JP2937837B2 - 新規な三環性オキシムエーテル、それらの製造方法及びそれらを含む医薬組成物 - Google Patents

新規な三環性オキシムエーテル、それらの製造方法及びそれらを含む医薬組成物

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JP2937837B2 JP7333347A JP33334795A JP2937837B2 JP 2937837 B2 JP2937837 B2 JP 2937837B2 JP 7333347 A JP7333347 A JP 7333347A JP 33334795 A JP33334795 A JP 33334795A JP 2937837 B2 JP2937837 B2 JP 2937837B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、新規な三環性オキシムエーテ
ル、それらの製造方法及びそれらを含む医薬組成物に関
する。
【０００２】一環性又は多環性オキシムエーテルのいく
つかの例は、文献から知られている。それらのなかで、
特にバイエル特許の欧州特許544168及び544169は、下記
一般式に相当するオキシムエーテルを請求している。
【０００３】
【化４６】
【０００４】これらの化合物は、ＡＩＤＳのようなレト
ロウイルス疾患の治療に用いることができる逆転写酵素
阻害剤として記載されている。
【０００５】出願人は、全く新規な三環性構造を有し、
５ＨＴ2C及び／又は５ＨＴ3 受容体に対する強い親和性
並びにセレトニン再取り込み部位に対する強い親和性に
より特徴づけられる新規オキシムエーテルを見出した。
この高い親和性は、他のセレトニン受容体に対する顕著
な選択性に関連している。
【０００６】G.J.KILPATRIC "5HT3 receptors" (Medici
nal Research Reviews,1990,10(4),P441-475).D.HOYER
et al "VII International Union of Pharmacology Cla
ssification of Receptor for 5-hydroxytryptamine (S
erotonin)" (Pharmacological Reviews, 1994, 46(2) p
p157-203).
【０００７】同じことが、セレトニンの再取り込みを阻
止する化合物について適用される；"SEROTONIN from ce
ll biology to pharmacology and therapeutics"(P.M>V
ANHOUTTE et al (eds,) 1993 Klurver Academic Publis
her,the Netherlands)からの"Inhibitors of serotonin
uptake"と標題されたS.Z. LANGER and D.GRAHAMによる
レビユウを参照されたい。
【０００８】本発明の化合物の価値は、それらが強力か
つ同時にそれらの異なる部位でも作用するので、全く大
きく、したがってそれらの化合物を治療的に非常に価値
のあるものにしている。
【０００９】本発明は、さらに特に、式（Ｉ）：
【００１０】
【化４７】
【００１１】〔式中、Ｒ1 は、水素、アルキル、アルケ
ニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル（ここ
で、この直鎖又は分岐鎖のアルキル鎖は１〜４個の炭素
原子を有する）、ヒドロキシ、アルコキシ、場合により
置換したフェニル、場合により置換したフェニルアルキ
ル（ここで、この直鎖又は分岐鎖のアルキル鎖は１〜４
個の炭素原子を有する）、場合により置換したフェノキ
シ、及び場合により置換したフェニルアルコキシ（ここ
で、この直鎖又は分岐鎖のアルキル鎖は１〜４個の炭素
原子を有する）から選択されるか、又はＲ1 は、Ｒ2 及
びそれらと結合する下記式：
【００１２】
【化４８】
【００１３】で示される鎖状基と一緒になって、５〜８
の環員を有する窒素含有環系を形成し、 Ｒ2 及びＲ3 は、それぞれ、互いに独立して、水素、ア
ルキル、アルケニル、シクロアルキル、場合により置換
したインダニル、シクロアルキルアルキル（ここで、こ
の直鎖又は分岐鎖のアルキル鎖は１〜４個の炭素原子を
有する）、場合により置換したフェニル、及び場合によ
り置換したフェニルアルキル（ここで、この直鎖又は分
岐鎖のアルキル鎖は１〜４個の炭素原子を有する）から
選択される基であるか、又はＲ2 及びＲ3 は、それらと
結合する窒素原子と一緒になって、下記式：
【００１４】
【化４９】
【００１５】（式中、ｍは、０、１、２、３又は４であ
ってよい整数であり、ｎは、０、１又は２であってよい
整数であり、そしてＹ’は、酸素、硫黄及び下記式：
【００１６】
【化５０】
【００１７】（式中、Ｒ4 は、水素、アルキル及び場合
により置換された−（ＣＨ2)S −フェニル（ここで、ｓ
は０、１、２、３又は４であってよい整数である）から
選択さる基である）で示される基から選択さる基であ
る）で示される複素環系から選択され、ｘ及びｙは、同
一又は異なり、互いに独立して、０、１、２、３又は４
であってよい整数を表し、Ａは、式（α）：
【００１８】
【化５１】
【００１９】で示される基を表し、したがって、それと
結合する複素環と一緒になって、一般式（Ｉα）：
【００２０】
【化５２】
【００２１】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｘ及びｙは、
上記と同義であり、そしてＲ5 及びＲ6 は、同一又は異
なり、それぞれ、互いに独立して、水素、アルキル、ヒ
ドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル、アルコキシカルボニル、場合により置換された−
（ＣＨ2)P −フェニル（ここで、ｐは０、１、２、３又
は４であってよい整数である）及び場合により置換され
た−Ｏ−（ＣＨ2)P'−フェニル（ここで、ｐ’は０、
１、２、３又は４であってよい整数である）から選択さ
れる基を表す）で示されるチエノ〔２，３−ｄ〕ピロロ
〔１，２−ａ〕ピロールを形成するか、又は式（β）：
【００２２】
【化５３】
【００２３】で示される基を表し、したがって、それと
結合する複素環と一緒になって、一般式（Ｉβ）：
【００２４】
【化５４】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、ｘ及びｙは、
上記と同義である）で示されるチエノ〔３，２−ｄ〕ピ
ロロ〔１，２−ａ〕ピロールを形成するか、又は式
（γ）：
【００２５】
【化５５】
【００２６】で示される基を表し、したがって、それと
結合する複素環と一緒になって、一般式（Ｉγ）：
【００２７】
【化５６】
【００２８】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、
ｘ及びｙは、上記と同義である）で示されるピロロ
〔１，２−ａ〕インドールを形成する〕で示される化合
物、オキシムエーテルに関し、それらのシス又はトラン
ス異性体、それらのエナンチオマー又はジアステレオマ
ー、及びそれらの水和物及び／又は製薬学上許容しうる
酸若しくは塩基との付加塩であり、ここで、特に断わら
ない限り、用語「アルキル」及び「アルコキシ」は、炭
素原子１〜６個を有する直鎖又は分岐鎖基を表し、用語
「アルケニル」は、炭素原子２〜６個を有する直鎖又は
分岐鎖の不飽和炭素含有基を表し、用語「シクロアルキ
ル」は、３〜８の環員を有する炭素環系を表し、「場合
により置換されたインダニル」、「場合により置換され
たフェニル」、「場合により置換されたフェノキシ」、
「場合により置換されたフェニルアルキル」、「場合に
より置換された−（ＣＨ2)S −フェニル」、「場合によ
り置換された−（ＣＨ2)P −フェニル」、「場合により
置換された−Ｏ−（ＣＨ2)P'−フェニル」及び「場合に
より置換されたフェニルアルコキシ」の表現は、このフ
ェニル基が、場合により、アルキル、アルコキシ、ヒド
ロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトリル及び
ニトロから選択される同一又は異なる基の一つ又は二つ
以上により置換されていてもよいことを意味すると理解
される。
【００２９】本発明の化合物と製薬学的に許容しうる付
加塩を形成するために用いてもよい酸のうち、例として
挙げることのできるものは、非−制限的に、塩酸、硫
酸、リン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハク
酸、フマル酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、ショウノウ酸及びクエン酸である。
【００３０】本発明の化合物と製薬学的に許容しうる付
加塩を形成するために用いるてもよい塩基のうち、例と
して挙げることのできるものは、非−制限的に、ナトリ
ウム、カリウム、カルシウム及びアルミニウムの水酸化
物、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の炭酸化物、並
びに有機塩基、例えばトリエチルアミン、ベンジルアミ
ン、ジエタノールアミン、tert−ブチルアミン、ジシク
ロヘキシルアミン及びアルギニンである。
【００３１】本発明は、一般式（Ｉ）の化合物を製造す
る方法であって、式（II）：
【００３２】
【化５７】
【００３３】（式中、Ａは、上記と同義であり、そして
Ｒ’は、ヒドロキシ、アルコキシ又は下記式：
【００３４】
【化５８】
【００３５】（式中、Ｒ”及びＲ”’は、水素以外であ
り、かつアルキルを表してよく、又はそれらと結合する
窒素と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン及びモル
ホリンから選択される環状アミンを形成してもよい）を
表す）で示される化合物を、溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下又は不存在下で、
オキシ塩化リンで環化し、環化の後に、式（III)：
【００３６】
【化５９】
【００３７】（式中、Ａは、上記と同義である）で示さ
れる化合物を得、次いで、ヒドロキシルアミンと反応さ
せて、式（IV）：
【００３８】
【化６０】
【００３９】（式中、Ａは、上記と同義である）で示さ
れるオキシムを得、必要かつ所望ならば、次に反応させ
る前にＥ及びＺ異性体に分離してもよく、次いで式
（Ｖ）：
【００４０】
【化６１】
【００４１】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｘ及びｙは、
式（Ｉ）と同義であり、そしてＸ’は、脱離基（これは
ハロゲン又はトシラートであってよい）である）で示さ
れる化合物と反応させて、式（Ｉ）：
【００４２】
【化６２】
【００４３】（式中、Ａ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｘ及びｙ
は、上記と同義である）で示される化合物を得、必要か
つ所望ならば、そのＥ及びＺ異性体に分離し、そして存
在しうるエナンチオマー若しくはジアステレオマー、並
びに／又は製薬学的に許容しうる、酸若しくは塩基との
塩に変換してもよいことを特徴とする方法にも関する。
【００４４】本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方
法であって、式（II）：
【００４５】
【化６３】
【００４６】（式中、Ａは、式（Ｉ）と同義であり、そ
してＲ’は、ヒドロキシ、アルコキシ又は下記式：
【００４７】
【化６４】
【００４８】（式中、Ｒ”及びＲ”’は、水素以外であ
り、かつアルキルを表してよく、又はそれらと結合する
窒素と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン及びモル
ホリンから選択される環状アミンを形成してもよい）を
表す）で示される化合物を、溶媒、例えばＤＭＦの存在
下又は不存在下で、オキシ塩化リンで環化し、環化した
後に、式（III)：
【００４９】
【化６５】
【００５０】（式中、Ａは、上記と同義である）で示さ
れる化合物を得、次いで、式（VI）：
【００５１】
【化６６】
【００５２】（式中、Ｒ1 、ｘ及びｙは、式（Ｉ）と同
義であり、そしてＸ’は、脱離基、例えばハロゲン又は
トシレート表す）で示されるアミンと反応させて、式
（VII)：
【００５３】
【化６７】
【００５４】（式中、Ａ、Ｒ1 、Ｘ’、ｘ及びｙは、上
記と同義である）で示される化合物を得、 ａ）これを、式（VIII）：
【００５５】
【化６８】
【００５６】（式中、Ｒ2 及びＲ3 は、式（Ｉ）と同義
である）示されるアミンと反応させて、式（Ｉ）：
【００５７】
【化６９】
【００５８】（式中、Ａ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｘ及びｙ
は、上記と同義である）で示される化合物を得、必要か
つ所望ならば、そのＥ及びＺ異性体に分離し、そして存
在しうるエナンチオマー若しくはジアステレオマー、並
びに／又は製薬学的に許容しうる、酸若しくは塩基との
塩に変換するか、又は
【００５９】ｂ）式（VII)の化合物を、フタルイミドナ
トリウムと反応させ、式（IX）：
【００６０】
【化７０】
【００６１】（式中、Ａ、Ｒ1 、Ｒ2 、ｘ及びｙは、上
記と同義である）で示されるフタルイミドを得、次いで
ヒドラジンの存在下で、加水分解して、式（ＩA)：
【００６２】
【化７１】
【００６３】（式中、Ａ、Ｒ1 、Ｒ2 、ｘ及びｙは、上
記と同義である）で示される化合物、すなわち、Ｒ2 ＝
Ｒ3 ＝Ｈである式（Ｉ）の特別の場合の化合物を得、必
要かつ所望ならば、そのＥ及びＺ異性体に分離し、そし
て存在しうるエナンチオマー若しくはジアステレオマ
ー、並びに／又は製薬学的に許容しうる、酸若しくは塩
基との塩に変換し、
【００６４】式（ＩA)の化合物を、所望ならば、式
（Ｘ）：
【００６５】
【化７２】
【００６６】（式中、Ｘ’は、上記と同義であり、そし
てＲ5 は、Ｒ2 と同義であるが、但しＲ5 は水素又は場
合により置換されたフェニルを表すことはない）で示さ
れる化合物でアルキル化して、式（ＩB)：
【００６７】
【化７３】
【００６８】（式中、Ａ、Ｒ1 、Ｒ5 、ｘ及びｙは、上
記と同義である）で示される式（Ｉ）の特別の場合の化
合物を得、必要かつ所望ならば、そのＥ及びＺ異性体に
分離し、そして存在しうるエナンチオマー若しくはジア
ステレオマー、並びに／又は製薬学的に許容しうる、酸
若しくは塩基との塩に変換してもよいことを特徴とする
方法にも関する。
【００６９】本発明は、式（Ｉ）（ここで、ｘ＝ｙ＝１
であり、そしてＲ1 は、ヒドロキシ基である）の化合物
の特別の場合である式（ＩC)：
【００７０】
【化７４】
【００７１】（式中、Ａ、Ｒ2 及びＲ3 は、式（Ｉ）と
同義である）で示される化合物を製造する方法であっ
て、式（II）：
【００７２】
【化７５】
【００７３】（式中、Ａは、上記と同義であり、そして
Ｒ’は、ヒドロキシ、アルコキシ又は下記式：
【００７４】
【化７６】
【００７５】（式中、Ｒ”及びＲ”’は、水素以外であ
り、かつアルキルを表してよく、又はそれらと結合する
窒素と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン及びモル
ホリンから選択される環状アミンを形成してもよい）を
表す）で示される化合物を、溶媒、例えばＤＭＦの存在
下又は不存在下で、オキシ塩化リンで環化し、環化の後
に、式（III)：
【００７６】
【化７７】
【００７７】（式中、Ａは、上記と同義である）で示さ
れる化合物を得、次いで、ヒドロキシルアミンと反応さ
せて、一般式（IV）：
【００７８】
【化７８】
【００７９】（式中、Ａは、上記と同義である）で示さ
れるオキシムを得、必要かつ所望ならば、次に反応させ
る前にＥ及びＺ異性体に分離してもよく、金属水素化
物、例えばナトリウムヒドリドでメタル化した後に、一
般式（XI）：
【００８０】
【化７９】
【００８１】（式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す）
で示されるエピハロヒドリンと反応させ、そのようにし
て形成された中間体と、一般式（VIII）：
【００８２】
【化８０】
【００８３】（式中、Ｒ2 及びＲ3 は、上記と同義であ
る）で示されるアミンとの反応の後に、上記に定義した
式（ＩC ）の化合物を得、必要かつ所望ならば、そのＥ
及びＺ異性体に分離し、そして存在しうるエナンチオマ
ー若しくはジアステレオマー、並びに／又は製薬学的に
許容しうる、酸若しくは塩基との塩に変換してもよいこ
とを特徴とする方法に関する。
【００８４】一般式（Ｉ）、（ＩA)、（ＩB)、（ＩC)及
び上記の製造方法で用いられた合成中間体は、必要なら
ば、結晶化、シリカゲルクロマトグラフィー、キラル又
は非−キラル相のＨＰＬＣ、抽出、濾過、並びに木炭及
び／又は樹脂通過から選択される精製方法の一つ又は二
つ以上により精製することができる。
【００８５】上記の製造方法で用いる出発物質は、市販
品であるか、又は文献若しくは後述する調製例で例示し
た方法により当業者により容易に得ることができる。
【００８６】式（Ｉ）の化合物は、非常に価値ある製薬
学的特性を有する。
【００８７】出願人は、本発明の化合物は、非常に選択
的に５ＨＴ3 及び／又は５ＨＴ2Cセレトニン受容体並び
にセレトニン再取り込み部位への非常に高い親和性を有
することを見出した。
【００８８】非常に高い親和性が受容体結合試験（親和
性の測定）により試験管で明確に証明されたことに加え
て、本発明の化合物の活性は動物挙動モデル（本明細書
の実施例Ｂ及びＣ）での生体内でも証明されている。
【００８９】本発明の化合物は、したがって、不安、う
つ病、ストレス、精神病、精神分裂病の強迫症状、中枢
神経障害、片頭痛、記憶障害、食行動障害、摂食障害、
アルコール症又は痛みの治療、並びに嘔吐及び胃消化障
害の治療及び予防に用いることができる。
【００９０】本発明は、活性成分として、純粋な形態、
若しくは異性体類の混合物の形態での式（Ｉ）の化合
物、又は酸若しくは塩基とのその製薬学的に許容しうる
付加塩の少なくとも一つを、製薬学的に許容しうる賦形
剤若しくは担体の一つ若しくは二つ以上と組み合わせて
含む医薬組成物にも関する。
【００９１】本発明の製剤のうちで、例として、経口、
経腸、経眼、経皮、経鼻、経直腸、経舌又は呼吸投与に
適切な製剤、特に注射可能な製剤、エアロゾル、点眼若
しくは点鼻滴、錠剤、舌下錠、ソフトゼラチンカプセ
ル、ハードゼラチンカプセル、ロゼンジ錠、グロセット
錠、坐剤、クリーム、軟膏及びゲルを非制限的に挙げる
ことができる。
【００９２】このようにして得られた組成物は、一般に
投与形態で存在することができ、患者の治療すべき疾
患、体重、年齢及び性により、１日あたり１〜３回活性
成分０．０１〜１００mg、好適には０．０１〜５mg、特
に０．１〜５mg、特に１mgを含むことができる。
【００９３】以下の実施例は、本発明を例示するもので
あり、如何なる意味においても制限するためのものでは
ない。
【００９４】
【実施例】 調製例１：３−（ピロール−１−イル）チオフェン−２
−カルボン酸メチル 室温で、３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチル
２０ｇ（０．１２７mol)を、酢酸１００ml中の２，５−
ジメトキシテトラヒドロフラン１６．８０ｇ（０．１２
７mol)の溶液に少量ずつ添加した。室温で３０分間撹拌
し、次に９０℃で９０分間撹拌後、減圧下で酢酸を除去
して、残渣を２N 水酸化ナトリウム溶液１００mlにと
り、ジエチルエーテルで抽出した。水で洗浄し、獣炭で
無色にした後、このエーテル相を濃縮し乾固して、標題
化合物を得た。 収率：６８％ 融点：６０℃ 赤外吸収：νcm-1(KBr):1700(CO)
【００９５】調製例２：３−（ピロール−１−イル）チ
オフェン−２−カルボン酸 メタノール１５０mlと６N 水酸化ナトリウム水溶液１０
０mlの混合物中の３−（ピロール−１−イル）チオフェ
ン−２−カルボン酸メチル２０ｇ（０．０９６mol)の溶
液を、撹拌しながら還流下で３時間加熱した。減圧下で
メタノールを除去し、反応混合物を酸性水溶液１００ml
で希釈して、エーテル５００mlで抽出した。このエーテ
ル相をデカントし、乾燥し、次に真空下で濃縮して、ジ
エチルエーテルから標題化合物を再結晶した。 収率：７４％ 融点：１７０℃ 赤外吸収：νcm-1(KBr):1675(CO),2980 及び2520(OH)
【００９６】調製例３：４−メチル−３−（ピロール−
１−イル）チオフェン−２−カルボン酸メチル 塩酸４−クロロピリジン４３．８ｇ（０．２９２mol)と
２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン３８．５９ｇ
（０．２９２mol)を、ジオキサン６００ml中で室温で１
０分間撹拌した。４−メチル−３−アミノチオフェン−
２−カルボン酸メチル５０ｇ（０．２９２mol)を添加
し、この懸濁液を還流しながら３時間加熱した。減圧下
でジオキサンを除去し、残渣を水１リットルにとり、ジ
エチルエーテル１リットルで抽出した。エーテル相を水
で洗浄し、デカントし、硫酸マグネシウムで乾燥し、獣
炭で無色にし、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。 収率：９１％ 融点：７６℃ 赤外吸収：νcm-1(KBr):1715(CO)
【００９７】調製例４〜８：適切に置換したチオフェン
カルボン酸メチルを使用する他は、調製例１及び３と同
様の方法で処理することにより、調製例４〜８に対応す
る化合物を得た。
【００９８】
【表１】
【００９９】調製例９：４，５−ジメチル−２−（ピロ
ール−１−イル）チオフェン−３−カルボン酸エチル 調製例１のように処理することにより、油状物の形で標
題化合物を得た。 収率：９１％ 赤外吸収：νcm-1(KBr):1720(C=O)
【０１００】
【化８１】
【０１０１】1H NMR: δ(ppm)(DMSO d6):1.47 三重項(3
H,CH 2CH 3 );2.57一重項(3H,CH3(4));2.67一重項(3H,CH
3(5));4.47四重項(2H,CH2);6.50 二重項の二重項(2H,H
3',H4');7.20 二重項の二重項(2H,H2',H5')
【０１０２】調製例１０：４，５−ジメチル−２−（ピ
ロール−１−イル）チオフェン−３−カルボン酸 調製例２のように処理することにより、標題化合物を得
た。 収率：８４％ 融点：１５６℃ 赤外吸収：νcm-1(KBr):2530(OH),1670(CO)
【０１０３】
【化８２】
【０１０４】1H NMR: δ(ppm)(DMSO d6):2.28 一重項(3
H,CH3(4));2.50一重項(3H,CH3(5));6.13二重項の二重項
(2H,H3',H5');6.84 二重項の二重項(2H,H2',H5')
【０１０５】調製例１１：Ｎ−〔３−（ピロール−１−
イル）チオフェン−２−イルカルボニル〕ピロリジン ピロリジン４０ml中の３−（ピロール−１−イル）チオ
フェン−２−カルボン酸メチル１０ｇ（０．０４８mol)
の懸濁液を還流しながら７時間加熱した。この溶液を、
撹拌しながら冷水８００ml中に注ぎ入れ、形成した沈殿
物を吸引濾別し、冷水で洗浄し、次にジエチルエーテル
から再結晶した。 収率：８８％ 融点：１１０℃（ジエチルエーテル） 赤外吸収：νｃｍ−１（ＫＢｒ）：１６００（Ｃ＝Ｏ）
【０１０６】調製例１２：Ｎ−〔３−（ピロール−１−
イル）チオフェン−２−イルカルボニル〕モルホリン ピロリジンの代わりにモルホリンを使用する他は、調製
例１１と同様の方法で処理することにより、白色結晶の
形で標題化合物を得た。 収率：８４％ 融点：１００℃（ジエチルエーテル） 赤外吸収：νｃｍ−１（ＫＢｒ）：１６１５（Ｃ＝Ｏ）
【０１０７】調製例１３：Ｎ−〔３−（ピロール−１−
イル）チオフェン−２−イルカルボニル〕ピペリジン ピロリジンの代わりにピペリジンを使用する他は、調製
例１１と同様の方法で処理することにより、黄色結晶の
形で標題化合物を得た。 収率：８０％ 融点：１２６℃（ジエチルエーテル） 赤外吸収：νcm-1(KBr):1625(C=O)
【０１０８】調製例１４：Ｎ−〔３−（ピロール−１−
イル）−４−メチルチオフェン−２−イルカルボニル〕
ピロリジン ４−メチル−３−（ピロール−１−イル）チオフェン−
２−カルボン酸メチルを使用する他は、調製例１１と同
様の方法で処理することにより、白色結晶の形で標題化
合物を得た。 収率：８３％ 融点：１７８℃ 赤外吸収：νcm-1(KBr):1610(C=O)
【０１０９】調製例１５〜１９ ３−（ピロール−１−イル）チオフェン−２−カルボン
酸メチルを調製例４〜８に対応するエステルに置換する
他は、調製例１１と同様の方法で処理することにより、
調製例１５〜１９に対応する化合物を得た。
【０１１０】
【表２】
【０１１１】調製例２０：Ｎ−〔４，５−ジメチル−２
−（ピロール−１−イル）チオフェン−３−イルカルボ
ニル〕ピロリジン 工程Ａ：４，５−ジメチル−２−（ピロール−１−イ
ル）チオフェン−３−カルボニルクロリド ４，５−ジメチル−２−（ピロール−１−イル）チオフ
ェン−３−カルボン酸（調製例１０）４．４５ｇ（２
０．１mmol）を、１０℃でベンゼン１５０mlに溶解し、
次に五塩化リン５．８５ｇ（２８．１mmol）を静かに添
加した。１０℃で１時間撹拌し、次に室温で２時間撹拌
後、この反応混合物を濾過し、減圧下でベンゼンを除去
した。残渣をｎ−ヘキサン５００mlにとり、次いで濾過
し、減圧下でｎ−ヘキサンを留去した。得られた酸クロ
リドを工程Ｂで直接使用した。
【０１１２】工程Ｂ：Ｎ−〔４，５−ジメチル−２−
（ピロール−１−イル）チオフェン−３−イルカルボニ
ル〕ピロリジン 工程Ａで得られた酸クロリドを、０℃でベンゼン２５ml
に溶解し、次にトリエチルアミン２．９２mlとピロリジ
ン１３．５mlを滴下により続けて添加した。この反応混
合物を１時間撹拌し、次に水５０mlで希釈し、１０N 塩
酸で酸性にして、ジエチルエーテル３００mlで抽出し
た。エーテル相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、獣炭で無色にして、減圧下で濃縮して、標題化合物
を得た。 収率７４％ 融点：１００℃ 赤外吸収：νcm-1(KBr):1615(C=O)
【０１１３】
【化８３】
【０１１４】1H NMR: δ(ppm)(DMSO d6):1.70 多重項(4
H,H3",H4");2.00 一重項(3H,CH3(4));2.33一重項(3H,CH
3(5));3.33多重項(4H,H2",H3");6.20 三重項(2H,H3',H
4');6.87 三重項(2H,H2',H5')
【０１１５】調製例２１：Ｎ−〔２−（ピロール−１−
イル）チオフェン−３−イルカルボニル〕ピロリジン ピロリジン５０mlを、室温でジクロロメタン５００ml中
の２−（ピロール−１−イル）チオフェン−３−イルカ
ルボニルアジド（Heterocycles, (1983), 20,477)の溶
液に滴下により添加した。この反応混合物を室温で１２
時間撹拌し、各回１N 塩酸１５０mlで３回、次に水１５
０mlで洗浄した。次いで有機相を塩化カルシウムで乾燥
し、続いて濃縮し乾固して、油状物の形で標題化合物を
得た。 収率：７３％ 赤外吸収：νcm-1(KBr):1610(C=O)1 H NMR: δ(ppm)(DMSO d6):1.66 多重項(4H);2.80 多重
項(2H);3.30 多重項(2H);6.20 多重項(2H,H3',H4');6.9
0 多重項(2H,H2',H5');7.03 二重項(1H,H4);7.31二重項
(1H,H5)
【０１１６】調製例２２：５−クロロ−２−（ピロール
−１−イル）安息香酸 ２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン１８．６ml
（０．１４３mol)を、１，４−ジオキサン６００ml中で
塩酸４−クロロピリジン２１．５ｇ（０．１４３mol)と
一緒に１０分間撹拌した。２−アミノ−４−クロロ安息
香酸２４．６ｇ（０．１４３mol)を添加し、この混合物
を還流しながら４時間加熱した。減圧下でジオキサンを
留去後、残渣を水１リットルにとり、ジエチルエーテル
８００mlで抽出した。このエーテル相を水で洗浄し、次
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５００mlで抽出した。
水相を１０N 塩酸で酸性にして、次にジエチルエーテル
８００mlで抽出した。このエーテル相を水で洗浄し、デ
カントし、硫酸マグネシウムで乾燥し、獣炭で無色にし
て、減圧下で濃縮して、灰色粉末の形で標題化合物を得
た。 収率：９５％ 融点：１７８℃ 赤外吸収：νcm-1(KBr):3000(COOH),1680(C=O)
【０１１７】調製例２３：Ｎ−〔５−クロロ−２−（ピ
ロール−１−イル）ベンゾイル〕ピロリジン 工程Ａ：５−クロロ−２−（ピロール−１−イル）ベン
ゾイルクロリド ５−クロロ−２−ピロール−１−イル安息香酸１０ｇ
（４５．１mmol）を、１０℃でベンゼン３００mlに溶解
し、次に五塩化リン１３．１５ｇ（６３．１mmol；１．
４当量）を静かに添加した。１０℃で１時間、次に室温
で２時間撹拌後、この反応混合物を濾過し、減圧下でベ
ンゼンを留去した。残渣をｎ−ヘキサン５００mlにと
り、次に濾過して、減圧下でｎ−ヘキサンを留去した。
赤色の油状物の形で得られた酸クロリドを、工程Ｂに直
接使用した。 赤外吸収：νｃｍ−１（ＫＢｒ）：３１００（ＣＯＯ
Ｈ），１７５５（Ｃ＝Ｏ）
【０１１８】工程Ｂ：Ｎ−〔５−クロロ−２−（ピロー
ル−１−イル）ベンゾイル〕ピロリジン 工程Ａで得られた酸クロリドを、０℃でベンゼン５０ｍ
ｌに溶解し、トリエチルアミン６．５ml、続いてピロリ
ジン３０mlを滴下により添加した。この反応混合物を１
時間撹拌し、次に水１００mlで希釈し、１０N 塩酸でpH
＝４まで酸性にして、ジエチルエーテル３００mlで抽出
した。このエーテル相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、獣炭で無色にし、減圧下で濃縮して、油状物
の形で標題化合物を得た。 収率：７９％ 赤外吸収：νcm-1(KBr):3100(=C-H),1620(C=O)
【０１１９】調製例２４：５−メチル−２−（ピロール
−１−イル）安息香酸 適切な反応物を使用する他は、調製例２２と同様の方法
で処理することにより、標題化合物を得た。 収率：７７％ 融点：１２４℃ 赤外吸収：νcm-1(KBr):3430(OH),1675(C=O)
【０１２０】調製例２５：Ｎ−〔５−メチル−２−（ピ
ロール−１−イル）ベンゾイル〕ピロリジン 出発物質として５−メチル−２−（ピロール−１−イ
ル）安息香酸を使用する他は、調製例２３の工程Ａ及び
Ｂと同様の方法で処理することにより、標題化合物を得
た。 収率：２工程で４２％ 融点：６９℃ 赤外吸収：νcm-1(KBr):2930-2880(=C-H),1630(C=O)
【０１２１】 調製例２６：２−（ピロール−１−イル）安息香酸 方法Ａ：適切な反応物を使用する他は、調製例２２及び
２４と同様の方法で処理することにより、標題化合物を
得た。 収率：９１．８％ 融点：９８℃ 赤外吸収：νcm-1(KBr):3460(OH),1680(C=O)
【０１２２】方法Ｂ： 工程Ａ：２−（ピロール−１−イル）安息香酸メチル １，４−ジオキサン６００ml中の２，５−ジメトキシテ
トラヒドロフラン１７．１４mol と塩酸４−クロロピリ
ジン１９．８４ｇを２５℃で１０分間撹拌し、次にアン
トラニル酸メチル１７．１２mol を添加し、この懸濁液
を還流しながら３時間加熱した。減圧下でジオキサンを
留去後、残渣を水１リットルにとり、ジエチルエーテル
で抽出した。このエーテル相を水で洗浄し、デカント
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、獣炭で無色にし、次い
で減圧下で濃縮して、油状物の形で標題生成物を得た。 収率：９２．７％ 赤外吸収：νcm-1(KBr):2940(=C-H),1710(CO2CH3)
【０１２３】 工程Ｂ：２−（ピロール−１−イル）安息香酸 前工程で得られたエステル２４ｇを、メタノール７５ml
と３０％水酸化ナトリウム水溶液７５mlの混合物に溶解
した。還流しながら５時間加熱後、減圧下でメタノール
を除去し、残渣を水にとり、１０N 塩酸で酸性にし、濾
過により沈殿物を単離した。この沈殿物をジエチルエー
テルにとり、次にエーテル相を水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、獣炭で無色にし、次いで減圧下で濃縮
して、標題化合物を収率６５％で得た。 全収率：６０％
【０１２４】調製例２７：４−クロロ−２−（ピロール
−１−イル）安息香酸 適切な反応物を使用する他は、調製例２２及び２４と同
様の方法で処理することにより、標題化合物を得た。 収率：８８．２％ 融点：１３９℃ 赤外吸収：νcm-1(KBr):1670(C=O)
【０１２５】調製例２８：８Ｈ−チエノ〔２，３−ｄ〕
ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−８−オン
【０１２６】
【化８４】
【０１２７】オキシ塩化リン９０ml中のＮ−〔３−（ピ
ロール−１−イル）チオフェン−２−イルカルボニル〕
ピロリジン（調製例１１）０．０４mol の懸濁液を、還
流しながら１時間加熱した。冷却後、形成したイミニウ
ム塩を濾過により単離し、石油エーテル、次にジエチル
エーテルで洗浄し、乾燥し、次いで水に溶解した。水相
を、２N 水酸化ナトリウム水溶液の滴下による添加によ
りアルカリ性にして、１時間撹拌後、次に形成した沈殿
物を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥して、次にジ
エチルエーテルから再結晶した。 収率：７７％ 融点：１１２℃ 赤外吸収：νcm-1(KBr):1670(C=O) この化合物は、出発物質としてＮ−〔３−（ピロール−
１−イル）チオフェン−２−イルカルボニル〕モルホリ
ン（調製例１２）とＮ−〔３−（ピロール−１−イル）
チオフェン−２−イルカルボニル〕ピペリジン（調製例
１３）を使用して得ることもできた。
【０１２８】調製例２９〜３４ Ｎ−〔３−（ピロール−１−イル）チオフェン−２−イ
ルカルボニル〕ピロリジンを適切なアミドに置換する他
は、調製例２８と同様の方法で処理することにより、調
製例２９〜３４に対応する化合物を得た。
【０１２９】
【表３】
【０１３０】調製例３５：８−ヒドロキシイミノチエノ
〔２，３−ｄ〕ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール ピリジン５０ml中の８Ｈ−チエノ〔２，３−ｄ〕ピロロ
〔１，２−ａ〕ピロール−８−オン（調製例２８）０．
０１１mol と塩酸ヒドロキシルアミン０．０１３２mol
の溶液を、還流しながら９０分間加熱した。冷却及び減
圧下でピリジンを留去後、残渣を水１５０mlにとり、ジ
エチルエーテルで抽出した。このエーテル溶液を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、次に減圧下で濃縮して、Ｚ型７０
％、Ｅ型３０％よりなる混合物の形で標題化合物を得
た。 収率：８２．８％ 融点：１７２℃ 赤外吸収：νcm-1(KBr):3360(OH)
【０１３１】調製例３６：３−メチル−８−ヒドロキシ
イミノチエノ〔２，３−ｄ〕ピロロ〔１，２−ａ〕ピロ
ール 調製例３５のように処理することにより、Ｚ型７０％、
Ｅ型３０％よりなる混合物の形で標題化合物を得た。 収率：９２％ 融点：１９８℃（７０％Ｚ、３０％Ｅ混合物） 赤外吸収：νcm-1(KBr):1635(C=N) ３−メチル−８−ヒドロキシイミノチエノ〔２，３−
ｄ〕ピロロ〔１，２−ａ〕ピロールは、アセトニトリル
からＺ及びＥ異性体の混合物の再結晶により、純粋なＺ
異性体の形で得ることもできた。 収率：３３％ 融点：２０４℃（純粋なＺ異性体）1 H NMR:(DMSO d6): δ(ppm):2.03一重項(3H,CH3);5.86
二重項の二重項(1H,H6);6.16二重項(1H,H7);6.96二重項
(1H,H5);7.16一重項(1H,H2);11.49 一重項(1H,=N-OH)
【０１３２】調製例３７〜４１ 出発物質として調製例３０〜３４の化合物を使用する他
は、調製例３５のように処理することにより、調製例３
７〜４１の化合物を得た。
【０１３３】
【表４】
【０１３４】調製例４２：７−クロロピロロ〔１，２−
ａ〕インドール−９−オン オキシ塩化リン７０ml中のＮ−〔５−クロロ−２−（ピ
ロール−１−イル）ベンゾイル〕ピロリジン（調製例２
３）８．５ｇ（３０．９mmol）の溶液を、１００℃で３
５分間加熱した。冷却後、形成した沈殿物を濾過により
単離し、石油エーテルで洗浄して過剰のオキシ塩化リン
を留去し、次に水３０mlに再度溶解した。１０％水酸化
ナトリウム水溶液を滴下により添加することによりこの
水溶液をアルカリ性にし、形成された沈殿物を濾過し、
酢酸エチル１００mlで抽出した。有機相を水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、獣炭で無色にし、減圧下で
濃縮して、標題生成物１．７６ｇを得た。 収率：２７％ 融点：９２℃ 赤外吸収：νｃｍ−１（ＫＢｒ）：３０９０（ＣＨ），
１６７５（Ｃ＝Ｏ）
【０１３５】
【化８５】
【０１３６】１Ｈ ＮＭＲ： δ(ppm):(DMSO d6):6.33
二重項の二重項(1H,H2);6.80二重項の二重項(1H,H1);7.
53-7.47-7.40多重項(4H,H3,H5,H6,H8)
【０１３７】調製例４３：７−メチルピロロ〔１，２−
ａ〕インドール−９−オン ０℃で、オキシ塩化リン１．３６ml（１４．９mmol）を
ジメチルホルムアミド１．１４ml（１４．９mmol）に添
加し、次にジメチルホルムアミド３０ml中の５−メチル
−２−ピロール−１−イル安息香酸（調製例２５）３ｇ
（１４．９mmol）の溶液を添加した。室温で一晩撹拌
後、水５０ml中に注ぎ入れることにより反応混合物を加
水分解し、ジエチルエーテル２００mlで抽出し、このエ
ーテル相を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で
続けて洗浄した。。硫酸マグネシウムで乾燥し、獣炭で
無色にした後、このエーテル相を濃縮し乾固して、標題
化合物を得た。 収率：３５％ 融点：８５℃ 赤外吸収：νcm-1(KBr):1670(C=O)
【０１３８】調製例４４及び４５ 調製例４３と同様の方法で処理することにより、下記の
ものを得た：
【０１３９】調製例４４：ピロロ〔１，２−ａ〕インド
ール−９−オン 収率：５０％ 融点：１２６℃ 赤外吸収：νcm-1(KBr):1670(C=O)
【０１４０】調製例４５：６−クロロピロロ〔１，２−
ａ〕インドール−９−オン 収率：３５％ 融点１８１℃ 赤外吸収：νcm-1(KBr):1670(C=O)
【０１４１】調製例４６：７−クロロ−９−ヒドロキシ
イミノピロロ〔１，２−ａ〕インドール 塩酸ヒドロキ
シルアミン３．９ｇ（５６．１mmol）を、ピリジン８０
ml中の７−クロロピロロ〔１，２−ａ〕インドール−９
−オン４．６ｇ（２２．６mmol）の溶液に添加し、次に
この反応混合物を還流しながら３時間加熱した。冷却
後、減圧下でピリジンを留去し、残渣を水にとり、ジエ
チルエーテル３００mlで抽出した。エーテル相を０．５
N 塩酸１００ml、次に水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、獣炭で無色にし、次いで減圧下で濃縮して、標
題生成物４．１８ｇを得た。 収率：８４．６％ 融点：２１１℃ 赤外吸収：νcm-1(KBr):3180,3060,2880,1490
【０１４２】
【化８６】
【０１４３】1H NMR: δ(ppm)(DMSO d6):6.40 二重項の
二重項(1H,H2);6.70二重項の二重項(1H,H1);7.65-7.55
多重項(4H,H3,C6H3);12.27一重項（１Ｈ，ＯＨ）
【０１４４】調製例４７〜４９ 出発物質として調製例４３、４４及び４５の化合物を使
用する他は、調製例４６のように処理することにより、
調製例４７、４８及び４９の化合物を得た。
【０１４５】
【表５】
【０１４６】調製例５０：１，２−ジメチル−８Ｈ−チ
エノ〔３，２−ｄ〕ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−８
−オン オキシ塩化リン５０ｍｌ中のＮ−〔４，５−ジメチル−
２−（ピロール−１−イル）チオフェン−３−イルカル
ボニル〕ピロリジン（調製例２０）７．６ｇの溶液を、
１００℃で３５分間加熱した。冷却後、形成した沈殿物
を濾過により単離し、石油エーテルで洗浄して過剰のオ
キシ塩化リンを除去し、次に水２５mlに再度溶解した。
この水溶液を１０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ
性にして、形成した沈殿物を濾過し、酢酸エチル１００
mlで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、獣炭で無色にし、減圧下で濃縮して、標題生
成物２．８ｇを得た。 収率：４９．７％ 融点：９５℃（分解） 赤外吸収：νcm-1(KBr):1670(C=O)
【０１４７】
【化８７】
【０１４８】1H NMR: δ(ppm)(DMSO d6):2.03 一重項(3
H,CH3(1));2.20一重項(3H,CH3(2));6.05二重項の二重項
(1H,H6);6.93二重項の二重項(1H,H7);7.20二重項の二重
項(1H,H5)
【０１４９】調製例５１：８Ｈ−チエノ〔３，２−ｄ〕
ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−８−オン Ｎ−〔２−（ピロール−１−イル）チオフェン−３−イ
ルカルボニル〕ピロリジン（調製例２１）を使用する他
は、調製例５０のように処理することにより、標題化合
物を得た。
【０１５０】調製例５２：１，２−ジメチル−８−ヒド
ロキシイミノチエノ〔３，２−ｄ〕ピロロ〔１，２−
ａ〕ピロール 出発物質として１，２−ジメチル−８Ｈ−チエノ〔３，
２−ｄ〕ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−８−オン（調
製例５０）を使用する他は、調製例４６のように処理す
ることにより、標題化合物を得た。 収率：８３％ 融点：１８０℃から分解
【０１５１】
【化８８】
【０１５２】1H NMR: δ(ppm)(DMSO d6):2.17 一重項(3
H,CH3(1));2.30一重項(3H,CH3(2));6.13二重項の二重項
(1H,H6);6.53二重項の二重項(1H,H7);7.15二重項の二重
項(1H,H5)
【０１５３】調製例５３：８−ヒドロキシイミノチエノ
〔３，２−ｄ〕ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール 出発物質として８Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕ピロロ
〔２，１−ｅ〕ピロール−８−オン（調製例５１）を使
用する他は、調製例５２のように処理することにより、
標題化合物を得た。 収率：９０％ 融点：２５０℃Ｅ異性体 １９０℃Ｚ異性体 赤外吸収：νcm-1(KBr):1635(C=N)
【０１５４】
【化８９】
【０１５５】1H NMR: δ(ppm)(DMSO d6):Ｅ異性体：
６．１５（１Ｈ，Ｈ６）；６．６０（１Ｈ，Ｈ７）；
７．０３（２Ｈ，Ｈ１，Ｈ２）；７．２７（１Ｈ，
Ｈ５） Ｚ異性体：６．１２（１Ｈ，Ｈ６）；６．３７（１Ｈ，
Ｈ７）；７．０５（１Ｈ，Ｈ２）；７．２１（１Ｈ，Ｈ
１）；７．２６（１Ｈ，Ｈ５）
【０１５６】実施例１：８−〔（３−イソプロピルアミ
ノ−２−ヒドロキシ−ｎ−プロパン−１−イルオキシ）
イミノ〕チエノ〔２，３−ｄ〕ピロロ〔１，２−ａ〕ピ
ロール
【０１５７】
【化９０】
【０１５８】工程Ａ：（Ｚ）−８−〔（２，３−エポキ
シプロパン−１−イル）オキシイミノ〕チエノ〔２，３
−ｄ〕ピロロ〔２，１−ａ〕ピロール 水素化ナトリウム０．８ｇを、トルエン５０mlとジメチ
ルホルムアミド１０ml中の８−ヒドロキシイミノチエノ
〔２，３−ｄ〕ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール４ｇ
（０．０２１mol ）の溶液に添加した。１５分間待っ
て、次にエピブロモヒドリン２．８５ｇ（０．０２１mo
l ）を添加した。室温で７時間撹拌後、この反応混合物
を水２００mlに注ぎ入れ、デカントし、乾燥し、次に減
圧下で濃縮し乾固した。得られた固体をシクロヘキサン
から再結晶して、Ｚ異性体を得た。 収率：３５％ 融点：１００℃ 赤外吸収：νcm-1(KBr):1600(C=N)
【０１５９】工程Ｂ：８−〔３−イソプロピルアミノ−
２−ヒドロキシプロパン−１−イルオキシ）イミノ〕チ
エノ〔２，３−ｄ〕ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール ８−〔（２，３−エポキシプロパン−１−イル）オキシ
イミノ〕チエノ〔２，３−ｄ〕ピロロ〔１，２−ａ〕ピ
ロール（Ｚ）２ｇを、イソプロピルアミンの水溶液５ml
に添加し、次に室温で１０時間撹拌した。加水分解及び
ジエチルエーテルによる抽出後、得られた残渣の油状物
を４０℃でイソプロパノール３０mlに溶解した。シュウ
酸１当量の添加後、形成された沈殿物を吸引濾過し、エ
ーテルで洗浄し、イソプロパノール／プロパノール（６
０：４０）混合物から再結晶した。収率：６５％（シュ
ウ酸塩） 融点：シュウ酸塩１９６℃（５０／５０のＺ／Ｅ混合
物） 赤外吸収：νcm-1(KBr):( シュウ酸塩)3120-2600(N
H2 +),1700(C=O)
【０１６０】実施例２：８−〔（３−シクロヘプチルア
ミノ−２−ヒドロキシプロパン−１−イルオキシ）イミ
ノ〕チエノ〔２，３−ｄ〕ピロロ〔１，２−ａ〕ピロー
ル 工程Ｂのイソプロピルアミンを、シクロヘプチルアミン
に代えた以外は、実施例１のように処理することによ
り、標題化合物を得た。 収率：５１％ 融点：塩基：１１８℃ ：（５０／５０のＺ／Ｅ混
合物） シュウ酸塩：１８６℃：（５０／５０のＺ／Ｅ混合物）
【０１６１】実施例３：（Ｚ）−８−｛〔２−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ）エトキシ〕イミノ｝−３−メチルチ
エノ〔２，３−ｄ〕ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール 水１．３２ｇ、次に塩酸１−クロロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ）エタン３．９１ｇ及び（Ｚ）−８−ヒド
ロキシイミノ−３−メチルチエノ〔２，３−ｄ〕ピロロ
〔１，２−ａ〕ピロール（調製例３６）５ｇを、無水ア
セトン２００ml中の炭酸ナトリウム６．９９ｇに添加し
た。この反応混合物を還流しながら４０時間加熱し、次
にアセトンを留去し、残渣を水１００mlにとり、次いで
ジエチルエーテル２００mlで抽出した。このエーテル相
を水で洗浄し、デカントし、次に硫酸マグネシウムで乾
燥し、続いて濃縮し乾固して、油状物の形で標題生成物
を得た。 収率：７７％
【０１６２】シュウ酸塩の調製例 上記で得られた油状物４．９ｇを４０℃でイソプロパノ
ール５０mlに溶解し、次にシュウ酸１．６８ｇを添加
し、全体を還流しながら３０分間加熱した。冷却後、沈
殿物を濾過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、
次に乾燥して、シュウ酸塩の形で標題生成物を得た。 収率：６８％ 融点：２００℃ 赤外吸収：νcm-1(KBr):3006,2700,2540,2500,1725,161
0
【０１６３】
【化９１】
【０１６４】1H NMR: δ(ppm)(DMSO d6):2.36 一重項(3
H,CH3);2.80 一重項(6H,2xCH3);3.43多重項(2H,CH2);4.
60 多重項(2H,CH2);6.20 分裂した二重項(1H,H6);6.53
分裂した二重項(1H,H7);7.30分裂した二重項(1H,H5);7.
56一重項(1H,H2);10.40 一重項(1H,NHO)
【０１６５】出発物質として７０％Ｚ／３０％Ｅ混合物
の形の８−ヒドロキシイミノチエノ〔２，３−ｄ〕ピロ
ロ〔１，２−ａ〕ピロールを使用して、出発物質の割合
と同等の割合の異性体の混合物の形で標題化合物を得
た。
【０１６６】実施例４〜３８：適切なアミノハロアルキ
ルと８−ヒドロキシイミノチエノ〔２，３−ｄ〕ピロロ
〔１，２−ａ〕ピロールを用いた以外は、実施例３と同
様の方法で処理することにより、下記の実施例の化合物
を得た：
【０１６７】
【表６】
【０１６８】
【表７】
【０１６９】
【表８】
【０１７０】
【表９】
【０１７１】
【表１０】
【０１７２】実施例３９：３−メチル−８−｛〔３−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−フェニルプロパン−
１−イルオキシ〕イミノ｝チエノ〔２，３−ｄ〕ピロロ
〔１，２−ａ〕ピロール 方法Ａ：水素化ナトリウム０．７５ｇ（２５mmol）を、
ベンゼン５０ml中の（Ｚ）−３−メチル−８−ヒドロキ
シイミノチエノ〔２，３−ｄ〕ピロロ〔１，２−ａ〕ピ
ロール（調製例３６）１ｇ（４．８９mmol）の溶液に添
加した。全体を還流しながら１時間加熱後、塩酸Ｎ，Ｎ
−ジメチル−３−クロロ−３−フェニルプロピルアミン
１．１５ｇ（４．８９mmol）を添加し、２時間還流を続
けた。冷却後、沈殿物を濾過し、減圧下で瀘液を濃縮
し、次にジエチルエーテルで抽出した。水で洗浄及び乾
燥後、有機相を濃縮し乾固して、塩基の形で標題化合物
を得て、次にこれをシュウ酸によりイソプロパノール中
で塩に変換した。 収率：６％ 融点：（シュウ酸塩）：２１０℃（分解） 赤外吸収：νcm-1(KBr)(シュウ酸塩):1710(C=O)
【０１７３】
【化９２】
【０１７４】1H NMR: δ(ppm)(DMSO d6):2.33 多重項(5
H,CH2 及びCH3);2.70 一重項(6H,N(CH3)2);3.00 三重項
(2H,CH2-N);5.30 多重項(3H,CH,OH,NH+);6.10 二重項の
二重項(1H,H6);6.40二重項の二重項(1H,H7);7.30多重項
(6H,H9及びC6H5);7.50一重項(1H,H2)
【０１７５】方法Ｂ：メタノール１００ml中の、（Ｚ）
−３−メチル−８−ヒドロキシイミノチエノ〔２，３−
ｄ〕ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール１ｇ、塩酸Ｎ，Ｎ−
ジメチル−３−クロロ−３−フェニルプロピルアミン
１．１５ｇ及び水酸化ナトリウム０．８ｇを還流しなが
ら２６時間加熱した。冷却及び減圧下でメタノールを留
去後、残渣をジエチルエーテルで抽出し、次に方法Ａの
ように処理した。 収率：１５％
【０１７６】実施例４０：（Ｚ）−３−メチル−８−
〔（２−アミノ−エトキシ）イミノ〕チエノ〔２，３−
ｄ〕ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール 工程Ａ：（Ｚ）−３−メチル−８−〔（２−ブロモ−エ
トキシ）イミノ〕チエノ〔２，３−ｄ〕ピロロ〔１，２
−ａ〕ピロール ２−アミノキシ−１−ブロモエタン臭化水素酸塩５ｇ、
氷酢酸１．５mol 及びピリジン１．６mlを、エタノール
７０ml中の３−メチル−８Ｈ−チエノ〔２，３−ｄ〕ピ
ロロ〔１，２−ａ〕ピロール−２−オン（調製例２９）
１．４３ｇの懸濁液に続けて添加した。この反応混合物
を還流しながら３時間加熱し、次に減圧下でエタノール
を留去し、残渣をジエチルエーテル１００mlで抽出し
た。水で洗浄し、乾燥し、濃縮し乾固して、再度ジエチ
ルエーテル／石油エーテル混合物（１：１）で処理後、
粉末の形で標題化合物を得た。 収率：２３％ 融点：９２℃ 赤外吸収：νcm-1(KBr):2950,2900,1490
【０１７７】工程Ｂ：（Ｚ）−３−メチル−８−〔（２
−フタルイミド−エトキシ）イミノ〕チエノ〔２，３−
ｄ〕ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール フタルイミドカリウム０．９８ｇを、ジメチルホルムア
ミド３０ml中の（Ｚ）−８−〔（２−ブロモ−エトキ
シ）イミノ〕チエノ〔２，３−ｄ〕ピロロ〔１，２−
ａ〕ピロール１．６４ｇの溶液に添加し、次にこの混合
物を還流しながら２時間加熱した。冷却後、この反応混
合物を水２００mlに注ぎ入れ、酢酸エチル３００mlで抽
出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、獣炭で無色にし、次に濃縮して、残渣を最少量のジ
エチルエーテルにとり、次いで濾過して乾燥した。 収率：５５％ 融点：１５７℃（アセトニトリル／イソプロパノール、
８：２） 赤外吸収：νcm-1(KBr):1710(C=O)
【０１７８】工程Ｃ：（Ｚ）−３−メチル−８−〔（２
−アミノ−エトキシ）イミノ〕チエノ〔２，３−ｄ〕ピ
ロロ〔１，２−ａ〕ピロール ヒドラジン水和物０．３ml（６．１mmol）を、エタノー
ル／イソプロパノール（１：１）混合物５０ml中の
（Ｚ）−３−メチル−８−〔（２−フタルイミド−エト
キシ）イミノ〕チエノ〔２，３−ｄ〕ピロロ〔１，２−
ａ〕ピロール０．８５ｇ（２．２mmol）の溶液に添加し
た。この反応混合物を還流するまで加熱した。混合物を
３０分間還流後、ヒドラジン水和物０．３mlを添加し、
再度還流しながら９０分間加熱した。９０分の還流中
に、ヒドラジン水和物０．５mlを添加した。反応混合物
を冷却後、形成した沈殿物を濾過により除去し、減圧下
で瀘液を濃縮した。残渣をジエチルエーテルで抽出し、
エーテル相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
獣炭で処理し、濃縮して、油状物の形で標題生成物（塩
基）２００mgを得た。
【０１７９】シュウ酸塩の調製例：上記で得られた油状
物をイソプロパノール４０mlにとり、次にシュウ酸９０
mgを添加し、還流しながら１５分間加熱した。冷却後、
濾過により形成した沈殿物を単離し、イソプロパノー
ル、次いで無水ジエチルエーテルで洗浄した。 収率：１８％ 融点（シュウ酸塩）：２００℃：分解（アセトニトリ
ル） 赤外吸収：νｃｍ−１（ＫＢｒ）：１７２０ｃｍ
−１（Ｃ＝Ｏ）
【０１８０】
【化９３】
【０１８１】１Ｈ ＮＭＲ： δ(ppm)(DMSO d6):2.37
一重項(3H,CH3);3.20 三重項(2H,CH2-N);4.37三重項(2
H,O-CH2);6.20 多重項(5H,H6,NH3 + 及びOH);6.50二重項
の二重項(1H,H7);7.23二重項の二重項(1H,H9);7.50一重
項(1H,H2)
【０１８２】実施例４１：（Ｚ）−３−メチル−８−
｛〔２−（Ｎ−ベンジルアミノ）エトキシ〕イミノ｝チ
エノ〔２，３−ｄ〕ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール （Ｚ）−３−メチル−８−〔（２−ブロモ−エトキシ）
イミノ〕チエノ〔２，３−ｄ〕ピロロ〔１，２−ａ〕ピ
ロール１ｇ（３．２mmol）、炭酸カリウム０．５３ｇ
（３．８mmol）及びベンジルアミン０．５１ｇ（４．８
mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０mlに順次
に添加した。この反応混合物を還流しながら３時間加熱
し、次に冷却後、水１００mlに注ぎ入れ、ジエチルエー
テルで抽出した。このエーテル相を水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、獣炭で無色にし、次に減圧下で濃
縮して、油状物の形で標題生成物（塩基）０．７ｇを得
た。
【０１８３】シュウ酸塩の調製例 上記で得られた油状物をイソプロパノール８０mlにと
り、次にシュウ酸０．２ｇを添加し、この反応混合物を
還流しながら３０分間加熱した。冷却後、形成した沈殿
物を濾過により単離し、イソプロパノール、次に無水ジ
エチルエーテルで洗浄した。 収率：２５％ 融点（シュウ酸塩）：１９０℃分解（アセトニトリル） 赤外吸収：νcm-1(KBr):1715(C=O)
【０１８４】
【化９４】
【０１８５】1H NMR: δ(ppm)(DMSO d6):2.43 一重項(3
H,CH3);3.47 三重項(2H,CH 2 -NH);4.30一重項(2H,CH 2 -
φ);4.60三重項(2H,OCH2);6.27二重項の二重項(1H,H6);
6.57二重項の二重項(1H,H7);6.77多重項(3H,NH2 +,OH);
7.30 二重項の二重項(1H,H5);7.47多重項(6H,H2,C6H5)
【０１８６】実施例４２：（Ｚ）−８−｛〔２−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ〕イミノ｝チエノ〔３，
２−ｄ〕ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール （Ｚ）−８−ヒドロキシイミノ−３−メチルチエノ
〔２，３−ｄ〕ピロロ〔１，２−ａ〕ピロールを、８−
ヒドロキシイミノチエノ〔３，２−ｄ〕ピロロ〔１，２
−ａ〕ピロール（調製例５３）に代えた以外は、実施例
３のように処理することにより、シュウ酸塩の形で収率
７０％で標題化合物を得た。 融点（シュウ酸塩）：＞２６０℃分解（アセトニトリ
ル） 赤外吸収：νcm-1(KBr)(シュウ酸塩）：１７２５（Ｃ＝
Ｏ），１６３５（Ｃ＝Ｎ），１５００，１０９０，９６
０，９００，８３５
【０１８７】
【化９５】
【０１８８】１Ｈ ＮＭＲ： δ(ppm)(DMSO d6):2.75
一重項(6H,2xCH3);3.4多重項(2H,CH2);4.6多重項(2H,CH
2);6.12 二重項の二重項(1H,H7);6.35二重項の二重項(1
H,H8);7.05二重項(1H,H2);7.20二重項(1H,H1);7.25二重
項の二重項(1H,H6);10.4一重項(1H,OH)
【０１８９】実施例４３：８−｛〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）エトキシ〕イミノ｝−１，２−ジメチルチ
エノ〔３，２−ｄ〕ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール 出発物質として１，２−ジメチル−８−ヒドロキシイミ
ノチエノ〔３，２−ｄ〕ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール
（調製例５２）を使用した以外は、実施例４２のように
処理することにより、シュウ酸塩の形で収率３８％で標
題化合物を得た。 融点（シュウ酸塩）：１７６℃（アセトニトリル） 赤外吸収：νcm-1(KBr):3380,1710
【０１９０】
【化９６】
【０１９１】1H NMR: δ(ppm)(DMSO d6):2.13 一重項(3
H,CH3(1));2.30一重項(3H,CH3(2));2.77一重項(6H,N(CH
3)2);3.40 三重項(2H,CH 2 N);4.53三重項(2H,OCH2);6.20
二重項の二重項(1H,H6);6.40多重項(2H,OH,NH+);7.67二
重項の二重項(1H,H7);7.27二重項の二重項(1H,H5)
【０１９２】実施例４４〜４７ 実施例４２のように処理することにより、下記のものを
得た： 実施例４４：８−〔（２−モルホリノ−エトキシ）イミ
ノ〕チエノ〔３，２−ｄ〕ピロロ〔１，２−ａ〕ピロー
ル 実施例４５：８−｛〔３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
−１−フェニル−ｎ−プロパン−１−イルオキシ〕イミ
ノ｝チエノ〔３，２−ｄ〕ピロロ〔１，２−ａ〕ピロー
ル 実施例４６：８−〔（２−アミノ−エトキシ）イミノ〕
チエノ〔３，２−ｄ〕ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール 実施例４７：１，２−ジメチル−８−〔（２−アミノ−
エトキシ）イミノ〕チエノ〔３，２−ｄ〕ピロロ〔１，
２−ａ〕ピロール
【０１９３】実施例４８：８−〔３−イソプロピルアミ
ノ−２−ヒドロキシ−ｎ−プロパン−１−イルオキシ）
イミノ〕チエノ〔３，２−ｄ〕ピロロ〔１，２−ａ〕ピ
ロール
【０１９４】実施例１のように処理することにより、標
題化合物を得た。 実施例４９：７−クロロ−９−｛〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）エトキシ〕イミノ｝ピロロ〔１，２−ａ〕
インドール 水５ml、塩酸１−クロロ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）エタン０．９４ｇ（６．５mmol）及び７−クロロ−
９−ヒドロキシイミノピロロ〔１，２−ａ〕インドール
（調製例４６）を、アセトン１００ml中の炭酸ナトリウ
ム１．５６ｇ（１４．７mmol）の溶液に順次に添加し、
次にこの反応混合物を還流しながら３６時間加熱した。
減圧下でアセトンを留去し、残渣を水５０mlにとり、ジ
エチルエーテルで抽出した。エーテル相を水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、獣炭で無色にし、次に濃縮
し乾固して、油状物の形で標題生成物（塩基）を得た。
【０１９５】シュウ酸塩の調製例：上記で得た油状物を
イソプロパノール５０mlにとり、次にシュウ酸１当量を
添加し、この混合物を４０℃で１５分間加熱した。冷却
後、形成した沈殿物を濾過により単離し、次いで乾燥し
て、標題化合物のシュウ酸塩を得た。 全収率（シュウ酸塩）：２３％ 融点（シュウ酸塩）：１７６℃（アセトニトリル） 赤外吸収：νcm-1(KBr):3410(OH);3030(CH);1710(C=O)
【０１９６】
【化９７】
【０１９７】1H NMR: δ(ppm)(DMSO d6):2.80 一重項(6
H,2xCH3);3.45 多重項(2H,CH2-N);4.62 多重項(2H,O-CH
2);6.38 二重項の二重項(1H,H2);6.82二重項の二重項(1
H,H1);7.55多重項(4H,H3,C6H3);10.28(m,2H,CO2H)
【０１９８】実施例５０〜５７ 適切なアミノハロアルキルと９−ヒドロキシイミノピロ
ロ〔１，２−ａ〕インドールを使用した以外は、実施例
４９と同様の方法で処理することにより、下記の実施例
の化合物を得た：
【０１９９】
【表１１】
【０２００】
【表１２】
【０２０１】実施例５８：６−クロロ−９−｛〔３−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−フェニル−ｎ−プロ
パン−１−イルオキシ〕イミノ｝ピロロ〔１，２−ａ〕
インドール （Ｚ）−３−メチル−８−ヒドロキシイミ
ノチエノ〔２，３−ｄ〕ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール
を、６−クロロ−９−ヒドロキシイミノピロロ〔１，２
−ａ〕インドールに代えた以外は、実施例３９のように
処理することにより、標題化合物を得て、全収率２３％
でこのシュウ酸塩を調製した。 融点（シュウ酸塩）：１２０℃分解 赤外吸収：νcm-1(KBr):1705(C=O)
【０２０２】
【化９８】
【０２０３】1H NMR: δ(ppm)(DMSO d6):2.50 三重項(2
H,CH2-N);2.73 一重項(6H,N(CH3)2);3.13 四重項(2H,CH
2);5.07 多重項(2H,OH,NH+);5.40多重項(1H,CH);6.43二
重項の二重項(1H,H2);7.87二重項の二重項(1H,H1);7.60
-7.33 多重項(8H,C6H3及びC6H5);7.77二重項の二重項(1
H,H3)
【０２０４】実施例５９：９−〔（２−アミノ−エトキ
シ）イミノ〕ピロロ〔１，２−ａ〕インドール 工程Ａ：９−〔（２−ブロモ−エトキシ）イミノ〕ピロ
ロ〔１，２−ａ〕インドール ３−メチル−８Ｈ−チエノ〔３，２−ｄ〕ピロロ〔１，
２−ａ〕ピロール−２−オンを、ピロロ〔１，２−ａ〕
インドール−９−オンに代えた以外は、実施例４０の工
程Ａのように処理することにより、９−〔（２−ブロモ
−エトキシ）イミノ〕ピロロ〔１，２−ａ〕インドール
を収率８９％で得た。 融点：６５℃
【０２０５】工程Ｂ：９−〔（２−フタルイミド−エト
キシ）イミノ〕ピロロ〔１，２−ａ〕インドール （Ｚ）−３−メチル−８−〔（２−ブロモ−エトキシ）
イミノ〕チエノ〔３，２−ｄ〕ピロロ〔１，２−ａ〕ピ
ロールを、９−〔（２−ブロモ−エトキシ）イミノ〕ピ
ロロ〔１，２−ａ〕インドールに代えた以外は、実施例
４０の工程Ｂのように処理することにより、９−〔（２
−フタルイミド−エトキシ）イミノ〕ピロロ〔１，２−
ａ〕インドールを収率５５％で得た。 融点：１９５℃
【０２０６】工程Ｃ：９−〔（２−アミノ−エトキシ）
イミノ〕ピロロ〔１，２−ａ〕インドール （Ｚ）−３−メチル−８−〔（２−フタルイミド−エト
キシ）イミノ〕チエノ〔３，２−ｄ〕ピロロ〔１，２−
ａ〕ピロールを、９−〔（２−フタルイミド−エトキ
シ）イミノ〕ピロロ〔１，２−ａ〕インドールに代えた
以外は、実施例４０の工程Ｃのように処理することによ
り、標題化合物を得て、次にこれのシュウ酸塩を調製し
た。 全収率（シュウ酸塩）：４８％ 融点（シュウ酸塩）：１６５℃分解（アセトニトリル） 赤外吸収：νcm-1(KBr):3280,3090,2940,1710,1620
【０２０７】実施例６０：９−｛〔２−（Ｎ−ベンジル
アミノ）エトキシ〕イミノ｝ピロロ〔１，２−ａ〕イン
ドール 実施例４１のように処理することにより、標題化合物を
塩基の形で得て、次にこれのシュウ酸との塩に変換後、
シュウ酸塩の形で得た。 全収率（シュウ酸塩）：１６％ 融点（シュウ酸塩）：２３０℃分解（アセトニトリル） 赤外吸収：νｃｍ−１（ＫＢｒ）：３２００，２８３
０，１７１０，１６２０，１４８０
【０２０８】
【化９９】
【０２０９】１Ｈ ＮＭＲ： δ(ppm)(DMSO d6):3.33
多重項(2H,CH 2 NH);4.20 一重項(2H,CH 2 -φ);4.57多重項
(2H,CH2O);6.33二重項の二重項(1H,H2);6.77二重項の二
重項(1H,H1);7.06多重項(2H,NH+,OH);7.40多重項(10H,C
6H5,H3,H5,H6,H7,H8)
【０２１０】実施例６１〜６３ 実施例５９のように処理することにより、下記のものを
得た： 実施例６１：６−クロロ−９−〔（２−アミノ−エトキ
シ）イミノ〕ピロロ〔１，２−ａ〕インドール 実施例６２：７−クロロ−９−〔（２−アミノ−エトキ
シ）イミノ〕ピロロ〔１，２−ａ〕インドール 実施例６３：７−メチル−９−〔（２−アミノ−エトキ
シ）イミノ〕ピロロ〔１，２−ａ〕インドール
【０２１１】実施例６４〜６７ 実施例４９のように処理することにより、下記のものを
得た： 実施例６４：９−〔（２−モルホリノ−エトキシ）イミ
ノ〕ピロロ〔１，２−ａ〕インドール 実施例６５：９−〔（２−ピペリジノ−エトキシ）イミ
ノ〕ピロロ〔１，２−ａ〕インドール 実施例６６：７−クロロ−９−｛〔２−（Ｎ，Ｎ−ジエ
チルアミノ）エトキシ〕イミノ｝ピロロ〔１，２−ａ〕
インドール 実施例６７：７−メチル−９−｛〔３−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）−２−メチル−ｎ−プロパン−１−イルオ
キシ〕イミノ｝ピロロ〔１，２−ａ〕インドール
【０２１２】実施例６８及び６９ 実施例１のように処理することにより、下記のものを得
た： 実施例６８：９−〔（３−イソプロピルアミノ−２−ヒ
ドロキシ−ｎ−プロパン−１−イルオキシ）イミノ〕ピ
ロロ〔１，２−ａ〕インドール 実施例６９：７−メチル−９−〔（３−イソプロピルア
ミノ−２−ヒドロキシ−ｎ−プロパン−１−イルオキ
シ）イミノ〕ピロロ〔１，２−ａ〕インドール
【０２１３】実施例７０〜７２ 実施例４１及び３９のように処理することにより、下記
のものを得た： 実施例７０：８−｛〔２−（Ｎ−インダン−２−イルア
ミノ）エトキシ〕イミノ｝チエノ〔２，３−ｄ〕ピロロ
〔１，２−ａ〕ピロール 実施例７１：３−メチル−８−｛〔３−（Ｎ−インダン
−２−イルアミノ）−１−フェニルプロパン−１−イル
オキシ〕イミノ｝チエノ〔２，３−ｄ〕ピロロ〔１，２
−ａ〕ピロール 実施例７２：８−｛〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ト
リフルオロメチル）フェニルプロパン−２−イル）エト
キシ〕イミノ｝−３−メチルチエノ〔２，３−ｄ〕ピロ
ロ〔１，２−ａ〕ピロール
【０２１４】実施例７３〜８０ 実施例４９のように処理することにより、下記のものを
得た： 実施例７３：９−｛〔２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−ｎ
−プロパン−１−イルオキシ〕イミノ｝ピロロ〔１，２
−ａ〕インドール 実施例７４：９−｛〔２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−２
−イソブチル−エトキシ〕イミノ｝ピロロ〔１，２−
ａ〕インドール 実施例７５：９−｛〔２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−２
−フェニルエトキシ〕イミノ｝ピロロ〔１，２−ａ〕イ
ンドール 実施例７６：９−｛〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノ）−２−フェニルエトキシ〕イミノ｝ピロロ
〔１，２−ａ〕インドール 実施例７７：９−｛〔２−（Ｎ−フェニルアミノ）−２
−イソブチルエトキシ〕イミノ｝ピロロ〔１，２−ａ〕
インドール 実施例７８：９−｛〔２−（Ｎ−フェネチルアミノ）−
ｎ−プロパン−１−イルオキシ〕イミノ｝ピロロ〔１，
２−ａ〕インドール 実施例７９：９−｛〔２−（Ｎ−メチルアミノ）−２−
フェネチル〕イミノ｝ピロロ〔１，２−ａ〕インドール 実施例８０：９−｛〔２−（Ｎ−インダン−２−イルア
ミノ）エトキシ〕イミノ｝ピロロ〔１，２−ａ〕インド
ール
【０２１５】本発明の化合物の薬理学的検討 実施例Ａ：本発明の化合物の受容体結合性の検討 Ａ−１：本発明の化合物の５−ＨＴ3 セロトニン受容体
への結合性の検討 ラットの最後のホモジネートにおける 3Ｈ−ザコプリド
（3H-zacopride）（５−ＨＴ3 受容体の特異的リガン
ド）の置き換えを測定することにより、各化合物につい
て５−ＨＴ3 受容体への本発明の化合物の結合性を測定
した。
【０２１６】プロトコール：膜懸濁液（２．５〜５．０
mgタンパク質/cm3）の一定分量（５０〜１００μl）
を、トリス−ＨＣｌ緩衝液（２５mM、pH７．４）中で、
０．３〜０．４nM 3Ｈ−ザコプリド（８３ci/mmol)の存
在下で２５℃で３０分間インキュベートした。ワットマ
ンＧＦ／Ｂ（Whatman GF/B）フィルターでこの試料を濾
過することによりインキュベーションを停止し、次に洗
浄し乾燥した。フィルター上に残った放射活性を、液体
媒体（アクアゾル（Aquasol)）中で分光測光して最後に
計算した。更に１μM のオンダンセトロン（ondansetro
n)（５−ＨＴ3 拮抗物質）を含有する試料を使用して、
同一条件下で非特異的結合を評価した。試験化合物の５
−ＨＴ3 受容体に対する親和性を測定するために、イン
キュベーション媒体に試験化合物の濃度を増加させて添
加することにより得られた置き換え曲線を解析した。
【０２１７】Ａ−２：本発明の化合物のセロトニン再取
り込み部位への結合性、並びに５−ＨＴ1 、５−Ｈ
Ｔ1A、５−ＨＴ1B、５−ＨＴ1D、５−ＨＴ2 、５−ＨＴ
2C及び５−ＨＴ4 セロトニン受容体への結合性の検討 従来法により本発明の化合物の結合性を測定した。セロ
トニン再取り込み部位については、小脳を除去したラッ
トの脳における 3Ｈ−パロキセチン（3H-paroxetine)の
置き換えにより、５−ＨＴ1 受容体については、ブタの
前頭皮質及び線条体における５−ＯＨ−トリプタミンの
置き換えにより、５−ＨＴ1A受容体については、ラット
の海馬ホモジネートにおける８−ＯＨ−ＤＰＡＴの置き
換えにより、５−ＨＴ1B受容体については、ラットの皮
質、線条体、及び淡蒼球ホモジネートにおける５−ヒド
ロキシトリプタミンの置き換えにより、５−ＨＴ1D受容
体については、ラットの皮質、線条体、及び淡蒼球ホモ
ジネートにおける５−ＯＨ−トリプタミンの置き換えに
より、５−ＨＴ2 受容体については、ラットの前頭皮質
ホモジネートにおけるアミノヨウドケタネセリン（amin
oiodoketaneserine)の置き換えにより、５−ＨＴ2C受容
体については、ラットの前頭皮質及び海馬ホモジネート
におけるＮ−メチルメスレルジン（N-methylmesulergin
e)の置き換えにより、５−ＨＴ4 受容体については、モ
ルモットの線条体又は海馬におけるＧＲ１１３８０８の
置き換えによる。
【０２１８】結論 本発明の化合物は、セロトニン再取り込み部位同様、５
−ＨＴ3 及び／又は５ＨＴ2Cセロトニン受容体に対する
非常に強い親和性を有することが分った。この強い親和
性は、他のセロトニン受容体に関する高選択性により倍
増した。本発明の化合物について得られたＩＣ50値を、
下記の第（Ｉ）表に示した：
【０２１９】
【表１３】
【０２２０】実施例Ｂ：抗不安活性の検討−マウスの照
明／暗ケージ試験（ILLUMINATED/DARKENED CAGES TEST) マウスの照明／暗ケージ試験（Crawley et al., (198
1), Pharmacol. Biochem. Behav., 15, pp695-699)によ
り、本発明の化合物の抗不安作用を検討した。
【０２２１】プロトコール 本試験ではＰＶＣ製の等しい大きさ（２０×２０×１４
cm）の２つのケージを使用した。一方を１００Ｗの電球
（「冷たい」光）で強く照明し、もう一方を暗くした。
この２つのケージを、小さな不透明のトンネル（５×７
cm）により相互に分離した。マウスを別々にこのトンネ
ルに入れ、暗くしたケージに初めて入ったら、５分間に
わたって、照明されたケージでマウスが過ごした時間、
及び暗くしたケージと照明されたケージ間の移動の回数
の記録を、コンピュータにつなげたパッド（pad)により
行った。各実験群は最少１５匹のマウスを用いた。
【０２２２】結果 対照と比較して、腹腔内経路で投与された本発明の化合
物は、照明されたケージでマウスが過ごした時間の増
加、及び暗くしたケージと照明されたケージ間の移動の
回数の増加をもたらした。検討された２つのパラメータ
の有意な増加は、本発明の化合物の卓越した抗不安活性
を証明した。
【０２２３】
【表１４】
【０２２４】実施例Ｃ：抗うつ活性の検討−マウスの強
制水泳試験（FORCED SWIMMING TEST）マウスの強制水泳
試験（forced swimming test）（Behavioural despair
in mice: a primary screening test for antidepressa
nts, Porsolt R.D. et al.,Arch. Int. Pharmacodyn.,
(1977), 229, pp.327-336）により、本発明の化合物の
抗うつ作用を検討した。
【０２２５】プロトコール 水を含有する逃げることのできないシリンダーに６分間
マウスを入れた。試験の最後の４分間、マウスが静止し
た時間を測定した。試験の前に単回用量で本試験化合物
を投与した（イミプラミンを対照化合物として使用し
た）。
【０２２６】結果 水中のマウスの静止は、マウスが置かれた状況（変える
ことのできない嫌悪状況）の結果としての抑うつ状態を
反映している。対照と比較して、本発明の化合物は、マ
ウスの静止の時間を非常に有意に低下させ、本試験で抗
うつ特性を示した。
【０２２７】
【表１５】
【０２２８】実施例Ｄ：各々（Ｚ）−３−メチル−８−
｛〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ〕イミ
ノ｝チエノ〔２，３−ｄ〕ピロロ〔１，２−ａ〕ピロー
ルシュウ酸塩５mgよりなる錠剤 １０００錠剤の調製のための処方 （Ｚ）−３−メチル−８−｛〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル アミノ）エトキシ〕イミノ｝チエノ〔２，３−ｄ〕ピロロ 〔１，２−ａ〕ピロールシュウ酸塩 ５ｇ コーンスターチ ７０ｇ 小麦デンプン ７０ｇ ラクトース ３００ｇ ステアリン酸マグネシウム １ｇ シリカ １ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６Ｌ ６２６Ｑ 31/40 ６０９ 31/40 ６０９ 31/445 31/445 31/535 31/535 Ｃ０７Ｄ 487/04 １３７ Ｃ０７Ｄ 487/04 １３７ (72)発明者 エルヴェ・プリュニエ フランス国、エフ−14000 カン、リ ュ・デュランダル、19 (72)発明者 ピエール・レナール フランス国、エフ−78000 ヴェルサイ ユ、アヴニュ・ドゥ・ヴィルヌーヴ・レ タン、50 (72)発明者 ブルノ・フェイファー フランス国、エフ−95600 オウボンヌ、 リュ・ジャン・トーマス、６ (72)発明者 ベアトリス・グアディオラ−ルメトル フランス国、エフ−92210 サン・クル ド、アブニュ・ドュ・ヴァル・ルカミ ュ、７ (72)発明者 マリー−クレール・ルトリ フランス国、エフ−92400 クールブヴ ォワ、リュ・ヴィクトル・ユーゴー、５ (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 495/14 C07D 487/04 A61K 31/40 A61K 31/445 A61K 31/535 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (13)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 Ｒ1 は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキ
    ル、シクロアルキルアルキル（ここで、この直鎖又は分
    岐鎖のアルキル鎖は１〜４個の炭素原子を有する）、ヒ
    ドロキシ、アルコキシ、場合により置換したフェニル、
    場合により置換したフェニルアルキル（ここで、この直
    鎖又は分岐鎖のアルキル鎖は１〜４個の炭素原子を有す
    る）、場合により置換したフェノキシ、及び場合により
    置換したフェニルアルコキシ（ここで、この直鎖又は分
    岐鎖のアルキル鎖は１〜４個の炭素原子を有する）から
    選択されるか、又はＲ1 は、Ｒ2 及びそれらと結合する
    下記式： 【化２】 で示される鎖状基と一緒になって、５〜８の環員を有す
    る窒素含有環系を形成し、 Ｒ2 及びＲ3 は、それぞれ、互いに独立して、水素、ア
    ルキル、アルケニル、シクロアルキル、場合により置換
    したインダニル、シクロアルキルアルキル（ここで、こ
    の直鎖又は分岐鎖のアルキル鎖は１〜４個の炭素原子を
    有する）、場合により置換したフェニル、及び場合によ
    り置換したフェニルアルキル（ここで、この直鎖又は分
    岐鎖のアルキル鎖は１〜４個の炭素原子を有する）から
    選択される基であるか、又はＲ2 及びＲ3 は、それらと
    結合する窒素原子と一緒になって、下記式： 【化３】 （式中、ｍは、０、１、２、３又は４であってよい整数
    であり、ｎは、０、１又は２であってよい整数であり、
    そしてＹ’は、酸素、硫黄及び下記式： 【化４】 （式中、Ｒ4 は、水素、アルキル、及び場合により置換
    された−（ＣＨ2)S −フェニル（ここで、ｓは０、１、
    ２、３又は４であってよい整数である）から選択される
    基である）で示される基から選択される基である）で示
    される複素環系から選択され、 ｘ及びｙは、同一又は異なり、互いに独立して、０、
    １、２、３又は４であってよい整数を表し、 Ａは、 式（α）： 【化５】 で示される基を表し、したがって、それと結合する複素
    環と一緒になって、一般式（Ｉα）： 【化６】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｘ及びｙは、上記と同義で
    あり、そしてＲ5 及びＲ6 は、同一又は異なり、それぞ
    れ、互いに独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、ア
    ルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ
    カルボニル、場合により置換された−（ＣＨ2 ）P −フ
    ェニル（ここで、ｐは０、１、２、３又は４であってよ
    い整数である）、及び場合により置換された−Ｏ−（Ｃ
    Ｈ2 ）P'−フェニル（ここで、ｐ’は０、１、２、３又
    は４であってよい整数である）から選択される基を表
    す）で示されるチエノ〔２，３−ｄ〕ピロロ〔１，２−
    ａ〕ピロールを形成するか、又は式（β）： 【化７】 で示される基を表し、したがって、それと結合する複素
    環と一緒になって、一般式（Ｉβ）： 【化８】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、ｘ及びｙは、
    上記と同義である）で示されるチエノ〔３，２−ｄ〕ピ
    ロロ〔１，２−ａ〕ピロールを形成するか、又は式
    （γ）： 【化９】 で示される基を表し、したがって、それと結合する複素
    環と一緒になって、一般式（Ｉγ）： 【化１０】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 、ｘ及びｙは、
    上記と同義である）で示されるピロロ〔１，２−ａ〕イ
    ンドールを形成する〕で示される化合物、 オキシムエーテルに関し、それらのシス又はトランス異
    性体、 それらのエナンチオマー又はジアステレオマー、及びそ
    れらの水和物及び／又は製薬学上許容しうる酸若しくは
    塩基との付加塩であり、 ここで、特に断わらない限り、 用語「アルキル」及び「アルコキシ」は、炭素原子１〜
    ６個を有する直鎖又は分岐鎖基を表し、 用語「アルケニル」は、炭素原子２〜６個を有する直鎖
    又は分岐鎖の不飽和炭素含有基を表し、 用語「シクロアルキル」は、３〜８の環員を有する炭素
    環系を表し、 「場合により置換されたインダニル」、「場合により置
    換されたフェニル」、「場合により置換されたフェノキ
    シ」、「場合により置換されたフェニルアルキル」、
    「場合により置換された−（ＣＨ2)S −フェニル」、
    「場合により置換された−（ＣＨ2)P −フェニル」、
    「場合により置換された−Ｏ−（ＣＨ2)P'−フェニル」
    及び「場合により置換されたフェニルアルコキシ」の表
    現は、このフェニル基が、場合により、アルキル、アル
    コキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、
    ニトリル及びニトロから選択される同一又は異なる基の
    一つ又は二つ以上により置換されていてもよいことを意
    味すると理解される。
  2. 【請求項２】 Ａが、式（α）： 【化１１】 で示される基を表し、したがって、それと結合する複素
    環と一緒になって、一般式（Ｉα）： 【化１２】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｘ及びｙは、請求項１と同
    義であり、そしてＲ5 及びＲ6 は、同一又は異なり、そ
    れぞれ、互いに独立して、水素、アルキル、ヒドロキ
    シ、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アル
    コキシカルボニル、場合により置換された−（ＣＨ2)P
    −フェニル（ここで、ｐは０、１、２、３又は４であっ
    てよい整数である）、及び場合により置換された−Ｏ−
    （ＣＨ2)P'−フェニル（ここで、ｐ’は０、１、２、３
    又は４であってよい整数である）から選択される基を表
    す）で示されるチエノ〔２，３−ｄ〕ピロロ〔１，２−
    ａ〕ピロールを形成する請求１記載の化合物、 オキシムエーテルに関し、それらのシス又はトランス異
    性体、 それらのエナンチオマー又はジアステレオマー、及びそ
    れらの水和物及び／又は製薬学上許容しうる酸若しくは
    塩基との付加塩であり、 ここで、特に断わらない限り、 用語「アルキル」及び「アルコキシ」は、炭素原子１〜
    ６個を有する直鎖又は分岐鎖基を表し、 「場合により置換された−（ＣＨ2)P −フェニル」及び
    「場合により置換された−Ｏ−（ＣＨ2)P'−フェニル」
    の表現は、このフェニル基が、場合により、アルキル、
    アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチ
    ル、ニトリル及びニトロから選択される同一又は異なる
    基の一つ又は二つ以上により置換されていてもよいこと
    を意味すると理解される。
  3. 【請求項３】 Ａが、式（β）： 【化１３】 で示される基を表し、したがって、それと結合する複素
    環と一緒になって、一般式（Ｉβ）： 【化１４】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｘ及びｙは、請求項１と同
    義であり、そしてＲ5 及びＲ6 は、同一又は異なり、そ
    れぞれ、互いに独立して、水素、アルキル、ヒドロキ
    シ、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アル
    コキシカルボニル、場合により置換された−（ＣＨ2)P
    −フェニル（ここで、ｐは０、１、２、３又は４であっ
    てよい整数である）、及び場合により置換された−Ｏ−
    （ＣＨ2)P'−フェニル（ここで、ｐ’は０、１、２、３
    又は４であってよい整数である）から選択される基を表
    す）で示されるチエノ〔３，２−ｄ〕ピロロ〔１，２−
    ａ〕ピロールを形成する請求項１記載の化合物、 オキシムエーテルに関し、それらのシス又はトランス異
    性体、 それらのエナンチオマー又はジアステレオマー、及びそ
    れらの水和物及び／又は製薬学上許容しうる酸若しくは
    塩基との付加塩であり、 ここで、特に断わらない限り、 用語「アルキル」及び「アルコキシ」は、炭素原子１〜
    ６個を有する直鎖又は分岐鎖基を表し、 「場合により置換された−（ＣＨ2 ）P −フェニル」及
    び「場合により置換された−Ｏ−（ＣＨ2 ）P ' −フェ
    ニル」の表現は、このフェニル基が、場合により、アル
    キル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオ
    ロメチル、ニトリル及びニトロから選択される同一又は
    異なる基の一つ又は二つ以上により置換されていてもよ
    いことを意味すると理解される。
  4. 【請求項４】 Ａが、式（γ）： 【化１５】 で示される基を表し、したがって、それと結合する複素
    環と一緒になって、一般式（Ｉγ）： 【化１６】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｘ及びｙは、請求項１と同
    義であり、そしてＲ5 及びＲ6 は、同一又は異なり、そ
    れぞれ、互いに独立して、水素、アルキル、ヒドロキ
    シ、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アル
    コキシカルボニル、場合により置換された−（ＣＨ2)P
    −フェニル（ここで、ｐは０、１、２、３又は４であっ
    てよい整数である）、及び場合により置換された−Ｏ−
    （ＣＨ2)P'−フェニル（ここで、ｐ’は０、１、２、３
    又は４であってよい整数である）から選択される基を表
    す）で示されるピロロ〔１，２−ａ〕インドールを形成
    する請求１記載の化合物、 オキシムエーテルに関し、それらのシス又はトランス異
    性体、 それらのエナンチオマー又はジアステレオマー、及びそ
    れらの水和物及び／又は製薬学上許容しうる酸若しくは
    塩基との付加塩であり、 ここで、特に断わらない限り、 用語「アルキル」及び「アルコキシ」は、炭素原子１〜
    ６個を有する直鎖又は分岐鎖基を表し、 「場合により置換された−（ＣＨ2)P −フェニル」及び
    「場合により置換された−Ｏ−（ＣＨ2)P'−フェニル」
    の表現は、このフェニル基が、場合により、アルキル、
    アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチ
    ル、ニトリル及びニトロから選択される同一又は異なる
    基の一つ又は二つ以上により置換されていてもよいこと
    を意味すると理解される。
  5. 【請求項５】 下記式： 【化１７】 で示される３−メチル−８−｛〔３−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
    ルアミノ）−１−フェニル−ｎ−プロパン−１−イルオ
    キシ〕イミノ｝チエノ〔２，３−ｄ〕ピロロ〔１，２−
    ａ〕ピロールである請求項１又は２記載の化合物、並び
    に単離された形態か、又は混合物の形態での、Ｅ及びＺ
    異性体、エナンチオマー、並びに製薬学的に許容しう
    る、それらの酸付加塩。
  6. 【請求項６】 下記式： 【化１８】 で示される３−メチル−８−｛〔２−（Ｎ−ベンジルア
    ミノ）エトキシ〕イミノ｝チエノ〔２，３−ｄ〕ピロロ
    〔１，２−ａ〕ピロールである請求項１又は２記載の化
    合物、並びに単離された形態か、又は混合物の形態で
    の、Ｅ及びＺ異性体、エナンチオマー、並びに製薬学的
    に許容しうる、それらの酸付加塩。
  7. 【請求項７】 下記式： 【化１９】 で示される３−メチル−８−｛〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
    ルアミノ）−ｎ−プロパン−１−イルオキシ〕イミノ｝
    チエノ〔２，３−ｄ〕ピロロ〔１，２−ａ〕ピロールで
    ある請求項１又は２記載の化合物、並びに単離された形
    態か、又は混合物の形態での、Ｅ及びＺ異性体、エナン
    チオマー、並びに製薬学的に許容しうる、それらの酸付
    加塩。
  8. 【請求項８】 下記式： 【化２０】 で示される８−｛〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エ
    トキシ〕イミノ｝チエノ〔３，２−ｄ〕ピロロ〔１，２
    −ａ〕ピロールである請求項１又は３記載の化合物、並
    びに単離された形態か、又は混合物の形態での、Ｅ及び
    Ｚ異性体、エナンチオマー、並びに製薬学的に許容しう
    る、それらの酸付加塩。
  9. 【請求項９】 下記式： 【化２１】 で示される９−｛〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−
    ｎ−プロパン−１−イルオキシ〕イミノ｝ピロロ〔１，
    ２−ａ〕インドールである請求項１又は４記載の化合
    物、並びに単離された形態か、又は混合物の形態での、
    Ｅ及びＺ異性体、エナンチオマー、並びに製薬学的に許
    容しうる、それらの酸付加塩。
  10. 【請求項１０】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製
    造する方法であって、 式（II）： 【化２２】 （式中、Ａは、請求項１と同義であり、そしてＲ’は、
    ヒドロキシ、アルコキシ又は下記式： 【化２３】 （式中、Ｒ”及びＲ”’は、水素以外であり、かつアル
    キルを表してよく、又はそれらと結合する窒素と一緒に
    なって、ピロリジン、ピペリジン及びモルホリンから選
    択される環状アミンを形成してもよい）を表す）で示さ
    れる化合物を、溶媒の存在下又は不存在下で、オキシ塩
    化リンで環化し、環化した後に、式（ＩＩＩ）： 【化２４】 （式中、Ａは、上記と同義である）で示される化合物を
    得、次いで、ヒドロキシルアミンと反応させて、式（Ｉ
    Ｖ）： 【化２５】 （式中、Ａは、上記と同義である）で示されるオキシム
    を得、必要かつ所望ならば、次に反応させる前にそのＥ
    及びＺ異性体に分離してもよく、次いで式（Ｖ）： 【化２６】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｘ及びｙは、請求項１と同
    義であり、そしてＸ’は、脱離基である）で示される化
    合物と反応させて、式（Ｉ）： 【化２７】 （式中、Ａ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｘ及びｙは、上記と同
    義である）で示される化合物を得、必要かつ所望なら
    ば、そのＥ及びＺ異性体に分離し、そして存在しうるエ
    ナンチオマー若しくはジアステレオマー、並びに／又は
    製薬学的に許容しうる、酸若しくは塩基との塩に変換し
    てもよいことを特徴とする方法。
  11. 【請求項１１】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製
    造する方法であって、 式（II）： 【化２８】 （式中、Ａは、請求項１と同義であり、そしてＲ’は、
    ヒドロキシ、アルコキシ又は下記式： 【化２９】 （式中、Ｒ”及びＲ”’は、水素以外であり、かつアル
    キルを表してよく、又はそれらと結合する窒素と一緒に
    なって、ピロリジン、ピペリジン及びモルホリンから選
    択される環状アミンを形成してもよい）を表す）で示さ
    れる化合物を、溶媒の存在下又は不存在下で、オキシ塩
    化リンで環化し、環化した後に、式（III)： 【化３０】 （式中、Ａは、上記と同義である）で示される化合物を
    得、次いで、一般式（ＶＩ）： 【化３１】 （式中、Ｒ１ 、ｘ及びｙは、請求項１と同義であり、
    そしてＸ’は脱離基を表す）で示されるアミンと反応さ
    せて、式（VII)： 【化３２】 （式中、Ａ、Ｒ1 、Ｘ’、ｘ及びｙは、上記と同義であ
    る）で示される化合物を得、 ａ）これを、一般式（VIII）： 【化３３】 （式中、Ｒ2 及びＲ3 は、請求項１と同義である）示さ
    れるアミンと反応させて、式（Ｉ）： 【化３４】 （式中、Ａ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｘ及びｙは、上記と同
    義である）で示される化合物を得、必要かつ所望なら
    ば、そのＥ及びＺ異性体に分離し、そして存在しうるエ
    ナンチオマー若しくはジアステレオマー、並びに／又は
    製薬学的に許容しうる、酸若しくは塩基との塩に変換す
    るか、又は ｂ）式（VII)の化合物を、フタルイミドナトリウムと反
    応させて、式（IX）： 【化３５】 （式中、Ａ、Ｒ1 、Ｒ2 、ｘ及びｙは、上記と同義であ
    る）で示されるフタルイミドを得、次いでヒドラジンの
    存在下で、加水分解して、式（ＩA)： 【化３６】 （式中、Ａ、Ｒ1 、Ｒ2 、ｘ及びｙは、上記と同義であ
    る）で示される化合物、すなわち、Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝Ｈであ
    る式（Ｉ）の特別の場合の化合物を得、必要かつ所望な
    らば、そのＥ及びＺ異性体に分離し、そして存在しうる
    エナンチオマー若しくはジアステレオマー、並びに／又
    は製薬学的に許容しうる、酸若しくは塩基との塩に変換
    し、 式（ＩA)の化合物を、所望ならば、式（Ｘ）： 【化３７】 （式中、Ｘ’は、上記と同義であり、そしてＲ5 は、Ｒ
    2 と同義であるが、但しＲ5 は水素又は場合により置換
    されたフェニルを表すことはない）で示される化合物で
    アルキル化して、式（ＩB)： 【化３８】 （式中、Ａ、Ｒ1 、Ｒ5 、ｘ及びｙは、上記と同義であ
    る）で示される式（Ｉ）の特別の場合の化合物を得、必
    要かつ所望ならば、そのＥ及びＺ異性体に分離し、そし
    て存在しうるエナンチオマー若しくはジアステレオマ
    ー、並びに／又は製薬学的に許容しうる、酸若しくは塩
    基との塩に変換してもよいことを特徴とする方法。
  12. 【請求項１２】 式（Ｉ）（ここで、ｘ＝ｙ＝１であ
    り、そしてＲ1 は、ヒドロキシ基である）の化合物の特
    別の場合である式（ＩC)： 【化３９】 （式中、Ａ、Ｒ2 及びＲ3 は、請求項１と同義である）
    で示される化合物を製造する方法であって、 式（II）： 【化４０】 （式中、Ａは、上記と同義であり、そしてＲ’は、ヒド
    ロキシ、アルコキシ又は下記式： 【化４１】 （式中、Ｒ”及びＲ”’は、水素以外であり、かつアル
    キルを表してよく、又はそれらと結合する窒素と一緒に
    なって、ピロリジン、ピペリジン及びモルホリンから選
    択される環状アミンを形成してもよい）を表す）で示さ
    れる化合物を、溶媒の存在下又は不存在下で、オキシ塩
    化リンで環化し、環化の後に、式（III)： 【化４２】 （式中、Ａは、上記と同義である）で示される化合物を
    得、次いで、ヒドロキシルアミンと反応させて、一般式
    （IV）： 【化４３】 （式中、Ａは、上記と同義である）で示されるオキシム
    を得、必要かつ所望ならば、次に反応させる前にＥ及び
    Ｚ異性体に分離してもよく、金属水素化物でメタル化し
    た後に、一般式（XI）： 【化４４】 （式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す）で示されるエ
    ピハロヒドリンと反応させ、そのようにして形成された
    中間体と、一般式（VIII）： 【化４５】 （式中、Ｒ2 及びＲ3 は、上記と同義である）で示され
    るアミンとの反応の後に、上記に定義した式（ＩC)の化
    合物を得、必要かつ所望ならば、そのＥ及びＺ異性体に
    分離し、そして存在しうるエナンチオマー若しくはジア
    ステレオマー、並びに／又は製薬学的に許容しうる、酸
    若しくは塩基との塩に変換してもよいことを特徴とする
    方法。
  13. 【請求項１３】 不安、うつ病、ストレス、精神病、精
    神分裂病の強迫症状、中枢神経障害、記憶障害、食行動
    障害、摂食障害、アルコール症又は痛みの治療、並びに
    嘔吐及び胃消化障害の治療及び予防のための医薬組成物
    であって、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物の
    少なく一つを単独で、又は製薬学的に許容しうる、非−
    毒性、不活性な、担体若しくは賦形剤の一つ若しくは二
    つ以上と組み合わせて含むことを特徴とする組成物。
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