ES2273077T3 - Derivados de 2-fenilamino-4-trifluorometil-5 (bencil- o piridin-4-il-metil) carbamoilpirimidina como moduladores selectivos del receptor cannabinoide cb2. - Google Patents

Derivados de 2-fenilamino-4-trifluorometil-5 (bencil- o piridin-4-il-metil) carbamoilpirimidina como moduladores selectivos del receptor cannabinoide cb2. Download PDF

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Gerard Martin Paul GlaxoSmithKline GIBLIN
Richard H. Green
William Leonard GlaxoSmithKline MITCHELL
Alan GlaxoSmithKline NAYLOR
Derek Anthony GlaxoSmithKline RAWLINGS
Brian Peter GlaxoSmithKline SLINGSBY
Andrew Richard GlaxoSmithKline WHITTINGTON
Jennifer Margaret Doughty
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Abstract

Un compuesto seleccionado de: Bencil-amida del ácido 2-(3-clorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico; (Piridin-4-ilmetil)amida del ácido 2-(3-clorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico; N-Bencil-N-metilamida del ácido 2-(3-clorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico; 4-Metoxibencil-amida del ácido 2-(3-clorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico; 4-Fluorobencil-amida del ácido 2-(3-clorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico; 4-Cianobencil-amida del ácido 2-(3-clorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico; N-Bencil-N-metilamida del ácido 2-(2,3-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.

Description

Derivados de 2-fenilamino-4-trifluorometil-5(bencil- o piridin-4-il-metil)carbamoilpirimidina como moduladores selectivos del receptor cannabinoide CB2.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirimidina, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a su uso en el tratamiento de enfermedades, en particular del dolor, enfermedades que son producidas directa o indirectamente por un aumento o disminución de la actividad del receptor de cannabinoides.
Los cannabinoides son una clase específica de compuestos psicoactivos presentes en el cannabis indio (Cannabis sativa), que incluye aproximadamente sesenta moléculas diferentes, siendo las más representativas el cannabinol, cannabidiol, y varios isómeros de tetrahidrocannabinol. El conocimiento de la actividad terapéutica del cannabis data de las antiguas dinastías de China, donde, hace 5000 años, el cannabis se usaba para el tratamiento del asma, la migraña y algunos trastornos ginecológicos. Estos usos posteriormente se establecieron de tal manera que aproximadamente en 1850 se incluyeron extractos de cannabis en la Farmacopea de Estados Unidos y permanecieron allí hasta
1947.
Se sabe que los cannabinoides producen diferentes efectos sobre diversos sistemas y/u órganos, siendo los más importantes sobre el sistema nervioso central y sobre el sistema cardiovascular. Estos efectos incluyen alteraciones en la memoria y en la cognición, euforia y sedación. Los cannabinoides también aumentan el ritmo cardiaco y varían la presión arterial sistémica. También se han observado efectos periféricos relacionados con la constricción bronquial, inmunomodulación e inflamación. La capacidad de los cannabinoides de reducir la presión intraocular y afectar a los sistemas respiratorio y endocrino también está bien documentada. Véase, por ejemplo, L.E. Hollister, Health Aspects of Cannabis, Pharmacological Reviews, Vol. 38, pág.1-20, (1986). Más recientemente, se descubrió que los cannabinoides suprimen las respuestas inmunitarias celulares y humorales y presentan propiedades antiinflamatorias. Wirth et al., Antiinflammatory Properties of Cannabichrome, Life Science, Vol. 26, pág.1991-1995, (1980).
A pesar de los efectos beneficiosos anteriores, el uso terapéutico del cannabis es polémico, tanto debido a sus efectos psicoactivos relevantes (que producen dependencia y adicción), como debido a múltiples efectos secundarios que aún no se han esclarecido completamente. Aunque el trabajo en este campo se ha continuado desde los años 40, las pruebas que indican que los efectos periféricos de los cannabinoides están mediados directamente y no son secundarios a un efecto sobre el SNC, han estado limitadas por la falta de caracterización del receptor, la falta de información en relación con un ligando endógeno de cannabinoides y, hasta hace poco, la falta de compuestos selectivos para subtipos del receptor.
Se descubrió que el primer receptor de cannabinoides estaba localizado principalmente en el cerebro, en líneas de células neurales y, sólo en una menor medida, a nivel periférico. En vista de su localización, se llamó el receptor central ("CB1"). Véase Matsuda et al., "Structure of a Cannabinoid Receptor and Functional Expression of the Cloned cDNA", Nature, Vol. 346, pp. 561-564 (1990). El segundo receptor de cannabinoides ("CB2") se identificó en el bazo, y se supuso que modulaba los efectos no psicoactivos de los cannabinoides. Véase Munro et al., "Molecular Characterization of a Peripheral Receptor for Cannabinoids", Nature, Vol. 365, pág.61-65 (1993).
Recientemente se han preparado algunos compuestos que pueden actuar como agonistas sobre los dos receptores de cannabinoides. Por ejemplo, se conoce el uso de derivados de dihidroxipirrol-(1,2,3-d,e)-1,4-benzoxazina en el tratamiento del glaucoma y el uso de derivados de 1,5-difenilpirazol como agentes inmunomoduladores o psicotrópicos en el tratamiento de diferentes neuropatologías, migraña, epilepsia, glaucoma, etc. Véase la Patente de Estados Unidos Nº 5.112.820 y el documento EP 576357, respectivamente. Sin embargo, debido a que estos compuestos son activos tanto en el receptor CB1 como el CB2, pueden conducir a efectos psicoactivos graves.
Las indicaciones anteriores y la localización preferente del receptor CB2 en el sistema inmunitario confirman un papel específico de CB2 en la modulación de la respuesta inmunitaria y antiinflamatoria frente a estímulos de diferentes fuentes.
El tamaño total de la población de pacientes que padece dolor es amplio (casi 300 millones), dominado por los que padecen dolor de espalda, dolor osteoartítrico y dolor postoperatorio. También se produce dolor neuropático (asociado con lesiones neuronales tales como las inducidas por la diabetes, VIH, infección por herpes o apoplejía) con una prevalencia menor pero aún sustancial, así como el dolor de cáncer.
Los mecanismos patógenos que producen síntomas de dolor pueden agruparse en dos categorías principales:
\bullet los que son componentes de respuestas tisulares inflamatorias (dolor inflamatorio),
\bullet los que resultan de una lesión neuronal de alguna forma (dolor neuropático).
El dolor inflamatorio crónico consiste predominantemente en osteoartritis, dolor lumbar crónico y artritis reumatoide. El dolor se debe a una lesión y/o inflamación aguda y en curso. Puede ser dolor tanto espontáneo como provocado.
Existe una hipersensibilidad patológica subyacente como resultado de una hiperexcitabilidad fisiológica y la liberación de mediadores inflamatorios que potencian adicionalmente esta hiperexcitabilidad. Los receptores CB2 se expresan en células inflamatorias (células T, células B, macrófagos, mastocitos) y median la supresión inmune por medio de la inhibición de la interacción celular/liberación de mediadores inflamatorios. Los receptores CB2 también pueden expresarse en terminales de nervios sensoriales y por lo tanto inhibir directamente la hiperalgesia.
Ahora se esta examinando la función de CB2 en la inmunomodulación, inflamación, osteoporosis, enfermedad cardiovascular, renal y otros estados patológicos. A la vista del hecho de que los cannabinoides actúan en receptores que son capaces de modular diferentes efectos funcionales, y en vista de la poca homología entre CB1 y CB2, es evidente la importancia de desarrollar una clase de fármacos selectivos para el subtipo específico de receptor. Los cannabinoides naturales o sintéticos actualmente disponibles no cumplen esta función porque son activos sobre los dos receptores.
Basándose en lo anterior, se necesitan compuestos que sean capaces de modular de forma selectiva el receptor de cannabinoides, y por lo tanto, las patologías asociadas con dichos receptores. Por lo tanto, los moduladores de CB2 ofrecen un método único para la farmacoterapia de trastornos inmunitarios, inflamación, osteoporosis, isquemia renal y otros estados fisiopatológicos.
La presente invención proporciona nuevos derivados de pirimidina de fórmula (I), composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, y su uso como moduladores del receptor CB2, que son útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos.
La invención proporciona compuestos de fórmula (I)
1
seleccionados de:
Bencil-amida del ácido 2-(3-clorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico;
(Piridin-4-ilmetil)amida del ácido 2-(3-clorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico;
N-Bencil-N-metilamida del ácido 2-(3-clorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico;
4-Metoxibencil-amida del ácido 2-(3-clorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico;
4-Fluorobencil-amida del ácido 2-(3-clorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico;
4-Cianobencil-amida del ácido 2-(3-clorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico;
N-Bencil-N-metilamida del ácido 2-(2,3-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico;
Bencil-amida del ácido 2-(2,4-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico;
Bencil-amida del ácido 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico;
N-Bencil-N-metilamida del ácido 2-(2,6-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico;
Bencil-amida del ácido 2-(3,5-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico;
Bencil-amida del ácido 2-(3-fluorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico;
Bencil-amida del ácido 2-(3-bromofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico;
N-Bencil-N-metilamida del ácido 2-(3-bromofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico;
Bencil-amida del ácido 2-(2-metoxifenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico;
(Piridin-4-ilmetil)amida del ácido 2-(2,3-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico;
(Piridin-4-ilmetil)amida del ácido 2-(2,4-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico;
(Piridin-4-ilmetil)amida del 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico;
(Piridin-4-ilmetil)amida del 2-(2,5-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico;
(Piridin-4-ilmetil)amida del 2-(3-fluorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico;
(Piridin-4-ilmetil)amida del 2-(3-bromofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico;
(Piridin-4-ilmetil)amida del ácido 2-(3,5-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico;
4-Fluorobencil-amida del ácido 2-(3-fluorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico; 4-Fluorobencil-amida del ácido 2-(3-bromofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico;
4-Fluorobencilamida del ácido 2-(3,5-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico;
4-Cianobencil-amida del ácido 2-(3,5-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico;
Bencilamida del ácido 2-(4-ciano-fenilamino)-4-trifluorometil-pirimidina-5-carboxílico;
Hidrocloruro de (2-metil-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(3-cloro-fenilamino)-4-trifluorometil-pirimidina-5-carboxílico;
(2-Fluoro-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(3-cloro-fenilamino)-4-trifluorometil-pirimidina-5-carboxílico;
y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
Los autores de la invención han encontrado que al menos en el ensayo del CB2 descrito en esta memoria los siguientes compuestos son inactivos;
Bencilamida del ácido 2-(4-terc-butil-fenilamino)-4-trifluorometil-pirimidina-5-carboxílico;
Bencil-metilamida del ácido 2-(4-terc-butil-fenilamino)-4-trifluorometil-pirimidina-5-carboxílico;
2-Metoxi-bencilamida del ácido 2-(3-cloro-fenilamino)-4-trifluorometil-pirimidina-5-carboxílico;
2-Bromo-bencilamida del ácido 2-(3-cloro-fenilamino)-4-trifluorometil-pirimidina-5-carboxílico.
En una realización particular los compuestos son selectivos para CB2 frente a CB1. Preferiblemente, los compuestos son 100 veces selectivos, es decir, los compuestos de fórmula (I) tienen un valor de CE50 en el receptor de cannabinoides humano clonado CB2 de al menos 100 veces los valores de CE50 en el receptor de cannabinoides CB humano clonado o tiene menos de 10% de eficacia en el receptor CB1.
Se apreciará que, para uso farmacéutico, las sales mencionadas anteriormente serán sales fisiológicamente aceptables, pero pueden encontrar utilidad otras sales, por ejemplo en la preparación de compuestos de fórmula (I) y sus sales fisiológicas aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las descritas por Berge, Bighley y Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases farmacéuticamente aceptables no tóxicas incluyendo bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, de litio, de magnesio, sales mangánicas, manganosas, de potasio, de sodio, de cinc y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluidas aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas, y resinas de intercambio iónico básicas, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, y similares. Cuando el compuesto de la presente invención es básico, pueden prepararse sales a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Tales ácidos incluyen el ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico y similares.
Los ejemplos preferidos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio, y las formadas a partir de ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, pamoico, succínico, clorhídrico, sulfúrico, bismetilensalicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico, ciclohexilsulfámico, fosfórico y nítrico.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar como se expone en el siguiente esquema:
2
en el que L es un grupo saliente, por ejemplo halógeno, PG es un grupo protector, por ejemplo, metilo, etilo o bencilo, X es un grupo saliente, por ejemplo halógeno, O-alquilo(C_{1-6}) p. ej. O-metilo o O-etilo, o NR^{c}R^{d} en el que R^{c} y R^{d} se seleccionan de forma independiente de alquilo C_{1-6} p. ej. metilo, y R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{6} e Y son como se definen para los compuestos de fórmula (I).
Hay que entender que la presente invención abarca todos los isómeros de los compuestos de fórmula (I), es decir, todas las formas geométricas, tautómeras y ópticas, y sus mezclas (p. ej., mezclas racémicas). Cuando hay más centros quirales en los compuestos de fórmula (I), la presente invención incluye dentro de su alcance todos los posibles diastereoisómeros, incluidas sus mezclas. Las diferentes formas isómeras pueden separarse o resolverse entre sí por métodos convencionales, o cualquier isómero dado puede obtenerse por métodos sintéticos convencionales o por síntesis estereoespecífica o asimétrica. La presente invención también incluye compuestos marcados con isótopos, que son idénticos a los citados en las fórmulas I y siguientes salvo en que uno o más átomos se han reemplazado por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, yodo y cloro, tales como ^{3}H, ^{11}C, ^{14}C, ^{18}F, ^{123}I y ^{125}I.
Dentro del alcance de la presente invención se encuentran compuestos de la presente invención y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos. Los compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radioactivos tales como ^{3}H o ^{14}C son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Se prefieren particularmente los isótopos tritio, es decir ^{3}H, y carbono-14, es decir, ^{14}C, por su facilidad de preparación y detectabilidad. Los isótopos ^{11}C y ^{8}F son particularmente útiles en PET (tomografía de emisión de positrones), y los isótopos ^{125}I son particularmente útiles en SPECT (tomografía computerizada de emisión de un solo fotón), todos útiles en la formación de imágenes del cerebro. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, ^{2}H, puede proporcionar algunas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semivida in vivo o menores requisitos de dosificación, y por lo tanto en algunos casos pueden ser preferidos. Los compuestos isotópicamente marcados de fórmula I y que siguen esta invención se pueden preparar generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos de más abajo, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar en forma cristalina o no cristalina, y, si se obtienen en forma cristalina, opcionalmente pueden estar hidratados o solvatados. Esta invención incluye dentro de su alcance hidratos o solvatos esteoquiométricos así como compuestos que contienen cantidades variables de agua y/o disolvente.
Los compuestos de la invención se unen selectivamente al receptor CB2, y, por tanto, son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor CB2.
En vista de su capacidad para unirse al receptor CB2, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de los siguientes trastornos. Por lo tanto, los compuestos de fórmula (I) pueden ser útiles como analgésicos. Por ejemplo, pueden ser útiles en el tratamiento del dolor inflamatorio crónico (por ejemplo dolor asociado con artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa y artritis juvenil) incluyendo la propiedad de modificación de la enfermedad y conservación de la estructura de la articulación; dolor musculoesquelético; dolor lumbar y cervical; torceduras y esguinces; dolor neuropático; dolor mantenido por el simpático; miositis; dolor asociado con cáncer y fibromialgia; dolor asociado con migraña; dolor asociado con gripe u otras infecciones víricas, tales como el resfriado común; fiebre reumática; dolor asociado con trastornos funcionales del intestino, tales como dispepsia sin úlcera, dolor de pecho no cardiaco y síndrome del intestino irritable; dolor asociado con isquemia de miocardio; dolor postoperatorio; dolor de cabeza; dolor de muelas; y dismenorrea.
Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en la modificación de la enfermedad o conservación de la estructura de la articulación en la esclerosis múltiple, artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa y artritis juvenil.
Los compuestos de la invención pueden ser particularmente útiles en el tratamiento del dolor neuropático. Se pueden desarrollar síndromes de dolor neuropático después de una lesión neuronal y el dolor resultante puede persistir durante meses o años, incluso después de que se haya curado la lesión original. Puede producirse lesión neuronal en los nervios periféricos, raíces dorsales, médula espinal o ciertas regiones del cerebro. Los síndromes de dolor neuropático se clasifican tradicionalmente de acuerdo con la enfermedad o suceso que los ha provocado. Los síndromes de dolor neuropático incluyen: neuropatía diabética; ciática; dolor lumbar no específico; dolor de esclerosis múltiple; fibromialgia; neuropatía relacionada con VIH; neuralgia post-herpética; neuralgia del trigémino; y dolor debido a un traumatismo físico, amputación, cáncer, toxinas o afecciones inflamatorias crónicas. Estas afecciones son difíciles de tratar y aunque se sabe que varios fármacos tienen una eficacia limitada, rara vez se consigue un control completo del dolor. Los síntomas del dolor neuropático son increíblemente heterogéneos y a menudo se describen como dolor punzante y penetrante espontáneo o quemazón en curso. Además, existe el dolor asociado con sensaciones normalmente no dolorosas tales como "alfileres y agujas" (parestesias y disestesias), una mayor sensibilidad al tacto (hiperestesia), sensación dolorosa después de un estímulo inocuo (alodinia dinámica, estática o térmica), mayor sensibilidad a estímulos nocivos (hiperalgesia térmica, al frío o mecánica), sensación de dolor continuada después de la eliminación del estímulo (hiperpatía), o una ausencia o déficit en la vías sensoriales selectivas (hipoalgesia).
Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser útiles en el tratamiento de la fiebre.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser útiles en el tratamiento de la inflamación, por ejemplo en el tratamiento de afecciones de la piel (p. ej., quemaduras solares, quemaduras, eczemas, dermatitis, psoriasis); enfermedades oftálmicas tales como glaucoma, retinitis, retinopatías, uveítis y de lesiones agudas en el tejido del ojo (por ejemplo conjuntivitis); trastornos pulmonares (por ejemplo, asma, bronquitis, enfisema, rinitis alérgica, síndrome de insuficiencia respiratoria, enfermedad de colombófilo, pulmón del granjero, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD); trastornos del tracto gastrointestinal (por ejemplo, ulcera aftosa, enfermedad de Crohn, gastritis atópica, gastritis varialoforme, colitis ulcerosa, enfermedad celíaca, ileítis regional, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de reflujo gastrointestinal); transplante de órganos; otras afecciones con un componente inflamatorio tal como enfermedad vascular, migraña, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, esclerodermia, miastenia grave, esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Bechet, polimiositis, gingivitis, isquemia de miocardio, pirexia, lupus sistémico eritematoso, tendinitis, bursitis y síndrome de Sjogren.
Los compuestos de fórmula (I) también son útiles en el tratamiento de enfermedades inmunológicas tales como enfermedades autoinmunes, enfermedades de deficiencia inmunológica o transplante de órgano. Los compuestos de fórmula (I) también son eficaces para aumentar la latencia de la infección por el VIH.
Los compuestos de fórmula (I) también son útiles en el tratamiento de enfermedades de la función anómala de las plaquetas (p. ej., enfermedades vasculares oclusivas).
Los compuestos de fórmula (I) también son útiles para preparar un fármaco con acción diurética.
Los compuestos de fórmula (I) también son útiles en el tratamiento de la impotencia o disfunción eréctil.
Los compuestos de fórmula (I) también son útiles para atenuar los efectos secundarios hemodinámicos de los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) e inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2).
Los compuestos de fórmula (I) son útiles también en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y en la neurodegeneración tales como la demencia, en particular la demencia degenerativa (incluyendo demencia senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, corea de Huntingdon, enfermedad de Parkinson enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad neuromotora); demencia vascular (incluyendo demencia multi-infarto); así como demencia asociada con lesiones que ocupan el espacio intracraneal; traumatismo; infecciones y afecciones relacionadas (incluyendo infección por VIH); demencia en la enfermedad de Parkinson, metabolismo; toxinas; anoxia y deficiencia de vitaminas; y deterioro cognitivo leve asociado con el envejecimiento, particularmente pérdida de memoria asociada con la edad. Los compuestos también pueden ser útiles para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la neuroinflamación.
Los compuestos de fórmula (I) también son útiles en la neuroprotección en el tratamiento de la neurodegeneración después de apoplejía, paro cardiaco, derivación pulmonar, lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal o similares.
Los compuestos de fórmula (I) también son útiles en el tratamiento del tinnitus.
Los compuestos de fórmula (I) también son útiles en el tratamiento de enfermedades psiquiátricas, por ejemplo esquizofrenia, depresión (cuyo término se usa en esta memoria para incluir la depresión bipolar, depresión unipolar, episodios de depresión mayor aislados o recurrentes con o sin características psicóticas, características catatónicas, características melancólicas, características atípicas o de aparición posparto, trastorno afectivo estacional, trastornos distímicos con aparición temprana o tardía y con o sin características atípicas, depresión neurótica y fobia social, depresión que acompaña a la demencia, por ejemplo de tipo Alzheimer, trastorno esquizoafectivo o del tipo deprimido, y trastornos depresivos que resultan de afecciones médicas generales incluyendo, pero sin limitar, infarto de miocardio, diabetes, aborto natural o aborto, etc.), trastornos de ansiedad (incluyendo trastorno de ansiedad generalizado y trastorno de ansiedad social), trastorno de pánico, agorafobia, fobia social, trastorno obsesivo compulsivo y trastorno de estrés postraumático, trastornos de la memoria incluida la demencia, trastornos amnésicos y deterioro de la memoria asociado con la edad, trastornos del comportamiento alimentario incluidas la anorexia nerviosa y la bulimia nerviosa, disfunción sexual, trastornos de sueño (incluidos alteraciones del ritmo circadiano, disomnia, insomina, apnea del sueño y narcolepsia), síndrome de abstinencia de toxicomanías tales como cocaína, etanol, nicotina, benzodiacepinas, alcohol, cafeína, fenciclidina (compuestos de tipo fenciclidina), opiáceos (p. ej., cannabis, heroína, morfina), anfetamina o fármacos relacionados con la anfetamina (p. ej., dextroanfetamina, metilanfetamina) o una de sus combinaciones.
Los compuestos de fórmula (I) también son útiles para prevenir o reducir la dependencia de, o prevenir o reducir la tolerancia o invertir la tolerancia a, un agente inductor de dependencia. Los ejemplos de agentes inductores de dependencia incluyen opiáceos (por ejemplo, morfina), depresores del SNC (por ejemplo, etanol), psicoestimulantes (por ejemplo, cocaína) y nicotina.
Los compuestos de fórmula (I) también son útiles en el tratamiento de la disfunción renal (nefritis, en particular glomerulonefritis mesangial proliferativa, síndrome nefrítico), disfunción hepática (hepatitis, cirrosis), disfunción gastrointestinal (diarrea) y cáncer de colon.
Hay que entender que las referencias al tratamiento incluyen tanto el tratamiento de los síntomas establecidos como el tratamiento profiláctico salvo que se exponga lo contrario de forma explícita.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, los autores de la invención proporcionan un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable para usar en medicina humana o veterinaria.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, los autores de la invención proporcionan un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable para usar en el tratamiento de una afección que es mediada por la actividad de los receptores de cannabinoides 2.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, los autores de la invención proporcionan un método para tratar a un ser humano o animal que padece una afección que es mediada por la actividad de los receptores de cannabinoides 2, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, los autores de la invención proporcionan un método para tratar a un ser humano o animal que padece una un trastorno inmunológico, un trastorno inflamatorio, dolor, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, osteoartritis u osteoporosis, cuyo método comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.
Preferiblemente, el dolor se selecciona de dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor de cáncer, dolor neuropático, dolor lumbar, músculo esquelético, dolor postoperatorio, dolor agudo y migraña. Más preferiblemente, el dolor inflamatorio es dolor asociado con la artritis reumatoide u osteoartritis.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable para fabricar un agente terapéutico para el tratamiento o prevención de una afección tal como un trastorno inmunitario, un trastorno inflamatorio, dolor, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, osteoartritis u osteoporosis, cuyo método comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.
Con el fin de usar un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de seres humanos y otros mamíferos, normalmente se formula de acuerdo con la práctica farmacéutica habitual en forma de una composición farmacéutica. Por lo tanto, en otro aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, adaptada para usar en medicina humana o veterinaria.
Como se usa en este memoria, "modulador" significa tanto antagonista, agonista parcial como un agonista completo, y un agonista inverso. Preferiblemente los presentes moduladores son agonistas.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables se pueden administrar de una forma habitual para el tratamiento de las enfermedades indicadas, por ejemplo, por administración oral, parenteral, sublingual, dérmica, intranasal, transdérmica, rectal, por inhalación o bucal.
Las composiciones de fórmula (I) y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables que son activos cuando se dan por vía oral, se pueden formular como jarabes, comprimidos, cápsulas y pastillas. Una formulación de jarabe en general consistirá en una suspensión o solución del compuesto o sal en un vehículo líquido, por ejemplo, etanol, aceite de cacahuete, aceite de oliva, glicerina o agua con un agente de sabor o colorante. Cuando la composición está en forma de un comprimido, puede usarse cualquier vehículo farmacéutico usado rutinariamente para preparar formulaciones sólidas. Los ejemplos de tales vehículos incluyen estearato de magnesio, sulfato de calcio dihidratado, talco, gelatina, goma arábiga, ácido esteárico, almidón, lactosa y sacarosa. Cuando la composición está en forma de una cápsula, cualquier encapsulación convencional es adecuada, por ejemplo, empleando los vehículos mencionados anteriormente en una cubierta de cápsula de gelatina dura. Cuando la composición está en forma de una cápsula de cubierta de gelatina blanda, puede considerarse cualquier vehículo farmacéutico usado rutinariamente para preparar dispersiones o suspensiones, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites, y se incorporan en una cubierta de cápsula de gelatina blanda.
Las composiciones parenterales típicas consisten en una solución o suspensión de un compuesto en un vehículo acuoso o no acuoso estéril que opcionalmente contiene un aceite aceptable por vía parenteral, por ejemplo, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de cacahuete, o aceite de sésamo.
Las composiciones típicas para inhalación están en forma de una solución, suspensión o emulsión que puede administrarse como un polvo seco o en forma de un aerosol usando un propulsor convencional, tal como diclorodifluorometano o triclorofluorometano.
Una formulación de supositorio típica comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable que es activa cuando se administra de esta forma, con un agente aglutinante y/o lubricante, por ejemplo, glicoles polímeros, gelatinas, manteca de cacao u otras ceras o grasas vegetales de bajo punto de fusión o sus análogos sintéticos.
Las formulaciones dérmicas y transdérmicas típicas comprenden un vehículo acuoso o no acuoso convencional, por ejemplo, una crema, pomada, loción o pasta, o están en forma de una escayola, parche o membrana con medicamento.
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Preferiblemente, la composición está en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, un comprimido, cápsula o dosis de aerosol medida, de modo que el paciente puede administrarse una sola dosis.
Cada unidad de dosificación para la administración oral contiene de forma adecuada de 0,1 mg a 500 mg/Kg, y preferiblemente de 1 mg a 100 mg/Kg, y cada unidad de dosificación para administración parenteral contiene de forma adecuada de 0,1 mg a 100 mg/Kg de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable calculado como el ácido libre. Cada unidad de dosificación para administración intranasal contiene convenientemente 1-400 mg y preferentemente de 10 a 200 mg por persona. Una formulación tópica convenientemente contiene de 0,01 a 5,0% de un compuesto de fórmula (I).
El régimen de dosificación diario para la administración oral es de forma adecuada de aproximadamente 0,01 mg/Kg a 40 mg/Kg de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable calculado como el ácido libre. El régimen de dosificación diario para la administración parenteral es de forma adecuada de aproximadamente 0,001 mg/Kg a 40 mg/Kg de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable calculado como el ácido libre. El régimen de dosificación diario para la administración intranasal y la inhalación oral es de forma adecuada de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg/persona. El ingrediente activo puede administrarse de 1 a 6 veces al día, suficiente para presentar la actividad deseada.
Puede ser ventajoso preparar los compuestos de la presente invención en forma de nanopartículas. Esto puede mejorar la biodisponibilidad oral de los compuestos. Para los propósitos de la presente invención "en nanopartículas" se define como partículas sólidas con el 50% de las partículas con un tamaño de partículas menores de 1 \mum, más preferiblemente menor que 0,75 \mum.
El tamaño de partículas de las partículas sólidas del compuesto (I) puede determinarse por difracción láser. Una máquina adecuada para determinar el tamaño de partículas por difracción láser es un analizador del tamaño de partículas láser Lecotrac, que usa un banco óptico HELOS equipado con una unidad de dispersión QUIXEL.
Se conocen numerosos procedimientos para la síntesis de partículas sólidas en forma de nanopartículas. Típicamente, estos procedimientos implican un procedimiento de molienda, preferiblemente un procedimiento de molienda en húmedo en presencia de un agente modificador de la superficie que inhibe la agregación y/o el crecimiento de cristales de las nanopartículas una vez formados. Alternativamente, estos procedimientos pueden implicar un procedimiento de precipitación, preferiblemente un procedimiento de precipitación en un medio acuoso de una solución del fármaco en un disolvente no acuoso.
Por consiguiente, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar el compuesto (I) en forma de nanopartículas como se ha definido anteriormente, comprendiendo el procedimiento la molienda o precipitación.
En las patentes y publicaciones indicadas a continuación se describen procedimientos representativos para preparar partículas sólidas en forma de nanopartículas.
Patente de EE.UU. nº 4.826.689 de Violanto y Fischer, Patente de EE.UU. nº 5.145.684 de Liversidge et al., Patente de EE.UU. nº 5.298.262 de Na y Rajagopalan, Patente de EE.UU. nº 5.302.401 Liversidge et al., Patente de EE.UU. nº 5.336.507 de Na y Rajagopalan, Patente de EE.UU. nº 5.340.564 de Illig y Sarpotdar, Patente de EE.UU. nº 5.346.702 de Na Rajagopalan, Patente de EE.UU. nº 5.352.459 de Hollister et al., Patente de EE.UU. nº 5.354.560 de Lovrecich, Patente de EE.UU. nº 5.384.124 de Courteille et al., Patente de EE.UU. nº 5.429.824 de June, Patente de EE.UU. nº 5.503.723 de Ruddy et al., Patente de EE.UU. nº 5.510.118 de Bosch et al., Patente de EE.UU. nº 5.518 de Bruno et al., Patente de EE.UU. nº 5.518.738 de Eickhoff et al., Patente de EE.UU. nº 5.534.270 de De Castro, Patente de EE.UU. nº 5.536.508 de Canal et al., Patente de EE.UU. nº 5.552.160 de Liversidge et al., Patente de EE.UU. nº 5.560.931 de Eickhoff et al., Patente de EE.UU. nº 5.560.932 de Bagchi et al., Patente de EE.UU. nº 5.565.188 de Wong et al., Patente de EE.UU. nº 5.571.536 de Eickhoff et al., Patente de EE.UU. nº 5.573.783 de Desieno y Stetsko, Patente de EE.UU. nº 5.580.579 de Ruddy et al., Patente de EE.UU. nº 5.585.108 de Ruddy et al., Patente de EE.UU. nº 5.587.143 de Wong, Patente de EE.UU. nº 5.591.456 de Franson et al., Patente de EE.UU. nº 5.622.938 de Wong, Patente de EE.UU. nº 5.662.883 de Bagchi et al., Patente de EE.UU. nº 5.665.331 de Bagchi et al., Patente de EE.UU. nº 5.718.919 de Ruddy et al., Patente de EE.UU. nº 5.747.001 de Wiedmann et al., WO93/25190, WO96/24336, WO 97/14407, WO 98/35666, WO 99/65469, WO 00/18374, WO 00/27369, WO 00/30615 y WO 01/41760.
Dichos procedimientos pueden adaptarse fácilmente para preparar el compuesto (I) en forma de nanopartículas. Dichos procedimientos constituyen un aspecto adicional de la invención.
El procedimiento de la presente invención preferiblemente usa una etapa de molienda en húmedo que se lleva a cabo en un molino tal como un molino de dispersión con el fin de producir una forma en nanopartículas del compuesto. La presente invención puede ponerse en práctica usando una técnica de molienda en húmedo convencional, tal como la descrita por Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Capítulo 2, "Milling" pág. 45
(1986).
En un perfeccionamiento adicional, el documento PCT/EP01/07085 (SmithKline Beecham plc) describe un procedimiento de molienda en húmedo que usa un molino en el que al menos algunas de las superficies son de nailon (poliamida), que comprende uno o más lubricantes internos, para usar en la preparación de partículas sólidas de una sustancia fármaco en forma de nanopartículas.
En otro aspecto la presente invención proporciona un procedimiento para preparar compuestos de la invención en forma de nanopartículas, que comprende moler en húmedo una suspensión de compuesto en un molino que tiene al menos una cámara y medios de agitación, comprendiendo dicha cámara o cámaras y/o dicho medio de agitación un nailon lubricado, como se describe en el documento PCT/EP01/07085.
La suspensión de un compuesto de la invención para usar en la molienda en húmedo típicamente es una suspensión líquida del compuesto grueso en un medio líquido. Por "suspensión" se entiende que el compuesto es esencialmente insoluble en el medio líquido. Los medios líquidos representativos incluyen un medio acuoso. Usando el procedimiento de la presente invención, el tamaño medio de partículas del compuesto grueso de la invención puede ser de hasta 1 mm de diámetro. Esto ventajosamente evita la necesidad de pre-procesar el compuesto.
En un aspecto adicional de la invención, el medio acuoso que se va a someter a la molienda comprende el compuesto (I) presente de aproximadamente 1% a aproximadamente 40% en p/p, preferiblemente de aproximadamente 10% a aproximadamente 30% en p/p, más preferiblemente aproximadamente 20% en p/p.
El medio acuoso puede comprender además uno o más vehículos solubles en agua farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la estabilización estérica y el posterior procesamiento del compuesto (I) después de molienda, en una composición farmacéutica, p. ej., por secado por atomización. Los excipientes farmacéuticamente aceptables más adecuados para la estabilización estérica y el secado por atomización son tensioactivos tales como poloxámeros, laurilsulfato sódico y polisorbatos, etc; estabilizantes tales como celulosas, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa; y vehículos tales como carbohidratos, por ejemplo manitol.
En un aspecto adicional de la invención, el medio acuoso que se va a someter a la molienda puede comprender además hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) presente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10% en p/p.
El procedimiento de la presente invención puede comprender la etapa posterior de secar el compuesto de la invención para producir un polvo.
Por consiguiente, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la presente invención, comprendiendo dicho procedimiento producir un compuesto de fórmula (I) en forma de nanopartículas, seguido opcionalmente del secado para producir un polvo.
Un aspecto adicional de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, en la que el compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable está presente en forma de partículas sólidas en nanopartículas, mezclado con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Por "secado" se entiende la eliminación del agua u otro vehículo líquido usado durante el procedimiento para mantener el compuesto de fórmula (I) en suspensión o solución líquida. Esta etapa de secado puede ser cualquier procedimiento para secar conocido en la técnica, incluyendo liofilización, granulación por pulverización o secado por atomización. De estos métodos se prefiere particularmente el secado por atomización. Todas estas técnicas son bien conocidas en la técnica. El secado por atomización/granulación en lecho fluido de composiciones molidas se realiza de la manera más adecuada usando un secador por atomización tal como un Mobile Minor Spray Dryer [Niro, Dinamarca], o un secador de lecho fluido, tal como los fabricados por Glatt, Alemania.
En un aspecto adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica como se ha definido anteriormente en lo que antecede, en forma de un polvo seco, que se puede obtener por molienda en húmedo de partículas sólidas de un compuesto de fórmula (I) seguido de secado por atomización de la suspensión resultante.
Preferiblemente, la composición farmacéutica como se ha definido en lo que antecede, comprende además HPMC presente en una cantidad menor que 15% en p/p, preferiblemente en el intervalo de 0,1 a 10% en p/p.
Los compuestos para el receptor CB_{2} para usar en la presente invención se pueden usar combinados con otros agentes terapéuticos, por ejemplo, inhibidores de COX-2, tales como celecoxib, deracoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib o COX-189; inhibidores de la 5-lipooxigenasa; AINE, tales como aspirina, diclofenaco, indometacina, nabumetona o ibuprofeno; antagonistas de receptores de leucotrienos; DMARD tales como metotrexato; agonistas del receptor de adenosina A1; bloqueantes de los canales de sodio, tales como lamotrigina; moduladores del receptor de NMDA, tales como antagonistas del receptor de glicina; gabapentina y compuestos relacionados; antidepresivos tricíclicos tales como amitriptilina; fármacos antiepilépticos estabilizadores de neuronas; inhibidores de la captación monoaminérgica tales como venlafaxina; analgésicos opiáceos; anestésicos locales; agonistas de 5HT_{1} tales como triptanos, por ejemplo sumatriptán, naratriptán, zolmitriptán, eletriptán, frovatriptán, almotriptán o rizatriptán; ligandos del receptor EP_{1}, ligandos del receptor EP_{4}; ligandos del receptor EP_{2}; ligandos del receptor EP_{3}; antagonistas de EP_{4}; antagonistas de EP_{2} y antagonistas de EP_{3}; ligandos del receptor de bradiquinina y ligandos del receptor vainilloide, fármacos antiartritis reumatoide, por ejemplo, fármacos anti-TNF, p. ej. enbrel, remicada, fármacos anti-IL-1 o DMARDS p. ej. leflunamida. Cuando los compuestos se usan combinados con otros agentes terapéuticos, los compuestos pueden administrarse secuencial o simultáneamente por cualquier vía conveniente.
En las patentes de Estados Unidos nº 5.474.995; US5.633.272; US5.466.823, US6.310.099 y US6.291.523; y en los documentos WO 96/25405, WO 97/38986, WO 98/03484, WO 97/14691, WO 99/12930, WO 00/26216, WO 00/52008, WO 00/38311, WO 01/58881 y WO 02/18374, se describen otros inhibidores de la COX-2.
Por lo tanto, en un aspecto adicional la invención proporciona una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable junto con un agente o agentes terapéuticos adicionales.
Los antagonistas de 5HT3 adecuados que pueden usarse combinados con el compuesto de la invención incluyen, por ejemplo ondansetrón, granisetrón, metoclopramida.
Los agonistas de serotonina adecuados que pueden usarse combinados con el compuesto de la invención incluyen sumatriptán, rauwolscina, yohimbina, metoclopramida.
Los ISRS adecuados que pueden usarse combinados con el compuesto de la invención incluyen fluoxetina, citalopram, femoxetina, fluvoxamina, paroxetina, indalpina, sertralina, zimeldina.
Los ISRN que pueden usarse combinados con el compuesto de la invención incluyen venlafaxina y reboxetina.
Los antidepresivos tricíclicos adecuados que pueden usarse combinados con un compuesto de la invención incluyen imipramina, amitriptilina, clomipramina y nortriptilina.
Los antidepresivos dopaminérgicos adecuados que pueden usarse combinados con un compuesto de la invención incluyen bupropión y amineptina.
Se apreciará que los compuestos de cualquiera de las combinaciones o composiciones anteriores pueden administrarse simultáneamente (en la misma o diferentes formulaciones farmacéuticas), por separado o secuencialmente.
Las combinaciones mencionadas anteriormente pueden presentarse de forma conveniente para usar en forma de una formulación farmacéutica, y de esta manera las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se ha definido anteriormente junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable constituyen otro aspecto de la invención. Los componentes individuales de tales combinaciones pueden administrarse secuencial o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas.
Cuando un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, se usa combinado con un segundo agente terapéutico activo frente al mismo estado patológico, la dosis de cada compuesto puede diferir de aquella cuando el compuesto se usa solo. Las dosis apropiadas serán apreciadas fácilmente por los expertos en la técnica.
Determinación de la actividad agonista del receptor CB1 de cannabinoides
La actividad agonista de receptor CB1 de cannabinoides de los compuestos de fórmula (I) se determinó de acuerdo con el siguiente método experimental.
Método experimental
Se generaron células de levadura (Saccharomyces cerevisiae) que expresan el receptor CB1 de cannabinoides humano por integración de un casete de expresión en el locus cromosómico ura3 de la cepa de levaduras MMY23. Este casete consistía en una secuencia de ADN que codificaba el receptor CB1 humano flanqueada por el promotor de levadura GPD hacia el extremo 5' de CB1 y una secuencia terminadora de la transcripción de levadura hacia el extremo 3' de CB1. MMY23 expresa una subunidad alfa de la proteína G quimérica de levadura/mamífero, en la que los 5 aminoácidos C-terminales de GpaI se sustituyen por los 5 aminoácidos C-terminales de G\alphai3 humano (como describen Brown et al. (2000), Yeast 16:11-22). Las células se hicieron crecer a 30ºC en medio de levaduras sintético completo (SC) líquido (Guthrie y Fink (1991), Methods in Enzymology, Vol. 194) que carecía de uracilo, triptófano, adenina y leucina hasta una fase logarítmica tardía (aproximadamente 6 DO_{600}/ml).
Los agonistas se prepararon como soluciones madre 10 mM en DMSO. Los valores de CE_{50} (la concentración requerida para producir 50% de la respuesta máxima) se calcularon usando diluciones entre 3 y 5 veces (BiomekFX, Beckman) en DMSO. Las soluciones de agonista en DMSO (volumen de ensayo final 1%) se transfirieron a placas de microvaloración de fondo negro transparente de NUNC (96 ó 384 pocillos). Las células se suspendieron con una densidad 0,2 DO_{600}/ml en medio SC que carecía de histidina, uracilo, triptófano, adenina y leucina y complementado con 3-aminotriazol 10 mM, fosfato sódico 0,1 M pH 7,0, y di-\beta-D-glucopiranósido de fluoresceína (FDGlu) 20 \muM. Esta mezcla (50 \mul por pocillo para placas de 384 pocillos, 200 \mul por pocillo para placas de 96 pocillos), se añadió al agonista en las placas de ensayo (Multidrop 384, Labsystems). Después de la incubación a 30ºC durante 24 h, se determinó la fluorescencia resultante de la degradación de FDGlu en fluoresceína debido a la exoglucanasa, una enzima de levadura endógena producida durante el crecimiento celular estimulado con agonista, usando un lector de placa de microvaloración Spectrofluor (Tecan; longitud de onda de excitación: 485 nm; longitud de onda de emisión: 535 nm). La fluorescencia se representó gráficamente frente a la concentración de compuesto y la curva iterativamente se ajustó usando un ajuste de cuatro parámetros para generar un valor de efecto de la concentración. La eficacia (E_{max}) se calculó a partir de la ecuación
E_{máx} = Máx_{[compuesto \ X]} - \text{Mín}_{[compuesto \ X]}/ Máx_{[HU210]}- \text{Mín}_{[HU210]} \ x \ 100%
donde Máx_{[compuesto \ X]} y Mín_{[compuesto \ X]} son el máximo y el mínimo ajustados respectivamente a partir de la curva del efecto de concentración para el compuesto X, y Máx_{[HU210]} y Mín_{[HU210]} son el máximo y el mínimo ajustados respectivamente a partir de la curva del efecto de concentración para (6aR,10aR)-3-(1,1'-dimetilheptil)-6a,7,10,10a-tetrahidro-1-hidroxi-6,6-dimetil-6H-dibenzo[b,d]piran-9-metanol (HU210; disponible en Tocris). Los valores de la relación molar equieficaz (EMR) se calcularon a partir de la ecuación
EMR = CE_{50 \ [compuesto \ X]} / CE_{50 \ [HU210]}
En la que CE_{50 \ [compuesto \ X]} es la CE_{50} del compuesto X y CE_{50 \ [HU210]} es la CE_{50} de HU210.
Los compuestos de los ejemplos ensayados de acuerdo con este método tenían valores de CE_{50} >2000 nM y/o valores de eficacia <50% en el receptor CB1 de cannabinoide humano clonado.
Determinación de la actividad agonista del receptor CB2 de cannabinoides
La actividad agonista de receptor CB2 de cannabinoides de los compuestos de fórmula (I) se determinó de acuerdo con el siguiente método experimental.
Método experimental
Se generaron células de levadura (Saccharomyces cerevisiae) que expresan el receptor CB2 de cannabinoides humano por integración de un casete de expresión en el locus cromosómico ura3 de la cepa de levaduras MMY23. Este casete constaba de una secuencia de ADN que codificaba el receptor CB2 humano flanqueada por el promotor de levadura GPD hacia el extremo 5' de CB2 y una secuencia terminadora de la transcripción de levadura hacia el extremo 3' de CB2. MMY23 expresa una subunidad alfa de la proteína G quimérica de levadura/mamífero, en la que los 5 aminoácidos C-terminales de Gpa1 se sustituyen por los 5 aminoácidos C-terminales de G\alphai3 humano (como describen Brown et al. (2000), Yeast 16:11-22). Las células se hicieron crecer a 30ºC en medio de levaduras sintético completo (SC) líquido (Guthrie y Fink (1991), Methods in Enzymology, Vol. 194) que carecía de uracilo, triptófano, adenina y leucina hasta una fase logarítmica tardía (aproximadamente 6 DO_{600}/ml).
Los agonistas se prepararon como soluciones madre 10 mM en DMSO. Los valores de CE_{50} (la concentración requerida para producir 50% de la respuesta máxima) se calcularon usando diluciones de entre 3 y 5 veces (BiomekFX, Beckman) en DMSO. Las soluciones de agonista en DMSO (volumen de ensayo final 1%) se transfirieron a placas de microvaloración de fondo negro transparente de NUNC (96 ó 384 pocillos). Las células se suspendieron con una densidad 0,2 DO_{600}/ml en medio SC que carecía de histidina, uracilo, triptófano, adenina y leucina y complementado con 3-aminotriazol 10 mM, fosfato sódico 0,1 M pH 7,0, y di-\beta-D-glucopiranósido de fluoresceína (FDGlu) 20 \muM. Esta mezcla (50 \mul por pocillo para placas de 384 pocillos, 200 \mul por pocillo para placas de 96 pocillos) se añadió al agonista en las placas de ensayo (Multidrop 384, Labsystems). Después de la incubación a 30ºC durante 24 h, se determinó la fluorescencia resultante de la degradación de FDGlu en fluoresceína debido a la exoglucanasa, una enzima de levadura endógena producida durante el crecimiento celular estimulado con agonista, usando un lector de placa de microvaloración Spectrofluor (Tecan; longitud de onda de excitación: 485 nm; longitud de onda de emisión: 535 nm). La fluorescencia se representó gráficamente frente a la concentración de compuesto y la curva iterativamente se ajustó usando un ajuste de cuatro parámetros para generar un valor de efecto de la concentración. La eficacia (E_{max}) se calculó a partir de la ecuación
E_{máx} = Máx_{[compuesto \ X]} - \text{Mín}_{[compuesto \ X]}/ Máx_{[HU210]}- \text{Mín}_{[HU210]} \ x \ 100%
en la que Máx_{[compuesto \ X]} y Mín_{[compuesto \ X]} son el máximo y el mínimo ajustados respectivamente a partir de la curva del efecto de concentración para el compuesto X, y Máx_{[HU210]} y Mín_{[HU210]} son el máximo y el mínimo ajustados respectivamente a partir de la curva del efecto de concentración para (6aR,10aR)-3-(1,1'-dimetilheptil)-6a,7,10,10a-tetrahidro-1-hidroxi-6,6-dimetil-6H-dibenzo[b,d]piran-9-metanol (HU210; disponible en Tocris). Los valores de la relación molar equieficaz (EMR) se calcularon a partir de la ecuación
EMR = CE_{50 \ [compuesto \ X]} / CE_{50 \ [HU210]}
En la que CE_{50 \ [compuesto \ X]} es la CE_{50} del compuesto X y CE_{50 \ [HU210]} es la CE_{50} de HU210.
Los compuestos de los ejemplos 1 a 29 ensayados de acuerdo con este método tenían valores de CE_{50} de 20 a 1000 nM y/o valores de eficacia > 50% en el receptor CB2 de cannabinoides humano clonado.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos pero no limitantes de las realizaciones de la presente invención.
Todos los datos experimentales de RMN se registraron a 400 MHz. 
\vskip1.000000\baselineskip
Condiciones, instrumentos y programas informáticos utilizados para la autopurificación dirigida por masa Hardware
Bomba de gradiente Waters 600, gestor de muestra Waters 2700, gestor de reactivo Waters, espectrómetro de masas Micromass ZMD, recolector de fracciones Gilson 202, recolector de residuos Gilson Aspec
Programa informático
Micromass Masslynx versión 3,5
Columna
La columna usada típicamente es una columna Supelco ABZ+ cuyas dimensiones son 10 mm de diámetro interno por 100 mm de longitud. El tamaño de partículas de la fase estacionaria es 5 \mum.
Disolventes
A. Disolvente acuoso = agua + ácido fórmico al 0,1%
B. Disolvente orgánico = MeCN: Agua 95:5 + Ácido Fórmico al 0,05%
Disolvente de constitución = MeOH: agua 80:20 + acetato amónico 50 mM
Disolvente de aclarado de la aguja = MeOH: Agua: DMSO 80:10:10
Métodos
Se usan cinco métodos dependiendo del tiempo de retención analítico del compuesto de interés. Todos tienen un caudal de 20 ml/min y un tiempo de 15 minutos, que comprende un gradiente de 10 minutos seguido de un lavado de columna de 5 minutos y una etapa de re-equilibrio.
Método 1 MDP 1,5-2,2 = 0-30% de B
Método 2 MDP 2,0-2,8 = 5-30% de B
Método 3 MDP 2,5-3,0 = 15-55% de B
Método 4 MDP 2,8-4,0 = 30-80% de B
Método 5 MDP 3,8-5,5 = 50-90% de B
Ejemplo 1 Bencil-amida del ácido 2-(3-clorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico
(a). A una solución de 2-cloro-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxilato de bencilo (0,50 g, ex Maybridge) en 1,4-dioxano (5 ml) se añadió 3-cloroanilina (0,85 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. Se separó el 1,4-dioxano a presión reducida y se añadió acetato de etilo (15 ml). La solución se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico 2 N (10 ml) y agua (3 x 10 ml), se secó (MgSO_{4}), se evaporó y trituró con hexano para dar el 2-(3-clorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxilato de bencilo (524 mg).
RMN (400 MHz, DMSO-d6) \delta 5,35 (2H, s), 7,14 (1H, d), 7,35-7,45 (6H, m), 7,68 (1H, m), 7,98 (1H, s), 9,13 (1H, s), 10,95 (1H, s).
CL/EM, t = 3,70 min, [MH^{+}] 408 y 410.
3 
\vskip1.000000\baselineskip
(b). A una solución de 2-(3-clorofenilamino)-4-trifluorometil-pirimidina-5-carboxilato de bencilo (0,50 g) en etanol (15 ml) se añadió a una solución de hidróxido de potasio (205 mg) en etanol (10 ml) y la solución se agitó a reflujo durante 15 h. El etanol se separó a presión reducida y se añadió agua (15 ml). La solución se lavó con éter y se añadió ácido clorhídrico concentrado para ajustar la acidez a pH 1. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío a 50ºC para dar el ácido 2-(3-clorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico (366 mg).
RMN (400 MHz, DMSO-d6) \delta 7,49 (1H, d), 7,71 (1H, t), 7,98 (1H, d), 8,33 (1H, s), 9,42 (1H, s), 11,15 (1H, s), 14,0 (1H, s ancho).
CL/EM, t = 3,44 min, [MH^{+}] 318 y 320.
4
(c). A una solución de ácido 2-(3-clorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico (35 mg) en dimetilformamida (2 ml) se añadió sucesivamente N-etilmorfolina (42 \mul), bencilamina (15 \mul), hidrato 1-hidroxibenzotriazol (23 mg) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida (25 mg). La solución se agitó durante 3 h y se dejó reposar toda la noche. Se separó la dimetilformamida a presión reducida y se añadió acetato de etilo (5 ml). La solución se lavó secuencialmente con solución de bicarbonato sódico al 5% (2,5 ml), agua (2,5 ml), solución de ácido cítrico al 5% (2,5 ml) y salmuera (2 x 2,5 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar el compuesto del título (45 mg).
RMN (400 MHz, DMSO-d6) \delta 4,47 (2H, d), 7,10 (1H, d), 7,25 (1H, m), 7,36 (5H, m), 7,69 (1H, d), 7,98 (1H, s), 8,89 (1H, s), 9,12 (1H, t), 10,65 (1H, s).
CL/EM, t = 3,23 min, [MH^{+}] 407 y 409.
5
Ejemplo 2 (Piridin-4-ilmetil)amida del ácido 2-(3-clorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico
6
De una forma similar al Ejemplo 1(c), el ácido 2-(3-clorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico (35 mg) y la 4-(aminometil)piridina (13,5 \mul) dieron el compuesto del título (32 mg).
RMN (400 MHz, DMSO-d6) \delta 4,48 (2H, d), 7,10 (1H, d), 7,37 (3H, m), 7,69 (1H, d), 7,98 (1H, s), 8,55 (2H, d), 8,97 (1H, s), 9,26 (1H, t), 10,65 (1H, s).
CL/EM, t = 2,90 min, [MH^{+}] 408 y 410.
Ejemplo 3 N-Bencil-N-metilamida del ácido 2-(3-clorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico
7
De una forma similar al ejemplo 1(c), el ácido 2-(3-clorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico (35 mg) y la N-metilbencilamina (17 \mul) dieron el compuesto del título (46 mg). RMN (400 MHz, DMSO-d6) Rotámeros en una relación 65:35, \delta 2,88 (1,95H, s), 2,98 (1,05H, s), 4,58 (0,7H, s ancho), 4,75 (1,3H, s ancho), 7,17 (1H, t), 7,30 (1H, d), 7,35-7,5 (5H, m),
7,72 (1H, t), 8,00 (0,35H, t), 8,06 (0,65H, t), 8,89 (0,35H, s), 8,95 (0,65H, s), 10,65 (0,35H, s), 10,7 (0,65H, s).
CL/EM, t = 3,35 min, [MH^{+}] 421 y 423.
Ejemplo 4 4-Metoxibencil-amida del ácido 2-(3-clorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico
8
De una forma similar al Ejemplo 1(c), el ácido 2-(3-clorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico (35 mg) y la 4-metoxibencilamina (17 \mul) dieron el compuesto del título (18 mg).
RMN (400 MHz, DMSO-d6) \delta 3,75 (3H, s), 4,40 (2H, d), 6,94 (2H, d), 7,10 (1H, d), 7,28 (2H, d), 7,38 (1H, t), 7,69 (1H, d), 7,98 (1H, s), 8,88 (1H, s), 9,08 (1H, t), 10,65 (1H, s).
CL/EM, t = 3,57 min, [MH^{+}] 437 y 439.
Ejemplo 5 4-Fluorobencil-amida del ácido 2-(3-clorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico
9
De una forma similar al Ejemplo 1(c), el ácido 2-(3-clorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico (35 mg) y el hidrocloruro de 4-fluorobencilamina (21 mg) dieron el compuesto del título (35 mg).
RMN (400 MHz, DMSO-d6) \delta 4,45 (2H, d), 7,10 (1H, d), 7,18 (2H, t), 7,35-7,45 (3H, m), 7,68 (1H, d), 7,97 (1H, s), 8,89 (1H, s), 9,14 (1H, t), 10,65 (1H, s).
CL/EM, t = 3,68 min, [MH^{+}] 425 y 427.
Ejemplo 6 4-Cianobencil-amida del ácido 2-(3-clorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico
10
De una forma similar al Ejemplo 1(c), el ácido 2-(3-clorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico (35 mg) y la 4-cianobencilamina (17,5 mg) dieron el compuesto del título (13 mg).
RMN (400 MHz, DMSO-d6) \delta 4,94 (2H, d), 7,49 (1H, d), 7,68 (1H, t), 7,95 (2H, d), 8,06 (1H, d), 8,23 (2H, d), 8,38 (1H, s), 9,32 (1H, s), 9,64 (1H, t), 11,05 (1H, s).
CL/EM, t = 3,56 min, [MH^{+}] 432 y 434.
Ejemplo 7 N-Bencil-N-metilamida del ácido 2-(2,3-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico
(a). A una solución de 2-cloro-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxilato de metilo (0,40 g, ex Maybridge) en 1,4-dioxano (5 ml) se añadió 2,3-dicloroanilina (1,27 g) y la solución se agitó a temperatura de reflujo durante 24 h. El 1,4-dioxano se separó a presión reducida y se añadió acetato de etilo (15 ml). La solución se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico 2 N (10 ml) y agua (3 x 10 ml), se secó (MgSO_{4}), se evaporó y se trituró con hexano para dar el 2-(2,3-diclorofenilamino)-4-trifluorometil-pirimidina-5-carboxilato de metilo (176 mg).
RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,97 (3H, s), 7,25 (2H, m), 8,15 (1H, s), 8,48 (1H, d), 9,07 (1H, s). CL/EM, t = 3,68 min, [MH^{+}] 366 y 368.
11
(b). De una forma similar al Ejemplo 1(b), el 2-(2,3-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxilato de metilo (0,18 g) dio el ácido 2-(2,3-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico (0,13 g).
RMN (400 MHz, DMSO-d6) \delta 7,40 (1H, t), 7,56 (2H, d), 8,96 (1H, s), 10,45 (1H, s), 13,6 (1H, s).
CL/EM, t = 4,06 min, [MH^{+}-CO_{2}] 306 y 308.
12
(c). De una forma similar al Ejemplo 1(c), el ácido 2-(2,3-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico (39 mg) y la N-metilbencilamina (21,5 \mul) dieron el compuesto del título (50 mg).
RMN (400 MHz, CDCl_{3}) Rotámeros en relación 65:35, \delta 2,79 (1,95H, s), 3,08 (1,05H, s), 4,42 (0,7H, s ancho), 4,78 (1,3H, s ancho), 7,14 (1H, d), 7,2-7,3 (2H, m), 7,3-7,45 (4H, m), 7,96 (0,35H, s), 8,01 (0,65H, s), 8,40 (0,35H, d), 8,45 (0,65H, d), 8,55 (0,35H, s), 8,59 (0,65H, s). CL/EM, t = 3,74 min, [MH^{+}] 455 y 457.
13
Ejemplo 8 Bencil-amida del ácido 2-(2,4-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico
(a). De una forma similar al Ejemplo 7(a), el 2-cloro-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxilato de metilo (0,5 g) y la 2,4-dicloroanilina (1,7 g) dieron el 2-(2,4-diclorofenil-amino)-4-trifluorometil-pirimidina-5-carboxilato de metilo (214 mg).
RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,95 (3H, s), 7,33 (1H, d), 7,46 (1H, d), 7,99 (1H, s), 8,48 (1H, d), 9,06 (1H, s).
CL/EM, t = 3,74 min, [MH^{+}] 366 y 368.
14
(b). De una forma similar al Ejemplo 1(b), el 2-(2,4-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxilato de metilo (0,21 g) dio el ácido 2-(2,4-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico (0,18 g).
RMN (400 MHz, DMSO-d6) \delta 7,47 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,75 (1H, s), 8,96 (1H, s), 10,3 (1H, s), 13,6 (1H, s).
CL/EM, t = 4,17 min, [MH^{+}-CO_{2}] 306 y 308.
15
(c). De una forma similar al Ejemplo 1(c), el ácido 2-(2,4-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico (39 mg) y la bencilamina (18 \mul) dieron el compuesto del título (41 mg).
RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,64 (2H, d), 6,08 (1H, s ancho), 7,25-7,4 (5H, m), 7,44 (1H, d), 7,90 (1H, s), 8,43 (1H, d), 8,74 (1H, s).
CL/EM, t = 3,69 min, [MH^{+}] 441 y 443.
16
Ejemplo 9 Bencil-amida del ácido 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico
(a). De una forma similar al Ejemplo 7(a), el 2-cloro-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxilato de metilo (0,5 g) y la 3,4-dicloroanilina (1,7 g) dieron el 2-(3,4-diclorofenil-amino)-4-trifluorometil-pirimidina-5-carboxilato de metilo (591 mg).
RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,96 (3H, s), 7,45 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,98 (1H, s), 9,07 (1H, s). CL/EM, t = 3,87 min, [MH^{+}] 366 y 368.
17
(b). De una forma similar al Ejemplo 1(b), el 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxilato de metilo (0,59 g) dio el ácido 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico (0,51 g).
RMN (400 MHz, DMSO-d6) \delta 7,65 (1H, d), 7,72 (1H, d of d), 8,19 (1H, s), 9,12 (1H, s), 10,95 (1H, s), 13,7 (1H, s).
CL/EM, t = 4,49 min, [MH^{+}-CO_{2}] 306 y 308.
18
(c). De una forma similar al Ejemplo 1(c), el ácido 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico (39 mg) y la bencilamina (18 \mul) dieron el compuesto del título (51 mg).
RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,65 (2H, d), 6,10 (1H, s ancho), 7,3-7,4 (5H, m), 7,42 (1H, s), 7,45 (1H, s), 7,94 (1H, s), 8,78 (1H, s).
CL/EM, t = 3,80 min, [MH^{+}] 441 y 443.
19
Ejemplo 10 N-Bencil-N-metilamida del ácido 2-(2,6-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico
(a). De una forma similar al Ejemplo 7(a), el 2-cloro-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxilato de metilo (0,5 g) y la 2,6-dicloroanilina (1,7 g) en 1,4-dioxano (5 ml) se agitaron a temperatura de reflujo durante 7 días para dar el 2-(2,6-diclorofenil-amino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxilato de metilo (136 mg).
CL/EM, t = 3,43 min, [MH^{+}] 366 y 368.
20 
\vskip1.000000\baselineskip
(b). De una forma similar al Ejemplo 1(b), el 2-(2,6-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxilato de metilo (135 mg) dio el ácido 2-(2,6-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico (114 mg).
RMN (400 MHz, DMSO-d6) \delta 7,41 (1H, t), 7,60 (2H, d), 8,92 (1H, s ancho), 10,5 (1H, s), 13,6 (1H, s ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
(c). De una forma similar al Ejemplo 1(c), el ácido 2-(2,6-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico (40 mg) y la N-metilbencilamina (18 \mul) dieron el compuesto del título (49 mg).
RMN (400 MHz, DMSO-d6) Rotámeros en una relación 65:35, \delta 2,83 (1,95H, s), 2,98 (1,05H, s), 4,51 (0,7H, s), 4,74 (1,3H, s ancho), 7,26 (1H, d), 7,3-7,5 (5H, m), 7,65 (2H, t), 8,69 (0,35H, s ancho), 8,78 (0,65H, s ancho), 10,3 (1H, s).
CL/EM, t = 3,51 min, [MH^{+}] 455 y 457.
\vskip1.000000\baselineskip
22
Ejemplo 11 Bencil-amida del ácido 2-(3,5-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico
(a). De una forma similar al Ejemplo 7(a), el 2-cloro-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxilato de metilo (0,5 g) y la 3,5-dicloroanilina (1,7 g) dieron el 2-(3,5-diclorofenil-amino)-4-trifluorometil-pirimidina-5-carboxilato de metilo (0,76 g).
CL/EM, t = 3,96 min, [MH^{+}] 366 y 368.
23
(b). De una forma similar al Ejemplo 1(b), el 2-(3,5-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxilato de metilo (0,76 g) dio el ácido 2-(3,5-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico (0,65 g).
RMN (400 MHz, DMSO-d6) \delta 7,28 (1H, s), 7,90 (2H, s), 9,14 (1H, s), 10,95 (1H, s), 13,75 (1H, s ancho).
24
(c). De una forma similar al Ejemplo 1(c), el ácido 2-(3,5-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico (35 mg) y la bencilamina (13 \mul) dieron el compuesto del título (29 mg).
RMN (400 MHz, DMSO-d6) \delta 4,48 (2H, d), 7,25 (2H, m), 7,38 (4H, m), 7,89 (2H, s), 8,95 (1H, s), 9,16 (1H, t), 10,8 (1H, s).
CL/EM, t = 3,87 min, [MH^{+}] 441 y 443.
25
Ejemplo 12 Bencil-amida del ácido 2-(3-fluorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico
(a). De una forma similar al Ejemplo 1(a), el 2-cloro-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxilato de metilo (0,5 g) y la 3-fluoroanilina (1,16 g) dieron el 2-(3-fluorofenilamino)-4-trifluorometil-pirimidina-5-carboxilato de metilo (0,65 g).
RMN (400 MHz, DMSO-d6) \delta 3,88 (3H, s), 6,95 (1H, t of d), 7,40 (1H, q), 7,54 (1H, d), 7,79 (1H, d de t), 9,12 (1H, s), 10,95 (1H, s).
CL/EM, t = 3,50 min, [MH^{+}] 316.
26
(b). De una forma similar al Ejemplo 1(b), el 2-(3-fluorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxilato de metilo (0,65 g) dio el ácido 2-(3-fluorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico (0,54 g).
RMN (400 MHz, DMSO-d6) \delta 6,90 (1H, t de d), 7,39 (1H, q), 7,55 (1H, d), 7,80 (1H, d of t), 9,10 (1H, s), 10,85 (1H, s), 13,7 (1H, s ancho).
27
(c). De una forma similar al Ejemplo 1(c), el ácido 2-(3-fluororofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico (35 mg) y la bencilamina (15 \mul) dieron el compuesto del título (35 mg).
RMN (400 MHz, DMSO-d6) \delta 4,46 (2H, d), 6,87 (1H, t of d), 7,28 (1H, m), 7,35 (5H, m), 7,52 (1H, d), 7,78 (1H, d of t), 8,89 (1H, s), 9,15 (1H, t), 10,65 (1H, s).
CL/EM, t = 3,47 min, [MH^{+}] 391.
28
Ejemplo 13 Bencil-amida del ácido 2-(3-bromofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico
(a). De una forma similar al Ejemplo 1(a), el 2-cloro-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxilato de metilo (0,5 g) y la 3-bromoanilina (1,79 g) dieron el 2-(3-bromofenilamino)-4-trifluorometil-pirimidina-5-carboxilato de metilo (0,68 g).
RMN (400 MHz, DMSO-d6) \delta 3,88 (3H, s), 7,30 (2H, m), 7,72 (1H, d), 8,12 (1H, s), 9,11 (1H, s), 10,90 (1H, s).
CL/EM, t = 3,70 min, [MH^{+}] 376 y 378.
29
(b). De una forma similar al Ejemplo 1(b), el 2-(3-bromofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxilato de metilo (0,68 g) dio el ácido 2-(3-bromofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico (0,57 g).
RMN (400 MHz, DMSO-d6) \delta 7,30 (2H, m), 7,73 (1H, d), 8,15 (1H, s), 9,09 (1H, s), 10,80 (1H, s), 13,65 (1H, s ancho).
30
(c). De una forma similar al Ejemplo 1(c), el ácido 2-(3-bromofenilamino)-4-trifluorometil-pirimidina-5-carboxílico (35 mg) y la bencilamina (13 \mul) dieron el compuesto del título (23 mg).
RMN (400 MHz, DMSO-d6) \delta 4,47 (2H, d), 7,2-7,4 (7H, m), 7,71 (1H, d), 8,11 (1H, s), 8,89 (1H, s), 9,15 (1H, t), 10,65 (1H,s).
CL/EM, t = 3,64 min, [MH^{+}] 451 y 453.
31
Ejemplo 14 N-Bencil-N-metilamida del ácido 2-(3-bromofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico
32
De una forma similar al Ejemplo 1(c), el ácido 2-(3-bromofenilamino)-4-trifluorometil-pirimidina-5-carboxílico (35 mg) y la N-metilbencilamina (15 \mul) dieron el compuesto del título (45 mg). RMN (400 MHz, DMSO-d6) Rotámeros en una relación 65:35, \delta 2,89 (1,95H, s), 2,98 (1,05H, s), 4,58 (0,7H, s ancho), 4,76 (1,3H, s ancho), 7,28 (1H, d), 7,25-7,5 (6H, m), 7,76 (1H, t), 8,13 (0,35H, t), 8,19 (0,65H, t), 8,88 (0,35H, s), 8,95 (0,65H, s), 10,6 (0,35H, s), 10,65 (0,65H, s).
CL/EM, t = 3,72 min, [MH^{+}] 465 y 467.
Ejemplo 15 Bencil-amida del ácido 2-(2-metoxifenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico
(a). De una forma similar al Ejemplo 1(a), el 2-cloro-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxilato de bencilo (0,5 g) y la 2-metoxianilina (0,97 g) dieron el 2-(2-metoxifenil-amino)-4-trifluorometil-pirimidina-5-carboxilato de bencilo (0,57 g).
RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,93 (3H, s), 5,38 (2H, s), 6,93 (1H, d), 7,04 (1H, t), 7,09 (1H, t), 7,35-7,45 (4H, m), 8,26 (1H, s ancho), 8,49 (1H, d ancho), 9,06 (1H, s).
CL/EM, t = 3,42 min, [MH^{+}] 404.
33
(b). De una forma similar al Ejemplo 1(b), el 2-(2-metoxifenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxilato de bencilo (0,55 g) dio el ácido 2-(2-metoxifenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico (0,38 g).
MN (400 MHz, DMSO-d6) \delta 3,80 (3H, s), 6,98 (1H, t), 7,10 (1H, d), 7,22 (1H, t), 7,62 (1H, d), 8,94 (1H, s), 9,62 (1H, s), 13,5 (1H, s).
CL/EM, t = 3,03 min, [MH^{+}] 314.
34
(c). De una forma similar al Ejemplo 1(c), el ácido 2-(2-metoxifenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico (35 mg) y la bencilamina (18 \mul) después de cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo:isohexano 1:1, dieron el compuesto del título (38 mg).
RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,93 (3H, s), 4,65 (2H, d), 6,09 (1H, s ancho), 6,90 (1H, d), 7,05 (2H, m), 7,35 (5H, m), 8,25 (1H, s), 8,47 (1H, d), 8,75 (1H, s).
CL/EM, t = 3,14 min, [MH^{+}] 403.
35
Ejemplo 16 (Piridin-4-ilmetil)amida del ácido 2-(2,3-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico
36
De una forma similar al Ejemplo 1(c), el ácido 2-(2,3-diclorofenilamino)-4-trifluorometil-pirimidina-5-carboxílico (24 mg) y la 4-(aminometil)piridina (10 \mul) dieron el compuesto del título (19 mg).
RMN (400 MHz, DMSO-d6) \delta 4,48 (2H, d), 7,34 (2H, d), 7,41 (1H, t), 7,55 (2H, m), 8,52 (2H, d), 8,81 (1H, s), 9,23 (1H, t), 10,20 (1H, s).
CL/EM, t = 2,95 min, [MH^{+}] 442 y 444.
Ejemplo 17 (Piridin-4-ilmetil)amida del ácido 2-(2,4-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
37 
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De una forma similar al Ejemplo 1(c), el ácido 2-(2,4-diclorofenilamino)-4-trifluorometil-pirimidina-5-carboxílico (30 mg) y la 4-(aminometil)piridina (10.5 \mul) dieron el compuesto del título (24 mg).
RMN (400 MHz, DMSO-d6) \delta 4,48 (2H, d), 7,33 (2H, d), 7,48 (1H, d of d), 7,60 (1H, d), 7,75 (1H, s), 8,52 (2H, d), 8,80 (1H, s), 9,22 (1H, t), 10,10 (1H, s).
CL/EM, t = 3,00 min, [MH^{+}] 442 y 444.
Ejemplo 18 (Piridin-4-ilmetil)amida del ácido 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico 
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38 
\vskip1.000000\baselineskip
De una forma similar al Ejemplo 1(c), el ácido 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-trifluorometil-pirimidina-5-carboxílico (30 mg) y la 4-(aminometil)piridina (10.5 \mul) dieron el compuesto del título (32 mg).
RMN (400 MHz, DMSO-d6) \delta 4,50 (2H, d), 7,36 (2H, d), 7,62 (1H, d), 7,70 (1H, d of d), 8,18 (1H, s), 8,55 (2H, d), 8,99 (1H, s), 9,27 (1H, t), 10,75 (1H, s).
CL/EM, t = 3,17 min, [MH^{+}] 442 y 444.
Ejemplo 19 (Piridin-4-ilmetil)amida del ácido 2-(2,5-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico
(a). De una forma similar al Ejemplo 8(a), el 2-cloro-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxilato de metilo (0,5 g) y la 2,5-dicloroanilina (1,7 g) dieron el 2-(2,5-diclorofenil-amino)-4-trifluorometil-pirimidina-5-carboxilato de metilo (681 mg).
CL/EM, t = 3,73 min, [MH^{+}] 366 y 368.
39
(b). De una forma similar al Ejemplo 1(b), el 2-(2,5-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxilato de metilo (0,68 g) dio el ácido 2-(2,5-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico (0,48 g).
RMN (400 MHz, DMSO-d6) \delta 7,36 (1H, d de d), 7,60 (1H, d), 7,76 (1H, d), 8,99 (1H, s), 10,3 (1H, s), 13,6 (1H, s ancho).
40
De una forma similar al Ejemplo 1(c), el ácido 2-(2,5-diclorofenilamino)-4-trifluorometil-pirimidina-5-carboxílico (35 mg) y la 4-(aminometil)piridina (17 \mul) dieron el compuesto del título (35 mg).
RMN (400 MHz, DMSO-d6) \delta 4,47 (2H, d), 7,33 (3H, m), 7,60 (1H, d), 7,73 (1H, d), 8,54 (2H, d), 8,84 (1H, s), 9,21 (1H, t), 10,10 (1H, s).
CL/EM, t = 2,96 min, [MH^{+}] 442 y 444.
41
Ejemplo 20 (Piridin-4-ilmetil)amida del ácido 2-(3-fluorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico
42
De una forma similar al Ejemplo 1(c), el ácido 2-(3-fluorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico (35 mg) y la 4-(aminometil)piridina (12 \mul) dieron el compuesto del título (28 mg).
RMN (400 MHz, DMSO-d6) \delta 4,51 (2H, d), 6,88 (1H, t de d), 7,4 (3H, m), 7,55 (1H, d), 7,80 (1H, d de t), 8,56 (2H, d), 8,96 (1H, s), 9,26 (1H, t), 10,70 (1H, s).
CL/EM, t = 2,65 min, [MH^{+}] 392.
Ejemplo 21 (Piridin-4-ilmetil)amida del ácido 2-(3-bromofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico
43
De una forma similar al Ejemplo 1(c), el ácido 2-(3-bromofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico (35 mg) y la 4-(aminometil)piridina (12 \mul) dieron el compuesto del título (29 mg).
RMN (400 MHz, DMSO-d6) \delta 4,48 (2H, d), 7,24 (1H, d), 7,34 (1H, t), 7,38 (2H, d), 7,73 (1H, d), 8,13 (1H, s), 8,56 (2H, d), 8,98 (1H, s), 9,26 (1H, t), 10,65 (1H, s).
CL/EM, t = 2,91 min, [MH^{+}] 452 y 454.
Ejemplo 22 (Piridin-4-ilmetil)amida del ácido 2-(3,5-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico
44
De una forma similar al Ejemplo 1(c), el ácido 2-(3,5-diclorofenilamino)-4-trifluorometil-pirimidina-5-carboxílico (35 mg) y la 4-(aminometil)piridina (17 \mul) dieron el compuesto del título (39 mg).
RMN (400 MHz, DMSO-d6) \delta 4,48 (2H, d), 7,26 (1H, s), 7,36 (2H, d), 7,89 (2H, s), 8,55 (2H, d), 9,03 (1H, s), 9,29 (1H, t), 10,85 (1H, s).
CL/EM, t = 2,96 min, [MH^{+}] 442 y 444.
Ejemplo 23 4-Fluorobencil-amida del ácido 2-(3-fluorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico
45
De una forma similar al Ejemplo 1(c), el ácido 2-(3-fluorofenilamino)-4-trifluorometil-pirimidina-5-carboxílico (35 mg) y el hidrocloruro de 4-fluorobencilamina (22,5 mg) dieron el compuesto del título (31 mg).
RMN (400 MHz, DMSO-d6) \delta 4,46 (2H, d), 6,88 (1H, t), 7,19 (2H, t), 7,35-7,45 (3H, m), 7,53 (1H, d), 7,78 (1H, d de t), 8,89 (1H, s), 9,15 (1H, t), 10,65 (1H, s).
CL/EM, t = 3,49 min, [MH^{+}] 409.
Ejemplo 24 4-Fluorobencil-amida del ácido 2-(3-bromofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
46 
\vskip1.000000\baselineskip
De una forma similar al Ejemplo 1(c), el ácido 2-(3-bromofenilamino)-4-trifluorometil-pirimidina-5-carboxílico (35 mg) y el hidrocloruro de 4-fluorobencilamina (19 mg) dieron el compuesto del título (31 mg).
RMN (400 MHz, DMSO-d6) \delta 4,44 (2H, d), 7,15-7,25 (3H, m), 7,31 (1H, t), 7,4 (2H, m), 7,71 (1H, d), 8,10 (1H, s), 8,88 (1H, s), 9,14 (1H, t), 10,60 (1H, s).
CL/EM, t = 3,65 min, [MH^{+}] 469 y 471.
Ejemplo 25 4-Fluorobencil-amida del ácido 2-(3,5-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
47 
\vskip1.000000\baselineskip
De una forma similar al Ejemplo 1(c), el ácido 2-(3,5-diclorofenilamino)-4-trifluorometil-pirimidina-5-carboxílico (33 mg) y el hidrocloruro de 4-fluorobencilamina (17 mg) dieron el compuesto del título (33 mg).
RMN (400 MHz, DMSO-d6) \delta 4,44 (2H, d), 7,19 (2H, t), 7,26 (1H, s), 7,40 (2H, t), 7,88 (2H, s), 8,94 (1H, s), 9,16 (1H, t), 10,80 (1H, s).
CL/EM, t = 3,87 min, [MH^{+}] 459 y 457.
Ejemplo 26 4-Cianobencilamida del ácido 2-(3,5-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
48 
\vskip1.000000\baselineskip
De una forma similar al Ejemplo 1(c), el ácido 2-(3,5-diclorofenilamino)-4-trifluorometil-pirimidina-5-carboxílico (35 mg) y la 4-cianobencilamina (20 mg) dieron el compuesto del título (33 mg). RMN (400 MHz, DMSO-d6) \delta 4,55 (2H, d), 7,26 (1H, s), 7,56 (2H, d), 7,84 (2H, d), 7,88 (2H, s), 8,99 (1H, s), 9,27 (1H, t), 10,80 (1H, s).
CL/EM, t = 3,74 min, [MH^{+}] 466 y 468.
Ejemplo 27 Bencilamida del ácido 2-(4-ciano-fenilamino)-4-trifluorometil-pirimidina-5-carboxílico
(a). De una forma similar al Ejemplo 1(a), el 2-cloro-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxilato de bencilo (0,5 g) y el 4-aminobenzonitrilo (0,93 g) después de cromatografía en gel de sílice usando isohexano:acetato de etilo 3:2, dieron el 2-(4-cianofenil-amino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxilato de bencilo (323 mg).
RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,39 (2H, s), 7,35-7,5 (5H, m), 7,68 (2H, d), 7,76 (1H, s), 7,84 (2H, d), 9,10 (1H, s).
CL/EM CF100603-1, t = 3,39 min, [MH^{+}] 399.
49
(b). A una solución de 2-(4-cianofenilamino)-4-trifluorometil-pirimidina-5-carboxilato de bencilo (323 mg) en dimetilformamida (6 ml) se añadió paladio sobre carbón al 10% (húmedo) y la mezcla se agitó en condiciones de hidrogenación atmosférica durante 4 h. El catalizador se filtró usando un filtro PTFE de 1 \mum y el filtrado se evaporó a presión reducida. El sólido residual se trituró con éter, se filtró y se secó a vacío a 50ºC para dar el ácido 2-(4-cianofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico (284 mg).
RMN (400 MHz, DMSO-d6) \delta 7,84 (2H, d), 7,99 (2H, d), 9,13 (1H, s), 11,1 (1H, s), 13,8 (1H, s ancho). CL/EM CF100887-1, t = 2,78 min, [MH^{+}] 309.
50
(c) De una forma similar al ejemplo 1(c), el ácido 2-(4-cianofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico y la bencilamina dieron el compuesto del título. CL/EM, t = 3,02 min, [MH^{+}] 398.
51
Ejemplo 28 Hidrocloruro de la (2-metil-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(3-cloro-fenilamino)-4-trifluorometil-pirimidina-5-carboxílico
52
A una solución de la (2-metil-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(3-cloro-fenilamino)-4-trifluorometil-pirimidina-5-carboxílico (15 mg) en etanol (2 ml) se añadieron unas gotas de ácido clorhídrico concentrado. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h y después se evaporó a presión reducida. La trituración con éter precipitó un sólido blanco que se filtró, se lavó con éter de nueva aportación y se secó para dar el compuesto del título
(14 mg).
RMN (400 MHz, DMSO-d6) \delta 2,72 (3H, s), 4,67 (2H, d), 7,12 (1H, d), 7,38 (1H, t), 7,67 (1H, d), 7,75 (1H, d), 7,79 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,71 (1H, d), 9,06 (1H, s), 9,49 (1H, t), 10,70 (1H, s) CL/EM, t = 2,62 min, [MH^{+}] 422 y 424.
Ejemplo 29 (2-Fluoro-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(3-cloro-fenilamino)-4-trifluorometil-pirimidina-5-carboxílico (a). 4-Bromometil-2-fluoro-piridina
A una solución de 2-fluoro-4-metilpiridina (1,0 g, ex Lancaster) en tetracloruro de carbono (10 ml) se añadió N-bromosuccinimida (1,6 g, ex Lancaster) y 1,1'-azobis(ciclohexanocarbonitrilo) (100 mg, ex Aldrich). Después la mezcla se calentó a reflujo durante 24 h. El tetracloruro de carbono se separó a presión reducida y el sólido aceitoso bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación. CL/EM, t = 2,38 min, [MH^{+}] 190 y 192.
(b). Éster de terc-butilo del ácido (2-fluoro-piridin-4-ilmetil)-carbámico
A la 4-bromometil-2-fluoro-piridina bruta en un baño de hielo se añadió una solución de amoniaco al 25% (10 ml, ex BDH) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 5 h. La solución de amoniaco se separó a presión reducida y el residuo sólido aceitoso amarillo se disolvió en diclorometano (10 ml) y dimetilformamida (1 ml). La solución se enfrió en un baño de hielo y se añadió trietilamina (1,5 ml, ex BDH) seguido de dicarbonato de di-terc-butilo (1,0 g, ex Avocado). La solución se agitó a 0ºC durante 1 h, y después se separó el diclorometano a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó dos veces con agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar un aceite amarillo. Este se purificó por cromatografía con Biotage (100 g, columna de sílice) eluyendo con acetato de etilo en hexano al 30% para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (358 mg).
RMN (400 MHz, DMSO-d6) \delta 1,40 (9H, s), 4,20 (2H, d), 6,97 (1H, s), 7,20 (1H, d), 7,60 (1H, t), 8,17 (1H, d)
CL/EM, t = 2,60 min, [M - Me2C=CH2 + H]^{+} 171
53
(c). Dihidrocloruro de C-(2-fluoro-piridin-4-il)-metilamina
El éster de terc-butilo del ácido (2-fluoro-piridin-4-ilmetil)-carbámico (350 mg) se trató a temperatura ambiente con ácido clorhídrico 4 N en 1,4-dioxano (5 ml) y se agitó durante 2 h. El precipitado blanco se filtró, se lavó con éter de reciente aportación para dar el compuesto del título (200 mg). RMN (400 MHz, DMSO-d6) \delta 4,14 (2H, d), 7,38 (1H, s), 7,51 (1H, d), 8,28 (1H, d), 8,82 (3H, s).
(d). (2-Fluoro-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(3-cloro-fenilamino)-4-trifluorometil-pirimidina-5-carboxílico
54
De una forma similar al Ejemplo 1(c), el ácido 2-(3-cloro-fenilamino)-4-trifluorometil-pirimidina-5-carboxílico (75 mg) y el dihidrocloruro de C-(2-fluoro-piridin-4-il)-metilamina (56 mg) dieron el compuesto del título (85 mg).
RMN (400 MHz, DMSO-d6) \delta 4,55 (2H, d), 7,10 (2H, m), 7,38 (2H, m), 7,66 (1H, m), 7,98 (1H, m), 8,21 (1H, d), 8,99 (1H, s), 9,29 (1H, t), 10,65 (1H, s)
CL/EM, t = 3,33 min, [MH^{+}] 426 y 428.
Ejemplo 115 Preparación del compuesto nanomolido
Se pesan 2,5 g de un compuesto en un tubo de centrífuga de 10 ml. Se pesan 10 ml de perlas de molienda YTZ de 0,3 mm (Manufacturer, lote nº) en un recipiente de molienda de 50 ml. Se miden 22,5 ml de solución acuosa de HPMC al 1,5% con una probeta en un vaso de precipitados de 100 ml. Esta solución se homogeneiza durante 3 segundos con un homogeneizado Ultra Turra T25. Se añaden aproximadamente 200 mg de los 2,5 g de compuesto a la solución de HPMC y se homogeneiza en la posición de menor velocidad hasta que el polvo se humedece. Se repite esto hasta que se ha añadido todo el compuesto. Después se aumenta la velocidad del homogeneizado al máximo y la suspensión se homogeneiza durante 3 minutos adicionales. Esta suspensión se deja reposar durante 30 minutos con el fin de permitir que se disperse algo de la espuma. Después la suspensión se vierte en el recipiente de 50 ml que contiene las perlas de molienda YTZ, agitando para liberar el aire atrapado. Después se ajusta la tapa del recipiente y se sella con algo de película Pesco. Este procedimiento se repite para un segundo recipiente de molienda de 50 ml y ambos recipientes se ponen en un molino Retsch y se muele durante un total de 8 horas.
Los recipientes de molienda se sacan del molino Retsch y se dejan enfriar y que se disperse la espuma durante la noche. Por la mañana la suspensión y la mezcla de perlas se pasan por un filtro de 40 mm de diámetro de 200 \mu. El contenido de cada uno de los recipientes de 50 ml se lava con solución acuosa de HPMC al 1,5%:10% del volumen de la suspensión original (es decir, 2,5 ml). Las suspensiones de los 2 recipientes se combinan para formar 1 lote. La suspensión obtenida por el método anterior se llama el concentrado.
El concentrado se diluye 1 en 4 con solución acuosa de HPMC al 1,5% para dar una concentración nominal de 25 mg/ml. Esta primera dilución se ensaya por HPLC para calcular la concentración real.
Condiciones de HPLC
Columna: Columna Symmetry C_{18} 5 \mu 3,9x150 mm; caudal 1,0 ml/min; temperatura de la columna 40°C.; detección UV a 280 nm.
Gradiente de la fase móvil: A: agua + ácido trifluoroacético (TFA) al 0,1%
B: acetonitrilo + TFA al 0,1%
TABLA A Gradiente de HPLC
Tiempo (min) A (%) B (%)
0 90 10
15 10 90
20 10 90
20,1 90 10
30 90 10
Se lleva a cabo un análisis del tamaño de partículas en el analizador de tamaño de partículas láser Lecotrac y se compara con los resultados del material de partida para la comparación.
Las formulaciones para uso farmacéutico que incorporan compuestos de la presente invención antes o después de la nanomolienda se pueden preparar de diferentes formas y con numerosos excipientes. A continuación se proporcionan ejemplos de tales formulaciones.
Ejemplo 116 Formulación inhalante
Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables (1 mg a 100 mg) se aeroliza de un inhalador dosificador presurizado para suministrar la cantidad deseada de fármaco por uso.
Ejemplo 117 Formulación de Comprimidos
Comprimidos/Ingredientes Por comprimido
1. Ingrediente activo
(Compuesto de fórmula (I) o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable) 40 mg
2. Almidón de maíz 20 mg
3. Ácido algínico 20 mg
4. Alginato sódico 20 mg
5. Estearato de Mg 1,3 mg
Procedimiento para la formulación de comprimidos:
Los ingredientes 1, 2, 3 y 4 se mezclan en un mezclador adecuado. A la mezcla se le añade suficiente agua en porciones mezclando cuidadosamente después de cada adición hasta que la masa tenga la consistencia adecuada para permitir su conversión en gránulos húmedos. La masa húmeda se convierte en gránulos pasándola a través de un granulador de oscilación usando un tamiz de malla nº 8 (2,38 mm). Los gránulos húmedos después se secan en una estufa a 60°C hasta que están secos. Los gránulos secos se lubrican con el ingrediente nº 5 y los gránulos lubricados se comprimen en una prensa de comprimidos adecuada.
Ejemplo 118 Formulación parenteral
Una composición farmacéutica para administración parenteral se prepara disolviendo una cantidad apropiada de un compuesto de fórmula (I) en polietilenglicol con calentamiento. Esta solución después se diluye con agua para inyección Ph Eur. (hasta 100 ml). La solución después se vuelve estéril por filtración a través de un filtro de membrana de 0,22 micrómetros y se cierra en recipientes estériles.

Claims (4)

1. Un compuesto seleccionado de
Bencil-amida del ácido 2-(3-clorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico;
(Piridin-4-ilmetil)amida del ácido 2-(3-clorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico;
N-Bencil-N-metilamida del ácido 2-(3-clorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico;
4-Metoxibencil-amida del ácido 2-(3-clorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico;
4-Fluorobencil-amida del ácido 2-(3-clorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico;
4-Cianobencil-amida del ácido 2-(3-clorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico;
N-Bencil-N-metilamida del ácido 2-(2,3-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico;
Bencil-amida del ácido 2-(2,4-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico;
Bencil-amida del ácido 2 -(3,4-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico;
N-Bencil-N-metilamida del ácido 2-(2,6-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico;
Bencil-amida del ácido 2-(3,5-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico;
Bencil-amida del ácido 2-(3-fluorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico;
Bencil-amida del ácido 2-(3-bromofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico;
N-Bencil-N-metilamida del ácido 2-(3-Bromofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico;
Bencil-amida del ácido 2-(2-metoxifenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico;
(Piridin-4-ilmetil)amida del ácido 2-(2,3-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico;
(Piridin-4-ilmetil)amida del ácido 2-(2,4-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico;
(Piridin-4-ilmetil)amida del 2-(3,4-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico;
(Piridin-4-ilmetil)amida del 2-(2,5-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico;
(Piridin-4-ilmetil)amida del 2-(3-fluorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico;
(Piridin-4-ilmetil)amida del 2-(3-bromofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico;
(Piridin-4-ilmetil)amida del ácido 2-(3,5-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico;
4-Fluorobencil-amida del ácido 2-(3-fluorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico;
4-Fluorobencil-amida del ácido 2-(3-bromofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico;
4-Fluorobencilamida del ácido 2-(3,5-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico;
4-Cianobencil-amida del ácido 2-(3,5-diclorofenilamino)-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico;
Bencilamida del ácido 2-(4-ciano-fenilamino)-4-trifluorometil-pirimidina-5-carboxílico;
Hidrocloruro de la (2-metilpiridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(3-cloro-fenilamino)-4-trifluorometil-pirimidina-5-carboxílico; y
(2-Fluoro-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(3-cloro-fenilamino)-4-trifluorometil-pirimidina-5-carboxílico;
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.
2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.
3. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para tratar una afección que es mediada por la actividad de los receptores 2 de cannabinoides.
4. Uso de la reivindicación 3, en el que la afección que es mediada por la actividad de los receptores 2 de cannabinoides es el dolor, la artritis reumatoide o la osteoartritis.
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