DE602004012858T2

DE602004012858T2 - 2-aminobenzothiazole als cb1 rezeptor inverse agonisten

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Publication number: DE602004012858T2
Application number: DE602004012858T
Authority: DE
Inventors: Matthias Heinrich Nettekoven; Stephan Roever
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2003-06-20
Filing date: 2004-06-11
Publication date: 2009-05-14
Anticipated expiration: 2024-06-12
Also published as: US7297707B2; AU2004251002B2; JP2007506654A; EP1638556A1; DE602004012858D1; ES2303077T3; CA2528785A1; AU2004251002A1; RU2344132C2; US20040266845A1; MXPA05013733A; RU2006101458A; KR20060012031A; WO2005000301A1; EP1638556B1; KR100809201B1; BRPI0411699A; CN1805745A; ATE390922T1; US20070021478A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Benzothiazolylderivate zur Verwendung als therapeutisch wirksame Substanzen, sowie auch Arzneimittel, die diese enthalten. Die erfindungsgemäßen Benzothiazolylderivate sind zur Behandlung von Fettleibigkeit und anderen Störungen verwendbar.
Insbesonders betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I):
wobei
R¹ ist Phenyl oder Phenyl, das unabhängig voneinander mono-, di oder trisubstituiert ist mit Halogen, (C₁-C₈)-Alkoxy, (C₁-C₈)-Alkyl, halogeniertem (C₁-C₈)-Alkoxy oder Di-(C₁-C₈)-alkylamino;
R² ist Phenyl oder Phenyl, das unabhängig voneinander mono-, di oder trisubstituiert ist mit Halogen, halogeniertem (C₁-C₈)-Alkyl, Nitro oder Cyano;
R³ ist Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, Benzyl, (C₁-C₈)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Amino, -NHSO₂-R^3a oder -NHCO-R^3b;
R^3a ist (C₁-C₈)-Alkyl, Di-(C₁-C₈)-alkylamino, Benzyl, Phenyl oder Phenyl, das unabhängig voneinander mono-, di oder trisubstituiert ist mit (C₁-C₈)-Alkyl;
R^3b ist Benzyl, Phenyl oder Phenyl, das unabhängig voneinander mono-, di oder trisubstituiert ist mit (C₁-C₈)-Alkyl;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, zur Verwendung als therapeutischer Wirkstoff.
Zwei verschiedene Unterarten von cannabinoiden Rezeptoren (CB₁ und CB₂) sind isoliert worden und beide gehören zu der an das G-Protein gekoppelten Rezeptorüberfamilie. Eine alternative gespleisste Form von CB₁, CB_1A ist ebenfalls beschrieben worden, sie weist jedoch hinsichtlich der Ligandenbindung und Rezeptoraktivierung keine zu CB₁ unterschiedlichen Eigenschaften auf (D. Shire, C. Carrillon, M. Kaghad, B. Calandra, M. Rinaldi-Carmona, G. Le Fur, D. Caput, P. Ferrara, J. Biol. Chem. 270 (8), (1995) 3726–31). Der CB₁ Rezeptor ist hauptsächlich im Gehirn lokalisiert, während der CB₂ Rezeptor überwiegend in der Peripherie verteilt ist und primär in der Milz und Zellen des Immunsystems lokalisiert ist (S. Munro, K. L. Thomas, M. Abu-Shaar, Nature 365 (1993), 61–65). Zur Vermeidung von Nebenwirkungen ist daher eine CB₁ selektive Verbindung wünschenswert.
Δ⁹-Tetrahydrocannabinol (Δ⁹-THC) ist die hauptsächlich psycho-wirksame Verbindung im indischen Hanf (Y. Gaoni, R. Mechoulam, J. Am. Chem. Soc., 86 (1964), 1646), Cannabis sativa (Marihuana), das in der Medizin seit langem verwendet wird (R. Mechoulam (Ed.) in „Cannabinoids as therapeutic Agents", 1986, Seiten 1–20, CRC Press). Δ⁹-THC ist ein nichtselektiver CB_1/2 Rezeptor Agonist und ist in den USA als Dronabinol (Marinol^®) erhältlich zur Linderung von durch Krebs-Chemotherapie induziertem Erbrechen (CIE) und zur Umkehr von Körpergewichtsverlust, der bei AIDS Patienten auftritt durch Stimulation des Appetits. Im UK wird Nabolinon (LY-109514, Cesamet^®), ein synthetisches Analog zu Δ⁹-THC, für CIE verwendet (R. G. Pertwee, Pharmaceut. Sci. 3 (11), (1997), 539–545, E. M. Williamson, F. J. Evans, Drugs 60 (6), (2000), 1303–1314).
Anandamid (Arachidonylethanolamid) wurde als der endogene Ligand (Agonist) für den CB₁ Rezeptor identifiziert (R. G. Pertwee, Curr. Med. Chem., 6 (8), (1999) 635–664; W. A. Devane, L. Hanus, A. Breuer, R. G. Pertwee, L. A. Stevenson, G. Griffin, D. Gibson, A. Mandelbaum, A. Etinger, R. Mechoulam, Science 258 (1992), 1946–9). Anandamid und 2-Arachidonoylglycerol (2-AG) modulieren an dem präsynaptischen Nervenende negativ Adenylatcyclase und Spannungs-empfindliche Ca²⁺Kanäle und aktivieren den nach innen rektifizierendem K⁺ Kanal (V. Di Marzo, D. Melck, T. Bisogno, L. De Petrocellis, Trends in Neuroscience 21 (12), (1998), 521–8), wodurch die Neurotransmitter-Freisetzung und/oder -Wirkung beeinflusst wird, was die Freisetzung von Neurotransmittern vermindert (A. C. Porter, C. C. Felder, Pharmacol. Ther., 90 (1), (2001), 45–60).
Anandamid als Δ⁹-THC erhöht durch CB₁ Rezeptor-vermittelnde Mechanismen ebenfalls die Nahrungsaufnahme. CB₁ Rezeptor selektive Antagonisten blockieren die Erhöhung der Nahrungsaufnahme, die mit der Verabreichung von Anandamid verbunden ist (C. M. Williams, T. C. Kirkham, Psychopharmacology 143 (3), (1999), 315–317; C. C. Felder, E. M. Briley, J. Axelrod, J. T. Simpson, K. Mackie, W. A. Devane, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 90 (16), (1993), 7656–60) und rufen Appetitsuppression und Gewichtsverlust hervor (G. Colombo, R. Agabio, G. Diaz, C. Lobina, R. Reali, G. L. Gessa, Life Sci. 63 (8), (1998), L 113–PL117).
Leptin ist das hauptsächliche Signal durch das der Hypothalamus den Ernährungszustand erfährt und die Nahrungsaufnahme und das Energiegleichgewicht (-bilanz) moduliert. Durch Befolgen von temporärer Nahrungseinschränkung essen CB1 Rezeptor Knockout-Mäuse weniger als deren Wurfkameraden vom Wildtyp und der CB1 Antagonist SR141716A vermindert die Nahrungsaufnahme beim Wildtyp jedoch nicht bei den Knockout-Mäusen. Weiterhin ist fehlerhaftes Leptin-Signalisieren mit erhöhten Konzentrationen an Endocannabinoiden im Hypothalamus nicht aber im Cerebrum von fettleibigen db/db und ob/ob Mäusen und Zuckerratten verbunden. Akute Leptinbehandlung von normalen Ratten und ob/ob Mäusen verringert Anandamid und 2-Arachidonoylglycerol im Hypothalamus. Diese Erkenntnisse zeigen an, dass Endocannabinoide im Hypothalamus CB1 Rezeptoren zur Erhaltung der Nahrungsaufnahme tonisch aktivieren können und einen Teil der neuronalen Schaltung bilden, die durch Leptin reguliert wird (V. Di Marzo, S. K. Goparaju, L. Wang, J. Liu, S. Bitkai, Z. Jarai, F. Fezza, G. I. Miura, R. D. Palmiter, T. Sugiura, G. Kunos, Nature 410 (6830), 822–825).
SR-141716A , ein CB1 selektiver Antagonist/inverser Agonist wird gegenwärtig in klinischen Untersuchungen der Phase III zur Behandlung von Fettleibigkeit untersucht. In einer Doppelblindversuch-Placebo-kontrollierten Studie, verminderte SR 141716 bei einer täglichen Dosis von 5, 10 und 20 mg signifikant das Körpergewicht, wenn es mit dem Placebo verglichen wurde (F. Barth, M. Rinaldi-Carmona, M. Arnone, H. Heshmati, G. Le Fur, „Cannabinoid antagonists: From research tools to potential new drugs." Abstracts of Papers, 222nd ACS National Meeting, Chicago, IL, United States, August 26–30, 2001).
Weitere Verbindungen, die als CB1 Rezeptor Antagonisten beziehungsweise inverse Agonisten vorgeschlagen worden sind, sind Aminoalkylindole (AAI; M. Pacheco, S. R. Childers, R. Arnold, F. Casiano, S. J. Ward, J. Pharmacol. Exp. Ther. 257 (1), (1991), 170–183), wie 6-Brompravadolin (WIN54661; F. M. Casiano, R. Arnold, D. Haycock, J. Kuster, S. J. Ward, NIDA Res. Monogr. 105 (1991), 295–6) oder 6-Iodpravadolin (AM630, K. Hosohata, R. M. Quock, R. M. Hosohata, T. H. Burkey, A. Makriyannis, P. Consroe, W. R. Roeske, H. I. Yamamura, Life Sci. 61 (1997), 115–118; R. Pertwee, G. Griffin, S. Fernando, X. Li, A. Hill, A. Makriyannis, Life Sci. 56 (23–24), (1995), 1949–55). Von Arylbenzo[b]thiophen und Benzo[b]furan (LY320135, C. C. Felder, K. E. Joyce, E. M. Briley, M. Glass, K. P. Mackie, K. J. Fahey, G. J. Cullinan, D. C. Hunden, D. W. Johnson, N O. Chaney, G. A. Koppel, M. Brownstein, J. Pharmacol. Exp. Ther. 284 (1), (1998), 291–7), wie in WO9602248 oder US5596106 offenbart, 3-Alkyl(5,5-diphenyl)imidazolidindione (M. Kanyonyo, S. J. Govaerts, E. Hermans, J. H. Poupaert, D. M. Lambert, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (15), (1999), 2233–2236), wie auch 3-Alkyl-5-arylimidazolidindione (F. Ooms, J. Wouters, O. Oscaro, T. Happaerts, G. Bouchard, P.-A. Carrupt, B. Testa, D. M. Lambert, J. Med. Chem. 45 (9), (2002), 1748–1756) ist bekannt, dass sie dem CB₁ Rezeptor entgegenwirken, beziehungsweise als ein inverser Agonist auf den hCB₁ Rezeptor wirken. WO0015609 ( FR2783246-A1 ), WO0164634 ( FR2805817-A1 ), WO0228346 , WO0164632 ( FR2805818-A1 ), WO0164633 ( FR2805810-A1 ) offenbaren substituierte 1-Bis(aryl)methylazetidin-derivate als Antagonisten von CB₁. In WO0170700 sind 4,5-Dihydro-1H-pyrazolderivate als CB₁ Antagonisten beschrieben. In verschiedenen Patenten sind verbrückte und nicht verbrückte 1,5-Diphenyl-3-pyrazolcarboxamidderivate als CB1 Antagonisten/inverse Agonisten offenbart ( WO0132663 , WO0046209 , WO9719063 , EP658546 , EP656354 , US5624941 , EP576357 , US3940418 ).
2-(N-Phenylbenzamido)benzothiazol ist in Kurzer et al.; Journal of the Chemical Society 1962, 230 bis 236, offenbart. Die Verbindung wurde zur Charakterisierung von 2-Anilinbenzothiazol hergestellt.
Es ist eine Aufgabe dieser Erfindung selektive, direkt wirkende CB1 Rezeptor Antagonisten beziehungsweise inverse Agonisten zur Verfügung zu stellen. Solche Antagonisten/inverse Antagonisten sind in der medizinischen Therapie brauchbar, insbesondere bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die mit der Modulation von CB1 Rezeptoren verbunden sind.
Sofern es nicht anderweitig angezeigt ist, sollen die folgenden Definitionen die Bedeutung und den Umfang der verschiedenen Ausdrücke erläutern und definieren, die hier zur Beschreibung der Erfindung verwendet werden.
In dieser Beschreibung wird der Ausdruck „Nieder" verwendet um eine Gruppe zu bezeichen, die aus einem bis acht, bevorzugt einem bis sechs und stärker bevorzugt aus einem bis vier Kohlenstoffatomen besteht.
Der Ausdruck „Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod, bevorzugt Chlor und Fluor.
Der Ausdruck „Alkyl" alleine oder in Kombination mit anderen Gruppen, bezieht sich auf verzweigte oder geradkettige monovalente gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste von einem bis zwanzig Kohlenstoffatomen, bevorzugt von einem bis sechzehn Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt von einem bis zehn Kohlenstoffatomen.
Der Ausdruck „Niederalkyl" alleine oder in Kombination mit anderen Gruppen, bezieht sich auf verzweigte oder geradkettige monovalente Alkylreste mit einem bis acht Kohelnstoffatomen, bevorzugt mit einem bis vier Kohlenstoffatomen. Beispiele für diesen Ausdruck sind Reste wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, s-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, n-Pentyl, 3-Methylbutyl, n-Hexyl, 2-Ethylbutyl und dergleichen.
Der Ausdruck „Alkoxy" bezieht sich auf die Gruppe R'-O-, wobei R'Alkyl ist. Der Ausdruck „Niederalkoxy" bezieht sich die Gruppe R'-O-, wobei R' Niederalkyl ist. Beispiele für Niederalkoxygruppen sind z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy und Hexyloxy, wobei Methoxy besonders bevorzugt ist.
Der Ausdruck „di-Niederalkylamino" bezieht sich auf die Gruppe -N(R')R'', wobei R' und R'' jeder unabhängig voneinander ein Niederalkylrest ist.
Der Ausdruck „halogeniertes Niederalkyl" bezieht sich auf eine Niederalkylgruppe, wobei wenigstens eines der Wasserstoffatome der Niederalkylgruppe durch Halogen ersetzt ist, wie Fluor und Chlor, bevorzugt Fluor. Unter den bevorzugten Niederalkylgruppen sind Trifluormethyl, Difluormethyl, Fluormethyl und Chlormethyl, wobei Trifluormethyl besonders bevorzugt ist.
Der Ausdruck „halogeniertes Niederalkoxy" bezieht sich auf eine Niederalkoxygruppe, wobei wenigstens eines der Wasserstoffatome der Niederalkoxygruppe durch Halogen ersetzt ist, wie Fluor und Chlor, bevorzugt Fluor. Unter den bevorzugten halogenierten Niederalkoxygruppen sind fluorierte Niederalkoxygruppen, wie Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Fluormethoxy, wobei Trifluormethoxy besonders bevorzugt ist.
Der Ausdruck „pharmazeutisch verträgliche Salze" schließt Salze der Verbindungen der Formel (I) mit anorganischen oder organischen Säuren ein, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Salicylsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen, die für lebende Organismen nicht-toxisch sind. Bevorzugte Salze mit Säuren sind Formiate, Maleate, Citrate, Hydrochloride, Hydrobromide und Methansulfonsäuresalze, wobei Hydrochloride besonders bevorzugt sind.
In einer Ausführungsform bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Verbindung der Formel (I) zur Verwendung als therapeutischer Wirkstoff, wie vorstehend definiert, wobei R¹ Phenyl ist oder Phenyl, das unabhängig voneinander mono-, di oder trisubstituiert ist mit Halogen, wie Chlor, mit Niederalkoxy, wie Methoxy, Ethoxy und Isopropoxy, mit Niederalkyl, wie Methyl, halogeniertem-Niederalkoxy, wie Trifluormethoxy oder mit di-Niederalkylamino, wie Dimethylamino und Diethylamino. In einer bevorzugten Ausführungsform ist R¹ Phenyl, das unabhängig voneinander mono- oder disubstituiert ist mir Halogen, wie Chlor oder Niederalkoxy, wie Methoxy. Besonders bevorzugt ist R¹ 4-Chlorphenyl, 4-Chlor-3-methoxyphenyl und 3,4-Dimethoxyphenyl.
In einer weiteren Ausführungsform bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Verbindung der Formel (I) zur Verwendung als therapeutischer Wirkstoff, wie vorstehend definiert, wobei R² Phenyl ist oder Phenyl, das unabhängig voneinander mono-, di oder trisubstituiert ist mit Halogen, wie Chlor und Fluor, mit halogeniertem-Niederalkyl, wie Trifluormethyl, mit Nitro oder mit Cyano. In einer bevorzugten Ausführungsform ist R² Phenyl, das monosubstituiert ist mit Halogen. Am stärksten bevorzugt ist R² ortho-Chlorphenyl oder 2,4-Dichlorphenyl.
In einer weiteren Ausführungsform bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Verbindung der Formel (I) zur Verwendung als therapeutischer Wirkstoff, wie vorstehend definiert, wobei R³ Wasserstoff, Niederalkyl, Benzyl, Niederalkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Amino, -NHSO₂R^3a oder NHCO-R^3b ist. In einer bevorzugten Ausführungsform ist R³ Wasserstoff, Nitro, Amino, -NHSO₂-R^3a oder -NHCO-R^3b. Am stärksten bevorzugt ist R³ Wasserstoff.
Der Substituent R³ kann an den Positionen 4, 5, 6 oder 7 des Benzthiazolrings vorhanden sein Bevorzugt befindet sich der Substituent R³ an der 6-Position des Benzthiazolrings.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) zur Verwendung als therapeutischer Wirkstoff, wie vorstehend definiert, wobei R^3a Niederalkyl ist, wie Methyl oder n-Butyl, di-Niederalkylamino, wie Dimethylamino, Benzyl, Phenyl oder Phenyl, das unabhängig voneinander mono-, di oder trisubstituiert ist mit Niederalkyl, wie Methyl.
In einer weiteren Ausführungsform betrifftt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) zur Verwendung als therapeutischer Wirkstoff, wie vorstehend definiert, wobei R^3b Niederalkyl, di-Niederalkylamino, Benzyl, Phenyl ist oder Phenyl, das unabhängig voneinander mono-, di oder trisubstituiert ist mit Niederalkyl, wie Methyl. In einer bevorzugten Ausführungsform ist R^3b Benzyl oder Phenyl, das monosubstituiert ist mit Niederalkyl, wie Methyl.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel
oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei
R¹ ist Phenyl oder Phenyl, das unabhängig voneinander mono-, di oder trisubstituiert ist mit Halogen, Niederalkoxy, Niederalkyl, halogeniertem Niederalkoxy oder di-Niederalkylamino;
R² ist Phenyl oder Phenyl, das unabhängig voneinander mono-, di oder trisubstituiert ist mit Halogen, halogeniertem Niederalkyl, Nitro oder Cyano;
R³ ist Wasserstoff, Niederalkyl, Benzyl, Niederalkoxy, Cyano, Nitro, Amino, -NHSO₂-R^3a oder NHCO-R^3b;
R^3a ist Niederalkyl, di-Niederalkylamino, Benzyl, Phenyl oder Phenyl, das unabhängig voneinander mono-, di oder trisubstituiert ist mit Niederalkyl;
R^3b ist Benzyl, Phenyl oder Phenyl, das unabhängig voneinander mono-, di oder trisubstituiert ist mit Niederalkyl;
mit der Maßgabe, dass wenn R³ Wasserstoff ist, R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 2-Halogenphenyl, 4-Niederalkoxyphenyl, 3-Niederalkylphenyl, 4-Halogen-2-niederalkylphenyl, 3-Halogen-2-niederalkylphenyl, 4-Halogen-3-niederalkylphenyl, 2-Halogen-4-niederalkylphenyl, 3-Halogen-4-niederalkylphenyl, 2-Niederalkoxy-4-niederalkylphenyl, 3-Niederalkoxy-4-niederalkylphenyl, 4-Niederalkoxy-2-niederalkylphenyl, 4-Niederalkoxy-3-niederalkylphenyl, 3-Niederalkoxy-2-niederalkylphenyl,
Phenyl substituiert mit halogeniertem Niederalkoxy oder di-Niederalkylamino,
Phenyl substituiert mit zwei oder drei Gruppen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, Niederalkoxy, halogeniertem Alkoxy und di-Niederalkylamino,
Phenyl substituiert mit einer Niederalkylgruppe und einer oder zwei Gruppen ausgewählt aus halogeniertem Alkoxy und di-Niederalkylamino, und
Phenyl substituiert mit zwei Niederalkylgruppen und einer Gruppe ausgewählt aus Halogen, Niederalkoxy, halogeniertem Alkoxy und di-Niederalkylamino.
In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel (Ia) oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei
R¹ ist Phenyl oder Phenyl, das unabhängig voneinander mono-, di oder trisubstituiert ist mit Halogen, Niederalkoxy, Niederalkyl, halogeniertem Niederalkoxy oder di-Niederalkylamino;
R² ist Phenyl oder Phenyl, das unabhängig voneinander mono-, di oder trisubstituiert ist mit Halogen, halogeniertem Niederalkyl, Nitro oder Cyano;
R³ ist Niederalkyl, Benzyl, Niederalkoxy, Cyano, Nitro, Amino, -NHSO₂-R^3a oder -NHCO-R^3b;
R^3a ist Niederalkyl, di-Niederalkylamino, Benzyl, Phenyl oder Phenyl, das unabhängig voneinander mono-, di oder trisubstituiert ist mit Niederalkyl; und
R^3b ist Benzyl, Phenyl oder Phenyl, das unabhängig voneinander mono-, di oder trisubstituiert ist mit Niederalkyl;
Die folgenden Verbindungen der Formel (Ia) sind Beispiele dafür:
2-Chlor-N-(4-ethoxyphenyl)-4-fluor-N-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)benzamid,
2-Chlor-N-(4-ethoxyphenyl)-N-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)benzamid,
2,4-Dichlor-N-(4-ethoxyphenyl)-N-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)benzamid,
2,4-Dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)benzamid, N-(6-Aminobenzothiazol-2-yl)-2,4-dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid,
2,4-Dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(6-methansulfonylaminobenzothiazol-2-yl)benzamid,
N-[6-(Butan-1-sulfonylamino)benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(3‚4-dimethoxyphenyl)benzamid,
N-[6-(Dimethylamino-1-sulfonylamino)benzothiazol-2-yl]-2,4-dichlor-N-(3‚4-dimethoxyphenyl)benzamid,
N-(6-Benzolsulfonylaminobenzothiazol-2-yl)-2,4-dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid,
2,4-Dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(6-Phenylmethansulfonylaminobenzothiazol-2-yl)benzamid,

2,4-Dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-[6-(toluol-2-sulfonylamino)benzothiazol-2-yl]benzamid,
2‚4-Dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(6-phenylacetylaminobenzothiazol-2-yl)benzamid,
2-Chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)benzamid,
N-(6-Aminobenzothiazol-2-yl)-2-chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid,
2-Chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(6-methansulfonylaminobenzothiazol-2-yl)benzamid,
N-[6-(Butan-1-sulfonylamino)benzothiazol-2-yl]-2-chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid,
N-[6-(Dimethylamino-1-sulfonylamino)benzothiazol-2-yl]-2-chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid,
N-(6-Benzolsulfonylaminobenzothiazol-2-yl)-2-chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid,
2-Chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(6-phenylmethansulfonylaminobenzothiazol-2-yl)benzamid,
2-Chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-[6-(toluol-2-sulfonylamino)benzothiazol-2-yl]benzamid,
N-(6-(2-methylbenzoylamino)benzothiazol-2-yl)-2-chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid
oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
In einer weiterhin bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel (Ia), wie vorstehend definiert, wobei R³ Wasserstoff ist und R¹ ausgewählt ist aus 3,5-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 4-Chlor-2-methylphenyl und 4-Chlor-3-methoxyphenyl.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel (Ia), wie vorstehend definiert, wobei R³ Wasserstoff ist und R¹ ausgewählt ist aus 4-Niederalkoxyphenyl, 3,4-di-Niederalkoxyphenyl, 3,4,5-tri-Niederalkoxyphenyl und 3-Niederalkoxy-4-niederalkylphenyl.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel (Ia), wie vorstehend definiert, wobei R³ Wasserstoff ist und R¹ Phenyl ist, das mit halogeniertem Niederalkoxy oder di-Niederalkylamino substituiert ist.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (Ia), wobei R³ Wasserstoff ist, sind die Folgenden:
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3,5-dichlorphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3,4-dichlorphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(3,4-dichlorphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-methoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(4-methoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(4-chlor-2-methylphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-fluor-N-(4-methoxyphenyl)-4-trifluormethylbenzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-N-(4-methoxyphenyl)-2,4-bis-trifluormethylbenzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-4-fluor-N-(4-methoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-methoxyphenyl)-4-nitrobenzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-4-cyano-N-(4-methoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-N-(4-ethoxyphenyl)-2-fluor-4-trifluormethylbenzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-ethoxyphenyl)-4-fluorbenzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-ethoxyphenyl)-4-nitrobenzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-4-cyano-N-(4-ethoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-ethoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(4-ethoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-fluor-4-trifluormethylbenzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4-bis-trifluormethylbenzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-fluorbenzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-nitrobenzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-dimethylaminophenyl)-4-fluorbenzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-dimethylaminophenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-diethylaminophenyl)-4-nitrobenzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(4-diethylaminophenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3-methoxy-4-methylphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3,4-diethoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(3,4-diethoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-4-fluor-N-(3-methoxy-4-methylphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3,4-diethoxyphenyl)-4-fluorbenzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-4-fluor-N-(4-isopropoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-4-fluor-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-trifluormethoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(4-trifluormethoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-4-fluor-N-(4-trifluormethoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-chlor-3-methoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(4-chlor-3-methoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-4-fluor-N-(4-chlor-3-methoxyphenyl)benzamid
oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind die Verbindungen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-chlorphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3,5-dichlorphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3,4-dichlorphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(3,4-dichlorphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-methoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(4-methoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(4-chlor-2-methylphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-fluor-N-(4-methoxyphenyl)-4-trifluormethylbenzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-N-(4-methoxyphenyl)-2,4-bis-trifluormethylbenzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-4-fluor-N-(4-methoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-methoxyphenyl)-4-nitrobenzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-4-cyano-N-(4-methoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-N-(4-ethoxyphenyl)-2-fluor-4-trifluormethylbenzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-ethoxyphenyl)-4-fluorbenzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-ethoxyphenyl)-4-nitrobenzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-4-cyano-N-(4-ethoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-ethoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(4-ethoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-fluor-4-trifluormethylbenzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4-bis-trifluormethylbenzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-fluorbenzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-nitrobenzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-dimethylaminophenyl)-4-fluorbenzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-dimethylaminophenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-diethylaminophenyl)-4-nitrobenzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(4-diethylaminophenyl)benzamid,
2-Chlor-N-(4-ethoxyphenyl)-4-fluor-N-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)benzamid,
2-Chlor-N-(4-ethoxyphenyl)-N-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)benzamid,
2,4-Dichlor-N-(4-ethoxyphenyl)-N-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3-methoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(3-methoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3-methoxy-4-methylphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3,4-diethoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(3,4-diethoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-4-fluor-N-(3-methoxy-4-methylphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3,4-diethoxyphenyl)-4-fluorbenzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-4-fluor-N-(4-isopropoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-4-fluor-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzamid,
2,4-Dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)benzamid,
N-(6-Aminobenzothiazol-2-yl)-2,4-dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid,
2,4-Dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(6-methansulfonylaminobenzothiazol-2-yl)benzamid,
N-[6-(Butan-1-sulfonylamino)benzothiazol-2-yl]-2,4-dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid,
N-[6-(Dimethylamino-1-sulfonylamino)benzothiazol-2-yl]-2,4-dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid,
N-(6-Benzolsulfonylaminobenzothiazol-2-yl)-2,4-dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid,
2,4-Dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(6-phenylmethansulfonylaminobenzothiazol-2-yl)benzamid,
2,4-Dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-[6-(toluol-2-sulfonylamino)benzothiazol-2-yl]benzamid,
2,4-Dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(6-phenylacetylaminobenzothiazol-2-yl)benzamid,
2-Chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)benzamid,
N-(6-Aminobenzothiazol-2-yl)-2-chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid,
2-Chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(6-methansulfonylaminobenzothiazol-2-yl)benzamid,
N-[6-(Butan-1-sulfonylamino)benzothiazol-2-yl]-2-chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid,
N-[6-(Dimethylamino-1-sulfonylamino)benzothiazol-2-yl]-2-chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid,
N-(6-Benzolsulfonylaminobenzothiazol-2-yl)-2-chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid,
2-Chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(6-phenylmethansulfonylaminobenzothiazol-2-yl)benzamid,
2-Chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-[6-(toluol-2-sulfonylamino)benzothiazol-2-yl]benzamid,
N-(6-(2-methylbenzoylamino)benzothiazol-2-yl)-2-chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-trifluormethoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(4-trifluormethoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-4-fluor-N-(4-trifluormethoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-chlor-3-methoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(4-chlor-3-methoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-4-fluor-N-(4-chlor-3-methoxyphenyl)benzamid
und pharmazeutisch vertragliche Salze davon.
Die am stärksten bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind solche ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(3,4-dichlorphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-fluorbenzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-nitrobenzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid,
2,4-Dichlor-N(4-ethoxyphenyl)-N-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3-methoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(3-methoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(3,4-diethoxyphenyl)benzamid,
N-[6-(Butan-1-sulfonylamino)benzothiazol-2-yl]-2,4-dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-chlor-3-methoxyphenyl)benzamid,
N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(4-chlor-3-methoxyphenyl)benzamid,
und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Die Verbindungen der Formel (I) können unter Verwendung der nachstehend beschriebenen allgemeinen Methoden hergestellt werden:
Die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) oder Formel (Ia) der vorliegenden Erfindung (Verbindungen der Formeln IB, IC beziehungsweise ID im Schema I nachstehend) kann in aufeinanderfolgenden oder konvergenten Synthesewegen durchgeführt werden. Synthesen von erfindungsgemäßen Verbindungen sind im folgenden Schema I beschrieben. Die erforderlichen Fähigkeiten zur Durchführung der Umsetzung und Reinigung der erhaltenen Produkte sind dem Fachmann bekannt. Die Substituenten und die Indices, die in der folgenden Beschreibung der Verfahren verwendet werden, weisen die vorstehende Signifikanz auf, sofern es nicht anderweitig angegeben ist. Schema 1:
Verbindungen der Formel IB (Verbindungen der Formel I, wobei R³ Wasserstoff, Niederalkyl, Benzyl, Alkoxy, Halogen, Nitro oder Cyano ist) können gemäß Schema 1 wie folgt hergestellt werden:

a) N-Aryl-1,3-Benzothiazol-2-aminderivate IV sind entweder käuflich erhältlich oder können aus käuflich erhältlichen Vorprodukten durch Methoden, die im Stand der Technik bekannt sind, hergestellt werden, bevorzugt aus einem geeigneten 1,3-Benzothiazol II, das entweder käuflich erhältlich ist oder synthetisch verfügbar ist durch allgemeine Verfahren, die zum Beispiel in EP 0 043 013 beschrieben sind (X = geeignete Abgangsgruppe, die keine nachteiligen Nebenreaktionen während des Herstellungsverfahrens hervorruft; üblicherweise Cl oder Halogen und dergleichen), und einem Anilin III (käuflich erhältlich) durch Mischen der Ausgangsmaterialien mit oder ohne Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer Säure. Es gibt keine bestimmten Beschränkungen bezüglich der Natur des verwendeten Lösemittels, vorausgesetzt, dass es keine negativen Auswirkungen auf die Umsetzung oder die verwendeten Reagenzien hat und das es die Reagenzien auflösen kann, wenigstens bis zu einem gewissen Grad. Beispiele für geeignete Lösemittel schließen ein: Ethanol, Methanol, Dioxan und dergleichen. Es gibt keine bestimmten Beschränkungen bezüglich der Natur der in diesem Schritt verwendeten Säure und es kann jede Säure verwendet werden, die üblicherweise bei diesem Reaktionstyp verwendet wird. Beispiele solcher Säuren schließen ein: HCl, HOAc und dergleichen in einem Lösemittel oder ohne Lösemittel. Die Umsetzung kann über einen weiten Temperaturbereich stattfinden und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Wir haben es passend gefunden die Umsetzung mit Erhitzen von Umgebungstemperatur bis zum Rückfluss durchzuführen. Die Zeit, die für die Umsetzung erforderlich ist, kann ebenfalls weit variieren, abhängig von vielen Faktoren, wie die Reaktionstemperatur und die Natur der Reagenzien. Jedoch ist ein Zeitraum von 0,5 Stunden bis zu einigen Tagen üblicherweise ausreichend um die entsprechenden N-Aryl-1,3-benzothiazol-2-aminderivate IV zu erhalten. Diese beschriebene Überführung kann durch Methoden bewirkt werden, die in der Literatur beschrieben sind (siehe zum Beispiel WO97/49704 oder Sawhney, S. N.; Akora, S. K.; Singh, J. V.; Bansal, O. P.; Singh, S. P., Indian J. Chem. 1978, 16, 605–609).
b) Die Überführung der entsprechenden N-Aryl-1,3-benzothiazol-2-aminderivate IV um die entsprechenden 1,3-Benzothiazol-2-yl-N-arylbenzamidderivate IB zu erhalten, kann ausgehend von geeigneten Ausgangsmaterialien gemäß Methoden, die im Stand der Technik bekannt sind, durchgeführt werden. Zum Beispiel kann die Überführung der Anilineinheit der Verbindungen der Formel IV durch Umsetzen von IV mit geeigneten Säurechloriden V in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösemittels und in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base durchgeführt werden, um die entsprechenden Amide IB zu erhalten. Die Art des zu verwendeten Lösemittels ist nicht besonders eingeschränkt, vorausgesetzt, dass es keine nachteiligen Wirkungen auf die Umsetzung oder die verwendeten Reagenzien zeigt und das es die Reagenzien auflösen kann, wenigstens in einem gewissen Umfang. Beispiele für geeignete Lösemittel schließen ein: Dichlormethan, THF, Dioxan und dergleichen. Die Art der in diesem Schritt verwendeten Base ist nicht besonders eingeschränkt und es kann jede Base verwendet werden, die üblicherweise bei diesem Reaktionstyp verwendet wird. Beispiele solcher Basen schließen ein: Triethylamin, Diisopropylethylamin, Kalium tert.-butoxid (KOtBu) und dergleichen. Die Umsetzung kann über einen weiten Temperaturbereich stattfinden und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Wir haben es passend gefunden die Umsetzung unter Erhitzen von Umgebungstemperatur bis zum Rückfluss durchzuführen. Die Zeit, die für die Umsetzung erforderlich ist, kann ebenfalls weit variieren, abhängig von vielen Faktoren, wie die Reaktionstemperatur und die Art der Reagenzien. Jedoch ist ein Zeitraum von 0,5 Stunden bis zu einigen Tagen üblicherweise ausreichend um die gewünschten 1,3-Benzothiazol-2-yl-N-arylbenzamidderivate IA zu erhalten. Diese beschriebene Überführung kann durch Methoden bewirkt werden, die in der Literatur beschrieben sind (siehe zum Beispiel Comprehensive Organic Transformations: A Giude to Functional Group Preparations, 2 nd. Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY 1999). Die erhaltenen Verbindungen der Formel IB (Verbindungen der Formel I, wobei R³ Wasserstoff, Niederalkyl, Benzyl, Alkoxy, Halogen, Nitro oder Cyano ist) sind erfindungsgemäße Verbindungen und können das gewünschte Produkt sein; alternativ dazu können sie weiteren Umsetzungen unterworfen werden. Verbindungen der Formel IC (Verbindungen der Formel I, wobei R³ Amino ist) können gemäß Schema 1 wie folgt hergestellt werden.
c) Verbindungen der Formel IB, wobei R³ Nitro ist, können in ihre entsprechenden Aminderivate IC durch Reduktionsmethoden überführt werden, die in der Literatur vielfach beschrieben sind und dem Durchschnittsfachmann bekannt sind. Zum Beispiel kann die Reduktion der Nitro-Funktionalität der Verbindungen der Formel IB (R³ = Nitro; bevorzugt in Position 6) durch Umsetzen von IB (R³ = Nitro, bevorzugt in Position 6) mit einem Reduktionsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösemittels und in der Gegenwart oder Abwesenheit einer Säure bewirkt werden. Die Art des in diesem Schritt verwendeten Reduktionsmittels ist nicht besonders eingeschränkt und es kann jedes Reduktionsmittel verwendet werden, das üblicherweise bei diesem Reaktionstyp verwendet wird. Beispiele solcher Reduktionsmittel schließen ein Zinnchlorid, Wasserstoff und dergleichen. Die Art der in diesem Schritt verwendeten Säure ist nicht besonders eingeschränkt und es kann jede Säure verwendet werden, die üblicherweise bei diesem Reaktionstyp verwendet wird. Beispiele solcher Säuren schließen ein HCl, HOAc und dergleichen in einem Lösemittel oder in Abwesenheit eines Lösemittels. Die Art des zu verwendenden Lösemittels ist nicht besonders eingeschränkt, vorausgesetzt, dass es keine nachteiligen Wirkungen auf die Umsetzung oder die verwendeten Reagenzien zeigt und dass es die Reagenzien auflösen kann, wenigstens in einem gewissen Umfang. Beispiele für geeignete Lösemittel schließen ein Dimethylformamid (DMF), Tetrahydrofuran (THF), Dioxan und dergleichen. Die Umsetzung kann in einem weiten Temperaturbereich stattfinden und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Wir haben es passend gefunden die Umsetzung unter Erhitzen von Umgebungstemperatur bis zum Rückfluss durchzuführen. Die Zeit, die für die Umsetzung erforderlich ist, kann ebenfalls weit variieren, abhängig von vielen Faktoren, wie die Reaktionstemperatur und die Art der Reagenzien. Ein Zeitraum von 0,5 Stunden bis zu einigen Tagen ist jedoch üblicherweise ausreichend um die gewünschten Produkte ID zu erhalten. Die erhaltenen Verbindungen der Formel ID sind erfindungsgemäße Verbindungen und können das gewünschte Produkt sein; alternativ dazu können sie weiteren Umsetzungen unterworfen werden. Verbindungen der Formel ID (Verbindungen der Formel I, wobei R³-NHSO₂-R^3a oder -NHCO-R^3b ist) können gemäß Schema 1 wie folgt hergestellt werden: Verbindungen der Formel ID können aus geeigneten Ausgangsmaterial entsprechend Methoden, die im Stand der Technik bekannt sind, hergestellt werden. Die Überführung der Aminoeinheit in IC um Sulfonamide oder Amide ID zu erhalten (R³ = -NHSO₂-R^3a oder -NHCO-R^3b; bevorzugt in Position 6) kann durch Methoden bewirkt werden, die in der Literatur beschrieben sind. Zum Beispiel wird die Überführung der Aminderivate IC oder ihrer entsprechenden Salze, um Verbindungen der Formel ID zu erhalten, durch Umsetzen von IC mit geeigneten Säurechloriden VI oder Sulfonylchloriden VII (Verbindungen, die bekannt sind oder Verbindungen, die durch bekannte Methoden hergestellt werden) in der Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösemittels beziehungsweise in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base bewirkt. Die Art des verwendeten Lösemittels ist nicht besonders eingeschränkt, vorausgesetzt, dass es keine nachteiligen Wirkungen auf die Umsetzung oder die verwendeten Reagenzien zeigt und dass es die Reagenzien auflösen kann, wenigstens in einem gewissen Umfang. Beispiele geeigneter Lösemittel schließen ein Dichlormethan (DCM), Dioxan, Tetrahydrofuran (THF) und dergleichen. Die Art der in diesem Schritt verwendeten Base ist nicht besonders eingeschränkt und es kann jede Base verwendet werden, die üblicherweise bei diesem Reaktionstyp verwendet wird. Beispiele solcher Basen schließen ein Triethylamin, Diisopropylethylamin und dergleichen. Die Umsetzung kann über einen weiten Temperaturbereich stattfinden und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Wir haben es passend gefunden die Umsetzung unter Erhitzen von Umgebungstemperatur bis zum Rückfluss durchzuführen. Die Zeit, die für die Umsetzung erforderlich ist, kann ebenfalls weit variieren, abhängig von vielen Faktoren, wie die Reaktionstemperatur und die Natur der Reagenzien. Ein Zeitraum von 0,5 Stunden bis zu einigen Tagen ist jedoch üblicherweise ausreichend um die Amid- oder Sulfonamidderivate ID zu erhalten (R³ = -NHSO₂-R^3a oder NHCO-R^3b; bevorzugt in Position 6). Für Reaktionsbedingungen, die in der Literatur beschrieben sind und solche Reaktionen bewirken, siehe zum Beispiel Comprehensive Organic Transformations: A Giude to Functional Group Preparations, 2 nd. Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY 1999.

Es wird davon ausgegangen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) an funktionellen Gruppen derivatisiert werden können, um Derivate zur Verfügung zu stellen, die fähig sind in vivo in die Ausgangsverbindungen zurückgeführt zu werden.
Wie vorstehend beschrieben, können die Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon als therapeutische Wirkstoffe verwendet werden, insbesondere als therapeutische Wirkstoffe zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die mit der Modulation von CB1 Rezeptoren verbunden sind. In einer Ausführungsform betrifft die Erfindung deshalb Verbindungen, wie vorstehend definiert, zur Verwendung als therapeutische Wirkstoffe, insbesondere als therapeutische Wirkstoffe zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die mit der Modulation von CB1 Rezeptoren verbunden sind.
Die Erfindung betrifft ebenfalls Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der Formel (I):
wobei
R¹ ist Phenyl oder Phenyl, das unabhängig voneinander mono-, di oder trisubstituiert ist mit Halogen, Niederalkoxy, Niederalkyl, halogeniertem Niederalkoxy oder di-Niederalkylamino;
R² ist Phenyl oder Phenyl, das unabhängig voneinander mono-, di oder trisubstituiert ist mit Halogen, halogeniertem Niederalkyl, Nitro oder Cyano;
R³ ist Wasserstoff, Niederalkyl, Benzyl, Niederalkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Amino, -NHSO₂-R^3a oder NHCO-R^3b;
R^3a ist Niederalkyl, di-Niederalkylamino, Benzyl, Phenyl oder Phenyl, das unabhängig voneinander mono-, di oder trisubstituiert ist mit Niederalkyl;
R^3b ist Benzyl, Phenyl oder Phenyl, das unabhängig voneinander mono-, di oder trisubstituiert ist mit Niederalkyl;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Hilfsstoff.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung von Verbindungen, wie vorstehend definiert, zur Herstellung von Medikamenten, die zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die mit der Modulation von CB1 Rezeptoren verbunden sind, verwendbar sind.
Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel (I),
wobei
R¹ ist Phenyl oder Phenyl, das unabhängig voneinander mono-, di oder trisubstituiert ist mit Halogen, Niederalkoxy, Niederalkyl, halogeniertem Niederalkoxy oder di-Niederalkylamino;
R² ist Phenyl oder Phenyl, das unabhängig voneinander mono-, di oder trisubstituiert ist mit Halogen, halogeniertem Niederalkyl, Nitro oder Cyano;
R³ ist Wasserstoff, Niederalkyl, Benzyl, Niederalkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Amino, -NHSO₂-R^3a oder NHCO-R^3b;
R^3a ist Niederalkyl, di-Niederalkylamino, Benzyl, Phenyl oder Phenyl, das unabhängig voneinander mono-, di oder trisubstituiert ist mit Niederalkyl;
R^3b ist Benzyl, Phenyl oder Phenyl, das unabhängig voneinander mono-, di oder trisubstituiert ist mit Niederalkyl;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die mit der Modulation von CB1 Rezeptoren verbunden sind. Solche Medikamente umfassen eine Verbindung wie vorstehend definiert.
In diesem Zusammenhang bedeutet der Ausdruck 'Krankheiten, die mit der Modulation von CB1 Rezeptoren verbunden sind' Krankheiten, die durch Modulation von CB1 Rezeptoren behandelt und/oder verhindert werden können. Solche Krankheiten umschließen, sind jedoch nicht beschränkt auf psychische Störungen, insbesondere Angst und Angstzustände, Psychose, Schizophrenie, Depression, Drogenmissbrauch einschließlich Missbrauch von Psychopharmaka, zum Beispiel für den Missbrauch und/oder Abhängigkeit von Drogen einschließlich Alkoholabhängigkeit und Nikotinabhängigkeit, Neuropathien, Migraine, Stress, Epilepsie, Dyskinesien, Parkinsonsche Krankheit, Amnesie, Gedächtnis- und Bewußstseinsstörungen, senile Demenz, Alzheimer'sche Krankheit, Essstörungen, Fettleibigkeit, Diabetes Typ II oder nicht-Insulinabhängige Diabetes (NIDD), gastrointestinale Krankheiten, Erbrechen, Diarrhö, Harnstörungen, kardiovaskuläre Störungen, Sterilitätsstörungen, Entzündungen, Infektionen, Krebs, auf Demyelinisierung zurückzuführende Störungen, Entzündungen der Nerven, insbeondere Atherosklerose oder das Guillain-Barre'Syndrom, virale Encephalitis, zerebralvaskuläre Ereignisse und Schädeltrauma.
Unter einem bevorzugten Gesichtspunkt betrifft der Ausdruck 'Krankheiten, die mit der Modulation von CB1 Rezeptoren verbunden sind' Essstörungen, Fettleibigkeit, Diabetes Typ II oder nicht-Insulinabhängige Diabetes (NIDD), Entzündungen der Nerven, Diarrhö, Missbrauch und/oder Abhängigkeit von Drogen, einschließlich Alkoholabhängigkeit und Nikotinabhängigkeit. Unter einem stärker bevorzugtem Gesichtspunkt betrifft besagter Ausdruck Essstörungen, Fettleibigkeit, Diabetes Typ II oder nicht-Insulinabhängige Diabetes (NIDD), Missbrauch und/oder Abhängigkeit von Drogen, einschließlich Alkoholabhängigkeit und Nikotinabhängigkeit, wobei Fettleibigkeit besonders bevorzugt ist.
Es ist eine weitere bevorzugte Aufgabe, die Verwendung der vorliegenden Verbindung zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung oder Prophylaxe von Typ II Diabetes (nicht-Insulinabhängige Diabetes mellitus (NIDDM)) bei einem Menschen zur Verfügung zu stellen, was die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Formel (I) in Kombination oder Assoziation mit einer therapeutisch wirksamen Menge eines Lipaseinhibitors, insbesonders wenn der Lipaseinhibitor Orlistat ist, umfasst. Ebenfalls eine Aufgabe der Erfindung ist die vorstehend beschriebene Methode für die simultane, separate oder aufeinanderfolgende Verabreichung einer Verbindung gemäß Formel (I) und eines Lipaseinhibitors, insbesondere Tetrahydrolipstatin.
Es ist eine weitere bevorzugte Aufgabe die Verwendung einer vorliegenden Verbindung zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung oder Prophylaxe von Fettleibigkeit und auf Fettleibigkeit zurückzuführende Störungen zur Verfügung zu stellen, was das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Formel (I) in Kombination oder Assoziation mit einer therapeutisch wirksamen Menge anderer Arzneimittel zur Behandlung von Fettleibigkeit oder Essstörungen umfasst, so dass sie eine wirksame Erleichterung bewirken. Geeignete andere Arzneimittel schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf anorektische Mittel, Lipaseinhibitoren und selektive Serotonin Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI). Kombinationen oder Assoziationen der vorstehenden Mittel können separate, aufeinanderfolgende oder simultane Verabreichung einschließen.
Ein bevorzugter Lipaseinhibitor ist Tetrahydrolipstatin.
Geeignete anorektische Mittel zur Verwendung in Kombination mit einer erfindungsgemäßen Verbindung schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf Aminorex, Amphechloral, Amphetamin, Benzphetamin, Chlorphentermin, Clobenzorex, Cloforex, Clominorex, Clortermin, Cyclexedrin, Dexfenfluramin, Dextroamphetamin, Diethylpropion, Diphemethoxidin, N-Ethylamphetamin, Fenbutrazat, Fenfluramin, Fenisorex, Fenproporex, Fludorex, Fluminorex, Furfurylmethylamphetamin, Levamfetamin, Levophacetoperan, Mazindol, Mefenorex, Metamfepramon, Methamphetamin, Norpseudoephedrin, Pentorex, Phendimetrazin, Phenmetrazin, Phentermin, Phenylpropanolamin, Picilorex und Sibutramin und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Die am meisten bevorzugten anorektischen Mittel sind Sibutramin und Phentermin.
Geeignete selektive Serotonin Wiederaufnahme-Inhibitoren, die in Kombination mit einer erfindungsgemäßen Verbindung verwendet werden können, schließen ein: Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin und Sertralin und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Die folgenden Versuche werden durchgeführt, um die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel (I) zu bestimmen.
Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen für cannabinoide CB1 Rezeptoren wurde unter Verwendung von Membranpräparationen von menschlichen embryonalen Nierenzellen (HEK) bestimmt, in denen der menschliche Cannabis CB1 Rezeptor unter Verwendung des Semliki Forest Virussystems in Verbindung mit [³H]-CP-55,940 als Radioligand vorübergehend transfektiert wird. Nach der Inkubation einer frisch hergestellten Membranpräparation mit dem [³H]-Liganden mit und ohne Zugabe von erfindungsgemäßen Verbindungen, wurde die Abtrennung von gebundenen und freien Liganden durch Filtration über Glasfaserfilter durchgeführt. Die Radioaktivität auf dem Filter wurde durch Flüssigszintillationszählung gemessen.
Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen für cannabinoide CB2 Rezeptoren wurde unter Verwendung von Membranpräparationen von menschlichen embryonalen Nierenzellen (HEK) bestimmt, in denen der menschliche Cannabis CB2 Rezeptor unter Verwendung des Semliki Forest Virussystems in Verbindung mit [³H]-CP-55,940 als Radioligand vorübergehend transfektiert wird. Nach der Inkubation einer frisch hergestellten Membranpräparation mit dem [³H]-Liganden mit und ohne Zugabe von erfindungsgemäßen Verbindungen, wurde die Abtrennung von gebundenen und freien Liganden durch Filtration über Glasfaserfilter durchgeführt. Die Radioaktivität auf dem Filter wurde durch Flüssigszintillationszählung gemessen.
Die cannabinoide CB1 antagonistische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch funktionale Untersuchungen unter Verwendung von CHO-Zellen bestimmt, in denen menschliche cannabinoide CB1 Rezeptoren stabil exprimiert wurden (siehe M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 278 (1996), 871). Die stabile Expression des menschlichen cannabinoiden Rezeptors in Zellsystemen wurde zuerst in Nature 1990, 346, 561–564 (CB1) beziehungsweise Nature 1993, 365, 61–65 (CB2) beschrieben. Die Adenylylcyclase wurde unter Verwendung von Forskolin stimmuliert und durch Quantifizierung der Menge des akkumulierten cyclischen AMP gemessen. Die gleichzeitige Aktivierung der CB1 Rezeptoren durch CB1 Rezeptoragonisten (z. B. CP-55,940 oder (R)-WIN-55212-2) kann die Forskolin induzierte Akkumulierung von cAMP in einer konzentrationsabhängigen Weise verringern. Diese CB1 Rezeptor vermittelte Antwort kann durch CB1 Rezeptorantagonisten, wie die erfindungsgemäßen Verbindungen, antagonisiert werden.
Die Verbindungen der Formel (I) zeigen eine ausgezeichnete Affinität für den CB1 Rezeptor, was unter den experimentellen Bedingungen gemäß Devane et al., Mol. Pharmacol. 34 (1988) 605-613 bestimmt wurde. Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder pharmazeutisch verträglichen Salze oder Solvate sind Antagonisten und selektiv für den CB1 Rezeptor mit Affinitäten unterhalb IC₅₀ = 5 μM, bevorzugt unterhalb von IC₅₀ = 2 μM. Sie weisen wenigstens eine 10-fache Selektivität gegenüber dem CB2 Rezeptor auf.

Verbindung des Beispiels IC₅₀ [μM]

8 0,73

9 1,96

12 2,48

28 1,38

45 0,83

52 1,59

57 1,42
Die Verbindungen der Formel (I) und/oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können als Medikamente verwendet werden, z. B., in der Form von pharmazeutischen Zubereitungen für enterale, parenterale oder topische Verabreichung. Sie können zum Beispiel peroral verabreicht werden, z. B. in der Form von Tabletten, überzogenen Tabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, Rektal, z. B. in der Form von Suppositorien, parenteral, z. B. in der Form von Injektionslösungen oder Infusionslösungen oder topisch, z. B. in der Form von Salben, Cremes oder Ölen. Die orale Verabreichung ist bevorzugt.
Die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen kann in einer Weise erfolgen, die jedem Durchschnittsfachmann geläufig ist, wobei die beschriebenen Verbindungen der Formel (I) und/oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, gegebenenfalls in Kombination mit anderen therapeutisch wertvollen Substanzen zusammen mit geeigneten nicht-toxischen, inerten, therapeutisch kompatiblen festen oder flüssigen Trägermaterialien und falls gewünscht, üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen in eine galenische Verabreichungsform gebracht werden.
Geeignete Trägermaterialien sind nicht nur anorganische Trägermaterialien, sondern ebenfalls organische Trägermaterialien. So können zum Beispiel Laktose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder ihre Salze als Trägermaterialien verwendet werden für Tabletten, überzogene Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln. Geeignete Trägermaterialien für Weichgelatinekapseln sind zum Beispiel pflanzliche Öle, Fette und halbfeste und flüssige Polyole (abhängig von der Art des wirksamen Bestandteils, kein Träger wird jedoch im Falle von Weichgelatinekapseln benötigt). Geeignete Trägermaterialien zur Herstellung von Lösungen und Sirupen sind zum Beispiel Wasser, Polyole, Sucrose, Invertzucker und dergleichen. Geeignete Trägermaterialien für Injektionslösungen sind zum Beispiel Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerol und pflanzliche Öle. Geeignete Trägermaterialien für Suppositorien sind zum Beispiel natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette und halbflüssige oder flüssige Polyole. Geeignete Trägermaterialien für topische Zubereitungen sind Glyceride, halbsynthetische und synthetische Glyceride, hydrierte Öle, flüssige Wachse, flüssige Paraffine, flüssige Fettalkohole, Sterole, Polyethylenglykole und Zellulosederivate.
Übliche Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Benetzungs- und Emulgiermittel, Konsistenzverbessernde Mittel, Geschmacks-verbessernde Mittel, Salze zum Variieren des osmotischen Drucks, Puffersubstanzen, Lösungsvermittler, Farbstoffe und Maskierungsmittel und Antioxidantien kommen in Frage als pharmazeutische Hilfsmittel.
Die Dosierung der Verbindungen der Formel (I) kann innerhalb weiter Grenzen abhängig von der zu kontrollierenden Krankheit, dem Alter und den individuellen Bedingungen des Patienten und dem Verabreichungsweg variieren und kann natürlich an die individuellen Erfordernissen in jedem bestimmten Fall angepasst werden. Für erwachsene Patienten kommt eine tägliche Dosis von etwa 1 bis 1000 mg, insbesondere etwa 1 bis 100 mg in Frage. Abhängig von der Schwere der Krankheit und dem genauen pharmakokinetischen Profil könnte die Verbindung mit einer oder mehreren täglichen Dosiseinheiten, z. B. in 1 bis 3 Dosiseinheiten verabreicht werden.
Die pharmazeutischen Zubereitungen beinhalten geeigneterweise etwa 1–500 mg, bevorzugt 1–100 mg einer Verbindung der Formel (I).
Die folgenden Beispiele dienen dazu die vorliegende Erfindung detaillierter zu erläutern.
Beispiele
MS = Massenspektrometrie; ISP = Ionenspray (positive Ionen), korrespondiert zu ESI (Elektrospray, positive Ionen); Smp.: Schmelzpunkt, aq = wässrig, THF = Tetrahydrofuran, DMSO = Dimethylsulfoxid, DMF = Dimethylformamid, DCM = Dichlormethan, KotBu = Kalium tert.-butoxid, NMR = Kernmagnetische Resonanzspektroskopie.
Beispiel 1 (Ausgangsmaterialien)
a) Benzothiazol-2-yl-(4-chlorphenyl)amin
Ein Gemisch aus 1,7 g (10 mmol) 2-Chlor-1,3-benzothiazol und 2,6 g (10 mmol) 4-Chloranilin in 20 ml Essigsäure wurde 3 Stunden bei 110°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 ml Wasser verdünnt und das erhaltene Gemisch wurde mit 3 × 150 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 2 × 100 ml Wasser gewaschen, mit MgSO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 1,4 g (54%) der Titelverbindung erhalten wurden.
1-H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ = 10,6 (s, br, 1H, NH), 7,82 (m, 3H, (Ar-H-3/H-5)/H-7), 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H, H-4), 7,42 (d, J = 6,8 Hz, 2H, Ar-H-2/H-6), 7,35 (t, J = 8,1 Hz, 1H, H-6), 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H, H-5). MS (m/e): 261,2 (MH⁺, 100%).
b) Benzothiazol-2-yl-(3,5-dichlorphenyl)amin
Die Titelverbindung wurde aus 2-Chlorbenzothiazol (käuflich erhältlich) und 3,5-Dichloranilin (käuflich erhältlich) gemäß dem vorstehend für Beispiel 1 a) beschriebenen Verfahren synthetisiert.
1-H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ = 7,68 (d, J = 7,9 Hz, 1H, H-7), 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H, H-4), 7,37 (m, 3H, H-5, (Ar-H-2/H-6/H-6), 7,22 (t, J = 7,9 Hz, 1H, H-5), 7,18 (d, J = 1,7 Hz, 1H, Ar-H-4). MS (m/e): 295,2 (MH⁺, 100%).
c) Benzothiazol-2-yl-(3,4-dichlorphenyl)amin
Die Titelverbindung wurde aus 2-Chlorbenzothiazol (käuflich erhältlich) und 3,4-Dichloranilin (käuflich erhältlich) gemäß dem vorstehend für Beispiel 1 a) beschriebenen Verfahren synthetisiert.
1-H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 10,81 (s, br, 1H, NH), 8,24 (d, J = 2,3 Hz, 1H, Ar-H-2), 7,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H, H-7), 7,63 (m, 3H, (Ar-H-5/H-6)/H-4), 7,36 (t, J = 7,8 Hz, 1H, H-6), 7,21 (t, J = 7,7 Hz, 1H, H-5). MS (m/e): 295,2 (MH⁺, 100%).
d) Benzothiazol-2-yl-(4-methoxyphenyl)amin
Die Titelverbindung wurde aus 2-Chlorbenzothiazol (käuflich erhältlich) und 4-Methoxyanilin (käuflich erhältlich) gemäß dem vorstehend für Beispiel 1 a) beschriebenen Verfahren synthetisiert.
1-H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 11,75 (s, br, 1H, NH), 7,76 (d, J = 7,7 Hz, 1H, H-7), 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 2H, (Ar-H-2/Ar-H-6)), 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 1H, H-4), 7,29 (t, J = 7,7 Hz, 1H, H-6), 7,09 (t, J = 7,9 Hz, 1H, H-5), 6,96 (d, J = 8,9 Hz, 2H, (Ar-H-3/Ar-H-5)), 3,75 (s, 3H, OCH₃). MS (m/e): 257,1 (MH⁺, 100%).
e) Benzothiazol-2-yl-(4-chlor-2-methylphenyl)amin
Die Titelverbindung wurde aus 2-Chlorbenzothiazol (käuflich erhältlich) und 4-Chlor-2-methylanilin (käuflich erhältlich) gemäß dem vorstehend für Beispiel 1 a) beschriebenen Verfahren synthetisiert.
1-H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 9,68 (s, br, 1H, NH), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H-7), 7,76 (d, J = 7,2 Hz, 1H, Ar-H-5), 7,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H, H-4), 7,31 (m, 3H, (Ar-H-2/Ar-H-6)/H-5), 7,15 (t, J = 8,5 Hz, 1H, H-6), 2,29 (s, 3H, CH₃), MS (m/e): 275,2 (MH⁺, 100%).
f) Benzothiazol-2-yl-(4-ethoxyphenyl)amin
Die Titelverbindung wurde aus 2-Chlorbenzothiazol (käuflich erhältlich) und 4-Ethoxyanilin (käuflich erhältlich) gemäß dem vorstehend für Beispiel 1 a) beschriebenen Verfahren synthetisiert.
1-H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 10,26 (s, br, 1H, NH), 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H, H-7), 7,68 (d, J = 6,9 Hz, 2H, (Ar-H-2/Ar-H-6)), 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 1H, H-4), 7,29 (t, J = 7,5 Hz, 1H, H-6), 7,09 (t, J = 7,9 Hz, 1H, H-5), 6,96 (d, J = 6,9 Hz, 2H, (Ar-H-3/Ar-H-5)), 4,01 (q, J = 7,0 Hz, 2H, OCH2), 1,32 (t, J = 7,0 Hz, 3H, CH3). MS (m/e): 271,1 (MH⁺, 100%).
g) Benzothiazol-2-yl-(3,4-dimethoxyphenyl)amin
Die Titelverbindung wurde aus 2-Chlorbenzothiazol (käuflich erhältlich) und 3,4-Dimethoxyanilin (käuflich erhältlich) gemäß dem vorstehend für Beispiel 1 a) beschriebenen Verfahren synthetisiert.
1-H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 10,26 (s, br, 1H, NH), 7,77 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H-7), 7,53 (d, J = 7,6 Hz, 1H, H-4), 7,40 (s, 1H, Ar-H-2), 7,30 (m, 2H, (Ar-H-6)/H-5), 7,15 (t, J = 7,1 Hz, 1H, H-6), 6,97 (t, J = 8,7 Hz, 1H, Ar-H-5), 3,78 (s, 3H, OCH₃), 3,74 (s, 3H, OCH3), MS (m/e): 287,0 (MH⁺, 100%).
h) N-Benzothiazol-2-yl-N',N'-dimethylbenzol-1,4-diamin
Die Titelverbindung wurde aus 2-Chlorbenzothiazol (käuflich erhältlich) und N,N-Dimethylp-phenylendiamin (käuflich erhältlich) gemäß dem vorstehend für Beispiel 1 a) beschriebenen Verfahren synthetisiert.
1-H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 10,08 (s, br, 1H, NH), 7,71 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H-7), 7,50 (m, 3H; (Ar-H-2/Ar-H-6)/H-4), 7,27 (t, J = 7,1 Hz, 1H, H-6), 7,10 (t, J = 7,8 Hz, 1H, H-5), 6,78 (d, J = 9,0 Hz, 2H, (Ar-H-3/Ar-H-5)), 2,86 (s, 6H, N(CH₃)₂). MS (m/e): 270,2 (MH⁺, 100%).
i) N-Benzothiazol-2-yl-N',N'-diethylbenzol-1,4-diamin
Die Titelverbindung wurde aus 2-Chlorbenzothiazol (käuflich erhältlich) und N,N-Diethyl-p-phenylendiamin (käuflich erhältlich) gemäß dem vorstehend für Beispiel 1 a) beschriebenen Verfahren synthetisiert. MS (m/e): 298,2 (MH⁺, 100%).
j) N-Benzothiazol-2-yl-(3-methoxyphenyl)amin
Die Titelverbindung ist entweder käuflich erhältlich oder sie kann aus 2-Chlorbenzothiazol (käuflich erhältlich) und 3-Methoxyanilin (käuflich erhältlich) gemäß dem vorstehend für Beispiel 1 a) beschriebenen Verfahren synthetisiert werden. MS (m/e): 257,0 (MH⁺, 100%).
k) Benzothiazol-2-yl-(4-chlor-3-methoxyphenyl)amin
Die Titelverbindung wurde aus 2-Chlorbenzothiazol (käuflich erhältlich) und 4-Chlor-3-methoxyanilin (käuflich erhältlich) gemäß dem vorstehend für Beispiel 1 a) beschriebenen Verfahren synthetisiert. MS (m/z): 291,3 (MH⁺, 100%).
l) Benzothiazol-2-yl-(4-trifluormethoxyphenyl)amin
Die Titelverbindung wurde aus 2-Chlorbenzothiazol (käuflich erhältlich) und 4-Trifluormethoxyanilin (käuflich erhältlich) gemäß dem für Beispiel A beschriebenen Verfahren synthetisiert. MS (m/z): 310,0 (MH⁺, 100%).
m) (4-Ethoxyphenyl)-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)amin
Die Titelverbindung wurde aus 2-Chlor-6-nitrobenzothiazol (käuflich erhältlich) und 4-Ethoxyanilin (käuflich erhältlich) gemäß dem vorstehend für Beispiel 1 a) beschriebenen Verfahren synthetisiert.
1-H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 10,08 (s, br, 1H, NH), 8,80 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H-7), 8,16 (dd, J1 = 8,9 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H, H-5), 7,65 (m, 3H; (Ar-H-2/Ar-H-6)/H-4)), 6,97 (d, J = 6,8 Hz, 2H, (Ar-H-3/Ar-H-5)), 4,02 (q, J = 6,9 Hz, 2H, OCH₂), 1,28 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH₃). MS (m/e): 316,2 (MH⁺, 100%).
n) (3,4-Dimethoxyphenyl)-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)amin
Die Titelverbindung wurde aus 2-Chlor-6-nitro-benzothiazol (käuflich erhältlich) und 3,4-Dimethoxyanilin (käuflich erhältlich) gemäß dem für Beispiel 1 a) vorstehend beschriebenen Verfahren synthetisiert. MS (m/e): 332,2 (MH⁺, 100%).
Beispiel 2
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-chlorphenyl)benzamid
Ein Gemisch aus 39,1 mg (0,15 mmol) Benzothiazol-2-yl(4-chlorphenyl)amin in 0,5 ml THF, 45,2 mg (0,18 mmol) 2-Chlorbenzoylchlorid in 0,18 ml THF und 0,17 ml einer 1 M Lösung von KOtBu in THF wurde 16 Stunden bei 50°C erhitzt. Nach Zugabe von 0,5 ml Ameisensäure wurden die Gemische präparativer Umkehrphasen HPLC Trennung unter Eluieren mit einem Acetonitril/Wasser Gradienten unterworfen. Durch Abdampfen der Produktfraktionen wurden 40,1 mg (67%) der Titelverbindung erhalten. MS (m/e): 399,3 (MH⁺, 100%).
Gemäß dem Verfahren, das für Beispiel 2 beschrieben ist, sind die 2-N-Benzothiazol-2-yl-N-arylbenzamidderivate aus Benzothiazol-2-yl-arylaminderivaten und Säurechloriden synthetisiert worden. Die Ergebnisse werden nachstehend in Tabelle 1 gezeigt und umfassen Beispiel 3 bis Beispiel 34. Tabelle 1
Beispiel 35
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3-methoxy-4-methylphenyl)benzamid
Ein Gemisch aus 0,339 mg (2 mmol) 2-Chlorbenzothiazol (käuflich erhältlich) und 0,275 g (2 mmol) 3-Methoxy-4-methylanilin (käuflich erhältlich) wurde in 4 ml Essigsäure 4 Stunden bei 115°C erhitzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch präparativer Umkehrphasen HPLC Trennung unter Eluieren mit einem Acetonitril/Wasser Gradienten unterworfen. Die Produktfraktionen von Benzothiazol-2-yl(3-methoxy-4-methylphenyl)amin wurden zur Trockne abgedampft und gemäß dem unter Beispiel 2 beschriebenen Verfahren mit 2-Chlorbenzoylchlorid umgesetzt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. MS (m/e): 409,3 (MH⁺, 100%).
Gemäß dem in Beispiel 35 beschriebenen Verfahren wurden weitere N-Benzothiazol-2-yl-N-(aryl)benzamidderivate durch Umsetzen von 2-Chlorbenzthiazol mit dem entsprechenden Anilin (käuflich erhältlich) und anschließend mit dem entsprechenden Säurechlorid synthetisiert. Die Ergebnisse werden nachstehend in Tabelle 2 gezeigt und umfassen Beispiel 36 bis Beispiel 43. Tabelle 2
Beispiel 44
2,4-Dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)benzamid
Die Titelverbindung wurde aus (3,4-Dimethoxyphenyl)-(6-nitrobenzoihiazol-2-yl)amin und 2,4-Dichlorbenzoylchlorid (käuflich erhältlich) gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren synthetisiert. MS (m/e): 504,1 (MH⁺, 100%).
Beispiel 45
N-(6-Aminobenzothiazol-2-yl)-2,4-dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid
Ein Gemisch aus 2 g (3,97 mmol) 2,4-Dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)benzamid in 25 ml DMF und 4 ml 1 N HCl wurde mit 2,24 g Zinn(II)chlorid dihydrat umgesetzt und 4 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 50 ml gesättigte NaHCO₃ hinzugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Decalit umgesetzt und filtriert. Die organische Phase des Filtrats wurde mit gesättigter NaCl gewaschen, mit MgSO₄ getrocknet, filtriert und bis zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde durch präparative Umkehrphasen HPLC Trennung unter Eluieren mit einem Acetonitril/Wasser Gradienten gereinigt, wodurch 536 mg (29%) der Titelverbindung als gelblich amorpher Feststoff erhalten wurde. MS (m/e): 474,0 (MH⁺, 100%).
Beispiel 46
2,4-Dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(6-methansulfonylaminobenzothiazol-2-yl)benzamid
Ein Gemisch aus 33,2 mg (0,07 mmol) N-(6-Aminobenzothiazol-2-yl)-2,4-dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid in 0,7 ml DCM, 18,2 mg (0,18 mmol) NEt₃ und 10,3 mg (0,091 mmol) Methansulfonylchlorid in 0,2 ml DCM wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach dem Abdampfen aller flüchtigen Bestandteile wurde der Rückstand in DMF/Acetonitril aufgenommen und präparativer Umkehrphasen HPLC Trennung unter Eluieren mit einem Acetonitril/Wasser Gradienten unterworfen, wodurch 9,6 mg (25%) der Titelverbindung erhalten wurde. MS (m/e): 552,1 (MH⁺, 100%).
Gemäß dem Verfahren, das für die Synthese von Beispiel 46 beschrieben ist, sind 2,4-Dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-amidobenzothiazol-2-yl)benzamid oder 2,4-Dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-sulfonamidobenzothiazol-2-yl)benzamidderivate aus N-(6-Aminobenzothiazol-2-yl)-2,4-dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid und Sulfonylchloriden oder Säurechloriden (käuflich erhältlich) synthetisiert worden. Die Ergebnisse werden nachstehend in Tabelle 3 gezeigt und umfassen Beispiel 47 bis Beispiel 52. Tabelle 3
Beispiel 53
2-Chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)benzamid
Die Titelverbindung wurde aus (3,4-Dimethoxyphenyl)-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)amin und 2-Chlorbenzoylchlorid (käuflich erhältlich) gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren synthetisiert. MS (m/e): 469,7 (MH⁺, 100%).
Beispiel 54
N-(6-Aminobenzothiazol-2-yl)-2-chlor-N-(3,4-dim ethoxyphenyl)benzamid
Die Titelverbindung wurde aus 2-Chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)benzamid gemäß dem in Beispiel 45 beschriebenen Verfahren synthetisiert. MS (m/e): 440,1 (MH⁺, 100%).
Gemäß dem Verfahren, das für die Synthese von Beispiel 46 beschrieben ist, sind 2-Chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-amidobenzothiazol-2-yl)benzamid oder 2-Chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-sulfonamidobenzothiazol-2-yl)benzamidderivate aus N-(6-Aminobenzothiazol-2-yl)-2-chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid und Sulfonylchloriden oder Säurechloriden (käuflich erhältlich) synthetisiert worden. Die Ergebnisse werden nachstehend in Tabelle 4 gezeigt und umfassen Beispiel 55 bis Beispiel 61. Tabelle 4
Beispiel 62
N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-trifluormethoxyphenyl)benzamid
Zu 0,2 g (0,6 mmol) Benzothiazol-2-yl-(4-trifluormethoxyphenyl)amin, das in Tetrahydrofuran (5 ml) aufgelöst ist wurden Kalium-t-butylat (0,11 g, 1,0 mmol) und 2-Chlorbenzoylchlorid (0,13 g, 0,7 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Wasser (10 ml) hinzugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden gepoolt, mit MgSO₄ getrocknet und nach Abdampfen und Chromatographie (Kieselgel; n-Hexan/Ethylacetat) wurde die Titelverbindung (0,26 g; 89%) erhalten. MS (m/z): 449,4 (MH⁺, 100%).
Gemäß dem Verfahren, das für die Synthese von Beispiel 61 beschrieben ist, sind Benzothiazol-2-yl-benzamidderivate aus Benzothiazol-2-yl-phenylaminderivaten und Säurechloriden synthetisiert worden. Die Ergebnisse werden nachstehend in Tabelle 5 gezeigt und umfassen Beispiel 63 bis Beispiel 67. Tabelle 5
Galenische Beispiele
Beispiel A

Filmüberzogene Tabletten, die die folgenden Bestandteile enthalten, können auf übliche Weise hergestellt werden:

Bestandteile	Pro Tablette
Kern:
Verbindung der Formel (I)	10,0 mg	200,0 mg
Mikrokristalline Cellulose	23,5 mg	43,5 mg
Laktose wasserhaltig	60,0 mg	70,0 mg
Povidon K30	12,5 mg	15,0 mg
Natriumstärkeglykolat	12,5 mg	17,0 mg
Magnesiumstearat	1,5 mg	4,5 mg
(Kerngewicht)	120,0 mg	350,0 mg
Filmüberzug:
Hydroxypropylmethylcellulose	3,5 mg	7,0 mg
Polyethylenglykol 6000	0,8 mg	1,6 mg
Talk	1,3 mg	2,6 mg
Eisenoxid (gelb)	0,8 mg	1,6 mg
Titandioxid	0,8 mg	1,6 mg

Der Wirkstoff wird gesiebt und mit mikrokristalliner Cellulose gemischt und das Gemisch wird mit einer Lösung aus Polyvinylpyrrolidon in Wasser granuliert. Das Granulat wird mit Natriumstärkeglykolat und Magnesiumstearat gemischt und gepresst, wodurch Kerne von 120 beziehungsweise 350 mg erhalten werden. Die Kerne werden mit einer wässrigen Lösung/Suspension des vorstehenden Filmüberzugs lackiert.
Beispiel B
Kapseln, die die folgenden Bestandteile enthalten, können auf übliche Weise hergestellt werden:

Bestandteile Pro Kapsel

Verbindung der Formel (I) 25,0 mg

Laktose 150,0 mg

Maisstärke 20,0 mg

Talk 5,0 mg
Die Komponenten werden gesiebt und gemischt und in Kapseln der Größe 2 gefüllt.
Beispiel C
Injektionen können die folgende Zusammensetzung aufweisen:

Verbindung der Formel (I) 3,0 mg

Polyethylenglykol 400 150,0 mg

Essigsäure Bis zum pH 5,0

Wasser für Injektionslösungen Bis 1,0 ml
Der Wirkstoff wird in einem Gemisch aus Polyethylenglykol 400 und Wasser zur Injektion (Teil) aufgelöst. Der pH-Wert wird durch Zugabe von Essigsäure auf 5,0 eingestellt. Das Volumen wird durch Zugabe der restlichen Wassermenge auf 1,0 eingestellt. Die Lösung wird filtriert, unter Verwendung eines geeigneten Überschusses in Vials gefüllt und sterilisiert.

Claims

Verbindungen der Formel (I)
wobei R¹ ist Phenyl oder Phenyl, das unabhängig voneinander mono-, di oder trisubstituiert ist mit Halogen, (C₁-C₈)-Alkoxy, (C₁-C₈)-Alkyl, halogeniertem (C₁-C₈)-Alkoxy oder Di-(C₁-C₈)-alkylamino; R² ist Phenyl oder Phenyl, das unabhängig voneinander mono-, di oder trisubstituiert ist mit Halogen, halogeniertem (C₁-C₈)-Alkyl, Nitro oder Cyano; R³ ist Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, Benzyl, (C₁-C₈)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Amino, -NHSO₂-R^3a oder -NHCO-R^3b; R^3a ist (C₁-C₈)-Alkyl, Di-(C₁-C₈)-alkylamino, Benzyl, Phenyl oder Phenyl, das unabhängig voneinander mono-, di oder trisubstituiert ist mit (C₁-C₈)-Alkyl; R^3b ist Benzyl, Phenyl oder Phenyl, das unabhängig voneinander mono-, di oder trisubstituiert ist mit (C₁-C₈)-Alkyl; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, zur Verwendung als therapeutischer Wirkstoff.
Verbindungen zur Verwendung als therapeutischer Wirkstoff gemäß Anspruch 1, wobei R¹ Phenyl ist, das unabhängig voneinander mono- oder disubstituiert ist mit Halogen oder (C₁-C₈)-Alkoxy.
Verbindungen zur Verwendung als therapeutischer Wirkstoff gemäß Anspruch 1, wobei R¹ 4-Chlorphenyl, 4-Chlor-3-methoxyphenyl oder 3,4-Dimethoxyphenyl ist.
Verbindungen zur Verwendung als therapeutischer Wirkstoff gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R² Phenyl ist, das monosubstituiert ist mit Halogen.
Verbindungen zur Verwendung als therapeutischer Wirkstoff gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R² 2-Chlorphenyl oder 2,4-Dichlorphenyl ist.
Verbindungen zur Verwendung als therapeutischer Wirkstoff gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R³ Wasserstoff, Nitro, Amino, -NHSO₂-R^3a oder NHCO-R^3b ist.
Verbindungen zur Verwendung als therapeutischer Wirkstoff gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R³ Wasserstoff ist.
Verbindungen zur Verwendung als therapeutischer Wirkstoff gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei sich der Substituent R³ an der 6-Position des Benzthiazolrings befindet.
Verbindungen zur Verwendung als therapeutischer Wirkstoff gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei R^3a Methyl, n-Butyl, Dimethylamino, Benzyl, Phenyl oder Phenyl ist, das mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Methyl.
Verbindungen zur Verwendung als therapeutischer Wirkstoff gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei R^3b Benzyl oder Phenyl ist, das mit (C₁-C₈)-Alkyl monosubstituiert ist.
Verbindungen der Formel (Ia)
oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei R¹ ist Phenyl oder Phenyl, das unabhängig voneinander mono-, di oder trisubstituiert ist mit Halogen, (C₁-C₈)-Alkoxy, (C₁-C₈)-Alkyl, halogeniertem (C₁-C₈)-Alkoxy oder Di-(C₁-C₈)-alkylamino; R² ist Phenyl oder Phenyl, das unabhängig voneinander mono-, di oder trisubstituiert ist mit Halogen, halogeniertem (C₁-C₈)-Alkyl, Nitro oder Cyano; R³ ist Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, Benzyl, (C₁-C₈)-Alkoxy, Cyano, Nitro, Amino, -NHSO₂-R^3a oder NHCO-R^3b; R^3a ist (C₁-C₈)-Alkyl, Di-(C₁-C₈)-alkylamino, Benzyl, Phenyl oder Phenyl, das unabhängig voneinander mono-, di oder trisubstituiert ist mit (C₁-C₈)-Alkyl; R^3b ist Benzyl, Phenyl oder Phenyl, das unabhängig voneinander mono-, di oder trisubstituiert ist mit (C₁-C₈)-Alkyl; mit der Maßgabe, dass wenn R³ Wasserstoff ist, R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 2-Halogenphenyl, 4-(C₁-C₈)-Alkoxyphenyl, 3-(C₁-C₈)-Alkylphenyl, 4-Halogen-2-(C₁-C₈)-alkylphenyl, 3-Halogen-2-(C₁-C₈)-alkylphenyl, 4-Halogen-3-(C₁-C₈)-alkylphenyl, 2-Halogen-4-(C₁-C₈)-alkylphenyl, 3-Halogen-4-(C₁-C₈)-alkylphenyl, 2-(C₁-C₈)-Alkoxy-4-(C₁-C₈)-alkylphenyl, 3-(C₁-C₈)-Alkoxy-4-(C₁-C₈)-alkylphenyl, 4-(C₁-C₈)-Alkoxy-2-(C₁-C₈)-alkylphenyl, 4-(C₁-C₈)-Alkoxy-3-(C₁-C₈)-alkylphenyl, 3-(C₁-C₈)-Alkoxy-2-(C₁-C₈)-alkylphenyl, Phenyl substituiert mit halogeniertem (C₁-C₈)-Alkoxy oder Di-(C₁-C₈)-alkylamino, Phenyl substituiert mit zwei oder drei Gruppen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, (C₁-C₈)-Alkoxy, halogeniertem Alkoxy und Di-(C₁-C₈)-alkylamino, Phenyl substituiert mit einer (C₁-C₈)-Alkylgruppe und einer oder zwei Gruppen ausgewählt aus halogeniertem Alkoxy und Di-(C₁-C₈)-alkylamino, und Phenyl substituiert mit zwei (C₁-C₈)-Alkylgruppen und einer Gruppe ausgewählt aus Halogen, (C₁-C₈)-Alkoxy, halogeniertem Alkoxy und Di-(C₁-C₈)-alkylamino.
Verbindungen der Formel (Ia) gemäß Anspruch 11 oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei R¹ ist Phenyl oder Phenyl, das unabhängig voneinander mono-, di oder trisubstituiert ist mit Halogen, (C₁-C₈)-Alkoxy, (C₁-C₈)-Alkyl, halogeniertem (C₁-C₈)-Alkoxy oder Di-(C₁-C₈)-alkylamino; R² ist Phenyl oder Phenyl, das unabhängig voneinander mono-, di oder trisubstituiert ist mit Halogen, halogeniertem (C₁-C₈)-Alkyl, Nitro oder Cyano; R³ ist (C₁-C₈)-Alkyl, Benzyl, (C₁-C₈)-Alkoxy, Cyano, Nitro, Amino, -NHSO₂-R^3a oder -NHCO-R^3b; R^3a ist (C₁-C₈)-Alkyl, Di-(C₁-C₈)-alkylamino, Benzyl, Phenyl oder Phenyl, das unabhängig voneinander mono-, di oder trisubstituiert ist mit (C₁-C₈)-Alkyl; R^3b ist Benzyl, Phenyl oder Phenyl, das unabhängig voneinander mono-, di oder trisubstituiert ist mit (C₁-C₈)-Alkyl;
Verbindungen der Formel (Ia) gemäß Anspruch 12, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2-Chlor-N-(4-ethoxyphenyl)-4-fluor-N-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)benzamid, 2-Chlor-N-(4-ethoxyphenyl)-N-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)benzamid, 2,4-Dichlor-N-(4-ethoxyphenyl)-N-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)benzamid, 2,4-Dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)benzamid, N-(6-Aminobenzothiazol-2-yl)-2,4-dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid, 2,4-Dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(6-methansulfonylaminobenzothiazol-2-yl)benzamid, N-[6-(Butan-1-sulfonylamino)benzothiazol-2-yl]-2,4-dichlor-N-(3‚4-dimethoxyphenyl)benzamid, N-[6-(Dimethylamino-1-sulfonylamino)benzothiazol-2-yl]-2,4-dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid, N-(6-Benzolsulfonylaminobenzothiazol-2-yl)-2,4-dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid, 2,4-Dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(6-Phenylmethansulfonylaminobenzothiazol-2-yl)benzamid, 2,4-Dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-[6-(toluol-2-sulfonylamino)benzothiazol-2-yl]benzamid, 2,4-Dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(6-phenylacetylaminobenzothiazol-2-yl)benzamid, 2-Chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)benzamid, N-(6-Aminobenzothiazol-2-yl)-2-chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid, 2-Chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(6-methansulfonylaminobenzothiazol-2-yl)benzamid, N-[6-(Butan-1-sulfonylamino)benzothiazol-2-yl]-2-chlor-N-(3‚4-dimethoxyphenyl)benzamid, N-[6-(Dimethylamino-1-sulfonylamino)benzothiazol-2-yl]-2-chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid, N-(6-Benzolsulfonylaminobenzothiazol-2-yl)-2-chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid, 2-Chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(6-phenylmethansulfonylaminobenzothiazol-2-yl)benzamid, 2-Chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-[6-(toluol-2-sulfonylamino)benzothiazol-2-yl]benzamid, N-(6-(2-methylbenzoylamino)benzothiazol-2-yl)-2-chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Verbindungen der Formel (Ia) gemäß Anspruch 11, wobei R³ Wasserstoff ist und R¹ ausgewählt ist aus 3,5-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 4-Chlor-2-methylphenyl und 4-Chlor-3-methoxyphenyl.
Verbindungen der Formel (1a) gemäß Anspruch 11, wobei R³ Wasserstoff ist und R¹ ausgewählt ist aus 4-(C₁-C₈)-Alkoxyphenyl, 3,4-Di-(C₁-C₈)-alkoxyphenyl, 3,4,5-Tri-(C₁-C₈)alkoxyphenyl und 3-(C₁-C₈)-Alkoxy-4-(C₁-C₈)alkylphenyl.
Verbindungen der Formel (Ia) gemäß Anspruch 1, wobei R³ Wasserstoff ist und R¹ Phenyl ist, das mit halogeniertem (C₁-C₈)-Alkoxy oder Di-(C₁-C₈)-alkylamino substituiert ist.
Verbindungen der Formel (Ia) gemäß Anspruch 11, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3,5-dichlorphenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3,4-dichlorphenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(3,4-dichlorphenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-methoxyphenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(4-methoxyphenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(4-chlor-2-methylphenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2-fluor-N-(4-methoxyphenyl)-4-trifluormethylbenzamid, N-Benzothiazol-2-yl-N-(4-methoxyphenyl)-2,4-bis-trifluormethylbenzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-4-fluor-N-(4-methoxyphenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-methoxyphenyl)-4-nitrobenzamid, N-Benzothiazol-2-yl-4-cyano-N-(4-methoxyphenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-N-(4-ethoxyphenyl)-2-fluor-4-trifluormethylbenzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-ethoxyphenyl)-4-fluorbenzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-ethoxyphenyl)-4-nitrobenzamid, N-Benzothiazol-2-yl-4-cyano-N-(4-ethoxyphenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-ethoxyphenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(4-ethoxyphenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-fluor-4-trifluormethylbenzamid, N-Benzothiazol-2-yl-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4-bis-trifluormethylbenzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-fluorbenzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-nitrobenzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-dimethylaminophenyl)-4-fluorbenzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-dimethylaminophenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-diethylaminophenyl)-4-nitrobenzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(4-diethylaminophenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3-methoxy-4-methylphenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3,4-diethoxyphenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(3,4-diethoxyphenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-4-fluor-N-(3-methoxy-4-methylphenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3,4-diethoxyphenyl)-4-fluorbenzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-4-fluor-N-(4-isopropoxyphenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-4-fluor-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-trifluormethoxyphenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(4-trifluormethoxyphenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-4-fluor-N-(4-trifluormethoxyphenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-chlor-3-methoxyphenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(4-chlor-3-methoxyphenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-4-fluor-N-(4-chlor-3-methoxyphenyl)benzamid oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-chlorphenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3,5-dichtorphenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3,4-dichlorphenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(3,4-dichlorphenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-methoxyphenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(4-methoxyphenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(4-chlor-2-methylphenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2-fluor-N-(4-methoxyphenyl)-4-trifluormethylbenzamid, N-Benzothiazol-2-yl-N-(4-methoxyphenyl)-2,4-bis-trifluormethylbenzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-4-fluor-N-(4-methoxyphenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-methoxyphenyl)-4-nitrobenzamid, N-Benzothiazol-2-yl-4-cyano-N-(4-methoxyphenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-N-(4-ethoxyphenyl)-2-fluor-4-trifluormethylbenzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-ethoxyphenyl)-4-fluorbenzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-ethoxyphenyl)-4-nitrobenzamid, N-Benzothiazol-2-yl-4-cyano-N-(4-ethoxyphenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-ethoxyphenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(4-ethoxyphenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-fluor-4-trifluormethylbenzamid, N-Benzothiazol-2-yl-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,4-bis-trifluormethylbenzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-fluorbenzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-nitrobenzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-dimethylaminophenyl)-4-fluorbenzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-dimethylaminophenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-diethylaminophenyl)-4-nitrobenzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(4-diethylaminophenyl)benzamid, 2-Chlor-N-(4-ethoxyphenyl)-4-fluor-N-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)benzamid, 2-Chlor-N-(4-ethoxyphenyl)-N-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)benzamid, 2,4-Dichlor-N-(4-ethoxyphenyl)-N-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3-methoxyphenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(3-methoxyphenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3-methoxy-4-methylphenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3,4-diethoxyphenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(3,4-diethoxyphenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-4-fluor-N-(3-methoxy-4-methylphenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(3,4-diethoxyphenyl)-4-fluorbenzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-4-fluor-N-(4-isopropoxyphenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-4-fluor-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzamid, 2,4-Dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)benzamid, N-(6-Aminobenzothiazol-2-yl)-2,4-dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid, 2,4-Dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(6-methansulfonylaminobenzothiazol-2-yl)benzamid, N-[6-(Butan-1-sulfonylamino)benzothiazol-2-yl]-2,4-dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid, N-[6-(Dimethylamino-1-sulfonylamino)benzothiazol-2-yl]-2,4-dichlor-N-(3‚4-dimethoxyphenyl)benzamid, N-(6-Benzolsulfonylaminobenzothiazol-2-yl)-2,4-dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid, 2,4-Dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(6-phenylmethansulfonylaminobenzothiazol-2-yl)benzamid, 2,4-Dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-[6-(toluol-2-sulfonylamino)benzothiazol-2-yl]benzamid, 2,4-Dichlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(6-phenylacetylaminobenzothiazol-2-yl)benzamid, 2-Chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)benzamid, N-(6-Aminobenzothiazol-2-yl)-2-chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid, 2-Chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(6-methansulfonylaminobenzothiazol-2-yl)benzamid, N-[6-(Butan-1-sulfonylamino)benzothiazol-2-yl]-2-chlor-N-(3‚4-dimethoxyphenyl)benzamid, N-[6-(Dimethylamino-1-sulfonylamino)benzothiazol-2-yl]-2-chlor-N-(3‚4-dimethoxyphenyl)benzamid, N-(6-Benzolsulfonylaminobenzothiazol-2-yl)-2-chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid, 2-Chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(6-phenylmethansulfonylaminobenzothiazol-2-yl)benzamid, 2-Chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-[6-(toluol-2-sulfonylamino)benzothiazol-2-yl]benzamid, N-(6-(2-methylbenzoylamino)benzothiazol-2-yl)-2-chlor-N-(3,4-dimethoxyphenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-trifluormethoxyphenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(4-trifluormethoxyphenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-4-fluor-N-(4-trifluormethoxyphenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-N-(4-chlor-3-methoxyphenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2,4-dichlor-N-(4-chlor-3-methoxyphenyl)benzamid, N-Benzothiazol-2-yl-2-chlor-4-fluor-N-(4-chlor-3-methoxyphenyl)benzamid und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Arzneimittel umfassend eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Hilfsstoff.
Verbindungen der Formel (I) oder der Formel (Ia) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18 zur Verwendung als therapeutische Wirkstoffe zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die mit der Modulation des 031 Rezeptors verbunden sind.
Die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) oder der Formel (Ia) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18 zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die mit der Modulation von CB1 Rezeptoren verbunden sind.
Die Verwendung gemäß Anspruch 21 zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Fettleibigkeit.