NO310683B1 - 3-pyrazol-karboksamid-derivater med cannabinoid reseptor- affinitet, anvendelse derav, farmasöytisk preparat, samtfremgangsmåte for fremstilling - Google Patents
3-pyrazol-karboksamid-derivater med cannabinoid reseptor- affinitet, anvendelse derav, farmasöytisk preparat, samtfremgangsmåte for fremstilling Download PDFInfo
- Publication number
- NO310683B1 NO310683B1 NO19982589A NO982589A NO310683B1 NO 310683 B1 NO310683 B1 NO 310683B1 NO 19982589 A NO19982589 A NO 19982589A NO 982589 A NO982589 A NO 982589A NO 310683 B1 NO310683 B1 NO 310683B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- hydrogen
- pyrazole
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 137
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 20
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 8
- BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical class NC(=O)C1=CC=NN1 BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 27
- 102000018208 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 title description 9
- 108050007331 Cannabinoid receptor Proteins 0.000 title description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 485
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 243
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 111
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 95
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 63
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 63
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 51
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- -1 1,3,3-trimethylbicyclo-[2,2,1]hept- 2-yl residue Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C=1C=CNN=1 KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 14
- 102000009135 CB2 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 claims description 12
- 108010073376 CB2 Cannabinoid Receptor Proteins 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 208
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 195
- 239000000047 product Substances 0.000 description 186
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 150
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 138
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 120
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 118
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 102
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 100
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 63
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 47
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 46
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 45
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 45
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 44
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 38
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 36
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 35
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 34
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 31
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 23
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 17
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 13
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 9
- XLWSBDFQAJXCQX-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(CBr)C=C1Cl XLWSBDFQAJXCQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 229940121376 cannabinoid receptor agonist Drugs 0.000 description 7
- 239000003537 cannabinoid receptor agonist Substances 0.000 description 7
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 7
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- PXEODPDCEHMCKE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(iodomethyl)-1-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(CI)C=C1Cl PXEODPDCEHMCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WZRKSPFYXUXINF-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(CBr)C=C1 WZRKSPFYXUXINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IRSVDHPYXFLLDS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IRSVDHPYXFLLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YNZFFALZMRAPHQ-SYYKKAFVSA-N 2-[(1r,2r,5r)-5-hydroxy-2-(3-hydroxypropyl)cyclohexyl]-5-(2-methyloctan-2-yl)phenol Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1[C@H]1[C@H](CCCO)CC[C@@H](O)C1 YNZFFALZMRAPHQ-SYYKKAFVSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HQVHOQAKMCMIIM-HXUWFJFHSA-N WIN 55212-2 Chemical compound C([C@@H]1COC=2C=CC=C3C(C(=O)C=4C5=CC=CC=C5C=CC=4)=C(N1C3=2)C)N1CCOCC1 HQVHOQAKMCMIIM-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 5
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical group C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 3
- ZBEIEMMSBLROPG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-5-chloro-2,3-dihydro-1h-indene Chemical compound ClC1=CC=C2C(Br)CCC2=C1 ZBEIEMMSBLROPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HUAAXEGWVZBZHR-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylcyclohexan-1-amine Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)C1N HUAAXEGWVZBZHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JTMYLQKKQFLIGV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(chloromethyl)-1-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(CCl)C=C1Cl JTMYLQKKQFLIGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OCJBMQKQAOSSKM-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-1H-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1CBr OCJBMQKQAOSSKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YOACSNDETIDTAY-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-2-fluoro-1-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(CBr)C=C1F YOACSNDETIDTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710187022 Cannabinoid receptor 2 Proteins 0.000 description 3
- 102100036214 Cannabinoid receptor 2 Human genes 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 3
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 3
- 101100229907 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) GPP2 gene Proteins 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 3
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- IAIHUHQCLTYTSF-OYNCUSHFSA-N (1s,3r,4r)-2,2,4-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-ol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C(C)(C)[C@@H]1C2 IAIHUHQCLTYTSF-OYNCUSHFSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYPPFEKHXPADAV-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=C(CBr)C=C1 YYPPFEKHXPADAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUTLQWCHVXYJDZ-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]-5-(4-methylphenyl)pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(O)=O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl BUTLQWCHVXYJDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTEMRBDLULFZGZ-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]-5-(4-methylsulfanylphenyl)pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1=CC(C(O)=O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl XTEMRBDLULFZGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGKGIPMCOROUCY-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1CN1N=C(C(=O)O)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 VGKGIPMCOROUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGZRYVOMLUQSMY-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-5-(4-methylphenyl)pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(O)=O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 CGZRYVOMLUQSMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVHGWKWLIYMDCT-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-chloro-4-methylphenyl)methyl]-5-(4-fluorophenyl)pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC=C1CN1C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CC(C(O)=O)=N1 MVHGWKWLIYMDCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVXPRBWDTLRJPR-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-fluoro-4-methylphenyl)methyl]-5-(4-methylphenyl)pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(O)=O)=NN1CC1=CC=C(C)C(F)=C1 IVXPRBWDTLRJPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLIUQRGBWDCRRB-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-fluoro-4-methylphenyl)methyl]-5-(4-methylphenyl)pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=NN(CC=2C=C(F)C(C)=CC=2)C(C(O)=O)=C1 QLIUQRGBWDCRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNKZMNRKLCTJAY-UHFFFAOYSA-N 4'-Methylacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 GNKZMNRKLCTJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGTQWWTYUKXFPP-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-2-chloro-1-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1Cl GGTQWWTYUKXFPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTPLXRHDUXRPNE-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyacetophenone Chemical compound COC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 NTPLXRHDUXRPNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXQSNDLERHQIJY-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dichlorophenyl)-1-[(4-methylphenyl)methyl]pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CN1C(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=CC(C(O)=O)=N1 OXQSNDLERHQIJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BATVIPVEGQVCRS-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chloro-3-methylphenyl)-1-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC(C=2N(N=C(C=2)C(O)=O)CC=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)=C1 BATVIPVEGQVCRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLIMAORMBGRXDO-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chloro-3-methylphenyl)-1-[(4-ethylphenyl)methyl]pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1CN1C(C=2C=C(C)C(Cl)=CC=2)=CC(C(O)=O)=N1 HLIMAORMBGRXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJHLJHAWRMNMAG-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chloro-3-methylphenyl)-1-[(4-methylphenyl)methyl]pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CN1C(C=2C=C(C)C(Cl)=CC=2)=CC(C(O)=O)=N1 KJHLJHAWRMNMAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USQKQGVNXYDZHW-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chloro-3-methylphenyl)-4-methyl-1-[(4-methylphenyl)methyl]pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C(C)=CC=1C1=C(C)C(C(O)=O)=NN1CC1=CC=C(C)C=C1 USQKQGVNXYDZHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHGIFMXVXBEOLO-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-1-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]-4-methylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1=C(C)C(C(O)=O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl LHGIFMXVXBEOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQQIVTTVYFVGQR-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-1-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1CN1N=C(C(=O)O)C=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 OQQIVTTVYFVGQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXJKBDYHQWWKDM-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-1-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-4-methylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1=C(C)C(C(O)=O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 FXJKBDYHQWWKDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- 101000875075 Homo sapiens Cannabinoid receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- LHXDLQBQYFFVNW-UHFFFAOYSA-N alpha-fenchone Natural products C1CC2(C)C(=O)C(C)(C)C1C2 LHXDLQBQYFFVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 2
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 2
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAIHUHQCLTYTSF-UHFFFAOYSA-N fenchyl alcohol Natural products C1CC2(C)C(O)C(C)(C)C1C2 IAIHUHQCLTYTSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000056693 human CNR2 Human genes 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BVUQKCCKUOSAEV-UHFFFAOYSA-M magnesium;methylbenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC1=CC=[C-]C=C1 BVUQKCCKUOSAEV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- PJYHCZQGYIEPSD-UHFFFAOYSA-N n-(2-adamantyl)-5-(4-chlorophenyl)-1-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]pyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC(C(=O)NC2C3CC4CC(C3)CC2C4)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl PJYHCZQGYIEPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N rimonabant Chemical compound CC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 2
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- LHXDLQBQYFFVNW-XCBNKYQSSA-N (+)-fenchone Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)C(C)(C)[C@H]1C2 LHXDLQBQYFFVNW-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- LHXDLQBQYFFVNW-OIBJUYFYSA-N (-)-Fenchone Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C(C)(C)[C@@H]1C2 LHXDLQBQYFFVNW-OIBJUYFYSA-N 0.000 description 1
- 229930006729 (1R,4S)-fenchone Natural products 0.000 description 1
- YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N (1S,3R,5R,6R,8R,10R,11R,13R,15R,16R,18R,20R,21R,23R,25R,26R,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-37,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-dodecamethoxy-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,38-diol Chemical compound O([C@@H]([C@H]([C@@H]1OC)OC)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@@H](O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O3)O[C@@H]2CO)OC)[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@H]3[C@@H](CO)O1 YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N 0.000 description 1
- 229930006731 (1S,4R)-fenchone Natural products 0.000 description 1
- UUVJAGTYIVYFOS-UHFFFAOYSA-N (3-fluoro-4-methylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC=C(CO)C=C1F UUVJAGTYIVYFOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSLBFFIVJGJBSA-UHFFFAOYSA-N (4-ethylphenyl)methanol Chemical compound CCC1=CC=C(CO)C=C1 YSLBFFIVJGJBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXQINLRLOBXZTF-UHFFFAOYSA-N 1-(1-bromoethyl)-2,4-dichlorobenzene Chemical compound CC(Br)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl YXQINLRLOBXZTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWZDYNBHZMQRLS-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)ethanol Chemical compound CC(O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl KWZDYNBHZMQRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZTGSONNNMGQNQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)ethanol Chemical compound CC(O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VZTGSONNNMGQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBPAOUHWPONFEQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 WBPAOUHWPONFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JESIHYIJKKUWIS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-Methylphenyl)ethanol Chemical compound CC(O)C1=CC=C(C)C=C1 JESIHYIJKKUWIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOIGZLJCLDWTQH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-3-methylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Cl)C(C)=C1 XOIGZLJCLDWTQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLACWDSQAVVCAU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-3-methylphenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(Cl)C(C)=C1 GLACWDSQAVVCAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUZYGTVTZYSBCU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 BUZYGTVTZYSBCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADCYRBXQAJXJTD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ADCYRBXQAJXJTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDPAWHACYDRYIW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 ZDPAWHACYDRYIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JECUZQLBQKNEMW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfanylphenyl)ethanone Chemical compound CSC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 JECUZQLBQKNEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWJFJKNTUPJSEZ-UHFFFAOYSA-N 1-(5-chloro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)-5-(4-chlorophenyl)pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1CC2=CC(Cl)=CC=C2C1N1N=C(C(=O)O)C=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 DWJFJKNTUPJSEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGLQSFFFIREZFV-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(CBr)C(Cl)=C1 RGLQSFFFIREZFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1 NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHAMNTZJSVSICV-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-5-(4-methoxyphenyl)pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(C(O)=O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 AHAMNTZJSVSICV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYAWWATVESEYKC-VLEDXSGQSA-N 1-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-5-(4-methylphenyl)-n-[(4r)-2,2,4-trimethyl-3-bicyclo[2.2.1]heptanylidene]pyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(=O)N=C2C(C3CC[C@]2(C)C3)(C)C)=NN1CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 NYAWWATVESEYKC-VLEDXSGQSA-N 0.000 description 1
- KHXBAPGCUVDTTN-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-chloro-4-fluorophenyl)methyl]-5-(3,4-dimethylphenyl)pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1C1=CC(C(O)=O)=NN1CC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 KHXBAPGCUVDTTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWRADPWCAOIGLM-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-chloro-4-methylphenyl)methyl]-5-(3,4-dichlorophenyl)pyrazole-3-carbonyl chloride Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC=C1CN1C(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=CC(C(Cl)=O)=N1 MWRADPWCAOIGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLURKAUCPWDPBY-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-chloro-4-methylphenyl)methyl]-5-(3,4-dichlorophenyl)pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC=C1CN1C(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=CC(C(O)=O)=N1 GLURKAUCPWDPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOATZWSMKJGDPU-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-chloro-4-methylphenyl)methyl]-5-(3,4-dimethylphenyl)pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1C1=CC(C(O)=O)=NN1CC1=CC=C(C)C(Cl)=C1 BOATZWSMKJGDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJVIBYLQZBVHCA-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-chloro-4-methylphenyl)methyl]-5-(4-chlorophenyl)-4-methylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1=C(C)C(C(O)=O)=NN1CC1=CC=C(C)C(Cl)=C1 AJVIBYLQZBVHCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXMHPBIOODWIRC-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-chloro-4-methylphenyl)methyl]-5-(4-methoxyphenyl)pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(C(O)=O)=NN1CC1=CC=C(C)C(Cl)=C1 DXMHPBIOODWIRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVAMFKLHIUFCLE-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-chloro-4-methylphenyl)methyl]-5-(4-methylphenyl)pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(O)=O)=NN1CC1=CC=C(C)C(Cl)=C1 AVAMFKLHIUFCLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUIPDFCTVZEBRS-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-fluoro-4-methylphenyl)methyl]-3-(4-methylphenyl)pyrazole Chemical compound FC=1C=C(CN2N=C(C=C2)C2=CC=C(C=C2)C)C=CC=1C JUIPDFCTVZEBRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQMFDIZZZSAOEJ-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-fluoro-4-methylphenyl)methyl]-5-(4-methylphenyl)pyrazole-3-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(Cl)=O)=NN1CC1=CC=C(C)C(F)=C1 YQMFDIZZZSAOEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHAISVSEJFEWBZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 HHAISVSEJFEWBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBSQPLPBRSHTTG-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1Cl IBSQPLPBRSHTTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRVSVXOGJXPOSY-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylcyclohexan-1-ol Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)C1O CRVSVXOGJXPOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLWBUOOIBTVSNN-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)C1=O PLWBUOOIBTVSNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-M 2,4,6-trimethylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC(C)=C(S([O-])(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KSGAAWJLYHYMLT-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylcyclohexan-1-amine Chemical compound CC1CCCC(C)C1N KSGAAWJLYHYMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSUFNVVBXFPPCY-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylcyclohexan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1CCCC(C)C1N BSUFNVVBXFPPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIKNYMBCOLKSRH-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-chloro-4-methylphenyl)methyl]-3-(4-chlorophenyl)-4-(ethoxymethyl)-3h-pyrazole-4-carbonyl chloride Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1C(COCC)(C(Cl)=O)C=NN1CC1=CC=C(C)C(Cl)=C1 IIKNYMBCOLKSRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDSOQYJIYDHEOM-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-chloro-4-methylphenyl)methyl]-5-(4-methoxyphenyl)pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NN(CC=2C=C(Cl)C(C)=CC=2)C(C(O)=O)=C1 IDSOQYJIYDHEOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKNQPNLSEBWZKX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-fluoro-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 IKNQPNLSEBWZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBWFBXBZOBXMHO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxycyclohexan-1-amine Chemical compound COC1CCCCC1N NBWFBXBZOBXMHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEUISMYEFPANSS-UHFFFAOYSA-N 2-methylcyclohexan-1-amine Chemical compound CC1CCCCC1N FEUISMYEFPANSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUQCONCMPCVUDM-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1F XUQCONCMPCVUDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYDYHSHPBDZRPU-UHFFFAOYSA-N 3-methylcyclohexan-1-amine Chemical compound CC1CCCC(N)C1 JYDYHSHPBDZRPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKQCKANHUYSABG-UHFFFAOYSA-N 4-ethylcyclohexan-1-amine Chemical compound CCC1CCC(N)CC1 IKQCKANHUYSABG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKJWYHKTITZZEH-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dimethylphenyl)-1-[(4-fluorophenyl)methyl]pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1C1=CC(C(O)=O)=NN1CC1=CC=C(F)C=C1 MKJWYHKTITZZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYYQCDOMUYCGNA-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chloro-3-methylphenyl)-1-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-4-methylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C(C)=CC=1C1=C(C)C(C(O)=O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 WYYQCDOMUYCGNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JALDESDRBQZFNY-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chloro-3-methylphenyl)-1-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC(C=2N(N=C(C=2)C(O)=O)CC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=C1 JALDESDRBQZFNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIEIXTXHFHBZHA-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chloro-3-methylphenyl)-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(C=2C=C(C)C(Cl)=CC=2)=CC(C(O)=O)=N1 VIEIXTXHFHBZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAHXZYCKDFCZIP-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chloro-3-methylphenyl)-1-[(4-methylphenyl)methyl]-n-(2,2,6,6-tetramethylcyclohexyl)pyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CN1C(C=2C=C(C)C(Cl)=CC=2)=CC(C(=O)NC2C(CCCC2(C)C)(C)C)=N1 CAHXZYCKDFCZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREDCIGTSJJZOP-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chloro-3-methylphenyl)-1-[1-(3,4-dichlorophenyl)ethyl]pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(O)=O)C=C(C=2C=C(C)C(Cl)=CC=2)N1C(C)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 WREDCIGTSJJZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGFZUYHHSVNQSV-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-2-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OGFZUYHHSVNQSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDXUNFVYUDYDQA-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,3-dihydro-1h-inden-1-ol Chemical compound ClC1=CC=C2C(O)CCC2=C1 WDXUNFVYUDYDQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEDSHTHCZIOVPU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound ClC1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 MEDSHTHCZIOVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008697 Cannabis sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001718 Immediate Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 102000017922 Neurotensin receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060003370 Neurotensin receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010045240 Type I hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- PFLUPZGCTVGDLV-UHFFFAOYSA-N acetone azine Chemical compound CC(C)=NN=C(C)C PFLUPZGCTVGDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008062 acetophenones Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- WLDWDRZITJEWRJ-UHFFFAOYSA-N adamantan-2-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1C(C2)CC3CC1C(N)C2C3 WLDWDRZITJEWRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010216 atopic IgE responsiveness Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- SHTMBSFKOKRCSH-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]oct-2-en-5-amine Chemical compound C1CC2C(N)CC1C=C2 SHTMBSFKOKRCSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCLJDHWIDXKUBS-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octan-3-amine Chemical compound C1CC2C(N)CC1CC2 MCLJDHWIDXKUBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N dichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)Cl UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099364 dichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229960003887 dichlorophen Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-N dihydroxidosulfur Chemical compound OSO HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- CMBVVDMFHOCJBE-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[(3-chloro-4-methylphenyl)methyl]-5-(4-chlorophenyl)-4-(ethoxymethyl)pyrazole-3-carboxylate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1=C(COCC)C(C(=O)OCC)=NN1CC1=CC=C(C)C(Cl)=C1 CMBVVDMFHOCJBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCMYPDZIAQRTSG-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-chloro-3-methylphenyl)-4-methyl-1h-pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NNC(C=2C=C(C)C(Cl)=CC=2)=C1C CCMYPDZIAQRTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRSLFBVBJVYQRQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-chlorophenyl)-4-(ethoxymethyl)-1h-pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NNC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1COCC ZRSLFBVBJVYQRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRUCKROMEJYKDW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-chlorophenyl)-4-methyl-1h-pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NNC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C VRUCKROMEJYKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXAHBQYWMMITFM-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-fluoro-4-methylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(C)C(F)=C1 XXAHBQYWMMITFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGRRAUCYPWOHCM-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-chloro-3-methylphenyl)-4-hydroxy-3-methyl-2-oxobut-3-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C(C)=C(O)C1=CC=C(Cl)C(C)=C1 KGRRAUCYPWOHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIPIEFZTQUDKFS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-3-methyl-2-oxobut-3-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C(C)=C(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HIPIEFZTQUDKFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMBLHNDPRJDIJH-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4-chloro-3-methylphenyl)-1-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-4-methylpyrazole-3-carboxylate Chemical compound C=1C=C(Cl)C(C)=CC=1C1=C(C)C(C(=O)OCC)=NN1CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 QMBLHNDPRJDIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STHWLLCHYMXSAP-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4-chloro-3-methylphenyl)-4-methyl-1-[(4-methylphenyl)methyl]pyrazole-3-carboxylate Chemical compound C=1C=C(Cl)C(C)=CC=1C1=C(C)C(C(=O)OCC)=NN1CC1=CC=C(C)C=C1 STHWLLCHYMXSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVRUBDXKFWROCR-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4-chlorophenyl)-1-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]-4-methylpyrazole-3-carboxylate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1=C(C)C(C(=O)OCC)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl MVRUBDXKFWROCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 210000002557 fixed macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- KGZLFTWMCMEEJR-UHFFFAOYSA-N heptane;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCC KGZLFTWMCMEEJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000004129 indan-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C2([H])* 0.000 description 1
- 230000000749 insecticidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000000998 lymphohematopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910001512 metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- YGSXTWBSZQOARZ-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]-5-(4-methylsulfanylphenyl)pyrazole-3-carboxylate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1CN1N=C(C(=O)OC)C=C1C1=CC=C(SC)C=C1 YGSXTWBSZQOARZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZYIJIKQDGHNHW-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazole-3-carboxylate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1CN1N=C(C(=O)OC)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 OZYIJIKQDGHNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRVAJKIFNROZCN-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-5-(4-methoxyphenyl)pyrazole-3-carboxylate Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1CN1N=C(C(=O)OC)C=C1C1=CC=C(OC)C=C1 NRVAJKIFNROZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKHWWVFAVPUTRY-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-5-(4-methylphenyl)pyrazole-3-carboxylate Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1CN1N=C(C(=O)OC)C=C1C1=CC=C(C)C=C1 WKHWWVFAVPUTRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USAYORNHPUGJPG-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[(3-chloro-4-methylphenyl)methyl]-5-(3,4-dimethylphenyl)pyrazole-3-carboxylate Chemical compound C=1C=C(C)C(Cl)=CC=1CN1N=C(C(=O)OC)C=C1C1=CC=C(C)C(C)=C1 USAYORNHPUGJPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRKXOBLQTBIDQA-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[(3-chloro-4-methylphenyl)methyl]-5-(4-fluorophenyl)pyrazole-3-carboxylate Chemical compound C=1C=C(C)C(Cl)=CC=1CN1N=C(C(=O)OC)C=C1C1=CC=C(F)C=C1 NRKXOBLQTBIDQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXZNEXHKLXPYEY-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[(3-chloro-4-methylphenyl)methyl]-5-(4-methoxyphenyl)pyrazole-3-carboxylate Chemical compound C=1C=C(C)C(Cl)=CC=1CN1N=C(C(=O)OC)C=C1C1=CC=C(OC)C=C1 ZXZNEXHKLXPYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANMFGNQUYANPFL-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[(3-chloro-4-methylphenyl)methyl]-5-(4-methylphenyl)pyrazole-3-carboxylate Chemical compound C=1C=C(C)C(Cl)=CC=1CN1N=C(C(=O)OC)C=C1C1=CC=C(C)C=C1 ANMFGNQUYANPFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLOQQKRTAINSKL-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[(3-fluoro-4-methylphenyl)methyl]-5-(2-methylphenyl)pyrazole-3-carboxylate Chemical compound C=1C=C(C)C(F)=CC=1CN1N=C(C(=O)OC)C=C1C1=CC=CC=C1C YLOQQKRTAINSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSMNDVJTTHMVPE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(3-fluoro-4-methylphenyl)methyl]-5-(2-methylphenyl)pyrazole-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C=2C(=CC=CC=2)C)=NN1CC1=CC=C(C)C(F)=C1 FSMNDVJTTHMVPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBTYSDXMSWQOU-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2,6-dimethoxyphenyl)-1h-pyrazole-5-carboxylate Chemical compound N1N=C(C(=O)OC)C=C1C1=C(OC)C=CC=C1OC PXBTYSDXMSWQOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KINFFVOVDYZUSF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(3,4-dichlorophenyl)-1h-pyrazole-5-carboxylate Chemical compound N1C(C(=O)OC)=CC(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=N1 KINFFVOVDYZUSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKTZMJBNTHXASE-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(3,4-dimethylphenyl)-1h-pyrazole-5-carboxylate Chemical compound N1N=C(C(=O)OC)C=C1C1=CC=C(C)C(C)=C1 KKTZMJBNTHXASE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWYAGOWXRPDDJE-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-chloro-3-methylphenyl)-1h-pyrazole-5-carboxylate Chemical compound N1N=C(C(=O)OC)C=C1C1=CC=C(Cl)C(C)=C1 AWYAGOWXRPDDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJTXOTLTFMCCSV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-chlorophenyl)-1h-pyrazole-5-carboxylate Chemical compound N1C(C(=O)OC)=CC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 CJTXOTLTFMCCSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJAHLWMIVWUWKH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-fluorophenyl)-1h-pyrazole-5-carboxylate Chemical compound N1C(C(=O)OC)=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 SJAHLWMIVWUWKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQBASWCUEOBWNQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-methylphenyl)-1h-pyrazole-5-carboxylate Chemical compound N1C(C(=O)OC)=CC(C=2C=CC(C)=CC=2)=N1 QQBASWCUEOBWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOVLXKYJEYNZPH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-methylsulfanylphenyl)-1h-pyrazole-5-carboxylate Chemical compound N1C(C(=O)OC)=CC(C=2C=CC(SC)=CC=2)=N1 VOVLXKYJEYNZPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNSJOULIOYICPD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-pyrazole-5-carboxylate Chemical compound N1N=C(C(=O)OC)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 BNSJOULIOYICPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMSZPSDOTVLJNC-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(3,4-dichlorophenyl)-1-(4-methylphenyl)pyrazole-3-carboxylate Chemical compound C=1C=C(C)C=CC=1N1N=C(C(=O)OC)C=C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 GMSZPSDOTVLJNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRLRYLHTQXRNHT-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(3,4-dimethylphenyl)-1-[(4-fluorophenyl)methyl]pyrazole-3-carboxylate Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1CN1N=C(C(=O)OC)C=C1C1=CC=C(C)C(C)=C1 YRLRYLHTQXRNHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQWXYOMLSDASLR-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(4-chloro-3-methylphenyl)-1-[(4-methylphenyl)methyl]pyrazole-3-carboxylate Chemical compound C=1C=C(C)C=CC=1CN1N=C(C(=O)OC)C=C1C1=CC=C(Cl)C(C)=C1 OQWXYOMLSDASLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDWZPVIUWNMRRR-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(4-chlorophenyl)-1-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]pyrazole-3-carboxylate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1CN1N=C(C(=O)OC)C=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WDWZPVIUWNMRRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBMDCLWJCCZJEP-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(4-chlorophenyl)-2-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]pyrazole-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl LBMDCLWJCCZJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000005172 methylbenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000003641 microbiacidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXGGWVBRICYCGO-UHFFFAOYSA-N n-ethyladamantan-1-amine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(NCC)C3 VXGGWVBRICYCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005485 noradamantyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- ZHVULPDNOFUIML-UHFFFAOYSA-N octane;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCC ZHVULPDNOFUIML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- UKPBXIFLSVLDPA-UHFFFAOYSA-N propylhydrazine Chemical compound CCCNN UKPBXIFLSVLDPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOZSATUTWXIC-UHFFFAOYSA-N tetraethylazanium;cyanide Chemical compound N#[C-].CC[N+](CC)(CC)CC PCZOZSATUTWXIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye pyrazol-derivater og deres eventuelle
salter, anvendelse derav fremgangsmåte for fremstilling av dem og farmasøy-
tiske preparater hvor de er til stede.
Mer spesielt angår foreliggende oppfinnelse nye pyrazol-derivater som har
en meget god affinitet for perifere cannabinoid-reseptorer, betegnet CB2-
reseptorer og er nyttige på de terapeutiske områder hvor CB2-reseptorer er involvert.
A^-THC er den vesentlige aktive bestanddel i Cannabis sativa (Tuner,
1985; i Marijuana 1984, Ed. Harvey, DY, IRL Press, Oxford).
Karakterisering av cannabinoid-reseptorer er gjort mulig ved utvikling av syntetiske ligander så som agonistene WIN 55212-2 (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 264, 1352-1363) eller CP 55940 (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 247, 1046-1051).
En rekke artikler har beskrevet ikke bare psykotrope virkninger av cannabinoider, men også deres innvirkning på immun-funksjonen (HOLLISTER L.E., J. Psychoact. Drugs, 24, 1992, 159-164). Hovedmengden av in vitro-undersøkelser har vist at cannabinoider har immunosuppressive virkninger:
hemning av mitogen-fremkalt proliferative responser av T-lymfocytter og B-
lymfocytter (Luo Y.D. et al., Int. J. Immunopharmacol., 1992, 14, 49-56; Schwartz H. et al., J. Neuroimmunol., 1994, 55, 107-115), hemning av aktiviteten til
cytotoksiske T-celler (Klein et al., J. Toxicol. Environ. Health, 1991, 32, 465-477), hemning av den mikrobicide aktivitet til makrofager og av TNFa-syntese (Arata S.
et al., Life Sei., 1991, 49, 473-479; Fisher-Stenger et al., J. Pharm. Exp. Ther.,
1993, 267, 1558-1565) og hemning av den cytolytiske aktivitet og TNFa-
produksjon av visse lymfocytter (Kusher et al., Cell. Immun., 1994, 154, 99-108).
I motsetning er det ved noen undersøkelser observert amplifiserende effekter,
nemlig en økning i bioaktiviteten til interleukin-1 av musefikserte makrofager eller differensierte makrofage celle-linjer, på grunn av økede nivåer av TNFa (Zhu et al., J. Pharm. Exp. Ther., 1994, 270, 1334-1339; Shivers S.C. et al., Life Sei.,
1994, 54, 1281-1289).
Virkningene av cannabinoider skyldes en interaksjon med høy-affinitet spesifikke reseptorer til stede i sentralnervesystemet (Devan et al., Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605-613) og det perifere nervesystemet (Nye et al.,
The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1985, 234, 784-791; Kaminski et al., Molecular Pharmacology, 1992, 42, 736-742; Munro et al., Nature, 1993, 365, 61-65).
De sentrale virkninger er avhengig av en første type cannabinoid- reseptor (CBi), som er til stede i hjernen. Videre har Munro et al. (Nature, 1993, 365, 61-65) klonet en andre cannabinoid-reseptor koblet til proteiner G, betegnet CB2, som er til stede bare i det perifere nerve-systemet og mer spesielt i celler av immun opprinnelse. Tilstedeværelse av CB2 cannabinoid-reseptorer i lymfoide celler kan forklare immunomodulering, referert til ovenfor, som utøves av cannabinoid-reseptor-agonister.
En rekke pyrazol-derivater er beskrevet i litteraturen; mer spesielt, beskriver EP-A-268554 og DE-A-3910248 pyrazoler som har herbicide egenskaper, EP-A-430186 og JP-A-3031840 beskriver forbindelser som er nyttige i fotografi og EP-A-418845 beskriver pyrazoler som har anti-inflammatorisk, analgetisk og antitrombotisk aktivitet.
Pyrazolkarboksamid-derivater er også beskrevet, spesielt i patent-søknadene EP-A-0289879 og EP-A-0492125; og disse forbindelsene har insekticide egenskaper.
Videre beskriver patentsøknad EP-A-0477049 pyrazol-3-karboksamid-derivater med formelen
hvor for eksempel:
- R| er en varierende substituert aryl-gruppe; - R|| er hydrogen eller (Ci-C4)alkyl; - R||| er en hydroksylgruppe, en (Ci-C6)alkoksy- eller en amino- gruppe; - Riv er hydrogen, halogen eller (C-|-C6)alkyl;
- Rv er en varierende substituert fenylgruppe; og
-nerO, 1,2 eller 3.
Disse forbindelser er aktive på sentralnervesystemet og mer spesielt ved interaksjon med neurotensin-reseptoren.
Videre beskriver patentsøknadene EP-A-576357 og EP-A-658546 pyrazol-derivater som har affinitet for cannabinoid-reseptorene. Patentsøknad EP-A-656354 beskriver også N-piperidino-5-(4-klorfenyl)-1-(2,4-diklorfenyl)-4-metylpyrazol-3-karboksamid eller SR 141716 og dens farmasøytisk godtagbare salter, som har meget god affinitet for sentrale cannabinoid-reseptorer.
Nye pyrazol-derivater er nå funnet som har høy affinitet for den humane CB2-reseptor og spesifisitet for nevnte reseptor og som er kraftige immuno-modulatorer.
I foreliggende beskrivelse betyr "høy affinitet for human CB2-reseptor" en affinitet karakterisert ved en affinitetskonstant generelt i området fra 100 nM til 0,1 nM og "spesifikk" betyr forbindelsene hvis affinitetskonstant for CB2-reseptoren generelt er minst 10 ganger mindre enn affinitetskonstanten for CBi-reseptoren.
I henhold til et trekk angår foreliggende oppfinnelse forbindelser med formelen
hvor:
- X-| er en gruppe -NR-| R2 eller en gruppe -OR2; - 9"2. 93- 94. 95. 96 og W2, W3, W4, W5, W6 er like eller forskjellige og er hver uavhengig hydrogen, halogen, (Ci-C4)alkyl, (C-|-C4)alkoksy, trifluormetyl, nitro eller (Ci-C4)alkyltio, med det forbehold at minst én av substituentene g2, g3, g4, 95. 96 og minst én av substituentene W2, W3, W4, W5, W6 er forskjellig fra hydrogen; - Ri er hydrogen eller (Ci-C4)alkyl; - R2 er en ikke-aromatisk (C3-Ci5)karbocyklisk rest som er usubstituert eller monosubstituert eller polysubstituert med en substituent valgt fra halogen, (Ci-C4)alkyl og (Ci-C4)alkoksy; - R3 er hydrogen eller en gruppe -CH2R6; - R4 og R5 er hver uavhengig hydrogen, (C-|-C4)alkyl eller trifluormetyl; - eller R4 er hydrogen og R5 og wg sammen utgjør en etylen- eller trimetylen-rest; og - R6 er hydrogen eller når substituentene g2, <g>3, <g>4, gs og/eller gg er forskjellig fra (C-|-C4)alkyl, er Rq hydrogen, (C-|-C4)alkyl, fluor, hydroksyl, (C«|-C5)alkoksy, (C-|-C5)alkyltio, hydroksy(C-|-C5)alkoksy, cyano, (C-|-C5)alkylsulfinyl eller (Ci-C5)alkylsulfonyl;
og salter derav.
Hvis en forbindelse med formel (I) ifølge oppfinnelsen omfatter ett eller flere asymmetriske karbonatomer, utgjør de forskjellige optiske isomerer og racemater en del av oppfinnelsen.
De eventuelle salter av forbindelsene med formel (I) omfatter farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter så som hydroklorid, hydrobromid, sulfat, hydrogensulfat, dihydrogenfosfat, metansulfonat, metylsulfat, maleat, oksalat, fumarat, naftalensulfonat, glykonat, glukonat, citrat, isetionat, paratoluensulfonat, mesitylensulfonat eller benzensulfonat.
De ikke-aromatiske (C3-C-|5)karbocykliske rester omfatter mettede eller umettede, kondenserte, bro- eller spiro-formede monocykliske eller polycykliske rester, som kan være terpeniske. Disse rester er eventuelt monosubstituert eller polysubstituert med en gruppe valgt fra (Ci-C4)alkyl, (Ci-C4)alkoksy og halogen, idet det skal forstås at i tilfellet med terpener eller terpeniske rester, for eksempel bornyl, mentyl eller mentenyl, er alkyl- grupper i terpenet ikke betraktet som substituenter.
De monocykliske rester omfatter cykloalkyl, for eksempel cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl og cyklodecyl, som er usubstituert eller monosubstituert eller polysubstituert med en (C.,-C4)alkylgruppe, en (C1-C4)-alkoksygruppe eller halogen, så som for eksempel 2-metylcykloheks-1-yl, 2,6-dimetylcykloheks-1-yl eller 2,2,6,6-tetrametylcykloheks-1-yl.
De kondenserte, broformede eller spiro-formede dicykliske eller tricykliske rester, som kan være terpeniske, omfatter for eksempel bicyklo[2,2,1]heptyl- eller norbornyl-rester, bornyl, isobornyl, noradamantyl, adamantyl, bicyklo[3,2,1]oktyl, bicyklo[2,2,2]oktyl, tricyklo[5,2,1,0<2>'<6>]decyl, spiro[5,5]undecyl, bicyklo[2,2,2]oct-2-en-5-yl og tricyklo[2,2,1,Cr'<0>]hept-3-yl, idet nevnte rester kan være usubstituerte eller monosubstituerte eller polysubstituerte med (C-|-C4)alkyl, halogen eller (C<|-C4)alkoksy, og eksempler er 1,3,3-trimetylbicyklo[2,2,1]hept-2-yl eller fenchyl.
I foreliggende beskrivelse er alkyl-gruppene eller alkoksy-gruppene lineære eller forgrenede. Halogenatom betyr et klor-, brom-, fluor- eller jod-atom.
Blant forbindelsene med formel (I) hvor X<| er en gruppe -NR1R2, er de hvor R-| er hydrogen, foretrukket.
Blant forbindelsene med formel (I) hvor X-| er en gruppe -NR-| R2 eller en gruppe -OR2, er de hvor R2 er en 1,3,3-trimetylbicyklo[2,2,1]hept-2-yl-rest eller en bicyklo[3,2,1 ]oct-3-yl-rest, foretrukket.
Blant forbindelsene med formel (I), er de hvor R3 er hydrogen eller en gruppe - CH2RQ, hvor R6 er hydrogen, foretrukket.
Blant forbindelsene med formel (I), er de hvor enten R4 og R5 hver er hydrogen eller R4 er hydrogen og R5 er (C-|-C4)alkyl, foretrukket.
Blant forbindelsene med formel (I), er de hvor g2, gs og g6 er hydrogen og 93°994 er som definert ovenfor for forbindelsene med formel (I), foretrukket.
Blant forbindelsene med formel (I), er de hvor W5 og wg er hydrogen, W4 er halogen, (Ci-C4)alkyl, (C-|-C4)alkoksy, trifluormetyl eller (C-|-C4)alkyltio og enten W2 og W3 hver er hydrogen eller én er hydrogen og den andre er halogen, (C.,-C4)-alkyl eller trifluormetyl, foretrukket.
En foretrukket gruppe forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er gruppen forbindelser med formelen
hvor:
- Ri og R2 er som definert for forbindelsene med formel (I);
- R3a er hydrogen eller en gruppe -Ch^Rgal
- R6a er hydrogen eller når substituentene g3a og/eller g4a er forskjellig fra (C-|-C4)alkyl, er Rq hydrogen, en metylgruppe eller en etylgruppe; - 93a er hydrogen, halogen , (Ci-C4)alkyl eller trifluormetyl; - g4a er halogen, (Ci-C4)alkyl eller trifluormetyl;
- W4a er halogen, (C-|-C4)alkyl eller trifluormetyl; og
- W2a og W3a er hver hydrogen eller én er hydrogen og den andre er halogen, (Ci-C4)alkyl eller trifluormetyl;
og deres eventuelle salter.
En annen foretrukket gruppe av forbindelser ifølge oppfinnelsen er gruppen forbindelser med formelen
hvor:
- Ri og R2 er som definert for forbindelsene med formel (I); - R3a- w2a. W3a, W4a, <g>3a og g4a er som definert for forbindelsene med formel (la) i krav 8; og -R5b er (Ci-C4)alkyl;
og deres eventuelle salter.
En annen foretrukket gruppe av forbindelser ifølge oppfinnelsen er gruppen forbindelser med formelen:
hvor:
- R2 er som definert for forbindelsene med formel (I); og
- <R>3a, <W>2a> W3a, W4a, <g>3a og 94a er som definert for forbindelsene med formel (la);
og deres eventuelle salter.
I henhold til et annet trekk angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (I) og deres salter, kjennetegnet ved at den omfatter: 1) behandling av et funksjonelt derivat av pyrazol-3-karboksylsyre med
formelen
hvor W2, W3, W4, W5, W6, <g>2. <g>3. 94. <g>5. 96. R3. R4 og R5 er som definert for forbindelsene med formel (I) i krav 1, med en forbindelse med formelen
hvor X-j er som definert for forbindelsene med formel (I) i krav 1; og
2) eventuelt omdannelse av den resulterende forbindelsen til et av dens salter.
En av fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen (fremgangsmåte A) er egnet for fremstilling av forbindelsene med formel (I) hvor X-| er en gruppe -NRi R2..
Denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved at den omfatter:
1) behandling av et funksjonelt derivat av pyrazol-3-karboksylsyren med formel (II) som definert i krav 11, med et amin med formelen :
hvor Ri og R2 er som definert for forbindelsene med formel (I) i krav 1; og 2) eventuelt omdannelse av den resulterende forbindelsen til et salt derav.
Som det funksjonelle derivat av syren (II) er det mulig å anvende syre-kloridet, -anhydridet, et blandet anhydrid, en Ci-C4-alkylester hvor alkylgruppen er lineær eller forgrenet, en aktivert ester, for eksempel p-nitrofenyl-esteren eller den frie syre passende aktivert med for eksempel N,N-dicykloheksylkarbodiimid eller benzotriazol-1 -yloksytris(dimetylamino)fosfonium-heksafluorfosfat (BOP).
Ved fremgangsmåte A ifølge oppfinnelsen, kan således kloridet av pyrazol-3-karboksylsyre, oppnådd ved omsetning av tionylklorid med syren med formel (II), omsettes med et amin HNR1R2, i et inert oppløsningsmiddel så som et klorert oppløsningsmiddel (for eksempel diklormetan, dikloretan, kloroform), en eter (for eksempel tetrahydrofuran, dioksan) eller et amid (for eksempel N,N-dimetylformamid), under en inert atmosfære, ved en temperatur mellom 0°C og romtemperatur, i nærvær av et tertiært amin så som trietylamin, N-metylmorfolin eller pyridin.
En variant av metoden ved fremgangsmåte A består i å fremstille et blandet anhydrid av syren med formel (II) ved omsetning av etyl- kloroformiat med syren med formel (II), i nærvær av en base så som trietylamin og omsette nevnte blandede anhydrid med et amin HNR1R2, i et oppløsningsmiddel så som diklormetan, under en inert atmosfære, ved romtemperatur, i nærvær av en base så som trietylamin.
En annen fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen (fremgangsmåte B) er egnet for fremstilling av forbindelsene med formel (I) hvorX-| er en gruppe -OR2.
Denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved at den omfatter:
1) behandling av et funksjonelt derivat av pyrazol-3-karboksylsyren med formel (II) som definert i krav 11, med en alkohol med formelen :
hvor R2 er som definert for forbindelsene med formel (I) i krav 1; og
2) eventuelt omdannelse av den resulterende forbindelsen til et salt derav.
Som det funksjonelle derivat av syren (II) er det mulig å anvende syre-kloridet, -anhydridet, et blandet anhydrid eller den frie syre passende aktivert med for eksempel N,N-dicykloheksylkarbodiimid eller benzotriazol-1-yloksytris(dimetyl-amino)fosfonium-heksafluorfosfat (BOP).
Ved fremgangsmåten B ifølge oppfinnelsen, kan således kloridet av pyrazol-3-karboksylsyren, oppnådd ved omsetning av tionylklorid med syren med formel (II), omsettes med alkoholen HOR2, i et inert oppløsningsmiddel så som et klorert oppløsningsmiddel (for eksempel diklormetan, dikloretan, kloroform), en eter (for eksempel tetrahydrofuran, dioksan) eller et amid (for eksempel N,N-dimetylformamid), under en inert atmosfære, ved en temperatur mellom 0°C og romtemperatur, i nærvær av et tertiært amin så som trietylamin, N-metylmorfolin eller pyridin eller i pyridin ved romtemperatur i nærvær av 4-dimetylaminopyridin.
En variant av fremgangsmåte B består i å fremstille et blandet anhydrid av syren med formel (II) ved omsetning av etylkloroformiat med syren med formel (II), i nærvær av en base så som trietylamin og omsette nevnte blandede anhydrid med alkoholen HOR2, i et oppløsningsmiddel så som diklormetan, under en inert atmosfære, ved romtemperatur, i nærvær av en base så som trietylamin.
Under hvilket som helst av fremstillingstrinnene for forbindelsene med formel (I) og mer spesielt for fremstilling av mellomprodukt-forbindelsen med formel (II), kan det være nødvendig og/eller ønskelig å beskytte reaktive eller sensitive funksjonelle grupper til stede på hvilket som helst av de aktuelle molekyler, så som amin-, hydroksyl- eller karboksy-grupper. Denne beskyttelsen kan utføres ved anvendelse av konvensjonelle beskyttende grupper så som de beskrevet i Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W.McOmie.Plunum Press publisher, 1973 og i Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Green og P.G.M Wutts, John Wiley & Sons publishers,1991. Fjernelse av de beskyttende gruppene kan utføres i et ytterligere passende trinn ved anvendelse av metodene kjent for
fagfolk på området og som ikke modifiserer resten av det aktuelle molekyl.
Den resulterende forbindelsen med formel (I) blir isolert ved konvensjonelle teknikker.
Avhengig av naturen av substituentene, kan forbindelsen med formel (I) eventuelt være i saltform. Saltdannelse blir utført ved behandling med den valgte syre i et organisk oppløsningsmiddel. Behandling av den frie basen, oppløst for eksempel i en eter så som dietyleter, i en alkohol så som propan-2-ol, i aceton eller i diklormetan, med en oppløsning av den valgte syre i det samme oppløs-ningsmiddel gir det tilsvarende salt, som blir isolert ved konvensjonelle teknikker.
Hydroklorid, hydrobromid, sulfat, hydrogensulfat, dihydrogenfosfat, metansulfonat, oksalat, maleat, fumarat, naftalensulfonat og benzensulfonat blir for eksempel fremstilt på denne måten.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (II) som definert i krav 11 og forbindelsene med formel
(XII):
hvor <g>2, <g>3- 94- 95- 96- w2> w3- w4- w5- w6- R3°9 R5 er som definert for forbindelsene med formel (I) i krav 1, kjennetegnet ved at den omfatter: 1) behandling av en forbindelse med formelen: hvor g2, g3, g4, gs, g6 og R3 er som definert ovenfor og Alk er en metyl-eller etyl-gruppe, med en sterk base i et oppløsningsmiddel og deretter reaksjon av det resulterende anion med en forbindelse med formelen:
hvor W2, W3, W4, W5, wg og R5 er som definert ovenfor og Hal er et halogenatom, hvilket gir:
- enten en forbindelse med formelen:
når reaksjonen blir utført i toluen ved en temperatur mellom romtemperatur og tilbakeløpstemperaturen til oppløsningsmidlet;
- eller en forbindelse med formelen:
når reaksjonen blir utført i N,N-dimetylformamid ved en temperatur mellom
0°C og romtemperatur; og
2) hydrolysering av enten forbindelsen med formel (XXVI) eller forbindelsen med formel (XXVII) i et alkalisk medium, hvilket gir henholdsvis:
- enten forbindelsen med formelen:
- eller forbindelsen med formelen: Forbindelsene med formel (II) hvor R3 = R'3 og er hydrogen eller en gruppe -CH2R6 hvor Rq er hydrogen eller en (C«|-C4)alkylgruppe blir fremstilt i henhold til SKJEMA 1 nedenfor:
Det første trinn, a-|, består i å fremstille et alkalimetallsalt av acetofenon-derivatet med formel (IV), hvor R'3 er hydrogen eller en gruppe -CH2R6 hvor Rq er hydrogen eller (C-|-C4)alkyl og <g>2, <g>3, g4, g5 og g6 er som definert for (I) og deretter tilsette en ekyimolar mengde dietyloksalat (trinn b_i), hvilket gir ketoester-saltet med formel (V).
I det spesielle tilfellet hvor R'3 = H, vil alkalimetallet fortrinnsvis være natrium (M = Na), og ketoester-saltet (V, Alk = CH3) vil oppnås ved fremgangsmåten beskrevet i Bull.Soc.Chim. Fr., 1947, 14, 1098, ved anvendelse av natrium-metylat i metanol for utførelse av trinn ai. Trinn ai kan også utføres ved omsetning av kalium-fefr-butylat i etanol med derivatet med formel (IV) og deretter tilsetning av dietyl-oksalat som beskrevet ovenfor. Reaksjonen blir utført ved tilbakeløpstemperaturen til oppløsningsmidlet og gir forbindelsen med formel (V) hvor M = K og Alk = CH2CH3.
I det spesielle tilfellet hvor R'3 = CH3, vil alkalimetallet fortrinnsvis være litium (M = Li) og ketoester-saltet (V, Alk = CH2CH3) vil oppnås ved fremgangsmåten beskrevet i J. Heterocyclic Chem., 1989, 26, 1389-1392, ved anvendelse av litium-saltet av heksametyldisilazan i et inert oppløsningsmiddel, så som dietyleter eller cykloheksan, for utførelse av trinn a-|.
I trinn ci blir forbindelsen med formel (V) fremstilt på denne måte, og overskudd av hydrazin (hydrazin-monohydrat eller vandig hydrazinløsning) tilbakeløpskokt i eddiksyre. Utfelling i is-vann gir pyrazol-3-karboksylater med formel (VI).
I trinn dj blir forbindelsen med formel (VI) oppnådd på denne måte behandlet med en sterk base, så som natriumhydrid eller natriumamid i et oppløsningsmiddel, hvilket gir et anion; dette blir omsatt med en forbindelse med formel (VII), hvor Hal er halogen, fortrinnsvis klor, brom eller jod, R4 er hydrogen og W2, W3, W4, W5, W6 og R5 er som definert for forbindelsene med formel (I), • hvilket gir forbindelsen med formel (IX). Reaksjonen blir fortrinnsvis utført i toluen ved en temperatur mellom romtemperatur og tilbakeløpstemperaturen til oppløsningsmidlet for å oppnå den ønskede forbindelse med formel (IX) i overvekt. Når reaksjonen blir utført i N,N-dimetylformamid ved en temperatur mellom 0°C og romtemperatur, er det observert at stillingsisomeren med formelen
blir dannet i overvekt.
Alternativt blir i trinn §1, forbindelsen med formel (V) og et overskudd av hydrazinderivatet med formel (VIII), hvor R4, R5, W2, W3, w/4, W5 og W6 er som definert for forbindelsene med formel (I), tilbakeløpskokt i eddiksyre; og utfelling i is-vann gir forbindelsene med formel (IX).
I trinn fi gir hydrolyse av forbindelsene med formel (IX) i et alkalisk medium fulgt av surgjøring, de forventede forbindelser med formel (II). Hydrolysen blir utført ved anvendelse av for eksempel et alkalimetallhydroksyd så som kaliumhydroksyd, natriumhydroksyd eller litium hyd roksyd, i et inert oppløsningsmiddel så som vann, metanol, etanol, dioksan eller en blanding av disse oppløsningsmidler, ved en temperatur mellom 0°C og tilbakeløpstemperaturen til oppløsningsmidlet.
Forbindelsene med formel (IX) hvor R4 er hydrogen blir fortrinnsvis fremstilt ved anvendelse av trinn ci og deretter di beskrevet ovenfor.
Forbindelsene med formel (IX) hvor R4 og R5 er forskjellig fra hydrogen blir fortrinnsvis fremstilt ved anvendelse av trinn §1 beskrevet ovenfor.
Forbindelsene med formel (IX) hvor R'3 = CH2-(C-|-C4)alkyl blir fortrinnsvis selv fremstilt enten fra en forbindelse med formel (IX) hvis R4 og R5 er forskjellig fra hydrogen eller fra en forbindelse med formel (VI), hvis R4 = H, i henhold til SKJEMA 2 nedenfor:
Trinn §2 består i fremstilling av et 4-brommetylpyrazol-3-karboksylat med formel (X) ved omsetning av N-bromsuccinimid med en forbindelse med formel (VI) eller (IX) hvor R'3 er en metylgruppe. Reaksjonen blir utført i et inert oppløsningsmiddel så som karbontetraklorid, i nærvær av dibenzoylperoksyd, ved tilbakeløpstemperaturen til oppløsningsmidlet.
Når en forbindelse med formel (VI) blir anvendt, blir bromering i trinn §2 fortrinnsvis utført med en forbindelse hvis nitrogenatom i pyrazol-gruppen er beskyttet (Y = N-beskyttende gruppe). Konvensjonelle N-beskyttende grupper velkjent for fagfolk på området, så som ferf-butoksykarbonyl, blir anvendt som N-beskyttende gruppe.
Trinn b_2 består i fremstilling av en forbindelse med formel (VI) eller (IX) hvor R'3 er en CH2-(Ci-C4)alkylgruppe ved omsetning med et organokuprat (Alk')2CuLi, hvor Alk' er en (C-|-C4)alkylgruppe. Reaksjonen blir utført ved fremgangsmåten beskrevet i patentsøknad EP-A-0658546.
Når en forbindelse med formel (VI), hvis nitrogenatom i pyrazol-gruppen er beskyttet eventuelt blir anvendt, blir den N-beskyttende gruppen fjernet etter trinn
b_2 i henhold til metodene kjent for fagfolk på området.
Forbindelsene med formel (II) hvor R4 er hydrogen og R3 = R"3 og er en gruppe -CH2R6 hvor R6 er forskjellig fra hydrogen eller (C-|-C4)alkyl blir fremstilt i henhold til SKJEMA 3 nedenfor:
I trinn §3 blir nitrogenatomet i forbindelsen med formel (VI) (R'3 = CH3) beskyttet med en N-beskyttende gruppe, så som ferf-butoksykarbonyl (Boe) i henhold til metodene kjent for fagfolk på området.
Trinn b_3 består i fremstilling av et 4-brommetylpyrazol-3-karboksylat med formel (XVI) i henhold til metoden tidligere beskrevet i trinn a.2 i SKJEMA 2.
I trinn 03 blir forbindelsen med formel (XVI) behandlet med en forbindelse med formelen Rg-A (XVII) hvor Rg, som definert for (I), er forskjellig fra hydrogen eller (Ci-C4)alkyl og A er hydrogen eller et kation så som et alkali- eller jordalkali-metall-kation eller en kvaternær ammonium- gruppe så som tetraetylammonium.
En forbindelse med formel (XVIII) hvor Rg er (C-|-C5)alkoksy eller hydroksy(C-|-C5)alkoksy blir fremstilt ved anvendelse av en (C-|-C5)-alkohol eller -dialkohol som reagens med formel (XVII) i nærvær av en ikke-nukleofil base så som et metallhydrid, for eksempel natrium- eller kalium-hydrid.
En blanding av estere, som er forsåpet i trinn f_3 for å gi syren med formel (II), kan oppnås i trinn 03 av fremgangsmåten avhengig av betydningene av Rg.
En forbindelse med formel (XVIII) hvor Rg er (C-|-C5)alkyltio blir fremstilt ved anvendelse av en (Ci-C5)tioalkohol som reagens med formel (XVII) i nærvær av en ikke-nukleofil base så som et metallhydrid, for eksempel natrium- eller kalium-hydrid.
Om nødvendig kan esteren med formel (XVIII) oppnådd i trinn 03, hvor Rg er (C-|-C5)alkyltio, omdannes ved virkningen av et oksydasjonsmiddel så som hydrogenperoksyd eller mefa-klorperbenzoesyre, hvilket gir en forbindelse med formel (XVIII) hvor Rg er (Ci-Cs)alkylsulfinyl eller (Ci-C5)alkylsulfonyl.
En forbindelse med formel (XVIII) hvor Rg er cyano kan fremstilles ved anvendelse av et kvaternært ammonium-cyanid, for eksempel tetraetylammonium-cyanid eller et metallcyanid så som natriumcyanid som reagens med formel (XVII); i det sistnevnte tilfellet blir nukleofil-substitusjonsreaksjonen i trinn 03 utført i nærvær av en faseoverførings- katalysator.
En forbindelse med formel (XVIII) hvor Rg er fluor kan fremstilles ved anvendelse av et fluoreringsmiddel som reagens med formel (XVII); idet et metall-fluorid, for eksempel kaliumfluorid, anvendt i nærvær av et komplekseringsmiddel så som Kryptofix®, kan angis som fluoreringsmiddel.
En forbindelse med formel (XVIII) hvor Rq = OH blir fremstilt ved anvendelse av et alkali- eller jordalkali-metall-hydroksyd så som natrium- eller kaliumhydroksyd som reagens (XVII).
I trinn d_3 blir den N-beskyttende gruppen fjernet i henhold til metodene kjent for fagfolk på området.
I trinn §3 blir den resulterende forbindelsen (XIX) behandlet med en sterk base så som natriumhydrid eller natriumamid i et oppløsningsmiddel, hvilket gir et anion; og dette blir omsatt med en forbindelse med formel (VII) hvor Hal er halogen, fortrinnsvis klor, brom eller jod, R4 er hydrogen og W2, W3, W4, W5, W6 og R5 er som definert for forbindelsene med formel (I), hvilket gir en forbindelsen med formel (XX). Reaksjonen blir fortrinnsvis utført i toluen ved en temperatur mellom romtemperatur og tilbakeløpstemperaturen til oppløsningsmidlet for å oppnå den forventede forbindelse med formel (XX) i overvekt. Når reaksjonen blir utført i N,N-dimetylformamid ved en temperatur mellom 0°C og romtemperatur, er det observert at stillingsisomeren med formelen :
blir dannet i overvekt.
I trinn f3 blir de ønskede forbindelser med formel (II) oppnådd ved hydrolyse av forbindelsene med formel (XX) i et alkalisk medium fulgt av surgjøring. Hydrolysen blir utført ved anvendelse av for eksempel et alkalimetall-hydroksyd, så som kaliumhydroksyd, natriumhydroksyd eller litiumhydroksyd, i et inert oppløsningsmiddel så som vann, metanol, etanol, dioksan eller en blanding av disse oppløsningsmidler, ved en temperatur mellom 0°C og tilbakeløps-temperaturen til oppløsningsmidlet.
Forbindelsene med formel (II) hvor R3 = R"3 og er en gruppe -CH2R6 hvor Rq er forskjellig fra hydrogen eller (Ci-C4)alkyl og R4 og R5 begge er forskjellige fra hydrogen, blir fremstilt i henhold til SKJEMA 4 nedenfor, hvor Alk er en metylgruppe eller en etylgruppe.
SKJEMA 4
Trinn 24 består i fremstilling av et 4-brommetylpyrazol-3-karboksylat med formel (XXI) i henhold til metoden tidligere beskrevet i trinn §2 av SKJEMA 2.
I trinn £4 blir forbindelsen med formel (XXI) behandlet med en forbindelse med formelen R6-A (XVII) som tidligere definert i henhold til fremgangsmåtene beskrevet i trinn 03 av SKJEMA 3.
I trinn 04 blir de ønskede forbindelser med formel (II) oppnådd ved hydrolyse av forbindelsene med formel (XXII) i et alkalisk medium fulgt av surgjøring. Hydrolysen blir utført i henhold til metodene beskrevet i trinn f-| av SKJEMA 1.
I trinn di av SKJEMA 1 eller i trinn §3 av SKJEMA 3, kan omsetning av forbindelsen med formel (VI) eller forbindelsen med formel (XIX) med det halogenerte derivat med formel (VII), gi en blanding av variable forhold av forbindelsen med formel (IX) eller forbindelsen med formel (XX) og deres respektive isomerer med formelene
De to isomerer (IX) og (XI) eller de to isomerer (XX) og (XXIII) kan separeres ved konvensjonelle kromatografi-metoder på silikagel. De to isomerer (IX) og (XI) eller (XX) og (XXIII) er karakterisert ved deres NMR- spektra, spesielt ved å studere Overhauser-effekten (NOE).
Trinn fi eller trinn f3 av fremgangsmåten, som beskrevet i SKJEMA 1 eller SKJEMA 3, kan også utføres på blandingen av isomerer, hvilket gir en blanding av syren med formel (II) og dens isomer med formelen
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, beskrevet ovenfor, blir deretter anvendt på blandingen av de to isomerer (II) og (XII), hvilket gir en blanding av en forbindelse med formel (I) hvor R4 = H og dens isomer med formelen
De to isomerer blir deretter separert ved konvensjonelle metoder, så som for eksempel kromatografi på silikagel eller krystallisering, hvilket til slutt gir forbindelsen med formel (I) ifølge oppfinnelsen.
I henhold til et annet trekk angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (XIII) ifølge krav 14 og deres salter, som omfatter: 1) behandling av et funksjonelt derivat av syren med formel (XII) som definert i krav 15, med en forbindelse med formelen: 2) eventuelt omdannelse av den resulterende forbindelsen til et salt derav.
Benzyl-halogenidene med formel (VII) er kjente eller blir fremstilt ved kjente metoder.
Generelt kan forbindelsene med formel (VII) hvor Hal er et bromatom, fremstilles ved omsetning av N-bromsuccinimid med de tilsvarende metylbenzen-derivater i nærvær av dibenzoyl-peroksyd. Det er også mulig å fremstille et benzylbromid fra en tilsvarende benzylalkohol ved omsetning med vandig bromhydrogensyre-oppløsning eller en oppløsning av bromhydrogensyre i eddiksyre. En annen mulighet er å omsette fosfortribromid med en tilsvarende benzylalkohol for å fremstille en forbindelse med formel (VII) hvor Hal er et bromatom.
Forbindelsene med formel (VII) hvor Hal er et jodatom kan fremstilles ved omsetning av natriumjodid med en forbindelse med formel (VII) hvor Hal er et kloratom i et oppløsningsmiddel så som aceton eller butan-2-on.
Forbindelsene med formel (VII) hvor Hal er et kloratom kan fremstilles ved omsetning av tionylklorid med en tilsvarende benzylalkohol.
Spesielt kan forbindelsene med formel (VII) hvor R5 er trifluormetyl og Hal er et kloratom fremstilles ved metoden beskrevet i J. Fluorine Chem., 1986, 32 (4), 361-366.
Forbindelsene med formel (VII) hvor R5 er trifluormetyl kan også fremstilles fra de tilsvarende ###-(trifluormetyl)benzyl-alkoholer ved metodene beskrevet ovenfor. ###-(trifluormetyl)benzyl-alkoholer kan fremstilles i henhold til Tetrahedron, 1989, 45 (5), 1423 eller J. Org. Chem., 1991, 56 (1), 2.
Forbindelsene med formel (VIII) er kjente eller blir fremstilt ved kjente metoder så som de beskrevet i J. Org. Chem., 1988, 53, 1768-1774 eller J. Am. Chem. Soc, 1958, 80, 6562-6568.
Aminene med formelen HNR1R2 er enten kommersielt tilgjengelige eller beskrevet i litteraturen eller blir fremstilt ved kjente metoder i henhold til fremstillingene beskrevet nedenfor: endo- og exo-bicyklo[3,2,1]oktan-2-ylamin fremstilt i henhold til H. Maskill et
al., J. Chem. Soc. Perkin II, 1984, 119;
bicyklo[2,2,2]oktan-2-ylamin fremstilt i henhold til R. Seka et al., Ber., 1942, 1379; endo- og exo-bicyklo[3,2,1]oktan-3-ylamin fremstilt i henhold til H. Maskill et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. II, 1984, 1369; e/7cfo-tricyklo[5,2,1,0<*>'°]dekan-8-ylamin fremstilt i henhold til G. Buchbauer et al., Arch. Pharm., 1990, 323, 367;
endo- og exo-, 1R- og 1S-1,3,3-trimetylbicyklo[2,2,1]heptan-2-ylamin fremstilt i henhold til Ingersoll et al., J. Am. Chem. Soc, 1951, 73, 3360 eller J.A. Suchocki et al., J. Med. Chem., 1991, 34, 1003-1010;
3-metylcykloheksylamin fremstilt i henhold til Smith et al., J. Org. Chem., 1952, 17, 294;
2,6-dimetylcykloheksylamin fremstilt i henhold til Cornubert et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1945, 12, 367;
2-metoksycykloheksylamin fremstilt i henhold til Noyce et al., J. Am. Chem. Soc, 1954, 76, 768;
4-etylcykloheksylamin fremstilt i henhold til A. Shirahata et al., Biochem. Pharmacol., 1991,41,205; bicyklo[2,2,2]okt-2-en-5-amin fremstilt i henhold til H.L. Goering et al., J. Am. Chem. Soc, 1961, 83, 1391; N-etyl-1-adamantylamin fremstilt i henhold til V.L. Narayanan et al., J. Med. Chem., 1972, 15, 443; tricyklo[2,2,1,0<2,6>]heptan-3-ylamin fremstilt i henhold til G. Muller et al., Chem. Ber., 1965, 98, 1097; N-metyl-exo-bicyklo[2,2,1]heptan-2-ylamin fremstilt i henhold til W.G. Kabalka et al., Synth. Commun., 1991, 20, 231; 2,2,6,6-tetrametylcykloheksylamin fremstilt i henhold til J. Chem. Soc, C, 1970, 1845.
Alkoholene med formel HOR2 er enten kommersielt tilgjengelige eller beskrevet i litteraturen eller blir fremstilt ved kjente metoder. For eksempel kan alkoholene med formel (XIV) oppnås ved reduksjon av de tilsvarende ketoner. Reduksjonen blir utført ved hjelp av et reduksjonsmiddel så som natrium-borhydrid i et oppløsningsmiddel så som metanol eller litium-akuminiumhydrid i et oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran eller dietyleter, ved en temperatur mellom romtemperatur og tilbakeløpstemperaturen til oppløsningsmidlet.
Spesielt blir 2,2,6,6-tetrametylcykloheksanol fremstilt i henhold til de ukentlige protokoller fra sesjonene til Académie des Sciences (Paris), 156, 1201.
Forbindelsene med formel (I) kan oppnås i enantiomert ren form ved anvendelse av forbindelsene med formel (III) i enantiomert ren form i trinn 1) av fremgangsmåte A eller forbindelsen med formel (XIV) i enantiomert ren form i trinn 1) av fremgangsmåte B og ved anvendelse av forbindelsene med formel (VII) eller (VIII) i enantiomert ren form i trinn di og §1 i SKJEMA 1 eller i trinn §.3 i SKJEMA
3 for fremstilling av forbindelsen med formel (II).
Racemiske blandinger av forbindelsene med formel (III), (VII), (VIII) eller (XIV) blir spaltet ved metoder velkjent for fagfolk på området.
Forbindelsene med formel (I) har meget god in vitro affinitet for CB2-reseptorer under de eksperimentelle betingelser beskrevet av Bouaboula et al., Eur. J. Biochem., 1993, 214, 173-180.
Mer spesielt er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og deres eventuelle salter, kraftige og selektive ligander for CB2-reseptorer, som har Ki på generelt mellom 0,1 og 100 nM. De er generelt mellom 10 og 1000 ganger mer aktive på CB2-reseptorer enn på CB^-reseptorer og er aktive når de administreres oralt.
Forbindelsene (I) ifølge oppfinnelsen er antagonister for CB2 -reseptorer. Den antagonistiske aktivitet til disse forbindelsene mot CB2-reseptoren ble bestemt ved anvendelse av forskjellige modeller. Det er kjent at cannabinoid-reseptor-agonister (A<9->THC, WIN 55212-2 eller CP 55940) kan hemme adenylat-cyclase-aktivitet fremkalt av Forskolin som beskrevet av M. Rinaldi-Carmona et' al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1996, 278, 871-878. I denne modellen kan forbindelsene (I) ifølge oppfinnelsen blokkere virkningen av cannabinoid- reseptor-agonister fullstendig.
Det er videre kjent at, i nanomolare konsentrasjoner, kan cannabinoid-reseptor-agonister (WIN 55212-2 eller CP 55940) øke DNA- syntese-hastigheten av humane B-celler co-stimulert med anti-lg- antistoffer, hvilket resulterte i en økning på omtrent 40% i thymidin-innføring (J.M. Derocq et al., FEBS Letters, 1995, 369, 177-182). Hvis forbindelsene (I) ifølge oppfinnelsen eller et av deres eventuelle salter blir anvendt over et bredt konsentrasjonsområde, fra 10~<1>^ M til 10"<5> M, blir det observert at de blokkerer økningen i DNA-syntese-hastighet av humane B-celler (stimulert som beskrevet ovenfor) fremkalt av cannabinoid-reseptor-agonister (WIN 55212-2 eller CP 55940).
Cannabinoid-reseptor-agonister (CP 55940 eller WIN 55212-2) fremkaller også aktivering av mitogen-aktiverte protein-kinaser (MAPK) i celler som uttrykker CB2-reseptor. Forbindelsene (I) ifølge oppfinnelsen blokkerer spesifikt denne aktivering av MAPK som blir fremkalt av cannabinoid-reseptor-agonister (CP 55940 eller WIN 55212-2).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller deres eventuelle salter har også en in vivo affinitet for CB2-cannabinoid-reseptorer til stede i muse-milt når de blir administrert intravenøst, intraperitonealt eller oralt. Deres aktivitet ble demonstrert ved ex vivo bindingsforsøk med [<3>H]-CP 55940. Testene ble utført under de eksperimentelle betingelser beskrevet av M. Rinaldi-Carmona et al., Life Sciences, 1995, 56, 1941-1947.
Toksisiteten til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er kompatibel med anvendelse av dem som medikamenter.
På grunn av deres bemerkelsesverdige egenskaper, spesielt deres høye affinitet og deres selektivitet for CB2 perifer reseptor, kan forbindelsene med formel (I) anvendes som aktiv bestanddel i medikamenter, enten som sådanne eller i form av farmasøytisk godtagbare salter.
Sykdommer som kan behandles med forbindelsene (I) og deres eventuelle farmasøytisk godtagbare salter er patologier som involverer immun-system-celler eller immune lidelser, for eksempel autoimmune sykdommer, sykdommer forbundet med organ-transplantasjoner, infeksiøse sykdommer, allergiske sykdommer og sykdommer i mave-tarm-systemet, for eksempel Crohn's sykdom. De følgende autoimmune sykdommer kan nevnes mer spesielt: systemisk lupus erythematosus, bindevevssykdommer, Sj6gren's syndrom, ankyloserende spondylitt, reaktiv artritt, reumatoid artritt, udifferensiert spondylitt, Behcefs sykdom, hemolytisk autoimmun anemi, multippel sklerose og psoriasis. Allergiske sykdommer som kan behandles kan for eksempel være av umiddelbar hyper-sensitivitet eller astma type. Likeledes kan forbindelsene (I) og deres eventuelle farmasøytisk godtagbare salter, anvendes for å behandle vaskulitt, parasitt-infeksjoner, virale infeksjoner, bakterielle infeksjoner, amyloidose og sykdommer som påvirker de lymfohematopoetiske systemlinjer.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av forbindelsene ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 10 eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdommer hvor CB2-reseptorer er involvert.
Det er videre beskrevet farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det inneholder en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-10 eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, som aktiv bestanddel.
Forbindelsene (I) eller (XIII) ifølge oppfinnelsen, enten som sådanne eller i radiomerket form, kan anvendes som farmakologiske verktøy for mennesker eller dyr for deteksjon og merking av CB2 perifere cannabinoid-reseptorer.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse blir generelt administrert i doseenheter. Nevnte doseenheter blir fortrinnsvis formulert i farmasøytiske preparater hvor den aktive bestanddel blir blandet med et farmasøytisk tilsetningsmiddel.
Forbindelsene med formel (I) ovenfor og deres farmasøytisk godtagbare salter kan anvendes i daglige doser på 0,01 til 100 mg pr. kilo kroppsvekt av pattedyret som skal behandles, fortrinnsvis i daglige doser på 0,1 til 50 mg/kg. For mennesker kan dosen fortrinnsvis variere fra 0,5 til 4000 mg pr. dag, mer spesielt fra 2,5 til 1000 mg, avhengig av alderen til individet som skal behandles eller typen behandling: profylaktisk eller kurativ.
I de farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse for oral eller sublingval administrering, administrering ved inhalering eller subkutan, intra-muskulær, intravenøs, transdermal, lokal eller rektal administrering, kan den aktive bestanddel administreres til dyr og mennesker i enhetsformer for administrering, blandet med konvensjonelle farmasøytiske bærere. Passende enhetsformer for administrering omfatter orale former så som tabletter, gelatinkapsler, pulvere, granuler og løsninger eller suspensjoner som skal tas ved orale, sublingvale og buckale former for administrering, aerosol-, implantat-, subkutane, intramusku-lære, intravenøse, intranasale eller intraokulære former for administrering og rektale former for administrering.
Når et fast preparat blir fremstilt i form av tabletter, kan et fuktemiddel så som natriumlaurylsulfat settes til den mikroniserte eller ikke-mikroniserte aktive bestanddel, og det hele blandes med en farmasøytisk bærer så som silika, gelatin, stivelse, laktose, magnesiumstearat, talk, gummi arabicum eller lignende.
Tablettene kan være belagt med sukrose, forskjellige polymerer eller andre passende substanser, eller de kan være behandlet slik at de har en forlenget eller forsinket aktivitet og slik at de frigjør en forutbestemt mengde av aktiv bestanddel kontinuerlig.
Et preparat i form av gelatinkapsler blir oppnådd ved å blande den aktive bestanddel med et fortynningsmiddel, så som en glykol- eller glycerol-ester og innføre den resulterende blanding i myke eller harde gelatinkapsler.
Et preparat i form av en sirup eller eliksir kan inneholde den aktive bestanddel sammen med et søtningsmiddel, som fortrinnsvis er kalorifritt, metylparaben og propylparaben som antiseptika, et smaksmiddel og en passende farve.
Vann-dispergerbare pulvere eller granuler kan inneholde den aktive bestanddel blandet med dispergeringsmidler, fuktemidler eller suspenderings-midler, så som polyvinylpyrrolidon, så vel som med søtningsmidler eller smaks-korrigerere.
Rektal administrering blir utført ved anvendelse av suppositorier, som blir fremstilt med bindemidler som smelter ved rektal temperatur, for eksempel kakao-smør eller polyetylen-glykoler.
Parenteral, intranasal eller intraokulær administrering blir utført ved anvendelse av vandige suspensjoner, isotoniske saltvannsløsninger eller sterile og injiserbare løsninger inneholdende farmakologisk kompatible dispergeringsmidler og/eller solubiliseringsmidler, for eksempel propylenglykol eller polyetylenglykol.
For å fremstille en vandig løsning som kan injiseres intravenøst, er det således mulig å anvende et med-oppløsningsmiddel, f.eks. en alkohol så som etanol eller en glykol så som polyetylenglykol eller propylenglykol og et hydrofilt overflateaktivt middel så som Tween®80. En oljeaktig løsning som kan injiseres intramuskulært kan fremstilles ved solubilisering av den aktive bestanddel med et triglycerid eller en glycerolester.
Lokal administrering kan utføres ved anvendelse av kremer, salver eller geler.
Transdermal administrering kan utføres ved anvendelse av plaster i form av et multilaminat eller med et reservoir, hvor den aktive bestanddel kan være i alkoholisk løsning.
Administrering ved inhalering kan utføres ved anvendelse av en aerosol inneholdende sorbitantrioleat eller oleinsyre, for eksempel sammen med triklor-fluormetan, diklorfluormetan, diklortetrafluoretan eller enhver annen biologisk kompatibel drivgass; og det er også mulig å anvende et system inneholdende den aktive bestanddel, alene eller sammen med et tilsetningsmiddel, i pulverform.
Den aktive bestanddel kan også formuleres som mikrokapsler eller mikrokuler, eventuelt med én eller flere bærere eller additiver.
Den aktive bestanddel kan også presenteres i form av et kompleks med et cyklodekstrin, for eksempel a-, p- eller y-cyklodekstrin, 2-hydroksypropyl-p-cyklodekstrin eller metyl-p-cyklodekstrin.
Implantater er blant de forlenegde frigjørings-former som kan anvendes i tilfeller med kroniske behandlinger. De kan fremstilles i form av en oljeaktig suspensjon eller i form av en suspensjon av mikrokuler i et isotonisk medium.
I hver doseenhet er den aktive bestanddel med formel (I) til stede i mengder som er egnet for de påtenkte daglige doser. Generelt er hver enhets-dose hensiktsmessig regulert avhengig av den dose og den administreringsmåte som er påtenkt, for eksempel tabletter, gelatinkapsler og lignende, luktepulvere, ampuller, siruper og lignende eller dråper, slik at en slik doseenhet inneholder fra 0,5 til 1000 mg, fortrinnsvis fra 2,5 til 250 mg aktiv bestanddel, som skal administreres én til fire ganger pr. dag.
Eksemplene som følger illustrerer oppfinnelsen uten imidlertid å medføre en begrensning.
Smelte- eller dekomponerings-punktene til produktene, sm.p., blir målt i et kapillarrør med et Tottoli-apparat.
Proton-NMR-spektra blir kjørt ved 200 MHz i DMSO-d6-
Apparatet anvendt ved preparativ HPLC er en Prochrom LC 50 modell med en kolonne-diameter på 50 mm og en maksimum skikt-høyde mellom 35 og 40 cm. De anvendte betingelser er:
<*> stasjonær fase: Kromasil C 18-100 Å 10 um
<*> mobil fase : Eluent A : H2O
Eluent B : MeOH/H20 (90/10 ; volum/volum) <*> hastighet: 114 ml/mm ; stilling til pumpene: 8 mm
<*> elueringsgradient:
<*> UV-deteksjon ( X : 230 nm); fortynning: 0,5 AUFS
<*> Lengde av cellen ...O
Apparatet anvendt ved analytisk HPLC er en Hewlett Packard HPLC linje. De anvendte betingelser er: <*> kolonne: Kromasil (Waters) stasjonær fase C 18-100 Å 10 um
<*> mobil fase : Eluent A : H2O
Eluent B : MeOH
<*> elueringsgradient
<*> hastighet: 1 ml/mm
<*> UV deteksjon ( X : 230 mm); fortynning = 8
<*> injisert volum : 30 ul.
De følgende forkortelser blir anvendt i mellomproduktene og i eksemplene: Me, OMe: metyl, metoksy
Et, OEt: etyl, etoksy
EtOH: etanol
MeOH: metanol
Eter: dietyleter
Isoeter: diisopropyleter
DMF: dimetylformamid
DMSO: dimetylsulfoksyd
DCM: diklormetan
CCI4 : karbontetraklorid
THF: tetrahydrofuran
AcOEt: etylacetat
K2CO3: kaliumkarbonat
Na2C03: natriumkarbonat
KHCO3: kaliumhydrogenkarbonat
NaHC03: natriumhydrogenkarbonat
NaCI: natriumklorid
Na2S04: natriumsulfat
MgS04: magnesiumsulfat
NaOH: natriumhydroksyd
KOH: kaliumhydroksyd
AcOH: eddiksyre
H2SO4: svovelsyre
HCI: saltsyre
HBr: bromhydrogensyre
BOP: benzotriazol-1-yloksytris(dimetylamino)fosfonium-heksafluorfosfat
DBU: 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en
NH4CI: ammoniumklorid
Sm.p.: smeltepunkt
K.p. : kokepunkt
RT: romtemperatur
Silika H: silikagel 60H markedsført av Merck (DARMSTADT)
HPLC : høyutførelse flytende kromatografi
RTi: retensjonstid
NMR: kjernemagnetisk resonans###: kjemiske skift uttrykt i deler pr. million
s: singlett; bs: bred singlett; ss: splittet singlett; d: dublett; dd: dublett av dubletter; t: triplett; qd: qvadruplett; sept: septett; mt: multippelt; u: uløste signaler.
MELLOMPRODUKTER
Mellomprodukt 1. 1
1-( 3. 4- diklorbenzvl)- 5-( 4- metvlfenvl) pvrazol- 3- karboksvlsyre
A) Natriumsalt av metvl- 4-( 4- metvlfenvl)- 2- okso- 4- oksvdobut- 3- enoat
6,24 g natrium oppløses i 150 ml MeOH. Etter avkjøling til RT blir 36,4 ml 4-metylacetofenon og deretter en oppløsning av 37 ml dietyl- oksalat i 50 ml MeOH tilsatt. 100 ml MeOH blir deretter tilsatt for å fluidisere reaksjons-blandingen, som blir omrørt i 2 timer ved RT. 500 ml eter blir tilsatt, og blandingen blir omrørt i 30 minutter ved RT. Den dannede fellingen blir filtrert fra, vasket med eter og tørret, hvilket gir 57,4 g av det forventede produkt.
B) Metvl- 5-( 4- metvlfenvl) pyrazol- 3- karboksvlat
En blanding av 30 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn og 100 ml AcOH blir avkjølt i et isbad og 7,94 ml 55% vandig hydrazin-løsning blir tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen blir deretter tilbakeløpskokt i 5 timer og omrørt natten over ved RT. Den dannede fellingen blir filtrert fra og vasket med vann, hvilket gir en første porsjon. Filtratet blir hellet i en vann/is-blanding og den dannede fellingen blir filtrert fra, vasket med vann og tørret, hvilket gir en andre porsjon. De første og andre porsjoner blir samlet, vasket med AcOEt og tørret under vakuum, hvilket gir 21,44 g av det forventede produkt.
C) Metvl- 1-( 3. 4- diklorbenzvl)- 5-( 4- metvlfenvl) pyrazol- 3- karboksvlat
2,03 g av en 60% dispersjon av natriumhydrid i olje blir satt i porsjoner ved RT til en suspensjon av 5 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 50 ml toluen, og reaksjonsblandingen blir deretter oppvarmet ved 65°C i 1 time. Etter avkjøling til RT blir 5,82 g 3,4-diklorbenzyl-bromid tilsatt dråpevis, og reaksjons-blandingen blir deretter tilbakeløpskokt i 20 timer. Den blir avkjølt til RT og 100-ml 50% vandig NH4CI-løsning blir tilsatt dråpevis. Etter dekantering blir den organiske fasen vasket med mettet NaCI-løsning og tørret over MgS04, og opp-løsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Residuet blir kromatografert på silika ved anvendelse av en cykloheksan/AcOEt- blanding (75/25; volum/volum) som elueringsmiddel, hvilket gir 5,28 g av det forventede produkt. Sm.p. = 98,6°C.
D) 1-( 3. 4- diklorbenzvl)- 5-( 4- metvlfenvl) pyrazol- 3- karboksvlsvre
En oppløsning av 1,16 g KOH i 20 ml vann blir ved RT satt til en oppløsning av 5,2 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 100 ml EtOH, og reaksjons-blandingen blir deretter tilbakeløpskokt i 5 timer. Den blir omrørt natten over ved RT, 200 ml N vandig HCI-løsning blir tilsatt og den dannede fellingen blir filtrert fra og tørret under vakuum, hvilket gir 5,12 g av det forventede produkt. Smp = 171,5°C.
NMR: 6 (ppm): 2,4 : s : 3H; 5,5 : s : 2H; 6,9 : s : 1H; 7,0 : dd : 1H; 7,3 : d : 1H; 7,35 : AA-BB' system : 4H; 7,65 : d : 1H; 13,0 : bs : 1H
En Overhauser effekt (NOE) blir observert mellom benzyl-protoner (R4 = R5 = H) og protonene g2 = 96 = H.
Mellomprodukt 1, 2
1-( 3- klor- 4- metvlbenzvl)- 5-( 4- metvlfenvl) pvrazol- 3- karboksvlsvre A) Metvl- 1-( 3- klor- 4- metvlbenzvl)- 5-( 4- metvlfenvl) pyrazol- 3- karboksvlat
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn C av Mellomprodukt 1,1 fra 5 g av forbindelsen oppnådd i trinn B av Mellomprodukt 1,1, 2,03 g av en 60% dispersjon av natriumhydrid i olje, 100 ml toluen og 4,22 g 3-klor-4-metylbenzylklorid. 1,52 g av det forventede produkt blir oppnådd.
B) 1-( 3- klor- 4- metvlbenzvl)- 5-( 4- metvlfenvhpyrazol- 3- karboksvlsvre
En oppløsning av 0,36 g KOH i 10 ml vann blir ved RT satt til en oppløsning av 1,52 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 50 ml EtOH, og reaksjons-blandingen blir deretter tilbakeløpskokt natten over. Den blir konsentrert under vakuum, residuet blir tatt opp med vann, den vandige fasen blir vasket med eter og surgjort til pH 2 ved tilsetning av 6 N HCI-løsning, og den dannede fellingen blir filtrert fra, vasket med vann og tørret under vakuum, hvilket gir 1,42 g av det forventede produkt. Sm.p. = 108,5°C.
NMR: 5 (ppm): 2,1 til 2,45 : 2s : 6H; 5,4 : s : 2H; 6,7 til 7,5 : u : 8H; 12,85 : bs:1H
Mellomprodukt 1, 3
1 -( 3- f luor- 4- metvlbenzvl)- 5-( 4- metvlfenvQpvrazol- 3- karboksvlsvre og 1 -( 3- fluor- 4-metvlbenzvl)- 3-( 4- metvlfenvl) pvrazol- 5- karboksvlsvre
A) Metvl- 1-( 3- fluor- 4- metvlbenzvl)- 5-( metvlfenvl) pyrazol- 3- karboksvlat og metvl- 1-( 3- fluor- 4- metvlbenzvl)- 3-( metvlfenvl) pyrazol- 5- karboksvlat
1,01 g av en 60% dispersjon av natriumhydrid i olje blir i porsjoner ved RT satt til en suspensjon av 2,5 g av forbindelsen oppnådd i trinn B av Mellomprodukt 1,1 i 100 ml toluen, og reaksjonsblandingen blir deretter oppvarmet ved 65°C i 1
time. Etter avkjøling til RT blir 2,45 g 3-fluor-4-metylbenzylbromid (Mellomprodukt 3,1) tilsatt dråpevis, og blandingen blir deretter tilbakeløpskokt i 48 timer. Etter avkjøling til RTblir 50 ml 50% vandig NHUCI-løsning tilsatt dråpevis. Etter dekantering blir den organiske fasen vasket med mettet NaCI-løsning og tørret over MgS04, og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Residuet blir kromatografert på silika ved anvendelse av en AcOEt/cykloheksan- blanding (50/50; volum/volum) som elueringsmiddel, hvilket gir 1,29 g av en blanding av de forventede produkter.
B) 1-( 3- fluor- 4- metvlbenzvl)- 5-( 4- metvlfenvl) pyrazol- 3- karboksvlsvre oa 1-( 3-fluor- 4- metvlbenzvl)- 3-( 4- metvlfenvl) pvrazol- 5- karboksvlsvre
En oppløsning av 0,3 g KOH i 10 ml vann blir ved RT satt til en oppløsning av 1,2 g av blandingen av forbindelser oppnådd i foregående trinn i 50 ml EtOH, og reaksjonsblandingen blir deretter tilbakeløpskokt i 5 timer og omrørt natten over ved RT. Den blir konsentrert under vakuum, residuet blir tatt opp i vann, den vandige fasen blir vasket med AcOEt og surgjort til pH 2 ved tilsetning av 6N HCI-løsning, og den dannede fellingen blir filtrert fra, vasket med vann og tørret under vakuum, hvilket gir 0,95 g av en blanding av de forventede produkter.
Mellomprodukt 1. 4
1-( 3. 4- diklorbenzvl)- 5-( 4- metoksvfenvl) pvrazol- 3- karboksvlsvre A) Natriumsalt av metvl- 4-( 4- metoksvfenvl)- 2- okso- 4- oksvdobut- 3- enoat
3,9 g natrium oppløses i 100 ml MeOH. Etter avkjøling til RT blir 25,4 g 4'-metoksyacetofenon og deretter en oppløsning av 23 ml dietyl- oksalat i 50 ml MeOH tilsatt, og blandingen blir omrørt i 2 timer ved RT. 500 ml eter blir tilsatt og blandingen blir omrørt i 30 minutter ved RT. Den dannede fellingen blir filtrert fra, vasket med eter og tørret, hvilket gir 33,4 g av det forventede produkt.
B) Metvl- 5-( 4- metoksvfenvl) pvrazol- 3- karboksvlat
En blanding av 9 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn og 100 ml AcOH blir avkjølt i et isbad og 2,2 ml hydrazin-monohydrat blir tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen blir deretter tilbakeløpskokt i 5 timer og omrørt natten over ved RT. Den blir hellet i en vann/is-blanding og den dannede fellingen blir filtrert fra og vasket med vann. Den blir tatt opp med DCM, uoppløselig materiale blir filtrert fra, filtratet blir tørret over MgS04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum, hvilket gir 7,1 g av det forventede produkt.
C) Metvl- 1-( 3, 4- diklorbenzvl)- 5-( 4- metoksvfenvl) pyrazol- 3- karboksvlat
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn C av Mellomprodukt 1,1 fra 3,5 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn, 1,32 g av en 60% dispersjon av natriumhydrid i olje, 150 ml toluen og 3,77 g 3,4-diklorbenzylbromid. Produktet blir kromatografert på silika ved anvendelse av en cykloheksan/AcOEt-blanding (60/40; volum/volum) som elueringsmiddel, hvilket gir 2,4 g av det forventede produkt. Sm.p. = 95,5°C.
NMR: 5 (ppm): 3,8 : 2s : 6H; 5,45 : s : 2H; 6,8 til 7,1 : u : 4H; 7,25 : d : 1H; 7,35 : d : 2H; 7,55 : d : 1H
D) 1-( 3, 4- diklorbenzvl)- 5-( 4- metoksvfenvl) pvrazol- 3- karboksvlsyre
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn B i mellomprodukt 1,2 fra 2,4 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn, 50 ml EtOH, 0,51 g KOH og 10 ml vann. 2,23 g av det forventede produkt blir oppnådd.
Mellomprodukt 1. 5
1 -( 3- klor- 4- metvlbenzvl)- 5-( 4- metoksvfenvl) pyrazol- 3- karboksvlsvre og 1 -( 3- klor- 4-metvlbenzvl)- 3-( 4- metoksvfenvl) pvrazol- 5- karboksvlsvre
A) Metvl- 1-( 3- klor- 4- metylbenzvl)- 5-( 4- metoksvfenvl)- pvrazol- 3- karboksylat og metyl 1-( 3- klor- 4- metvlbenzvl)- 3-( 4- metoksvfenvl) pvrazol- 5- karboksvlat
En blanding av disse to forbindelser blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn A i mellomprodukt 1,3 fra 3,5 g av forbindelsen oppnådd i trinn B i mellomprodukt 1,4, 1,32 g av en 60% dispersjon av natriumhydrid i olje, 100 ml toluen og 2,75 g 3-klor-4-metylbenzylklorid. 1,93 g av en blanding av de forventede produkter blir oppnådd.
B) 1 -( 3- klor- 4- metvlbenzvl)- 5-( 4- metoksvfenvl) pyrazol- 3- karboksvlsvre og 1 -( 3-klor- 4- metvlbenzvl)- 3-( 4- metoksvfenvl) pvrazol- 5- karboksvlsyre
En blanding av disse to forbindelser blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn B i mellomprodukt 1,3 fra 1,9 g av blandingen av forbindelser oppnådd i foregående trinn, 50 ml EtOH, 0,43 g KOH og 10 ml vann. 1,73 g av en blanding av de forventede produkter blir oppnådd.
Mellomprodukt 1, 6
1-( 3- klor- 4- metvlbenzvl)- 5-( 4- fluorfenyl) pvrazol- 3- karboksvlsvre A) Natriumsalt av metvl- 4-( 4- fluorfenvl)- 2- okso- 4- oksvdobut- 3- enoat
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn A i mellomprodukt 1,1 fra 4,16 g natrium i 100 ml MeOH, 21,87 ml 4'-fluoracetofenon og 24,72 ml dietyloksalat i 50 ml MeOH. 42,68 g av det forventede produkt blir oppnådd.
B) Metvl- 5-( 4- fluorfenvl) pvrazol- 3- karboksvlat
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn B i mellomprodukt 1,1 fra 15 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn, 100 ml AcOH og 3,73 ml 55% vandig hydrazinløsning. Etter omrøring natten over ved RT blir reaksjonsblandingen hellet i en vann/is- blanding og den dannede fellingen blir filtrert fra, vasket med vann og tørret, hvilket gir 10,74 g av det forventede produkt. C) Metvl- 1-( 3- klor- 4- metvlbenzvl)- 5-( 4- fluorfenvl) pvrazol- 3- karboksvlat
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn C i mellomprodukt 1,1 fra 3,5 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn, 1,4 g av en 60% dispersjon av natriumhydrid i olje, 100 ml toluen og 4,45 g 3-klor-4-metyl-benzyl jodid (Mellomprodukt 3,2) i 50 ml toluen. Produktet blir kromatografert på silika ved anvendelse av en cykloheksan/AcOEt-blanding (70/30; volum/volum) som elueringsmiddel, hvilket gir 1,57 g av det forventede produkt. Sm.p.=110°C. D) 1-( 3- klor- 4- metvlbenzvl)- 5-( 4- fluorfenvl) pvrazol- 3- karboksvlsvre
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn B i mellomprodukt 1,2 fra 1,55 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn, 50 ml EtOH, 0,36 g KOH og 10 ml vann. 1,46 g av det forventede produkt blir oppnådd. Sm.p. = 120°C.
Mellomprodukt 1, 7
1-( 2, 4- diklorbezvl)- 5-( 4- klorfenvl) pyrazol- 3- karboksvlsvre
A) Natriumsalt av metvl- 4-( 4- klorfenvl)- 2- okso- 4- oksvdobut- 3- enoat
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn A i mellomprodukt 1,1 fra 12,66 g natrium i 270 ml MeOH, 68,4 ml 4-kloracetofenon og 71,8 ml dietyloksalat i 110 ml MeOH. 97 g av det forventede produkt blir oppnådd.
B) Metvl- 5-( 4- klorfenvl) pyrazol- 3- karboksvlat
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn B i mellomprodukt 1,4 fra 15 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn, 65 ml AcOH og 3,05 ml hydrazinmonohydrat. Fellingen oppnådd blir utgnidd i en blanding av 100 ml DCM og 50 ml AcOEt, filtrert fra og tørret, hvilket gir 8,13 g av det forventede produkt. Sm.p. = 215°C.
C) Metvl- 1-( 2. 4- diklorbenzvl)- 5-( 4- klorfenvl) pvrazol- 3- karboksvlat
En oppløsning av 5,07 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 100 ml toluen blir dråpevis ved RT satt til en suspensjon i 100 ml toluen av 1,02 g av en 60% dispersjon av natriumhydrid i olje, og blandingen blir deretter oppvarmet ved 65°C i 1 time. 3,12 ml 2,4-diklorbenzylklorid blir deretter tilsatt, og reaksjons-blandingen blir tilbakeløpskokt i 20 timer. Den blir avkjølt til RT og 100 ml 50% vandig NH4CI-løsning blir tilsatt. Etter dekantering blir den organiske fasen vasket med mettet NaCI-løsning og tørret over MgS04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Residuet blir kromatografert på silika ved anvendelse av en toluen/DCM/AcOEt-blanding (80/10/10; volum/volum/v) som elueringsmiddel, hvilket gir 3,68 g av det forventede produkt. Sm.p. = 105°C.
D) 1-( 2. 4- diklorbenzvl)- 5-( 4- klorfenvl) pvrazol- 3- karboksvlsvre
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn D i mellomprodukt 1,1 fra 3,6 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn, 60 ml MeOH, 1,27 g KOH og 6 ml vann. 3,52 g av det forventede produkt blir oppnådd. Sm.p. = 185°C.
Mellomprodukt 1, 8
1-( 3- klor- 4- metvlbenzvl)- 5-( 3. 4- dimetvlfenvl) pvrazol- 3- karboksvlsvre A) Natriumsalt av metvl- 4-( 3. 4- dimetvlfenvD- 2- okso- 4- oksvdobut- 3- enoat
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn A i mellomprodukt 1,1 fra 3,9 g natrium i 100 ml MeOH, 25 g 3',4-dimetylacetofenon og 23 ml dietyloksalat i 50 ml MeOH. 39,42 g av det forventede produkt blir oppnådd.
B) Metvl- 5-( 3. 4- dimetvlfenvl) pvrazol- 3- karboksvlat
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn B i mellomprodukt 1,6 fra 10 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 150 ml
AcOH og 2,2 ml 55% vandig hydrazinløsning. 9 g av det forventede produkt blir oppnådd.
C) Metvl- 1-( 3- klor- 4- metvlbenzvl)- 5-( 3. 4- dimetvlfenvl)- pyrazol- 3- karboksvlat
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn C i mellomprodukt 1,1 fra 1,52 g av en 60% dispersjon av natriumhydrid i olje, 4 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn, 70 ml toluen og 5,8 g 3-klor-4-metyl-benzyljodid (Mellomprodukt 3,2). Det oppnådde produktet blir renset ved utgnidning i heksan og deretter filtrering og vasking med heksan, hvilket gir 2,84 g av det forventede produkt. Sm.p. = 88°C.
NMR: 5 (ppm): 2,0 til 2,35 : u : 9H; 3,95 : s : 3H; 5,3 : s : 2H; 6,6 til 7,4 : u : 7H
D) 1-( 3- klor- 4- metvlbenzvl)- 5-( 3. 4- dimetvlfenvl) pvrazol- 3- karboksvlsvre
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn B i mellomprodukt 1,2 fra 1,8 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 30 ml EtOH og 0,392 g KOH i 30 ml vann. 1,6 g av det forventede produkt blir oppnådd. Sm.p. = 163°C.
Mellomprodukt 1, 9
1-( 3- klor- 4- fluorbenzvl)- 5-( 3, 4- dimetvlfenvl) pvrazol- 3- karboksvlsvre A) Metvl- 1-( 3- klor- 4- fluorbenzvl)- 5-( 3. 4- dimetvlfenvl)- pyrazol- 3- karboksvlat
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn C i mellomprodukt 1,1 fra 2,5 g av forbindelsen oppnådd i trinn B i mellomprodukt 1,8, 50 ml toluen, 0,88 g av en 60% dispersjon av natriumhydrid i olje og 2,5 g 3-klor-4-fluorbenzylbromid (Mellomprodukt 3,3). Produktet blir renset ved utgnidning i AcOEt og deretter filtrering og tørring, hvilket gir 3,6 g av det forventede produkt. B) 1-( 3- klor- 4- fluorbenzvn- 5-( 3. 4- dimetvlfenvl) pyrazol- 3- karboksvlsvre
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn B i mellomprodukt 1,2 fra 1,6 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 25 ml EtOH og 0,481 g KOH i 10 ml vann. 1,22 g av det forventede produkt blir oppnådd.
NMR: 5 (ppm): 2,2 : 2s : 6H; 5,35 : s : 2H; 6,6 til 7,4 : u : 7H
Mellomprodukt 1. 10
1-( 4- metvlbenzvl)- 5-( 4- klor- 3- metvlfenvl) pvrazol- 3- karboksvlsvre A) Natriumsalt av metvl- 4-( 4- klor- 3- metvlfenvl)- 2- okso- 4- oksvdobut- 3- enoat
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn A i mellomprodukt 1,1 fra 7,6 g natrium i 100 ml MeOH, 55,6 g 4'-klor-3'-metylacetofenon og 45 ml dietyloksalat i 100 ml MeOH. 85,8 g av det forventede produkt blir oppnådd.
B) Metvl- 5-( 4- klor- 3- metvlfenvl) pvrazol- 3- karboksvlat
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn B i mellomprodukt 1,4 fra 15 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 150 ml AcOH og 2,9 ml hydrazinmonohydrat. Etter omrøring natten over ved RT blir reaksjonsblandingen hellet i is-vann og den dannede fellingen blir filtrert fra og vasket med vann, hvilket gir 13 g av det forventede produkt etter tørring.
C) Metvl- 1-( 4- metvlbenzvl)- 5-( 4- klor- 3- metvlfenyl) pvrazol- 3- karboksvlat
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn C i mellomprodukt 1,1 f ra 5 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 50 ml toluen, 1,8 g av en 60% dispersjon av natriumhydrid i olje og 4,07 g 4-metylbenzylbromid. 4,6 g av det forventede produkt blir oppnådd. Sm.p. = 98°C. NMR: 5 (ppm): 2,0 til 2,4 : 2s : 6H; 3,8 : s : 3H; 5,4 : s : 2H; 6,7 til 7,6 : u : 8H
D) 1-( 4- metvlbenzvl)- 5-( 4- klor- 3- metvlfenvl) pvrazol- 3- karboksvlsyre
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn B i mellomprodukt 1,2 fra 4 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 100 ml EtOH og 0,95 g KOH i 20 ml vann. 3,4 g av det forventede produkt blir oppnådd. Sm.p. = 180°C.
NMR: 6 (ppm): 2,25 : s : 3H; 2,35 : s : 3H; 5,4 : s : 2H; 6,7 til 7,15 : u : 5H; 7,25 : dd : 1H; 7,4 til 7,6 : u : 2H
Estrene og deretter syrene angitt i TABELL 1 nedenfor blir fremstilt ved fremgangsmåtene beskrevet i trinn C (fra forbindelsen oppnådd i trinn B i mellomprodukt 1,10 og de passende benzylhalogenider) og deretter i trinn D i mellomprodukt 1,10.
Mellomprodukt 1. 14
1-[ 1-( 2. 4- diklorfenvl) etvl1- 5-( 4- klorfenvl) pvrazol- 3- karboksvlsyre A) Metvl- 1- ri-( 2. 4- diklorfenvl) etvll- 5-( 4- klorfenvl)- pvrazol- 3- karboksvlat
0,3 g av en 60% dispersjon av natriumhydrid i olje blir i porsjoner ved RT satt til en suspensjon av 1,5 g av forbindelsen oppnådd i trinn B i mellomprodukt 1,7 i 50 ml toluen, og blandingen blir deretter oppvarmet ved 65°C i 30 minutter: Etter avkjøling til RT blir 1,77 g 1-(1-brometyl)-2,4-diklorbenzen (Mellomprodukt 3,4) tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen blir deretter tilbakeløpskokt i 5 dager. Etter avkjøling til RT blir den hellet i 100 ml 50% vandig NhtøCI-løsning avkjølt til 0°C. Blandingen blir ekstrahert med AcOEt, den organiske fasen blir vasket med vann og med mettet NaCI-løsning og tørret over MgS04, og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Residuet blir kromatografert på silika ved anvendelse av en toluen/AcOEt-blanding (95/5; volum/volum) som elueringsmiddel, hvilket gir 1,02 g av det forventede produkt.
B) 1- n-( 2, 4- diklorfenvl) etvll- 5-( 4- klorfenvl) pvrazol- 3- karboksvlsvre
En oppløsning av 0,35 g KOH i 5 ml vann blir ved RT satt til en oppløsning av 1,02 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 20 ml MeOH, og reaksjons-blandingen blir deretter tilbakeløpskokt i 2 timer. Den blir hellet i 100 ml 5% HCI-løsning avkjølt til 0°C, og den dannede fellingen blir filtrert fra, vasket med vann og tørret under vakuum, hvilket gir 0,74 g av det forventede produkt. Sm.p. = 80°C.
Mellomprodukt 1. 15
1-( 3. 4- diklorbenzvl)- 5-( 2, 6- dimetoksvfenvl) pvrazol- 3- karboksvlsvre A) Kaliumsalt av etvl- 4-( 2. 6- dimetoksvfenvl)- 2- okso- 4- oksvdo- but- 3- enoat
En blanding av 18 g 2',6-dimetoksyacetofenon og 54 ml EtOH blir oppvarmet til 50°C og en oppløsning av 13,4 g kalium-fefr-butylat i 72 ml EtOH blir tilsatt over 5 minutter. Reaksjonsblandingen blir oppvarmet til tilbakeløpspunktet, 16,3 ml dietyloksalat blir tilsatt over 10 minutter og tilbakeløp blir fortsatt i 1 time. 40 ml EtOH blir destillert, og blandingen blir deretter omrørt i 2 timer 30 minutter, idet temperaturen får falle til RT, og den dannede fellingen blir filtrert fra, vasket med EtOH og tørret under vakuum ved 60°C, hvilket gir 31 g av det forventede produkt.
B) Metvl- 5-( 2. 6- dimetoksvfenyl) pyrazol- 3- karboksvlat
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn B i mellomprodukt 1,4 fra 4 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn, 50 ml AcOH og 0,7 ml hydrazin-monohydrat. Etter omrøring natten over ved RT blir reaksjonsblandingen hellet i en vann/is-blanding og ekstrahert med AcOEt, den organiske fasen blir vasket med mettet NaCI- løsning og tørret over Na2S04 og oppløsningsmidlet blir delvis konsentrert under vakuum. Den dannede fellingen blir filtrert fra og tørret, hvilket gir 2,53 g av det forventede produkt.
C) 1-( 3. 4- diklorbenzvn- 5-( 2. 6- dimetoksvfenvnpyrazol- 3- karboksvlsvre
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn C i mellomprodukt 1,1 fra 2,5 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn, 50 ml toluen, 0,88 g av en 60% dispersjon av natriumhydrid i olje og 2,16 g 3,4-diklorbenzylbromid. Etter tilbakeløpsbehandling natten over blir reaksjonsblandingen avkjølt til RT, 50 ml 50% vandig NH4CI-løsning blir tilsatt dråpevis og den dannede fellingen blir filtrert fra og tørret, hvilket gir 1,1 g av det forventede produkt.
NMR: 6 (ppm): 3,5 : s : 6H; 4,8 : meget bredt signal: 1H; 4,95 : s : 2H; 6,25
: s : 1H; 6,6 : d : 2H; 6,85 : dd : 1H; 6,95 : d : 1H; 7,3 : t: 1H; 7,4 : d : 1H
Mellomprodukt 1. 16
1-( 4- fluorbenzvn- 5-( 3. 4- dimetvlfenvl) pyrazol- 3- karboksvlsvre
A) Metvl- 1-( 4- fluorbenzvl)- 5-( 3, 4- dimetvlfenyl) pvrazol- 3- karboksvlat
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn C i mellomprodukt 1,1 fra 2,3 g av forbindelsen oppnådd i trinn B i mellomprodukt 1,8, 50 ml toluen, 0,88 g av en 60% dispersjon av natriumhydrid i olje og 2,08 g 4-fluorbenzylbromid. 1 g av det forventede produkt blir oppnådd. Sm.p. = 93°C.
NMR: 8 (ppm): 2,25 : 2s : 6H; 3,8 : s : 3H; 5,4 : s : 2H; 6,85 : s : 1H; 6,9 til 7,3 : u : 7H
B) 1-( 4- fluorbenzvl)- 5-( 3. 4- dimetvlfenvl) pvrazol- 3- karboksvlsvre
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn B i mellomprodukt 1,14 fra 1 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn, 15 ml MeOH, 0,406 g KOH og 15 ml vann. 0,94 g av det forventede produkt blir oppnådd. Sm.p. = 141°C.
NMR: 5 (ppm): 2 : 2s : 6H; 3,4 : bs : 1H; 5,35 : s : 2H; 6,75 : s : 1H; 6,8 til 7,3 : u : 7H
Mellomprodukt 1. 17
1-( 2. 4- diklorbenzvl)- 5-( 4- metvlfenvl) pvrazol- 3- karboksvlsvre
A) Metvl- 1-( 2. 4- diklorbenzvl)- 5-( 4- metvlfenvnpvrazol- 3- karboksvlat
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn C i mellomprodukt 1,1 fra 2,5 g av forbindelsen oppnådd i trinn B i mellomprodukt 1,1, 1 g av en 60 % dispersjon av natriumhydrid i olje, 50 ml toluen og 2,3 g 2,4-diklorbenzylklorid. 2,53 g av det forventede produkt blir oppnådd. Sm.p. = 105°C.
B) 1-( 2. 4- diklorbenzvl)- 5-( 4- metvlfenvl) pvrazol- 3- karboksvlsvre
En oppløsning av 0,5 g KOH i 15 ml vann blir ved RT satt til en suspensjon av 1,5 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 15 ml MeOH og reaksjons-blandingen blir deretter tilbakeløpskokt i 2 timer. Den blir konsentrert under vakuum, residuet blir hellet i en 1N HCI/is-blanding, den dannede fellingen blir filtrert fra, vasket med vann og tørret under vakuum, hvilket gir 1,4 g av det forventede produkt.
NMR : 6 (ppm): 2,3 : s : 3H ; 5,45 : s : 2H ; 6,6 til 7,7 : u : 8H ; 12,85 : bs:1H.
Mellomprodukt 1. 18
1-( 4- etvlbenzvl)- 5-( 4- klor- 3- metvlfenvl) pvrazol- 3- karboksvlsvre
A) Metvl- 1-( 4- etvlbenzvh- 5-( 4- klor- 3- metvlfenvl) pyrazol- 3- karboksvlat
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn C i mellomprodukt 1,1 fra 2,5 g av forbindelsen oppnådd i trinn B i mellomprodukta 10 i 50 ml toluen, 0,88 g av en 60 % dispersjon av natriumhydrid i olje og 2 g 4-etyl-benzylbromid (Mellomprodukt 3,5). Etter hydrolyse med 50 % vandig NH4CI-løsning og deretter dekantering, blir den organiske fasen konsentrert under vakuum. Residuet blir ekstrahert med AcOEt, den organiske fasen blir vasket med mettet NaCI-løsning, tørret over Na2S04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Residuet blir kromatografert på silika ved anvendelse av en cykloheksan/ AcOEt-blanding (80/20 ; volum/volum) som elueringsmiddel, hvilket gir 2,63 g av det forventede produkt.
B) 1-( 4- etvlbenzvl)- 5-( 4- klor- 3- metvlfenvl) pyrazol- 3- karboksvlsvre
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn B i mellomprodukt 1,17 fra 2,5 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 20 ml MeOH og 0,57 g KOH i 20 ml vann. 2,2 g av det forventede produkt blir oppnådd.
NMR : 5 (ppm): 1,1 : t: 3H ; 2,3 : s : 3H ; 2,5 : mt: 2H ; 5,4 : s : 2H ; 6,7 til 7,7 : u : 8H ; 12,9 : bs : 1H.
Mellomprodukt 1. 19
1-( 3, 4- diklorbenzvl)- 5-( 4- klor- 3- metvlfenvl) pvrazol- 3- karboksvlsvre
0,88 g av en 60 % dispersjon av natriumhydrid i olje blir i porsjoner ved RT satt til en suspensjon av 2,5 g av forbindelsen oppnådd i trinn B i mellomprodukt 1,10 i 25 ml toluen, og reaksjonsblandingen blir deretter oppvarmet i 1 time ved 65° C. Etter avkjøling til RT blir en oppløsning av 2,4 g 3,4-diklorbenzylbromid i 25 ml toluen tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen blir deretter tilbakeløpskokt natten over. Etter avkjøling til RT blir den dannede fellingen filtrert fra og tørret, hvilket gir 2 g av det forventede produkt som blir anvendt som sådant.
Mellomprodukt 1. 20
1-( 2, 4- diklorbenzvl)- 5-( 4- klor- 3- metvlfenvl) pvrazol- 3- karboksylsvre A) Metvl- 1-( 2, 4- diklorbenzyl)- 5-( 4- klor- 3- metvlfenvl) pyrazol- 3- karboksvlat
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn A i mellomprodukt 1,18 fra 2,5 g av forbindelsen oppnådd i trinn B i mellomprodukt 1,10 i 25 ml toluen, 0,88 g av en 60 % dispersjon av natriumhydrid i olje og 1,6 ml 2,4-diklorbenzylklorid i 25 ml toluen. 0,86 g av det forventede produkt blir oppnådd.
B) 1-( 2, 4- diklorbenzvl)- 5-( 4- klor- 3- metvlfenvl) pvrazol- 3- karboksvlsyre
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn B i mellomprodukt 1,17 fra 0,5 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 15 ml MeOH og 0,205 g KOH i 15 ml vann. 0,31 g av det forventede produkt blir oppnådd.
NMR : 8 (ppm): 2,25 : s : 3H ; 5,4 : s : 2H ; 6,6 til 7,6 : u : 7H ; 3,33 : med DOH : 1H.
En Overhauser-effekt (NOE) blir observert mellom benzylprotoner (R4 = R5 = H) og the protonene Q2 - <g>6 <=> H.
Mellomprodukt 1, 21
1-( 4- metvlbenzvl)- 5-( 3. 4- diklorfenvl) pvrazol- 3- karboksvlsvre
A) Natriumsalt av metvl- 4-( 3, 4- diklorfenvl)- 2- okso- 4- oksvdobut- 3- enoat
15,17 g natrium oppløses i 500 ml MeOH. Etter avkjøling til RT blir 124,97 g av 3',4'-dikloracetofenon og deretter en oppløsning av 91 ml dietyl-oksalat i 400 ml MeOH tilsatt, og reaksjonsblandingen blir omrørt i 2 timer ved RT, 1 liter eter blir tilsatt og reaksjonsblandingen blir omrørt i 30 minutter ved RT. Den dannede fellingen blir filtrert fra, vasket med eter og tørret, hvilket gir 140,77 g av det forventede produkt.
B) Metvl- 5-( 3, 4- diklorfenvl) pvrazol- 3- karboksvlat
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn B i mellomprodukt 1,1 fra 15 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 150 ml AcOH og 6 ml 55 % vandig hydrazinløsning. Etter omrøring natten over ved RT blir reaksjons-blandingen hellet i is-vann, den dannede fellingen blir filtrert fra, vasket med vann og tørret, hvilket gir 12,9 g av det forventede produkt.
C) Metvl- 1-( 4- metvlfenvl)- 5-( 3. 4- diklorfenvl) pvrazol- 3- karboksvlat
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn A i mellomprodukt 1,18 fra 2,5 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 25 ml toluen, 0,88 g av en 60 % dispersjon av natriumhydrid i olje og 1,9 g 4-metylbenzylbromid i 25 ml toluen. 0,82 g av det forventede produkt blir oppnådd.
D) 1-( 4- metvlbenzvl)- 5-( 3, 4- diklorfenvl) pvrazol- 3- karboksvlsyre
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn B i mellomprodukt 1,17 fra 0,7 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 15 ml MeOH og 0,252 g KOH i 15 ml vann. 0,65 g av det forventede produkt blir oppnådd.
NMR : 6 (ppm): 2,2 : s : 3H ; 5,35 : s : 2H ; 6,7 til 7,2 : u : 5H ; 7,4 : dd : 1H ; 7,6 til 7,8 : u : 2H ; 12,85 : bs : 1H.
Mellomprodukt 1. 22
1-( 3- klor- 4- metvlbenzvl)- 5-( 3, 4- diklorfenvl) pvrazol- 3- karboksvlsvre A) Metvl- 1-( 3- klor- 4- metvlbenzvl)- 5-( 3. 4- diklorfenvl) pvrazol- 3- karboksylat
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn A i mellomprodukt 1,18 fra 20,51 g av forbindelsen oppnådd i trinn B i mellomprodukt 1,21 i 350 ml toluen, 2,18 g av en 60 % dispersjon av natriumhydrid i olje og 21,96 g 3-klor-4-metylbenzyljodid (Mellomprodukt 3,2). 21,79 g av det forventede produkt blir oppnådd etter krystallisering fra heksan.
B) 1-( 3- klor- 4- metvlbenzvl)- 5-( 3. 4- diklorfenvl) pvrazol- 3- karboksvlsvre
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn B i mellomprodukt 1,17 fra 21,79 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 50 ml MeOH og 8,93 g KOH i 50 ml vann. 17,43 g av det forventede produkt, som blir anvendt som sådant, blir oppnådd.
Mellomprodukt 1. 23
1-( 2. 4- diklorbenzvl)- 5-( 4- metvltiofenvl) pvrazol- 3- karboksvlsvre
A) 4'- metyltioacetofenon
11,8 ml acetylklorid blir tilsatt dråpevis ved en temperatur på mellom 0° C og 10° C til en suspensjon av 20,4 g akuminiumklorid i 85 ml kloroform. 15 ml tioanisol blir deretter tilsatt dråpevis ved 0-5°C, og reaksjonsblandingen blir omrørt i 1 time 30 minutter ved RT. Den blir avkjølt til 0° C, hydrolysert ved tilsetning av 100 ml vann og ekstrahert med kloroform. Den organiske fasen blir vasket med vann og tørret over Na2S04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum, hvilket gir 10,7 g av det forventede produkt etter krystallisering fra EtOH og omkrystallisering fra heptan.
B) Natriumsalt av metvl- 4-( 4- metvltiofenvl)- 2- okso- 4- oksvdobut- 3- enoat
1,48 g natrium oppløses i 35 ml MeOH og denne løsningen blir raskt satt til en suspensjon av 10,7 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn og 9,8 ml dietyl-oksalat i 80 ml MeOH avkjølt til 0°C. Reaksjonsblandingen blir omrørt i 30 minutter ved RT, tilbakeløpskokt i 1 time og deretter omrørt i 2 timer ved RT. Den blir hellet i 400 ml eter, blandingen blir omrørt i 15 minutter og den dannede fellingen blir filtrert fra, vasket med eter og tørret, hvilket gir 12,8 g av det forventede produkt.
C) Metvl- 5-( 4- metyltiofenvl) pvrazol- 3- karboksvlat
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn B i mellomprodukt 1,1 fra 15 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 140 ml AcOH og 7 ml 55 % vandig hydrazin-løsning. Etter omrøring natten over ved RT blir reaksjonsblandingen hellet i en vann/is-blanding, den dannede fellingen blir filtrert fra, vasket med vann og tørret under vakuum over KOH, hvilket gir 12,96 g av det forventede produkt.
D) Metvl- 1-( 2. 4- diklorbenzyl)- 5-( 4- metvltiofenvl) pvrazol- 3- karboksvlat
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn A i mellomprodukt 1,18 fra 5 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 100 ml toluen, 1,063 g av en 60 % dispersjon av natriumhydrid i olje og 3,4 ml 2,4-diklorbenzylklorid. 3,2 g av det forventede produkt blir oppnådd.
E) 1-( 2, 4- diklorbenzvl)- 5-( 4- metvltiofenvl) pvrazol- 3- karboksvlsvre
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn B i mellomprodukt 1,14 fra 1,52 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 30 ml MeOH og 0,7 g KOH i 25 ml vann. 1,4 g av det forventede produkt blir oppnådd etter tørring under vakuum.
NMR : 5 (ppm) : 2,5 : s : 3H ; 5,4 : s : 2H ; 6,6 til 7,6 : u : 8H ; 12,8 : bs : 1H.
Mellomprodukt 1, 24
1-( 2, 4- diklorbenzvl)- 5-( 4- trifluormetvlfenvl) pyrazol- 3- karboksvlsvre A) Natriumsalt av metyl 4-( 4- trifluormetvlfenvl)- 2- okso- 4- oksvdobut- 3- enoat
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn A i mellomprodukt 1,4 fra 4'-trifluormetylacetofenon.
B) Metvl- 5-( 4- trifluormetvlfenvl) pvrazol- 3- karboksvlat
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn C i mellomprodukt 1,23 fra 6,37 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 50 ml
AcOH og 3 ml 55 % vandig hydrazin-løsning. 5,43 g av det forventede produkt blir oppnådd.
C) Metvl- 1-( 2. 4- diklorbenzvl)- 5-( 4- trifluormetvlfenvl) pyrazol- 3- karboksvlat
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn A i mellomprodukt 1,18 fra 2,5 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 150 ml toluen, 0,44 g av en 60 % dispersjon av natriumhydrid i olje og 2 ml 2,4-diklorbenzylklorid. 1,82 g av det forventede produkt blir oppnådd.
D) 1-( 2, 4- diklorbenzvl)- 5-( 4- trifluormetvlfenvl) pyrazol- 3- karboksvlsvre
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn B i mellomprodukt 1,14 fra 1,6 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 30 ml MeOH og 0,63 g KOH i 30 ml vann. 1,5 g av det forventede produkt blir oppnådd.
NMR : 8 (ppm): 5,45 : s : 2H ; 6,85 : d : 1H ; 6,95 : s : 1H ; 7,3 : dd : 1H ; 7,5 :
d : 1H ; 7,55 til 7,8 : AA'-BB' system : 4H ; 12,9 : bs : 1H
Mellomprodukt 1. 25
1- f1-( 3, 4- diklorfenvl) etvn- 5-( 4- metvlfenyl) pyrazol- 3- karboksvlsvre A) Metvl- 1- f1-( 3. 4- diklorfenvl) etvn- 5-( 4- metvlfenvnpvrazol- 3- karboksvlat 1 g av en 60 % dispersjon av natriumhydrid i olje blir i porsjoner ved RT satt til en suspensjon av 2,5 g av forbindelsen oppnådd i trinn B i mellomprodukt 1,1 i 25 ml toluen, og reaksjonsblandingen blir deretter oppvarmet ved 65°C i 1 time. En opp-løsning av 3 g 1-(1-brometyl)-3,4-diklorbenzen (Mellomprodukt 3,6) i 25 ml toluen blir deretter tilsatt dråpevis og blandingen blir deretter tilbakeløpskokt natten over. Den blir avkjølt til 0°C og 100 ml 50 % vandig NH4CI-løsning blir tilsatt dråpevis. Etter dekantering blir den organiske fasen vasket med mettet NaCI-løsning og tørret over Na2S04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Residuet blir kromatografert på silika ved anvendelse av en cykloheksan/AcOEt-blanding (75/25 ; volum/ volum) som elueringsmiddel, hvilket gir 1,6 g av det forventede produkt.
B) 1- f1-( 3, 4- diklorfenvl) etvn- 5-( 4- metvlfenvl) pvrazol- 3- karboksvlsvre
En oppløsning av 0,5 g KOH i 15 ml vann blir ved RT satt til en suspensjon av 1,4 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 15 ml MeOH, og reaksjons-blandingen blir tilbakeløpskokt i 2 timer. Etter konsentrasjon av MeOH under vakuum, blir den hellet i en 1N HCI/is-blanding, og den dannede fellingen blir filtrert fra, vasket med vann og tørret under vakuum over KOH, hvilket gir 1,25 g av det forventede produkt.
NMR : 5 (ppm): 1,85 : d : 3H ; 2,4 : s : 3H ; 5,7 : qd : 1H ; 6,85 : s : 1H ; 7,05 : dd : 1H ; 7,2 til 7,45 : u : 5H ; 7,65 : d : 1H ; 12,95 : bs : 1H.
Mellomprodukt 1. 26
1-[ 1-( 4- metvlfenvl) etvl1- 5-( 4- klor- 3- metvlfenvnpvrazol- 3- karboksvlsvre A) Metvl- 1 - M -( 4- metvlfenvl) etvl1- 5-( 4- klor- 3- metvlfenvh pvrazol- 3- karboksvlat
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn A i mellomprodukt 1,25 fra 2,5 g av forbindelsen oppnådd i trinn B i mellomprodukt 1,10 i 25 ml toluen, 0,88 g av en 60 % dispersjon av natriumhydrid i olje og 2,3 g 1-(1-brometyl)-4-metylbenzen (Mellomprodukt 3,7) i 25 ml toluen. Etter tilsetning av vandig NH4CI-løsning og dekantering blir den organiske fasen konsentrert under vakuum, residuet blir tatt opp med AcOEt, den organiske fasen blir vasket med mettet NaCI- løsning og tørret over Na2S04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Residuet blir kromatografert på silika ved anvendelse av en cykloheksan/AcOEt-bianding (75/25 ; volum/volum) som elueringsmiddel, hvilket gir 0,7 g av det forventede produkt.
B) 1- ri-( 4- metvlfenvl) etvll- 5-( 4- klor- 3- metvlfenvl) pvrazol- 3- karboksvlsvre
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn B i mellomprodukt 1,25 fra 0,7 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 15 ml MeOH og en oppløsning av 0,28 g KOH i 15 ml vann. 0,63 g av det forventede produkt blir oppnådd.
Mellomprodukt 1, 27
1- n-( 3. 4- diklorfenvnetvl1- 5-( 4- klor- 3- metvlfenvnpvrazol- 3- karboksvlsvre A) Metvl- 141 -( 3. 4- diklorfenvl) etvll- 5-( 4- klor- 3- metvl fenvl) pvrazol- 3- karboksvlat
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn A i mellomprodukt 1,25 fra 3 g av forbindelsen oppnådd i trinn B i mellomprodukt 1,10 i 25 ml toluen, 1 g av en 60 % dispersjon av natriumhydrid i olje og 3 g 1-(1-brometyl)-3,4-diklorbenzen (Mellomprodukt 3,6) i 25 ml toluen. Etter tilsetning av vandig NH4CI-løsning og dekantering blir den organiske fasen konsentrert under vakuum, residuet blir tatt opp med AcOEt, den organiske fasen blir vasket med mettet NaCI- løsning og tørret over Na2S04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Residuet blir kromatografert på silika ved anvendelse av en cykloheksan/AcOEt-blanding (80/20 ; volum/volum) som elueringsmiddel, hvilket gir 1,4 g av det forventede produkt.
B) 1 -[1 -(3,4-diklorfenyl)etyl]-5-(4-klor-3-metylfenyl)pyrazol-3-karboksylsyre
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn B i mellomprodukt 1,25 fra 1 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 20 ml MeOH og en oppløsning av 0,4 g KOH i 20 ml vann. 0,96 g av det forventede produkt blir oppnådd.
NMR : 5 (ppm): 1,8 : d : 3H ; 2,35 : s : 3H ; 5,7 : qd : 1H ; 6,7 til 7,7 : u : 7H
; 12,9 : bs : 1H.
En Overhauser-effekt (NOE) blir observert mellom benzyl-protonet (R4 = H) og protonene g2<=> 96 <=> H.
Mellomprodukt 1. 28
1- f1-( 4- metvlfenvnpropvn- 5-( 4- klor- 3- metvlfenvl) pvrazol- 3- karboksvlsvre A) N. N'- dipropylidenhvdrazin 10 ml vann blir satt til 58 g propionaldehyd avkjølt til 0° C og 19,9 ml hydrazin-monohydrat blir deretter tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen mens temperaturen blir holdt under 10° C. 67,5 g KOH-pellets blir deretter tilsatt i porsjoner, og reaksjonsblandingen får stå natten over ved RT. Etter dekantering blir den organiske fasen destillert av under redusert trykk, hvilket gir 24,37 g av det forventede produkt. K.p. = 48°C under 2400 Pa.
B) N- propvliden- N'- ri-( 4- metvlfenvl) propyllhvdrazin
100 ml av en 1M p-tolylmagnesiumbromid-løsning i eter blir tilbakeløpskokt under en nitrogen-atmosfære, og en oppløsning av 10 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 40 ml vannfri eter blir deretter tilsatt dråpevis og reaksjons-blandingen blir omrørt natten over ved RT. Den blir avkjølt til 5° C og mettet vandig NH4CI-løsning blir tilsatt. Blandingen blir dekantert, den vandige fasen blir ekstrahert med eter, de samlede organiske faser blir tørret over MgS04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum, hvilket gir 6 g av det forventede produkt. K.p. = 102-103X under 20 Pa.
C) ri-( 4- metvlfenvhpropvnhvdrazin- oksalat
En oppløsning av 6 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 5 ml eter blir satt til en oppløsning av 4,78 g oksalsyre i 20 ml EtOH og 20 ml eter, og reaksjonsblandingen får stå natten over ved 0-5°C. Det dannede, krystalliserte produkt blir filtrert fra og vasket med eter, hvilket gir 1,84 g av det forventede produkt.
D) Metvl- 141 -( 4- metvlfenvnpropvll- 5-( 4- klor- 3- metvlfenvl) pvrazol- 3- karboksvlat
En oppløsning av 1,84 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 20 ml vann og 30 ml EtOH blir ved RT satt til en oppløsning av 2 g av forbindelsen oppnådd i trinn A i mellomprodukt 1,10 i 100 ml vann og 100 ml EtOH, og reaksjonsblandingen blir omrørt i 3 timer ved RT. Den blir ekstrahert med eter, den organiske fasen blir tørret over Na2S04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Residuet blir tatt opp med heksan, uoppløselig materiale blir filtrert fra og filtratet blir konsentrert under vakuum. Residuet blir kromatografert på silika ved anvendelse av en cykloheksan/AcOEt-blanding (80/20 ; volum/ volum) som elueringsmiddel, hvilket gir 1,12 g av det forventede produkt.
E) 1- f1-( 4- metvlfenvnpropvll- 5-( 4- klor- 3- metvlfenvl) pvrazol- 3- karboksvlsvre
En oppløsning av 0,47 g KOH i 10 ml vann blir ved RT satt til en oppløsning av 1,1 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 40 ml EtOH, og reaksjons-blandingen blir deretter tilbakeløpskokt i 3 timer. Den blir konsentrert under vakuum, residuet blir tatt opp med 50 ml vann og surgjort til pH 2 ved tilsetning av 6N HCI-løsning og den dannede fellingen blir filtrert fra, vasket med vann og tørret, hvilket gir 0,89 g av det forventede produkt.
Mellomprodukt 1. 29
141 - metvl- 1 -( 4- metvlfenvl) etvll- 5-( 4- klor- 3- metvlfenvl) pvrazol- 3- karboksvlsvre A) N, N'- diisopropvlidenhvdrazin
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn A i mellomprodukt 1,28 fra 92 g aceton, 20 ml vann, 39,7 ml hydrazin- monohydrat og 135 g KOH. 66 g av det forventede produkt blir oppnådd ; k.p. = 55°C under 2100 Pa.
B) N- isopropvliden- N' 41 - metvl- 1 -( 4- metvlfenvl) etvllhvdrazin
100 ml av en 1M p-tolylmagnesiumbromid-løsning i eter blir tilbakeløpskokt under en nitrogen-atmosfære og en oppløsning av 8,46 g av forbindelsen oppnådd
i foregående trinn i 200 ml vannfri eter blir deretter tilsatt dråpevis og tilbakeløp blir fortsatt i 5 dager. Etter avkjøling til 5°C, blir mettet vandig Nh^CI-løsning tilsatt, reaksjonsblandingen blir dekantert, den vandige fasen blir ekstrahert med eter, de samlede organiske faser blir tørret over Na2SC>4 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Residuet blir destillert fra under redusert trykk, hvilket gir 6,45 g av det forventede produkt. K.p. = 95°C under 266,6 Pa.
C) f1 - metvl- 1 -( 4- metvlfenvl) eterlhvdrazin- oksalat
En oppløsning av 6,45 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 5 ml eter blir satt til en oppløsning av 5,12 g oksalsyre i 24 ml EtOH og 24 ml eter, og reaksjonsblandingen får stå natten over ved RT. Det dannede krystalliserte produkt blir filtrert fra og vasket med heksan, hvilket gir 2,57 g av det forventede produkt. D) Metvl- 1- H- metvl- 1-( 4- metvlfenvl) etvn- 5-( 4- klor- 3- metvlfenvnpvrazol- 3-karboksvlat
En oppløsning av 2,54 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 200 ml vann og 300 ml EtOH blir ved RT satt til en oppløsning av 2,66 g av forbindelsen oppnådd i trinn A i mellomprodukt 1,10 i 600 ml vann og 1 liter EtOH, og reaksjonsblandingen blir omrørt i 3 timer ved RT og får deretter stå i 24 timer. Den dannede fellingen blir filtrert fra, vasket med heksan og tørret, hvilket gir 3,46 g av det forventede produkt.
E) 1 - M - metvl- 1 -( 4- metvlfenvl) etvn- 5-( 4- klor- 3- metvlfenvnpvrazol- 3- karboksvlsvre
En oppløsning av 1,44 g KOH i 20 ml vann blir ved RT satt til en oppløsning av 3,3 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 80 ml EtOH, og reaksjons-blandingen blir deretter tilbakeløpskokt i 3 timer. Uoppløselig materiale blir filtrert fra og filtratet blir konsentrert til 20 ml. 30 ml is-vann og deretter 50 ml DCM blir tilsatt, blandingen blir surgjort til pH 3,5 ved tilsetning av 1N HCI og dekantert, den organiske fasen blir tørret over Na2S04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum, hvilket gir 3,15 g av det forventede produkt.
Mellomprodukt 1. 30
1-( 2, 4- diklorbenzvl)- 5-( 4- klorfenvl)- 4- metvlpvrazol- 3- karboksvlsyre A) Litiumsalt av etyl 4-(4-klorfenyl)-3-metyl-4-oksydo-2-oksobut-3-enoat
154 ml av en 1M heksametyldisilazan-litiumsalt-løsning i THF blir under en nitrogen-atmosfære satt til 120 ml cykloheksan avkjølt til 0°C. En oppløsning av
21,6 g 4'-klorpropiofenon i 60 ml cykloheksan blir deretter tilsatt dråpevis over 30 minutter ved 0°C, og reaksjonsblandingen blir omrørt i 3 timer ved RT. 21,4 g dietyloksalat blir deretter raskt tilsatt mens temperaturen blir holdt under 25°C og reaksjonsblandingen blir omrørt i 48 timer ved RT. Den dannede fellingen blir filtrert fra, vasket med cykloheksan og tørret, hvilket gir 31,3 g av det forventede produkt.
B) Etyl- 5-( 4- klorfenyl)- 4- metvlpvrazol- 3- karboksvlat
2,04 ml hydrazinmonohydrat blir dråpevis ved RT satt til en oppløsning av 15 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 100 ml AcOH, og reaksjons-blandingen blir deretter tilbakeløpskokt i 5 timer og omrørt natten over ved RT. Den blir hellet i en vann/is-blanding og den dannede fellingen blir filtrert fra, vasket med vann og deretter heksan og tørret, hvilket gir 11,47 g av det forventede produkt.
C) Etvl- 1-( 2. 4- diklorbenzvl)- 5-( 4- klofrenvl)- 4- metvlpvrazol- 3- karboksvlat
0,72 g av en 60 % dispersjon av natriumhydrid i olje blir i porsjoner ved RT satt til en oppløsning av 2,17 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 25 ml toluen, og reaksjonsblandingen blir deretter oppvarmet ved 65°C i 1 time. Etter avkjøling til RT blir en oppløsning av 2,28 g 2,4-diklorbenzylklorid i 25 ml toluen tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen blir deretter tilbakeløpskokt i 20 timer. Etter avkjøling til RT blir mettet vandig NHzjCI-løsning tilsatt, blandingen blir dekantert, den organiske fasen blir vasket med mettet NaCI-løsning og tørret over MgSC>4 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Residuet blir ekstrahert med AcOEt, den organiske fasen blir vasket med mettet NaHC03-løsning, med en buffer-løsning med pH 2 og med vann og tørret over MgS04, og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Residuet blir kromatografert på silika ved anvendelse av en cykloheksan/AcOEt-blanding (75/25 ; volum/volum) som elueringsmiddel, hvilket gir 1,10 g av det forventede produkt. Sm.p. = 82°C.
NMR : 5 (ppm) : 1,2 : t: 3H ; 2,0 : s : 3H ; 4,2 : qd : 2H ; 5,3 : s : 2H ; 6,7 : d : 1H ; 7,15 til 7,6 : u : 6H.
En Overhauser-effekt (NOE) blir observert mellom benzyl-protoner (R4 = R5 = H) og protonene g2<=> 96 <=> H.
D) 1-( 2. 4- diklorbenzvl)- 5-( 4- klorfenvl)- 4- metvlpvrazol- 3- karboksvlsvre
En oppløsning av 0,166 g KOH i 10 ml vann blir ved RT satt til en oppløsning av 0,8 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 50 ml EtOH, og reaksjonsblandingen blir deretter tilbakeløpskokt i 4 timer. Den blir konsentrert under vakuum, residuet blir tatt opp med vann, et uoppløselig materiale blir filtrert fra, filtratet blir surgjort til pH 2 ved tilsetning av 6N HCI og den dannede fellingen blir filtrert fra, vasket med vann og tørret, hvilket gir 0,73 g av det forventede produkt.
Mellomprodukt 1. 31
1-( 3. 4- diklorbenzvl)- 5-( 4- klorfenvl)- 4- metvlpyrazol- 3- karboksvlsvre A) Etvl- 1-( 3. 4- diklorbenzvl)- 5-( 4- klofrenvh- 4- metvlpvrazol- 3- karboksvlat
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn C i mellomprodukt 1,30 fra 2,17 g av forbindelsen oppnådd i trinn B i mellomprodukt 1,30 i 25 ml toluen, 0,72 g av en 60 % dispersjon av natriumhydrid i olje og 2,99 g 3,4-diklorbenzylbromid i 25 ml toluen. 1,87 g av det forventede produkt blir oppnådd ; sm.p. = 117,5°C.
NMR : 8 (ppm) : 1,25 : t: 3H ; 2,05 : s : 3H ; 4,25 : qd : 2H ; 5,3 : s : 2H ; 6,8 : dd : 1H ; 7,15 : s : 1H ; 7,3 : d : 2H ; 7,4 til 7,6 : u : 3H.
En Overhauser effekt (NOE) blir observert mellom benzyl-protoner (R4 = R5 = H) og protonene g2<=> 96 <=> H.
B) 1-( 3. 4- diklorbenzvl)- 5-( 4- klorfenvl)- 4- metvlpvrazol- 3- karboksvlsvre
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn D i mellomprodukt 1,30 fra 1,5 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 50 ml EtOH og 0,3 g KOH i 10 ml vann. 1,31 g av det forventede produkt blir oppnådd.
Mellomprodukt 1. 32
1-( 3- klor- 4- metvlbenzvl)- 5-( 4- klorfenvl)- 4- metvlpvrazol- 3- karboksvlsvre
0,72 g av en 60 % dispersjon av natriumhydrid i olje blir i porsjoner ved RT satt til en oppløsning av 2,17 g av forbindelsen oppnådd i trinn B i mellomprodukt 1,30 i 100 ml toluen, og blandingen blir deretter oppvarmet ved 65°C i 1 time. Etter avkjøling til RT blir 2,2 g 3-klor-4-metylbenzyl-jodid dråpevis tilsatt, og reaksjonsblandingen blir deretter tilbakeløpskokt i 20 timer. Etter avkjøling til RT
blir mettet vandig NH4CI-løsning tilsatt, reaksjonsblandingen blir dekantert, den organiske fasen blir vasket med mettet NaCI-løsning og tørret over MgS04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Residuet blir ekstrahert med AcOEt, den organiske fasen blir vasket med mettet NaHC03-løsning, med en bufferløsning med pH 2 og med vann og tørret over MgS04, og oppløsnings-midlet blir avdampet under vakuum. Residuet blir tatt opp med en cykloheksan/ AcOEt-blanding (75/25 ; volum/volum) og fellingen blir filtrert fra, hvilket gir 1,38 g råprodukt. Det blir oppløst i AcOEt, cykloheksan blir tilsatt inntil et bunnfall blir dannet og fellingen blir filtrert fra, hvilket gir 0,17 g av det forventede, rensede produkt. Sm.p. = 162°C.
NMR : 6 (ppm) : 1,95 til 2,6 : u : 6H ; 5,2 : s : 2H ; 6,6 til 7,7 : u : 7H ; 12,85 : bs : 1H.
En Overhauser-effekt (NOE) blir observert mellom benzyl-protoner (R4 = R5 = H) og protonene <g>2 <=> 96 <=> H-
Mellomprodukt 1. 33
1-( 4- metvlbenzvl)- 5-( 4- klor- 3- metvlfenvl)- 4- metvlpvrazol- 3- karboksvlsyre A) 4'- klor- 3'- metvlpropiofenon
16 g propionylklorid blir satt dråpevis til en blanding av 18 ml o-klortoluen og 22,7 g akuminiumklorid, og reaksjonsblandingen blir deretter oppvarmet ved 130°C i 3 timer. Etter avkjøling til RT blir den hellet i en blanding av 100 ml konsentrert HCI og is, ekstrahert med eter, den organiske fasen blir vasket med mettet NaHC03-løsning og tørret over Na2S04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Residuet blir destillert av under redusert trykk, hvilket gir 20,7 g av det forventede produkt som krystalliserer. K.p. = 95°C under 5 Pa. B) Litiumsalt av etvl- 4-( 4- klor- 3- metvlfenvl)- 3- metvl- 4- oksvdo- 2- oksobut- 3-enoat
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn A i mellomprodukt 1,30 fra 50 ml av en 1M heksametyl-disilazan-litiumsalt-løsning i THF, 40 ml cykloheksan, 10 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 70 ml cykloheksan og 9,8 g dietyloksalat. Etter omrøring natten over ved RTblir reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum, residuet blir tatt opp med eter og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Residuet blir tatt opp med heptan og den dannede fellingen blir filtrert fra, hvilket gir 15 g av det forventede produkt.
C) Etvl- 5-( 4- klor- 3- metvlfenyl)- 4- metvlpyrazol- 3- karboksvlat
2,5 ml hydrazin-monohydrat blir dråpevis satt til en oppløsning av 15 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 150 ml AcOH avkjølt til 5°C og reaksjonsblandingen blir deretter tilbakeløpskokt i 5 timer og omrørt natten over ved RT. Den blir hellet i en vann/is-blanding, ekstrahert med AcOEt, den organiske fasen blir vasket tre ganger med mettet NaCI-løsning og tørret over Na2S04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Residuet blir tatt opp med isoeter og den dannede fellingen blir filtrert fra, vasket med isoeter og tørret, hvilket gir 7,88 g av det forventede produkt.
D) Etvl- 1-( 4- metvlbenzvl)- 5-( 4- klor- 3- metvlfenvl)- 4- metvlpyrazol- 3- karboksvlat
0,98 g av en 60 % dispersjon av natriumhydrid i olje blir i porsjoner ved RT satt til en suspensjon av 5 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 70 ml toluen, og reaksjonsblandingen blir deretter oppvarmet ved 65°C i 1 time. Etter avkjøling til RT blir 3,7 g 4-metylbenzylbromid dråpevis tilsatt, og reaksjons-blandingen blir deretter tilbakeløpskokt natten over. Etter avkjøling til RT blir 50 % vandig NH4CI-løsning tilsatt, og den organiske fasen blir dekantert og konsentrert under vakuum. Residuet blir ekstrahert med AcOEt, den organiske fasen blir vasket to ganger med mettet NaCI-løsning og tørret over Na2S04 og oppløs-ningsmidlet blir avdampet under vakuum. Residuet blir kromatografert på silika ved anvendelse av en cykloheksan/AcOEt-blanding (80/20 ; volum/volum) som elueringsmiddel, hvilket gir 2,1 g av det forventede produkt. E) 1-( 4- metylbenzvl)- 5-( 4- klor- 3- metvlfenvl)- 4- metylpyrazol- 3- karboksvlsvre-En oppløsning av 0,439 g KOH i 20 ml vann blir ved RT satt til en oppløsning av 2 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 20 ml EtOH og reaksjonsblandingen blir deretter tilbakeløpskokt i 3 timer. Etter avkjøling til RT blir den hellet i en 1N HCI/is-blanding og den dannede fellingen blir filtrert fra, vasket med vann og tørret under vakuum, hvilket gir 1,8 g av det forventede produkt.
NMR : 8 (ppm): 2 til 2,4 : u : 9H ; 5,2 : s : 2H ; 6,7 til 7,6 : u : 7H ; 12,65 : bs : 1H.
Mellomprodukt 1, 34
1-( 3. 4- diklorbenzvl)- 5-( 4- klor- 3- metvlfenvl)- 4- metvlpvrazol- 3- karboksvlsvre A) Etvl- 1-( 3, 4- diklorbenzvl)- 5-( 4- klor- 3- metvlfenvl)- 4- metvlpvrazol- 3- karboksvlat
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn D i mellomprodukt 1,33 fra 2,5 g av forbindelsen oppnådd i trinn C i mellomprodukt 1,33 i 50 ml toluen, 0,8 g av en 60 % dispersjon av natriumhydrid i olje og 2,4 g 3,4-diklorbenzylbromid. Etter hydrolyse ved tilsetning av 50 % vandig Nød-løsning blir den organiske fasen dekantert, et uoppløselig materiale blir filtrert fra og filtratet blir konsentrert under vakuum. Residuet blir ekstrahert med AcOEt, den organiske fasen blir vasket to ganger med mettet NaCI-løsning og tørret over Na2S04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Residuet blir kromatografert på silika ved anvendelse av en cykloheksan/AcOEt-blanding (80/20 ; volum/volum) som elueringsmiddel, hvilket gir 3 g av det forventede produkt.
B) 1-( 3, 4- diklorbenzvl)- 5-( 4- klor- 3- metvlfenvl)- 4- metvlpyrazol- 3- karboksvlsvre
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn E i mellomprodukt 1,33 fra 3 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 20 ml EtOH og 0,56 g KOH i 20 ml vann. 2,7 g av det forventede produkt blir oppnådd.
NMR : 5 (ppm) : 2 : s : 3H ; 2,3 : u : 3H ; 5,2 : s : 2H ; 6,7 til 7,6 : u : 6H ; 12,65 : bs : 1H.
Mellomprodukt 1, 35
1-( 4- klor- 3- metvlbenzvl)- 5-( 4- klorfenvl)- 4-( etoksvmetvh- pvrazol- 3- karboksvlsvre A) Etvl- 1-( feAf- butoksvkarbonvl)- 5-( 4- klorfenvh- 4- metvlpyrazol- 3- karboksvlat
4,62 ml trietylamin, 6,57 g di-fert-butyldikarbonat og 1,18 g av en 60 % dispersjon av natriumhydrid i olje blir satt til en oppløsning av 6 g av forbindelsen oppnådd i trinn B i mellomprodukt 1,30 i 150 ml dioksan og reaksjonsblandingen blir deretter omrørt i 72 timer ved RT. Et uoppløselig materiale blir filtrert fra og filtratet blir konsentrert under vakuum. Residuet blir tatt opp med cykloheksan og den dannede fellingen blir filtrert fra, vasket med cykloheksan og tørret, hvilket gir 6,23 g av det forventede produkt.
B) Etvl- 1-( etrf- butoksvkarbonvl)- 5-( 4- klorfenvl)- 4-( brommetvl) pvrazol- 3-karboks<y>lat
3,18 g N-bromsuccinimid og 0,02 g dibenzoyl-peroksyd blir satt til en oppløsning av 6,2 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 150 ml CCI4 og
reaksjonsblandingen blir deretter tilbakeløpskokt natten over. Et uoppløselig materiale blir filtrert fra og filtratet blir konsentrert under vakuum. Residuet blir tatt opp med cykloheksan, blandingen blir dekantert og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum, hvilket gir 8,72 g av det forventede produkt i form av en olje.
C) Etvl- 5-( 4- klorfenvl)- 4-( etoksvmetvl) pvrazol- 3- karboksvlat
0,23 g natrium oppløses i 100 ml EtOH og 4,5 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn blir deretter dråpevis tilsatt, og reaksjonsblandingen blir tilbake-løpskokt natten over. Den blir konsentrert under vakuum og residuet blir kromatografert på silika ved anvendelse av en cykloheksan/AcOEt-blanding (60/40 ; volum/ volum) som elueringsmiddel, hvilket gir 2,26 g av det forventede produkt.
D) Etyl- 1-( 3- klor- 4- metvlbenzvl)- 5-( 4- klorfenyl)- 4-( etoksvmetvl) pvrazol- 3-karboksylat
0,254 g av en 60 % dispersjon av natriumhydrid i olje blir i porsjoner ved RT satt til en oppløsning av 1,65 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 50 ml toluen, og reaksjonsblandingen blir deretter oppvarmet ved 65°C i 1 time. Etter avkjøling til RT blir 1,7 g 3-klor-4-metylbenzyljodid dråpevis tilsatt, og reaksjons-blandingen blir deretter tilbakeløpskokt i 20 timer. Etter avkjøling til RT blir et uoppløselig materiale filtrert fra og filtratet blir konsentrert under vakuum. Residuet blir ekstrahert med AcOEt, den organiske fasen blir vasket med mettet Nød-løsning, med en buffer-løsning med pH 2 og med vann og tørret over MgS04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Residuet blir kromatografert på silika ved anvendelse av en cykloheksan/AcOEt-blanding (75/25 ; volum/volum) som elueringsmiddel. 0,90 g av produktet blir oppnådd, hvilket blir rekromato-grafert på silika ved anvendelse av en cykloheksan/AcOEt-blanding (80/20 ; volum/ volum) som elueringsmiddel, hvilket gir 0,24 g av det forventede produkt.
E) 1-( 4- klor- 3- metvlbenzvl)- 5-( 4- klorfenvh- 4-( etoksvmetvl) pyrazol- 3- karboksvlsyre
En oppløsning av 0,088 g KOH i 10 ml vann blir ved RT satt til en oppløs-ning av 0,23 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 10 ml EtOH, og reaksjonsblandingen blir deretter tilbakeløpskokt i 3 timer. Den blir konsentrert under vakuum til et volum på 10 ml, 10 ml vann blir tilsatt, blandingen blirsurgjort til pH 2,5 ved tilsetning av 1N HCI-løsning og den dannede fellingen blir filtrert fra og tørret, hvilket gir 0,21 g av det forventede produkt.
Mellomprodukt 1, 36
1-( 5- klorindan- 1- vl)- 5-( 4- klorfenyl) pvrazol- 3- karboksvlsyre.
0,88 g av en 60 % dispersjon av natriumhydrid i olje blir i porsjoner satt til en suspensjon av 2,5 g av forbindelsen oppnådd i trinn B i mellomprodukt 1,7 i 20 ml toluen og reaksjonsblandingen blir deretter oppvarmet ved 65°C i 1 time. Etter avkjøling til RT blir en oppløsning av 2,3 g 1-brom-5-klorindan (Mellomprodukt 3,8) i 10 ml toluen dråpevis tilsatt og reaksjonsblandingen blir tilbakeløpskokt natten over. Den blir avkjølt til 5°C, 20 ml 50 % vandig NH4CI løsning blir tilsatt dråpevis og den organiske fasen blir dekantert og konsentrert under vakuum. Residuet blir ekstrahert med AcOEt, den organiske fasen blir vasket med mettet NaCI- løsning og tørret over Na2S04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum, hvilket gir 1,04 g av det forventede produkt som blir anvendt som sådant.
Mellomprodukt 1, 37
1-( 4- metoksvbenzvl)- 5-( 4- klor- 3- metvlfenvl) pvrazol- 3- karboksvlsvre A) Metvl- 1-( 4- metoksvbenzvl)- 5-( 4- klor- 3- metvlfenvl) pyrazol- 3- karboksvlat
0,53 g av en 60 % dispersjon av natriumhydrid i olje blir i porsjoner ved RT satt til en suspensjon av 2,5 g av forbindelsen oppnådd i trinn B i mellomprodukt 1,10 i 25 ml toluen og reaksjonsblandingen blir deretter oppvarmet ved 65°C i 1 time. Etter avkjøling til RT blir en oppløsning av 1,7 g 4-metoksybenzylklorid i 25 ml toluen tilsatt dråpevis og reaksjons-blandingen blir deretter tilbakeløpskokt i 20 timer. Etter avkjøling til RT blir 20 ml 50 % vandig NøCI-løsning tilsatt, og den organiske fasen blir dekantert og inndampet under vakuum. Residuet blir ekstrahert med AcOEt, den organiske fasen blir vasket med mettet NaCI-løsning og tørret over MgS04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Residuet blir kromatografert på silika ved anvendelse av en cykloheksan/AcOEt-blanding (80/20 ; volum/volum) som elueringsmiddel, hvilket gir 1,03 g av det forventede produkt som blir anvendt som sådant.
B) 1-( 4- metoksybenzvl)- 5-( 4- klor- 3- metvlfenvl) pyrazol- 3- karboksvlsvre
En oppløsning av 0,23 g KOH i 20 ml vann blir ved RT satt til en oppløsning av 1,03 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 20 ml MeOH, og reaksjons-blandingen blir deretter tilbakeløpskokt i 3 timer. Etter avkjøling til RT blir den hellet i en 1N HCI/is-blanding, ekstrahert med eter og den organiske fasen blir tørret over Na2S04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum, hvilket gir 0,8 g av det forventede produkt som blir anvendt som sådant.
Mellomprodukt 1. 38
1-( 2. 4- diklorbenzvl)- 3-( 4- klorfenyl) pvrazol- 5- karboksvlsvre
A) Metyl-1-(2,4-diklorbenzyl)-3-(4-klorfenyl)pyrazol-5-karboksylat
0,16 g av en 60 % dispersjon av natriumhydrid i olje blir i porsjoner ved RT satt til en oppløsning av 0,8 g av forbindelsen oppnådd i trinn B i mellomprodukt 1,7 i 15 ml DMF, og reaksjonsblandingen blir omrørt i 30 minutter ved RT. Den blir avkjølt til 0°C, en oppløsning av 0,49 ml 2,4-diklorbenzyl i 5 ml DMF blir tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen blir deretter omrørt i 16 timer ved RT. Den blir hellet i is-vann, den vandige fasen blir vasket med DCM og det hvite bunnfall blir filtrert fra, vasket med vann og tørret, hvilket gir 0,86 g av det forventede produkt. Sm.p. = 120°C.
B) 1 -(2,4-diklorbenzyl)-3-(4-klorfenyl)pyrazoi-5-karboksylsyre
En oppløsning av 0,3 g KOH i 5 ml vann blir satt til en oppløsning av 0,85 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 15 ml MeOH og reaksjonsblandingen blir deretter tilbakeløpskokt i 3 timer. Den blir hellet i 100 ml is-vann og den dannede fellingen blir filtrert fra, vasket med vann og tørret under vakuum, hvilket gir 0,79 g av det forventede produkt. Sm.p. = 218°C.
Mellomprodukt 2. 1
( 1 S)- 2- eno' o- amino- 1, 3, 3- trimetvlbicvklor2, 2, 1 ] heptan- hvdroklorid A) ( 1S)- 1. 3. 3- trimetvlbicvklor2. 2. 1lheptan- 2- on- oksim
En oppløsning av 23 g hydroksylamin-hydroklorid og 41 g natriumacetat i 200 ml vann blir ved RT satt til en oppløsning av 38,1 g (1S)-(+)-fenchon i 120 ml MeOH og blandingen blir deretter tilbakeløpskokt i 48 timer. Etter avkjøling til RT blir den dannede fellingen filtrert fra, vasket med vann og tørret under vakuum, hvilket gir 41 g av det forventede produkt.
B) ( 1 S)- 2- endo- amino- 1. 3. 3- trimetvlbicvklor2. 2. 1Iheptan- hvdroklorid
En blanding av 8 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn og 0,8 g platinaoksyd i 700 ml EtOH og 20 ml kloroform blir hydrogenert i et Parr-apparat i 48 timer ved RT og under et trykk på 6 bar. Katalysatoren blir filtrert fra på Célite® og filtratet blir konsentrert under vakuum. Residuet blir tatt opp med eter og den dannede fellingen blir filtrert fra, hvilket gir 2,61 g av det forventede produkt.
Mellomprodukt 2. 2
( 1S)- 2- endo. exo- amino- 1. 3, 3- trimetvlbicvklor2. 2. 1lheptan
En oppløsning av 10 g av forbindelsen oppnådd i trinn A i mellomprodukt 2,1 i 70 ml AcOH blir avkjølt til 10°C, 25 g Raney® nikkel blir tilsatt og temperaturen til blandingen får komme tilbake til RT. Blandingen blir deretter hydrogener! i 24 timer ved RT og ved atmosfærisk trykk. Katalysatoren blir filtrert fra på Célite®, en blanding av 100 ml vann og is blir satt til filtratet, pH blir bragt til 7 ved tilsetning av en konsentrert NaOH-løsning, blandingen blir ekstrahert med eter, den organiske fasen blir tørret over MgS04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum, hvilket gir 7,37 g av det forventede produkt (endo, exo blanding) i form av en olje.
Mellomprodukt 2, 3
( 1R)- 2- endo. exo- amino- 1. 3, 3- trimetvlbicvklor2. 2, 11heptan og ( 1R)- 2- imino- 1. 3. 3- trimetvlbicvklor2. 2. 11heptan
A) ( 1 R)- 1, 3, 3- trimetvlbicvklor2. 2. 1 lheptan- 2- on- oksim
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn A i mellomprodukt 2,1 fra (1R)-(-)-fenchon.
B) ( 1R)- 2- endo. exo- amino- 1. 3. 3- trimetvlbicvklof2. 2, nheptan og ( 1R)- 2- imino- 1. 3. 3- trimetvlbicvklof2, 2, 1lheptan
En oppløsning av 14 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 100 ml AcOH blir avkjølt til 10°C, 35 g Raney® nikkel blir tilsatt og temperaturen til blandingen får komme tilbake til RT. Blandingen blir deretter hydrogenert i 24 timer ved RT og ved atmosfærisk trykk. Katalysatoren blir filtrert fra på Célite®, en blanding av 100 ml vann og is blir satt til filtratet, pH blir bragt til 7 ved tilsetning av konsentrert NaOH-løsning, blandingen blir ekstrahert med eter, den organiske fasen blir tørret over MgS04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum, hvilket gir 10,77 g av en blanding av de forventede produkter.
Mellomprodukt 2. 4
2- exo-( propvlamino) bicvklor2. 2. 11heptan- hvdroklorid
A) 2- exo-( propionvlamino) bicvklo[ 2, 2, 1 jheptan
En oppløsning av 15 g 2-exo-aminonorbornan og 20,5 ml trietylamin i 80 ml DCM blir avkjølt i et isbad, en oppløsning av 11,2 ml propionylklorid i 80 ml DCM blir tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen blir omrørt natten over ved RT. Etter filtrering blir filtratet vasket med mettet vandig NaHC03-løsning og med vann, den organiske fasen blir tørret over MgS04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum, hvilket gir 23 g av det forventede produkt.
B) 2- exo-( propvlamino) bicvklo[ 2, 2, 11heptan- hvdroklorid
En oppløsning av 23 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 100 ml THF blir satt dråpevis til en suspensjon av 7,6 g litium-akuminium-hydrid i 100 ml THF og reaksjonsblandingen blir deretter tilbakeløpskokt i 2 timer og omrørt natten over ved RT. Den blir hydrolysert ved tilsetning av 10 ml vann, fulgt av 5 ml 15% NaOH-løsning og 14 ml vann. Etter omrøring i 15 minutter blir de uorganiske salter filtrert fra og filtratet blir konsentrert under vakuum. Den oppnådde oljen blir tatt opp med isoeter, en mettet løsning av saltsyre i eter blir tilsatt inntil pH er 1 og den dannede fellingen blir filtrert fra. Den blir tatt opp med AcOEt og ekstrahert med vann, den vandige fasen blir gjort alkalisk til pH 12 ved tilsetning av 5 N NaOH-løsning og ekstrahert med AcOEt, den organiske fasen blir vasket med vann og tørret over MgS04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Det oppnådde produktet blir tatt opp med isoeter, en mettet løsning av saltsyre i eter blir tilsatt inntil pH er 1 og den dannede fellingen blir filtrert fra, hvilket gir 14 g av det forventede produkt. Sm.p. = 230°C (dek.).
Mellomprodukt 2, 5
3- endo- aminobicvklor3, 2, 1 loktan- hvdroklorid
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet av H. Maskill et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. II, 1984, 1369-1376.
Mellomprodukt 2, 6
( 1R)- 2- enc/ o- amino- 1, 3, 3- trimetvlbicvklof2, 2. nheptan- hvdroklorid
En blanding av 15,5 g av forbindelsen oppnådd i trinn A i mellomprodukt 2,3 og 2 g platinaoksyd i 500 ml EtOH og 14 ml kloroform blir hydrogenert i et Parr-apparat ved RT og under et trykk på 8 bar. Katalysatoren blir filtrert fra på Célite® og filtratet blir konsentrert under vakuum. Residuet blir tatt opp med en mettet løsning av saltsyre i eter og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Residuet blir tatt opp med heksan, et uoppløselig materiale blir filtrert fra og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum, hvilket gir 5,64 g av en olje som krystalliserer etter tid. De dannede krystaller blir filtrert fra, blir tatt opp med heksan, filtrert fra igjen og vasket, hvilket gir 0,85 g av det forventede produkt.
Mellomprodukt 2,7
2,2,6,6-tetrametylcykloheksylamin
A) 2, 2. 6, 6- tetrametvlcvkloheksaikke- oksim
En oppløsning av 2,3 g hydroksylamin-hydroklorid og 3,6 g natriumacetat i 20 ml vann blir ved RT satt til en oppløsning av 3,4 g 2,2,6,6-tetrametylcyklo-heksanon i 20 ml MeOH, og reaksjonsblandingen blir deretter tilbakeløpskokt i 48 timer. Etter avkjøling til RT blir den dannede fellingen filtrert fra, vasket med vann og tørret under vakuum, hvilket gir 1,2 g av det forventede produkt.
B) 2, 2, 6, 6- tetrametvlcvkloheksvlamin
En oppløsning av 1 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 30 ml AcOH blir avkjølt til 0°C under en nitrogen-atmosfære, 2,5 g Raney® nikkel blir tilsatt og temperaturen til blandingen får stige til RT. Den således oppnådde blandingen blir hydrogenert i 24 timer og ved RT og under atmosfærisk trykk. Katalysatoren blir filtrert fra på Célite®, en blanding av vann/is blir satt til filtratet, pH blir bragt til 7 ved tilsetning av konsentrert NaOH-løsning, blandingen blir ekstrahert med AcOEt, den organiske fasen blir tørret over Na2S04 og oppløs-ningsmidlet blir avdampet under vakuum, hvilket gir 0,63 g av det forventede produkt.
Mellomprodukt 3, 1
3- fluor- 4- metvlbenzvlbromid
A) Etvl- 3- fluor- 4- metvlbenzoat
150 ml EtOH avkjøles i et isbad, 10 ml tionylklorid blir tilsatt langsomt, 10 g 3-fluor-4-metylbenzoesyre blir deretter tilsatt og reaksjonsblandingen blir omrørt, idet temperaturen får stige til RT. Den blir tilbakeløpskokt i 2 timer og deretter konsentrert under vakuum, hvilket gir 10,45 g av det forventede produkt i form av en olje.
B) 3- fluor- 4- metvlbenzvl- alkohol
En suspensjon av 3,26 g litium-akuminiumhydrid i 100 ml THF blir avkjølt til 0°C, en oppløsning av 10,45 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 50 ml THF blir tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen blir omrørt inntil temperaturen har steget til RT. Den blir deretter tilbakeløpskokt i 3 timer; ytterligere 1,5 g litium-akuminiumhydrid blir tilsatt og tilbakeløp blir fortsatt i 48 timer. Etter avkjøling til RT blir reaksjons-blandingen hydrolysert ved tilsetning av mettet vandig NH4CI-løsning og den organiske fasen blir deretter dekantert og beholdt. Den vandige fasen blir ekstrahert med THF, de samlede organiske faser blir deretter tørret over MgS04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum, hvilket gir 7,87 g av det forventede produkt i form av en olje.
C) 3- fluor- 4- metvlbenzvlbromid
En blanding av 7,8 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn og 112 ml 47% vandig HBr-løsning blir oppvarmet ved 100°C i 2 timer. Etter avkjøling til RT blir reaksjonsblandingen ekstrahert med eter, den organiske fasen blir tørret over MgS04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum, hvilket gir 11,15 g av det forventede produkt i form av en olje, som blir anvendt som sådan.
Mellomprodukt 3. 2
3- klor- 4- metvlbenzvliodid
En oppløsning av 8,5 g natriumjodid i 25 ml aceton blir satt dråpevis ved RT til en oppløsning av 9,6 g 3-klor-4-metylbenzylklorid i 15 ml aceton, og blandingen blir omrørt i 48 timer ved RT. Det dannede natriumklorid blir filtrert fra, filtratet blir tørret over Na2S04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum, hvilket gir 13 g av det forventede produkt i form av en olje, som blir anvendt som sådan.
Mellomprodukt 3. 3
3- klor- 4- fluorbenzvlbromid
0,05 g dibenzoylperoksyd og deretter 6,1 g N-bromsuccinimid blir satt til en blanding av 5 g 3-klor-4-fluortoluen og 100 ml CCI4 og reaksjonsblandingen blir tilbakeløpskokt i 12 timer. Det uoppløselige materiale blir filtrert fra og vasket med CCI4. Filtratet blir vasket med vann og med mettet NaCI-løsning, den organiske fasen blir tørret over Na2S04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum, hvilket gir 7,5 g av det forventede produkt i form av en olje, som blir anvendt som sådan.
Mellomprodukt 3. 4
1 -( 1 - brometvl)- 2, 4- diklorbenzen
15 ml av en 33% løsning av HBr i AcOH avkjøles til 0°C, 2 ml 2,4-diklor-1-(l-hydroksyetyl)benzen blir tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen blir omrørt i 30 minutter ved 0°C og deretter i 3 timer ved RT. Den blir hellet i isvann og ekstrahert med AcOEt, den organiske fasen blir vasket med mettet vandig NaHC03-løsning, med vann og med mettet NaCI-løsning og tørret over MgS04 og oppløs-ningsmidlet blir avdampet under vakuum, hvilket gir 3,4 g av det forventede produkt.
Mellomprodukt 3, 5
4- etvlbenzvlbromid
35 ml av en 33 % løsning av HBr i AcOH avkjøles til 0°C, 5 g 4-etylbenzyl-alkohol blir tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen blir omrørt i 30 minutter ved 0°C og deretter natten over ved RT. Den blir hellet i 200 ml is-vann, blandingen blir ekstrahert med AcOEt, den organiske fasen blir vasket med mettet vandig NaHC03-løsning og med mettet NaCI-løsning, tørret over Na2S04 og oppløs-ningsmidlet blir avdampet under vakuum, hvilket gir 5,6 g av det forventede produkt.
Mellomprodukt 3. 6
1 -( 1 - brometvl)- 3. 4- diklorbenzen
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 3,4 fra 25 ml av en 33 % løsning av HBr i AcOH og 5 g 3,4-diklor-1-(1-hydroksyetyl)benzen. 6,4 g av det forventede produkt blir oppnådd.
Mellomprodukt 3, 7
1-( 1- brometvl)- 4- metvlbenzen
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 3,4 fra 30 ml av en 33 % løsning av HBr i AcOH og 7 ml 1-(1-hydroksy-etyl)-4-metylbenzen. 9 g av det forventede produkt blir oppnådd.
Mellomprodukt 3, 8
1- brom- 5- klorindan
A) 1 - hvdroksv- 5- klorindan
En blanding av 2,5 g 5-klorindan-1-on og 30 ml THF blir avkjølt til 0-5°C, 2,5 ml konsentrert NaOH-løsning og deretter, i porsjoner, 0,88 g natrium-borhydrid blir tilsatt og reaksjonsblandingen blir omrørt natten over ved RT. Den blir hellet i 100 ml vann, blandingen blir surgjort til pH 2 ved tilsetning av konsentrert HCI-løsning, ekstrahert med AcOEt, den organiske fasen blir vasket med mettet NaCI-løsning og tørret over Na2S04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Residuet blir kromatografert på silika ved anvendelse av en cykloheksan/AcOEt-blanding (80/20 ; volum/volum), hvilket gir 2,1 g av det forventede produkt.
B) 1- brom- 5- klorindan
12 ml av en 33 % løsning av HBr i AcOH avkjøles til 0°C, 2 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn blir tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen blir omrørt i 30 minutter ved 0°C og deretter i 3 timer ved RT. Den blir hellet i 200 ml is-vann, blandingen blir ekstrahert med AcOEt, den organiske fasen blir vasket med mettet NaHC03-løsning, med mettet NaCI-løsning og tørret over Na2S04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum, hvilket gir 2,8 g av det forventede produkt.
EKSEMPEL 1
N- m S)- 1. 3. 3- trimetvlbicvklof2. 2. 11hept- 2- endo- vn- 1 -( 3. 4- diklor- benzvl)- 5-( 4- metvlfenvl) pyrazol- 3- karboksamid
A) 1-( 3, 4- diklorbenzvl)- 5-( 4- metvlfenvl) pvrazol- 3- karboksvlsvreklorid
1,52 ml tionylklorid blir ved RT satt til en oppløsning av 5,1 g av forbindelsen oppnådd i.Mellomprodukt 1,1 i 50 ml toluen og reaksjonsblandingen blir deretter tilbakeløpskokt i 4 timer og omrørt natten over ved RT. Den blir konsen-
trert under vakuum, residuet blir tatt opp med eter og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum, hvilket gir 5,17 g av det forventede produkt i form av en olje.
B) N- r( 1S)- 1, 3, 3- trimetvlbicvklor2. 2. 1lhept- 2endo- vn- 1-( 3. 4- diklorbenzvl)- 5-( 4-metvlfenvDpvrazol- 3- karboksamid
0,759 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn blir ved RT satt til en oppløsning av 0,38 g av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 2,1 og 0,554 ml trietylamin i 50 ml DCM, og reaksjonsblandingen blir omrørt natten over ved RT. Den blir konsentrert under vakuum, residuet blir ekstrahert med AcOEt, den organiske fasen blir vasket med mettet vandig NaHC03-løsning, med en buffer-løsning med pH 2 og med vann og tørret over MgS04, og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Residuet blir tatt opp med heksan og den dannede fellingen blir filtrert fra og tørret, hvilket gir 0,67 g av det forventede produkt. Sm.p. = 137°C.
EKSEMPEL 2 N- f( 1S)- 1. 3. 3- trimetvlbicvklor2, 2. nhept- 2exo- vn- 1-( 3. 4- diklorbenzvn- 5-( 4- metvlfenvl) pvrazol- 3- karboksamid 1 g av forbindelsen oppnådd i trinn A i EKSEMPEL 1 blir ved RT satt til en oppløsning av 0,5 g av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 2,2 og 0,364 ml trietylamin i 50 ml DCM, og reaksjonsblandingen blir omrørt natten over ved RT. Den blir konsentrert under vakuum, residuet blir ekstrahert med AcOEt, den organiske fasen blir vasket med mettet vandig NaHC03-løsning, med en buffer-løsning med pH 2 og med vann og tørret over MgS04, og oppløsningsmidlet blrr avdampet under vakuum. Residuet blir kromatografert på silika ved anvendelse av en cykloheksan/AcOEt-blanding (75/25; volum/volum) som elueringsmiddel. De følgende to isomerer blir separert: den mindre polare isomer: forbindelse i EKSEMPEL 1;
den mer polare isomer: 0,08 g av den forventede forbindelse;sm.p.=101°C.
NMR: 5 (ppm): 0,6 til 2 : u : 16H; 2,3 : s : 3H; 3,45 : d : 1H; 5,4 : s : 2H; 6,8 : s : 1H; 6,9 : dd : 1H; 7,1 til 7,4 : u : 6H; 7,5 : d : 1H
EKSEMPEL 3 og EKSEMPEL 4
N- m PO- 1. 3. 3- trimetvlbicvklor2. 2. 1 lhept- 2eA7do- vll- 1 -( 3. 4- diklorbenzvl)- 5-( 4- metvlfenyl) pyrazol- 3- karboksamid ( Eksempel 3) og
N- r( 1 PO- 1. 3. 3- trimetvlbicvklor2. 2. 1 lhept- 2exo- vll- 1 -( 3. 4- diklorbenzvl)- 5-( 4- metvlfenvl) pyrazol- 3- karboksamid ( Eksempel 4)
1 g av forbindelsen oppnådd i trinn A i EKSEMPEL 1 blir ved RT satt til en oppløsning av 0,5 g av blandingen av forbindelser oppnådd i Mellomprodukt 2,3 og 0,364 g trietylamin i 50 ml DCM, og reaksjonsblandingen blir omrørt natten over ved RT. Den blir konsentrert under vakuum, residuet blir ekstrahert med AcOEt, den organiske fasen blir vasket med mettet vandig NaHC03-løsning, med en bufferløsning med pH 2 og med vann og tørret over MgS04, og oppløsnings-midlet blir avdampet under vakuum. Residuet blir kromatografert på silika ved anvendelse av en cykloheksan/AcOEt-blanding (75/25; volum/volum) som elueringsmiddel. De følgende forskjellige forbindelser blir separert: den minst polare forbindelse: 0,07 g av forbindelsen fra EKSEMPEL 3; sm.p. = 130°C.
NMR: 5 (ppm): 0,6 til 1,9 : u : 16H; 2,3 : s : 3H; 3,65 : d : 1H; 5,4 : s : 2H; 6,85 : s : 1H; 6,9 : dd : 1H; 7,0 : d : 1H; 7,15 til 7,4 : u : 5H; 7,5 : d : 1H
0,09 g av forbindelsen fra EKSEMPEL 4; sm.p. = 121°C.
NMR: 5 (ppm): 0,6 til 2 : u : 16H; 2,3 : s : 3H; 3,4 : d : 1H; 5,4 : s : 2H; 6,8 : s : 1H; 6,9 : dd : 1H; 7,1 til 7,4 : u : 5H; 7,5 : d : 1H
og den mest polare forbindelse: 0,54 g N-[(1R)-1,3,3-trimetylbicyklo[2,2,1]-hept-2-yliden]-1-(3,4-diklorbenzyl)-5-(4-metylfenyl)pyrazol-3-karboksamid.
EKSEMPEL 5
N- rbicvklor2. 2. nhept- 2- exo- vn- N- propyl- 1-( 3. 4- diklorbenzvl)- 5-( 4- metvlfenvl)-pyrazol- 3- karboksamid
0,66 g av forbindelsen oppnådd i trinn A i EKSEMPEL 1 blir ved RT satt til en oppløsning av 0,266 g av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 2,4 og 0,48 ml trietylamin i 50 ml DCM, og reaksjonsblandingen blir omrørt natten over ved RT. Den blir konsentrert under vakuum, residuet blir ekstrahert med AcOEt, den organiske fasen blir vasket med mettet vandig NaHC03-løsning, med en buffer-
løsning med pH 2 og med vann og tørret over MgS04, og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Residuet blir kromatografert på silika ved anvendelse av en cykloheksan/AcOEt-blanding (70/30; volum/volum) som elueringsmiddel, hvilket gir 0,5 g av det forventede produkt. Sm.p. = 108°C.
EKSEMPEL 6
N- f( 1S)- 1. 3. 3- trimetvlbicvklor2. 2. 1lhept- 2endo- vn- 1-( 3- fluor- 4- metvlbenzvl)- 5-( 4-metylfenvl) pyrazol- 3- karboksamid
A) 1-( 3- fluor- 4- metvlbenzvl)- 5-( 4- metvlfenvl) pvrazol- 3- karboksvlsvre- klorid og 1-( 3- fluor- 4- metvlbenzvl)- 3-( 4- metvlfenvl)- pyrazol- 5- karboksvlsvreklorid
0,3 ml tionylklorid blir ved RT satt til en oppløsning av 0,9 g av blandingen av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 1,3 i 50 ml toluen og reaksjons-blandingen blir deretter tilbakeløpskokt i 5 timer og omrørt natten over ved RT. Den blir konsentrert under vakuum, residuet blir tatt opp med eter og oppløsnings-midlet blir avdampet under vakuum, hvilket gir 1 g av en blanding av de forventede produkter.
B) N-[( 1 S)- 1, 3. 3- trimetvlbicvklor2. 2. 1 lhept- 2endo- vl1- 1 -( 3- fluor- 4- metvl- benzvl)-5-( 4- metvlfenvl) pyrazol- 3- karboksamid
0,63 g av blandingen av forbindelser oppnådd i foregående trinn blir ved RT satt til en oppløsning av 0,33 g av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 2,1 og 0,48 ml trietylamin i 50 ml DCM og reaksjonsblandingen blir omrørt i 48 timer ved RT. Den blir konsentrert under vakuum, residuet blir ekstrahert med AcOEt, den organiske fasen blir vasket med mettet vandig NaHC03-løsning, med en buffer-løsning med pH 2 og med vann og tørret over MgS04, og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Residuet blir kromatografert på silika ved anvendelse av en cykloheksan/AcOEt-blanding (75/25; volum/volum) som elueringsmiddel. De følgende to forbindelser blir separert: den mindre polare forbindelse: 0,5 g av forbindelsen fra EKSEMPEL 6; sm.p. = 53°C.
[a]D<20> =-3,3° (c= 1; EtOH)
den mer polare forbindelse: N-[(1S)-1,3,3-trimetylbicyklo[2,2,1]hept-2endo-yl]-1-(3-fluor-4-metylbenzyl)-3-(4-metylfenyl)pyrazol-5-karboksamid
EKSEMPEL 7
N- f( 1S)- 1. 3. 3- trimeMbi^ metoksvfenvl) pyrazol- 3- karboksamid
A) 1-( 3- klor- 4- metvlbenzvl)- 5-( 4- metoksvfenvl) pyrazol- 3- karboksvlsvreklorid oa 1-( 3- klor- 4- metvlbenzvl)- 3-( 4- metoksvfenvl)- pvrazol- 5- karboksylsvreklorid
En blanding av disse to forbindelser blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn A i EKSEMPEL 6 fra 1,7 g av blandingen av forbindelser oppnådd i Mellomprodukt 1,5, 0,54 ml tionylklorid og 50 ml toluen. 1,77 g av en blanding av de forventede produkter blir oppnådd.
B) N- r( 1S)- 1. 3. 3- trimetvlbicvklor2. 2. 1lhept- 2endo- vn- 1-( 3- klor- 4- metvlbenzvl)-5-( 4- metoksvfenvl) pyrazol- 3- karboksamid
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn B i EKSEMPEL 6 fra 0,531 g av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 2,1, 0,775 ml trietylamin, 100 ml DCM og 1 g av blandingen av forbindelser oppnådd i foregående trinn. Produktet blir kromatografert på silika ved anvendelse av en cykloheksan/ AcOEt- blanding (75/25; volum/volum) som elueringsmiddel. De følgende to forbindelser blir separert: den mindre polare forbindelse: 0,77 g av forbindelsen of EKSEMPEL 7; sm.p. = 116°C.
[a]D<20> = -1,1°(c= 1; EtOH)
den mer polare forbindelse: N-[(1S)-1,3,3-trimetylbicyklo[2,2,1]hept-2-eA7do-yl]-1-(3-klor-4-metylbenzyl)-3-(4-metoksyfenyl)pyrazol-5-karboksamid
EKSEMPEL 8
N-( adamant- 2- vl)- 1-( 2, 4- diklorbenzvl)- 5-( 4- klofrenvl)- pvrazol- 3- karboksamid
A) 1-( 2. 4- diklorbenzvl)- 5-( 4- klorfenvl) pyrazol- 3- karboksvlsvreklorid
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn A i EKSEMPEL 1 fra 3,27 g av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 1,7, 2,2 ml tionylklorid og 60 ml toluen. Dette gir 3,25 g av det forventede produkt, som blir anvendt som sådant.
B) N-( adamant- 2- vl)- 1-( 2, 4- diklorbenzvl)- 5-( 4- klorfenyl)- pvrazol- 3- karboksamid
En oppløsning av 0,39 g 2-aminoadamantan-hydroklorid og 0,58 ml trietylamin i 15 ml DCM blir avkjølt til 0°C, en oppløsning av 0,8 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 15 ml DCM blir tilsatt dråpevis, og reaksjons-blandingen blir omrørt i 16 timer ved RT. Den blir hellet i 50 ml is-vann, den organiske fasen blir dekantert, vasket med vann og med mettet NaCI-løsning og tørret over MgS04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum, hvilket gir 0,42 g av det forventede produkt etter krystallisering og deretter omkrystallisering fra en DCM/isoeter-blanding. Sm.p. = 154°C.
EKSEMPEL 9
N- reA7do- bicvklor3. 2. 1 loct- 3- vll- 1 -( 2. 4- diklorbenzvl)- 5-( 4- klor- fenvl) pyrazol- 3-karboksamid
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn B av EKSEMPEL 8 fra 0,17 g av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 2,5, 0,3 ml trietylamin i 10 ml DCM og 0,41 g av forbindelsen oppnådd i trinn A av EKSEMPEL 8 i 10 ml DCM. Det oppnådde produktet blir renset ved kromatografi på silika ved anvendelse av en gradient av en toluen/AcOEt-blanding (97/3; volum/volum til 95/5; volum/volum) som elueringsmiddel, hvilket gir 0,43 g av det forventede produkt. Sm.p. = 130°C.
EKSEMPEL 10
N- rnSV1. 3. 3- trimetvlbicvklof2. 2. 11hept- 2- endo- vl1- 1- r( 1R. S)- 1-( 2. 4- diklorfenvnetvn-5-( 4- klorfenvl) pvrazol- 3- karboksamid
A) 1-[ 1-( 2. 4- diklorfenvl) etvn- 5-( 4- klorfenvl) pvrazol- 3- karboksvlsvreklorid
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn A av EKSEMPEL 1 fra 0,68 g av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 1,14, 0,45 ml tionylklorid og 30 ml toluen. 0,86 g av det forventede produkt blir oppnådd.
B) N- r( 1 S)- 1. 3, 3- trimetvlbicvklor2. 2. 11hept- 2- endo- vll- 14( 1 R. S)- 1 -( 2. 4- diklorfenvl) etvl1- 5-( 4- klorfenvl) pvrazol- 3- karboksamid
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn B av EKSEMPEL 8 fra 0,34 g av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 2,1 og 0,5 ml trietylamin i 15 ml DCM og 0,72 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 15 ml DCM. Det oppnådde produktet blir renset ved kromatografi på silika ved anvendelse av en toluen/AcOEt-blanding (96/4; volum/volum) som elueringsmiddel, hvilket gir 0,84 g av det forventede produkt. Sm.p. = 70°C.
EKSEMPEL 11
N4( 1SM. 3. 3- trimetvlbicvk^ dimetoksvfenvl) pyrazol- 3- karboksamid
A) 1-( 3. 4- diklorbenzvl)- 5-( 2. 6- dimetoksvfenvl) pvrazol- 3- karboksvlsvreklorid
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn A av EKSEMPEL 1 fra 1,1 g av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 1,15, 0,6 ml tionylklorid og 25 ml toluen. 1 g av det forventede produkt blir oppnådd.
B) N- rnS)- 1. 3. 3- trimetvlbicvklor2. 2. nhept- 2endo- vn- 1-( 3. 4- diklorbenzvl)- 5-( 2. 6- dimetoksvfenvl) pvrazol- 3- karboksamid
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn B av EKSEMPEL 1 fra 0,303 g av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 2,1 og 0,4 ml trietylamin i 15 ml DCM og 0,6 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 15 ml DCM. Produktet blir renset ved krystallisering fra en cykloheksan/AcOEt-blanding (75/25; volum/volum), hvilket gir 0,53 g av det forventede produkt.
Nd20 = +1,2° (c=1;EtOH)
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen samlet i TABELL 2 nedenfor blir fremstilt ved fremgangsmåtene beskrevet i de foregående EKSEMPLER fra de passende syreklorider, som er oppnådd fra syrene beskrevet i fremstillingene og forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 2,1.
(a) Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåtene beskrevet i trinn A
og deretter trinn B av EKSEMPEL 1. Produktet blir renset ved kromatografi på silika ved anvendelse av en cykloheksan/AcOEt-blanding (75/25; volum/
volum) som elueringsmiddel.
(b) Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåtene beskrevet i trinn A
og deretter trinn B av EKSEMPEL 8. Produktet blir renset ved kromatografi på silika ved anvendelse av en toluen/AcOEt-blanding (90/10; volum/volum) som elueringsmiddel.
(c) Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåtene beskrevet i trinn A
og deretter trinn B av EKSEMPEL 1. Produktet blir renset ved kromatografi på silika ved anvendelse av en cykloheksan/AcOEt-blanding (80/20; volum/
volum) som elueringsmiddel.
(d) Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåtene beskrevet i trinn A
og deretter trinn B av EKSEMPEL 1. Produktet blir renset ved krystallisering fra AcOEt.
(e) Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåtene beskrevet i trinn A
og deretter trinn B av EKSEMPEL 1. Produktet blir renset ved krystallisering
fra isoeter.
(f) Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåtene beskrevet i trinn A
og deretter trinn B av EKSEMPEL 32 ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 2,1. Produktet blir renset ved kromatografi på silika ved anvendelse av en cykloheksan/AcOEt-blanding (80/20 ; volum/
volum) som elueringsmiddel.
(g) Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåtene beskrevet i trinn A
og deretter trinn B av EKSEMPEL 32 ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 2,1. Etter tørring over Na2S04 blir oppløsnings-midlet delvis konsentrert og den dannede fellingen blir filtrert fra, vasket med isoeter og tørret.
EKSEMPEL 32
N- fd m- 1. 3. 3- trimetvlbicvklor2. 2. 1lhept- 2endo- vll- 1 -( 4- metvlbenzvl)- 5-( 4- klor- 3-metvlfenvl) pvrazol- 3- karboksamid
A) 1-( 4- metvlbenzvl)- 5-( 4- klor- 3- metvlfenvl) pyrazol- 3- karboksvlsvreklorid
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn A av EKSEMPEL 1 fra 2,8 g av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 1,10, 1,7 ml tionylklorid og 50 ml toluen. 2,9 g av det forventede produkt blir oppnådd.
B) N- f( 1 m- 1. 3. 3- trimetvlbicvklor2. 2. 1 lhept- 2- endo- vll- l -( 4- metvlbenzvl)- 5-( 4-klor- 3- metylfenvl) pvrazol- 3- karboksamid
En oppløsning av 1,6 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 20 ml DCM blir dråpevis ved RT satt til en oppløsning av 0,765 g av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 2,6 og 1 ml trietylamin i 20 ml DCM, og reaksjons-blandingen blir omrørt natten over ved RT. Den blir konsentrert under vakuum, residuet blir tatt opp med AcOEt, uoppløselig materiale blir filtrert fra, filtratet blir vasket med mettet vandig NaHC03-løsning, med en buffer-løsning med pH 2 og med mettet vandig NaCI- løsning og tørret over Na2S04, og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Residuet blir kromatografert på silika ved anvendelse av en cykloheksan/AcOEt-blanding (75/25 ; volum/volum) som elueringsmiddel, hvilket gir 1,08 g av det forventede produkt. Sm.p. = 108°C.
[a]D<20> = +0,3° (c= 1; EtOH)
EKSEMPEL 33
N- r( 1R)- 1. 3. 3- trimetvlbicvklof2. 2. nhept- 2exo- vn- 1-( 4- metvlbenzvl)- 5-( 4- klor- 3-metvlfenvl) pyrazol- 3- karboksamid
0,6 ml trietylamin og deretter dråpevis en oppløsning av 0,66 g av forbindelsen oppnådd i trinn A av EKSEMPEL 32 i 10 ml DCM blir satt til en oppløsning av 0,4 g av blandingen av forbindelser oppnådd i Mellomprodukt 2,3 i 10 ml DCM, og reaksjonsblandingen blir omrørt natten over ved RT. Den blir konsentrert under vakuum, residuet blir ekstrahert med AcOEt, uoppløselig materiale blir filtrert fra, filtratet blir vasket to ganger med mettet vandig NaHC03-løsning, to ganger med en buffer- løsning med pH 2 og to ganger med mettet vandig NaCI-løsning, den organiske fasen blir tørret over Na2S04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Residuet blir kromatografert på silika ved anvendelse av en cykloheksan/AcOEt-blanding (80/20 ; volum/volum) som elueringsmiddel. En blanding inneholdende 58 % av forbindelsen fra EKSEMPEL 33 (exo-form) og 41,6 % av forbindelsen fra EKSEMPEL 32 ( endo-form), bestemt ved analytisk HPLC, blir oppnådd. De to isomerer blir separert ved preparativ HPLC : 0,31 g av prøven som skal renses blir oppløst i en blanding av 13 ml av start-elueringsmidiet (A/B : 10 %/90%), 9 ml MeOH og 4 ml acetonitril. De følgende forbindelser blir oppnådd etter fryse-tørring : 0,084 g av forbindelsen fra EKSEMPEL 33 ; renhet: 100 % (analytisk HPLC), med RTi = 41 minutter.
[a]D2<0> = -8,8° (c=1;EtOH)
NMR : 5 (ppm): 0,8 til 1,15 : 3s : 9H ; 1,2 til 2 : u : 7H ; 2,2 til 2,25 : u : 6H ; 3,5 : d : 1H ; 5,4 : s : 2H ; 6,8 til 7,7 : u : 9H ;
0,056 g av forbindelsen fra EKSEMPEL 32 ; renhet: 98 % (analytisk HPLC), med RTi = 43,9 minutter.
EKSEMPEL 34
N- f( 1 S)- 1. 3. 3- trimetvlbicvklor2. 2. 1 lhept- 2exo- vll- 1 -( 4- metvlbenzvl)- 5-( 4- klor- 3-metylfenvl) pyrazol- 3- karboksamid
1,5 ml trietylamin og deretter dråpevis en oppløsning av 1,6 g av forbindelsen oppnådd i trinn A av EKSEMPEL 32 i 20 ml DCM blir satt til en oppløsning av 0,853 g av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 2,2 i 20 ml DCM, og reaksjonsblandingen blir omrørt natten over ved RT. Den blir konsentrert under vakuum, residuet blir ekstrahert med AcOEt, uoppløselig materiale blir filtrert fra, filtratet blir vasket to ganger med mettet vandig NaHC03-løsning, to ganger med en buffer-løsning med pH 2 og to ganger med mettet vandig NaCI-løsning, den organiske fasen blir tørret over Na2S04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Residuet blir kromatografert på silika ved anvendelse av en cykloheksan/ AcOEt-blanding (80/20 ; volum/volum) som elueringsmiddel. En blanding inneholdende 58 % av forbindelsen fra EKSEMPEL 34 (exo- form) og 37 % av forbindelsen fra EKSEMPEL 18 (endo-form), bestemt ved analytisk HPLC, blir oppnådd. De to isomerer blir separert ved preparativ HPLC : 0,23 g av prøven som skal renses blir oppløst i en blanding av 13 ml av start-elueringsmidlet (A/B : 10%/90%), 3 ml MeOH og 9 ml acetonitril. De følgende forbindelser blir oppnådd etter fryse-tørring : 0,16 g av forbindelsen fra EKSEMPEL 34 ; renhet: 99,6 % (analytisk HPLC), med RTi = 34,7 minutter; sm.p. = 49°C.
[a]D<20> =-6,8° (c=1;EtOH)
NMR : 6 (ppm): 0,8 til 1,15 : 3s : 9H ; 1,2 til 2 : u : 7H ; 2,1 til 2,4 : u : 6H ; 3,5 : d : 1H ; 5,4 : s : 2H ; 6,8 til 7,6 : u : 9H ;
0,066 g av forbindelsen fra EKSEMPEL 18 ; renhet: 94,7 % (analytisk ' HPLC) med RTi = 37,2 minutter.
EKSEMPEL 35
N-( 2. 2. 6. 6- tetrametvlcvkloheks- 1- vl)- 1-( 4- metvlbenzvl)- 5-( 4- klor- 3- metvlfenvl)-pyrazol- 3- karboksamid
0,4 ml trietylamin og deretter dråpevis en oppløsning av 0,55 g av forbindelsen oppnådd i trinn A av EKSEMPEL 32 i 15 ml DCM blir satt til en oppløsning av 0,25 g av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 2,7 i 15 ml DCM og reaksjons-
blandingen blir omrørt natten over ved RT. Den blir konsentrert under vakuum, residuet blir ekstrahert med AcOEt, filtratet blir vasket to ganger med mettet vandig NaHC03-løsning, to ganger med en bufferløsning med pH 2 og to ganger med mettet vandig NaCI-løsning, den organiske fasen blir tørret over Na2S04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Residuet blir kromatografert på silika ved anvendelse av en cykloheksan/AcOEt-blanding (80/20 ; volum/volum) som elueringsmiddel, hvilket gir 0,1 g av det forventede produkt.
EKSEMPEL 36
N- fbicvklor2. 2. 11hept- 2exo- vll- 1 -( 3- klor- 4- metvlbenzvl)- 5-( 3. 4- diklorfenvl) pyrazol- 3-karboksamid
A) 1-(3-klor-4-metylbenzyl)-5-(3,4-diklorfenyl)pyrazol-3-karboksylsyreklorid
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn A av EKSEMPEL 1 fra 10 g av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 1,22, 5,5 ml tionylklorid og 125 ml toluen. 9,41 g av det forventede produkt blir oppnådd.
B) N- rbicvklor2. 2. nhept- 2- exo- vn- 1-( 3- klor- 4- metvlbenzvl)- 5-( 3, 4- diklorfenvn-pyrazol- 3- karboksamid
En oppløsning av 1,5 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 15 ml DCM blir ved RT satt til en oppløsning av 0,411 g 2-exo-aminonorbornan og 1 ml trietylamin i 15 ml DCM og reaksjonsblandingen blir omrørt natten over ved RT. Den blir konsentrert under vakuum, residuet blir ekstrahert med AcOEt, uopp-løselig materiale blir filtrert fra, den organiske fasen blir vasket med mettet vandig NaHC03-løsning og med en bufferløsning med pH 2, tørret over MgS04i og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Residuet blir kromatografert på silika ved anvendelse av en cykloheksan/AcOEt-blanding (80/20 ; volum/volum) som elueringsmiddel, hvilket gir 0,5 g av det forventede produkt. Sm.p. = 145,6°C.
EKSEMPEL 37
N- rbicvklor2. 2. 1 lhept- 2- exo- vn- N- propyl- 1 -( 3- klor- 4- metvlbenzvh- 5-( 3. 4- diklorfenvl) pyrazol- 3- karboksamid
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn B av EKSEMPEL 36 fra 0,695 g av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 2,4, 1 ml trietylamin i 15 ml DCM og 1,5 g av forbindelsen oppnådd i trinn A av EKSEMPEL 36 i 15 ml DCM. 0,417 g av det forventede produkt blir oppnådd.
EKSEMPEL 38
N-( 2- metvlcvkloheks- 1- vl)- 1-( 3- klor- 4- metvlbenzvh- 5-( 3. 4- diklorfen karboksamid
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn B av EKSEMPEL 36 fra 1 ml 2-metylcykloheksylamin, 1 ml trietylamin i 15 ml DCM og 1,5 g av forbindelsen oppnådd i trinn A av EKSEMPEL 36 i 15 ml DCM. Forbindelsen blir renset ved kromatografi på silika ved anvendelse av en DCM/MeOH-blanding (98/2 ; volum/volum) som elueringsmiddel, hvilket gir 0,27 g av det forventede produkt. Sm.p. = 165°C.
EKSEMPEL 39
N-( 2. 6- dimetvlcvkloheks- 1- vlV1-( 3- klor- 4- metvlbenzvlV5-( 3. 4- diklorfenvl) pvrazol- 3-karboksamid
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn B av EKSEMPEL 36 fra 0,605 g 2,6-dimetylcykloheksylamin hydroklorid, 1 ml trietylamin i 15 ml DCM og 1,5 g av forbindelsen oppnådd i trinn A av EKSEMPEL 36 i 15 ml DCM. 0,6 g av det forventede produkt blir oppnådd ; sm.p. = 59,9°C.
EKSEMPEL 40
N- f( 1S)- 1. 3. 3- trimetvlbicvklor2. 2. nhept- 2endo- vll- 1- r( 1R. S)- 1-( 3. 4- diklorfenvl) etvll-5-( 4- metvlfenvl) pyrazol- 3- karboksamid
A) 1- ri-( 3, 4- diklorfenyl) etvn- 5-( 4- metvlfenvl) pyrazol- 3- karboksvlsvreklorid
0,7 ml tionylklorid blir ved RT satt til en suspensjon av 1,2 g av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 1,25 i 50 ml toluen, og reaksjonsblandingen blir deretter tilbakeløpskokt i 2 timer. Etter avkjøling til RT blir den konsentrert under vakuum, residuet blir tatt opp med toluen og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum, hvilket gir 1,3 g av det forventede produkt.
B) N- r( 1S)- 1. 3. 3- trimetvlbicvklof2. 2. 1lhept- 2- endo- vn- 1- r( 1R. S)- 1-( 3. 4- diklor-fenvDetvll- 5-( 4- metvlfenvl) pvrazol- 3- karboksamid
0,6 ml trietylamin og deretter dråpevis en oppløsning av 0,7 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 15 ml DCM blir satt til en oppløsning av 0,341 g av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 2,1 i 15 ml DCM, og reaksjons-blandingen blir omrørt natten over ved RT. Den blir konsentrert under vakuum,
residuet blir tatt opp med AcOEt, uoppløselig materiale blir filtrert fra, filtratet blir vasket med mettet vandig NaHC03-løsning, med en bufferløsning med pH 2 og med mettet vandig NaCI- løsning, den organiske fasen blir tørret over Na2S04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Residuet blir kromatografert på silika ved anvendelse av en cykloheksan/AcOEt- blanding som elueringsmiddel, hvilket gir 0,54 g av det forventede produkt. Sm.p. = 112°C.
NMR : 8 (ppm): 0,6 til 1,9 : u : 19H ; 2,3 : s : 3H ; 3,6 : mt: 1H ; 5,55 : qd : 1H ; 6,6 til 7,6 : u : 9H.
EKSEMPEL 41
N- fnSV1. 3. 3- trimetvlbicvklor2. 2. 11heDt- 2- eA7do- vn- 1- r( 1R. S)- 1-( 4- metvlfenvnetvll-5-( 4- klor- 3- metvlfenvl) pvrazol- 3- karboksamid
A) 1- n-( 4- metvlfenvl) etvn- 5-( 4- klor- 3- metvlfenvl) pvrazol- 3- karboksvlsvreklorid
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn A av EKSEMPEL 40 fra 0,61 g av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 1,26 i 30 ml toluen og 0,4 ml tionylklorid. 0,7 g av det forventede produkt blir oppnådd.
B) N4( 1 S)- 1. 3. 3- trimetvlbicvklor2. 2. 1 lhept- 2- endo- vll- 1 4( 1 R. S)- 1 -( 4- metvlfenvl) etvn- 5-( 4- klor- 3- metvlfenvl') pvrazol- 3- karboksamid
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn B av EKSEMPEL 40 fra 0,36 g av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 2,1 i 15 ml DCM, 0,45 g trietylamin og en oppløsning av 0,7 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 15 ml DCM. Forbindelsen blir renset ved kromatografi på silika ved anvendelse av en cykloheksan/AcOEt-blanding (75/25 ; volum/volum) som elueringsmiddel, hvilket gir 0,13 g av det forventede produkt. Sm.p. = 65°C.
NMR : 5 (ppm): 0,8 til 2,05 : u : 19H ; 2,2 til 2,5 : u : 6H ; 3,75 : d : 1H ; 5,65 : qd : 1H ; 6,8 til 7,7 : u : 9H.
EKSEMPEL 42
N- f( 1 S)- 1. 3. 3- trimetvlbicvklor2. 2. 11hept- 2endo- vl1- 14( 1 R. S)- 1 -( 3. 4- diklorfenvnetvn-5-( 4- klor- 3- metvlfenvl) pyrazol- 3- karboksamid
A) 141-( 3, 4- diklorfenvl) etvll- 5-( 4- klor- 3- metvlfenvl) pyrazol- 3- karboksvlsvreklorid
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn A av EKSEMPEL 40 fra 0,9 g av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 1,27 i 20 ml toluen og 0,5 ml tionylklorid. 0,95 g av det forventede produkt blir oppnådd.
B) N4( 1S)- 1. 3. 3- trimetvlbicvklor2. 2. 1lhept- 2- endo- vll- 1- r( 1R. S)- 1-( 3. 4- diklorfenyl) etvl1- 5-( 4- klor- 3- metvlfenvl) pvrazol- 3- karboksamid
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn B av EKSEMPEL 40 fra 0,455 g av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 2,1 i 15 ml DCM, 0,8 g trietylamin og en oppløsning av 0,95 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 15 ml DCM. Etter tørring av den organiske fasen over Na2S04, blir oppløsningsmidlet delvis konsentrert under vakuum og de dannede krystallene blir filtrert fra, hvilket gir 0,76 g av det forventede produkt. Sm.p. = 156°C.
NMR : 8 (ppm) : 0,6 til 2 : u : 19H ; 2,35 : s : 3H ; 3,7 : mt: 1H ; 5,7 : qd : 1H ; 6,7 til 7,7 : u : 8H.
EKSEMPEL 43
N- r( 1S)- 1. 3. 3- trimetvlbicvklor2. 2. 11hept- 2- eA7do- vl1- 1- r( 1R. S)- 1-( 4- metvlfenvl)-propvl]- 5-( 4- klor- 3- metvlfenvl) pvrazol- 3- karboksamid
A) 1- f1-( 4- metvlfenyl) propyll- 5-( 4- klor- 3- metvlfenvl) pvrazol- 3- karboksvlsvreklorid
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn A av EKSEMPEL 40 fra 0,87 g av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 1,28 i 50 ml toluen og 0,26 ml tionylklorid. 0,89 g av det forventede produkt blir oppnådd.
B) N- f( 1 S)- 1. 3. 3- trimetvlbicvklof2. 2. 1 lhept- 2endo- vll- 1 - f( 1 R. SV1 -( 4- metvlfenvl) propvn- 5-( 4- klor- 3- metvlfenvl) pyrazol- 3- karboksamid
0,363 ml trietylamin blir satt til en oppløsning av 0,51 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn og 0,25 g av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 2,1 i 50 ml DCM, og reaksjonsblandingen blir omrørt i 72 timer ved RT. Den blir konsentrert under vakuum, residuet blir ekstrahert med AcOEt, uoppløselig materiale blir filtrert fra, filtratet blir vasket med mettet vandig NaHC03-løsning, med en bufferløsning med pH 2 og med mettet NaCI-løsning, den organiske fasen blir tørret over Na2S04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Residuet blir kromatografert på silika ved anvendelse av en cykloheksan/AcOEt-
blanding (75/25 ; volum/volum) som elueringsmiddel, hvilket gir 0,44 g av det forventede produkt. Sm.p. = 136°C.
NMR : 5 (ppm): 0,5 til 2,6 : u : 27H ; 3,75 : d : 1H ; 4,95 : dd : 1H ; 6,6 til 7,4 : u : 9H.
EKSEMPEL 44
N- r( 1S)- 1. 3. 3- trimetvlbicvklor2. 2. 11hept- 2endo- vll- 1- ri- metvl- 1-( 4- metvlfenvnetvll-5-( 4- klor- 3- metvlfenvl) pyrazol- 3- karboksamid
A) 1 - f 1 - metvl- 1 -( 4- metvlfenvl) etvn- 5-( 4- klor- 3- metvlfenvl) pvrazol- 3- karboksvl-s<y>reklorid
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn A av EKSEMPEL 40 fra 1,5 g av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 1,29 i 100 ml toluen og 0,44 ml tionylklorid. 1,55 g av det forventede produkt blir oppnådd.
B) N- f( 1S)- 1, 3, 3- trimetvlbicvklof2. 2, 11hept- 2enc/ o- vn- 1- ri - metvl- 1 -( 4- metvlfenvl) etvn- 5-( 4- klor- 3- metylfenvl) pvrazol- 3- karboksamid
0,424 ml trietylamin blir satt til en oppløsning av 0,59 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn og 0,29 g av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 2,1 i 50 ml DCM, og reaksjonsblandingen blir omrørt natten over ved RT. Den blir konsentrert under vakuum, residuet blir ekstrahert med AcOEt, uoppløselig materiale blir filtrert fra, filtratet blir vasket med mettet vandig NaHC03-løsning, med en bufferløsning med pH 2 og med mettet NaCI-løsning, den organiske fasen blir tørret over Na2S04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Residuet blir kromatografert på silika ved anvendelse av en DCM/MeOH-blanding (97,5/2,5 ; volum/volum) som elueringsmiddel, hvilket gir 0,3 g av det forventede produkt. Sm.p. = 195°C.
[a]D<20> = -6,5° (c = 0,64; DCM)
EKSEMPEL 45
N-[( 1S)- 1. 3. 3- trimetvlbicvklor2. 2. nhept- 2endo- vll- 1-( 2, 4- diklorbenzvl)- 5-( 4- klorfenyl)- 4- metvlpyrazol- 3- karboksamid
A) 1-( 2, 4- diklorbenzvl)- 5-( 4- klorbenzvl)- 4- metvlpvrazol- 3- karboksvlsvreklorid
0,191 ml tionylklorid blir ved RT satt til en oppløsning av 0,71 g av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 1,30 i 50 ml toluen, og reaksjonsblandingen blir deretter tilbakeløpskokt natten over. Den blir konsentrert under vakuum, residuet
blir tatt opp med toluen og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum, hvilket gir 0,72 g av det forventede produkt i form av en olje som stivner.
B) N- f( 1S)- 1. 3. 3- trimetvlbicvklor2. 2. 11hept- 2- endo- vll- 1-( 2. 4- diklorbenzvl)- 5-( 4-klorfenvl)- 4- metylpyrazol- 3- karboksamid
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn B av EKSEMPEL 43 fra 0,315 g av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 2,1, 0,46 ml trietylamin og 0,653 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 50 ml DCM. 0,68 g av det forventede produkt blir oppnådd ; sm.p. = 125°C.
[a]D<20> = -0,3° (c=1;EtOH)
EKSEMPEL 46
N- r( 1S)- 1. 3. 3- trimetvlbicvklor2. 2. 11hept- 2endo- vll- 1-( 3. 4- diklorbenzvn- 5-( 4- klorfenvl)- 4- metvlpyrazol- 3- karboksamid
A) 1-( 3, 4- diklorbenzvl)- 5-( 4- klorfenvl)- 4- metvlpvrazol- 3- karboksvlsvreklorid
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn A av EKSEMPEL 45 fra 1 g av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 1,31 i 50 ml toluen og 0,28 ml tionylklorid. 1,03 g av det forventede produkt blir oppnådd i form av en olje som stivner.
B) N- r( 1SV1. 3. 3- trimetvlbicvklof2. 2. 1lhept- 2endo- vn- 1-( 3. 4- diklorbenzvl)- 5-( 4-klorfenvl)- 4- metvlpyrazol- 3- karboksamid
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn B av EKSEMPEL 43 fra 0,315 g av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 2,1, 0,46 ml trietylamin og 0,687 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 50 ml DCM. 0,72 g av det forventede produkt blir oppnådd ; sm.p. = 69°C.
[a]D<20> =-1,8° (c = 1; EtOH)
EKSEMPEL 47
N- r( 1S)- 1. 3. 3- trimetvlbicvklor2. 2. nhept- 2- endo- vll- 1-( 3- klor- 4- metvlbenzvlV5-( 4-klorfenvl)- 4- metvlpvrazol- karboksamid
A) 1-( 3- klor- 4- metvlbenzvl)- 5-( 4- klorfenvl)- 4- metvlpvrazol- 3- karboksvlsvreklorid
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn A av EKSEMPEL 45 fra 1 g av den urensede forbindelse oppnådd i Mellomprodukt 1,32 i 50 ml toluen og 0,29 ml tionylklorid. 1,05 g av det forventede produkt blir oppnådd.
B) N-[( 1 S)- 1. 3. 3- trimetvlbicvklof2. 2. 11hept- 2endo- vl1- 1 -( 3- klor- 4- metvlbenzvD-5-( 4- klorfenvl)- 4- metvlpvrazol- karboksamid
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn B av EKSEMPEL 43 fra 0,29 g av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 2,1, 0,24 ml trietylamin og 0,6 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 50 ml DCM. 0,43 g av det forventede produkt blir oppnådd ; sm.p. = 58°C.
[a]D<20> = -1,7°(c= 1; EtOH)
EKSEMPEL 48
N- K1S)- 1, 3. 3- trimetvlbicvklof2. 2. 11hept- 2endo- vll- 1 -( 4- metvlbenzvl)- 5-( 4- klor- 3-metvlfenvl)- 4- metvlpvrazol- 3- karboksamid
A) 1-( 4- metvlbenzvl)- 5-( 4- klor- 3- metvlfenvl)- 4- metvlPvrazol- 3- karboksvlsvreklorid 1 ml tionylklorid blir satt til en suspensjon av 1,5 g av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 1,33 i 40 ml toluen, og reaksjonsblandingen blir tilbakeløpskokt i 2 timer. Den blir konsentrert under vakuum, residuet blir tatt opp med toluen og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum, hvilket gir 1,5 g av det forventede produkt.
B) N- f( 1S)- 1. 3. 3- trimetvlbicvklor2. 2. nhept- 2endo- vn- 1-( 4- metvlbenzvl)- 5-( 4-klor- 3- metvlfenvl)- 4- metvlpyrazol- 3- karboksamid
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn B av EKSEMPEL 43 fra 0,42 g av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 2,1, 0,7 ml trietylamin og 0,8 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 40 ml DCM. 0,62 g av det forventede produkt blir oppnådd ; sm.p. = 58°C.
[oc]D20 = -2,4° (c = 1; EtOH)
EKSEMPEL 49
N- r( 1S)- 1. 3. 3- trimetvlbicvklof2. 2. 1lhept- 2endo- vn- 1-( 3. 4- diklorbenzvl)- 5- r4- klor- 3-metvlfenvl)- 4- metvlpvrazol- 3- karboksamid
A) 1-( 3. 4- diklorbenzvl)- 5-( 4- klor- 3- metvlfenvl)- 4- metvlpvrazol- 3- karboksvlsvreklorid
1,5 ml tionylklorid blir satt til en suspensjon av 2,7 g av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 1,34 i 50 ml toluen, og reaksjonsblandingen blir tilbakeløps-kokt i 2 timer. Den blir konsentrert under vakuum, residuet blir tatt opp med toluen
og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum, hvilket gir 2,8 g av det forventede produkt.
B) N-[(1 S)-1,3,3-trimetylbicyklo[2,2,1 ]hept-2endo-yl]-1 -(3,4-diklorbenzyl)-5-(4-klor-3-metylfenyl)-4-metylpyrazol-3-karboksamid
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn B av EKSEMPEL 43 fra 0,683 g av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 2,1, 1,2 ml trietylamin og 1,5 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 40 ml DCM. 1,03
g av det forventede produkt blir oppnådd ; sm.p. = 69°C.
aD<20> = -2,1°(c= 1; EtOH)
EKSEMPEL 50
N- K 1 S)- 1. 3. 3- trimetvlbicvklor2. 2. 11hept- 2endo- vl1- 1 -( 3- klor- 4- metvlbenzvl)- 5-( 4- klorfenvn-4-( etoksymetvl) pyrazol- 3- karboksamid
A) 1-( 3- klor- 4- metvlbenzvl)- 5-( 4- klorfenvl)- 4-( etoksvmetvl) pvrazol- 4- karboksvl-syreklorid
0,053 ml tionylklorid blir satt til en oppløsning av 0,2 g av forbindelsen opp-
nådd i Mellomprodukt 1,35 i 30 ml toluen og reaksjonsblandingen blir tilbakeløps-
kokt i 2 timer. Den blir konsentrert under vakuum, residuet blir tatt opp med toluen og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum, hvilket gir 0,21 g av det forventede produkt i form av en olje.
B) N- f( 1S)- 1. 3. 3- trimetvlbicvklor2. 2. 1lhept- 2er7do- vll- 1-( 3- klor- 4- metvlbenzvl)- 5-( 4- klorfenyl)- 4-( etoksymetvl) pvrazol- 3- karboksamid
Denne forbindelsen blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i trinn B av EKSEMPEL 40 fra 0,086 g av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 2,1 i 25 ml
DCM, 0,125 ml trietylamin og 0,2 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 25 ml DCM. 0,15 g av det forventede produkt blir oppnådd, sm.p. = 50-51 °C.
[a]D<20> = -2,8° (c= 1; EtOH)
EKSEMPEL 51
N- r( 1S)- 1. 3. 3- trimetvlbicvklor2. 2. 1lhept- 2endo- vn- 1-( 5- klorindan- 1- vl)- 5-( 4- klorfenyl) pyrazol- 3- karboksamid
A) 1-( 5- klorindan- 1- vl)- 5-( 4- klorfenvl) pvrazol- 3- karboksvlsvreklorid
0,6 ml tionylklorid blir satt til en suspensjon av 1 g av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 1,36 i 20 ml toluen, og reaksjonsblandingen blir tilbakeløpskokt i 2
timer. Etter avkjøling til RT blir den konsentrert under vakuum, residuet blir tatt opp med toluen og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum, hvilket gir 1 g av det forventede produkt.
B) N- K1 S)- 1. 3. 3- trimetvlbicvklof2, 2, 1 lhept- 2endo- vll- 1 -( 5- klorindan- 1 - vl)- 5-( 4-klorfenvl) pvrazol- 3- karboksamid
En oppløsning av 1 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 15 ml DCM blir dråpevis ved RT satt til en oppløsning av 0,493 g av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 2,1 og 1 ml trietylamin i 15 ml DCM, og reaksjonsblandingen blir omrørt natten over ved RT. Den blir konsentrert under vakuum, residuet blir tatt opp med AcOEt, uoppløselig materiale blir filtrert fra, filtratet blir vasket med mettet vandig NaHC03-løsning, med en bufferløsning med pH 2 og med mettet vandig NaCI-løsning, den organiske fasen blir tørret over Na2S04 og oppløsnings-midlet blir avdampet under vakuum. Residuet blir kromatografert på silika ved anvendelse av en cykloheksan/AcOEt-blanding (80/20 ; volum/volum) som elueringsmiddel, hvilket gir 0,71 g av det forventede produkt. Sm.p. = 86°C.
[a]D<20> = +0,5° (c= 1; EtOH)
NMR : 5 (ppm): 0,4 til 1,8 : u : 16H ; 2,5 : mt: 2H ; 2,95 : mt: 2H ; 3,5 : d : 1H ; 5,8 :t: 1H ; 6,6 til 7,7 : u : 9H.
En Overhauser-effekt (NOE) blir observert mellom protonet i stilling 1 av indan-1-yl gruppen og protonene g2<=> 96 <=> H.
EKSEMPEL 52
( 1 R)- 1. 3. 3- trimetvlbicvklor2. 2. 1 lhept- 2endo- vl 1 -( 3. 4- diklor- benzvl)- 5-( 4- metvlfenvl)-pvrazol- 3- karboksvlat
En blanding av 1,5 g av forbindelsen oppnådd i trinn A av EKSEMPEL 1, 0,73 g (1R)-endo-(+)-fenchyl-alkohol, 50 ml pyridin og 0,02 g 4-dimetylaminopyridin blir omrørt i 72 timer ved RT. Den blir konsentrert under vakuum og residuet blir kromatografert på silika ved anvendelse av DCM som elueringsmiddel, hvilket gir 0,23 g av det forventede produkt. Sm.p. = 107°C.
[a]D<20> = +6,8° (c= 1; MeOH)
EKSEMPEL 53
( 1R)- 1. 3. 3- trimetvlbicvklor2. 2. 11hept- 2endo- vl- 1-( 3- klor- 4- metvlben diklorfenvhpvrazol- 3- karboksvlat
0,97 g (1R)-endo-(+)-fenchyl-alkohol og 0,02 g 4-dimetylaminopyridin blir satt til en oppløsning av 2,6 g av forbindelsen oppnådd i trinn A av EKSEMPEL 36 i 50 ml pyridin og reaksjons-blandingen blir deretter omrørt i 48 timer ved RT. Den blir konsentrert under vakuum, residuet blir tatt opp i eter og den dannede fellingen blir filtrert fra, tørret og deretter kromatografert på silika ved anvendelse av en cykloheksan/AcOEt/DCM-blanding (85/15/3 ; volum/volum/volum) som elueringsmiddel, hvilket gir 0,4 g av det forventede produkt. Sm.p. = 161°C
[a]D<20> = +3,9° (c= 1; DCM)
EKSEMPEL 54
N- r( 1S)- 1. 3. 3- trimetvlbicvklof2. 2. nhept- 2endo- vll- 1-( 2. 4- diklorbenzvl)- 3-( 4- klorfenvl) pvrazol- 5- karboksamid
A) 1-( 2, 4- diklorbenzvl)- 3-( 4- klorfenvl) pvrazol- 5- karboksvlsvreklorid
0,54 ml tionylklorid blir satt til en suspensjon av 0,79 g av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 1,38 i 20 ml toluen og reaksjonsblandingen blir tilbakeløps-kokt i 3 timer. Den blir konsentrert under vakuum, residuet blir tatt opp med 20 ml toluen og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum, hvilket gir 0,9 g av det forventede produkt.
B) N- r( 1S)- 1. 3. 3- trimetvlbicvklor2. 2. nhept- 2endo- vn- 1-( 2. 4- diklorbenzvl)- 3-( 4-klorfenvl) pyrazol- 5- karboksamid
En oppløsning av 0,21 g av forbindelsen oppnådd i Mellomprodukt 2,1 og 0,3 ml trietylamin i 10 ml DCM blir avkjølt til 0°C, en oppløsning av 0,45 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 15 ml DCM blir tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen blir omrørt i 16 timer ved RT. Den blir hellet i 100 ml is-vann, blandingen blir ekstrahert med DCM, den organiske fasen blir vasket med vann og med mettet NaCI-løsning, tørret over Na2S04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum, hvilket gir 0,37 g av det forventede produkt etter krystallisering fra en DCM/isoeter- blanding. Sm.p. = 171°C.
aD<20> = +6,8° (c= 1; MeOH)
EKSEMPEL 55 EKSEMPEL 56
EKSEMPEL 57 EKSEMPEL 58
EKSEMPEL 59
Claims (21)
1. Forbindelse, karakterisert ved formelen:
hvor - X-| er en gruppe -NR-| R2 eller en gruppe -OR2; - 92- 93- 94- 95. 96 og W2, W3, W4, W5, W6 er like eller forskjellige og er hver uavhengig hydrogen, halogen, (C-|-C4)alkyl, (Ci-C4)alkoksy, trifluormetyl, nitro eller (C-|-C4)alkyltio, med det forbehold at minst én av substituentene g2, g3, g4,
95. g6 °9 minst én av substituentene W2, W3, W4, W5, W6 er forskjellig fra hydrogen; - Ri er hydrogen eller (Ci-C4)alkyl; - R2 er en ikke-aromatisk (C3-C-|5)karbocyklisk rest som er usubstituert eller monosubstituert eller polysubstituert med en substituent valgt fra halogen, (Ci-C4)alkyl og (C-|-C4)alkoksy; - R3 er hydrogen eller en gruppe -CH2R6; - R4 og R5 er hver uavhengig hydrogen, (Ci-C4)alkyl eller trifluormetyl; - eller R4 er hydrogen og R5 og wg sammen utgjør en etylen- eller trimetylen-rest; og - Rg er hydrogen eller når substituentene g2, <g>3, <g>4, gs og/eller <g>g er forskjellig fra (C-i-C4)alkyl, er Rg hydrogen, (C-|-C4)alkyl, fluor, hydroksyl, (C1-C5)-alkoksy, (C-|-C5)alkyltio, hydroksy(C-|-C5)alkoksy, cyano, (C-|-C5)alkylsulfinyl eller (C-|-C5)alkylsulfonyl;
og salter derav.
2. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1,karakterisert ved at X<| er en gruppe -NR1R2 hvor R-j er hydrogen ;
og salter derav.
3. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert vedatX-j er en gruppe -NR^ R2 eller en gruppe -OR2, hvor R2 er en 1,3,3-trimetylbicyklo-[2,2,1]hept-2-yl-rest eller en bicyklo[3,2,1]oct-3-yl-rest;
og salter derav.
4. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1,karakterisert vedatR3 er hydrogen eller en gruppe -CH2R6 hvor Rq er hydrogen;
og salter derav.
5. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at enten er R4 og R5 hver hydrogen eller R4 er hydrogen og R5 er (C<|-C4)alkyl;
og salter derav
6. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1,karakterisert ved at g2,g5 og g6 er hver hydrogen og g3 og g4 er som definert for forbindelsene (I) i krav 1;
og salter derav.
7. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1,karakterisert ved at W5 og vvs er hver hydrogen, W4 er halogen, (C-|-C4)alkyl, (C-|-C4)alkoksy, trifluormetyl eller (C-|-C4)alkyltio og enten er w2 og W3 hver hydrogen eller én er hydrogen og den andre er halogen, (C-|-C4)alkyl eller trifluormetyl;
og salter derav.
8. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved formelen :
hvor - R-| og R2 er som definert for forbindelsene med formel (I); - R3a er hydrogen eller en gruppe -CH2Rsa; - R6a er hydrogen eller når substituentene g3 og/eller Q4 er forskjellig fra (C1-C4) alkyl, er Rs hydrogen, en metylgruppe eller en etyl- gruppe; - g3a er hydrogen, halogen, (C-|-C4)alkyl eller trifluormetyl; - g4a er halogen, (C-|-C4)alkyl eller trifluormetyl; - W4a er halogen, (C-|-C4)alkyl eller trifluormetyl; og - w2a og W3a er hver hydrogen eller én er hydrogen og den andre er halogen, (Ci-C4)alkyl eller trifluormetyl;
og salter derav.
9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved formelen :
hvor - Ri og R2 er som definert for forbindelsene med formel (I) i krav 1; - R3a, W2a, W3a, W4a, g3a og g4a er som definert for forbindelsene med formel (la) i krav 8; og - R5b er (Ci-C4)alkyl;
og salter derav.
10. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved formelen:
hvor - R2 er som definert for forbindelsene med formel (I) i krav 1; og - <R>3a> w2a- w3a- w4a> 93a °9 94a er som definert for forbindelsene med formel (la) i krav 8;
og salter derav.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (I) ifølge krav 1 og deres salter, karakterisert ved at den omfatter: 1) behandling av et funksjonelt derivat av pyrazol-3-karboksylsyre med
formelen
hvor W2, W3, W4, W5, W6, <g>2. g3, 94- 95, 96- R3. R4 og R5 er som definert for forbindelsene med formel (I) i krav 1, med en forbindelse med formelen
hvor X-| er som definert for forbindelsene med formel (I) i krav 1; og 2) eventuelt omdannelse av den resulterende forbindelsen til et av dens salter.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, for fremstilling av forbindelsene med formel (I) hvor X-] er en gruppe -NR-| R2 og salter derav, karakterisert ved at den omfatter 1) behandling av et funksjonelt derivat av pyrazol-3-karboksylsyren med formel (II) som definert i krav 11, med et amin med formelen :
hvor R-j og R2 er som definert for forbindelsene med formel (I) i krav 1; og 2) eventuelt omdannelse av den resulterende forbindelsen til et salt derav.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 11, for fremstilling av forbindelsene med formel (I) hvor X-| er en gruppe -OR2 og salter derav, karakterisert ved at den omfatter 1) behandling av et funksjonelt derivat av pyrazol-3-karboksylsyren med formel (II) som definert i krav 11, med en alkohol med formelen :
hvor R2 er som definert for forbindelsene med formel (I) i krav 1; og 2) eventuelt omdannelse av den resulterende forbindelsen til et salt derav.
14. Forbindelse, karakterisert ved formelen :
hvor - X1, g2, <g>3, <g>4. 95- 96. w2. w3- w4. w5> w6. R3°9 R5 er som definert for forbindelsene med formel (I) i krav 1;
og salter derav.
15. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (II) som definert i krav 11 og forbindelsene med formel (XII):
hvor <g>2, <g>3, 94, gs, <g>6, W2, W3, W4, W5, \ nq, R3 og R5 er som definert for forbindelsene med formel (I) i krav 1,karakterisert ved at den omfatter: 1) behandling av en forbindelse med formelen:
hvor <g>2, g3, g4, 95, g609 R3 er som definert ovenfor og Alk er en metyl-eller etyl-gruppe, med en sterk base i et oppløsningsmiddel og deretter reaksjon av det resulterende anion med en forbindelse med formelen:
hvor W2, W3, W4, W5, W6 og R5 er som definert ovenfor og Hal er et halogenatom, hvilket gir:
enten en forbindelse med formelen:
når reaksjonen blir utført i toluen ved en temperatur mellom romtemperatur og tilbakeløpstemperaturen til oppløsningsmidlet;
eller en forbindelse med formelen:
når reaksjonen blir utført i N,N-dimetylformamid ved en temperatur mellom 0°C og romtemperatur; og 2) hydrolysering av enten forbindelsen med formel (XXVI) eller forbindelsen med formel (XXVII) i et alkalisk medium, hvilket gir henholdsvis: enten forbindelsen med formelen:
eller forbindelsen med formelen:
16. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (XIII) ifølge krav 14 og deres salter, karakterisert ved at den omfatter 1) behandling av et funksjonelt derivat av syren med formel (XII) som definert i
krav 15, med en forbindelse med formelen:
hvor X-| er som definert for forbindelsene (I) i krav 1, hvilket gir forbindelsen med formelen: 2) eventuelt omdannelse av den resulterende forbindelsen til et salt derav.
17. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 10 eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, som aktiv bestanddel.
18. Farmasøytisk preparat ifølge krav 17 i form av en doseenhet, karakterisert ved at den aktive bestanddel blir blandet med minst ett farmasøytisk tilsetningsmiddel.
19. Farmasøytisk preparat ifølge krav 18, karakterisert ved at det inneholder fra 0,5 til 1000 mg aktiv bestanddel.
20. Farmasøytisk preparat ifølge krav 19, karakterisert ved at det inneholder fra 2,5 til 250 mg aktiv bestanddel.
21. Anvendelse av forbindelsene ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 10 eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdommer hvor CB2-reseptorer er involvert.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9514547A FR2742148B1 (fr) | 1995-12-08 | 1995-12-08 | Nouveaux derives du pyrazole-3-carboxamide, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
PCT/FR1996/001953 WO1997021682A1 (fr) | 1995-12-08 | 1996-12-06 | Derives de 3-pyrazolecarboxamide avec une affinite pour le recepteur des cannabinoides |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO982589D0 NO982589D0 (no) | 1998-06-05 |
NO982589L NO982589L (no) | 1998-08-03 |
NO310683B1 true NO310683B1 (no) | 2001-08-13 |
Family
ID=9485291
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19982589A NO310683B1 (no) | 1995-12-08 | 1998-06-05 | 3-pyrazol-karboksamid-derivater med cannabinoid reseptor- affinitet, anvendelse derav, farmasöytisk preparat, samtfremgangsmåte for fremstilling |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5925768A (no) |
EP (2) | EP0868420B1 (no) |
JP (1) | JP3510270B2 (no) |
KR (1) | KR100488610B1 (no) |
CN (1) | CN1101813C (no) |
AR (1) | AR004364A1 (no) |
AT (1) | ATE191211T1 (no) |
AU (1) | AU718763B2 (no) |
BR (1) | BR9611986A (no) |
CA (1) | CA2239489C (no) |
CZ (1) | CZ294307B6 (no) |
DE (1) | DE69607484T2 (no) |
DK (1) | DK0868420T3 (no) |
EE (1) | EE04674B1 (no) |
ES (1) | ES2148820T3 (no) |
FR (1) | FR2742148B1 (no) |
GR (1) | GR3033626T3 (no) |
HU (1) | HUP9901244A3 (no) |
IL (1) | IL124801A (no) |
IS (1) | IS4765A (no) |
MX (1) | MX9804565A (no) |
MY (1) | MY115228A (no) |
NO (1) | NO310683B1 (no) |
NZ (1) | NZ323962A (no) |
PL (1) | PL186466B1 (no) |
PT (1) | PT868420E (no) |
RU (1) | RU2170230C2 (no) |
SI (1) | SI0868420T1 (no) |
SK (1) | SK283706B6 (no) |
TR (1) | TR199801041T2 (no) |
TW (1) | TW402594B (no) |
UA (1) | UA44913C2 (no) |
WO (1) | WO1997021682A1 (no) |
ZA (1) | ZA9610299B (no) |
Families Citing this family (97)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998041519A1 (en) * | 1997-03-18 | 1998-09-24 | Smithkline Beecham Corporation | Novel cannabinoid receptor agonists |
US20010009965A1 (en) * | 1998-05-04 | 2001-07-26 | Alexandros Makriyannis | Novel analgesic and immunomodulatory cannabinoids |
US7589220B2 (en) * | 1998-06-09 | 2009-09-15 | University Of Connecticut | Inhibitors of the anandamide transporter |
US7897598B2 (en) * | 1998-06-09 | 2011-03-01 | Alexandros Makriyannis | Inhibitors of the anandamide transporter |
US7161016B1 (en) | 1998-11-24 | 2007-01-09 | University Of Connecticut | Cannabimimetic lipid amides as useful medications |
US7276613B1 (en) | 1998-11-24 | 2007-10-02 | University Of Connecticut | Retro-anandamides, high affinity and stability cannabinoid receptor ligands |
HUP0203437A3 (en) | 1999-03-22 | 2003-07-28 | Immugen Pharmaceuticals Inc So | Use of resorcinol derivatives for producing pharmaceutical compositions for treatment of immune diseases |
US6566560B2 (en) | 1999-03-22 | 2003-05-20 | Immugen Pharmaceuticals, Inc. | Resorcinolic compounds |
US6900236B1 (en) | 1999-10-18 | 2005-05-31 | University Of Connecticut | Cannabimimetic indole derivatives |
US8084467B2 (en) * | 1999-10-18 | 2011-12-27 | University Of Connecticut | Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists |
JP2003511469A (ja) | 1999-10-18 | 2003-03-25 | ユニバーシティ オブ コネチカット | 抹消カンナビノイド受容体(cb2)選択的配位子 |
US6943266B1 (en) | 1999-10-18 | 2005-09-13 | University Of Connecticut | Bicyclic cannabinoid agonists for the cannabinoid receptor |
US7119108B1 (en) | 1999-10-18 | 2006-10-10 | University Of Connecticut | Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists |
US7393842B2 (en) * | 2001-08-31 | 2008-07-01 | University Of Connecticut | Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors |
US7741365B2 (en) * | 1999-10-18 | 2010-06-22 | University Of Connecticut | Peripheral cannabinoid receptor (CB2) selective ligands |
JP2003512357A (ja) * | 1999-10-18 | 2003-04-02 | ユニバーシティ オブ コネチカット | カンナビノイドレセプタ拮抗物質としてのピラゾール誘導体 |
FR2800372B1 (fr) * | 1999-11-03 | 2001-12-07 | Sanofi Synthelabo | Derives tricycliques d'acide 1-benzylpyrazole-3- carboxylique, leur preparation, les medicaments en contenant |
AU2001296402A1 (en) * | 2000-09-28 | 2002-04-08 | Immugen Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compounds for inhibiting eicosanoid metabolism and platelet aggregation |
AU2002213429A1 (en) * | 2000-09-28 | 2002-04-08 | Immugen Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral methods and compounds |
US8449908B2 (en) | 2000-12-22 | 2013-05-28 | Alltranz, Llc | Transdermal delivery of cannabidiol |
EP1361876A4 (en) * | 2001-01-26 | 2004-03-31 | Univ Connecticut | NEW CANNABIMIMETIC LIGANDS |
ATE478670T1 (de) | 2001-01-29 | 2010-09-15 | Univ Connecticut | Rezeptor-selektive cannabimimetische aminoalkylindole |
US7067539B2 (en) * | 2001-02-08 | 2006-06-27 | Schering Corporation | Cannabinoid receptor ligands |
US7507767B2 (en) * | 2001-02-08 | 2009-03-24 | Schering Corporation | Cannabinoid receptor ligands |
CA2452881C (en) * | 2001-07-13 | 2012-03-06 | University Of Connecticut | Novel bicyclic and tricyclic cannabinoids |
WO2003007887A2 (en) * | 2001-07-20 | 2003-01-30 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators |
CA2457922A1 (en) * | 2001-08-31 | 2003-03-13 | University Of Connecticut | Novel pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors |
WO2003035005A2 (en) * | 2001-10-26 | 2003-05-01 | University Of Connecticut | Heteroindanes: a new class of potent cannabimimetic ligands |
EP1444203A1 (en) | 2001-11-14 | 2004-08-11 | Schering Corporation | Cannabinoid receptor ligands |
WO2003061699A1 (fr) * | 2001-12-27 | 2003-07-31 | Japan Tobacco, Inc. | Remedes pour affections allergiques |
US20040171613A1 (en) * | 2001-12-27 | 2004-09-02 | Japan Tobacco Inc. | Therapeutic agent for non-immediate type allergic diseases |
WO2003075917A1 (en) * | 2002-03-08 | 2003-09-18 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for treating, preventing or managing proliferative disorders and cancers |
CN1652766A (zh) * | 2002-03-18 | 2005-08-10 | 免疫力药品有限公司 | 间苯二酚和大麻素的局部制剂及其施用方法 |
US6825209B2 (en) | 2002-04-15 | 2004-11-30 | Research Triangle Institute | Compounds having unique CB1 receptor binding selectivity and methods for their production and use |
CA2487346A1 (en) | 2002-06-19 | 2003-12-31 | Schering Corporation | Cannabinoid receptor agonists |
US6972291B2 (en) * | 2002-07-02 | 2005-12-06 | Bernstein Richard K | Method for reducing food intake |
UY27939A1 (es) * | 2002-08-21 | 2004-03-31 | Glaxo Group Ltd | Compuestos |
ES2273077T3 (es) * | 2002-08-21 | 2007-05-01 | Glaxo Group Limited | Derivados de 2-fenilamino-4-trifluorometil-5 (bencil- o piridin-4-il-metil) carbamoilpirimidina como moduladores selectivos del receptor cannabinoide cb2. |
EP1545502A4 (en) | 2002-08-23 | 2008-12-24 | Univ Connecticut | KETO CANNABINOIDS WITH THERAPEUTIC INDICATIONS |
GB0222493D0 (en) * | 2002-09-27 | 2002-11-06 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
GB0222495D0 (en) * | 2002-09-27 | 2002-11-06 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
US7765162B2 (en) * | 2002-10-07 | 2010-07-27 | Mastercard International Incorporated | Method and system for conducting off-line and on-line pre-authorized payment transactions |
AU2003267728A1 (en) * | 2002-10-18 | 2004-05-04 | Pfizer Products Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
US7129239B2 (en) * | 2002-10-28 | 2006-10-31 | Pfizer Inc. | Purine compounds and uses thereof |
ES2327515T3 (es) | 2002-11-25 | 2009-10-30 | Schering Corporation | Ligandos de receptores de cannabinoides. |
US7247628B2 (en) * | 2002-12-12 | 2007-07-24 | Pfizer, Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
US7329658B2 (en) * | 2003-02-06 | 2008-02-12 | Pfizer Inc | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
US7176210B2 (en) * | 2003-02-10 | 2007-02-13 | Pfizer Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
EP1606019A1 (en) * | 2003-03-07 | 2005-12-21 | The University Court of The University of Aberdeen | Cannabinoid receptor inverse agonists and neutral antagonists as therapeutic agents for the treatment of bone disorders |
TW200505902A (en) * | 2003-03-20 | 2005-02-16 | Schering Corp | Cannabinoid receptor ligands |
US7141669B2 (en) * | 2003-04-23 | 2006-11-28 | Pfizer Inc. | Cannabiniod receptor ligands and uses thereof |
US7268133B2 (en) * | 2003-04-23 | 2007-09-11 | Pfizer, Inc. Patent Department | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
US7145012B2 (en) | 2003-04-23 | 2006-12-05 | Pfizer Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
US20040214856A1 (en) * | 2003-04-23 | 2004-10-28 | Pfizer Inc | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
CA2524397A1 (en) * | 2003-05-07 | 2004-11-18 | Pfizer Products Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
US7232823B2 (en) | 2003-06-09 | 2007-06-19 | Pfizer, Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
US20040259887A1 (en) * | 2003-06-18 | 2004-12-23 | Pfizer Inc | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
FR2856683A1 (fr) * | 2003-06-25 | 2004-12-31 | Sanofi Synthelabo | Derives de 4-cyanopyrazole-3-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
GB0402355D0 (en) * | 2004-02-03 | 2004-03-10 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
GB0402356D0 (en) * | 2004-02-03 | 2004-03-10 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
GB0402357D0 (en) * | 2004-02-03 | 2004-03-10 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
JP2007523207A (ja) * | 2004-02-23 | 2007-08-16 | グラクソ グループ リミテッド | カンナビノイド受容体モジュレーターとしてのピリミジン誘導体 |
WO2005080342A1 (en) * | 2004-02-24 | 2005-09-01 | Glaxo Group Limited | Pyridine derivatives and their use as cb2 receptor modulators |
ITMI20041032A1 (it) * | 2004-05-24 | 2004-08-24 | Neuroscienze S C A R L | Compositi farmaceutici |
MX2007000015A (es) * | 2004-06-22 | 2007-03-07 | Schering Corp | Ligandos de receptor de canabinoide. |
JP2008505965A (ja) | 2004-07-12 | 2008-02-28 | カディラ ヘルスケア リミティド | カンナビノイド受容体修飾因子としての三環式ピラゾール誘導体 |
US20060025448A1 (en) | 2004-07-22 | 2006-02-02 | Cadila Healthcare Limited | Hair growth stimulators |
FR2875230A1 (fr) * | 2004-09-13 | 2006-03-17 | Sanofi Aventis Sa | Derives de pyrazole condense, leur preparation et leur application en therapeutique |
DK1828182T3 (da) * | 2004-11-29 | 2010-05-10 | Warner Lambert Co | Terapeutiske pyrazol[3,4-B]pyridiner og indazoler |
JP2008526887A (ja) * | 2005-01-10 | 2008-07-24 | ユニバーシティ オブ コネチカット | カンナビノイド受容体に作用する新規なヘテロピロール類似体 |
US8853205B2 (en) | 2005-01-10 | 2014-10-07 | University Of Connecticut | Heteropyrrole analogs acting on cannabinoid receptors |
FR2887550A1 (fr) * | 2005-06-24 | 2006-12-29 | Sanofi Aventis Sa | Derives de 1-benzylpyrazole-3-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
CN101437398A (zh) * | 2006-03-10 | 2009-05-20 | 詹里恩探索公司 | 用于治疗肥胖症的大麻素受体拮抗剂/反向激动剂 |
WO2007121687A1 (fr) * | 2006-04-26 | 2007-11-01 | Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. China | Dérivés du 4-méthyl-1h-diaryl pyrazole et leur utilisation comme médicaments |
US7763607B2 (en) * | 2006-04-27 | 2010-07-27 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising CBx cannabinoid receptor modulators and potassium channel modulators |
EP2026798A1 (en) * | 2006-04-27 | 2009-02-25 | Solvay Pharmaceuticals GmbH | Pharmaceutical compositions comprising cbx cannabinoid receptor modulators and potassium channel modulators |
US20070254863A1 (en) * | 2006-04-27 | 2007-11-01 | Jochen Antel | Use of CBx cannabinoid receptor modulators as potassium channel modulators |
US7875647B2 (en) * | 2006-09-29 | 2011-01-25 | Green Cross Corporation | Heteroaryl-pyrazole derivatives as cannabinoid CB1 receptor antagonists |
CA2673177A1 (en) | 2006-12-18 | 2008-06-26 | 7Tm Pharma A/S | Modulators of cb1 receptors |
GB0702862D0 (en) * | 2007-02-14 | 2007-03-28 | Univ Aberdeen | Therapeutic compounds |
EP1985295A1 (en) | 2007-04-04 | 2008-10-29 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Selective inhibitors of CB2 receptor expression and/or activity for the treatment of obesity and obesity-related disorders |
CN101314591B (zh) * | 2007-05-30 | 2010-09-29 | 上海阳帆医药科技有限公司 | 吡唑类高选择性大麻受体-1拮抗剂和/或反向激动剂 |
FR2916758B1 (fr) * | 2007-06-04 | 2009-10-09 | Sanofi Aventis Sa | Derives de 1-benzylpyrazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
EP2176208B1 (en) * | 2007-07-30 | 2015-01-21 | Zynerba Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of cannabidiol, compositions comprising prodrugs of cannabidiol and methods of using the same |
WO2009029727A1 (en) * | 2007-08-28 | 2009-03-05 | Vanderbilt University | Cannabinoid receptor targeted agent |
US8133904B2 (en) * | 2007-09-07 | 2012-03-13 | Jenrin Discovery, Inc. | Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating obesity |
KR20100072037A (ko) | 2007-09-20 | 2010-06-29 | 애보트 헬스케어 프로덕츠 비.브이. | 칸나비노이드 cb₁수용체 효능제로서의 5-아릴-4,5-디하이드로-(1h)-피라졸 |
US20090247619A1 (en) * | 2008-03-06 | 2009-10-01 | University Of Kentucky | Cannabinoid-Containing Compositions and Methods for Their Use |
US10053444B2 (en) | 2009-02-19 | 2018-08-21 | University Of Connecticut | Cannabinergic nitrate esters and related analogs |
EP2311443A1 (en) | 2009-10-15 | 2011-04-20 | Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität | Pharmaceutical composition containing cannabinoid-receptor 2 antagonists |
CN102329192A (zh) * | 2011-09-30 | 2012-01-25 | 山东天一化学股份有限公司 | 溴化苄的合成方法 |
US10377718B2 (en) * | 2014-06-06 | 2019-08-13 | Research Triangle Institute | Apelin receptor (APJ) agonists and uses thereof |
BR112017026535B1 (pt) | 2015-06-12 | 2023-12-19 | Vettore, LLC | Composto e composição farmacêutica |
MX2019006893A (es) | 2016-12-12 | 2019-10-09 | Vettore Llc | Inhibidores heterociclicos de mct4. |
US10420089B2 (en) | 2017-08-10 | 2019-09-17 | At&T Intellectual Property I, L.P. | Adaptive two-stage downlink control channel structure for code block group based fifth generation (5G) or other next generation systems |
CA3125847A1 (en) | 2020-07-27 | 2022-01-27 | Makscientific, Llc | Process for making biologically active compounds and intermediates thereof |
US12054480B2 (en) | 2020-07-31 | 2024-08-06 | Makscientific, Llc | Compounds for treating cannabinoid toxicity and acute cannabinoid overdose |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5015651A (en) * | 1988-01-07 | 1991-05-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists |
FR2665898B1 (fr) * | 1990-08-20 | 1994-03-11 | Sanofi | Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
FR2692575B1 (fr) * | 1992-06-23 | 1995-06-30 | Sanofi Elf | Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
FR2713225B1 (fr) * | 1993-12-02 | 1996-03-01 | Sanofi Sa | N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué. |
FR2714057B1 (fr) * | 1993-12-17 | 1996-03-08 | Sanofi Elf | Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
-
1995
- 1995-12-08 FR FR9514547A patent/FR2742148B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-12-06 EP EP96941716A patent/EP0868420B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-06 AT AT96941716T patent/ATE191211T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-06 EP EP98401565A patent/EP0885889A3/fr not_active Withdrawn
- 1996-12-06 NZ NZ323962A patent/NZ323962A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-06 DK DK96941716T patent/DK0868420T3/da active
- 1996-12-06 DE DE69607484T patent/DE69607484T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-06 ZA ZA9610299A patent/ZA9610299B/xx unknown
- 1996-12-06 RU RU98112606/04A patent/RU2170230C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-06 AU AU11010/97A patent/AU718763B2/en not_active Ceased
- 1996-12-06 IL IL12480196A patent/IL124801A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-06 CZ CZ19981775A patent/CZ294307B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-06 CA CA002239489A patent/CA2239489C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-06 PL PL96327177A patent/PL186466B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-06 KR KR10-1998-0704296A patent/KR100488610B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-06 US US09/077,767 patent/US5925768A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-06 UA UA98062944A patent/UA44913C2/uk unknown
- 1996-12-06 CN CN96199643A patent/CN1101813C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-06 WO PCT/FR1996/001953 patent/WO1997021682A1/fr active IP Right Grant
- 1996-12-06 JP JP52178697A patent/JP3510270B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-06 SK SK758-98A patent/SK283706B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-12-06 HU HU9901244A patent/HUP9901244A3/hu unknown
- 1996-12-06 EE EE9800171A patent/EE04674B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-06 BR BR9611986A patent/BR9611986A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-12-06 ES ES96941716T patent/ES2148820T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-06 TR TR1998/01041T patent/TR199801041T2/xx unknown
- 1996-12-06 PT PT96941716T patent/PT868420E/pt unknown
- 1996-12-06 AR ARP960105525A patent/AR004364A1/es active IP Right Grant
- 1996-12-06 SI SI9630209T patent/SI0868420T1/xx unknown
- 1996-12-07 MY MYPI96005160A patent/MY115228A/en unknown
- 1996-12-07 TW TW085115150A patent/TW402594B/zh active
-
1998
- 1998-06-05 NO NO19982589A patent/NO310683B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 IS IS4765A patent/IS4765A/is unknown
- 1998-06-08 MX MX9804565A patent/MX9804565A/es not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-07 GR GR20000401312T patent/GR3033626T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO310683B1 (no) | 3-pyrazol-karboksamid-derivater med cannabinoid reseptor- affinitet, anvendelse derav, farmasöytisk preparat, samtfremgangsmåte for fremstilling | |
RU2141479C1 (ru) | Замещенный n-пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамид или его соли, способ его получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
US6028084A (en) | Pyrazole derivatives, method for preparing same, and pharmaceutical compositions containing said derivatives | |
JP3825062B2 (ja) | 新規なピラゾール−3−カルボキサミド誘導体、これらを製造するための方法及びこれらが存在する薬学的組成物 | |
EP1230244B1 (fr) | Derives tricycliques d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant | |
EP1230222B1 (fr) | Derives tricycliques d'acides 1-benzylpyrazole-3-carboxylique comme antagonistes des recepteurs de cannabinoides | |
CZ20012697A3 (cs) | Deriváty pyrazolkarboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
FR2692575A1 (fr) | Nouveaux dérivés du pyrazole, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
JPS6277383A (ja) | 複素環式化合物 | |
PT868364E (pt) | Metodo para formar uma embalagem de abertura facil para uma pluralidade de recipientes | |
FR2789078A1 (fr) | Derives d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |