DE69825912T2

DE69825912T2 - Substituierte indanderivate

Info

Publication number: DE69825912T2
Application number: DE69825912T
Authority: DE
Inventors: Stefan Berg; Lennart Florvall; Svante Ross; Seth-Olov Thorberg
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1997-09-18
Filing date: 1998-09-09
Publication date: 2005-09-01
Anticipated expiration: 2018-09-10
Also published as: JP2001516752A; PT1025094E; WO1999014207A1; US20050096326A1; SE9703379D0; US6548498B1; AU9193498A; ATE274502T1; ES2224429T3; US20030144291A1; AU734583B2; EP1025094B1; JP4020183B2; US20070149545A1; CA2303839A1; DE69825912D1; EP1025094A1; US7439356B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue piperidyl- oder piperazinylsubstituierte Indanderivate als (R)-Enantiomere, (S)-Enantiomere oder Racemate in Form einer freien Base oder pharmazeutisch unbedenklicher Salze oder Solvate davon, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die therapeutisch wirksamen Verbindungen enthalten, und die Verwendung der Wirkstoffe bei der Therapie.
Eine Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung von Verbindungen zur therapeutischen Verwendung, insbesondere Verbindungen mit selektiver Wirkung an einer Untergruppe der 5-Hydroxytryptamin-Rezeptoren, die bei Säugetieren einschließlich Menschen als h5-HT_1B-Rezeptor (früher 5-HT_1Dβ-Rezeptor) bezeichnet wird.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung von Verbindungen mit therapeutischer Wirkung nach oraler Verabreichung.
Hintergrund der Erfindung
Bei verschiedenen Erkrankungen des zentralen Nervensystems, wie z.B. Depression, Angst usw., scheint die Störung der Neurotransmitter Noradrenalin (NA) und 5-Hydroxytryptamin (5-HT), das auch unter der Bezeichnung Serotonin bekannt ist, eine Rolle zu spielen. Es wird angenommen, daß die bei der Behandlung von Depression am häufigsten verwendeten Arzneistoffe durch Verbesserung der Neurotransmission eines oder beider dieser physiologischen Agonisten wirken. Es scheint, daß die Verbesserung der 5-HT-Neurotransmission in erster Linie die depressive Stimmung und die Angst beeinflußt, wohingegen die Verbesserung der Noradrenalin-Neurotransmission die bei depressiven Patienten auftretenden Retardierungssymptome beeinflußt. Die Erfindung betrifft Verbindungen, die eine Wirkung auf die 5-HT-Neurotransmission ausüben.
Es wird angenommen, daß die Serotonin- bzw. 5-HT-Aktivität bei zahlreichen verschiedenen Arten psychiatrischer Erkrankungen eine Rolle spielt. So wird beispielsweise angenommen, daß eine Erhöhung der 5-HT-Aktivität mit Angst assoziiert ist, wohingegen eine Verringerung der 5-HT-Freisetzung mit Depression in Verbindung gebracht worden ist. Serotonin wurde darüber hinaus mit so unterschiedlichen Zuständen wie Eßstörungen, gastrointestinalen Störungen, Störungen der kardiovaskulären Regulation und Sexualstörungen in Zusammenhang gebracht.
Die 5-HT-Rezeptoren
Die verschiedenen Wirkungen von 5-HT können darauf zurückgeführt werden, daß serotonerge Neuronen die Sezernierung mehrerer Hormone, z.B. Cortisol, Prolactin, β-Endorphin, Vasopressin usw., stimulieren. Die Sezernierung jedes dieser anderen Hormone scheint auf spezifischer Basis durch mehrere verschiedene 5-HT-Rezeptorsubtypen (Serotonin-Rezeptorsubtypen) reguliert zu werden. Mit Hilfe von molekularbiologischen Methoden konnten diese Rezeptoren bislang in 5-HT₁, 5-HT₂, 5-HT₃, 5-HT₄, 5-HT₅, 5-HT₆ und 5-HT₇ unterteilt werden, wobei der 5-HT₁-Rezeptor weiter in die Subtypen 5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-HT_1D, 5-HT_1E und 5-HT_1F unterteilt wird. Jeder Rezeptorsubtyp ist an einer anderen Serotoninfunktion beteiligt und hat andere Eigenschaften.
Regulierung der 5-HT-Transmission
Die Ausschüttung von 5-HT wird durch zwei verschiedene Subtypen von 5-HT-Rezeptoren feedback-reguliert.
Inhibitorische 5-HT_1A-Autorezeptoren befinden sich auf den Zellkörpern in den Ncc. raphae, die bei Stimulierung durch 5-HT die Impulsübertragung in den 5-HT-Neuronen verringern und dadurch die 5-HT-Ausschüttung an den Nervenenden vermindern. Ein anderer Subtyp inhibitorischer 5-HT-Rezeptoren befindet sich an den 5-HT-Nervenenden, nämlich die h5-HT_1B-Rezeptoren (bei Nagetieren die r5-HT_1B-Rezeptoren), die durch Steuerung der ausgeschütteten 5-HT-Menge die synaptische Konzentration von 5-HT regulieren. Ein Antagonist dieser an den Nervenenden sitzenden Autorezeptoren erhöht somit die durch Nervenimpulse ausgeschüttete 5-HT-Menge, wie sowohl in-vitro- als auch in-vivo-Versuche ergeben haben.
Durch die Verwendung eines Antagonisten des an den Nervenenden sitzenden h5-HT_1B-Autorezeptors wird demgemäß die synaptische 5-HT-Konzentration erhöht und die Transmission im 5-HT-System verstärkt. Er würde somit eine antidepressive Wirkung hervorrufen und als Medikation für Depression geeignet sein. (sogenannte Heterorezeptoren). Da der h5-HT_1B-Rezeptor inhibitorische Reaktionen vermittelt, kann ein Antagonist dieses Rezeptorsubtyps möglicherweise auch die Ausschüttung anderer Neurotransmitter als 5-HT erhöhen.
Verbindungen mit h5-HT_1B-Aktivität können nach gut bekannten und anerkannten pharmakologischen Tests in Vollagonisten, Partialagonisten und Antagonisten eingeteilt werden.
Darstellung der Erfindung
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit selektiver Wirkung am h5-HT_1B-Rezeptor, vorzugsweise antagonistischen Eigenschaften, sowie guter Bioverfügbarkeit bereitzustellen. Die Wirkung auf die anderen Rezeptoren, beispielsweise ausgewählt unter dem 5 -HT_1A-, 5 -HT_2A-, D₁-, D_2A-, D₃-, α₁- und α₂-Rezeptor, wurde untersucht.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demgemäß Verbindungen der Formel I
worin
X für N oder CH steht;
Y für NR₂CO oder CONR₂ steht,
wobei R₂ H oder C₁-C₆-Alkyl bedeutet;
R₁ für H oder C₁-C₆-Alkyl steht;
R₃ für C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl oder Phenyl, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch R₄ substituiert sein kann, steht,
wobei R₄ für Phenyl, Phenyl-C₁-C₆-alkyl, Cyclohexyl, Piperidino, 1-Piperazinyl, Morpholino, CF₃, 4-Piperidon-1-yl, n-Butoxy oder COR₈ steht;
wobei R₆ für H, C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl steht;
R₇ für H, C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl steht und
R₈ für Phenyl, Cyclohexyl, 4-Piperidon-1-yl, 1-Piperazinyl, Morpholino, CF₃, Piperidino oder NR₆R₇ steht;
R₉ für H, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, Halogen, CN, CF₃, OH, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkoxy-C₁-C₆-alkyl, NR₆R₇, SO₃CH₃, SO₃CF₃, SO₂NR₆R₇, einen gegebenenfalls substituierten 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen oder 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring mit einem oder zwei, unter N, O und S ausgewählten Heteroatomen, wobei es sich bei dem Substituenten bzw. den Substituenten um C₁-C₆-Alkyl handelt, oder COR₈ steht; wobei R₆, R₇ und R₈ die oben angegebene Bedeutung besitzen, als (R)-Enantiomere, (S)-Enantiomere oder Racemat in Form einer freien Base oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon, die eine hochselektive Wirkung am h5-HT_1B-Rezeptor besitzen und außerdem nach oraler Verabreichung eine ausreichende Bioverfügbarkeit zeigen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann C₁-C₆-Alkyl gerade oder verzweigt sein und für Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, t-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder i-Hexyl stehen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann C₁-C₆-Alkoxy gerade oder verzweigt sein und für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, s-Butoxy, t-Butoxy, n-Pentyloxy, i-Pentyloxy, t-Pentyloxy, Neopentyloxy, n-Hexyloxy oder i-Hexyloxy stehen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann C₃-C₆-Cycloalkyl für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann Halogen für Fluor, Chlor, Brom oder Iod stehen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung steht der ein oder zwei, unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthaltende heteroaromatische Ring vorzugsweise für einen 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, bei dem es sich um Furyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrrolyl, Thiazolyl oder Thienyl handeln kann. Der heteroaromatische Ring kann gegebenenfalls substituiert sein.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann der ein oder zwei, unter N und O ausgewählte Heteroatome enthaltende heterocyclische Ring gegebenenfalls eine Carbonylfunktion aufweisen, und er steht vorzugsweise für einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, bei dem es sich um Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidyl, Piperidonyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Tetrahydropyranyl und vorzugsweise um Piperidino, 1-Piperazinyl, Morpholino und 4-Piperidon-1-yl handeln kann.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, worin Y für NHCO oder CONH steht, d.h. Amide. Von diesen Verbindungen sind diejenigen bevorzugt, in denen R₉ für H, C₁-C6-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, OCHF₂ oder OCH₂F steht und R₃ für gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertes Phenyl und speziell ortho-, meta- oder para-substituiertes Phenyl steht, und insbesondere diejenigen, in denen der Substituent R₄ für Phenyl, Phenyl-C₁-C₆-alkyl, Cyclohexyl, Piperidino, 1-Piperazinyl, Morpholino, CF₃, 4-Piperidon-1-yl, n-Butoxy oder COR₈, worin R₈ Phenyl, Cyclohexyl, 4-Piperidon-1-yl, 1-Piperazinyl, Morpholino, CF₃, Piperidino oder NR₆R₇ bedeutet, steht.
Eine bevorzugte Verbindung ist 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-N-(4-morpholinophenyl)indan-2-carbonsäureamid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen in Form des Racemats oder des (R)- oder (S)-Enantiomers in Form einer freien Base oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon vor. Als bevorzugt werden Verbindungen in Form des (R)-Enantiomers erachtet.
Zur Herstellung von nichttoxischen, pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der erfindungsgemäßen Verbindungen kann man sowohl organische als auch anorganische Säuren verwenden. Beispiele hierfür sind Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, Salzsäure, Ameisensäure, Bromwasserstoffsäure, Citronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Diacetylweinsäure, Palmoasäure, Ethandisulfonsäure, Sulfaminsäure, Bernsteinsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Apfelsäure, Gluconsäure, Brenztraubensäure, Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure, Anthranilsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 4-Hydroxybenzoesäure, 3,4-Dihydroxybenzoesäure, 3,5-Dihydroxybenzoesäure, 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, Nicotinsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Sulfanilsäure, Naphthalinsulfonsäure, Ascorbinsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. Diese Salze sind nach an sich bekannten Verfahren zugänglich.
Als Solvate der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Hydrate bevorzugt.
Pharmazeutische Formulierungen
Einen zweiten Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet eine pharmazeutische Formulierung, enthaltend als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung der Formel I als Enantiomer oder Racemat in Form einer freien Base oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon, gegebenenfalls zusammen mit Verdünnungsmitteln, Hilfsstoffen oder inerten Trägern.
Erfindungsgemäß erfolgt die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung in der Regel oral, rektal oder durch Injektion in Form von pharmazeutischen Zubereitungen, die den Wirkstoff entweder in Form einer freien Base oder eines pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen Säureadditionssalzes, z.B. des Hydrochlorids, Hydrobromids, Lactats, Acetats, Phosphats, Sulfats, Sulfamats, Citrats, Tartrats, Oxalats und dergleichen, in einer pharmazeutisch unbedenklichen Dosierungsform enthalten. Bei der Dosierungsform kann es sich um eine feste, halbfeste oder flüssige Zubereitung handeln. Die Wirkstoffmenge beträgt in der Regel zwischen 0,1 und 99 Gew.-% der Zubereitung, insbesondere zwischen 0,5 und 20 Gew.-% für Injektionszubereitungen und zwischen 0,2 und 50 Gew.-% für Zubereitungen zur oralen Verabreichung.
Zur Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen, die die erfindungsgemäße Verbindung in Form von Dosierungseinheiten für die orale Verabreichung enthalten, kann man die gewählte Verbindung mit einem festen Träger, z.B. Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, wie z.B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten, einem Bindemittel, wie z.B. Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, und einem Gleitmittel, wie z.B. Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyethylenglykol, Wachsen, Paraffin und dergleichen, vermischen und dann zu Tabletten verpressen. Für Dragees kann man die wie oben beschrieben hergestellten Kerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung überziehen, die z.B. Gummi arabicum, Gelatine, Talk, Titandioxid und dergleichen enthalten kann. Alternativ dazu kann man die Tabletten mit einem in einem leichtflüchtigen organischen Lösungsmittel oder Gemisch organischer Lösungsmittel gelösten, dem Fachmann bekannten Polymer überziehen. Zur leichteren Unterscheidung von Tabletten mit unterschiedlichen Wirkstoffen oder unterschiedlichen Wirkstoffmengen kann man diesen Überzügen Farbstoffe zusetzen.
Zur Herstellung von Weichgelatinekapseln kann man den Wirkstoff z.B. mit einem Pflanzenöl oder Polyethylenglykol mischen. Hartgelatinekapseln können Wirkstoffgranulat enthalten, wobei man entweder die oben genannten Träger für Tabletten z.B. Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken (z.B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivate oder Gelatine verwendet. Hartgelatinekapseln können auch mit Flüssigkeiten oder Halbfeststoffen des Arzneistoffs gefüllt werden.
Bei Dosierungseinheiten zur rektalen Verabreichung kann es sich um Lösungen oder Suspensionen handeln, sie können aber auch in Form von Zäpfchen, die den Wirkstoff als Mischung zusammen mit einer Neutralfettbasis enthalten, oder Gelatinerektalkapseln, die den Wirkstoff als Mischung zusammen mit Pflanzenöl oder Paraffinöl enthalten, hergestellt werden. Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können in Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, beispielsweise als Lösungen, die etwa 0,1 bis etwa 20 Gew.-% des hier beschriebenen Wirkstoffs enthalten, wobei der Rest aus Zucker und einem Gemisch aus Ethanol, Wasser, Glycerin und Propylenglykol besteht. Derartige flüssige Zubereitungen können gegebenenfalls Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel oder andere dem Fachmann bekannte Hilfsstoffe enthalten.
Lösungen zur parenteralen Verabreichung durch Injektion können in einer wäßrigen Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch unbedenklichen Salzes des Wirkstoffs, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.-%, hergestellt werden. Diese Lösungen können auch Stabilisatoren und/oder Puffersubstanzen enthalten und können zweckmäßigerweise in verschiedenen Dosiseinheitsampullen bereitgestellt werden.
Geeignete tägliche Dosen der erfindungsgemäßen Verbindung bei der therapeutischen Behandlung von Menschen betragen für die perorale Verabreichung etwa 0,01-100 mg/kg Körpergewicht und für die parenterale Verabreichung 0,001-100 mg/kg Körpergewicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer Kombination mit einem 5-HT-Wiederaufnahmehemmer, wie z.B. Fluoxetin, Paroxetin, Citalopram, Clomipramin, Sertralin, Alaproclat oder Fluvoxamin, vorzugweise Paroxetin oder Citalopram, verwendet werden. Eine andere mögliche Kombination besteht in der Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung zusammen mit einem Monoaminoxidase-Inhibitor, wie z.B. Moclobemid, Tranylcypramin, Brofaromid oder Phenelzin, vorzugsweise Moclobemid oder Phenelzin. Noch eine andere mögliche Kombination besteht aus der erfindungsgemäßen Verbindung zusammen mit einem 5-HT_1A-Antagonisten, wie z.B. den Verbindungen gemäß der WO 96/33710, vorzugsweise (R)-5-Carbamoyl-3-(N,N-dicyclobutylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran.
Medizinische und pharmazeutische Verwendung
Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet die Verwendung der Verbindungen der Formel I bei der Therapie als Antagonisten, Partialagonisten oder Vollagonisten von h5-HT_1B, vorzugsweise als Antagonisten und die Verwendung bei der Behandlung von durch 5-Hydroxytryptamin vermittelten Störungen. Beispiele hierfür sind Störungen im ZNS, wie z.B. Gemütsstörungen (Depression, schwere depressive Episoden, Dysthymie, saisonale affektive Störung, depressive Phasen manischdepressiver Psychose), Angststörungen (Zwangsneurose, Panikanfälle mit/ohne Agoraphobie, soziale Phobie, spezifische Phobie, generalisierte Angstneurose, akute Belastungsreaktion), Persönlichkeitsstörungen (Störungen der Impulskontrolle, Trichotillomanie), Fettleibigkeit, Anorexie, Bulimie, prämenstruelles Syndrom, Sexualstörungen, Alkoholismus, Tabakmißbrauch, Autismus, Aufmerksamkeitsdefizit, Hyperaktivitätsstörung, Migräne, Gedächtnisstörungen (altersbedingte Gedächtnisstörungen, präsenile und senile Demenz), pathologische Aggression, Schizophrenie, endokrine Störungen (z.B. Hyperprolactinämie), Schlaganfall, Dyskinesie, Parkinsonsche Krankheit, Thermoregulation, Schmerzen und Hypertonie. Weitere Beispiele für durch Hydroxytryptamin vermittelte Störungen sind Harninkontinenz, Vasospasmus und Wachstumskontrolle von Tumoren (z.B. Lungenkarzinom).
Herstellungsverfahren
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I. Bei der folgenden Beschreibung derartiger Verfahren versteht sich, daß man die verschiedenen Reaktanden und Zwischenprodukte gegebenenfalls auf dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese leicht ersichtliche Art und Weise mit geeigneten Schutzgruppen versehen und diese später wieder abspalten kann. Herkömmliche Verfahrensweisen zur Verwendung derartiger Schutzgruppen sowie Beispiele für geeignete Schutzgruppen werden beispielsweise in "Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene, Wiley-Interscience, New York, 1991, beschrieben. Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten

(i) Die Cyclisierung der Verbindung der Formel II, worin R₉ für Wasserstoff steht, zu einer Verbindung der Formel III, worin R₉ für Wasserstoff steht, kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, in Gegenwart von Cyanessigsäureethylester und einer geeigneten Base, wie K₂CO₃ oder KOH, durchgeführt werden. Die Umsetzung kann zwischen +20°C und 100°C erfolgen.
(ii) Die Umwandlung einer Verbindung der Formel III, worin R₉ für Wasserstoff steht, in eine Verbindung der Formel IV, worin R₉ für Wasserstoff steht, kann durch Hydrolyse und anschließende Decarboxylierung unter sauren Bedingungen unter Verwendung von Säuren, wie HCl, HBr oder H₂SO₄, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Essigsäure, Wasser oder Mischungen davon, durchgeführt werden. Die Umsetzung kann zwischen +20°C und Rückfluß erfolgen. Die Hydrolyse unter basischen Bedingungen kann unter Verwendung von Basen, wie NaOH oder KOH, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, Ethanol, Methanol oder Mischungen davon, durchgeführt werden, gefolgt von Decarboxylierung unter sauren Bedingungen unter Verwendung von Säuren wie HCl, HBr oder H₂SO₄ in einem geeigneten Lösungsmittel wie Essigsäure, Wasser oder Mischungen davon. Die Umsetzung kann zwischen +20°C und Rückfluß erfolgen.
(iii) Die Umwandlung einer Verbindung der Formel IV, worin R₉ für Wasserstoff steht, in eine Verbindung der Formel V, worin Y für CONR₂ steht und R₉ für Wasserstoff steht, kann durch Aktivierung der Säurefunktion einer Verbindung der Formel IV als Säurehalogenid, wie als Säurechlorid, mit einer geeigneten Base, wie Trialkylamin, z.B. Triethylamin, oder durch Verwendung eines Aktivierungsmittels, wie N,N-Carbonyldiimidazol, N,N-Dicyclohexylcarbodiimid oder Diphenylphosphinsäurechlorid, mit einer geeigneten Base, wie N-Methylmorpholin, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Toluol, N,N-Dimethylformamid, Dioxan oder Tetrahydrofuran, und anschließende Zugabe eines geeigneten Amins oder Anilins HNR₂R₃, worin R₂ und R₃ die unter der obigen Formel I angegebene Bedeutung besitzen, bei einer Reaktionstemperatur zwischen 0°C und +120°C durchgeführt werden.
(iv) Die Umwandlung einer Verbindung der Formel V in eine Verbindung der Formel VI, worin Y für CONR₂ steht und R₂ und R3 die unter der obigen Formel I angegebene Bedeutung besitzen, kann durch Hydrierung an einem Palladium, Platin, Nickel oder Rhodium enthaltenden Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, Methanol oder Essigsäure, bei einer Reaktions temperatur zwischen +20°C und +120°C oder durch Reduktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Natriumdithionit, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20°C und +120°C durchgeführt werden.

Verfahren zur Herstellung von Endprodukten
Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I, bei dem man in dem Fall, daß Y für CONR2 steht und R₁, R₂, R3 und R₉ die unter der obigen allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung besitzen, eine Verbindung der Formel A
mit einer Verbindung der Formel VII, worin X für eine Abgangsgruppe steht, umsetzt.
So kann man die Umsetzung gemäß Verfahren A mit einer Verbindung der Formel VII, in der X für eine Abgangsgruppe, z.B. ein Halogen, wie Chlor oder Brom, oder eine Alkan- oder Arensulfonyloxygruppe, wie eine p-Toluolsulfonyloxygruppe, steht, durchführen. Das Verfahren kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, Butanol, N,N-Dimethylformamid, Acetonitril oder einer Mischung aus Wasser und Acetonitril gegebenenfalls mit einer geeigneten Base, z.B. K₂CO₃, NaHCO₃ oder KOH, bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20°C und +150°C durchgeführt werden.
Zwischenprodukte
Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet eine Verbindung der Formel
worin
Y für CONR₂ steht, wobei R₂ H oder C₁-C₆-Alkyl bedeutet;
R₃ für C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl oder Phenyl, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch R4 substituiert sein kann, steht,
wobei R₄ für Phenyl, Phenyl-C₁-C₆-alkyl, Cyclohexyl, Piperidino, 1-Piperazinyl, Morpholino, CF₃, 4-Piperidon-1-yl, n-Butoxy oder COR₈ steht;
wobei R₆ für H, C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C6-Cycloalkyl steht;
R₇ für H, C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl steht und
R₈ für Phenyl, Cyclohexyl, 4-Piperidon-1-yl, 1-Piperazinyl, Morpholino, CF₃, Piperidino oder NR₆R₇ steht;
R₉ für H, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, Halogen, CN, CF₃, OH, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkoxy-C₁-C₆-alkyl, NR₆R₇, SO₃CH₃, SO₃CF₃, SO₂NR₆R₇, einen gegebenenfalls substituierten 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen oder 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring mit einem oder zwei, unter N, O und S ausgewählten Heteroatomen, wobei es sich bei dem Substituenten bzw. den Substituenten um C₁-C₆-Alkyl handelt, oder COR₈ steht; wobei R₆, R₇ und R₈ die oben angegebene Bedeutung besitzen.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Ausführungsbeispiele erläutert, aber nicht eingeschränkt.
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1
2-Cyano-2-ethoxycarbonyl-4-nitroindan
Eine Mischung aus 2,3-Di(brommethyl)nitrobenzol (34 g, 0,11 mol; beschrieben in: EP 0 529 636 A1 ), Kaliumcarbonat (35 g, 0,25 mol) und Cyanessigsäureethylester (12 mL, 0,11 mol) in N,N-Dimethylformamid (50 mL) wurde 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rückstand wurde mit Essigsäureethylester gerührt. Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurden 29 g der Titelverbindung in Form eines Öls (GC-Reinheit 94%) erhalten: EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 260 (4, M⁺).
Beispiel 2
4-Nitroindan-2-carbonsäure
Eine Mischung aus 2-Cyano-2-ethoxycarbonyl-4-nitroindan (21 g, 81 mmol), Essigsäure (290 mL), Salzsäure (37%ig, 130 mL) und Wasser (140 mL) wurde über Nacht unter Rückflußtemperatur gerührt. Nach Abziehen der Säure im Vakuum wurde der Rückstand mit 2 M Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt, wonach unlösliches Material abfiltriert und das Filtrat mit Salzsäure angesäuert wurde. Der erhaltene Niederschlag wurde filtriert und mit Wasser gewaschen, was 18 g der rohen Säure lieferte: Fp. ~140°C; EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 207 (40, M⁺).
Beispiel 3
4-Amino-N-(4-morpholinophenyl)indan-2-carbonsäureamid
Eine Mischung aus 4-Nitroindan-2-carbonsäure (2,2 g, 1 mmol), Thionylchlorid (8,0 ml) und einer katalytisch wirksamen Menge N,N-Dimethylformamid in Methylenchlorid (20 mL) wurde 45 Minuten am Rückfluß gerührt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rückstand wurde in trockenem Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren zu einer Mischung aus 4-Anilinomorpholin (1,7 g, 9 mmol) und Kaliumcarbonat (3,0 g, 22 mmol) in Acetonitril (20 mL) gegeben. Die Mischung wurde 1 h bei 50°C gerührt. Nach Zugabe von Wasser (250 mL) wurde der erhaltene Niederschlag filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 2,9 g (Ausbeute 78%) rohes 4-Nitro-N-(4-morpholinophenyl)indan-2-carbonsäureamid ergab: EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 367 (100, M⁺).
Eine Lösung der rohen Nitroverbindung (3,5 g) in N,N-Dimethylformamid (25 mL) und Wasser (3 mL) wurde portionsweise mit Natriumdithionit (7,0 g, 40 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 3 Stunden bei 90°C gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde Wasser (200 mL) zugegeben. Die Mischung wurde mit 2 M Natriumhydroxid alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingedampft, was 1,1 g des Rohprodukts (GC-Reinheit 89%) ergab: EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 337 (100, M⁺).
ENDPRODUKTBEISPIEL
Beispiel 4
4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-N-(4-morpholinophenyl)indan-2-carbonsäureamid
Eine Mischung aus 4-Amino-N-(4-morpholinophenyl)indan-2-carbonsäureamid (1,1 g, 3 mmol), N-Methylbis(2-chlorethyl)amin-hydrochlorid (2,0 g, 10 mmol) und Natriumhydrogencarbonat (8,0 g, 95 mmol) in 1-Butanol (100 mL) wurde über Nacht bei 120°C gerührt. Dann wurde die Mischung filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der rohe Rückstand (Öl) wurde an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, was 100 mg der Titelverbindung ergab: Fp. 248-249°C; EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 420 (47, M⁺).

Claims

Verbindung der Formel I
worin X für N oder CH steht; Y für NR₂CO oder CONR₂ steht, wobei R₂ H oder C₁-C6-Alkyl bedeutet; R₁ für H oder C₁-C₆-Alkyl steht; R₃ für C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl oder Phenyl, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch R₄ substituiert sein kann, steht, wobei R₄ für Phenyl, Phenyl-C₁-C₆-alkyl, Cyclohexyl, Piperidino, 1-Piperazinyl, Morpholino, CF₃, 4-Piperidon-1-yl, n-Butoxy oder COR₈ steht; wobei R₆ für H, C₁-C6-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl steht; R₇ für H, C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl steht und R₈ für Phenyl, Cyclohexyl, 4-Piperidon-1-yl, 1-Piperazinyl, Morpholino, CF₃, Piperidino oder NR₆R₇, steht; R₉ für H, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, Halogen, CN, CF₃, OH, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkoxy-C₁-C₆-alkyl, NR₆R₇, SO₃CH₃, SO₃CF₃, SO₂NR₆R₇, einen gegebenenfalls substituierten 5-, 6- oder 7- gliedrigen heterocyclischen oder 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring mit einem oder zwei, unter N, O und S ausgewählten Heteroatomen, wobei es sich bei dem Substituenten bzw. den Substituenten um C₁-C₆-Alkyl handelt, oder COR₈ steht; wobei R₆, R₇ und R₈ die oben angegebene Bedeutung besitzen, als (R)-Enantiomere, (S)-Enantiomere oder Racemat in Form einer freien Base oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon.
Verbindung nach Anspruch 1, in der X für N steht.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, in der R₁ für H oder C₁-C₆-Alkyl steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in der R3 für Phenyl steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in der R₃ für Phenyl steht, welches ein- oder zweifach durch R4 substituiert sein kann, wobei R4 für Phenyl, Phenyl-C₁-C₆-alkyl, Cyclohexyl, Piperidino, 1-Piperazinyl, Morpholino, CF₃, 4-Piperidon-1-yl, n-Butoxy oder COR₈ steht.
Verbindung nach Anspruch 5, in der R₈ für NR₆R₇ steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, in der R₉ für H, C₁-C₆-Alkyl, OCHF₂, Halogen oder C₁-C₆-Alkoxy steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, in der X für N steht, Y für NR₂CO steht und R₉ für C₁-C₆-Alkoxy steht.
Verbindung nach Anspruch 8, in der X für N steht, Y für NR₂CO steht, R₄ für Morpholino oder COR₈ steht und R₉ für C₁-C₆-Alkoxy steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, in der X für N steht, Y für NR₂CO steht und R₉ für C₁-C₆-Alkyl steht.
Verbindung nach Anspruch 10, in der X für N steht, Y für NR₂CO steht, R₄ für Morpholino oder COR₈ steht und R₉ für C₁-C6-Alkyl steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, in der X für N steht, Y für NR₂CO steht und R₉ für H steht.
Verbindung nach Anspruch 12, in der X für N steht, Y für NR₂CO steht, R₄ für Morpholino oder COR₈ steht und R₉ für H steht.
Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-N-(4-morpholinophenyl)indan-2-carbonsäureamid in Form einer freien Base oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon handelt.
Pharmazeutische Formulierung, enthaltend als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 als Enantiomer oder Racemat in Form einer freien Base oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon, gegebenenfalls zusammen mit Verdünnungsmitteln, Hilfsstoffen oder inerten Trägern.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 15 zur Verwendung bei der Behandlung von durch 5-Hydroxytryptamin vermittelten Störungen.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 15 oder 16 zur Verwendung bei der Behandlung von Gemütsstörungen, Angststörungen, Persönlichkeitsstörungen, Fettleibigkeit, Anorexie, Bulimie, prämenstruellem Syndrom, Sexualstörungen, Alkoholismus, Tabakmißbrauch, Autismus, Aufmerksamkeitsdefizit, Hyperaktivitätsstörung, Migräne, Gedächtnisstörungen, pathologischer Aggression, Schizophrenie, endokrinen Störungen, Schlaganfall, Dyskinesie, Parkinsonscher Krankheit, thermoregulatorischen Störungen, Schmerzen, Hypertonie, Harninkontinenz oder Vasospasmus oder zur Wachstumskontrolle von Tumoren.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Verwendung bei der Therapie.
Verbindung nach Anspruch 18 zur Verwendung bei der Behandlung von Störungen im Zentralnervensystem.
Verbindung nach Anspruch 19 zur Verwendung bei der Behandlung von Gemütsstörungen, Angststörungen, Persönlichkeitsstörungen, Fettleibigkeit, Anorexie, Bulimie, prämenstruellem Syndrom, Sexualstörungen, Alkoholismus, Tabakmißbrauch, Autismus, Aufmerksamkeitsdefizit, Hyperaktivitätsstörung, Migräne, Gedächtnisstörungen, pathologischer Aggression, Schizophrenie, endokrinen Störungen, Schlaganfall, Dyskinesie, Parkinsonscher Krankheit, thermoregulatorischen Störungen, Schmerzen oder Hypertonie.
Verbindung nach Anspruch 20 zur Verwendung bei der Behandlung von Harninkontinenz oder Vasospasmus oder zur Wachstumskontrolle von Tumoren.
Verbindung nach Anspruch 18 zur Verwendung bei der Behandlung von durch 5-Hydroxytryptamin vermittelten Störungen.
Verbindung nach Anspruch 22 zur Verwendung als h5-HT_1B-Antagonist.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Störungen im Zentralnervensystem und/oder Harninkontinenz oder Vasospasmus oder zur Wachstumskontrolle von Tumoren.
Verwendung nach Anspruch 24 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Gemütsstörungen, Angststörungen, Persönlichkeitsstörungen, Fettleibigkeit, Anorexie, Bulimie, prämenstruellem Syndrom, Sexualstörungen, Alkoholismus, Tabakmißbrauch, Autismus, Aufmerksamkeitsdefizit, Hyperaktivitätsstörung, Migräne, Gedächtnisstörungen, pathologischer Aggression, Schizophrenie, endokrinen Störungen, Schlaganfall, Dyskinesie, Parkinsonscher Krankheit, thermoregulatorischen Störungen, Schmerzen oder Hypertonie.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von durch 5-Hydroxytryptamin vermittelten Störungen.
Verwendung nach Anspruch 26, bei der die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 als h5-HT_1B-Antagonist verwendet wird.
Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, bei dem man in dem Fall, daß Y für CONR₂ steht und R₁, R₂, R₃ und R₉ die unter der allgemeinen Formel I in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, eine Verbindung der Formel A
mit einer Verbindung der Formel VII, worin X für eine Abgangsgruppe steht, umsetzt.
Verbindung der Formel
worin Y für CONR₂ steht, wobei R₂ H oder C₁-C₆-Alkyl bedeutet; R₃ für C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl oder Phenyl, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch R₄ substituiert sein kann, steht, wobei R₄ für Phenyl, Phenyl-C₁-C₆-alkyl, Cyclohexyl, Piperidino, 1-Piperazinyl, Morpholino, CF₃, 4-Piperidon-1-yl, n-Butoxy oder COR₈ steht; wobei R₆ für H, C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl steht; R₇ für H, C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl steht und R₈ für Phenyl, Cyclohexyl, 4-Piperidon-1-yl, 1-Piperazinyl, Morpholino, CF₃, Piperidino oder NR₆R₇ steht; R₉ für H, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, Halogen, CN, CF₃, OH, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkoxy-C₁-C₆-alkyl, NR₆R₇, SO₃CH₃, SO₃CF₃, SO₃NR₆R₇, einen gegebenenfalls substituierten 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen oder 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring mit einem oder zwei, unter N, O und S ausgewählten Heteroatomen, wobei es sich bei dem Substituenten bzw. den Substituenten um C₁-C₆-Alkyl handelt, oder COR₈ steht; wobei R₆, R₇ und R₈ die oben angegebene Bedeutung besitzen.