DD296921A5 - Verfahren zur herstellung von piperazinderivaten - Google Patents
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- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten der allgemeinen Formel, worin X fuer CO2, OCO, OCO2, N(R7)CO, NHNHCO, ON(R7)CO, * N(R7)CO2, OCON(R7) oder N(R7)CON(R8) steht; R1 bis R8 verschiedene Bedeutungen besitzen; n fuer einen der ganzzahligen Werte 1, 2, 3, 4 oder 5 steht; oder von pharmazeutisch vertraeglichen Salzen davon, mit der Maszgabe, dasz, wenn X fuer CON(R7) und R7 eine Alkylgruppe bedeutet, R6 nicht gleichzeitig ein 2-Pyrimidinylrest ist. Diese Verbindungen wirken als antidepressive und/oder anxiolytische Mittel. Formel{Verfahren; Herstellung; Piperazinderivate; tertiaere Alkylgruppen; 5-HT1A-Rezeptoren; D2-Rezeptoren; anxiolytisches Mittel; antidepressives Mittel; antipsychotisches Mittel; pharmazeutisches Mittel}
Description
Darlegung des Wesens der Erfindung
Die Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten bereitzustellen, welche die folgende allgemeine Formel besitzen:
N-R6
R1 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet;
R2 und R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder zusammen einen Polymethylenrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-Norbonen-2-yl Rest bilden;
XfUr-CO2-,-OCO-,-OCO2-,-N(R7)CO-,-NHNHCO-,-ON(R7)CO-,-CON(R7K-N(R7ICO2-,-OCON(R7)-oder-N(R7JCON(R8)-steht,
worin R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl-, Benzyl-, oder einen substituierten Phenyl-oder substituierten Benzylrest bedeuten, worin dieSubstituenten ausgewählt sind unter einer Halogruppe, einem Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einem Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Cyano-, Nitro- oder Perhalomethylgruppe;
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl-, Benzyl-, substituierten Phenyl- oder substituierten Benzylrest bedeutet, worin die Substituenten ausgewählt sind unter einem Hydroxylrest, einem Halorest, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einem Trifluormethyl-. Nitro-oder einem Cyanorest, einer Carbalkoxygruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, einem Carboxamidorest, einem Aminorest, einem Alkylaminorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einem Dialkylaminorest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen;
R5 einen Phenyl-, Benzyl-, 2-, 3-, oder 4-Pyridinyl-, 2-Pyrimidinyl- oder einen 2-Pyrazinylrest bedeutet, wobei jeder dieser Reste substituiert sein kann mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt unter einem Hydroxylrest, einem Halorest, einem Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einem Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einem Trifluormethyl-, Nitro- oder Cyanorest, einem Carbalkoxyrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, einem Carboxamidorest, einem Aminorest, einem Alkylaminorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einem Dialkylaminorest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen; und η für einen der ganzzahligen Werte 1,2,3,4 oder 5 steht;
oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, mit der Maßgabe, daß, wenn XfUr-CON(R7)- steht und R7 eine Alkylgruppe bedeutet, R6 nicht gleichzeitig einen 2-Pyrimidinylrest bedeutet.
Hinsichtlich der Wirtschaftlichkeit der Produktion und des Aktivitätsprofiles besitzen bevorzugte Verbindungen die folgende allgemeine Formel (
R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet;
R2 und R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder zusammen eine Polymethylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 5-Norbonen-2-yl-Gruppe bilden;
XfUr-CO2-, -OCO-, -OCO2-, -N(R7)CO-,-NHNHCO-, -ON(R7ICO-, -CON(R7K -N(R7ICO2-, -OCON(R7)- oder -N(R7)CON(R8)-stehen;
worin R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Benzyl-, substituierte Phenyl- oder substituierte Benzylgruppe bedeuten, worin die Substituenten ausgewählt sind und unter einem Halorest, einem Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einem Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe oder eine Perhalomethylgruppe;
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; R5 ein Wasserstpffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Benzyl-, p-Hydroxyphenyl-, p-Methoxyphenyl, o-Methoxyphenyl-, p-Chlorphenyl- oder eine p-Fluorphenylgruppe bedeutet;
R6 eine Phenylgruppe, eine 2-Alkylphenylgruppe, worin der Alkylsubstituent 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt, eine 2-Alkoxyphenylgruppe, worin der Alkoxysubstituent 1 bis 6 Kohlenstoffatome, eine 2-Halophenyl-, 2-Cyanophenyl-, 2-Nitrophenyl-, 2-Perhalomethylphenyl-, Benzyl-, 2-, 3- oder 4-Pyridinyl-, 2-Pyrimidinyl oder eine 2-Pyrazinylgruppe bedeutet;
η für einen der ganzzahligen Werte 1,2,3,4 oder 5 steht;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, mit der Maßgabe, daß, wenn X für-CON(R7)- steht und R7 ein Alkylgruppe bedeutet, R6 nicht gleichzeitig eine 2-Pyrimidinylgruppe bedeutet.
Der hierin bezeichnete Halosubstituent kann ein Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodrest sein, wobei die Chlor-, Brom- und Fluorsubstituenten bevorzugt sind. Niedrigalkyl- und Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind im gesamten Molekül bevorzugt. Die pharmazeutisch verträglichen Salze werden in herkömmlicher Weise aus Säuren, wie der Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Methansulfon-, Salpeter-, p-Toluolsulfon-, Essig-, Zitronen-, Malein-, Bernsteinsäure usw. hergestellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen in Abhängigkeit vom Substitutionsmuster der Reste R1, R2, R3, R4 und R5 chirale Zentren auf. Die in diesen Positionen erzeugten Isomere können getrennt und isoliert werden oder auf direktem Weg aus Reaktanden mit bekannter oder ähnlicher Konfiguration mit Hilfe bekannter Verfahren hergestellt werden. Eine hochselektive 5-HT1 A-Rezeptorbindung konnte mit denjenigen erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten werden, worin R5 einen Alkylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls substituierten Phenyl- oder Benzylrest bedeutet. Diese Verbindungen zeigen lediglich eine schwache relative Bindung an die D2- und α,-Rezeptoren. Die selektive anxiolytische Aktivität dieser Verbindungen konnte als solche eindeutig gezeigt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit Hilfe unterschiedlicher herkömmlicher Verfahren aus käuflich erhältlichen Ausgangsmaterialien oder aus, mit Hilfe herkömmlicher Techniken darstellbaren, Reaktanden hergestellt werden. Beispielsweise können die gewünschten tertiären Butylharnstoffderivate, Carbamate und Carbonate durch Umsetzung eines tert-Alkylamins odertert-Alkylalkohols mit einem geeigneten Piperazinylalkohol oder Piperazinylalkylamin in Gegenwart von Phosgen oder einem geeigneten Phosgenäquivalent, wie z.B. Trichlormethylchlorformiat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid hergestellt werden:
R1 R2 C— NH2
R3
R1
R2-
-N=C = O
R3
R4. R5
ν /
HO (CH2)H-N N-R6
N-R6
Harnstoffderivat " <
Die gewünschten Ester werden durch Umsetzung eines in geeigneter Weise substituierten Piperazinylalkohols mit einem Säurehalogenid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. CH2CI2, in Gegenwart eines Sau reakzeptors, wie z. B. Triethylamin, hergestellt.
R1
R2 C—COCl
R3
R4 R5
V/ y ^ Et3N
HO (CH2)ST-N N-R6 *
\ / CH2Cl2
R4 R5
R1
R2-
(CH2)^- N N— R6
R3
Ester
Die gewünschten α-substituierten Carboxamide können durch Umsetzung eines in geeigneter Weise substituierten N-Benzylpiperazinylalkylamins mit einem Säurehalogenid in Methylenchlorid und in Gegenwart von Triethylamin zu der N-Benzylcarboxamid-Zwischenstufe umgesetzt werden, welche debenzyliert und mit einem geeigneten Aryl- oder Heteroarylhalogenid substituiert wird:
R2—c—cci+ ν/
I H N (CH
R3
)- N N
Et3N
CH2Q2
R2—C I R3
R2—
R3
R4 R5
(CH2)-N N
R5
(CH2)-N^ N
(H2)PlZC
R2—
Et3N1DMF
R4 R5
R4 R5
(CH2)- N NH
Cl-R6
R2—
N-R6
I H
R3
Carboxamid
Die reversen Ester, Amide und Carbamate können in dergleichen Weise mit den Reaktanden umgekehrter Funktionalität hergestellt werden.
Beispielsweise wird in einem Verfahren zur Herstellung des reversen Amides, worin X für-NR7CO- steht, ein Amin der allgemeinen Formel
R1
R2—C-NH-R7
R3 mit einer Säure der allgemeinen Formel
R4 R5
HOOC-C (CH2)S-N N-R6
oder mit einem acylierenden Derivat davon acyliert. Beispiele für acylierende Derivate sind Säurehalogenide (z. B. Säurechloride), Azide, Anhydride, Imidazolide (z. B. hergestellt aus Carbonyldiimidazol), aktivierte Ester oder O-Acylharnstoffderivate, hergestellt aus Carbodiimid, wie z. B. ein Dialkylcarbodiimid und insbesondere Dicyclohexylcarbodiimid. Vorzugsweise wird das Amin mit der Säurein Gegenwart eines Kopplungsmittels, wie z.B. 1,1'-Carbonyldiimidazol, iso-Butylchlorformiat oder Diphenylphosphinylchlorid acyliert. Die Hydrazide und Hydroxamate werden in gleicher Weise aus den substituierten Hydrazinen oder substituierten Hydroxylaminen und den gewünschten Carbonsäuren hergestellt.
Ein erfindungsgemäßer reverser Ester (d. h. eine Verbindung, worin X für -OCO- steht) kann durch Veresterung der obengenannten Säure mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
R1
R2—COH
R3
hergestellt werden. Die Veresterung kann mit Hilfe von allgemeinen, aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren durchgeführt werden.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt die Alkylierung eines Piperazins der allgemeinen Formel
N-R6
mit einem Alkylierungsmittel, welches die folgende Gruppe trägt R1 R4 R5
I R\ /
R2 C—X-C-(CH2)n-
R3 Das Alkylierungsmittel kann beispielsweise eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel sein
R1 R4 R5
I R\ /
R2 C— X— C — (CH2)n-Z
R3
worin Z eine Abgangsgruppe, wie z.B. ein Halogenatom oder eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe, bedeutet. Wenn η für steht, dann kann das Alkylierungsmittel eine ungesättigte Verbindung der folgenden allgemeinen Formel sein
R1 R2 C-X-CR5 = CH2 j
R3
und die Verbindungen werden in einer Michael-Reaktion umgesetzt. Die Reaktion kann bei erhöhter Temperatur in Gegenwart eines Alkohols durchgeführt werden.
Die erfindungsgemäßen Amide, worin X für-NH-CO- steht, können mit Hilfe eines anderen Verfahrens hergestellt werden, welches die Umsetzung eines Nitrits der allgemeinen Formel
R\ /' Γ
NC C (CH2)-N N-R6
mit einem tertiären Alkohol der allgemeinen Formel R1
R2— C-OH
R3
unter sauren Bedingungen, wie bei einer Ritter-Reaktion, umfaßt. >
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen reversen Amide, worin η für 1 steht, umfaßt die Entschwefelung einer schwefelhaltigen Verbindung der allgemeinen Formel:
R1 '
I U A""\
R2- C-NHCO-CHR5-C—N N-R6
I V_^
R3
Die Entschwefelungsreaktion kann in Gegenwart eines Nickelkatalysators durchgeführt werden. Die schwefelhaltige Verbindung kann über eine Willgerodt-Reaktion hergestellt werden, in der beispielsweise ein Arylalkylketon der allgemeinen Formel CH3CO-R5 mit Schwefel und einem Piperazin der allgemeinen Formel
HN N-R6
umgesetzt wird und das resultierende Thioamid mit einer Base und mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel R1
R2— C-NCO
R3
behandelt wird.
Die eben beschriebenen Verfahren können so durchgeführt werden, daß die erfindungsgemäße Verbindung entweder in Form der freien Base oder in Form eines Säureadditionssalzes anfällt. Erhält man die erfindungsgemäße Verbindung in Form des Säureadditionssalzes, so kann man die freie Base durch Basifizierung einer Lösung des Säureadditionssalzes herstellen. Ist dagegen das Produkt des Verfahrens eine freie Base, so kann ein Säureadditionssalz, insbesondere ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz dadurch hergestellt werden, daß man die freie Base in einem geeigneten organischen Lösungsmittel löst und die Lösung mit Hilfe konventioneller Verfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen aus den Basenkomponenten mit einer Säure behandelt.
Die folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung:
Ausführungsbeispiele
N-(1,1-Dimethylethyl)-N1-[4-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]butyl]harnstoff Zu einer Suspension von tert-Butylamin (0;4g, 0,005 Mol) in 50ml trockenem Methylenchlorid gibt man unter einer Stickstoffatmosphäre Triethylamin (1,2g, 0,1 Mol) hinzu. Die resultierende Lösung erhitzt man 30 Minuten auf Rückflußtemperatur, gibt anschließend über eine Spritze Trichlormethylchlorformiat (0,57g, 0,002 Mol) tropfenweise hinzu und erhitzt die resultierende Suspension 3 Stunden auf Rückflußtemperatur. Das Reaktionsgemisch kühlt man anschließend auf Zimmertemperatur ab und gibt zu der kalten Lösung eine Lösung von 2-[4-(2-Methyoxyphenyl)-1-piperazinyl]butylamin (1,5g, 0,005 Mol) in 15ml trockenem Methylenchlorid, gefolgt von einer Zugabe von zwei Äquivalenten Triethylamin (1,2 g, 0,01 Mol). Das resultierende Gemisch rührt man über Nacht bei Zimmertemperatur. Das Reaktionsgemisch verdünnt man mit Methylenchlorid auf 200ml, wäscht mit 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und konzentriert im Rotationsverdampfer, wobei man ein gelbes Öl erhält. Das gewünschte Produkt (TLC auf Silicagel mit 20% Methanol in Ethylacetat als Lösungsmittelgemisch, Rf = 0,41) isoliert man durch Gravitationschromatographie über Silicagel und setzt zum Hydrochloridsalz um, wobei man 0,33g der Titelverbindung in Form des Trihydrochlorids erhält, Smp. = 167-169°C.
Elementaranalyse für: C20H34N4O2 · 3HCI Berechnet: C50,90; H7,90; N11,87 Gefunden: C51,04; H8,04; N 11,75
Beispiel 2 N-[4-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]butyl]-2,2-dimethylpropanamid
Zu einer gerührten Lösung von 4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinylbutanamin (1,71 g, 0,006 Mol) und Triethylamin (0,8g, 0,008 Mol) in 50 ml Methylenchlorid gibt man Pivaloylchlorid (0,78g, 0,006 Mol) und rührt über Nacht bei Zimmertemperatur. Die Methylenchloridlösung wäscht man mit Wasser, trocknet über wasserfreiem MgSO4 und dampft bei vermindertem Druck ein. Das gewünschte Produkt isoliert man durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) über Silicagel (unter Verwendung eines Gradienten aus 10% Ethylacetat in Hexan bis 10% Methanol in Ethylacetat) und setzt zum Dihydrochloridsalz um (0,95g, 38%), Smp. = 191-196°C.
Elementaranalyse für: C20H33N3O2 2HCI '/2H2O Berechnet: C 55,94; H 8,22; N 9,79 Gefunden: C56,03; H 8,24; N 9,89
2,2-Dimethy[propionsäure-2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethylester Pivaloylchlorid (15,0g, 0,124 Mol) und Triethylamin (13,1 g, 0,13 Mol) rührt man mit 1-Bromethanol (15,5g, 0,124 Mol) in CH2CI2 bei Zimmertemperatur. Das gewünschte Produkt, 2-Bromethylpivalat, wird zur Umsetzung im folgenden Verfahren isoliert. Zu einer gerührten Lösung von N-(2-Methoxyphenyl)piperazin (3,64g, 0,019 Mol) und Triethylamin (6g, 0,06 Mol) in 80 ml DMF gibt man 2-Bromethylpivalat (4g, 0,019 Mol). Das Reaktionsgemisch rührt man über Nacht bei Zimmertemperatur. Man entfernt DMF bei vermindertem Druckund löst den Rückstand in 100 ml Methylenchlorid. Die organische Phase wäscht man mit Wasser, trocknet (wasserfreies Na2SO4) und dampft ein. Das gewünschte Produkt wird durch preparative HPLC abgetrennt und in das Dihydrochloridsalz überführt, Smp. = 193-195°C.
Elementaranalyse für: C18H28N2O3 · 2HCI Berechnet: C54,96; H7,63; N7,12; Cl 18,07 Gefunden: C54,94; H7,52; N6,97; Cl 17,69
Beispiel 4 2,2-Dimethylpropionsäure-3-[4-(2-methoxyphenyI)-1-piperazinyl]propylester Zu einer gerührten Lösung von 3-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]propanol (4,76g, 0,019 Mol) und Triethylamin (6g, 0,06 Mol) in 100 ml Methylenchlorid gibt man Pivaloylchlorid (2,28g, 0,019 Mol) hinzu und setzt über Nacht den Rührvorgang bei Zimmertemperatur fort. Die organische Phase wäscht man mit Wasser, trocknet (wasserfreies Na2SO4) und dampft ein. Die Titelverbindung isoliert man durch präparative HPLC und wandelt sie in das Dihydrochloridsalz um, Smp. = 202-2040C. Elementaranalyse für: C19H30N2O3 · 2HCI Berechnet: C 56,01; H 7,86; N 6,87 Gefunden: C56,13; H 8,09; N 6,73
2,2-Dimethylpropionsäure-3-[4-(2-chlorphenyl)-1-piperazinyl]propylester
Die Titelverbindung stellt man unter Befolgung des in Beispiel 4 angegebenen Verfahrens her, mit der Ausnahme, daß 3-[4-(2-ChlorphenyU-piperazinJpropanol (4,89g, 0,019 Mol) anstelle von 3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinyl]propanol verwendet wird.
Die Titelverbindung wird in das Hydrochloridsalz überführt, Smp. = 186-188°C.
Elementaranalyse für: C18H27N2O2 · HCI Berechnet: C 57,06; H 7,46; N 7,46 Gefunden: C 57,73; H 7,06; N 7,13
2,2-Dimethylpropionsäure-3-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]propylester
Man rührt Pivaloylchlorid (15,0g, 0,124 Mol) und Triethylamin (13,1 g, 0,13 Mol) zusammen mit 1-Brompropanol (17,3g, 0,124 Mol) in CH2CI2 bei Zimmertemperatur. Das gewünschte Produkt (3-Brompropylpivalat) wird isoliert und im folgenden Verfahren verwendet.
Zu einer gerührten Lösung von N-(2-Pyrimidinyl)piperazindihydrochlorid (4,25g, 0,0179 Mol) und Triethylamin (6,06g, 0,06 Mol) in DMF gibt man 3-Brompropylpivalat (4,0g, 0,0179 Mol) und rührt die Lösung über Nacht bei Zimmertemperatur. Das Lösungsmittel dampft man ab und löst den Rückstand in CH2CI2. Den CH2CI2 Extrakt wäscht man mit Wasser, trocknet (wasserfreies Na2SO4) und dampft ein, wobei man 9,0g der gereinigten Titelverbindung erhält. Nach Reinigung durch HPLC und Umsetzung zum Dihydrochlorid mit salzsaurem Äther erhält man das Produkt, Smp. = 178-1800C.
Elementaranalyse für: C16H26N4O2 · 2HCI · H2O Berechnet: C48,36; H7,55; N 14,10 Gefunden: C48,00; H7,08; N 13,70
Beispiel 7 (R)-N-[1-Methyl-2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]trimethylacetamid Zu einer gekühlten Lösung von t-Butoxycarbonyl-D-alanin (9,45g, 0,05 Mol) und 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin (9,6g, 0,05 Mol) in 125 ml CH2CI2 gibt man Diethylcyanophosphonat (8,34ml, 0,055 Mol) in 50 ml CH2CI2 innerhalb von 30 Minuten hinzu, gefolgt von einerZugabe von Triethylamin (7,37 ml,0,055 Mol) in 50ml CH2CI2 innerhalb von 15 Minuten. Nach 2,5 Stunden wäscht man die Lösung mit Wasser (2x 100ml) und K2CO3 (2x 100 ml einer 10%igen wäßrigen Lösung), trocknet über wasserfreiem K2CO3 und dampft zu einem Öl ein. Das ungereinigte 1-(t-Butoxycarbonyl-D-alanyl)-4-(2-methoxypheny!)piperazin rührt man in 200ml einer Lösung von 4,5N HCI in Ethylacetat 1 Stunde bei Zimmertemperatur, verdünnt mit 400ml wasserfreiem Diethylether, filtriert, wäscht und trocknet im Vakuum. Das 1-D-Alanyl-4-(2-methoxyphenyl)-piperazindihydrochlorid rührt man in 200ml wasserfreiem THF, behandelt mit 225 ml 1M BH3 in THF und erhitzt 3,5 Stunden auf Rückflußtemperatur. Nach Abkühlen im Eis wird die Reaktion mit 140ml einer wäßrigen HCI-Lösung (2N) gestoppt und 18 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. THF entfernt man in einem Rotovapor®, die wäßrige Lösung basifiziert man mit 6 N Natriumhydroxid und extrahiert das Amin in Diethylether. Die Ätherlösung trocknet man über wasserfreiem K2CO3, filtriert und säuert mit 4,5 HCI in Ethylacetat an. Das Salz filtriert man ab, wäscht mit Diethylether, wandelt mit 2 N NaOH in die freie Base um und extrahiert mit Diethylether. Nach Trocknen der Lösung und Eindampfen erhält man (R)-1-Methyl-2-[4-(2-methoxphenyl)-piperazinyl]-ethylamin in Form eines Öls (11,8g, 94,7% auf der Basis von BOC-D-Alanin). Eine Probe davon setzt man zum Trihydrochloridsesquihydrat um, Smp. = 219-2210C; [a]D 25 = -26,4c = 0,99MeOH. 1H NMR (DMSO-d6) δ:/ 1,32 (d, 3H), 3,8 (s, 3H), 6,9-7,0 (m,4H), im IR konnten keine Carbonyl-Peaks beobachtet werden.
Elementarenalysefür: C14H23N3O-3HCI · 1,5H2O Berechnet: C43,59; H7,58; N 10,89 Gefunden: C43,47; H7,08; N 10,57
(R)-[1-Methyl-2-[4-(2-methoxphenyl)-1-piperazinyl]ethylamin (2,49g, 0,01 Mol) und Trimethylessigsäure (2,04g, 0,02 Mol) in 25 ml CH2CI2 werden im Eis gekühlt und mit Diethylcyenophosphat (3,26g, 3,1 ml, 0,02 Mol) in 10 ml CH2CI215 Minuten behandelt, gefolgt von einer 15minütigen Behandlung mit N-Methylmorpholin (2,02g, 2,2ml, 0,02 Mol) in 10ml CH2CI2. DieReektion beobachtet man mit Hilfe der TLC. Die Reaktion war nach 2 Stunden im wesentlichen beendet. Man rührt über Nacht und wäscht anschließend die Lösung mit 2 N NaOH (2x 50ml) und Wasser (2x 50ml) und trocknet (wasserfreies K2CO3). Das Produkt isoliert man mit Hilfe von Trockensäulenchromatographie (dry column chrometography) auf Silicagel (300g) und Entwicklung mit Ethylacetat. Die produkthaltige Fraktion (R(0,54, uniplate [1 Peek], Ethylacetat) dampft man ein, wobei man 3,35g (98% Ausbeute) eines Öls erhält, das man in 150ml wasserfreiem Diethylether löst und mit 4,5N HCI in Ethylacetat ausfällt, Smp. = 185-188°C. Durch Umkristallisation einer kleinen Probe eus Methanol und Diethyläther wird der Schmelzpunkt nicht geändert. IR1650cm"1.1H NMR (DMSO d6) δ: 1,1 (d, 12H),3,7 (s,3H),7,0 (m,4H) [a]D 25 = -11,67, c 1,03MeOH.
Elementarenalyse für: CigH31N3O2 · 2HCI Berechnet: C56,15; H8,18; N10,34; Cl 17,45 Gefunden: C55/76; H7,98; N 9,98; Cl 17,16
N-2-(4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazin)ethyl-2,2-dimethylpropanamid
Zu einer Lösung von 2-(4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazin)ethylamin (3,00g, 0,0127 Mol) in CH2CI2 (80ml) gibt men Triethylacetylchlorid (1,6ml, 1,6g, 0,013 Mol) und Triethylemin (2,0ml, 2,8g, 0,027 Mol) nacheinender hinzu. Die Lösung rührt man 24 Stunden bei Zimmertemperatur. Die Lösung wäscht man mit H2O und anschließend mit Kochsalzlösung und trocknet mit MgSO4. Nach Abdampfen des CH2CI2 erhält men 4,25g des Rohproduktes. Durch Reinigung mittels Fleshchromatographie (Silicagel, Hexan, EtOAc, MeOH) erhält man die freie Base in reiner Form, 1,19g. Zusätzlich erhält man 2,29g eines leicht verunreinigten Produktes. Durch Behendlung der reinen Probe mit HCI in EtOH erhält man das Dihydrochlorid der Titelverbindung 1,13g, Smp. 243-2440C.
Elementaranalyse für: C18H29N3O2 · 2HCI Berechnet: C55,10; H7,96; N 10,71 Gefunden: C 54,78; H 8,05; N 10,56
Beispiel 9 N-(1,1-Dimethylethyl}-4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinacetamid
Zu einer Lösung von t-Butylchloracetamid (3,51 g, 0,0235 Mol) in DMF (150-20OmI) gibt man nacheinander 1-(2-MethoxyphenyOpiperazinhydrochlorid (5,35g, 0,0234 Mol) und Triethylamin (6,85ml,4,97g, 0,0491 Mol) hinzu. Die Lösung rührt man 4 Stunden bei 900C. DMF verdampft man bei vermindertem Druck ab. Den Rückstand verteilt man zwischen CH2CI2 und H2O. Die wäßrige Phase extrahiert man einmal mit CH2CI2. Die vereinigten organischen Phasen wäscht man einmal mit einer geringen Menge H2O und trocknet mit MgSO,). Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man das Rohprodukt (6,24g), welches durch Flash-Chromatographie (Silicagel, EtOAc, Hexan) gereinigt wird, wobei man die freie Base (4,8 g) erhält. Nach Behandeln mit HCI in EtOH erhält man die Titelverbindung in Form des Dihydrochlorids, Smp. = 105°C (3,97 g, 43%).
Elementaranalyse für: C,7 H27N3O2 · 2HCI · H2O Berechnet: C 51,51; H 7,88; N 10,670 Gefunden: C51,59; H8,16; N 10,39
Zu einer Suspension von t-Butylaminhydrochlorid (hergestellt durch Behandlung einer Et2O Lösung von t-Butylamin [2,7 ml, 1,9g, 0,026 Mol] mit HCI) in einer Lösung von 3-Brompropionsäurechlorid (4,47 g, 0,0261 Mol) mit CH2CI2 (145 ml) gibt man bei Zimmertemperatur innerhalb von 10-15 Minuten N,N-Isopropylethylamin (9,1ml, 6,8g, 0,052 Mol) hinzu. Die Lösung rührt man 2,5-3 Stunden bei Zimmertemperatur. Wenige Milliliter N,N-Diisopropylethylamin gibt man bis zur Herstellung einer homogenen Lösung hinzu. Die Lösung wäscht man 2x mit verdünnter HCI und 1 χ mit H2O, trocknet mit MgSO4 und dampft ein, wobei man 3,34g N-tert.-Butyl-3-brompropanamid und N-tert.-Butylacrylamid (annähernd 36 bzw. 64Gew.-%) erhält. Das Reaktionsgemisch nimmt man in EtOH auf (200 ml) und gibt zu der Lösung der Amide 1-(2-Pyrimidinyl)-piperazindihydrochlorid (6,82g, 0,0288 Mol) und Natriumacetat (4,72g, 0,0575 Mol) hinzu. Das Gemisch erhitzt man 8 Tage auf Rückflußtemperatur. Das Lösungsmittel dampft man ab. Den Rückstand verteilt man zwischen CH2CI2 und wäßriger Na2CO3 Lösung. Die CH2CI2 Phase wäscht man mit wäßriger NaCI Lösung und trocknet mit MgSO4. Nach Abdampfen des CH2CI2 erhält man 5,61 g der ungereinigten Verbindung, welche durch HPLC gereinigt wird, wobei man 4,13g derfreien Base erhält. Durch Behandeln mit HCI in EtOH erhält man die Titelverbindung, 4,48g (46%), Smp. 220-222°C.
Elementaranalyse für: C15H25N5O 2HC11/2 H2O Berechnet: C48,25; H7,55; N 18,76 Gefunden: C48,42; H7.45; N 18,62
Beispiel 11 2,2-Dimethylpropionsäure-2-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]ethylester
Folgt man dem Verfahren von Beispiel 3, mit der Ausnahme, daß N-(2-Pyrimidinyl)piperazin anstelle von N-(2-Methoxyphenyl)piperazin verwendet wird, so erhält man die Titelverbindung, welche mit salzsaurem Äther in das Dihydrochloridsalz überführt wird, Smp. = 185-187°C.
Elementaranalyse für: C15H24N4O2 · 2HCI Berechnet: C49,32; H7/12; N 15,34 Gefunden: C 38,24; H 3,69; N 37,87
Beispiel 12 tert.-Butyl-3-[1-[4-(2-methoxyphenyI)piperazinyl]]-2-phenylpropanoat
Eine gerührte Suspension von 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid (3,28g, 12,8 mMol) in Toluol (20 ml) behandelt man unter einer Stickstoffatmosphäre mit Atropasäure (1,80g, 12,2 Mol), behandelt mittert.-Butanol (0,92 ml, 11,8 mMol), behandelt mit Triethylamin (3,6 ml, 25,8 mMol), erhitzt 2 Stunden auf Rückflußtemperatur, kühlt auf Zimmertemperatur ab und behandelt mit Wasser (100 ml) und Diethyläther (TOOmI). Man trennt die Schichten und extrahiert die wäßrige Schicht mit Diethylether (50 ml). Die organischen Phasen kombiniert man, wäscht mit Wasser (100ml), trocknet (MgSO4), dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie (Silicalgel; Hexan-Ethylacetat [20:1]), wobei man tert.-Butyl-2-phenylpropenoat (1,32g) als Öl erhält.
Eine Lösung von tert.-Butyl-2-phenylpropenoat (1,28g, 6,3 mMol) und 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin (1,22g, 6,4 mMol) in Ethanol (10 ml) hält man 3 Tage auf Zimmertemperatur, dampft im Vakuum ab und reinigt das gelbe Öl durch Chromatographie (Silicalgel; Hexan-Ethylacetat [5:1]), wobei man die freie Base des Produktes (1,96g) in Form farbloser Kristalle erhält, Smp. = 99-1010C.
Eine Suspension der freien Base in heißem Methanol (20 ml) säuert man mit salzsaurem Äther an. Die resultierende Lösung kühlt man auf Zimmertemperatur ab und dampftdas Gemisch im Vakuum ein. Die Kristalle verreibt man mit Diethyläther, wobei man das Dihydrochloridsalz des Produktes (1,56g) erhält, Smp. = 190-1930C.
Elementaranalyse für: C24H32N2O3 · 2HCI Berechnet: C61,4; H7,3; N6,0 Gefunden: C 61,3; H 7,5; N 6,0
Beispiel 13 N-tert.-Butyl-3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]-2-phenylpropanamid
1-(2-Methoxyphenyl)piperazin (22,6g, 0,118 Mol) und Atropasäure (17,4g, 0,118 Mol) in Ethanol (300ml) erhitzt man 18 Stunden auf Rückflußtemperatur, kühlt auf Zimmertemperatur ab und dampft im Vakuum ein. Den Feststoff verreibt man mit Aceton
(3x 100 ml), wobei man eine erste Portion von 3-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]-2-phenylpropionsäure (13,8g) in Form weißer Kristalle erhält. Das Filtrat dampft man im Vakuum ein, wobei man ein Öl erhält, welches innerhalb eines Monats langsam auskristallisiert. Den Feststoff verreibt man mit Aceton (200 ml), wobei man eine zweite Charge des Produktes in Form des Hemihydrats (9,01 g) als weiße Kristalle erhält, Smp. = 160-1630C.
Elementaranalyse für: C20H24N2O3 · V2 H2O Berechnet: C 68,8; H 7,2; N 8,0 Gefunden: C68,4; H7,2; N7,9
Eine gerührte Suspension von 3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazinyl]-2-phenylpropionsäure (5,05g, 14,7 mMolJinDichlormethan (30ml) behandelt man mit 1,1-Carbonyldiimidazol (2,67g, 16,5 mMol) und behandelt nach 35 Minuten die resultierende Lösung mittert.-Butylamin (1,9ml, 18,2 mMol). Nach 18 Stunden dampft man das Gemisch im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie (Silicagel, Diethyläther), wobei man das Produkt (2,80g, 48%) in Form weißer Kristalle erhält. Eine Suspension des Feststoffs in Methanol-Isopropanol (2 ml + 6ml) säuert man mit salzsaurem Äther an, wobei man eine Lösung erhält, die man im Vakuum zu einem Feststoff eindampft. Nach Verreiben mit Diethyläther erhält man das Dihydrochloridsalz des Produktes (3,3g), Smp. = 230-2310C.
Elementaranalyse für: C24H33N3O2 2HCI Berechnet: C 61,5; H 7,5; N 9,0 . Gefunden: C61,4; H7,5; N8,9
N-tert.-Butyl-2-[[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]methyl]-3-phenyl-propanamid 2-(Phenylmethyl)propensäure (Mannich et al., Chem.Ber., 1922,55,3486) (2,00g, 12,35 mMol) und 1-(2-MethoxyphenyOpiperazin (2,37g, 12,35 mMol) in Propanol (25 ml) werden 18 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, auf Zimmertemperatür abgekühlt und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand verreibt man mit Aceton und Diethyläther, wobei man 2-[[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]methyl]-3-phenylpropionsäure (0,80g) als farbloses Pulver erhält, Smp. = 155-158°C.
Elementaranalyse für: C21H26N2O3 Berechnet: C 71,2; H 7,3; N 7,9 Gefunden: C71,6; H7,4; N7,6
Obiges Produkt (1,60g, 4,5 mMol) behandelt man in Dichlormethan mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (0,73g, 4,5 mMol), rührt 1 Stunde, behandelt mittert.-Butylamin (0,66g, 9,0 mMol), rührt 18 Stunden, dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand chromatographisch (Silicagel; Gradient: Diisopropyläther nach Diethyläther). Das Produkt löst man in heißem Isopropanol und behandelt mit salzsaurem Äther, wobei man die Titelverbindung in Form des Hydrochloridsalzes erhält (0,43g), Smp. 127,5-1300C.
Elementaranalyse für: C25H36N3O2 HCI · 3U H2O Berechnet: C 65,4; H 8,2; N 9,2 Gefunden: C 65,1; H 8,0; N 8,9
Beispiel 15 N-[2-(4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl)ethyl]-1-methylcyclohexancarboxamid Zu einer Lösung von 2-(4-{2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl)-ethylamin (1,49g, 0,00633 Mol) in CH2CI2 (40ml) gibt man 1-Methylcyclohexylcarbonsäurechlorid (1,00g, 0,00622 Mol) undTriethylamin (1,0ml, 0,73g, 0,0072 Mol) und rührt das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur. Die Lösung wäscht man mit Wasser und trocknet mit MgSO4. Nach Abdampfen erhält man 2,28g des Rohmaterials, welches durch HPLC gereinigt wird, wobei man die reine freie Base (1,54g) erhält. Nach Behandeln mit HCI in EtOH erhält man die Titelverbindung in Form des Dihydrochlorids 1,36g (51 %), Smp. = 180-1970C.
Elementaranalyse für: C21H33N3O2 2 HCI · V2 H2O Berechnet: C 57,13; H 8,22; N 9,52 Gefunden: C57,40; H7,93; N9,39
Beispiel 16 4-(2-Methoxyphenyl)-N-(1-methylcyclohexyl)-1-piperazinpropanamid
Zu einer Suspension von i-Methyl-cyclohexylaminhydrochlorid (4,59g, 0,0307 Mol) in CH2CI2 (150 ml) gibt man 3-Brompropionylchlorid (5,26g, 0,0307 Mol) hinzu. Anschließend gibt man langsam Diisopropylethylamin (20,7ml, 15,4g, 0,119 Mol) hinzu. Das Gemisch rührt man über Nacht bei Zimmertemperatur. Die organische Phase filtriert man, wäscht mit wäßriger HCI, Wasser und trocknet mit MgSO4. Nach Abdampfen von CH2CI2 erhält man 5,03g eines Gemischs aus N-1-Methylcyclohexyl-2-brompropanamid und N-I-Methylcyclohexylacrylamid in einem Verhältnis von 1:3. Dieses Gemisch (3,0g, 0,016 Mol) nimmt man in EtOH (142 ml) auf. Zu dieser Lösung gibt man 1-(2-Methoxyphenyl)piperazinhydrochlorid (4,34g, 0,0190 Mol) und Natriumacetat (1,58g, 0,0193 Mol) hinzu. Das Gemisch erhitzt man 2 Tage auf Rückflußtemperatur und dampft anschließend EtOH ab. Den Rückstand verteilt man zwischen H2O und CH2CI2. Die CH2CI2-Phase trocknet man mit MgSO4. Nach Abdampfen von CH2CI2 erhält man das Rohprodukt (6,77g). Durch Reinigung mit HPLC erhält man die reine freie Base (2,38g), die man mit HCI in EtOH behandelt, wobei man die Titelverbindung in Form des Dihydrochlorids erhält, 2,53g (37% bezogen auf das Amidgemisch),Smp. = 198-203°C.
Elementaranalyse für: C21H33N3O2 · 2 HCI Berechnet: C 58,33; H 8,16; N 9,72 Gefunden: C 58,00; H 8,39; N 9,63
Beispiel 17 4-(2-Pyrimidinyl)-N-(1-methylcyclohexyl)-1-piperazinpropanamid
Die Titelverbindung stellt man aus 1-(2-Pyrimidyl)piperazindihydrochlorid (2,77g, 0,0117 Mol), Natriumacetat (1,92g, 0,0234 Mol) und dem Gemisch aus S-N-I-Methylcyclohexylbrompropanamid und N-1-Methylcyclohexylacrylamid (1,8g, 0,0098 Mol) gemäß Beispiel 16 her, wobei man 1,36g der Titelverbindung in Form des Dihydrochloride erhält (32%, bezogen auf dasAmidgemisch),Smp. = 204-1090C.
Elementaranalyse für: C18H2gN5O · 2 HCI · Vz H2O Berechnet: C50,1; H7,94; N 16,24 Gefunden: C49,84; H7,97; N 16,19
Beispiel 18 N-[2-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-ethyl]-N'-(1-methylcyclohexyl)harnstoff Zu einer Lösung von Oxalylchlorid (35ml, 51 g, 0,40 Mol) in CH2CI2 (214ml) gibt man bei Zimmertemperatur feste 1-MethyM-cyclohexancarbonsäure (20,05g, 0,1410 Mol) hinzu. Die Lösung rührt man über Nacht bei Zimmertemperatur. Das Lösungsmittel und überschüssiges Oxalylchlorid werden abgedampft. Den Rückstand zieht man zweimal mit CH2CI2 ab. 1-Methyl-1-cyclohexancarbonsäurechlorid (20,00g, 0,1425 Mol) in Et2O (110mI) gibt man zu einer gerührten Suspension von konzentriertem wäßrigen NH3 (31 ml) in Et2O (300 ml) bei Zimmertemperatur hinzu. Das Gemisch rührt man 3-4 Stunden bei Zimmertemperatur. Die wäßrige Phase säuert man mit 6 M HCI auf pH 1-2 an und versetzt mit Kochsalzlösung. Die Et2O-Phase trennt man ab und wäscht sie einmal mit wäßrigem NaCI, trocknet mit MgSO4 und dampft Et2O ab, wobei man 16,4g des gewünschten Carboxamids erhält. Zu einer Br2-Lösung (3,7ml, 11 g, 0,072 Mol) in 20% KOH in H2O (197ml) gibt man bei 00C festes 1-Methyl-1-cyclohexancarboxamid (10,00g, 0,07082 Mol) hinzu. Die Lösung rührt man 2-3 Stunden bei O0C und extrahiert anschließend 2x mit Et2O. Nach Trocknen mit MgSO4 und Abdampfen mit Et2O erhält man 1-Methyl-i-cyclohexylisocyanat (5,84g) in Form eines Öles, welches langsam auskristallisiert.
Zu einer Lösung von 2-(4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl)-ethylamin (2,02g, 0,00858 Mol) in CH2CI2 (50ml) gibt man 1-Methylcyclohexylisocyanat (1,20g, 0,00862 Mol) hinzu und rührt das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur. Das Gemisch wäscht man 1 χ mit H2O, trocknet mit MgSO4 und dampft ein, wobei man das Rohprodukt (3,53g) erhält, welches durch HPLC gereinigt wird, wobei man die freie Base (2,04g) erhält. Nach Behandlung mit HCI in EtOH erhält man die Titelverbindung in Form des Dihydrochlorids (1,06g, 26%), Smp. = 155-161 °C.
Elementaranalyse für: C2IH34N4O2 · 2HCI · 3/2 H2O Berechnet: C 53,16; H 8,29; N 11,81 Gefunden: C53,26; H8,24; N 11,75
N-2-(4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)ethyl-1-methylcyclohexylcarboxamid
Die Titelverbindung stellt man aus 2-(4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)ethylamin (1,50g, 0,00724 Mol), 1-Methylcyclohexylcarboxynsäurechlorid (1,16g, 0,00722 Mol) und Triethylamin (1,1 ml, 0,80g, 0,0079 Mol) wie eben beschrieben her, wobei man 1,80g (62%) des Produktes erhält, Smp. = 212-2200C.
Elementaranalyse für: Ci8H29NsO · 2 HCI Berechnet: C53.47; H7,73; N 17,32 Gefunden: C53,1; H7/77; N 17,15
Beispiel 20 (RJ-N-ß-^^-MethoxyphenyO-i-piperazinyll-i-methylethyn-i-methylcyclohexancarboxamid Eine gekühlte Lösung von t-Butoxycarbonyl-D-alanin (9,45g, 0,05 Mol) und 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin (9,6g, 0,05 Mol) in 125ml CH2CI2 gibt man zu Diethylcyanophosphonat (8,34ml, 0,055 Mol) in 50 ml CH2CI2 innerhalb von 30 Minuten hinzu, gefolgt von einer Zugabe von Triethylamin (7,37 ml, 0,055 Mol) in 50 ml CH2CI2 innerhalb von 15 Minuten. Nach 2,5 Stunden wäscht man die Lösung mit Wasser (2x 100ml) und K2CO3 (2x 100 ml einer 10%igen wäßrigen Lösung), trocknet über wasserfreiem K2CO3 und dampft zu einem Öl ein. Das rohe 1-(t-Birtoxycarbonyl-D-alanyl)-4-(2-methoxyphenyl)piperazin rührt man 1 Stunde bei Zimmertemperatur in 200ml 4,5N HCI in Ethylacetat, verdünnt mit 400ml wasserfreiem Diethylether, filtriert, wäscht und trocknet im Vakuum. Das 1-(D-Alanyl)-4-(2-methoxyphenyl)piperazindihydrochlorid rührt man in 200ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, behandelt mit 225ml 1 M BH3 in Tetrahydrofuran und erhitzt 3,5 Stunden auf Rückflußtemperatur. Nach Abkühlen im Eis wird die Reaktion mit 140ml einer 2N wäßriger HCI-Lösung gestoppt und 18 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Tetrahydrofuran entfernt man in einem Rotovapor, basifiziert die wäßrige Lösung mit 6N Natriumhydroxid und extrahiert das Amin in Diethylether. Die Diethylätherlösung trocknet man über wasserfreiem K2CO3, filtriert und säuert mit 4,5 N HCI in Ethylacetat an. Das Salz filtriert man ab, wäscht mit Diethyläther, wandelt mit 2 N NaOH in die freie Base um und extrahiert in Diethyläther. Nach Trocknen wie oben beschrieben und Eindampfen erhält man (R)-1-Methyl-2-[4-(2-methoxyphenyO-piperazinyll-ethylamin in Form eines Öls (11,8g, 94,7% bezogen auf BOC-D-Alanin). Eine Probe des Produkts wird in das Trihydrochloridsesquihydrat überführt, Smp. = 219-2210C; [a]D 25 = -26,4, c = 0,99 MeOH. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1,32 (d, 3 H), 3,8 (s, 3H), 6,9-7,0 (m, 4H). Das IR Spektrum zeigt keine Carbonylpeaks.
Elementaranalyse für: C14H23N3O ·3HCI - 1,5H2O Berechnet: C43,59; H 7,58; N 10,89 Gefunden: C43,47; H 7,08; N 10,57
(R)-[1-Methyl-2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethylamin (2,49g, 0,01 Mol) und I-Methylcyclohexancarbonsäure (2,84 g, 0,02 Mol) in 25ml CH2CI2 werden in Eis gekühlt und mit Diethylcyanophosphonat (3,26g, 3,1 ml, 0,02 Mol) in 10ml CH2CI2 15 Minuten behandelt, gefolgt von einer 15minütigen Behandlung mit N-Methylmorpholin (2,02 g, 2,2ml, 0,02 Mol) in 10ml CH2CI2. Man rührt über Nacht und wäscht die Lösung mit 2 N NaOH (2x 50ml), Wasser (2x 50ml) und trocknet (wasserfreies KzCO3). Das Produkt wird durch Trockensäulenchromatographie über Silicagel (300g) und Entwicklung mit Ethylacetat isoliert. Das Produkt (R,0,59,1 Peak [uniplate] Ethylacetat) löst man in 150ml Diethylether und fällt mit 4,5 N HCI in Ethylacetat aus. Nach Umkristallisation aus Methanpl/Diethyläther erhält man die reine Titelverbindung in Form des Dihydrochlorids, Smp. = 180-185°C, [α]25 = -9,32, c = 1,09 MeOH.
Elementaranalyse für: C22H35N3O2 · 2HCI Berechnet: C 59,18; H 8,35; N9,41 Gefunden: C 58,90; H 8,21; N 9,04
Beispiel 21 (R)-1-Methyl-N-[1-methyl-2-[4-(2-pyrimidinyl)]-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexancarboxamid In Anlehnung an Beispiel 20 stellt man unter Verwendung von t-Butoxycarbonyl-D-alanin und 1-Benzylpiperazin die Verbindung (R)-1-Methyl-2-[4-phenylmethyl-1-piperazinyl]ethylamin in Form eines Öls her. Die Probe setzt man zum Trihydrochloriddrihydrat um, Smp. = 246-248°C.
Elementaranalyse für: C14H23N3 · 3HCI · 2H2O Berechnet: C44,39; H7,92; N 11,09 Gefunden: C44,43; H 6,89; N 10,71
In Anlehnung an Beispiel 20 und unter Verwendung von (R)-1-Methyl-2-[4-phenylmethyl-1-piperazinyl]ethylamin und i-MethylcyclohexancarbonsäureerhältmandieVerbindng (R)-1-methyl-N-[1-methyI-2-[[4-phenylmethyl-1-piperazinyl]ethyl]-cyclohexancarboxamid nach Kristallisation aus Methanol und Diethylether, Smp. = 168-1700C, [α]25 = — 8,85, c = 1,02MeOH.
Elementaranalyse für: C22H35N30 2HCI · Vh H2O Berechnet: C 57,75; H 8,81; N 9,18 Gefunden: C57/73; H 8,76; N9/I9
Das gemäß vorhergehendem Absatz hergestellte Produkt (6,91 g, 0,0151 Mol) und 10% Palladium auf Kohle (1g) schüttelt man in 95%igem Ethanol (200 ml) in einer Parr-Hydrierapparatur bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme und bis durch TLC kein Ausgangsmaterial mehr nachgewiesen werden kann (20 Stunden). Den Katalysator filtriert man ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Den Rückstand rührt man zusammen mit 2-Chlorpyrimidin (1,81 g, 0,0158 Mol), gepulvertem wasserfreiem Kaliumcarbonat (20,7 g, 0,15 Mol) und Triethylamin (1 ml) über Nacht bei 65-700C in Dimethylformamid (100 ml). Das Lösungsmittel entfernt man in einem Rotovapor und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Dichlormethan. Die organische Phase wäscht man mit Wasser,trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Die Titelverbindung kristallisiert man aus Hexan aus. Die Ausbeute beträgt 2,85g, 49,4%, Smp. = 96-98°C, [α]25 = -22,9,c= 1,00MeOH.
Elementaranalyse für: C1SH31N5O Berechnet: C 66,05; H 9,04; N 20,2 Gefunden: C65,86; H9,43; N 19,92
Beispiel 22 N-(1,1-Dimethylethyl)-3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propanamid
Eine Lösung von N-tert.-Butylacrylamid (1,799g, 14,2 mMol) und 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin (2,111 g, 11,0 mMol) in Propanol (20ml) hält man 8 Tage bei Zimmertemperatur, dampft im Vakuum ab und chromatographiert (Silicagel; Ethanol-Ethylacetat [1:20]), wobei man die freie Base des Produktes in Form eines gelben Öles erhält (2,52g, 72%). Das Öl löst man in Propan-2-ol (10 ml) und säuert die Lösung mit salzsaurem Äther an. Das Gemisch dampft man im Vakuum ein, und wäscht den Niederschlag mit Diethyläther, wobei man das Produkt in Form des Dihydrochlorids χ 1AH2O erhält (2,36g, Smp. 245-248"C Zersetzung).
Elementaranalyse für: C18H29N3O2 2HCI · 1AH2O Berechnet: C 54,5; H 8,0; N 10,6 Gefunden: C 54,9; H 8,1; N 10,5
2,2-Dimethylpropionsäure-2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-1-phenylethylester Eine Lösung von 2,2-Dimethylpropionsäurechlorid (0,28g, 2,34 mMol) in Dichlormethan (10 ml) gibt man tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 2-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-1-phenylethanoldihydrochlorid (0,90g, 2,34 mMol) und Triethylamin (0,73g, 7,2 mMol) in Dichlormethan (15ml). Das Reaktionsgemisch rührt man über das Wochenende bei Zimmertemperatur und gibt eine weitere Portion des gleichen Säurechlorids (0,14g, 1,17 mMol) und Triethylamin (0,30g, 1,17 mMol) hinzu. Das Reaktionsgemisch rührt man über Nacht, filtriert, konzentriert bei vermindertem Druck und
chromatographiert über Silicagel. Nach Elution mit Hexan-Ethylacetat (2:1) erhält man ein Öl, welches man in Acetonitril auflöst und mit salzsaurem Äther ansäuert, wobei man farblose Kristalle derTitelverbindung in Form des Dihydrochlorids erhält (0,91 g), Smp. = 237,9-240,90C Zersetzung.
Elementaranalyse für: C24H32N2O3 · 2HCI Berechnet: C 61,4; H 7,3; N 6,0 Gefunden: C61/I; H7,4; N6,3
Tributylzinnmethoxid (0,05ml, 0,20 mMol) gibt man zu einer Lösung von 2-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-1-phenylethanol (1,5Og, 4,8 mMol) und t-Butylisocyanat (0,52 g, 5,3 mMol) in Toluol (15,0 ml). Das Reaktionsgemisch rührt man 2 Tage bei Zimmertemperatur und chromatographiert dann über Silicagel, wobei man einen Elutionsgradienten von Hexan:Ethylacetat (2:1-1:2) anwendet und eine farblose niedrig schmelzende feste Verbindung (1,93g) erhält, welche sich bei weiterem Stehen verfestigt. Das Rohprodukt löst man in Ethylacetat und säuert mit salzsaurem Äther an, wobei man ein farbloses Pulver der Titelverbindung in Form des Dihydrochlorids erhält (1,63g), Smp. = 184,3-188,3°C.
Elementaranalyse für: C24H33N3O3 · 2HCI Berechnet: C 59,4; H 7,5; N8,7 Gefunden: C 59,8; H 7,5; N 8,7
Beispiel 25 N-tert.-Butyl-2-methoxyphenyl-3-(4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl)propanamid Eine Lösung von Kalium tert.-butoxid (5,15g, 46,0 mMol) in warmem tert.-Butanol (21 ml) gibt man zu einer gekühlten Suspension (Eis-Methanol) von 1-{2-[2-Methoxyphenyl]-2-oxo)ethyl-4-(2-methoxyphenyl)piperazindihydrochlorid (5,00g, 12,11 mMol) undTosylmethylisocyanid (2,60g, 13,31 mMol) in trockenem Dimethoxyethan (100 ml). Das Reaktionsgemisch wird langsam innerhalb von 2 Stunden auf Zimmertemperatur erwärmt. Nach Zugabe von Essigsäure (0,80 g, 13,33 mMol) zu dem Reaktionsgemisch gibt man außerdem Ethylacetat (200 ml) hinzu. Den gebildeten Niederschlag filtriert man ab und konzentriert das Filtrat unter vermindertem Druck auf etwa 50 ml auf. Das Konzentrat löst man in Wasser und wäscht es mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen wäscht man mit Kochsalzlösung, Wasser,trocknet (MgSO4) und konzentriertzu einem braunen Öl auf. Das Rohprodukt chromatographiert man über Silicagel und eluiert mit einem Gradienten von Hexan:Ethylacetat (3:2) bis Ethylacetat, wobei man ein braunes Öl erhält (3,30g). Eine Probe (1,0g) des Öls löst man in Diisopropyläther und säuert mit salzsaurem Äther an, wobei man weißliche Kristalle erhält, die man aus Diethyläther in Methanol umkristallisiert, wobei man 2-(2-Methoxyphenyl)-3-(4-(2-methoxyphenyI)-piperazin-1-yl)propannitril in Form des Dihydrochlorids χ H2O in Form farbloser Kristalle erhält (0,75g), Smp. = 189-192T.
Elementaranalyse für: C2iH26N3O2 · 2HCI · V4H2O Berechnet: C 58,9; H 6,5; N 9,8 Gefunden: C 58,7; H 6,5; N 9,5
Tert.-Butanol (1,20g, 16,2 mMol) gibt man zu einer eisgekühlten Lösung von 2-(2-Methoxyphenyl)-3-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1 yOpropannitrildihydrochlorid (1,90g, 5,41 mMol) in Methansulfonsäure (10,1 ml) und rührt das Reaktionsgemisch 48 Stunden bei Zimmertemperatur. Das Reaktionsgemisch gießt man anschließend auf Eis und basifiziert mit einem Gemisch aus 2 M Natriumhydroxid und festem Natriumhydroxid. Die wäßrige Schicht wäscht man mit Ethylacetat (3x 30ml) und wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Kochsalzlösung (30ml), Wasser (30ml), trocknet (MgSO4) und konzentriertzu einem braunen Öl auf. Das Rohprodukt chromatographiert man über Silicagel und eluiert mit einem Gradienten von Ethylacetat:Hexan (1:1—4:1) und schließlich mit Ethylacetat, wobei man ein braunes Öl (2,06g) erhält, welches sich bei weiterem Stehen verfestigt. Das Rohprodukt löst man in Diethyläther undsäuertmit salzsaurem Äther an, wobei man ein Pulver erhält, welches in Diisopropyläther verrieben wird und anschließend aus einem Gemisch aus Diisopropyläther und Ethanol umkristallisiert wird, wobei man die Titelverbindung in Form des Dihydrochloridhydrates erhält (0,30g), Smp. = 129,0-132,5°C.
Elementaranalyse für: C25H35N3O3 · 2HCI · H2O Berechnet: C 58,1; H 7,6; N 8,1 Gefunden: C 58,5; H 7,9; N 7,7
Beispiel 26 N-tert.-Butyl-3-[1-[4-{2-methoxy)phenyl]piperazinyl]-2-phenyl-propionhydrazin Eine Suspension von tert.-Butylhydrazinhydrochlorid (0,63g, 5,0 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) behandelt man mit Triethylamin (0,7 ml, 0,5g, 5,0 mMol). Zu der Suspension gibt man 3-[1-[4-(2-Methoxy)phenyl]piperazinyl]-2-phenylpropionsäure (1,70g, 5,0 mMol) und N^-Dicyclohexylcarbodiimid (1,03g, 5,0 mMol) und rührt das Gemisch 18 Stunden bei Zimmertemperatur. Das Gemisch konzentriert man im Vakuum und extrahiert den Rückstand mit heißem Ethylacetat (50ml). Den Niederschlag filtriert man ab, wäscht und konzentriert das Filtrat im Vakuum. Das Produkt chromatographiert man über Silicagel und eluiert mit Ethylacetat:Toluol, 1:4/Ethylacetat, wobei man die Titelverbindung in Form der freien Base (0,79g) erhält, die man in Ethylacetat (40ml) auflöst. Die Lösung säuert man mit salzsaurem Äther an (5ml), wobei man einen Niederschlag erhält, den man mit Acetonitril verreibt, wobei man die Titelverbindung in Form des Dihydrochloridtrihydrates (0,56g) erhält, Smp. = 208-2100C.
Elementaranalyse für: C24H34N4O2 · 2HCI · 3H2O Berechnet: C53,6; H7,9; N 10,49 Gefunden: C 53,7; H 7,6; N 10,2
Beispiel 27 O-tert.-Butyl-3-[1-(4-(2-methoxy)phenvl)piperazinyl)-2-phenyl-propionohydroxamat Eine gerührte Suspension von O-tert-Butylhydroxylaminhydrochlorid (628 mg, 5,0 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (20ml) behandelt man nacheinander mit Triethylamin (1,4ml,1,02g, 10 mMol) und 3-[1-[4-(2-Methoxy)phenyl]piperazinyl]-2-phenylpropionsäure (1,70g, 5,0 mMol). Eine Lösung von Dicyclohexylcarbodiimid (1,03g, 5,0 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) gibt man hinzu und rührt das Gemisch 2 Stunden und läßt es 81 Stunden stehen. Die Suspension konzentriert man auf und extrahiert mit heißm Ethylacetat (2x 40 ml). Die Extrakte konzentriert man im Vakuum und chromatogräphiert den Rückstand über Silicagel und eluiert mit Ethylacetat:Toluol 1:4/Ethylacetat, wobei man die Titelverbindung in Form der freien Base (1,39g) erhält. Das Produkt löst man in Methanol (70ml) und säuert die Lösung mit salzsaurem Äther (5 ml) an, konzentriert im Vakuum auf und verreibt das Produkt mit Acetonitril, wobei man dieTitelverbindung in Form des Dihydrochlorids erhält (512 mg), Smp. = 188CC Zersetzung.
Elementaranalyse für: C24H33N3O3 · 2HCI · 2H2O Berechnet: C 57,4; H 7,4; N 8,4 Gefunden: C 57,6; H 7,4; N 8,35
(R*) und (S*)-N-tert.-Butyl-3-[4-(2-methoxy)phenyl]-piperazin-1-yl]-2-phenyl]propanamid Eine Lösung von Di-p-toluoyl-L-weinsäuremonohydrat (4,67g, 11,55 mMol) in Acetonitril (20ml) gibt man portionsweise zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 13 in Form der freien Base (4,57 g, 11,55 mMol) in Acetonitril (80 ml). Die Lösung konzentriert man im Vakuum auf, wobei man einen weißen kristallinen Rückstand erhält, den man in siedendem Acetonitril (100ml) erneut löst. Die Lösung läßt man über Nacht abkühlen. Den Hauptteil der Lösung filtriert man und isoliert die verbleibenden Kristalle, wobei man das erste Enantiomer in Form des Di-p-toluoyl-L-tartates (4,63g) erhält. Während der Abtrennung der ersten Kristall-Charge erfolgt eine Kristallisation im Filtrat. Man trennt eine zweite Kristallcharge ab, welche ein zweites Enantiomer in Form des Di-p-toluoyl-L-tartates (2,86g) liefert. Das verbleibende Filtrat konzentriert im Vakuum auf, wobei man einen Schaum erhält (1,48g). Das Di-p-toluoyl-L-tartrat des ersten Enantiomers vereinigt man mit dem erhaltenen Schaum und kristallisiert das Gemisch zweimal mit heißem Acetonitril (100ml) um, wobei man die (R*)-Form der Titelverbindung in Form des Di-p-toluoyl-L-tartartes (3,64g) erhält, Smp. = 130-1450C Zersetzung.
Elementaranalyse für: C24H33N3O2 · C20Hi8O8 0,25 H2O Berechnet: C67,2; H 6,6; N 5,3 Gefunden: C 67,0; H 6,8; N 5,3
Das Di-p-toluoyl-L-tartrat des zweiten Enantiomers vereinigt man mit den beiden Rückständen des Umkristallisationsschrittes des Di-p-toluoyl-L-tartrates des ersten Enantiomers und löst das Gemisch in Chloroform (50 ml). Die Lösung wäscht man mit 1 N wäßrigem Natriumhydroxid (60ml) und extrahiert die wäßrige Phase mit Chloroform (50 ml). Die vereinigten Chloroformphasen trocknet man (Na2SO4) und konzentriert im Vakuum zu einem weißen Feststoff (2,50g) auf. Den Feststoff löst man in Acetonitril (25 ml) und gibt eine Lösung von Di-p-toluoyl-L-weinsäure (2,56g, 6,32 mMol) in Acetonitril (5ml) hinzu. Die Lösung konzentriert man im Vakuum auf, wobei man einen festen Rückstand erhält, den man mit Acetonitril (20ml) behandelt und erwärmt. Während der Erwärmung beobachtet man eine Kristallisation und läßt das Gemisch über Nacht stehen. Man isoliert das Produkt wobei man die (S*)-Form der Titelverbindung in Form des Di-p-toluoyl-L-tartrates (4,08g) erhält, Smp. = 140-145cC (Zersetzung).
Elementaranalyse für: C24H33N3O2C20Hi8O5 · 0,25 H2O Berechnet: C 67,2; H 6,6; N 5,3 Gefunden: C 67,1; H 6,6; N 5,3
Das Di-p-toluoyl-L-tartrat der (R*)-Form der Titelverbindung löst man in Chloroform (50 ml) und wäscht die Lösung mit 1 N wäßriger Natriumhydroxidlösung (60 ml). Die wäßrige Phase extrahiert man mit Chloroform (50 ml) und trocknet (Na2SO4) die vereinigten Chloroformphasen und konzentriert im Vakuum auf, wobei man die (R*)-Form der Titelverbindung in Form der freien Base erhält [a]D 24 -7,40C (c, 0,65 in CHCI3). Die freie Base löst man in Ethylacetat (90 ml) und säuert die Lösung mit salzsaurem Äther (5ml) an. Das Gemisch konzentriert man im Vakuum und verreibt den Rückstand mit heißem Acetonitril (100ml), wobei man die (R*)-Form der Titelverbindung in Form des Dihydrochlorids (1,79g, 76% gesamt) erhält, Smp. = 200-215°C Zersetzung [a]D 24 +420C (c, 1,1 in MeOH-H2O 1:7).
Elementaranalyse für: C24H33N3O2 · 2 HCI Berechnet: C 61,5; H 7,5; N 9,0 Gefunden: C 61,8; H7,5; N9,0
Das Di-p-toluoyl-L-tartrat der (S*)-Form der Titelverbindung behandelt man in gleicher Weise wie das Di-p-toluoyl-L-tartrat der (R*)-Form der Titelverbindung, wobei man die (S*)-Form der Titelverbindung in Form der freien Base erhält [alo24 +8°C (c, 0,55 in CHCI3). Die freie Base wird unter Anwendung des oben beschriebenen Verfahrens in das Dihydrochlorid überführt, wobei man die (S*)-Form der Titelverbindung in Form des Dihydrochlorids (2,03 g, 86% gesamt) erhält, Smp. = 200-2150C (Zersetzung). [a]D 24 -44 "C (c, 1,1 in MeOH-H20,1:7).
Elementaranalyse für: C24H33N3O2 · 2 HCI Berechnet: C 61,5; H 7,5; N 9,0 Gefunden: C 61,3; H 7,3; N 8,9
Es konnte gezeigt werden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen 5-HTiA-Rezeptorbindungseigenschaften besitzen, so daß sie als geeignete anxiolytische und/oder antidepressive Wirkstoffe gelten. Verbindungen die außerdem an die D2-Rezeptorbindungstelle binden, weisen außerdem antipsychotische Eigenschaften auf, so daß sie zur Behandlung von Angstzuständen, Depressionen, seniler Demenz (SDAT), Huntington Chorea, von Schlaganfällen und Sexualstörungen verwendet werden können.
Diejenigen Verbindungen, worin R6 für einen Alkylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls substituierten Phenyl- oder Benzylrest steht, binden selektiv an die Rezeptoren des 5-HT1A-TyPS in sehr viel größerem Ausmaß als an andere Rezeptoren, wie z. B. Ci1-und D2-Rezeptoren.
Das pharmakologische Profil der erfindungsgemäßen Verbindungen ähnelt dem des Buspirone, welches man mißt, wenn man mit Hilfe des Verfahrens von Hall et al., J. Neurochem.44:1685-1985 die Fähigkeit der Verbindung bestimmt, [3H] 8-OH DPAT (Dipropylamintetralin) vom 5-HT1A-Serotoninrezeptor zu verdrängen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ähnlich wie Buspiron eine starke Affinität für diese Serotoninrezeptor-Untergruppe. Gegenwärtig glaubt man, daß die anxiolytische Aktivität von Buspiron zumindestteilweise von diesem Rezeptor verursacht wird (Vander Maden et al., Eur. J. Pharmacol. 1986,129 [1-2]
Die D2-Dopaminrezeptorbindungsstudie erfolgt nach einer Modifikation des Verfahrens von Field et al., Brain Res., 136,578-584
(1977) und Yamamura et al., eds., Neurotransmitter Receptor Binding, Raven Press, N. Y. (1978), wobei man homogenisiertes, limbisches Gehirngewebe mit3H-Spiroperiodol und verschiedenen Konzentrationen der Testverbindungen inkubiert, filtriert und wäscht und mit Hydrofluoro-Scintillationscocktail (National Diagnostics) schüttelt und in einen Packard 460CD Scintillationszähler zählt. Die Testergebnisse sind wie folgt:
Verbindung | Affinität für | Affinität für |
aus Beispiel | 5-HT1A Rezeptor | D2 Rezeptor |
[% Inhibition] | [% Inhibition] | |
1 | 91 bei 0,1 μΜ | |
2 | IOObeiO/ΙμΜ | |
3 | 86 bei 1 μΜ | 89 bei 1 μΜ |
4 | 98 bei 1 μΜ | 99 bei 1 μΜ |
5 | 98 bei 1 μΜ | 58 bei 1 μΜ |
12 | IC5011,8 nM | |
98 bei 1 μΜ | ||
86 bei 0,1 μΜ | ||
13 | IC50 25,OnM | IC501 740 η Μ |
69 bei 0,1 μΜ | 8 bei 0,1 μΜ | |
14 | IC5011,4 nM | 38bei1(^M |
90 bei 0,1 μΜ | ||
15 | 98 bei 0,1 μΜ | |
16 | 56 bei 0,1 μΜ | |
18 | 85 bei 0,1 μΜ | |
19 | 67 bei 0,1 μΜ | |
20 | 100 bei 0,1 μΜ | |
22 | IC50 287,OnM 72 bei 1 μΜ | |
23 | 18 bei 0,1 μΜ IC50 270,OnM | |
27 bei 0,1 μΜ | ||
24 | IC60 20,OnM | |
97 bei 1 μΜ | ||
73 bei 0,1 μΜ | ||
26 | IC50118,OnM | |
96 bei 1 μΜ | ||
48 bei 0,1 μΜ |
Die sehr schwache D2-Rezeptorbindung durch die Verbindungen der Beispiele 13 und 14 weist auf die selektiven 5-HT1A-Rezeptorbindungseigenschaften dieser Verbindungen (wie bereits oben erwähnt) hin, wenn R5 für einen Alkylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-oder Benzylrest steht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit anxiolytische und/oder antidepressive Wirkstoffe, und eignen sich zur Behandlung von Depressionen und zur Erleichterung von Angstzuständen und eignen sich, für den Fall, daß eine nennenswerte D2-Bindung zu beobachten ist, als antipsychotische Wirkstoffe zur Behandlung von Psychosen wie z.B. Paranoia und Schizophrenie, sowie verwandten Sekundärzuständen bei sexueller Dysfuktion, seniler Demenz (SDAT) usw. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können somit in reiner Form oder in Form eines pharmazeutischen Trägers an den zu behandelnden Patienten verabreicht werden. Der pharmazeutische Träger kann fest oder flüssig sein.
Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen umfassen, die außerdem als Geschmacksstoffe, Schmierstoffe, Solubilisierungsmittel, Suspendiermittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Tablettierungshilfsstoffe, Bindemittel oder Tablettenzerfallsbeschleuniger wirken. Die Substanz kann auch ein Einkapselungsmaterial sein. In Pulvern liegt der Träger in Form eines fein verteilten Feststoffes vor, der mit dem fein verteilten aktiven Bestandteil im Gemisch vorliegt. In Tabletten ist der aktive Bestandteil in geeignetem Anteil mit einem Träger gemischt, welcher die erforderlichen Tablettierungseigenschaften aufweist und wird zu der gewünschten Form und Größe verdichtet. Pulver und Tabletten beinhalten den aktiven Bestandteil vorzugsweise bis zu einem Anteil von 99%. Geeignete feste Träger sind beispielsweise Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Laktose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Zellulose, Methylzellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidin, niedrig schmelzende Wachse und Ionenaustauscherharze.
Flüssige Träger verwendet man zur Herstellung von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirups, Elixieren und unter Druck befindlichen Mitteln. Der aktive Bestandteil kann in gelöster oder suspendierter Form in einem pharmazeutisch verträglichen flüssigen Träger wie z.B. Wasser, einem organischen Lösungsmittel, einem Gemisch davon oder in pharmazeutisch verträglichen Ölen oder Fetten vorliegen. Der flüssige Träger kann geeignete pharmazeutische Zusatzstoffe, wie z. B. |
Solubilisierungsmittel, Emulgiermittel, Puffer, Konservierungsmittel, Süßstoffe, Geschmackstoffe, Suspendiermittel, ! :
Verdickungsmittel, Farbstoffe, Viskositätsregulatoren, Stabilisatoren oder Osmoregulatoren enthalten. Ein geeignetes Beispiel ;| für flüssige Träger zur oralen und parenteralen Verabreichung ist Wasser (insbesondere mit den oben genannten Zusätzen, wie 1I H. B. Zellulosederivaten, vorzugsweise eine Natriumcarboxymethylcelluloselösung). Weitere Beispiele sind Alkohole '
(einschließlich Monoalkohole und Polyalkohole, wie z.B. Glykole) und Derivate davon und Öle (wie z. B. fraktioniertes Kokosnußöl und Arachisöl). Zur parenteralen Verabreichung kann als Träger ein Fettsäureester, wie z.B. Ethyloleat und Isopropylmyristat, verwendet werden. Sterile flüssige Träger werden in sterilen flüssigen Mitteln zur parenteralen Verabreichung verwendet. Der flüssige Träger für unter Druck befindliche Mittel kann ein halogenierter Kohlenwasserstoff oder ein anderes pharmazeutisch verträgliches Treibmittel sein.
Flüssige pharmazeutische Mittel in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen können beispielsweise intramuskulär, intraperitoneal oder subkutan injiziert werden. Sterile Lösungen können außerdem intravenös verabreicht werden. Ist die Verbindung oral aktiv, so kann die Verbindung auf oralem Weg entweder als flüssiges oder als festes Mittel verabreicht werden. Vorzugsweise liegt das pharmazeutische Mittel in Dosiseinheitsform, wie z. B. als Tablette oder Kapsel, vor. In dieser Form ist das Mittel in Dosiseinheiten aufgeteilt, welche eine geeignete Menge des aktiven Bestandteils enthalten. Die Dosiseinheitsformen können abgepackte Mittel, wie z. B. abgepackte Pulver, Gefäße, Ampullen, vorgefüllte Spritzen oder flüssigkeitshaltige Dragees sein. Die Dosiseinheit kann beispielsweise eine Kapsel oder eine Tablette oder eine geeignete Anzahl dieser Mittel in abgepackter Form sein.
Die zur Behandlung einer spezifischen Psychose verwendete Dosis ist vom behandelnden Arzt für den Einzelfall zu bestimmen. Hierbei ist die Dosis von der jeweiligen Angstpsychose, sowie von Größe, Alter und Ansprechverhalten des Patienten abhängig.
Claims (9)
1. Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten der allgemeinen Formel.
r2—c—X C —(CH2)„— N N-R6 (I)
I V_/
R3
worin
R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; R2 und R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder zusammen einen Polymethylenrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind einen 5-Norbonen-2-yl Rest bilden;
X für-COz-, -OCO-, -OCO2-, -N(R7)CO-, -NHNHCO-, -ON(R7JCO-, -CON(R7)-, -N(R7JCO2-, -OCON(R7)- oder -N(R7)CON(R8)- steht,
worin R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl-, Benzyl-, oder einen substituierten Phenyl- oder substituierten Benzylrest bedeuten, worin die Substituenten ausgewählt sind unter einer Halogruppe, einem Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einem Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Cyano-, Nitro- oder Perhalomethylgruppe;
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl-, Benzyl-, substituierten Phenyl- oder substituierten Benzylrest bedeutet, worin die Substituenten ausgewählt sind unter einem Hydroxylrest, einem Halorest, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einem Trifluormethyl-, Nitro- oder einem Cyanorest, einer Carbalkoxygruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, einem Carboxamidorest, einem Aminorest, einem Alkylaminorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einem Dialkylaminorest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen;
R6 einen Phenyl-, Benzyl-, 2-, 3-, oder 4-Pyridinyl-, 2-Pyrimidinyl- oder einen 2-Pyrazinylrest bedeutet, wobei jeder dieser Reste substituiert sein kann mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt unter einem Hydroxylrest, einem Halorest, einem Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einem Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einem Trifluormethyl-, Nitro- oder Cyanorest, einem Crbalkoxyrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, einem Carboxamidorest, einem Aminorest, einem Alkylaminorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einem Dialkylaminorest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und η für einen der ganzzahligen Werte 1,2,3,4 oder 5 steht;
oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, mit der Maßgabe, daß, wenn X für -CON(R7)- steht und R7 eine Alkylgruppe bedeutet, R6 nicht gleichzeitig einen 2-Pyrimidinylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
R1
R2 - C - Y (II)
R3
worin
Yfür-COHal,-COOH,-OH,-N(R7H-NHNH2,-ON(R7JH oder-NCO steht, worin Hai für F, Cl, Br oder J steht
unter geeigneten Reaktionsbedingungen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel,
Z (CH2)T-N^R6
Zfür-OH,-COHaI,-COOH,-N(R7)H,-C=N oder-NCO steht, worin Hai für F, Cl, Broder J steht,
und so ausgewählt ist, daß eine Reaktion zwischen Z und Y erfolgt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umsetzt; oder
b) ein geeignetes Arylalkylketon, Schwefel, ein Piperazin der allgemeinen Formel
b) ein geeignetes Arylalkylketon, Schwefel, ein Piperazin der allgemeinen Formel
HN N-R6 (IV)
und ein Isocyanat der allgemeinen Formel
R1
I
R2 - C - NCO . (V)
R2 - C - NCO . (V)
R3
unter den Bedingungen einerWillgerodt-Reaktion zu einer Thioverbindung der allgemeinen Formel
R1 s
I π /—\ 6
R2-C-NHCO-CHR5-C—N N-R6 (V|)
R3
umsetzt und eine Entschwefelungsreaktion mit der Thioverbindung durchführt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhält,
worin X für-NHCO-steht und R1, R2, R3, R5 und R6 wie oben definiert sind; oder c) ein Piperazin der allgemeinen Formel (IV) mit einem Alkylierungsmittel, welches eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel enthält
R1 R4 R5
I W
R2 -C-X-C- (CH2 )n- (VII)
R3
oder mit einer ungesättigten Verbindung, die folgende allgemeine Formel besitzt
oder mit einer ungesättigten Verbindung, die folgende allgemeine Formel besitzt
R1 R5
I I
R2 - C - X - C = CH2 (VIII)
R3
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) alkyliert, worin X und R1 bis R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen; und gegebenenfalls
d) das oben hergestellte Produkt in das gewünschte pharmazeutisch verträgliche Salz
überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin Xfür-CO2-steht und R1 bis R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, einen substituierten Piperazinylalkohol der allgemeinen Formel
R4 R5
V r-\ (ix)
HO (CH2)^N N— R6
mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel f R1
R2 - C - COHaI (X)
R3
worin Hai für F, Cl, Br oder J steht,
oder mit einem acylierenden Derivat davon in einem geeigneten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Säureakzeptors umsetzt; oder
b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin X für-OCO- steht und R1 bis R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, einen Allylalkohol der allgemeinen Formel
R1
R2—COH (Xl)
R3
mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
R4. R5
R4. R5
HOOC-C (CH2)R—N N-R6 (XII)
oder einem acylierenden Derivat davon unter geeigneten Bedingungen umsetzt; oder c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin
XfUr-N(R7JCO2-,
-OCON(R7)-,
-OCO2-, oder
-N(R7)CON(R8)-steht und
R1 bis R8 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, ein Alkylamin der allgemeinen Formel
-OCON(R7)-,
-OCO2-, oder
-N(R7)CON(R8)-steht und
R1 bis R8 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, ein Alkylamin der allgemeinen Formel
R1
R2 - C - NH (XIII)
I I
R3 R7
oder einen Alkylalkohol (Xl)
mit einem geeigneten Piperazinylalkohoi (IX) oder mit einem geeigneten Piperazinylaikylamin der allgemeinen Formel
N— R6 (XIV)
R7 oder R8
in einem geeigneten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart von Phosgen oder einem geeigneten Phosgenäquivalent umsetzt; oder
d) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin X für-CON(R7)-steht und R1 bis R7 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, ein Säurehalogenid (X) oder ein acylierendes Derivat davon mit einem Piperazinylaikylamin (XIV) in Gegenwart einer geeigneten Base und einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt; oder
e) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin X für -N(R7)CO- steht und R1 bis R7 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, ein Alkylamin (XIII) mit einer Carbonsäure (XII) oder mit einem acylierenden Derivat davon unter geeigneten Bedingungen umsetzt; oder
f) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin X für-NHCO- steht und R1 bis R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, ein Nitril der allgemeinen Formel
n4 R5
NC C —(CH2);;—N Yj-R6 (xv)
mit einem Alkylalkohol (Xl) unter sauren Bedingungen umsetzt; oder
g) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin X für-NHNHCO-steht und R1 bis R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, ein Hydrazin der allgemeinen Formel
R1
R2 - C - NHNH2 " ' (XVI)
R2 - C - NHNH2 " ' (XVI)
R3
mit einer Carbonsäure (XII) oder mit einem acylierenden Derivat davon in Gegenwart einer geeigneten Base und in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt; oder
h) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin X für-ON(R7)CO-steht und R1 bis R7 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, ein Hydroxylamin der allgemeinen Formel
R1
I .
R2 _ c _ ONH (XVII)
Il
R3 R7
mit einer Carbonsäure (XII) oder mit einem acylierenden Derivat davon in Gegenwart einer geeigneten Base und in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt; und gegebenenfalls
i) den Rest R6 am Piperazinylring der Verbindung der allgemeinen Formel (I) unter geeigneten
Bedingungen durch den gewünschten Rest R6 ersetzt; und/oder gegebenenfalls k) das oben hergestellte Produkt in das gewünschte pharmazeutisch verträgliche Salz überführt. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
N-R6 (i)
erhält,
R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; R2 und R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder zusammen eine Polymethylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 5-Norbonen-2-yl-Gruppe bilden; X für -CO2-, -OCO-, -OCO2-, -N(R7)CO-, -NHNHCO-, -ON(R7)CO-, -CON(R7K -N(R7JCO2-, -OCON(R7)- oder -N(R7)CON(R8)- steht;
worin R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Benzyl-, substituierte Phenyl- oder substituierte Benzylgruppe bedeuten, worin die Substituenten ausgewählt sind und unter einem Halorest, einem Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einem Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe oder einer Perhalomethylgruppe;
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Benzyl-, p-Hydroxyphenyl-, p-Methoxyphenyl, o-Methoxyphenyl-, p-Chlorphenyl- oder eine p-Fluorphenylgruppe bedeutet; R6 eine Phenylgruppe, eine 2-Alkylphenylgruppe, worin der Alkylsubstituent 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt, eine 2-Alkoxyphenylgruppe, worin der Alkoxysubstituent 1 bis 6 Kohlenstoffatome, eine 2-Halophenyl-, 2-Cyanophenyl-, 2-Nitrophenyl-, 2-Perhalomethylphenyl-, Benzyl-, 2-, 3-, oder 4-Pyridinyl-, 2-PyrimidinyI oder eine 2-Pyrazinylgruppe bedeutet; und η für einen der ganzzahligen Werte 1,2,3,4 oder 5 steht;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, mit der Maßgabe, daß, wenn X für-CON(R7)-steht und R7 eine Alkylgruppe bedeutet, R6 nicht gleichzeitig eine 2-Pyrimidinylgruppe bedeutet.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhält, worin R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhält, worin R4 ein Wasserstoffatom und R5 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl- oder einen Benzylrest bedeutet.
6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhält, worin R6 einen 2-Methoxyphenyl-, 2-Chlorphenyl- oder 2-Pyrimidinylrest bedeutet.
7. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhält, worin R6 einen 2-, 3-, oder 4-Pyridinyl-, 2-Pyrimidinyl- oder 2-Pyrazinylrest bedeutet, wenn R1, R2 und R3 eine Methylgruppe bedeuten, R4 und R5 ein Wasserstoffatom bedeuten, X Wr-CO2-oder-NHCOr- und η für 2 steht.
8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhält, worin R2 und R3 einen Tetramethylen-, Pentamethylen- oder Hexamethylenrest bedeuten.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhält, worin R4 ein Wasserstoff atom und R5 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl- oder einen Benzylrest bedeutet.
10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhält, worin R6 einen 2-Methoxyphenyl-, 2-Chlorphenyl- oder 2-Pyrimidinylrest bedeutet.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine der folgenden Verbindung
N-(1,1-Dimethylethyl)-N1-[4-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]butyl]harnstoff, N-[4-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]butyl]-2,2-dimethylpropanamid, 2,2-Dimethylpropionsäure-2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethylester, 2,2-Dimethylpropionsäure-3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]propylester, 2,2-Dimethylpropionsäure-3-[4-(2-chlorphenyl)-1-piperazinyl]propylester, 2,2-Dimethylpropionsäure-3-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyI]propylester, (R)-N-[1-Methyl-2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]trimethylacetamid, N-2-(4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazin)ethyl-2,2-dimethylpropanamiddihydrochlorid, N-(1,1-Dimethylethyl)-4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinacetamid, N-(l,1-Dimethylethyl)-4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinpropanamid, 2,2-Dimethylpropionsäure-2-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]ethylester, tert.-Butyl-3-[1-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]]-2-phenylpropanoat, N-tert.-Butyl-3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]-2-phenylpropanamid, N-tert.-Butyl-2-[[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]methyl]-3-phenyl-propanamid, N-[2-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-1-methylcyclohexancarboxamid, 4-(2-Methoxyphenyl)-N-(1-methylcyclohexyl)-1-piperazinpropanamid, 4-(2-Pyrimidinyl)-N-(1-methylcyclohexyl)-1-piperazinpropanamid, N-[2-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N'-(1-methylcyclohexyl)harnstoff, N-2-(4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)ethyl-l-methylcyclohexylcarboxamid, (R)-N-[2-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-methylethyl]-1-methylcyclohexancarboxamid, (R)-1-Methyl-N-[1-methyl-2-[4-(2-pyrimidinyl)]-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexancarboxamid, N-(1,1-Dimethylethyl)-3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-propanamid, 2,2-Dimethylpropionsäure-2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-1-phenyIethylester, 0-(2-(4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl)ethyl)-N-{2-methyl-2-propyl)carbamat, N-tert.-Butyl-2-methoxyphenyl-3-(4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl)propanamid, N-tert.-Butyl-3-[1-[4-(2-methoxy)phenyl]piperazinyl]-2-phenyl-propionhydrazin, O-tert.-Butyl-3-[l-(4-(2-methoxy)phenyl)piperazinyl)-2-phenyl-propionohydroxamat, (R*)-N-tert.-Butyl-3-[4-(2-methoxy)phenyl]-piperazin-1-yl]-2-phenylpropanamid, (S*)-N-tert.-Butyl-3-[4-(2-methoxy)phenyl]-piperazin-1-yl]-2-phenylpropanamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon erhält.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten, welche tertiäre Alkylgruppen besitzen und eine Serotonin 5-HTi α Rezeptoraffinität aufweisen und somit als antidepressive und/oder anxiolytische Wirkstoffe einsetzbar sind. Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen sowohl eine 5-HTi α Rezeptoraffinität als auch eine Dopamin-D2-Rezeptorbindungsaktivität, wodurch diese Verbindungen als anxiolytische und/oder antidepressive Stoffe mit Elementen antipsychotischer Aktivität charakterisiert werden können. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems einsetzbar.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Die anxiolytische Aktivität von Buspirone und von strukturell verwandten Verbindungen wurde ihrer selektiven Aktivität gegenüber einem Serotonin (5-Hydroxytryptamin; 5-HT) Rezeptorsubtyp mit der Bezeichnung 5-HTi Α-Rezeptor zugeschrieben. Das U. S. Patent 4202898 beschreibt die Behandlung von Angstzuständen und Depressionen mit einer Gruppe von substituierten Phenvlpiperazinderivaten. Unter den für diesen Zweck als nützlich beschriebenen Verbindungen befindet sich der 2,2-Dimethylpropionsäure-(3-trifluormethylthio-phenylpiperazino)ethylester (Spalte 3, Verbindung 21). Der therapeutische Nutzen von 5-HT1 A-Rezeptoragonisten bei der Behandlung von Multi-ZNS-Erkrankungen (ZNS = Zentralnervensystem) konnte kürzlich auch für Verbindungen vom Umespirone-Typ gezeigt werden. Diese Verbindung besitzt eine hohe Affinität sowohl für die 5-HTi a- als auch für die D2-Rezeptorbindungsstellen (E. P. DE 3529872,87/9).
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuartigen Piperazinderivaten, welche zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems eingesetzt werden können.
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Families Citing this family (63)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5254552A (en) * | 1988-05-24 | 1993-10-19 | American Home Products Corporation | Aryl-and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity |
US5364849A (en) * | 1989-04-22 | 1994-11-15 | John Wyeth & Brother, Limited | 1-[3 or 4-[1-[4-piperazinyl]]-2 arylpropionyl or butryl]-heterocyclic derivatives |
US5340812A (en) * | 1989-04-22 | 1994-08-23 | John Wyeth & Brother, Limited | Piperazine derivatives |
US5382583A (en) * | 1989-04-22 | 1995-01-17 | John Wyeth & Brother, Limited | Piperazine derivatives |
IE911774A1 (en) * | 1990-06-11 | 1991-12-18 | Akzo Nv | Pyridinylpiperazine derivatives |
GB9022790D0 (en) * | 1990-10-19 | 1990-12-05 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
GB9022820D0 (en) * | 1990-10-19 | 1990-12-05 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
GB9022821D0 (en) * | 1990-10-19 | 1990-12-05 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
MX9201991A (es) * | 1991-05-02 | 1992-11-01 | Jonh Wyeth & Brother Limited | Derivados de piperazina y procedimiento para su preparacion. |
US5126367A (en) * | 1991-06-21 | 1992-06-30 | American Home Products Corporation | Psychotropic benzodioxan derivatives |
US5212170A (en) * | 1991-06-21 | 1993-05-18 | American Home Products Corporation | Psychotropic piperidinylmethyl benzodioxans |
US5221745A (en) * | 1991-06-21 | 1993-06-22 | American Home Products Corp. | Psychotropic piperidinylmethyl benzodioxans |
US5182292A (en) * | 1991-06-21 | 1993-01-26 | American Home Products Corporation | Psychotropic piperidinylmethyl benzodioxans |
US5134140A (en) * | 1991-06-21 | 1992-07-28 | American Home Products Corporation | Psychotropic benzofuran derivatives |
NZ240863A (en) * | 1991-09-11 | 1995-04-27 | Mcneilab Inc | Substituted 4-aryl piperidine and 4-aryl piperazine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
GB9125900D0 (en) * | 1991-12-05 | 1992-02-05 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
GB9200293D0 (en) * | 1992-01-08 | 1992-02-26 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
CN1036395C (zh) * | 1992-03-19 | 1997-11-12 | 约翰韦恩兄弟有限公司 | 哌嗪衍生物的制备方法 |
GB9221931D0 (en) * | 1992-10-17 | 1992-12-02 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
GB9223153D0 (en) * | 1992-11-05 | 1992-12-16 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
IL110857A0 (en) * | 1993-09-09 | 1994-11-28 | Lilly Co Eli | Cessation of tobacco use |
GB9411099D0 (en) * | 1994-06-03 | 1994-07-27 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
CA2134038C (en) * | 1994-06-16 | 1997-06-03 | David Taiwai Wong | Potentiation of drug response |
US5439915A (en) * | 1994-10-20 | 1995-08-08 | American Home Products Corporation | Pyrido[3,4-B]indole carboxamide derivatives as serotonergic agents |
US5466688A (en) * | 1994-10-20 | 1995-11-14 | American Home Products Corporation | Pyrido[3,4-B]indole derivatives as serotonergic agents |
US5451584A (en) * | 1994-11-10 | 1995-09-19 | American Home Products Corporation | N-alkynyl carboxamides as sertonergic agents |
US5525600A (en) * | 1994-11-28 | 1996-06-11 | American Home Products Corporation | (Thiophen-2-yl)-piperidin or tetrahydropyridin carboxamides |
EP0714663A3 (de) | 1994-11-28 | 1997-01-15 | Lilly Co Eli | Potenzierung von Wirkstoffresponz durch Serotonin 1A Rezeptor Antagonisten |
US5486518A (en) * | 1995-04-10 | 1996-01-23 | American Home Products Corporation | 4-indolylpiperazinyl derivatives |
US5519025A (en) * | 1995-04-10 | 1996-05-21 | American Home Products Corporation | 4-indolylpiperazinyl derivatives |
US5541179A (en) * | 1995-05-02 | 1996-07-30 | American Home Products Corporation | Tropon-2-one piperazine carboxamides as serotonergic agents |
DK0759299T3 (da) * | 1995-08-16 | 2000-08-07 | Lilly Co Eli | Potensering af serotoninrespons |
US5610164A (en) * | 1996-07-24 | 1997-03-11 | American Home Products Corporation | (Thiophen-2-yl)-piperidin or tetrahydropyridin azabicyclocarboxamides |
US5798360A (en) * | 1996-08-01 | 1998-08-25 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | N-(aminoalkyl)- and/or N-(amidoalkyl)- dinitrogen heterocyclic compositions |
UA66370C2 (en) | 1997-12-16 | 2004-05-17 | Lilly Co Eli | Arylpiperazines having activity to setotonin 1 receptors |
US6376494B1 (en) | 1998-06-15 | 2002-04-23 | American Home Products Corporation | Cycloalkyl-substituted aryl-piperazines, piperidines and tetrahydropyridines as serotonergic agents |
US6476078B2 (en) * | 1999-08-11 | 2002-11-05 | Sepracor, Inc. | Methods of using sibutramine metabolites in combination with a phosphodiesterase inhibitor to treat sexual dysfunction |
US6339106B1 (en) | 1999-08-11 | 2002-01-15 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for the treatment and prevention of sexual dysfunction |
US6974838B2 (en) * | 1998-08-24 | 2005-12-13 | Sepracor Inc. | Methods of treating or preventing pain using sibutramine metabolites |
US6331571B1 (en) | 1998-08-24 | 2001-12-18 | Sepracor, Inc. | Methods of treating and preventing attention deficit disorders |
US6344458B1 (en) | 1998-12-17 | 2002-02-05 | American Home Products Corporation | Piperazine ethylamide derivatives |
US6306859B1 (en) | 1999-03-02 | 2001-10-23 | American Home Products Corporation | N-substituted imide derivatives with serotonergic activity |
US6399826B1 (en) | 1999-08-11 | 2002-06-04 | Sepracor Inc. | Salts of sibutramine metabolites, methods of making sibutramine metabolites and intermediates useful in the same, and methods of treating pain |
WO2001034586A2 (en) | 1999-11-12 | 2001-05-17 | Wyeth | Branched adamantyl and noradamantyl aryl- and aralkylpiperazines with serotonin 5-ht1a activity |
US6831084B1 (en) | 1999-11-12 | 2004-12-14 | Wyeth | Branched adamantyl and noradamantyl aryl- and aralkylpiperazines with serotonin 5-HT1A activity |
WO2002085871A2 (en) * | 2001-04-04 | 2002-10-31 | Wyeth | Serotonergic agents with long-acting in vivo effects |
WO2002083631A1 (en) * | 2001-04-13 | 2002-10-24 | Sepracor Inc. | Methods of preparing didesmethylsibutramine and other sibutramine derivatives |
US7034059B2 (en) * | 2001-07-02 | 2006-04-25 | Sepracor Inc. | Methods of using norfluoxetine |
US20030087963A1 (en) | 2001-09-13 | 2003-05-08 | Senanayake Chris H. | Methods of preparing and using 2-hydroxy derivatives of sibutramine and its metabolites |
US7067518B2 (en) * | 2002-09-05 | 2006-06-27 | Wyeth | Pyridinyl-methyl-ethyl cyclohexanecarboxamides as serotonergic agents |
US7153896B2 (en) * | 2003-11-14 | 2006-12-26 | Eastman Kodak Company | Element for protein microarrays |
US7880001B2 (en) * | 2004-04-29 | 2011-02-01 | Abbott Laboratories | Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme |
US20100222316A1 (en) * | 2004-04-29 | 2010-09-02 | Abbott Laboratories | Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme |
US8415354B2 (en) | 2004-04-29 | 2013-04-09 | Abbott Laboratories | Methods of use of inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme |
US8198331B2 (en) * | 2005-01-05 | 2012-06-12 | Abbott Laboratories | Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme |
US20090192198A1 (en) | 2005-01-05 | 2009-07-30 | Abbott Laboratories | Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme |
CA2594098C (en) | 2005-01-05 | 2014-04-01 | Abbott Laboratories | Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme |
JP5258561B2 (ja) | 2005-07-15 | 2013-08-07 | アルバニー モレキュラー リサーチ, インコーポレイテッド | アリール置換およびヘテロアリール置換テトラヒドロベンズアゼピンならびにノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの再取り込みを遮断するためのその使用 |
AU2008251259B2 (en) * | 2007-05-14 | 2013-02-14 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Novel carbamoyloxy arylalkanoyl arylpiperazine compound, pharmaceutical compositions comprising the compound and method for treating pain, anxiety and depression by administering the compound |
JP5736098B2 (ja) | 2007-08-21 | 2015-06-17 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 中枢神経系障害を治療するための医薬組成物 |
ES2528404T3 (es) | 2009-05-12 | 2015-02-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Formas cristalinas de (S)-7-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y sus usos |
ES2662072T3 (es) | 2009-05-12 | 2018-04-05 | Albany Molecular Research, Inc. | 7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y uso de la misma |
KR101386679B1 (ko) | 2009-07-10 | 2014-04-17 | 주식회사 녹십자 | 신규한 아릴피페라진-함유 이미다졸 4-카복사마이드 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE759371A (fr) * | 1969-11-24 | 1971-05-24 | Bristol Myers Co | Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation |
FR2228779A1 (en) * | 1973-05-09 | 1975-08-22 | Synthelabo | (4-Phenylpiperazino) alkyl esters - with analgesic activity for human and veterinary use |
US4001223A (en) * | 1975-01-13 | 1977-01-04 | Idemitsu Kosan Co., Ltd. | Adamantane-piperazine derivatives |
US4202898A (en) * | 1978-06-05 | 1980-05-13 | Synthelabo | Method of treating anxiety and depression |
FR2432516A1 (fr) * | 1978-08-01 | 1980-02-29 | Synthelabo | Derives de phenyl-4 piperazino-ethanol et leur application en therapeutique |
NL8005133A (nl) * | 1980-09-12 | 1982-04-01 | Duphar Int Res | Fenylpiperazinederivaten met antiagressieve werking. |
ZA825719B (en) * | 1981-09-03 | 1983-06-29 | Recordati Chem Pharm | Alkanoylanilides |
JPS6081167A (ja) * | 1983-10-11 | 1985-05-09 | Sumitomo Chem Co Ltd | フエニルアセトン誘導体およびその製造法 |
US4605655A (en) * | 1984-03-06 | 1986-08-12 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic 1-fluorophenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazine derivatives |
US4880930A (en) * | 1987-11-30 | 1989-11-14 | New James S | Psychotropic acyclic amide derivatives |
US4873331A (en) * | 1988-12-09 | 1989-10-10 | American Home Products Corporation | Noradamantyl-carboxylic acid piperazinoalkyl esters |
US4882432A (en) * | 1989-01-09 | 1989-11-21 | American Home Products Corporation | Polycyclic-carbamic acid piperazinoalkyl esters and amides |
-
1989
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