JP2001516752A - 置換されたインダン誘導体 - Google Patents

置換されたインダン誘導体

Info

Publication number
JP2001516752A
JP2001516752A JP2000511758A JP2000511758A JP2001516752A JP 2001516752 A JP2001516752 A JP 2001516752A JP 2000511758 A JP2000511758 A JP 2000511758A JP 2000511758 A JP2000511758 A JP 2000511758A JP 2001516752 A JP2001516752 A JP 2001516752A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
sub
alkyl
phenyl
compound according
cycloalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2000511758A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4020183B2 (ja
Inventor
ステファン・ベルイ
レンナート・フロールヴァル
スヴァーンテ・ロス
セト−オローフ・トゥールベルイ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of JP2001516752A publication Critical patent/JP2001516752A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4020183B2 publication Critical patent/JP4020183B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は式（Ｉ） 【化１】 ［式中、ＸはＮまたはＣＨであり；ＹはＮＲ2ＣＨ2、ＣＨ2ＮＲ2、ＮＲ2ＣＯ、ＣＯＮＲ2、またはＮＲ2ＳＯ2であり；ここでＲ2はＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり；Ｒ3はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルまたは(ＣＨ2)n−アリールであり；ここでアリールはフェニルであるか、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有するヘテロ芳香族環であって、それらはモノ−またはジ−置換されることができ；ｎは０〜４であり；Ｒ9はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2Ｆ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＮＲ6Ｒ7、ＳＯ3ＣＨ3、ＳＯ3ＣＦ3、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する非置換のまたは置換された複素環またはヘテロ芳香族環（ここでその置換基はＣ1〜Ｃ6アルキルである）またはＣＯＲ 8であり；ここでＲ6、Ｒ7およびＲ8は上記で定義したとおりである］を有する、遊離塩基形態での（Ｒ）−エナンチオマー、（Ｓ）−エナンチオマーもしくはラセミ体としての新規なピペリジル−またはピペラジニル−置換されたインダン誘導体またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物、それらの製造方法、それらの治療的に活性な化合物を含有する医薬組成物およびそれらの活性化合物の治療における使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は遊離塩基形態での（Ｒ）−エナンチオマー、（Ｓ）−エナンチオマー
もしくはラセミ体としての新規なピペリジル−またはピペラジニル置換インダン
誘導体またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物、それらの製造方法、
治療的に活性な上記化合物を含有する医薬組成物および上記活性化合物の治療に
おける使用に関する。
【０００２】 本発明の一つの目的は、治療用化合物、特にヒトを含む哺乳類においてｈ５−
ＨＴ1B−受容体（以前には５−ＨＴ1Dβ−受容体と呼ばれていた）と定義された
５−ヒドロキシトリプトアミン受容体のサブグループで選択的作用効果を有する
化合物を提供することである。 さらに、経口投与後に治療効果を有する化合物を提供することも本発明の目的
である。
【０００３】
【発明の背景】
鬱病、不安症等のような種々の中枢神経系疾患は、神経伝達物質のノルアドレ
ナリン（ＮＡ）およびセロトニンとして知られている５−ヒドロキシトリプトア
ミン（５−ＨＴ）の障害を伴うようである。鬱病の治療に最も頻繁に使用する薬
剤は、これらの生理学的アゴニストのいずれか一方または双方の神経伝達を改善
することにより作用するものと信じられている。５−ＨＴ神経伝達の強化は抑圧
された気分および不安に主として影響を及ぼし、一方ノルアドレナリン神経伝達
の強化は鬱病患者に起こる遅滞症状に影響を及ぼすものと思われる。本発明は５
−ＨＴ神経伝達に作用を有する化合物に関する。
【０００４】 セロトニンすなわち５−ＨＴの活性は、多くの種々のタイプの精神医学上の疾
患に関係していると信じられている。例えば５−ＨＴ活性の増加は不安症に関連
し、一方５−ＨＴ放出の減少は鬱病に関連してきたと信じられている。セロトニ
ンはさらに、食事疾患、胃腸疾患、心臓血管調節疾患および性的障害のような多
様な状態にも関係している。
【０００５】５−ＨＴ受容体 ５−ＨＴの種々の作用は、セロトニン作用性ニューロンが数種のホルモン例え
ばコルチゾール、プロラクチン、β−エンドルフィン、バソプレシン等の分泌を
刺激するという事実に関係している可能性がある。これらその他のホルモンそれ
ぞれの分泌は、特異的基準に基づいていくつかの種々の５−ＨＴ（セロトニン）
受容体サブタイプにより調節されるようである。分子生物学的手法を用いて、今
日までのところ、これらの受容体は５−ＨＴ1、５−ＨＴ2、５−ＨＴ3、５−Ｈ Ｔ4、５−ＨＴ5、５−ＨＴ6および５−ＨＴ7として分類されており、その５−Ｈ
Ｔ1受容体はさらに５−ＨＴ1A、５−ＨＴ1B、５−ＨＴ1D、５−ＨＴ1Eおよび５ −ＨＴ1Fサブタイプに分けられている。各受容体サブタイプは種々のセロトニン
機能に包含され、種々の性質を有する。
【０００６】５−ＨＴ神経伝達の調節 ５−ＨＴの放出は、５−ＨＴ受容体の２種の相異なるサブタイプによりフィー
ドバック調節される。阻害性の５−ＨＴ1A自己受容体は縫線核の細胞体上に存在
し、５−ＨＴによる刺激と同時に５−ＨＴニューロン中にインパルス伝播を減少
させ、それにより神経末端に放出される５−ＨＴを減少させる。阻害性５−ＨＴ
受容体の別のサブタイプは５−ＨＴ神経末端に存在し、そのｈ５−ＨＴ1B受容体
（げっ歯動物の場合にはｒ５−ＨＴ1B受容体）は放出される５−ＨＴの量を調整
することによりシナプスの５−ＨＴ濃度を調節する。このようにしてこれらの末
端自己受容体のアンタゴニストは、神経インパルスにより放出される５−ＨＴの
量を増加させるが、このことはインビトロおよびインビボ双方の実験で示されて
いる。
【０００７】 したがって、この末端ｈ５−ＨＴ1B自己受容体のアンタゴニストの使用はシナ
プスの５−ＨＴ濃度を増加させ、５−ＨＴ系中で神経伝達を強化する。それ故に
それは鬱病用医薬として有用ならしめる抗鬱効果を生起させるのであろう。さら
に、ｈ５−ＨＴ1B受容体サブタイプのその他の局在もまた存在する。これらの後
シナプス受容体の大部分はその他の神経細胞系の神経末端に存在していると思わ
れる（いわゆる異種受容体）。ｈ５−ＨＴ1B受容体は阻害応答を媒介するので、
この受容体サブタイプのアンタゴニストはまた５−ＨＴよりもその他の神経伝達
物質の放出を増加させることもある。 よく知られかつ認識された諸薬理試験によれば、ｈ５−ＨＴ1B活性を有する化
合物は完全アゴニスト、部分アゴニストおよびアンタゴニストに分けられる。
【０００８】
【本発明の開示】
本発明の目的は、ｈ５−ＨＴ1B受容体において選択的作用好ましくはアンタゴ
ニスト性質並びに良好なバイオアベイラビリティーを有する化合物を提供するこ
とである。例えば５−ＨＴ1A、５−ＨＴ2A、Ｄ1、Ｄ2A、Ｄ3、α1およびα2受容
体から選択される他の受容体での作用は従来調査されている。
【０００９】 したがって、本発明はｈ５−ＨＴ1B受容体で選択性の高い作用を有し、しかも
また経口投与後に十分なバイオアベイラビリティーを示す式Ｉ
【化４】 ［式中、 ＸはＮまたはＣＨであり； ＹはＮＲ2ＣＨ2、ＣＨ2ＮＲ2、ＮＲ2ＣＯ、ＣＯＮＲ2、またはＮＲ2ＳＯ2であ
り；ここでＲ2はＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり； Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり； Ｒ3はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルまたは(ＣＨ2)n−アリール であり；ここでアリールはフェニルであるか、またはＮ、ＯおよびＳから選択さ
れる１または２個のヘテロ原子を含有するヘテロ芳香族環であって、それらはＲ 4 および／またはＲ5でモノ−またはジ−置換されることができ；ここで Ｒ4はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ Ｆ3、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ＮＲ6Ｒ7、ＯＣＦ3、ＳＯ3ＣＨ3、ＳＯ3ＣＦ3 、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、フェニル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェノキシ、Ｃ1〜
Ｃ6アルキルフェニル、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ2から選択される１または２
個のヘテロ原子を含有する場合により置換された複素環（ここでその置換基はＣ 1 〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルおよびフェニル−Ｃ1〜Ｃ6アルキルか
ら選択される）、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含
有する場合により置換されたヘテロ芳香族環（ここでその置換基はＣ1〜Ｃ6アル
キル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルおよびフェニル−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択され
る）またはＣＯＲ8であり；ここで Ｒ6はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり； Ｒ7はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり；そして Ｒ8はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ＣＦ3、ＮＲ6Ｒ7、フェニ
ル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有するヘテロ
芳香族環、またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ2から選択される１または２個の ヘテロ原子を含有する複素環であり；
【００１０】 Ｒ5はＨ、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ 6 アルコキシであり； ｎは０〜４であり； Ｒ9はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2 、ＯＣＨ2Ｆ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ア
ルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＮＲ6Ｒ7、ＳＯ3ＣＨ3、ＳＯ3ＣＦ3、ＳＯ2ＮＲ6 Ｒ7、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する非置 換のまたは置換された複素環もしくはヘテロ芳香族環（ここでその置換基はＣ1 〜Ｃ6アルキルである）またはＣＯＲ8であり；ここでＲ6、Ｒ7およびＲ8は上記 で定義したとおりである］ を有する、遊離塩基形態での（Ｒ）−エナンチオマー、（Ｓ）−エナンチオマー
もしくはラセミ体としての化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒
和物を提供することである。
【００１１】 ここでＣ1〜Ｃ6アルキルは直鎖または分枝鎖であってよい。Ｃ1〜Ｃ6アルキル
としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチ
ル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネ
オ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｉ−ヘキシルを挙げることができる。 ここでＣ1〜Ｃ6アルコキシは直鎖または分枝鎖であってよい。Ｃ1〜Ｃ6アルコ
キシとしてはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブト
キシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｉ−
ペンチルオキシ、ｔ−ペンチルオキシ、ネオ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオ
キシまたはｉ−ヘキシルオキシを挙げることができる。
【００１２】 ここでＣ3〜Ｃ6シクロアルキルとしてはシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチルまたはシクロヘキシルを挙げることができる。 ここでハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであることができる
。 ここでＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する
ヘテロ芳香族環は５−または６−員ヘテロ芳香族環であるのが好ましい。その例
としてはフリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾ
リル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリ
ル、チアゾリルまたはチエニルを挙げることができる。このヘテロ芳香族環は置
換されていてもよいしまたは非置換であってもよい。
【００１３】 ここでＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ2から選択される１または２個のヘテロ原 子を含有する複素環は場合により１個のカルボニル官能を有し、５−、６−また
は７−員複素環であるのが好ましい。その例としてはイミダゾリジニル、イミダ
ゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、ピラゾリ
ジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、チ
オモルホリニル、好ましくはピペリジノ、１−ピペラジニル、モルホリノ、チオ
モルホリノおよび４−ピペリドン−１−イルを挙げることができる。
【００１４】 本発明の好ましい態様は、式ＩにおいてＹがＮＨＣＯまたはＣＯＮＨである化
合物、すなわちアミドに関する。これらの化合物のうち、Ｒ9がＨ、Ｃ1〜Ｃ6ア ルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ＯＣＨＦ2またはＯＣＨ2Ｆであり、Ｒ3が非置換 フェニル、またはモノ−もしくはジ−置換フェニル特にオルト−、メタ−または
パラ−置換フェニルである化合物並びに特に置換基Ｒ4がフェニル、フェニル− Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シクロヘキシル、ピペリジノ、１−ピペラジニル、モルホリ
ノ、ＣＦ3、４−ピペリドン−１−イル、ｎ−ブトキシまたはＣＯＲ8（ここでＲ 8 はフェニル、シクロヘキシル、４−ピペリドン−１−イル、１−ピペラジニル 、モルホリノ、ＣＦ3、ピペリジノまたはＮＲ6Ｒ7である）であるこれらの化合 物が好ましい。
【００１５】置換基の組み合わせの例 ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がＣＨ2−フェニル、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である； ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5およびＲ9がＨである； ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3がフェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5が Ｈ、Ｒ9がＯＣＨ3である； ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル
、Ｒ5およびＲ9がＨである；
【００１６】 ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5または
Ｃ3Ｈ7である； ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である； ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がフェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5およびＲ9がＨである；
【００１７】 ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ9がＯＣＨ3である； ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5また はＣ3Ｈ7である； ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル 、Ｒ5およびＲ9がＨである； ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3がフェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である； ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3がフェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5およびＲ9がＨである； ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5ま たはＣ3Ｈ7である；
【００１８】 ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ5およびＲ9がＨである； ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル 、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である； ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ5およびＲ9がＨである； ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がフェニル、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である； ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 が（ＣＨ2）2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である； ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、 Ｒ5およびＲ9がＨである； ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3がフェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である； ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3がフェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5およびＲ9がＨである； ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がフェニル、Ｒ4がＣＯＲ8、Ｒ8がシクロヘキシル、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5または
Ｃ3Ｈ7である；
【００１９】 ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3がフェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5およびＲ9がＨである； ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である； ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がＣＨ2−フェニル、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である； ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3が(ＣＨ2)2フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である； ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がフェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である； ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3がフェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5およびＲ9がＨである； ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3がフェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5が Ｈ、Ｒ9がＯＣＨ3である； ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5およびＲ9がＨである； ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である； ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル
、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
【００２０】 ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5およびＲ9がＨである； ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ9がＯＣＨ3である； ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5およびＲ9がＨである； ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がフェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である； ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3がフェニル、Ｒ9がＨである； ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である； ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がフェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5およびＲ9がＨである； ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がフェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＯ ＣＨ3である； ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がフェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5およびＲ9がＨである； ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3がフェニル、Ｒ9がＯＣＨ3である； ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3がＣＨ2−フェニルである； ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がフェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
【００２１】 ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3がフェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5お よびＲ9がＨである； ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がフェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である； ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 が（ＣＨ2）2−フェニル、Ｒ9がＨである； ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ 3 Ｈ7である； ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である； ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5およびＲ9がＨである； ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5また はＣ3Ｈ7である； ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5およびＲ9がＨである；
【００２２】 ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がＣＨ2−フェニル、Ｒ9がＯＣＨ3である； ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がフェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5およ びＲ9がＨである； ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル
、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である； ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がフェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5およびＲ9がＨである； ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル
、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である； ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5およびＲ9がＨである； ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がフェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ 、Ｒ9がＯＣＨ3である； ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がＣＨ2−フェニルである；
【００２３】 ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 が（ＣＨ2）2−フェニル、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である； ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である； ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5およびＲ9がＨである； ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である； ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がフェニル、Ｒ4がＣＯＲ8、Ｒ8がモルホリノ、Ｒ9がＨである； ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がフェニル、Ｒ4がＣＯＲ8、Ｒ8がモルホリノ、Ｒ9がＯＣＨ3である； ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である； ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル 、Ｒ5およびＲ9がＨである； ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である； ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5およびＲ9がＨである；
【００２４】 ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル 、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である； ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル
、Ｒ5およびＲ9がＨである； ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がフェニル、Ｒ4がＣＯＲ8、Ｒ8がモルホリノ、Ｒ9がＯＣＨ3である； ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がフェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5およ びＲ9がＨである； ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3がフェニル、Ｒ9がＯＣＨ3である； ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5およびＲ9がＨである； ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がフェニル、Ｒ9がＯＣＨ3である； ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がＣＯＲ8、Ｒ8がＮＲ6Ｒ7、Ｒ6Ｒ7ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5ま
たはＣ3Ｈ7およびＲ9がＨである； ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3がフェニル、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
【００２５】 ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3がフェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5お よびＲ9がＨである； ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチ
ル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である； ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5およびＲ9がＨである； ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、 Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である； ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ9がＨである； ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3がフェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である； ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチ
ル、Ｒ5およびＲ9がＨである； ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ9がＯＣＨ3である； ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5およびＲ9がＨである；
【００２６】 ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がフェニル、Ｒ4がＣＯＲ8、Ｒ8がシクロヘキシル、Ｒ9がＯＣＨ3である； ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がフェニル、Ｒ4がＣＯＲ8、Ｒ8がモルホリノ、Ｒ9がＨである； ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がフェニル、Ｒ9がＯＣＨ3である； ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ9がＨである； ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がＣＯＲ8、Ｒ8がＮＲ6Ｒ7、Ｒ6Ｒ7ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5ま
たはＣ3Ｈ7、Ｒ9がＯＣＨ3である； ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチ
ル、Ｒ5およびＲ9がＨである； ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がＣＨ2−フェニル、Ｒ9がＯＣＨ3である； ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5およびＲ9がＨである； ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3が（ＣＨ2）2−フェニル、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である； ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3がフェニル、Ｒ9がＨである；
【００２７】 ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である； ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がフェニル、Ｒ9がＨである； ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ9がＯＣＨ3である； ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がフェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7で ある； ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5およびＲ9がＨである； ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3がフェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7 である； ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、 Ｒ5およびＲ9がＨである； ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である； ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5およびＲ9がＨである； ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ9がＯＣＨ3である；
【００２８】 ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5また はＣ3Ｈ7である； ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である； ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5およびＲ9がＨである； ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル 、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である； ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がＣＯＲ8、Ｒ8がＮＲ6Ｒ7、Ｒ6Ｒ7ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5ま
たはＣ3Ｈ5、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である； ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5およびＲ9がＨである；
【００２９】 ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、 Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である； ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ 3 Ｈ7である； ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である； ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がフェニル、Ｒ4がＣＯＲ8、Ｒ8がシクロヘキシル、Ｒ9がＨである； ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3がフェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7 である； ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がフェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7で ある； ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3がフェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7 である； ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5または
Ｃ3Ｈ7である；
【００３０】 ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がフェニル、Ｒ9がＨである； ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチ
ル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である； ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ9がＯＣＨ3である； ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ 3 Ｈ7である； ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がフェニル、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である； ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がＣＨ2−フェニル、Ｒ9がＨである； ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である； ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がフェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7で ある； ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3がフェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5が Ｈ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
【００３１】 ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3，Ｃ2Ｈ5ま たはＣ3Ｈ7である； ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である； ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がフェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ 、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である； ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がフェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ 、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である； ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3がフェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7 である； ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5または
Ｃ3Ｈ7である； ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5また はＣ3Ｈ7である；
【００３２】 ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、 Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である； ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がフェニル、Ｒ4がＣＯＲ8、Ｒ8がモルホリノ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3 Ｈ7である； ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5ま たはＣ3Ｈ7である； ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がフェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7で ある； ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル
、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である； ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3がフェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である； ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3がフェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5が Ｈ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
【００３３】 ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がフェニル、Ｒ4がＣＯＲ8、Ｒ8がモルホリノ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3 Ｈ7である； ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5ま たはＣ3Ｈ7である； ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、
Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である； ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3がフェニル、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である； ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、 Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である； ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5または
Ｃ3Ｈ7である； ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である； ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
【００３４】 ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、
Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である； ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ 3 がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ 3 Ｈ7である； ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である； ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、
Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル 、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である。 好ましい化合物は４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−モル
ホリノフェニル）−インダン−２−カルボキサミドである。
【００３５】 本発明化合物は遊離塩基形態でのラセミ体または（Ｒ）−エナンチオマーもし
くは（Ｓ）−エナンチオマー、それらの医薬的に許容し得る塩または溶媒和物で
存在する。（Ｒ）−エナンチオマー形態の化合物がより好ましいものである。
【００３６】 本発明化合物の無毒性の医薬的に許容し得る酸付加塩を形成するには有機酸お
よび無機酸の両酸を用いることができる。具体的な酸の例としては硫酸、硝酸、
リン酸、シュウ酸、塩酸、ギ酸、臭化水素酸、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、
ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、パルモン酸、エタンジスルホン酸、ス
ルファミン酸、コハク酸、プロピオン酸、グリコール酸、リンゴ酸、グルコン酸
、ピルビン酸、フェニル酢酸、４−アミノ安息香酸、アントラニル酸、サリチル
酸、４−アミノサリチル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、３,４−ジヒドロキシ安 息香酸、３,５−ジヒドロキシ安息香酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニ コチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸
、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、スルファニル酸、ナフタレン
スルホン酸、アスコルビン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、フマル酸、マレ
イン酸および安息香酸を挙げることができる。これらの塩は本技術分野で知られ
た方法で容易に製造される。 本発明化合物の好ましい溶媒和物は水和物である。
【００３７】製剤 第２の特徴において、本発明は、場合により希釈剤、賦形剤または不活性担体
とともに、活性成分としての治療的に有効な量の、遊離塩基形態でのエナンチオ
マーまたはラセミ体としての式Iの化合物またはその医薬的に許容し得る塩もし くは溶媒和物を含有する製剤を提供する。
【００３８】 本発明によれば、本発明化合物は通常、製薬的に許容し得る剤形中に遊離塩基
または医薬的に許容し得る無毒性酸付加塩例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩
、酢酸塩、リン酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュ
ウ酸塩等のいずれかとしての活性成分を含有する製剤の形態で経口的に、直腸に
、または注射により投与される。剤形は固形、半固形または液体の製剤であるこ
とができる。通常、活性物質は製剤重量の０.１〜９９重量％からなる。さらに 詳しく云えば、活性物質は注射用製剤の場合には０.５〜２０重量％、経口投与 用に適当な製剤の場合には０.２〜５０重量％である。
【００３９】 経口用として投与量単位の形態で本発明化合物を含有する製剤を調製するには
、選択した化合物を固形賦形剤例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール
、マンニトール、デンプン例えば馬鈴薯デンプン、コーンスターチもしくはアミ
ロペクチン、セルロース誘導体、結合剤例えばゼラチンもしくはポリビニルピロ
リドン、および潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィン等と混合し、次いで圧縮し
て錠剤にすることができる。コーティング錠剤が必要とされる場合には、前記の
ように製造したコアを、例えばアラビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタン
等を含有していてもよい濃縮糖溶液で被覆するのがよい。あるいはまた、錠剤を
易揮発性有機溶媒または有機溶媒混合物中に溶解される、当業者に知られた重合
体で被覆することができる。相異なる活性物質または相異なる量の活性化合物を
含有する各錠剤を容易に区別するためにこれらのコーティングに染料を加えても
よい。
【００４０】 ソフトゼラチンカプセル剤を調製するには、活性物質を例えば植物油またはポ
リエチレングリコールと混合することができる。ハードゼラチンカプセル剤は錠
剤用の前記賦形剤のいずれか、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール
、マンニトール、デンプン（例えば馬鈴薯デンプン、コーンスターチまたはアミ
ロペクチン）、セルロース誘導体またはゼラチンを用いて、活性物質の顆粒を含
有することができる。また、薬物の液体または半固形をハードゼラチンカプセル
剤中に充填させることもできる。
【００４１】 直腸用の投与量単位は溶液または懸濁液であることができるか、または中性脂
肪塩基との混合物で活性物質を含有する坐剤、または植物油もしくはパラフィン
油との混合物で活性物質を含有するゼラチン直腸カプセル剤の形態で調製され得
る。経口用液体製剤はシロップ剤または懸濁液の形態であることができ、例えば
本明細書中に記載の活性物質約０.１〜約２０重量％を含有し、残りは糖並びに エタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物である溶液
である。場合により、このような液体製剤は着色剤、香味剤、サッカリンおよび
濃化剤としてのカルボキシメチル−セルロースまたは当業者に知られた他の賦形
剤を含有してもよい。
【００４２】 注射による非経口用溶液は、好ましくは約０.１〜約１０重量％の濃度の活性 物質の医薬的に許容し得る水溶性塩の水溶液として調製され得る。これらの溶液
はまた安定化剤および／または緩衝剤を含有し、種々の投与量単位のアンプルと
して提供されるのが好都合である。 ヒトの治療処置に適当な本発明化合物の１日当たりの投与量は、経口投与では
体重１kg当たり約０.０１〜１００mgであり、非経口投与では体重１kg当たり０.
００１〜１００mgである。
【００４３】 本発明化合物は５−ＨＴ再摂取阻害剤例えばフルオキセチン、パロキセチン、
シタロプラム、クロミプラミン、セルトラリン、アラプロクレートまたはフルボ
キサミン、好ましくはパロキセチンまたはシタロプラムと組み合わせて使用でき
る。 別の可能な組み合わせは、本発明化合物をモノアミンオキシダーゼ阻害剤 例えばモクロベミド、トラニルシプラミン、ブロファロミドまたはフェネルジン
、好ましくはモクロベミドまたはフェネルジンと一緒に使用することである。さ
らに別の可能な組み合わせは、５−ＨＴ1Aアンタゴニスト例えばＷＯ９６／３３
７１０に開示された化合物、好ましくは（Ｒ）−５−カルバモイル−３−（Ｎ, Ｎ−ジシクロブチルアミノ）−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベ ンゾピランと一緒にした本発明化合物である。
【００４４】医療および医薬用途 さらに別の特徴において、本発明はｈ５−ＨＴ1Bアンタゴニスト、部分アゴニ ストまたは完全アゴニスト、好ましくはアンタゴニストとしての式Ｉの化合物の
治療での使用並びに５−ヒドロキシトリプトアミン媒介疾患の治療での使用を提
供する。このような疾患の例としては、ＣＮＳの疾患例えば気分障害（鬱病、主
要な鬱性症状、気分変調、季節性感情障害、二極性疾患の鬱相）、不安障害（強
迫疾患、広場恐怖症、社会恐怖症、特異的恐怖症を伴うかまたは伴わないパニッ
ク疾患、全身化された不安疾患、外傷後のストレス疾患）、人格障害（インパル
ス調節の疾患、抜毛癖）、肥満症、食欲不振、過食症、月経前症候群、性機能不
全、アルコール症、タバコ乱用、自閉症、注意力不足、注意欠陥障害、偏頭痛、
記憶障害（年齢に関連の記憶不全、老年前および老年の痴呆症）、異常攻撃、精
神分裂病、内分泌疾患（例えば過プロラクチン血症）、卒中、ジスキネジー、パ
ーキンソン病、体温調節障害、疼痛および高血圧がある。ヒドロキシトリプトア
ミン媒介疾患のその他の例としては、尿失禁、血管痙攣および腫瘍（例えば肺ガ
ン）の増殖抑制がある。
【００４５】製造方法 本発明はまた式Ｉの化合物の製造方法にも関する。この方法についての以下の
記載中、適切な場合には、有機合成の当業者ならば容易に理解するであろう方法
で適当な保護基を種々の反応成分または中間体に加え、次いでその後にそれらか
ら除去する。このような保護基を用いる慣用の方法並びに適当な保護基の例は例
えば“Protective Groups in Organic Synthesis"，T.W.Greene，Wiley-Intersc
ience, New York, 1991に記載されている。
【００４６】中間体の製造方法
【化５】 （ｉ） 式II（ここでＲ9は水素）の化合物の式III（ここでＲ9は水素）の化合 物への環化を適当な溶媒例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルス ルホキシド中、シアノ酢酸エチルおよび適当な塩基例えばＫ2ＣＯ3またはＫＯＨ
の存在下で遂行する。反応は＋２０℃〜１００℃で行う。
【００４７】
【化６】 （ii） 式III（ここでＲ9は水素）の化合物の式IV（ここでＲ9は水素）の化合 物への変換は酸例えばＨＣｌ、ＨＢｒまたはＨ2ＳＯ4を用いた酸性条件下、適当
な溶媒例えば酢酸、水またはそれらの混合物中での加水分解、次いで脱カルボキ
シル化により遂行する。反応は＋２０℃〜還流温度で行う。塩基性条件下での加
水分解は塩基例えばＮａＯＨまたはＫＯＨを用いて、適当な溶媒例えば水、エタ
ノールまたはそれらの混合物中で遂行し、次いで酸例えばＨＣｌ、ＨＢｒまたは
Ｈ2ＳＯ4を用いた酸性条件下、適当な溶媒例えば酢酸、水またはこれらの混合物
中で脱カルボキシル化する。反応は＋２０℃〜還流温度行う。
【００４８】
【化７】 （iii） 式IV（ここでＲ9は水素）の化合物の式Ｖ（ここでＹはＣＯＮＲ2、Ｒ9 は水素）の化合物への変換は、酸ハライド例えば酸塩化物としての式IVの化合物
の酸官能を適当な塩基例えばトリアルキルアミン例えばトリエチルアミンにより
活性化させるか、または活性化試薬例えばＮ,Ｎ′−カルボニルジイミダゾール 、Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジフェニルホスフィン酸クロ リドを適当な塩基例えばＮ−メチルモルホリンと共に適当な溶媒例えば塩化メチ
レン、クロロホルム、トルエン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサンま たはテトラヒドロフラン中で用いて活性化させ、次いで適当なアミンまたはアニ
リンＨＮＲ2Ｒ3（ここでＲ2およびＲ3は前記式Ｉで定義したとおりである）を添
加して遂行する。反応は０℃〜＋１２０℃で行う。
【００４９】
【化８】 （iv） 式Ｖの化合物の式VI（ここでＹはＣＯＮＲ2であり、Ｒ2およびＲ3は前 記式Ｉで定義したとおりである）の化合物への変換は、パラジウム、白金、ニッ
ケルまたはロジウムを含有する触媒を用いて適当な溶媒例えばエタノール、メタ
ノールまたは酢酸中、＋２０℃〜＋１２０℃の反応温度で水素添加することによ
り；または適当な還元試薬例えば亜二チオン酸ナトリウムにより適当な溶媒例え
ばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、＋２０℃〜＋１２０℃の反応温度におい て還元して遂行する。
【００５０】最終生成物の製造方法 本発明の別の目的は、ＹがＣＯＮＲ2であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ9は前記 式Ｉで定義したとおりである場合、式Ａの化合物を式VII（ここでＸは脱離基で ある）の化合物と反応させることによる式Ｉの化合物の製造方法である。
【化９】
【００５１】 すなわち方法Ａによる反応は式VII（ここでＸは脱離基例えば塩素または臭素 のようなハロゲン、またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基のようなアルカン−
またはアレンスルホニルオキシ基である）の化合物を用いて遂行される。この方
法は適当な溶媒例えばエタノール、ブタノール、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド 、アセトニトリルまたは水とアセトニトリルの混合物中で適当な塩基例えばＫ2 ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3もしくはＫＯＨを用いるかまたは用いないで遂行される。反
応は＋２０℃〜＋１５０℃で行う。
【００５２】中間体 本発明の別の目的は式
【化１０】 ［式中、 ＹはＣＯＮＲ2であり；ここでＲ2はＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり； Ｒ3はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルまたは(ＣＨ2)n−アリール であり；ここでアリールはフェニルであるか、またはＮ、ＯおよびＳから選択さ
れる１または２個のヘテロ原子を含有するヘテロ芳香族環であって、それらはＲ 4 および／またはＲ5でモノ−またはジ−置換されることができ；ここでＲ4、Ｒ5 およびｎは上記で定義したとおりであり； Ｒ9はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2 、ＯＣＨ2Ｆ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ア
ルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＮＲ6Ｒ7、ＳＯ3ＣＨ3、ＳＯ3ＣＦ3、ＳＯ2ＮＲ6 Ｒ7、ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する非置換の または置換された複素環またはヘテロ芳香族環（ここでその置換基はＣ1〜Ｃ6ア
ルキルである）またはＣＯＲ8であり；ここでＲ6、Ｒ7およびＲ8は前記で定義し
たとおりである］ を有する化合物である。 以下に本発明を実施例により説明するが、本発明はそれらに限定されない。
【００５３】
【実施例】
実施例１ ２−シアノ−２−エトキシカルボニル−４−ニトロインダン Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ml）中の２,３−ジ（ブロモメチル）ニト
ロベンゼン（３４ｇ、０.１１mol；ＥＰ ０５２９６３６ Ａ１に記載）、炭酸カ
リウム（３５ｇ、０.２５mol）およびシアノ酢酸エチル（１２ml、０.１１mmol ）の混合物を室温で４８時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を酢酸
エチルで撹拌した。混合物を濾過し、濾液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させた。溶媒を真空下で蒸発させ、２９ｇの標記化合物を油状物として得た（９
４％ＧＣ純度）。ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（相対強度）２６０（４、Ｍ+） 。
【００５４】 実施例２ ４−ニトロインダン−２−カルボン酸 ２−シアノ−２−エトキシカルボニル−４−ニトロインダン（２１ｇ、８１mm
ol）、酢酸（２９０ml）、塩酸（３７％、１３０ml）および水（１４０ml）の混
合物を還流温度で一晩撹拌した。酸を真空下で蒸発させ、残留物を２Ｍ水酸化ナ
トリウム溶液でアルカリ性にした。混合物を室温で撹拌し、不溶物を濾過し、濾
液を塩酸で酸性化した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、１８ｇの粗製酸を
得た。融点約１４０℃；ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（相対強度）２０７（４０
、Ｍ+）。
【００５５】 実施例３ ４−アミノ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）インダン−２−カルボキサミド 塩化メチレン（２０ml）中の４−ニトロインダン−２−カルボン酸（２.２ｇ 、１１mmol）、塩化チオニル（８.０ml）および触媒量のＮ,Ｎ−ジメチルホルム
アミドの混合物を還流下で４５分間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物を
乾燥テトラヒドロフランに溶解し、撹拌しながらアセトニトリル（２０ml）中の
４−アニリノモルホリン（１.７ｇ、９mmol）および炭酸カリウム（３.０ｇ、２
２mmol）の混合物に加えた。混合物を１時間５０℃で撹拌した。水（２５０ml）
の添加後、得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて２.９ｇ（７８％収 率）の粗製４−ニトロ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）インダン−２−カルボ
キサミドを得た。ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（相対強度）３６７（１００、Ｍ + ）。
【００５６】 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ml）および水（３ml）中の粗製ニトロ化 合物（３.５ｇ）の溶液に亜二チオン酸ナトリウム（７.０ｇ、４０mmol）を少し
ずつ加えた。混合物を９０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、水（２
００ml）を加えた。混合物を２Ｍ水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、クロロホ
ルムで抽出した。各相を分離し、有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真
空で蒸発させて１.１ｇの粗生成物（ＧＣ純度８９％）を得た。ＥＩＭＳ（７０ ｅＶ）ｍ／ｚ（相対強度）３３７（１００、Ｍ+）。
【００５７】 実施例４ ４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）イ
ンダン−２−カルボキサミド １−ブタノール（１００ml）中の４−アミノ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル
）インダン−２−カルボキサミド（１.１ｇ、３mmol）、Ｎ−メチル−ビス−（ ２−クロロエチル）アミン塩酸塩（２.０ｇ、１０mmol）および炭酸水素ナトリ ウム（８.０ｇ、９５mmol）の混合物を一晩１２０℃で撹拌した。混合物を濾過 し、溶媒を真空で蒸発させた。粗製残留物（油状物）を溶離剤として塩化メチレ
ンを用いるシリカゲルカラムで精製して１００mgの標記化合物を得た。融点２４
８〜２４９℃；ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（相対強度）４２０（４７、Ｍ+） 。
【００５８】薬理学 モルモット後頭部皮質からの［3Ｈ］−５−ＨＴ放出の電場刺激 ［3Ｈ］−５−ＨＴは、［3Ｈ］−５−ＨＴで前培養されたモルモット後頭部皮
質薄片から電場刺激により放出される。この放出は培養培地中のＣａ2+の存在に
左右され、神経刺激により惹起される放出すなわちセロトニン作用性神経末端か
らのエキソサイトーシス放出と同様である。この５−ＨＴ放出は、モルモット（
ヒトと同様に）ではｈ５−ＨＴ1B受容体サブタイプに属する自己受容体により神
経末端のレベルで調節される。すなわち、ｈ５−ＨＴ1B受容体のアゴニストは電
場刺激により放出される［3Ｈ］−５−ＨＴの量を減少させ、一方その放出はこ の受容体タイプのアンタゴニストにより増加される。したがって、この方法での
試験化合物は、新規なｈ５−ＨＴ1B受容体のアゴニストおよびアンタゴニストの
効能および機能作用を測定するのに好都合なスクリーニング法である。
【００５９】手法および材料 バッファー組成（ｍＭ） ＮａＨＣＯ3（２５）、ＮａＨ2ＰＯ4.Ｈ2Ｏ（１.２）、
ＮａＣｌ（１１７）、ＫＣｌ（６）、ＭｇＳＯ4×７Ｈ2Ｏ（１.２）、ＣａＣｌ2 （１.３）、ＥＤＴＡＮａ2（０.０３）。バッファーは使用前少なくとも３０分 間ガス処理する。バッファーのpHは室温で約７.２であるが、３７℃で約７.４に
上昇する。
【００６０】後頭部皮質薄片の調製 モルモット（２００〜２５０ｇ）を断頭し、全脳を除去した。後頭部皮質を切
開し、McIlwainチョッパー機で０.４×４mmの薄片に切断した。組織の白色部分 はスライスする前にピンセットで注意深く除去すべきである。各薄片を５mlバッ
ファー中５mMパルギリンクロリドの存在下でインキュベートした。さらに３０分
間０.１mM［3Ｈ］−５−ＨＴでインキュベーションした後に、各薄片を試験管に
移し、同容量のバッファーで３回洗浄した。これらの薄片をプラスチックピペッ
トでそそぎかけ室に移し、流速０.５ml／分で取り込み阻害剤シタロプラム２.５
μMの存在下においてバッファーで４０分間洗浄した。
【００６１】５−ＨＴ放出の電気刺激 そそぎかけされたバッファーを２ml／フラクションで集めた。各薄片を第４お
よび第１３のフラクションにおいて３分間周波数３Hz、期間２msおよび電流３０
mAのパルスの列の電気により刺激した。供試薬剤を第８フラクションから実験の
終了まで加えた。
【００６２】結果 第１の電気（またはＫ+）刺激は、放出される［3Ｈ］−５−ＨＴの標準量（Ｓ 1 ）をもたらす。第１と第２刺激の間にｈ５−ＨＴ1Bアンタゴニストを培地に加 えると、第２刺激後に投与量に依存して増加する放出（Ｓ2）をもたらす。図１ 参照。
【００６３】 第２刺激で放出された［3Ｈ］−５−ＨＴ（Ｓ2）を第１刺激のそれ（Ｓ1）で 割った百分率であるＳ2／Ｓ1の比率を使用して、伝達物質の放出における薬剤の
効果を評価した。
【図面の簡単な説明】
【図１】 第１の電気刺激でもたらされる［3Ｈ］−５−ＨＴの放出(Ｓ1)(標準量)に対し
てｈ５−ＨＴ1Bアンタゴニストを培地に加え第２の電気刺激を与えたときにもた
らされる増加する放出(Ｓ2)を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 3/04 3/04 9/10 9/10 9/12 9/12 15/00 15/00 15/10 15/10 25/00 25/00 25/06 25/06 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/22 25/22 25/28 25/28 25/32 25/32 25/34 25/34 29/00 29/00 35/00 35/00 Ｃ０７Ｄ 211/26 Ｃ０７Ｄ 211/26 211/34 211/34 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 レンナート・フロールヴァル スウェーデン国エス−151 85．セーデル テイエ．アストラゼネカ・アクチエボラー グ．アール・アンド・ディー・セーデルテ イエ (72)発明者 スヴァーンテ・ロス スウェーデン国エス−151 85．セーデル テイエ．アストラゼネカ・アクチエボラー グ．アール・アンド・ディー・セーデルテ イエ (72)発明者 セト−オローフ・トゥールベルイ スウェーデン国エス−151 85．セーデル テイエ．アストラゼネカ・アクチエボラー グ．アール・アンド・ディー・セーデルテ イエ Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC02 DD01 EE01 FF05 FF12 4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 BC50 BC73 GA07 GA09 GA12 MA01 MA02 MA04 MA05 NA14 ZA02 ZA05 ZA08 ZA12 ZA18 ZA36 ZA42 ZA70 ZB26 ZC41 ZC42 ZC61 【要約の続き】 香族環であって、それらはモノ−またはジ−置換される ことができ；ｎは０〜４であり；Ｒ9はＨ、Ｃ1〜Ｃ6ア ルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ＯＣＦ3、ＯＣＨ Ｆ2、ＯＣＨ2Ｆ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1〜 Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキ ル、ＮＲ6Ｒ7、ＳＯ3ＣＨ3、ＳＯ3ＣＦ3、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7 、ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原 子を含有する非置換のまたは置換された複素環またはヘ テロ芳香族環（ここでその置換基はＣ1〜Ｃ6アルキルで ある）またはＣＯＲ 8であり；ここでＲ6、Ｒ7およびＲ8 は上記で定義したとおりである］を有する、遊離塩基形 態での（Ｒ）−エナンチオマー、（Ｓ）−エナンチオマ ーもしくはラセミ体としての新規なピペリジル−または ピペラジニル−置換されたインダン誘導体またはその医 薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物、それらの製造方 法、それらの治療的に活性な化合物を含有する医薬組成 物およびそれらの活性化合物の治療における使用に関す る。

Claims (35)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中、 ＸはＮまたはＣＨであり； ＹはＮＲ2ＣＨ2、ＣＨ2ＮＲ2、ＮＲ2ＣＯ、ＣＯＮＲ2、またはＮＲ2ＳＯ2であ
    り；ここでＲ2はＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり； Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり； Ｒ3はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルまたは(ＣＨ2)n−アリール であり；ここでアリールはフェニルであるか、またはＮ、ＯおよびＳから選択さ
    れる１または２個のヘテロ原子を含有するヘテロ芳香族環であって、それらはＲ 4 および／またはＲ5でモノ−またはジ−置換されることができ；ここで Ｒ4はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ Ｆ3、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ＮＲ6Ｒ7、ＯＣＦ3、ＳＯ3ＣＨ3、ＳＯ3ＣＦ3 、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、フェニル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェノキシ、Ｃ1〜
    Ｃ6アルキルフェニル、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ2から選択される１または２
    個のヘテロ原子を含有する場合により置換された複素環（ここでその置換基はＣ 1 〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルおよびフェニル−Ｃ1〜Ｃ6アルキルか
    ら選択される）、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含
    有する場合により置換されたヘテロ芳香族環（ここでその置換基はＣ1〜Ｃ6アル
    キル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルおよびフェニル−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択され
    る）またはＣＯＲ8であり；ここで Ｒ6はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり； Ｒ7はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり；そして Ｒ8はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ＣＦ3、ＮＲ6Ｒ7、フェニ
    ル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有するヘテロ
    芳香族環、またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ2から選択される１または２個の ヘテロ原子を含有する複素環であり； Ｒ5はＨ、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ 6 アルコキシであり； ｎは０〜４であり； Ｒ9はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2 、ＯＣＨ2Ｆ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ア
    ルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＮＲ6Ｒ7、ＳＯ3ＣＨ3、ＳＯ3ＣＦ3、ＳＯ2ＮＲ6 Ｒ7、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する非置 換のまたは置換された複素環もしくはヘテロ芳香族環（ここでその置換基はＣ1 〜Ｃ6アルキルである）またはＣＯＲ8であり；ここでＲ6、Ｒ7およびＲ8は上記 で定義したとおりである］ を有する、遊離塩基形態での（Ｒ）−エナンチオマー、（Ｓ）−エナンチオマー
    もしくはラセミ体としての化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒
    和物。
  2. 【請求項２】 ＹがＮＲ2ＣＯまたはＣＯＮＲ2である請求項１記載の化合物
    。
  3. 【請求項３】 ＸがＮである請求項１または２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1がＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルである請求項１〜３のいず れか一項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ3が(ＣＨ2)n−アリールである請求項１〜４のいずれか一 項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ3が、Ｒ4で置換されている(ＣＨ2)n−アリールであって、
    ここでＲ4はＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有す る場合により置換された複素環またはヘテロ芳香族環であるか、またはＣＯＲ8 である請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 ｎが０である請求項５または６記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ8がＮＲ6Ｒ7であるか、またはＮおよびＯから選択される ２個のヘテロ原子を含有する複素環である請求項６記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ9がＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＣＨＦ2、ハロゲンまたはＣ 1 〜Ｃ6アルコキシである請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 ＸがＮであり、ＹがＮＲ2ＣＯであり、Ｒ9がＣ1〜Ｃ6アル
    コキシである請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 ＸがＮであり、ＹがＮＲ2ＣＯであり、Ｒ4がモルホリノま
    たはＣＯＲ8であり、Ｒ9がＣ1〜Ｃ6アルコキシである請求項１０記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 ＸがＮであり、ＹがＮＲ2ＣＯであり、Ｒ9がＣ1〜Ｃ6アル
    キルである請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 ＸがＮであり、ＹがＮＲ2ＣＯであり、Ｒ4がモルホリノま
    たはＣＯＲ8であり、Ｒ9がＣ1〜Ｃ6アルキルである請求項１２記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 ＸがＮであり、ＹがＮＲ2ＣＯであり、Ｒ9がＨである請求
    項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 ＸがＮであり、ＹがＮＲ2ＣＯであり、Ｒ4がモルホリノま
    たはＣＯＲ8であり、Ｒ9がＨである請求項１４記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 遊離塩基形態、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは
    溶媒和物である４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−モルホリ
    ノフェニル）インダン−２−カルボキサミドである化合物。
  17. 【請求項１７】 遊離塩基形態でのエナンチオマーまたはラセミ体としての
    請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩
    もしくは溶媒和物の治療的に有効な量を活性成分として、場合により希釈剤、賦
    形剤または不活性担体とともに含有する製剤。
  18. 【請求項１８】 ５−ヒドロキシトリプトアミンにより媒介される疾患の治
    療に使用するための請求項１７記載の製剤。
  19. 【請求項１９】 気分障害、不安障害、人格障害、肥満症、食欲不振、過食
    症、月経前症候群、性的障害、アルコール症、タバコ乱用、自閉症、注意力不足
    、注意欠陥障害、偏頭痛、記憶障害、異常攻撃、精神分裂病、内分泌疾患、卒中
    、ジスキネジー、パーキンソン病、体温調節障害、疼痛、高血圧、尿失禁もしく
    は血管痙攣の治療または腫瘍の増殖抑制のために使用する請求項１７または１８
    記載の製剤。
  20. 【請求項２０】 治療に使用するための請求項１〜１６のいずれか一項に記
    載の化合物。
  21. 【請求項２１】 中枢神経系疾患の治療に使用するための請求項２０記載の
    化合物。
  22. 【請求項２２】 気分障害、不安障害、人格障害、肥満症、食欲不振、過食
    症、月経前症候群、性的障害、アルコール症、タバコ乱用、自閉症、注意力不足
    、注意欠陥障害、偏頭痛、記憶障害、異常攻撃、精神分裂病、内分泌疾患、卒中
    、ジスキネジー、パーキンソン病、体温調節障害、疼痛または高血圧の治療に使
    用するための請求項２１記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 尿失禁もしくは血管痙攣の治療または腫瘍の増殖抑制のた
    めに使用する請求項２２記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 ５−ヒドロキシトリプトアミンにより媒介される疾患の治
    療に使用するための請求項２０記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 ｈ５−ＨＴ1Bアンタゴニストとして使用するための請求項
    ２４記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 中枢神経系疾患および／または尿失禁もしくは血管痙攣の
    治療または腫瘍の増殖抑制のための医薬の製造における請求項１〜１６のいずれ
    か一項に記載の化合物の使用。
  27. 【請求項２７】 気分障害、不安障害、人格障害、肥満症、食欲不振、過食
    症、月経前症候群、性的障害、アルコール症、タバコ乱用、自閉症、注意力不足
    、注意欠陥障害、偏頭痛、記憶障害、異常攻撃、精神分裂病、内分泌疾患、卒中
    、ジスキネジー、パーキンソン病、体温調節障害、疼痛または高血圧の治療用医
    薬の製造における請求項２６記載の使用。
  28. 【請求項２８】 ５−ヒドロキシトリプトアミンにより媒介される疾患の治
    療用医薬の製造における請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  29. 【請求項２９】 請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物をｈ５−Ｈ
    Ｔ1Bアンタゴニストとして使用する請求項２８記載の使用。
  30. 【請求項３０】 中枢神経系疾患および／または尿失禁もしくは血管痙攣の
    治療または腫瘍の増殖抑制を必要とするヒトを含む哺乳類に請求項１〜１６のい
    ずれか一項に記載の化合物の治療的に有効な量を投与することによる上記疾患の
    治療方法。
  31. 【請求項３１】 気分障害、不安障害、人格障害、肥満症、食欲不振、過食
    症、月経前症候群、性的障害、アルコール症、タバコ乱用、自閉症、注意力不足
    、注意欠陥障害、偏頭痛、記憶障害、異常攻撃、精神分裂病、内分泌疾患、卒中
    、ジスキネジー、パーキンソン病、体温調節障害、疼痛または高血圧を治療する
    ための請求項３０記載の方法。
  32. 【請求項３２】 ５−ヒドロキシトリプトアミンにより媒介される疾患の治
    療を必要とするヒトを含む哺乳類に請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合
    物の治療的に有効な量を投与することによる上記疾患の治療方法。
  33. 【請求項３３】 請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物をｈ５−Ｈ
    Ｔ1Bアンタゴニストとして使用する請求項３２記載の方法。
  34. 【請求項３４】 ＹがＣＯＮＲ2であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ9が請求項 １記載の一般式Ｉに定義したとおりである場合、式Ａの化合物を式VII（ここで 、Ｘは脱離基である）の化合物と反応させることによる請求項１記載の式Ｉの化
    合物の製造方法。 【化２】
  35. 【請求項３５】 式 【化３】 ［式中、 ＹはＣＯＮＲ2であり；ここでＲ2はＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり； Ｒ3はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルまたは(ＣＨ2)n−アリール であり；ここでアリールはフェニルであるか、またはＮ、ＯおよびＳから選択さ
    れる１または２個のヘテロ原子を含有するヘテロ芳香族環であって、それらはＲ 4 および／またはＲ5でモノ−またはジ−置換されることができ；ここで Ｒ4はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ Ｆ3、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ＮＲ6Ｒ7、ＯＣＦ3、ＳＯ3ＣＨ3、ＳＯ3ＣＦ3 、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、フェニル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェノキシ、Ｃ1〜
    Ｃ6アルキルフェニル、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ2から選択される１または２
    個のヘテロ原子を含有する場合により置換された複素環（ここでその置換基はＣ 1 〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルおよびフェニル−Ｃ1〜Ｃ6アルキルか
    ら選択される）、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含
    有する場合により置換されたヘテロ芳香族環（ここでその置換基はＣ1〜Ｃ6アル
    キル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルおよびフェニル−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択され
    る）またはＣＯＲ8であり；ここで Ｒ6はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり； Ｒ7はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり；そして Ｒ8はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ＣＦ3、ＮＲ6Ｒ7、フェニ
    ル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有するヘテロ
    芳香族環、またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ2から選択される１または２個の ヘテロ原子を含有する複素環（ここでＲ6およびＲ7は上記で定義したとおりであ
    る）であり； Ｒ5はＨ、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ 6 アルコキシであり； ｎは０〜４であり； Ｒ9はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2 、ＯＣＨ2Ｆ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ア
    ルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＮＲ6Ｒ7、ＳＯ3ＣＨ3、ＳＯ3ＣＦ3、ＳＯ2ＮＲ6 Ｒ7、ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する非置換の または置換された複素環またはヘテロ芳香族環（ここでその置換基はＣ1〜Ｃ6ア
    ルキルである）またはＣＯＲ8であり；ここでＲ6、Ｒ7およびＲ8は上記で定義し
    たとおりである］ を有する化合物。
JP2000511758A 1997-09-18 1998-09-09 置換されたインダン誘導体 Expired - Fee Related JP4020183B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9703379-9 1997-09-18
SE9703379A SE9703379D0 (sv) 1997-09-18 1997-09-18 New compounds
PCT/SE1998/001605 WO1999014207A1 (en) 1997-09-18 1998-09-09 Substituted indan derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2001516752A true JP2001516752A (ja) 2001-10-02
JP4020183B2 JP4020183B2 (ja) 2007-12-12

Family

ID=20408299

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000511758A Expired - Fee Related JP4020183B2 (ja) 1997-09-18 1998-09-09 置換されたインダン誘導体

Country Status (11)

Country Link
US (4) US6548498B1 (ja)
EP (1) EP1025094B1 (ja)
JP (1) JP4020183B2 (ja)
AT (1) ATE274502T1 (ja)
AU (1) AU734583B2 (ja)
CA (1) CA2303839A1 (ja)
DE (1) DE69825912T2 (ja)
ES (1) ES2224429T3 (ja)
PT (1) PT1025094E (ja)
SE (1) SE9703379D0 (ja)
WO (1) WO1999014207A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015129592A1 (ja) * 2014-02-28 2015-09-03 住友化学株式会社 ２－（ハロゲノメチル）－３－メチルニトロベンゼンの製造方法

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9703379D0 (sv) * 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab New compounds
AR021155A1 (es) 1999-07-08 2002-06-12 Lundbeck & Co As H Tratamiento de desordenes neuroticos
MXPA03006250A (es) 2001-01-16 2003-09-22 Astrazeneca Ab Compuestos heterociclicos terapeuticos.
CN1592745A (zh) 2001-01-16 2005-03-09 阿斯特拉曾尼卡有限公司 治疗用苯并－γ－吡喃酮化合物
JPWO2006088246A1 (ja) * 2005-02-18 2008-07-10 武田薬品工業株式会社 Ｇｐｒ３４受容体機能調節剤
US8306918B2 (en) 2005-10-11 2012-11-06 Apple Inc. Use of media storage structure with multiple pieces of content in a content-distribution system
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
CA2739291A1 (en) * 2008-10-15 2010-04-22 Nitto Denko Corporation Method of preparing polyglutamate conjugates
CA2782410A1 (en) * 2009-12-16 2011-06-23 Nitto Denko Corporation Controlled synthesis of polyglutamic acid
GB201002563D0 (en) 2010-02-15 2010-03-31 Cambridge Entpr Ltd Compounds
WO2016092546A1 (en) 2014-12-09 2016-06-16 Ezekiel Golan Binge behavior regulators
US11528924B2 (en) 2014-12-09 2022-12-20 Clearmind Medicine, Inc. Alcoholic beverage substitutes
WO2018166855A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 Basf Se Heterobicyclic substituted dihydroisoxazoles

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2918282A (en) * 1958-02-07 1959-12-22 Waterval William Health exercising devices
DK0689536T3 (da) * 1993-03-16 2001-07-30 Pfizer Naphthalenderivater
US5877218A (en) * 1994-01-10 1999-03-02 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Compositions containing and methods of using 1-aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives
SE9601110D0 (sv) * 1996-03-22 1996-03-22 Astra Ab Substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives
SE9703379D0 (sv) * 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab New compounds
US6878707B2 (en) * 2000-01-18 2005-04-12 Novartis Ag Carboxamides useful as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and of apolipoprotein b secretion

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015129592A1 (ja) * 2014-02-28 2015-09-03 住友化学株式会社 ２－（ハロゲノメチル）－３－メチルニトロベンゼンの製造方法
JPWO2015129592A1 (ja) * 2014-02-28 2017-03-30 住友化学株式会社 ２−（ハロゲノメチル）−３−メチルニトロベンゼンの製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
PT1025094E (pt) 2004-12-31
WO1999014207A1 (en) 1999-03-25
US20050096326A1 (en) 2005-05-05
SE9703379D0 (sv) 1997-09-18
US6548498B1 (en) 2003-04-15
AU9193498A (en) 1999-04-05
ATE274502T1 (de) 2004-09-15
ES2224429T3 (es) 2005-03-01
US20030144291A1 (en) 2003-07-31
AU734583B2 (en) 2001-06-14
EP1025094B1 (en) 2004-08-25
JP4020183B2 (ja) 2007-12-12
US20070149545A1 (en) 2007-06-28
CA2303839A1 (en) 1999-03-25
DE69825912D1 (de) 2004-09-30
EP1025094A1 (en) 2000-08-09
US7439356B2 (en) 2008-10-21
DE69825912T2 (de) 2005-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7384943B2 (en) Substituted chroman derivatives
US7439356B2 (en) Substituted indan derivatives
US6159971A (en) Combination of a 5-HT reuptake inhibitor and a h5-HT1B anatagonist or partial agonist
JP4002392B2 (ja) 置換されたクロマン誘導体
SK188399A3 (en) Substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives
MXPA00002616A (es) Combinacion de un inhibidor de la monoamina-oxidasa y un antagonista o agonista parcial de h5-ht1b.
US6291458B1 (en) Morpholinobenzamide salts
CZ2000948A3 (cs) Substituované chromanové deriváty
MXPA00002763A (en) Substituted chroman derivatives
CZ2000947A3 (cs) Substituované chromanové deriváty
MXPA01007403A (en) New morpholinobenzamide salts
MXPA00002612A (en) A COMBINATION OF A 5-HT REUPTAKE INHIBITOR AND A h5-HT1B

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20061024

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20061120

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20061204

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070423

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20070911

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20070918

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101005

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees