PT658546E - Derivados de 3-pirazolecarboxamida com afinidade para o receptor dos canabinoides - Google Patents
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Description
β5?5*ΐέ -1 -
DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE 3-PIRAZOLECARBOXAMIDA COM AFINIDADE PARA O RECEPTOR DOS CANABINÓIDES" A presente invenção diz respeito a novos derivados de 3-pirazolecarboxamida e seus sais, um processo para a sua preparação e composições farmacêuticas que os contenham.
Muitos derivados de pirazole já foram descritos na literatura; mais particularmente, os pedidos de patente EP-A-268554 e DE-A-3910248 reivindicam pirazoles possuindo propriedades herbicidas, os EP-A-430186 e JP-A-03031840 reivindicam compostos úteis para fotografia e o EP-A-418845 reivindica pirazoles providos de actividade anti-inflamatória, analgésica e anti-trombótica. O pedido de patente EP-A-576 357 descreve, entre outros, compostos que apresentam uma afinidade pelo receptor dos canabinóides, de fórmula: Λ /
CO-N
\
Cl
Cl -2-na qual, nomeadamente: R1 representa hidrogénio ou um alquil(Ci-C6); R2 representa um radical heterocíclico saturado de 5 a 8 membros não substituído, em particular um radical pirrolidin-l-ilo, piperidin-1-ilo, per-hidroazepin-l-ilo ou morfolin-4-ilo.
Descobriu-se agora que os derivados de 3-pirazolecarboxamida objecto da invenção possuem uma afinidade muito boa pelo receptor dos canabinóides e são úteis nos domínios terapêuticos onde se sabe que a cannabis intervém. O A9-THC (A9-tetra-hidrocanabinol) é o principal constituinte activo extraído de Cannabis sativa (Tuner, 1985; Em Marijuana 84> Ed. Harvey, DY, IRL Press, Oxford).
Os efeitos dos canabinóides são devidos a uma interacção com receptores específicos de elevada afinidade presentes a nível central (Devane et al., Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605-613) e periférico (Nye et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1985, 234, 784-791; Kaminski et al., Molecular Pharmacology, 1992, 42, 736-742; Munro et al., Nature, 1993, 365, 61-65; Bouaboula et al., Eur. J. Biochem., 1993,214,173-180).
As indicações terapêuticas dos canabinóides visam domínios variados como o sistema imunitário, o sistema nervoso central, o sistema cardiovascular ou endócrino (Hollister, Pharmacological Reviews, 1986, 38, 1-20, Renv e Sinha, Progress in Drug Research, 1991, 36, 71-114 e Consroe e Sandyk, in Marijuana/Cannabinoids, Neurobiology and Neurophysiology, p 459, -3-
Eds L. Murphy and A. Barthe, CRC Press, 1992). A caracterização deste receptor tomou-se possível pela realização de ligandos sintéticos específicos como os agonistas WIN 55212-2 (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988.247.1046-1051).
De acordo com um dos seus aspectos, a presente invenção refere-se a compostos de fórmula:
(0, na qual: g2, g3, g4, g5, gó e w2, W3, w4, w5, w6 São idênticos ou diferentes, e representam, independentemente, hidrogénio, um átomo de cloro, de bromo ou de iodo, um alquil(Ci-C3), um alcoxi(CrC3), um trifluorometilo, um grupo nitro e g4 pode também representar um grupo fenilo;
Ri representa um alquil(Ci-C6) ou um hidrogénio; R2 representa -+NR3R5R6 ou -NRsRô; R3 representa um alquil(Ci-C6) ou R3 forma uma ponte com um dos átomos do radical heterocíclico formado por NR5R6; -4- ^sjU^r^ *4 R4 representa hidrogénio ou um alquil(C 1 -C5); R5 e R« em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados constituem um radical heterocíclico, saturado ou insaturado, de 5 a 10 membros, não substituído ou substituído uma ou várias vezes por um alquilo em Ci-Cô, um benzilo, um fenilo, um hidroxilo, um alcoxi em CrC6, um halogénio; na condição de que quando R2 representa NR^R^, R5 e R^ em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados constituam um radical heterocíclico que não seja um radical saturado de 5 a 8 membros não substituído ou substituído por um alquil(Ci-C3), um hidroxilo ou um benzilo; seus sais ou seus solvatos.
Por alquil(Ci-C3), alquil(Ci-C5), alquil(Ci-C6), entendem-se alquilos de cadeia linear ou ramificada, respectivamente em C1-C3, C1-C5 ou Cr C6. Os grupos alquilo preferidos são os grupos metilo, etilo, propilo e isopropilo.
Por radical heterocíclico saturado ou insaturado de 5 ou 10 membros, entende-se um radical heterocíclico não aromático mono, di ou tricíclico, condensado ou ligado em ponte, podendo conter um segundo hetero-átomo como azoto, oxigénio ou enxofre. Estes radicais compreendem, em particular, os radicais que se seguem: 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-hexa-hidroazepinilo, 4-morfolinilo, 4-tiomorfolinilo, 2-azabiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ilo, 2-metil-2-azoniabiciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ilo, 2-aza-adamant-2-ilo, 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-1 -ilo, 2-azabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-ilo, 2-azabiciclo[2.2.2]octan-2-ilo, 1 -azoniabiciclo[2.2.2]octan-1 -ilo. -5-
Os sais do composto de fórmula (I) compreendem os sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis como cloridrato, bromidrato, sulfato, hidrogenossulfato, di-hidrogenofosfato, metanossulfonato, metilsulfato, maleato, oxalato, fumarato, 2-naftalenossulfonato, gliconato, gluconato, citrato, isetionato, paratoluenossulfonato ou mesitilenossulfonato.
Na fórmula (I) atrás referida, de preferência pelo menos um dos substituintes w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3, g4, g5 e g6 não é hidrogénio. São preferidos os compostos (I) nos quais pelo menos um dos substituintes w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3, g4, g5 e g6 é escolhido entre um cloro e um metilo.
Particularmente preferidos são os compostos nos quais w2, w4 e g4 são átomos de cloro.
Os compostos (I) nos quais R4 é H, metilo ou etilo são preferidos.
Os compostos de fórmula (I) preferidos são aqueles nos quais w2, w4 e g4 representam, cada, um cloro, Rj representa hidrogénio, representa um metilo ou um etilo, e R2 tem um dos valores atrás indicados para (I).
Outros compostos (I) preferidos de acordo com a invenção são aqueles nos quais g4 é um cloro ou um metilo, w3 e w4 ou w2 e W5 são escolhidos entre cloro e metilo, Ri representa um metilo, um etilo ou um propilo, R4 é hidrogénio e R2 tem um dos valores atrás indicados para (I). São preferidos os compostos (I) nos quais R2 representa um radical heterocíclico mono-insaturado de 5, 6 ou 7 membros. -6- C-~c(
Mais particularmente, os compostos (I) preferidos são aqueles nos quais R2 representa um grupo 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-ilo.
De acordo com outro dos seus aspectos, a presente invenção visa um processo para a preparação de um composto (I), dos seus sais e dos seus solvatos, caracterizado pelo facto de se tratar um derivado funcional do ácido pirazole-3-carboxílico de fórmula:
(Π) na qual w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3, g4, g5, gó e R4 são como definidos para (I) com uma amina de fórmula HNRiR2 na qual R! e R2 são como definidos para (I) e, eventualmente, transforma-se o composto assim obtido num dos seus sais ou dos seus solvatos.
Como derivado funcional do ácido (II) pode utilizar-se o cloreto de ácido, o anidrido, um anidrido misto, um éster alquílico em C1-C4 no qual o alquilo é linear ou ramificado, um éster activado, por exemplo, o éster de p-nitrofenilo, ou o ácido livre oportunamente activado, por exemplo, com o N,N-diciclo-hexilcarbodi-imida ou com o hexafluorofosfato de benzotriazol-N-oxotris(dimetilamino)fosfónio (BOP)
Assim, no processo de acordo com a invenção, pode fazer-se reagir o cloreto do ácido pirazole-3-carboxílico, obtido por reacção do cloreto de tionilo sobre o ácido de fórmula (II), com uma amina HNRiR2, num solvente como o diclorometano, sob uma atmosfera inerte, a uma temperatura compreendida entre 0°C e temperatura ambiente, em presença de uma base como a trietilamina.
Uma variante ao modelo de realização consiste em preparar o anidrido misto do ácido de fórmula (II) por reacção do cloroformiato de etilo com o ácido de fórmula (II), em presença de uma base como a trietilamina, e em fazê-lo reagir com uma amina HNRiR2, num solvente como o diclorometano, sob uma atmosfera inerte, a temperatura ambiente, em presença de uma base como a trietilamina. O composto de fórmula (I) assim obtido é isolado, sob forma de base livre, de sal ou de solvato, de acordo com as técnicas convencionais.
Quando o composto de fórmula (I) é isolado em forma de um dos seus sais, por exemplo cloridrato ou oxalato, a base livre pode ser preparada por neutralização do referido sal com uma base mineral ou orgânica, tal como o hidróxido de sódio ou de amónio, a trietilamina ou um carbonato ou bicarbonato alcalino como o carbonato ou o bicarbonato de sódio ou de potássio, e transformada noutro sal como o metanossulfonato, o fumarato ou o 2-naftalenossulfonato.
Quando se obtém o composto (I) em forma de base livre, a salificação é efectuada por tratamento com o ácido escolhido num solvente orgânico. Por tratamento da base livre, dissolvida, por exemplo, num éter como éter dietílico ou acetona, com uma solução do ácido no mesmo solvente, obtém-se o sal correspondente que é isolado de acordo com as técnicas clássicas. -8-
Os compostos de fórmula (I) nos quais R2 representa -"^NRsRsR^ e R3 representa um alquil(CrC6) obtêm-se preferencialmente por reacção de um haleto de alquilo (R3Hal) no qual o alquilo está em CrC6 e o halogénio é escolhido entre bromo ou iodo com um composto de fórmula (I) no qual R2 representa -NR5R0.
Os compostos de fórmula (I) nos quais R2 representa -+NR3R5R^ e R3 forma uma ponte com um dos átomos do radical heterocíclico formado por NR5R6 obtêm-se por acção de um composto de fórmula: NH2-N+R3R5R6 sobre um derivado funcional do ácido pirazole-3-carboxílico de fórmula (II). O ácido de formula (II) utilizado como composto de partida para o processo da presente invenção pode ser preparado de acordo com métodos clássicos.
De acordo com um modelo de realização preferencial, os derivados do ácido pirazole-3-carboxílico de fórmula (II) podem ser sintetizados a partir dos ésteres correspondentes.
Quando R4 é H ou um grupo metilo, os referidos ésteres são sintetizados aplicando o método descrito em Berichte, 1887, 20, 2185; permitem preparar os ésteres nos quais R4 é um alquilo em C2-Cs. -9- O esquema reaccional de preparação dos compostos (II) por meio do seu éster metílico ou etílico (Alk = CH3 ou C2H5) é representado pelo ESQUEMA 1 que se segue. ESQUEMA 1
w4 (II) - 10- A primeira etapa a) consiste na preparação de um sal de metal alcalino de um derivado da acetofenona de fórmula (IV) na qual R4 e g2, g3, g4, gs e g6 são como atrás definidos para (I) sobre o qual é adicionada, em seguida, uma quantidade equimolar de oxalato de dietilo (etapa b) para obter o ceto-éster de fórmula (III).
No caso em que R4 = Η, o metal alcalino será, preferencialmente, sódio e o sal do ceto-éster (III) (Alk = CH3) será obtido de acordo com o processo descrito no Buli. Soc Chim. Fr., 1947, 14, 1098 utilizando o metilado de sódio em metanol para efectuar a etapa a).
No caso em que R4 = CH3, o metal alcalino será preferencialmente 0 lítio, e o sal do ceto-éster (III) (Alk = C2H5) será obtido de acordo com J. Heterocyclic Chem. 1989, 26, 1389 utilizando o sal de lítio do hexametildissilazano em éter etílico para efectuar a etapa a).
Os sais de metal alcalino (III) assim preparados e um excesso de derivado da hidrazina são então aquecidos a refluxo do ácido acético (etapa c). Por precipitação em água gelada obtêm-se, assim, os pirazole-3-ésteres (lia).
Estes ésteres (lia) são seguidamente transformados nos seus ácidos (II) por acção de um agente alcalino como por exemplo o hidróxido de potássio, seguido de acidificação (etapa d).
Preferencialmente quando R4 representa um alquilo em C2-C5, utiliza-se o processo descrito no esquema 2 que se segue para a preparação dos ácidos pirazole-3-carboxílico de fórmula (II): ESQUEMA 2
Ϊ1—C02Alq (Alq = CH3, Çft) (Ila; R4 = CHj) 65. $6 Il 11 —C02Alq Λν-ν Ϊ .w2 «J 1 V ΓΤ W3 W4 00 b·)
r.N W6 I ^ co2h
il—οο2λ,<ι (Ita ; R4 = (C2-C3)alquil) *· * V1- WS T W3 W4 (II ; R4 = (Cj-C^alquil) (Alq1 = (Cj-C^Alquil) Alq1 itt C) A primeira etapa a') consiste na preparação de um 4-bromometilpirazole de fórmula (V) por acção da N-bromo-succinimida sobre um éster (Ila) no qual R4 representa um CH3. A reacção efectua-se num solvente como o tetracloreto de carbono em presença de peróxido de dibenzoílo. A etapa b') consiste na preparação de um éster (Ila) no qual R4 representa um alquil(C2-C5) por acção de um organocuprato (Alk')2CuLi no qual Alk' é um alquilo em C1-C4 num solvente como 0 éter dietílico a uma temperatura inferior ou igual a -20°C. - 12-
Este éster (lia) é seguidamente transformado no seu ácido (II) por acção de um agente alcalino como por exemplo o hidróxido de potássio seguido de acidificação (etapa c')·
As aminas HNR1R2 são conhecidas ou preparadas por métodos conhecidos.
Mais particularmente, podem ser obtidas as aminas HNRiNRsR^ nas quais Ri= H de acordo com o processo descrito em Chem. Ber., 1986, 119, 1413-1423, que consiste na redução de um derivado nitroso de fórmula: ON-NR5R6 (VI) na qual R5 e são como atrás definidos para (I), por um hidreto como hidreto de alumínio e lítio. O derivado nitroso (VI) obtém-se por reacção de um composto de fórmula: HNR5R6 (VII) na qual R5 e R$ são como atrás definidos para (I), com o nitrito de sódio em solução aquosa em presença de um ácido como ácido acético.
Os compostos de fórmula (VII) são conhecidos ou preparados por métodos conhecidos.
Mais particularmente, podem obter-se as aminas HNR1NR5R6 nas quais Ri=CH3 de acordo com o processo descrito por Zinner et al., Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.), 1966, 299. 245-248 e as aminas HNR1NR5R6 nas quais Ri = alquil(C2-C6) de acordo com o processo descrito na patente DE 2 409 431 a partir das aminas HNRiNR5R^ nas quais Rj = H. - 13 -
O 2-amino-2-azabiciclo[2.2.2]oct-5-eno é preparado de acordo com Chem. Ber., 1986, 119,1413-1423. O cloreto de 2-amino-2-metil-2-azoniabiciclo[2.2.2]oct-5-eno pre-para-se de acordo com Chem. Ber., 1989, 122. 1153. O 2-amino-2-aza-adamantano é preparado a partir de 2-aza-adamantano, por via do derivado nitroso. O 2-aza-adamantano é preparado de acordo com./. Org. Chem., 1981,46,4953. O mesitilenossulfonato do l-amino-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano é preparado de acordo com J. Heterocyclic Chem., 1980,17,1241.
Os compostos de fórmula (I) possuem uma afinidade muito boa in vitro com os receptores dos canabinóides centrais e/ou periféricos, nas condições experimentais descritas por Devane et al., Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605-613.
Os compostos de acordo com a invenção possuem igualmente uma afinidade com os receptores dos canabinóides presentes em preparações de órgãos isolados estimulados electricamente. Estes ensaios foram realizados sobre o íleo de cobaias e no canal deferente de ratinhos, de acordo com Roselt et al., Ac ta Physiologica, Scandinavia, 1975, 94, 142-144 e de acordo com Nicolau et al.,Arch. Int. Pharmacodyn., 1978, 326. 131-136. A toxicidade dos produtos de acordo com a invenção é compatível com a sua utilização como medicamento. Assim, podem ser utilizados pela sua actividade psicotrópica, nomeadamente para o tratamento das perturbações do timo, perturbações de ansiedade, perturbações do humor, vómitos, perturbações - 14- C—>-Ui mnésicas, perturbações cognitivas, neuropatias, enxaqueca, stress, doenças de origem psicossomática, epilepsia, disquinésias ou doença de Parkinson.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser igualmente utilizados como medicamento para o tratamento das perturbações do apetite, nomeadamente como anorexigénio, para o tratamento da esquizofrenia, perturbações delirantes, perturbações psicóticas em geral, bem como perturbações ligadas à utilização de substâncias psicóticas.
Além disso, de acordo com a invenção os compostos possuindo uma utilidade como imunomoduladores, no mio-relaxamento, asma, epilepsia, glaucoma, bem como na quimioterapia anticancerosa, na isquémia e na angina de peito, na hipotensão ortostática e na insuficiência cardíaca.
Os compostos de acordo com a invenção são geralmente administrados em unidades de doseamento.
As referidas unidades de doseamento são, de preferência, formuladas em composições farmacêuticas nas quais o princípio activo é misturado com pelo menos um excipiente farmacêutico.
Assim, de acordo com outros dos seus aspectos, a presente invenção visa composições farmacêuticas contendo, como princípio activo, um composto de fórmula (I) ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou um dos seus solvatos.
Os compostos de fórmula (I) atrás referidos e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados em doses diárias de 0,01 a 100 mg por quilo de peso corporal do mamífero a tratar, de preferência em doses diárias de 0,1 a 50 mg/kg. Nos seres humanos, a dose pode variar, de preferência -15-entre 0,5 e 4000 mg por dia, mais particularmente de 2,5 a 1000 mg de acordo com a idade du paciente a tratar ou com o tipo de tratamento: profilático ou curativo.
Nas composições farmacêuticas da presente invenção para administração oral, sublingual, sub-cutânea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, local ou rectal, os princípios activos podem ser administrados sob formas unitárias de administração, em mistura com suportes farmacêuticos clássicos, aos animais e aos seres humanos. As formas unitárias de administração apropriadas compreendem as formas por via oral como comprimidos, cápsulas, pós, grânulos e soluções ou suspensões orais, as formas de administração sublingual e bucal, os aerossóis, os implantes, as formas de administração subcutânea, intramuscular, intravenosa, intranasal ou intra-ocular e as formas de administração rectal.
Nas composições farmacêuticas da presente invenção, o princípio activo é geralmente formulado em unidades de doseamento contendo entre 0,5 e 1000 mg, vantajosamente de 1 a 500 mg, de preferência entre 2 e 200 mg do referido princípio activo por unidade de doseamento para as administrações quotidianas.
Quando se prepara uma composição sólida sob forma de comprimido, mistura-se o princípio activo principal com um veículo farmacêutico como silica, amido, lactose, estearato de magnésio, talco ou análogos. Os comprimidos podem ser revestidos com sacarose ou com outras matérias apropriadas ou ainda ser tratados de maneira a terem uma actividade prolongada ou retardada e libertarem de forma contínua uma quantidade pré-determinada de princípio activo. - 16-
Obtém-se uma preparação em cápsulas misturando o princípio activo com um diluente e incorporando a mistura obtida em cápsulas moles ou duras.
Uma preparação sob forma de xarope ou de elixir pode conter o princípio activo em conjunto com um edulcorante, de preferência acalórico, metilparabeno e propilparabeno como anti-séptico, bem como um agente para dar gosto e um corante apropriado.
Os pós ou os grânulos dispersíveis em água podem conter o princípio activo em mistura com agentes de dispersão ou agentes de humidificação, ou agentes de suspensão como a polivinilpirrolidona, tal como acontece com os edulcorantes ou com os correctores de sabor.
Para uma administração rectal, recorre-se a supositórios que são preparados com ligantes que fundem a temperatura rectal, por exemplo, manteiga de cacau ou polietileno-glicóis.
Para uma administração parentérica, utilizam-se suspensões aquosas, soluções salinas isotónicas ou soluções estéreis e injectáveis que contêm agentes de dispersão e/ou agentes de humificação farmacologicamente compatíveis, por exemplo o propileno-glicol ou o polietileno-glicol. O princípio activo pode ser formulado igualmente sob forma de micro-cápsulas ou micro-esferas, eventualmente com um ou vários suportes ou aditivos. -17- O princípio activo pode ser igualmente apresentado sob forma de complexo com uma ciclodextrina, por exemplo, α-, β- ou γ-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina ou metil-P-ciclodextrina.
Os exemplos que se seguem ilustram a invenção sem, no entanto, a limitar.
Os pontos de fusão ou de decomposição dos produtos, F, foram medidos em tubo capilar com um aparelho de Tottoli.
Nas preparações e nos exemplos são usadas as abreviaturas que se seguem:
THF Éter f Eter iso EtOH AcOEt Et nPRr Ph Me MeOH DCM KOH AcOH HC1 NaCl TA F tetra-hidrofurano éter dietílico éter di-isopropílico etanol acetato de etilo etilo n-propilo fenilo metilo metanol diclorometano potassa ácido acético ácido clorídrico cloreto de sódio temperatura ambiente ponto de fusão -18- PREPARAÇÕES Preparação 1.1 Ácido 5 -(4-clorofenilV 1 -(2.4-diclorofeniD-4-metilpirazole-3-carboxílico. A) Sal do lítio de 4-(4-clorofenil)-3-metil-4-oxido-2-oxobut-3-enoato de etilo
Adicionam-se, sob amosfera de azoto, 125 ml de uma solução 1M do sal de lítio de hexametildissilazano em THF, a 500 ml de éter. Arrefece-se a 78°C e adiciona-se, gota a gota, uma solução de 21 g de 4-cloropropiofenona em 100 ml de éter. Após 45 minutos de agitação, adicionam-se rapidamente 19,2 ml de oxalato de etilo e deixa-se 16 horas sob agitação permitindo que a temperatura suba até TA. Filtra-se o precipitado que se formou, lava-se com éter e seca-se sob vácuo. Obtêm-se 12,6 g do produto previsto. B) Éster etílico do ácido 5-f4-clorofenil)-l-(2.4-diclorofenil)-4-metilpirazole-3- carboxílico. A uma solução de 12,6 g do sal de lítio obtido na etapa precedente em 70 ml de EtOH adicionam-se 9,8 g de 2,4-diclorofenil-hidrazina e deixa-se 16 horas sob agitação a TA. Filtra-se o precipitado formado, lava-se com EtOH e depois com éter e seca-se sob vácuo. Obtêm-se 12,6 g de hidrazona que se dissolve em 100 ml de AcOH. Aquece-se a refluxo durante 24 horas, depois deita-se a mistura de reacção em 500 ml de água gelada. Extrai-se com AcOEt, lava-se com água, com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se sob vácuo. Obtém-se 9,6 g do produto previsto após cristalização em éter iso. F = 124°C. -19-
Cl Ácido 5-(4-clorofenilV 1 -(2.4-diclorofenilV4-metilpirazole-3-carboxílico. A uma solução de 9,6 g do éster obtido na etapa precedente em 70 ml de MeOH junta-se uma solução de 3,3 g de KOH em 70 ml de água e aquece-se a refluxo durante 3 horas. Deita-se a mistura de reacção sobre 200 ml de água gelada, acidifíca-se até pH = 1 por adição de uma solução a 10% de HC1, filtra-se o precipitado formado, lava-se com água e seca-se sob vácuo. Obtêm-se 8,8 g do ácido previsto. F = 211°C.
Ao proceder de acordo com a preparação 1 atrás referida preparam-se os ésteres e ácidos descritos no Quadro 1 a seguir indicado e que são úteis para a síntese dos derivados descritos no Quadro 3. QUADRO 1
(10
Preparação w2 w4 g4 Z = H F°C Z = Et F°C 1.2 Cl Cl Me 174 131 1.3 Me Cl Me 178 109 1.4 Cl Me Me 170 1.5 Me Cl Cl 188 112 1.6 Cl Me Cl 206 -20-
Preparação 1.7 Ácido 5-(4-clorofeniiy 1 -(2.4-diclorofenil)-pirazole-3-carboxílico. A) Sal de sódio do 4-(4-clorofenil)-4-óxido-2-oxo-but-3-enoato de metilo.
Dissolvem-se 12 g de sódio em 250 ml de metanol anidro. Adiciona-se em seguida uma mistura de 64,6 ml de 4-cloro-acetofenona e 67,1 ml de oxalato de dietilo em 600 ml de metanol mantendo a temperatura inferior a 10°C. A mistura de reacção é seguidamente agitada a temperatura ambiente durante 3 horas e, depois, adiciona-se 1 1 de éter seco. Agita-se ainda durante 20 minutos, filtra-se, lava-se o precipitado com éter e seca-se sob vácuo para obter 74,6 g do sal de sódio previsto. BI Éster metílico do ácido 5-(A-clorofenilV 1 -(2.4-diclorofenil)-pirazole-3 - carboxílico.
Uma suspensão de 26,3 g do sal de sódio obtido anteriormente e 23,5 g de cloridrato de 2,4-diclorofenil-hidrazina em 250 ml de ácido acético é aquecido a refluxo durante 4 horas. Depois de arrefecer, a mistura é vertida sobre 250 g de gelo, os cristais obtidos são filtrados, lavados com água e secos sob vácuo para fornecer 26,3 g de éster. F = 167°C. O Ácido 5-(4-clorofenil)-1 -í2.4-diclorofeniPpirazole-3-carboxílico.
Uma solução de 3,70 g de KOH em 35 ml de água é adicionada a uma solução de 10,0 g de éster obtido anteriormente em 35 ml de metanol. A mistura é aquecida a refluxo durante 4 horas, arrefecida até temperatura ambiente e vertida em 100 ml de água e, depois, neutralizada por uma solução de HC1 a -21 -
M 5%. Os cristais obtidos são filtrados, lavados com água e depois com pentano e secos sob vácuo. Obtêm-se 9,50 g de ácido. F = 185°C.
Ao proceder de acordo com a preparação 1.7 atrás referida, preparam-se os ácidos descritos no quadro 2 que se segue. QUADRO 2
Preparação w2 W3 W4 W5 g4_ F°C 1.8 H Cl I H Me 140 1.9 H Me H Me Me 239 1.10 Me H Cl H Me 134 1.11 Me H Me H Me 189 1.12 Me H H Me Me 206 1.13 H Cl Me H Me 161 1.14 H Me Me H Me 199 1.15 Cl Cl Cl H Me 235 1.16 H Me Me H Cl 189 1.17 Me H H Me Cl 206 1.18 H Cl Me H Cl 143 -22- Μ
Preparação 1.19 Ácido 5-(4-clorofenil)-2<4-diclorofenin-4-etilpirazole-3-carboxílico. A) Éster etílico do ácido 5-(4-clorofenil)-l-(2<4-diclorofenil)-4-bromometilpirazole-3-carboxílico A uma solução de 1,62 g do éster etílico do ácido 5-(4-clorofenil)-l-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazole-3-carboxílico descrito na preparação 1.1, etapa B, em 20 ml de CCI4 adiciona-se 0,70 g de N-bromo-succinimida e uma ponta de espátula de peróxido de benzoílo. A mistura é aquecida a refluxo durante 16 horas, depois o precipitado branco é filtrado, o filtrado é lavado com água e, depois, com uma solução saturada de NaCl. Obtêm-se 2,20 g de espuma amarela que se cristaliza em éter iso para obter 1,00 g de cristais brancos, F = 108°C.
Bl Éster etílico do ácido 5-(4-clorofenill-1 -(2.4-diclorofenill-4-etilpirazole-3- carboxílico. A uma suspensão de 0,34 g de brometo cuproso em 20 ml de éter etílico, arrefecida até -20°C sob azoto, adicionam-se, gota a gota, 2,97 ml de uma solução de 1,6 M de metilítio em éter. Agita-se ainda durante 15 minutos a -20°C e, depois, arrefece-se até -40°C e adiciona-se, gota a gota, uma solução de 1,00 g do éster obtido na etapa precedente em 20 ml de éter. Deixa-se, lentamente, regressar a temperatura ambiente e agita-se ainda 3 horas antes de hidrolisar por meio de 50 ml de solução saturada de NH4C1. A mistura é extraída com éter e lavada com água e, depois, com uma solução saturada de NaCl. Obtém-se 0,82 g de sólido verde pálido que se cromatografa sobre coluna de silica eluindo a mistura com AcOEt/hexano (15/85; v/v). Obtêm-se 0,35 g de cristais brancos, F = 105°C.
-23- Ο Ácido 5-f4-clorofenilV1 -í2.4-diclorofenil)-4-etilpirazole-3-carboxílico.
Uma solução de 0,78 g de potassa em 20 ml de água é adicionada a uma solução de 2,35 g de éster obtido na etapa precedente em 20 ml de metanol e a mistura é aquecida até refluxo durante 3 horas. A mistura é vertida sobre 100 ml de água gelada e, depois, acidificada a pH = 1 por adição de HC1 a 10%. O sólido branco obtido é filtrado, lavado com água e seco sob vácuo. Obtêm-se 2,58 g do ácido previsto, F = 215°C.
Preparação 1.20 Ácido 5-('4-clorofenil)-l-(2,4-diclorofenilV4-pentilpirazole-3-carboxílico. A uma suspensão de 2,04 g de iodeto cuproso em 20 ml de éter dietílico, arrefecida até - 40°C sob azoto, adicionam-se, gota a gota, 13,2 ml de uma solução 1,6 M de butilítio em hexano. Arrefece-se até -70°C e adiciona-se, gota a gota, uma solução de 1,50 g de éster metílico do ácido 5-(4-clorofenil)-l-(2,4-diclorofenil)-4-bromometilpirazole-3-carboxílico obtido de acordo com a Preparação 1.19 em 20 ml de éter. Deixa-se, lentamente, regressar a TA e agita-se ainda 3 horas antes de hidrolisar com 50 ml de solução saturada de NH4C1. A mistura é extraída com éter e lavada com água e, depois, com uma solução saturada de NaCl. Após secagem sobre MgS04 e evaporação dos solventes obtêm-se 1,37 g de óleo viscoso que se cromatografa sobre coluna de silica eluindo a mistura com AcOEt/hexano (10/90; v/v). Obtêm-se 0,42 g de óleo viscoso (mistura de ésteres metílicos e butílicos). Uma solução de 0,24 g de potassa em 15 ml de água é adicionada a uma solução de 0,42 g do produto precedente em 15 ml de metanol e a mistura é aquecida a refluxo durante 3 horas. A mistura é vertida sobre 100 ml de água gelada e depois é acidificada a pH = 1 por adição de HC1 a 10%. O sólido branco é filtrado, lavado com água e seco sob vácuo. Obtêm-se 0,39 g do ácido previsto, F = 187°C. -24-
Cl__».Ui
Preparação 2.1.
Cloridrato de l-amino-1.2.3.6-tetra-hidropiridina. A) 1-Nitroso-l .2,3,6-tetra-hidropiridina.
Arrefece-se até 0°C uma solução de 2,0 ml de 1,2,3,6-tetra-hidropiridina em 6 ml de água e adicionam-se 16 ml de AcOH e, depois, gota a gota, uma solução de 9,1 g de nitrito de sódio em 20 ml de água. Deixa-se 16 horas sob agitação a TA, extrai-se depois com DCM, lava-se com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtêm-se 2,34 g de óleo amarelo que se utiliza tal e qual na etapa seguinte. BI Cloridrato de 1 -amino-1.2.3,6-tetra-hidropiridina.
Arrefece-se até 0°C uma solução de 2,34 g do composto obtido na etapa precedente em 80 ml de éter e adiciona-se, gota a gota, uma suspensão de 2,38 g de hidreto de lítio e de alumínio em 60 ml de éter. Aquece-se a refluxo durante 3 horas depois arrefece-se a mistura de reacção até 0°C e adicionam-se 2,3 ml de água e, depois, 2,3 ml de uma solução aquosa a 15% de NaOH e, por fim, 6,9 ml de água. Filtra-se o precipitado formado, lava-se este último com éter e, depois, retoma-se o filtrado com éter, lava-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se o solvente sob vácuo. Dissolve-se o óleo obtido em 15 ml de éter e adiciona-se, gota a gota, uma solução saturada de HC1 gasoso dissolvido em éter até pH = 1. Filtra-se o precipitada branco que se formou, lava-se com éter e seca-se sob vácuo. Obtém-se 1,84 g do cloridrato previsto. F = 142°C. -25- Μ
Deve notar-se que a etapa de redução por L1AIH4 pode demorar bastante tempo até e iniciar e, depois, arrancar rapidamente de maneira muito exotérmica.
Preparação 2.2 a 2.10. A l-amino-4-fenilpiperidina (F = 65°C), o cloridrato de l-amino-3-azabiciclo(3.2.2)nonano (F = 210°C), as l-amino-3,5-dimetilpiperidinas eis e trans (líquido), a l-amino-3,3-dimetilpiperidina (líquido), a l-amino-4-metoxipiperidina (F = 147°C), o cloridrato de l-amino-8-azabiciclo(4.3.0)non-3-eno (F = 84°C), o cloridrato de l-amino-8-azaspiro(4,5)decano (F = 102°C), o 2-amino-2-aza-adamantano (F = 90°C), são preparados à partida das aminas correspondentes segundo o modelo de realização descrito nas etapas A e B da Preparação 2.1. gota a gota uma solução saturada de HC1 em éter até pH ácido, após o que se decanta 0 óleo obtido e se seca sob vazio. Obtem-se 2,10 g de sólido branco, F = 107°C.
Exemplo 1
Cloridrato de N-í 1.2.3.6-tetra-hidropiridin-l-il)-5-(4-clorofenil)-l-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazole-3-carboxamida A) Cloreto do ácido 5-(4-clorofenil)-l-(2.4-diclorofenilV4-metilpirazole-3- carboxílico. A uma suspensão de 8,8 g do ácido obtido na Preparação 1.1 em 90 ml de tolueno juntam-se 5 ml de cloreto de tionilo e aquece-se a refluxo durante 3 horas. Evapora-se a mistura de reacção sob vácuo até secar, retoma-se o resíduo em 90 ml de tolueno e evapora-se novamente sob vácuo. Obtêm-se 8g do cloreto de ácido previsto que é utilizado tal e qual na etapa seguinte. -26-
B) Clorídrato de N-( 1.2.3.6-tetra-hidropiridin-1 -ill-5-(4-clorofenil)-1 -(2Λ-diclorofenil)-4-metilpirazole-3-carboxamida.
Arrefece-se até 0°C uma solução de 0,59 g de clorídrato de 1-amino-l,2,3,6-tetra-hidropiridina (obtido na preparação 2.1), 1,45 ml de trietilamina em 20 ml de DCM e adiciona-se, gota a gota, uma solução de 1,32 g do cloreto do ácido 5-(4-clorofenil)-l-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazole-3-carboxílico obtido na etapa precedente em 20 ml de DCM. Deixa-se 3 horas sob agitação deixando subir a temperatura até TA e, depois, verte-se sobre 100 ml de água gelada. Extrai-se com DCM, lava-se com água e, depois, com uma solução saturada de NaCl, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se o solvente sob vácuo. Cromatografa-se sobre silica eluindo a mistura com tolueno/AcOEt (90/10; v/v). Obtém-se 1,0 g de espuma incolor que se dissolve em 15 ml de éter e adiciona-se, gota a gota, uma solução saturada de HC1 gasoso em éter até pH = 1. Filtra-se o precipitado branco que se formou, lava-se com éter e seca-se sob vácuo. Obtêm-se 0,55 g do clorídrato previsto F = 200°C (decomposição).
Utilizando o processo do exemplo 1 preparam-se os produtos descritos no Quadro 3 que se segue:
QUADRO 3 O
-27-
M r A,
Exemplo w2 w4 g4 -< F°C Sal 2 Cl Cl Cl Me 154 HC1 3 Cl Cl Cl Ί.ή 1 i 156 HC1 4 Cl Cl Cl Me 144 HC1 5 Cl Cl Cl 184 HC1 6 Cl Cl Cl -0 Me Me 172 Isómero menos polar HC1 7 Cl Cl Cl C7fc ' 1 195 Isómero menos polar HC1 8 Cl Cl Cl N—(-Me Me —f/ y~OMe 147 9 Cl Cl Cl -OO 216 HC1 10 Cl Cl Cl 144 HC1 11 Cl Cl Me -O 187 HC1 12 Me Cl Me -o 167 HC1 -28- QUADRO 3 (continuação)
Clorídrato de N-(2,6-dimetilpiperidin-l -il)-5-(4-clorofenil)-l-(2,4-diclorofenil)pirazole-3-carboxamida A) Cloreto do ácido 5-(4-clorofenil)-l-(2,4-diclorofeniDpirazole-3-carboxílico. A uma suspensão de 9,50 g do ácido obtido na Preparação 1.7 em 100 ml de tolueno adicionam-se 5,8 ml de cloreto de tionilo e aquece-se a refluxo durante 3 horas. Evapora-se a mistura de reacção sob vácuo até secar, retoma-se o resíduo em 50 ml de tolueno e evapora-se o solvente sob vácuo. Obtêm-se 8,28 g do cloreto de ácido previsto que é utilizado tal e qual na etapa seguinte. B) Cloridrato de N-(2.6-dimetilpiperidin-l-il)-5-(4-clorofenilV 1-(2,4-diclorofenil)pirazole-3-carboxamida.
Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no Exemplo 1 a partir de l-amino-2,6-dimetilpiperidino e cloreto do ácido 5-(4-clorofenil)-l-(2,4-diclorofenil)pirazole-3-carboxílico. F = 195°C. -29-
Exemplo 16
Iodeto de 1 -metil-1 -Γ5-(4-ο1ογο fendi- 1 -(2.4-diclorofenil)-4-metilpirazole-3-carboxamidolpiperidino e cloreto de 1 -metil-1 -r5-(4-clorofeniiy1 -(2.4-diclorofenin-4-metilpirazole-3-carboxamidol-piperidino A) N-(,piperídin-l-il')-5-(4-diclorofenil)-l-(2.4-diclorofenilV4-metil-pirazole-3- carboxamida.
Prepara-se este composto de acordo com o modelo de realização descrito no Exemplo 1 a partir de 1-aminopiperidina e do cloreto do ácido 5-(4-clorofenil)-l-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazole-3-carboxílico. F = 148°C. B) Iodeto de 1-metil-1-í5-(4-clorofenilV l-(2.4-diclorofenil)-4-metilpirazole-3- carboxamidolniperídino A uma solução de 0,23 g do composto obtido na etapa precedente em 5 ml de acetona adiciona-se 0,35 g de iodeto de metilo e aquece-se a refluxo durante 24 horas. Evapora-se o solvente sob vácuo e retoma-se o resíduo com éter. Filtra-se o precipitado que se formou, lava-se com éter e seca-se sob vácuo. Obtêm-se 0,16 g do iodeto previsto. F = 136°C (decomposição). O Cloreto de 1 -metil-1 -(5-(4-c1orofeni11- 1 -í2.4-diclorofenill-4-metilpirazole-3- carboxamidolpiperidino.
Uma solução de 0,50 g da amida obtida na etapa A) em 3,00 g de iodeto de metilo é agitada a TA durante 72 horas. O solvente é evaporado sob vácuo, o resíduo é retomado numa mistura de MeOH-H20 (10/90; v/v) e é eluído com a mesma mistura sobre uma coluna de resina Amberlite IRA400.HC1. O produto obtido é cristalizado numa mistura de éter-éter iso. Obtêm-se 0,26 g de sólido branco, F = 210°C. -30-
Exemplo 17
Metilenossulfonato de N-fS-t^-clorofenilV 1 -(2.4-diclorofenilV4-metilpirazole-3- carboxamidolquinuclidino 3 ml de uma solução 1M de etilato de sódio em etanol são evaporados a seco, sob vácuo, e o resíduo branco obtido é retomado em 7 ml de THF anidro. A esta solução adiciona-se 1,00 g de mesitilenossulfonato de 1-aminoquinuclidino (preparado de acordo com J. Heterocycl. Chem. 1980, 17, 1241) e agita-se 2 horas a TA. Depois, adiciona-se 1,2 g do éster descrito na preparação 1.1, etapa B e agita-se a mistura a TA durante 5 dias. O sólido residual é filtrado, as águas-mães são evaporadas e o resíduo é retomado em 15 ml de DCM. Esta solução é lavada com uma solução de HC10,1N e, depois, com uma solução saturada de NaCl. Depois de secar sobre MgS(>4 e evaporar sob vácuo, obtém-se um sólido branco que é recristalizado numa mistura de éter iso/acetona (90/10; v/v). Obtêm-se 70 mg de sólido cristalizado, F = 154°C.
Exemplo 18
Cloridrato de N-( 1.2.3.6-tetra-hidropiridin-1 -il)-5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazole-3-carboxamida. A) Cloreto do ácido 5-(4-clorofenil)-l-('2.4-diclorofenil)-4-etil-pirazole-3- carboxílico. A uma suspensão de 2,58 g do ácido obtido na preparação 1.19 em 20 ml de tolueno adicionam-se 1,43 ml de cloreto de tionilo, e a mistura é aquecida a refluxo durante 3 horas. A mistura de reacção é evaporada a seco, sob vácuo, e o resíduo é retomado em 20 ml de tolueno que se evapora sob vácuo (duas vezes seguidas). Obtêm-se 2,28 g do cloreto de ácido previsto. -31 - CL— *Λ BI Cloridrato de N-( 1.2.3.6-tetra-hidropiridin-l-ilV5-(4-clorofenil)-l-(2,4-diclorofeniD-4-etilpirazole-3-carboxamida.
Uma solução de 0,61 g do cloreto de ácido precedente em 10 ml de DCM é adicionada gota a gota a uma solução de 0,21 g de cloridrato de 1-amino-1,2,3,6-tetra-hidropiridina e 0,43 ml de trietilamina em 10 ml de DCM arrefecida até 0°C. A mistura de reacção é agitada a TA durante 3 horas e, depois, é vertida em 100 ml de água gelada. A fase orgânica é extraída com DCM e lavada com água em 100 ml de água gelada. A fase orgânica é extraída com DCM e lavada com água e, depois, com uma solução de NaCl saturada e seca sobre MgS04. Por evaporação dos solventes obtém-se um produto em bruto que é purificado por cristalização em éter iso. Obtêm-se 0,35 g do composto previsto. A uma solução de 0,35 g deste composto em 10 ml de éter adiciona-se, gota a gota, uma solução de HC1 gasoso em éter até pH ácido. O precipitado branco que se formou é filtrado, lavado com éter e seco sob vácuo. Obtêm-se 0,27 g do cloridrato previsto, F = 205°C (decomposição).
Exemplo 19 N-( 1.2,3.6-tetra-hidropiridin-1 -iD-í5-f4-clorofeniD-1 -(2.4-diclorofenil)-4-pentil- pirazole-3-carboxamida. A) Cloreto do ácido 5-(4-clorofenil)-l-f2.4-diclorofenil)-4-pentil-pirazole-3- carboxílico. A uma suspensão de 0,39 g do ácido obtido na preparação 1.20 em 8 ml de tolueno adicionam-se 0,50 ml de cloreto de tionilo, e a mistura é aquecida a refluxo durante 3 horas. A mistura de reacção é evaporada a seco, sob vácuo, e o resíduo é retomado em 20 ml de tolueno que volta a ser reevaporado sob vácuo (duas vezes seguidas). Obtêm-se, assim, 0,44 g do cloreto de ácido previsto. -32- B) N-(T.2.3.6-tetra-hidropiridin-l-il)-5-í4-clorofeniiyi-(2,4-diclorofeniD-4- pentilpirazole-3-carboxamida.
Uma solução de 0,22 g do cloreto de ácido precedente em 8 ml de DCM é adicionada, gota a gota, a uma solução de 0,061 g de 1 amino-1,2,3,6-tetra-hidropiridina e 0,079 ml de trietilamina em 10 ml de DCM arrefecido até 0°C. A mistura de reacção é agitada a TA durante 16 horas e, depois, é vertida em 100 ml de água gelada. A fase orgânica é extraída com DCM e lavada com água e, depois, com uma solução saturada de NaCl e seca sobre MgS04. Por evaporação dos solventes obtém-se um produto em bruto que se purifica por cromatografia sobre coluna de silica eluindo a mistura com AcOEt/tolueno (8/92; v/v) e, depois, cristalização em éter iso. Obtêm-se 0,12 g do produto previsto, F = 150°C.
Lisboa, 20 de Agosto de 2001
ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
Claims (15)
- -1 - M ^^ ^ REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula:(0, na qual: g2, g3, g4, g5, g6, e w2, w3, w4, w5, w6 são idênticos ou diferentes e representam, independentemente, hidrogénio, um átomo de cloro, de bromo ou de iodo, um alquil(Ci-C3), um alcoxi(Ci-C3), um trifluorometilo, um grupo nitro e g4 pode também representar um grupo fenilo; Ri representa um alquil(Ci-C6) ou um hidrogénio; R2 representa -+NR3R5R<5 ou -NR5R^; R3 representa um alquil(Ci-C6) ou R3 forma uma ponte com um dos átomos do radical heterocíclico formado por NR5R^; R4 representa hidrogénio ou um alquil(Ci-Cs); R5 e R< em conjunto com o átomo de azoto a que estão -2-k ligados constituem um radical heterocíclico, saturado ou insaturado, de 5 a 10 membros, não substituído ou substituído uma ou mais vezes por um alquilo em Cj-Cô, um benzilo, um fenilo, um hidroxilo, um alcoxi em Ci-C6, um halogénio; na condição de que quando R2 representa NR^R^, R5 e R^ em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados constituem um radical heterocíclico que não é um radical saturado de 5 a 8 membros não substituído ou substituído por um alquil(Ci-C3), um hidroxilo ou um benzilo; os seus sais e os seus solvatos.
- 2. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, no qual pelo menos um dos substituintes w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3, g4, g5 e gg não é hidrogénio.
- 3. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 2, no qual pelo menos um dos substituintes w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3, g4, g5 e g6 é escolhido entre um cloro ou um metilo.
- 4. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 2, no qual w2, w4 e g4 são átomos de cloro.
- 5. Composto de fórmula (I) de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, no qual R4 é H, metilo ou etilo.
- 6. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 2, no qual w2, w4 e g4 representam, cada, um cloro, Rt representa hidrogénio e R4 representa um metilo ou um etilo. -3-
- 7. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 2, no qual g4 é um cloro ou um metilo, w3 e w4 ou w2 são escolhidos entre um cloro ou um metilo, Ri representa um metilo, um etilo ou um propilo e R4 é hidrogénio.
- 8. Composto de fórmula (I) de acordo com uma das reivindicações 1 a 7 no qual R2 representa um radical heterocíclico mono-insaturado de 5, 6 ou 7 membros.
- 9. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 8 no qual R2 representa um grupo 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-ilo.
- 10. Composto de fórmula: Br(V) no qual g2, g3, g4, g5, g6, w2, w3, w4, w5 e w6 são como definidos para (I) na reivindicação 1, e Alk é um metilo ou um etilo.
- 11. Composto de fórmula (V) de acordo com a reivindicação 10, que é 5-(4-clorofenil)-l-(2,4-diclorofenil)-4-bromometilpirazole-3-carboxilato de etilo. -Α λί.
- Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, dos seus sais e dos seus solvatos, caracterizado pelo facto de se tratar um derivado funcional do ácido pirazole-3-carboxílico de fórmula:(Π) na qual w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3, g4, gs, gó e R4 são como definidos para (I) na reivindicação 1 com uma amina de fórmula HNRiR2 na qual Ri e R2 são como definidos para (I) na reivindicação 1, e pelo facto de, eventualmente, se transformar 0 composto assim obtido num dos seus sais ou dos seus solvatos.
- 13. Composição farmacêutica contendo, como princípio activo, um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 9, ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
- 14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, sob a forma de unidade de doseamento, na qual o princípio activo é misturado com pelo menos um excipiente farmacêutico.
- 15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, contendo entre 0,5 e 1000 mg de princípio activo. Lisboa, 20 de Agosto de 2001ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
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