JP3825062B2 - 新規なピラゾール−３−カルボキサミド誘導体、これらを製造するための方法及びこれらが存在する薬学的組成物 - Google Patents

新規なピラゾール−３−カルボキサミド誘導体、これらを製造するための方法及びこれらが存在する薬学的組成物 Download PDF

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Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、新規なピラゾール−３−カルボキサミド誘導体及びそれらの塩、それらを製造するための方法並びにこれらが存在する薬学的組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
種々のピラゾール誘導体が文献に開示されている。特に、ＥＰ−Ａ−２６８５５４及びＤＥ−Ａ−３９１０２４８には、除草特性を有するピラゾールがクレームされており、ＥＰ−Ａ−４３０１８６及びＪＰ−Ａ−３ ０３１８４０には、写真に有用な化合物がクレームされており、更にＥＰ−Ａ−４１８８４５には、抗炎症作用、鎮痛作用及び抗血栓作用を有するピラゾールがクレームされている。
【０００３】
今回、本発明の目的を形成するピラゾール−３−カルボキサミド誘導体が、カンナビノイドレセプターに対して非常によい親和性を有すること、及び大麻の関連することがわかっている治療分野に有効であることが見出された。
【０００４】
Δ9 −ＴＨＣ（Δ9 −テトラヒドロカンナビノール）は、Cannabis sativa から抽出される主要な活性成分である（Turner, 1985; In Marijuana 84, Ed. Harvey, DY, IRL Press, Oxford) 。
【０００５】
カンナビノイドの効果は、中枢神経系（Devane et al., Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605-613）及び抹消神経系（Nye et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1985, 234, 784-791; kaminski et al., Molecular Parmacology, 1992, 42, 736-742; Munro et al., Nature, 1993, 365, 61-65; Bouaboula et al., Eur. J. Biochem., 1993, 214, 173-180）に存在する特異的な高親和性レセプターとの相互作用に因っている。
【０００６】
カンナビノイドの治療的な適用は、免疫系、中枢神経系、及び循環器系若しくは内分泌系のような種々の範囲に関係している（Hollister, Pharmacological Reviews, 1986, 38, 1-20, Renv and Sinha, Progress in Drug Research, 1991, 36, 71-114, Consroe and Sandyk, in Marijuana /Cannabinoids, Neurobiology and Neurophysiology, p. 459, Eds L. Murphy and A. Barthe, CRC Press, 1992)。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
このレセプターの特徴化は、拮抗剤WIN 55212-2 （J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 264, 1352-1363）又はCP 55,940 （J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 247, 1046-1051）のような特異的な合成リガンドの開発によって可能となる。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
その特徴の一つに従えば、本発明は、下式の化合物、それらの塩又はこれらの溶媒和化合物に関する。
【０００９】
【化３】
Figure 0003825062
但し、
−ｇ2、ｇ3、ｇ4、ｇ5及びｇ6、並びにｗ2、ｗ3、ｗ4、ｗ5及びｗ6は同一か、又は異なっており、独立に水素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、（Ｃ1-Ｃ3）アルキル、（Ｃ1-Ｃ3）アルコキシ、トリフルオロメチル又はニトロ基であり、ｇ4はフェニル基であってもよい；
−Ｒ1は（Ｃ1-Ｃ6）アルキル若しくは水素であり；
−Ｒ2は−+ＮＲ3Ｒ5Ｒ6若しくは−ＮＲ5Ｒ6であり；
−Ｒ3は（Ｃ1-Ｃ3）アルキルであるか、又はＲ3は、ＮＲ5Ｒ6によって形成される複素環基の原子の一つとブリッジを形成する；
−Ｒ4は水素若しくは（Ｃ1-Ｃ5）アルキルであり；
−Ｒ5は水素若しくは（Ｃ1-Ｃ6）アルキルであり、Ｒ6は、水素、（Ｃ1-Ｃ6）アルキル、フェニル若しくは（Ｃ3-Ｃ8）シクロアルキルであるか、又はＲ5とＲ6はこれらが結合している窒素原子と共に、飽和若しくは不飽和の５−から１０−員複素環基を形成する。この複素環は、無置換であるか、又は（Ｃ1-Ｃ6）アルキル、ベンジル、フェニル、ヒドロキシル、（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシ又はハロゲンによって１置換若しくは多置換されているが、但し、Ｒ2がＮＲ5Ｒ6である場合は、Ｒ5とＲ6はそれらが結合している窒素原子と共に飽和の５−から８−員環の基以外の複素環基を形成し、この飽和の５−から８−員環の基以外の複素環は、無置換であるか、又は（Ｃ1-Ｃ3）アルキル、ヒドロキシル若しくはベンジルで置換されている。
【００１０】
（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルキル、（Ｃ1 −Ｃ5 ）アルキル及び（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルは、Ｃ1 −Ｃ3 、Ｃ1 −Ｃ5 及びＣ1 −Ｃ6 の直鎖若しくは分岐アルキル基を意味すると理解される。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピル基である。
【００１１】
５−又は１０−員の飽和若しくは不飽和複素環基は、縮合若しくは橋架けした一、二、若しくは三環性非芳香族複素環基を意味し、該複素環基は、窒素、酸素若しくは硫黄のような第二のヘテロ原子を含みうるものであると理解される。これらの基には、特に以下の基が含まれる：ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−イル、２−メチル−２−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−イル、２−アザアダマント−２−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル及び１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物の塩には、塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、グリコネート、グルコネート、クエン酸塩、イセチオン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩及びメシチレンスルホン酸塩のような薬学的に許容しうる酸付加塩が含まれる。
【００１３】
有利には、本発明は、下式の化合物、これらの塩又はこれらの溶媒和化合物に関する。
【００１４】
【化４】
Figure 0003825062
但し、
−ｇ2 、ｇ3 、ｇ4 、ｇ5 及びｇ6 、並びにｗ2 、ｗ3 、ｗ4 、ｗ5 及びｗ6 は、同じでも異なっていてもよく、独立に、水素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルキル、（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルコキシ、トリフルオロメチル若しくはニトロ基であり、ｇ4 はフェニル基であってもよい；
−Ｒ1 は、水素若しくは（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルであり；
−Ｒ2 は、−+ ＮＲ3 Ｒ5 Ｒ6 若しくは−ＮＲ5 Ｒ6 であり；
−Ｒ3 は、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルであるか、又はＲ3 はＮＲ5 Ｒ6 によって形成される複素環基の原子の一つとブリッジを形成し；
−Ｒ4 は、水素若しくは（Ｃ1 −Ｃ5 ）アルキルであり；
−Ｒ5 及びＲ6 は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和若しくは不飽和の５−から１０−員の複素環基を形成し、該複素環は、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、ベンジル、フェニル、ヒドロキシ、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ若しくはハロゲンによって一置換若しくは多置換されているが、但し、Ｒ2 がＮＲ5 Ｒ6 である場合は、Ｒ5 及びＲ6 は、それらが結合している窒素原子と共に５−から８−員の飽和の基以外の複素環基を形成し、該飽和の基は、無置換であるか、（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルキル、ヒドロキシル若しくはベンジルによって置換されているものである。
【００１５】
上記式（Ｉ）において、好ましくは、置換基ｗ2 、ｗ3 、ｗ4 、ｗ5 、ｗ6 、ｇ2 、ｇ3 、ｇ4 、ｇ5 及びｇ6 の少なくとも１つは水素以外のものである。
【００１６】
置換基ｗ2 、ｗ3 、ｗ4 、ｗ5 、ｗ6 、ｇ2 、ｇ3 、ｇ4 、ｇ5 及びｇ6 の少なくとも１つが塩素及びメチル基である化合物（Ｉ）が好ましい。
【００１７】
特に好ましい化合物は、ｗ2 、ｗ4 及びｇ4 が塩素原子である化合物である。
【００１８】
Ｒ4 がＨ、メチル又はエチルである化合物（Ｉ）が好ましい。
【００１９】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、ｗ2 、ｗ4 及びｇ4 が各々塩素であり、Ｒ1 が水素であり、Ｒ4 がメチル若しくはエチルであり、Ｒ2 が（Ｉ）に対して先に定義した意味の１つである化合物である。
【００２０】
本発明に従った他の好ましい化合物（Ｉ）は、ｇ4 が塩素若しくはメチルであり、ｗ3 及びｗ4 、又はｗ2 及びｗ5 が塩素若しくはメチルから選択され、Ｒ1 が、エチル、エチル若しくはプロピルであり、Ｒ4 が水素であり、Ｒ2 が（Ｉ）に対して先に定義されたい身の一つであるものである。
【００２１】
Ｒ2 が５−、６−若しくは７−員の一置換複素環基である化合物（Ｉ）が好ましい。
【００２２】
特に好ましい化合物（Ｉ）は、Ｒ2 が１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル基であるものである。
【００２３】
他のその特徴に従えば、本発明は、式（Ｉ）の化合物その塩及びこれらの溶媒和化合物の製造方法に関する。該製造方法は、下式のピラゾール−３−カルボン酸の官能性誘導体を、
【化５】
Figure 0003825062
但し、ｗ2 、ｗ3 、ｗ4 、ｗ5 、ｗ6 、ｇ2 、ｇ3 、ｇ4 、ｇ5 、ｇ6 及びＲ4 は式（Ｉ）で定義したとおりである。
【００２４】
ＨＮＲ1 Ｒ2 （但し、Ｒ1 及びＲ2 は式（Ｉ）で定義したとおりである。）と処理し、必要に応じて、生じた化合物をその塩若しくはこれらの溶媒和化合物に変換することを具備している。
【００２５】
使用されうる酸の官能性誘導体（II）は塩化物、酸無水物、混合酸無水物、
（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルエステル（但し、アルキルは直鎖若しくは分岐している。）、例えばｐ−ニトロフェニルエステルのような活性エステル、又は例えばＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド若しくはベンゾトリアゾール−Ｎ−オキソトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）で適切に活性化された遊離の酸である。
【００２６】
従って、本発明に従った方法では、塩化チオニルと式（II）の酸を反応して得られるピラゾール−３−カルボン酸クロリドが、トリエチルアミンのような塩基の存在下において、０℃から室温の間の温度で、不活性雰囲気下、ジクロロメタンのような溶媒中において、アミンＨＮＲ1 Ｒ2 と反応されうる。
【００２７】
この方法の一つの変形は、クロロ蟻酸エチルと式（II）の酸をトリエチルアミンのような塩基の存在下で反応して混合酸無水物を調製し、前記の混合酸無水物を、トリエチルアミンのような塩基の存在下において、室温、不活性雰囲気下、ジクロロメタンのような溶媒中でアミンＨＮＲ1 Ｒ2 と反応することより成る。
【００２８】
この方法で得られる式（Ｉ）の化合物は、遊離の塩基の形態若しくは塩若しくは溶媒和化合物として従来の方法で単離される。
【００２９】
該式（Ｉ）の化合物が、例えば塩酸塩若しくはシュウ酸塩のようなその塩の一つの形態で単離される場合は、その遊離の塩基は、前記塩を、水酸化ナトリウム若しくは水酸化アンモニウム、トリエチルアミン又はナトリウム若しくはカリウムカーボネート、又はナトリウム若しくはカリウムビカーボネートのようなアルカリ金属炭酸塩又はアルカリ金属重炭酸塩のようなミネラルベース（mineral base）若しくは有機塩基で中和することによって調製され、該遊離塩基はメタンスルホン酸塩、フマル酸塩若しくはナフタレン−２−スルホン酸塩のような他の塩に変換される。
【００３０】
化合物（Ｉ）が遊離の塩基として得られる場合は、有機溶媒中で選択された酸と処理することによって塩化を行う。例えばジエチルエーテルのようなエーテル若しくはアセトンに溶解された遊離の塩を、同じ溶媒の酸溶液と処理することによって、対応する塩が得られる。該塩は、従来の方法によって単離される。
【００３１】
Ｒ2 が−+ ＮＲ3 Ｒ5 Ｒ6 であり、Ｒ3 が（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルである式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、アルキルハライド（Ｒ3 Ｈａｌ）（但し、アルキルはＣ1 −Ｃ6 であり、ハロゲンは臭素若しくはヨウ素から選択される。）を、Ｒ2 が−ＮＲ5 Ｒ6 である式（Ｉ）の化合物と反応することによって得られる。Ｒ2 が−+ ＮＲ3 Ｒ5 Ｒ6 であり、Ｒ3 がＮＲ5 Ｒ6 によって形成される複素環の原子の一つとブリッジを形成する式（Ｉ）の化合物は、下式の化合物を、
ＮＨ2 −Ｎ+ Ｒ3 Ｒ5 Ｒ6
式（II）のピラゾール−３−カルボン酸の官能性誘導体と反応することによって得られる。
【００３２】
本発明の方法で出発の化合物として使用される式（II）の酸は、従来の方法で調製されうる。
【００３３】
好ましい方法では、式（II）のピラゾール−３−カルボン酸の誘導体は、対応するエステルから合成されうる。
【００３４】
Ｒ4 がＨ若しくはメチル基である場合は、前記エステルは、Berichte, 1887, 20, 2185に開示された方法を応用することによって合成される。これらは、Ｒ4 が（Ｃ2 −Ｃ5 ）アルキルであるエステルを調製することを可能にする。
【００３５】
これらのメチル若しくはエチルエステル（Ａｌｋ＝ＣＨ3 又はＣ2 Ｈ5 ）を経る化合物（II）を調製するための反応スキームは、以下のスキーム１に示される。 スキーム１
【化６】
Figure 0003825062
第一ステップ、ａ）は、式（IV）（但し、Ｒ4 、ｇ2 、ｇ3 、ｇ4 、ｇ5 及びｇ6 は式（Ｉ）で先に定義したとおりである。）のアセトフェノン誘導体のアルカリ金属塩を調製し、次いで該塩に、当モル量のジエチルオキザレートを加え（ステップｂ））、式（III ）のケトエステルを得ることより成る。
【００３６】
Ｒ4 ＝Ｈである場合は、アルカリ金属は、ナトリウムであることが好ましく、ケトエステル塩（III ）（Ａｌｋ＝ＣＨ3 ）は、ＭｅＯＨ中でナトリウムメチレートを用いてステップａ）を行うBull. Soc. Chim. Fr., 1947, 14, 1098に開示された手順によって得られる。
【００３７】
Ｒ4 ＝ＣＨ3 である場合は、アルカリ金属はリチウムであることが好ましく、ケトエステル塩（III ）（Ａｌｋ＝Ｃ2 Ｈ5 ）は、ヘキサメチルジシラザンのリチウム塩をエチルエーテル中で使用し、ステップａ）を行うJ. Heterocyclic Chem., 1989, 26, 1389 に従って得ることができる。
【００３８】
この方法で調製されるアルカリ金属塩（III ）を、次に酢酸中で過剰のヒドラジン誘導体と還流する（ステップｃ））。氷水中で沈殿させることによってピラゾール−３−カルボン酸エステル（IIa ）を得る。
【００３９】
これらのエステル（IIa ）を、次に、例えば水酸化カリウムのようなアルカリ性試薬と反応し、次いで酸性化することによって（ステップｄ））、これらの酸（II）に変換される。
【００４０】
好ましくは、Ｒ4 が（Ｃ2 −Ｃ5 ）アルキルである場合は、以下のスキーム２に説明された方法が、式（II）のピラゾール−３−カルボン酸を調製するために使用される。
【００４１】
スキーム２
【化７】
Figure 0003825062
第一のステップ、ａ’）は、Ｎ−ブロモ琥珀酸イミドとエステル（IIa ）（但し、Ｒ4 はＣＨ3 である。）と反応することによって、式（V ）の４−ブロモメチルピラゾールを調製することより成る。この反応は、過酸化ジベンゾイルの存在下において、四塩化炭素のような溶媒中で行われる。
【００４２】
ステップｂ’）は、２０℃よりも低いか又は２０℃と同じ温度で、ジエチルエーテルのような溶媒中において、有機銅塩（organocuprate ）（Ａｌｋ’）2 ＣｕＬｉ（但し、Ａｌｋは（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルである。）と反応することによって、エステル（IIa ）（但し、Ｒ4 は（Ｃ2 −Ｃ5 ）アルキルである。）を調製することより成る。
【００４３】
次に、このエステル（IIa ）を、例えば水酸化ナトリウムのようなアルカリ性試薬と反応し、次いで酸性化する（ステップｃ’）ことによってその酸に変換する。
【００４４】
アミンＨＮＲ1 Ｒ2 は公知であるか、又は公知の方法によって調製される。
【００４５】
特に、アミンＨＮＲ1 ＮＲ5 Ｒ6 （但し、Ｒ1 ＝Ｈ）は、Chem., Ber., 1986, 119, 1413-1423 に開示された方法によって得ることができる。この方法は、下式のニトロソ誘導体を、
ＯＮ−ＮＲ5 Ｒ6 （VI）
但し、Ｒ5 及びＲ6 は（Ｉ）で先に定義したとおりである。
【００４６】
水素化アルミニウムリチウムのような水素化物で還元することより成る。該ニトロソ誘導体（VI）は、下式の化合物を、
ＨＮＲ5 Ｒ6 （VII ）
但し、Ｒ5 及びＲ6 は（Ｉ）で先に定義したとおりである。
【００４７】
酢酸のような酸の存在下で、亜硝酸ナトリウムと水溶液中で反応することによって得ることができる。
【００４８】
式（VII ）の化合物は公知であるか、又は公知の方法で調製することができる。
【００４９】
特に、アミンアミンＨＮＲ1 ＮＲ5 Ｒ6 （但し、Ｒ1 ＝ＣＨ3 ）は、Zinner et al., Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.), 1966, 299, 245-248に開示された方法によって得ることができ、アミンＨＮＲ1 ＮＲ5 Ｒ6 （但し、Ｒ1 ＝（Ｃ2 −Ｃ5 ）アルキル）は、アミンＨＮＲ1 ＮＲ5 Ｒ6 （但し、Ｒ1 ＝Ｈ）から特許ＤＥ２４０９４３１に開示された方法によって得ることができる。
【００５０】
２−アミノ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エンはChem., Ber., 1986, 119, 1413-1423 に従って調製される。
【００５１】
２−アミノ−２−メチル−２−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エンクロリドは、Chem., Ber., 1989, 122, 1153に従って調製される。
【００５２】
２−アミノ−２−アザアダマンタンは、２−アザアダマンタンからそのニトロソ誘導体を経て調製される。２−アザアダマンタンは、J. Org. Chem., 1981, 46, 4953 に従って調製される。
【００５３】
１−アミノ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン メシチレンスルホネートは、J. Heterocyclic Chem., 1980, 17, 1241 に従って調製される。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物は、Davane et al., Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605-613に開示された実験条件下で、in vitroにおいて中枢性及び／又は抹消性カンナビノイドレセプターに非常によい親和性を有する。
【００５５】
本発明に従った化合物も、電気的に刺激された単離された器官の試料に存在するカンナビノイドレセプターに親和性を有する。これらの試験は、Roselt et al., Acta Physiologica Scandinavia, 1975, 94, 142-144 及びNicolau et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 1978, 236, 131-136 に従ってモルモット（guinea-pig）回腸及びマウス精管で行われた。
【００５６】
本発明に従った化合物の毒性は、薬剤としてのこれらの使用に適合している。従って、本発明の化合物は、それらの向精神活性、特に胸腺の疾患、不安性の疾患（anxiety disorders ）、気分性の疾患（mood disorders）、嘔吐、記憶障害、認識性の疾患（cognitive disorders ）、神経障害、偏頭痛、ストレス、心身症に起因する疾患、癲癇、運動異常症又はパーキンソン病の治療に使用しうる。
【００５７】
本発明に従った化合物はまた、食欲に関する疾患、特に食欲不振を誘発する疾患（anorexigenics ）の治療、精神分裂症、妄想性の疾患（delusion disorders）、全身における精神病性の疾患（psychotic disorders ）、精神性物質の使用に伴う疾患の治療のための薬剤として使用しうる。
【００５８】
更に、本発明に従えば、本発明の化合物は、筋弛緩剤、喘息、癲癇及び緑内障において、抗癌化学療法において、虚血及び苦悶において、起立性低血圧において、並びに心不全において免疫調節剤として有効である。
【００５９】
本発明に従った化合物は一般に、投与量単位で投与される。
【００６０】
前記投与量単位は、好ましくは、活性成分が少なくとも一種の薬学的賦形剤と混合された薬学的組成物として製剤化される。
【００６１】
従って、他のその特徴に従えば、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容しうる塩の一つ又はそれらの溶媒和化合物の一つが活性成分として存在する薬学的組成物に関する。
【００６２】
上記式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、治療される哺乳類の体重１キログラム当たり０．０１から１００mgの日用量、好ましくは０．１から５０mg／kgの日用量で使用されうる。ヒトにおいて、該投与量は、好ましくは、治療される患者の年齢又は治療のタイプ、即ち予防的か又は治療的であるかに依存して１日当たり０．５から４０００mg、特に２．５から１０００mgまで変化しうる。
【００６３】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所若しくは直腸投与のための本発明の薬学的組成物においては、活性成分は、従来の薬学的担体と混合され、投与の単位形態で動物及びヒトに投与されうる。投与の適切な単位形態には、錠剤、ゼラチンカプセル、粉末、顆粒及び経口摂取可能な溶液若しくは懸濁液のような経口投与のための形態、舌下及び頬側（buccal）投与のための形態、エアロゾル、移植、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内若しくは眼内投与のための形態、及び直腸投与のための形態が含まれる。
【００６４】
本発明の薬学的組成物において、活性成分は、一日の投与に対する投与量単位当たり、０．５から１０００mg、有利には１から５００mg、好ましくは２から２００mgの前記活性成分を含有する投与量単位で製剤化される。
【００６５】
錠剤の形態の固体組成物を調製する場合には、主要活性成分は、シリカ、澱粉、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の薬学的ビヒクルと混合される。該錠剤は、蔗糖若しくは適切な物質でコートされるか、さもなければ、該錠剤は、活性を維持若しくは遅らせるように、及び予め決められた量の活性成分を連続的に放出するように処理されうる。
【００６６】
ゼラチンカプセルの形態の製剤は、活性成分を希釈剤と混合し、得られた混合物を軟質若しくは硬質ゼラチンカプセルに詰めることによって得ることができる。
【００６７】
シロップ若しくはエリキシールの形態の製剤は、活性成分を、好ましくはカロリーのない甘味料、防腐剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、着香剤並びに適切な着色剤と共に含有する。
【００６８】
水に分散しうる粉末若しくは顆粒には、分散剤若しくは湿潤剤、又はポリビニルピロリドンのような懸濁剤と、更には甘味料若しくは味覚改良剤と混合された活性成分が含有されうる。
【００６９】
直腸投与は、直腸の温度で融けるバインダー、例えばココアバター若しくはポリエチレングリコールで調製された坐薬を使用することによって行われる。
【００７０】
非経口投与は、薬学的に適合した分散剤及び／又は湿潤剤、例えばプロピレングリコール若しくはポリエチレングリコールを含有する水性懸濁液、等張食塩水溶液又は注射可能な無菌溶液を使用することによって行われる。
【００７１】
活性成分はまた、マイクロカプセル又はマイクロスフェアとして、必要に応じて１以上の担体若しくは添加物と共に製剤化されうる。
【００７２】
活性成分はまた、サイクロデキストリン、例えばα−、β−若しくはγ−サイクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−サイクロデキストリン、又はメチル−β−サイクロデキストリンとの複合体の形態で提供されうる。
【００７３】
【実施例】
以下の例は、本発明を例示するが、制限を意味するものではない。
【００７４】
生成物の融点又は分解点、Ｍ．ｐ．は、Tottoli の装置を用い、キャピラリー管で測定した。
【００７５】
以下の略語を調製及び例で使用した。
【００７６】
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
エーテル：ジエチルエーテル
イソエーテル：ジイソプロピルエーテル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
Ｅｔ：エチル
ｎＰｒ：ｎ−プロピル
ｐｈ：フェニル
Ｍｅ：メチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＫＯＨ：水酸化カリウム
ＡｃＯＨ：酢酸
ＨＣｌ：塩酸
ＮａＣｌ：塩化ナトリウム
ＲＴ：室温
Ｍ．ｐ．：融点
調製
調製１．１
５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボン酸
Ａ）エチル ４−（４−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキシド−２−オキソブタ−３−エノエートのリチウム塩
１２５mlのヘキサメチルジシラザンのリチウム塩の１ＭＴＨＦ溶液を５００mlのエーテルに窒素下で加えた。この混合物を−７８℃に冷却し、２１ｇの４−クロロプロピオフェノンの１００mlエーテル溶液を滴下した。４５分撹拌した後、１９．２mlのエチルオキザレートを迅速に加え、温度をＲＴに上げながら撹拌を１６時間続けた。生成した沈殿を濾別し、エーテルで洗浄し、真空下に乾燥して１２．６ｇの所望の生成物を得た。
【００７７】
Ｂ）エチル ５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキシレート
９．８ｇの２，４−ジクロロフェニルヒドラジンを１２．６ｇの先のステップで得られたリチウム塩の７０mlＥｔＯＨ溶液に加え、該混合物をＲＴで１６時間撹拌した。生成した沈殿を濾別し、ＥｔＯＨ次いでエーテルで洗浄し、真空下に乾燥して１２．６ｇのヒドラゾンを得た。このものを１００mlのＡｃＯＨに溶解した。この溶液を２４時間還流し、次いで反応混合物を５００mlの氷水にあけた。これをＡｃＯＥｔで抽出し、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下にエバポレートし、イソエーテルから結晶化した後、９．６ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１２４℃。
【００７８】
Ｃ）５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボン酸
３．３ｇのＫＯＨの７０ml水溶液を９．６ｇの先のステップで得られたエステルの７０mlＭｅＯＨ溶液に加え、反応混合物を３時間還流した。これを２００mlの氷水にあけ１０％ＨＣｌ溶液を加えてｐＨを酸性にし、生じた沈殿を濾別し、水で洗浄し、真空下に乾燥して、８．８ｇの所望の酸を得た。Ｍ．ｐ．＝２１１℃
以下の表１に示されるエステルと酸は、表３に示された誘導体の合成に有用であり、上記調製１の手順に従って調製される。
【００７９】
【表１】
Figure 0003825062
調製１．７
５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸
Ａ）メチル ４−（４−クロロフェニル）−４−オキシド−２−オキソブタ−３−エノエートのナトリウム塩
１２ｇのナトリウムを２５０mlの無水メタノールに溶解した。次に、温度を１０℃以下に保ちながら６４．６mlの４０クロロアセトフェノンと６７．１mlのジエチルオキザレートの６００mlメタノール混合物を加えた。次に、反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後１ｌの乾燥エーテルを加えた。２０分間撹拌を続け、沈殿を濾別し、エーテルで洗浄し、真空下に乾燥して、７４．６ｇの所望のナトリウム塩を得た。
【００８０】
Ｂ）メチル ５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）ピラゾール−３−カルボキシレート
２６．３ｇの先に得られたナトリウム塩と２３．５ｇの２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩の２５０ml酢酸懸濁液を４時間還流した。冷却した後、混合物を２５０ｇの氷にあけ、得られた結晶を濾別し、水で洗浄し、真空下に乾燥して２６．３ｇのエステルを得た。Ｍ．ｐ．＝１６７℃
Ｃ）５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸
３．７０ｇのＫＯＨの３５ml水溶液を１０．０ｇの先に得られたエステルの３５mlメタノール溶液に加えた。この混合物を４時間還流し、室温に冷却し、１００mlの水にあけ、次いで５％ＨＣｌ溶液で中和した。得られた結晶を濾別し、水次いでペンタンで洗浄し真空下に乾燥して９．５０ｇの酸を得た。Ｍ．ｐ．＝１８５℃。
【００８１】
以下の表２に示した酸を調製１．７の手順に従って調製した。
【００８２】
【表２】
Figure 0003825062
調製１．１９
５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボン酸
Ａ）エチル ５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ブロモメチルピラゾール−３−カルボキシレート
０．７０ｇのＮ−ブロモ琥珀酸イミド及びスパチュラの先につけた過酸化ベンゾイルを、調製１．１、ステップＢ）で説明したエチル ５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキシレート１．６２ｇの２０mlＣＣｌ4 溶液に加えた。この混合物を１６時間還流し、次に白色の沈殿を濾別し、濾液を水次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、２．２０ｇの黄色の発泡体を得た。このものをイソエーテルから結晶化し、１．００ｇの白色結晶を得た。Ｍ．ｐ．＝１０８℃。
【００８３】
Ｂ）エチル ５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキシレート
２，９７mlの１．６Ｍメチルリチウムエーテル溶液を、−２０℃に冷却された０．３４ｇの臭化第一銅の２０mlエーテル懸濁液に窒素下で滴下した。この混合物を１５分間−２０℃で撹拌し、次いで−４０℃に冷却し、先のステップで得られたエステル１．００ｇの２０mlエーテル溶液を滴下した。温度をゆっくり室温に戻し、混合物を５０mlの飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液で加水分解する前に３時間撹拌した。この混合物をエーテルで抽出し、水次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、０．８２ｇの淡い緑色の固体を得た。このものを、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン（１５／８５；ｖ／ｖ）を溶出液に用い、シリカカラムでクロマトグラフィーにかけ、０．３５ｇの白色結晶を得た。Ｍ．ｐ．＝１０５℃。
【００８４】
Ｃ）５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボン酸。
【００８５】
０．７８ｇの水酸化カリウムの２０ml水溶液を、先のステップで得られたエステル２．３５ｇの２０mlメタノール溶液に加え、該混合物を３時間還流した。これを１００mlの氷水にあけ、次に１０％ＨＣｌを添加することによってｐＨ１に酸性化した。得られた白色の固体を濾別し、水で洗浄し、真空下に乾燥して、所望の酸を２．５８ｇ得た。Ｍ．ｐ．＝２１５℃。
【００８６】
調製１．２０
５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ペンチルピラゾール−３−カルボン酸
１３．２mlの１．６Ｍブチルリチウムヘキサン溶液を、窒素下、−４０℃に冷却された２．０４ｇのヨウ化第一銅の２０mlのエチルエーテル懸濁液に滴下した。この混合物を−７０℃に冷却し、調製１．１９のようにして得られたメチル ５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ブロモメチルピラゾール−３−カルボキシレート１．５０ｇの２０mlエーテル溶液を滴下した。温度をゆっくり室温に戻し、この混合物を、５０mlの飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液で加水分解する前に３時間撹拌した。反応混合物をエーテルで抽出し、水次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ4 で乾燥し、溶媒をエバポレートした後、１．３７ｇの粘稠なオイルを得た。このものを、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン（１０／９０；ｖ／ｖ）を溶出液として用い、シリカカラムでクロマトグラフィーにかけ、０．４２ｇの粘稠なオイル（メチル及びブチルエステルの混合物）を得た。水酸化カリウム０．２４ｇの１５ml水溶液を、上記生成物０．４２ｇの１５mlメタノール溶液に加え、混合物を３時間還流した。これを１００mlの氷水にあけ、次いで１０％ＨＣｌを添加してｐＨ１に酸性化した。白色結晶を濾別し、水で洗浄し、真空下に乾燥して所望の酸０．３９ｇを得た。Ｍ．ｐ．＝１８７℃
調製２．１
１−アミノ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン 塩酸塩
Ａ）１−ニトロソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
１，２，３，６−テトラヒドロピリジン２．０mlの６ml水溶液を０℃に冷却し、１６mlの酢酸を加え、更に亜硝酸ナトリウム９．１ｇの２０ml水溶液を滴下した。混合物を１６時間室温で撹拌し、次いでＤＣＭで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下に蒸発除去し、２．３４ｇ黄色のオイルを得た。このものをそのまま次のステップで使用した。
【００８７】
Ｂ）１−アミノ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン 塩酸塩
先のステップで得られた化合物２．３４ｇの８０mlエーテル溶液を０℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム２．３８ｇの６０mlエーテル懸濁液を滴下した。反応混合物を３時間還流し、次いで０℃に冷却し、２．３mlの水、次いで２．３mlの１５％ＮａＯＨ水溶液、最後に６．９mlの水を加えた。生成した沈殿を濾別し、エーテルで洗浄し、次いで濾液をエーテルに取り、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下に蒸発して除いた。得られたオイルを１５mlのエーテルに溶解し、ＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液をｐＨ１まで滴下した。生成した白色沈殿を濾別し、エーテルで洗浄し、真空下に乾燥して所望の塩酸塩を１．８４ｇ得た。Ｍ．ｐ．＝１４２℃。
【００８８】
注：ＬｉＡｌＨ4 還元の段階は、多少長い開始時間を有し得、次いで迅速に開始され、非常に発熱的である。
【００８９】
調製２．２〜２．１４
１−アミノ−４−フェニルピペリジン（Ｍ．ｐ．＝６５℃）、１−アミノ−３−アザビシクロ（３．２．２）ノナン 塩酸塩（Ｍ．ｐ．＝２１０℃）、シス−及びトランス−１−アミノ−３，５−ジメチルピペリジン（液体）、１−アミノ−３，３−ジメチルピペリジン（液体）、１−アミノ−４−メトキシピペリジン（Ｍ．ｐ．＝１４７℃）、１−アミノ−８−アザビシクロ（４．３．０）ノナ−３−エン 塩酸塩（Ｍ．ｐ．＝８４℃）、１−アミノ−８−アザスピロ（４．５）デカン 塩酸塩（Ｍ．ｐ．＝１０２℃）、２−アミノ−２−アザアダマンタン（Ｍ．ｐ．＝９０℃）、シクロヘキシルヒドラジン（液体）及び１−メチル−１−シクロヘキシルヒドラジン（液体）を、調製２．１のステップＡ及びＢで説明した手順によって、対応するアミンから出発して調製した。１，１−ジエチルヒドラジン及び１，１−ジプロピルヒドラジンを、調製２．１のステップＢで説明した手順で対応するニトロソアミンから調製した。
【００９０】
調製２．１５
１−エチルアミノ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
Ａ）１−メチレンイミノ−１、２，３，６−テトラヒドロピリジン
１００mlの３７％ホルムアルデヒド水溶液を、２２ｇの１−アミノ−１，２−３，６−テトラヒドロピリジン（調製２．１）に滴下し、次いでこの混合物をＲＴで３時間撹拌した。これを０℃で固体ＮａＯＨで飽和し、次いでエーテルで抽出した。エーテル層をＭｇＳＯ4 で乾燥し、溶媒を蒸発して除いた。６．５ｇの所望の生成物を減圧蒸留で集めた（ｂ．ｐ．＝５０〜５５℃（２０mmHg））。
【００９１】
Ｂ）１−エチルアミノ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
先のステップで得られた１−メチレンイミノ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン３．２５ｇの２５mlトルエン溶液を、混合物を６０℃に加熱しながら臭化メチルマグネシウムの３ＭＴＨＦ溶液１４mlに滴下した。添加が終了したら、混合物を２時間還流し、次いで冷却し、３５ｇの氷にあけ、これに６．７mlの濃塩酸を加えた。混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣に０℃で１１mlの３０％ＮａＯＨを滴下した。この混合物をエーテルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥し、減圧下にエバポレートして所望の生成物（オイル）を２．８０得た。
【００９２】
ＤＭＳＯ中、２００ＭＨｚでのＮＭＲ
1 ppm: t: 3H
2.11-2.22 ppm: m: 2H
2.67-2.80 ppm: m: 4H
3.13 ppm: s: 2H
5.59-5.73 ppm: m: 2H
調製２．１６
１−メチルアミノ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン 塩酸塩
調製２．１４、ステップＡで得られた１−メチレンイミノ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン２ｇの１０mlエーテル溶液を、ＬｉＡｌＨ4 ０．３８ｇの０℃に冷却された１５mlエーテル溶液に滴下し、次いで混合右物を１２時間還流した。これを、０．３８mlの水、０．３８m l の１５％ＮａＯＨ及び１．１３mlの水を順次加えることによって０℃で加水分解した。混合物を濾過し、濾液を減圧下にエバポレートし、次いで１０mlのアセトンに溶解した。ＨＣｌを飽和させたエーテル溶液を酸性のｐＨになるまで滴下し、次いで得られたオイルを、デカンテーションし、真空下に乾燥して白色結晶２．１０ｇを得た。Ｍ．ｐ．＝１０７℃。
【００９３】
例１
Ｎ−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド 塩酸塩
Ａ）５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボン酸クロリド
５mlの塩化チオニルを、調製１．１で得られた酸８．８ｇの９０mlトルエン懸濁液に加え、この反応混合物を３時間還流した。これを減圧下に乾固し、残渣を９０mlのトルエンに取り、混合物を再度減圧下にエバポレートし、８ｇの所望の酸塩化物を得た。このものをそのまま次のステップで使用した。
【００９４】
Ｂ）Ｎ−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド 塩酸塩
０．５９ｇのテトラヒドロピリジン 塩酸塩（調製２．１で得られたもの）及び１．４５mlのトリエチルアミンの２０mlＤＣＭ溶液を０℃に冷却し、先のステップで得られた５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボン酸クロリドの２０mlＤＣＭ溶液を滴下した。この混合物を、温度をＲＴに上げながら３時間撹拌し、次いで１００mlの氷水にあけた。これをＤＣＭで抽出し、水、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させて除いた。残渣を、トルエン／ＡｃＯＥｔ混合物（９０／１０；ｖ／ｖ）を溶出液に用いシリカでクロマトグラフィーにかけ、１．０ｇの無色の発泡体を得た。この発泡体を１５mlのエーテルに溶解し、ＨＣｌガスを飽和させたエーテルをｐＨ１まで滴下した。生成した白色結晶を濾別し、エーテルで洗浄し、真空下に乾燥して０．５５ｇの所望の塩酸塩を得た。Ｍ．ｐ．＝２００℃（分解）。
【００９５】
以下の表３に示された生成物を例１の手順に従って調製した。
【００９６】
【表３】
Figure 0003825062
【表４】
Figure 0003825062
【表５】
Figure 0003825062
例２７
Ｎ−エチル−Ｎ−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド
この化合物を、１−アミノ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン 塩酸塩の代わりに１−エチルアミノ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（調製２．１５）から出発して、例１に従って調製した。Ｍ．ｐ．＝１０９℃。
【００９７】
例２８
Ｎ−メチル−Ｎ−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド
この化合物を１−アミノ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン 塩酸塩の代わりに１−メチルアミノ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（調製２．１６）から出発して例１に従って調製した。Ｍ．ｐ．＝１３８℃
例２９
Ｎ−（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）ピラゾール−３−カルボキサミド 塩酸塩
Ａ）５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸クロリド
５．８mlの塩化チオニルを調製１．７で得られた酸９．５０ｇの１００mlトルエン懸濁液に加え、反応混合物を３時間還流した。これを減圧下に乾燥するまでエバポレートし、残渣を５０mlのトルエンに取り、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、８．２８ｇの所望の酸クロリドを得た。このものをそのまま次のステップに使用した。
【００９８】
Ｂ）Ｎ−（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
この化合物を、１−アミノ−２，６−ジメチルピペリジン及び５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸クロリドから出発して例１で説明した手順で調製した。Ｍ．ｐ．＝１９５℃
例３０
１−メチル−１−［５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メエチルピラゾール−３−カルボキサミド］ピペリジニウム ヨージド及び１−メチル−１−［５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド］ピペリジニウムクロリド
Ａ）Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−５−（４−ジクロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド
この化合物を、１−アミノピペリジン及び５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボン酸クロリドから出発して例１で説明した手順で調製した。
【００９９】
Ｂ）１−メチル−１−［５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド］ピペリジニウムヨージド
０．３５ｇのヨウ化メチルを、先のステップで得られた化合物０．２３ｇの５mlアセトン溶液に加え、この混合物を２４時間還流した。溶媒を減圧下にエバポレートして除き、残渣をエーテルに取った。生成した沈殿を濾別し、エーテルで洗浄し、真空下に乾燥して０．１６ｇの所望のヨージドを得た。Ｍ．ｐ．＝１３６℃（分解）
Ｃ）１−メチル−１−［５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メエチルピラゾール−３−カルボキサミド］ピペリジニウムクロリド
ステップＡで得られたアミド０．５０ｇの３．００ｇのヨウ化メチル溶液をＲＴで７２時間撹拌した。溶媒を減圧下にエバポレートして除き、残渣をＭｅＯＨ／Ｈ2 Ｏ混合物（１０／９０；ｖ／ｖ）で取り上げ、同じ溶媒でアンバーライトＩＲＡ４００．ＨＣｌ樹脂のカラムにかけた。得られた生成物をエーテル／イソエーテル混合物から結晶化し、０．２６ｇの白色固体を得た。Ｍ．ｐ．＝２１０℃
例３１
Ｎ−［５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド］キヌクリジニウム メシチレンスルホネート
３mlのナトリウムエチレートの１Ｍエタノール溶液を乾燥するまでエバポレートし、得られた白色残渣を７mlの無水ＴＨＦに取った。１．００ｇの１−アミノキヌクリジニウムメシチレンスルホネート（J. Heterocycl. Chem., 1980, 17, 1241に従って調製した。）をこの溶液に加え、混合物をＲＴで２時間撹拌した。次に、調製１．１、ステップＢで説明したエステル１．２ｇを加え、混合物を５日間ＲＴで撹拌した。残った固体を濾別し、母液をエバポレートして、残渣を１５mlのＤＣＭに取った。この溶液を０．１ＮＨＣｌ溶液、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ4 で乾燥し、減圧下にエバポレートした後、白色固体を得た。この固体をイソエーテル／アセトン混合物（９０／１０；ｖ／ｖ）から再結晶し、７０mgの結晶性固体を得た。Ｍ．ｐ．＝１５４℃
例３２
Ｎ−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミド 塩酸塩
Ａ）５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボン酸クロリド
１．４３mlの塩化チオニルを、調製１．１９で得られた酸２．５８ｇの２０mlトルエン懸濁液に加え、反応混合物を３時間還流した。これを減圧下に乾燥するまでエバポレートし、残渣を２０mlのトルエンに取った。トルエンを減圧下にエバポレートして除き（連続して２回）、２．２８ｇの所望の酸塩化物を得た。
【０１００】
Ｂ）Ｎ−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミド 塩酸塩
上記で得られた酸塩化物０．６１ｇの１０mlＤＣＭ溶液を、０℃に冷却された０．２１ｇの１−アミノ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン 塩酸塩及び０．４３mlのトリエチルアミンの１０mlＤＣＭ溶液に滴下した。反応混合物をＲＴで３時間撹拌し、次いで１００mlの氷水にあけた。有機層をＤＣＭで抽出し、水次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥した。溶媒をエバポレートし、粗生成物を得た。該粗生成物をイソエーテルから結晶化することによって精製し、０．３５ｇのｐ所望のカルボキサミドを得た。ＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液を、このカルボキサミド０．３５ｇの１０mlエーテル溶液にｐＨが酸性になるまで加えた。生成した白色結晶を濾別し、エーテルで洗浄し、真空下に乾燥して所望の塩酸塩０．２７ｇを得た。Ｍ．ｐ．＝２０５℃（分解）
例３３
Ｎ−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ペンチルピラゾール−３−カルボキサミド
Ａ）５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ペンチルピラゾール−３−カルボン酸クロリド
０．５０mlの塩化チオニルを、調製１．２０で得られた酸０．３９ｇの８mlトルエン懸濁液に加え、反応混合物を３時間還流した。これを減圧下に乾燥するまでエバポレートし、残渣を２０mlのトルエンに取った。トルエンを再度減圧下にエバポレートして除き（連続して２回）０．４４ｇの所望の塩化物を得た。
【０１０１】
Ｂ）Ｎ−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ペンチルピラゾール−３−カルボキサミド
上記の酸クロリド０．２２ｇの８mlＤＣＭ溶液を、０℃に冷却された０．０６１ｇの１−アミノ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン及び０．０７９mlのトリエチルアミンの１０mlＤＣＭ溶液に滴下した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌し、次いで１００mlの氷水にあけた。有機層をＤＣＭで抽出し、水、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥した。溶媒をエバポレートし、粗生成物を得た。これをＡｃＯＥｔ／トルエン（８／９２；ｖ／ｖ）を溶出液に用いたシリカカラムでクロマトグラフィーにかけ、次いでイソエーテルから結晶化して精製し、０．１２ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１５０℃

Claims (13)

  1. 下式の化合物、その塩、又はこれらの溶媒和化合物。
    Figure 0003825062
     但し、
    −ｇ2、ｇ3、ｇ4、ｇ5及びｇ6、並びにｗ2、ｗ3、ｗ4、ｗ5及びｗ6は同一か、又は異なっており、独立に水素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、（Ｃ1-Ｃ3）アルキル、（Ｃ1-Ｃ3）アルコキシ、トリフルオロメチル又はニトロ基であり、ｇ4はフェニル基であってもよい；
    −Ｒ1は（Ｃ1-Ｃ6）アルキル若しくは水素であり；
    −Ｒ2は−+ＮＲ3Ｒ5Ｒ6若しくは−ＮＲ5Ｒ6であり；
    −Ｒ3は（Ｃ1-Ｃ3）アルキルであるか、又はＲ3は、ＮＲ5Ｒ6によって形成される複素環基の原子の一つとブリッジを形成する；
    −Ｒ4は水素若しくは（Ｃ1-Ｃ5）アルキルであり；
    −Ｒ5は水素若しくは（Ｃ1-Ｃ6）アルキルであり、Ｒ6は、水素、（Ｃ1-Ｃ6）アルキル、フェニル若しくは（Ｃ3-Ｃ8）シクロアルキルであるか、又はＲ5とＲ6はそれらが結合している窒素原子と共に、飽和若しくは不飽和の５−から１０−員複素環基を形成する。この複素環は、無置換であるか、又は（Ｃ1-Ｃ6）アルキル、ベンジル、フェニル、ヒドロキシル、（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシ又はハロゲンによって１置換若しくは多置換されているが、但し、Ｒ2がＮＲ5Ｒ6である場合は、Ｒ5とＲ6はそれらが結合している窒素原子と共に飽和の５−から８−員環の基以外の複素環基を形成し、この飽和の５−から８−員環の基以外の複素環は、無置換であるか、又は（Ｃ1-Ｃ3）アルキル、ヒドロキシル若しくはベンジルで置換されている。
  2. 請求項１に記載の化合物であって、Ｒ5及びＲ6が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和若しくは不飽和の５−から１０−員の複素環基を形成し、該複素環は、無置換であるか、（Ｃ1-Ｃ6）アルキル、ベンジル、フェニル、ヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ6）アルコキシ若しくはハロゲンによって一置換若しくは多置換されているが、但し、Ｒ2がＮＲ5Ｒ6である場合は、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合している窒素原子と共に５−から８−員の飽和の基以外の複素環基を形成し、該飽和の基は、無置換であるか、（Ｃ1-Ｃ3）アルキル、ヒドロキシル若しくはベンジルによって置換されているものである化合物、その塩又はそれらの溶媒和化合物。
  3. 請求項１または２に記載の化合物であって、置換基ｗ2、ｗ3、ｗ4、ｗ5、ｗ6、ｇ2、ｇ3、ｇ4、ｇ5及びｇ6の少なくとも一つが、水素以外である化合物。
  4. 請求項１ないし３の何れか１項に記載の化合物であって、置換基ｗ2、ｗ3、ｗ4、ｗ5、ｗ6、ｇ2、ｇ3、ｇ4、ｇ5及びｇ6の少なくとも一つが、塩素及びメチルから選択される化合物。
  5. 請求項１ないし４の何れか１項に記載の化合物であって、ｗ2、ｗ4及びｇ4が、塩素原子である化合物。
  6. 請求項１から５の何れか１項に記載の化合物であって、Ｒ4がＨ、メチル又はエチルである化合物。
  7. 請求項１又は２に記載の化合物であって、ｗ2、ｗ4及びｇ4が、それそれ塩素であり、Ｒ1が水素であり、Ｒ4がメチル又はエチルであり、Ｒ2が請求項１で（Ｉ）に対して定義されたものである化合物。
  8. 請求項１又は２に記載の化合物であって、ｇ4が塩素若しくはメチルであり、ｗ3及びｗ4、又はｗ2及びｗ5が塩素及びメチルから選択され、Ｒ1がメチル、エチル若しくはプロピルであり、Ｒ4が水素であり、Ｒ2が請求項１で（Ｉ）に対して定義した通りである化合物。
  9. 請求項１から８の何れか１項に記載の化合物であって、Ｒ2が５−、６−又は７−員環の一不飽和複素環基である化合物。
  10. 請求項９に記載の化合物であって、Ｒ2が１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル基である化合物。
  11. 下式の化合物。
    Figure 0003825062
     但し、ｇ2、ｇ3、ｇ4、ｇ5、ｇ6、ｗ2、ｗ3、ｗ4、ｗ5及びｗ6は、請求項１の（Ｉ）に対して定義された通りであり、Alkは、メチル又はエチルである。
  12. 請求項１１に記載の化合物であって、エチル５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ブロモメチルピラゾール−３−カルボキシレートであるもの。
  13. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その塩又はこれらの溶媒和化合物を製造するための方法であって、
    下式のピラゾール−３−カルボン酸の官能性誘導体を、
    Figure 0003825062
     但し、ｗ2、ｗ3、ｗ4、ｗ5、ｗ6、ｇ2、ｇ3、ｇ4、ｇ5、ｇ6及びＲ4は請求項１で（Ｉ）に対して定義したとおりである。
    ＨＮＲ1Ｒ2（但し、Ｒ1及びＲ2は請求項１で（Ｉ）に対して定義したとおりである。）式のアミンと処理し、必要に応じて、生じた化合物をその塩若しくはそれらの溶媒和化合物の一つに変換することを具備した方法。
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