PT90223B - Processo para a preparacao de compostos espirociclicos que incorporam aneis de cinco elementos com dois heteroatomos - Google Patents
Processo para a preparacao de compostos espirociclicos que incorporam aneis de cinco elementos com dois heteroatomos Download PDFInfo
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Description
MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo composto que tem a fórmula presente invento proporciona um I ou um seu sal ou pro-medicamento:
MERCK SHARP & DOHME LIMITED
PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE COMPOSTOS ESP IROC1 CLICOS QUE IN CORPORAM ANEIS DE CINCO ELEMENTOS COM DOIS HETEROÁTOMOS na qual a linha tracejada representa uma ligaçãi química opcio nal numa das duas posições possíveis; A representa um grupo que tem a fórmu1 a II:
di) na qual R representa, por exemplo, hidrogénio, hidroxi ou al2 quilo C1 θ; R representa hidrogénio, halogéneo, alquilo C^g, alcoxi C,|_6 ou alquil C^g-carboni lo; V representa azoto,
-CH ou -C-; e W representa oxigénio, enxofre ou -NR&, em que
Q
R representa hidrogénio, alquilo C^_g, alcenilo C2_g ou alquinilo C2 θ; dois de X, Y e Z representa oxigénio, enxofre ou azoto e o outro é carbono, ou Y é carbonilo (C=0); e Q é o residuo de um sistema de anel azacíclico ou azabiciclo. Estes compostos podem ser utilizados no tratamento de desordens psicóticas; ansiedade; retirada ou dependência de álcool ou droga; dor; estase gástrica; disfunção gástrica; enxaqueca, enjoo e vómitos; distúrbios do movimento; e demência pré-se nil e senil.
processo para a preparação destes compostos consiste em, por exemplo, em se fazer reagir um composto de fórmula (IV) ou (V):
2 em que X e Z são oxigénio ou enxofre; com um derivado reac tivo de um ácido carboxilico de fórmula A-COgH.
-4A presente invenção refere-se a uma classe de compostos espirocíclicos que podem ser utilizados no tratamento de desordens psicóticas (por exemplo esquizofrenia e mania); ansiedade; abstenção ou dependência de álcool ou droga; dor; estase gástrica; disfunção gástrica (por exemplo como sucede com dispepsia, úlcera péptica, esofagite de refluxo e flatulência); enxaqueca, naúsea e vómitos; desordens de movimento; e demência pré-senil e senil (também denominada doença de Alzheimer e demência senil do tipo Alzheimer respect ivamente).
A presente invenção proporciona um composto de fórmula I ou um seu sal ou promedicamento:
(I) na qual a linha tracejada representa uma ligação química opcio nal numa das duas posições possíveis;
(II)
na qual R1 representa hidrogénio, hidroxi, alquilo C^g, alcenilo Co c, alquinilo C2_g, alcoxi C^g, benziloxi, hidroxial'2-6’ ,6n7 quilo C1 θ, halogêneo, amino, ciano, nitro, -CONR R ou -S02Nr6r7, em que R6 e R7 representam independentemente hidrogénio, alquilo C^g, alcenilo C2_g ou alquinilo C2_g;
R representa hidrogénio, halogêneo, alquilo C^g, alcoxi C^g ou alqui lcarboni lo C^g;
V representa azoto, -CH ou tl
-C-; e 1 8
W representa oxigénio, enxofre ou -NR , em que
D
R representa hidrogénio, alquilo C^_g, alcenilo C2_g ou alquinilo C2 g;
Dois de X, Y e Z são iguais ou diferentes e cada um representa oxigénio, enxofres ou azoto; e o grupo restante X,
Y e Z é carbono, ou Y é carbonilo (C=0); e
Q é o resíduo de um sistema de anel azacíciclo ou azabicíclico.
anel com 5 elementos que contém X, Y e Z representado na fórmula I pode ser, por exemplo, um anel oxazolina, isoxazolina, tiazolina, dioxolano, oxatiolano ou ditiolano. Preferivelmente, o anel é um anel oxazolina ou dioxolano.
grupo A é adequadamente um Índole, benzofurano ou benzotiofeno, de fórmula IIA:
(HA)
2 na qual R , R e W são conforme foi definido acima.
Preferivelmente, o grupo-A representa um indole com a estrutura IIB:
(IIB)
8 na qual R , R e R são conforme foi definido acima.
8
Preferivelmente, R e R represen2 tam independentemente hidrogénio ou metilo, e R é hidrogénio.
sistema de anel azacíclico ou azabiclclico do qual Q é o resíduo é um sistema de anel não
aromático que contém um átomo de azoto como único heteroátomo. Adequadamente, o sistema de anel contém 4 a 10 átomos de anel, preferivelmente 5 a 9 átomos. Os sistemas bicíclico podem ser fundidos, espiro ou ligados por ponte. Entre os exemplos de sistemas de anel apropriados que Q completa estão incluídos os seguintes:
nos quais a linha tracejada representa uma ligação química opcional;
R3 e R4 representam independentemente hidrogénio, alquilo C1_4> alcenilo C2_4, alquinilo C2_4, halogéneo, alcoxi
-83 4
C1 hidroxi, carboxi ou alcoxicarbonilo C2-4; ou R e R conjuntamente representam carbonilo; e
R representa hidrogénio, benzilo, alquilo (^_4, alcenilo C2_4 ou alquinilo ^2-^’
Deve observar-se que o átomo de azoto no anel azaclclico ou azabícíclico será portador de um par de electrões isolado.
Também se deve observar que os
4 substituintes R e R podem estar presentes em qualquer posição no sistema de anel azaclclico ou azabiclclico; e deverá ser ainda apreciado que o ponto de ligação do sistema de anel azaclclico ou azabiclclico ao anel de 5 elementos na fórmula I pode estar em qualquer posição do sistema de anel.
Adequadamente, o grupo R é hidrogénio ou metilo; e R4 é hidrogénio, aicoxi alquilo ou hidroxi, preferivelmente metoxi, metilo ou hidroxi. Prefe3 4 rivelmente, um de R e R ou ambos são hidrogénio.
Adequadamente, o sistema de anel azaclclico ou azabiclclico é pirrolidina, piperidina, tetrahidropiridína, azanorbornano, quínuclídina , isoquinuc1idina, azabiciclo/3.2. Ijoctano ou azabiciclo/B.3.Vnonano, qualquer dos quais pode ser opcionalmente substituido por metilo ou hidroxi.
Os grupos alquilo, alcenilo e alquínilo mencionados em relação a qualquer das fórmulas acima podem representar grupos lineares, ramificados ou cíclicos. Assim, por exemplo, os grupos alquilo apropriados incluem grupos metilo, etilo, n- ou iso-propílo, n-, sec-, iso- ou tert-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclohexilo, e grupos cicloalquilo-alquilo como cic1opropilmeti1 o; os grupos alcenilo apropriados incluem vinilo e alilo; e os gru-9pos alquinilo apropriados incluem propargilo.
Uma subclasse de compostos abrangidos no âmbito da presente invenção é representada pela fórmula III:
(III)
Q na qual R , Q e a linha tracejada são conforme definido acima;
X1 e Z1 representam independentemente oxigénio, enxofre ou azoto; e R11 representa hidrogénio, hidroxi, alquilo alcoxi C1 θ, halogéneo, amino ou nitro. Em particular, Q pode representar o resíduo de um sistema de anel de uma piperidina opcionalmente substituída, azanorbornano, quinucl idina, 8-azabic ic 1 o/3.2. Ijoctano ou 1-azabic ic 1 o/3.3. Ijnonano, em que 0 5 substituinte R conforme definido acima, quando presente, representa apropriadamente metilo ou benzilo.
A grande maioria dos compostos da presente invenção têm pelo menos um centro assimétrico e frequentemente mais do que um; e podem existir, portanto, tanto como enantiómeros como na forma de diastereoisómeros. Em particular, os compostos que têm um sistema de anel azabicíclico não simétrico podem existir na forma de exo e endo diastereoisómeros. Deve-se entender que a invenção abrange todos esses isómeros e suas misturas.
-10Também estão incluídos no âmbito da presente invenção, sais de novos compostos. Deve observar-se que os sais dos compostos para utilização em medicina serão sais farmacêuticamente aceitáveis não tóxicos. No entanto, outros sais podem ser utilizados na preparação dos compostos da invenção ou dos seus sais farmacêuticamente aceitáveis não tóxicos. Podem formar-se, por exemplo, sais por adição de ácidos, misturando uma solução do composto com uma solução de um ácido não tóxico farmacêuticamente aceitável, por exemplo ácido clorídrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico ou ácido fosfórico. Os sais de grupos amina podem compreender também os sais de amónio quaternários nos quais o átomo de azoto amino suporta um grupo alquilo, alcenilo, alquinilo ou aralquilo. Quando o novo composto suporta um grupo ácido carboxilico, a invenção abrange também os seus sais, preferivelmente os seus sais farmacêuticamente aceitáveis não tóxicos, por exemplo os seus sais de sódio, potássio e cálcio.
Os compostos específicos da presente invenção incluem:/’2,-(i_metil-1H-índol-3-il)7espiro(1-azabiciclo/2.2.l7octano-3,5'(4'H)-oxazole);
/3-meti1-2'-(1-metil-1H-indol-3-il JJespiroíe-azabiciclofS^. \ J octano-3,5'(4'H)-oxazole);
/8-benz i1-21 -(1-metil-1H-indol-3-iI)7espiro(8-azabicicl0/3.2.1/ octano-3,5(4'H)-oxazole);
/2'-(5_fiUoro-1-meti 1-1H-indol-3-i1)7espiro(1-azabic iclo/2.2.2/ octano-3,5'(4'H)-oxazole);
/*8-metil-2'-(5_fiuoro-1-metil-1H-indol-3-il)7espiro(8-azabiciclo/3.2.l7octano-3,5'(4'H)-oxazole);
/21 -(1H-indol-3-i1)7espiro(1-azabic iclo/2.2.2Joctano-3, 5 1(4 Ή) oxazole);
/2'-(1-met il-1H-indol-3-il)7espiro(1-azabiciclo/3.3.l7nonano-4,51(41H)-oxazole);
/2'-(1-c1orop rop i1meX i1 -1H-i nd ο1 -3-i1 )/es p i rο (1 -a z ab i c i c1σ/2.2.27octano-3,5 (4 1 H) -oxazole) ;
/2,-(1-etil-1H-indol-3-il)7espiro(1-azabiciclo/'2.2.27octano-3,51(41H)-oxazole);
/2 1 -(5-n itro-1H-indol-3-il)7espiro(1-azabiciclo/2.2.27-octano-3,5'(41H)-oxazole );
[2 '-(1-metil-1H-indol-3-i1)7espi ro(1-met ilpiperidina-4,5'(4'H)oxazole);
[2 1 - (1 -meti l-1H-indol-3-il)7espiro(1-azabiciclo/,2.2.l7-heptano-3,5'(41H)-oxazole);
iodeto de [21 -(1-meti1 -1H-indol-3-ii )7espiro(1-metii-1-azabic iclo/l·.2,27octano-3,5'(4'H)-oxazole);
[2 '-(benzo(b)tiofen-3-il)7espíro(1-azabiciclo/2.2.27-octano-3,51(41H)-oxazole);
[2' -(1 - propi n-2 - i 1 - 1H- i ndol -3 - ί 1 )7espi ro (1 -azabi c icl o/2.2.2] octano-3,5'(4 * H)-oxazole);
[2 1 -(1-propen-2-il-1H-indol-3-il)7espiro(1-azabiciclo/2.2.27octano-3,5'(41H)-oxazole);
/2'-(5-amino-1-metil-1H-indol-3-il)/espiro(1-azabiciclo/2.2.27octano-3,5'(4'H)-oxazole);
[2 1 - ( 2- i odo-1 -met il-1H-indol-3-il)7espiro(1-azabi c í clo/l· .2.27octano-3,5'(4'H)-oxazole);
/2'-(1H-indazol-3-il)7espiro(1-azabicicloZ’2.2.27-octano-3,5l(4'H)-oxazole);
/^-(S-nitro-l-metil-IH-indol-S-ilJ/espiroU-azabiciclo/^^^/octano-3,5'(4'H)-oxazole);
[2 '-(5-metox i-1-met ii-1H-indol-3-ii)7espiro(1-azabiciclo/2.2.27 octano-3,5'(4'H)-oxazole);
/2'-(5-hidroxi-1-meti1-1H-indol-3-i1)7esp i ro(1-azabic i clo[2.2.27octano-3,5‘(4'H)-oxazole);
[2 1 - (1 ,5-dimet i 1 -1 H-indol-3-i 1 )7espiro( 1 - azabiciclo/2.2.27octano-3,5 ’ (4Ή)- oxazole);
/21 - (1 ,7-d imet il-1H-indol-3-il)7espiro(1-azabiciclo72.2.27octano-3,5'(4'H)-oxazole);
/21 -(1-met il-1H-indol-3-il)7espiro(8-azabiciclo/3.2.17-ocatano-3,51(4Ή)- oxazole);
/2 1 -(1-met il-1H-indol-3-il)/espiro(1-azabiciclo/2.2.27-octano-3,4'(5*H)-oxazole); e os seus sais e promedicamentos.
Esta invenção proporciona também uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção e um portador farmacêuticamente aceitável.
Os compostos da invenção podem ser administrados por via oral, parentérica ou rectal numa dose diária de aproximadamente 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal, preferivelmente cerca de 0,1 a 1 mg/kg, e podem ser administrados num regime de 1 a 4 vezes por dia.
As preparações farmacêuticas desta invenção estão preferivelmente em formas de dosagem unitária, por exemplo comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, grânulos, soluções ou suspensões parentéricas esterilizadas, ou supositórios para administração por via oral, parentérica ou rectal. Para a preparação de composições sólidas como comprimidos,,0 ingrediente activo principal é misturado com um portador farmacêutico, por exemplo ingredientes convencionais para a fabricação de comprimidos, por exemplo amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato dicálcio ou gomas, e outros diluentes farmacêuticos, por exemplo água, para formar uma composição de pré-formulação sólida que contêm uma mistura homogénea de um composto da presente invenção, ou um seu sal farmacêuticamente aceitável não tóxico. Quando se indica que estas composições de pré-formulação são homogéneas, 0 que se quer dizer é que 0 ingrediente activo está disperso de maneira regular por toda a composição, de maneira que a composição pode ser facilmente
-13subdividida em formas de dosagem unitária com eficácias iguais por exemplo comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta composição de pré-formulação sólida é depois subdividida em formas de dosagem do tipo descrito acima que contêm desde 0,1 até cerca de 500 mg do ingrediente activo da presente invenção. Os comprimidos ou pílulas da nova composição podem ser revestidos ou misturados de outro modo para proporcionar uma forma de dosagem que proporciona a vantagem de ser de acção demorada.
Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender uma componente de dosagem interior e uma componente de dosagem exterior, estando esta última na forma de um invólucro sobre a primeira. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serva para resistir à desintegração no estômago e permite que o componente interior passe intacto para o duodeno ou que a sua libertação seja atrasada. Podem utilizar-se diversos materiais para essas camadas entéricas ou revestimentos, incluindo esses materiais diversos ácidos poliméricos ou misturas de ácidos poliméricos com materiais como shellac, álcool cetllico e acetato de celulose.
As formas líquidas nas quais as novas composições da presente invenção podem ser incorporadas para administração por via oral ou por meio de injecção incluem soluções aquosas xaropes adequadamente aromatizados, e emulsões aromatizadas com óleos comestíveis como óleo de semente de algodão, Óleo de gergelim, óleo de coco e óleo de amendoim, assim como elixires e veículos farmacêuticos similares. Os agentes de dispersão ou suspensão apropriados para suspensão aquosa incluem gomas sintéticas e naturais como tragacanto, acácia, alginato, dextrano, carboximetiIcelulose de sódio, metilcelulose, polivini1-pirrolidosa e gelatina.
Os compostos oxazolina e tiazolina da presente invenção podem ser preparados por um processo que compreende a reacção de um derivado reagente de um ácido carboxílico de fórmula A-C02 h com um composto de fórmula IV ou de fórmula IV ou de fórmula V ou um seu sal:
-15na qual R é alquilo /_4· processo é aplicado de maneira conveniente por meio de condensação dos materiais de partida na presença de cloreto de tionilo, oxicloreto fosforoso ou trifenilfosfina/azodicarboxi1 ato de dietilo.
produto intermédio de fórmula
V pode ser preparado por processos convencionais, por exemplo:
(VII )
HCN
Ol -
Os compostos oxazolina de acordo com a invenção podem ser preparadas alternativamente pela reac ção promovida por tetraf1uoreto de silício de um oxirano apropriado com um nitrilo A-CN, conforme descrito em Heterocycles, 1988, 27, 2527.
As isoxazolinas de acordo com a presente invenção podem ser preparadas por reacção de um óxido de nitrilo de fórmula A-CãN+-O~ com um alceno de fórmula IX:
h2c (ix)
-16na qual A e Q são conforme definido acima. 0 Óxido de nitrilo pode ser, por seu turno, preparado por meio da reacção da oxima de fórmula A-CH(=NOH) com N-clorosuccinimida, seguida por tratamento com trietilamina.
Os dioxolanos, oxatiolanos e ditiolanos de acordo com a presente invenção podem ser preparados por um de dois processos alternativos, conforme a orientação dos heteroátomos em relação aos grupos A e Q. Um processo consiste em fazer reagir um aldeído de fórmula A-CHO com um composto de fórmula X:
(X)
2 na qual X e Z representam independentemente oxigénio ou enxofre; e A e Q são conforme definido acima. Um processo alternativo é fazer reagir uma cetona azacíclica ou azabicíclica de fórmula VII com um composto de fórmula XI:
(VII) (XI)
I
-171 2 na qual Y e Z representam independentemente oxigénio ou enxofre; e A e Q são conforme definido acima. Ambas as reacções podem ser efectuadas de maneira conveniente na presença de ácido num dissolvente inerte, por exemplo benzeno, tolueno ou dioxano.
A preparação do produto intermédio de fórmula X a partir do composto VIII é representada pela sequência seguinte:
NC X·'—x ii) neOH'H+ ΗΓί h3co2c
HO (VIII)
Os derivados azacíclico ou azabicíclico VII e IX podem ser obtidos por processos conhecidos pelos técnicos da especialidade, em particular por processos análogos aos descritos na patente de invenção europeia EP-A-0239309.
Depois de estar completo qualquer dos processos descritos acima, um substítuinte pode ser transformado noutro. Por exemplo, um grupo amino pode ser transformado em cloro, ou hidrazo, -NHNHy, por intermédio de diazónio, -N2- Analogamente, um substítuinte cloro pode ser transformado em metoxi por reacção com um nucleófilo como metôxido; podem transformar-se grupos alcoxicarbonilo, via carboxi, num substituinte amino, -NH2; e pode transformar-se metoxi em hidroxi por meio de tratamento com ácido bromídrico concentrado.
Em qualquer das reacções acima pode ser necessário e/ou desejável proteger quaisquer grupos sensíveis nos compostos. Por exemplo, se os substituintes incluírem grupos amino, carboxi, ceto, hidroxi ou tiol, estes poderão ser protegidos de maneira convencional. Assim, os grupos protectores apropriados para grupos hidroxi incluem grupos sililo como trimetilsi1ilo ou t-butiIdimetíIsí1ílo, e grupos eterificantes como tetraidropiranílo; e para grupos amino incluem benziloxlcarbonilo e t-butoxicarboni1 o. Os grupos ceto pode ser protegidos na forma de um cetal. Os grupos carboxi são protegidos preferivelmente numa forma reduzida, por exemplo na forma dos seus álcoois protegidos correspondentes, que podem ser subsequentemente oxidados para dar o grupo carboxi desejado. Os grupos tiol podem ser protegidos por formação de disulfureto, com o próprio tiol ou com outro tiol para formar um disulfureto misturado. 0 grupos protectores podem ser retirados em qualquer fase conveniente da síntese do composto desejado de acordo com técnicas convencionais.
Os exemplos que se seguem descrevem a preparação de compostos de acordo com a invenção.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser avaliados quanto à sua actividade emética no ensaio de von Bezooid-Jarisch (Nature, 1985, 316, 126), ou em modelos animais de ansiedade (cf., por exemplo,
Br. J. Pharmac., 1988, 93, 985), esquizofrenia (cf., por exemplo, Eur. J. Pharmac., 1987, 138, 303) ou conhecimento (ensaio de evítação passiva).
Alguns dos compostos da presente invenção actuam sobre receptores 5-HT3 e isto pode explicar, no todo ou em parte, a actividade farmacológica destes compostos. A ligação 5-ΗΤβ dos compostos da invenção foi experimentada utilizando o protocolo descrito na literatura (Nature, 1987, 330, 716), mas, em vez de se utilizar o composto GR-65630, nela descrito, empregou-se o derivado quaternário me-193 tilado H de fórmula XII como radioligando:
(XII)
Os compostos de cada um dos Exemplos manifestam afinidade para o recptor 5-HT3 com uma (constante de dissociação para o deslocamento de radioligando) melhor do que 100 nM.
EXEMPLO 1 /dic1oridrato hidrato de /2 1 -(1-meti1 - 1H-indol-3-i1 )Jespiro(1-azabicicl0/2.2. 2joctano-3,5'(4 Ή)-oxazole)
(a) Cloridrato de metil (1-meti1 -1H-indol-3-i1)imidato
Fizeram-se passar bolhas de gás cloreto de hidrogénio seco através de uma solução de 1-metil-1H-indole-3-nitrilo (1,7 g) em metanol seco (30 ml). Depois de deixar em repouso à temperatura ambiente durante 24 horas, a adição de éter seco deu o composto em título na forma de agulhas incolores (1,8 g), p.f. 156-8CC (dec);
(360 MHz. DMSO-dfi). 3,9 (3H.
dt, J = 7?4 e 1.6Hz, CH). ld, J = 6Z7 e (b ) Dicloridrato de 3-aminometi1-3-hidroxi-1-azabicic1of2.2.27octano
-21Uma solução de hidreto de alumínio e lltio (solução 1,0 M em tetraidrofurano, 10 ml) em tetraidrofurano (20 ml) foi aquecida em refluxo numa atmosfera de azoto e adicionou-se 3-ciano-3-hidroxi-1-azabiciclo/2.2.27octano (1,2 g) em porções. Depois de aquecer em refluxo durante 30 minutos, a mistura foi arrefecida e adicionou-se água (0,38 ml) seguida por solução de hidróxido de sódio a 15% (0,38 ml) e água (1,14 ml). Filtrou-se o precipitado e evaporou-se o licor mãe em vácuo. Dissolveu-se o resíduo em cloreto de hidrogénio metanólico, e, após repouso, obtiveram-se agulhas incolores (0,25 g), p.f. 3l8-320flC;
(360 MHz. Γ>2θ). I.’9 - 2;° (2H- m< CH2) '
2;0 - 2,1 (1H. ra. CHH). 2,2 - 2,4 (2H. ra. 4CH e CHH), 3,2 - 3,4 (8H. m. 4 X NCH2): m/z 157 (M + H)+.
(c ) Dicloridrato hidratado de /21-(1-meti1 -1H-indol-3-i1)7espiro(1-azabiciclo£2.2.27octano-3,5l(4lH)-oxazole
Aqueceram-se cloridrato de metil (1-meti1-1H-indol-3-i1 ) imidato (0,47 g) e 3-aminometil-3-hidrox i -1-azab i c i c 1 o/”2.2.27octano (0,33 g, 2 mmoles) em atmosfera de azoto em metanol mantido em refluxo (25 ml) durante 2 horas e deixou-se arrefecer. Depois de evaporação em vácuo, dissolveu-se o resíduo em ácido clorídrico 2N. Lavou-se a solução com diclorometano basificado com bicarbonato de potássio e extraiu-se com diclorometano. Lavou-se o extracto (água), secou-se (MgSO^) e evaporaram-se os dissolventes em vácuo. 0 sólido residual foi dissolvido em metanol e adicionou-se cloreto de hidrogénio metanólico dando o composto em título na forma de cristais incolores (0,14 g), p.f. 262-3eC.
Encontrado; C, 55,94; H, 6,29; N, 10,76; Cl, 18,39; C18H21N3°*H2° necessita de
C. 55,96; H,
6.52; N. 10.88; Cl. 18.35%; á (360 MHz . DO).
* H 2
2,00 - 2,30 (3H. m. CH2 + CHH) 2,46 - 2,56 (1H. m, CHH). 2,70 - 2,74 (1H. m. CH), 3,42 - 3,48 (2H. m. CH2). 3,54 - 3,70 (2H. m. CH2). 3,84 (1H. dd. J =
15,0 e 2,1Hz. CHH), 3,96 (3H. s, NCH3). 4,09 (1H. d. J = 14.9Hz, CHH), 4,18 (1H, d, J = 12,3Hz, CHH), 4,46 (1H. d. J = 12,3Hz. CHH). 7,46 (1H. dt. J = 7.4 e 1,2Hz. CH). 7,51 (1H. dt. J = 7,2 θ 1,3Hz. CH), 7,67 (1H. dd. J = 7,0 e 0,8Hz. CH). 7,93 (1H. dd. J = 7,2 e 1,6Hz, CH) 8,34 (1H. s, CH); ra/z 295 (M+).
EXEMPLO 2
Dicloridrato hidrato de /8-fnetil-2l-(1-metil-1H-indoi-3-il)j7espiro(8-azabiciclo/~3.2.l7octano-3,5l-(4lH)oxazole)
-23Aplicando o processo no Exemplo 1c, cloridrato de meti1(1-meti1 -1H-indol-3-i1)imidato (0,83 g, 3,7 mmoles) e 3<A-aminometi l-3JI-hidroxi-8-meti 1-8-azabiciclo/3.2. Ijoctano (0,63 g, 3,7 mmoles) deram o composto em titulo (0,25 g), p.f. 252-3BC. Encontrado; C, 57,21; H, 6,39; N, 10,53; Cl, 18,23; C1gH23N30.H20 necessita de C, 57,00; H,, 6?79; N, 1O?5O; 2,T8 - 2,28 (2H CH2)« 2,71 (2H. dd. J = i5z3 θ NCH3)· 3;96 (3H. x CH). 4.44 (2H. e 1.3Hz, CH). 7,66 (1H. d. J =
Tf3). 8,32 (1H,
CT. 17,71*; áH (360 MHz. D_O) .
' CH2). 2,44 - 2,50 (2H. m.
d' J = 13-5H2' CH2). 2,79 (2H, 3?2Η2' CH2>· e 3,18 (3H.
S’ NCH31 ' 4/T6 - 4;22 (2H, ra, 2 s. -NCH2-). 7/46 (1H. dt. J - 7 7/50 (1H' dt' J = 7/7 e 1,3Hz.
7,4. CH). 7/97 (1H. dd. J = 8 3 s· CH); m/2 309 (M+ livre)/ z3
CH) .
EXEMPLO 3
Dioxalato de 8-metiI-/'2l-(1-metil-1H-indol-3-il)7-espiro(8-azabic í c 1 o/3.2. IJoctano-3,5 1 (4 1 H )oxazole ) (isómero 2)
(a) Dicloridrato de 3^-aminometi l-3ot-hidroxi-8-meti 1-8-azabic i c: loZ3.2.ijoct ano
Aqueceu-se uma mistura de 8-metil-8-azabiciclo/3.2. l7octan-3-ona (4,75 g), trimeti1si1ilcianeto (5,63 ml) e iodeto de zinco (0,3 g) numa atmosfera de azoto em diclorometano seco (30 ml) em refluxo durante 24 horas. Depois de evaporação em vácuo, dissolveu-se 0 resíduo em tetraidrofurano seco (20 ml) numa atmosfera de azoto.
A isto adicionou-se uma solução
1,0 M de hidreto de alumínio e lítio em tetraidrofurano (34 ml) e aqueceu-se a mistura de reacção em refluxo durante 30 minutos, e, em seguida, arrefeceu-se subitamente em gelo/água. Adicionou-se água (1,3 ml) seguida por solução de hidróxido de sódio a 15% (1,3 ml) e água (3,9 ml). Filtrou-se 0 precipitado e evaporou-se 0 licor mãe em vácuo. Adicionaram-se cloreto de hidrogénio metanólico e éter para se obter uma mistura 1:1 de dicloridrato de 3t<-aminometi 1 -3£-hidroxi-8-meti 1 -8-azabicicloZ3.2.1_7octano e dicloridrato de 3p-aminometi 1-3o<.-hídroxi-8-metil-8-azabiciclo/3.2. Ijoctano (3,7 g). Cristalização fraccionada a partir de metanol deu dicloridrato de 3^-aminomet i 1 -3c<-h i drox i-8-met il-8-azabicicl o/“3.2. Voctano.
2,24 (4H, m. 2 x
). 2,36 - 2,46 (2H. 3,00 (2H. ε.
(b) Dioxalato de Z'8-metil-2l-(1-metil-1H-indol-3-il7espiro(8-azabicicIo/3.2.l7octano-3,5l(4lK)oxazole)
-25Aplicando o processo do Exemplo 1 c , 3JB-ami nomet i 1 -3íX-h idrox í -8-met il-8-azabiciclo/3.2.l7octano (0,25 g) e cloridrato de metil (1-meti1 -1H-indol-3-i1)imidato (0,33 g) deram o composto em título (0,25 g) na forma de base livre. Esta foi dissolvida em metanol e tratada com ácido oxálico volátil para dar o composto em título, p.f. 209-210cC. Encontrado: C, 56,17; H, 5,62; N, 8,54;
C19H23N3°‘ 2 <CO2H^2neCeSSÍtade C· 56/44; H'
5,56; N. 8,58%; (360 MHz. D^) . 2,50 - 2,72 (6H. m. 3 X CH2). 2;80 (2H. d. J = 16,5Hz. CH2). 2,91 e 3,05 (3H. S. NCH3). 3,97 (3H. ε. NCH3).
4,08 (2H. s. -NCH2-). 4,10 - 4,18 (2H. m. 2 X CH),
7,48 (1H. t. J = 6,0Hz. CH). 7,52 (1H. t. J = 7,2.
CH). 7,69 (1H. d, J = 7.4Hz. CH). 7,92 (1H. dd. J =
6,7 e 1,6Hz. CH), 8Z37 (1H, s, CH); m/z 309 (M+. base livre ) ·
EXEMPLO 4
Dicloridrato de /8-benzi1-21 -(1-meti1-1H-indol-3-i1 )Jespiro(8-azabiciclo/B.2.l7octano-3,5l(4lH)-oxazole)
(a) Dlcloridrato de 3c<-aminomatil-3p-hldroxi-8-benzil-8-azabicicloZ3.2. Ijoctano
Aplicando o processo do Exemplo 1b, a redução de uma mistura 1:1 de 3o<-ciano-3p~hidroxi-8-benzi l-8-azabícicl0(í3.2.17-octano e S^-ciano-Sot-hidroxi-e-benzi 1-8-azabiciclo/3.2. Ijoctano (1,5 g) deu uma mistura de produtos. A purificação por cromatografia sobre sílica, elulndo com mistura diclorometano/MeOH/NH^OH deu o produto pretendido (0,4 g). 0 tratamento de uma solução metanólica do álcool amino com cloreto de hidrogénio metanólico deu o composto em titulo, p.f. 276-278°C. Encontrado: C, 56,20; H, 7,44; N, 8,67; Cl, 22,10: C15H22N20.2HC1 necessita de C, 56,43; H, 7,58; N,
8,77; Cl. 22r21%: (360 MHz. E^O). 2,04 2,12 (2H. m. CH^. 2,17 - 2,34 (4H. ra. 2 X CH2).
2,42 - 2,56 (2H. ra. CH2) 3,29 (2H. s. ) .
00 - 4.08 (2H. ra. 2 X CH). 4 28 (2H. bs. CH Ph). ΐ ι +
7,55 (5H. s. 5 X CH); m/z 247 (Μ + H) .
-27(b) Dicloridrato hidrato de /5-benzil-2'-(1-metil-1H-indol-3-il)7espiro(8-azabiciclo/3.2.17octan~3,5'(4lH)-oxazole
Aplicando o processo do Exemplo
1c, cloridrato de metil (1-meti1-1H-indol-3-i1)imidato (0,37 g,
1,65 mmoles) e 3«*.-aminomet i l-3{9-hidroxi-8-benzi 1-8-azabiciclo/3.2. Voctano (0,40 g) deu o composto em título (0,15 g), p.f. 179-180«C (dec). Encontrado: C, 61,11; H, 6,66; N, 8,45; Cl, 14,14; C25H27N2O.2HCl.H2O necessita de C, 60,73; H,
6,73; N. 8,50; Cl. 14.34%; <SR (360 MHz. T>20)
2,22 - 2;34 (2H, ra. CH2)· 2;50 - 2f8O (6H. m, 3 X CH ). 3;94 (3H. S. NCH3). 4,18 - 4,25 (2H. m. 2 X CH). 4,30 - 4,37 (1.5H. bs. CH^h) . 4,43 (2H. s.
-NCH -). 7f42 - 7?52 (2H. ra. 2 X CH). 7;52 - 7,62 (SH. ra. 5 X CH). 7,65 (1H. d. J = 7,6Hz. CH), 7f94 (1H. d. J = 7,6Hz, CH). 8;3O (1H. s. CH): ra/z 386 (M + H)+.
EXEMPLO 5
Di-oxalato diidrato de /~21 - (5-f 1 uoro-1-met i 1 -1H-indol-3-i 1 )7espi ro(1-azabic iclq/2.2.27octano-3,51(4'H)oxazole (a) Cloridrato de metil (5-fluoro-1-meti1-1H-indol-3-i1)imidato
Aplicando o processo descrito no Exemplo 1a, 5-f1uoro-1-meti1 -1H-indole-3-nitri1 o (0,9 g) pro-
-28porcionou o composto em titulo (0,9 g), p.f. 159-160®C. Encontrado: C, 54,23; H, 5,04; N, 11,53. C^H^FNgO necessita de C, 54,44; H, 4,91; N, 11,54%; 5 H (360MHz, D20)
3,95 (3H, s, NMe), 4,3 (3H, s, OMe), 7,26 (1H, dt, J = 9,2Hz, 2,6Hz, CH), 7,69-7,75 (2H, m, 2 χ CH), 8,93 (1H, s, CH); m/z 206 (M+).
(b) Diidrato di-oxalato de /^'-(S-fluoro-l-metil-IH-indol-S- i 1 )7espi ro( 1-azabicicl o/2.2.27octano-3,5 l(4lH)oxazole)
Aplicando o processo descrito no Exemplo 1C, cloridrato de metil (5-f1uoro-1-metί1-1H-indol-3-il/imidato (0,24 g) e 3-aminometi1-3-hidroxi-1-azabiciclo/2. 2.27octano (0,16 g) em metanol (20 ml) proporcionaram o composto em titulo (100 mg); p.f. 175-178flC: Encontrado: C, 50,18; H, 5,02; N, 7,81 C18H2qFN30.2 (C02H)2.2H20 necessita de C, 49,91; H, 5,33; N,
7,94%; <5^ (360MHz, D^O) 2,0-2,6 (4H, ra, 2 X CH ). 2,76 (1H, ra. CH), 3;4-3f68 (4H. ra. 2 X
CH N), 3?85 (1H, dd. J = 16,8Hz. 1,8Hz. CHHN). 3Z96 (3H. s. NMe), 4,12 (1H. d, J = 16;8Hz. CHHN). 4,20 (1H, d. J = 12Hz. CHHN), 4,49 (1H. d, J = 12Hz.
CHHN), 7^27 (1H, dt. J = 9,3Hz. 2;5Hz. CH). 7f59 (1H. dd, J = 9,3Hz, 2,5Hz, CH). 7f64 (1H, dd. J = 9,4Hz, 2,4Hz, CH) , 8Z41 (1H, s, CH) ; ra/z 313 (M+, base livre).
EXEMPLO 6
Heiniidrato de /8-met i 1-2 1 - (5-f luoro-1-met i 1 -1H-indol-3-i 1 )-.7 espiro(8-azabicicloZ3.2. 1_7octano-3,5l(4'H)oxazole) dioxalato (isómero 1) e hemidrato de /S-metil^^^-fluoro-l-metil-IH-indol-3-il)-7espiro(8-azabiciclo73.2.l7octano-3,5l(4lH)oxazo le dioxalato (isómero 2)
Aplicando o processo descrito no Exemplo 1c, cloridrato de metil (5-f1uoro-1-meti1 -1H-indol-3-il)imídato (0,48 g) e 3-aminometi1-3-hidroxi-8-meti1-8-azabi cíclo/3.2. Uoctano (0,34 g) em metanol (20 ml) proporcionaram os compostos em titulo (isómero 1) (40 mg), p.f. 125-128flC. Encontrado: C, 53,09; H, 4,96; N, 8,04. C2i . 0.5H20 necessita de C, 53,49;
H. 5,27; N, 8.14%; (360MHz. D^) 2.17-2.50 (4H. ra. 2 x CH2). 2,71 (2H. d. J = 15Hz. CH2).
2,79 (2H. dd. J = L8Hz. 3,5Hz. CHp. 2,89 (3H. ε.
NMe). 3,95 (3H, ε. NMe). 4,14-4,22 (2H, ra. 2 X CHN).
4,44 (2H. ε. CH2). 7,25 (1H. dt. J = 10Hz. 3Hz.
CH) . 7,6-7.65 (2H. ra, 2 x CH). 8Z36 (1H. s. CH); m/z 327 (M .base livre ); e (isomer°2) (O.26g),P-f· 185-186°C.^°_ C. 53,18; H. 5,52; N. 7,83 C21H21FN3°9’ 5H2°neCeSSÍta dSC' 53/·48·' H·
5,27; N. 8,14%; éH (360MHz. D2<0) 2,5-2,8 (8H. ra. 4 x CH2), 2,91 (3H. s. NCH3). 3,96 (3H. ε.
NMe). 4,08 (2H. ε. CH.,), 4,10-4,18 (2H. ra. 2 x CHN). 7,27 (1H. dt. J = 9,3Hz. 2,4. CH). 7,5-7,65 (2H. ra. 2 X CH). 8,38 (1H. S. CH): ra/Z 327 (Μ , base livre ) ·
EXEMPLO 7
Sesquiidrato dicloridrato de /2 1 -(1H-indol-3-i1)/espiro-(1-azabicicloZ~2.2.2joct ano-3,5' (4'H)-oxalato)
a) Cloridrato de metil (1H-indol-3-i1)imidato
Aplicando o processo descrito no Exemplo la, IH-indole-3-nitrilo (2,0 g) proporcionou o composto em titulo (1,8 g), p.f. 165-167BC (dec).
(36OMHZ. DMSO-d^)* 4,30 (3H, 6. OMe). 7,26-7,33 (2H. m. 2 x CH). 7,6 (1H. dd. J = 6.0Hz. 1.6Hz. CH). 7,93 (1H. dd. J = 8,4Hz. 2,0Hz. CH). 8,9 (1H. d. J =
2Hz. CH) . 10,.4. 11,4 (2H. 2 x bs. 2 x NH) ; m/z 174 (M+. base livre ). 143 (100, M+-0Me).
b) Sesquiidrato dicloridrato de /'2l-(1H-indol-3-il)espiro(1-azabic i cl o/~2.2.2joctano-3,5 1 (4'H)-oxazole)
Aplicando o processo descrico no Exemplo 1c, metil (1H-indol-3-i1)imidato (0,67 g) e 3-aminomet i 1-3-h idrox i - 1-azab i c i c 1 o/2.2.2_/octano (0,5 g) em metanol (70 ml) deram o composto em titulo (1,0 g); p.f. 220-222BC. Encontrado: C, 52,72; H, 6,34; N, 10,91 C17HigN30.2HCl.1.5H20 necessita de C, 53,04; H, 6,31; N, 10,92%; £ (360MHz, D20)
-312,0-2,58 (4Η. m, 2 x CHy). 2,78 (1H. ra. CH) .
3,4-3,5 (2H. tn. CH N), 3,56-3.72 (2H. ra. CHN).
' 2
| 3 η86 | (1H. dd. J = | 15Hz. 2Hz. | CHHN). | 4^ 13 | (1H. d, J = |
| 15Hz | . CHHN). 4,22 | (1H. d. J = | 12Hz. | CHHN) | . 4,50 (1H. |
| d. J | = 12Hz. CHHN) | . 7,4-7,48 | (2H. ra. | 2 x | CH). 7.7 |
| (1H. | m. CH). 7,95 | (1H. m, CH) | . 8,48 | (1H. | s, CH); m/z |
| 281 | (M+. base livre | ) · |
EXEMPLO 6
Dicloridrato de ^'-(l-ffletil-IH-indol-S-il^espiro-U-azabicicloZ'3.3.17nonano-4,5l(4'H)-oxazole)
a) 1-Craboetoxieti1-3-carboetoxi-piperldina
Adicionou-se hipecotato de etilo (51 g) em tolueno (50 ml) gota a gota a uma pasta de carbonato de potássio anidro (89 g) em tolueno (200 ml) e manteve-se em agitação durante 15 minutos. Adicionou-se 3-bromopropionato de etilo (58,6 g) em tolueno (50 ml) gota a gota e aqueceu-se a mistura de reacção em refluxo durante 3 horas depois de se ter completado a adição. A mistura foi depois arrefecida e o tolueno decantado. Misturaram-se com água (300 ml) o tolueno residual e os materiais inorgânicos e extrairam-se com diclorometano (3 x 200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO^), filtradas e concentradas até ficar um ôleo amarelo (70 g).
-32A (360MHz. CDCl ). 1,25 (6H. 2 X t. J = 7,2Hz e
Η Λ
| J | = | 7,2Hz. 2 x CH3). lz4-l, | 9 (4H | , m. 2 X |
| CH ) . | 2 . | ,O-2?l (1H. m. CH). 2,2 | (IH. | ra, NCHH). 2,5 |
| £ (2H. | t. | J = 7z4Hz. CH2CO). 2,55 | (IH. | ra. NCHH). 2,70 |
| (2H. | t. | J = 7,3Hz. NCHp . 2f 75 | (IH. | m. NCHH). 2Z95 |
| (1H. | br | d. NCHH). 4f1 (4H. 2 X | q. 4 | = 7Z1Hz e J = |
1Hz. 2 X OCH2): ra/z 258 (M++H. 40%).
b) 1-Azabicic1o/3.2. l7nonan-4-ona
Aqueceu-se em refluxo t-butóxido de potássio anidro (45,8 g) em tolueno anidro (1,0 dm ) e adicionou-se 1-carboetoxieti1-3-carboetoxi-piperidina (35,0 g) em tolueno (250 mi) durante 2 horas. Manteve-se o refluxo durante mais 4 horas antes de arrefecer até à temperatura ambiente e adicionou-se ácido clorídrico concentrado (300 ml). Agitou-se a mistura durante 1 hora, em seguida a camada orgânica foi separada e extraída com ácido clorídrico concentrado (225 ml x 4). Os extractos ácidos combinados foram aquecidos em refluxo durante 15 horas, em seguida foram basificadas para pH 10 com carbonato de potássio e estraídos com clorofórmio (300 ml x 6). Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS04) e concentrados em vácuo até se obter um semi-sólido cor de laranja (9,7 g). Este foi purificado por cromatografia (Alumina qualidade III) por eluição gradiente em metanol em acetato.de etilo
3-10%. 0 composto em título foi isolado na forma de semi-sólido cor de laranja clara (3,5 g). β H (350MHz, CDCl^) , 1,55 (1H, m, CHH), 1,7-1,8 (1H, m, CHH), 1,95 (2H, m, CH2), 2,4 (1H, s, CH), 2,55 (2H, m, CHgCO), 3,1-3,4 (6H, m, 3 x CH2N); m/z (M+) (100%).
c) 4-Aminometil-4-hidroxi-1-azabiciclo/3.2.l7nonano
Adicionou-se cianeto de tríetilsililo (3 ml) gota a gota a uma solução mantida em agitação de 1-azabiciclo/3.3. l7-nonan-4-ona (2,5 g) e iodeto de zinco (0,15 g) em diclorometano seco (20 ml) e aqueceu-se a mistura resultante em refluxo durante 4 horas. Arrefeceu-se a mistura e separou-se o dissolvente sob pressão reduzida; dissolveu-se o resíduo em tetraidrofurano seco (20 ml) e arrefeceu-se até 0õC. Em seguida adícionou-se uma solução de hidreto de alumínio e litio em tetraidrofurano (18 ml de solução 1,0 M) e agitou-se a solução resultante até ao dia seguinte à temperatura ambiente. Seguidamente adicionaram-se água (0,7 ml), hidróxido de sódio a 15% (aq) (0,7 mi) e água (2,1 ml) e separou-se o filtrado por filtração. A evaporação do filtrado proporcionou o composto em título (2,2 g); H (360MHz, CDCl^) 1,2-1,3 (2H, m, CH2), 1,34 (1H, m, CHH), 1,41 (1H, m, CHH), 1,6 (2H, m, CH2), 1,7-1,74 (1H, m, CHH), 1,76-1,91 (2H, m, CH2), 2,11-2,16 (1H, m, CHH), 2,67-3,18 (8H, m); m/z 170 (M+).
d) Dicloridrato de f2l-(1-metil-1H-indol-3-il)7espiro-(1-azabiciclo/3.3.l7nonano-4,5l(4lH)-oxazole
Aplicando o processo descrito no Exemplo 1c, (1-meti1-indol-3-i1)imidato de metilo (2,65 g) e
4-aminometi1-4-hidroxi- 1-azabicic1o/3.3.Ijnonano (2,0 g) em metanol (150 ml) proporcionaram o composto em título (0,7 g), p.f. 257-259aC. Encontrado: C, 59,17; H, 6,55; N, 10,84. c1gH23N3°·2HCi.0.25 H20 necessita de C, 58,99; H, 6,64; N, 10,86%; gH (360MHz, D20) 2,02-2,16 (2H, m, CH2), 2,42-2,58 (2H, m, CH2), 2,72 (1H, m, CH), 3,02 (1H, dt, J = 14Hz,
7,4Hz, CHH), 3,48 (1H, d, J = 14Hz, CHH), 3,6-3,8 (5H, m),
3,98 (3H, s, NMe), 4,19 (1H, d, J = 11,3Hz, CHH), 4,29 (1H, d, J = 11 ,3Hz, CHH), 7,4-7,5 (2H, m, H-5, H-6), 7,58 (1H, d,
J = 7HHz, Η - 7), 7,99 (1Η, d, J = 7Hz, H-4), 8,39 (1H, s, H-2); m/z 309 (M+, base livre).
EXEMPLO 9
Dicloridrato hidrato de /^'-(l-ciclopropilmetil-IH-indol-S-il)7espiro(1-azabiciclo/2.2. 2_7octano-3,5' (4'H)-oxazole
a) Acido 1-ciclopropiImeti1-1H-índole-3-carboxllico
Adicionou-se cautelosamente hidróxido de sódio em pó (10 g) a uma solução mantida em agitação de ácido índoie-3-carboxílico (5 g) e (bromometί1)ciclopropano (10 g) em acetona seca (50 ml). Manteve-se a mistura em agitação durante 24 horas à temperatura ambiente, e, em seguida, diluiu-se com água (250 ml) e lavou-se com diclorometano (2 x 100 ml). A fase aquosa foi acidificada para pH 2 e o precipitado foi isolado e seco (6,3 g), p.f. 157®C;
i (360MHz, CDC13) Ο,Ο2-ΟΓΟ4 (2H, m. CH2).
0,18-0,28 (2H. ra. CH ) . Of83-Oz89 (1H. ra, CH). 3,57 (2H. d. J = 7Hz, NCH2). 6,7-6,8 (2H, ra. H-5, H-6).
6,.9 (1H. d. J = 7Hz. H-7). 7 z55 (1H. S. H-2). 7,.72 (1H. d, J = 7Hz. H-4); m/Z 215 (M+. 100%), 174 (60). 144 (40).
b) 1-Cic1opropi imeti1 - 1H-i ndole-3-carboxam ida
Adicionou-se lentamente cloreto de oxalilo (3,7 g) a uma solução mantida em agitação do ácido carboxílico (6,3 g) em tetraidrofurano seco (50 ml) a 0aC. A solução vermelha resultante foi seguidamente mantida em agitação até ao dia seguinte à temperatura ambiente. Evaporou-se o dissolvente sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em dicloroetano seco (50 ml); fizeram-se passar bolhas de amoníaco através da solução durante 1 hora e manteve-se a mistura em agitação à temperatura ambiente durante 12 horas. Evaporou-se o dissolvente sob pressão reduzida e triturou-se o resíduo com água, em seguida com éter e secou-se (5,2 g), p.f. 170aC;
(60Mz.
tl
| CDC13) 0,38-0,42 | (2H. ro. CH2). 0,53-0,58 | (2H. m. |
| CH ). 0.,85-0,89 | (1H. m. CH). 4,05 (2H. d. | J = 7Hz, |
| NCH ) , 7,09-7,20 | (2H. ra. H-5, H-6). 7,54 | (1H. d, J |
| = 7Hz. H-7). 8,11 (1H. s. H-2), 8,14 (2H. | d. J = 6 |
H-4); ra/z 214 (M+. 100%), 143 (50). 161 (30).
c) 1-C i clopropiImet il-1H-indole-3-nitrilo
Adicionou-se anidrido trifluoroacético (19,5 g), gota a gota, a uma solução mantida em agitação e arrefecida (OaC), 1-cic1opropiimeti1 -1H-indole-3-carboxamida (5 g) em dioxano (100 ml) e trietiiamina (18 g). Depois da adição, a,mistura foi mantida em agitação à temperatura ambiente durante 2 horas, diluída com diclorometano (200 mi) e lavada com água (3 x 100 ml), seca (Na2S04) e evaporada sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por meio de cromatografia de coluna sobre sílica eluindo com diclorometano para
-36dar um óleo incolor (5 g); £ H (CDClg, 60MHz) 0,3-0,6 (4H, m, CH), 4,0 (2H, d, J = 7, lH2), 7,0-7,7 (5H, m) vmax 2210 (C=N).
d) (1-cic1opropiImeti1 - 1H-indo 1e-3-i1)imidato de metilo
Aplicando o processo descrito no Exemplo 1a, e utilizando 1-ciclopropílmeti1-1H-indole-3-nitrilo (1 g), obteve-se o composto em título (0,8 g), p, f. 131eC;
á (360MHZ,
DMSO-d^) 0,4-0,6 (4H. ra, 2 X CH2) 1,.29-1,34 (1H. ra. CH). 4,15 (2H. d, J = 7Hz. NCH ). 4?30 (3H. s. OMe). 7,32-7,38 (2H. ra, H-5. H-6). 7,74 (1H, d, J =
7Hz. H-4). 7,96 (1H. d. J = 7. H-7). 9,17 (1H, s.
H-2); ra/z 264 (M+).
Dicloridrato diidrato de /~2 1-(1-c ic 1 opropi Imet i 1 -1 H-indol -3-il )7espiro(1-azabiciclo/'2.2.27octano-3,5' ^'HJ-oxazole)
Aplicando o processo descrito no Exemplo 1c, cloridrato de metil (1-cic1opropiImeti1 - 1H-indol-3-i1)imidato (0,5 g) e 3-aminometi1-3-hidroxi- 1-azabicic1oΖ·2.2.27οοΐάηο (0,5 g) reagiram em metanol (20 ml) e proporcionaram o composto em título (0,5 g); p.f. 199aC; Encontrado C, 57,02; H, 7,01; N, 9,35.C21HgNgOgC12 necessita C, 56,76; H, 7,03; N, 9,46%; ξ H (360MHz, CDClg) 0,44-0,48 (2H, m, CH2), 0,66-0,71 (2H, m, CH2), 1,39-1,43 (1H, m, CH), 2,08-2,26 (3H, m, CH2 CHH), 2,53 (1H, m, CHH), 2,77 (1H, bs, CH), 3,43 (2H, m, CH2N), 3,63 (2H, m, CH2N), 3,87 (1H, d, J = 12Hz, CHHN),
| 4,13 | (1 H, | d, | J = | 12Hz , |
| 4,50 | (1H, | d, | J = | 10Hz, |
| (1H, | d, J | = | 6Hz , | H-7) , |
| S, H- | 2); | m/z | 335 | (M+, |
CHHN), 4,20-4,24 (4H, m, NCH2, CHH), CHH), 7,4-7,53 (2H, m, H-5, H-6), 7,75 7,96 (1H, d, J = 6Hz, H-7), 8,65 (1H, base livre).
EXEMPLO 10
Dicloridrato diidrato de /2l-(1-etil-1H-indol-3-il)7espiro(1-azabiciclo/'2.2.27octano-3,5l(4l H)-oxazoIe)
a) Cloridrato de metil (1-etil-1H-indol-3-i1) imidato
Aplicando o processo descrito no Exemplo la e utilizando 1-eti1 - 1H-indole-3-ηitri1 o (0,6 g) obteve-se o composto em titulo (0,3 g), p.f. 144-145ÕC;
(360MHz.
ti
D2O) 1,44 (3H. t. J = 7Hz. CH3). 3,3 (2H, bts.
NH ). 4,30-4,37 (5H. ra. NCH2. OMe). 7z30-7,39 (2H. ra. H-5, H-6). 7,72 (1H. d. J = 7Hz. H-7). 7,93 (1H. d. J = 6Hz. H-4). 9,10 (1H. s. H-2); m/z 202 (M+, base livre ). 171 (85). 155 (100).
b) Cloridrato diidrato de /21 - (1-et i 1 -1 H-indol-3-i 1 )7esp i ro( 1
-azabi c i clo/2.2.27octano-3,5'(4'H)-oxazole
I
-38Aplicando ο processo descrito no Exemplo 1c e utilizando cloridrato de metil (1-eti1 -1H-indo 1 -3-i1) imidato (0,3 g) e 3-aminometi1-3-hidroxi-1-azabicic1oC2.2.27octano (0,2 g) em metanol (20 ml) obteve-se o composto em título (0,2 g); p.f. 194-196®C.
EXEMPLO 11
Oicloridrato de /2'-(1-meti1 -1H-indo 1-3-i1)espiro(1-azabicic 1 o Z~2,2.27oc t ano-3,5' (4lH)-oxazole
a) 3-Ciano-3-hidroxiquinuclidina
A uma solução arrefecida (banho gelalo) e mantida em agitação de cloridrato de 3-quinuclidinona (300 g) em ãgua (400 ml) adicionou-se gota a gota uma solução de cianeto de sódio (90,97 g) em ãgua (400 ml). Depois de manter em agitação à temperatura de banho gelado durante 3 horas, recolheu-se 0 precipitado por filtração, lavou-se com Sgua e secou-se sob vácuo para se obter 0 composto em título (282 g); p.f. 153-157*C (lit p.f. 152-155*0; Helv. Chim. Acta., 1954, 37, 1689).
b) Complexo 3-aminometil-3-hidroxi-1-azabiciclo/'2.2.27octano borano
Adicionou-se uma solução 1,0 M de borano em tetraidrofurano (266 ml) a uma solução mantida em
-39agitação de 3-ciano-3-hidroxiquinuciidina (40 g) em tetraidrofurano (400 ml) sob azoto. Depois de estar formado o complexo borano (monitor tlc) adicionaram-se mais dois equivalentes de borano em tetraidrofurano (534 ml), e aqueceu-se a reacção em refluxo durante 12 horas. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e adicionou-se etanol (500 mi) lentamente; a solução resultante foi mantida em agitação à temperatura ambiente durante 12 horas. Separou-se seguidamente o dissolvente sob pressão reduzida e recristalizou-se o resíduo a partir de etanol para se obter o composto em título na forma de sólido cristalino branco (32 g), p.f. 163SC; £ H (360MHz, CDClg) 1,16-1,61 (3H, m, CH, CHH), 1,86 (1H, m, CHH), 2,05 (1H, m, CH), 2,4-2,97 (8H, m, 4 x CHyN); m/z 157 (M+).
c) Dicloridrato de /2'-1-metil-1H-indol-3-il)7espiro-(1-azabiciclo/2.2.27octano-3,5l(4lH)-oxazole)
Adicionou-se uma solução de cloridrato de metil (1-meti1 -1H-indol-3-i1) ímidato (22,45 g) em metanol anidro (350 ml) a uma solução mantida em agitação de complexo 3-aminomet i 1-3-h idroxi-1-azabic iclo/2.2.2j7octano borano (20,4 g) em metanol (350 ml) sob azoto durante 75 minutos. A solução resultante foi seguidamente aquecida em refluxo durante 12 horas s deixada arrefecer até à temperatura ambiente. Adicionou-se cloreto de hidrogénio metanólico saturado (100 ml) e aqueceu-se a mistura em refluxo durante 12 horas. Separou-se o dissolvente sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em ácido clorídrico 2N (50 ml) e água (200 ml). Lavou-se a solução com díclorometano (200 ml), basificou-se com hidróxido de amónio e extraíu-se com dic1orometano (3 x 100 ml). Secaram-se os extractos combinados (Na2SQ4) e separou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo sobre sílica, eluindo com diclorometano/metanol/NH^OH (90:10:1) para se obter o composto em título na forma de um óleo viscoso (19,5 g, 66%);
í (CDC13) 1,5-1,58 (3Η. m.
CH . CHH). 2,01 (1H. m, CHH). 2?17 (1H. m. CH).
2,82 (2H. ra. CH2N). 2,97 (1H. d. J = 15. CHHN). 3,0 (2H. m. CH2N). 3,31 (1H. d. J = 15. CHHN). 3,76 (1H. d. J = 12. CHN). 3,82 (3H. S. NMe). 4,19 (1H. d. J = 12. CHHN). 7,22-7,35 (3H. ra. A.r). 7,.63 (1H. s. H-2). 8,16 (1H. m. Ar); ra/z 295 (M ).
EXEMPLO 12 ( + ) /2l-(1-Metil-1H-indol-3-il)j?espiro(1-azabic i clo/l· .2.2]-3,5'(41H)-oxazole) e (-)Ç2'-(1-Metil-1H-indol-3-il)7(1-azab ic ic1o/2.2.£7octano-3,5'(4'H)-oxazole)
A uma solução de /21 -(1-meti1 -1H-indol-3-il )J7espiro-( 1-azabiciclo/2.2.27octano-3,5' (4 1 H)- oxazole (6,40 g, 21,7 mmoles) num mínimo de etanol adicionou-se uma solução de ácido (+)-0,01-dibenzoi1-D-tartárico (1,93 g,
5,4 mmoles). 0 sal que cristalizou foi filtrado e recristali20 zado a partir de etanol para rotação constante /<*/D + 11,6a (c=0,5, MeOH). Os licores mãe provenientes da cristalização original foram evaporados até à secagem, retomados em diclorometano (200 ml) e lavados com bicarbonato de sódio aquoso (3 x 100 ml). Secou-se (MgSO/ e evaporou-se a fase orgânica. Dissoiveu-se o resíduo em etanol (20 ml) e tratou-se com uma solução de ácido (-)-0,0 '-dibenzoi1 -L-tartárico (1,93 g, 5,4 mmoles) num mínimo de etanol. 0 sal que cristalizou foi recristalizado para rotação constante (quatro recrista1izações a partir de etanol). /ο</£° -12,4a (c=0,5, MeOH). Dissolveu-se
o sal (+)- em diclorometano (100 mi) e lavou-se com solução aquosa de amoníaco diluída (3 x 100 ml). Secou-se a fase orgânica (MgSO^) e evaporou-se até secagem. Dissolveu-se o resíduo em metanol e tratou-se com éter/HCl para se obter o sal dicloridrato que foi cristalizado a partir de etanol/éter para on dar o composto em título p.f. 261-261®C. /pâ/q -43,3® (c=0,5 MeOH). 0 sal (-)- foi tratado de maneira análoga para dar cristais incolores p.f. 261-262®C. /ό/Ζθθ +43,3® (c = 0,5, MeOH).
EXEMPLO 13
Dicloridrato de /21 -(5-nitro-1H-indol-3-i1 )7espiro-(1 -azabic ic lo/2.2.£7octano-3,5'(4H)-oxazole)
a) Acido 5-n itro-1H-indole-3-carboxíllco
Adicionou-se anidrido trifluoracético (21,37 g) gota a gota a uma solução arrefecida subitamente de 5-nitro-1H-indole (15,0 g) em dimetilformamida seca (150 mi) numa atmosfera de N2 seca. Deixou-se a solução aquecer até à temperatura ambiente. Arrefeceu-se a mistura de reacção e despejou-se em água (500 ml) e o precipitado castanho escuro resultante foi filtrado, posto em suspensão em ágaa (200 ml) que continha hidróxido de sódio (50,0 g), e aque eido em refluxo durante 3 horas. Arrefeceu-se a solução castanho escuro até à temperatura ambiente, extraiu-se com éter (4 χ 100 ml), acidificou-se para pH 2 e filtrou-se e secou-se o composto em título (19 g), p.f. 256-258®C.
-42--
<^H (360MHz, 0MS0-dô) 7,71 (1H, d, J = 7,2Hz, H-7), 8,9 (1H, dd, J = 7,2, 1,0Hz), 8,27 (1H, s, H-2), 8,89 (1H, d,
J = 1,0Hz, H-4); tn/z 206 (M+, 70 ), 163 (10), 138 (20), 123 ( 100, 106 ( 15 ) , 81 (10%).
b) 5-Nitro-1H-indole-3-carboxamida
Adicionou-se cloreto de oxalilo (1,87 g) a uma solução de ácido 5-nitro-1H-indole-3-carboxílico (3,06 g) em tetraidrofurano seco (80 ml). Manteve-se a solução em agaitação â temperatura ambiente durante 24 horas, e, sem seguida, evaporou-se até secagem. Retomou-se o resóduo em 1,2-dicioroetano (50 ml) e passou-se gás NH^ anidro atra vés da solução durante uma hora, para se obter o composto em título na forma de precipitado amarelho brilhante que foi fi/ trado e seco (3,2 g), p.f. 284-288BC.
(360MHz, DMSO-dg) 7?62 (1H. d. J = 7,0Hz. H-7).
8,04 (1H. dd. J = 7. 1,0Hz, H-6). 8,29 (1H. s. H-2).
9,08 (1H. d. J = 1,0Hz. H-4); ra/z 205 (M+. 90). 189 (100). 159 (10). 143 (80). 142 (80). 130 (10). 114 (40). 87 (40). 76 (20).
c) 5-Nitrp-1H-indole-3-carbonitrilo
Preparou-se uma suspensão de 5-N/ tro-1H-indole-3-carboxamida (2,0 g) em dioxano seco (100 mi) tjue continha trietilamina (7,8 g). Adicionou-se anidrido trifluoroacético (8,2 g) gota a gota, mantendo a temperatura da
-43solução em menos de 5aC,e, em seguida, deixou-se a reacção aquecer até ã temperatura ambiente até ao dia seguinte. Di lui-se a mistura de reacção com diclorometano (200 ml), lavoi£ -se com Sgua (3 χ 100 ml), secou-se (MgSO^) e separou-se o dissolvente. A recristalização do resíduo a partir de acetato de etilo/hexano proporcionou o composto em título (840 mg), p.f. 185-190«C.
i (360MHz. CDC13) 7,58 (1H. d. J =
7,2Hz. H-7) . 7,94 (1H. d. J = 1,0Hz. H-4). β.,16 (1H. dd. J = 7}2. 1,0Hz. H-6). 8,63 (1H. s. H-2); m/z 187 (M+. 100). 157 (45). 141 (95). 129 (30). 114 (55).
102 (10). 87 (20).
d ) Cloridrato de metil (5-Nitro-1H-indole-3-i1)imidato
Passou-se cloreto de hidrogénio gasoso seco através de uma solução de 5-Nitro-1H-indole-3-car bonitrilo (2,6 g) em metanol seco (100 ml) durante uma hora. Deixou-se depois a solução à temperatura ambeente numa atmosfera de seco durante 24 horas, tempo durante o qual se fo£ mou um precipitado cor de púrpura. 0 precipitado foi filtrado e recristalizado a partir de acetona para dar o composto em título na forma de agulhas cor de rosa (2,09 g), p.f. 220sC dec.
ó (360MHz. DMSO) 3,07 (3H. s. -OÇHp,
7^63 (1H. d. J = 10,0Hz. H-7). 8.06 (LH. dd, J =
10^0, 2ί5Ηζ. H-6), 8,29 (LH. d. J = 5,0Hz. H-2), 4,13 (LH. d. J = 2,5Hz, H-4); m/z 219 (M+. 55), 205 (10). 188 (85). 174 (20). 158 (30), 142 (100), 129 (35). 114 (60). 87 (25). 76 (15).
-44e) Complexo /'2l-(5-nitro-1H-indol-3-ii)7gspiro-(1-azabiclcIo /2,2,2_7octano-3.5'(4'H)-oxazole borano
Dissolveram-se cloridrato de metil (5-nitro-1H-indol-3-i1)imidato (930 mg) e complexo 3-hidroxi-3-aminoetil-1-azabiciclof2.2.27octano borano (742 mg) em metanol seco (80 ml) e aqueceu-se a solução resultante em refluxo durante 12 horas, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e separou-se o dissolvente. 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica, utilizando-se dic1orometano/metanol/ /hidróxido de amónio como eluente para proporcionar o composto em título na forma de sólido amarelo, p.f. 290’C (dec) (360MHz. CDCl ) 1,78 (3H, bni.
10, 37
340) 326 (M+-14. 10%). 189 (60). 142 (60), 114 (40). 96 (100), 82 (60).
f) Cloridrato de /'2'-(5-nitro-1H-indol-3-il)jespiro-(1-azabiciclo/'2.2.27octano-3,5'(4'H)-oxazole
Dissolveu-se o complexo borano mencionado acima (300 mg) em metanol (50 ml) saturado previamente com cloreto de hidrogénio gasoso. Aqueceu-se a solução em refluxo durante 12 horas, em seguida arrefeceu-se e separou-se o dissolvente. Dissolveu-se o resíduo em água (50 ml), lavou-se com diclorometano (4 x 50 ml), basiflcou-se para pH 12 com hidróxido de amónio', extraiu-se com diclorometano (4 x 50 ml) e secou-se (MgSO^). Filtração e separação do dlssolven*
Λ
-45te proporcionaram um sólido amarelo. Purificação por cromatografia instantânea sobre gel de sílica, utilizando diclorometano/metanol/hidróxido de amónio como eluente proporcionou a base livre que foi depois purificada de novo por meio de tratamento com uma solução de cloreto de hidrogénio volátil e cristalização a partir de etanol para proporcionar o composto em título (100 mg), p.f. 260flC (dec); Encontrado: C, 51,43;
H, 5,21; N, 13,97 C1yΗ2θN403C12 necessita de C,51,3; H,5,04;N,
14,03%; (360Mz. D^O) 2,1-2,52 (4H. bm.
—2CH2N)* 2J79 (1H' bm' ÇHch2CH2N)' 3,2-4,1 (6H. bm. CH2ÇH2N). 4,27 (1H. d. J = 14.4Hz. C=N-ÇH2). 4,55 (1H. d. J = 14,4Hz. C=N-ÇH2). 7^65 (1H. d. J = 10,8Hz. H-7). 7,98 (1H. dd. J = 10,8.
3,6Hz. H-6). 8.,51 (1H. s. H-2). 8,8 (1H. d. J = 3λ6Ηζ. H-4); m/z 326 (M+. 40). 250 (20). 224 (100). 183 (30). 157 (50). 139 (50). 87 (40).
EXEMPLO 14
Diclorldrato de 21 -(1-meti1-1H-indol-3-11)espirof1-meti1 piperidina-4,51(41H)-oxazole7 2,25 hidrato
A uma solução arrefecida subitamente de 4-ciano-4-hidroxi-1-metilpiperidina (1,4 g) em tetrahidrofurano (20 ml) sob azoto adicionou-se complexo borano-tetraidrofurano (1,0 M em tetraidrofurano, 12 ml). Depois de manter em agitação à temperatura ambiente durante 15 minutos, adicionou-se mais uma porção de 24 ml de complexo borano-tetraidrofurano. Depois de aquecer em refluxo durante 1,5 horas, arrefeceu-se a mistura de reacção e adicionou-se etanol (25 ml).
Depois de manter em agitação durante 30 minutos, evaporou-se a mistura até secagem. Dissolveu-se o residuo em metanol (20 ml) e adicionou-se gota a gota a uma solução de (1-metil-1H-indol-3-i1)imidato de metilo (0,43 g, 1,9 mmoles) em metanol (30 ml), mantida em agitação sob azoto. Depois de manter em refluxo, a mistura de reacção foi evaporada até secagem e o residuo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica, eluindo com misturas diclorometano/metanol/hidróxido de amónio para dar um óleo incolor. Este óleo foi dissolvido em metanol e tratado com cloreto de hidrogénio volãtil para dar o composto em titulo na forma de sólido cristalino incolor (0,26 g), p.f. 238-240aC, Encontrado; C, 51,12; H, 6,96; N, 10,47; Cl, 18,09; C,?H21N30.2HC1. 2,25H20 necessita: C, 51,45; H
6,99; N. 10.59: Cl. 17,97%: (360MHz. DO)
2,28-2,44 (2H, ra) e 2,44-2,58 (2H. ra.dois CH2) .
3,06 (3H. s. N-CH ). 3,44-3,56 (2H. ra) θ 3,64-3 ,76 (2H. m. dois N-CHp, 3,96 (3H. s.
N-CH3). 4,03 (2H, s. CH2). 7,44-7f54 (2H. ra, doisCH), 7?67 (1H. d. J = 7,6Hz. CH). 7,98 (1H. d. J = 8,3. CH). 8,29 (1H. s. CH); ra/z 283 (M+) .
EXEMPLO 15
Dicloridrato hidrato de 21 -(1-meti1-1H-indol-3-i1)espiro (3(R+) , 4(R+)-1-azabiciclo/'2.2.l7heptano-3,5l ^'HJ-oxazole
a) Complexo 3(R+), 4(R+)-3-amino meti 1-3-hidroxi-1azabiciclo/2.2.Vheptano borano
A uma solução de 1-azabiciclo/2.
2. IJheptan-3-ona (EP-0239309, Exemplo 24) (3,15 g) em ãgua (1,0 ml) adicionou-se, sem arrefecimento, ãcido clorídrico (2N, 14 ml), seguido por uma solução de cianeto de sódio (1,40
g) em água (4,0 ml). Depois de manter em agitação à temperatura ambiente, o precipitado foi filtrado e seco em vácuo para dar cianoidrina (3,15 g). A uma suspensão arrefecida subitamente desta cianoidrina (3,15 g) em tetraidrofurano seco (50 ml) sob azoto adicionou-se complexo borano tetraidrofurano (1,0 M em tetraidrofurano, 25 ml) gota a gota. Depois de manter em agitação à temperatura ambiente durante 1 hora, adicionou-se complexo borano-tetraidrofurano (1,0 M em tetraidrofurano, 50 ml, 50 mmoles). Depois de aquecer em refluxo durante
1,5 horas, arrefeceu-se a mistura de reacção e adicionou-se etanol (50 ml). Evaporou-se até secagem e trituração com éter deram um sólido cristalino incolor (3,47 g). Recristalização a partir de etanol deu o composto em título, p.f. 130-132®C. Encontrado: C, 53,58; H, 10,87; N, 17,97; CyH40.BH3 necessita de : C, 53,88; H, 10,98; N, 17,95%. g H(360MHz , DMS0-d(
1,56-1,66 (1H, ra. CHH), 1,74-1.84 (1H, ra. CHH).
1,0-2,0 (3H. bs. BH ). 2,39 (1H. d, J = 4,4, CH) ,
2,59 (1H. d. J = 8.,5) e 2,65 (2H. d. J = 8,7) e 2,68-2,76 (3H. m) e 2,77-2/6 (1H. m) e 3/O (1H. d. J = 8,9.quatro de CH2N). 4/7 (1H. bs. OH). m/z 155 (M+-H).
b) Dicloridrato hidrato de 2'-(1-metil -1H-indol-3-i 1 )espiro(3(R+),
4(R+)-1-azabiciclo/2.2.l7heptano-3>5l-(4lH)-oxazole)
Aplicando o processo do Exemplo 11(c), complexo 3(R+), 4(R+)-3-amlnometíl-3-hidroxi-1-azabiciclo/2.2.1_7heptano borano (1,0 g, 6,4 mmoles) reagiu com cloridrato de metil (1-meti1-1 Η-índol-3-i1)imidato (1,2 g, 5,3
-48mmoles), para dar o composto em título (1,25 g) p.f. 258-2609C Encontrado: C, 54,97; H, 6,27; N, 11,30; Cl, 19,03;
C.7H.qNnO.2HC1.H20 necessita C, 54,85; H, 6,23; N, 11,29;
Cl, 19,05%.
(360MHz. D2O) 1/94-2,04 (1H. ra. CHH).
2.32-2.44 (1H. ra. CHH). 3.34-3,44 (2H. ra + d. J =
5.0Hz. CHHN + CH). 3,52-3,62 x CHHN + CHH). 3?75 (1H. d. J d. J = 9f8. CHHN). 3,95 (3H.
J = 13,7. CHHN). 4,29 (1H. d. d. J = 12,9. CH2N). 7,43 (1H. CH). 7,49 (1H. dt. J = 7,2 e J = 7,8. CH). 7,98 (1H. d. J s. CH). ra/z 281 (M+).
(2H. ra + d. J = 10,1. 2 = 13,8. CHH). 3,91 (1H.
s. NCH3). 4,14 (1H. d.
J = 12,9) e 4,47 (1H, dt. J = 7 r 5 e 1,5.
1,2. CH). 7,66 (1H. d.
= 7/2. CH) e 8,26 (1H.
EXEMPLO 16
Cloridrato diidrato de 2'-(1-meti1-1H-indol-3-i1)-espiro (3 (S+), 4(R't')-1-azabiciclo/'2,2,l7heptano-3,5l (4'H)-oxazole)
2,1
a) Complexo 3(S+), 4(R+)-3-aminometi1-3-hl droxi-1-azabicic lo /2,2,1/heptano borano
A uma solução arrefecida subitamente de 1-azab ic i 1 o/~2,2 , l7heptan-3-ona (EP 0239309, Exemplo 24) (2,0 g, 18 mmoles) em água adicionou-se ácido clorídrico (2N, 9 ml, 18 mmoles) seguido por cianeto de sódio (0,88 g, mmoles) em água. A cianoidrina precipitada foi filtrada e seca sob vácuo (1,04 g). A uma suspensão de cianoidrina em tetraidrofurano (40 ml), sob azoto, adicionou-se borano (1,0M
em tetraidrofurano, 7,5 ml) com arrefecimento em banho gelado, seguido passada 1 hora por mais borano (1,0 M em tetraidrofurano, 15 ml, 15 mmoles). Depois de 16 horas em refluxo, arrefeceu-se a mistura de reacção e adicionou-se etanol (15 ml). Evaporação até secagem e cristalização a partir de etanol deram o composto em título (0,85 g), p.f. 147-9®C.
(360MHz. DMSO-d ) 1,60 (3H. bs. BH ) . 1,66-1,76 (1H, m. CHH), 2;13-2Z22 (1H. m. CHH), 2?40 (2H. dd. J = 11,4 e 3Λ4, CH ). 2;53 (1H. d. J = 13,0) e
2,65 (1H. d. J = 13z3. CH2) . 2;61 (1H. dd. J = 9.8 e 3;4. CHHN), 2/76-2z86 (3H. ra. CHHN e CH N). 2,86-2,96 (1H. ra. CHHN). 4;85 (1H, bs. OH).
b) Cloridrato hidrato de 2'-(1-meti1 -1H-indol-3-i1)-espiro (3(S+), 4(R+)-1-azabiciclo/'2,2,1_7heptano-3,5l(4lH)-oxazole 2,1
Aplicando o processo do Exemplo 11 (c), uma reacção de complexo 3(S+), 4(R+)-3-aminometi1-3-hidroxi-1-azabiciclo/2,2, Ijheptano borano (0,35 g, 2,24 mmoles) com cloridrato de metil (1-meti1 -1H-indol-3-i1)imidato deu o composto em título (0,47 g), p.f.215-79C. Encontrado:
C, 51,51; H, 6,36; N, 10,59; Cl, 18,98; C1yH1gNgO.2.1HC1.HgO necessita C, 51,83; H, 6,42; N, 10,67; Cl, 18,90%; çfH (360MHz, D20) 2,20-2,32 (1H, m) e 2,54-2,64 (1H, m, CH2), 3,34 (1H, d,
J - 4,0, CH), 3,48-3,76 e 3,84-3,94 (6H, cada m, três de CH2N), 3,95 (3H, s, NCHg), 4,17 (1H, d, J = 12,8) e 4,40 (1H, d, J = 12,8, CH2N), 7,45 (1H, t, J = 6,6, CH), 7,49 (1H, t,
-50J = 5,9, CH), 7,66 (1H, d, J = 8,2, CH), 7,98 (1H, d, J =
7,1, CH), 8,26 (1H, s, CH). m/z 281 (M+).
EXEMPLO 17
Iodeto hidrato de 2l-(1-metiI-1H-indol-3-il)espiro-/'1-ázabiciclo/2,2,27octano-3,5l(4lH)-oxazole7l-met iI o
Adicionou-se iodeto de metilo (35 ul) a uma solução de 2'(1-metil-1H-indol-3-il)espiro/lazabic iclo/2,2,27octano-3,5 1 (4 Ή)-oxazole_7, (0,15 g) em acetona, e manteve-se em agitação durante 30 minutos à temperatura ambiente. EVaporação até secagem deu o composto em títu lo na forma de sólido incolor (0,15 g) p.f. 198-200°C (dec). Encontrado: C, 49,99; H, 5,74; N, 9,07; cgH24H301’H2° nece£ sita C, 50,11; H, 5,75; N, 9,23%;
(360MHz
H + CH2) . 2.,40-2,46 CHH). 3Z11 (3H. s
D2O). 2,02-2,26 (3H. m. CHH (1H. m. CH). 2,46-2,58 (1H, ra,
N-CH3), 3,38-3,48 (1H. ra. CHHN),
| 3,48- | 3 . 62 t | (1H. | m. CHHN) | . 3,62-3,72 (2H. m. CH2), |
| 3 ,80 | (1H. | d. J | = 14,5. | CHHN), 3,89 (3H, S. NCH3). |
| 3,92 | (1H. | d. J | = 14,5. | CHH). 3,95 (1H. d. J = 14,4, |
| CHHN) | ' 4) | 2 3 (1H | . d. J = | 14,6. CHHN). 7,36 (1H. t, J = |
| 6,9. | CH) . | 7,43 | (1H. t. | J = 6,8. CH). 7,60 (1H. d. J = |
| 8,2. | CH) . | 7,96 4- | (1H. s. | CH), 8,0 (1H. d, J = 7,9, CH). |
| ra/z 310 (M ). | ||||
| EXEMPLO 18 |
Dicloridrato hidrato de /2 '-(benzo/b/tiofen-3-i1)-espiro(1 -51-
azab ic iclo/2,2,27octano-3t5l(4lH)-oxazole)
A) Cloridrato de meti1(benzo/b7tiofen-3-i1)imidato
Dissolveu-se benzo/b/tiofen-3-carbonitrilo (700 mg) em metanol seco (25 ml) e arrefeceu-se a solução resultante até 10QC sob atmosfera de azoto seco. Fizeram-se passar bolhas de cloreto de hidrogénio seco gasoso através da solução arrefecida subitamente durante 40 minutos, e a solução vermelha resultante ficou em repouso à temperat£ ra ambiente até ao dia seguinte. A separação do dissolvente sob pressão reduzida e recristalização a partir de metanol/ éter proporcionou o composto em título na forma de agulhas brancas (810 mg), p.f. 197-200»C. H (360MHz, DMSO-dg) 4,35 (3H, s, 0CH3), 7,53 (2H, m, H-5,6), 8,19 (2H, m, H-4, 7)
8,41 (1H, s, H-2); m/z 191(M+, 70%) 160(100), 133(30), 89(40)
b) Cloridrato de /2‘-(benzo/b/tiofen-3-i1)7espiro-(1-azabiciclo/~2,2,27octano-3,5'(4lH)-oxazole)
Adicionou-se 3-aminometi1-3-hídroxι-1-azabicic10/2,2,27-octano (420 mg) em metanol seco (50 ml) a uma solução de cloridrato de metil (benzo/b/ti0 fen-3-í1)imidato (500 mg) em metanol seco (50 ml), mantendo em agitação à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto seco. Aqueceu-se a mistura em refluxo até ao dia seguinte arrefeceu-se até à temperatura ambiente e separou-se 0 dis solvente sob pressão reduzida. Retomou-se 0 resíduo em ácido clorddrico 2N (50 ml), extraiu-se com diclorometano (6 χ 50 mi), basificou-se para pH 12(NH40H 0,88), extraiu-se com diclorometano (6 χ 50 ml), e secou-se 0 extracto orgânico final (mgSO^). A separação do issolvente sob pressão reduzida e cromatografia sobre gel de sílica (éter/hexano 1:4)
-52I
proporcionaram um óleo incolor (400 mg). Tratamento com cloreto de hidrogénio volátil saturado e recrista1ização a partir de metanol proporcionaram o composto em título na forma de agulhas brancas (270 mg), p.f. 167-70eC. Encontrado:
C, 49,62; H, 5,96; N, 6,80; C17H24 2H2°3 1CÍ2S necessita C, 49,90, H, 5,96; N, 6,84%;
ó (36OMHZ. DMSO-d ) 1.93 H 6 ' (3H.brm. ÇH2CH2N). 2,26 (1H. brm. ÇH2CH2N).
2,36 (1H. brm. ÇHCH2CH2N) 3,16-3,49 (2H. brm.
CH ÇH N). 4,12 (2H. d. J = 15r0Hz. C = N CH2). 4,29 (2H. d. J = 15,0Hz C = N - ÇH ). 7,52 (2H. m. H-5.6). 8.12 (1H. dd, J = 7,0. 1.0Hz. H-4),
8,59 (1H. dd. J = 7,0. 1,0Hz. H-7). 8,91 (1H. s.
H-2); m/z 298(M+. 25). 157(40). 139(30). 96(100).
82(60), 69(35).
EXEMPLO 19
Dicloridrato sesquiidrato de 21(1-propin-2-i1-1H-indol-3-i 1 ) espiro/'1-azabiciclo/'2,2,27octano-3,5l(4lH)-oxazole7
a) Complexo 2l-(1H-indol-3-il)espi ro/Ί-azab ic ic10-/2,2,27 oactano-3,5l(4'H)-oxazole7-borano
A uma solução de compiexo 3-aminometi1-3-hidroxi-1-azabicic1o/2,2,27octano-borano (10,0 g) em metanol (220 ml) adicionou-se gota a gota uma solução de cloridrato de metil (1H-indol-3-i1)imidato (10,9 g) em metanol (1000 ml). Manteve-se a mistura de reacção em agitação à temperatura ambiente durante 24 horas sob atmosfera de azo to, em seguida agitou-se a 50flC durante mais 12 horas. Dei 2
xou-se a mistura arrefecer e basificou-se com solução de hidróxido de amónio 0,88 M. Evaporou-$e a mistura até secagem, Purificou-se o resíduo por meio de cromatografia de coluna sobre sílica, eluindo com dic1orometano/metanol 9:1, para se obterem (14,2 g), p.f. 262-264sC.
(360ΜΗΖ. DMSO-dg) 1,1-1,7 (3H.
ε. BH ), 1,69-1,75 (3H. m) e 2,04 (1H, s.
CHp, 2,14-2,16 (1H. ra. CH) . 2,86-2,95 (2H. m) e 3,00-3,05 (2H, t. two N-CHp. 3,08-3,11 (1H. d. J = 14,2) e 3.12-3.17 (1H. d. J = 14,2. N-CH2). 3,80-3,84 (1H. d. J = 14,8) e 4,03-4,.07 (1H, d, J = 14,7. CHp. 7,18-7,25 (2H. m.dois CH) . 7,44 (1H. dd) e 7,9 (1H, d.dois CH). 8,04 (1H. d. CH). 11,69 (1H. s. NH); m/Z 281(M+ base livre , 20). 271(100%).
b) Dicloridrato sesquiidrato de 21(1-propin-2-i1 -1H-indol-3-il Jesplro/h-azabicíclo^AAyoctano-S.S1 (41H)-oxazole7
A uma solução do complexo borano mencionado acima (0,5 g) em tetraidrofurano (40 ml) sob atmosfera de azoto adicionou-se hidreto de sódio (0,09 g). Depois de manter em agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos, adicionou-se brometo de propargilo (0,16 ml). Depois de manter em agitação â temperatura ambiente durante 12 horas, evaporou-se a mistura até secagem. Dissolveu-se o resíduo em metanol e tratou-se com cloreto de hidrogénio metanólico. Depois de aquecer a 60fiC e manter a esta temperatura durante 24 horas, evaporou-se a mistura até secagem. Dissolveu-se o resíduo em água e lavou-se com diclorometano. Basificou-se a solução aquosa com solução de hidróxido de amónio 0,88M. Esta solução foi depois extraída com dicloro-
-54metano (3 χ 100 ml). Secaram-se os extractos orgânicos (MgSO^) e evaporaram-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o residuo em metanol e tratou-se com cloreto ue hidrogénio volãtii para dar o composto em título na forma de sólido cristalino incolor (0,22 g), p.f. 200-220*0. Encontrado: C, 57,26; H, 6,21;
N, 10,05; 020Η2N^O.2HC1.1.5H20 necessita de C,
27; H. 6,21; N. 10 02%; i - (360MHz. D O) ’ ' H 2
2^.09-2^28 (3H, m) , 2,50_2z52 (1H, m, dois CH2) , 2.74 (1H. tn. CH). 2,97-2^99 (1H. t. CH). 3,38-3,46 (2H, tn). 3,55-3,66 (2H. ra. dois N-CH ) . 3,83-3,87 (1H.
| dd). 4,09- | 4, 13 | (1H. d. | N-CHp. 4,19-4,23 (1H. d). |
| 4,48-4,51 | (1H. | d. CH2) | . 5,18-5,19 (2H. d. N-CHp, |
| 7 ? 45-7 , 55 | (2H. | tn. dois | CH). 7,76-7,78 (1H. dd). |
| 7,94-7,97 | (1H. | dd. dois | CH) e 8,54 (1H, s, CH); m/z |
319 (M+. 15).225 (100).
EXEMPLO 20
Dicloridrato diidrato de 2l(1-propen-2-il-1H-indol-3-il)espiro/~1-azabiciclo/2-2-£7octano-3l5l(4lH)-oxazole7
A uma solução de complexo 21 -(1H-indol-3-il )espiro-/l-azabiciclo£2.2.2_y-octano-3,5' (4 1 H)-oxazolejborano (0,5 g) em tetraidrofurano (40 ml) sob atmosfera de azoto, adicionou-se hidreto de sódio (suspensão a 55% em óleo, 0,99 g). Depois de manter em agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos, adicionou-se brometo de alilo (0,24 g). Depois de manter em agitação à temperatura ambiente durante 24 horas, evaporou-se a mistura até secagem. Dis-55solveu-se o resíduo em metanol e tratou-se com cloreto de hidrogénio metanólico. Depois de aquecer a 60°C durante 36 horas, evaporou-se a mistura até secagem. Dissolveu-se o resíduo em água e lavou-se com diclorometano. Basificou-se a solução aquosa com solução de hidróxido de amónio 0,88M. Esta solução foi extraída com diclorometano (3 x 100 ml). Secaram-se os extractos orgânicos (MgSO^) e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por meio de cromatografia de coluna sobre sílica, eluindo com diclorometano/metanol 9:1. Dissolveu-se o produto em metanol e tratou-se com cloreto de hidrogénio volátil, e evaporou-se. Recristalização a partir de propan-2-il deu o composto em título na forma de sólido cristalino branco (0,2 g),p.f. 215-217°C: Encontrado: C, 55,70; H, 6,54; N, 9,67; C2QH23NgO.2HCl.2H2O necessita de:
C. 55,87; H. 6,79; N. 9,76%; 6^ (360MHz,
DzO) 2,00-2,30 (3H. ra). 2,46-2,54 (1H. m.
CHp. 2,63 (1H. s. CH) , 3,38-3/44 (2H. m) .
3,54-3,62 (2H. m. dois CH2). 3,75-3,79 (1H. d).
4,00-4,04 (1H. d. CH2). 4,10-4,14 (1H. d, J = 13).
4,39-4,43 (1H. d. J = 13. CH2), 4,95-4,96 (2H. d.
CH2). 5,04-5,09 (1H. d). 5,26-5,29 (1H. d. CH2).
6,00-6,18 (1H. m. CH). 7,42-7,46 (2H. ra.dois CH).
7,64-7,66 (1H. d), 7,97-7,99 (1H. d.dois CH) θ 8,31 (1H. s. CH); m/z 329 (M+. 10%). 96 (100).
EXEMPLO 21
Cloridrato de Z2'-(5-aminó-l-metil-1H-indol-3-il)7espiro(1-azabiciclo/2.2.27octano-3,5l(4lH)-oxazole)
-56a) Complexo /21 -(5-amino-1-meti1-1H-indol-3-i1)7-espiro(1 -azabic ic 1 o/2.2.27octano-3,5 1 ( 4 ' H) - oxazolg ) -borano
Preparou-se uma suspensão de complexo /2 1 -(5-n itro-1-met i1 -indo 1 -1H-3-i1 )7espiro(1-azabiciclo/2.2.2/octano-3,5‘(41H)-oxazole) borano (500 mg) em acetato de etilo (50 ml) e hidrogenou-se sobre Pd/C a 10% (50 mg) durante 6 horas à pressão atmosférica. Filtrou-se o catalisador e separou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica, utilizando diclorometano/hidróxído de amónio 90/10/1 como eluente para proporcionar o composto em título (140 mg), p.f. 225-230°C;
ÓH (360MHz. CDC13) 1,81 (3H. brra. ÇH2CH2N).
2.14(1H, brra, ÇHCH CH N). 2,29 (1H, bera, —2CH2N)' 2;95-3;2 (6H· bctn» C^ÇH N). 3.76 (3H. s. N-CH ). 3;81 (1H, d. J = 14.4Hz. c=N-ÇH2), 4;16 (1H. d. J = 14,4Hz. C=N-CH2). 6,73 (1H. dd. J = 10,8Hz. H-6), 7,13 (1H. d, J = 10.8Hz.
H-7). 7,41 (1H. d. J = 1.0Hz. H-4). 7,50 (1H, s.
H-2); ra/z 325 (M+. 10). 311 (25). 185 (40), 93 (100). 75 (40).
b) Tricloridrato hidrato de /2 1 -(5-amino-1-meti1 -1H-indol-3-il)7espiro(1-azabiciclo/2.2.27octano-3,5'(4'H)-oxazole)
Dissolveu-se complexo 2'-(5-amino-1-met il-1H-indol-3-il)espiro/l-azabiciclo/2.2.27octano-3,5'(41H)-oxazole7borano (140 mg) em metanol (50 ml) previamente saturado com cloreto de hidrogénio gasoso. Aqueceu-se a solução resultante em refluxo durante uma hora, arrefeceu-se à temperatura ambiente e separou-se o dissolvente. Recris talizou-se o resíduo a partir de isopropanol para se obter o
composto em título (140 mg), p.f. 260eC (dec); Encontrado: C, 48,30; H, 6,26; N, 12,36;
^18^28^4^2 5^3 necessiãa de C, 48,38; H, 6,31;
N. 12,54%: i (360MHz, DO) 2.17 (3H. bm.
ÇH2CH2N). 2,50 (1H. bra. ÇH2CH2N). 2.73 (1H. bm. CHCH2CH2N). 3,45 (2H. bt, J = 9.5Hz.
CH Çl^N). 3,64 (2H. bt. J = 9.5Hz. C^CÍ^N) .
3,85 (1H. d. J = 12.0ΗΖ. C^CH.N) . 3,98 (3H. S.
N-ÇH ). 4. (1H. d. J = 12,0Hz. CH Çl^N) . 4;20 (1H, d. J = 10.0Hz, C=N-ÇH2). 4,50 (1H. d. J =
10.0Hz. C=N-ÇH2). 7,40 (1H. dd. J = 11,0. 1.0Hz,
H-6). 7,75 (1H. d. J = 11.0Hz, H-7). 7,90 (1H. d. J = 1,0Hz, H-4). 8,.41 (1H. s. H-2); ra/z 310 (M+. 100)
171 (30). 139 (50). 111 (10). 96 (80). 82 (35). 69 (20) .
EXEMPLO 22
Diclorldrato de Z~2'-(2-iodo-1-metil-1H-indol-3-il)7espiro(1-azabicicloZ'2.2.27octano-3,5l(4'H)-oxazole)
Adicionou-se t-butilítio (2 ml de uma solução em hexano a 1,7M) gota a gota a uma solução manti da em agitação de /21 -(1-meti1- 1H-indol-3-i1 )7espiro( 1-azabιοί c 1 o/2.2. 2joctano-3 , 5 1 ( 4 1 H)-oxazol e) (0,5 g, 1,7 mmoles) em tetraidrofurano (20 ini) a -788C sob atmosfera de azoto. Depoi de manter em agitação durante 1 hora a -78ÕC, adicionou-se uma solução de iodo (0,5 g em 10 ml TIF) gota a gota até a cor se manter. Deixou-se depois a mistura aquecer até à tempe
-58ratura ambiente, dilui-se com água (100 ml), extraiu-se com clorofórmio (2 x 100 ml) e secou-se (Na-^SO^). Separou-se o dissolvente sob pressão reduzida para sc obter um sólido quase branco (0,6 g). Este sólido foi depois purificado por meio de tratamento com uma solução de cloreto de hidrogénio em metanol (excesso) e evaporação. Recrista1ização a partir de metanol proporcionou um sólido cristalino branco (0,5 g); p.f. 188«C (dec). Encontrado: C, 40,77; H, 4,94; N, 7,92; ^18Η20Ν301 necessita de C, 40,50; H, 5,17; N,
7.,72%: ÓH (360MHz. DO) 2,1-2,3 (3H. m.
CH2CHH). 2,6 (1H. ra. CHH). 2,76 (1H. m. CH).
3,46-3,72 (4H. m. 2 X C^N)'. 3Λ 84 (3H. s. NMe),
3,93 (LH. d. J = 12Hz. CHHN), 4,.12 (1H. a. J = 12Hz. CHHN) 4,25 (1H. d. J = 13Hz. CHHN). 4,52 (1H. d, J = 13Hz. CHHN). 7,4-7,47 (2H. ra. H-5. H-6). 7,61 (1H. d.
J = 7Hz. H-7). 7.81 (1H. d. J = 7Hz. H-4); m/z (M+. base livre 30%). 295(20). 139(75). 96(100).
EXEMPLO 23
Cloridrato de /2 1 - (1 H-indazo 1-3-i 1 )7esp i ro( 1-azab i c ic 1 o/2.2.27 octano, 3,51(41H)-oxazole)
Passou-se cloreto de hidrogénio anidro através de uma solução de indazole-3-carbonitri1 o (2,3 g) em metanol, anidro (50 ml) durante uma hora. Em seguida separou-se o dissolvente sob pressão reduzida e redissolveu-se o resíduo em metanol anidro (50 ml). Adicionou-se uma solução de 3-aminometi1-3-hidroxi- 1-azabicic1o/2.2.2yoctano (3,51 g)
-59em metanol anidro (50 ml) durante um período de tempo de uma hora. Em seguida aqueceu-se a solução em refluxo durante 18 horas, arrefeceu-se para a temperatura ambiente e evaporou-se até secagem. Retomou-se o resíduo em ácido clorídrico 2N (100 ml), extraiu-se com diclorometano (4 x 100 ml), basificou-se para pH 12 com solução de hidróxido de amónio 0,88, e extraiu-se com diclorometano (6 x 100 ml). Os extractos orgânicos finais foram lavados com éter (100 mi), secos (MgSO^) e separou-se o dissolvente para se obter um sólido branco. Tratamento com excesso de cloreto de hidrogénio volátil e recristalização a partir de etanol deram o composto em título (950 mg), p.f. 187-1898C. Encontrado: C, 52,73; H, 6,04; N, 14,86; C C16H20N40C12 * I/íH20. necessita C, 52,72; H, 6,16; N, 14,63%;
ÓH (360MHz. DMSO) 1,95 (3H. bra, ÇH CH N),
2.36 (1H. bltt, ÇH^CH^N), 2,54 (1H. bm.
ÇHCH2CH2N), 3,24 (3H. bm. C^ÇH N), 3.41 (3H. bra, C^ÇHN). 4,22 (1H. d. J = 14.4Hz.
C=N-ÇH2.). 4,39 (1H, d. J = 14.4Hz. C=N-CH2).
7,40 (1H. d. J = 7,2Hz. H-6). 7,52 (1H. t. J = 7,2Hz, H-5). 7,71 (1H. d. J = 7,2Hz. H-6). 8,15 (1H. d. J =
7,2Hz, H-7). 8,85 (1H. bs. H-l); m/z 282 (M+, 40). 145 (20). 121 (15). 108 (10). 97 (80). 96 (100). 82 (50). 69 (30).
EXEMPLO 24
Dicloridrato diidrato de 2'-(1-eti1 - 1H-indol-3-i1)espiro/Ί '- 1 ' 1 —- ·— “ ' ——- q ' 1 — ... ... - .. —. - - -a z a bic i ç 1 o/2.2.2Joct ano-3,5 1 (4 ' H)-oxazo 1 ej
-60A uma solução de complexo 2f-(1H-indol-3-il)espiro7l-azabiciclo/“2.2.27-octano-3,5'(4'H)-oxazole7borano (1,0 g, 3,4 mmoles) em tetraidrofurano (40 mi) sob atmosfera de azoto, adicionou-se nidreto de sódio (suspensão a 55% em óleo, 0,18 g). Depois de manter em agitação à temperatura ambiente durante 45 minutos, adicionou-se iodeto de etilo (0,64 g). Depois de manter em agitação â temperatura ambiente durante 8 horas, evaporou-se a mistura até secagem. Dissolveu-se o resíduo em metanol e tratou-se com cloreto de hidrogénio metanólico. Depois de aquecer atê 608C, evaporou-se a mistura. Dissolveu-se o resíduo em ãgua e lavou-se com dic1orometano. A soiução aquosa foi basificada com hidróxido de amónio 0,88M. Esta solução foi depois extraída com diclorometano (3 x 100 ml). Secaram-se os extractos orgânicos (MgS04) e evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em metanol e tratou-se com cloreto de hidrogénio volãtil e éter para se obter um sólido castanho. Dissolveu-se o sólido no mínimo de propan-2-ol quente e manteve-se em agitação com carvão vegetal. Filtrou-se a solução e deixou-se arrefecer para se obter o composto em título na forma de sólido cristalino creme (0,24 g), p.f. 1941 96CC;
(360MHz. D2O) 1,51-1,55 (3H. t, J = 7.3. CH3)· 2,08-2,27 (3H. tn) . 2,78 (1H, ε. dois CH2) . 2.53 (1H. ra, CH). 3,44-3,46 (2H, t). 3,61-3,66 (2H. m. dois
CH ), 3,86-3^90 (1H. d. J = 15.1Hz). 4,12-4,16 (1H.
d, J = 15.1Hz, CH2), 4,21-4,25 (1H. d. J = 11,9Hz).
450-4,53 (1H. d, J = 11,9Hz. CH ) . 4;36-4,42 (2H. q. J = 7.3Hz. CHy); ra/z 309 (M ).
-61'—Λ
EXEMPLO 25
a) Complexo 2l-(5-nitro-1-metil-1H-indol-3-il)-7espiro-(1-azabiciclo/2.2.27octano-3,5l(4'H))-oxazoIe)-borano
Preparou-se uma suspensão de complexo 2'-(5_nitro-1H-indol-3-il)-7espiro(1-azabicicl o/2.2.27octano-3,5(41H)-oxazole) borano (3 g) em tetraidrofurano seco (80 ml) sob atmosfera de azoto seco. Adicionou-se hidreto de sódio (211 mg de dispersão em óleo a 55%) e manteve-se a solução em agitação até cessar a libertação de hidrogénio. Adicionou-se iodeto de metilo (1,25 g) gota a gota durante um período de tempo de 10 minutos, e agitou-se a mistura resultante durante 4 horas à temperatura ambiente. 0 precipitado- amarelo brilhante foi filtrado e recristalizado a partir de etanol absoluto para proporcionar o compostos ém título (2,5 g), p.f. 195-2008C;
éH (360MHz. DMSO-d ) 1,76 (4H. brra. CH CH N). 2,07 6 2 2 (1H. brm. ÇHCH CH^) , 2,9-3,.1 (4H. bem
CH CH ). 3,6 (2H. brra. CH CH N). 3.89 (1H. d.
J = 15,4Hz. ÇH2-C-O), 3,92 (3H, s. N-CH ), 4,10 (1H. d. J = 15,4Hz. CH^-C-O). 7,76 (1H. d. J =
11.6Hz. H-7), 8,14 (1H. dd. J = 11,6. 1,0Hz. H-6).
8,21 (1H. S. H-2). 8,96 (1H. d. J = 1,0Hz, H-4); ra/Z (M+. 00¾ base livre 340 (80). 310 (30). 250 (15).
191 (30). 154 (95), 132 (20). 96 (100), 82 (40).
b) Tetracloridrato de 21 -(5-nitro-1-meti1 -1H-indol-3-i1 )-/espirod-azabiciclo/l·.2.27 octano-3,5'(4'H)-oxazole
Preparou-se uma suspensão de complexo 2*-(5-nitro-1-meti1-1H-indol-3-il)-7espiro(1-azabicicl o
-62/2.2.27octano-3,51(41H)-oxazole borano (250 mg) em metanol absoluto saturado com HC1 gasoso, mantendo agitação vigorosa. Aqueceu-se a solução até 55aC durante 3 horas, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e separou-se o dissolvente sob pre£ são reduzida. Recristalízou-se o residuo a partir de etanol absoluto pra se obter o composto em título (100 mg), p.f. 245-250aC: Encontrado: C, 44,76; H, 5,16; N, 11,54;
C18H24N4°3C14 necessita de C>
H, 4.98; N, 11,52%; óti (360MHz, DO) 2,10 (3H. bem, ÇH2CH2N), 2,51 (1H. bem, ÇH CH N), 2,75 (1H. bem, ÇHCH2CH2N), 3,46 (2H. brm,
CH2ÇH2N), 3,64 (2H, brm. CH2ÇH2N). 3,85 (2H, d. J = 14.4Hz, R2CCH2N). 3,97 (3H, s, N-CH ),
4,12 (2H. d. J = 14Λ4Ηζ, í^C-ÇI^-N). 4,23 (2H. d.
J = 10,8Hz, C=N-ÇH2). 4,78 (2H. d. J = 10,8Hz,
C=N-ÇH2), 7,63 (1H. d. J = 7,2Hz. H-7). 8,16 (1H, dd. J = 7,2, 1,0Hz. H-6), 8;44 (1H. s, H-2). 8,6 (1H, d. J = 1,0Hz, H-4); m/z (M+. 50%. base livre , 340 (50). 310 (10). 203 (10). 157 (15). 139 (50), 96 (100), 82 (45).
EXEMPLO 26
Tricloridrato de ' /*2 ' - (5-met oxi -1 -met il-1H-indole-3-il ) -7esp iro(1-azabiciclof2.2.27octano-3,5'(4'H)-oxazole)
a) 5-Metoxi-1H-indole-3-carboxilato
-53Adicionou-se anidrido trifluoroacético (15 ml) a uma solução arrefecida subitamente (0fl) de
5-metoxi-1H-índole (10 g) em dimetilformamida seca (200 ml) sob uma atmosfera de N2 seco. Deixou-se a solução aquecer até à temperatura ambiente até ao dia seguinte, despejou-se em água (500 ml), e filtrou-se o sólido cor de rosa. Este voltou a ser suspenso em água (300 ml), adicionou-se hidróxido de sódio (30 g) e aqueceu-se a solução em refluxo durante 3 horas. Seguidamente a solução foi arrefecida para 10BC, neutralizada para pH 2 com HC1 conc, o sólido foi isolado por filtração e seco em vácuo para dar o composto em título (4,4 g), p.f.
215-220cC;
| áH | (360 MHz. DMSO-d ) D | 3,78 | (3H, | |
| s. OÇH3). | 6,81 (IH. | dd. J = 5,0. 1.0Hz | .. H- | 6) . 7,35 |
| (IH. d. J | = 5,0Hz. | H-7). 7,49 (IH, d. | J = | 1ZOHZ, |
| H-4). 7,93 | (IH. s. | H-2); m/z 191 (M+, | 70) , | 147 |
| (80). 104 | (1OO), 77 | (40) . |
b) 5-Metoxi-1H-indole-3-carboxamida
Adicionou-se cloreto de oxalilo (3,0 g) gota a gota a uma solução mantida em agitação de 5-metoxi-1H-indole-3-carboxi1 ato (4,4 g) em tetraidrofurano sob uma atmosfera de N2 seco. A solução foi mantida em agitação à temperatura ambiente até ao dia seguinte, separou-se o dissolvente sob pressão reduzida e redissolveu-se o resíduo em 1 , 2-dic1oroetano seco. Fez-se passar amoníaco através da solução durante 1,5 horas, e agitou-se a solução durante mais 3 horas à temperatura ambiente. Em seguida filtrou-se a solução para se obter o composto em título na forma de pó vermelho pálido (5,1 g), p.f. 260aC (dec);
-64áH (360MHz. DMSO-dg)
3,76 (3H. s. OÇH/. 6,75 (1H. dd. J = 6,5. 1,0Hz. H-6), 7,30 (1H. d. J = 6r5Hz, H-7), 7,.49 (1H. d, J = 1,0Hz. H-4). 8,15 (1H. s. H-2) m/z 190(M+, 100), 147(30). 91(55).
c) 5-Metoxi-1H-indole-3-carbonitrilo
Tratou-se 5-metoxí-1H-indole-3-carboxamida (6,1 g) com POC13 em refluxo (65 ml) durante 10 minutos. Separou-se o excesso de POCl^ sob vácuo forte (0,1 mm Hg) e o resíduo foi subitamente arrefecido com água/0,88 NH^OH 1:1 (100 ml). A solução resultante foi extraída com CHCl^ (4 x 100 ml), tratada com carvão vegetal (10 g), seca (MgSO/, filtrada e o dissolvente foi separado para se obter um sólido castanho. Recristalização a partir de hexano proporcionou o composto em título na forma de agulhas castanho pálido (3,3 g), p.f. 147®C;
(360MHz
6/0 (1H. dd, J = 1,0Hz. H-4). 7,36 s, H-2).
CDCl/ 3,86 (3H. s, OÇH3),
7,5. 1,0Hz, H-6). 7,13 (1H, d. J (1H. d. J = 7,5Hz. H-7). 7/7 (1H.
d) 5-Metox1-1-metil-1H-indole-3-carbonltrilo
Tratou-se uma solução de 5-metoxi-1H-indole-3-carbonitrilo (550 mg) em tetraidrofurano seco (50 ml) com NaH (152 mg de uma dispersão em óleo a 55%). A so-65--------lução foi mantida em agitação sob uma atmosfera de azoto seco até cessar a libertação de hidrogénio. Adicionou-se depois iodeto de metilo (0,45 mg) e deixou-se a mistura de reacção em repouso à temperatura ambiente durante uma hora. Em seguida separou-se o dissolvente sob pressão reduzida e retomou-se o resíduo em diclorometano (50 ml), lavou-se com água (2 x 25 ml), secou-se (MgSO^), filtrou-se e evaporou-se até secagem sob pressão reduzida. Recrista 1 izou-se o resíduo a partir de etanol absoluto para dar o composto em título na forma de prismas brancos (480 mg); p.f. 105-108QC;
ÓH (360MHz.
CDC13) 3,84 (3H. s. OÇH3). 3,87 (3H. s. NÇH ),
6,98 (1H. dd. J = 7,5, 1,0Hz. H-6), 7A 12 (1H. d. J =
1,0Hz, H-4). 7,31 (1H. d. J = 7,5Hz, H-7). 7,61 (1H. s. H-2); ra/z 186 (M+ 100). 171 (90). 143 (80). 116 (20), 101 (15). 89 (15).
e) Cloridrato de metil (5-metoxi- 1-meti1 - 1H-indo1 -3-i1)imidato
Passou-se cloreto de hidrogénio gasoso anidro através de uma solução de 5-metoxi- 1-meti1 - 1H-indole-3-carbonitrilo (100 mg) em metanol seco (50 ml) durante 1,5 horas. Arrefeceu-se a solução até 0?C e filtrou-se para dar o composto em título na forma de agulhas cor de rosa (260 mg ) , p.f. 220?C (dec ) ;
áH (360MHz. CDC13) 3,79 (3H.
S. NCH3 ) . 3,89 (6H. S. 2 X OCH3) . 6,.93 (1H, dd. J
7,5. 1,0Hz. H-6), 7,22 (1H, d. J = 7z5Hz. H-7).
7,65 (1H. d. J = 1,0Hz. H-4).7,70 (1H. s. H-2); ra/z 219 (M +1. 100). 188 (60). 145 (20). 117 (10).
-66f) Complexo /2 1 -(5-metoxi- 1-metil-1H-indol-3-il)-7espiro(1-azabicicIo/2.2.27octano-3 >5‘(4lH)-oxazole borano
Adicionou-se complexo 3-aminometi 1-3-hidroxi-1-azabicic 1 o/2.2.27octano borano (262 mg) em metanol seco (50 ml) durante 30 minutos a uma solução mantida em agitação de cloridrato de metil (5-metoxi-1-metii-1H-indol-3-il)imida (260 mg) em metanol seco (100 ml) sob uma atmosfera de azoto seco. Aqueceu-se a mistura em refluxo durante 6 horas, arrefeceu-se até à temperatura ambiente, separou-se o dissolvente sob pressão reduzida e cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando metanol a 4%/diclorometano para se obter o composto em título na forma de sólido branco (260 mg), p.f. 1989C; £ H
| (CDC13) 1,77 (3H. bem, ÇH2CH2N). 2,15 (1H, brm. ÇHCHCHN), 2Z26 (1H. brm. CHCH N). 2,98 |
| (2H. brm. CH2ÇH2N). 3,08 (1H. d. J = 14,0Hz. |
| CH-C-ÇHN). 3r13 (2H. bem. CH CH N). 3.39 (1H. |
| d. J = 14,0Hz. CH-C-ÇH2N), 3.81 (3H. s. OÇH3). |
| 3,85 (1H. d. J = 13.5Hz. C=N-CH2), 3,89 (3H. s. |
| NCH3). 4,17 (1H. d. J = 13,5Hz. C=N-CH2), 6,95 |
| (1H. dd. J = 7,0. 1,0Hz. H-6). 7,24 (1H. d. J = |
| 7,0Hz, H-7). 7Γ55 (1H. s, H-2). 7,61 (1H. d. J |
| 1,0Hz, H-4); ra/z (M+ base livre , 25%;) 325 (20) |
| (30. 139 (15). 83 (100). |
g) Tricloridrato de /^'-(S-metoxi-l-fnetil-IH-indol-S-iQ-yespiro(1-azabicicloZ~2.2.27octano-3,5l(4lH)-oxazole
Dissolveu-se complexo /*2-(5-metoxi-1-meti l-1H-índol-3-i 1 )-7espiro( 1-azabiciclo/2.2.27octano-3 ' ,5 1 (4 Ή)-oxazole) borano (260 mg) em metanol (50 ml) satu-67-
rado previamente com HC1 gasoso. Aqueceu-se a solução até 55°C durante 4 horas, arrefeceu-se atã à temperatura ambiente e separou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Recristalizou-se o resíduo a partir de etanol seco para se obter o composto em título na forma de agulhas brancas (210 mg), p.f. 210-214°C. Encontrado: C, 49,67; H, 6,46; N, 9,39;
C19H26N3°2C13‘2'5H2° necessí‘ta c>
49,46; H, 62 2; N, 9,12%: <$Η (360MHz. D^)
2|09 (4H. bem. CHÇH2CH2N). 2λ71 (1H, brm.
ÇHCH2CH2N). 3,58 (4H, brm, Cl^ÇH N) , 3,,87 (1H. d, J = 11.0Hz. CH-C-CH2N). 3,91 (6H. s.
OCH3. NÇH ). 4,06 (1H. d. J = 11,0Hz,
CH-C-ÇH2N), 4f 15 (1H. d. J = 13,0Hz, C^N-ÇHp.
4t45 (1H. d. J = 13.0Hz. C=N-CH2). 7,14 (1H. dd. J = 7,0, 1,0Hz. H-6). 7,35 (1H. d, J = 1,0Hz, H-4).
7,56 (1H. d. J = 7,0Hz. H-7). 8,26 (1H. s. H-2); m/z 325 (M+. 40). 188 (30). 139 (40). 96 (100).
EXEMPLO 27
Cloridrato de /~2l-(5-hidroxi-1-metil-1H-indol-3-il)-7-espiro(1-azabiciclo72.2.27octano-1H-3,5l(4lH)-oxazole a ) [2 1 - (5-Metox i-1-metil-1H-indol-3-iI)-.7espiro-(1-azabiciclo /7.2.27octano-3,5‘(4lH)-oxazole)
Dissolveu-se complexo /2'-(5-metoxi-1-metil-1H-indol-3-i1)-7espiro(1-azabiciclo72.2.2/octano)-
-683,51(41H)-oxazole borano (1,9 g) em metanol (100 ml) saturado previamente com cloreto de hidrogénio gasoso. Aqueceu-se a solução até 55CC e manteve-se nesta temperatura durante 3 horas, arrefeceu-se até â temperatura ambiente e retomou-se o resíduo em ãgua (50 ml). Basificou-se a solução aquosa com NH^OH 0,88 para pH 11, extraiu-se com diclorometano (4 x 50 ml), e secou-se (MgSO^); separou-se depois o dissolvente sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia sobre gel de sílica utilizando diclorometano/metanol (99:1) como eluente proporcionou o composto em título na forma de um óleo incolor (1,1 g);^H (360MHz. CDCip 1?54 (1H brm. CH2CH2N^· 1,.60 (2H bera. ÇH2CH2N) 1,68 (1H. brm. ÇHCH^H^),
2f21 (1H. brm. ÇH2CH2N) 2,84 (2H. brm.
CH2ÇH2N). 2,84 (1H. d. J = 10f8Hz CH-C-Çl^N).
3,1 (2H, brm. CH2ÇH2N). 3,3 (1H. d. J = 10,8Hz
CH-C-ÇH2N) 3,70 (1H. d. J = 14,5Hz C = N ).
79 (3H, s, OCH^). 3.89 (3H. Ξ, NCH^) 4,17 (1H, d, J = 14,5Hz C = N CH2). 6^92 (1H. dd. J = 10,
10Hz. H-6), 7,21 (1H, d, J = 10Hz. H-7). 7,57 (1H, s, H-2), 7,66 (1H, d, J = 10Hz H-4); ra/z 325 (M+,
60%), 188(25). 139(60). 96(100). 82(50).
b) Tricloridrato hidrato de /^'-(S-hidroxi-l-metil-IH-indol-3-il)-7espiro(1-azabiciclo/'2.2.27octano-3,5l(4lH)-oxazole)
Dissolveu-se Z2 1 - (5-metox i -1 -metil-1H-indol-3-il )-7espiro-(1-azabiciclo/'2.2.27octano-3,5l (4’ H)oxazole) (160 mg) em diclorometano seco (50 ml) e arrefeceu-se até -/8aC sob uma atmosfera de azoto seco. Adicionou-se tribrometo de boro (0,63 g) e deixou-se a solução resultante aquecer até à temperatura ambiente durante 3 horas. Arrefeceu-se depois subitamente a reacção com gelo esmagado (10 g),
-69basificou-se para prl 7,5 com NH^OH 0,88, extraiu-se com diciorometano (2 x 100 ml) e secaram-se os extractos orgânicos ( (MgSO^). Filtração e separação do dissolvente sob pressão reduzida proporcionaram uma goma amarela. Tratamento com excesso de cloreto de hidrogénio volátil, filtração e recrista1ização do sólido recuperado deram o composto em título na forma de agulhas brancas (120 mg); p.f. 215-22O5C (dec). Encontrado: C, 50,99; H, 6,06; N, 9,50; C1θΗ21N302.3HC1
0,3H20 necessita :
C, 50,73; H, 5,81; N, 9,.86 ÓH
| (360MHz. D2O) 2,21 (3H. | britt, ÇH CH N). 2Z48 | |
| (1H. bem, ÇH2CH2N). 2,72 | ( bem | CH CH CH N) -2 2 2 |
| 3,45 (2H. brra. CH^CH N) . | 3r 65 | (2H, bem, |
| CH2ÇH2N). 3,84 (1H. J = | 14,0Hz. CH-C-CH N). | |
| 3,90 (3H. s. NÇH ) . 4,10 | (1H. | d. J = 14,0Hz. |
| CH-C-ÇH2N) 4,18 (1H. d. | J = | 14,5Hz, C = N-CH2) |
| 4,45 (1H. d. J = 14,5Hz | :. C = | N-ÇH2) 7,02 (1H. |
| = 10. 10Hz. H-6). 7,29 | (1H, | d. J = 10HZ H-4). |
| (1H. d. J = 10Hz. H-7). | 8,24 | (1H. s, H-2); m/z |
311(M+. base livre . 40%). 174(20). 156(25). 139(40). 96(100). 82(60).
EXEMPLO 28
Cloridrato hidrato de /^'-(I.S-dimetil-IH-indol-S-il/Zespiro(1 - azabiciclo/2.2.27octano-3,5' (4'H)-oxazole 2,1
a) Cloridrato de metil (1,5-dimeti1-1H-indol-3-i1) imidato
-70Fizeram-se passar bolhas de cloreto de hidrogénio gasoso seco através de uma solução em água arrefecida de 1,5-dimeti1 - 1 Η-1ndo1e-3-ηitri1 o (0,3 g, 1,8 mmoles) em metanol (30 ml) até a solução ficar saturada. Depois de repouso durante 3 dias, evaporação até secagem e trituração com éter, obteve-se o composto em título na forma de cristais incolores (0,38 g); p.f. 123-130õC;
(360MHz.
n
DMSO-d ), 2.45 (3H. s. CH ). 3Γ91 (3H. ε.
3
N-CH3). 4,30 (3H. S. OCH3). 7,21 (1H. d. J = 8,4.
CH). 7,55 (1H. d, J = Q,4. CH). 7r74 (1H. s. CH),
8,76 (1H. ε, CH). 10,28 (1H. ε. NH). Llf 16 (1H, ε,
NH); m/z 202 M+.
b) Cloridrato hidrato de /2'-1,5-dimeti1-1H-indol-3-i1)-7espi ro(1-azabicicloZ'2.2.27octano-3,5'(4lH)-oxazole) 2,1
Adicionou-se uma solução de clori drato de metil (1,5-dimeti1 - 1H-indol-3-i1) imidato (0,37 g, 1,55 mmoles) em metanol (30 ml) a uma solução de complexo 3-aminometil-3-hidroxi-1-azabiciclo/2.2.27octano borano (0,29 g, 1,70 mmoles) em metanol (15 ml). Depois de aquecer em refluxo durante 24 horas, adicionou-se cloreto de hidrogénio metanólico (30 ml) e aqueceu-se a mistura de reacção sob refluxo durante 3 horas. Depois de evaporação, dissolveu-se o resíduo em água e lavou-se com diclorometano. 8asificou-se a fase aquosa com hidróxido de amónio e extraiu-se com diclorometano (3 x 100 ml). Lavaram-se os extractos combinados (H20) secaram-se (MgSO^) e evaporaram-se os dissolventes. Dissolveu -se o resíduo em etanol e tratou-se com cloreto de hidrógénio volátil para se obter o composto em titulo (0,35 g), p.f. 242
-71-3fiC. Encontrado: C, 56,47; H, 6,68; N, 10,35; Cl, 18,53;
C19H23N3°·2·1HC1-H2° necessita de C, 56,49; H, 6,76; N. 10,40; Cl. 18,53%;
(360MHz. D2O) 2,02-2,32 (3H. ra. 1 of CH2 and CH ). 2,44-2,58 (4H. m. CHH and CH ) .
2,72-2,78 (1H. ra. CH). 3,42-3,52 (2H. m. CH ). 3,56-3,74 (2H. ra. CH2). 3,87 (1H. d. J = 15,1.
CHHN), 3f94 (3H. S. NCH3). 4,11 (1H. d. J = 15,1. CHHN). 4,21 (1H. d. J = 12. CHHN), 4,50 (1H, d, J = 12, CHHN). 7,36 (1H. d. J = 8,4. CH). 7,57 (1H, d. J = 8,5. CH). 7,68 (1H. S.CH). 8,35 (1H, s, CH); ra/z
309 M+.
EXEMPLO 29
Cloridrato 2,1 hidrato 1,5 de Z'2'-(1>7-dimetil-1H-indol-3-il7--Zespiro(1-azablciclo/2.2.27octano-3,5l(4lH)-oxazole)
a) Cloridrato de metil (1,7-dimeti1 -1H-indol-3-i1) imidato
Aplicando o processo de 28a, fez-se reagir 1,7-dimeti1 -1H-indole-3-ηitri1 o (0,75 g, 4,4 mmoles) para se obter o composto em título (0,76 g), p.f. 205-72C; H (360MHz, DMS0-d6), 2,75 (3H, s, CH3), 4,17 (3H, s, NCH3), 4,27 (3H, s, 0CH3), 7,07 (1H, d, J = 7,2, CH), 7,17 (1H, t, J = 7,5, CH), 7,77 (1H, d, J = 8,1, CH), 8,66 (1H, s, CH); m/z 202 M+.
b) Cloridrato 2,1 hidrato 1.5 de 72!(1,7-(1ίΓηβΐί1-1Η-ίηΰο1-3-iI)-_7espiro(1-azabiciclo/.'2-2.2yoctano-3,5t(4'H) oxazole)
Aplicando o processo de 28b, fizeram-se reagir cloridrato de metil (1 , 7-dimeti1 -1H-indol-3-iljimidato (0,24 g, 1,0 mmoles) e complexo 2-aminometii-3-hidroxi-1-azabiciclo/2.2.27octano borano (0,19 g, 1,1 mmoles) para se obter o composto em título (0,18 g), p.f. 204-6®C. Encontrado: C, 55,33; H, 6,81; N, 10,20; Cl 17,88;
Cι9H23N3O.2.1 HC1.1.5H2O necessita de:
C. 55.26; H. 6.86; N. 10,17; Cl. 18,03; 4 (360MHz.
D2O) 1, 98-2,28 ( 3H. m. CHH e CH2) - 2,44-2,.54 (1H. ra. CHH). 2,.66-2,72 (1H. ra, CH) . 2,.78 (3H. 6.
CH3). 3,38-3,46 (2H. ra. CH N). 3,52-3z68 (2H. m,
CH2N). 3,81 (1H. d. J = 15, CHHN). 4,06 (1H. d. J =
15. CHHN). 4,15 (1H. d. J = 12,4. CHHN). 4,18 (3H. S.
NCH3), 4,43 (1H, d. J = 12,4. CHHN), 7,19 (1H. d, J = 7,3, CH). 7,29 (1H. t. J = 7.8. CH). 7,76 (1H, d. J = 7,9. CH). 8Z22 (1H. s. CH); m/z 309 (. base livre).
EXEMPLO 30
Dicloridrato hidrato de £2 ' - (1-met i 1 -1 H-indol-3-i 1)-7espiro(8-azabicicloZ3.2. l/octano-3,5' - (4 ‘ H) - oxazole)
Sacudiu-se dicloridrato diidrato de /8-benzi 1-2'-(1-met i1 -1H-indo 1-3-i1) -7espi ro(8-azabic iclo-73-
/3.2. l7octano-3,5 ' - (4 1 Η)-oxazole ) (0,095 g, 0,2 mmoles) em metanol com paládio a 10% sobre carbono sob atmosfera de hi2 drogénio a 3,16 kg/cm (45 psi) durante 6 horas. Filtrou-se o catalisador e evaporou-se o metanol. Cristalizou-se o resíduo a partir de metanol/éter para se obter o composto em título (0,035 g), p.f. 196-8*0;
(360MHz.
ri
DO). 2,16-2,30 (4H. m. dois of CH2). 2,60 (2H. d.
J = 12,5. CH ). 2,68 (2H. dd. J = 15,.1. 3,3.
CHz). 3r95 (3H. s. NCH3). 4,34-4λ40 (4H. ra, 2x CH and CH2N). 7,44 (1H. dt. J = 7,2. VI. CH) . 7,49 (1H. dt. J = 7,2. 1,3. CH). 7,66 (1H. dd. J = 7,5. 1,4. CH). 7,98 (1H. dd. J = 7,1. 1,5. CH). 8,26 (1H. s. CH) ; m/z 295 (M+. base livre ).
EXEMPLO 31
Preparação de Comprimidos
Preparam-se da maneira descrita abaixo comprimidos que contêm 1,0, 2,0, 25,0, 26,0, 50,0, e 100,0 mg, respectivamente, dos compostos seguintes:
/2 1 - (1-Met il-1H-indol-3-il)-7espiro(1-azabiciclo/2.2.27octano-3,5'(41H)-oxazole) /8-Meti1-21 -(1-met il-1H-indol-3-il)-7espiro(8-azabiciclo/3.2.l7octano-3,5'(4'H)-oxazole) .-/0,-
£2'-(5-Fliioro-1 -met il-1H-indol-3-il)/7espiro(1-azabiciclo/7,2,27octano-3,5'(4'H)-oxazole) [2 1 - (1 Η- I n d o 1 - 3 - i 1) -J e s p i r o (1 - a z a b i c i c 1 o[2.2.27octano-3,5'(4 Ή)-oxazole ) f2'-(1-Metil-1H-indol-3-il)-espiro(1-azabiciclo£3.3.l7nonano-4,5'(4 Ή)-oxazole) £2 '-(1-Ciclopropi Imet il-1H-indol-3-il)->èspiro(1-azabiciclof2.2.27octano-3,5,(4'H)-oxazole) [2.1 - (1 - Met il-1H-indol-3-il)-7espiro(1-azabiciclo/2.2.l7heptano-3,51(4'H)-oxazole)
QUADRO PARA DOSES QUE CONTEM DESDE 1-25 MG DO COMPOSTO ACTIVO
Quant idade-mg
| Composto activo | 1,0 | 2,0 | 25,0 |
| Celulose microcristalina | 49,25 | 48,75 | 37,25 |
| Amido de milho alimentar modificado | 49,25 | 48,75 | 37,25 |
| Estearato de magnésio | 0,50 | 0,50 | 0,50 |
-75QUADRO PARA DOSES QUE CONTEM DESDE 26-100 MG DO COMPOSTO ACTIVO
Quant idade-mg
| Composto | activo | 26,0 | 50,0 | 100,0 |
| Celulose | microcristalina | 52,0 | 100,0 | 200,0 |
| Amido de milho alimentar mod i f i cado | 2,21 | 4,25 | 8,5 | |
| Estearato | de magnésio | 0,39 | 0,75 | 1,5 |
Misturam-se todo o composto activo, lactose e uma porção de amido de milho, seguindo-se granu lação até se obter uma massa de amido de milho a 10%. A grani£ lação resultante é peneirada, seca e lotada com o restante do amido de milho e o estearato de magnésio. Em seguida, a grani£ lação resultante é comprimida em pastilhas que contêm 1,0 mg, 2,0 mg, 25,0 mg, 26,0 mg, 50,0 mg, e 100,0 mg de ingrediente activo por comprimido.
Claims (7)
- REIYINDICAÇOES:1«.de um composto que tem a fórmula -medicamento:Processo para a preparação ou de um seu sal ou pró- (i) na qual a linha tracejada representa uma ligação química opcio nai numa das duas posições possíveis;A representa um grupo que tem a fórmula II:(ii) na qual representa hidrogénio, hidroxi, alquilo ci_g, alcenilo C2_6, alquinilo C2_g, alcoxi C^g, benziloxi, hidroxialquilo C. fi, halogêneo, amino, ciano, nitro, -CONR^R7 ou -S02NR R' , em que R e R' representa independentemente hidro--77génio, alquilo (/_6, alcenilo C2_g ou alquinilo C2_g;?R representa hidrogénio, halogêneo, alquilo alcoxi /_5 ou alquil C1_g-carbonilo;II IIV representa azoto, -CH ou -C-; e1 QW representa oxigénio, enxofre ou -NR , em queQR representa hidrogénio, alquilo /_g, alcenilo C2_g ou alqui nilo C2_g;dois de X, Y e Z são iguais ou diferentes e cada um representa hidrogénio, enxofre ou azoto; e o grupo X,Y ou Z restante é carbono, ou Y é carbonilo (C=0); eQ é o residuo de um sistema de anel azaclclico ou azabicíclico; caracterizado por compreender:(A) a reacção de um derivado reactivo de um ácido carboxilico que tem a fórmula A-CO/ com um composto que tem a fórmula IV ou a fórmula V ou um seu sal:
- 2 2 em que X e Z são oxigénio ou enxofre; e A e Q conforme definido atrás; ou (B) a reacção de um óxido de nitrilo que tem a fórmula Α-0ΞΝ+-0~ com um alceno que tem a fórmula IX:-78H2C=Í Q (IX) em que A e Q são conforme definido atrás; ou (C) a reacção de um aldeído que tem a fórmula A-CHO com um composto que tem a fórmula X:2 2 na qual X e Z representam independentemente oxigénio ou enxofre; e A e Q são conforme definido atrás; ou (D) a reacção de uma cetona azacíclica ou azabicíclica que tem a fórmula VII com um composto que tem a fórmula XI:1 2 na qual Y e Z representem independentemente oxigénio ou enxofre; e A e Q são conforme definido atrás.21. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto em que A representa um indelo com estrutura IIB:(IIB)1 2 fi na qual R , R e R são conforme definido na reivindicação 1.
- 3*. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou com a reivindicação 2, caracterizado por-80se preparar um composto no qual o sistema de anel azabicíclico ou azacíclico do qual Qéo resíduo é pirrolidina, piperidina, tetra-hidropiridina, azanorbornano, quinuclidina, isoquinuc1idina , azabiciclo-/3.2.Voctano ou azabiciclo/3.3.17nonano, qualquer dos quais pode ser opcionalmente substituído por metilo ou hidroxi.
- 4#. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar composto representado pela fórmula III:(III) gna qual R , Q e a linha tracejada são conforme definido na reivindicação 1; e representam independentemente oxigénio, enxofre ou azoto; e R11 representa hidrogénio, hidroxi, alquilo C^_g, alcoxi halogéneo, amino ou nitro.
- 5a. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar um composto no qual Q representa o resíduo de um sistema de anel, facultativamente substituído, piperidina, azanorbornano, quinoc1idina, 8-azabiciclo/3.2. l/octano ou 1-azabiciclo/3.3.Vnonano.
- 6â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto escolhido entre:/2 1 - (1 -met i 1 -1H- indol -3 - i l)Jespi ro( 1 - azab ic ic 1 o/*2.2.27-octano-3,5'(4'H)-oxazole );Z8-meti1-2'-(1-met i1-1H-indol-3-i1 )7espi ro(8-azabic ic10^3.2.17 octano-3,51(4 Ή)-oxazole):/8-benz i 1 -2 1 - (1 -met il-1H-indol-3-il)7espiro(8-azabic ic lo/3.2.17 octano-3,5(4 Ή)-oxazole );/2'-(5-fluoro-1 -met il-1H-indol-3-il)7espiro(1-azabiciclo/2.2.27 octano-3,5'(4'H)-oxazole);/8-met i1-2 * -(5-fluoro-1-met i1-1H-indo 1-3-il7esp iro-(8-azabiciclo/3.2.l7octano-3,5'(4'H)-oxazole);/2'-(1H-indol-3-il7espiro(1-azabiciclo/2.2.27octano-3,5,-(4'H) -oxazole;/2 ' - (1-met il-1H-indol-3-il)7espiro(1-azabiciclo/3.3.l7nonano-4,5'(4'H)-oxazole ) ;/2 '-(1-c ic1opropilmet il-1H-indol-3-il)7espiro(1-azabiciclo Z2.2.27octano-3,5'(4'H)-oxazole);[2 ' - (1 - et i 1 - 1 H- i nd o 1 - 3 - i 1 )7e s p i r o (1 - a z a b i c i c 1 o/2.2.2/octano-3,5'(4 Ή)-oxazole );/*2'-(5-nitro-1H-indol-3-il)7espiro(1-azabicil o /2.2.27octano-3,5'(4'H)-oxazole ) ;Z2'-(1-metil-1H-indol-3-il)7espiro(1-metilpiperidina-4,5'(4'H)-oxazole );/2'-(1-met il-1H-indol-3-il)7espiro(1-azabiciclo/2.2.l7-heptano-3,5'(41H)-oxazole );iodeto de /*2'-(l-metil-1H-indol-3-il)7espiro(1-metil-1-azoniab i c i c 1 o-/2.2.27 octano-3,5'(4'H)-oxazole);C2.' - (benzo (b )tiofen-3-ii)7espiro(1-azabicicl o/2.2.7J - octano3,5 '(4'H)-oxazole );-82/2'-(1-propin-2-il-1H-indol-3-il)7espiro(1-azabiciclo/2.2.27 octano-3,5'(4'H)-oxazole);[2 1 - (1 - propen-2- il-íH-indol-3-il)7espiro(1-azabiciclo/2.2.27 octano-3,5*(4'H)-oxazole);[2 1-(5-amino-1-met il-1H-indol-3-il)7espiro(1-azabic iclo/2.2.2] octano-3,5'-(4'H)-oxazole);/2 1 -(2-iodo-1-met i1-1H-indol-3-i1)7espi ro(1-azabicic1o/2.2.27 octano-3,5'(4'H)-oxazole);/2'-(1H-indazol-3-il)7espiro(1-azabiciclo/2.2.27octano-3,5' (4'H)-oxazole);/2 '-(5 -nitro-1-met il-1H-indol-3-il)7espiro(1-azabiciclo-/2.2.27 octano-3,5'(4'H)-oxazole;/2 '-(5-metoxi-1-met i1-1H-indol-3-i1)7espiro(1-azabiciclo/2.2.27 octano-3,5'(4'H)-oxazole);/2'-(5-hidroxi-1-metil-1H-indol-3-il)7espiro(1-azabiciclo /2.2.27octano-3,5'(4'H)-oxazole);[2 ' - (1 ,5-d imet il-1H-indol-3-il)7espiro(1-azabiciclo/’2.2.27oct£ no-3,5(4'H)-oxazo1e;/2 ' - (1 ,7-d imet i 1-1H- indol - 3- i 1 )7espiro( 1 - azab ic ic 1 o/2.2.27octa^ no-3,5'(4'H)-oxazole);[2 ' - (1 -met il-1H-indol-3-il)7espiro(8-azabiciclo/3,2,l7octano-3,5'(4'H)-oxazole);/2 ' -(1-metil-1H-indol-3-il)7espiro(1-azabiciclo/2.2.27octano-3,4'(5 Ή)-oxazole); e os seus sais e pró-medicamentos.
- 7a. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender a mistura de um composto preparado de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores com um portador ou excipiente farmacêuticamente aceitável.-838a. - Método para o tratamento de desordens psicóticas; ansiedade; retirada ou dependência de álcool ou droga; dor; estase gástrica; disfunção gástrica; en_ xaqueca, enjoo e vómitos; perturbações do movimento; e demência pré-senil e senil, caracterizado por se administrar a um paciente um composto preparado de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, sendo a gama de dosagem do referido com posto de 0,01 a 10 mg/kg de peso corpora1/dia, de preferência de 0,1 a 1 mg/kg de peso corporal/dia.
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