PT718299E - Novos eteres de oximas triciclicas processo para a sua preparacao e as composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

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DESCRIÇÃO “NOVOS ÉTERES DE ÓXIMAS TRICÍCLICAS, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E AS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM” A presente invenção diz respeito a novos éteres de óximas tricíclicas, aos processos para a sua preparação e às composições farmacêuticas que os contêm.

Conhece-se na literatura alguns exemplos de éteres de óximas mono- ou policíclicas entre os quais se pode citar em particular as patentes de invenção BAYER EP 544168 e EP 544169 que reivindicam éteres de óximas que respondem às fórmulas gerais seguintes : E o

Estes compostos são descritos como sendo inibidores de transcriptase inversa utilizáveis para o tratamento de afecçÕes com retrovírus como o SIDA. A técnica anterior descreve além disso derivados iminopirroloindólicos pelas suas propriedades psicoestimulantes (European Journal of Medicinal Chemistry, 1991, 26, pp. 939 - 946).

A requerente descobriu novos éteres de óximas com estrutura tricíclica inteiramente original que se caracterizam de maneira inesperada por uma muito forte afinidade para os receptores 5HT2C e/ou 5HT3 assim como para os sítios de recaptura da serotonina. Esta alta afinidade encontra-se associada a uma notável selectividade relativamente a outros receptores serotoninérgicos. O potencial e o interesse terapêutico de compostos que se ligam fortemente aos receptores 5HT2c e/ou 5HT3 são bem conhecidos e pode-se a este respeito fazer referência de maneira útil às revistas seguintes : - G. J. KILPATRICK “5HT3 receptors” (Medicinal Research Reviews, 1990,10(4), p 441 -475). - D. HOYER et al “VII International Union of Pharmacology Classification of Receptor for 5-hidroxytryptamine (Serotonin)” (Pharmacological Reviews, 1994, 46 (2) pp 157 - 203).

Passa-se o mesmo com os compostos que inibem a recaptura da serotonina, e veja-se relativamente a este assunto a revista de S. Z. LANGER e D. GRAHAM intitulada “Inhibitors of serotonin uptake” tirada da obra “SEROTONIN from cell biology to pharmacology and therapeutics” (P.M. VANHOUTTE e tal. (eds.) 1993 Klurver Academic Publisher, Holanda). O interesse dos compostos da presente invenção é tanto maior quanto eles actuam de maneira potente e simultaneamente ao nível destes diferentes sítios de acção o que lhes confere um grande interesse em terapêutica. A presente invenção diz mais particularmente respeito aos compostos de fórmula geral (I) : 3

na qual • o símbolo Ri é escolhido entre : - hidrogénio, - alquilo, - alcenilo, cicloalquilo - cicloalquilalquilo cuja cadeia alquilo linear ou ramificada comporta 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, - alcoxi, - fenileno eventualmente substituído, - fenilalquilo eventualmente substituído cuja cadeia alquilo linear ou ramificada comporta 1 a 4 átomos de carbono, - fenoxi eventualmente substituído, e - fenilalcoxi eventualmente substituído cuja cadeia alquilo linear ou ramificada comporta 1 a 4 átomos de carbono, ou então o símbolo Ri forma com o símbolo R2 e a cadeia de fórmula R, / geral -CH.-(CH2)y-N^ que os comporta um sistema cíclico azotado comportando 5 a 8 vértices, 4 • os símbolos R2 e R3 são escolhidos, cada um, independentemente um do outro entre : - hidrogénio, - alquilo, - alcenilo, - cicloalquilo, - indanilo eventualmente substituído, - cicloalquilalquilo cuja cadeia alquilo linear ou ramificada comporta 1 a 4 átomos de carbono, - fenilo eventualmente substituído, e - fenilalquilo eventualmente substituído cuja cadeia alquilo linear ou ramificada comporta 1 a 4 átomos de carbono, ou então os símbolos R2 e R3 formam conjuntamente com o átomo de azoto que os comporta um sistema heterocíclico escolhido entre :

em que : o símbolo m representa um número inteiro que pode tomar os valores 0, 1, 2, 3 ou 4, o símbolo n representa um número inteiro que pode tomar os valores 0,1 ou 2, sendo o símbolo Y’ escolhido entre átomos de oxigénio e de enxofre e o grupo de fórmula geral sendo o símbolo R4 escolhido entre :

5 hidrogénio, alquilo, e -(CH2)<j-fenilo eventualmente substituído, representado o símbolo σ um número inteiro que pode tomar os valores 0, 1, 2, 3 ou 4, • os símbolos xey representam números inteiros iguais ou diferentes que podem tomar, cada um, independentemente um do outro, os valores 0,1, 2, 3 ou 4, • o símbolo A representa : * ou um grupo de fórmula geral (a):

(a) e forma assim com o sistema heterocíclico que o comporta um tieno[2,3-d]piirolo-[1,2-a]pirrol de fórmula geral (Ia) :

na qual os símbolos Ri, R2, R3, x e y têm os significados definidos antes e os símbolos R5 e R$, iguais ou diferentes representam, cada um, independentemente um do outro, um grupo escolhido entre hidrogénio, alquilo, hidroxi, alcoxi, - halogéneo, - trifluorometilo, - alcoxicarbonilo, -(CH2)p-fenilo eventualmente substituído na qual o símbolo p representa um número inteiro que pode tomar os valores 0, 1, 2, 3 ou 4, e - -0-(CH2)p-fenilo eventualmente substituído na qual o símbolo p’ representa um número inteiro que pode tomar os valores 0, 1, 2, 3 ou 4, * ou um grupo de fórmula geral (β) :

*6 e forma assim com o sistema heterocíclico que o comporta um tieno[3,2-d]pirrolo-[l,2-a]pirrol de fórmula geral (Ip) :

na qual os símbolos Ri, R2, R3, R5, Ré, x e y têm os significados definidos antes, * ou um grupo de fórmula geral (γ): 7 7

(ϊ) e forma assim com o sistema heterocíclico que o comporta um pirrolo[l,2-a]indol de fórmula geral (Ιγ) :

na qual os símbolos Ri, R2, R3, R5, Ré, x e y têm os significados definidos antes, os seus isómeros cis ou trans ao nível do éter de óxima, os seus enantiómeros ou diastereoisómeros, e os seus hidratos e/ou sais de adição com um ácido ou uma base, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, entendendo-se que, excepto quando se indicar o contrário : os termos “alquilo” e “alcoxi” representam grupos lineares ou ramificados que possuem entre 1 e 6 átomos de carbono, o termo “alcenilo” representa um grupo carbonado insaturado linear ou ramificado que possui entre 2 e 6 átomos de carbono, o termo “cicloalquilo” representa um sistema carbonado cíclico comportando 3 a 8 vértices, as expressões “indanilo eventualmente substituído”, “fenilo eventualmente 8 substituído”, “fenoxi eventualmente substituído”, “fenilalquilo eventualmente substituído”, “-(CH2)0-fenilo eventualmente substituído”, “-(CH2)p-fenilo eventualmente substituído”, “-0-(CH2)p-fenilo eventualmente substituído” e “fenilalcoxi eventualmente substituído” significam que o radical fenilo pode ser eventualmente substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes escolhidos entre alquilo, alcoxi, hidroxi, halogéneo, trifluorometilo, nitrilo e nitro.

Entre os ácidos que se pode utilizar para formar um sal de adição aceitável sob o ponto de vista farmacêutico com os compostos da invenção, pode-se citar, a título de exemplo e de maneira não limitativa os ácidos clorídrico, sulfurico, fosfórico, tartárico, málico, maleico, succínico, fumárico, oxálico, metanossulfónico, etanossulfónico, canfórico e cítrico.

Entre as bases que se pode utilizar para formar um sal de adição aceitável sob o ponto de vista farmacêutico com os compostos da invenção, pode-se citar, a título de exemplo e de maneira não limitativa, os hidróxidos de sódio, de potássio, de cálcio, ou de alumínio, os carbonatos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, e as bases orgânicas como a trietilamina, a benzilamina, a dietanolamina, a terc.-butilamina, a diciclo-hexilamina e a arginina. A presente invenção abrange igualmente um processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (I), caracterizado pelo facto de se ciclizar com oxicloreto de fósforo na presença ou na ausência de um solvente, tal como a Ν,Ν-dimetil-formamida (DMF), um composto de fórmula geral (II): 9 9

Ο (II) na qual o símbolo A tem os significados definidos na fórmula geral (I) e o símbolo R’ representa um radical hidroxi, alcoxi ou

FT /

—N \ ! R" na qual os símbolos R” e R”’ diferentes do átomo de hidrogénio, podem representar grupos alquilo ou formarem em conjunto com o átomo de carbono que os comporta uma amina cíclica escolhida entre pirrolidina, piperidina ou morfolina, de modo a obter-se, após ciclização, uma cetona tricíclica de fórmula geral (ΠΙ):

O (lll) na qual o símbolo A tem os significados definidos antes, que se faz reagir seguidamente com hidroxilamina de maneira a obter a óxima de fórmula geral (IV) :

A II (IV) na qual o símbolo A tem os significados definidos antes e que se pode, se necessário e se assim se desejar, separar nos seus isómeros E e Z antes de o fazer reagir com um composto de fórmula geral (V): *3 *2 (V) / X—(CH2)- çh—(CH2)-N^ R1 na qual os símbolos Rb R2, R3, x e y têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) e o símbolo X’ representa um grupo eliminável que pode. ser um átomo de halogéneo ou um grupo tosilato, de modo a ter acesso ao composto de fórmula geral (I):

na qual os símbolos A, Ri, R2, R3, x e y têm os significados definidos antes e que é possível, se necessário e se assim se desejar, separar nos seus isómeros Z e E e nos seus eventuais enantiómeros ou diastereoisómeros, e/ou salificar com um ácido ou com uma base aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção diz igualmente respeito a um processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (I), caracterizado pelo facto de se ciclizar com oxicloreto de fósforo na presença ou na ausência de um solvente, tal como a DMF, um composto de fórmula geral (II):

(II) A I

C—R'

II o na qual o símbolo A tem os significados definidos na fórmula geral (I) e o símbolo R’ representa um radical hidroxi, alcoxi ou R* /

—N \ fi na qual os símbolos R” e R’” diferentes do átomo de hidrogénio, podem representar grupos alquilo ou formarem conjuntamente com o átomo de azoto que os comporta uma amina cíclica escolhida entre a pirrolidina, piperidina ou morfolina, de maneira a obter-se, após ciclizaçâo, uma cetona tricíclica de fórmula geral (ΠΙ):

(III) o na qual o símbolo A tem os significados definidos antes, que se faz reagir em seguida com uma amina de fórmula geral (VI) : H2N-0-(CH2)x- ch— <CH2)-X' (VI) R1 na qual os símbolos Rj, x e y têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) e o símbolo X’ representa um grupo eliminável tal como um átomo de halogéneo ou um grupo tosilato, de modo a obter-se um composto de fórmula geral (VII): 12 12

(VII) na qual os símbolos A, Rj, X’, x e y têm os significados definidos antes que se pode : a) ou fazer reagir com uma amina de fórmula geral (VIII): HN"*3 (VII!)

K na qual os símbolos R2 e R3 têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) de maneira a obter-se o composto de fórmula geral (I).

N~0-(CH2)x- ch— (CH2)r N

(D R, *2 na qual os símbolos A, R1} R2, R3, x e y têm os significados definidos antes e que se pode, se necessário e se assim se desejar, separar nos seus isómeros Z e E e nos seus eventuais enantiómeros ou diastereoisómeros e/ou salificar com um ácido ou com uma base farmaceuticamente aceitáveis, b) ou fazer reagir com ftalimideto de potássio de modo a obter-se a ftalimida de fórmula geral (IX) : 13

Ν~Ο-(0Η2)χ- ch— (CH2)y—NR, Ο

(IX) o na qual os símbolos A, R|, x e y têm os significados definidos antes, que se hidrolisa em seguida na presença de hidrazina para se obter um composto de fórmula geral (IA):

'2

na qual os símbolos A, Rb x e y têm os significados definidos antes, caso particular dos compostos de fórmula geral (I) para os quais R2 = R3 = H, que se pode se necessário e se assim se desejar, separar nos seus isómeros Z e E e nos seus eventuais enantiómeros ou diastereoisómeros, e/ou salificar com um ácido ou com uma base aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, composto de fórmula geral (IA) que se pode, se assim se desejar, alquilar com um composto de fórmula geral (X): (X) X-Rs na qual o símbolo X’ tem os significados definidos antes e o símbolo R5 tem o mesmo significado que o símbolo R2 com a reserva de o símbolo R5 não poder representar nem um átomo de hidrogénio nem um grupo fenilo eventualmente ¥ substituído, para se obter um composto de fórmula geral (IB) :

o-(ch2)x- ch- (CH^NH-Rj (lB) na qual os símbolos A, Rls R5, x e y têm os significados definidos antes, caso particular dos compostos de fórmula geral (I) que é possível, se necessário e se assim se desejar, separar nos seus isómeros ZeEe nos seus eventuais enantiómeros ou diastereoisómeros e/ou salificar com um ácido ou com uma base aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção diz igualmente respeito a um processo para a preparação de compostos de fórmula geral (Ic):

caso particular dos compostos de fórmula geral (I) para os quais os símbolos A, R2 e R3 têm os significados definidos na fórmula geral (I) com x = y = 1 e o símbolo Ri representa um grupo hidroxi, caracterizado pelo facto de se ciclizar com oxicloreto de fósforo na presença ou na ausência de um solvente tal como a DMF um composto de fórmula geral (II): 15 15

Ο (Η) na qual ο símbolo A tem os significados definidos antes e o símbolo R’ representa um radical hidroxi, alcoxi ou R" /

—N \ R·' na qual os símbolos R” e R’” diferentes do átomo de hidrogénio podem representar um grupo alquilo ou formarem conjuntamente com o átomo de azoto que os comporta uma amina cíclica escolhida entre pirrolidina, piperidina ou morfolina, para se obter, após ciclização, uma cetona tricíclica de fórmula geral (III):

(III) o na qual o símbolo A tem os significados definidos antes, que se faz reagir em seguida com hidroxilamina para se obter a óxima de fórmula geral (IV):

na qual o símbolo A tem os significados definidos antes e que se pode, se necessário e se assim se desejar, separar nos seus isómeros E e Z antes de a fazer reagir, após metalação com um hidreto metálico tal como o hidreto de sódio com uma epi-halo--hidrina de fórmula geral (XI) :

Hal—(XI)

O na qual o símbolo Hal representa um átomo de halogéneo, para se obter após reacção do composto intermediário assim formado com uma amina de fórmula geral (VIII): HN"”3 (VIII)

I na qual os símbolos R2 e R3 têm os significados definidos antes, um composto de fórmula geral (Ic) tal como definida anteriormente, que se pode, se necessário e se assim se desejar, separar nos seus isómeros Z e E e nos seus eventuais enantiómeros ou diastereoisómeros, e/ou transformar com um ácido ou com uma base em sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Os compostos de fórmula geral (I), (IA), (IB), (Ic) assim como os intermediários de síntese utilizados nos processos descritos anteriormente podem, se necessário, ser purificados segundo um ou mais métodos de purificação escolhidos entre a cristalização, a cromatografia sobre coluna de sílica, a HPLC sobre fase quiral ou não, a extracção, a filtração e a passagem sobre carvão e/ou resina.

As matérias primas utilizadas nos processos descritos anteriormente são, ou comerciais, ou facilmente acessíveis ao especialista na matéria segundo processos descritos na literatura ou explicitados nas preparações descritas a seguir.

Os compostos de fórmula geral (I) possuem propriedades farmacológicas 17

muito interessantes. A requerente descobriu que os compostos da invenção possuem, e de maneira muito selectiva, uma afinidade muito forte para os receptores serotoninérgicos 5HT3 e/ou 5HT2C assim comopara os sítios de recaptura da 9erotcnina.

Além desta afinidade muito alta claramente estabelecida in vitro por estudos de ligação aos receptores (determinação da afinidade), a actividade dos compostos da presente invenção foi igualmente estabelecida in vivo em modelos animais comportamentais (exemplos B e C do presente pedido de patente de invenção).

Os compostos da invenção são pois susceptíveis de ser utilizados na prevenção e no tratamento da ansiedade, da depressão, do stress, das psicoses, das perturbações obsessivas compulsivas da esquizofrenia, das perturbações do sistema nervoso centr al, da enxaqueca, das perturbações da memória, das perturbações do comportamento e da tomada de alimentos, do alcoolismo, da dor, assim como na prevenção e no tratamento do vómito e das desordens do esvaziamento gástrico. A invenção estende-se também às composições farmacêuticas que contêm com princípio activo pelo menos um dos compostos de fórmula geral (I) sob forma pura ou sob a forma de uma mistura de isómeros ou um dos seus sais de adição com um ácido ou uma base, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em associação com um ou mais excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.

Entre as composições de acordo com a invenção, pode-se citar, a título de exemplos e de maneira não limitativa, as que são convenientes para a administração oral, parentérica, ocular, per ou transcutânea, nasal, rectal, perlingual, 18

ou respiratória, e em particular as preparações injectáveis, os aerossóis, as gotas oculares ou nasais, os comprimidos, os comprimidos sublinguais, as gélulas, as cápsulas, as pastilhas, os trociscos, os supositórios, os cremes, as pomadas e os geles.

As preparações assim obtidas apresentam-se de uma maneira geral sob forma doseada e podem conter consoante as afecções tratadas, o peso, a idade e o sexo do doente entre 0,01 e 100 mg de princípio activo em tomas de uma a três vezes por dia, de preferência entre 0,01 e 5 mg de princípio activo, particularmente entre 0,1 e 5 mg, por exemplo 1 mg.

Os exemplos que se seguem ilustram a invenção e não a limitam de modo algum.

Preparação 1 : 3-(pirrol-l-)-tiofen-2-carboxilato de metilo

Adiciona-se à temperatura ambiente por pequenas porções 20 g (0,127 moles) de 3-aminotiofen-2-carboxilato de metilo a uma solução de 16,80 g (0,127 moles) de 2,5-dimetoxi-tefra-hidrofurano em 100 ml de ácido acético.

Após 30 minutos de agitação à temperatura ambiente e depois 90 minutos à temperatura de 90°C elimina-se o ácido acético sob pressão reduzida e retoma-se o resíduo com 100 ml de soda 2N e extrai-se com éter etílico.

Após lavagem com água e descoloração sobre carvão animal, leva-se a fase etérea à secura para fornecer o composto do título.

Rendimento : 68 %

Ponto de fusão : 60°C

Infravermelho : v cm'1 (KBr) : 1700 (CO)

Preparação 2 : ácido 3-(pirrol-l-il)-tiofen-2-carboxílico

Aquece-se a refluxo sob agitação durante 3 horas uma solução de 20 g (0,096 moles) de 3-(pirrol-l-il)-tiofen-2-carboxilato de metilo em uma mistura de 150 ml de metanol e 100 ml de uma solução aquosa de soda 6N.

Elimina-se o metanol sob pressão reduzida e dilui-se o meio reaccional com 100 ml de água acidificada após o que se extrai com 500 ml de éter. Decanta-se a fase etérea, seca-se depois e concentra-se sob vazio, após o que se recristaliza o composto do título em éter etílico.

Rendimento : 74 %

Ponto de fusão : 170°C

Infravermelho : v cm'1 (KBr): 1675 (CO), 2980 e 2520 (OH)

Preparação 3 : 4-metil-3-(pirrol-l-il)-tiofen-2-carboxilato de metilo.

Agitam-se durante 10 minutos à temperatura ambiente 43,8 g (0,292 mole) de cloridrato de 4-cloropiridina e 38,59 g (0,292 mole) de 2,5-dimetoxi-tetra--hidrofurano em 600 ml de dioxano. Adicionam-se 50 g (0,292 mole) de 4-metil-3--aminotiofen-2-carboxilato de metilo e aquece-se a suspensão a refluxo durante 3 horas. Elimina-se o dioxano sob pressão reduzida, retoma-se o resíduo com 1 litro de água e extrai-se depois com 1 litro de éter etílico. Lava-se a fase etérea com água, decanta-se, seca-se sobre sulfato de magnésio, descolora-se com carvão animal e concentra-se sob pressão reduzida para se obter o composto do título.

Rendimento : 91 %

Ponto de fusão : 76°C

Infravermelho : v cm'1 (KBr) :1715 (CO) 20

Preparações 4 a 8

Procedendo da mesma maneira que para as preparações 1 e 3 mas utilizando os tiofeno-carboxilatos de metilo convenientemente substituídos, obtêm-se os compostos correspondentes às preparações 4 a 8.

Preparação Ré R; v cm'1 (KBr) Ponto de fusão Rendimento Solvente de recnstabzaçao 4 CH3—— H 1710 (CO) 104°C 76% Éter etílico 5 H 1700 (CO) 91°C 82% Éter etílico 6 H c,~0~ 1720 (CO) 178°C 85% Etanol 7 H 1720 (CO) 140°C 70% Etanol 8 H -0- 1710 (CO) 173°C 92% Acetonitrilo

Preparação 9 : 4,5-dimetiI-2-(pirrol-l-il)-tiofen-3-carboxiIato de etilo

Procedendo como para a preparação 1, obtém-se o composto do título sob a forma de um óleo Rendimento : 91 %

Infravermelho : v cm'1 (KBr) : 1720 (C = O)

y

co2-ch—ch3 RMN lH : δ (ppm) (DMSO d«) : 1,47 tripleto (3H, CH2ÇH3); 2,57 singuleto (3H, CH3(4)); 2,67 singuleto (3H, CH3(5)); 4,47 quadrupleto (2H, CH2); 6,50 dupleto de dupletos (2H, H3-, H4 ); 7,20 dupleto de dupletos (2H, H2, H5 ).

Preparação 10 : ácido 4,5-dimetii-2-(pirroI-l-il)-tiofen-3-carboxflico

Procedendo como para a preparação 2, obtém-se o composto do título. Rendimento: 84 %

Ponto de fusão : 156°C

Infravermelho : v cm'1 (KBr) : 2530 (OH), 1670 (C = O) y

RMN *H : δ (ppm) (DMSO d<s) : 2,28 singuleto (3H, CH3(4)); 2,50 singuleto (3H, CH3(5)); 6,13 dupleto de dupletos (2H, H3-, H5 ); 6,84 dupleto de dupletos (2H, H2 , H5).

Preparação 11 : N-[3-(pirrol-l-il)-tiofen-2-ilcarbonil]-pirrolidina

Aquece-se a refluxo durante 7 horas uma suspensão de 10 g (0,048 mole) de 3-(pirrol-l-il)-tiofen-2-carboxilato de metilo em 40 ml de pirrolidona. Despeja-se

a solução em 800 ml de água fria sob agitação e o precipitado formado, escorrido, é lavado com água fria e depois recristalizado em éter etílico.

Rendimento: 88 %

Ponto de fusão : 110°C (éter etílico)

Infravermelho : v cm'1 (KBr): 1660 (C = O)

Preparação 12 : N-[3-(pirrol-l-il)-tiofen-2-ílcarboniJ]-morfolina

Procedendo da mesma maneira que para a preparação 11, mas utilizando a morfolina em vez da pirrolidina, obtém-se o composto do título sob a forma de cristais brancos.

Rendimento : 84 %

Ponto de fusão : 100°C (éter etílico)

Infravermelho : v cm'1 (KBr) : 1615 (C = O)

Preparação 13 : N-[3-(pirrol-l-il)-tiofen-2-ilcarboniI]-piperidina

Procedendo da mesma maneira que para a preparação 11, mas utilizando a piperidina em vez da pirrolidina, obtém-se o composto do título sob a forma de cristais amarelos.

Rendimento: 80 %

Ponto de fusão : 126°C (éter etílico)

Infravermelho : v cm'1 (KBr): 1625 (C = O)

Preparação 14 : N-[3-(pirrol-l-il)-4-metiltiofen-2-ilcarboniI]-pirroIidina

Procedendo da mesma maneira que para a preparação 11, mas utilizando o 4-metil-3-(pirrol-l-il)-tiofen-2-carboxilato de metilo, obtém-se o composto do título sob a forma de cristais brancos. 23

Rendimento : 83 %

Ponto de fusão : 178°C

Infravermelho : v cm'1 (KBr): 1610 (C = O)

Preparações 15 a 19 :

Procedendo da mesma maneira que para a preparação 11, mas substituindo o 3-(pirrol-l-il)-tiofen-2-carboxilato de metilo pelos ésteres correspondentes às preparações 4 a 8, obtêm-se os compostos correspondentes às preparações 15 a 19.

Preparação R* Rs vem’1 (KBr) Ponto de fusão Rendimento Solvente de recristafeação 15 CH3—- H 1625 (CO) 139C 80% Éter etílico 16 ch3°—(yy— H 1620(CO) 154C 60% Acetoiitnk) 17 H "-O- 1620(CO) 20CPC 60% Acetoniiib 18 H *~o- 1620(CO) 144C 70% Etanoi 19 H -o- 1610 (CO) 209"C 58% Acetonitrifo

Preparação 20 : N-[4,5-dimetil-2-(pirrol-l-il)-tiofen-3-ilcarbonil]-pirrolidona

Estádio A : Cloreto de 4,5-dimetil-2-(pirrol-l-il)-tiofen-3-carbonilo. 24

Dissolvem-se 4,45 g(20,lmml) de ácido 4,5-dimetil-2-(pirrol-l-il)--tiofen-3-carboxílico (preparação 10) em 150 ml de benzeno a 10°C e depois adicionam-se suavemente 5,85 g (28,1 mmol) de pentacloreto de fósforo.

Decorrida uma hora de agitação à temperatura de 10°C e depois 2 horas à temperatura ambiente filtra-se o meio reaccional e elimina-se o benzeno sob pressão reduzida.

Retoma-se o resíduo com 500 ml de n-hexano e depois filtra-se e elimina-se o n-hexano sob pressão reduzida. O cloreto de ácido obtido é utilizado directamente no estádio B.

Estádio B :N-f4,5-dimetil-2-(pirrol-l-il)-tiofen-3-il-carbonilJ-pirrolidina

Dissolve-se o cloreto de ácido obtido no estádio A em 25 ml de benzeno a 0°C e depois adicionam-se sucessivamente gota a gota 2,92 ml de trietilamina e 13,5 ml de pirrolidina

Agita-se o meio reaccional durante uma hora e depois dilui-se com 50 ml de água, acidifica-se com ácido clorídrico 10N e extrai-se com 300 ml de éter etílico.

Lava-se a fase etérea com água, seca-se sobre sulfato de magnésio, descolora-se com carvão animal e concentra-se sob pressão reduzida para se obter o composto do título.

Rendimento : 74 %

Ponto de fusão : 100°C

Infravermelho : v cm'1 (KBr): 1615 (C = O) 25

RMN lH : δ (ppm) (DMSO d<0 : 1,70 multipleto (4H, H3», H4 ); 2,00 smguleto (3H, CH3(4)); 2,33 singuleto (3H, CH3(5)); 3,33 multipleto (4H, H2~, Hr); 6,20 tripleto (2H, Hy, H4.); 6,87 tripleto (2H, Hr, H5·).

Preparação 21 : N-[2-(pirrol-l-il)-tiofen-3-ilcarbonil]-pirrolidina

Adiciona-se gota a gota 50 ml de pirrolidina a uma solução de azoteto de 2-(pirrol-l-il)-tiofen-3-il-carbonilo (Heterocycles, (1983), 20, 477) em 500 ml de diclorometano à temperatura ambiente.

Agita-se o meio reaccional durante 12 horas à temperatura ambiente e depois lava-se 3 vezes com 150 ml de ácido clorídrico IN e finalmente com 150 ml de água. Seca-se em seguida a fase orgânica sobre cloreto de cálcio e depois leva-se à secura para se obter o composto do título sob a forma de um óleo.

Rendimento: 73 %

Infravermelho : v cm1 (KBr): 1610 (C = O) RMN *H : δ (ppm) (DMSO d^) : 1,66 multipleto (4H); 2,80 multipleto (2H); 3,30 multipleto (2H); 6,20 multipleto (2H, H3-, H4 ); 6,90 multipleto (2H, H2-, Hs ); 7,03 dupleto (1H, H4); 7,31 dupleto (1H, H5).

Preparação 22 : ácido 5-cloro-2-(pirrol-l-il)-benzóico

Agitam-se 18,6 ml (0,143 mol) de 2,5-dimetoxi-tetra-hidrofurano durante 10 minutos com 21,5 g (0,143 mol) de cloridrato de 4-cloropiridina em 600 ml de

26 1,4-dioxano. Adicionam-se 24,6 g (0,143 mol) de ácido 2-amino-4-clorobenzóico e aquece-se a mistura a refluxo durante 4 horas. Após eliminação do dioxano sob pressão reduzida, retoma-se o resíduo com 1 litro de água e extrai-se com 800 ml de éter etílico. Lava-se a fase etérea com água e depois extrai-se com 500 ml de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Acidifica-se a fase aquosa com ácido clorídrico 10N e extrai-se depois com 800 ml de éter etílico. Lava-se a fase etérea com água, decanta-se, seca-se sobre sulfato de magnésio, descolora-se com carvão animal e concentra-se sob pressão reduzida para se obter o composto do título sob a forma de um pó cinzento.

Rendimento : 95 %

Ponto de fusão : 178°C

Infravermelho : v cm1 (KBr): 3000 (COOH), 1680 (C = O)

Preparação 23 : N-[5-cIoro-2-(pirrol-i-H)-benzoíl]-pirrolidina

Estádio A : Cloreto de 5-cloro-2-(pirrol-l-il)-benzoilo

Dissolvem-se 10 g (45,1 mmol) de ácido 5-cloro-2-pirrol-l-il-benzóico em 300 ml de benzeno a 10°C e depois adicionam-se suavemente 13,15 g (63,1 mmol; 1,4 eq.) de pentacloreto de fósforo. Após uma hora de agitação à temperatura de 10°C e depois duas horas à temperatura ambiente, filtra-se o meio reaccional e elimina-se o benzeno sob pressão reduzida. Retoma-se o resíduo com 500 ml de n-hexano, depois filtra-se e elimina-se o n-hexano sob pressão reduzida. Obtém-se o cloreto de ácido sob a forma de um óleo vermelho que se utiliza directamente no estádio B.

Infravermelho : v cm'1 : 3100 (CH), 1755 (C = O) 27

Estádio B: N-[5-cloro-2-(pirrol-l-il)-benzoíl]-pirrolidina Dissolve-se o cloreto de ácido obtido no estádio A em 50 ml de benzeno à temperatura de 0°C e adicionam-se gota a gota 6,5 ml de trietilamina e depois 30 ml de pirrolidina.

Agita-se o meio reaccional durante uma hora e depois dilui-se com 100 ml de água, acidifica-se até pH = 4 com ácido clorídrico 10 N e extrai-se com 300 ml de éter etílico.

Lava-se a fase etérea com água, seca-se sobre sulfato de magnésio, descolora-se com carvão animal e concentra-se sob pressão reduzida para se obter o composto do título sob a forma de um óleo.

Rendimento : 79 %

Infravermelho : v cm'1 (KBr) :3100 (=C-H), 1620 (C=0)

Preparação 24 : ácido 5-metil-2-(pirrol-l-il)-benzóico.

Procedendo da mesma maneira que para a preparação 22, mas utilizando os reagentes apropriados, obtém-se o composto do título.

Rendimento : 77 %

Ponto de fusão : 124°C

Infravermelho : v cm'1 (KBr): 3430 (OH), 1675 (C=0)

Preparação 25 : N-[5-metil-2-(pirrol-l-il)-benzofl]-pirrolidina.

Procedendo da mesma maneira que para a preparação 23, estádios A e B mas partindo do ácido 5-metil-2-(pirrol-l-il)-benzóico obtém-se o composto do título.

Rendimento : 42 % em duas etapas

Ponto de fusão : 69°C

Infravermelho : v cm’1 : 2930 - 2880 (=C-H), 1630 (OO)

Preparação 26 : ácido 2-(pirrol-l-il)-benzóico. - Método A:

Procedendo da mesma maneira que para as preparações 22 e 24, mas utilizando os reagentes apropriados, obtém-se o composto do título.

Rendimento: 91,8 %

Ponto de fusão : 98°C

Infravermelho : v cm'1 (KBr): 3460 (OH), 1680 (C=0) Método B :

Estádio A : 2-(pirrol-l-il)-benzoato de metilo

Agitam-se durante 10 minutos, à temperatura de 25°C, 17,14 mol de 2,5-dimetoxitetra-hidrofurano, 19,84 g de cloridrato de 4-cloropiridina em 600 ml de 1,4-dioxano e depois adicionam-se 17,12 mol de antranilato de metilo e aquece-se a suspensão a refluxo durante 3 horas.

Após eliminação do dioxano sob pressão reduzida, retoma-se o resíduo com 1 litro de água e extrai-se com éter etílico.

Lava-se a fase etérea com água, decanta-se, seca-se sobre sulfato de magnésio, descolora-se sobre carvão animal e depois concentra-se sob pressão reduzida para se obter o composto do título sob a forma de um óleo.

Rendimento : 92,7 %

Infravermelho : v cm'1 (KBr): 2940 (=C-H), 1710 (C02CH3)

Estádio B : ácido 2-(pirrol-l-il)-benzóico 29 29

Dissolvem-se 24 g do éster obtido no estádio anterior em uma mistura de 75 ml de metanol e 75 ml de uma solução aquosa de soda a 30 %.

Após 5 horas de aquecimento a refluxo, elimina-se o metanol sob pressão reduzida e retoma-se o resíduo com água, acidifica-se com ácido clorídrico 10 N e isola-se o precipitado mediante filtração.

Retoma-se o precipitado com éter etílico e depois lava-se a fase etérea com água, seca-se sobre sulfato de magnésio, descolora-se sobre carvão animal e depois concentra-se sob pressão reduzida para se obter o composto do título com um rendimento de 65 %.

Rendimento global: 60 %

Preparação 27 : ácido 4-cloro-2-(pirrol-l-il)-benzóico.

Procedendo da mesma maneira que para as preparações 22 e 24, mas utilizando os reagentes apropriados, obtém-se o composto do título.

Rendimento : 88,2 %

Ponto de fusão : 139°C

Infravermelho : v cm'1 (KBr): 1670 (C=0)

Preparação 28 :8/7-tieno[2,3-d]pirrolo[l,2-a]pirrol-8-ona

30

y\

Aquece-se a refluxo durante 1 hora uma suspensão de 0,04 mole de N-[3-(pirrol-l-il)-tiofen-2-ilcarbonil]-pirrolidina (preparação 11) em 90 ml de oxicloreto de fósforo. Após arrefecimento, isola-se mediante filtração o sal de imínio, lava-se com éter de petróleo e depois com éter etílico, seca-se e depois dissolve-se em água. Alcaliniza-se a fase aquosa com soda 2N gota a gota e depois, após uma hora de agitação, isola-se o precipitado formado mediante filtração, lava-se com água, seca-se e depois recristaliza-se em éter etílico.

Rendimento: 77 %

Ponto de fusão : 112°C

Infravermelho : v cm'1 (KBr): 1670 (C=0)

Este composto pode ser igualmente obtido partindo das N-[3-(pirrol-l--il)-tiofen-2-ilcarbonil]-morfolina (preparação 12) e N-[3-(pirrol-l-il)-tiofen-2-il-carbonilj-piperidina (preparação 13).

Preparações 29 a 34

Procedendo do mesmo modo que para a preparação 28, mas substituindo a N-[3-(pirrol-l-il)-tiofen-2-ilcarbonil]-pirrolidina pela amida apropriada, obtêm-se os compostos correspondentes às preparações 29 a 34.

31

Preparação Re Rs van4 (KBr) Ponto de fusão Rendimento Solvertede remstaKzaçao 29 H CH3 1660(CO) 134°C 72% Éter etílico 30 c*-0- H 1650(CO) 1960 60% Acetonitrilo 31 013°—^— H 1660(CO) 1320 70% Éter etílico 32 H 1675 (CO) 1860 78% Acetonitrilo 33 H -O- 1670(CO) 1420 60% Etanol 34 H -o- 1670(CO) 1640 62% ; Etanol

Preparação 35 : 8-hidroxi-iminotieno[2,3-d]pirrolo[l,2-a]pirrol

Aquece-se a refluxo durante 90 minutos uma solução de 0,011 mole de 8//-tieno[2,3-d]pirrolo[l,2-a]pirrol-8-ona (preparação 28) e 0,0132 mole de cloridrato de hidroxilamina em 50 ml de piridina. Após arrefecimento e eliminação da piridina sob pressão reduzida, retoma-se o resíduo com 150 ml de água e extrai-se com éter etílico. Seca-se a solução etérea sobre sulfato de magnésio e depois concentra-se sob pressão reduzida para se obter o composto do título sob a forma de uma mistura de 70 % de forma Z e 30 % de forma E.

Rendimento : 82,8 %

Ponto de fusão : 172°C

Infravermelho : v cm'1 (KBr) : 3360 (OH) 32

Preparação 36 :3-metil-8-hidroxi-iminotieno[2y3-d]pirrolo[l^-a]pirrol

Procedendo como para a preparação 35 obtém-se o composto do título sob a forma de uma mistura de 70 % de forma Z e 30 % de forma E.

Rendimento: 92 %

Ponto de fusão : 198°C (mistura 70 % Z, 30 % E)

Infravermelho : v cm'1 (KBr): 1635 (ON)

Pode obter-se o 3-metil-8-hidroxi-iminotieno[2,3-d]pirrolo[l,2-a]pirrol sob a forma de isómero Z puro mediante recristalização da mistura de isómero Z e E em acetonitrilo.

Rendimento : 33 %

Ponto de fusão : 204°C (isómero Z puro) RMN *H : (DMSO d*,) : δ (ppm) : 2,03 singuleto (3H, CH3); 5,86 dupleto de dupletos (1H, H6); 6,16 dupleto (1H, H7); 6,96 dupleto (1H, H5); 7,16 singuleto (1H, Hj); 11,49 singuleto (1H, =N-OH)

Preparações 37 a 41:

Procedendo como para a preparação 35, mas partindo dos compostos das preparações 30 a 34, obtêm-se os compostos das preparações 37 a 41.

33

Preparação R* Rs Ponto de fusão Rencfimento Solvente de recnstafizaçao Isomeria 37 cH3”0~ H 21CPC 82% Acetcnirito 100 %z 38 CH3-ohO H 1880C 76% Acetcnitrito 80 %Z 20%E 39 H CHfy 21CPC 80% Acdxnitrito 70 %Z 30 %E 40 H fO 228PC 72% Acetcnitrito 100%Z 41 H Br~C=y~ 226X1 70% Acetcnitrito 100 %z

Preparação 42 : 7-cloropirrolo[l,2-a]pirrol-9-ona

Aquece-se a 100°C durante 35 minutos uma solução de 8,5 g (30,9 mmol) de N-[5-cloro-2-(pirrol-l-il)-benzoíl]-pirrolidina (preparação 23) em 70 ml de oxicloreto de fósforo. Após arrefecimento, isola-se o precipitado formado mediante filtração, lava-se com éter de petróleo para eliminar o excesso de oxicloreto de fósforo e depois volta a dissolver-se em 30 ml de água. Alcaliniza-se a solução aquosa com soda a 10 % gota a gota, filtra-se o precipitado formado e extrai-se com 10 ml de acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de magnésio, descolora-se com carvão animal e concentra-se sob pressão reduzida para se obter 1,76 g do produto do título.

Rendimento : 27 %

Ponto de fusão : 92°C

Infravermelho : v cm'1 (KBr): 3090 (CH), 1675 (C=0) 34

RMN *H : δ (ppm): (DMSO d<0: 6,33 dupleto de dupletos (1H, H2); 6,80 dupleto de dupletos (1H, th); 7,53 - 7,47 - 7,40 multipleto (4H, H3, H5, H6, H8)

Preparação 43:7-metilpirrolo[l,2-a]pirrol-9-ona.

Adiciona-se à temperatura de 0°C 1,36 ml (14,9 mmol) de oxicloreto de fósforo a 1,14 ml (14,9 mmol) de dimetilformamida e depois Adiciona-se uma solução de 3 g (14,9 mmol) de ácido 5-metil-2-pirrol-l-il-benzóico (preparação 25) em 30 ml de dimetilformamida.

Após uma noite de agitação à temperatura ambiente, hidrolisa-se o meio reaccional despejando-o sobre 50 ml de água, extrai-se com 200 ml de éter etílico e lava-se a fase etérea sucessivamente com água, com uma solução aquosa saturada de bicarbonato e depois com água.

Após secagem sobre sulfato de magnésio e descoloração sobre carvão animal, lava-se a fase etérea até à secura para se obter o composto do título. Rendimento: 35 %

Ponto de fusão : 85°C

Infravermelho : v cm'1 (KBr) : 1670 (C=0)

Preparações 44 e 45

Procedendo da mesma maneira que para a preparação 43 obtêm-se : Preparação 44 : pirro!o[l,2-a]indol-9-ona

Rendimento . 50 %

Ponto de fusão : 126°C

Infravermelho : v cm'1 (KBr): 1670 (C=0)

Preparação 45 : 6-cloropirrolo[l,2-a]indol-9-ona

Rendimento: 35 %

Ponto de fusão : 181°C

Infravermelho : v cm'1 (KBr): 1670 (C=0)

Preparação 46 : 7-cloro-9-hidroxi-iminopirrolo[l,2-a]mdoI

Adiciona-se 3,9 g (56,1 mmol) de cloridrato de hidroxilamina a uma solução de 4,6 g (22,6 mmol) de 7-cloropirrolo[l,2-a]indol-9-ona em 80 ml de piridina e depois aquece-se o meio reaccional a refluxo durante 3 horas. Após arrefecimento, elimina-se a piridina sob pressão reduzida e retoma-se o resíduo com água após o que se extrai com 300 ml de éter etílico. Lava-se a fase etérea com 100 ml de ácido clorídrico 0,5N, depois com água, seca-se sobre sulfato de magnésio, descolora-se com carvão animal e depois concentra-se sob pressão reduzida para se obter 4,18 g do produto do título.

Rendimento : 84,6 %

Ponto de fusão : 211°C

Infravermelho : v cm'1 (KBr): 3180, 3060, 2880, 1490

RMN *H : δ (ppm) (DMSO d<0: 6,40 dupleto de dupletos (1H, H2); 6,70 dupleto de dupletos (1H, H0; 7,65 - 7,55 multipleto (4H, H3, C6H3); 12,27 singuleto (1H, OH) 36

Preparações 47 a 49

Procedendo como para a preparação 46 mas partindo dos compostos das preparações 43, 44 e 45, obtêm-se os compostos das preparações 47,48 e 49.

Preparação Rs Ré Ponto de fusão Rendimento RMN ‘Η δ (ppm) (DMSO d6) 47 H ch3 187°C 77% 2,35 (s, 3H); 6,33 (dd, 1H); 6,65 (dd, 1H); 7,43 - 7,25 (m, 4H); 11,43 (s, OH) 48 H H 186°C 80% 6,35 (dd, 1H);6,65 (dd, 1H); 7,50 - 7,23 - 7,13 (m,5H); ll,97(m, 1H) 49 Cl H 195°C 84% 6,38 (dd, 1H); 6,67 (dd, 1H); 7,17 (dd, 1H); 7,57 (m,2H); 7,77 (d,1¾ 12,10 (s, 1H)

Preparação 50: l,2-dimetil-8//-tieno[3,2-d]pirrolo[l,2-a]pirrol-8-ona

Aquece-se à temperatura de 100°C durante 35 minutos uma solução de 7,6 g de N-[4,5-dimetil-2-(piirol-l-il)-tiofen-3-ilcarbonil]-pirrolidina (preparação 20) em 50 cm3 de oxicloreto de fósforo. Após arrefecimento, isola-se o precipitado formado mediante filtração, lava-se com éter de petróleo para eliminar o excesso de oxicloreto de fósforo e depois volta a dissolver-se em 25 ml de água. Alcaliniza-se a solução aquosa com soda a 10 % e filtra-se o precipitado formado após o que se extrai com 100 ml de acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de magnésio, descolora-se com carvão animal e concentra-se sob pressão reduzida para se obter 2,8 g do produto do título. 4 37

Rendimento : 49,7 %

Ponto de fusão : 95°C (decomposição) Infravermelho : v cm'1 (KBr) : 1670 (C=0)

RMN ‘Η : δ (ppm) (DMSO dg) : 2,03 singuleto (3H, CH3(1)); 2,20 singuleto (3H, CH3(2)); 6,05 dupleto de dupletos (1H, Hg); 6,93 dupleto de dupletos (1H, H7); 7,20 dupleto de dupletos (1H, H5)

Preparação 51 : 8/f-tieno[3,2-d]pirroIo[l,2-a]pirrol-8-ona

Procedendo como para a preparação 50 mas utilizando a N-[2-(pirrol-l--il)-tiofen-3-ilcarbonil]-pirrolidina (preparação 21) obtém-se o composto do título. Preparação 52 : 1.2-dimetil-8-hidroxi-iminotieno[3,2-d]pirrolo[l,2-a]pirrol

Procedendo como para a preparação 46 mas partindo da 1,2-dimetil-8//--tieno[3,2-d]pirrolo[l,2-a]pirrol-8-ona (preparação 50) obtém-se o composto do título.

Rendimento : 83 %

Ponto de fusão : decomposição a partir de 180°C

7 38

RMN *H : δ (ppm) (DMSO de) : 2,17 singuleto (3H, CH3(1)); 2,30 singuleto (3H, CH3(2)); 6,13 dupleto de dupletos (1H, He); 6,53 dupleto de dupletos (1H, H7); 7,15 dupleto de dupletos (1H, H5)

Preparação 53:8-hidroxi-iminotieno[3,2-d|pirrolo[l,2-a]pirrol

Procedendo como para a preparação 52 mas partindo da 87/-tieno[3,2-b]-pirrolo[2,l-e]pirrol-8-ona (preparação 51) obtém-se o composto do título. Rendimento: 90 %

Ponto de fusão : 250°C isómero E 190°C isómero Z

Infravermelho : v cm'1 (KBr) : 1635 (C=N)

6. N OH RMN *H : δ (ppm) (DMSO de) :

Isómero E : 6,15 (1H, He); 6,60 (1H, H7); 7,03 (2H, H,, H2); 7,27 (1H, H5)

Isómero Z : 6,12 (1H, Hg); 6,37(1¾¾ 7,05 (1¾¾ 7,21 (1H, H0; 7,26 (1H, H5)

Exemplo 1 : 8-[(3-siopropilamino-2-hidroxi-n-prop-l-iloxi)-imino]-tieno[2^-d]- pirrolo [ 1 ,2-a] pirrol

OH I ^ch3 O-CH-CH-CH.-NH-CH.

s 2 ^ ^CH, 39 39

Estádio A : 8-f (2,3-epoxiprop-l-il)-oxiimino]-tieno[2,3-d]pirrolo[2,1-aJ-pirrol (Z)

Adiciona-se 0,8 g de hidreto de sódio a uma solução de 4 g (0,021 mole) de 8-hidroxiimmotieno[2,3-d]pirrolo[l,2-a]pirrol em 50 ml de tolueno e 10 ml de dimetilformamida. Espera-se durante 15 minutos e depois adiciona-se 2,85 g (0,021 mole) de epibromidrina. Decorridas 7 horas de agitação à temperatura ambiente, despeja-se o meio reaccional em 200 ml de água, decanta-se, seca-se e depois leva-se à secura sob pressão reduzida. Recristaliza-se o sólido obtido em ciclo-hexano para se obter o isómero Z.

Rendimento : 35 %

Ponto de fusão : 100°C

Infravermelho : v cm'1 (KBr): 1600 (C=N)

Estádio B: 8-[3-isopropilamino-2-hidroxiprop»l-i!oxi)-imino]-tieno[2,3--d]pirrolo[ 1,2-aJpirro 1

Adiciona-se 2 g de 8-[(2,3-epoxiprop-l-il)-oxiimino]-tieno[2,3-d]pirrolo-[l,2-a]pirrol (Z) a 5 ml de uma solução aquosa de isopropilamina e depois agita-se durante 10 horas à temperatura ambiente. Após hidrólise e extracção com éter etílico, dissolve-se o óleo residual obtido em 30 ml de isopropanol a 40°C. Após adição de um equivalente de ácido oxálico, escorre-se o precipitado formado, lava-se com éter e recristaliza-se numa mistura de isopropanol/propanol (60:40). Rendimento : 65 % (oxalato)

Ponto de fusão : oxalato 196°C (mistura 50/50 Z/E)

Infravermelho : v cm'1 (KBr): (oxalato) 3120 - 2600 (NH2+), 1700 (C=0) 40 40

Exemplo 2 : 8-[(3-ciclo-heptamino-2-hidroxiprop-l-iloxi)-imino]-tieno[2,3-d]-pirroIo[l,2-a]pirroI

Procedendo como para o exemplo 1 mas substituindo no estádio B a isopropilamina pela ciclo-heptilamina obtém-se o composto do título.

Rendimento : 51 %

Ponto de fusão : base : 118°C : (mistura 50/50 Z/E) oxalato : 186°C : (mistura 50/50 Z/E)

Exemplo 3 : 8-{[2-(N,N-dimetiIamino)-etiioxi]-imino}-3-metiltieno[2,3-d]- pirrolo[l,2-a]pirrol (Z) A 6,99 g de carbonato de sódio em 200 ml de acetona anidra adiciona-se 1,32 g de água e depois 3,91 g de cloridrato de l-cloro-2-(N,N-dimetilamino)-etano e 5 g de 8-hidroxiimino-3-metil-tieno[2,3-d]pirrolo[l,2-a]pirrol (Z) (preparação 36). Aquece-se o meio reaccional a refluxo durante 40 horas, elimina-se depois a acetona, retoma-se o resíduo com 100 ml de água e depois extrai-se com 200 ml de éter etílico. Lava-se a fase etérea com água, decanta-se e depois seca-se sobre sulfato de magnésio após o que se leva à secura para se obter o composto do título sob a forma de um óleo.

Rendimento : 77 %

Preparação do sal de oxalato

Dissolvem-se 4,9 g do óleo obtido anteriormente em 50 ml de isopropanol a 40°C, depois adicionam-se 1,68 g de ácido oxálico e aquece-se a refluxo durante 30 minutos. Após arrefecimento isola-se o precipitado mediante filtração, lava-se com éter etílico e depois seca-se para se obter o composto do título 41 41

sob a forma de oxalato.

Rendimento: 68 %

Ponto de fusão : 200°C

Infravermelho : v cm'1 (KBr): 3006,2700, 2540, 2500, 1725, 1610

RMN ^ : δ (ppm) (DMSO c^) : 2,36 singuleto (3H, CH3); 2,80 singuleto (6H, 2xCH3); 3,43 multipleto (2H, CH2); 4,60 (multipleto (2H, CH2); 6,20 (dupleto desdobrado (1H, H^; 6,53 dupleto desdobrado (1H, H7); 7,30 dupleto desdobrado (1H, H5); 7,56 singuleto (1H, H2); 10,40 singuleto (1H, ΝΉΟ).

Partindo do 8-hidroxiiminotieno[2,3-d]pirrolo[l,2-a]pirrol sob a forma de uma mistura 70 % 7 / 30 % E obtém-se o composto do título sob a forma de uma mistura de isómeros em proporções equivalentes às proporções iniciais.

Exemplos 4 a 38 :

Procedendo da mesma maneira que para o Exemplo 3 mas utilizando o amino-halogenoalquilo e o 8-hidroxi-iminotieno[2,3-d]pirrolo[l,2-a]pirrol apropriado, obtém-se os compostos dos exemplos seguintes :

Rfí ^N*Q—R3 l5 42 Εχ. R* Rs R3 Sal Rendim. Isómero Ponto de fusão Infravermelho v (cm1) 4 Η Η ch3 -(CH2)2-N ch3 oxalato 60 % Z/E 80/20 168°C (acetonitrilo) 1630 (C=N); 2480,2680 (NH-) 5 Η Η /CH3 -CH7-CH-N, ‘ 1 xch3 ch3 j oxalato 50% Z/E 90/10 142°C (acetonitrilo) 1600 (C=N); 2500,2600 (NH+) 6 Η Η /CH3 -(CH2)3-N ch3 fiimarato 20% Z/E 60/40 130°C (isopropanol) 1620 (C=N); 2640 (NH-!·) 7 Η Η /C2h5 (CH2)2-N C2Hj fumarato 40% Z/E 80/20 I28°C (isopropanol) 1600 (C=N); 2620 (NH+) 8 Η Η (CH2)3-N. c2h5 fumarato 35 % Z/E 90/10 110°C (acetonitrilo/éter)' 1620 (C=N); 2600 (NH-) 9 Η Η -(CH2)2-n/^] oxalato 60% Z/E 90/10 160°C (acetonitrilo) 1630 (C=N); 2600 (ΝΉ+) 10 Η Η -(CH2)2-N^ y oxalato 40% Z/E 90/10 189°C (acetonitrilo) 1620 (C=N): 2660 (NH-) 11 Η Η -(ch2)2-n·^ y oxalato 35 % Z/E 80/20 20l°C (acetonitrilo) 1610 (C=N): 2680 (NH-) 12 Η Η -(CH2)2-N^ oxalato 55 % Z/E 60/40 181°C (acetonitrilo) 1600 (C=N): 2600 (NHt) 13 Η Η 'CH2^ 1 CH3 oxalato 50% Z/E 70/30 176°C (acetonitrilo) 1630 (C=N); 2680 (ΝΉ+) 14 Η CH3 >'h3 -(CH2)3-Nx nch3 fumarato 70 % Z 188°C (acetonitrilo) 1600 (C=N): 2500,2660 (NH-) 15 Η ch3 ^ch2-ch3 -(CH2>2-Nx ch2-ch3 fumarato 60% Z/E 80/20 130°C (acetonitrilo) 1610 (C=N): 2500, 2640 (NH-) 16 Η ch3 Λη5 -(CH^-mT c2h5 fumarato 60 % Z 200°C (acetonitrilo) 1600 (C.=N): 2500, 2640 (ΝΉ-) 17 Η ch3 -(CH2)2-n/^} oxalato 52 % Z 190°C (acetonitrilo) 1610 (C=N): 2500. 2680 (NH-)

I

44

Ex. «6 R5 *3 Sal Rendim. Isómero Ponto de fusão Infravermelho v (cm*1) 34 «o H oxalato 60% Z/E 60/40 212*C (acetonitrilo) 1600(C=N); 2540,2700 (NH+) 35 H “O 'cm. oxalato 40% Z/E 50/50 165-C (Etanol) 1630 (C=N); 2700,2640( NH+) 36 H -o CM, oxalato 30% Z/E 50/50 180*0 (acetonitrilo) 1620(C-N); 2700,2500 (NH+) 37 H -o- -(CHJrH'CH’ CH, oxalato 48% Z/E 50/50 170*C (acotonltrtto) 1610 (C>N); 2700,2500 (NH+) 38 H -o oxalato 50% Z/E 60/40 280*C (acetonitrilo isoorapanoi) 1620 (C=N); 2700.2500 (NH+)

Exemplo 39 : 3-metil-8-{[3-(IV,N-dimetilamino)-l-fenilprop-l-Íloxi]-imino}--tieno [2,3-d] pirrolo [ 1,2-a] pirrol Método A:

Adiciona-se 0,75 g (25 mmol) de hidreto de sódio a uma solução de 1 g (4,89 mmol) de 3-metil-8-hidroxi-iminotieno[2,3-d]pinOlo[l,2-a]pirrol (Z) (preparação 36) em 50 ml de benzeno. Após 1 hora de aquecimento a refluxo, adicionam-se 1,15 g (4,89 mmol) de cloridrato de N,N-dimetil-3-cloro-3-fenil-propilamma e mantém-se o refluxo durante 2 horas. Após arrefecimento, filtra-se o precipitado e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida e depois extrai-se com éter etílico. Após lavagem com água e secagem, leva-se a fase orgânica à secura para se obter o composto do título sob a forma de base que é em seguida salificada em isopropanol com ácido oxálico.

Rendimento : 6 %

Ponto de fusão : (oxalato) : 210°C (decomposição) Infravermelho : v cm'1 (KBr) (oxalato) :1710 (C=0) 45

N-CH^CHj-CH-O

\ CH 2

7 s fl

HO C—C—OH

II II

O O RMN *H : δ (ppm) (DMSO dé) : 2,33 multipleto (5H, CH2 e CH3); 2,70 singuleto (6H, N(CH3)2); 3,00 tripleto (2H, CH2-N); 5,30 multipleto (3H, CH, OH, NIC); 6,10 dupleto de dupletos (lh, He); 6,40 dupleto de dupletos (lh, H7); 7,30 multipleto (6H, H9 e C6H5); 7,50 singuleto (1H, H2). Método B :

Aquece-se a refluxo durante 26 horas 1 g de 3-metil-8-hidroxiimino-tieno[2,3-d]pirrolo[l,2-a]piiTol (Z), 1,15 g de cloridrato de N,N-dimetil-3-cloro-3--fenilpropilamina e 0,8 g de hidróxido de sódio em 100 ml de metanol. Após arrefecimento e eliminação do metanol sob pressão reduzida, extrai-se o resíduo com éter etílico e depois trata-se como no método A.

Rendimento : 15 %

Exemplo 40 : 3-metil-8-[(2-amino-etiloxi)-immo]-tieno[2,3-d]pirrolo[l,2-a]pirrol (Z) Estádio A : 3-metil-8-[(2-bromo-etiloxi)-imino]-tieno[2,3-d]pirrolo[1,2--ajpirrol (Z)

Adiciona-se sucessivamente 5 g do bromidrato de 2-aminoxi-l-bromo-etano, 1,5 mole de ácido acético glacial e 1,6 ml de piridina a uma suspensão de 1,43 g de 3-metil-8//-tieno[2,3-d]pirrolo[l,2-a]pirrol-2-ona (preparação 29) em 70 ml de 46

etanol. Aquece-se o meio reaccional a refluxo durante 3 horas, depois elimina-se o etanol sob pressão reduzida e extrai-se o resíduo com 100 ml de éter etílico. Após lavagem com água, secagem, levando à secura e re-empastando com uma mistura de éter etílico/éter de petróleo, 1:1, obtém-se o produto do título sob a forma de um pó. Rendimento : 23 %

Ponto de fusão : 92°C

Infravermelho : v cm'1 (KBr): 2950, 2900, 1490

Estádio B : 3-metil-8-[(2-ftalimido-etiloxi)-imino]-tieno[2,3-d]pirrolo-[1,2-a]pirrol (2)

Adiciona-se 0,98 g de ftalimideto de potássio a uma solução de 1,64 g de 8-[(2-bromo-etiloxi)-imino]-tieno[2,3-d]pirrolo[l,2-a]pirrol (Z) em 30 ml de dimetilformamida e depois aquece-se a mistura a refluxo durante 2 horas. Após arrefecimento, despeja-se o meio reaccional sobre 200 ml de água e extrai-se em seguida com 300 ml de acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de magnésio, descolora-se com carvão animal e depois concentra-se e retoma-se o resíduo com uma quantidade mínima de éter etílico após o que se filtra e se seca.

Rendimento : 55 %

Ponto de fusão : 157°C (acetonitrilo/isopropanol, 8:2)

Infravermelho : v cm’1 (KBr) :1710 (C=0)

Estádio C : 3-metil-8-[(2-amino-etiloxi)-imino]-tieno[2,3-dJpirrolo[1,2--ajpirrol (Z)

Adiciona-se 0,3 ml (6,1 mmol) de hidrato de hidrazina a uma solução de

I

0,85 g (2,2 mmol) de 3-metil-8-[(2-ftalimido-etiloxi)-imino]-tieno[2,3-d]piiTolo[l,2--ajpiirol (Z) em 50 ml de uma mistura de etanol/isopropanol, 1:1. Aquece-se o meio reaccional a refluxo. Decorridos 30 minutos de refluxo, adiciona-se 0,3 ml de hidrato de hidrazina e leva-se 90 minutos a refluxo. Adiciona-se 0,5 ml de hidrato de hidrazina durante os 90 minutos de refluxo. Após arrefecimento do meio reaccional, elimina-se o precipitado formado mediante filtração e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida. Extrai-se o resíduo com éter etílico, lava-se a fase etérea com água, seca-se sobre sulfato de magnésio, trata-se com carvão animal e concentra-se para se obter 200 mg do produto do título sob a forma de um óleo (base).

Preparação do sal de oxalato :

Retoma-se o óleo obtido anteriormente em 40 ml de isopropanol e depois adicionam-se 90 mg do ácido oxálico e aquece-se a refluxo durante 15 minutos. Após arrefecimento, isola-se o precipitado formado mediante filtração, e lava-se com isopropanol e depois com éter etílico anidro.

Rendimento : 18 %

Ponto de fusão (oxalato) : 200°C : decomposição (acetonitrilo)

Infravermelho : v cm'1 (KBr) : 1720 cm'1 (OO) H2N—CH~CHgO 1 ^

5 «

HO—c—c—OH

II II o o RMN *H : δ (ppm) (DMSO de) : 2,37 singuleto (3H, CH3); 3,20 tripleto (2H, CH2-N); 4,37 tripleto (2H, 0-CH2); 6,20 multipleto (5H, Hg, NH3~ e OH); 6,50 48 dupleto de dupletos (1H, H7); 7,23 dupleto de dupletos (lh, H9); 7,50 singuleto (1H, H2).

Exemplo 41 : 3-metil-8-{[2-(N-benzilamino)-etiIoxi]-imíno}-tieno[2r3-d]pirrolo-(l,2-a]pirrol (Z)

Adiciona-se sucessivamente 1 g (3,2 mmole) de 3-metil-8-[(2-bromo--etiloxi)-imino]-tieno[2,3-d]pirrolo[l,2-a]pirrol (Z), 0,53g (3,8 mmole) de carbonato de potássio e 0,51 g (4,8 mmole) de benzilamina em 20 ml de N,N-dimetil-formamida. Aquece-se o meio reaccional a refluxo durante 3 horas e em seguida, após arrefecimento, despeja-se sobre 100 ml de água e extrai-se com éter etílico. Lava-se a fase etérea com água, seca-se sobre sulfato de magnésio, descolora-se com carvão animal e depois concentra-se sob pressão reduzida para se obter 0,7 g do produto do título sob a forma de um óleo (base).

Preparação do sal de oxalato

Retoma-se o óleo obtido anteriormente em 80 ml de isopropanol, depois adiciona-se 0,2 g de ácido oxálico e aquece-se o meio reaccional a refluxo durante 30 minutos. Após arrefecimento, isola-se o precipitado formado mediante filtração e lava-se com isopropanol e depois com éter etílico anidro.

Rendimento: 25 %

Ponto de fusão (oxalato): 190°C : decomposição (acetonitrilo)

Infravermelho : v cm'1 (KBr) :1715 (C=0)

CHj-NH-CH-CHf-O^ CH.

RMN *H : δ (ppm) (DMSO (¾) : 2,43 singuleto (3H, CH3); 3,47 tripleto (2H, ÇHrNH); 4,30 tripleto (2H, Ο^-φ); 4,60 tripleto (2H, OCH2); 6,27 dupleto de dupletos (1H, Hô); 6,57 dupleto de dupletos (1H, H7); 6,77 multipleto (3H, NH2~, OH); 7,30 dupleto de dupletos (1H, H9); 7,47 multipleto (6H, H2, QH5).

Exemplo 42 : 8-{[2-(N,N-dimetilamino)-etiloxi]-imíno}-tieno[2,3-d]pirrolo-[l,2--a]pirrol (Z)

Procedendo como para o exemplo 3 mas substituindo o 8-hidroxi-imino-3-metiltieno[2,3-d]pirrolo[l,2-a]pirrol (Z) pelo 8-hidroxi-iminotieno[2,3-d]pirrolo-[l,2-a]pirrol (preparação 53) obtém-se o composto do título sob a forma de oxalato com um rendimento de 70 %.

Ponto de fusão (oxalato): > 260°C : decomposição (acetonitrilo)

Infravermelho : v cm'1 (KBr) (oxalato) : 1725 (C=0), 1635 (C=N), 1500, 1090, 960, 900, 835

HO C—C—OH

II II

O O 50 RMN ‘Η : δ (ppm) (DMSO d^) . 2,75 singuleto (6H, 2xCH3); 3,4 multipleto (2H, CH2); 4,6 multipleto (2H, CH2); 6,12 dupleto de dupletos (1H, H7); 6,35 dupleto de dupletos (1H, H8); 7,05 dupleto (1H, H2); 7,20 dupleto (1H, Hj); 7,25 dupleto de dupletos (1H, H^); 10,4 singuleto (1H, OH).

Exemplo 43 : 8-{[2-(N,N-diinetilarnino)-etiloxi]-Ímino}-l,2-dimetntieno[2,3-d]-pirrolo-[l,2-a]pirrol (Z)

Procedendo como para o exemplo 42 mas partindo do l,2-dimetil-8--hidroxiiminotieno[3,2-d]pirrol[l,2-a]pirrol (preparação 52), obtém-se o composto do título sob a forma de oxalato com um Rendimento: 38 %

Ponto de fusão (oxalato) : 176°C (acetonitrilo)

Infravermelho : v cm'1 (KBr): 2280, 1710

RMN ‘H . δ (ppm) (DMSO d*) : 2,13 singuleto (3H, CH3(1)); 2,30 singuleto (3H, CH3(2)); 2,77 singuleto (6H, N(CH3)2), 3,40 tripleto (2H, CHZN1: 4,53 tripleto (2H, OCH2); 6,20 dupleto de dupletos (1H, H6), 6,40 multipleto (2H, OH, NFT); 7,67 dupleto de dupletos (1H, H7), 7,27 dupleto de dupletos (1H, H5). EXEMPLOS 44 a 47

Procedendo como para o exemplo 42 obtém-se :

,/s

Exemplo 44:8-[(morfoIino-etiloxi)-imino]-tieno[3,2-d]pirrolo[l,2-a]pirrol Exemplo 45 : 8-{f3-(N,N-dimeíilamino)-l-fenil-n-prop-l-iloxi]-imino}-tieno[3,2--d]pirrolo[l,2-a]pirroI

Exemplo 46:8-[(2-amino-etiloxi)-imino]-tieno[3,2-d]pirrolo[l,2-a]pirrol Exemplo 47 : l,2-dimetil-8-[(2-amino-etiloxi)-imino]-tieno[3,2-d]pirrolo[l,2-a]-pirrol

Exemplo 48 : 8-[(3-isopropilamino-2-hidn>xi-n-prop-l-iloxi)-imino]-tieno[3,2--d]pirrolo[l,2-a]pirrol

Procedendo como para o exemplo 1, obtém-se o composto do título. Exemplo 49 : 7-cloro-9-{[2-(N,N-dimetilamino)-etiloxiJ-imino}-pirroIo[lr2-a]-pirrol

Adiciona-se sucessivamente 5 ml de água, 0,94 g (6,5 mmol) de cloridrato de l-cloro-2-(N,N-dimetilamino)-etano e 1,19 g (5,44 mmol) de 7-cloro--9-hidroxi-iminopirrolo[l,2-a]indol (preparação 46) a uma solução de 1,56 g (14,7 mmol) de carbonato de sódio em 100 ml de acetona, e depois aquece-se o meio reaccional a refluxo durante 36 horas. Elimina-se a acetona sob pressão reduzida e retoma-se o resíduo com 50 ml de água e extrai-se com éter etílico. Lava-se a fase etérea com água, seca-se sobre sulfato de magnésio, descolora-se com carvão animal e depois leva-se à secura para se obter o produto do título sob a forma de um óleo (base).

Preparação do sal de oxalato :

Retoma-se o óleo obtido anteriormente com 50 ml de isopropanol e depois adiciona-se 1 equivalente de ácido oxálico e aquece-se o meio reaccional 0 52 # durante 15 minutos à temperatura de 40°C. Após arrefecimento, isola-se o precipitado formado mediante filtração e depois seca-se para se obter o sal de oxalato do composto do título.

Rendimento global (oxalato): 23 %

Ponto de fusão (oxalato): 176°C (acetonitrilo)

Infravermelho : v cm"1 (KBr): 3410 (OH); 3030 (CH); 1710 (C=0)

RMN ]H : δ (ppm) (DMSO d^) : 2,80 singuleto (6H, 2 x CH3); 3,45 multipleto (2H, CH2-N); 4,62 multipleto (2H, 0-CH2); 6,38 dupleto de dupletos (1H, H2); 6,82 dupleto de dupletos (1H, Hi); 7,55 multipleto (4H, H3, C6H3); 10,28 (m, 2H, C02H). EXEMPLOS 50 a 57

Procedendo da mesma maneira que para o exemplo 49 mas utilizando o amino-halogeno-alquilo e o 9-hidroxi-iminopirrolo[l,2-a]indol apropriados obtêm-se os compostos dos exemplos seguintes :

53 EX. R* R« Ra Sal Rendim Ponto de fusão Infravermelho RMN S (ppm) (DMSO d*) 50 H a 1 CHi oxalato. H20 37% 150*C (sublimação) (acetonitiilo) 3400 (OH); 1610 (CsN) 2,80 (S, 3H) 3,20-2.30-1,90 (m. 9H) ; 4,47 (m. 2H); 6,50 (m, 5H)! 7-50 (m, 3H) 51 H a CH, CH, filmaram, H20 17% 138»C (acctonitrilo) 3480 (OH); 1610 (C*N) 1,30 (m, 3H) ; 2,50 (s, 6H) : 233-3,38 (m, 2H) ; 4,43 |m, 1H) ! 6-32 (dd, IH); 6,50 (2H); 6,70 (dd. 1HJ: 7,53 (tn, 4H) 52 H CHS CH, oxalato 12% 135*C (acetoni trilo) 3410 (OH). 1600 (C-N) 1,35 (d, 3H); 2,35 (s, 3H); 2.8° <*’ 6H); 3,80-3,37 (m, 1H) (m. 2H) ; 6.03 (m. 2H) ; 6,37 (dd. H2); 6,77 (dd, 1H) ; 733-7,43-7.30 (m,4H) 53 H CHS -«τ«γΟ ? o», oxalato 40% 190°C (aceluni trilo) 3410 (OH). 1615 (C=N) 2,03 (m, 6H); 2,35 (s, 3H); 2.78 (s, 3H) ; 3,25 (m. 4H) ; 4,61 (m. 1H) ; 631 (m, 2H) ; 6,33 (dd. 1H) : 6.83 (dd,1H). 738-733 (m,4H) 54 H H -CH, —CM;-CH,-N ’ CN oxalato 27% 183°C (acctonitrilo) 3430 (OH); 1610 (C=N) 2.80 (s, 6H) ; 3,43 (t, 2H); 4,60 (t, 2H); 6,33 (dd, 1H) ; 6,75 (dd. 1H) ; 7.63-7,15 (m.SH) 55 H H ^ ,CH, —CHj-CH-N 'CH, oxalato 41 % 142*C (acetonitriloj 3400 (OH); 1610 (C-N) 1,37 (d, 3H); 2,78 (s, 6H); 3,75-335 (m, 1H); 4,55 (m, 2H); 6,42 (m. 2H) ; 6,78-6,37 (ffl, 2HJ ; 7.58-7,15 (m. 5H) 56 H H CH, -CHrCHr^J oxalato 26% 157"C (acctonitrilo) 3410 (OH); 1620 (C=N) 338-1,90 (m, 10H) ; 3,53 (t, 2H) ; 4,17 (m, 2H) ; 6,55 (m) ; 6,33 (dd, 1H) ; 6,73 (dd. 1H) ; 7,53-7.10 (m, 5H) 57 O H -CHj-CH-H^ CH, CH, 0,5 oxalato, H20 46% 160“C (acelonitrilo) 3420 (OH); 1600 (C=N) 133 (d, 3H); 2,77 (s, 6H); 3,73-337 (tn, 1H) ; 433 (m, 2H) ; 6,40 (dd. 1H); 6,78 (dd, 1H); 7,23 (m, 3H) ; 7,63-733 (m, 2H); 7,77 (d, 1H)

EXEMPLO 58 : 6-doro-9-{[3^N,N-dimetilainino)-l-fenil-n-prop-l-Hoxi]-imino}--pirroIo[l,2-a]indol

Procedendo como para o exemplo 39 mas substituindo o 3-metil-8--hidroxi-imino-tieno[2,3-d]pirrolo[l,2-a]pirrol (Z) pelo 6-cloro-9-hidroxi-imino-pirrolo[l,2-a]indol, obtém-se o composto do título cujo sal de oxalato é preparado 54 com um rendimento global de 23 %.

Ponto de fusão (oxalato) . 120°C decomposição Infravermelho : v cm'1 (KBr): 1705 (C = O)

Cl

N

HO C—C—OH

II II o o o ^CH-CH2-CH2-NC^

CH RMN lH : δ (ppm) (DMSO de) : 2,50 (tripleto (2H, CH2N); 2,73 singuleto (6H, N(CH3)2); 3,13 quadrupleto (2H, CH2); 5,07 multipleto (2H, OH, NIT); 5,40 multipleto (1H, CH); 6,43 dupleto de dupletos (1H, H2); 7,87 dupleto de dupletos (1H, Hj); 7,60 - 7,33 multipleto (8H, C6H3 e C6H5); 7,77 dupleto de dupletos (1H, Ha) EXEMPLO 59:9-[(2-amino-etiloxi)-imino]-pirrolo[l,2-a]indol

Estádio A : 9-[(2-bromo-etiloxi)-imino]-pirrolo[l,2-a]indol

Procedendo como para o estádio A do exemplo 40 mas substituindo a 3-metil-8//-tieno[3,2-b]pirrolo[2,1 -a]pirrol-2-ona pela pirrolof 1,2-a]indol-9-ona, obtém-se o 9-[(2-bromoetiloxi)-imino]-pirrolo[l,2-a]indol com um rendimento de 89 %.

Ponto de fusão : 65°C

Estádio B: 9-[(2-ftalimido-etiloxi)-imino]-pirrolo[l,2-a]indol 55

Procedendo como para o estádio B do exemplo 40 mas substituindo o 3-metil-8[(2-bromo-etiloxi)-imino]-tieno[3,2-b]pirrolo[2,l-a]pirrol (Z) pelo 9-[(2--bromo-etiloxi)-imino]-pirrol[l,2-a]indol, obtém-se o 9-[(2-ftalimido-etiloxi)-imino]-pirrolo[l,2-a]indol com um rendimento de 55 %.

Ponto de fusão : 195°C

Estádio C: 9-[(2-amino-etiloxi)-imino]-pirrolo[l,2-a]indol Procedendo como para o estádio C do exemplo 40 mas substituindo o 3-metil-8-[(2-ftalimido-etiloxi)-imino]-tieno[3,2-b]pirrolo[2,l-e]pirrol (Z) pelo 9-[(2-ftalimido-etiloxi)-imino]-pirrol[l,2-a]indol, obtêm-se o produto do título de que se prepara em seguida o sal de oxalato.

Rendimento global (oxalato): 48 %

Ponto de fusão (oxalato): 165°C decomposição (acetonitrilo)

Infravermelho : v cm’1 (KBr): 3280, 3090, 2940, 1710, 1620 EXEMPLO 60 : 9-{[2-(N-benzilamino)-etiloxi]-imino}-pirrolo[l,2-a]indol

Procedendo como para o exemplo 41 obtém-se o composto do título sob a forma de base e depois, após salificação com áddo oxálico, sob a forma de oxalato. Rendimento global (oxalato): 16 %

Ponto de fusão (oxalato): 230°C decomposição (acetonitrilo)

Infravermelho : v cm'1 (KBr) : 3200, 2830, 1710, 1620, 1480

2 s

CHj-CH2-NH-CH

i 56 RMN lU : δ (ppm) (DMSO d*) : 3,33 multipleto (2H, CHZNH); 4,20 singuleto (2H, CH2-<J>); 4,57 multipleto (2H, CH20); 6,33 dupleto de dupletos (1H, H2); 6,77 dupleto de dupletos (1H, HO; 7,06 multipleto (2h, NFT, OH); 7,40 multipleto (10H, C6H5,H3,H5, Ηβ,Ητ,Ηβ). EXEMPLOS 61 a 63

Procedendo como para o exemplo 59 obtém-se : EXEMPLO 61:6-cloro-9-[(2-amino-etiloxi)-imino]-pirrolo[l,2-a]indol EXEMPLO 62: 7-cloro-9-[(2-amino-etiloxi)-imino]-pirrolo[l,2-a]indol EXEMPLO 63 : 7-metil-9-[(2-amino-etiloxi)-imino]-pirrolo[l,2-a]indol EXEMPLOS 64 a 67 :

Procedendo como para o exemplo 49 obtém-se : EXEMPLO 64 : 9-[(2-morfolino-etiloxi)-imino]-pirroIo[l,2-a]indol EXEMPLO 65 : 9-[(2-piperidino-etiIoxi)-imino]-pirrolo[l,2-a]indoI EXEMPLO 66 : 7-cloro-9-{[2-(NJV-dietilamino)-etiloxi]-imino}-pirrolo[l,2-a]-indol EXEMPLO 67 : 7-metil-9-{[3-(N^N-dietilamino)-2-metil-n-prop-l-iIoxi]-imino}--pirrolo[l»2-a]indol EXEMPLOS 68 e 69

Procedendo como para o exemplo 1 obtém-se : EXEMPLO 68 : 9-[(3-isopropilamino-2-hidroxi-n-prop-l-iloxi)-imino]-pirrolo-[l^-a]indol EXEMPLO 69 : 7-metil-9-[(3-isopropilamino-2-hidroxi-n-prop-l-iloxi)-imino]- -pirrolo[l,2-a|indol

EXEMPLOS 70 a 72 :

Procedendo como para os exemplos 41 e 39, obtém-se . EXEMPLO 70 : 8-{[2-(N-indan-2-ilainino)-etiloxi]-íinino}-tieno[2,3-d]pirrolo-[1,2-aJpirrol EXEMPLO 71 : 3-metil-8-{[3-(N-indan-2-ilamino)-l-fenilprop-l-iloxi]-imino}- -tieno[2v3-dJpirrolofl,2-a]pirrol EXEMPLO 72 : 8-{[2-(N-metíI-N-(3-trifluorometil)-fenilprop-2-il)-etiloxi]-imino}--3-metiltieno[2,3-d]pirrolo[l,2-a]pirroI EXEMPLOS 73 A 80 :

Procedendo como para o exemplo 49, obtém-se : EXEMPLO 73 : 9-{[2-(N-benziIamino)-n-prop-l-iloxi]-imino}-pirroIo[l,2-a]-indol EXEMPLO 74 : 9-{[2-(N-benzilamino)-2-isobutiI-etiIoxi]-imino}-pirrolo[l,2-a]-indol EXEMPLO 75 : 9-{[2-(N-benzílamino)-2-feniIetiIoxi]-iinmo}-pirrolo[l,2-a]- indol EXEMPLO 76 : 9-{[2-(N-benzil-N-metilamino)-2-feniletiloxil-imino}-pirrolo-[1,2-aJ-indol EXEMPLO 77 : 9-{[2-(N-fenilamino)-2-isobutiletiloxi]-imino}-pirrolo[l,2-a]-indol EXEMPLO 78 : 9-{[2-(N-fenetilamino)-n-prop-l-iloxi]-imino}-pirrolo[l,2-a]-indol EXEMPLO 79 : 9-{[2-(N-metilamino)-2-fenetil]-imino}-pirrolo[1^2-a]indol 58 EXEMPLO 80: 9-{{2-(N-indan-2-iIamino)-etiloxi]-immo}-pirrolo[l^-a]indol

ESTUDO FARMACOLÓGICO DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO EXEMPLO A : ESTUDO DA LIGAÇÃO AOS RECEPTORES DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO A-l : Estudo da ligação dos compostos da invenção aos receptores serotoninérgicos 5-HT3

Determinou-se a ligação dos compostos da invenção aos receptores 5-HT3 para cada composto pela medição do deslocamento do 3H-zacopride (ligando específico dos receptores 5-HT3) em homogeneizados da área postrema de rato. PROTOCOLO :

Incubam-se alíquotas (50 - 100 μΐ) de uma suspensão membranar (2,5 - 5,0 mg de proteínas/cm3) durante 30 minutos à temperatura de 25°C em um tampão de Tris-HCl, 25 mM, pH 7,4, na presença de 0,3 - 0,4 nM de 3H-zacopride (83 ci/mmol) (volume total : 0,5 cm3). Interrompe-se a incubação mediante filtração das amostras através de filtros Whatman GF/B que são em seguida lavados e secos. Conta-se a radioactividade retida nos filtros finalmente por espectrometria em meio liquido (Aquasol). Calcula-se a ligação não específica nas mesmas condições a partir de amostras que contêm ainda 1 μΜ de ondansetron (antagonista 5-HT3). Analisam-se as curvas de deslocamento obtidas adicionando concentrações crescentes de um composto a ensaiar no meio de incubação para determinar a afinidade dos compostos a ensaiar para os receptores 5-HT3. A-2 : Estudo da ligação dos compostos da invenção ao sítio de recaptura da serotonina assim como aos receptores serotoninérgicos 5-HTl5 5-HT1A, 59 5-HT1B, 5-HT1d, 5-ΗΤ2, 5-HT2Cj 5-ΗΤ4

Mede-se a ligação dos compostos da invenção, de acordo com os métodos convencionais. para o sítio de recaptura da serotonina pelo deslocamento da 3H-paroxetina no cérebro de rato de que se retirou o cerebelo, para os receptores 5-HTi pelo deslocamento da 5-OH triptamina no córtex frontal e no estriato de porco, para os receptores 5-HTIA, pelo deslocamento de 8-OH-DPAT em homogeneizados de hipocampo de rato, para os receptores 5-HT1B, pelo deslocamento da 5-hidroxitriptamina em homogeneizados de córtex, striatum e globus pallidus de rato, para os receptores 5-HTiD, pelo deslocamento da 5-OH-triptamina em homogeneizados de córtex, striatum e globus pallidus de rato, para os receptores 5-HT2, pelo deslocamento da aminoiodo-cetanserma em homogeneizados de córtex frontal de rato, para os receptores 5-HT2C, pelo deslocamento da N-metil-mesulergina em homogeneizados de córtex frontal e de hipocampo de rato, para os receptores 5-HT4, pelo deslocamento de GR 113808 no striatum ou no hipocampo de cobaia.

CONCLUSÃO

Verifica-se que os compostos da invenção possuem uma afinidade muito forte para os receptores serotoninérgicos 5-HT3 e/ou 5HT2C assim como para os sítios de recaptura da serotonina. Esta forte afinidade duplica-se de uma 60 selectividade alta em relação aos outros receptores serotoninérgicos.

Os valores da CI50 obtidos para os compostos da invenção encontram-se reunidos no quadro (I) seguinte : - Quadro (I) -

Valores da CI50 obtidos para os sítios de recaptura da serotonina e os receptores serotoninérgicos

Ex. CffoW Sítios de recaptura da serotonina 5-HT, 5-HT,a 5-ΗΤ,β S-HT,o 5-HTj 5-HTje 5-HT, 3 1.2.10-7 2.2.10® 5.8.10® 2,7.10® 4.8.10-7 3.1.10® 2.1.10® 1.1.to-10 4 8,9.10'7 5.5.10"7 4,8.10-7 6.1.10"7 4.1.10-7 5.0.10® 8.2.10"7 3.5.10® 13 6.0.10'7 1.6.10® > 10"4 3.1.10® 1.1.10® 1.4.10® 1.0.10® 2.0.10® 14 1.1.10-6 1.1.10® 2.2.10® 3 AIO® 7.0.10® 4.2.10® 1.8.10® 2.5.10® 15 1.3.10'7 1.1.10® 2.1.10® 6.4.10® 4.0.10® 1.3.10® 8.4.10"7 5.0.10® 17 3,0.10"7 3.0.10® 1.6.10® 3.6.10® 32.10® 3.7.10® 7.1.10-7 2.0.10® 18 2.6.1 ar7 5.1.10® 5.7.10® 1.4.10® 76.10® 52.10® 12.10® 4.0.10® 22 i.i.i(r7 6.9.10® 9.0.10® 1.1.10® 6.4.10® 1.1.10® 1.6.10® 1.0.10® 23 5.0.10"® 9.6.10® 5.2.10® 2.4.10® 1.1.10® 1.4.10® 2.0.10® 5.4.10® 39 7.2.10"® 1.0.10® 1.1.10® >10® 6.7.10® 22.10® 6.1.10® 2.0.10-7 40 5.B.10"7 9.0.10-7 3.1.10® 9.2.10-7 2.7.10® 1.5.10® 1.8.10*7 2.4.10® 41 1.1.IO"7 2.7.10® 9.2.10® 4.4.10® 1.1.10® 4.1.10® 4.13.10*7 2.9.10® 49 1.2.10® 2.4.10® 2.1.10® 1.4.10® 3.1.10® 7.6.10® 1.1.10® 8.6.10® 52 1.3.10® 2.0.10® 3,3.10® 32.10® 8.1.10-7 8.4.10® 2.3.10® 4.4.10® 53 2.4.10® 8.3.10® 1.4.10® 3.5.10® 5.5.10® 2.2.10® 6.0.10® 3.7.10® 54 9.3.10"7 1.4.10-7 1.1.10® 1.1.10® 6.9.10*7 1.4.10® 1.4.10® 5.7.10® 55 3.2.10"7 2.8.10® 3.8.10® 4.4.10® 1.4.10® 1.2.10® 4.1.10® 6.3.10®

EXEMPLO B : ESTUDO DA ACTIYTDADE ANSIOLÍTICA - ENSAIO DITO DAS GAIOLAS CLARAS/OBSCURAS NO MURGANHO

Estudam-se os efeitos ansiolíticos dos compostos da invenção de acordo com o ensaio dito das gaiolas claras/obscuras no murganho (Crawley et al. (1981), Pharmacol. Biochem. Behav., J_5, pp 695 - 6999).

PROTOCOLO

Trata-se de duas gaiolas de tamanho igual (20 x 20 x 14 cm) de PVC. 61

Uma encontra-se fortemente iluminada com uma lâmpada de 100 W (luz “fria”), a outra encontra-se obscurecida. Separam-se as duas gaiolas uma da outra por meio de um pequeno túnel opaco (5x7 cm). Introduzem-se os murganhos individualmente ao nível do túnel e, logo que eles penetram pela primeira vez na gaiola obscura, regista-se, por meio de teclas ligadas a um computador, durante 5 minutos, o tempo passado pelos animais na gaiola iluminada assim como o número de transições entre a gaiola obscura e a gaiola iluminada. Cada grupo experimental compreende no mínimo 15 animais.

RESULTADOS

Os compostos da invenção administrados por via intraperitoneal levam, em relação à testemunha, a um aumento do tempo passado pelo murganho na gaiola iluminada assim como a um aumento do número de transições entre a gaiola obscura e a gaiola iluminada. Este aumento significativo dos dois parâmetros estudados mostra a notável actividade ansiolítica dos compostos da invenção. - Quadro Π -

Estudo da actividade ansiolítica (Ensaio das gaiolas claras/obscuras) (Resultados em percentagem em relação ao grupo testemunha)

Exemplo 22 Dose : 15 mg/kg, via i.p. Tempo passado na gaiola iluminada + 92 % * Número de passagens + 76 % * * : p < 0,5

EXEMPLO C : ESTUDO DA ACTIVIDADE ANTIDEPRESSIVA. ENSAIO DITO DA NATAÇÃO FORÇADA NO MURGANHO

Estudam-se os efeitos antidepressores dos compostos da invenção de 62 62

acordo com o ensaio da natação forçada no murganho. (Behavioural despair in mice : a primary screening test for antidepressants, Porsolt R.D. et al., Arch. Int. Pharmacology., (1977), 229, pp. 327 - 336).

PROTOCOLO

Colocam-se os animais durante 6 minutos num cilindro contendo água e do qual não se podem escapar. Mede-se a duração da imobilidade dos animais durante os 4 últimos minutos do ensaio. Administram-se os compostos a ensaiar em uma só toma antes do ensaio (sendo a imipramina utilizada como composto de referência).

RESULTADOS A imobilidade do murganho na água reflecte um estado depressivo devido à situação em que ele se encontra (situação de aversão que ele não pode alterar). Os compostos da invenção diminuem muito significativamente em relação às testemunhas a duração da imobilidade dos animais o que, neste ensaio, é revelador de propriedades antidepressivas. - Quadro III -

Estudo da actividade antidepressiva (Ensaio da natação forçada) (Duração de imobilidade expressa em percentagem em relação ao grupo testemunha)

Ex. Dose (mg/ kg, via i.p.) 32 64 3 - 39 % * - 86 % *** 39 - 53 % ** - * : p < 0,5 ** : p < 0,01 *** : p <0,001 63 EXEMPLO D : COMPRIMIDOS DOSEADOS A 5 MG DE OXALATO DE 3-METEL-8-{ [2-(N,N-DIMETILAMINO)-ETILOXI]-IMINO}--TIENO[3,2-b]PIRROLO[l,2-a]PIRROL (Z) Fórmula de preparação para 1000 comprimidos oxalato de 3-metil-8-{[2-(N,N-dimetilamino)-etiloxi]-immo}- -tieno[2,3-d]pirrolo[l,2-a]pirrol (Z)...................................................................... 5 g

Amido de milho............................................................................................. 70 g

Amido de trigo......................................................................................................70 g

Lactose.................................................................................................................300 g

Estearato de magnésio.......................................................................................... 1 g Sílica..................................................................................................................... 1 g

Hidroxipropilcelulose........................................................................................... 2 g

Lisboa, 7 de Abril de 2000

Claims (14)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de fórmula geral (I) :

na qual • o símbolo Ri é escolhido entre : - hidrogénio, - alquilo, - alcenilo, - cicloalquilo - cicloalquilalquilo cuja cadeia alquilo linear ou ramificada comporta 1 a 4 átomos de carbono, - hidroxi, - alcoxi, - fenileno eventualmente substituído, fenilalquilo eventualmente substituído cuja cadeia alquilo linear ou ramificada comporta 1 a 4 átomos de carbono, - fenoxi eventualmente substituído, e - fenilalcoxi eventualmente substituído cuja cadeia alquilo linear ou ramificada comporta 1 a 4 átomos de carbono, ou então o símbolo Ri forma com o símbolo R2 e a cadeia de fórmula

que os comporta um sistema cíclico geral -ÇH.-(CH2)y-N azotado comportando 5 a 8 vértices, • os símbolos R2 e R3 são escolhidos, cada um, independentemente um do outro entre: - hidrogénio, - alquilo, - alcenilo, - cicloalquilo, - indanilo eventualmente substituído, - cicloalquilalquilo cuja cadeia alquilo linear ou ramificada comporta 1 a 4 átomos de carbono, - fenilo eventualmente substituído, e - fenilalquilo eventualmente substituído cuja cadeia alquilo linear ou ramificada comporta 1 a 4 átomos de carbono, ou então os símbolos R2 e R3 formam conjuntamente com o átomo de azoto que os comporta um sistema heterocíclico escolhido entre : m —N e N Y em que : o símbolo m representa um número inteiro que pode tomar os valores 0, 1, 2, 3 ou 4, o símbolo n representa um número inteiro que pode tomar os valores 0, 1 ou 2, sendo o símbolo Y’ escolhido entre átomos de oxigénio e de enxofre e o grupo de ^4. 3 fórmula geral sendo o símbolo R» escolhido entre : - hidrogénio, - alquilo, e - -(CH2)a-femlo eventualmente substituído, representado o símbolo σ um número inteiro que pode tomar os valores 0, 1, 2^ 3 ou 4, • os símbolos x e y representam números inteiros iguais ou diferentes que podem tomar, cada um, independentemente um do outro, os valores 0, 1, 2, 3 ou 4, • o símbolo A representa : * ou um grupo de fórmula geral (a) : r5 R

(a) e forma assim com o sistema heterocíclico que o comporta um tieno[2,3-d]pirrolo [l,2-a]pirrol de fórmula geral (Ia) :

\ na qual os símbolos Ri, R2, R3, x e y têm os significados definidos antes e os 4 símbolos R5 e R^, iguais ou diferentes representam, cada um, independentemente um do outro, um grupo escolhido entre - hidrogénio, - alquilo, - hidroxi, - alcoxi, - halogéneo, - trifluorometilo, - alcoxicarbonilo, - -(CH2)p-fenilo eventualmente substituído na qual o símbolo p representa um número inteiro que pode tomar os valores 0, 1, 2, 3 ou 4, e - -0-(CH2)p· -fenilo eventualmeníe substituído na qual o símbolo p’ representa um número inteiro que pode tomar os valores 0, 1, 2, 3 ou 4, * ou um grupo de fórmula geral (β): (β) J— *6 e forma assim com o sistema heterocíclico que o comporta um tieno[3,2-d]pirrolo-[l,2-a]pirrol de fórmula geral (Ιβ) : 5 "N-N Pp Re T «β) / NwO-(CH2)x— CH— (CH2)y-N^ k 1 5 na qual os símbolos R1} R2, R3, R5, Ré, x e y têm os significados definidos antes, * ou um grupo de fórmula geral (y): Rs

(Y) e forma assim com o sistema heterocíclico que o comporta um pirrolo[ 1,2-a]indol de fórmula geral (IT):

na qual os símbolos Ri, R2, R3, R5, Ré, x e y têm os significados definidos antes, os seus isómeros cis ou trans ao nível do éter de óxima, os seus enantiómeros ou diastereoisómeros, e os seus hidratos e/ou sais de adição com um ácido ou uma base, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, entendendo-se que, excepto quando se indicar o contrário : os termos “alquilo” e “alcoxi” representam grupos lineares ou ramificados que possuem entre 1 e 6 átomos de carbono, o termo “alcenilo” representa um grupo carbonado insaturado linear ou ramificado que possui entre 2 e 6 átomos de carbono, o termo “cicloalquilo” representa um sistema carbonado cíclico comportando 3 a 8 vértices, as expressões “indanilo eventualmente substituído”, “fenilo eventualmente 6 substituído”, “fenoxi eventualmente substituído”, “fenilalquilo eventualmente substituído”, “-(CH2)a-fenilo eventualmente substituído”, “-(CH2)p-fenilo eventualmente substituído”, “-0-(CH2)p-fenilo eventualmente substituído” e “fenilalcoxi eventualmente substituído” significam que o radical fenilo pode ser eventualmente substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes escolhidos entre alquilo, alcoxi, hidroxi, halogéneo, trifluorometilo, nitrilo e nitro.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que o símbolo A representa um grupo de fórmula geral (a): R

«*) e forma assim com o sistema heterocíclico que o comporta um tieno[2,3-d]pirrolo-[l,2-a]pirrol de fórmula geral (Ia) :

na qual os símbolos Ri, R2, R3, x e y têm os significados definidos antes na reivindicação 1 e os símbolos R5 e R6, iguais ou diferentes representem, cada um, independentemente um do outro, um grupo escolhido entre - hidrogénio, 7 - alquilo, - hidroxi, - alcoxi, - halogéneo, - trifluorometilo, - alcoxicarbonilo, - -(CH2)p-fenilo eventualmente substituído na qual o símbolo p representa um número inteiro que pode tomar os valores 0, 1, 2, 3 ou 4, e - -0-(CH2)p-fenilo eventualmente substituído na qual o símbolo p’ representa um número inteiro que pode tomar os valores 0, 1, 2, 3 ou 4, os seus isómeros cis ou trans ao nível do éter de óxima, os seus enantiómeros ou diastereoisómeros, e os seus hidratos e/ou sais de adição com um ácido ou uma base, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, entendendo-se que, excepto quando se indicar o contrário : os termos “alquilo” e “alcoxi” representam grupos lineares ou ramificados que possuem entre 1 e 6 átomos de carbono, a expressão “-(CH2)p-fenilo eventualmente substituído” e “-0-(CH2)p-fenilo eventualmente substituído”, significam que o radical fenilo pode ser eventualmente substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes escolhidos entre alquilo, alcoxi, hidroxi, halogéneo, trifluorometilo, nitrilo e nitro.

3. Compostos de acordo com a reivindicação 1 em que o símbolo A representa um grupo de fórmula geral (β):

Re e forma assim com o sistema heterocíclico que o comporta um tieno[2,3-d]pirrolo-[l,2-a]pirrol de fórmula geral (Ip) : TO Re T Cp) Λ N^o—(CH2)x— CH” (OH2)y-N^ R, ^ na qual os símbolos RÍ5 R2, R3, x e y têm os significados definidos antes na reivindicação 1 e os símbolos R5 e R$, iguais ou diferentes representam, cada um, independentemente um do outro, um grupo escolhido entre - hidrogénio, - alquilo, - hidroxi, - alcoxi, - halogéneo, - trifluorometilo, - alcoxicarbonilo,

- -(CH2)p-fenilo eventualmente substituído na qual o símbolo p representa um número inteiro que pode tomar os valores 0, 1, 2, 3 ou 4, e - -0-(CH2)p’-fenilo eventualmente substituído na qual o símbolo p’ representa um número inteiro que pode tomar os valores 0, 1, 2, 3 ou 4, os seus isómeros cis ou trans ao nível do éter de óxima, os seus enantiómeros ou diastereoisómeros, e os seus hidratos e/ou sais de adição com um ácido ou uma base, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, entendendo-se que, excepto quando se indicar o contrário : os termos “alquilo” e “alcoxi” representam grupos lineares ou ramificados que possuem entre 1 e 6 átomos de carbono, a expressão “-(CH2)p-fenilo eventualmente substituído” e “-0-(CH2)p-fenilo eventualmente substituído”, significam que o radical fenilo pode ser eventualmente substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes escolhidos entre alquilo, alcoxi, hidroxi, halogéneo, trifluorometilo, nitrilo e nitro.

4. Compostos de acordo com a reivindicação 1 em que o símbolo A representa um grupo de fórmula geral (γ):

(γ) 10 10

e forma assim com o sistema heterocíclico que o comporta um pirrolo[l,2-a]indol de fórmula geral (Ιγ):

na qual os símbolos Rt, R2, R3, x e y têm os significados definidos antes na reivindicação 1 e os símbolos R5 e R^, iguais ou diferentes representam, cada um, independentemente um do outro, um grupo escolhido entre - hidrogénio, alquilo, - hidroxi, - alcoxi, - halogéneo, - trifluorometilo, - alcoxicarbonilo, - -(CH2)p-fenilo eventualmente substituído na qual o símbolo p representa um número inteiro que pode tomar os valores 0, 1, 2, 3 ou 4, e - -0-(CH2)p-fenilo eventualmente substituído na qual o símbolo p’ representa um número inteiro que pode tomar os valores 0, 1, 2, 3 ou 4, os seus isómeros cis ou trans ao nível do éter de óxima, 11 11

os seus enantiómeros ou diastereoisómeros, e os seus hidratos e/ou sais de adição com um ácido ou uma base, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, entendendo-se que, excepto quando se indicar o contrário : os termos “alquilo” e “alcoxi” representam grupos lineares ou ramificados que possuem entre 1 e 6 átomos de carbono, a expressão “-(CH2)p-fenilo eventualmente substituído” e “-0-(CH2)p-fenilo eventualmente substituído”, significam que o radical fenilo pode ser eventualmente substituído por um ou mais substituintes iguais ou diferentes escolhidos entre alquilo, alcoxi, hidroxi, halogéneo, trifluorometilo, nitrilo e nitro.

5. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 e 2 que é 3 -metil-8- {[3 -(Ν,Ν-dimetilamino)-1 -fenil-n-prop-1 -iloxi]-imino} -tieno[2,3 -d]- pinOlo[l,2-a]pirrol cuja fórmula se encontra representada a seguir, assim como os seus isómeros Z e E e os seus enantiómeros isolados ou sob a forma de mistura e os seus sais de adição com um ácido, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

6. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 e 2 que é 12 12

3-metil-8-{ [2-(N-benzilamino)-etiloxi]-imino}-tieno[2,3-d]pirrolo[ 1,2-a]pirrol cuja fórmula se encontra representada a seguir, assim como os seus isómeros Z e E e os seus enantiómeros isolados ou sob a forma de mistura e os seus sais de adição com um ácido, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

7. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 e 2 que é o 3-metil-8-{[2-(N,N-dimetilamino)-n-prop-l-iloxi]-imino}-tieno[2,3-d]pirrolo[l,2--a]pirrol cuja fórmula se encontra representada a seguir, assim como os seus isómeros Z e E e os seus enantiómeros isolados ou sob a forma de mistura e os seus sais de adição com um ácido, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

8. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 e 3 que é o 8-{ [2-(N,N-dimetilamino)-etiloxi]-imino}-tieno[3,2-d]pirrolo[l ,2-a]pirrol cuja fórmula se encontra representada a seguir, assim como os seus isómeros Z e E e os seus enantiómeros isolados ou sob a forma de mistura e os seus sais de adição com um ácido, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 13

9. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 e 4 que é o 9-{[2-(N,N-dimetilamino)-n-prop-l-iloxi]-imino}-pirrolo[l,2-a]indol cuja fórmula se encontra representada a seguir, assim como os seus isómeros Z e E e os seus i enantiómeros isolados ou sob a forma de mistura e os seus sais de adição com um ácido, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

10. Processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se ciclizar com oxicloreto de fósforo na presença ou na ausência de um solvente, um composto de fórmula geral (Π) :

na qual o símbolo A tem os significados definidos na reivindicação 1 e o símbolo R’ representa um radical hidroxi, alcoxi ou 14 R" / —N \ R” na qual os símbolos R” e R”’ diferentes do átomo de hidrogénio, podem representar grupos alquilo ou formarem em conjunto com o átomo de azoto que os comporta uma amina cíclica escolhida entre pirrolidina, piperidina ou morfolina, de modo a obter-se, após ciclização, uma cetona tricíclica de fórmula geral (ΠΙ).

O (Hl) na qual o símbolo A tem os significados definidos antes, que se faz reagir seguidamente com hidroxilamina de maneira a obter-se a óxima de fórmula geral (IV):

na qual o símbolo A tem os significados definidos antes e que se pode, se necessário e se assim se desejar, separar nos seus isómeros E e Z antes de a fazer reagir com um composto de fórmula geral (V): R, / 3 X—(CH2)- CH— (CH2jy- Νχ K (V) 15

na qual os símbolos Rj, R2, R3, x e y têm os significados definidos antes na reivindicação 1 e o símbolo X’ representa um grupo eliminável, de modo a ter acesso ao composto de fórmula geral (I):

na qual os símbolos A, Ri, R2, R3, x e y têm os significados definidos antes e que é possível, se necessário e se assim se desejar, separar nos seus isómeros Z e E e nos seus eventuais enantiómeros ou diastereoisómeros, e/ou salificar com um ácido ou com uma base aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

11. Processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se ciclizar com oxicloreto de fósforo na presença ou na ausência de um solvente, um composto de fórmula geral (Π):

O (II) na qual o símbolo A tem os significados definidos na reivindicação 1 e o símbolo R’ representa um radical hidroxi, alcoxi ou R· / —N \ R" 16 na qual os símbolos R” e R’” diferentes do átomo de hidrogénio, podem representar grupos alquilo ou formarem conjuntamente com o átomo de azoto que os comporta uma amina cíclica escolhida entre pirrolidina, piperidina ou morfolina, de maneira a obter-se, após ciclização, uma cetona tricíclica de fórmula geral (III):

O (III) na qual o símbolo A tem os significados definidos antes, que se faz reagir em seguida com uma amina de fórmula geral (VI) : HgN—O—(CH2)x— CH— (CH2)-X· (VI) R, na qual os símbolos Ri, x e y têm os significados definidos antes na reivindicação 1 e o símbolo X’ representa um grupo eliminável, de modo a obter-se um composto de fórmula geral (VII):

na qual os símbolos A, Ri, X’, x e y têm os significados definidos antes que se pode : a) ou fazer reagir com uma amina de fórmula geral (VIII): ^FL HN * I (VIII) *2 17 na qual os símbolos R2 e R3 têm os significados definidos antes na reivindicação 1 de maneira a obter-se o composto de fórmula geral (I): 17

N~0-(CH2)x- çh- (CH2)rN R,

(D na qual os símbolos A, R], R2, R3, x e y têm os significados definidos antes e que se pode, se necessário e se assim se desejar, separar nos seus isómeros Z e E e nos seus eventuais enantiómeros ou diastereoisómeros e/ou salificar com um ácido ou com uma base farmaceuticamente aceitáveis, b) ou fazer reagir com ftalimideto de potássio de modo a obter-se a ftalimida de fórmula geral (IX):

na qual os símbolos A, Ri, x e y têm os significados definidos antes, que se hidrolisa em seguida na presença de hidrazina para se obter um composto de fórmula geral (IA) :

Ca) 18 18

na qual os símbolos A, R1( x e y têm os significados definidos antes, caso particular dos compostos de fórmula geral (I) para os quais R2 = R3 = H, que se pode se necessário e se assim se desejar, separar nos seus isómeros Z e E e nos seus eventuais enantiómeros ou diastereoisómeros, e/ou transformar com um ácido ou com uma base aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, composto de fórmula geral (IA) que se pode, se assim se desejar, alquilar com um composto de fórmula geral (X): X’-R5 (X) na qual o símbolo X’ tem os significados definidos antes e o símbolo R5 tem o mesmo significado que o símbolo R2 com a reserva de o símbolo R5 não poder representar nem um átomo de hidrogénio nem um grupo fenilo eventualmente substituído, para se obter um composto de fórmula geral (IB) :

na qual os símbolos A, Ri, R5, x e y têm os significados definidos antes, caso particular dos compostos de fórmula geral (I) que é possível, se necessário e se assim se desejar, separar nos seus isómeros Z e E e nos seus eventuais enantiómeros ou diastereoisómeros e/ou salificar com um ácido ou com uma base aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

12. Processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (Ic): 19

caso particular dos compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 para os quais os símbolos A, R2 e R3 têm os significados definidos na reivindicação 1 com x = y = 1 e o símbolo representa um grupo hidroxi, caracterizado pelo facto de se ciclizar com oxicloreto de fósforo na presença ou na ausência de um solvente, um composto de fórmula geral (II):

O (II) na qual o símbolo A tem os significados definidos antes e o símbolo R’ representa um radical hidroxi, alcoxi ou R· / —N \ R" na qual os símbolos R” e R’” diferentes do átomo de hidrogénio podem representar um grupo alquilo ou formarem conjuntamente com o átomo de azoto que os comporta uma amina cíclica escolhida entre pirrolidina, piperidina ou morfolina, para se obter, após ciclização, uma cetona tricíclica de fórmula geral (III) : ο na qual o símbolo A tem os significados definidos antes, que se faz reagir em seguida com hidroxilamina para se obter a óxima de fórmula geral (IV) :

(IV) na qual o símbolo A tem os significados definidos antes e que se pode, se necessário e se assim se desejar, separar nos seus isómeros E e Z antes de a fazer reagir, após metalação com um hidreto metálico, com uma epi-halo-hidrina de fórmula geral (XI): Hal—CH^—CH-^CHj (XI) No na qual o símbolo Hal representa um átomo de halogéneo, para se obter após reacção do composto intermediário assim formado com uma amina de fórmula geral (VIII): m'*3 (VIII) I *2 na qual os símbolos R2 e R3 têm os significados definidos antes, um composto de fórmula geral (Ic) tal como definida anteriormente, que se pode, se necessário e se assim se desejar, separar nos seus isómeros Z e E e nos seus eventuais enantiómeros 21 ou diastereoisómeros, e/ou transformar com um ácido ou com uma base em sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

13. Composição farmacêutica que contém como princípio activo pelo menos um dos compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, sob forma pura ou sob a forma de uma mistura de isómeros ou um dos seus sais de adição com um ácido ou com uma base, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em associação com um ou mais excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.

14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13 útil na prevenção e no tratamento da ansiedade, da depressão, do stress, das psicoses, das perturbações obsessionais compulsivas da esquizofrenia, das perturbações do sistema nervoso central, da enxaqueca, das perturbações da memória, das perturbações do comportamento e da tomada de alimentos, do alcoolismo, da dor, assim como na prevenção e no tratamento do vómito e das desordens do esvaziamento gástrico. Lisboa, 7 de Abril de 2000

1 RESUMO “NOVOS ÉTERES DE ÓXIMAS TRICÍCLICAS, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E AS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM” A presente invenção diz respeito a compostos de fórmula geral (I):

na qual os símbolos A, x, y, Rls R2 e R3 têm os significados definidos na memória descritiva. Medicamentos. Lisboa, 7 de Abril de 2000