DE69631104T2

DE69631104T2 - 5,6,7,8-Tetrahydronaphto(2,3-b)furan- und Indano(5,6-b)furan-amino-Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE69631104T2
Application number: DE69631104T
Authority: DE
Inventors: Jean-Louis Peglion; Joel Vian; Aimee Dessinges; Mark Millan; Valerie Audinot
Original assignee: Laboratoires Servier SAS
Current assignee: Laboratoires Servier SAS
Priority date: 1995-09-29
Filing date: 1996-09-26
Publication date: 2004-09-02
Anticipated expiration: 2016-09-27
Also published as: ZA968167B; CA2186337C; AU707883B2; AU6589796A; NO314501B1; DK0765877T3; FR2739379B1; ATE256675T1; CA2186337A1; CN1150151A; DE69631104D1; NO964072L; EP0765877B1; ES2213171T3; CN1075067C; EP0765877A1; US5665765A; NZ299465A; FR2739379A1; PT765877E

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue aminierte 5,6,7,8-Tetrahydronaphtho[2,3-b]furan- und Indano[5,6-b]furan-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Sie betrifft insbesondere die 5,6,7,8-Tetrahydronaphtho[2,3-b]furan- und Indano[5,6-b]furan-Aminverbindungen der Formel I:
in der
A-B CH=CH oder CH₂-CH₂ bedeutet;
n Null oder 1 bedeutet; und
Y:

– eine ω-(Cycloalkyl)-alkyl-, ω-(Methylcycloalkyl)-alkyl- oder ω,ω-(Dicycloalkyl)-alkyl-Gruppe, bei der jede Cycloalkylgruppe 3 bis 7 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette umfallt; oder
– eine Gruppe der Formel:
in denen: p eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 einschließlich, R₁ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe oder eine Methoxygruppe, R₂ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine (C₁-C₅)-Alkoxygruppe oder eine Phenylgruppe oder eine Gruppe der Formel: -NH-CO-CH₃, -NH-CO-CF₃ und -NH-SO₂-CH₃, und R₃ ein Halogenatom oder eine (C₁-C₅)-Alkoxygruppe, Trifluormethylgruppe, Cyanogruppe, Phenylgruppe, p-Aminophenyl- oder p-Acetylphenylgruppe darstellen; bedeutet;

Der Stand der Technik wird insbesondere durch die Patente EP 0 286 515 und 0 286 516 verdeutlicht, die unter anderem 5,6,7,8-Tetrahydronaphtho[2,3-b]furan-Aminverbindungen betreffen, die als dopaminergische Substanzen wirken und eine antidepressive, antiaggressive und psychostimulierende Wirkung entfalten.
Untersuchungen, die bei der Anmelderin durchgeführt worden sind, haben gezeigt, daß man durch Modifizierung der Substituenten der Aminfunktion die dopaminergischen Wirkungen dieser Verbindungen verstärken kann und sie gleichzeitig spezifischer und selektiver machen kann, was ermöglicht, daß die Produkte geringere Nebenwirkungen aufweisen.
Derzeit besitzen die Substanzen, die in der Therapie zur Behandlung von Erkrankungen eingesetzt werden, bei denen das dopaminergische System beteiligt ist, keine Selektivität und binden sich sehr stark an den Rezeptor D₂, ob es sich nun um dopaminergische Blocker (die bei Störungen eingesetzt werden, die mit der Hyperaktivität dieses Neurotransmitters verknüpft sind, wie sie beispielsweise bei der Schizophrenie auftritt) oder um dopaminergische Aktivatoren (die bei Störungen eingesetzt werden, die mit einer Hypoaktivität verknüpft sind, wie sie beispielsweise bei der Parkinsonschen Krankheit auftreten) handelt. Diese dopaminergischen Blocker oder Aktivatoren D₂ entfalten eine Vielzahl von Nebenwirkungen: tardive Dyskinesie, Hyperprolactinämie, Amenorrhoe im Fall der ersteren Produkte und kardio-vaskuläre und motorische Wirkungen im Fall der letzteren.
Die kürzliche Entdeckung eines neuen Rezeptors des Dopamins, der als Rezeptor D₃ bezeichnet wird, dessen Konzentration im Bereich des limbischen Systems sehr hoch ist, jedoch im Bereich des schwarz gestreiften Kerns und in den lactotrophen Zellen sehr gering ist, hat die Suche nach neuen Arzneimitteln angeregt, die im Bereich des dopaminergischen Systems wirken, jedoch als Hauptziel den Rezeptor D₃ besitzen, und die damit frei sind von Nebeneffekten, die typischerweise mit dem Rezeptor D₂ verknüpft sind, wie es oben erwähnt worden ist.
Die Modifizierungen der Strukturen der oben beschriebenen Produkte des Standes der Technik hat zu den Verbindungen der vorliegenden Erfindung geführt, die sich von den Produkten der Patente EP 0 286 515 und 0 286 516 gleichzeitig im Hinblick auf ihre chemische Struktur als auch im Hinblick auf ihre pharmakologischen und therapeutischen Wirkungen unterscheiden.
In der Tat haben in vitro durchgeführte Untersuchungen (Bindung an menschlichen geklonten Rezeptoren D₂ und D₃) mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung gezeigt, daß diese sich als sehr affine Liganden im Bereich der dopaminergischen Rezeptoren D₃ erweisen und nur eine geringe Affinität besitzen für die dopaminergischen Rezeptoren D₂, was bei den Verbindungen nicht der Fall ist, die Gegenstand der Patente EP 0 286 515 und 0 286 516 sind.
Diese Selektivität verleiht den Verbindungen der vorliegenden Erfindung ein besonderes Interesse für ihre Anwendung als Arzneimittel, welches im Bereich des dopaminergischen Systems einwirkt, namentlich bei der Parkinsonschen Krankheit (J. Neur. Transm., 94 (1993), 11–19), Gedächtnisstörungen (Nature, 347 (1990), 146–151), dem Drogenmißbrauch (Science, 260 (1993), 1814), der Depression und als Antipsychotikum.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein sekundäres Amin der Formel II: [0010]
in der A-B und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit

– entweder einer Halogenverbindung der Formel III: X-CH₂-Y (III)in der Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X ein Chlor-, Brom- oder Iodatom bedeutet, in alkalischem Medium umsetzt;
– oder mit einer Verbindung der Formel IV:
in der Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, in einem reduzierenden Medium, wie beispielsweise in Gegenwart von Natriumtriacetoxyborhydrid in Essigsäure, umsetzt;
– oder mit einer acylierenden Verbindung der Formel V:
in der: Y die oben angegebene Bedeutung besitzt und Z eine Hydroxygruppe oder ein Chloratom bedeutet, umsetzt, und die erhaltene Verbindung der Formel VI:
in der A-B, n und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, reduziert.

Es ist besonders vorteilhaft, die Acylierung der Verbindung der Formel II mit der Verbindung der Formel V, in dem Fall, da Z eine Hydroxygruppe darstellt, in Dichlormethanmedium und in Gegenwart von Carbonyldümidazol durchzuführen, und in dem Fall, da Z ein Chloratom bedeutet, in Dichlormethanmedium in Gegenwart von N,N-Diisopropyl-ethylamin. Die Reduktion der Verbindung der Formel VI erfolgt in angemessener Weise unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid (LiAlH₄) oder von Boran-Dimethylsulfid als Reduktionsmittel.
Die Ausgangsmaterialien der Formel II wurden ausgehend von den entsprechenden primären Aminen hergestellt, die man ihrerseits nach dem Verfahren erhält, welches in dem US-Patent 4 874 878 für die Herstellung von dl-7-Amino-2,3,5,6,7,8-hexahydronaphtho[2,3-b]furan beschrieben ist.
Die optisch aktiven Formen der Verbindungen der Formel I wurden entweder ausgehend von den optisch aktiven Formen der Ausgangsmaterialien der Formel II erhalten oder durch Aufspaltung der racemischen Formen der Verbindungen der Formel I unter Anwendung von aus der Literatur bekannten Methoden.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I oder eines ihrer physiologisch verträglichen Salze in Mischung oder in Kombination mit einem oder mehreren geeigneten pharmazeutischen Trägermaterialien enthalten.
Die in dieser Weise erhaltenen pharmazeutischen Zubereitungen liegen im allgemeinen in dosierter Form vor, die 0,5 bis 25 mg des Wirkstoffs enthalten. Diese können beispielsweise in Form von Tabletten, Dragees, Gelkapseln, Suppositorien und injizierbaren oder trinkbaren Lösungen vorliegen und können auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege verabreicht werden.
Die Dosierung kann in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg, der Art der Erkrankung und begleitenden Behandlungen variieren und erstreckt sich von 0,5 bis 25 mg des Wirkstoffs bei 1 bis 3 Gaben täglich.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken. Die Schmelzpunkte wurden entweder mit der Kofler-Heizplatte (K) oder einer Heizplatte unter dem Mikroskop (MK) gemessen. Die protonenkernmagnetischen Resonanzspektren (NMR) wurden, wenn nichts anderes angegeben ist, bei 200 MHz gemessen.
Beispiel 1
(7RS)-7-{N-[2,-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethyl]-N-propyl-amino}-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[2,3-b]-2,3-dihydrofuran und dessen Dibenzoyltartrat (dl)
Stufe A: (7R5)-N-Propoyl-N-(5,6,7,8-tetrahydronaphtho[2,3-b]-2,3-dihydrofuran-7-yl)-(3,4-dimethoxyphenyl)-acetamid
Man gibt zu 4,3 g 3,4-Dimethoxyphenylessigsäure in Lösung in 50 ml Dichlormethan portionsweise 3,6 g Carbonyldümidazol. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur gibt man tropfenweise eine Lösung von 5 g 7-N-Propylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[2,3-b]2,3-dihydrofuran in 50 ml Dichlormethan zu. Nach dem Rühren während 18 Stunden bei Raumtemperatur wäscht man die Reaktionsmischung nacheinander mit einer 1 N Natriumhydroxidlösung, einer 1 N Chlorwasserstoffsäurelösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung. Nach dem Dekantieren und dem Verdampfen des Lösungsmittels im Rotationsverdampfer erhält man 4,5 g eines Öls, das der erwarteten Verbindung entspricht.
Ausbeute: 55%.
Stufe B: Titelverbindung
Man gibt eine Lösung von 4,5 g der in der Stufe A erhaltenen Verbindung in 80 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zu einer Suspension von 0,85 g Lithiumaluminiumhydrid in 40 ml Tetrahydrofuran. Nach 18 Stunden am Rückfluß hydrolysiert man die Mischung nacheinander mit 0,6 ml Wasser, 0,5 ml 20%-iger Natriumhydroxidlösung und 2,2 ml Wasser. Nach dem Abfiltrieren der anorganischen Salze dampft man das Filtrat im Rotationsverdampfer ein und erhält 2,5 g der Titelverbindung. Man erhält das Salz durch Zugabe von 119 ml einer 2 %-igen Lösung von (dl)-Dibenzoylweinsäure in Ethanol. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und der Kristallisation in Wasser erhält man 3,8 g des (dl)-Dibenzoyltartrats von (7RS)-7-{N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethyl]-N-propyl-amino}-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[2,3-b]-2,3-dihydrofuran. Schmelzpunkt (K): 100–105°C; Ausbeute: 46%,
NMR (DMSO d6)
¹H-Spektrum:
7,95 ppm (d, 4H); 7,65 ppm (t, 2H); 7,5 ppm (t, 4H); 6,85 ppm (m, 2H); 6,80 ppm (d, 1H); 6,75 ppm (d, 1H), 6,45 ppm (s, 1H), 5,7 ppm (s, 2H); 4,45 ppm (t, 2H); 3,7 ppm (2s, 6H); 3,3 ppm (m, 1H); 3,10 ppm (t, 2H); 3,15 bis 2,60 ppm (m, 10H); 2,05 ppm (m, 1H); 1,75 bis 1,45 ppm (m, 3H); 0,8 ppm (t, 3H); Austauschbare nicht klar nachgewiesen.
Beispiel 2
(7RS)-7-{N-[2(4-Fluorphenyl)-ethyl]-N-propyl-amino}-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[2,3-b]-2,3-dihydrofuran und dessen Dibenzoyltartrat (dl)
Man erhält diese Verbindung wie in Beispiel 1 beschrieben unter Ersatz der 3,4-Dimethoxyphenylessigsäure in der Stufe A des Beispiels 1 durch 4-Fluorphenylessigsäure. Das (dl)-Dibenzoyltartrat schmilzt bei 115–120°C (K);
Ausbeute: 43%.
NMR (DMSO d6)
¹H-Spektrum:
8,00 ppm (d, 4H); 7,65 ppm (t, 2H); 7,5 ppm (m, 4H); 7,25 ppm (m, 2H); 7,1 ppm (m, 2H); 6,9 ppm (s, 1H); 6,4 ppm (s, 1H); 5,75 ppm (s, 2H); 4,45 ppm (t, 2H); 3,45 ppm (m, 1H); 3,20 bis 2,80 ppm (m, 10H); 2,70 ppm (m, 2H); 2,15 bis 1,65 ppm (2m, 4H); 0,8 ppm (t, 3H); Austauschbare nicht nachgewiesen.
Beispiel 3
(7RS)-7-{N-[2-(4-Hydrosyphenyl)-ethyl]-N-propyl-amino}-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[2,3-b]-2,3-dihydrofuran und dessen Dibenzoyltartrat (dl)
Stufe A
Man wendet die Verfahrensweise des Beispiels 1 an, wobei man jedoch die 3,4-Dimethoxyphenylessigsäure durch 4-Benzyloxyphenylessigsäure ersetzt.
Stufe B
Man wendet die Verfahrensweise des Beispiels 1, Stufe B an.
Stufe C: Titelverbindung
Man hydriert eine Lösung von 9 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts in 200 ml Ethanol während 6 Stunden bei Raumtemperatur unter 200 g Wasserstoff in Gegenwart von 0,8 g 5% Palladium-auf-Kohlenstoff. Nach der Absorption der erforderlichen Menge Wasserstoff filtriert man das Reaktionsmedium, engt im Rotationsverdampfer ein und behandelt durch Zugabe von 175 ml einer 2%-igen Lösung von (dl)-Dibenzoylweinsäure in Ethanol. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und der Kristallisation des Rückstands in Wasser erhält man 5,9 g des erwarteten Dibenzoyltartrats (dl), welches bei 130–133°C (K) schmilzt. Ausbeute: 50%.
NMR (DMSO d6)
¹H-Spektrum
8,00 ppm (d, 4H); 7,65 ppm (t, 2H); 7,5 ppm (m, 4H); 7,0 ppm (d, 2H); 6,85 ppm (s, 1H); 6,65 ppm (d, 2H); 6,45 ppm (s, 1H); 5,75 ppm (s, 2H); 4,45 ppm (t, 2H); 3,45 ppm (m, 1H); 3,2 bis 2,6 ppm (m, 12H); 2,15 ppm (m, 1H); 1,80 bis 1,50 ppm (m, 3H); 0,8 ppm (t, 3H), Austauschbare nicht nachgewiesen.
Beispiel 4
(7RS)-7-{N-[2-(3-Hydrosyphenyl)-ethyl]-N-propyl-amino}-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[2,3-b]-2,3-dihydrofuran und dessen Dibenzoyltartrat (dl)
Man wendet die Verfahrensweise des Beispiels 3 an, wobei man jedoch in der Stufe A die 4-Benzyloxyphenylessigsäure durch 3-Benzyloxyphenylessigsäure ersetzt. Das erhaltene Dibenzoyltartrat (dl) schmilzt bei 128–132°C (K).
Ausbeute: 46%.
NMR (DMSO d6)
¹H-Spektrum
8,0 ppm (d, 4H); 7,65 ppm (t, 2H); 7,5 ppm (m, 4H); 7,05 ppm (t, 1H); 6,95 ppm (s, 1H); 6,65 ppm (m, 3H); 6,45 ppm (s, 1H); 5,75 ppm (s, 2H); 4,45 ppm (t, 2H); 3,5 ppm (m, 1H); 3,30 bis 2,50 ppm (m, 12H); 2,15 ppm (m, 1H); 1,80 bis 1,50 ppm (m, 3H); 0,85 ppm (t, 3H); Austauschbare nicht nachgewiesen.
Beispiel 5
(7RS)-7-{N-[2-(3,4-Dihydrosyphenyl)-ethyl]-N-propyl-amino}-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[2,3-b]-2,3-dihydrofuran und dessen Dibenzoyltartrat (dl)
Man arbeitet wie in Beispiel 3 beschrieben, verwendet jedoch in der Stufe A 3,4-Dibenzyloxyphenylessigsäure anstelle von 4-Benzyloxyphenylessigsäure. Das erhaltene Dibenzoyltartrat (dl) schmilzt bei 124–128°C (K). Ausbeute: 34%.
NMR (DMSO d6)
¹H-Spektrum
9,50 bis 8,50 ppm (m, 2H, austauschbar durch D₂O); 8,00 ppm (d, 4H); 7,65 ppm (t, 2H); 7,50 ppm (m, 4H); 6,90 ppm (s, 1H); 6,65 ppm (m, 2H); 6,5 ppm (m, 2H); 5,75 ppm (s, 2H); 4,45 ppm (t, 2H); 3,45 ppm (m, 1H), 3,20 bis 2,60 ppm (m, 12H); 2,15 ppm (m, 1H); 1,8 bis 1,5 ppm (m, 3H); 0,85 ppm (t, 3H).
Beispiel 6
(7RS)-7-{N-[2-((3H)-Indol-2-on-5-yl]-ethyl)-N-propyl-amino}-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[2,3-b]-2,3-dihydrofuran und dessen Hydrochlorid
Man erhitzt eine Mischung aus 6 g 5-(2-Chlorethyl)-(3H)-indol-2-on und 7,2 g 7-N-Propylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[2,3-b]-2,3-dihydrofuran in einer Lösung von 7,5 g neutralen Natriumcarbonats in 100 ml Wasser während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach der erneuten Zugabe von 6 g des Chlorderivats und erneutem Erhitzen zum Sieden am Rückfluß während 36 Stunden kühlt man das Reaktionsmedium ab, extrahiert mit Ethylacetat, dekantiert und dampft zur Trockne ein. Man erhält 2,2 g des erwarteten Produkts, welches man durch Flash-Chromatographie über Siliciumdioxid reinigt unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel, wonach man das Produkt in 22 ml Ethylacetat durch Zugabe von 2,8 ml einer 2,2 N Lösung von Chlorwasserstoff in Ether in das Salz überführt. Das erwartete Hydrochlorid schmilzt bei 178–182°C (K); Ausbeute: 19%.
NMR (DMSO d6)
¹H-Spektrum
10,55 bis 10,35 ppm (m, 2H austauschbar durch D₂O); 7,20 ppm (d, 1H); 7,10 ppm (d, 1H); 6,95 ppm (s, 1H); 6,75 ppm (d, 1H); 6,55 ppm (s, 1H); 4,45 ppm (t, 2H); 3,65 ppm (m, 1H); 3,5 ppm (s, 2H); 3,40 bis 2,90 ppm (m, 10H); 2,8 ppm (m, 2H); 2,30 ppm (m, 1H); 1,80 ppm (m, 3H); 0,95 ppm (t, 3H).
Beispiel 7
(7RS)-7-{N-[2-((3H)-Indol-2-on-5-yl)-propyl]-N-propyl-amino}-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[2,3-b]-2,3-dihydrofuran
Man bereitet dieses Produkt nach der Verfahrensweise des Beispiels 6, jedoch unter Verwendung von 5-(3-Chlorpropyl)-(3H)-indol-2-on anstelle von 5-(2-Chlorethyl)-(3H)-indol-2-on. Die Titelverbindung schmilzt bei 126–128°C (K);
Ausbeute: 27%
NMR (DMSO d6)
¹H-Spektrum
8,1 ppm (m, 1H); 7,05 ppm (m, 2H); 6,9 ppm (1s, 1H); 6,8 ppm (d, 1H); 6,5 ppm (s, 1H); 4,5 ppm (t, 2H); 3,5 ppm (s, 2H); 3,0 ppm (m, 1H); 2,9 bis 2,5 ppm (m, 10H); 2,1 bis 1,4 ppm (m, 6H); 0,95 ppm (t, 3H).
Beispiel 8
(7RS)-7-{N-[2-(3H)-Indol-2-on-4-yl)-ethyl]-N-propyl-amino}-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[2,3-b]-2,3-dihydrofuran und dessen Hydrochlorid
Man bereitet dieses Produkt nach der Verfahrensweise des Beispiels 6 unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien. Das Hydrochlorid der Titel verbindung schmilzt bei 135–150°C (MK).
Beispiel 12
(7RS)-7-[N-(2, 2-Dicyclopropyl-ethyl)-N-propyl-amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[2,3-b]-2,3-dihydrofuran und dessen Dibenzoyltartrat (dl)
Allgemeines Verfahren A: (N-Alkylierung mit Hilfe eines Halogenderivats)
Man gibt zu einer Lösung von 1,3 (5,6 mMol) 7-(N-Propylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[2,3-b]-2,3-dihydrofuran in 20 ml Acetonitril bei 25°C 1,8 g (2,4 Äquivalente) K₂CO₃ und 1,2 Äquivalente 1-Iod-2,2-dicyclopropylethan. Man rührt während 2 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert die Lösung und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit CH₂Cl₂ auf, wäscht mit Wasser, trocknet über MgSO₄, filtriert und dampft zur Trockne ein. Man reinigt das erhaltene Produkt durch Flash-Chromatographie über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH: 95/5/0,5) und erhält die Base in Form eines Öls.
Man gibt zu 2,5 mMol der Base in Lösung in 40 ml Ethanol 47,2 ml (1 Äquivalent) einer 2%-igen Lösung von Dibenzoylweinsäure (dl) in Ethanol. Man rührt während 15 Minuten, dampft zur Trockne ein, kristallisiert den Rückstand aus Wasser, filtriert die Kristalle und trocknet sie. Das erhaltene Dibenzoyltartrat schmilzt bei 90–95°C (MK); Ausbeute: 40%
NMR (DMSO d6)
¹H-Spektrum
7,95 ppm (d, 4H); 7,65 ppm (t, 2H); 7,5 ppm (m, 4H); 6,9 ppm (s, 1H); 6,45 ppm (s, 1H); 5,7 ppm (s, 2H); 4,45 ppm (t, 2H); 3,5 ppm (m, 1H); 3,3–2,6 ppm (m, 10H); 2,15 ppm (m, 1H); 1,9–1,5 ppm (m, 5H); 0,85 ppm (t, 3H); 0,65 ppm (m, 3H); 0,35 bis 0,1 ppm (2m, 8H).
Beispiel 13
(7RS)-7-{N-[3-(4-Acetamidophenyl)-propyl]-N-propyl-amino}-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[2,3-b]-2,3-dihydrofuran und dessen Dibenzoyltartrat (dl)
Man erhält diese Verbindung nach der allgemeinen Verfahrensweise A des Beispiels 12, jedoch unter Ersatz des 1-Iod-2,2-dicyclopropylethans durch 3-(4-Acetamidophenyl)-1-iodpropan. Das erhaltene Dibenzoyltartrat schmilzt bei 130–134°C (K); Ausbeute: 61%.
Beispiel 14
(7RS)-7-[N-(3,3-Dicyclopropyl-propyl)-N-propyl-amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[2,3-b]-2,3-dihydrofuran und dessen Dibenzoyltartrat (dl)
Allgemeines Verfahren B
Stufe B1: Bildung des Amids
(7RS)-7-[N-(3,3-Dicyclopropyl-propionyl)-N-propyl-amino]-5,6,7,8,-tetrahydronaphtho[2,3-b]-2,3-dihydrofuran
Man gibt zu einer Lösung von 1,6 g (7,0 mMol) 7-(N-Propyl-amino)-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[2,3-b]2,3-dihydrofuran in 50 ml Dichlormethan und in Gegenwart von 2,4 ml (2 Äquivalenten) N,N-Diisopropyl-ethyl-amin bei 0°C eine Lösung von 1,7 g (10,3 mMol) 3,3-Dicyclopropyl-propionsäurechlorid. Man rührt über Nacht bei 25°C, verdünnt dann mit Wasser und extrahiert die organische Phase, welche man mit (1 N) HCl und dann mit H₂O wäscht. Man trocknet über MgSO₄, filtriert und dampft zur Trockne ein. Man erhält 4 g eines Produkts, welches man durch Flash-Chromatographie über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: CH₂Cl₂ 100%) reinigt unter Erhalt von 2,5 g des Amids in Form eines Öls. Ausbeute: 100%.
Stufe B2: Reduktion mit LiAlH₄
(7RS)-7-[N-(3, 3-Dicyclopropyl-propyl)-N-propyl-amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[2,3-b]-2,3-dihydrofuran und dessen Dibenzoyltartrat (dl)
Man gibt zu einer Suspension von 302 mg (8,0 mMol) LiAlH₄ in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei 0°C eine Lösung von 2,0 g (5,4 mMol) des Amids der Stufe B1 in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Man läßt die Temperatur auf 25°C ansteigen und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Dann hydrolysiert man mit Wasser, filtriert die Salze ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Man erhält 1,9 g eines Produkts, welches durch Flash-Chromatographie über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH: 95/5) gereinigt wird unter Erhalt von 1,6 g der Base in Form eines Öls.
Man gibt zu 800 mg der Base (2,2 mMol) in Lösung in 30 ml Ethanol 42, 5 ml (1 Äquivalent) einer 2 %-igen Lösung von Dibenzoylweinsäure (dl) in C₂H₅OH. Man rührt während 15 Minuten, dampft zur Trockne ein, kristallisiert den erhaltenen Rückstand, filtriert die Kristalle ab und trocknet sie. Man erhält 1,5 g des erwarteten Dibenzoyltartrats (dl). Schmelzpunkt (MK): 120-148°C; Ausbeute: 93%.
NMR (DMSO d6]
¹H-Spektrum
7,95 ppm (d, 4H); 7,65 ppm (t, 2H); 7,5 ppm (t, 4H); 6,9 ppm (s, 1H); 6,45 ppm (s, 1H); 5,7 ppm (s, 2H); 4,45 ppm (t, 2H); 3,5 ppm (m, 1H); 3,3 bis 2,6 ppm (m, 10H); 2,15 ppm (m, 1H); 1,9 bis 1,5 ppm (m, 5H); 0,85 ppm (t, 3H); 0,65 ppm (m, 3H); 0,35–0,1 ppm (2m, 8H).
Beispiel 15
(7RS)-7-[N-(2-Cyclopropyl-ethyl)-N-propyl-amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[2,3-b]-2,3-dihydrofuran und dessen Hydroiodid
Man erhält diese Verbindung unter Anwendung der allgemeinen Ver fahrensweise B des Beispiels 14.
Stufe B1
(7RS)-7-[N-(2-Cyclopropyl-acetyl)-N-propyl-amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[2,3-b]2,3-dihydrofuran
Man erhält die Verbindung unter Anwendung der allgemeinen Verfahrensweise B – Stufe B1 des Beispiels 14, jedoch unter Ersatz des 3,3-Dicyclopropylpropionsäurechlorids durch 2-Cyclopropylessigsäurechlorid. Ausbeute: 55%.
Stufe B2
(7RS)-7-[N-(2-Cyclopropyl-ethyl)-N-propyl-amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[2, 3-b]-2,3-dihydrofuran und dessen Hydroiodid
Man erhält die Verbindung nach dem allgemeinen Verfahren B – Stufe B2, des Beispiels 14, wobei man jedoch bei der Bildung des Salzes die Base in Chloroform löst und die 2%-ige Lösung von Dibenzoylweinsäure (dl) in C₂H₅OH durch eine Lösung von Iodwasserstoffsäure in Chloroform (0,15 N) ersetzt. Man kristallisiert das Produkt aus Ethylacetat aus. Das erhaltene Hydroiodid schmilzt bei 144–148°C (MK); Ausbeute: 40%.
NMR (DMSO d6)
¹H-Spektrum
6,95 ppm (s, 1H); 6,5 ppm (s, 1H); 4,4 ppm (t, 2H); 3,65 ppm (m, 1H), 3,4 bis 2,6 ppm (m, 10H); 2,2 bis 1,85 ppm (2m, 2H); 1,8 bis 1,5 ppm (m, 4H); 0,95 ppm (t, 3H); 0,75 ppm (m, 1H); 0,45 bis 0,15 ppm (2m, 4H).
Beispiel 16
(7RS)-7-[N-(2-Cyclopentyl-ethyl)-N-propyl-amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[2,3-b]-2,3-dihydrofuran und dessen Dibenzoyltartrat (dl)
Man erhält die Verbindung unter Anwendung der allgemeinen Verfahrensweise B – Stufe B1 und Stufe B2 des Beispiels 14.
Stufe B1
(7RS)-7-[N-(2-Cyclopentyl-acetyl)-N-propyl-amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[2,3-b]-2,3-dihydrofuran
Man erhält diese Verbindung unter Anwendung der allgemeinen Verfahrensweise B – Stufe B1 des Beispiels 14, jedoch unter Ersatz des 3,3-Dicyclopropyl-propionsäurechlorids durch 2-Cyclopentyl-essigsäurechlorid; Ausbeute: 100%.
Stufe B2
(7RS)-7-[N-(2-Cyclopentyl-ethyl)-N-propyl-amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[2,3-b]-2,3-dihydrofuran und dessen Dibenzoyltartrat (dl)
Man erhält diese Verbindung unter Anwendung der allgemeinen Verfahrensweise B – Stufe B2 des Beispiels 14. Das erhaltene Dibenzoyltartrat schmilzt bei 95–100°C (MK). Ausbeute: 59%.
NMR (DMSO d6)
¹H-Spektrum
7,95 ppm (d, 4H); 7,65 ppm (m, 2H); 7,5 ppm (m, 4H); 6,9 ppm (s, 1H); 6,45 ppm (s, 1H); 5,7 ppm (s, 2H); 4,45 ppm (t, 2H); 3,5 ppm (m, 1H); 3,1 ppm (t, 2H); 3,1 bis 2,6 ppm (2m, 8H); 2,15 ppm (m, 1H); 1,9 bis 1,4 ppm (m, 12H); 1,1 ppm (m, 2H); 0,85 ppm (t, 3H).
Beispiel 17
(7RS)-7-{N-[4-(p-Brom-benzamid)-butyl]-N-propyl-amino}-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[2,3-b]-2,3-dihydrofuran und dessen Hydrochlorid
Man löst 3,3 g (14,2 mMol) 7-(N-Propyl-amino)-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[2,3-b]-2,3-dihydrofuran in 80 ml 1,2-Dichlorethan, gibt 4,2 g (15,7 mMol) (p-Brom-benzamid)-butyraldehyd und dann 0,8 ml (14,2 mMol) Essigsäure zu. Man kühlt auf +10°C ab und gibt 4,5 g (21,3 mMol) Natriumtriacetoxyborhydrid zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Dann gibt man 100 ml Wasser zu, extrahiert die organische Phase, trocknet über MgSO₄, filtriert und dampft zur Trockne ein. Man erhält 7 g eines Produkts, welches man durch Flash-Chromatographie über Siliciumdioxid reinigt (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH: 95/ 5/0,5) unter Erhalt von 2 g der Base in Form eines Öls.
Man löst diese 2 g (4,1 mMol) der Base in 100 ml Ether und 20 ml Ethylacetat. Dann gibt man 2 ml (5,0 mMol) einer 2,5 N Lösung von Chlorwasserstoff in Ether zu. Man filtriert den ausgefallenen Feststoff ab, trocknet ihn und erhält 1,4 g des erwarteten Hydrochlorids, welches bei 100–115°C schmilzt (MK); Ausbeute: 20%.
NMR (DMSO d6)
¹H-Spektrum
10,1 ppm (m, NH+); 8,7 ppm (t, NH); 7,85 ppm (d, 2H); 7,7 ppm (d, 2H); 7,0 ppm (s, 1H); 6,5 ppm (s, 1H); 4,5 ppm (t, 2H); 3,6 ppm (m, 1H); 3,5 bis 2,7 ppm (m, 2H); 2,3 ppm (m, 1H); 2,0 bis 1,5 ppm (m, 7H); 1,0 ppm (t, 3H).
Beispiel 18
(7RS)-7-{N-[4-(Cyclohezylamid)-butyl]-N-propyl-amino}-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[2,3-b]-2,3-dihydrofuran und dessen Dibenzoyltartrat (dl)
Man bereitet diese Verbindung nach der in Beispiel 17 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Ersatz des 4-(p-Brombenzamid)-butyraldehyds durch 4-(Cyclohexylamid)-butyraldehyd. Das erwartete Dibenzoyltartrat schmilzt bei 108–111°C (MK); Ausbeute: 34%.
Beispiel 19
(7RS)-7-{N-[4-(p-Fluorbenzamid)-butyl]-N-propyl-amino}-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[2,3-b]-2,3-dihydrofuran und dessen Dibenzoyltartrat (dl)
Man bereitet diese Verbindung nach der in Beispiel 17 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Ersatz des 4-(p-Brombenzamid)-butyraldehyds durch 4-(p-Fluorbenzamid)-butyraldehyd. Das erwartete Dibenzoyltartrat schmilzt bei 108–114°C (MK); Ausbeute: 19%.
Beispiel 20
(7RS)-7-{N-[m-Trifluormethylbenzamid)-butyl]-N-propyl-amino}-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[2,3-b]-2,3-dihydrofuran und dessen Dibenzoyltartrat (dl)
Man bereitet diese Verbindung nach der in Beispiel 17 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Ersatz des 4-(p-Brombenzamid)-butyraldehyds durch 4-(m-Trifluormethyl)-butyraldehyd. Das Dibenzoyltartrat schmilzt bei 100– 105°C (MK); Ausbeute: 38%.
Beispiele 21–25
Nach der Verfahrensweise des Beispiels 17 bereitet man aus entsprechenden Ausgangsmaterialien die Verbindungen der nachfolgenden Beispiele:

21) (7RS)-7-{N-[4-(p-Cyanobenzamid)-butyl]-N-propyl-amino}-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[2,3-b]-2;3-dihydrofuran, dessen Dibenzoyltartrat bei 112–117°C (MK) schmilzt.
22) (7RS)-7-{N-[3-(p-Brombenzamid)-propyl]-N-propyl-amino}-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[2,3-b]-2,3-dihydrofuran, dessen Dibenzoyltartrat bei 116–124°C (MK) schmilzt.
23) (7RS)-7-{N-[4-(o-Brombenzamid)-butyl]-N-propyl-amino}-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[2,3-b]-2,3-dihydrofuran, dessen Dibenzoyltartrat bei 112–115°C (MK) schmilzt.
24) (7RS)-7-{N-[4-(p-Trifluormethylbenzamid)-butyl]-N-propyl-amino}-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[2,3-b]-2,3-dihydrofuran, dessen Dibenzoyltartrat bei 102– 108°C (MK) schmilzt.
25) (7RS)-7-{N-[3-(p-Cyanobenzamid)-propyl]-N-propyl-amino}-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[2,3-b]-2,3-dihydrofuran, dessen Dibenzoyltartrat bei 129–136°C (MK) schmilzt.

Beispiel 26
(7RS)-7-[N-(Cyclobutyl-ethyl)-N-propyl-amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[2,3-b]-2,3-dihydrofuran und dessen Dibenzoyltartrat (dl)
Allgemeine Verfahrensweise C
Stufe C1
(7RS)-7-[N-(2-Cyclobutyl-acetyl)-N-propyl-amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[2,3-b]-2,3-dihydrofuran
Man erhält diese Verbindung unter Anwendung der allgemeinen Verfahrensweise B – Stufe B1 des Beispiels 14, jedoch unter Ersatz des 3,3-Dicyclopropylpropionsäurechlorids durch 2-Cyclobutylessigsäurechlorid. Das erwartete Produkt schmilzt bei 84–86°C (K); Ausbeute: 41%.
Stufe C2
(7RS)-7-[N-(2-Cyclobutyl-ethyl)-N-propyl-amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[2,3-b]-2,3-dihydrofuran und dessen Dibenzoyltartrat (dl)
Man gibt zu 2,3 g (7,0 mMol) des Amids der Stufe Cl in Lösung in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran 2,6 ml (4 Äquivalente) BH₃·(CH₃)₂S (10 M). Man erhitzt die Mischung während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt auf 0°C ab und gibt vorsichtig 20 ml CH₃OH/HCl (2,2 N) zu. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, dampft dann die Reaktionsmischung zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in 100 ml Wasser auf, bringt durch Zugabe von (1 N) NaOH auf einen pH-Wert von 8 und extrahiert mit Ethylacetat. Man trocknet die organische Phase über MgSO₄, filtriert und dampft zur Trockne ein. Man erhält 2 g eines Produkts, welches man flash-chromatographisch über Siliciumdioxid reinigt (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH: 95/5) unter Erhalt von 1,2 g der Base in Form eines Öls.
Man gibt zu 500 mg der Base (1,6 mMol) in Lösung in 30 ml Ethanol 29,9 ml (1 Äquivalent) einer 2%-igen Lösung von Dibenzoylweinsäure (dl) in C₂H₅OH. Man rührt während 15 Minuten, dampft zur Trockne ein, kristallisiert den erhaltenen Rückstand aus Wasser, filtriert die Kristalle und trocknet sie. Man erhält 950 mg des erwarteten Dibenzoyltartrats. Schmelzpunkt (MK): 105–110°C; Ausbeute: 45 %.
NMR (DMSO d6)
¹H-Spektrum
7,95 ppm (d, 4H); 7,65 ppm (t, 2H); 7,5 ppm (t, 4H); 6,95 ppm (s, 1H); 6,45 ppm (s, 1H); 5,7 ppm (s, 2H); 4,45 ppm (t, 2H); 3,45 ppm (m, 1H); 3,1 ppm (t, 2H); 2,85 ppm (m, 4H); 2,85 bis 2,7 ppm (m, 4H); 2,25 bis 2,17 ppm (3m, 13H); 0,85 ppm (t, 3H).
Beispiel 27
(7RS)-7-[N-(2-Cyclohexyl-ethyl)-N-propyl-amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[2,3-b]-2,3-dihydrofuran und dessen Dibenzoyltartrat (dl)
Stufe C1
(7RS)-7-[N-(2-Cyclohexyl-acetyl)-N-propyl-amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[2,3-b]-2,3-dihydrofuran
Man erhält die Verbindung unter Anwendung der allgemeinen Verfah rensweise B – Stufe B1 des Beispiels 14, jedoch unter Ersatz des 3,3-Dicyclopropylpropionsäurechlorids durch 2-Cyclohexylessigsäurechlorid. Ausbeute: 95%
Stufe C2
(7RS)-7-[N-(2-cyclohexyl-ethyl)-N-propyl-amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[2,3-b]-2,3-dihydrofuran
Man erhält die Verbindung unter Anwendung der allgemeinen Verfahrensweise C – Stufe C2 des Beispiels 26. Schmelzpunkt (MK): 95–102°C; Ausbeute: 20%
NMR (DMSO d6)
¹H-Spektrum
8,00 ppm (d, 4H); 7,65 ppm (t, 2H); 7,5 ppm (m, 4H); 6,9 ppm (s, 1H); 6,45 ppm (s, 1H); 5,65 ppm (s, 2H); 4,45 ppm (t, 2H); 3,4 ppm (m, 1H); 3,1 ppm (t, 2H); 3,1 bis 2,6 ppm (m, 8H); 2,1 ppm (m, 1H); 1,7 bis 1,0 ppm (m, 5H); 1,4 bis 0,7 ppm (m, 11H); 0,8 ppm (t, 3H).
Beispiel 28
(7RS)-7-[N-(cis-2-Methylcyclopropyl-methyl)-N-propyl-amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[2,3-b]-2,3-dihydrofuran und dessen Dibenzoyltartrat (dl)
Man erhält diese Verbindung unter Anwendung der allgemeinen Verfahrensweise C, wie sie in Beispiel 26 beschrieben ist, jedoch unter Verwendung von cis-2-Methylcyclopropancarbonsäurechlorid anstelle von 2-Cyclobutylessigsäurechlorid in der Stufe C1. Das erwartete Dibenzoyltartrat schmilzt bei 95– 100°C (MK); Ausbeute: 38%.
Beispiel 29
(7RS)-7-{N-[2-(Biphenyl-4-yl)-ethyl]-N-propyl-amino}-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[2,3-b]-2,3-dihydrofuran und dessen Dibenzoyltartrat (dl)
Man erhält diese Verbindung unter Anwendung der allgemeinen Verfahrensweise C, wie sie in Beispiel 26 beschrieben ist, jedoch unter Verwendung von 2-(Biphenyl-4-yl)-essigsäurechlorid anstelle von 2-Cyclobutylessigsäurechlorid in der Stufe Cl. Das erwartete Dibenzoyltartrat schmilzt bei 100–105°C (MK); Ausbeute: 35%.
Beispiel 30
Pharmakologische Untersuchung
UNTERSUCHUNG DER BINDUNG DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN VERBINDUNGEN AN MENSCHLICHE REZEPTOREN D₂ UND D₃ EXPRIMIERT IN CHO-ZELLEN
1/ Material und Methode
– Zellkultur
Man transfektiert CHO-Zellen (Chinese Hamster Ovary) in stabiler Weise mit dem Gen, das für den menschlichen Dopaminrezeptor D₂ oder D₃ codiert, unter Anwendung literaturbekannter Methoden. Die nativen Zellen besitzen einen Mangel an dem Enzym DHFR (Dihydrofolat-Reductase). Man züchtet die Zellen im Wärmeschrank bei 37°C in einer feuchten Atmosphäre aus 5% CO₂ und 95% Luft. Die Transfektionen erfolgen unter Verwendung von Lipofectin (Gibco). Die mit dem menschlichen Rezeptor D₂ und dem Phleomycin-Resistenzgen co-transfektierten CHO-Zellen werden im Hinblick auf ihre Resistenz in Gegenwart dieses Antibiotikums in dem Kulturmedium selektioniert. Die mit dem menschlichen Rezeptor D₃ transfektierten Zellen werden in einem verarmten Hypoxanthin/Thymidin-Medium in Gegenwart von Methotrexat selektiert. Die Zusammensetzung der verwendeten Kulturmedien sind für CHO-D₂: DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium), welches mit 10% Kalbsfötenserum und Hypoxanthin/Thymidin ergänzt worden ist, und für CHO-D₃: DMEM, welches mit 10% dialysiertem Kalbsfötenserum ergänzt worden ist. Die Zellen werden beim Zusammenfließen geerntet und die Membranen präpariert.
– Membranpräparation
Nach einigen Minuten in Gegenwart von 0,2 % Trypsin gewinnt man die Zellen und zentrifugiert sie während 5 Minuten bei 2 000 g. Anschließend überführt man den Zentrifugenrückstand, den man erneut in 10 mM Tris-HCl-Puffer mit einem pH-Wert von 7,5, der 5 mM MgSO₄ enthält, durch eine Polytron^®-Vorrichtung.
Anschließend zentrifugiert man das Homogenisat während 15 Minuten bei 50 000 g und suspendiert den Zentrifugenrückstand erneut durch vorsichtige Ultraschallbehandlung in dem Inkubationspuffer der folgenden Zusammensetzung: 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, der 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl₂ und 5 mM MgCl₂ enthält. Anschließend teilt man die Membranen in aliquote Anteile auf und bewahrt sie bis zum Tag der Untersuchung bei –80°C auf.
– Bindungsuntersuchungen
Man bewirkt die Inkubation in Polypropylenröhrchen mit einem Endvolumen von 400 μl, welches folgendes enthält:
100 μl [¹²⁵]-Iodsulpride (Amersham)
bei Konzentrationen von 0,1 bzw. 0,2 nM bezüglich der Rezeptoren D₂ bzw. D₃.
100 μl Puffer (gesamte Röhrchen)
oder
100 μl Raclopride 10 μM (nichtspezifische Bindung)
oder
100 μl der Verbindung.
200 μl des Membranpräparats, welches die Rezeptoren D₂ oder D₃ in dem Puffer enthält, der mit 0,2 % BSA (Bovine Serum Albumine) versetzt worden ist.
Die Konzentrationsbereiche jeder Verbindung umfassen mindestens 7 Punkte, die dreifach bestimmt werden, wobei jede Untersuchung mindestens 2-mal wiederholt wird.
Die Inkubation, die während 30 Minuten bei 30°C durchgeführt wird, wird durch eine schnelle Filtration über der Brandle-Vorrichtung gestoppt, gefolgt von 3 aufeinanderfolgenden Spülungen mit dem Tris-HCl-Puffer mit einem pH-Wert von 7,4, der 120 mM NaCl enthält. Die gewonnenen Filter werden ansch1ießend im Gammazähler ausgezählt.
– Analyse der Ergebnisse
Man berechnet den iC₅₀-Wert, welcher der Konzentration entspricht, die eine 50%-ige Inhibierung des Radioliganden bewirkt, durch nichtlineare Regression (Prism Graph-Methode).
Der Ki-Wert wird durch die Formel Ki = IC₅₀/(1 + L/Kd) berechnet, worin L für die bei der Untersuchung angewandte Konzentration von [¹²⁵I]-Iodsulprid und Kd für seine Dissoziationskonstante stehen. Die Ergebnisse sind als pKi angegeben (pKi = –logKi). Bei den menschlichen Rezeptoren D₂ und D₃ betragen die Kd-Werte 0,5 bzw. 1,31 nM.
2/ Ergebnisse
Die Affinitäten von erfindungsgemäß besonders repräsentativen Verbindungen für den menschlichen Rezeptor D₃ sind in der nachfolgenden Tabelle angegeben.
Der Vergleich der Ergebnisse, die mit den untersuchten Verbindungen der vorliegenden Erfindung erhalten worden sind, mit jenen, die man mit den Produkten erhält, die in den Patenten EP 0 286 515 und 0 286 516 beschrieben sind, zeigt, daß die an den Substituenten der Aminfunktion durchgeführten Modifizierungen eine sehr signifikante Steigerung der Wirkung mit sich bringen, was die Affinität für die Rezeptoren D₃ betrifft.
Weiterhin zeigen sämtliche Produkte der vorliegenden Erfindung Affinitäten für den Rezeptor D₂, die um den Faktor 10 bis 100 geringer sind als jene für den Rezeptor D₃, was nicht der Fall ist bei den Produkten, die in den Patenten EP 0 286 515 und 0 286 516 beschrieben sind. Entsprechendes gilt für das Vergleichsprodukt AJ 76, welches nur eine Selektivität von 2 für den Rezeptor D₃ gegenüber dem Rezeptor D₂ aufweist.

Claims

Aminierte Verbindungen von 5,6,7,8-Tetrahydronaphtho[2,3-b]furan und Indano[5,6-b]furan der Formel I:
in der: A-B CH=CH oder CH₂-CH₂ bedeutet; n Null oder 1 bedeutet; und Y: – eine ω-(Cycloalkyl)-alkyl-, ω-(Methylcycloalkyl)-alkyl- oder ω,ω-(Dicycloalkyl)-alkyl-Gruppe, bei der jede Cycloalkylgruppe 3 bis 7 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette umfaßt; oder – eine Gruppe der Formel:
in denen: p eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 einschließlich, R₁ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe oder eine Methoxygruppe, R₂ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine (C₁-C₅)-Alkoxygruppe oder eine Phenylgruppe oder eine Gruppe der Formel: -NH-CO-CH₃, -NH-CO-CF₃ und -NH-SO₂-CH₃, und R₃ ein Halogenatom oder eine (C₁-C₅)-Alkoxygruppe, Trifluormethylgruppe, Cyanogruppe, Phenylgruppe, p-Aminophenyl- oder p-Acetylphenyl-Gruppe darstellen; bedeutet; in racemischer Form oder in Form der optischen Isomeren, und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (7RS)-7-{N-[3-((3H-indol-2-on-5-yl)propyl]-N-propyl-amino}-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[2,3-b]-2,3-dihydrofuran.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (7RS)-7-[N-(2-cyclopentyl-ethyl)-N-propyl-amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[2,3-b]-2,3-dihydrofuran und dessen Dibenzoyltartrat (dl).
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (7RS)-7-{N-[3-(4-acetamidophenyl)propyl]-N-propyl-amino}-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[2,3-b]-2,3-dihydrofuran und dessen Dibenzoyltartrat (dl).
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (7RS)-7-{N-[4-(p-fluorbenzamid)-butyl]-N-propyl-amino}-5,6,7,8-tetrahydronaphtho[2,3-b]-2,3-dihydrofuran und dessen Dibenzoyltartrat (dl).
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein sekundäres Amin der Formel II:
in der A-B und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit – entweder einer Halogenverbindung der Formel III: X-CH₂-Y (III)in der Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und R ein Chlor-, Brom- oder Iod-Atom bedeutet, in alkalischem Medium umsetzt; – oder mit einer Verbindung der Formel IV:
in der Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, in einem reduzierenden Medium umsetzt; – oder mit einer acylierenden Verbindung der Formel V:
in der: Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und Z eine Hydroxygruppe oder ein Chloratom bedeutet, umsetzt, und die erhaltene Verbindung der Formel VI:
in der A-B, n und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, reduziert.
Pharmazeutische Zubereitungen für die Behandlung der Parkinsonschen Krankheit, von Gedächtnisstörungen, von Störungen, die mit dem Drogenmißbrauch verknüpft sind, von Depressionen und psychotischen Zuständen, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zusammen mit einem oder mehreren geeigneten pharmazeutischen Trägermaterialien.