ES2327515T3 - Ligandos de receptores de cannabinoides. - Google Patents

Ligandos de receptores de cannabinoides. Download PDF

Info

Publication number
ES2327515T3
ES2327515T3 ES03789933T ES03789933T ES2327515T3 ES 2327515 T3 ES2327515 T3 ES 2327515T3 ES 03789933 T ES03789933 T ES 03789933T ES 03789933 T ES03789933 T ES 03789933T ES 2327515 T3 ES2327515 T3 ES 2327515T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
quad
group
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03789933T
Other languages
English (en)
Inventor
Ling Tong
Lei Chen
Bandarpalle B. Shankar
Joseph A. Kozlowski
Neng-Yang Shih
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sharp and Dohme LLC
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2327515T3 publication Critical patent/ES2327515T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
    • C07C323/49—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto representado por la Fórmula estructural (I): ** ver fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en el que: R 1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, -CF 3, alcoxi sustituido o sin sustituir, -N(R 3 ) 2, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir, donde el término "sustituido" significa que está sustituido con un sustituyente o sustituyentes (X)t; R 2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, -CF3, alcoxi sustituido o sin sustituir, -N(R 3 ) 2, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir, donde el término "sustituido" significa que está sustituido con un sustituyente o sustituyentes (X)t; o cada R 3 , que puede ser igual o diferente, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir y heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, donde el término "sustituido" significa que está sustituido con un sustituyente o sustituyentes (X)t; cada X, cuando está presente, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aminoalquil-, -NR 4 R, halo, -CF3, -OCF2H, - OCF3, -OR 6 ,-C(O)R 6 , -C(O)OR 6 , -NR 6 C(O)R 7 , -NR 6 C(O)OR 7 , -C(O)NR 4 R 5 , -NO2, -CN,-S(O)2R 6 , -S(O) 2NR 4 R 5 y -NR 4 S(O) 2R 5 ; cada uno de R 4 y R 5 , que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H o alquilo, o R 4 y R 5 , tomados junto con el N al que está unido cada uno de ellos, forman un resto heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros que tiene un heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en N, O y S, donde el heteroátomo de N adicional, cuando está presente, o cualquier átomo de carbono del anillo del resto heterocicloalquilo puede sustituirse con H o alquilo; cada uno de R 6 y R 7 , que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H o alquilo; L 1 se selecciona entre el grupo que consiste en -C(R 2 )2-, -OC(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, -(CH(OR 2 ))-, -S(O)2-, -S (O)-, -S-, -O-, -N(R 2 )-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -CF2- y -C(=N-OR 2 )-; L 2 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace covalente, -C(R 2 )2-, -C(=N-OR 2 )-, -S(O)2-, -S(O)-, -S-, -C(O)-, -O-, -N(R 2 ), -C(O)NH-, -NHC(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-,-(CH(OR 2 ))- y -CF 2-; M 1 es un resto arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo donde dicho resto arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo se sustituye por D cuando p es >= 1; M 2 es un resto alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo cuando dicho resto alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo está sustituido con A cuando q es >= 1; m es 1-3; n es 0-3 donde, cuando n > 1, cada X puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente; p es 0-4; q es 0-5; t es 0-6 donde, cuando t > 1, cada X puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente; v es 1-3; A es un sustituyente opcional de M 2 , seleccionándose cada A independientemente entre el grupo que consiste en -Br, -Cl, -F, -CF3, -OH, -OCF2H, -OCF3, alcoxi, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, -O-cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, -CN, -NO2, -C(O)OR 4 , -C(O)NR 4 R 5 , -NR 4 C(O)R 5 ,-NR 4 R 5 y -S(O) 2R 2 , donde el término "sustituido" significa que está sustituido con (X) t y donde, cuando q > 1, cada A puede ser igual o diferente; D es un sustituyente opcional de M 1 , seleccionándose cada D independientemente entre el grupo que consiste en -Br, -Cl, -F, -CF3, -OH, -OCF2H, -OCF3, alcoxi, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, -O-cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, -CN, -NO 2, -C(O)OR 4 , -C(O)NR 4 R 5 , -NR 4 C(O)R 5 , -NR 4 R 5 y -S(O) 2R 2 , donde el término "sustituido" significa que está sustituido con (X) n y donde, cuando p > 1, cada D puede ser igual o diferente; Y se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace covalente, -(CR 6 R 7 )m-, -S(O)2- y -C(O)-; y Z se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace covalente, -(CR 6 R 7 )v-, -S(O)0-2- y -C(O)-, con las siguientes condiciones: cuando L 2 es un enlace covalente, M 2 se une directamente a M 1 ; cuando Y es un enlace covalente, R 1 se une directamente al átomo de nitrógeno de -N-Z-R 2 ; y cuando Z es un enlace covalente, R 2 se une directamente al átomo de nitrógeno de -N-Y-R 1 .

Description

Ligandos de receptores de cannabinoides.
Referencia cruzada a la solicitud relacionada
Esta solicitud reivindica las ventajas de la prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos Nº de Serie 60/428.861, presentada el 25 de noviembre de 2002.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos útiles como ligandos de receptores de cannabinoides que se unen a receptores de cannabinoides (CB_{2}). Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden mostrar actividad antiinflamatoria e inmunomoduladora y pueden ser útiles en el tratamiento de afecciones caracterizadas por inflamación e irregularidades inmunomoduladoras. Los ejemplos de afecciones que pueden tratarse incluyen, pero sin limitación, artritis reumatoide, dolor neuropático, asma, alergia, psoriasis, enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, diabetes, cáncer, glaucoma, osteoporosis, isquemia renal, ictus cerebral, isquemia cerebral y nefritis.
Los receptores de cannabinoides pertenecen a la superfamilia de los receptores acoplados a la proteína G. Se clasifican en los receptores predominantemente neuronales CB_{1} y los receptores predominantemente periféricos CB_{2}. Estos receptores desempeñan sus acciones biológicas mediante la modulación de la adenilato ciclasa y corrientes de Ca^{+2} y K^{+}. Aunque los efectos de los receptores CB_{1} se asocian principalmente con el sistema nervioso, se cree que los receptores CB_{2} tienen efectos periféricos relacionados con la constricción, inmunomodulación e inflamación bronquial.
Se han descubierto diversos compuestos que interactúan con los receptores CB_{2} y/o que tienen, inter alia, actividad antiinflamatoria asociada con los receptores de cannabinoides. Vénase, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos Nº 5.338.753, 5.462.960, 5.532.237, 5.925.768, 5.948.777, 5.990.170, 6.013.648 y 6,017.919 y el documento WO 02/062750.
Sumario de la invención
En una realización, la presente invención proporciona un compuesto representado por la Fórmula estructural (I):
\vskip1.000000\baselineskip
1
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que:
\quad
R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, -CF_{3}, alcoxi sustituido o sin sustituir, -N(R^{3})_{2}, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir, donde el término "sustituido" significa que está sustituido con un sustituyente o sustituyentes (X)_{t};
\quad
R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, -CF_{3}, alcoxi sustituido o sin sustituir, -N(R^{3})_{2}, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir, donde el término "sustituido" significa que está sustituido con un sustituyente o sustituyentes (X)_{t}; o
\quad
cada R^{3}, que puede ser igual o diferente, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir y heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, donde el término "sustituido" significa que está sustituido con un sustituyente o sustituyentes (X)_{t};
\quad
cada X, cuando está presente, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aminoalquil-, -NR^{4}R, halo, -CF_{3}, -OCF_{2}H, -OCF_{3}, -OR^{6},-C(O)R^{6}, -C(O)OR^{6}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -NR^{6}C(O)OR^{7}, -C(O)NR^{4}R^{5}, -NO_{2}, -CN,-S(O)_{2}R^{6}, -S(O)_{2}NR^{4}R^{5} y -NR^{4}S(O)_{2}R^{5};
\quad
cada uno de R^{4} y R^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H o alquilo, o
\quad
R^{4} y R^{5}, tomados junto con el N al que está unido cada uno de ellos, forman un resto heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros que tiene un heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en N, O y S, donde el heteroátomo de N adicional, cuando está presente, o cualquier átomo de carbono del anillo del resto heterocicloalquilo puede sustituirse con H o alquilo;
\quad
cada uno de R^{6} y R^{7}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H o alquilo;
\quad
L^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en -C(R^{2})_{2}-, -OC(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, -(CH(OR^{2}))-, -S(O)_{2}-, -S(O)-, -S-, -O-, -N(R^{2})-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -CF_{2}- y -C(=N-OR^{2})-;
\quad
L^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace covalente, -C(R^{2})_{2}-, -C(=N-OR^{2})-, -S(O)_{2}-, -S(O)-, -S-, -C(O)-, -O-, -N(R^{2}), -C(O)NH-, -NHC(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-,-(CH(OR^{2}))- y -CF_{2}-;
\quad
M^{1} es un resto arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo donde dicho resto arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo está sustituido con D cuando p es \geq 1;
\quad
M^{2} es un resto alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo donde dicho resto alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo está sustituido con A cuando q es \geq 1;
\quad
m es 1-3;
\quad
n es 0-3 donde, cuando n > 1, cada X puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente;
\quad
p es 0-4;
\quad
q es 0-5;
\quad
t es 0-6 donde, cuando t > 1, cada X puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente;
\quad
v es 1-3;
\quad
A es un sustituyente opcional de M^{2}, seleccionándose cada A independientemente entre el grupo que consiste en -Br, -Cl, -F, -CF_{3}, -OH, -OCF_{2}H, -OCF_{3}, alcoxi, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, -O-cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, -CN, -NO_{2}, -C(O)OR^{4}, -C(O)NR^{4}R^{5}, -NR^{4}C(O)R^{5},-NR^{4}R^{5} y -S(O)_{2}R^{2}, donde el término "sustituido" significa que está sustituido con (X)_{t} y donde, cuando q > 1, cada A puede ser igual o diferente;
\quad
D es un sustituyente opcional de M^{1}, seleccionándose cada D independientemente entre el grupo que consiste en -Br, -Cl, -F, -CF_{3}, -OH, -OCF_{2}H, -OCF_{3}, alcoxi, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, -O-cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, -CN, -NO_{2}, -C(O)OR^{4}, -C(O)NR^{4}R^{5}, -NR^{4}C(O)R^{5}, -NR^{4}R^{5} y -S(O)_{2}R^{2}, donde el término "sustituido" significa que está sustituido con (X)_{n} y donde, cuando p > 1, cada D puede ser igual o diferente;
\quad
Y se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace covalente, -(CR^{6}R^{7})_{m}-, -S(O)_{2}- y -C(O)-; y
\quad
Z se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace covalente, -(CR^{6}R^{7})_{v}-, -S(O)_{0-2}- y -C(O)-,
\vskip1.000000\baselineskip
con las siguientes condiciones:
\quad
cuando L^{2} es un enlace covalente, M^{2} se une directamente a M^{1};
\quad
cuando Y es un enlace covalente, R^{1} se une directamente al átomo de nitrógeno de -N-Z-R^{2}; y
\quad
cuando Z es un enlace covalente, R^{2} se une directamente al átomo de nitrógeno de -N-Y-R^{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de Fórmula (I), preferiblemente con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto de la invención se refiere a un método para preparar una composición farmacéutica que comprende poner en contacto uno o más compuestos de Fórmula (I) con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la invención pueden usarse en un método para la modulación (inhibición o activación) de un receptor de cannabinoides CB_{2} en un paciente que necesita dicha modulación que comprende administrar a un paciente que tiene un receptor CB_{2} una cantidad moduladora del receptor CB_{2} de uno o más compuestos de Fórmula (I).
Los compuestos de la invención también pueden usarse en un método para tratar el cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunomoduladoras o enfermedades respiratorias que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento uno o más compuestos de Fórmula (I).
Los compuestos de la invención también pueden usarse en un método para tratar el cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunomoduladoras o enfermedades respiratorias por co-administración o combinación de un compuesto de Fórmula (I) con uno o más agentes secundarios que pueden ser iguales o diferentes entre sí y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en DMARDS, AINE, inhibidores de COX-2, inhibidores de COX-1, inmunosupresores, BRM; y otros agentes antinflamatorios.
Los compuestos de la invención también pueden usarse en un método para tratar la esclerosis múltiple que comprende co-administrar o combinar (1) al menos un compuesto de Fórmula (I); y (2) uno o más agentes adicionales diferentes del compuesto de fórmula I que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en Interferón B1a, Interferón B1b y acetato de glatiramer.
Otro aspecto de la invención se refiere a un kit para tratar una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunomoduladoras y enfermedades respiratorias, que comprende en uno o más recipientes un ingrediente activo para la modulación de un receptor de cannabinoides CB_{2} en un paciente que necesita dicha modulación donde dicho ingrediente activo comprende uno o más compuestos de Fórmula (I) y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
Fuera de los ejemplos de funcionamiento, o cuando se indique lo contrario, se entiende que todos los números que expresan cantidades de ingredientes, condiciones de reacción y así sucesivamente usados en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones se modifican en todos los casos por el término "aproximadamente".
Descripción detallada
En sus numerosas realizaciones, la presente invención proporciona una clase de compuestos de Fórmula general (I) anterior que pueden ser útiles como ligandos de receptores de cannabinoides, procesos para la producción de tales compuestos, formulaciones o composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de tales compuestos y métodos para preparar los mismos. Los compuestos de la invención pueden usarse en métodos de tratamiento, prevención, inhibición o mejora de una o más afecciones o enfermedades asociadas con la inflamación o inmunomodulación u otras afecciones o enfermedades tales como las que se analizan en detalle a continuación.
Con respecto a la Fórmula general (I) anterior, R^{1} se selecciona preferiblemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, -N(R^{3})_{2}, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir y heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, donde el término "sustituido" significa que está sustituido con sustituyentes (X)_{t} y t es 0-2.
Más preferiblemente, R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir y heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, donde el término "sustituido" significa que está sustituido con sustituyentes (X)_{t} y t es 0-2.
R^{2} se selecciona preferiblemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, -N
(R^{3})_{2}, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir, donde el término "sustituido" significa que está sustituido con sustituyentes
(X)_{t} y t es 0-2.
Más preferiblemente, R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir y heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, donde el término "sustituido" significa que está sustituido con sustituyentes (X)_{t} y t es 0-2.
R^{3} se selecciona preferiblemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo sustituido o sin sustituir, donde el término "sustituido" significa que está sustituido con sustituyentes (X)_{t} y t es 0-2. Más preferiblemente, R^{3} es hidrógeno.
X se selecciona preferiblemente entre el grupo que consiste en alquilo, halo, -CF_{3},- OCF_{3}, -OH y alcoxi, donde cada X puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente cuando hay más de un X presente.
L^{1} se selecciona preferiblemente entre el grupo que consiste en -C(R^{2})_{2}-, -C(O)-, -S(O)_{2}-, -O-, -NR^{2}-, -C(O)NH-, -NHC (O)-, -CF_{2}- y -C(=N-OR^{2})-. Más preferiblemente, L^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en -C(R^{2})_{2}-, -C(O)- y -S(O)_{2}-.
L^{2} se selecciona preferiblemente entre el grupo que consiste en un enlace covalente, -C(R^{2})_{2}-, -C(=N-OR^{2})-,
-S(O)_{2}-, -C(O)-, -O-, -N(R^{2})-, -C(O)NH- y -NHC(O)-. Más preferiblemente, L^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace covalente, -C(R^{2})_{2}-, -S(O)_{2}- y -C(O)-.
M^{1} se selecciona preferiblemente entre el grupo que consiste en arilo o heteroarilo, donde dicho arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con D. Los ejemplos no limitantes de M^{1} incluyen un resto seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo, indolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, furanilo, tienilo y piridinilo.
M^{2} es preferiblemente un resto arilo o heteroarilo donde dicho resto arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con A. Los ejemplos no limitantes de M^{2} incluyen un resto seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo, furanilo, tienilo, quinolinilo y piridinilo.
n es preferiblemente 0-2.
p es preferiblemente 0-2.
q es preferiblemente 0-2.
t es preferiblemente 0-2.
A, que puede ser igual o diferente cuando q > 1, preferiblemente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -NR^{4}R^{5}, -Cl, -F, -CF_{3}, -OCF_{3}, alcoxi, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo y -S(O)_{2}R^{2}, donde el término "sustituido" significa que está sustituido con (X)_{t} y t es 0-2. Más preferiblemente, A, que puede ser igual o diferente cuando q > 1, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -NR^{4}R^{5}, -Cl, -F, -CF_{3}, -OCF_{3} y alquilo sustituido o sin sustituir, donde el término "sustituido" significa que está sustituido con (X)_{t} y t es 0-2.
D, que puede ser igual o diferente cuando p > 1, preferiblemente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -Br, -Cl, -F, -CF_{3}, -OH, -OCF_{2}H, -OCF_{3}, alcoxi, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo,- O-cicloalquilo, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo y -S(O)_{2}R^{2}, donde el término "sustituido" significa que está sustituido con (X)_{n} y n es 0-2. Más preferiblemente, D, que puede ser igual o diferente cuando p > 1, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -Cl, -F, -CF_{3},-OCF_{2}H, -OCF_{3}, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo y heteroarilo, donde el término "sustituido" significa que está sustituido con (X)_{n} y n es 0-2.
Y representa preferiblemente -S(O)_{2}- o -C(O)-.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
\newpage
Los compuestos ejemplares de fórmula 1 se muestran a continuación en la Tabla I, donde Z es un enlace covalente, R^{2} es H, n es 0 y R^{1}, L^{1}, L^{2}, M^{1}, M^{2}, q, p, A, D e Y son como se definen en la siguiente Tabla I:
2
3
4
5
6
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto representado por la Fórmula estructural (IA):
7
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que:
\quad
R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en -CF_{3}, -CH_{3}, ciclopentilo y - NC_{2}H_{5};
\quad
X se selecciona entre el grupo que consiste en halo, -CF_{3}, -OH y -OCF_{3};
\quad
Y se selecciona entre el grupo que consiste en -S(O)_{2}, -C(O)- y un enlace covalente;
\quad
L_{1} se selecciona entre el grupo que consiste en -S(O)_{2}-, -CH_{2}- y -C(O)-;
\quad
L_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en -S(O)_{2}- y -CH_{2}-;
\quad
D se selecciona entre el grupo que consiste en -OCF_{3}, -Cl, ciclopropilo e isopropilo; y
\quad
M^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en piridilo y 2-fluorofenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (IA) o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos,
donde R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en -CF_{3} y -CH_{3};
X se selecciona entre el grupo que consiste en halo, -OH, -CF_{3} y -OCF_{3};
Y es -S(O_{2})-;
L_{1} se selecciona entre el grupo que consiste en -S(O)_{2}- y -CH_{2}-;
L_{2} es -S(O)_{2}-;
D se selecciona entre el grupo que consiste en -OCF_{3}, -Cl y ciclopropilo; y
M^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en piridilo y 2-fluorofenilo.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (IA) o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, donde R^{1} es -CF_{3}; X se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, -CF_{3},-OH y -OCF_{3}; Y es -S(O)_{2}-; L_{1} es 0, -S(O)_{2}-; L_{2} es -S(O)_{2}-; D se selecciona entre el grupo que consiste en -OCF_{3}, -Cl y ciclopropilo; y M^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en piridilo y 2-fluorofenilo.
En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (IB):
8
o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo, donde R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, -N(R^{3})_{2}, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir y heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, donde el término "sustituido" significa que está sustituido con (X)_{t} y t es 0-2; R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo sustituido o sin sustituir, donde el término "sustituido" significa que está sustituido con (X)_{t} y t es 0-2; X se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, -CF_{3}, -OH, -OCF_{3} y alcoxi, donde cada X puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente cuando hay más de un X presente; Y representa -S(O)_{2}- o -C(O)-; L^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en -C(R^{2})_{2}-, -C(O)-, -S(O)_{2}-, -O-, -NR^{2}-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -CF_{2}- y -C(=N-OR^{2})-; L^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace covalente, -C(R^{2})_{2}-, -C(=N-OR^{2})-, -S(O)_{2}-, -C(O)-, -O-, -N(R^{2})-, -C(O)NH- y -NHC (O)-; M^{2} es resto un arilo o heteroarilo donde dicho resto arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con A; n es 0-2; p es 0-2; y q es 0-2.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto representado por la Fórmula estructural (IB) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, donde R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir y heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, donde el término "sustituido" significa que está sustituido con (X)_{t} y t es 0-2; R^{3} es hidrógeno; L^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en -C(R^{2})_{2}-, -C(O)- y -S(O)_{2}-; L^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace covalente, -C(R^{2})_{2}-, -S(O)_{2}- y -C(O)-; X se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, -CF_{3}, -OH y -OCF_{3}, donde cada X puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente cuando hay más de un X presente; Y representa -S(O)_{2}- o -C(O)-; M^{2}, que puede estar opcionalmente sustituido con A, es un resto seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo, furanilo, tienilo, quinolinilo y piridinilo; n es 0-2; p es 0-2; y q es 0-2.
En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (IB), donde R^{1} es -CF_{3}; X se selecciona entre el grupo que consiste en halo, -OH, -CF_{3} y -OCF_{3}, donde cada X puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente cuando hay más de un X presente; Y es -S(O)_{2}-; L_{1} es -S(O)_{2}-; L_{2} es -S(O)_{2}-; y M^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en piridilo y 2-fluorofenilo.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto representado por la Fórmula estructural (IC):
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, donde: R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, -N(R^{3})_{2}, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir y heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, donde el término "sustituido" significa que está sustituido con (X)_{t} y t es 0-2; R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo sustituido o sin sustituir, donde el término "sustituido" significa que está sustituido con (X)_{t} y t es 0-2; R^{4} es hidrógeno o alquilo; X se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, -CF_{3}, -OH, -OCF_{3} y alcoxi, donde cada X puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente cuando hay más de un X presente; Y representa -S
(O)_{2}- o -C (O)-; L^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en -C(R^{2})_{2}-, -C(O)-, -S(O)_{2}-; -O-, -NR^{2}-, -C(O)NH-,
-NHC(O)-, -CF_{2}- y -C(=N-OR^{2})-; L^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace covalente,
-C(R^{2})_{2}-, -C(=N-OR^{2})-, -S(O)_{2}-, -C(O)-, -O-, -N(R^{2})-, -C(O)NH- y -NHC(O)-; M^{2} es un resto arilo o heteroarilo donde dicho resto arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con A; n es 0-2; p es 0-2; y q es 0-2.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (IC), o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, donde R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir y heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, donde el término "sustituido" significa que está sustituido con (X)_{t} y t es 0-2; R^{3} es hidrógeno; R^{4} es hidrógeno o alquilo; L^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en -C (R^{2})_{2}-, -C(O)- y -S(O)_{2}-; L^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace covalente, -C(R^{2})_{2}-, -S(O)_{2}- y -C(O)-; X se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, -CF_{3}, -OH y - OCF_{3}, donde cada X puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente cuando hay más de un X presente; Y representa -S(O)_{2}- o -C(O)-; M^{2}, que puede estar opcionalmente sustituido con A, es un resto seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo, furanilo, tienilo, quinolinilo y piridinilo; n es 0-2; p es 0-2; y q es 0-2.
En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (IC) en el que, R^{1} es -CF_{3}; X se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, -CF_{3}, -OH y -OCF_{3}, donde cada X puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente cuando hay más de un X presente; Y es -S(O)_{2}-; L1 es S(O)_{2}-; L_{2} es -S(O)_{2}-; y M^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en piridilo y 2-fluorofenilo.
En una realización preferida, el compuesto de la presente invención se selecciona entre el grupo que consiste en:
10 
\vskip1.000000\baselineskip
11
Los ligandos de receptores de cannabinoides de acuerdo con la presente invención pueden tener actividad antiinflamatoria y actividad inmunomoduladora y son útiles en el tratamiento de diversas afecciones médicas incluyendo, por ejemplo, el tratamiento del dolor neuropático, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, glaucoma, diabetes, osteoporosis, isquemia renal, ictus cerebral, isquemia cerebral, nefritis, psoriasis, alergia, trastornos inflamatorios de los pulmones y del tracto gastrointestinal tales como enfermedad de Crohn y trastornos del tracto respiratorio tales como obstrucción reversible de las vías respiratorias, asma y bronquitis.
Excepto cuando se indique otra cosa, las siguientes definiciones se aplican a lo largo de la presente memoria descriptiva y de las reivindicaciones. Estas definiciones se aplican independientemente de si un término se usa por sí solo o junto con otros términos. Por lo tanto, la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo" así como a las porciones de "alquilo" de "alcoxi", "haloalquilo", etc.
"Alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado y que comprende de 1 a 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen de 1 a 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen de 1 a 6 átomos de carbono en la cadena. Alquilo ramificado se refiere a que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena alquilo lineal. "Alquilo inferior" se refiere a un grupo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada. Los grupos alquilo preferidos en la presente invención son grupos alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, heptilo, nonilo, decilo, trifluorometilo y ciclopropilmetilo.
"Alquenilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo alifático que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado y que comprende de 2 a 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen de 2 a 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado se refiere a que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" se refiere a que tiene de 2 a 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos no limitantes de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo y n-pentenilo.
"Halo" se refiere a grupos flúor, cloro, bromo o yodo. Son grupos halo preferidos flúor, cloro o bromo y se prefieren más flúor y cloro.
"Halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren flúor, cloro o bromo y se prefieren más flúor y cloro.
"Haloalquilo" o "alquilo halogenado" se refiere a que el alquilo tiene uno o más sustituyentes del átomo halo. Los ejemplos no limitantes incluyen -CH_{2}Cl, -CHCl_{2}, -CCl_{3}, -CH_{2}F, -CHF_{2}, -CF_{3}, -CH_{2}-CH_{2}Cl, -CH_{2}-CHCl_{2} y -CHCl-CH_{2}Cl.
"Heteroalquilo" se refiere a una cadena alquilo lineal o ramificada como se ha definido anteriormente que comprende 1 o más heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S.
"Aralquilo" o "arilalquilo" se refiere a un grupo aril-alquil- en el que el arilo y el alquilo son como se han descrito anteriormente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, feniletilo y naftalenilmetilo. El aralquilo se une a un resto adyacente a través del alquilo.
"Alquilarilo" se refiere a un grupo alquil-aril- en el que el alquilo y el arilo son como se han descrito previamente. Los alquilarilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilarilo adecuados incluyen tolilo y xililo. El alquilarilo se une a un resto adyacente a través del arilo.
"Alcoxi" se refiere a un grupo alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi e isopropoxi. El grupo alquilo se une a un resto adyacente a través del oxígeno del éter.
"Ariloxi" se refiere a un grupo aril-O- en el que el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos ariloxi preferidos incluyen fenoxi y naftoxi. El grupo arilo se une a un resto adyacente a través del oxígeno del éter.
"Aralquiloxi" se refiere a un grupo aralquil-O- en el que el grupo aralquilo es como se ha descrito previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y naftalenilmetoxi. El grupo aralquilo se une a un resto adyacente a través del oxígeno del éter.
"Alquilamino" se refiere a un grupo -NH_{2} o -NH_{3}^{+} en el que uno o más de los átomos de hidrógeno del nitrógeno se reemplazan por un grupo alquilo como se ha definido anteriormente.
\newpage
"Arilamino" se refiere a un grupo -NH_{2} o -NH_{3}^{+} en el que uno o más de los átomos de hidrógeno del nitrógeno se reemplaza por un grupo arilo como se ha definido anteriormente.
"Alquiltio" se refiere a un grupo alquil-S- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio, etiltio e isopropiltio. El alquilo se une a un resto adyacente a través del azufre.
"Ariltio" se refiere a un grupo aril-S- en el que el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El arilo se une a un resto adyacente a través del azufre.
"Aralquiltio" se refiere a un grupo aralquil-S- en el que el grupo aralquilo es como se ha descrito anteriormente. Un ejemplo no limitante de un grupo aralquiltio adecuado es benciltio. El aralquilo se une a un resto adyacente a través del azufre.
"Alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo alquil-O-C(O)-. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El alcoxi se une a un resto adyacente a través del carbonilo. "Ariloxicarbonilo" se refiere a un grupo aril-O-C(O)-. Los ejemplos no limitantes de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El ariloxi se une a un resto adyacente a través del carbonilo.
"Aralcoxicarbonilo" se refiere a un grupo aralquil-O-C(O)-. Un ejemplo no limitante de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. El aralcoxi se une a un resto adyacente a través del carbonilo.
"Alquilsulfonilo" se refiere a un grupo alquil-S(O)_{2}-. El alquilo se une a un resto adyacente a través del sulfonilo. Preferiblemente, la porción alquilo del "alquilsulfonilo" es alquilo inferior.
"Alquilsulfinilo" se refiere a un grupo alquil-S(O)-. El alquilo se une a un resto adyacente a través del sulfinilo. Preferiblemente, la porción alquilo del "alquilsulfinilo" es alquilo inferior.
"Arilsulfonilo" se refiere a un grupo aril-S(O)_{2}-. El arilo se une a un resto adyacente a través del sulfonilo.
"Arilo" se refiere a un sistema de anillos aromático monocíclico o multicíclico que comprende de 6 a 14 átomos de carbono por anillo, preferiblemente de 6 a 10 átomos de carbono por anillo. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillos" que pueden ser iguales o diferentes y son como se han definido en este documento. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo.
"Heteroarilo" representa grupos aromáticos cíclicos de 5 ó 6 átomos en el anillo o grupos bicíclicos de 11 a 12 átomos en el anillo que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, interrumpiendo dicho heteroátomo o heteroátomos una estructura de anillo carbocíclico y que tienen un número suficiente de electrones pi deslocalizados para proporcionar carácter aromático, con la condición de que los anillos no contengan átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes. Los heteroarilos preferidos contienen de 5 a 6 átomos en el anillo. El "heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillos " que pueden ser iguales o diferentes y son como se han definido en este documento. El prefijo aza, oxa o tia antes de la raíz del heteroarilo significa que al menos un átomo nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, se presenta en forma de un átomo del anillo. Los átomos de nitrógeno pueden formar un N-óxido. Se incluyen todos los regioisómeros, por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros útiles incluyen piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo y similares y los N-óxidos de los mismos. Los anillos heteroarilo de 5 miembros útiles incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo y similares. Los grupos bicíclicos útiles incluyen sistemas de anillos benzo-condensados obtenidos a partir de los grupos heteroarilo indicados anteriormente, por ejemplo quinolilo, ftalazinilo, quinazolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo y similares.
"Sustituyente del sistema de anillos" se refiere a un sustituyente unido a un sistema de anillos aromático o no aromático que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible del sistema de anillos. Los sustituyentes del sistema de anillos pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilamino, arilamino, alquilarilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aralquiloxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio y cicloalquilo.
"Cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillos condensado no aromático mono- o multicíclico que comprende de 3 a 10 átomos de carbono por anillo, preferiblemente de 3 a 7 átomos de carbono por anillo, más preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono por anillo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillos" que pueden ser iguales o diferentes y son como se han definido anteriormente. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares. Los ejemplo no limitantes de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalinilo, norbornenilo, adamantilo y similares.
\newpage
"Heterocicloalquilo" se refiere a un sistema de anillos condensado no aromático mono- o multicíclico que comprende de 3 a 10 átomos de carbono por anillo, preferiblemente de 3 a 7 átomos de carbono por anillo, más preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono por anillo, donde el heterocicloalquilo tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, interrumpiendo dicho heteroátomo o heteroátomos una estructura de anillos carbocíclicos con la condición de que los anillos no contengan átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes. El heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillos" que pueden ser iguales o diferentes y son como se han definido anteriormente.
La expresión "opcionalmente sustituido" se refiere a la sustitución opcional con los grupos, radicales o restos especificados.
El término "solvato", como se usa en este documento, se refiere a un agregado que consiste en un ión o una molécula de soluto con una o más moléculas de disolventes, por ejemplo, un hidrato que contiene tales iones.
Como se usa en este documento, los términos "composición" y "formulación" pretenden incluir un producto que comprende los ingredientes especificados, así como cualquier producto que se obtiene, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados.
"Paciente" incluye tanto seres humanos como animales.
"Mamífero" se refiere a seres humanos y a otros animales mamíferos.
Las expresiones "cantidad eficaz", "cantidad terapéuticamente eficaz" y "cantidad farmacéuticamente eficaz" pretenden referirse a una cantidad de un agente terapéutico del compuesto de Fórmulas I, IA, IB o IC que tendrá un efecto sobre un tejido, sistema, animal o paciente que se persigue por el administrador (tal como un investigador, doctor o veterinario), que incluye el alivio de los síntomas de la afección o enfermedad que se está tratando y la prevención, retardo o interrupción de la progresión de la enfermedad o afección, por ejemplo, las enfermedades inflamatorias, inmunomoduladoras o respiratorias que se han analizado en este documento.
Los compuestos de fórmulas I, IA, IB e IC pueden formar sales y solvatos que también están dentro del alcance de esta invención. Se entenderá que la referencia a un compuesto de Fórmulas I, IA, IB o IC en este documento incluye referencia a sales y solvatos de los mismos, a menos que se indique otra cosa. El término "sal(es)", como se emplea en este documento, se refiere a sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de Fórmulas I, IA, IB o IC contiene tanto un resto básico, tal como, pero sin limitación, una piridina o imidazol, como un resto ácido, tal como, pero sin limitación un ácido carboxílico, pueden formarse zwitteriones ("sales internas") y se incluyen dentro del término "sal(es)" como se usa en este documento. Se prefieren sales farmacéuticamente eficaces (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles otras sales. Las sales de los compuestos de las fórmulas I, IA, IB e IC pueden formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmulas I, IA, IB o IC con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización.
Las sales de adición de ácidos ejemplares incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (tales como los mencionados en este documento), tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos), undecanoatos y similares. Además, se analizan ácidos que se consideran generalmente adecuados para la formulación de sales farmacéuticamente útiles de compuestos farmacéuticos básicos, por ejemplo, por S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; y Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York).
Las sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como benzatinas, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(dehidroabietil)etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butil aminas y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Pueden cuaternizarse grupos que contienen nitrógeno básico con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
Todas estas sales de ácidos y sales de bases pretenden ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todos los ácidos y sales de bases se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los propósitos de la invención.
Los compuestos de las Fórmulas I, IA, IB e IC, y la sales y solvatos de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, en forma de una amida o imino éter). Todas las formas tautoméricas se incluyen en este documento como parte de la presente invención.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los compuestos presentes (incluyendo aquellas sales y solvatos de los compuestos), tales como los que pueden existir gracias a carbonos asimétricos sobre diversos sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros y formas diastereoméricas, se incluyen dentro del alcance de esta invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención, por ejemplo, pueden estar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden mezclarse, por ejemplo, en forma de racematos o con todos los demás estereoisómeros u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como se ha definido por las Recomendaciones de la IUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato" y similares, pretende aplicarse igualmente a la sal y al solvato de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros o racematos de los compuestos de la invención.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de las Fórmulas I, IA. IB y/o IC de esta invención. Preferiblemente, la composición farmacéutica incluye uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Para la preparación de composiciones farmacéuticas a partir los compuestos que se han descrito por esta invención, pueden usarse vehículos inertes y farmacéuticamente aceptables. Dichos vehículos pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos solubles, cápsulas, obleas y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden comprender de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 95 por ciento de ingrediente activo. Se conocen en la técnica vehículos sólidos adecuados, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Pueden usarse comprimidos, polvos, obleas y cápsulas como formas farmacéuticas para administración oral. Pueden encontrarse ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y métodos de fabricación para diversas composiciones en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.
Para preparar supositorios, primero se funde una cera con bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicerinas de ácidos grasos o manteca de cacao y el ingrediente activo se dispersa homogéneamente en ésta por agitación. Después, la mezcla homogénea fundida se vierte en moldes de un tamaño conveniente, se deja enfriar y por lo tanto solidifica.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Un ejemplo incluye agua o soluciones de agua-propilenglicol para inyección parenteral.
Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvos, que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un gas inerte comprimido.
También se incluyen preparaciones en forma sólida que pretenden convertirse, poco antes del uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos o composiciones de la invención también pueden administrarse por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden incluirse en un parche transdérmico del tipo matriz o de depósito como es habitual en la técnica para este propósito.
Los compuestos de la invención pueden usarse en un método para modular (inhibir o activar) un receptor de cannabinoides CB_{2} en un paciente que comprende administrar a un paciente una cantidad moduladora del receptor CB_{2} de uno o más compuestos de Fórmulas I, IA, IB y/o IC. La dosis diaria de un compuesto de Fórmulas I, IA, IB y/o IC para modular los receptores de cannabinoides CB_{2} en un paciente puede variar de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día, preferiblemente de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal al día, más preferiblemente de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día.
Los compuestos de la invención también pueden usarse en un método para tratar el cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunomoduladoras o enfermedades respiratorias que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento uno o más compuestos de Fórmulas I, IA, IB y/o IC. Preferiblemente, la cantidad del compuesto de las Fórmulas I, IA, IB y/o IC administrada en este aspecto de la invención es una cantidad terapéuticamente eficaz. La dosis diaria de un compuesto de Fórmulas I, IA, IB y/o IC para el tratamiento de una enfermedad o afección puede variar de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día, preferiblemente de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal al día, más preferiblemente de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día. Para un peso corporal medio de 70 kg, el nivel de dosificación puede variar de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 700 mg de fármaco al día, dado en una sola dosis o en 2-4 dosis divididas. La dosis exacta, sin embargo, se determina por el médico tratante y depende de la potencia del compuesto administrado, la edad, el peso, la afección y la respuesta
del paciente.
Los compuestos de la presente invención pueden mostrar actividad antiinflamatoria y/o inmunomoduladora y son útiles en el tratamiento de diversas afecciones médicas inicadas a continuación. Esta utilidad se manifiesta como se demuestra por la actividad en el siguiente ensayo.
Los ligandos de receptores de cannabinoides potenciales se exploraron para determinar su capacidad para competir con [^{3}H] CP-55.940 en la unión a receptores de cannabinoides recombinantes. Los compuestos de ensayo se diluyeron en serie en Tampón de dilución (Tris 50 mM pH 7,1, EDTA mM, MgCl_{2} 3 mM, BSA al 0,1%, DMSO al 10%, metil celulosa al 0,36% (Sigma M-6385)) de reservas preparadas en DMSO al 100%. Los alícuotas (10 \mul) se transfirieron a placas de microtitulación de 96 pocillos. Las preparaciones de membrana de receptor de cannabinoides CB2 humano recombinante (Receptor Biology #RB-HCB2) o receptor de cannabinoides CB1 humano recombinante (Receptor Biology #RB-HCB1) se diluyeron a 0,3 mg/ml en tampón de unión (Tris 50 mM pH 7,2, EDTA 1 mM, MgCl_{2} 3 mM, BSA al 0,1%). Se añadieron alícuotas (50 \mul) a cada pocillo de la placa de microtitulación. Las reacciones de unión se iniciaron mediante la adición de [^{3}H] CP-55.940 (New England Nuclear # NET 1051; actividad específica = 180 Ci/mmol disponible en New England Nuclear) a cada pocillo de la placa de microtitulación. Cada mezcla de reacción de 100 \mul contenía 0,48 nM [^{3}H] CP-55.940, proteína de membrana de 15 \mug en tampón de unión que contenía DMSO al 1% y metil celulosa al 0,036%. Tras la incubación durante 2 horas a temperatura ambiente, las mezclas de reacción se filtraron a través de placas de filtro de GF/C recubiertas con polietilenimina al 0,5% (Uni-Filter-96, Packard) con un Recolector TomTec Mark 3U (Hamden, CT). La placa de filtro se lavó 5 veces con un tampón de unión, se giró 180º y después se lavó de nuevo 5 veces con tampón de unión. La radioactividad de unión se cuantificó tras la adición de 30 \mul de agente de escintilacóin Packard Microscint 20 en un contador de escintilación de microplacas Packard TopCount NXT. El análisis de regresión no lineal de los datos resultantes se realizó usando Prism 2,0b (de GraphPad, San Diego, CA).
Los compuestos de la invención muestran afinidades potentes para el receptor CB2 medidas por los valores Ki (en nM). Las actividades (potencias) para los compuestos de la invención se determinan midiendo sus valores de Ki. Cuanto menor es el valor de Ki, más activo es el compuesto a la hora de modular el receptor CB2. Los compuestos de la invención muestran un amplio intervalo de actividades. Los valores de Ki medios de CB2 para los compuestos que tienen las fórmulas I, IA, IB o IC varían generalmente de > 0 nM (por ejemplo, 0,1 nM) a aproximadamente 1000 nM, preferiblemente de aproximadamente 0,1 nM a aproximadamente 1000 nM, más preferiblemente de aproximadamente 0,1 nM a aproximadamente 100 nM, más preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 nM y mucho más preferiblemente menos de aproximadamente 20 nM. Los compuestos representativos de la invención que muestran una excelente actividad inhibidora de CB2 (valores de K_{i} de menos de aproximadamente 20 nanomolar, nM) son los siguientes: Compuestos 2, 5, 6, 8, 9,10,12,19 y 23 de la Tabla 1.
Los compuestos de la invención también son muy ltamente selectivos en la modulación de un receptor CB2 a diferencia de la modulación de un receptor CB1. Un "modulador selectivo" significa que una relación de selección de compuestos del valor de Ki del receptor CB1 con respecto al valor de K1 del receptor CB2 es mayor de aproximadamente 100, preferiblemente mayor de aproximadamente 500, más preferiblemente mayor de aproximadamente 1000 y mucho más preferiblemente mayor de aproximadamente 3000.
Se considera que los compuestos de esta invención pueden ser útiles en el tratamiento de una o más de las enfermedades que se indican a continuación.
Los ejemplos no limitantes de cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunomoduladoras y enfermedades respiratorias incluyen enfermedades seleccionadas entre el grupo que consiste en linfoma cutáneo de células T, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, glaucoma, diabetes, osteoporosis, isquemia renal, infarto de miocardio, ictus cerebral, isquemia cerebral, nefritis, hepatitis, glomerulonefritis, alveolitis fibrosante criptogénica, psoriasis, dermatitis atópica, vasculitis, alergia, rinitis alérgica estacional, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, obstrucción reversible de las vías respiratorias, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y bronquitis.
Los compuestos de las Fórmulas I, IA, IB y/o IC pueden administrarse en forma de una monoterapia. Además, los compuestos de las Fórmulas I, IA, IB y/o IC de la presente invención pueden co-administrarse o usarse junto con uno o más agentes secundarios que son químicamente distintos del compuesto o los compuestos de las Fórmulas I, IA, IB y/o IC, por ejemplo fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDS) tales como metotrexato, azatioptrin, leflunomide, penicilamina, sales de oro, mofetil micofenolato, ciclofosfamida y otros fármacos similares. También pueden co-administrarse con o usarse junto con uno o más fármacos antinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como piroxicam, naproxeno, indometacina, ibuprofeno y similares; inhibidores selectivos de COX-2 tales como rofecoxib, que está disponible como Vioxx® (de Merck & Company, Whitehouse Station, NJ) y celecoxib, que está disponible como Celebrex® (de Pfizer Inc., New York, New York); inhibidores de COX-1 tales como Piroxicam, que está disponible como Feldene® (de Pfizer Inc., New York, New York); inmunosupresores tales como esteroides, ciclosporina, Tacrolimus, rapamicina y similares; modificadores de la respuesta biológica (BRM) tales como etanorcept, que está disponible como Enbrel® (de Wyeth-Ayerst, Philadelphia, PA), infliximab, que está disponible como Remicade® (de Centocor, Inc., Malvern, PA), antagonistas de IL-1, anti-CD40, anti-CD28, IL-10, anti-moléculas de adhesión y similares; y otros agentes antinflamatorios tales como inhibidores de p38 quinasa, inhibidores de PDE4, inhibidores de TACE, antagonistas del receptor de quimioquina, Talidomida, que está disponible como Thalomid® (Celgene Corporation, Warren, NJ) y otros inhibidores de moléculas pequeñas de la producción de citoquina proinflamatoria. Los compuestos de la invención que pueden co-administrarse o usarse junto con otros fármacos que incluyen Anaprox, Arava, Arthrotec, Azulfidina, Aspirina, Cataflam, Celestona Soluspan, Clinorilo, Acetato de Cortona, Cuprimina, Daypro, Decadron, Depen, Depo-Medrol, Disalcida, Dolobide, Naprosina, Gengraf, Hidrocortona, Imuran, Indocina, Lodina, Motrin, Miocrisina, Nalfon, Naprelan, Neoral, Orudis, Oruvailo, Pediapred, Plaquenilo, Prelona, Relafen, Solu-Medrol, Tolectin, Trilisato y Volataren. Éstos incluyen cualquier formulación de los fármacos indicados anteriormente.
Para el tratamiento de la esclerosis múltiple, los compuestos de la invención pueden co-administrarse o usarse en combinación o asociación con uno o más agentes adicionales, que pueden ser iguales o diferentes entre sí y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en Avonex® (Interferón B-1a de Biogen), Betaseron® (Interferón B-1b de Berlex) y Copaxone® (acetato de glatiramer de Teva Neuroscience incorporado).
Para el tratamiento de combinación con más de un agente activo, donde los agentes activos están en formulaciones de dosificación separadas, los agentes activos pueden administrarse por separado o conjuntamente. Además, la administración de un elemento puede ser anterior, simultánea o posterior a la administración de otro agente u otros agentes. De forma ideal, los agentes activos deberían darse al mismo tiempo.
Otro aspecto de la invención se refiere a un kit que comprende una composición farmacéutica para uso en el tratamiento del cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunomoduladoras y enfermedades respiratorias, en las que dicha composición comprende uno o más compuestos de Fórmulas I, IA, IB y/o IC y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente, la cantidad de compuesto o compuestos de Fórmulas I, IA, IB y/o IC en el kit es una cantidad terapéuticamente eficaz. La dosis diaria de un compuesto de Fórmulas I, IA, IB y/o IC para el tratamiento de una enfermedad o afección puede variar de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día, preferiblemente de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal al día, más preferiblemente de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día.
Los compuestos de la presente invención se preparan generalmente por procesos conocidos en la técnica, por ejemplo por los procesos que se describen a continuación.
En los procedimientos y esquemas se usan las siguientes abreviaturas: acuoso (ac.), anhidro (anhid.), n-Butil litio (n-BuLi), dibromodimetilhidantoina (DBDMH), diisopropiletilamina (DIPEA), éter dietílico (Et_{2}O), dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfóxido (DMSO), etanol (EtOH), acetato de etilo (EtOAC), grupo saliente (LG), ácido metacloroperoxibenzoico (MCPBA), ácido metanosulfónico (MsOH), cloruro de metanosulfinilo (MsCl), cromatografía preparativa de capa fina sobre placas de sílice Merck (PTLC), fenilo (Ph), clorocromato de piridinio (PCC), piridina (Py), anhídrido trifluoroacético (TFAA), anhídrido tríflico (Tf_{2}O), tetrahidrofurano (THF), cromatografía sobre gel de sílice (sgc), cromatografía de capa fina (TLC), temperatura ambiente (ta), hora (h), minutos (min), mol (M), libras por pulgada cuadrada (psi) y solución acuosa saturada de cloruro sódico (salmuera).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Esquema General I
Preparación de Compuestos de Fenilo
12
Descripción del Esquema de Reacción General I
En la etapa 1, se disuelve bromo indanona (compuesto A) en un disolvente inerte adecuado tal como THF, cloruro de metileno, dicloroetano, dioxano o éter dietílico y se hace reaccionar con NaBH_{4} a temperatura ambiente durante 1-5 h para formar el compuesto B.
En la etapa 2, el compuesto B se disuelve en un disolvente inerte adecuado tal como tolueno, benceno o tolueno y se hace reaccionar con PO(OPh)_{2}N_{3} y DBU entre 0ºC y la temperatura ambiente. El producto (compuesto C) puede purificarse por sgc o por cristalización.
En la etapa 3, el compuesto C se disuelve en un disolvente inerte adecuado tal como metanol, dioxano, etanol o THF y se hace reaccionar con SnCl_{2} entre 0ºC y 45ºC durante 0,5 a 48 h. Después, la mezcla de reacción se concentra a sequedad y después se disuelve en un disolvente inerte adecuado tal como cloruro de metileno, THF, dioxano y dicloroetano y se hace reaccionar con TFAA y Et_{3}N entre -78ºC y la temperatura ambiente. El producto (compuesto D) puede purificarse por sgc o por cristalización.
En la etapa 4, el compuesto D se disuelve en THF o éter dietílico, se enfría en un baño de hielo seco/lPA y se trata con n-BuLi. El anión resultante se purga con fluoruro de sulfonilo (i). El producto (compuesto E) puede purificarse por cromatografía o cristalización. El fluoruro de sulfonilo (i) se prepara tratando el cloruro de sulfonilo correspondiente con KF en acetona y agua. El fluoruro de sulfonilo puede purificarse por sgc o cristalización.
En la etapa 5, el compuesto E se disuelve en THF y se trata con una base tal como n-BuLi a -78ºC para formar un dianión, que se purga con un eletrófilo adecuado representado por la fórmula M^{2}-L^{2}-LG, en la que LG representa un grupo saliente tal como Cl, Br, mesilato o triflato. La mezcla de reacción se inactiva con una fuente de protón adecuada tal como NH_{4}Cl ac. o tampón fosfato, después se extrae con un disolvente adecuado tal como EtOAc, éter o metilacetona. El producto (compuesto F) puede purificarse por sgc o cristalización.
En la etapa 6, el compuesto F se disuelve en un disolvente adecuado tal como dioxano, etanol, metanol o THF y un hidróxido de metal alcalino o carbonato tal como hidróxido de litio o carbonato potásico se añade en forma de una solución acuosa o en forma de un sólido. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 0,5-24 h. El producto, compuesto G, puede purificarse por sgc o cristalización.
En la etapa 7, una combinación del compuesto G y una base de amina terciaria tal como trietilamina o (iPr)_{2}NEt, se disuelve en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno o dioxano, a temperatura ambiente y se enfría. Se añade un electrófilo adecuado representado por la fórmula R^{1}-Y-LG, donde LG representa un grupo saliente tal como bromuro, cloruro o fluoruro. La mezcla de reacción se agita entre -78ºC y después a temperatura ambiente durante 0,5 a 48 h. El producto, compuesto H, puede purificarse por sgc o cristalización.
Esquema General II
Preparación de Compuestos Bencil amino
13
Descripción del Esquema de Reacción General II
El producto de la etapa 6 del Esquema I se disuelve en un disolvente inerte adecuado tal como CH_{2}Cl_{2}, THF, dioxano y diclorometano y se hace reaccionar con una cetona o aldehído, Na(OAc)_{3}BH y HOAc. El producto puede purificarse por sgc o cristalización.
Esquema General III
Preparación de Compuestos de Indolo
14
Descripción del Esquema de Reacción Esquema General III
En la etapa 1, se disuelve Boc_{2}O en un disolvente inerte adecuado tal como THF, cloruro de metileno o dicloroetano y se hace reaccionar con un derivado de indol, compuesto A, en presencia de DMAP. El producto, compuesto B, puede purificarse por sgc o cristalización.
En la etapa 2, el compuesto B se disuelve en THF o éter dietílico, después se enfría en un baño de hielo seco/lPA y se trata con n-BuLi. El anión resultante se purga con el fluoruro de sulfonilo (compuesto (i)). El producto, compuesto C, puede purificarse por cromatografía o cristalización. El fluoruro de sulfonilo (i) se prepara disolviendo el producto de la etapa 3 en el Esquema I en THF o éter dietílico, se enfría en un baño de hielo seco/IPA y se trata con n-BuLi. El anión resultante se purga con gas SO_{2} seguido de la reacción con NCS. El cloruro de sulfonilo resultante se trata con KF en disolvente de acetona agua (1:1). El producto (compuesto i) puede purificarse por cromatografía o cristalización.
En la etapa 3, el compuesto C se disuelve en un disolvente adecuado tal como dioxano, etanol, metanol o THF. Un hidróxido de metal alcalino o carbonato tal como hidróxido de litio o carbonato potásico se añade en forma de una solución acuosa o en forma de un sólido. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 0,5-24 h. El producto, compuesto D, puede purificarse por sgc o cristalización.
En la etapa 4, el compuesto D y la base de amina terciaria, tal como trietilamina o (iPr)_{2}NEt, se disuelven en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno o dioxano, a temperatura ambiente, se enfría y se añaden un electrófilo adecuado, que se representa por la fórmula R^{1}-Y-LG donde LG puede ser Cl o Br. La mezcla de reacción se agita entre -78ºC y temperatura ambiente durante 0,5 a 48 h. El producto, compuesto E, puede purificarse por sgc o cristalización.
En la etapa 5, el compuesto E se disuelve en un disolvente inerte adecuado tal como THF, cloruro de metileno, dicloroetano, DMF o DMSO. Se usa NaOH acuoso, NaOH, NaH o Na_{2}CO_{3} como base. Se añade un electrófilo, que se representa por la fórmula M^{2}-L^{2}-LG, en la que LG representa un grupo saliente tal como Cl o Br, y la mezcla de reacción se agita en presencia de un catalizador de transferencia de fase, tal como sulfona de tetrabutil amonio, cloruro de metil-n-butilamonio o hidróxido de benciltrietilamonio, entre 0ºC y 100ºC durante 0,5 a 48 h. El producto puede purificarse por sgc o cristalización.
Esquema General IV
Preparación de Compuestos Unidos a Fenil Metileno
15
Descripción del Esquema de Reacción General IV
En la etapa 1, el producto de la etapa 3 en el Esquema I (compuesto A en el Esquema 4) se disuelve en THF o éter dietílico, se enfría en un baño de hielo seco/acetona (-78ºC) y se trata con n-BuLi. Después, el dianión se trata con una solución de éter dietílico en THF que contiene el aldehído (i). La mezcla resultante se calienta a ta y se agita durante 10 h. El producto se purifica (compuesto B) por cromatografía.
El aldehído (compuesto i) de la etapa 1 se preparó por uno de los siguientes dos procedimientos:
16
A)
Orto-litiación regioselectiva de un benzaldehído 4-sustituido e inactivación con un disulfuro de fenilo sustituido y oxidación con ácido metacloroperoxi benzoico para dar la sulfona.
B)
La base promovió el desplazamiento del fluoruro a partir de un benzaldehído ortofluoro por un tiofenilo, fenol o anilina.
\vskip1.000000\baselineskip
En la etapa 2, el (compuesto B) se disuelve en un disolvente inerte adecuado tal como THF, cloruro de metileno o dicloroetano y se hace reaccionar con Et_{3}SiH y BF_{3}\cdotEt_{2}O o ácido trifluoroacético entre 0ºC y 100ºC durante 0,5 a 48 h. El producto (compuesto C) puede purificarse por cromatografía.
En la etapa 3, el compuesto C se disuelve en un disolvente adecuado tal como dioxano, etanol, metanol o THF y se añade un hidróxido o carbonato de metal alcalino tal como hidróxido de litio o carbonato potásico en forma de una solución acuosa o en forma de un sólido. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 0,5-24 h. El producto, compuesto D, puede purificarse por sgc o cristalización.
En la etapa 4, se disuelven una combinación del producto de la etapa 3 y una base de amina terciaria, tal como trietilamina o (iPr)_{2}NEt, en un disolvente adecuado, tal como cloruro de metileno o dioxano, a temperatura ambiente, se enfrían y se añade un electrófilo adecuado, que se representa por la fórmula R^{1}-Y-LG, en la que LG es un grupo saliente tal como Cl o Br. La mezcla de reacción se agita entre -78ºC y la temperatura ambiente durante 0,5 a 48 h. El producto (compuesto E) puede purificarse por sgc o cristalización.
Esquema General V
Preparación de Compuestos Unidos a Fenil Carbonilo 
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción del Esquema de Reacción General V
En la etapa 1, el compuesto A (el producto de la etapa 2 en el Esquema IV) se oxida con PCC en un disolvente inerte adecuado tal como cloruro de metileno o dicloroetano para dar la cetona mediante agitación a ta durante 18 h.
En la etapa 2, el producto de la etapa 1 (compuesto B) se disuelve en un disolvente adecuado tal como dioxano, etanol, metanol o THF y se añade un hidróxido o carbonato de metal alcalino, tal como hidróxido de litio o carbonato potásico, en forma de una solución acuosa o en forma de un sólido. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 0,5-24 h. El producto (compuesto C) puede purificarse por sgc o cristalización.
En la etapa 3, una combinación del compuesto C y una base de amina terciaria, tal como trietilamina o (iPr)_{2}NEt, se disuelve en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno, dioxano, dicloroetano o THF a temperatura ambiente, se enfría y puede añadirseun electrófilo adecuado, que se representa por la fórmula R^{1}-Y-LG, en la que LG representa un grupo saliente tal como Cl, Br o F. La mezcla de reacción se agita entre -78ºC y temperatura ambiente durante 0,5 a 48 h. El producto (compuesto D) puede purificarse por sgc o cristalización.
Los especialistas en la técnica apreciarán que pueden realizarse reacciones similares al as descritas en los esquemas anteriores sobre otros compuestos de fórmula I mientras que los sustituyentes presentes no serán susceptibles a las condiciones de reacción que se han descrito. Los materiales de partida para los procesos anteriores están disponibles en el mercado, se conocen en la técnica o se preparan por procedimientos bien conocidos en la técnica.
Lo siguiente son ejemplos para preparar materiales de partida y compuestos de Fórmulas I, IA, IB y/o IC. Los ejemplos son ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la presente invención de ningún modo.
En los procedimientos, se usan las siguientes abreviaturas: tetrahidrofurano (THF), ácido trifluoroacético anhídrido (TFAA), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), cromatografía preparativa de capa fina sobre placas de sílice Merck (PTLC), fenilo (Ph), clorocromato de piridinio (PCC), piridina (Py), ácido acético (HOAc), n-butil litio (n-BuLi), ácido metacloroperoxibenzoico (MCPBA), cloruro de metano sulfonilo (MsCl), anhídrido tríflico (Tf_{2}O), 2-propanol (IPA), cromatografía sobre gel de sílice (sgc), temperatura ambiente (ta), horas (h), minutos (min), éter dietílico (Et_{2}O), anhidro (anhid.), acetato de etilo (EtOAc), libras por pulgada cuadrada (psi) y solución de cloruro sódico saturado (salmuera).
Ejemplos Ejemplo I 
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
Se disolvió 5-bromo-indanona (4 g, 19 mmol) en THF (50 ml) y MeOH (1 ml) y se hizo reaccionar con NaBH_{4} (1,4 g, 37 mmol) a ta durante 1 h. Se añadió EtOAc (50 ml) para diluir la reacción. La mezcla de reacción se lavó con salmuera (80 ml). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y después se concentró a sequedad para dar 3,9 g (97%) del compuesto B en forma de un sólido de color blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
El compuesto B (3,9 g, 18,3 mmol) se disolvió en tolueno (100 ml) y se enfrió a 0ºC. A la mezcla de reacción se le añadieron PO(OPh)_{2}N_{3} (5,54 ml, 25,7 mmol) y DBU (3,84 ml, 25,7 mmol). La reacción se calentó lentamente a ta y se agitó durante 3 h. Se añadió EtOAc (50 ml) para diluir la reacción. La mezcla de reacción se lavó con H_{2}O (100 ml x 3). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y después se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó por sgc (hexanos) para dar 4,12 g (94%) del compuesto C en forma de un aceite de color pardo claro.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 3
El compuesto C (2,5 g, 10,5 mmol) se disolvió en MeOH (40 ml) y se hizo reaccionar con SnCl_{2}\cdot2H_{2}O (4,7 g, 20,8 mmol) a ta durante una noche. El disolvente se retiró y se añadió NaOH (ac., 1 N, 50 ml). La mezcla de reacción se extrajo en EtOAc (50 ml). La capa orgánica se extrajo con HCl (1 N, 50 ml x 2) y la capa acuosa se basificó con NaOH sólido hasta que el pH fue de aproximadamente 11. La mezcla se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y después se concentraron para dar la amina correspondiente. La amina se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se enfrió a -78ºC. Se añadió TFAA (1,47 g, 6,9 mmol) seguido de la adición lenta de Et_{3}N (1,05 g, 10,4 mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente a ta y se agitó durante 3 h. Se usó H_{2}O (50 ml) para lavar la mezcla de reacción. La capa orgánica se lavó con salmuera, después se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó por sgc (EtOAc al 25%/hexanos) para dar 3,1 g (96%) el com-
puesto D.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 4
En un matraz secado al horno en una atmósfera de N_{2}, el compuesto D (1,5 g, 4,9 mmol) se disolvió en THF seco (30 ml) y se enfrió a -78ºC. Se añadió n-Butil litio (1,9 M en hexanos, 5,4 ml, 9,7 mmol) seguido, después de 45 min, por el compuesto E (1,27 g, 6,3 mmol). El baño de refrigeración se retiró después de 2 h y la mezcla de reacción se dejó calentar a ta durante 45 minutos, después se interrumpió con NH_{4}Cl ac. Se añadió EtOAc (30 ml) para diluir la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se lavó con salmuera (100 ml x 2). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y después se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó por sgc (EtOAc al 25%/Hexanos) para dar 545 mg (27%) del compuesto F.
El compuesto i (120 g, 1,0 m ml) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (1,2 l) con Hg_{2}O (6,0 g, 14,4 mmol) y K_{2}CO_{3} (24,0 g, 0,17 mol) y se enfrió a -30ºC. Se añadió Br_{2} (85,2 g, 1,1 mol) durante un periodo de 10 min. La mezcla de reacción se agitó a -30ºC durante 4,5 h. La mezcla de reacción se lavó con H_{2}O (1 l) y salmuera (1 l). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a sequedad. El material en bruto se destiló a presión reducida para dar 103,8 g (52%) del compuesto ii.
En un matraz secado al horno en una atmósfera de N_{2}, el compuesto ii (6,0 g, 30,5 mmol) se disolvió en THF seco (30 ml) y se enfrió a -78ºC. Se añadió una solución de n-butil litio (1,75 M en hexanos, 17,4 ml, 30,5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 min. Se burbujeó SO_{2} en la reacción durante 20 min. Se calentó lentamente a ta. Se añadió CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y la mezcla se hizo reaccionar con NCS (5,0 g, 37,4 mmol) a ta durante una noche. La mezcla de reacción se lavó con salmuera (100 ml x 2). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y después se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó por sgc (EtOAC al 5%/Hexanos) para dar 3,65 g (55%) del com-
puesto ii.
A un matraz de fondo redondo se le añadieron el compuesto iii (3,0 g, 13,8 mmol) y KF (2,4 g, 41,4 mmol) seguido de la adición de acetona (50 ml) y agua (30 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, el disolvente se retiró. Se añadió cloruro de metileno (40 ml) y se lavó con salmuera (40 ml). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y después se concentró a sequedad para dar 2,77 g (100%) del compuesto E.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 5
En una matraz secado al horno en una atmósfera de N_{2}, el compuesto F (545 mg, 1,3 mmol) se disolvió en THF anhid. (20 ml) y se enfrió a -78ºC. Se añadió una solución de n-butil litio (1,8 M en hexanos, 1,5 ml, 2,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 40 min. Se añadió 2-2'-ditiodipiridina (352 mg, 1,6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 3 h antes de calentarse lentamente a ta. Después, la mezcla de reacción se interrumpió con NH_{4}Cl ac. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con más cantidad de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con Na_{2}CO_{3} ac. y salmuera, después se secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron a sequedad. El producto en bruto se purificó por sgc (EtOAc al 33%/Hexanos) para dar 358 mg (52%) del compuesto G.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 6
El compuesto G (358 mg, 0,69 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió MCPBA (430 mg, aprox. 1,7 mmol). El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó a ta durante una noche. Se añadieron NaHCO_{3} acuoso (200 ml) y CH_{2}Cl_{2} y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con NaHSO_{3} ac., NaHCO_{3}, H_{2}O y salmuera y después se secó con Na_{2}SO_{4}. El producto en bruto se purificó por sgc (EtOAc al 33%/hexanos) para dar 245 mg (64%) del compuesto H.
\newpage
Etapa 7
El compuesto H (245 mg, 0,44 mmol) se disolvió en dioxano (8 ml) a temperatura ambiente. Se añadió LiOH (1,0 M, 8,0 ml, 8,0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró, se añadieron CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y salmuera (15 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con más cantidad de CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a sequedad para dar el compuesto I 180 mg (89%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 8
El compuesto I (100 mg, 0,22 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (33 mg, 0,29 mmol) seguido de la adición de trietilamina (33 mg, 0,33 mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Se añadió salmuera (15 ml) y se extrajo. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó por PTLC (EtOAc al 50%/hexanos) para dar 109 mg (93%) del compuesto J.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 9
El compuesto H (20 mg, 0,044 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y se enfrió a -78ºC. Se añadió Et_{3}N (7 mg, 0,069 mmol) seguido de la adición de anhídrido trifluorometanosulfónico (15 mg, 0,053 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min antes de calentarse a 0ºC. Se añadió salmuera (15 ml) y el producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó por PTLC (EtOAc al 33%/hexanos) para dar 26 mg (100%) del compuesto K.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo II 
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto A (preparado en la etapa 7 del Ejemplo 1) (20 mg, 44 \mumol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a ta. Se añadió Na(OA_{c})_{3}BH (14 mg, 66 \mumol) seguido de la adición de ácido acético (3 mg, 44 \mumol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante una noche. Se añadió salmuera (15 ml) y se extrajo. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó por PTLC (EtOAc) para dar 23 mg (99%) del compuesto B.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
Ejemplo III Descripción de la reacción-Ejemplo III 
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
Se disolvió indol (10 g, 85 mmol) en cloruro de metileno (200 ml). Se añadieron Boc_{2}O (20 g, 92 mmol) y DMAP (cat.) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se lavó con salmuera (100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó por sgc (EtOAc al 25%/hexanos) para dar 18,6 g (100%) del compuesto C.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
En un matraz secado al horno en una atmósfera de N_{2}, el compuesto A (3,1 g, 10,0 mmol) se disolvió en THF seco (30 ml) y se enfrió a -78ºC. Se añadió una solución de n-butil litio (2,0 M en hexanos, 10 ml, 20,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 min. Se burbujeó SO_{2} en la reacción durante 20 min. La mezcla de reacción se calentó lentamente a ta. Se añadió CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y la mezcla se hizo reaccionar con NCS (2,7 g, 20,2 mmol) a ta durante una noche. La mezcla de reacción se lavó con salmuera (100 ml x 2). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y después se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó por sgc (EtOAC al 25%/Hexanos) para dar el compuesto de cloruro de sulfonilo correspondiente (1,4 g). Este material se disolvió en acetona (50 ml). Se añadió KF (1,2 g, 20,7 mmol) seguido de la adición de agua (30 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, el disolvente se retiró. Se añadió cloruro de metileno (40 ml) y se lavó con salmuera (40 ml). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y después se concentró a sequedad para dar 1,24 g (39%) del compuesto B.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 3
En un matraz secado al horno en una atmósfera de N_{2}, el compuesto 1 (565 mg, 2,6 mmol) se disolvió en THF seco (20 ml) y se enfrió a -78ºC. Se añadió una solución de n-butil litio (1,9 M en hexanos, 1,37 ml, 2,6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 45 min. El compuesto 3 (270 mg, 0,87 mmol) en THF (1,5 ml) se añadió y la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante varias horas y después se calentó lentamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. Después, la mezcla de reacción se interrumpió con NH_{4}Cl acuoso saturado (20 ml). Se añadió acetato de etilo (30 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, después se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó por sgc (EtOAc al 25%/hexanos) para dar 67 mg (19%) del compuesto D.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 4
El compuesto D (63 mg, 0,15 mmol) se disolvió en metanol (2 ml) a temperatura ambiente. Se añadió NaOH (1,0 M, 0,90 ml, 0,90 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se retiró y se añadieron CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y salmuera (15 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con más cantidad de CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a sequedad para dar el compuesto E (48 mg, al 99%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 5
El compuesto E (48 mg, 0,15 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se añadió Boc-ON (38 mg, 0,15 mmol) seguido de la adición de DMAP (cat). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió salmuera (15 ml) y se extrajo. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó por PTLC (EtOAc al 25%/hexanos) para dar 56 mg (88%) del compuesto F.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 6
El compuesto F (50 mg, 0,12 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). Se añadió NaOH (1,0 M, 1,5 ml) seguido de la adición de cloruro de 2-piridina sulfonilo (48 mg, 0,27 mmol) e hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (cat.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, la capa acuosa se retiró y la capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó por PTLC (EtOAc al 25%/hexanos) para dar 54 mg (81%) del compuesto G.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 7
El compuesto G (37 mg, 0,067 mmol) se agitó con TFA:CH_{2}Cl_{2} (1:3,10 ml) a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y se secó adicionalmente al vacío. Este material se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (12 mg, 0,10 mmol) seguido de la adición de trietilamina (20 mg, 0,20 mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se añadió salmuera (15 ml) y se extrajo. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó por PTLC (EtOAc al 50%/hexanos) para dar 23 mg (66%) del compuesto H.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 8
El compuesto G (37 mg, 0,067 mmol) se agitó con TFA:CH_{2}Cl_{2} (1:3, 10 ml) a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y se secó adicionalmente al vacío. Este material se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y se enfrió a -78ºC. Se añadió Et_{3}N (20 mg, 0,20 mmol) seguido de la adición de anhídrido trifluorometanosulfónico (23 mg, 0,08 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min antes de calentarse a 0ºC. Se añadió salmuera (15 ml) y el producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó por PTLC (EtOAc al 25%/hexanos) para dar 13 mg (40%) del compuesto I.
Ejemplo IV
21
Etapa 1
En un matraz secado al horno en una atmósfera de N_{2}, el compuesto A (325 mg, 1,0 mmol) se disolvió en THF seco (20 ml) y se enfrió a -78ºC. Se añadió una solución de n-butil litio (1,78 M en hexanos, 1,24 ml, 2,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 45 min. Se añadió el compuesto i (333 mg, 1,0 mmol) en THF (1,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante varias horas antes de calentarse lentamente a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se interrumpió con NH_{4}Cl acuoso saturado (20 ml). Se añadió acetato de etilo (30 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y después se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó por sgc (EtOAc al 25%/hexanos) para dar 235 mg (41%) del compuesto B.
Preparación del aldehído i
A una solución de N,N,N'-trimetiletilendiamina (1,2 ml, 8,6 mmol) en THF ( 8 ml) a -20ºC se le añadió gota a gota n-BuLi (1,6 M, 5,4 ml, 8,6 mmol). Después de 15 minutos, se añadió 4-trifluorometoxibenzaldehído (1,5 g, 7,8 mmol) en THF (8 ml). La mezcla se agitó durante 15 minutos y se añadió más cantidad de n-BuLi (1,6 M, 14,6 ml, 23 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -20ºC durante 1 h y después se puso en el congelador a -20ºC durante 20 h. La mezcla se enfrió a -40ºC, seguido de la adición de solución de disulfuro de o-fluorobenceno (4,0 g, 15,7 mmol) en 30 ml de THF y se agitó de -40ºC a -35ºC durante 3 h. La reacción se vertió en HCl 0,5 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y después se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para dar un aceite de color amarillo. Se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 3%/hexanos) para dar un sólido de color amarillo claro 1,55 g (62%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
El compuesto B (140 mg, 0,26 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se añadió trietilsilano (0,17 ml, 1,0 mmol) seguido de la adición de BF_{3}\cdotEtOEt (0,13 ml, 1,0 mmol). Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de retirar el disolvente, el producto en bruto se purificó por PTLC (EtOAc al 20%/hexanos) para dar 90 mg (66%) del compuesto C.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 3
El compuesto C (36 mg, 0,068 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió MCPBA (70 mg, aprox. 0,29 mmol). El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó a ta durante una noche. Se añadieron NaHCO_{3} acuoso (200 ml) y CH_{2}Cl_{2} y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con NaHSO_{3} ac., NaHCO_{3}, H_{2}O y salmuera y después se secó con Na_{2}SO_{4}. El producto en bruto se purificó por sgc (EtOAc al 33%/hexanos) para dar 23 mg (61%) del compuesto D.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 4
El compuesto D (20 mg, 0,036 mmol) se disolvió en dioxano (2 ml) a temperatura ambiente. Se añadió LiOH (1,0 M, 1 ml, 1,0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró, se añadieron CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y salmuera (15 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con más cantidad de CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a sequedad para dar 14 mg (83%) del compuesto 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 5
El compuesto 2 (24 mg, 0,052 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (6 mg, 0,052 mmol) seguido de la adición de Et_{3}N (13 mg, 0,13 mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se añadió salmuera (15 ml) y se extrajo. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó por PTLC (EtOAc al 33%/hexanos) para dar 15 mg (54%) del compuesto F.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 6
El compuesto E (42 mg, 0,09 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se enfrió a -78ºC. Se añadió Et_{3}N (23 mg, 0,23 mmol) seguido de la adición de anhídrido trifluorometanosulfónico (25 mg, 0,09 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h antes de calentarse a 0ºC. Se añadió salmuera (15 ml) y el producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó por PTLC (EtOAc al 33%/hexanos) para dar 22 mg (40%) del compuesto G.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo V
22
Etapa 1
El compuesto A (94 mg, 0,17 mmol), que se preparó en el Ejemplo 4, Etapa 1, se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) a temperatura ambiente. Se añadió celite (90 mg) seguido de la adición de PCC (94 mg, 0,43 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El sólido se retiró por filtración y la capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó por PTLC (EtOAc al 20%/hexanos) para dar 76 mg (81%) del compuesto B.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2
El compuesto B (76 mg, 0,14 mmol) se disolvió en dioxano (3 ml) a temperatura ambiente. Se añadió LiOH (1,0 M, 1 ml, 1,0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró, se añadieron CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y salmuera (15 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con más cantidad de CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a sequedad para dar 56 mg (89%) del compuesto C.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 3
El compuesto C (27 mg, 0,06 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió cloruro de metanosulfonil (7 mg, 0,06 mmol) seguido de la adición de Et_{3}N (15 mg, 0,15 mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se añadió salmuera (15 ml) y se extrajo. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó por PTLC (EtOAc al 33%/hexanos) para dar 17 mg (54%) del compuesto D.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 4
El compuesto D (15 mg, 0,028 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió MCPBA (31 mg, aprox. 0,1 mmol). El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó a ta durante una noche. Se añadieron NaHCO_{3} (200 ml) y CH_{2}Cl_{2} y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con NaHSO_{3} ac., NaHCO_{3}, H_{2}O y salmuera y después se secó con Na_{2}SO_{4}. El producto en bruto se purifica por PTLC (EtOAc al 50%/hexanos) para dar 10 mg (63%) del compuesto E.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 5
El compuesto E (28 mg, 0,06 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se enfrió a -78ºC. Se añadió Et_{3}N (15 mg, 0,15 mmol) seguido de la adición de anhídrido trifluorometanosulfónico (17 mg, 0,06 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h antes de calentarse a 0ºC. Se añadió salmuera (15 ml) y el producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó por PTLC (EtOAc al 33%/hexanos) para dar 18 mg (50%) del compuesto F.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 6
El compuesto F (15 mg, 0,026 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió MCPBA (29 mg, aprox. 0,1 mmol). El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó a ta durante una noche. Se añadieron NaHCO_{3} acuoso (200 ml) y CH_{2}Cl_{2} y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con NaHSO_{3} ac., NaHCO_{3}, H_{2}O y salmuera y después se secó con Na_{2}SO_{4}. El producto en bruto se purificó por PTLC (EtOAc al 33%/hexanos) para dar 15 mg (95%) del compuesto G.
Usando los materiales de partida apropiados en los procedimientos que se han descrito anteriormente o modificaciones de los procedimientos bien conocidas por los especialistas en la técnica, se prepararon los compuestos que se muestran en las siguientes tablas. Los números de compuestos de la Tabla de compuestos que se muestra a continuación corresponden con los números de compuestos de la Tabla 1.
Los compuestos Nº 1-23 se prepararon de acuerdo con los procedimientos que se han analizado anteriormente.
TABLA DE COMPUESTOS
23
24
25
26
27

Claims (36)

1. Un compuesto representado por la Fórmula estructural (I):
29
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en el que:
\quad
R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, -CF_{3}, alcoxi sustituido o sin sustituir, -N(R^{3})_{2}, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir, donde el término "sustituido" significa que está sustituido con un sustituyente o sustituyentes (X)_{t};
\quad
R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, -CF_{3}, alcoxi sustituido o sin sustituir, -N(R^{3})_{2}, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir, donde el término "sustituido" significa que está sustituido con un sustituyente o sustituyentes (X)_{t}; o
\quad
cada R^{3}, que puede ser igual o diferente, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir y heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, donde el término "sustituido" significa que está sustituido con un sustituyente o sustituyentes (X)_{t};
\quad
cada X, cuando está presente, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aminoalquil-, -NR^{4}R, halo, -CF_{3}, -OCF_{2}H, -OCF_{3}, -OR^{6},-C(O)R^{6}, -C(O)OR^{6}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -NR^{6}C(O)OR^{7}, -C(O)NR^{4}R^{5}, -NO_{2}, -CN,-S(O)_{2}R^{6}, -S(O)_{2}NR^{4}R^{5} y -NR^{4}S(O)_{2}R^{5};
\quad
cada uno de R^{4} y R^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H o alquilo, o
\quad
R^{4} y R^{5}, tomados junto con el N al que está unido cada uno de ellos, forman un resto heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros que tiene un heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en N, O y S, donde el heteroátomo de N adicional, cuando está presente, o cualquier átomo de carbono del anillo del resto heterocicloalquilo puede sustituirse con H o alquilo;
\quad
cada uno de R^{6} y R^{7}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H o alquilo;
\quad
L^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en -C(R^{2})_{2}-, -OC(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, -(CH(OR^{2}))-, -S(O)_{2}-, -S(O)-, -S-, -O-, -N(R^{2})-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -CF_{2}- y -C(=N-OR^{2})-;
\quad
L^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace covalente, -C(R^{2})_{2}-, -C(=N-OR^{2})-, -S(O)_{2}-, -S(O)-, -S-, -C(O)-, -O-, -N(R^{2}), -C(O)NH-, -NHC(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-,-(CH(OR^{2}))- y -CF_{2}-;
\quad
M^{1} es un resto arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo donde dicho resto arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo se sustituye por D cuando p es \geq 1;
\quad
M^{2} es un resto alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo cuando dicho resto alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo está sustituido con A cuando q es \geq 1;
\quad
m es 1-3;
\quad
n es 0-3 donde, cuando n > 1, cada X puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente;
\quad
p es 0-4;
\quad
q es 0-5;
\quad
t es 0-6 donde, cuando t > 1, cada X puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente;
\quad
v es 1-3;
\quad
A es un sustituyente opcional de M^{2}, seleccionándose cada A independientemente entre el grupo que consiste en -Br, -Cl, -F, -CF_{3}, -OH, -OCF_{2}H, -OCF_{3}, alcoxi, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, -O-cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, -CN, -NO_{2}, -C(O)OR^{4}, -C(O)NR^{4}R^{5}, -NR^{4}C(O)R^{5},-NR^{4}R^{5} y -S(O)_{2}R^{2}, donde el término "sustituido" significa que está sustituido con (X)_{t} y donde, cuando q > 1, cada A puede ser igual o diferente;
\quad
D es un sustituyente opcional de M^{1}, seleccionándose cada D independientemente entre el grupo que consiste en -Br, -Cl, -F, -CF_{3}, -OH, -OCF_{2}H, -OCF3, alcoxi, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, -O-cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, -CN, -NO_{2}, -C(O)OR^{4}, -C(O)NR^{4}R^{5}, -NR^{4}C(O)R^{5}, -NR^{4}R^{5} y -S(O)_{2}R^{2}, donde el término "sustituido" significa que está sustituido con (X)_{n} y donde, cuando p > 1, cada D puede ser igual o diferente;
\quad
Y se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace covalente, -(CR^{6}R^{7})_{m}-, -S(O)_{2}- y -C(O)-; y
\quad
Z se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace covalente, -(CR^{6}R^{7})_{v}-, -S(O)_{0-2}- y -C(O)-,
\vskip1.000000\baselineskip
con las siguientes condiciones:
\quad
cuando L^{2} es un enlace covalente, M^{2} se une directamente a M^{1};
\quad
cuando Y es un enlace covalente, R^{1} se une directamente al átomo de nitrógeno de -N-Z-R^{2}; y
\quad
cuando Z es un enlace covalente, R^{2} se une directamente al átomo de nitrógeno de -N-Y-R^{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, -N(R^{3})_{2}, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir y heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, en el que el término "sustituido" se refiere a sustituyéndose con (X)_{t} y t es 0-2.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, -N(R^{3})_{2}, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir, en el que el término "sustituido" se refiere a sustituyéndose con (X)_{t} y t es 0-2.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo sustituido o sin sustituir, en el que el término "sustituido" se refiere a sustituyéndose con (X)_{t} y t es 0-2.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R^{3} es hidrógeno.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, -CF_{3}, -OCF_{3}, OH y alcoxi, en el que cada X puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente cuando hay más de un X presente.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que L^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en -C(R^{2})_{2}-, -C(O)-, -S(O)_{2}-, -O-, -NR^{2}-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -CF_{2}- y -C(=N-OR^{2})-.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que L^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace covalente, -C(R^{2})_{2}-, -C(=N-OR^{2})-, S(O)_{2}-, -C(O)-, -O-, N(R^{2})-, -C(O)NH- y -NHC(O)-.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que M^{1} es un resto seleccionado entre el grupo que consiste en arilo y heteroarilo, en el que dicho arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con D.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que M^{1} es un resto seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo, indolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, furanilo, tienilo y piridilo.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que M^{2} es un resto seleccionado entre el grupo que consiste en arilo y heteroarilo, en el que dicho arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con A.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que M^{2} es un resto seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo, furanilo, tienilo, quinolinilo y piridinilo.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que n es 0-2.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que p es 0-2.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que q es 0-2.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que t es 0-2.
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A, que puede ser igual o diferente cuando q >1, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -NR^{4}R^{5}, -Cl, -CF_{3}, -OCF_{3}, alcoxi, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir y -S(O)_{2}R^{2}, en el que el término "sustituido" se refiere a sustituyéndose por (X)_{t} y t es 0-2.
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que D, que puede ser igual o diferente cuando p > 1, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -Br, -Cl, -F, -CF_{3}, -OH, -OCF_{2}H, -OCF_{3}, alcoxi, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, -O-cicloalquilo, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir y -S(O)_{2}R^{2}, en el que el término "sustituido" se refiere a sustituyéndose por (X)_{n} y n es 0-2.
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Y representa -S(O)_{2}- o -C(O)-.
20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Z representa un enlace covalente o -S(O)_{2}-.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
\newpage
21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Z es un enlace covalente, R^{2} es H, n es 0 y R^{1}, L^{1}, L^{2}, M^{1}, M^{2}, q, p, A, D e Y son como se han definido en la siguiente tabla:
30
31
32
33
34
22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, representado por la fórmula estructural IA:
\vskip1.000000\baselineskip
35
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que:
\quad
R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en -CF_{3}, -CH_{3}, ciclopentilo y - NC_{2}H_{5};
\quad
X se selecciona entre el grupo que consiste en halo, -CF_{3}, -OH y -OCF_{3};
\quad
Y se selecciona entre el grupo que consiste en -S(O)_{2}, -C(O)- y un enlace covalente;
\quad
L_{1} se selecciona entre el grupo que consiste en -S(O)_{2}-, -CH_{2}- y -C(O)-;
\quad
L_{2} se selecciona entre el grupo que consiste en -S(O)_{2}- y -CH_{2}-;
\quad
D se selecciona entre el grupo que consiste en -OCF_{3}, -Cl, ciclopropilo e isopropilo; y
\quad
M^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en piridilo y 2-fluorofenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en el que:
\quad
R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en -CF_{3} y -CH_{3};
\quad
Y es -S(O_{2})-;
\quad
X se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, -CF_{3}, -OH, -OCF_{3} y alcoxi;
\quad
L_{1} se selecciona entre el grupo que consiste en -S(O)_{2}- y -CH_{2}-;
\quad
L_{2} es -S(O)_{2}-;
\quad
D se selecciona entre el grupo que consiste en -OCF_{3}, -Cl y ciclopropilo; y
\quad
M^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en piridilo y 2-fluorofenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, representado por la fórmula estructural IB:
\vskip1.000000\baselineskip
36
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvatos del mismo, en el que:
\quad
R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, -N(R^{3})_{2}, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir y heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, donde el término "sustituido" significa que está sustituido con (X)_{t} y t es 0-2;
\quad
R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo sustituido o sin sustituir, donde el término "sustituido" significa que está sustituido con (X)_{t} y t es 0-2;
\quad
X se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, -CF_{3}, -OH, -OCF_{3} y alcoxi, donde cada X puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente cuando hay más de un X presente;
\quad
Y representa -S(O)_{2}- o -C(O)-;
\quad
L^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en -C(R^{2})_{2}-, -C(O)-, -S(O)_{2}-, -O-, -NR^{2}-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -CF_{2}- y -C(=N-OR^{2})-;
\quad
L^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace covalente, -C(R^{2})_{2}-, -C(=N-OR^{2})-, -S(O)_{2}-, -C(O)-, -O-, -N(R^{2})-, -C(O)NH- y -NHC (O)-;
\quad
M^{2} es resto un arilo o heteroarilo donde dicho resto arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con A;
\quad
n es 0-2;
\quad
p es 0-2; y
\quad
q es 0-2.
\vskip1.000000\baselineskip
25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 24, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en el que:
\quad
R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir y heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, donde el término "sustituido" significa que está sustituido con (X)_{t} y t es 0-2;
\quad
R^{3} es hidrógeno;
\quad
L^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en -C(R^{2})_{2}-, -C(O)- y -S(O)_{2}-;
\quad
L^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace covalente, -C(R^{2})_{2}-, -S(O)_{2}- y -C(O)-;
\quad
X se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, -CF_{3}, -OH y -OCF_{3}, donde cada X puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente cuando hay más de un X presente;
\quad
Y representa -S(O)_{2}- o -C(O)-;
\quad
M^{2}, que puede estar opcionalmente sustituido con A, es un resto seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo, furanilo, tienilo, quinolinilo y piridinilo;
\quad
n es 0-2;
\quad
p es 0-2; y
\quad
q es 0-2.
\newpage
26. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, representado por la fórmula estructural IC:
37
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en el que:
\quad
R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, -N(R^{3})_{2}, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir y heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, donde el término "sustituido" significa que está sustituido con (X)_{t} y t es 0-2;
\quad
R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo sustituido o sin sustituir, donde el término "sustituido" significa que está sustituido con (X)_{t} y t es 0-2;
\quad
R^{4} es hidrógeno o alquilo;
\quad
X se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, -CF_{3}, -OH, -OCF_{3} y alcoxi, donde cada X puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente cuando hay más de un X presente;
\quad
Y representa -S(O)_{2}- o -C (O)-;
\quad
L^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en -C(R^{2})_{2}-, -C(O)-, -S(O)_{2}-; -O-, -NR^{2}-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -CF_{2}- y -C(=N-OR^{2})-;
\quad
L^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace covalente, -C(R^{2})_{2}-, -C(=N-OR^{2})-, -S(O)_{2}-, -C(O)-, -O-, -N(R^{2})-, -C(O)NH- y -NHC(O)-;
\quad
M^{2} es un resto arilo o heteroarilo donde dicho resto arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con A;
\quad
n es 0-2;
\quad
p es 0-2; y
\quad
q es 0-2.
\vskip1.000000\baselineskip
27. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 26, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en el que:
\quad
R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir y heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, donde el término "sustituido" significa que está sustituido con (X)_{t} y t es 0-2;
\quad
R^{3} es hidrógeno;
\quad
R^{4} es hidrógeno o alquilo;
\quad
L^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en -C (R^{2})_{2}-, -C(O)- y -S(O)_{2}-;
\quad
L^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace covalente, -C(R^{2})_{2}-, -S(O)_{2}- y -C(O)-;
\quad
X se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, -CF_{3}, -OH y - OCF_{3}, donde cada X puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente cuando hay más de un X presente;
\quad
Y representa -S(O)_{2}- o -C(O)-;
\quad
M^{2}, que puede estar opcionalmente sustituido con A, es un resto seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo, furanilo, tienilo, quinolinilo y piridinilo;
\quad
n es 0-2;
\quad
p es 0-2; y
\quad
q es 0-2.
28. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
38 
\vskip1.000000\baselineskip
39
29. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con la reivindicación 1.
30. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 29, que comprende adicionalmente uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
31. Un método para preparar la composición farmacéutica de la reivindicación 29, comprendiendo método poner en contacto uno o más compuestos de fórmula I con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
32. Uso de uno o más compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para modular los receptores de cannabinoides CB_{2} en un paciente.
33. Uso de uno o más compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunomoduladoras o enfermedades respiratorias.
34. Uso de acuerdo con la reivindicación 33, en el que dicho cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunomoduladoras o enfermedades respiratorias son una o más enfermedades seleccionadas entre el grupo que consiste en linfoma cutáneo de células T, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, glaucoma, diabetes, osteoporosis, isquemia renal, infarto de miocardio, ictus cerebral, isquemia cerebral, nefritis, hepatitis, glomerulonefritis, alveolitis fibrosante criptogénica, psoriasis, dermatitis atópica, vasculitis, dolor neuropático, alergia, rinitis alérgica estacional, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, obstrucción reversible de las vías respiratorias, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y bronquitis.
35. Uso de acuerdo con la reivindicación 33, en el que el tratamiento comprende adicionalmente co-administrar o combinar el compuesto de la reivindicación 1 con uno o más agentes secundarios que pueden ser iguales o diferentes entre sí y se seleccionan entre el grupo que consiste en DMARDS, AINE, inhibidores de COX-2, inhibidores de COX, inmunosupresores, BRM; y otros agentes antinflamatorios.
36. Un kit que comprende una composición farmacéutica para uso en el tratamiento del cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunomoduladoras y enfermedades respiratorias, donde dicha composición comprende uno o más compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
ES03789933T 2002-11-25 2003-11-21 Ligandos de receptores de cannabinoides. Expired - Lifetime ES2327515T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42886102P 2002-11-25 2002-11-25
US428861P 2002-11-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2327515T3 true ES2327515T3 (es) 2009-10-30

Family

ID=32393468

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03789933T Expired - Lifetime ES2327515T3 (es) 2002-11-25 2003-11-21 Ligandos de receptores de cannabinoides.

Country Status (14)

Country Link
US (1) US7253189B2 (es)
EP (1) EP1565431B1 (es)
JP (2) JP4455339B2 (es)
CN (1) CN100349862C (es)
AR (1) AR042120A1 (es)
AT (1) ATE433956T1 (es)
AU (1) AU2003294449A1 (es)
CA (1) CA2506895A1 (es)
DE (1) DE60328033D1 (es)
ES (1) ES2327515T3 (es)
HK (1) HK1074040A1 (es)
MX (1) MXPA05005512A (es)
TW (1) TW200413297A (es)
WO (1) WO2004048322A1 (es)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002327627B2 (en) * 2001-09-14 2006-09-14 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7868204B2 (en) * 2001-09-14 2011-01-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US6897220B2 (en) * 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2005030705A1 (en) * 2003-09-24 2005-04-07 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7253204B2 (en) * 2004-03-26 2007-08-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
AR052319A1 (es) * 2004-10-29 2007-03-14 Kalypsys Inc Compuestos biciclicos sustituidos por sulfonilo en funcion de moduladores del ppar
US8598168B2 (en) * 2006-04-07 2013-12-03 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
TW201012803A (en) * 2008-06-06 2010-04-01 Organon Nv Heterocyclic derivatives
CN103265480B (zh) * 2013-05-11 2015-10-07 浙江大学 喹啉二酮类衍生物及其制备方法和用途
US9636298B2 (en) 2014-01-17 2017-05-02 Methylgene Inc. Prodrugs of compounds that enhance antifungal activity and compositions of said prodrugs
TWI642658B (zh) 2017-11-01 2018-12-01 國立臺灣師範大學 茚並異喹啉衍生物的製備方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5338753A (en) 1992-07-14 1994-08-16 Sumner H. Burstein (3R,4R)-Δ6 -tetrahydrocannabinol-7-oic acids useful as antiinflammatory agents and analgesics
FR2714057B1 (fr) 1993-12-17 1996-03-08 Sanofi Elf Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
IT1271266B (it) 1994-12-14 1997-05-27 Valle Francesco Della Impiego terapeutico di ammidi di acidi mono e bicarbossilici con amminoalcoli,selettivamente attive sul recettore periferico dei cannabinoidi
US5532237A (en) 1995-02-15 1996-07-02 Merck Frosst Canada, Inc. Indole derivatives with affinity for the cannabinoid receptor
FR2735774B1 (fr) 1995-06-21 1997-09-12 Sanofi Sa Utilisation de composes agonistes du recepteur cb2 humain pour la preparation de medicaments immunomodulateurs, nouveaux composes agonistes du recepteur cb2 et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2742148B1 (fr) 1995-12-08 1999-10-22 Sanofi Sa Nouveaux derives du pyrazole-3-carboxamide, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
AU1618697A (en) 1996-02-06 1997-08-28 Japan Tobacco Inc. Novel compounds and pharmaceutical use thereof
NZ333322A (en) 1996-07-01 2000-06-23 Schering Corp Di-N-substituted piperazines and 1,4-di-substituted piperidines as muscarinic antagonists
WO1998041519A1 (en) 1997-03-18 1998-09-24 Smithkline Beecham Corporation Novel cannabinoid receptor agonists
US7067539B2 (en) 2001-02-08 2006-06-27 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
US7507767B2 (en) * 2001-02-08 2009-03-24 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
US7071213B2 (en) 2001-11-14 2006-07-04 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands

Also Published As

Publication number Publication date
JP4455339B2 (ja) 2010-04-21
DE60328033D1 (de) 2009-07-30
US20040132804A1 (en) 2004-07-08
AR042120A1 (es) 2005-06-08
CN100349862C (zh) 2007-11-21
EP1565431A1 (en) 2005-08-24
JP2010059169A (ja) 2010-03-18
CA2506895A1 (en) 2004-06-10
CN1741992A (zh) 2006-03-01
WO2004048322A1 (en) 2004-06-10
EP1565431B1 (en) 2009-06-17
TW200413297A (en) 2004-08-01
MXPA05005512A (es) 2005-07-25
AU2003294449A1 (en) 2004-06-18
US7253189B2 (en) 2007-08-07
HK1074040A1 (en) 2005-10-28
JP2006507347A (ja) 2006-03-02
ATE433956T1 (de) 2009-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2303599T3 (es) Agonistas de los receptores de cannabinoides.
ES2332416T3 (es) Ligandos de receptores cannabinoides.
US7645774B2 (en) Cannabinoid receptor ligands
JP5617919B2 (ja) テトラヒドロベンゾチオフェン化合物
JP2010059169A (ja) カンナビノイドレセプターリガンド
ZA200305933B (en) Cannabinoid receptor ligands
CA2519401A1 (en) Cannabinoid receptor ligands
TW200902526A (en) Aminodihydrothiazin derivative substituted with a cyclic group
JP2005534715A (ja) カンナビノイドレセプタ配位子
CN118791407A (zh) 亚磺酰基氨基苯甲酰胺以及磺酰基氨基苯甲酰胺衍生物
ES2305735T3 (es) Biariltetrahidroisoquinolin-piperidinas como antagonistas del receptor de mch selectivos, para el tratamiento de obesidad y trastornos relacionados.