CN1075067C - 新的呋喃和呋喃胺化合物及其制法和药物组合物 - Google Patents

新的呋喃和呋喃胺化合物及其制法和药物组合物

Info

Publication number
CN1075067C
CN1075067C CN96113084A CN96113084A CN1075067C CN 1075067 C CN1075067 C CN 1075067C CN 96113084 A CN96113084 A CN 96113084A CN 96113084 A CN96113084 A CN 96113084A CN 1075067 C CN1075067 C CN 1075067C
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
propyl group
tartaric acid
acid salt
dibenzoyl tartaric
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN96113084A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1150151A (zh
Inventor
J·L·琵格利昂
J·维安
A·迪辛格斯
M·米兰
V·奥迪诺特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
ADIR SARL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ADIR SARL filed Critical ADIR SARL
Publication of CN1150151A publication Critical patent/CN1150151A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1075067C publication Critical patent/CN1075067C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

新化合物的通式为：
其中：
A-B、n和Y如说明书限定。
这种新化合物和它们的生理可受盐可用于药物。

Description

新的呋喃和呋喃胺化合物及其制法和药物组合物
本发明涉及新的5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]呋喃和1,2-二氢化茚并(indano)[5,6-b]呋喃胺化合物，它们的制备方法和含有它们的药物组合物。
更具体的说，本发明涉及通式为Ⅰ的5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]呋喃和1,2-二氢化茚并[5,6-b]呋喃胺外消旋或旋光异构化合物，通式Ⅰ为：其中：A-B表示CH=CH或CH2-CH2；n表示0或1；以及Y表示：
-含2到10个碳原子的直链或支链链烯基；
-ω-(环烷基)烷基，ω-(甲基环烷基)烷基或者ω,ω-(双环烷基)烷基，其中的每一个环烷基均含3到7个碳原子，并且直链的或支链的烷基部分含1到4个碳原子；或者
-下式的基团：
Figure C9611308400061
其中：
p是1到4的整数，
R1表示氢或卤原子，或羟基或甲氧基，
R2表示卤原子、羟基、(C1-C5)烷氧基或苯基或下式基团：-NH-CO-CH3,-NH-CO-CF3或-NH-SO2-CH3，和
R3表示卤原子或(C1-C5)烷氧基、三氟甲基、氰基、苯基、p-氨基苯基或p-乙酰基苯基基团；
以及它们与药物可接受酸形成的加成盐。
通过EP0286515和0286516的专利说明书对现有技术作了特别说明，它们特别涉及5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]呋喃胺化合物，其性能类似于多巴胺能物质，并具有抗抑郁剂、抗攻击素以及刺激神经活性。
在本申请领域进行的研究证明通过改进胺官能团的取代基，增强了这些产品的多巴胺能性能，同时使它们的特效性和选择性更强、使所说的产物副作用降低。
目前，用于治疗涉及多巴胺能系统的机能失调的物质是没有选择的，并且与D2受体之间的所有结合力都非常强，而不论它们是多巴胺能阻滞剂(用于与如发生在神经分裂症中的神经传递的活动过强有关的机能失调)或者多巴胺能活化剂(用于与发生在如帕金森疾病中的活动减退有关的机能失调)。但是，这些D2多巴胺能阻滞剂或者活化剂的副作用很多：对前一种情况来说是迟缓的行动障碍、高催乳激素血、闭经，对后一种情况是对心血管和运动源的作用。
对于叫做D3受体、其浓度在边缘系统是非常重要，但在黑纹状核和催乳素营养细胞中是非常低的新多巴胺能受体的最近发现促进了对新药物的研究，这种药物作用于多巴胺能体系，但优选目标是D3受体，并由此消除了上述典型与D2有关的副作用。
对上述现有技术产品结构的改变产生了形成本发明主题的化合物，它在化学结构和药理学的和治疗学的性质方面不同于EP0286515和0286516专利说明书的产品。
的确，在活体外(与克隆人体D2和D3受体结合的)采用本发明化合物进行的研究表明此化合物象配体一样，与D3多巴胺能受体的亲和力强，而与D2多巴胺能受体的亲和力弱，它不同于构成EP0286515和0286516专利说明书主题的化合物。
本发明化合物具有的选择性使其用作作用于帕金森疾病(J.Neur.Transm.,1993,94,11-19)、记忆机能失调(Nature,1990,347,146-151)、药物滥用(Science,1993,260,1814)、抑郁症的多巴胺能系统的药物和作为精神病抑制药是特别有效的。
本发明也涉及通式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于通式为Ⅱ的仲胺：
Figure C9611308400071
其中A-B和n如上限定，与-在如Na2CO3/H2O或K2CO3/CH3CN的碱性介质中的通式为Ⅲ的卤代物反应，通式Ⅲ为：
            X-CH2-Y    (Ⅲ)其中：Y的限定如上并且X表示氯、溴和碘原子，-或者，在如有三乙酰氧硼氢化钠存在的乙酸的还原性介质的通式为Ⅳ的化合物反应，通式Ⅳ：
Figure C9611308400081
其中Y的限定如上，-或者与通式Ⅴ的酰化化合物反应，通式Ⅴ为：其中：Y限定如上并且Z表示羟基或氯原子，所得到的通式Ⅵ的化合物被还原：
Figure C9611308400083
其中对A-B、n和Y的限定如上。
通式Ⅱ的化合物和通式Ⅴ的化合物的酰化作用，在Z表示羟基，二氯甲烷介质中存在羰基二咪唑的情况下，和在Z表示氯原子，二氯甲烷介质中存在N,N-二异丙基-乙基胺的情况下进行是特别有利的。通式Ⅵ的化合物的还原反应适于采用氢化锂铝(LiAlH4)或二甲基甲硼烷硫化物作为还原剂。
通式Ⅱ的原料是由相应的伯胺制备的，这些伯胺是按照在US4874878专利说明书中用于制备dl-7-氨基-2,3,5,6,7,8-六氢萘并[2,3-b]呋喃的方法制得的。
通式Ⅰ化合物的旋光型是按照现有技术的已知方法，从通式Ⅱ的原料的旋光型，或通过拆分通式Ⅰ化合物的外消旋型而制得的。
本发明还涉及药物组合物，含有与一种和多种适当的药物赋形剂混合或结合的通式Ⅰ化合物或其生理可受盐作为活性组份。
由此制得的药物组合物通常的剂型含0.5到25毫克的活性组份。例如它们可以是片、糖衣丸、明胶胶囊、栓剂或者可注射的或可口服的溶液的剂型，并且可以通过口服、直肠或非肠道的途径用药。
药剂量可以根据病人的年龄和体重、用药途径、机能失调的状况、所结合的治疗、以及活性组分从0.5到25毫克、每日1到3次的范围而进行改变。
下述实施例是非限定性实施例，是对本发明的说明。熔点采用Kofler加热板(K)，或微波炉(MK)测定。质子核磁共振光谱(NMR)除非另外的指示，均在200MHz进行。
实施例1(7RS)-7-{N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-N-丙基氨基}-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]2,3-二氢呋喃，和它的(dl)-二苯甲酰基酒石酸盐步骤A：(7RS)-N-丙基-N-(5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]2,3-二氢呋喃-7-基)-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺
将3.6克羰基二咪唑分份加入4.3克溶解在50毫升二氯甲烷中的3,4-二甲氧基苯基乙酸中。在室温下搅拌2小时后，滴加5克7-N-丙基氨基-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]2,3-二氢呋喃溶解在50毫升二氯甲烷中的溶液。在室温下搅拌18小时后，依次用当量氢氧化钠溶液、当量盐酸溶液和饱和氯化钠溶液洗涤反应混合物。分离并在旋转式蒸发器中蒸发溶剂之后，得到与所需化合物相应的油4.5克。产率：55％。步骤B：标题化合物
将4.5克在步骤A得到的化合物溶于80毫升四氢呋喃中的溶液滴加到0.85克氢化锂铝在40毫升四氢呋喃的悬浮体中。回流18小时之后，将混合物依次用0.6毫升水、0.5毫升20％的氢氧化钠溶液、再用2.2毫升水水解。过滤无机盐之后，将滤液在旋转式蒸发器中蒸发制得2.5克标题产物。此盐是通过加入119毫升2％的(dl)-二苯甲酰基酒石酸在乙醇中的溶液而得到的。将溶液在真空中蒸发并在水中结晶之后，得到3.8克(7RS)-7-{N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-N-丙基氨基}-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]2,3-二氢呋喃的(dl)-二苯甲酰基酒石酸盐，熔点(K):100-105℃；产率：46％。NMR(DMSO d6)1H谱：7.95ppm(d,4H)；7.65ppm(t,2H)；7.5ppm(t,4H)；6.85ppm(m,2H)；6.80ppm(d,1H)；6.75ppm(d,1H)；6.45ppm(s,1H)；5.7ppm(s,2H)；4.45ppm(t,2H)；3.7ppm(2s,6H)；3.3ppm(m,1H)；3.10ppm(t,2H)；3.15到2.60ppm(m,10H)；2.05ppm(m,1H)；1.75到1.45ppm(m,3H)；0.8ppm(t,3H)；可转换的未清楚列出。
实施例2(7RS)-7-{N-[2-(4-氟苯基)乙基]-N-丙基氨基}-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]2,3-二氢呋喃和它的(dl)-二苯甲酰基酒石酸盐。
此化合物采用实施例1描述的方法制得，其中在实施例1的步骤A中，3,4-二甲氧基苯基乙酸用4-氟苯基乙酸代替。得到的(dl)-二苯甲酰基酒石酸盐的熔点(K):115-120℃；产率：43％。NMR(DMSO d6)1H谱：8.00ppm(d,4H)；7.65ppm(t,2H)；7.5ppm(m,4H)；7.25ppm(m,2H)；7.1ppm(m,2H)；6.9ppm(s,1H)；6.4ppm(s,1H)；5.75ppm(s,2H)；4.45ppm(t,2H)；3.45ppm(m,1H)；3.20到2.80ppm(m,10H)；2.70ppm(m,2H)；2.15到1.65ppm(2m,4H)；0.8ppm(t,3H)；可转换的不明显。
实施例3(7RS)-7-{N-[2-(4-羟基苯基)乙基]-N-丙基氨基}-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]2,3-二氢呋喃和它的(dl)-二苯甲酰基酒石酸盐步骤A
采用实施例1的方法，其中3,4-二甲氧基苯基乙酸用4-苯甲氧基苯基乙酸来代替。步骤B采用实施例1的步骤B。步骤C：标题化合物
将9克前述步骤制得的产物在200毫升乙醇中的溶液在室温下、有0.8克含5％钯/碳存在的情况下，在200克氢气中氢化6小时。所需量的氢被吸收之后，将反应混合物过滤并在旋转式蒸发器中浓缩，并且通过加入175毫升2％(dl)-二苯甲酰基酒石酸在乙醇中的溶液来处理。将溶剂在真空中蒸发并将残留物在水中结晶，得到5.9克所需的(dl)-二苯甲酰基酒石酸盐，其熔点(K):130-135℃；产率：50％。NMR(DMSO d6)1H谱：8.00ppm(d,4H)；7.65ppm(t,2H)；7.5ppm(m,4H)；7.0ppm(d,2H)；6.85ppm(s,1H)；6.65ppm(d,2H)；6.45ppm(s,1H)；5.75ppm(s,2H)；4.45ppm(t,2H)；3.45ppm(m,1H)；3.2到2.6ppm(m,12H)；2.15ppm(m,1H)；1.80到1.50ppm(m,3H)；0.8ppm(t,3H)；可转换的不明显。
实施例4(7RS)-7-{N-[2-(3-羟基苯基)乙基]-N-丙基氨基}-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]2,3-二氢呋喃和它的(dl)-二苯甲酰基酒石酸盐
采用用于实施例3的方法，所不同的是在步骤A用3-苯甲氧基苯基乙酸代替4-苯甲氧基苯基乙酸。得到的(dl)-二苯甲酰基酒石酸盐的熔点(K):128-132℃；产率：46％。NMR(DMSO d6)1H谱：8.0ppm(d,4H)；7.65ppm(t,2H)；7.5ppm(m,4H)；7.05ppm(t,1H)；6.95ppm(s,1H)；6.65ppm(m,3H)；6.45ppm(s,1H)；5.75ppm(s,2H)；4.45ppm(t,2H)；3.5ppm(m,1H)；3.30到2.50ppm(m,12H)；2.15ppm(m,1H)；1.80到1.50ppm(m,3H)；0.85ppm(t,3H)；可转换的不明显。
实施例5(7RS)-7-{N-[2-(3,4-二羟基苯基)乙基]-N-丙基氨基}-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]2,3-二氢呋喃和它的(dl)-二苯甲酰基酒石酸盐
采用实施例3所述的方法，所不同的是在步骤A用3,4-二苯甲氧基苯基乙酸代替4-苯甲氧基苯基乙酸。得到的(dl)-二苯甲酰基酒石酸盐的熔点(K):124-128℃；产率：34％。NMR(DMSO d6)1H谱：9.50到8.50ppm(m,2H可与D2O转换)；8.00ppm(d,4H)；7.65ppm(t,2H)；7.50ppm(m,4H)；6.90ppm(s,1H)；6.65ppm(m,2H)；6.5ppm(m,2H)；5.75ppm(s,2H)；4.45ppm(t,2H)；3.45ppm(m,1H)；3.20到2.60ppm(m,12H)；2.15ppm(m,1H)；1.8到1.5ppm(m,3H)；0.85ppm(t,3H)。
实施例6(7RS)-7-{N-[2-((3H)-吲哚-2-酮-5-基)乙基]-N-丙基氨基}-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]2,3-二氢呋喃和它的氢氯化物将6克5-(2-氯乙基)(3H)-吲哚-2-酮和7.2克7-N-丙基氨基-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]2,3-二氢呋喃在7.5克中性碳酸钠的100毫升水的水溶液的混合物加热回流5小时。再加入6克氯化物并再次回流36小时之后，将反应混合物冷却，用乙酸乙酯提取，分离并蒸发至干燥。得到通过用乙酸乙酯作洗脱液在二氧化硅上进行闪式色谱法纯化了的2.2克所需产物，并在22毫升乙酸乙酯中，通过加入2.8毫升2.2N醚的氯化氢溶液将其转化成盐。此盐酸盐的熔点(K):178-182℃；产率：19％。NMR(DMSO d6)1H谱：10.55到10.35ppm(m,2H可与D2O转换)；7.20ppm(d,1H)；7.10ppm(d,1H)；6.95ppm(s,1H)；6.75ppm(d,1H)；6.55ppm(s,1H)；4.45ppm(t,2H)；3.65ppm(m,1H)；3.5ppm(s,2H)；3.40到2.90ppm(m,10H)；2.8ppm(m,2H)；2.30ppm(m,1H)；1.80ppm(m,3H)；0.95ppm(t,3H)。
实施例7(7RS)-7-{N-[3-((3H)-吲哚-2-酮-5-基)丙基]-N-丙基氨基}-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]2,3-二氢呋喃
采用用于实施例6的方法制备此产物，所不同的是用5-(3-氯丙基)-(3H)-吲哚-2-酮代替5-(2-氯乙基)-(3H)-吲哚-2-酮。标题产物的熔点(K):126-128℃；产率：27％。NMR(CDCl3)1H谱：8.1ppm(m,1H)；7.05ppm(m,2H)；6.9ppm(1s,1H)；6.8ppm(d,1H)；6.5ppm(s,1H)；4.5ppm(t,2H)；3.5ppm(s,2H)；3.0ppm(m,1H)；2.9到2.5ppm(m,10H)；2.1到1.4ppm(m,6H)；0.95ppm(t,3H)。
实施例8(7RS)-7-{N-[2-((3H)-吲哚-2-酮-4-基)乙基]-N-丙基氨基}-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]2,3-二氢呋喃和其氢氯化物采用适当的原料，按照实施例6采用的方法制备此产品。得到的氢氯化物熔点(MK):135-150℃。
实施例9(7RS)-7-[N-(3-甲基丁-2-烯基)-N-丙基氨基]-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]2,3-二氢呋喃和它的(dl)-二苯甲酰基酒石酸盐通用方法A：(用卤代物进行N-烷基化)
将1.8克(2.4当量)的K2CO3和0.77毫升(1.2当量)的4-溴-2-甲基丁-2-烯在25℃加入1.3克(5.6毫摩尔)的7-(N-丙基氨基)-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]2,3-二氢呋喃在20毫升乙睛中的溶液中。将其在室温搅拌2小时，接着将溶液过滤，并将滤液蒸发至干燥。将残留物用CH2Cl2溶解，用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。得到通过在二氧化硅(洗脱液：CH2Cl2-CH3OH-NH4OH:95-5-0.5)上用闪式色谱法纯化了的产物1.2克。得到油状碱900毫克。
将47.2毫升(1当量)2％的(dl)-二苯甲酰基酒石酸的乙醇溶液加入溶解在40毫升乙醇中的750毫克碱(2.5毫摩尔)中。将其搅拌15分钟，接着蒸发至干燥。将得到的残留物在水中结晶。将结晶过滤并干燥。得到1.3克所需的二苯甲酰基酒石酸盐，熔点(MK):90-94℃；产率45％。NMR(DMSO d6)1H谱：7.95ppm(d,4H)；7.65ppm(t,2H)；7.5ppm(t,4H)；6.9ppm(s,1H)；6.45ppm(s,1H)；5.7ppm(s,2H)；5.3ppm(t,1H)；4.45ppm(t,2H)；3.65ppm(d,2H)；3.4ppm(m,1H)；3.1ppm(t,2H)；2.9ppm(m,4H)；2.7ppm(m,2H)；2.05ppm(m,1H)；1.8到1.5ppm(m,9H)；0.8ppm(t,3H)。
实施例10(7RS)-7-[N-(2-甲基丙-2-烯基)-N-丙基氨基]-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]2,3-二氢呋喃和它的(dl)-二苯甲酰基酒石酸盐
采用在实施例9中的通用方法A制得此化合物，不同的是用3-溴-2-甲基丙-2-烯来代替4-溴-2-甲基丁-2-烯。得到的二苯甲酰基酒石酸盐熔点(MK):98-105℃；产率47％。NMR(300MHz,DMSO d6)1H谱：8.0ppm(d,4H)；7.7ppm(t,2H)；7.55ppm(t,4H)；6.9ppm(s,1H)；6.45ppm(s,1H)；5.75ppm(s,2H)；5.05和4.95ppm(2s,2H)；4.45ppm(t,2H)；3.3ppm(s,2H)；3.05ppm(m和t,3H)；2.5到2.8ppm(m,6H)；2.0ppm(m,1H)；1.6ppm(m,1H)；1.75ppm(s,3H)；1.45ppm(m,2H)；0.85ppm(t,3H)。
实施例11(7RS)-7-[(2E)-N-(丁-2-烯基)-N-丙基氨基]-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]2,3-二氢呋喃和它的(dl)-二苯甲酰基酒石酸盐
采用在实施例9中的通用方法A制得此化合物，不同的是用1-溴丁-2-烯来代替4-溴-2-甲基丁-2-烯并在25℃搅拌24小时。得到的(dl)-二苯甲酰基酒石酸盐的熔点(MK):90-95℃；产率68％。NMR(DMSO d6)1H谱：8.0ppm(d,4H)；7.65ppm(t,2H)；7.55ppm(m,4H)；6.9ppm(s,1H)；6.45ppm(s,1H)；5.85和5.55ppm(2m,2H)；5.7ppm(s,2H)；4.45ppm(t,2H)；3.45ppm(d,2H)；3.35ppm(m,1H)；3.05ppm(t,2H)；2.85ppm(m,4H)；2.65ppm(m,2H)；2.1ppm(m,1H)；1.8到1.5ppm(m,6H)；0.8ppm(t,3H)。
实施例12(7RS)-7-[N-(2,2-双环丙基乙基)-N-丙基氨基]-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]2,3-二氢呋喃和它的(dl)-二苯甲酰基酒石酸盐
采用实施例9中的通用方法A制得此化合物，不同的是用1-碘-2,2-双环丙基乙烷来代替4-溴-2-甲基丁-2-烯。得到的二苯甲酰基酒石酸盐的熔点(MK):90-95℃；产率40％。NMR(DMSO d6)1H谱：7.95ppm(d,4H)；7.65ppm(t,2H)；7.5ppm(m,4H)；6.9ppm(s,1H)；6.45ppm(s,1H)；5.7ppm(s,2H)；4.45ppm(t,2H)；3.5ppm(m,1H)；3.3-2.6ppm(m,10H)；2.15ppm(m,1H)；1.9-1.5ppm(m,5H)；0.85ppm(t,3H)；0.65ppm(m,3H)；0.35到0.1ppm(2m,8H)。
实施例13(7RS)-7-{N-[3-(4-乙酰氨基苯基)丙基]-N-丙基氨基}-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]2,3-二氢呋喃和它的(dl)-二苯甲酰基酒石酸盐
采用实施例9中的通用方法A制得此化合物,不同的是用3-(4-乙酰氨基苯基)-1-碘丙烷来代替4-溴-2-甲基丁-2-烯。得到的二苯甲酰基酒石酸盐的熔点(MK):130-134℃；产率61％。
实施例14(7RS)-7-[N-(3，3-双环丙基丙基)-N-丙基氨基]-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]2,3-二氢呋喃和它的(dl)-二苯甲酰基酒石酸盐通用方法B步骤B1：制备酰胺(7RS)-7-[N-(3,3-双环丙基丙酰基)-N-丙基氨基]-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]2,3-二氢呋喃
将1.7克(10.3毫摩尔)的3,3-双环丙基丙酰氯溶液在0℃在2.4毫升(2当量)N,N-二异丙基乙基胺存在下加入到1.6克(7.0毫摩尔)的7-(N-丙基氨基)-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]2,3-二氢呋喃的50毫升二氯甲烷的溶液中。在25℃将其搅拌一夜，接着用水稀释，提取有机相，先用(1 N)的盐酸、再用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发至干燥。得到通过在二氧化硅(洗脱液：100％的CH2Cl2)上进行闪式色谱法纯化了的4克产物，制得油状酰胺2.5克；产率：100％。步骤B2：用LiAlH4还原(7RS)-7-[N-(3,3-双环丙基丙基)-N-丙基氨基]-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]2,3-二氢呋喃，和它的(dl)-二苯甲酰基酒石酸盐将2.0克(5.4毫摩尔)步骤B1的酰胺在50毫升无水四氢呋喃中的溶液在0℃加入到302毫克(8.0毫摩尔)LiAlH4在40毫升无水四氢呋喃中的悬浮液中。温度允许升高到25℃，在室温将其搅拌一昼夜并用水水解。过滤此盐并将滤液蒸发至干燥。
制得通过在二氧化硅(洗脱液：CH2CI2-CH3OH:95-5)上进行闪式色谱法纯化了的1.9克产物，制得油状碱1.6克。
将42.5毫升(1当量)的2％(dl)-二苯甲酰基酒石酸的乙醇溶液加到溶于30毫升乙醇的800毫克碱(2.2毫摩尔)中。将其搅拌15分钟并蒸发至干燥。将所得残留物在水中结晶。接着将结晶过滤并干燥。得到1.5克所需的(dl)-二苯甲酰基酒石酸盐，熔点(MK):120-148℃；产率：93％。NMR(DMSO d6)1H谱：7.95ppm(d,4H)；7.65ppm(t,2H)；7.5ppm(t,4H)；6.9ppm(s,1H)；6.45ppm(s,1H)；5.7ppm(s,2H)；4.45ppm(t,2H)；3.5ppm(m,1H)；3.3到2.6ppm(m,10H)；2.15ppm(m,1H)；1.9到1.5ppm(m,5H)；0.85ppm(t,3H)；0.65ppm(m,3H)；0.35-0.1ppm(2m,8H)。
实施例15(7RS)-7-[N-(2-环丙基乙基)-N-丙基氨基]-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]2,3-二氢呋喃和它的氢碘化物
采用实施例14的通用方法B制备此化合物。步骤B1(7RS)-7-[N-(2-环丙基乙酰基)-N-丙基氨基]-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]2,3-二氢呋喃
采用实施例14中的通用方法B-步骤B1制备此化合物，不同的是用2-环丙基乙酰氯代替3,3-双环丙基丙酰氯；产率：55％。步骤B2(7RS)-7-[N-(2-环丙基乙基)-N-丙基氨基]-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]2,3-二氢呋喃和其氢碘化物
采用实施例14中的通用方法B-步骤B2制备此化合物，不同的是对于盐的形成反应，此碱是溶解在氯仿中，并且，是用(0.15N)的氢碘酸的氯仿溶液代替2％的(dl)-二苯甲酰基酒石酸的乙醇溶液。将产物在乙酸乙酯中结晶。得到的氢碘化物熔点(MK):144-148℃；产率：40％。NMR(DMSO d6)1H谱：6.95ppm(s,1H)；6.5ppm(s,1H)；4.4ppm(t,2H)；3.65ppm(m,1H)；3.4到2.6ppm(m,10H)；2.2到1.85ppm(2m,2H)；1.8到1.5ppm(m,4H)；0.95ppm(t,3H)；0.75ppm(m,1H)；0.45到0.15ppm(2m,4H)。
实施例16(7RS)-7-[N-(2-环戊基乙基)-N-丙基氨基]-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]2,3-二氢呋喃和其(dl)-二苯甲酰基酒石酸盐
采用实施例14的通用方法B-步骤B1和步骤B2制备此化合物。步骤B1(7RS)-7-[N-(2-环戊基乙酰基)-N-丙基氨基]-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]2,3-二氢呋喃
采用实施例14的通用方法B-步骤B1制备此化合物，不同的是用2-环戊基乙酰氯代替3,3-双环丙基丙酰氯；产率：100％。步骤B2(7RS)-7-[N-(2-环戊基乙基)-N-丙基氨基]-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]2,3-二氢呋喃和其(dl)-二苯甲酰基酒石酸盐
采用实施例14中的通用方法B-步骤B2制备此化合物。得到的二苯甲酰基酒石酸盐熔点(MK):95-100℃；产率：59％。NMR(DMSO d6)1H谱：7.95ppm(d,4H)；7.65ppm(m,2H)；7.5ppm(m,4H)；6.9ppm(s,1H)；6.45ppm(s,1H)；5.7ppm(s,2H)；4.45ppm(t,2H)；3.5ppm(m,1H)；3.1ppm(t,2H)；3.1到2.6ppm(2m,8H)；2.15ppm(m,1H)；1.9到1.4ppm(m,12H)；1.1ppm(m,2H)；0.85ppm(t,3H)。
实施例17(7RS)-7-{N-[4-(对溴苯甲酰胺)-丁基]-N-丙基氨基}-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]2,3-二氢呋喃和其氢氯化物
将3.3克(14.2毫摩尔)7-(N-丙基氨基)-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]2,3-二氢呋喃溶于80毫升1,2-二氯乙烷。加入4.2克(15.7毫摩尔)(对溴苯甲酰胺)-丁醛，再加入0.8毫升(14.2毫摩尔)乙酸。将其冷却至+10℃并加入4.5克(21.3毫摩尔)的三乙酸基硼氢化钠。在室温将其搅拌一夜。加入100毫升水，提取有机相，用MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。得到7克产物，通过在二氧化硅(洗脱液CH2Cl2-CH3OH-NH4OH:95-5-0.5)上进行闪式色谱法纯化制得2克油状的碱。
将这2克(4.1毫摩尔)碱溶于100毫升乙醚和20毫升乙酸乙酯中，接着加入2毫升(5.0毫摩尔)2.5N的醚的氢氯化物溶液。将沉淀的固体过滤并干燥。得到1.4克所需氢氯化物，熔点(MK):100-115℃；产率：20％。NMR(DMSO d6)1H谱：10.1ppm(m,NH+)；8.7ppm(t,NH)；7.85ppm(d,2H)；7.7ppm(d,2H)；7.0ppm(s,1H)；6.5ppm(s,1H)；4.5ppm(t,2H)；3.6ppm(m,1H)；3.5到2.7ppm(m,2H)；2.3ppm(m,1H)；2.0到1.5ppm(m,7H)；1.0ppm(t,3H)。
实施例18(7RS)-7-{N-[4-(环己酰胺)丁基]-N-丙基氨基}-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]2,3-二氢呋喃和其(dl)-二苯甲酰基酒石酸盐
根据实施例17所述的方法制备此化合物，不同的是用4-(环己酰胺)丁醛来代替4-(对溴苯甲酰胺)丁醛。得到所需的二苯甲酰基酒石酸盐，熔点(MK):108-111℃；产率：34％。
实施例19(7RS)-7-{N-[4-(对氟苯甲酰胺)丁基]-N-丙基氨基}-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]2,3-二氢呋喃和其(dl)-二苯甲酰基酒石酸盐
根据实施例17所述的方法制备此化合物，不同的是用4-(对氟苯甲酰胺)丁醛来代替4-(对溴苯甲酰胺)丁醛。得到所需的二苯甲酰基酒石酸盐，熔点(MK):108-114℃；产率：19％。
实施例20(7RS)-7-{N-[4-(间三氟甲基苯甲酰胺)丁基]-N-丙基氨基}-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]2,3-二氢呋喃和其(dl)-二苯甲酰基酒石酸盐
根据实施例17所述的方法制备此化合物，不同的是用4-(间三氟甲基)丁醛来代替4-(对溴苯甲酰胺)丁醛。二苯甲酰基酒石酸盐的熔点(MK):100-105℃；产率：38％。
实施例21-25
构成下列实施例主题的化合物也是采用适当的原料根据实施例17的方法制备的。21)(7RS)-7-{N-[4-(对氰基苯甲酰胺)丁基]-N-丙基氨基}-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]2,3-二氢呋喃，其二苯甲酰基酒石酸盐的熔点(MK)是112-117℃。22)(7RS)-7-{N-[3-(对溴苯甲酰胺)丙基]-N-丙基氨基}-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]2,3-二氢呋喃，其二苯甲酰基酒石酸盐的熔点(MK)是116-124℃。23)(7RS)-7-{N-[4-(邻溴苯甲酰胺)丁基]-N-丙基氨基}-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]2,3-二氢呋喃，其二苯甲酰基酒石酸盐的熔点(MK)是112-115℃。24)(7RS)-7-{N-[4-(对三氟甲基苯甲酰胺)丁基]-N-丙基氨基}-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]2,3-二氢呋喃，其二苯甲酰基酒石酸盐的熔点(MK)是102-108℃。25)(7RS)-7-{N-[3-(对氰基苯甲酰胺)丙基]-N-丙基氨基}-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]2,3-二氢呋喃，其二苯甲酰基酒石酸盐的熔点(MK)是129-136℃。
实施例26(7RS)-7-[N-(2-环丁基乙基)-N-丙基氨基]-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]2,3-二氢呋喃和其(dl)-二苯甲酰基酒石酸盐通用方法C步骤C1(7RS)-7-[N-(2-环丁基乙酰基)-N-丙基氨基]-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]2,3-二氢呋喃
采用实施例14的通用方法B-步骤B1制备此化合物，不同的是用2-环丁基乙酰氯来代替3,3-双环丙基丙酰氯。所需产物熔点(K):84-86℃；产率：41％。步骤C2(7RS)-7-[N-(2-环丁基乙基)-N-丙基氨基]-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]2,3-二氢呋喃和它的(dl)-二苯甲酰基酒石酸盐
将2.6毫升(4当量)的BH3.(CH3)2S(10M)加到2.3克(7.0毫摩尔)溶于200毫升无水四氢呋喃的步骤C1的酰胺中。将混合物加热回流2小时，冷却至0℃，小心加入20毫升CH3OH-HCl(2.2N)。在室温下将反应混合物搅拌一夜，然后蒸发至干燥。将残留物溶于100毫升水。加入NaOH(1N)将PH调到8，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。制得2g产物，在二氧化硅上的闪式色谱法(洗脱液：CH2Cl2-CH3OH:95-5)将其纯化得到1.2克油状碱。
将29.9毫升(1当量)2％的(dl)-二苯甲酰基酒石酸的乙醇溶液加到溶于30毫升乙醇的500毫克碱(1.6毫摩尔)中。将其搅拌15分钟，然后蒸发至干燥。将所得的残留物在水中结晶。接着将结晶过滤并接着干燥。得到950毫克所需的二苯甲酰基酒石酸盐，熔点(MK):105-110℃；产率：45％。NMR(DMSO d6)1H谱：7.95ppm(d,4H)；7.65ppm(t,2H)；7.5ppm(t,4H)；6.95ppm(s,1H)；6.45ppm(s,1H)；5.7ppm(s,2H)；4.45ppm(t,2H)；3.45ppm(m,1H)；3.1ppm(t,2H)；2.85ppm(m,4H)；2.85到2.7ppm(m,4H)；2.25到2.17ppm(3m,13H)；0.85ppm(t,3H)。
实施例27(7RS)-7-[N-(2-环己基乙基)-N-丙基氨基]-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]2,3-二氢呋喃和其(dl)-二苯甲酰基酒石酸盐步骤C1(7RS)-7-[N-(2-环己基乙酰基)-N-丙基氨基]-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]2,3-二氢呋喃
采用实施例14的通用方法B-步骤B1制备此化合物，不同的是用2-环己基乙酰氯来代替3,3-双环丙基丙酰氯，产率：95％。步骤C2(7RS)-7-[N-(2-环己基乙基)-N-丙基氨基]-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]2,3-二氢呋喃
采用实施例26中的通用方法C-步骤C2制备此化合物，熔点(MK):95-102℃；产率：20％。NMR(DMSO d6)1H谱：8.0ppm(d,4H)；7.65ppm(t,2H)；7.5ppm(m,4H)；6.9ppm(s,1H)；6.45ppm(s,1H)；5.65ppm(s,2H)；4.45ppm(t,2H)；3.4ppm(m,1H)；3.1ppm(t,2H)；3.1到2.6ppm(m,8H)；2.1ppm(m,1H)；1.7到1.0ppm(m,5H)；1.4到0.7ppm(m,11H)；0.8ppm(t,3H)。
实施例28(7RS)-7-[N-(顺-2-甲基环丙基甲基)-N-丙基氨基]-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]2,3-二氢呋喃和其(dl)-二苯甲酰基酒石酸盐
此化合物是采用实施例26描述的通用方法C制备的，不同的是在步骤C1中，采用顺-2-甲基环丁酰氯代替2-环丁基乙酰氯。所需的二苯甲酰基酒石酸盐熔点(MK):95-100℃；产率：38％。
实施例29(7RS)-7-{N-[2-(联苯-4-基)乙基]-N-丙基氨基}-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]2,3-二氢呋喃和其(dl)-二苯甲酰基酒石酸盐
采用实施例26所述的通用方法C制备此化合物，不同的是在步骤C1中，采用2-(联苯-4-基)乙酰氯来代替2-环丁基乙酰氯。所得的二苯甲酰基酒石酸盐熔点(MK):100-105℃；产率：35％。
实施例30药理研究
本发明的化合物与以CHO细胞表示的人体D2和D3受体的结合性研究。1/原料和方法·细胞培养
将CHO(中国仓鼠卵巢)细胞按照本领域已知的方法以稳定的方式被人体多巴胺能D2或D3受体的基因编码转染。天然细胞缺乏DHFR酶(二氢叶酸还原酶)。将这些细胞在37℃、5％CO2:95％空气的湿润气氛下容器中培养。采用脂质转染试剂(Gibco)进行转染。与人体D2受体和用于抵抗腐草霉素的基因一起共转染的CHO细胞，通过它们对培养介质中存在的抗菌素的抵抗而选择的。这些被人体D3受体转染的细胞选择在缺乏次黄嘌呤/胸苷、而存在氨甲蝶呤的介质。所用培养介质组合物是，对于CHO-D2来说：补充了10％的胎牛血清和次黄嘌呤/胸苷的DMEM(Dulbecco改进的Eagle培养基)，对于CHO-D3来说：补充了10％的渗析的胎牛血清DMEM。收获这些铺满的细胞，并接着进行膜的制备。·膜的制备
在存在0.2％胰蛋白酶的几分钟之后，取出细胞并将2000克离心5分钟。将其重新悬浮在10mM三羟甲基氨基甲烷盐酸(tris-HCl〕缓冲液、PH7.5、含5mM的MgSO4的细胞群集接着用Polytron蒸馏。将均化产物50000克离心15分钟，群集物在含：50mM三羟甲基氨基甲烷盐酸缓冲液、PH7.5、含120mMNaCl、5mMKCl、2mMCaCl2和5mMMgCl2的培养缓冲液中通过温和声处理再悬浮。然后将膜分成等分，并保存在-80℃直至试验的那一天为止。·结合性试验培养是在最终容积是400微升的聚丙烯试管中进行的，其中含有：100微升[125I]-碘舒必利(Amersham)，对于D2和D3受体分别是0.1和0.2nM。100微升的缓冲液(整个试管)100微升雷氯必利10微摩尔(未定向结合)100微升化合物200微升在已加入了0.2％BSA(牛血清蛋白)缓冲液中含D2或D3受体的膜制剂
每一个化合物的浓度范围包括至少7个测试点，每点测三次；每一个试验至少重复俩次。通过在Brandle设备中的快速过滤终止在30℃持续了30分钟的培养，接着用三羟甲基氨基甲烷盐酸缓冲液(tris-HCl〕、PH7.4、含120mMNaCl连续洗涤三次。回收的滤料用微克测定器来测定。·结果分析
IC50，对表示产生50％抑制作用的放射性配体结合的浓度，是通过非线性回归(Prism Graph method)来计算的。
Ki值是由式Ki=IC50/(1+L/Kd)得出，其中L表示试验采用的(125I)-硫化碘的浓度，Kd表示其解离常数。结果用pKi(pKi=-logKi)表示。
对于人体D2和D3受体来说，Kds分别等于0.5和1.31nM。2/结果
在特别是本发明代表的产物的情况下，对人体D3受体的亲合性列于下表。
Figure C9611308400271
本发明产品试验的结果与采用在EP0286515和0286516专利说明书描述的产品的结果相比，表明对胺官能团取代基的改进使在对于D3受体亲和力方面的活性得到了显著的提高。
进一步说，本发明的所有产品都证明在对D2受体的亲合性比对D3受体的亲合性低10到100倍，而在EP0286515和0286516专利说明书描述的产品则不是这样。这也适用于对比产物AJ76，它对D3受体的选择性仅是D2受体的2倍。

Claims (8)

1．以外消旋或旋光异构体形式存在的式Ⅰ所示5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]呋喃和1,2-二氢化茚并[5,6-b]呋喃胺化合物或其与药物可用酸形成的加成盐：
Figure C9611308400021
其中：
A-B表示CH=CH或CH2-CH2；
n表示1；和
Y表示：
-含2到10个碳原子的直链或支链链烯基；
-ω-(环烷基)烷基，ω-(甲基环烷基)烷基或者ω,ω
-(双环烷基)烷基，其中每一个环烷基均含3到7个碳原子，并且
直链或支链烷基部分含1到4个碳原子；或者-下式所示基团：
其中：
p是1到4的整数，
R1表示氢或卤原子，或者羟基或甲氧基，
R2表示卤原子、羟基、(C1-C5)烷氧基或苯基或下式的基团：-NH-CO-CH3,-NH-CO-CF3或-NH-SO2-CH3，和
R3表示卤原子或(C1-C5)烷氧基、三氟甲基、氰基、苯基、对氨基苯基或对乙酰基苯基。
2．权利要求1的化合物，其中该化合物是(7RS)-7-{N-[3-((3H)-吲哚-2-酮-5-基)丙基]-N-丙基氨基}-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]2,3-二氢呋喃或其(dl)-二苯甲酰基酒石酸盐。
3．权利要求1的化合物，其中该化合物是(7RS)-7-[N-(2-环戊基乙基)-N-丙基氨基]-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]2,3-二氢呋喃或其(dl)-二苯甲酰基酒石酸盐。
4．权利要求1的化合物，其中该化合物是(7RS)-7-{N-[3-(4-乙酰氨基苯基)丙基]-N-丙基氨基}-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]2,3-二氢呋喃或其(dl)-二苯甲酰基酒石酸盐。
5．权利要求1的化合物，其中该化合物是(7RS)-7-{N-[4-(对氟苯甲酰胺)丁基]-N-丙基氨基}-5,6,7,8-四氢萘并[2,3-b]2,3-二氢呋喃或其(dl)-二苯甲酰基酒石酸盐。
6．通式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于：通式为Ⅱ的仲胺：
其中A-B和n如权利要求1限定，与
-通式Ⅲ的卤代物在碱性介质中反应，
            X-CH2-Y    (Ⅲ)
其中：
Y如权利要求1限定，并且
X表示氯、溴或碘原子；
或者与
-通式Ⅳ的化合物在还原性介质中反应，
Figure C9611308400032
其中Y如权利要求1限定；
或者与
-通式Ⅴ的酰化化合物反应，
Figure C9611308400041
其中：
Y如权利要求1限定，并且
Z表示羟基或氯原子，
并且还原产生的通式Ⅵ的化合物：
其中A-B、n和Y如上面限定。
7．药物组合物，其中含有至少一种作为活性组份的权利要求1到5中任一项的化合物以及一种或多种药物赋形剂。
8．权利要求7的组合物在制备用于治疗帕金森疾病、记忆机能失调、与药物滥用有关的机能失调、抑郁症和精神病的药物方面的用途。
CN96113084A 1995-09-29 1996-09-27 新的呋喃和呋喃胺化合物及其制法和药物组合物 Expired - Fee Related CN1075067C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9511446A FR2739379B1 (fr) 1995-09-29 1995-09-29 Nouveaux composes amines de 5,6,7,8-tetrahydronaphto(2,3-b) furane et d'indano(5,6-b)furane, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR9511446 1995-09-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1150151A CN1150151A (zh) 1997-05-21
CN1075067C true CN1075067C (zh) 2001-11-21

Family

ID=9483043

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN96113084A Expired - Fee Related CN1075067C (zh) 1995-09-29 1996-09-27 新的呋喃和呋喃胺化合物及其制法和药物组合物

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5665765A (zh)
EP (1) EP0765877B1 (zh)
JP (1) JPH09110855A (zh)
CN (1) CN1075067C (zh)
AT (1) ATE256675T1 (zh)
AU (1) AU707883B2 (zh)
CA (1) CA2186337C (zh)
DE (1) DE69631104T2 (zh)
DK (1) DK0765877T3 (zh)
ES (1) ES2213171T3 (zh)
FR (1) FR2739379B1 (zh)
NO (1) NO314501B1 (zh)
NZ (1) NZ299465A (zh)
PT (1) PT765877E (zh)
ZA (1) ZA968167B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7216866B2 (en) * 2003-04-28 2007-05-15 Kyocera Mita Corporation Sheet transport path switching mechanism

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4470990A (en) * 1983-03-14 1984-09-11 Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. 6,7,8,9-Tetrahydronaphtho(1,2-B)furan-8-amine derivatives and their use as dopamine receptor stimulants
US4851429A (en) * 1987-04-01 1989-07-25 Adir Et Cie Pharmaceutically useful tricyclic amines derived from 2,3,5,6,7,8-hexahydronaphtho(2,3-B)furan and from 2,3,6,7,8,9-hexahydro-5H-benzocyclohepta(2,3-B)furan
US4863951A (en) * 1987-04-01 1989-09-05 Adir Et Cie Pharmacologically active amino-5,6,7,8-tetrahydronaphtho [2,3-B] furan compounds
CN1130184A (zh) * 1994-10-21 1996-09-04 阿迪尔公司 新三环酰胺化合物，其制法和含它们的药物组合物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4470990A (en) * 1983-03-14 1984-09-11 Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. 6,7,8,9-Tetrahydronaphtho(1,2-B)furan-8-amine derivatives and their use as dopamine receptor stimulants
US4851429A (en) * 1987-04-01 1989-07-25 Adir Et Cie Pharmaceutically useful tricyclic amines derived from 2,3,5,6,7,8-hexahydronaphtho(2,3-B)furan and from 2,3,6,7,8,9-hexahydro-5H-benzocyclohepta(2,3-B)furan
US4863951A (en) * 1987-04-01 1989-09-05 Adir Et Cie Pharmacologically active amino-5,6,7,8-tetrahydronaphtho [2,3-B] furan compounds
CN1130184A (zh) * 1994-10-21 1996-09-04 阿迪尔公司 新三环酰胺化合物，其制法和含它们的药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
ZA968167B (en) 1997-05-02
CA2186337C (fr) 2002-01-01
AU707883B2 (en) 1999-07-22
AU6589796A (en) 1997-04-10
NO314501B1 (no) 2003-03-31
DE69631104T2 (de) 2004-09-02
DK0765877T3 (da) 2004-04-19
FR2739379B1 (fr) 1997-10-24
ATE256675T1 (de) 2004-01-15
CA2186337A1 (fr) 1997-03-30
CN1150151A (zh) 1997-05-21
DE69631104D1 (de) 2004-01-29
NO964072L (no) 1997-04-01
EP0765877B1 (fr) 2003-12-17
ES2213171T3 (es) 2004-08-16
EP0765877A1 (fr) 1997-04-02
US5665765A (en) 1997-09-09
NZ299465A (en) 1997-06-24
FR2739379A1 (fr) 1997-04-04
PT765877E (pt) 2004-04-30
JPH09110855A (ja) 1997-04-28
NO964072D0 (no) 1996-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5302599A (en) Therapeutically useful heterocyclic indole compounds
CA2428039C (en) Serotonergic agents
AU2002237654A1 (en) Piperazine derivatives, their preparation and their use for treating central nervous system (CNS) disorders
US8106044B2 (en) 8-{4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-yl)-propyl]-piperazin-1-yl}-2-methyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one mesylate with high affinity for the dopamine D2 receptor and the serotonin reuptake site
WO1996033186A1 (en) Substituted dihydrobenzofuran derivatives as 5-ht4 agonists
AU653380B2 (en) Process and intermediates for preparing azabicyclo(2.2.2)octan-3-imines
JP2002504549A (ja) ベンジルピペラジニル−およびベンジルピペリジニルエタノン誘導体、その調製、およびドーパミンｄ４受容体アンタゴニストとしてのその使用
CN1075067C (zh) 新的呋喃和呋喃胺化合物及其制法和药物组合物
JP2937837B2 (ja) 新規な三環性オキシムエーテル、それらの製造方法及びそれらを含む医薬組成物
CA2327360A1 (en) Indol-3-yl-cyclohexyl amine derivatives for the treatment of depression (5-ht1 receptor antagonists)
NZ233002A (en) 3-(aminoalkyl)benzothiopyran derivatives and pharmaceutical compositions
US6162803A (en) Indol-3-yl-cyclohexyl amine derivatives for the treatment of depression
CN1136201C (zh) 药理活性的对映体及其制备方法
WO1991019719A1 (en) Substituted naphthoxazines useful as dopaminergics
US7816362B2 (en) Serotonergic agents
CN1207384A (zh) 6,7,8,9－四氢－环戊－[α]萘和2,3－二氢－环戊[e]茚的新型氨基化合物
JPS60202887A (ja) ジアゼピノインドール類、その製造法および医薬
JP2006503037A (ja) 抗うつ作用を有する２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサンのシクロアルキルアミン誘導体
US20020099056A1 (en) 6-(4-arylalkylpiperazin-1-yl) benzodioxane and 6-(4-arylalkypiperazin-1-yl) chromane derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: SERVIER LAB

Free format text: FORMER NAME OR ADDRESS: ADIR ET CO.

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Patentee after: Laboratoires Therwill

Patentee before: Adir Et Compagnie

C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee