór-4-metylbenzyl)-3-(4-metoxyfenyl)pyrazol-5-karboxamid

- menej polárny izomér, zlúčenina z príkladu 7: získa sa 0,77 g, teplota topenia = 116 °C a²⁰ _D = - 1,1° (c = 1, EtOH)

- polámejší izomér:

N-[(1S)-1,3,3-trimetylbicyklo[2.2.1 ]hept-2endo-yl]-1 -(3-chlór-4-metylbenzyl)-3-(4-metoxyfenyl)pyrazol-5-karboxamid

Príklad 8

N-(Adamant-2-yl)-1 -(2,4-dichlórbenzyl)-5-(4-chlórfenyl)pyrazol-3-karboxamid

A. Chlorid kyseliny 1 -(2,4-dichlórbenzyl)-5-(4-chlórfenyl)pyrazol-3-karboxylovej

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape A príkladu 1, vychádzajúc z 3,27 g zlúčeniny, získanej v príprave 1.7, 2,2 ml tionylchloridu a 60 ml toluénu. Týmto spôsobom sa získa 3,25 g očakávaného produktu, ktorý sa použije tak, ako bol pripravený.

B. N-(adamant-2-yl)-l-(2,4-dichlórbenzyl)-5-(4-chlórfenyl)pyrazol-3 -karboxamid

Roztok 0,39 g hydrochloridu 2-aminoadamantanu a 0,58 ml trietylamínu v 15 ml dichlórmetánu sa ochladí na teplotu 0 °C, pridá sa po kvapkách roztok 0,8 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 15 ml dichlórmetánu a nechá sa 16 hodín za miešania za teploty okolia. Reakčná zmes sa vleje na 50 ml ľadovej vody, po dekantácii sa organická fáza premýva vodou, nasýteným roztokom NaCl, suší sa nad MgSO₄ a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Týmto spôsobom sa získa 0,42 g očakávaného produktu po kryštalizácii a potom rekryštalizácii v zmesi dichlórmetán/izoéter, teplota topenia = 154 °C.

Príklad 9

N-[endo-Bicyklo[3.2.1]okt-3-yl]-l-(2,4-dichlórbenzyl)-5-(4-chlórfenyl)pyrazol-3-karboxamid

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape B príkladu 8, vychádzajúc z 0,17 g zlúčeniny, získanej v príprave 2.5, 0,3 ml trietylamínu v 10 ml dichlórmetánu a 0,41 g zlúčeniny získanej v etape A príkladu 8 v 10 ml dichlórmetánu. Získaný produkt sa čistí chromatografiou na silikagéli vymývaním gradientom zmesi toluén/AcOEt (97/3, objemovo) až (95/5, objemovo). Týmto spôsobom sa získa 0,43 g očakávaného produktu, teplota topenia = = 130 °C.

Príklad 10 N-[(lS)-l,3,3-Trimetylbicyklo[2.2.1]hept-2endo-yl]-l-[(1 R, S)-1 -(2,4-dichlórfenyl)etylJ-5-(4-chlóríényljpyrazo 1-3-karboxamid

A. Chlorid kyseliny l-[l-(2,4-dichlórfenyletyl)-5-(4-chlórfenyl)pyrazol-3-karboxylovej

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape A príkladu 1, vychádzajúc z 0.68 g zlúčeniny, získanej v príprave 1.14, 0,45 ml tionylchloridu a 30 ml toluénu. Týmto spôsobom sa získa 0,86 g očakávaného produktu.

B. N-[(lS)-l,3,3-Trimetylbicyklo[2.2.1]hept-2endo-yl]-l-[(lR,S)-l-(2,4-dichlórfenyl)-etyl]-5-(4-chlórfenyl)pyrazol-3-karboxamid

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v etape B príkladu 8, vychádzajúc z 0,34 g zlúčeniny, získanej v príprave 2.1 a 0,5 ml trietylamínu v 15 ml dichlórmetánu a 0,72 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 15 ml dichlórmetánu. Získaný produkt sa čistí chromatografiou na silikagéli vymývaním zmesou toluén/AcOEt (96/4, objemovo). Týmto spôsobom sa získa 0,84 g očakávaného produktu, teplota topenia = 70 °C.

Príklad 11 N-[(lS)-l,3,3-Trimetylbicyklo[2.2.1]hept-2endo-yl]-l-(3,4-dichlórbenzyl)-5-(2,6-dimetoxyfenyl)pyrazol-3-karboxamid

A. Chlorid kyseliny l-(3,4-dichlórbenzyl)-5-(2,6-dimetoxyfenyl)pyrazol-3karboxylovej

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape A príkladu 1, vychádzajúc z 1,1 g zlúčeniny získanej v príprave 1.15, 0,6 ml tionylchloridu a 25 ml toluénu. Týmto spôsobom sa získa 1 g očakávaného produktu.

B. N-[(lS)-l,3,3-trimetylbicyklo[2.2.1]hept-2endo-yl]-l-(3,4-dichlórbenzyl)-5-(2,6-dimetoxyfenyl)pyrazol-3-karboxamid

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape B príkladu 1, vychádzajúc z 0,303 g zlúčeniny získanej v príprave 2.1 a 0,4 ml trietylamínu v 15 ml dichlórmetánu, 0,6 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 15 ml dichlórmetánu. Čistenie sa vykonáva kryštalizáciou v zmesi cyklohexán/AcOEt (75/25, objemovo). Získa sa 0,53 g očakávaného produktu.

cc²⁰ _D = +1,2 ° (c = 1, EtOH)

Postupujúc spôsobmi, opísanými v predchádzajúcich príkladoch, vychádzajúc z vhodných chloridov kyselín, získaných z kyselín opísaných v prípravách a zlúčeniny, získanej v príprave 2.1, sa pripravia zlúčeniny podľa vynálezu opísané v tabuľke 2 uvedenej ďalej.

Tabuľka 2

(D

Pr.	9)	9«	“2			T.t. ’C	aⁱ⁰ _D
120)	H	Me	H	Cl	Me	116	-3,3'
13 (a)	H	OMe	H	Cl	Cl	55	-
14 (a)	H	F	H	Cl	Me	114	-1,7“
15 (bl	H	Cl	Cl	H	Ci		+0, 6'
16(cl	Me	Me	H	Ci	Me	65	^- -1,5'
17(e)	M·	Me		Cl		138	-1,5*
180)	Me	Cl		H	Me	59	-3,1*
19 (a)	Me	Cl	H	H	F	158	-2,4’
20 0)	Me	Cl	H	Cl	Me	74	-2,4’
21 (a)	Me	Cl	H	Cl	F	125	-2,5*
22(d)	Me	Me	H	H	F	175	-3,3'
23 (e)	H	Me	Cl	H	Cl	140	+0,5*
24 (f)	Me	Cl	H	H	Et	80	-2,1’
25 (q)	Me	Cl	H	Cl	Cl	112	+0,4’
26(f)	Me	Cl	Cl	H	Cl	64	♦ľ
27 (f)	Cl	Cl	K	H	Me	110	-1,1
28 (f)	Cl	Cl	H	Cl	Me	49	-1,2
29 (f)	H	SNe	Cl	H	CL	120,2	+ 1,4“
30 (f)	H	CFj	Cl	H	Cl	113,8	+1,3’
31 (f >	Me	Cl	H	H	OMe	115	+ 2,3*

a) Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v príklade 1 etapa A a potom etapa B. Produkt sa čisti chromatografiou na silikagéli vymývaním zmesou cyklohexán/AcOEt (75/25, objemovo).

b) Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v príklade 8 etapa A a potom etapa B. Získaný produkt sa čistí chromatografiou na silikagéli vymývaním zmesou toluén/AcOEt (90/10, objemovo).

c) Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v príklade 1 etapa A a potom etapa B. Produkt sa čistí chromatografiou na silikagéli vymývaním zmesou cyklohexán/AcOEt (80/20, objemovo).

d) Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v príklade 1 etapa A a potom etapa B. Produkt sa čisti kryštalizáciou v AcOEt.

e) Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v príklade 1 etapa A a potom etapa B. Produkt sa čistí kryštalizáciou v izoéteri.

f) Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v príklade 32 etapa A a potom etapa B s použitím zlúčeniny, získanej v príprave 2.1. Produkt sa čistí chromatografíou na silikagéli vymývaním zmesou cyklohexán/AcOEt (80/20, objemovo).

g) Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v príklade 32 etapa A a potom etapa B s použitím zlúčeniny, získanej v príprave 2.1. Po sušení nad Na₂SO₄ sa čiastočne koncentruje rozpúšťadlo, vzniknutý' precipitát sa zbaví tekutiny, premýva sa v izoéteri a suší sa.

Príklad 32

N- [(1 R)-1,3,3 -T rimetylbicyklo[2.2.1 ]hept-2endo-yl]-1 -(4-metylbenzyl)-5-(4-chlór-3-metylfenyl)pyrazol-3-karboxamid

A. Chlorid kyseliny l-(4-metylbenzyl)-5-(4-chlór-3-metylfenyl)pyrazol-3-karboxylovej

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape A príkladu 1, vychádzajúc z 2,8 g zlúčeniny, získanej v príprave 1.10, 1,7 ml tionylchloridu a 50 ml toluénu. Týmto spôsobom sa získa 2,9 g očakávaného produktu.

B. N-[(l R)-l ,3,3-trimetylbicyklo[2.2.1 ]hept-2endo-yl]-l-(4-metylbenzyl)-5-(4-chlór-3-metylfenyl)pyrazol-3-karboxamid

Do roztoku 0,765 g zlúčeniny, získanej v príprave 2.6 a 1 ml trietylamínu v 20 ml dichlórmetánu sa pridá za teploty okolia a po kvapkách roztok 1,6 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 20 ml dichlórmetánu a nechá sa jednu noc za miešania za teploty okolia. Koncentruje sa vo vákuu, rezíduum sa vyberie v AcOEt, nerozpustná látka sa filtruje, filtrát sa premýva nasýteným vodným roztokom NaHCO₃, roztokom pufra pH = 2, nasýteným vodným roztokom NaCl, suší sa nad Na₂SO₄ a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Rezíduum sa chromatografuje na silikagéli vymývaním zmesou cyklohexán/AcOEt (75/25, objemovo), teplota topenia = 108 °C. a²⁰ _D = + 0,3° (c = 1, EtOH).

Príklad 33

N-[(l R)-l ,3,3-Trimetylbicyklo[2.2.1 ]hept-2exo-yl]-l -(4-metylbenzyl)-5-(4-chlór-3-metylfenyl)pyrazol-3-karboxamid

Do roztoku 0,4 g zmesi zlúčenín, získaných v príprave

2.3 v 10 ml dichlórmetánu sa pridá 0,6 ml trietylamínu a potom po kvapkách roztok 0,66 g zlúčeniny, získanej v etape A príkladu 32 v 10 ml dichlórmetánu a nechá sa jednu noc za miešania za teploty okolia. Koncentruje sa vo vákuu, rezíduum sa extrahuje v AcOEt, nerozpustná látka sa filtruje, filtrát sa dvakrát premýva nasýteným vodným roztokom NaHCO₃, dvakrát roztokom pufra pH = 2, dvakrát nasýteným vodným roztokom NaCl, suší sa nad Na₂SO₄a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Rezíduum sa chromatografuje na oxide kremičitom, vymývajúc zmesou cyklohexán/AcOEt (80/20, objemovo). Týmto spôsobom sa získa zmes obsahujúca 58 % zlúčeniny príkladu 33 (forma exo) a 41,6 % zlúčeniny príkladu 32 (forma endo) (určenie pomocou analytickej HPLC). Preparatívnou HPLC sa separujú dva izoméry: vzorka, určená na čistenie 0,31 g rozpustená v 13 ml východiskového riedidla (A/B: 10 %/90 %) doplneného 9 ml metanolu a 4 ml acetonitrilu. Týmto spôsobom sa získa po lyofilizácii:

- zlúčenina z príkladu 33: m = 0,084 g, čistota 100 % (analytická HPLC) s TR = 41 mn.

a²% = 8,8° (c = 1, EtOH).

NMR: delta (ppm): 0,8 až 1,15, 3s, 9H, 1,2 až 2, m, 7H, 2,2 až 2,25, m, 6H, 3,5, d, IH, 5,4, s, 2H, ,8 až 7,7, m, 9H,

- zlúčenina z príkladu 32: m = 0,056 g, čistota 98 % (analytická HPLC) s TR = 43,9 mn.

Príklad 34

N-[(1 S)-1,3,3-Trimetylbicyklo[2.2.1 ]hept-2exo-yl]-1 -(4-metylbenzyl)-5-(4-chlór-3-metylfenyl)pyrazol-3-karboxamid

Do roztoku 0,853 g zlúčeniny, získanej v príprave 2.2 v 20 ml dichlórmetánu sa pridá 1,5 ml trietylamínu a potom po kvapkách roztok 1,6 g zlúčeniny získanej v etape A príkladu 32 v 20 ml dichlórmetánu a nechá sa jednu noc za miešania za teploty okolia. Koncentruje sa vo vákuu, rezíduum sa extrahuje v AcOEt, nerozpustná látka sa filtruje, filtrát sa dvakrát premýva nasýteným vodným roztokom NaHCO₃, dvakrát roztokom pufra pH = 2, dvakrát nasýteným vodným roztokom NaCl, suší sa nad Na₂SO₄ a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Rezíduum sa chromatografuje na silikagéli vymývaním zmesou cyklohexán/AcOEt (80/20, objemovo). Týmto spôsobom sa získa zmes obsahujúca 58 % zlúčeniny príkladu 34 (forma exo) a 37 % zlúčeniny príkladu 18 (forma endo) (určenie analytickou HPLC). Preparatívnou HPLC sa separujú dva izoméry:

- vzorka na čistenie 0,23 g rozpustená v 13 ml východiskového riedidla (A/B: 10 %/90 %) doplnená 3 ml metanolu a 9 ml acetonitrilu. Týmto spôsobom sa získa po lyofilizácii:

- zlúčenina z príkladu 34: m = 0,16 g, čistota 99,6 % (analytická HPLC) s TR = 34,7 mn, teplota topenia = 49 °C. a²⁰ _D =-6,8° (c = 1, EtOH)

NMR: delta (ppm): 0,8 až 1,15, 3s, 9H, 1,2 až 2, m, 7H, 2,1 až 2,4, m, 6H, 3,5, d, IH, 5,4, s, 2H, 6,8 až 7,0, m, 9H.

- zlúčenina z príkladu 18: m = 0,066 g, čistota 94,7 % (analytická HPLC) s TR = 37,2 mn.

Príklad 35

N-(2,2,6,6-Tetrametylcyklohex-1 -yl)-l -(4-metylbenzyl)-5-(4-chlór-3-metylfenyl)pyrazol-3-karboxamid

Do roztoku 0,25 g zlúčeniny, získanej v príprave 2.7 v 15 ml dichlórmetánu sa pridá 0,4 ml trietylamínu a potom po kvapkách roztok 0,55 g zlúčeniny, získanej v etape A príkladu 32 v 15 ml dichlórmetánu a nechá sa jednu noc za miešania za teploty okolia. Koncentruje sa vo vákuu, rezíduum sa extrahuje v AcOEt, filtrát sa premýva dvakrát nasýteným vodným roztokom NaHCO₃, dvakrát roztokom pufra pH = 2, dvakrát nasýteným vodným roztokom NaCl, suší sa nad Na₂SO₄ a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Rezíduum sa chromatografuje na silikagéli vymývaním zmesou cyklohexán/AcOEt (80/20, objemovo). Týmto spôsobom sa získa 0,1 g očakávaného produktu.

Príklad 36

N-[Bicyklo[2.2.1 ]hept-2exo-yl]-1 -(3-chlór-4-metylbenzyl)-5-(3,4-dichlórfenyl)pyrazol-3-karboxamid

A. Chlorid kyseliny l-(3-chlór-4-metylbenzyl)-5-(3,4-dichlórfenyl)pyrazol-3-karboxylovej

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape A príkladu 1, vychádzajúc z 10 g zlúčeniny, získanej v príprave 1.22, 5,5 ml tionylchloridu a 125 ml toluénu. Týmto spôsobom sa získa 9,41 g očakávaného produktu.

B. N-[bicyklo[2.2. l]hept-2exo-yl]-l-(3-chlór-4-metylbenzyl)-5-(3,4-dichlórfenyl)pyrazol-3-karboxamid

Do roztoku 0,411 g 2exo-aminonorbomanu a 1 ml trietylamínu v 15 ml dichlórmetánu sa pridá za teploty okolia roztok 1,5 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 15 ml dichlórmetánu a nechá sa jednu noc za miešania za teploty okolia. Reakčná zmes sa koncentruje vo vákuu, rezíduum sa extrahuje v AcOEt, nerozpustná látka sa filtruje, organická fáza sa premýva nasýteným vodným roztokom NaHCO₃, roztokom pufra pH = 2, vodou, suší sa nad MgSO₄ a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Rezíduum sa chromatografuje na silikagéli vymývaním zmesou cyklohexán/AcOEt (80/20, objemovo). Týmto spôsobom sa získa 0,5 g očakávaného produktu, teplota topenia = 145,6 °C.

Príklad 37 N-[Bicyklo[2.2.1]hept-2exo-yl]-N-propyl-l-(3-chlór-4-metylbenzyl)-5-(3,4-dichlórfenyl)pyrazol-3-karboxamid

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape B príkladu 36, vychádzajúc z 0,695 g zlúčeniny, získanej v príprave 2.4, 1 ml trietylamínu v 15 ml dichlórmetánu a 1,5 g zlúčeniny, získanej v etape A príkladu 36 v 15 ml dichlórmetánu. Týmto spôsobom sa získa 0,417 g očakávaného produktu.

Príklad 38

N-(2-Metylcyklohex-l-yl)-l-(3-chlór-4-metylbenzyl)-5-(3,4-dichlórfenyl)-pyrazol-3-karboxamid

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape B príkladu 36, vychádzajúc z 1 ml 2-metylcyklohexylamínu, 1 ml trietylamínu v 15 ml dichlórmetánu a 1,5 g zlúčeniny, získanej v etape A príkladu 36 v 15 ml dichlórmetánu. Zlúčenina sa čistí chromatografiou na silikagéli vymývaním zmesou dichlórmetán/metanol (98/2, objemovo). Týmto spôsobom sa získa 0,27 g očakávaného produktu, teplota topenia = 165 °C.

Príklad 39

N-(2,6-Dimetylcyklohex-1 -y l)- l-(3-chlór-4-metylbenzyl)-5-(3,4-dichlórfenyl)pyrazol-3-karboxamid

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape B príkladu 36, vychádzajúc z 0,605 g hydrochloridu 2,6-dimetylcyklohexylamínu, 1 ml trietylamínu v 15 ml dichlórmetánu a 1,5 g zlúčeniny, získanej v etape A príkladu 36 v 15 ml dichlórmetánu. Týmto spôsobom sa získa 0,6 g očakávanej zlúčeniny, teplota topenia = 59,9 °C.

Príklad 40

N-[(1S)-1,3,3-Trimetylbicyklo[2.2. l]hept-2endo-yl]-1 -[(lR,S)-l-(3,4-dichlórfenyJ)etyl]-5-(4-metylfenyl)pyrazol-3-karboxamid

A. Chlorid kyseliny l-[l-(3,4-dichlórfenyl)etyl]-5-(4-metylfenyl)pyrazol-3-karboxylovej

Do suspenzie 1,2 g zlúčeniny, získanej v príprave 1.25 v 50 ml toluénu sa pridá za teploty okolia 0,7 ml tionylchloridu a potom sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 2 hodín. Po ochladení na teplotu okolia sa reakčná zmes koncentruje vo vákuu, rezíduum sa vyberie v toluéne a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Týmto spôsobom sa získa

1,3 g očakávaného produktu.

B. N-[(1 S)-1,3,3-trimetylbicyklo[2.2.1 ]hept-2endo-yl]-1 -[(lR,S)-l-(3,4-dichlórfenyl)-etyí]-5-(4-metylfenyl)pyrazol-3-karboxamid

Do roztoku 0,341 g zlúčeniny, získanej v príprave 2.1 v 15 ml dichlórmetánu sa pridá 0,6 ml trietylamínu a potom po kvapkách roztok 0,7 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 15 ml dichlórmetánu a nechá sa jednu noc za miešania za teploty okolia. Zmes sa koncentruje vo vákuu, rezíduum sa extrahuje v AcOEt, nerozpustná látka filtruje, filtrát sa premýva nasýteným vodným roztokom NaHCO₃, roztokom pufra pH = 2, nasýteným vodným roztokom NaCl, suší sa nad Na₂SO₄ a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Rezíduum sa chromatografuje na silikagéli vymývaním zmesou cyklohexán/AcOEt (80/20, objemovo). Týmto spôsobom sa získa 0,54 g očakávaného produktu, teplota topenia = 112 °C.

NMR: delta (ppm): 0,6 až 1,9, m, 19H, 2,3, s, 3H, 3,6, mt, 1H, 5,55, qd, 1H, 6,6 až 7,6, m, 9H.

Príklad 41

N-[( 1 S)-1,3,3-trimetylbicyklo[2.2.1 ]hept-2endo-yl]-1 -[(lR,S)-l-(4-metylfenyl)propyl]-5-(4-chlór-3-metylfenyl)pyrazol-3-karboxamid

A. Chlorid kyseliny l-[l-(4-metylfenyl)propyI]-5-(4-chíór-3-metylfenyl)pyrazol-3-karboxylovej

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape A príkladu 40, vychádzajúc z 0,87 g zlúčeniny, získanej v príprave 1.28 v 50 ml toluénu a 0,26 ml tionylchloridu. Týmto spôsobom sa získa 0,89 g očakávaného produktu.

B. N-[( 1 S)-l ,3,3-trimetylbicyklo[2.2.1 ]hept-2endo-yl]-1 -[(1 R,S)-1 -(4-metylfenyl)-pro-pyl] 5-(4-chl ó r-3 -metylfenyl)pyrazol-3-karboxamid

Do roztoku 0,51 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape a 0,25 g zlúčeniny, získanej v príprave 2.1 v 50 m dichlórmetánu sa pridá 0,363 ml trietylamínu a nechá sa 72 hodín za miešania za teploty okolia. Koncentruje sa vo vákuu, rezíduum sa extrahuje v AcOEt, nerozpustná látka sa filtruje, filtrát sa premýva nasýteným vodným roztokom NaHCO₍, roztokom pufra pH = 2, nasýteným roztokom NaCl, suší sa nad Na₂SO₄ a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Rezíduum sa chromatografuje na silikagéli vymývaním zmesou cyklohexán/AcOEt (75/25, objemovo). Týmto spôsobom sa získa 0,44 g očakávaného produktu, teplota topenia = 136 °C.

NMR: delta (ppm): 0,5 až 2,6, m, 27H, 3,75, d, 1H, 4,95, dd, 1H, 6,6 až 7,4, m, 9H.

Príklad 44

N-[( 1 S)-1,3,3-trimetylbicyklo[2.2.1 ]hept-2endo-ylj-1 -[ 1 -metyl-1 -(4-metylfenyl)etyl]-5-(4-chlór-3-metylfenyl)pyrazol-3-karboxamid

A. Chlorid kyseliny l-[l-metyl-l-(4-metylfenyl)etyl]-5-(4-chlór-3-metylfenyl)pyrazol-3-karboxylovej

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v etape A príkladu 40, vychádzajúc z 1,5 g zlúčeniny, získanej v príprave 1.29 v 100 ml toluénu a 0,44 ml tionylchloridu. Týmto spôsobom sa získa 1,55 g očakávaného produktu.

B. N-[( 1 S)-1,3,3-trimctylbicyklo[2.2.1 ]hept-2endo-yl]-1 -[1-metyl-l-(4-metylfenyl)etyl]-5-(4-chlór-3-metylfenyl)pyrazol-3 -karboxamid

Do roztoku 0,59 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape a 0,29 g zlúčeniny, získanej v príprave 2.1 v 50 ml dichlórmetánu sa pridá 0,424 ml trietylamínu a nechá sa jednu noc za miešania za teploty okolia. Koncentruje sa vo vákuu, rezíduum sa extrahuje v AcOEt, nerozpustná látka sa filtruje, filtrát sa premýva nasýteným vodným roztokom NaHCO₃, roztokom pufra pH = 2, nasýteným roztokom NaCl, suší sa nad Na₂SO₄ a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Rezíduum sa chromatografuje na silikagéli vymývaním zmesou dichlórmetán/metanol (97,5/2,5, objemovo).

Týmto spôsobom sa získa 0,3 g očakávaného produktu, teplota topenia = 195 °C.

a²⁰ _D = -6,5 ° (c = 0,64, dichlórmetán).

Príklad 45

N-[(l S)-1,3,3-Trimetylbicyklo[2.2.1 ]hept-2endo-yl]-1 -(2,4-dichlórbenzyl)-5-(4-chlórfenyl)-4-metylpyrazol-3-karboxamid

A. Chlorid kyseliny l-(2,4-dichlórbenzyl)-5-(4-chlórfenyl)-4-metylpyrazol-karboxylovej

Do roztoku 0,71 g zlúčeniny, získanej v príprave 1.30 v 50 ml toluénu sa pridá za teploty okolia 0,191 ml tionylchloridu a potom sa zahrieva na teplotu spätného toku počas jednej noci. Koncentruje sa vo vákuu, rezíduum sa vyberie v toluéne a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Týmto spôsobom sa získa 0,72 g očakávaného produktu vo forme oleja, ktorý sa mení na pevnú látku.

B. N-[(lS)-l,3,3-trimetylbicyklo[2.2.1]hept-2endo-yl]-l-(2,4-dichlórbenzyl)-5-(4-chlórfenyl)-4-metylpyrazol-3-karboxamid

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v etape B príkladu 43, vychádzajúc z 0,315 g zlúčeniny, získanej v príprave 2.1, 0,46 ml trietylamínu a 0,653 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 50 ml dichlórmetánu. Týmto spôsobom sa získa 0,68 g očakávaného produktu, teplota topenia = 125 °C. a²°_D = -0,3 ° (c= 1, EtOH).

Príklad 46

N-[( 1 S)-1,3,3-Trimetylbicyklo[2.2.1 ]hept-2endo-yl]-1 -(3,4-dichlórbenzyl)-5-(4-chlórfenyl)-4-metylpyrazol-3-karboxamid

A. Chlorid kyseliny l-(3,4-dichlórbenzyl)-5-(4-chlórfenyl)-4-metylpyrazol-3 -karboxylovej

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape A príkladu 45, vychádzajúc z 1 g zlúčeniny získanej v príprave 1.31 v 50 ml toluénu a 0,28 ml tionylchloridu. Týmto spôsobom sa získa 1,03 g očakávaného produktu vo forme oleja, ktorý sa mení na pevnú látku.

B. N-[(lS)-l,3,3-Trimetylbicyklo[2.2.1]hept-2endo-yl]-l-(3,4-dichlórbenzyl)-5-(4-chlórfenyl)-4-metylpyrazol-3-karboxamid

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape B príkladu 43 vychádzajúc z 0,315 g zlúčeniny, získanej v príprave 2.1, 0,46 ml trietylamínu a 0,687 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 50 ml dichlórmetánu. Týmto spôsobom sa získa 0,72 g očakávaného produktu, teplota topenia = 69 “C.

a^MD = -l,8°(c= l,EtOH)

Príklad 47 N-[(lS)-l,3,3-trimetylbicyklo[2.2.1]hept-2endo-yl]-l-(3-chlór-4-metylbenzyl)-5-(4-chlórfenyl)-4-metylpyrazol-3-karboxamid

A. Chlorid kyseliny l-(3-chlór-4-metylbenzyl)-5-(4-chlórfenyl)-4-metylpyrazol-3-karboxylovej

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape A príkladu 45, vychádzajúc z 1 g surovej zlúčeniny, získanej v príprave 1,32 v 50 ml toluénu a 0,29 ml tionylchloridu. Týmto spôsobom sa získa 1,05 g očakávaného produktu.

B. N-[(l S)-l,3,3-trimetylbicyklo[2.2.l]hept-2endo-yl]-1 -(3-chlór-4-metylbenzyl)-5-(4-chlórfenyl)-4-metylpyrazol-3-karboxamid

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape B príkladu 43, vychádzajúc z 0,29 g zlúčeniny, získanej v príprave 2.1, 0,24 ml trietylamínu a 0,6 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 50 ml dichlórmetánu. Týmto spôsobom sa získa 0,43 g očakávaného produktu, teplota topenia = 58 °C.

a²⁰ _D = -l,7 °C(c= l,EtOH).

Príklad 48

N-[(lS)-l,3,3-Trimetylbicyklo[2.2.1]hept-2endo-yl]-l-(4-metylbenzyl)-5-(4-chlór-3-metylfenyl)-4-metylpyrazol-3-karboxamid

A. Chlorid kyseliny l-(4-metylbenzyl)-5-(4-chlór-3-metylfenyl)-4-metylpyrazol-3-karboxylovej

Do suspenzie 1,5 g zlúčeniny, získanej v príprave 1.33 v 40 ml toluénu sa pridá 1 ml tionylchloridu a zahrieva sa na teplotu spätného toku počas 2 hodín. Reakčná zmes sa koncentruje vo vákuu, rezíduum sa vyberie v toluéne a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Týmto spôsobom sa získa 1,5 g očakávaného produktu.

B. N-[(lS)-l,3,3-trimetylbicyklo[2.2.1]hept-2endo-yl]-l-(4-mctylbenzyl)-5-(4-chlór-3-metylfenyl)-4-metylpyrazol-3-karboxamid

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape B príkladu 43, vychádzajúc z 0,42 g zlúčeniny, získanej v príprave 2.1, 0,7 ml trietylamínu a 0,8 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape 40 ml dichlórmetánu. Týmto spôsobom sa získa 0,62 g očakávaného produktu, teplota topenia =58 °C.

a²⁰ _D = -2,4° (c =1, EtOH).

Príklad 49

N-[( 1 S)-l ,3,3-Trimetylbicyklo[2.2.1 ]hept-2endo-yl]-1 -(3,4-dichlórbenzyl)-5-(4-chlór-3-metylfenyl)-4-metylpyrazol-3-karboxamid

A. Chlorid kyseliny l-(3,4-dichlórbenzyl)-5-(4-chlór-3-metylfenyl)-4-metylpyrazol-3-karboxylovej

Do suspenzie 2,7 g zlúčeniny, získanej v príprave 1.34 v 50 ml toluénu sa pridá 1,5 ml tionylchloridu a zahrieva sa na teplotu spätného toku počas 2 hodín. Reakčná zmes sa koncentruje vo vákuu, rezíduum sa vyberie v toluéne a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Týmto spôsobom sa získa 2,8 g očakávaného produktu.

B. N-[(lS)-l,3,3-trimetylbicyklo[2.2.1 ]hept-2endo-yl]-1 -(3,4-dichlórbenzyl)-5-(4-chlór-3-metylfenyl)-4-metylpyrazol-3-karboxamid

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape B príkladu 43, vychádzajúc z 0,683 g zlúčeniny, získanej v príprave 2.1, 1,2 ml trietylamínu a 1,5 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 40 ml dichlórmetánu. Týmto spôsobom sa získa 1,03 g očakávaného produktu, teplota topenia = 69 °C.

a²⁰ _D = -2,1⁰ (c = 1, EtOH).

Príklad 50

N-[(lS)-l,3,3-Trimetylbicyklo[2.2.1]hept-2endo-yl]-l-(3-chlór-4-metylbenzyl)-5-(4-chlórfcnyl)-4-(etoxymetyl)pyrazol-3 -karboxamid

A. Chlorid kyseliny l-(3-chlór-4-metylbenzyl)-5-(4-chlórfenyl)-4-(etoxymetyl)pyrazol-3-karboxylovej

Do roztoku 0,2 g zlúčeniny, získanej v príprave 1.35 v 30 ml toluénu sa pridá 0,053 ml tionylchloridu a zahrieva sa na teplotu sparného toku počas 2 hodín. Koncentruje sa vo vákuu, rezíduum sa vyberie v toluéne a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Týmto spôsobom sa získa 0,21 g očakávaného produktu vo forme oleja.

B. N-[(lS)-l,3,3-trimetylbicyklo[2.2.1]hept-2endo-yl]-l-(3-chlór-4-metylbenzyl)-5-(4-chlórfenyl)-4-(etoxymetyl)pyrazol-3-karboxamid

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, opísaným v etape B príkladu 40, vychádzajúc z 0,086 g zlúčeniny, získanej v príprave 2.1 v 25 ml dichlórmetánu, 0,125 ml trietylamínu a 0,2 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 25 ml dichlórmetánu. Týmto spôsobom sa získa 0,15 g očakávaného produktu, teplota topenia = 50-51 °C.

Príklad 51

N-[( 1 S)-1,3,3-Trimetylbicyklo[2.2. l]hept-2endo-yl]-l -(5-chlórindán-l-yl)-5-(4-chlórfenyl)pyrazol-3-karboxamid

A. Chlorid kyseliny l-(5-chlórindán-l-yl)-5-(4-chlórfenyl)pyrazol-3-karboxylovej

Do suspenzie 1 g zlúčeniny, získanej v príprave 1.36 v 20 ml toluénu sa pridá 0,6 ml tionylchloridu a zahrieva sa na teplotu spätného toku počas 2 hodín. Po ochladení na teplotu okolia sa koncentruje vo vákuu, rezíduum sa vyberie v toluéne a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Týmto spôsobom sa získa 1 g očakávaného produktu.

B. N-[(lS)-l,3,3-trimetylbicyklo[2.2.1]hept-2endo-yl]-l-(5-chlórindán-l-yl)-5-(4-chlórfenyl)pyrazol-3-karboxamid

Do roztoku 0,493 g zlúčeniny, získanej v príprave 2.1 a 1 ml trietylamínu v 15 ml dichlórmetánu sa pridá za teploty okolia a po kvapkách roztok 1 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 15 ml dichlórmetánu a nechá sa jednu noc za miešania za teploty okolia. Koncentruje sa vo vákuu, rezíduum sa vyberie v AcOEt, nerozpustná látka sa filtruje, filtrát sa premýva nasýteným vodným roztokom NaHCO₃, roztokom pufra pH = 2, nasýteným vodným roztokom NaCl, suší sa nad Na₂SO₄ a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Rezíduum sa chromatografuje na silikagéli vymývaním zmesou cyklohexán/AcOEt (80/20, objemovo). Týmto spôsobom sa získa 0,71 g očakávaného produktu, teplota topenia = 86 °C. a²⁰ _D=+0,5° (c =1, EtOH)

NMR: delta (ppm): 0,4 až 1,8, m, 16H, 2,5, mt, 2H, 2,95, mt, 2H, 3,5, d, 1H, 5,8, t, 1H, 6,6 až 7,7, m, 9H.

Pozoruje sa Overhauserov efekt (N.O.E.) medzi protónom v polohe 1 skupiny indan-l-yl a protónmi g₂ = g₆ = H.

Príklad 52 l-(3,4-Dichlórbenzyl)-5-(4-metylfenyl)pyrazol-3-karboxylátu (1 R)-l,3,3-trimetylbicyklo[2.2.1 ]hept-2endo-yl

Zmes 1,5 g zlúčeniny, získanej v etape A príkladu 1, 0,73 g (IR)-endo-(+)-fenchylalkoholu, 50 ml pyridínu a 0,02 g 4-dimetylaminopyridínu sa nechá 72 hodín za miešania za teploty okolia. Reakčná zmes sa koncentruje vo vákuu a rezíduum sa chromatografuje na silikagéli vymývaním v dichlórmetáne. Týmto spôsobom sa získa 0,23 g očakávaného produktu, teplota topenia = 107 °C. a²⁰ _D = +6,8 °(c = 1, metanol).

Príklad 53 l-(3-Chlór-4-metylbenzyl)-5-(3,4-dichlórfenyl)pyrazol-3-karboxylát (1 R)-1,3,3 -trimety lbicyklo[2.2.1 ]hept-2endo-yl

Do roztoku 2,6 g zlúčeniny získanej v etape A príkladu 36 v 50 ml pyridínu sa pridá 0,97 g (lR)-endo-(+)-fenchylalkoholu a 0,02 g 4-dimetylaminopyridínu a potom sa zmes nechá počas 48 hodín za miešania za teploty okolia. Koncentruje sa vo vákuu, rezíduum sa vyberie v éteri, vzniknutý precipitát sa zbaví tekutiny a suší sa. Precipitát sa chromatografuje na silikagéli vymývajúc zmesou cykĺohexán/AcOEt/dichlórmetán (85/15/3, objemovo). Týmto spôsobom sa získa 0,40 g očakávaného produktu, teplota topenia = 161 °C.

a²⁰ _D = +3,9° (c = 1, dichlórmetán)

Príklad 54

N-[( 1 S)-1,3,3-Trimetylbicyklo[2.2.1 Jhept-2endo-yIJ-1 -(2,4-dichlórbenzyl)-3-(4-chlórfenyl)pyrazol-5-karboxamid

A. Chlorid kyseliny l-(2,4-dichlórbenzyl)-3-(4-chlórfen yl Jpyrazo I-5 -karbox yl ovej

Do suspenzie 0,79 g zlúčeniny, získanej v príprave 1.38 v 20 ml toluénu sa pridá 0,54 ml tionylchloridu a zahrieva sa na teplotu spätného toku počas 3 hodín. Koncentruje sa vo vákuu, rezíduum sa vyberie v 20 ml toluénu a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Týmto spôsobom sa získa 0,9 g očakávaného produktu.

B. N-[( 1 S)-l,3,3-trimetylbicyklo[2.2.1]hept-2endo-yl]-l-(2,4-dichlórbenzyl)-3-(4-chlórfenyl)pyrazol-5-karboxamid

Roztok 0,21 g zlúčeniny, získanej v príprave 2.1 a 0,3 ml trietylamínu v 10 ml dichlórmetánu sa ochladí na teplotu 0 °C, po kvapkách sa pridá roztok 0,45 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcej etape v 15 ml dichlórmetánu a nechá sa počas 16 hodín za miešania za teploty okolia. Reakčná zmes sa vleje do 100 ml ľadovej vody, extrahuje sa v dichlórmetáne, organická fáza sa premýva vodou, nasýteným roztokom NaCl, suší sa nad Na₂SO₄ a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Týmto spôsobom sa získa 0,37 g očakávaného produktu po kryštalizácii v zmesi dichlórmetán/izoéter, teplota topenia = 171 °C.

a²⁰ _D=-3,2° (c = 0,5, EtOH)

Príklad 55

Želatínové tobolky

zlúčenina z Príkladu 18	1 mg
modifikovaný kukuričný Škrob	47 mg
monohydrát laktózy EFK	150 mg
stearát horečnatý	2 mg
Biela nepriehľadné tobolka, veľkosť 3:	200 mg
Príklad 56
Želatínové tobolky
zlúčenina z Príkladu 18	30 mg
modifikovaný kukuričný škrob	30 mg
stearát horečnatý	2 mg
monohydrát laktózy EFK	Q/S
Biela nepriehľadná tooolka, veľkosť 3:	200 mg
Príklad 57
Tabletky
zlúčenina z Príkladu 18	10 mg
PVP (polyvinylpyrolidón) K30	4,5 mg
retikulovaná sodná karboxymetyloelulóza	3 mg
stearát horečnatý	1.5 mg
monohydrát laktózy 200 mesh	Q/S
purifikovaná voda	Q/S
Deliteľná tabletka	150 ma

Príklad 58

Želatínové tobolky zlúčenina z Príkladu 4830 mg hydroxypropylmetylcelulúza SmPas 7,5 mg monohydrát laktózy 200 meshQ/S stearát horečnatý 2,5 me purifikovaná vodaQ/S

T obolka veľkosti 1: 250 mg

Príklad 59

Tabletky zlúčenina z Príkladu 4840 mg kukuričný škrobSO mg

PVP K300 mg karboxymetytovaný sodný škrob9 mg stearát horečnatý3 mg monohydrát laktózy 200 meshQ/S

Deliteľná tabletka 300 mg

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Derivát pyrazolu všeobecného vzorca (I) v ktorom symbol

X! predstavuje skupinu -NR,R₂ alebo skupinu OR₂, skupiny g₂, g₃, g₄, g₅, g₆ a w₂, w₃, w₄, w₅, w₆ sú identické alebo odlišné a predstavujú každá nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, (C(-C₄) alkylovú skupinu, (C_rC₄) alkoxylovú skupinu, trifluórmetyl, nitroskupinu, (C₄-C₄) alkyltioskupinu; za podmienky, že aspoň jeden zo substituentov g₂, g3> g4, gs, gó a aspoň jeden zo substituentov w₂, w₃, w₄, w₅, w₆ sú odlišné od atómu vodíka,

R, predstavuje atóm vodíka alebo (Cj-C₄) alkylovú skupinu,

R₂ predstavuje karbocyklický nearomatický radikál s (C₃-C₁₃) uhlíkovými atómami, nesubstituovaný alebo substituovaný raz alebo viackrát substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho atóm halogénu, (C_rC₄) alkylovú skupinu alebo C_rC₄) alkoxylovú skupinu,

R₃ predstavuje atóm vodíka alebo skupinu -CH₂-R₆,

R₄ a R₅ predstavujú každý nezávisle atóm vodíka, (C|-C₄) alkylovú skupinu alebo trifluórmetyl, alebo tiež R, predstavuje atóm vodíka a R₅ a w_č spoločne utvárajú etylénový alebo trimetylénový radikál,

R<, predstavuje atóm vodíka alebo keď substituenty g₂, g₃, g₄> gs a/alebo g₆ sú iné ako (C_rC₄) alkylová skupina, R_ópredstavuje atóm vodíka, (C_rC₄) alkylovú skupinu, atóm fluóru, hydroxyskupinu, (C_rC₅) alkoxylovú skupinu, (C_r-C₅) alkyltioskupinu, hydroxy (C_rC₅) alkoxylovú skupinu, kyanoskupinu, (C_rC₅) alkysulflnylovú skupinu, (C_rC₅) alkylsulfonylovú skupinu, ajeho soli.
2. Derivát pyrazolu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom X) predstavuje skupinu -NR,R₂, v ktorej Rj predstavuje atóm vodíka a jeho soli.
3. Derivát pyrazolu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom X| predstavuje skupinu -NR[R₂, alebo skupinu -OR₂, v ktorej R₂ predstavuje radikál 1,3,3-trimetylbicyklo[2.2.1]hept-2-yl alebo radikál bicyklo[3.2.1]okt-3-yl ajeho soli.
4. Derivát pyrazolu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom R₃ predstavuje atóm vodíka alebo skupinu -CH₂-Re, v ktorom R_fi predstavuje atóm vodíka, ajeho soli.
5. Derivát pyrazolu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom buď R4 a R₅ predstavujú každý atóm vodíka alebo R₄ predstavuje atóm vodíka a R₅ predstavuje (C_rC₄) alkylovú skupinu ajeho soli.
6. Derivát pyrazolu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom g₂, g_; a g₆ predstavujú každý atóm vodíka a g₃ a g₄ sú, ako boli definované pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v nároku 1 ajeho soli.
7. Derivát pyrazolu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom w₅ a w₆ predstavujú každý atóm vodíka, w₄ predstavuje atóm halogénu, (C_rC₄) alkylovú skupinu, (C_rC₄) alkoxy skupinu, trifluórmetyl alebo (C,-C₄) alkyltioskupinu a buď w₂ a w₃ predstavujú každý atóm vodíka alebo jeden z nich predstavuje atóm vodíka a druhý predstavuje atóm halogénu, (C|-C₄) alkylovú skupinu alebo trifluórmetyl ajeho soli.
8. Derivát pyrazolu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (la) (la), v ktorom substituenty

R_b R₂ sú tie isté, ako sú definované pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v nároku 1,

R_3a predstavuje atóm vodíka alebo skupinu -CH₂-R_6a,

R^a predstavuje atóm vodíka alebo za podmienky, že substituenty g_3a a g4_a sú iné ako (C i-C₄) alkylová skupina,

R_ťa predstavuje atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, g_3a predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, (C|-C₄) alkylovú skupinu alebo trifluórmetyl, g_4a predstavuje atóm halogénu, (C_rC₄) alkylovú skupinu alebo trifluórmetyl, w_4a predstavuje atóm halogénu, (C,-C₄) alkylovú skupinu alebo trifluórmetyl, w_2a a w_3a skupiny predstavujú každá atóm vodíka alebo jeden predstavuje atóm vodíka a druhý predstavuje atóm halogénu, (C_rC₄) alkylovú skupinu alebo trifluórmetyl a jeho soli,
9. Derivát pyrazolu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (Ib) v ktorom substituenty:

R_b Rj sú tie isté, ako sú definované pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v nároku 1,

R_3a, g_3a, g4a, w_2a, w_3a a w_4a sú tie isté, ako sú definované pre zlúčeniny všeobecného vzorca (la) v nároku 8,

Räb predstavuje (C -C₄) alkylovú skupinu, ako i jej soli.
10. Derivát pyrazolu podľa nároku 1 všeobecného v ktorom substituenty:

R₂ je ten istý', ako je definovaný pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v nároku 1,

R_3a, W_2a, w_3a, w_4a, g_3a a g_4a sú tie isté, ako sú definované pre zlúčeniny všeobecného vzorca (la) v nároku 8, a jeho soli.
11. Spôsob prípravy derivátu pyrazolu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 a jeho solí, vyznačujúci sa t ý m , že sa

i) pôsobí na funkčný derivát pyrazol-3-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (II):

ii) a prípadne sa takto získaná zlúčenina premení na jednu zo svojich solí.
12. Spôsob podľa nároku 11 na prípravu derivátu pyrazolu všeobecného vzorca (1), v ktorom skupina X, je predstavovaná skupinou NRjR₂ a jeho solí, vyznačujúci sa t ý m , že sa

i) pôsobí na funkčný derivát pyrazol-3-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (II), ako bol jej význam uvedený v nároku 11, amínom všeobecného vzorca (III):

HNR]R₂ (III), v ktorom skupiny R, a R₂ sú definované tak ako pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v nároku 1, a ii) a prípadne sa takto získaná zlúčenina premení na jednu zo svojich solí.
13. Spôsob podľa nároku 11 na prípravu derivátu pyrazolu všeobecného vzorca (I), v ktorom skupina X, je predstavovaná skupinou -OR₂ a jeho solí, vyznačujúci sa t ý m , že sa

i) pôsobí na funkčný derivát pyrazol-3-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (II), ako bol jej význam uvedený v nároku 11, alkoholom všeobecného vzorca (XIV):

HO-R₂ (XIV), v ktorom skupina R₂ je definovaná tak ako pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v nároku 1, ii) a prípadne sa takto získaný derivát pyrazolu premení na jednu zo svojich solí.
14. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že ako účinnú zložku obsahuje derivát pyrazolu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo jeho íarmaceuticky prijateľnú soľ.
15. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 14, v y značujúci sa tým, že ďalej obsahuje aspoň jeden farmaceutický excipient.
16. Farmaceutický prostriedok podľa nároku ^vyznačujúci sa tým, že v jednotkovej dávke obsahuje od 0,5 do 1000 mg účinnej zložky.
17. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 16, v y značujúci sa tým, že obsahuje od 2,5 do 250 mg účinnej zložky.
18. Použitie derivátu pyrazolu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo ich farmaceutický prijateľných solí na prípravu farmaceutických prostriedkov na liečenie chorôb, v ktorých vystupujú receptory CB₂.

Koniec dokumentu v ktorom substituenty w₂, w₃, w₄, w₅, w₆, g₂, g₃, g₄, g₅, g₆, R₃, R₄ a R₅ sú tie isté, ako sú definované pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v nároku 1, zlúčeninou vzorca všeobecného vzorca (XXIV):

H-X, (XXIV), v ktorom skupina X! je definovaná rovnako ako pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v nároku 1,