PT842178E - Furopiridina tienopiridina pirrolopiridina e compostos relacionados de pirimidina piridazina e triazina uteis no controlo da transmissao sinaptica quimica - Google Patents

Description

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EPO 842 178/PT

DESCRIÇÃO “Furopiridina, tienopiridina, pirrolopiridina e compostos relacionados de pirimidina, piridazina e triazina úteis no controlo da transmissão sináptica química”

Este pedido reivindica prioridade da patente U.S. N° de Série 60/001,619, apresentada em 28 de Julho de 1995.

Campo técnico

Este invento refere-se à furopiridina, tienopiridina, pirrolopiridina e aos compostos relacionados da pirimidina, piridazina e triazina que controlam a transmissão sináptica química; às composições farmacêuticas terapeuticamente eficazes destes compostos; e à utilização das referidas composições para controlar selectivamente a transmissão sináptica.

Antecedentes do invento

Os compostos que controlam selectivamente a transmissão sináptica química apresentam interesse terapêutico no tratamento de distúrbios que estejam associados a disfunções na transmissão sináptica. Este interesse pode resultar do controlo da transmissão química quer pré-sináptica quer pós-sináptica. O controlo da transmissão sináptica química é, por seu turno, um resultado directo da modulação da excitabilidade da membrana sináptica. O controlo pré-sináptico da excitabilidade da membrana resulta do efeito directo que um composto activo tem sobre organelos e enzimas presentes na terminação nervosa para sintetizar, armazenar e libertar o neurotransmissor, bem como o processo para retoma activa. O controlo pós-sináptico da excitabilidade da membrana resulta da influência que um composto activo tem sobre os organelos citoplásmicos que respondem à acção neurotransmissora.

Uma explicação dos processos envolvidos na transmissão sináptica química ajudará a ilustrar mais completamente as aplicações potenciais do invento (para uma explicação mais completa da transmissão sináptica química, ver Hoffman et al., “Neurotransmissions: The autonomic and somatic motor nervous Systems” em Goodman e Gilman, The Pharmacological Basis ofTherapeutics, 9a ed., J.G. Hardman, L.E. Limbird, P.B. Molinoff, R.W. Ruddon e A. Goodman Gilman, eds., Pergamon Press, New York, 1996, pp. 105-139).

Normalmente, a transmissão sináptica química começa com um estímulo que despolariza o potencial da transmembrana da junção sináptica acima do limiar que evidencia

85 999 ΕΡ Ο 842 178 / ΡΤ 2 uma potencial acção tudo-ou-nada num axónio do nervo. O potencial da acção propaga-se ao terminal do nervo onde fluxos iónicos activam um processo de mobilização que conduz à secreção do neurotransmissor e à “transmissão” para a célula pós-sináptica. As células que recebem comunicação vinda dos sistemas nervosos periférico e central, na forma de neurotransmissores, são citadas como “células excitáveis”. As células excitáveis são células como os nervos, células de músculo liso, células cardíacas e glândulas. O efeito de um neurotransmissor sobre uma célula excitável pode ser a causa de um potencial pós-sináptico de excitação ou de inibição (EPSP ou IPSP, respectivamente) dependendo sobretudo da natureza do receptor pós-sináptico para o particular neurotransmissor e da extensão em que outros neurotransmissores estejam presentes. O facto de um neurotransmissor particular provocar excitação ou inibição depende principalmente dos canais iónicos que estão abertos na membrana pós-sináptica (isto é, na célula excitável).

Normalmente os EPSP resultam de uma despolarização local da membrana devida a um aumento generalizado da permeabilidade aos catiões (designadamente Na+ e K+), enquanto que os IPSP são o resultado da estabilização ou da hiperpolarização da excitabilidade da membrana devido principalmente ao aumento da permeabilidade aos iões mais pequenos (incluindo K+ e Cl’)· Por exemplo, o neurotransmissor acetilcolina excita as junções do músculo esquelético abrindo canais de permeabilidade aos Na+ e K+. Em outras sinapses, como as células cardíacas, a acetilcolina pode ser inibitória, resultando principalmente de um aumento da condutância de K+.

Os efeitos biológicos dos compostos do presente invento resultam da modulação de um subtipo particular do receptor da acetilcolina. É, portanto, importante compreender as diferenças entre dois subtipos de receptor. As duas subfamílias distintas de receptor da acetilcolina são definidas como receptores nicotínicos da acetilcolina e receptores muscarínicos da acetilcolina. (Ver Goodman e Gilman, “The Pharmacologogical Basis of Therapeutics", op. cit. ).

As respostas destes subtipos de receptores são mediadas por duas classes completamente diferentes de sistemas mensageiros secundários. Quando o receptor nicotínico da acetilcolina é activado, a resposta é um aumento de fluxo dos iões específicos extracelulares (por exemplo, Na+, K+ e Ca++) através da membrana neuronal. Pelo contrário, a activação do receptor muscarínico da acetilcolina conduz a alterações dos sistemas intracelulares que contêm moléculas complexas tais como G-proteínas e fosfatos de inositol. Assim, as consequências biológicas da activação do receptor nicotínico da acetilcolina são distintas das da activação do receptor muscarínico. Analogamente, a inibição dos receptores 3 85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ nicotínicos da acetilcolina resulta ainda noutros efeitos biológicos, que são distintos e diferentes dos que são provenientes da inibição do receptor muscarínico.

Conforme foi acima indicado, os dois locais principais para onde podem ser dirigidos os compostos da droga que afecta a transmissão sináptica química são a terminação do nervo pré-sináptico e a membrana pós-sináptica. As acções das drogas dirigidas para a região pré-sináptica podem ser mediadas através dos receptores pré-sinápticos que respondam ao neurotransmissor que libertou a mesma estrutura secretora (isto é, através de um auto-receptor), ou através de um receptor pré-sináptico que responda a outro neurotransmissor (isto é, através de um hetero-receptor). As acções das drogas dirigidas à membrana pós-sináptica imitam a acção dos neurotransmissores endógenos ou inibem a interacção dos neurotransmissores endógenos com um receptor pós-sináptico. São exemplos clássicos de drogas que modulam a excitabilidade pós-sináptica da membrana os agentes bloqueadores neuromusculares, que interagem com os receptores nicotínicos de canal controlado por acetilcolina no músculo esquelético, por exemplo, agentes competitivos (estabilizadores) tais como curare, ou agentes despolarizadores, como a succinilcolina.

No sistema nervoso central, as células pós-sinápticas podem ter vários neurotransmissores colidindo com elas. Isto dificulta conhecer o saldo geral preciso da transmissão sináptica química requerida para controlar uma dada célula. Contudo, designando os compostos que afectam selectivamente só um receptor pré- ou pós-sináptico, é possível modular o saldo de todos as outras entradas. Evidentemente, quanto mais se sabe acerca da transmissão sináptica química nos distúrbios do SNC, mais fácil será planear drogas para tratar esses distúrbios.

Conhecendo como os neurotransmissores específicos actuam no SNC, chega-se a especular sobre os distúrbios que podem ser tratados com certas drogas activas sobre o SNC. Por exemplo, a dopamina é largamente reconhecida como um neurotransmissor importante no Sistema Nervoso Central de humanos e animais. Muitos aspectos da farmacologia da dopamina foram revistos por Roth e Elsworth, “Biochemical Pharmacology of Midbrain Dopamine Neurons”, em “Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress”, F.E. Bloom e D.J. Kupfer, eds., Raven Press, N.Y., 1995, pp. 227-243. Doentes com a doença de Parkinson têm uma primeira perda de neurónios contendo dopamina do caminho nigrostriatal que resulta numa profunda perda do controlo motor. As estratégias terapêuticas para compensar a deficiência em dopamina com miméticos da dopamina, tais como a administração de agentes farmacológicos que modificam a libertação da dopamina e de 4 85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ outros neurotransmissores têm-se apresentado como terapêuticas benéficas (‘Tarkinson's Disease”, em “Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress”, op. cit., pp. 1479-1484).

Procuram-se ainda novos e selectivos agentes de controlo dos neurotransmissores, na esperança de que um ou mais sejam úteis nos importantes, mas ainda fracamente controlados, estados de doença ou modelos de comportamento. Por exemplo, a demência, como se apresenta na doença de Alzheimer ou no Parkinsonismo, permanece largamente intratável. Os sintomas do alcoolismo crónico e da desabituação da nicotina envolvem aspectos do Sistema Nervoso Central, como acontece nos distúrbios comportamentais ADD (Attention-Deficit Disorder), distúrbios da falta de atenção. Os agentes específicos para o tratamento destes referidos distúrbios são em pequeno número ou não existem.

Pode encontrar-se uma discussão mais completa da possível utilidade, como agentes activos no SCN, dos compostos activos como os ligandos colinérgicos selectivos para os receptores neuronal-nicotínicos (isto é, para controlo da transmissão sináptica química), na patente US 5,472,958, concedida a Gunn et al., em 5 de Dezembro de 1995, que está aqui citada apenas para referência.

Os agonistas de acetilcolina existentes estão terapeuticamente abaixo do óptimo no tratamento dos estados acima discutidos. Por exemplo, esses compostos têm farmacocinéticas desfavoráveis (por exemplo, arecolina e nicotina), fraca potência e falta de selectividade (por exemplo, nicotina), fraca penetração no SNC (por exemplo, carbacol) ou fraca biodisponibilidade oral (por exemplo, nicotina). Além disso, outros agentes têm acções agonistas centrais muito inesperadas, incluindo hipotermia, hipo-locomoção e tremor e efeitos colaterais periféricos, incluindo miose, lacrimejar, defecação e taquicardia (Benowitz et al., em “Nicotine Psichopharmacology”, S. Wonnacott, M.A.H. Russell, & I.P. Stolerman, eds., Oxford University Press, Oxford, 1990, pp.112-157; e M. Davidson et al., em “Current Research in Alzheimer Therapy,\ E. Giacobini e R. Becker, eds, Taylor & Francis, New York, 1988, pp. 333-336).

Estados adicionais para os quais podem ser úteis agentes controladores da neurotransmissão incluem sofrimento crónico e agudo (A. Dray e L. Urban, Annu. Rev. Pharmacology Toxicol., 36: 253-280, (1996).

Foi revelada uma 6-bromo-2-(l-piperidinil)tieno[2,3-b]piridina de uso indeterminado por Meth-Cohn et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans, 1: 2509-17 (1981). Ciba-Geigy e Schenker et al., revelaram várias tetra-hidropiridinas e piridinas (2-benzofuranil)substituídas úteis no tratamento da depressão mental (patente GB N° 1,510,977, publicada em 17 de 5 85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ

Maio de 1978; e patentes US N° 4,210,655 e 4,600,719). Toyama revelou derivados da N-BOC-tienopiridina utilizados como intermediários para a preparação de agentes antibióticos complexos relacionados com a cefalosporina (pedido de patente PCT WO 92/18505, publicado em 29 de Outubro de 1992). Kabi Pharmacia revelou compostos bicíclicos de heteroarilos ligados a uma porção quinuclideno, úteis para tratar doenças relacionadas com a função de receptor muscarínico (pedido de patente PCT WO 93/23395, publicado em 25 de Novembro de 1993). Festal et al., revelaram derivados da ureia contendo uma porção aza-indolo úteis como agentes hipolipidémicos e anti-ateromatosos (patente US N° 5,338,849). Baker et al. revelaram uma classe de derivados substituídos da azetidina, da pirrolidina e da piperidina com actividade selectiva como agonistas dos receptores tipo 5-HTi (pedido de patente PCT WO 96/04274, publicado em 15 de Fevereiro de 1996).

Sumário do invento

Verificou-se, de acordo com o presente invento, que certos compostos de firropiridina, tienopiridina, pirrolopiridina e relacionados com a pirimidina, piridazina e tiazina são compostos selectivos e potentes colinérgicos úteis no controlo selectivo da transmissão sináptica.

No seu aspecto principal o presente invento apresenta um composto de fórmula (I) abaixo, ou um sal seu derivado, farmaceuticamente aceitável, onde um grupo amina monocíclico ou bicíclico está directamente ligado a um grupo substituído ou não substituído de furopiridina, tienopiridina, pirrolopiridina ou relacionado com pirimidina, piridazina ou triazina.

Outro aspecto do presente invento proporciona composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto de fórmula (I) em combinação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

Os compostos do presente invento controlam selectivamente a transmissão sináptica em mamíferos.

Os novos compostos do presente invento são representados pela fórmula (I)

0) 6 85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ ou um sal farmaceuticamente aceitavel ou prodroga, seus derivados, onde o grupo designado por A é escolhido entre o grupo constituído por: (a) (b)

Nas estruturas (a) a (f) acima apresentadas como escolhas alternativas para o grupo A, o asterisco denota um centro quiral, m é 0, 1 ou 2; n é 1, 2 ou 3, e p e q são independentemente 1 ou 2. O grupo R1 é escolhido entre o grupo constituído por H e alquilo C,-C3; e R2 é H, ou quando n é 2 ou 3, é escolhido entre o grupo constituído por alquilo Q-C3, alcoxi C1-C3, hidroximetilo, fluorometilo, metoximetilo, Br, Cl, F, OH, CN, OCOCH3 e O-metanossulfonilo.

Na estrutura química genérica acima apresentada, R é escolhido independentemente em cada caso entre 0 grupo constituído por Ci-Czt-alquilo, bromo, cloro, flúor, trifluoro-alquilo-Ci-C4, tricloro-alquilo-Ci-C4, COOH, C02-alquilo-C|-C4, CN, nitro, amino, NH-CO-alquilo- C1-C3 e NR3R3, onde R3 é H ou alquilo C1-C3. O grupo designado por X é escolhido entre o grupo constituído por -O-, -S- ou -NR3, onde R3 é H ou alquilo C1-C3. Y1, Y2 e Y3 são N ou CH, com a condição de pelo menos um de Y1, Y2 e Y3 ser N e, quando o grupo A for escolhido na opção (b), então Y2 e Y3 devem ser CH. 7 85 999 ΕΡ Ο 842 178 /ΡΤ

Descrição detalhada do invento

Certos compostos deste invento podem ter um ou mais centros assimétricos e podem existir em formas opticamente activas. Podem estar presentes centros assimétricos adicionais num grupo substituinte, como um grupo alquilo. Os compostos do invento que tenham um ou mais átomos de carbono assimétricos podem existir como enantiómeros opticamente puros, diastereómeros puros, misturas de enantiómeros, misturas de diastereómeros, misturas racémicas de enantiómeros, racematos diastereoméricos ou misturas de racematos diastereoméricos. Deve entender-se que o presente invento antecipa e inclui no seu âmbito todos estes isómeros e suas misturas. Os termos “R” e “S” aqui usados são configurações tal como definidas em IUPAC 1974, Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976. 45: 13-30. “Ci-C3-alquilo” e “Ci-C4-alquilo” referem-se a grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada, não-substituídos, compreendendo um a três ou um a quatro átomos de carbono, incluindo, mas sem limitação, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo e semelhantes. “Ci-C3-alcoxi” refere-se a um grupo Ci-C3-alquilo, como acima definido, contendo, como átomo de ligação, um oxigénio. “Tricloro-Ci-C4-alquilo” refere-se a um grupo Cj-C4-alquilo, como acima definido, substituído com três átomos de cloro, incluindo por exemplo triclorometilo, 2,2,2-tricloroetilo, 3,3,3-tricloropropilo e 4,4,4-triclorobutilo. “Trifluoro-Ci-C4-alquilo” refere-se a um grupo Ci-C4-alquilo, como acima definido, substituído com três átomos de flúor, incluindo por exemplo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo e 4,4,4-trifluorobutilo. O termo “prodroga” refere-se aos compostos que são rapidamente transformados in vivo para produzirem os compostos aparentados de fórmula (I), como por exemplo por hidrólise no sangue. T. Higuchi e V. Stella apresentam uma intensa discussão sobre o conceito de prodroga em “Pro-drugs as Novel Delivery Systems”, vol. 14 de A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975). Podem ser encontrados exemplos de ésteres úteis como prodrogas para compostos contendo grupos carboxi nas pág. 14-21 de Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application, editado por E.B. Roche, Pergamon Press (1987). 8 85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ Ο termo “grupo éster prodroga” refere-se a qualquer dos vários grupos que formam ésteres que são hidrolisados sob as condições fisiológicas. Os exemplos de grupos ésteres prodroga incluem pivoíloximetilo, acetoximetilo, ftalidilo, indanilo e metoximetilo, assim como outros grupos semelhantes conhecidos na arte. O termo “administração” da composição ou agente colinérgico, conforme é aqui usado, refere-se ao uso sistémico quando tomado por via oral, parentética, por inalação de nebulizadores, por vias nasal, rectal ou oral, ou topicamente como pomadas, pastas, cremes, loções, geles, pós, soluções, nebulizações, pensos transdérmicos ou para inalação, sob a forma de unidades de dosagem contendo suportes, adjuvantes e veículos convencionais não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis, conforme se pretendam. O termo “parentética”, conforme aqui usado, inclui injecção intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraestemal, subcutânea e intra-articular, assim como técnicas de infusão.

Por “farmaceuticamente aceitável” entendam-se os sais, amidas e ésteres que são, dentro do âmbito do bom julgamento médico, adequados para utilizar em contacto com os tecidos de humanos e de animais sem toxicidade, irritação, respostas alérgicas indevidas e semelhantes, e que são avaliados com uma relação benefício/risco razoável, efectivos para a utilização pretendida no tratamento de distúrbios psicológicos, neurológicos, cardiovasculares e do comportamento adictivo. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na arte. Por exemplo, S.M. Berge, et al. descrevem sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhe em J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, 1977. Os sais podem ser preparados in situ durante o isolamento final e purificação dos compostos de fórmula (I), ou separadamente por reacção da função base livre com um ácido adequado. Os sais. de adição ácida representativos incluem cloridratos, bromidratos, sulfatos, bissulfatos, acetatos, oxalatos, valeratos, oleatos, palmitatos, estearatos, lauratos, boratos, benzoatos, lactatos, fosfatos, toluenossulfonatos, metanossulfonatos, citratos, maleatos, fumaratos, succinatos, tartaratos, ascorbatos, gluco-heptonatos, lactobionatos, sais laurilsulfatos e semelhantes. Sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos incluem sais de sódio, cálcio, potássio, magnésio e semelhantes. Exemplos de amidas não tóxicas, farmaceuticamente aceitáveis, dos compostos de fórmula (I) incluem amidas derivadas dos ácidos Ci-Có-alquilcarboxílicos onde os grupos alquilo têm cadeias lineares ou ramificadas, de ácidos carboxílicos aromáticos, como derivados do ácido benzóico e de ácidos carboxílicos heterocíclicos, incluindo o ácido furan-2-carboxílico ou o ácido nicotínico. As amidas dos compostos de fórmula (I) podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais e incluem aminoácidos e polipéptidos derivados de aminas de fórmula (I). 9 85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ

Conforme aqui utilizado, a designação “veículos farmaceuticamente aceitáveis” significa um sólido inerte não tóxico, carga líquida ou semi-sólida, diluente, material encapsulante ou auxiliares de formulação de qualquer tipo. Alguns exemplos de substâncias que podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis são açúcares, como lactose, glucose e sacarose; amidos como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados como a carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes como manteiga de cacau e ceras para supositórios; óleos como óleo de amendoim, de sementes de algodão, de girassol, de sésamo, azeite, óleo de milho e óleo de soja; glicóis como propilenoglicol; polióis como glicerina, sorbitol, manitol e polietilenoglicol; ésteres como oleato de etilo e laurato de etilo; ágar; agentes tamponantes como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água isenta de pirogéneos; soro isotónico; solução de Ringer; álcool etílico e soluções tampão de fosfatos, assim como outras substâncias não tóxicas compatíveis usadas em formulações farmacêuticas. Agentes molhantes, emulsionantes e lubrificantes, como laurilsulfato de sódio e estearato de magnésio, assim como agentes corantes, agentes de libertação retardada, agentes de revestimento, agentes adoçantes, aromatizantes e perfiimantes, podendo também estar presentes conservantes e antioxidantes, de acordo com o critério do formulador. Exemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis incluem antioxidantes hidro-solúveis, como ácido ascórbico, cloreto de cisteína, bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio, sulfito de sódio e semelhantes; antioxidantes lipo-solúveis, como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, gaiato de propilo, alfa-tocoferol e semelhantes; e agentes quelantes de metais como ácido cítrico, ácido etilenodiaminotetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico e semelhantes.

Por uma “quantidade terapeuticamente eficaz” do agente ligante do canal colinérgico, entende-se a quantidade suficiente do composto para tratar distúrbios colinergicamente relacionados, com uma razoável relação benefício/risco aplicável para obter uma resposta terapêutica desejável. Entender-se-á contudo que o uso diário total dos compostos e composições do presente invento será decidida pelo médico assistente dentro do âmbito do bom julgamento médico. O nível específico da dose terapeuticamente efectiva para um determinado doente dependerá sobretudo de diversos factores, incluindo o distúrbio a ser tratado e a gravidade do distúrbio; a actividade do composto específico utilizado; a composição específica utilizada; a idade, o peso do corpo, o estado geral de saúde, o sexo e a dieta do paciente; o tempo de administração, a via de administração e a velocidade de excreção do composto específico utilizado; a duração do tratamento; as drogas usadas em combinação ou em coincidência com o composto específico utilizado; e factores semelhantes bem conhecidos nas artes médicas. A dose diária total dos compostos deste invento 10 85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ administrada a um hospedeiro em doses simples ou fraccionadas pode ser em quantidade conforme determinado pelo médico assistente, normalmente, por exemplo, em quantidades desde cerca de 0,001 até 100 mg/kg de peso de corpo diariamente e de preferência 0,01 a 10 mg/kg/dia. As composições de dosagem unitária podem conter quantidades de submúltiplos até perfazerem a dose diária.

Exemplos de compostos que caem dentro do âmbito do presente invento incluem: 2-(l-metil-2-(S)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 2-(2-(S)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 2-(2-(R)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 2-(l-metil-2-(R)-pirrolidinil)íuro[3,2-b]piridina; 2-(2-(S)-pirrolidiml)-5-metilfuro[3,2-b]piridina; 2-(l-metil-2-(S)-pirrolidinil)-5-metilfuro[3,2-b]piridina; 2-(2-(S)-pirrolidinil)-6-clorofuro[3,2-b]piridina; 2-(l-metil-2-(S)-pirrolidinil)-6-clorofuro[3,2-b]piridina; 2-(2-(S)-pirrolidinil)furo[2,3-c]piridina; 2-(l-metil-2-(S)-pirrolidinil)furo[2,3-c]piridina; 2-(2-(S)-pirrolidinil)-5-clorofuro[3,2-b]piridina; 2-(l-metil-2-(S)-pirrolidinil)-5-clorofuro[3,2-b]piridina; 2-(2-(S)-pirrolidinil)-5-clorofuro[2,3-b]piridina; 2-(l-metil-2-(S)-pirrolidinil)-5-clorofuro[2,3-b]piridina; 2-(hexa-hidro-1 H-7a-pirrolizinil)furo[3,2-b]piridina; 2-(hexa-hidro-lH-7a-pirrolizinil)-5-metilfuro[3,2-b]piridina; 2-(hexa-hidro-lH-7a-pirrolizinil)furo[2,3-c]piridina; enc?o-2-(hexa-hidro-lH-3-(R)-pirrolizidinil)furo[2,3-c]piridina; : exo-2-(hexa-hidro-lH-3-(S)-pirrolozidinil)furo[2,3-c]piridina; exo-2-(hexa-hidro-lH-3-(R)-pirrolizidinil)furo[2,3-c]piridina; e«c?0-2-(hexa-hidro-1H-3 -(S)-pirrolizidinil)furo [2,3 -cjpiridina; 1- pirrolidinilmetil-(2-furo[3,2-b]piridina); 5-cloro-2-(hexa-hidro-lH-7a-pirrolizinil)furo[3,2-b]piridina; 2- (hexa-hidro-lH-7a-pirrolizinil)tieno[3,2-b]piridina; 5.6- dicloro-2-(2-(S)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 5.6- dicloro-2-(l-metil-2-(S)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 2-(hexa-hidro-lH-7a-pirrolizinil)-4-metiltieno[3,2-b]piridina; 2-(2-(S)-pirrolidinil)-5-bromofuro[3,2-b]piridina; 2-(2-(R)-pirrolidinil)-5-metilfuro[3,2-b]piridina; 2-(l-metil-2-(R)-pirrolidinil)-5-metilfuro[3,2-b]piridina; 11 85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ 2-(2-(R)-pirrolidinil)-6-clorofuro[3,2-b]piridina; 2-(l-metil-2-(R)-pirrolidinil)-5-clorofuro[3,2-b]piridma; 2-(2-(R)-pirrolidinil)-5-bromofuro[3,2-b]piridina; 2-(2-(R)-pirrolidmil)furo[2,3-c] piridina; ácido 2-(2-(S)-pirrolidinil)-furo[3,2-b]piridina-5-carboxílico; 2-( 1 -metil-2-(S)-pirrolidinil)-6-trifluorometilfuro [3,2-b]piridina; 2-(2-(S)-pirrolidinil)-5-aminofuro[3,2-b]piridina; 2-(l-metil-2-(S)-pirrolidinil)-5-(acetilamino)fiiro[3,2-b]piridina; 2-( 1 -metil-2-(S)-pirrolidinil)-5-(dietilamino)furo[3,2-b]piridina; 2-(2-(S)-pirrolidinil-5-triclorometilfuro[2,3-b]piridina; 2-(2-(S)-pinOlidinil)-5-(metoxicarbonil)furo[2.3-c]piridina; 2-(l-metil-2-(S)-pirrolidinil)-4-cianofuro[2.3-c]piridina; e 2-(l-metil-2-(S)-pirrolidiml)-4-nitrofuro[2,3-c]piridina; 2-(2-(R)-pirrolidinil)-5-clorofuro[2,3-b]piridina; 2-(2-(S)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 2-(l-metil-2-(S)-pirrolidinil)furo[3,2-c]piridina; 2-(hexa-hidro-lH-7a-pirrolizinil)-5)6-diclorofuro[3,2-b]piridina; 5.6- dicloro-2-(2-(R)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 5.6- dicloro-2-(l -metil-2-(R)-pirrolidinil)furo [3,2-b]piridina; 2-((lR,4S)-2-aza-3-(S)-biciclo[2.2.1]heptil)-2-furo[3,2-b]piridina; 2-((lR,4S)-2-aza-3-(S)-biciclo[2.2.1]heptil-2-metil-2-furo[3,2-b]piridina; 2-((lR,4S)-2-aza-3-(S)-biciclo[2.2.1]heptil-5-cloro-2-furo[3,2-b]piridina; 2-((lR,4S)-2-aza-3-(S)-biciclo[2.2.1]heptil-5-cloro-2-metil-2-furo[3,2-b]piridina; 2-(( lR,4S)-2-aza-3-(S)-biciclo[2.2.1 ]heptil-5,6-dicloro-2-furo[3>2-b]piridina; 2-(2-(S)-pirrolidinil)-6-bromofuro[3,2-b]piridina; 6-bromo-2-(2-(S)-pirrolidinil)fiiro [3,2-b]piridina; 6-bromo-2-( 1 -metil-2-(S)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 6-bromo-5-cloro-2-(l-metil-2-(S)-pinOlidinil)furo[3,2-b]piridina; 6-bromo-5-cloro-2-(2-(R)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridma; 6- bromo-5-cloro-2-(l-metil-2-(R)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 7- cloro-2-(l-metíl-2-(S)-pirrolidimlfuro[3,2-b]piridina; _ (±)-2-(7-aza-2-exo-biciclo[2.2.1 ]heptil)furo[3,2-b]piridina; ou um seu sal, éster hidrolisável sob condições fisiológicas, ou amida, farmaceuticamente aceitáveis.

Numa composição preferida do presente invento, são proporcionados compostos de fórmula (II) 12 85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ

onde A é escolhido entre ο grupo constituído por

N /\ São exemplos representativos dos compostos preferidos do invento: 2-(l-metil-2-(S)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 2-(2-(S)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 2-(2-(R)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 2-( 1 -metil-2-(R)-pirrolidinil)furo [3,2-b]piridina; 2-(2-(S)-pirrolidinil)-5-metilfuro[3,2-b]piridina; 2-(l-metil-2-(S)-pirrolidinil)-5-metilfuro[3,2-b]piridina; 2-(2-(S)-pirrolidinil)-6-clorofuro[3,2-b]piridina; 2-(l-metil-2-(S)-pirrolidinil)-6-cloroíuro[3,2-b]piridina; 2-(2-(S)-pirrolidinil)-5-clorofuro[3,2-b]piridina; 2-(l-metil-2-(S)'pinOlidinil)-5-clorofuro[3,2-b]piridina; 5-cloro-2-(hexa-hidro-lH-7a-pirrolizinil)furo[3,2-b]piridina; 2-(hexa-hidro-lH-7a-pirrolizinil)tieno[3,2-b]piridina; 5,6-dicloro-2-(2-(S)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ 13

5.6- dicloro-2-( 1 -metil-2-(S)-pirrolidinil)ftiro[3,2-b]piridina; 2-(hexa-hidro-lH-7a-pirrolizinil)-4-metiltieno[3,2-b]piridina; 2-(2-(S)-pirrolidinil)-5-bromofuro[3,2-b]piridina; 2-(2-(R)-pirrolidinil)-5-metilfuro[3,2-b]piridina; 2-( 1 -metil-2-(R)-pirrolidinil)-5-metilfuro[3,2-b]piridina; 2-(2-(R)-pirrolidiml)-6-clorofuro[3,2-b]piridina; 2-(l-metil-2-(R)-pirrolidinil)-5-clorofuro[352-b]piridina; 2-(2-(R)-pirrolidinil)-5-bromofuro[3,2-b]piridina; 2-(2-(R)-pirrolidinil)-5-clorofuro[3,2-b]piridina; 2-(hexa-hidro-1H-7 a-pirrolizinil)-5,6-dicloro furo[3,2-b]piridina; 5 >6-dicloro-2-(2-(R)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 5.6- dicloro-2-( 1 -metil-2-(R)-pirrolidinil)furo [3,2-b]piridina; 6-bromo-2-(2-(S)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 6-bromo-2-(l-metil-2-(S)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 6-bromo-5-cloro-2-(l-metil-2-(S)-pinOlidinil)furo[3,2-b]piridina; 6-bromo-5-cloro-2-(2-(R)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 6- bromo-5-cloro-2-(l-metil-2-(R)-pirrolidinil)íuro[3,2-b]piridina; 7- cloro-2-(l-metil-2-(S)-pirrolidinil)furo[352-b]piridina; (±)-2-(7-aza-2-exo-biciclo[2.2.1 ]heptil)furo[3,2-b]piridina; e 2-((lR,4S)-2-aza-3-(S)-biciclo[2.2.l]heptil)-2-metil-2-furo[3,2-b]piridina; ou um seu sal, éster hidrolisável sob condições fisiológicas, ou amida, farmaceuticamente aceitáveis.

Numa concretização do presente invento, particularmente preferida, é apresentado um composto de fórmula (II) acima onde A é escolhido entre

onde R é H, Br, Cl ou C|-C4-alquilo, e R2 é H. São exemplos representativos dos compostos do presente invento, particularmente preferidos: 14 85 999 ΕΡ Ο 842 178 / ΡΤ 2-(l-metil-2-(S)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 2-(2-(S)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 2-(2-(R)-pinOlidinil)furo[3,2-b]piridina; 2-(l-metil-2-(R)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 2-(2-(S)-pirrolidinil)-5-metilfuro[3,2-b]piridina; 2-(l-metil-2-(S)-pirrolidinil)-5-metilfuro[3,2-b]piridina; 2-(2-(S)-pirrolidinil)-6-clorofuro[3,2-b]piridina; 2-( 1 -metil-2-(S)-pirrolidinil)-6-clorofuro[3,2-b]piridina; 2-(2-(S)-pirrolidinil)-5-clorofuro[3,2-b]piridina; 2-( 1 -metil-2-(S)-pirrolidinil)-5-clorofuro[3,2-b]piridina; 5- cloro-2-(hexa-hidro-lH-7a-pirrolizinil)furo[3,2-b]piridina; 5.6- dicloro-2-(2-(S)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 5.6- dicloro-2-(l-metil-2-(S)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 2-(2-(R)-pirrolidinil)-5-metilfuro[3,2-b]piridina; 2-(l-metil-2-(R)-pirrolidinil)-5-metilfuro[3,2-b]piridina; 2-(2-(R)-pirrolidmil)-6-clorofuro[3,2-b]piridina; e 2-(l-metil-2-(R)-pirrolidinil)-5-cloroíliro[3,2-b]piridina; 2-(2-(R)-pirrolidinil)-5-clorofuro[3,2-b]piridina; 2-(hexa-hidro-lH-7a-pirrolizinil)-5,6-diclorofuro[3,2-b]piridina; 5.6- dicloro-2-(2-(R)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 5.6- dicloro-2-(l -metil-2-(R)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 7-cloro-2-(l-metil-2-(S)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 6- bromo-2-(2-(S)-pirrolidinil)íuro[3,2-b]piridina; 6-bromo-2-(l-metil-2-(S)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 6-bromo-5-cloro-2-(l-metil-2-(S)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 6-bromo-5-cloro-2-(2-(R)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 6-bromo-5-cloro-2-(l-metil-2-(R)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; (±)-2-(7-aza-2-exo-biciclo[2.2. l]heptil)furo[3,2-b]piridina; e 2-((lR,4S)-2-aza-3-(S)-biciclo[2.2.1]heptil)-2-metil-2-furo[3,2-b]piridina; ou um seu sal, éster hidrolisável sob condições fisiológicas, ou amida, farmaceuticamente aceitáveis.

Também estão incluídas no âmbito do presente invento as composições farmacêuticas que compreendem um ou mais compostos de fórmula (I) preparados e formulados em combinação com uma ou mais composições de veículos não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis, conforme abaixo se descreve. 15 85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ

As composições apropriadas para injecção parentérica podem compreender soluções aquosas ou não aquosas, estéreis, farmaceuticamente aceitáveis, dispersões, suspensões ou emulsões e pós estéreis para reconstituição de soluções injectáveis estéreis ou dispersões. Os exemplos de suportes, diluentes, solventes ou veículos adequados, aquosos ou não aquosos, incluem água, etanol, polióis (propilenoglicol, polietilenoglicol, glicerol e semelhantes), suas misturas adequadas, óleos vegetais (como azeite) e ésteres orgânicos injectáveis como o oleato de etilo. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, utilizando um revestimento como a lecitina, assegurando o tamanho de partículas requerido no caso das dispersões e usando agentes tensioactivos.

Estas composições também podem conter adjuvantes tais como agentes conservantes, molhantes, emulsionantes e dispersantes. A prevenção da acção de microorganismos pode ser assegurada por vários agentes antibacterianos e antifungicos, por exemplo parábenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico e semelhantes. Pode também pretender-se incluir agentes isotónicos, por exemplo açúcar, cloreto de sódio e semelhantes. A absorção prolongada da forma farmacêutica injectável pode ser conseguida pelo uso de agentes de absorção retardada, por exemplo monoestearato de alumínio e gelatina.

Se for pretendido e para uma distribuição mais efectiva, os compostos podem ser incorporados em sistemas de libertação lenta ou distribuição específica, tais como matrizes de polímero, lipossomas e microesferas. Podem ser esterilizados, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção bacteriana, ou por incorporação de agentes esterilizadores na forma de composições sólidas estéreis, que podem ser dissolvidos em água estéril, ou em qualquer outro meio injectável estéril imediatamente antes de usar.

As formas de dosagem sólidas para administração oral podem incluir cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e granulados. Nestas formas de dosagem sólida, o composto activo é misturado com pelo menos um excipiente habitual inerte (veículo), como citrato de sódio ou fosfato dicálcico e, adicionalmente (a) carga ou extensor como por exemplo amidos, lactose, sacarose, glucose, manitol e ácido silícico; (b) ligantes como por exemplo carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e acácia; (c) humectantes como por exemplo glicerol; (d) agentes desintegrantes como por exemplo ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou de tapioca, ácido algínico, certos silicatos complexos e carbonato de sódio; (e) retardadores de soluções como por exemplo parafina; (f) aceleradores de absorção como por exemplo compostos quaternários de amónio; (g) agentes molhantes como por exemplo álcool cetílico e monoestearato de glicerol; (h) adsorventes como por exemplo caulino e bentonite; e (i) lubrificantes como por exemplo talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, laurilsulfato de sódio ou suas misturas. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem podem também compreender agentes tamponantes.

Composições sólidas de tipo semelhante podem também ser utilizadas como cargas em cápsulas de gelatina mole e dura, usando excipientes como a lactose ou açúcar de leite, assim como polietilenoglicóis de elevado peso molecular e semelhantes. As formas de dosagem sólida como comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas e grânulos, podem ser preparadas com revestimento e capas, como revestimentos entéricos e outros bem conhecidos na arte. Podem conter agentes calmantes e podem também ter uma composição tal que libertem o composto ou compostos activos numa determinada zona do tracto intestinal de forma retardada. São exemplos de composições de envoltórios que podem ser usadas, as substâncias poliméricas e as ceras.

Os compostos activos também podem estar na forma micro-encapsulada, se apropriada, com um ou mais dos excipientes acima mencionados.

As formas de dosagem líquida para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires, farmaceuticamente aceitáveis. Além dos compostos activos, as formas de dosagem líquida podem conter diluentes inertes habitualmente usados na arte, como água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsionantes, como por exemplo álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, álcool benzílico, benzoato de benzilo, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, dimetilformamida, óleos, em particular óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de gérmen de milho, azeite, óleo de rícino e óleo de sésamo, glicerol, álcool tetra-hidrofurfurílico, polietilenoglicóis e ésteres de ácidos gordos de sorbitano ou misturas destas substâncias, e semelhantes.

Além destes diluentes inertes, estas formas de dosagem líquidas podem também incluir adjuvantes, como agentes molhantes, agentes emulsionantes e de suspensão, adoçantes, aromatizantes e agentes perfumantes.

As suspensões, para além dos compostos activos, podem conter agentes de suspensão, como por exemplo álcoois de isoestearilo etoxilados, polioxietileno-sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonite, ágar-ágar e tragacanto, ou misturas destas substâncias e semelhantes.

As composições para administração rectal ou vaginal são de preferência supositórios que podem ser preparados misturando os compostos deste invento com excipientes adequados não irritantes ou veículos como manteiga de cacau, polietilenoglicol ou uma cera 17 85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ para supositórios que sejam sólidos à temperatura ambiente mas líquidos à temperatura do corpo e que portanto se íundam na cavidade rectal ou vaginal e libertem o componente activo.

As formas de dosagem para administração tópica ou transdérmica de um composto deste invento incluem ainda pomadas, pastas, cremes, loções, geles, pós, soluções, pulverizações, inalantes ou pensos transdérmicos. A administração transdérmica por via penso transdérmico é uma forma de dosagem particularmente efectiva e preferida do presente invento. O componente activo é misturado em condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável e qualquer conservante requerido, tampões ou propulsores conforme necessário. É sabido que alguns agentes podem exigir manipulação especial na preparação das formulações de pensos transdérmicos. Por exemplo, os compostos que são naturalmente voláteis podem exigir mistura com agentes especiais de formulação ou com materiais especiais de embalagem para assegurar o fornecimento da dosagem adequada. Além disso, os compostos que são muito rapidamente absorvidos através da pele podem requerer formulação com agentes ou barreiras retardadores de absorção. Formulações oftálmicas, pomadas, pós e soluções, estão também contempladas no âmbito deste invento.

Os presentes compostos podem também ser administrados na forma de lipossomas. Como é conhecido na arte, os lipossomas são geralmente derivados dos fosfolípidos ou de outras substâncias lipídicas. Os lipossomas são constituídos por cristais líquidos hidratados mono- ou multi-lamelares que estão dispersos num meio aquoso. Pode ser usado qualquer lípido não tóxico, fisiologicamente aceitável e metabolizável, capaz de formar lipossomas. As presentes composições na forma de lipossomas podem conter, além dos compostos do presente invento, estabilizadores, conservantes, excipientes e semelhantes. Os lípidos preferidos são os fosfolípidos e as fosfatidilcolinas (lecitinas), tanto naturais como sintéticos. Os métodos para formar lipossomas são conhecidos na arte. Ver, por exemplo, Prescott, ed., “Methods in Cell Biology”, vol. XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), pág. 33 et seq..

Com o fim de reduzir efeitos colaterais mediados perifericamente, indesejáveis, é vantajoso mas não essencial incorporar na composição um anti-colinérgico que actue perifericamente como a N-metilescopolamina, N-metilatropina, propantelina, metantelina ou glicopirrolato.

Os compostos do presente invento podem ser sintetizados conforme se mostra nos esquemas de reacção I e II abaixo apresentados usando as reacções e as técnicas descritas nesta secção. As reacções são realizadas num solvente apropriado aos reagentes e os 18 85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ materiais utilizados são adequados à transformação a ser efectuada. Os peritos na arte de sínteses orgânicas sabem que a funcionalidade presente no anel heterocíclico e noutras porções da molécula deve ser coerente com a transformação química proposta. Isto necessitará então de ser avaliado pela rotina para ordenar os passos da síntese, os grupos protectores necessários e as condições de desprotecção. Os substituintes nas matérias-primas podem ser incompatíveis com algumas condições de reacção exigidas por alguns dos métodos descritos, mas os métodos alternativos e os substituintes compatíveis com as condições de reacção serão facilmente apercebidos pelos peritos na arte. O uso de grupos protectores do azoto é bem conhecido na arte para proteger grupos amino contra as reacções indesejáveis durante um processo de síntese e são conhecidos muitos desses grupos protectores, cf., por exemplo, T.H. Greene e P.G.M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2a ed., John Wiley & Sons, New York, (1991).

Esquema de reaccão 1

De acordo com o Esquema 1 preparam-se compostos da furo[3,2-b]piridina de Fórmula (I) onde A é escolhido entre o grupo (a), R, R1 e R2 são conforme descritos acima, X é O, Y1 é N e Y2 e Y3 são CH. O processo pode ser ilustrado com a sua série (n=2) de pirrolidina, onde um material inicial 2-acetilenilpirrolidina N-protegido (1), onde P é um grupo N-protector, como por exemplo BOC ou CBZ (que podem ser preparados a partir dos correspondentes ácidos imino-2-carboxílicos de acordo com métodos conhecidos (Garvey et al., J. Med. Chem., 35: 1550-1557, 1992)) reage com uma 2-iodo-3-hidroxipiridina (2) apropriada, onde R é conforme acima descrito, na presença de Pd, Cul e trietilamina a temperatura elevada, para dar o composto (3). (Ver Kundu et al., J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1992: 41, para preparações análogas de benzofuranos). O grupo protector P pode então ser removido por métodos padrão para se obter o composto (4), isto é, compostos de fórmula (I) onde R1 é Η. O composto (4) pode ser convertido nos compostos (5), i.e., 19 85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ compostos de fórmula (I) onde R1 é alquilo C1-C3 por reacção com o aldeído apropriado sob condições de redução, por exemplo, na presença de H2 e um catalisador como Pd/C. O processo do Esquema 1 é igualmente aplicável aos compostos das séries onde n é 1 ou 3, para dar compostos análogos aos compostos (4) e (5), isto é, compostos de fórmula (I) onde A é (a) e n é 1 ou 3.

Em alternativa, para os compostos de Fórmula (I) onde X é S, os compostos são preparados por modificações apropriadas dos esquemas acima para X=0. Os precursores apropriados o-halo-hidroxi-heterociclos são convertidos nos correspondentes o-halo-mercapto-heterociclos por reacção com um cloreto de dialquiltiocarbamilo, por exemplo, cloreto de dietiltiocarbamilo seguida de aquecimento para efectuar o rearranjo do tiocarbamato, seguida de hidrólise (K. Wartievans, J. Org. Chem., 31: 410,1966; Newman e Kames, Org. Syn. , 51_: 139, 1971). Os resultantes o-halo-mercapto-heterociclos são então deixados reagir com o composto acetileno (1) sob catálise de cobre (opcionalmente na presença de paládio), a temperatura elevada, para se obterem heterociclos tieno-fundidos (cf. Malt e Castro, J. Am. Chem. Soc., 89: 6770, 1967). Estas reacções podem também ser aplicadas para darem os pretendidos materiais iniciais onde O é substituído por S nos compostos descritos nos esquemas seguintes.

Esouema de reaccão 2

De acordo com o Esquema 2, preparam-se os compostos de furo[3,2-b]piridina de Fórmula (I) onde A é escolhido entre o grupo (b), R2 é conforme acima descrito, X é O, Y1 é N, e Y2 e Y3 são CH. O processo pode ser ilustrado com as suas séries de pirrolidina (n=2), onde um material inicial l-(3-propinil)pirrolidina (6) (que pode ser preparado por uma reacção da pirrolidina substituída apropriadamente com 3-bromopropino sob condições básicas: ver por exemplo Biehl e DiPierro, J. Am. Chem. Soc., 80: 4609-4614, 1958). O composto (6) reage com um 2-iodo-3-piridinol apropriado (2), onde R é conforme acima descrito, na presença de Pd, Cul e trietilamina, a temperatura elevada, para dar o composto (7). O processo do Esquema 2 é igualmente aplicável aos compostos das séries onde n é 1 ou 3, para se obterem compostos análogos ao composto (7), isto é, compostos de fórmula (I) onde A é (b) e n é 1 ou 3. 20 85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ

Os 2-iodo-3-piridinóis dos Esquemas 1 e 2 podem ser preparados por iodação selectiva directa dos piridinóis correspondentes (por exemplo, Koch e Schnatterer, Synthesis, 1990: 497). Em alternativa, os 3-piridinóis com substituintes na posição 4- podem ser preparados por litiação selectiva do 3-piridinol, O-protegido com uma estrutura directora de orto, por exemplo, metoximetilo, dietilcarbamoílo e semelhantes (ver Beak e Snieckus, Acc. Chem. Res., 15: 306-312, 1982). Em alternativa, as 3-hidroxipiridinas com substituintes em outras posições requeridas podem ser preparadas a partir das correspondentes 3-aminopiridinas em condições de diazotação. Quando apropriado, as 3-aminopiridinas podem ser obtidas por redução das correspondentes 3-nitropiridinas ou por rearranjo do ácido 3-carboxílico ou da 3-carboxamida usando os rearranjos de Hoffman, Curtius, ou Schmidt que são bem conhecidos na arte. Além disso, as 3-hidroxipiridinas podem ser obtidas por oxidação de uma 3-lítio ou magnésiopiridina apropriadas com oxigénio molecular, oxaziridinas ou peróxidos (ver, por exemplo, Taddei e Ricci, Syn.Comm., 1986: 633-635), ou altemativamente peroxidação de um piridil-3-dialquil-borato, que pode ser obtido por reacção de um trialquil-borato com a apropriada 3-lítio ou magnésiopiridina (cf. Lawesson e Yang, J. Am. Chem. Soc., 81.: 4320,1959, e/ou Hawthome, J. Org. Chem., 22: 1001,1957).

Num processo alternativo, as reacções do Esquema 2 podem ser realizadas com a mercaptopiridina análoga, preparada conforme descrito no Esquema 1 acima, para se obterem os compostos da tieno[3,2-b]pirimidina de Fórmula (I), onde X é um átomo de S.

Esquema de reaccão 3

De acordo com o Esquema 3 preparam-se compostos furo[2,3-c]piridina de Fórmula (I) onde A é escolhido entre (a) ou (b) acima, R, R1 e R2 são como descritos acima, X é O, Y1 é CH, Y2 é N, e Y3 é CH. O composto inicial acetileno-substituído (1) ou (6) reage com uma 4-iodo-3-hidroxi-piridina apropriada (9), onde R é como acima descrito, na presença de Pd, Cul e trietilamina a temperatura elevada, para se obter o composto (10). As 4-iodo-3-hidroxipiridinas necessárias podem geralmente ser obtidas usando as técnicas acima mencionadas juntamente com 4-iodação selectiva das 3-hidroxipiridinas (cf. Winkle e Ronald, J. Org. Chem., 47: 2101,1982). Num outro procedimento alternativo, as reacções do Esquema 3 podem ser efectuadas com a análoga mercaptopiridina, preparada como se 21 85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ descreve no Esquema 1 acima para se obterem os compostos da tieno[2,3-c]pirimidma de Fórmula (I) onde X é um átomo de S.

Esquema de reaccão 4

De acordo com o Esquema 4, preparam-se compostos da iuro[2,3-b]piridina de Fórmula (I) onde A é escolhido entre (a) ou (b) acima, R, R1 e R2 são conforme acima descritos, X é O, Y1 e Y2 são CH, e Y3 é N. O composto inicial acetileno-substituído (1) ou (6) reage com uma 3-iodo-2-hidroxipiridina apropriada (11), onde R é conforme acima descrito, na presença de Pd, Cul e trietilamina, a temperatura elevada, para se obter o composto (12). As 3-iodo-2-hidroxipiridinas necessárias são geraimente obtidas usando as técnicas acima mencionadas para síntese das 3-hidroxipiridinas selectivamente substituídas. Por exemplo, as 3-iodo-2-hidroxipiridinas necessárias podem ser obtidas por orto-iodação da 2-hidroxipiridina apropriada. Num outro processo alternativo, as reacções do Esquema 4 podem ser executadas com a mercaptopiridina análoga, preparada conforme descrito no Esquema 1 acima, para se obterem os compostos da tieno[2,3-b]pirimidina de Fórmula (I), onde X é um átomo de S.

Esquema de reaccão 5 1 ou 6

De acordo com o Esquema 5 preparam-se compostos da furo[3,2-d]pirimidina de Fórmula (I) onde A é escolhido entre (a) ou (b) acima, R, R1 e R2 são conforme acima descritos, X é O, Y1 é N, Y2 é N, e Y3 é CH. O composto inicial acetileno-substituído (1) ou (6) reage com uma 4-iodo-5-hidroxipirimidina apropriada (13), onde R é conforme acima descrito, na presença de Pd, Cul e trietilamina, a temperatura elevada, para se obter o composto (14). Os compostos necessários 4-iodo-5-hidroxipirimidina são geralmente obtidos 22 85 999 ΕΡ Ο 842 178 / ΡΤ usando as técnicas mencionadas acima para a síntese das 3-hidroxipiridinas substituídas selectivamente. Por exemplo, a 4-iodo-5-hidroxipirimidina necessária pode ser obtida por orto-iodação da 5-hidroxipirimidina apropriada. Num procedimento alternativo, as reacções do Esquema 5 podem ser efectuadas com a mercaptopiridina análoga, preparada conforme descrito no Esquema 1 acima para se obterem os compostos da tieno[3,2-d]pirimidina de Fórmula (I), onde X é um átomo de S.

Esquema de reacção 5 A

1 ou 6 V ÍN>— - A-f 0" jTN>'‘ 13A 14A

De acordo com o Esquema 5A preparam-se compostos da furo[2,3-b]pirimidina de Fórmula (I) onde A é escolhido entre (a) ou (b) acima, R, R1 e R2 são conforme acima descritos, X é O, Y1 é N, Y2 é N, e Y3 é CH. O composto de partida acetileno-substituído (1) ou (6) reage com uma 3-iodo-2-hidroxipirimidina apropriada (13A), onde R é conforme acima descrito, na presença de Pd, Cul e trietilamina, a temperatura elevada, para se obter o composto (14A). Os compostos pretendidos da 3-iodo-2-hidroxipirimidina são geralmente obtidos usando as técnicas acima mencionadas para as sínteses das 2-hidroxipiridinas substituídas selectivamente. Por exemplo, a necessária 3-iodo-2-hidroxipirimidina pode ser obtida por orto-iodação da 2-hidroxipirimidina apropriada. Num outro procedimento alternativo, as reacções do Esquema 5A podem ser efectuadas com a mercaptopiridina análoga, preparada conforme descrito no Esquema 1 acima para se obterem os compostos da tieno[2,3-b]pirimidina de Fórmula (I), onde X é um átomo de S.

Esquema de reaccão 6

1 ou 6

Preparam-se de acordo com o Esquema 6 compostos da furo[2,3-c]piridazina de Fórmula (I) onde A é escolhido entre (a) ou (b) acima, R, R1 e R2 são conforme acima 23 85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ descritos, X é Ο, Υ1 é CH, Υ2 e Υ3 são Ν. Ο composto inicial acetileno-substituído (1) ou (6) reage com uma 4-iodo-3-hidroxipiridazina apropriada (15), onde R é conforme acima descrito, na presença de Pd, Cul e trietilamina, a temperatura elevada, para se obter o composto (16). Os compostos necessários de 4-iodo-3-hidroxipiridazina podem geralmente ser obtidos usando as técnicas acima mencionadas para a síntese das 3-hidroxipiridinas substituídas selectivamente. Por exemplo, a necessária 4-iodo-3-hidroxipiridazina pode ser obtida por orto-iodação da 5-hidroxipiridazina apropriada. Num outro procedimento alternativo, as reacções do Esquema 6 podem ser efectuadas com a mercaptopiridina análoga, preparada conforme descrito no Esquema 1 anterior, para se obterem os compostos da tieno[2,3-c]piridazina de Fórmula (I), onde X é um átomo de S.

Esquema de reaccão 7

Preparam-se, de acordo com o Esquema 7, os compostos da furo[3,2-e]triazina de Fórmula (I) onde A é escolhido entre (a) ou (b) acima, R, R1 e R2 são conforme acima descrito, X é O, Y1 é CH, Y2 é N e Y3 é N. O composto inicial acetileno-substituído (1) ou (6) reage com uma 5-iodo-6-hidroxitriazina apropriada (17), onde R é conforme acima descrito, na presença de Pd, Cul e trietilamina, a temperatura elevada, para se obter o composto (18). Os compostos necessários da 5-iodo-6-hidroxitriazina são geralmente obtidos usando as técnicas acima mencionadas para a síntese das 3-hidroxipiridinas selectivamente substituídas. Por exemplo, a 5-iodo-6-hidroxitriazina pretendida pode ser obtida por orto-iodação da 5-hidroxitriazina apropriada.

Em alternativa, esta reacção pode ser efectuada com os análogos da mercaptopirimidina, preparada como se descreve no Esquema 1 acima, para se obterem os compostos de tieno[3,2-e]triazina de Fórmula (I), onde X é um átomo de S. 24 85 999 ΕΡ Ο 842 178 / ΡΤ

Esquema de reaccão 8

De acordo com o Esquema 8 preparam-se os compostos da pirrolo[3,2-b]piridina de 1 7 Fórmula (I) onde A é escolhido entre (a) ou (b) acima, R, R e R são conforme acima descrito, X é NH, Y é N, e Y e Y são CH. Um composto inicial de amino-nitropiridina (19) reage com NaNCb e Hl para substituir o grupo amino por um grupo iodo, depois reduzir com ferro e ácido acético o grupo nitro a um grupo amino e obter o composto (20). O composto (20) reage então com o composto (1) ou (6) na presença de Pd, Cul e trietilamina, a temperatura elevada, conforme acima descrito, para se obter o composto (21).

Esouema de reaccão 9

De acordo com o Esquema 9 preparam-se os compostos da pirrolo[2,3-c]piridina de Fórmula (I) onde A é escolhido entre (a) ou (b) acima, R, R1 e R2 são conforme acima descritos, X é NH, Y1 e Y3 são CH, e Y2 é N. Um composto inicial da aminopiridina protegida (22) reage com uma base forte, como o t-butil-lítio, e iodo livre para se obter o composto iodado (23). O composto (23) reage então com o composto (1) ou (6) na presença de Pd, Cul e trietilamina, a temperatura elevada, conforme acima descrito, para se obter o composto (24). 25 85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ

Esquema de Reaccão 10

De acordo com o Esquema 10 preparam-se compostos de pirrolo[2,3-b]piridina de Fórmula (I) onde A é escolhido entre (a) ou (b) acima, R, R1 e R2 são conforme acima descritos, X é NH, Y e Y são CH, e Y é N. Um composto inicial de aminopindma protegida (25) reage com uma base forte, como t-butil-lítio, e iodo livre, para se obter o composto iodado (26). O composto (26) reage então com o composto (1) ou (6), na presença de Pd, Cul e trietilamina, a temperatura elevada, conforme acima descrito, depois é desacilado por métodos padrão para se obter o composto (27).

Esauema de reaccão 11

De acordo com o Esquema 11 preparam-se os compostos da pirrolo[3,2-d]pirimidina de Fórmula (I), onde A é escolhido entre (a) ou (b) acima, R, R1 e R2 são como acima descritos, X é NH, Y1 e Y2 são N, e Y3 é CH. Um composto inicial de aminopirimidina protegida (28) reage com uma base forte, como t-butil-lítio, e iodo livre, para se obter o 26 85 999 ΕΡ Ο 842 178 /ΡΤ composto iodado (29). Ο composto (29) reage então com o composto (1) ou (6), na presença de Pd, Cul e trietilamina, a temperatura elevada, conforme acima descrito, e é desacilado por métodos padrão obtendo-se o composto (30).

Esquema de reaccão 12

De acordo com o Esquema 12, preparam-se compostos de pirrolo[2,3-c]piridazina de Fórmula (I) onde A é escolhido entre (a) ou (b) acima, R, R1 e R2 são conforme acima descritos, X é ΝΉ, Y1 é CH e Y2 e Y3 são N. Um composto inicial (31) de aminopiridazina, protegido, reage com uma base forte, como o t-butil-lítio, e iodo livre para se obter o composto iodado (32). O composto (32) reage então com o composto (1) ou (6) na presença de Pd, Cul e trietilamina, a temperatura elevada, conforme acima descrito, depois é desacilado por métodos padrão para se obter o composto (33).

Esquema de reaccão 13

27 85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ

De acordo com ο Esquema 13, preparam-se compostos de pirrolo[3,2-e]triazina de Fórmula (I) onde A é escolhido entre (a) ou (b) acima, R, R1 e R2 são conforme acima descritos, X é NH, Y1 é CH, e Y2 e Y3 são N. Um composto inicial (34) de aminotriazina, protegido, reage com uma base forte, como o t-butil-lítio, e iodo livre para se obter o composto iodado (35). O composto (35) reage então com o composto (1) ou (6) na presença de Pd, Cul e trietilamina, a temperatura elevada, conforme acima descrito, e depois desacilado por métodos padrão para se obter o composto (36).

Esquema de reaccão 14

BrMgCCH

N 38

De acordo com o Esquema 14, prepara-se a 7a-etinilpirrolizidina, composto inicial para os compostos de Fórmula (I), onde A é escolhido entre os da opção (c). O composto inicial de pirrolizidínio (preparado de acordo com o procedimento de Miyano et al., Synthesis, 1978: 701-2) reagiu com o brometo de etinilmagnésio sob as condições de Grignard apropriadas para se obter o composto (38). O composto (38) pode ser substituído por compostos (1) ou (6) em qualquer dos Esquemas 1-13 acima para se obter o composto pretendido de Fórmula (I).

Pgqnema de reacção 15

, c «.-pnara-se a 3-etinilpirrolizidina, composto inicial para De acordo com o Esquema l-> P1^ 4 , , λ p escolhido entre os da opção (d). O prolinol protegido os compostos de Formula (I) onde A e cs

85 999

EP0 842 178/PT 28 (39) converte-se no aldeído (40) por reacção com trietilamina e o complexo trióxido de piridina-enxofre em DMSO. O composto (40) reage com (trifenilfosporanilideno)acetaldeído, seguindo-se a reacção de redução do composto intermédio com H2 sobre um catalisador Pd/C para se obter o aldeído alargado (41). O composto (41) reage depois com, por exemplo, o brometo de etinilmagnésio e o produto intermédio reage com dibrometo de trifenilfosfina para se obter o composto (42). O composto (42) é tratado com HC1 num solvente orgânico polar, como por exemplo o etanol, para se obter 0 composto (43) de 3-pirrolizidina substituída. O composto (43) pode ser substituído pelos compostos (1) ou (6) em qualquer dos Esquemas 1-13 acima para se obter o composto pretendido de Fórmula (I).

Esquema de reacção 16

1. 4 atm H2, 20% Pd/C 2. HCI/EtoO 3. (B0C)20

1. L1AIH4 C02Et 2. piridina.S03 v Boc 45

De acordo com o Esquema 16, prepara-se 0 2-azabiciclo[2.2.1]heptano etinil-substituído, composto de partida para os compostos de Fórmula (I) onde A é escolhido entre os da opção (e). O composto (44) (preparado de acordo com o procedimento de Stella et al., Tetrahedron Lett., 3J_: 2603 (1990)) é desprotegido por hidrogenólise sobre Pd/C e depois reprotegido por meio de tratamento com di-t-butildicarbonato, para se obter o composto BOC-protegido (45). O composto (45) é reduzido com LAH a um álcool intermédio que é depois oxidado para se obter o aldeído (46). O composto (46) é tratado com PPh3 e CBr4 para se obter um dibromoalceno intermédio (não apresentado) que é então convertido no alcino (47) por tratamento com um composto de alquil-lítio. O composto (47) pode ser substituído pelos compostos (1) ou (6) em qualquer dos Esquemas 1-13 acima, para se obter o composto pretendido de Fórmula (I). 29 85 999 ΕΡ Ο 842 178 / ΡΤ

Esquema de reaccão 17

De acordo com o Esquema 17, prepara-se o 7-azabiciclo[2.2.1]heptano etinil-substituído, composto inicial para os compostos de Fórmula (I), onde A é escolhido entre os da opção (f). O composto (48) (preparado de acordo com o procedimento de Hemandez et al., J. Org.Chem., 60: 2683-2691 (1995)) é reduzido com LAH a álcool intermédio que é então oxidado sob condições de Swem para se obter o aldeído (49). O composto (49) é tratado com PPI13 e CBr4 para se obter o dibromoalceno (50), que é então convertido em alcino (51) por tratamento com um composto de alquil-lítio. O composto (51) pode ser substituído pelos compostos (1) ou (6) em qualquer dos Esquemas 1-13 acima, para se obter 0 composto de Fórmula (I) pretendido.

Deve notar-se que os compostos de Fórmula (I) onde R é alquilo C1-C4, Br, Cl, F, CF3 ou CCI3, podem ser convenientemente preparados partindo dos compostos apropriadamente substituídos 2, 9, 11, 13, 13A, 15, 17, 20, 23, 26, 29, 32 ou 35, que, se necessário, podem ser preparados pelas técnicas habituais a partir dos compostos iniciais de piridina, pirimidina ou pirazina não substituídas ou outros seus derivados comercialmente disponíveis. A preparação de iodo-hidroxi-heterociclos adicionais pode ser conduzida por reacções de substituição, aromáticas, electrofílicas, selectivas, sobre os correspondentes hidroxi-heterociclos. Nas reacções de substituição, electrofílicas, selectivas, acima, pode ocasionalmente ser necessário ou conveniente conseguir a posição desejada de substituição pelo bloqueamento de uma posição mais facilmente substituída com um grupo bloqueador e/ou director, por exemplo, cloro ou nitro, que podem depois ser removidos por redução ou por uma sequência redução/diazotização/redução, respectivamente. Em alternativa, um substituinte bromo ou cloro numa piridina substituída intermédia, numa furopiridina 30 85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ completamente constituída, ou num heterociclo aparentado, que tenha sido construído pelos métodos acima descritos, pode ser convertido noutros substituintes. Por exemplo, tratando um composto de Fórmula (I) onde R é bromo com NH3, opcionalmente com catálise por sais de cobre, sob aquecimento e pressão, podem preparar-se compostos de Fórmula (I) onde R é NH2. Um tratamento posterior de compostos de Fórmula (I) onde R é NH2, com NaM>2 e CuCN permite a preparação de compostos de Fórmula (I) onde R é CN. Como um outro exemplo, amino pode ser oxidado com H2SO4 e H2O2 até nitro, ou a carboxamida pode ser desidratada até ciano. Os grupos ciano podem ser tratados com o álcool apropriado na presença de um ácido forte para preparar compostos de Fórmula (I) onde R é COO-C1-C4-alquilo. Outras hidrólises destes ésteres com bases fracas dão os compostos de Fórmula (I) onde R é COOH. Ou compostos de Fórmula (I) onde R é NH2 podem ser N-acilados pelo cloreto de acilo C1-C4 apropriado para se obterem compostos de Fórmula (I) onde R é NH-CO-Ci-C4-alquilo. Além disto, os compostos de Fórmula (I) onde R é NH2 podem, por alquilação, dar os compostos de Fórmula (I) onde R é NR'r'. Também, os compostos bromo- ou cloro-substituídos podem ser substituídos com alquilo ou alcenilo em reacções moderadas por metais de transição, por exemplo, paládio ou níquel. Estes procedimentos alternativos, tal como podem ser necessários, são bem conhecidos pelos peritos na arte, e estes substituintes alternativos são considerados abrangidos pelo âmbito do invento. Os precursores apropriados para os compostos 13, 13A, 15, 17, 29, 32 e 35, também podem ser preparados por reacções de fecho de anel de compostos acíclicos apropriadamente substituídos, sendo estas reacções bem conhecidas dos peritos da arte. A. Protocolo para a determinação das potências de ligação aos receptores de canais colinérgicos nicotínicos dos ligandos A ligação [3H]citizina ([3H]-CYT) aos receptores nicotínicos foi conseguida usando preparações de membranas sinápticas em bruto de cérebro completo de rato (Pabreza et al., Molecular Pharmacol., 1990, 39: 9). As membranas lavadas foram guardadas a -80°C antes de serem utilizadas. Alíquotas congeladas foram lentamente descongeladas e ressuspensas em 20 volumes de tampão (contendo: 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM MgCh, 2 mM CaCl2 e 50 mM Tris-Cl, pH 7,4 @ 4°C. Após centrifugação a 20000xg durante 15 minutos, os peletizados foram ressuspensos em 30 volumes de tampão. O homogeneizado (contendo 125-150 pg de proteína) foi adicionado a tubos em triplicado contendo concentrações do composto de ensaio e [3H]-CYT (1,25 nM) num volume final de 500 μΐ. As amostras foram incubadas durante 60 minutos a 4°C, depois rapidamente filtradas através de filtros Whatman GF/B pré-humedecidos com polietilinina a 0,5%, utilizando 3x4 ml de tampão arrefecido em gelo. Os filtros foram contados em 4 ml de Ecolume® (ICN). As ligações não específicas foram determinadas na presença de 10 μΜ de (-)-nicotina e os valores foram 31 85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ expressos como percentagem das ligações totais. Os valores de IC50 foram determinados com 0 programa RS-1 (BBN) de mínimos quadrados não lineares, de adaptação a uma curva, e os valores IC50 foram convertidos em valores Ki usando a correcção de Cheng e Prusoff (Ki=IC5o/(l+[ligando]/Kd do ligando). Em alternativa, os valores foram expressos como uma percentagem das ligações específicas totais. Os resultados (apresentados no Quadro 1) sugerem que os compostos do presente invento têm elevada afinidade para o receptor do canal colinérgico nicotínico neuronal.

Determinação in vitro das potências de ligação neuronal ao receptor nicotínico

Com o fim de identificar compostos como agentes colinérgicos que são capazes de interagir com os receptores do canal colinérgico no cérebro, foi conduzida uma avaliação da ligação ligando-receptor como pesquisa inicial. Os compostos do presente invento foram efectivos na interacção com receptores neuronais nicotínicos colinérgicos como avaliados quanto à sua capacidade para deslocarem o radioligando dos receptores neuronais do canal nicotínico colinérgico marcados com [3H]-cistisina ([3H]-CYT). A capacidade dos compostos do invento para interagirem com os receptores do canal colinérgico, e portanto para activarem ou inibirem a transmissão sináptica, pode ser demonstrada in vitro usando 0 seguinte protocolo. B. Protocolo para a determinação dos efeitos funcionais dos lieandos ao receptor do canal colinérgico na transmissão sináptica

As células da linha de células clonais do neuroblastoma humano IMR-32 (ATCC, Rockville, MD) foram mantidas numa-fase de crescimento logarítmico de acordo com os procedimentos estabelecidos (Lukas, 1993). As células experimentais foram semeadas com a densidade de 500.000 células/ml numa placa de 24 poços para cultura de tecidos. As células da placa foram deixadas proliferar durante pelo menos 48 horas antes de juntar 2 pCi/ml de 86Rb+ (35 Ci/mmol) durante a noite a 37°C. As avaliações do efluxo do 86Rb+ foram efectuadas de acordo com os protocolos anteriormente publicados (Lukas, R.J., J. Pharmacol. Exp. Ther., 265: 294-302, 1993) excepto em se ter usado o meio de Eagle modificado de Dulbecco, isento de soro, durante os passos de adição de 86Rb+, lavagem e efluxo induzido por agonista. Células da linha de células Kl 77, resultantes da transfecção estável da linha de células 293 do rim embrionário humano (HEK) com o cDNA das subunidades do <x4 e β2 da acetilcolina nicotínica (Gopalakrishnan et al., J. Pharmacol. Expt. Ther. 1996, 276, 289- 32 85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ 297), foram mantidas numa fase de crescimento logarítmico, de acordo com os procedimentos estabelecidos, (Gopalakrishnan et al., loc. cit.). As células foram colocadas em placas Costar de 24 poços revestidas de polilisina (Cambridge, MA) com uma densidade de 250.000 células/poço. Quando confluentes, juntou-se às células 86Rb+ e o efluxo induzido por agonista foi avaliado conforme relatado acima para as células IMR-32.

Apresentam-se as respostas máximas (referidas como percentagem relativa à resposta provocada por 100 μΜ (S)-nicotina) para os compostos escolhidos do invento. O valor de inibição (dado para outros compostos seleccionados) reflecte a inibição do efluxo provocado por 100 μΜ de (S)-nicotina na concentração indicada. Os resultados (também apresentados no Quadro 1) sugerem que os compostos escolhidos do presente invento activam ou inibem os aspectos do fluxo inicial de iões da transmissão sináptica mediada pelos receptores neuronais da acetilcolina nicotínica. Esta descoberta está de acordo com os resultados de outros autores que relacionaram a libertação de dopamina, que está dependente do fluxo de iões na transmissão sináptica, com a ligação aos receptores nicotínicos (cf., por exemplo, Lippiello e Caldwell, patente US 5,242,935, emitida em 7 de Setembro de 1993; Caldwell e Lippiello, patente US 5,248,690, emitida em 28 de Setembro de 1993; e Wonnacott et al., Prog. Brain Res., 79: 157-163 (1989)). (segue Quadro 1) 33 85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ

Quadro 1 Ligação a Receptores Neuronais Nicotínicos e Activação ou Inibição dos Canais Neuronais Colinérgicos Nicotínicos em Células Kl77 ou IMR-32

Ex. Ligação K177 Kl 77 IMR-32 IMR-32 N” (nM) % máx % Inibição @10 mM % máx % Inibição @30 mM 1 2,7 79 7 16 2 76 3 4,1 58 4 17,5 5 355 6 4,7 68 14 7 878 8 27 3 45 7 9 250 83 10 207 11 58 12 4,1 41 11 13 4440 14 181 15 0,45 43 16 5,8 109 0 17 88 18 38 55 19 3950 20 397 21 3300 0 50 22 113 23 0,62 24 2 14 60 25 103 26 0,66 6 53 27 27 28 4,8 29 6,8 0 28 30 101 31 9,8 13 41 32 54 33 200 34 1710 35 1,1 61 36 611 37 1760 38 0,33 39 4 43 (@10 mM) 39 1,1 49 32 41 81 42 4,7 43 453 44 5 45 205 46 468 47 38 48 1,3 0 3 0 49 2,6 50 46 51 443 52 0,86 36 70 34 85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ

Os seguintes exemplos servirão para ilustrar adicionalmente a preparação de novos compostos do invento e a sua actividade biológica. Não limitam o âmbito do invento que é definido pelas reivindicações em anexo. A cromatografia em camada fina (TLC) foi efectuada em placas de sílica-gel pré-revestidas E. Merck de 0,25 mm (60 F-254). A cromatografia “flash” foi executada em sílica-gel de malha 200-400 (E. Merck) e a cromatografia em coluna foi executada em sílica-gel de malha 70-230 (E. Merck).

Utilizaram-se as seguintes abreviaturas: THF para tetra-hidrofurano, DMF para Ν,Ν-dimetilformamida, D20 para óxido de deutério, CDCh para deuteroclorofórmio, DMSO-dé para deuterodimetilsulfóxido, BOC para fórc-butiloxicarbonilo, CBZ para benziloxicarbonilo, Bn para benzilo, Ms para metanossulfonilo, PAW para piridina/ácido acético/água (20:6:11), DCC para diciclo-hexilcarbodiimida, DIBALH para hidreto de diisobutilalumínio, DIEA para diisopropiletilamina, DPPA para difenilfosforilazida, DME para 1,2-dimetoxietano, EDCI para cloridrato de l-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida, EtOH para etanol, IBCF para cloroformato de isobutilo, HOAc para ácido acético, HOBT para 1-hidroxibenzotriazolo, LAH para hidreto de alumínio e lítio, NEUOAc para acetato de amónio, dppp para l,3-bis(difenilfosfino)propano; NMM para N-metilmorfolina, TEA para trietilamina, THF para tetra-hidrofurano.

Exemplo 1

Preparação de 2-(l-metil-2-(S)-pirrolidinil)furor3.2-blpiridina. dicloridrato la. N-BOC-fSl-prolinal N-BOC-(S)-prolina foi reduzida a N-BOC-(S)-prolinol por tratamento com diborano conforme descrito por K.E. Rittle et al., (J. Org. Chem., 47: 3016 (1982)). O N-t-butiloxicarbonil-(S)-prolinol foi então oxidado até N-t-butiloxicarbonil-(S)-prolinal por tratamento com o complexo trióxido de enxoffe-piridina conforme descrito por Y. Hamada e T. Shioiri (Chem. Pharm. Buli, 5: 1921 (1982)). lb. 2-(S)-('2.2-dibromoetenil)-N-t-butiloxicarbonilpirrolidina

Juntaram-se, à temperatura ambiente e sob azoto, trifenilfosfina (13,0 g, 49,5 mmol), zinco em pó (2,16 g, 33,0 mmol) e tetrabrometo de carbono (11,0 g, 33,0 mmol), a diclorometano (80 ml). Depois de agitar durante 5 minutos, juntou-se uma solução de N-t-butiloxicarbonil-(S)-prolinal (3,29 g, 16,5 mmol) em diclorometano (25 ml). A reacção foi ligeiramente exotérmica. Depois de agitar durante 1 hora, diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo/hexano (1:1) e filtrou-se por alumina alcalina. O bolo de filtração foi 35 85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ depois lavado com uma mistura de diclorometano/acetato de etilo/hexano (1:1:1). O filtrado foi concentrado no vácuo e o resíduo foi retomado em acetato de etilo/hexano (1:1). O precipitado resultante foi filtrado e o filtrado foi concentrado. O óleo residual foi sujeito a cromatografia “flash” usando acetato de etilo/hexano (1:6,5 até 1:5) como eluente. Isolou-se 0 produto sólido puro resultante com um rendimento de 91% (5,31 g): p.f. 65-66°C; [a]o = +20,1 (c 1,10, MeOH); 'H RMN (DMSO-d6, 70°C, 300 MHz) δ 6,57 (d, J=8,l Hz, 1H), 4,26 (ddd, J=7,9, 7,9, 4,9 Hz, 1H), 3,30 (m,2H), 2,11 (m,lH), 1,72-1,92 (m,2H), 1,65 (m,lH), 1,40 (s,9H); EM (Espectro de massa) m/e 354 (M+H)+; Anál. Cale. para CuHnB^NOa: C, 37,21; H, 4,83; N, 3,95. Encontrado: C, 37,45; H, 4,85; N, 3,97. lc. l-BOC-2-/SVetinilpirrolidina

Arrefeceu-se até -75°C uma solução do composto do passo lb acima (27,1 g, 76,3 mmol) e THF (550 ml). Juntou-se, gota a gota, durante um período de 15 minutos, sob atmosfera de azoto, uma solução 2,5M de n-butil-lítio em hexano (62,6 ml, 156 mmol). Após 1 hora de agitação, juntou-se, gota a gota, bicarbonato de sódio aquoso saturado ao balão de reacção. Retirou-se o banho de gelo e juntou-se uma porção adicional de bicarbonato de sódio aquoso saturado. A mistura foi extractada com acetato de etilo (3x) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas no vácuo. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia “flash” sobre sílica-gel, eluindo com éter dietílico/hexano (1:6 até 1:5) para se obterem 11,5 g (77% de rendimento) do composto do título (lc) como um óleo: [oc]d23= -92,1 (c 2,20, MeOH); 'H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 4,55-4,36 (m,lH), 3,53-3,24 (m,2H), 2,25-1,85 (m,5H), 1,48 (s,9H); EM (Cl) m/e 196 (M+H)+. ld. 2-('l-BOC-2-('SVpirrolidininfuror3.2-b1piridina

Dissolveu-se uma amostra de 2,34 g (12 mmol) do composto do passo lc em 15 ml de DMF, e juntaram-se dpppPdCL2 (0,6 mmol, Cul (0,74 mmol) e trietilamina (14,25 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora, depois juntaram-se 3,14 g (14,4 mmol) de 2-iodo-3-hidroxipiridina (Lancaster Chem. Co.). A mistura reaccional foi agitada a 60°C durante 16 horas. Arrefeceu-se a solução, diluiu-se com tolueno e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. Dissolveu-se 0 resíduo em HC1 IN, e extractou-se esta solução com éter. Ajustou-se o pH da camada aquosa acídica a 10 com K2CO3, e extractou-se esta solução com cloreto de metileno. Lavou-se o extracto de cloreto de metileno com NaOH a 20%, secou-se sobre MgSC>4 e evaporou-se. O resíduo foi cromatografado sobre sílica-gel, eluindo com clorofórmio/metanol (100:0 até 95:5) obtendo-se 980 mg do composto do título: 'H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 1,32 (s,9H), 1,90-2,20 (m,4H), 2,95-3,15 (m,2H), 5,05 (m,lH), 6,68 (s,lH), 7,15 (s largo, 1H), 7,67 (d,lH, J=8 Hz), 8,48 (d,lH, J=3 Hz); EM m/z: 289 (M+H)+.

85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ le. 2-fl-metil-2-(SVpirrolidinillfuro[3-2-blpiridina. cloridrato

Dissolveu-se uma amostra de 147 mg do composto do passo lb acima em 4 ml de HCHO e 2 ml de ácido fórmico a 88% e aqueceu-se sob refluxo durante 25 minutos. A solução foi arrefecida, diluída com água e ajustada a pH 10 com K2CO3. Extractou-se a mistura com cloreto de metileno, secou-se e concentrou-se o extracto. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica-gel, eluindo com clorofórmio/metanol a 100:0 até 90:10. O produto foi dissolvido em etanol e adicionou-se gota a gota uma solução de HC1 em éter dietílico. O precipitado branco resultante foi depois recolhido por evaporação do solvente e triturado com 3 porções de éter dietílico, obtendo-se 0 composto do título (200 mg): 'H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 2,35-2,37 (m,2H), 2,58-2,67 (m,3H), 3,00 (s largo, 3H), 3,40 (s largo, 1H), 3,90 (s largo, 1H), 7,45 (s,lH), 7,70 (dd,lH, J=5, 8,5 Hz), 8,33 (d,lH, J=8,5 Hz), 8,64 (dd,lH, J=5,lHz). EM m/z: 203 (M+H)+; Anál. Cale. para C12Hi4N2O.2,0HC1.0,2H2O.0,1 etanol: C, 51,99; H, 6,08; N, 9,94: Encontrado: C, 51,59; H, 6,03; N, 9,68.

Exemplo 2

Preparação de 2-f2-fS)-pirrolidinil)furoir3.2-b)piridina. dicloridrato

Dissolve-se uma amostra, 980 mg, de 2-(l-BOC-2-(S)-pirrolidinil)furo[3,2-bjpiridina, do Exemplo ld acima, numa solução de TFA em cloreto de metileno a 0°C e agita-se sob N2 enquanto se aquece até à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura reaccional com HC1 IN e separou-se a camada aquosa. O pH da solução aquosa foi ajustado até pH 10 com K2CO3 e extractou-se a mistura com cloreto de metileno. Secou-se a solução sobre MgSC>4 e concentrou-se. Purificou-se 0 resíduo por cromatografia sobre sílica-gel e tratou-se com HC1 em éter dietílico como se descreveu no Exemplo le, obtendo-se 280 mg do composto do título. 'H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 2,17-2,52 (m,3H), 2,65 (m,lH), 3,57 (dt, 2H, J=l,5, 7,5 Hz), 5,15 (t,lH, J=8 Hz), 7,44 (s,lH), 7,84 (dd,lH, J=6, 8,5 Hz), 8,5 (dt,lH, J=l, 8,5 Hz), 8,70 (dd,lH, J=l, 6 Hz). EM m/z: 189 (M+H)+, 206 (M+NH4)+. Anál. Cale. para CnHi2N2O.2,0HCl: C, 50,59; H, 5,40; N, 10,73. Encontrado: C, 50,52; H, 5,26; N, 10,50.

Exemplo 3

Preparação de 2-(2-(R>pirrolidiniHfuroir3.2-blpiridina. dicloridrato 3a. l-BOC-2-fRVetinilpirrolidina O composto do título foi preparado a partir de N-BOC-(R)-prolina, reduzindo primeiro até prolinol e depois de acordo com os procedimentos dos Exemplos la-c acima. [a]o23- +113,0 (c 0,94, MeOH). 37 85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ 3b. 2-(l-BOC-2-(RVpirrolidininfuror3.2-b1piridina

Dissolveu-se uma amostra de 3,14 g (14,4 mmol) de 2-iodo-3-hidroxipiridina (Lancaster Chem. Co.) em 5 ml de DMF e juntaram-se dpppPdCl2 (0,34 g, 0,50 mmol), Cul (0,371 g, 1,98 mmol) e trietilamina (1,80 ml, 13,2 mmol). A mistura foi agitada em atmosfera de N2 à temperatura ambiente durante 1 hora, depois juntou-se cuidadosamente 2,15 g (11,0 mmol) do composto do passo 3a, dissolvido em 5 ml de DMF. A mistura reaccional foi agitada a 60°C durante 16 horas e depois arrefecida até temperatura ambiente. A mistura reaccional foi diluída com éter e filtrada. A solução foi lavada com NaOH a 10%, salmoura a 50%, seca sobre MgSC>4 e o solvente foi removido. O resíduo foi cromatografado sobre sílica-gel eluindo com 100:0 até 60:40 de hexano/acetato de etilo, obtendo-se 620 mg do composto do título: 'H RMN (CDC13, 300 MHz) δ 1,73 (s,9H), 1,85-2,30 (m,4H), 3,05-3,22 (m,2H), 4,42 (m,lH), 6,78 (s,lH), 7,16 (dd,lH), 7,68 (dd,lH), 8,48 (dd,lH); EM m/z: 289 (M+H)+. 3c. 2-r2-(RVpirrolidinillfuror3.2-b1piridina. dicloridrato

Foi dissolvida em 3 ml de cloreto de metileno uma amostra de 614 mg (2,13 mmol) de 2-(l-BOC-2-(R)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina, do passo 2b acima, e a solução foi arrefecida até 0°C. A esta solução juntaram-se 3 ml de TFA e a mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 2 horas. A reacção foi parada com solução aquosa saturada de K2CO3 e a mistura foi extractada com cloreto de metileno. O extracto orgânico foi seco sobre MgSC>4 e removeu-se 0 solvente. Purificou-se 0 resíduo por cromatografia sobre sílica-gel e tratou-se com HC1 em éter dietílico conforme descrito no Exemplo le acima, obtendo-se 0 composto do título: 'H RMN (D20, 300 MHz) δ 2,17-2,69 (m,4H), 3,52-3,59 (m,2H), 5,14 (t,lH, J=5,5 Hz), 7,42 (t,lH, J=1 Hz), 7,80 (dd,lH, J=5,6, 8,5 Hz), 8,5 (dt,lH, J=l, 8,5 Hz), 8,70 (dd,lH, J=l, 5,5Hz); EM m/z: 189 (M+H)+, 206 (M+NH4)+; Anál. Cale. para C, iHi2N2O.2,0HC1.0,5H2O: C, 48,90; H, 5,60; N, 10,90. Encontrado: C, 48,75; H, 5,74; N, 10,11.

Exemplo 4

Preparação de 2-íl-metil-2-ÍR')-pirrolidinilN)furor3.2-blpiridina· dicloridrato

Dissolveu-se uma amostra de 140 mg do composto do Exemplo 3 acima em 8 ml de formaldeído aquoso a 37% e 4 ml de ácido fórmico a 88% e aqueceu-se sob refluxo durante 1 hora. A solução foi vertida numa solução aquosa saturada de K2CO3, e extractou-se a mistura com cloreto de metileno. O extracto orgânico foi seco, concentrado e purificado por cromatografia em sílica-gel, eluindo com clorofórmio/metanol desde 100:0 até 95:5. Dissolveu-se o produto em etanol e juntou-se uma solução de HC1 em éter dietílico, gota a gota, à temperatura ambiente. O precipitado branco resultante foi então recolhido por 38 85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ evaporação do solvente e triturado com três porções de éter dietílico, obtendo-se o composto do título (60 mg): 'H RMN (D20, 300 MHz) δ 2,35 (largo, 2H), 2,53-2,70 (m,3H), 3,00 (s largo, 3H), 3,40 (s largo, 1H), 3,90 (s largo, 1H), 7,38 (s,lH), 7,60 (dd,lH), 8,33 (d,lH), 8,64 (dd,lH); EM m/z: 203 (M+H)+, 220 (M+NH4)+; Anál. Cale. para C,2Hi4N2O.2,0HCl.l,0H2O: C, 49,16; H, 6,19; N, 9,55. Encontrado: C, 49,03; H, 6,08; N, 9,13.

Exemplo 5

Preparação de 2-(2-(SVpinOlidinilV5-metilfurol3.2-blpiridina. dicloridrato 5a. 2-( 1 -BOC-2-fSVpirrolidinill-5-metilfuroí3.2-blpiridina

Dissolveu-se uma amostra de 3,10 g (13,2 mmol) de 2-iodo-2-picolin-5-ol (Aldrich Chem. Co.) em 5 ml de DMF e foram adicionados dpppPdCl2 (0,38 g, 0,50 mmol), Cul (0,377 g, 1,98 mmol) e trietilamina (1,80 ml, 13,2 mmol). Agitou-se a mistura sob N2 à temperatura ambiente durante 1 hora, depois adicionaram-se cuidadosamente 2,15 g (11 mmol) de l-BOC-2-(S)-etinilpirrolidina, do Exemplo la acima, dissolvidos em 1 ml de DMF. A mistura reaccional foi agitada a 60°C durante 16 horas e depois arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi diluída com HC1 2N e extractada com éter. Ajustou-se o pH da camada aquosa a 10 com K2CO3, depois extractou-se com cloreto de metileno. Lavou-se o extracto com NaOH a 20%, com salmoura, secou-se sobre MgS04, e removeu-se o solvente. Dissolveu-se repetidamente 0 resíduo em tolueno e destilou-se até remoção azeotrópica da DMF. Cromatografou-se 0 resíduo sobre sílica-gel, eluindo com 100:0 até 50:50 de hexano/acetato de etilo, obtendo-se 521 mg do composto do título: !H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 1,33 e 1,47 (2s,9H), 1,90-2,30 (m,4H), 2,63 (s,3H), 3,45-3,65 (m,2H), 4,95 e 5,10 (2s,lH), 5,58 (s,lH), 7,02 (d,lH), 7,55 (d,lH); EM m/z: 303 (M+H)+. 5b. 2-r2-('S)-pirrolidiml)-5-metilfuroí3.2-blpiridina. dicloridrato A uma amostra de 530 mg do composto do passo 5a acima, em 4 ml de cloreto de metileno a 0°C, juntaram-se 4 ml de TFA. Agitou-se a mistura reaccional durante 16 horas, depois diluiu-se com Na2C03 aquoso saturado e extractou-se com cloreto de metileno. O extracto orgânico foi seco sobre MgS04 e 0 solvente removido. Cromatografou-se o resíduo sobre sílica-gel, eluindo com 100:0 até 90:10 de clorofórmio/etanol. Tratou-se o resíduo com HCl/éter e recristalizou-se o sal em etanol/acetato de etilo, obtendo-se 158 mg do composto do título: ’H RMN (DMSO, 300 MHz) δ 2,0-2,5 (m,4H), 2,55 (s,3H), 3,34 (m,3H), 4,93 (m,lH), 7,24 (s,lH), 7,27 (d,lH), 7,97 (d,lH); EM m/z: 203 (M+H)+’ 220 (M+NIL,)+; Anál. Cale. para C)2Hi4N2O.2,0HC1.0,5H2O: C, 50,72; H, 6,03; N, 9,86. Encontrado: C, 50,53; H, 6,06; N, 9,62.

85 999

ΕΡ Ο 842 178/PT 39

Exemplo 6

Preparação de 2-n -metil-2-rS)-pinOlidinilV5-metilfuroí3.2-b1piridina. dicloridrato

Dissolveu-se uma amostra de 315 mg (1,04 mmol) de 2-(2-(S)-pirrolidinil)-5-metilfuro[3,2-b]piridina, dicloridrato, do Exemplo 5b acima, em 5 ml de ácido fórmico a 88% e 10 ml de formaldeído aquoso a 37% e aqueceu-se sob refluxo durante 0,5 horas. A mistura reaccional foi arrefecida, diluída com HC1 2N e extractada com éter. A solução aquosa foi ajustada a pH 10 com K2CO3 e extractada com cloreto de metileno. O extracto de cloreto de metileno foi seco sobre MgSCU, e removeu-se o solvente. Cromatografou-se o resíduo sobre sílica-gel, eluindo com 100:0 até 95:5 de clorofórmio/etanol. O resíduo foi convertido em sal por tratamento com HCl/éter, e o sal foi recristalizado em etanol/acetato de etilo, obtendo-se 332 mg do composto do título: ’H RMN (DMSO, 300 MHz) δ 2,13-2,23 φ (m,2H), 2,35-2,60 (m,3H), 2,71 (s,3H), 2,88 (s,2H), 3,33 (s largo, 1H), 3,70 (s largo, 1H), 4,88 (m,lH), 7,54 (d,lH, J=8,8 Hz), 7,61 (s,lH), 8,36 (d,lH, J=8,5 Hz); EM m/z: 217 (M+H)+, 234 (M+NKU)+; Anál. Cale. para ^3ΗΙ6Ν2Ο.2,0Ηα.1,0Η2Ο: C, 50,82; H, 6,55; N, 9,12. Encontrado: C, 50,47; H, 6,77; N, 8,92.

Exemplo 7

Preparação de 2-(2-(S)-PÍrrolidinill-6-clorofuror3.2-b]piridina. dicloridrato 7a. 5-cloro-2-iodo-3-piridinol

Dissolveram-se 20,3 g (0,157 mol) de uma amostra de 5-cloro-3-piridinol (Aldrich Chemical Co.) e 35 g (0,33 mol) de Na2C03 em 220 ml de H20. A esta solução juntaram-se 39,9 g de I2 e a mistura reaccional foi agitada durante 45 minutos. A mistura foi então vertida lentamente sobre HCl 2N e ajustou-se a acidez a pH 3. Recolheu-se 0 produto por filtração e cristalizou-se em etanol/éter, obtendo-se 23,35 g do composto do título: *H RMN (CDC13, 300 MHz) δ 5,45 (s,lH), 8,0 (d,lH); EM m/z: 256 (M+H)+, 273 (M+NtL,)*. 7b. 2-(l-BQC-2-CS)-pirrolidinil)-6-clorofuror3.2-blpiridina

Dissolveram-se 5,63 g (22,0 mmol) de uma amostra de 5-cloro-2-iodo-3-piridinol, do passo 7a acima, em 10 ml de DMF e juntaram-se dpppPdCl2 (0,38 g, 0,50 mmol), Cul (0,377 g, 1,98 mmol) e trietilamina (1,90 ml, 13,6 mmol). Agitou-se a mistura sob N2 à temperatura ambiente, durante 1 hora, e depois juntaram-se cuidadosamente 2,15 g (11,0 mmol) de l-BOC-2-(S)-etinilpirrolidina, do Exemplo la acima, dissolvidos em 5 ml de DMF. A mistura reaccional foi agitada a 60°C durante 16 horas, depois arrefecida até temperatura ambiente. A mistura reaccional foi diluída com éter, depois lavada com NaOH a 10% e salmoura, e então seca sobre MgSC>4. O solvente foi removido e o resíduo foi cromatografado sobre sílica-gel, eluindo com 100:0 até 60:40 de hexano/acetato de etilo, 40 85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ obtendo-se 2,04 g do composto do título: 'H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 1,3, 1,45 (2s,9H), 1,94-2,3 (m,4H), 3,45-3,65 (m,2H), 4,97-5,1 (m,lH), 6,66 (s,lH), 7,70 (s,lH), 8,47 (s,lH); EM m/z: 323 (M+H)+. 7c. 2-(2-(S)-pirrohdinil)-6-clorofuroí3.2-blpiridina< dicloridrato Juntaram-se 10 ml de TFA a uma amostra de 2 g do composto do passo 7b acima em 10 ml de cloreto de metileno a 0°C, e a mistura reaccional foi agitada durante 1 hora, vertida sobre Na2CC>3 aquoso saturado e extractada com cloreto de metileno. O extracto orgânico foi seco sobre MgS04 e o solvente foi removido. Cromatografou-se o resíduo sobre sílica-gel, eluindo com 99:1 até 95:5 de clorofórmio/metanol. Tratou-se o produto com HCl/éter e o sal foi recristalizado em etanol/acetato de etilo, obtendo-se 1,2 g do composto do título: *H RMN (D20, 300 MHz) δ 2,18-2,50 (m,3H), 2,54-2,65 (m,lH), 3,51-3,36 (m,2H), 5,06 (t,lH, J=8 Hz), 7,26 (d,lH, J=0,7 Hz), 8,24 (dd,lH, J=0,7, 1,8 Hz), 8,60 (d,lH, J=l,8 Hz); EM m/z: 223 (M+H)+, 240 (M+NH4)+; Anál. Cale. para CnHiiN2OC1.2,0HCl: C, 44,69; H, 4,43; N, 9,47. Encontrado: C, 44,57; H, 4,31; N, 9,33.

Exemplo 8

Preparação de 2-fl-metil-2-(SVpirrolidinil)-6-clorofuror3.2-blpiridina. dicloridrato

Dissolveu-se uma amostra de 315 mg (1,04 mmol) de 2-(2-(S)-pirrolidinil)-6-clorofuro[3,2-b]piridina, dicloridrato, do Exemplo 7c acima, em 3 ml de ácido fórmico a 88% e 6 ml de formaldeído aquoso a 37%, e aqueceu-se sob refluxo durante 0,5 horas. A mistura reaccional foi arrefecida, vertida sobre K2CO3 saturado, e extractou-se a mistura com cloreto de metileno. Secou-se 0 extracto sobre MgS04 e removeu-se o solvente. Cromatografou-se o resíduo sobre sílica-gel, eluindo com 100:0 até 95:5 de clorofórmio/metanol. Converteu-se o resíduo em sal por tratamento com HCl/éter e recristalizou-se 0 sal em etanol/acetato de etilo, obtendo-se 159 mg do composto do título: 'H RMN (D20, 300 MHz) δ 2,31-2,39 (m,2H), 2,52-2,70 (m,3H), 2,96 (s largo, 3H), 3,55 (s largo, 1H), 3,88 (s largo, 1H), 7,33 (s,lH), 8,13 (dd,lH), 8,56 (d,lH); EM m/z: 237 (M+H)+, 254 (M+NH4)+; Anál. Cale. para Ci2Hi3N2OC1.2HCl: C, 46,55; H, 4,88; N, 9,05. Encontrado: C, 50,75; H, 5,12; N, 9,69.

Exemplo 9

Preparação de 2-f2-ÍSVpirrolidini0furor2.3-clpiridina· dicloridrato 9a. 4-iodo-3-metoximetoxipiridina O composto do título foi preparado de acordo com 0 procedimento de Winkle e Ronald, J. Org. Chem., 47: 2101-2106 (1982). 41 85 999 ΕΡ Ο 842 178 / ΡΤ 9b. 3-hidroxi-4-iodopiridina

Suspendeu-se em 10 ml de ácido acético aquoso a 50% e quatro gotas de ácido sulfurico concentrado, uma amostra de 1,48 g (5,3 mmol) de 4-iodo-3-metoximetoxipiridina, do passo 9a acima, e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 20 minutos. Arrefeceu-se a solução, ajustou-se até pH 3 com Na2CC>3 sólido, diluiu-se com água e extractou-se com acetato de etilo. O extracto orgânico foi seco sobre MgSC>4 e removeu-se o solvente, obtendo-se 0,86 g do composto do título: EM m/z: 223 (M+H)+, 239 (M+NH4)+. 9c. 2-( 1 -BOC-2-(S)-pirrolidinil)furor2.3-clDÍridina

Combinaram-se 829 mg (3,7 mmol) de uma amostra de 3-hidroxi-4-iodopiridina, do passo 9b acima, 130 mg (0,18 mmol) de dpppPdCl2, 170 mg (0,74 mmol) de Cul, e 0,6 ml de trietilamina, em 10 ml de DMF à temperatura ambiente, e agitaram-se durante 3 horas. A esta mistura juntou-se uma solução de l-BOC-2-(S)-etinilpirrolidina (1,5 g, 7,7 mmol, do Exemplo lc acima) em 5 ml de DMF e a mistura reaccional foi agitada a 60°C durante 16 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e diluiu-se com éter. A camada etérea foi filtrada, lavada com NaOH a 10% e a seguir com salmoura a 50%, seca sobre MgSCX» e concentrada. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica-gel, eluindo com 100:0 até 50:50 de hexano/acetato de etilo, obtendo-se o composto do título. 9d. 2-(2-(S)-pirrolidinil)furor2,3-c1piridina. dicloridrato

Juntaram-se 5 ml de TFA a uma amostra de 700 mg do composto do passo 9c acima em 5 ml de cloreto de metileno a 0°C. A mistura reaccional foi agitada durante 1 hora a 0°C e depois vertida sobre Na2C03 saturado e separaram-se as camadas. A camada aquosa foi extractada com cloreto de metileno. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre MgSC>4 e concentraram-se, e o resíduo foi cromatografado sobre sílica-gel, eluindo com 100:0 até 95:5 de clorofórmio/metanol. Converteu-se o produto em sal por tratamento com HCl/éter e recristalizou-se em etanol/acetato de etilo: 'H RMN (D2O, 300 MHz) δ 2,19-2,52 (m,3H), 2,64 (m,lH), 3,53-3,58 (m,2H), 5,13 (t, 1H, J=8 Hz), 7,34 (s,lH), 8,05 (dd, 1H, J=0,8, 5,8 Hz), 8,49 (d,lH, J=5,8 Hz), 9,07 (s,lH); EM m/z: 189 (M+H)+, 206 (M+NRO*; Anál. Cale. para CiiH12N2O.2,0HC1.H2O: C, 47,33; H, 5,78; N, 10,03. Encontrado: C, 47,32; H, 5,83; N, 9,90.

Exemplo 10

Preparação de 2-fl-metil-2-fSVpirrolidinil,)furoí2.3-clpiridina. dicloridrato

Dissolveu-se uma amostra de 120 mg do composto do Exemplo 9 em 4 ml de ácido fórmico e 2 ml de formalina, e aqueceu-se a mistura reaccional sob refluxo durante 30 minutos. Arrefeceu-se a mistura reaccional até temperatura ambiente e verteu-se sobre 42 85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ solução saturada de K2CO3. Extractou-se a mistura resultante com cloreto de metileno, secou-se o extracto e removeu-se o solvente. O resíduo foi cromatografado sobre sílica-gel e o composto convertido em sal por tratamento com HCl/éter. 'H RMN (D20, 300 MHz) δ 2,30-2,40 (m,3H), 2,50-2,74 (m,lH), 2,98 (s,3H), 3,45 (d largo, 1H), 3,85 (s largo, 1H), 4,97 (t,lH), 7,47 (s,lH), 8,08 (d,lH), 8,51 (d,lH), 9,10 (s,lH); EM m/z: 203 (M+H)+: Anál. Cale. para C12Hi4N2O.2HC1.0,5H2O; C, 50,70; H, 6,03; N, 9,86. Encontrado: C, 50,69; H, 6,09; N, 9,61.

Exemplo 11

Preparação de 2-(2-(SVpimolidinilV5-clorofuror3.2-b1piridina. cloridrato lla, 3-acetoxi-6-cloropiridina A uma solução de 5-amino-2-cloropiridina (40,0 g, 0,311 mol) em 180 ml de 3:1 de l,2-dimetoxietano/CH2Cl2 a -10°C, juntou-se lentamente trifluoreto de dietileterato de boro (76,5 ml, 0,662 mol). Depois verteu-se uma solução de íerc-butilnitrito (44,4 ml, 0,373 mol) em 40 ml de 1,2-dimetoxietano, lentamente, ao longo de 15 min, de modo a que a temperatura da reacção se mantivesse abaixo de -5°C. Agitou-se a mistura durante 10 min a -10°C, depois aqueceu-se até 0°C e agitou-se por mais 30 min. Juntou-se pentano e a parte sólida foi recolhida por filtração com sucção (lavagem com pentano frio), obtendo-se 69,1 g do sal tetrafluoroborato de diazónio. Este foi dissolvido em 350 ml de anidrido acético, aquecido a 75°C (libertação de N2) e agitado durante 3 h. Os voláteis foram removidos no vácuo e o resíduo escuro foi diluído com Et20 e lavado com NaHC03 aquoso saturado. Extractou-se a fase aquosa com Et20. Lavaram-se os extractos etéreos juntos com salmoura, secaram-se (MgS04) e concentraram-se. Por purificação por cromatografia (sílica-gel; hexano/EtOAc 90:10 até 70:30) obteve-se o composto do título como um sólido branco (29,4 g, 55%); pf 45°C; 'H RMN (CDC13, 300 MHz) δ 2,35 (s,3H), 7,35 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,48 (dd, J=2,9, 8,5 Hz, 1H), 8,21 (d, J=2,9 Hz, 1H); EM (CI/NH3) m/z: 172, 174 (M+H)+, 189, 191 (M+NH4)+. llb. 6-cloro-3-hidroxipiridina

Dissolveu-se 5-acetoxi-2-cloropiridina (11,1 g, 64,7 mmol) em MeOH à temperatura ambiente e juntou-se carbonato de potássio sólido (4,47 g, 32,4 mmol). Após agitação durante 2 h, removeram-se os voláteis no vácuo e diluiu-se 0 resíduo com Et20 e H20. Neutralizou-se a fase aquosa até pH 7 por adição de HC1 aquoso IN. Separaram-se as camadas e extractou-se a fase aquosa duas vezes com Et20. Secaram-se os extractos orgânicos juntos (MgS04) e concentraram-se, obtendo-se o composto do título, sólido, branco (8,03 g, 96%): pf 155°C; 'H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 7,20-7,28 (m,2H), 7,88 (m,lH); EM (CI/NH3) m/z: 130, 132 (M+H)+; 147, 149 (M+NH4)+. 43 85 999 ΕΡ Ο 842 178 / ΡΤ llc. 6-cloro-iodo-3-piridinol A uma solução de 6-cloro-3-piridinol (5 g, do passo 1 lb) e 8,6 g de Na2C03 em 100 ml de água, juntaram-se 9,8 g de I2. Agitou-se a mistura até a cor do iodo desaparecer. A mistura reaccional foi então ajustada a pH 5 e extractada com acetato de etilo. Secou-se o extracto sobre MgS04 e removeu-se o solvente. Recristalizou-se o resíduo em metanol, obtendo-se 5,4 do composto do título: 'H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 7,09 (d,lH, J=8,5 Hz), 7,20 (d,lH, J=8,5 Hz); EM m/z: 256 (M+H)+, 273 (M+NH4)+· 1 ld. 2-(l-BOC-2-(SVpirrolidinilV5-clorofurol3.2-blpiridina Dissolveram-se 3,07 g (12,0 mmol) de uma amostra de 6-cloro-2-iodo-3-piridinol, do passo llc acima, em 10 ml de DMF e juntaram-se dpppPdCl2 (0,38 g, 0,50 mmol), Cul (0,380 g, 1,98 mmol) e trietilamina (1,7 ml, 12 mmol). Agitou-se a mistura sob N2 à temperatura ambiente durante 1 hora, depois juntou-se cuidadosamente 1,95 g (10,0 mmol) de l-BOC-2-(S)-etinilpirrolidina, do Exemplo la acima, dissolvidos em 5 ml de DMF. Agitou-se a mistura reaccional a 60°C durante 16 horas, arrefeceu-se à temperatura ambiente, diluiu-se com éter, lavou-se com salmoura a 50% e secou-se sobre MgS04, e depois removeu-se o solvente. Cromatografou-se o resíduo sobre sílica-gel, eluindo com 100:0 até 50:50 de hexano/acetato de etilo, obtendo-se 1,54 g do composto do título: 'H RMN (DMSO, 300 MHz, 130°C) δ 1,37 (2s, 9H), 1,89-2,07 (m,3H), 2,37 (m,lH), 3,40-3,54 (m,lH), 4,98 (m,lH), 6,72 (s,lH), 7,26-7,29 (d,lH, J=8,6 Hz), 7,93-7,96 (d,lH, J=8,6 Hz); EM m/z: 323 (M+H)+. lie. 2-(2-(SVpirrolidinilV5-clorofuror3.2-blpiridina. cloridrato Dissolveram-se 1,5 g de uma amostra do composto do passo 1 ld acima em 10 ml de cloreto de metileno e arrefeceu-se até 0°C. Agitou-se a solução sob N2, juntaram-se 10 ml de TFA e agitou-se a mistura reaccional durante 1 h. Verteu-se a mistura reaccional sobre K2CC>3 saturado e extractou-se a mistura com cloreto de metileno. Secou-se a solução sobre MgS04 e removeu-se o solvente. Cromatografou-se o resíduo sobre sílica-gel, eluindo com 99:1 até 95:5 de clorofórmio/metanol. Converteu-se o resíduo em sal por tratamento com HCl/éter, obtendo-se 0,78 g do composto do título: !H RMN (D20, 300 MHz) δ 2,22-2,65 (m,4H), 3,52-3,57 (m,2H), 5,06 (t,lH, J=8 Hz), 7,15 (d,lH), 7,48 (d,lH, J=8,6 Hz), 8,1 (d,lH, J=8,6 Hz); EM m/z: 223 (M+H)+, 240 (M+NH4)+; Anál. Cale. para C11H, 1 N2OCl. 1,0HC1: C, 50,99; H, 4,67; N, 10,81. Encontrado: C, 51,21; H, 4,79; N, 10,55. 44 85 999 ΕΡ Ο 842 178 / ΡΤ

Exemplo 12

Preparação de 2-H-metil-2-lSypirrolidiniiy5-clorofuroí3.2-b1piridina. cloridrato

Dissolveu-se uma amostra de 660 mg (1,04 mmol) de 2-(2-(S)-pirrolidinil)-5-cloroftiro[3,2-b]piridina, dicloridrato, do Exemplo lie acima, em 5 ml de ácido fórmico a 88% e 10 ml de formaldeído aquoso a 37% e aqueceu-se sob refluxo durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura reaccional, verteu-se sobre K2CO3 saturado e extractou-se a mistura com cloreto de metileno. Secou-se o extracto sobre MgSC>4 e removeu-se o solvente. Cromatografou-se 0 resíduo sobre sílica-gel, eluindo com 100:0 até 95:5 de clorofórmio/metanol. Converteu-se o resíduo em sal por tratamento com HCl/éter, obtendo-se 540 mg do composto do título. 'H RMN (D20, 300 MHz) δ 2,28-2,38 (m,2H), 2,49-2,72 (m,2H), 2,92 (s largo, 3H), 3,41 (m,lH), 3,80 (m,lH), 4,84 (m,lH), 7,50 (d,lH, J=8,8 Hz), 8,0-8,3 (d,lH, J=8,8 Hz), 8,56 (d,lH); EM m/z: 237 (M+H)+; Anál. Cale. para Ci2Hi3N2OCU,OHCl: C, 52,07; H, 5,13; N, 10,12. Encontrado: C, 51,85; H, 5,46; N, 9,78.

Exemplo 13

Preparação de Σ-ίΣ-^Ι-ρητοlidinil)-5-clorofuror2.3-b1piridina. cloridrato 13a. 5-cloro-3-iodo-2-piridinol

Dissolveram-se em 250 ml de água uma amostra de 6,48 g de 5-cloro-2-piridinol (Aldrich) e 10,8 g de Na2C03. A esta solução juntaram-se 12,73 g de I2 e agitou-se a mistura até desaparecer a cor do iodo. Ajustou-se a mistura reaccional a pH 7 e extractou-se com acetato de etilo. Secou-se o extracto sobre MgS04 e removeu-se o solvente. Recristalizou-se o resíduo em etanol/água, obtendo-se 4 g do composto do título: 'H RMN (DMSO-d$, 300 MHz) δ 7,71 (d,lH), 8,18 (d,lH); EM m/z: 256 (M+H)+, 273 (M+NH4)+. 13b. 2-(l-BOC-2-(SVpirrolidinilV5-clorofurol2.3-blpiridina

Uma amostra de 3,07 g (12 mmol) de 5-cloro-3-iodo-6-piridinol, do passo 13a acima, foi dissolvida em 10 ml de DMF e juntaram-se dpppPdCl2 (0,39 g, 0,5 mmol), Cul (0,38 g, 1,98 mmol) e trietilamina (1,7 ml, 12 mmol). Agitou-se a mistura sob N2 à temperatura ambiente durante 1 hora, depois juntaram-se cuidadosamente 1,95 g (10 mmol) de l-BOC-2-(S)-etinilpirrolidina do Exemplo la acima, dissolvida em 5 ml de DMF. Agitou-se a mistura reaccional a 60°C durante 16 horas, arrefeceu-se até temperatura ambiente, diluiu-se com éter e lavou-se com salmoura a 50%. Secou-se a camada orgânica sobre MgS04 e concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre sílica-gel, eluindo com 100:0 até 50:50 de hexano/acetato de etilo, obtendo-se 1,55 g do composto do título: EM m/z: 323 (M+H)+. 45 85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ 13c. 2-('2-('SVpirrolidinil1-5-clorofuror2.3-b1piridina, cloridrato Uma amostra de 0,56 g do composto do passo 13b acima foi dissolvida em 3 ml de cloreto de metileno e arrefecida até 0°C. Agitou-se a solução sob N2, juntaram-se 3 ml de TFA e agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora. Verteu-se a mistura reaccional sobre K2CO3 saturado e extractou-se a mistura com cloreto de metileno. Secou-se a solução sobre MgS04 e removeu-se o solvente. Cromatografou-se o resíduo sobre sílica-gel, eluindo com 99:1 até 95:5 de clorofórmio/metanol. Converteu-se o produto em sal por tratamento com HCl/éter, obtendo-se 0,36 g do composto do título: ’H RMN (D2O, 300 MHz) δ 2,22-2,60 (m,4H), 3,50-3,56 (m,2H), 5,01 (t,lH, J=8,l Hz), 7,10 (s,lH), 7,82 (d,lH, J=2,3 Hz), 8,33 (d,lH, J=2,3 Hz); EM m/z: 223 (M+H)+, 240 (M+NH4)+; Anál. Cale. para C11H11N2OCI.1,0HC1: C, 50,99; H, 4,67; N, 10,81. Encontrado: C, 51,06; H, 4,64; N, 10,65.

Exemplo 14

Preparação de 2-(l-metil-2-(SVpirrolidinilU5-clorofurof2.3-blpiridina. dicloridrato

Uma amostra de 200 mg (0,80 mmol) de 2-(2-(S)-pirrolidinil)-5-clorofuro[2,3-b]-piridina, dicloridrato, do Exemplo 13c acima, foi dissolvida em 4 ml de ácido fórmico a 88% e 8 ml de formaldeído aquoso a 37% e aquecido sob refluxo durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura reaccional, verteu-se sobre K2CO3 saturado e extractou-se a mistura com cloreto de metileno. Secou-se 0 extracto sobre MgS04 e removeu-se o solvente. Cromatografou-se o resíduo sobre sílica-gel, eluindo com 100:0 até 95:5 de clorofórmio/metanol. Converteu-se o produto em sal por tratamento com HCl/éter obtendo-se 140 mg do composto do título: ’H RMN (D20, 300 MHz) δ 2,29-2,38 (m,2H), 2,49-2,68 (m,2H), 2,95 (s largo, 3H), 3,44 (m,lH), 3,84 (m,lH), 4,84 (m,lH), 7,22 (s,lH), 8,22 (d,lH, J=2,3 Hz), 8,36 (d,lH, J=2,4 Hz); EM m/z: 237 (M+H)+, 254 (M+NH4)+; Anál. Cale. para Ci2Hi3N2OCn,0HC1.0,3H2O: C, 51,74; H, 5,28; N, 9,73. Encontrado: C, 51,74; H, 5,28; N, 10,16.

Exemplo 15

Preparação de 2-(hexa-hidro-lH-7a-pirrolizinil)furor3,2-b1piridina. cloridrato 15a. perclorato de 1.2.3.5.6.7-hexa-hidropirrolizínio

Preparou-se o composto do título usando os procedimentos de Miyano et al., Synthesis,\91%\ 701-702, e J. Heterocyclic Chem., 19: 1465-1468 (1982). 15b. 7a-etinil-hexa-hidro-1 H-pirrolizina

Juntou-se o composto do passo 15a acima (1,0 g, 4,8 mmol) a uma solução de brometo de etinilmagnésio 0,5M (29 ml, 14,3 mmol) em THF à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional durante 45 minutos, parou-se a reacção com solução de 46 85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ

NaOH a 15% e lavou-se com salmoura/água (1:1). A fase aquosa foi extractada com CH2CI2, combinaram-se as fases orgânicas, secaram-se (MgS04), concentraram-se e cromatografaram-se (sílica-gel; CHCb/MeOH, 90:10), obtendo-se um óleo cor de âmbar (463 mg, 71%): 'H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 1,75-2,06 (m,6H), 2,14-2,23 (m,2H), 2,33 (s,lH), 2,53-2,62 (m,2H), 3,22-3,28 (m,2H); EM (CI/NH3) m/z: 136 (M+H)+. 15c. 2-(hexa-hidro-lH-7a-pirrolizinil)furor3.2-b1piridina

Combinaram-se 2-iodo-3-piridinol (902 mg, 4,1 mmol), iodeto de cobre (I) (116 mg, 0,61 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (119 mg, 0,17 mmol) e trietilaxnina (570 ml, 4,1 mmol) em DMF (4,5 ml), e agitou-se durante 1 hora. Juntou-se, gota a gota, 7a-etinil-hexa-hidro-lH-pirrolizina (460 mg, 3,4 mmol) em DMF (1,2 ml) ao vaso e aqueceu-se a 60°C durante 18 horas. Deixou-se arrefecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente e juntou-se HC1 aquoso 2N. Lavou-se a mistura heterogénea com Et20 (2x), alcalinizou-se com solução de NaOH a 15% e extractou-se com CH2CI2 (2x). Os extractos CH2CI2 foram juntos, secos (MgS04), concentrados e cromatografados (sílica-gel; CHCl3/MeOH, 96:4), obtendo-se um óleo cor de âmbar que solidifica por armazenagem no congelador (405 mg, 52%): pf 39-41°C; 'H RMN (CDC13, 300 MHz) δ 1,86-1,97 (m,6H), 2,24-2,34 (m,2H), 2,68-2,76 (m,2H), 3,21-3,28 (m,2H), 6,77 (s,lH), 7,12 (dd, J=8,5, 5 Hz, 1H), 7,65 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,46 (d, J=5 Hz, 1H); EM (CI/NH3) m/z: 229 (M+H)+. 15d. 2-íhexa-hidro-lH-7a-pinOliziniDfuroí3.2-b1piridina. cloridrato

Dissolveu-se a base livre (395 mg, 1,73 mmol) do passo 15c acima, em THF (30 ml) e juntou-se uma solução saturada de HC1 em EÍ20 até a precipitação cessar. Decantou-se o solvente e o sólido remanescente amarelo-claro foi triturado com THF (2x). O produto foi recristalizado em MeOH/Et20, obtendo-se um pó amarelo-claro, (349 mg, 76%): pf 201-203°C dec.; 'H RMN (DMSO, 300 MHz) δ 2,09-2,37 (m,6H), 2,62-2,73 (m,2H), 3,23-3,40 (m, parcialmente oculto pelo pico da água, 2H), 3,57-3,70 (m,2H), 7,40 (dd, J=8,5 Hz, 1H), 7,53 (s,lH), 8,05 (dd, J=8,l Hz, 1H), 8,56 (dd, J=5,l Hz, 1H), 11,35 (s largo, NH quat.); EM (CI/NH3) m/z: 229 (M+H)+; Anál. Cale. para CI4H16N20.1,1HC1: C, 62,81; H, 6,51; N, 10,42. Encontrado: C, 62,65; H, 6,42; N, 10,44.

Exemplo 16

Preparação de 2-(hexa-hidro-lH-7a-pirrohzinilV5-metilfiiror3.2-b1piridina_ dicloridrato 16a. 2-(hexa-hidro-lH-7a-pirrolizinilV5-metilfuror3.2-b1piridina

Combinaram-se 0 composto acetilénico 7a-etinil-hexa-hidro-lH-pirrolizina (450 mg, 3,33 mmol), 2-iodo-6-metil-3-piridinol (939 mg, 4,0 mmol), iodeto de cobre (I) (114 mg, 0,6 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(II) (117 mg, 0,17 mmol) e trietilamina (560 ml,

85 999 ΕΡ Ο 842 178 / ΡΤ 47 4,0 mmol) de forma análoga à descrita para o Exemplo ld. Cromatografou-se o resíduo (sílica-gel; CHClj/MeOH, 96:4), obtendo-se um sólido amarelo (403 mg, 50%): 'H RMN (CDCI3) δ 1,85-1,95 (m,6H), 2,25-230 (m,2H), 2,62 (s,3H), 2,67-2,75 (m,2H), 3,19-3,26 (m,2H), 6,68 (s,lH), 6,98 (d, J=8 Hz, 1H), 7,54 (d, J=8 Hz, 1H); EM (CI/NHj) m/z: 243 (M+H)+. 16b. 2-(Eexa-hidro-lH-7a-pirroliziml)-5-metilfuror3.2-blpiridina. dicloridrato Dissolveu-se em CH2CI2 (20 ml) uma amostra do composto do passo 16a (395 mg, 1,63 mmol) e juntou-se gota a gota uma solução saturada de HC1 em Et20. Removeu-se o solvente, obtendo-se um óleo/sólido amarelo (390 mg, 72%): 'H RMN (D2O, 300 MHz) δ 2,30-2,48 (m,6H), 2,75-2,84 (m,5H), 3,35.3,45 (m,2H), 3,77-3,85 (m,2H), 7,39 (s,lH), 7,62 (d, J=9 Hz, 1H), 8,31 (d, J=9 Hz, 1H); EM (CI/NH3) m/z: 243 (M+H)+; Anál. Cale. para Ci5Hi8N2O.2,0HCl.l,0H2O: C, 54,06; H, 6,65; N, 8,41. Encontrado: C, 54,00; H, 6,33; N, 8,11.

Exemplo 17

Preparação de 2-(hexa-hidro-lH-7a-pirrolizinil)furor2.3-clpiridina. dicloridrato 17a. 2-('hexa-hidro-lH-7a-pirroliziniHfuro[2.3-clpiridina

Juntaram-se 0 composto acetilénico 7a-etinil-hexa-hidro-lH-pirrolizina (225 mg, 1,66 mmol), 4-iodo-3-piridinol (441 mg, 2,0 mmol), iodeto de cobre (I) (60 mg, 0,30 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)-paládio(II) (58 mg, 0,08 mmol) e trietilamina (280 ml, 2,0 mmol) de forma análoga à descrita para A-119661.1. Cromatografou-se o produto em bruto (sílica-gel; CHC^/MeOH, 98:2 até 95:5), obtendo-se um óleo amarelo turvo (185 mg, 49%): 'H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 1,83-1,97 (m,6H), 2,24-2,31 (m,2H), 2,67-2,75 (m,2H), 3,19-3,26 (m,2H), 6,62 (s,lH), 7,42 (d, J=5 Hz, 1H), 8,35 (d, J=5 Hz, 1H), 8,77 (s,lH); EM (CI/NH3) m/z: 229 (M+H)+. 17b. 2-(hexa-hidro-lH-7a-pirrolizinil)furor2.3-clpiridina. dicloridrato Dissolveu-se uma amostra do composto do passo 17a (173 mg, 0,76 mmol) em CH2CI2 (10 ml) e juntou-se uma solução saturada de HC1 em Et20 até a precipitação parar. Removeu-se 0 solvente e recristalizou-se 0 produto em Me0H/Et20, obtendo-se um sólido amarelo-claro (226 mg, 98%): pf 235-238°C; 'H RMN (D20, 300 MHz) δ 2,30-2,49 (m,6H), 2,76-2,85 (m,2H), 3,35-3,45 (m,2H), 3,77-3,86 (m,2H), 7,41 (s,lH), 8,04 (d, J=6 Hz, 1H), 8,49 (d, J=6 Hz, 1H), 9,05 (s,lH); EM (CI/NH3) m/z: 229 (M+H)+; Anál. Cale. para C,4Hi6N2O.2,0HC1.0,8H2O: C, 53,28; H, 6,26; N, 8,88. Encontrado: C, 53,61; H, 6,49; N, 8,35. 48 85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ

Exemplo 18

Preparação de e«gfo-2-fhexa-hidro-lH-3fRVpirrolizidiml)furor3.2-blpmdina.dicloridrato

18a. 3-fN-BOC-2-fRVpirrolidiniDpropenal

Juntou-se a uma solução de R-prolinal (10,25 g, 51,50 mmol) em 150 ml de tolueno anidro, à temperatura ambiente, (trifenilfosforanilideno)acetaldeído (17,2 g, 56,7 mmol) e levou-se a mistura a refluxo durante 3 horas sob azoto. Concentrou-se a mistura no vácuo. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel, eluindo com acetato de etilo/hexano, 1:4. Obteve-se o composto do título como um óleo cor de âmbar com 53% de rendimento (6,13 g): 'H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 1,42 (s (isómero principal), 9H), 1,49 (s (isómero secundário), 9H), 1,73-1,90 (m,3H), 2,06-2,24 (m,lH), 3,37-3,54 (m,lH), 4,41-4,52 (m (isómero secundário), 1H), 4,58-4,68 (m (isómero secundário), 1H), 6,11 (qd, 3,0 Hz, 8,0 Hz, 1H), 6,63-6,82 (m,lH), 9,57 (s (isómero secundário), 1H), 9,59 (s (isómero principal), 1H); EM (DCI) (M+H)+: 226, (M+NH4)+: 243. 18b. 3-(N-BOC-2-(RVpirrolidinillpropanal A uma solução do composto propenal do passo 18a (27,20 mmol, 8,02 g), juntaram-se 100 ml de acetato de etilo e 0,5 g de Pd/C a 10%. Agitou-se a mistura sob 4 atmosferas de H2 durante 16 horas. Removeu-se o catalisador por filtração e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo sobre sílica-gel, eluindo com acetato de etilo/hexano, 1:4. Obteve-se o composto do título com 97% de rendimento na forma de um óleo amarelo (5,99 g): 'H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 1,48 (s,9H), 1,52-1,69 (m,lH), 1,69-2,01 (m,5H), 2,39-2,52 (m,2H), 3,21-3,36 (m,2H), 3,73-3,94 (m,lH), 7,27 (s,lH); EM (DCI) m/z: 228 (M+H)+, 245 (M+NH^. 18c. 5-ÍN-BOC-2-('RVpirrolidinin-3-hidroxi-1 -nentina .

Arrefeceu-se até -78°C uma solução do composto propanal do passo 18b acima (26,40 mmol, 5,99 g) em 100 ml de THF anidro sob uma atmosfera de azoto. Juntou-se a esta solução brometo de etinilmagnésio (0,5M em THF/79,20 ml) e a mistura reaccional foi agitada a -78°C durante 1 hora. Depois aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1,5 horas. Parou-se a reacção vertendo-a sobre 200 ml de NH4CI saturado. Extractou-se a mistura com CH2CI2, secou-se sobre Na2S04 e concentrou- 49 85 999 ΕΡ Ο 842 178 /ΡΤ se sob vácuo. Purificou-se o resíduo sobre sílica-gel, eluindo com acetato de etilo/hexano, 1:3. O composto do título foi obtido com 90% de rendimento como um óleo amarelo-claro (5,99 g): lH RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 1,47 (s,9H), 1,58-2,00 (m,8H), 2,41-2,49 (s largo, 1H), 3,24-3,37 (m,3H), 3,66-4,01 (d largo, 1H), 4,31-4,51 (m,lH); EM (DCI) m/z: 254 (M+H)+; 271 (M+NR,)*. 18b. gw(jo-hexa-hidro-lH-3-(RVetinilpirrolizidina e gxo-hexa-hidro-lH-3-rS)-etinilpirroIizidina A uma solução do composto de álcool do passo 18c acima (17,30 mmol, 4,38 g) em CH2CI2 (30 ml) à temperatura ambiente, juntou-se dibrometo de trifenilfosfina (21,60 mmol, 9,12 g) e agitou-se a mistura reaccional durante 16 horas. Depois juntaram-se 5 ml de TFA à mistura reaccional que foi agitada por mais 4 horas à temperatura ambiente. A mistura foi então concentrada no vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica-gel, eluindo com metanol a 10% em cloreto de metileno contendo 1% NH4OH, para separar os produtos exo e endo. O rendimento global para a reacção foi de 64%. composto endo-(R)- : [a]23D -42,76 (c 0,14, H20); 'H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 1.32- 1,48 (m,2H), 1,69-1,74 (m,4H), 1,75-2,04 (m,2H), 2,05-2,71 (m,lH), 2,75 (d, J=2,0 Hz, 1H), 2,61-2,72 (m,lH), 3,01-3,13 (m,lH), 3,32-3,40 (m,lH), 3,59-3,61 (m,lH); EM (DCI) m/z: 136 (M+H)+, 153 (M+NH4)+; Anál. Cale. para CoH)3N.O,20H20: C, 77,87; H, 9,73; N, 10,09. Encontrado: C, 78,15; H, 9,87; N, 10,17. composto exo-tSV : [a]23D +51,14 (c 0,37, H20); Ή RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 1.33- 1,50 (m,lH), 1,54-1,70 (m,lH), 1,87-1,89 (m,lH), 1,89-2,19 (m,5H), 2,22 (d, J=2,0 Hz, 1H), 2,83-2,96 (m,lH), 3,01-3,13 (m,lH), 3,47-3,59 (m,lH), 3,84-3,92 (m,lH); EM (DCI) m/z: 136 (M+H)+, 153 (M+NH4)+; Anál. Cale. para C9H,3N.0,10H2O: C, 78,89; H, 9,71; N, 10,22. Encontrado: C, 78,88; H, 9,59; N, 10,05. 18e. gHf/o-2-(hexa-hidro-lH-3-(RVpirrolizidinil)furor3.2-blpiridina. dicloridrato Juntou-se a DMF (5,0 ml), num frasco purgado com azoto, 2-iodo-3-hidroxipiridina (1,20 mmol, 0,2652 g), cloreto de bis(trifenilfosfína)-paládio(II) (0,05 mmol, 35 mg), iodeto de cobre (I) (0,20 mmol, 38,1 mg) e trietilamina (1,2 mmol, 0,1214 g), agitando-se a mistura reaccional durante 1 hora à temperatura ambiente. O composto e/jrfo-(R)-acetileno do passo 18d acima foi então adicionado (1,0 mmol, 0,134 g) em 5,0 ml de DMF, e aqueceu-se a mistura reaccional a 60°C durante 16 horas. A mistura reaccional foi arrefecida e vertida sobre HC1 2N (100 ml), e extractou-se a mistura com CH2C12 (2x75 ml). Alcalinizou-se a camada aquosa com K2C03 sólido e extractou-se com CH2C12 e secou-se o extracto sobre MgS04 e concentrou-se sob vácuo. Purificou-se 0 resíduo sobre sílica-gel, eluindo com 10% de MeOH em CH2C12. Obteve-se 0 composto do título tratando a base com uma solução saturada de HCl/EtOH a 0°C: [a]D23= +26,21 (c 0,12, metanol); 'H RMN (CDC13, 300 MHz) 50 85 999 ΕΡ Ο 842 178 / ΡΤ δ 1,96-2,13 (m,2H), 2,15-2,40 (m,3H), 2,51-2,78 (m,3H), 3,57-3,69 (m,2H), 4,45-4,57 (m,lH), 4,96-5,08 (m,lH), 7,65 (s largo, 1H), 7,95-8,07 (m,lH), 8,28-8,37 (m,lH), 8,51-8,71 (d, J=10,0 Hz, 1H); EM (DCI) m/z: 229 (M+H)+, 246 (M+NIL,)*; Anál. Cale. para Ci4Hi6N20.2,2HCn,lH20: C, 51,21; H, 6,26; N, 8,53. Encontrado: C, 51,27; H, 6,05; N, 8,31.

Exemplo 19

Preparação de gro-2-fhexa-hidro-lH-3-fSVpirrolizidinilYfuror3.2-b1piridina. dicloridrato

Seguindo os procedimentos do Exemplo 18e acima, substituindo o composto endo-(R) do passo 18e pelo composto exo-hexa-hidro-lH-3-(S)-etinilpirrolizidina do Exemplo 18d, preparou-se o composto do título. [a]D23= -21,28 (c 0,10, metanol); ’H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 1,78-2,00 (m,2H), 2,06-2,24 (m,2H), 2,36-2,52 (m,2H), 2,53-2,78 (m,2H), 2,90-3,03 (m,lH), 3,21-3,30 (m,lH), 4,42-4,53 (m,lH), 5,17-5,29 (m,lH), 7,61 (s,lH), 7,89 (dd, J=9,0 Hz, J=11,0 Hz, 1H), 8,62 (d, J=12,0 Hz, 1H), 8,27-8,38 (m,lH); EM (DCI) m/z: 229 (M+H)+, 246 (M+NH4)+; Anál. Cale. para C,4H16N2O.2,40HCL0,50H2O: C, 51,87; H, 6,02; N, 8,49. Encontrado: C, 51,87; H, 5,71; N, 8,49.

Exemplo 20

Preparação de exo-2-(hexa-hidro-lH-3-(RVpirrolizidiniDfiiro[3.2-b1piridina. dicloridrato

Preparou-se 0 composto do título seguindo os procedimentos do Exemplo 18, substituindo o composto de partida (R) do passo 18a por (S)-prolinal e conduzindo as reacções como nos passos 18b, c e d, separando depois os isómeros exo-(R)- e endo-(S)- e conduzindo 0 composto exo-(R)- de acordo com os procedimentos do passo 18e. Os valores 51 85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ de EM e de RMN foram semelhantes aos do composto do Exemplo 18e. [<x]d23= -24,68 (c 0,16, metanol).

Exemplo 21

Preparação de enrfo-2-(hexa-hidro-lH-3(SVpirrolizidiniDfuror3.2-b1piridina. dicloridrato

Preparou-se o composto do título seguindo os procedimentos do Exemplo 18e acima, substituindo o composto do passo 18e endo-(R) pelo composto do Exemplo 20d acima e«c?o-hexa-hidro-lH-3-(S)-etinilpirrolizidina. Os valores de EM e de RMN foram semelhantes aos do composto do Exemplo 18e. [a] d = +31,01 (c 0,21, metanol).

Exemplo 22

Preparação de 1 -pirrolidinilmetil-(2-furoΓ3.2-blpiridina!

Juntou-se a DMF (20,0 ml), num balão purgado com azoto, uma solução de 2-iodo-3-hidroxipiridina (18,60 mmol, 4,11 g), cloreto de bis(trifenilfosfina)-paládio(II) (0,80 mmol, 0,544 g), iodeto de cobre (I) (3,10 mmol, 0,590 g) e trietilamina (18,60 mmol, 2,59 g), em DMF (20 ml), e agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente. Juntou-se então a esta solução N-(3-propinilpirrolidina) (15,50 mmol, 1,68 g), (preparada de acordo com Biehl e DiPierro, J. Am. Chem. Soc., 80, 4609-4614, 1958) em DMF (10,0 ml) e aqueceu-se a mistura a 60°C durante 16 horas. Arrefeceu-se a mistura, verteu-se sobre HC1 4N (100 ml) e extractou-se com cloreto de metileno. A fase aquosa foi então alcalinizada com NaOH a 15% e extractada com cloreto de metileno. O extracto foi seco sobre MgSCU e concentrado no vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia, eluindo com metanol a 10% em CH2CI2, obtendo-se 0 composto do título com 72% de rendimento: 'H RMN (300 MHz): δ 2,25 (s largo, 4H), 3,64 (s largo, 4H), 4,88 (s,2H), 7,57 (s,lH), 7,90 (dd, J=5,37, 13,67 Hz, 1H), 8,56 (d, J=8,30 Hz, 1H), 8,80 (d, J=5,86 Hz, 1H). EM (DCI): (M+H)+, 203; (M+NH4)+, 220. Anál. Cale. para Ci4H,6Cl2N2O.2,0HC1.0,lH2O: C, 52,03; H, 5,89; N, 10,11. Encontrado: C, 51,72; H, 6,12; N, 10,05. 52 85 999 ΕΡ Ο 842 178 /ΡΤ

Exemplo 23

Preparação de 5-cloro-2-íhexa-hidro-lH-7a-piiToliziniDfurof3.2-blpiridina- cloridrato 23a. 5-cloro-2-(hexa-hidro-lH-7a-pirrolÍ2Íninfuror3.2-b1piridina N-(3-propinilpirrolidina (225 mg, 1,66 mol, preparada de acordo com Biehl e DiPierro, J. Am. Chem. Soc., 80, 4609-4614, 1958), 6-cloro-2-iodo-3-piridinol (509 mg, 2,0 mmol), iodeto de cobre (I) (60 mg, 0,30 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (58 mg, 0,08 mmol) e trietilamina (0,280 ml, 2,0 mmol) foram combinados de maneira análoga à descrita no Exemplo 15. Cromatografou-se o produto em bruto (sílica-gel; CHCh/MeOH, 97,5:2,5), obtendo-se um sólido ceroso castanho-amarelado (355 mg, 77%); ]H RMN (CDC13, 300 MHz) δ 1,88-1,97 (m,6H), 2,21-2,33 (m,2H), 2,67-2,79 (m,2H), 3,19-3,26 (m,2H), 6,70 (s,lH), 7,14 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J=8,5 Hz, 1H); EM (CI/NH3) m/z: 263 ® (M+H)+. 23b. 5-cloro-2-(hexa-hidro-lH-7a-pirrolizinil)furor3.2-blpiridina. cloridrato Dissolveu-se o composto do passo 23a (325 mg, 1,24 mmol) em CH2CI2 (10 ml) e juntou-se gota a gota uma solução saturada de HC1 em Et20. Removeu-se o solvente e recristalizou-se o produto em MeOH/Et20, obtendo-se um sólido branco (223 mg, 58%): pf 233-235°C; 'H RMN (DzO, 300 MHz) δ 2,32-2,45 (m,6H), 2,75-2,83 (m,2H), 3,31-3,43 (m,2H), 3,75-3,83 (m,2H), 7,23 (s,lH), 7,49 (d, J=9 Hz, 1H), 8,01 (d, J=9 Hz, 1H); EM (CI/NH3) m/z: 263 (M+H)+. Anál. Cale. para Ci4H,5ClN20.1,2HCl: C, 54,86; H; 5,33; N, 9,14. Encontrado: C, 54,61; H, 5,36; N, 8,98.

Exemplo 24

Preparação de 2-fhexa-hidro-lH-7a-pirrolizinil)tienor3.2-b1piridina. cloridrato 24a. 2-fhexa-hidro-1H-7a-pirroliziniDtienor3.2-blpiridina

Dissolveu-se tieno[3,2-b]piridina (200 mg, 1,48 mmol) preparada de acordo com S. Gronowitz, et al., Acta Chemica Scandinavica B, 1975, 29: 233-238, em THF (6 ml) e juntou-se nBuLi (0,6 ml, 1,5 mmol) 2,5M em hexana a 0°C. Após 10 minutos de agitação, juntou-se a granel perclorato de 1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-pirrolizinílio (155 mg, 0,74 mmol). -Deixou-se a pasta aquecer gradualmente até temperatura ambiente e agitou-se por mais duas horas. A mistura reaccional foi repartida por HC1 2N aquoso e Et20. Separaram-se as fases e a fase aquosa foi alcalinizada com solução de NaOH a 15% e depois extractada com CH2C12 (3x). Juntaram-se as fases orgânicas, secaram-se (MgS04) e concentraram-se. Cromatografou-se 0 resíduo (sílica-gel; CHC^/MeOH, 100:0 até 99:1), obtendo-se um sólido amarelo (115 mg, 63%): pf 94-96°C; 'H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 1,80-1,96 (m,4H), 2,00-2,09 (m,2H), 2,18-2,26 (m,2H), 2,64-2,72 (m,2H), 3,23-3,30 (m,2H), 7,13 (dd, 53 85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ J=8, 4 Hz, 1Η), 7,23 (s,lH), 8,05 (dd, J=8, 1,5 Hz, 1H), 8,58 (dd, J=4, 1,5 Hz, 1H); EM (CI/NH3) m/z: 245 (M+H)+. 24b. 2-lhexa-hidro-lH-7a-pirroliziniOtienor3,2-b1piridina, cloridrato Dissolveu-se o composto do passo 24a (104 mg, 0,43 mmol) em CH2CI2 (3 ml) e juntou-se gota a gota uma solução saturada de HC1 em Et20. Removeu-se o solvente e secou-se o produto no vácuo, obtendo-se um sólido amarelo higroscópico (124 mg, 93%): *H RMN (D20, 300 MHz) δ 2,30-2,48 (m,4H), 2,51-2,60 (m,2H), 2,77-2,86 (m,2H), 3,36-3,44 (m,2H), 3,79-3,88 (m,2H), 7,67 (dd, J=8, 5 HZ, 1H), 7,84 (s,lH), 8,70 (dd, J=8, 1 Hz, 1H), 8,75 (dd, J=5, 1 Hz, 1H); EM (CI/NH3) m/z: 245 (M+H)+; Anál. Cale. para C,4H,6N2S.1,8HC1: C, 54,25; H, 5,79; N, 9,04. Encontrado: C, 54,25; H, 5,81; N, 8,75.

Exemplo 25

Preparação de 5.6-dicloro-2-(2-(S)-pirrolidinil)furor3.2-b1piridina. cloridrato 25a. 5.6-dicloro-2-(l-t-butiloxicarbonil-2-(S)-PÍrrolidinil)furor3.2-blpiridina

Combinaram-se 5,6-dicloro-2-iodo-3-piridinol (750 mg, 2,6 mmol), iodeto de cobre (I) (89 mg, 0,47 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(II) (91 mg, 0,13 mmol) e trietilamina (433 ml, 3,1 mmol), em DMF (3,0 ml), e deixou-se sob agitação durante 1 hora. Juntou-se l-t-butiloxicarbonil-2-(S)-etinilpirrolidina (610 mg, 3,1 mmol) em DMF (1 ml) e a mistura reaccional foi aquecida a 60°C durante 16 horas. Após arrefecimento até temperatura ambiente, verteu-se a mistura reaccional sobre Et20/solução saturada de K2CO3 e separaram-se as fases. A fase orgânica foi lavada com salmoura/água (1:1) (4x), seca (MgSC>4), concentrada e cromatografada (sílica-gel; EtOAc/hexano, 1:6), obtendo-se um óleo âmbar (408 mg, 44%): 'H RMN (CDC13, 300 MHz) δ 1,32 e 1,45 (2s largo, 9H), 1,95-2,40 (m,4H), 3,45-3,74 (m,2H), 5,02 (m,lH), 6,62 (s,lH), 7,81 (s,lH); EM (CI/NH3) m/z: 357 (M+H)+. 25b. 5.6-dicloro-2-(2-(Sl-pirrolidinil)furor3.2-blpiridina

Dissolveu-se o composto do passo 25a (400 mg, 1,12 mmol) em CH2CI2 (3 ml) e juntou-se TFA (3 ml) à temperatura ambiente. Após agitação durante 1 hora, removeu-se o solvente e redissolveu-se o resíduo em CH2CI2, lavou-se com solução saturada de K2CO3, secou-se (MgS04) e concentrou-se. Cromatografou-se o produto em bruto (sílica-gel; CHCl3/MeOH, 98:2), obtendo-se um sólido (206 mg, 71%): pf 98-100°C; ]H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 1,81-2,05 (m,3H), 2,22 (m,lH), 3,04-3,20 (m,2H), 4,40 (m,lH), 6,70 (s,lH), 7,80 (s,lH); EM (CI/NH3) m/z: 257 (M+H)+.

85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ 54 25c. 5.6-dicloro-2-(2-(SVpirrolidininfuro[3,2-b1piridina. cloridrato Suspendeu-se o composto do passo 22b acima (54 mg, 0,21 mmol) em Et20 e juntou-se gota a gota uma solução saturada de HC1 em Et20. Removeu-se o solvente e recristalizou-se o produto em Me0H/Et20, obtendo-se um sólido branco (48 mg, 78%): [α]ο20= +5,3 (c 0,51, MeOH); Ή RMN (D20, 300 MHz) δ 2,18-2,65 (m,4H), 3,51-3,56 (m,2H), 5,05 (dd, J=8, 8 Hz, 1H), 7,16 (d, J=1 Hz, 1H), 8,24 (d, J=1 Hz, 1H); EM (CI/NH3) m/z: 257 (M+H)+; Anál. Cale. para C11H10CI2N2O.HCI: C, 45,00; H, 3,78; N, 9,54. Encontrado: C, 45,08; H, 3,59; N, 9,40.

Exemplo 26

Preparação de 5.6-dicloro-2-(l-metil-2-(S)-pirrolidinil)furor3.2-b1piridina. cloridrato 26a. 5.6-dicloro-2-('l-metil-2-(S)-pirrolidinil)furor3.2-b1piridina Dissolveu-se a amina do Exemplo 25b (145 mg, 0,57 mmol) numa solução aquosa de formaldeído a 37% (excesso) e ácido fórmico a 88% (excesso). Aqueceu-se a mistura aquosa a 90°C durante 1,5 horas e depois deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente. Lavou-se a mistura reaccional com Et20, alcalinizou-se com solução de NaOH a 15%, e extractou-se com CH2CI2 (3x). Juntaram-se as fases orgânicas, secaram-se (MgS04), concentraram-se e cromatografaram-se (sílica-gel; CHCU/MeOH, 98:2), obtendo-se um sólido branco (97 mg, 62%): pf 58-60°C; 'H RMN (CDC13, 300 MHz) δ 1,89 (m,lH), 2,00-2,17 (m,2H), 2,24 (m,lH), 2,33 (s,3H), 2,39 (m,lH), 3,26 (m,lH), 3,43 (m,lH), 6,74 (s,lH), 7,83 (s,lH); EM (CI/NH3) m/z: 271 (M+H)+. 26b. 5.6-dicloro-2-(l-metil-2-(S)-pirrolidinil)furor3.2-b1piridina. cloridrato Suspendeu-se o composto do passo 26b (92 mg, 0,34 mmol) em Et20 e juntou-se gota a gota uma solução saturada de HC1 em Et20. Removeu-se o solvente e recristalizou-se o produto em MeOH/Et20, obtendo-se um sólido branco (70 mg, 67%): pf 249-251°C; *H RMN (D20, 300 MHz) δ 2,27-2,37 (m,2H), 2,47-2,71 (m,2H), 2,93 (s,3H), 3,38 (m,lH), 3,74-3,83 (m,lH), 4,78-4,85 (m, parcialmente oculto por um pico de H2O, 1H), 7,27 (s,lH), 8,26 (s,lH); EM (CI/NH3) m/z: 271 (M+H)+; Anál. Cale. para C,2H,2C12N20.1,2HC1: C, 45,77; H, 4,23; N, 8,82. Encontrado: C, 45,61; H, 4,36; N, 8,90.

Exemplo 27

Preparação de 2-(hexa-hidro-lH-7a-pirrolizinil)-4-metiltienof3.2-blpiridina. dicloridrato 27a. 2-(hexa-hidro-lH-7a-pirrolizinin-4-metiltienor3.2-b1piridina 5-metiltieno[3,2-b]piridina (285 mg, 1,91 mmol, preparada de acordo com Gronowitz et al., Acta Chemica Scandinavica B, 29: 233-238 (1975)) e diisopropilamina (370 ml, 1,91

85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ 55 mmol) foram combinadas em THF (8 ml). Após 20 minutos de agitação juntou-se a granel perclorato de 1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-pirrolizinílio (200 mg, 0,95 mmol).Deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente e juntou-se HC1 2N aquoso. Lavou-se a mistura reaccional com Et20 e alcalinizou-se a fase aquosa com solução a 15% de NaOH e extractou-se com CH2CI2 (3x). Juntaram-se as fases orgânicas, secaram-se (MgSC>4), concentraram-se e cromatografaram-se (sílica-gel; CHCh/MeOH, 99:1), obtendo-se um sólido (79 mg, 32%): ’H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 1,80-1,94 (m,4H), 1,98-2,07 (m,2H), 2,16-2,24 (m,2H), 2,64 (s,3H), 2,64-2,71 (m,2H), 3,22-3,28 (m,2H), 7,02 (d, J=8 Hz, 1H), 7,16 (s,lH), 7,92 (d, J=8 Hz, 1H); EM (CI/NH3) m/z: 259 (M+H)+ 27b. 2-(hexa-hidro-lH-7a-pirrolizinilV4-metiltienoí3.2-blniridina. dicloridrato Dissolveu-se o composto do passo 27a (73 mg, 0,28 mmol) em CH2CI2 e tratou-se com uma solução saturada de HC1 em Et20, obtendo-se um sólido espumoso higroscópico (100 mg, quantitativo): pf 233-235°C; 'H RMN (D20, 300 MHz) δ 2,28-2,49 (m,4H), 2,55-2,64 (m,2H), 2,77-2,86 (m,2H), 2,89 (s,3H), 3,38-3,47 (m,2H), 3,82-3,90 (m,2H), 7,78 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,90 (s,lH), 8,90 (d, J=8,5 Hz, 1H); EM (CI/NH3) m/z: 259 (M+H)+; Anál. Cale. para Ci5H18N2S.l,3HC1.0,9H2O: C, 50,26; H, 6,21; N, 7,81. Encontrado: C, 50,68; H, 6,40; N, 7,41.

Exemplo 28

Preparação de 2-(2-fSVpirrolidinilV5-bromofuror3.2-blpiridina. cloridrato 28a. 3-amino-6-bromopiridina

Uma mistura de 2-bromo-5-nitropiridina (30,75 g, 151,5 mmol), água (250 ml) e ácido acético (110 ml) foi aquecida a 45 °C. Juntou-se ferro em pó (24,5 g, 439 mmol) a uma velocidade tal que a temperatura se mantinha abaixo de 53°C, depois agitou-se a mistura a 48°C±5°C. Arrefeceu-se a mistura até temperatura ambiente e filtrou-se por terra de diatomáceas. Lavou-se o bolo do filtro com acetato de etilo e extractou-se a mistura aquosa com acetato de etilo. As fraeções orgânicas juntas foram lavadas com Na2CC>3 saturado e salmoura, secas sobre MgSC>4 e removeu-se 0 solvente no vácuo. Cromatografou-se o resíduo sobre sílica-gel, eluindo com 100:0 até 50:50 de hexano/acetato de etilo, obtendo-se 20,4 g do composto do título: 'H RMN (CDC13, 300 MHz) δ 6,86-6,90 (dd, 1H, J=8,5, 2,4 Hz), 7,21-7,23 (d,lH, J=8,2 Hz), 7,85-7,86 (d, 1H, J=3 Hz); EM m/z: 173 (M+H)+, 190 (m+NH4)+. 28b. 5-acetoxi-2-bromopiridina A 25,6 ml de trifluoreto eterato de boro (208 mmol, Aldrich) arrefecido a -15°C sob N2, juntaram-se 18 g (104 mmol) de 5-amino-2-bromopiridina (do passo 28a acima) dissolvidos em 35 ml de DME. Depois juntou-se íerc-butilnitrito (14,7 ml, 125 mmol, 56 85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ

Aldrich) a uma velocidade tal que a temperatura se manteve abaixo de 0°C. Juntaram-se então DME (65 ml) e cloreto de metileno (60 ml). Após 10 minutos a -10°C aqueceu-se a mistura até 5°C e agitou-se durante 30 minutos. Juntou-se depois pentano (400 ml) à mistura reaccional, recolheu-se a parte sólida por filtração com sucção, lavou-se com éter frio, secou-se ao ar e dissolveu-se em 125 ml de anidrido acético. A solução resultante foi aquecida até 100°C±5°C durante 1 hora. Removeu-se o solvente no vácuo e suspendeu-se o resíduo em Na2C03 aquoso saturado e extractou-se com éter etílico. A solução etérea foi seca sobre MgS04, o solvente foi removido no vácuo e o resíduo foi cromatografado sobre sílica-gel, eluindo com 100:0 até 60:40 de hexano/acetato de etilo, obtendo-se 13,6 g do composto do título. ’H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 2,35 (s,3H), 7,36-7,39 (dd,lH), 7,49-7,52 (d,lH), 8,19-8,21 (d,lH); EM m/z: 216 (M+H)+, 233 (M+NH4)+. 28c. 2-bromo-5-hidroxipiridina

Dissolveu-se 5-acetoxi-2-bromopiridina (12,8 g, 60 mmol, do passo 28b) em NaOH aquoso a 15% (50 ml) a 0°C, aqueceu-se a solução até à temperatura ambiente e agitou-se durante 60 minutos. Após completo consumo do composto inicial, neutralizou-se a solução por adição de HC1 IN. Extractou-se a mistura aquosa com acetato de etilo (3x200 ml). Lavaram-se os extractos orgânicos com salmoura (4x50 ml), água (2x50 ml), secaram-se (MgS04) e evaporou-se o solvente, obtendo-se 9,8 g do composto do título: ’H RMN (CDC13, 300 MHz) δ 7,12-7,16 (dd,lH, J=3,2 Hz), 7,36-7,39 (d,lH, J=8,5 Hz), 8,04-8,05 (d,lH, J=2,4 Hz); EM m/z: 174 (M+H)+. 28d. 6-bromo-2-iodo-3-piridinol

Dissolveram-se uma amostra de 4,125 g de 6-bromo-3-piridinol (do passo 28c) e 5,28 g de Na2C03, em 75 ml de água. Juntaram-se a esta solução 6,02 g de I2, e a mistura foi agitada até desaparecer a cor escura de iodo. A mistura reaccional foi então ajustada até pH 5 e extractou-se com acetato de etilo. Secou-se 0 extracto sobre MgS04 e removeu-se o solvente. Cromatografou-se o resíduo sobre sílica-gel, eluiu-se com CHCl3/MeOH a 97:3, obtendo-se 4,3 g do composto do título: 'H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 7,08-7.11 (d,lH, J=8,51 Hz), 7,29-7,32 (d,lH, J=8,5 Hz); EM m/z: 300 (M+H)+, 317 (M+NKU)*. 28e. 2-(l-BOC-2-fSVpirrolidinilV5-bromofiiror3.2-blpiridina

Dissolveu-se uma amostra de 1,84 g (6,10 mmol) de 6-bromo-2-iodo-3-piridinol, do passo 28d acima, em 10 ml de DMF e juntou-se dpppPdCh (0,30 g, 0,4 mmol), Cul (0,3 g, 1,6 mmol) e trietilamina (1,2 ml, 8,5 mmol). Agitou-se a mistura sob N2 à temperatura ambiente durante 1 hora e juntou-se cuidadosamente 1,3 g (6,7 mmol) de l-BOC-2-(S)-etinilpirrolidina, do Exemplo la acima, dissolvidos em 5 ml de DMF. A mistura reaccional foi agitada a 80°C durante 16 horas e depois arrefecida até temperatura ambiente. Diluiu-se a 57 85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ mistura reaccional com éter, lavou-se depois com salmoura a 50% e secou-se o extracto sobre MgSO*». Removeu-se o solvente e cromatografou-se o resíduo sobre sílica-gel, eluindo com hexano/acetato de etilo, 100:0 até 60:40, obtendo-se 1,4 g do composto do título: 'H RMN ( CDC13, 300 MHz) δ 1,31 (s,9H), 1,89-2,06 (m,3H), 2,27-2,34 (m,lH), 3,43-3,5 (m,2H), 4,96-5,0 (m,lH), 6,72 (s,lH), 7,38-7,41 (d,lH, J=8,6 Hz), 7,83-7,86 (d,lH, J=8,6 Hz); EM m/z: 367 (M+H)+. 28f. 2-t2-tSVpirrolidinilV5-bromofuror3.2-blpiridina. cloridrato

Juntaram-se 10 ml de TFA a uma solução do produto do passo 28d acima (1,2 g) em 10 ml de cloreto de metileno a 0°C. Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora, verteu-se sobre K2CO3 saturado e a solução aquosa foi extractada com cloreto de metileno. Secou-se o extracto orgânico sobre MgS04 e removeu-se o solvente. Cromatografou-se o resíduo sobre sílica-gel, eluindo com clorofórmio/metanol a 99:1 até 95:5. Converteu-se o resíduo em sal por tratamento com HCl/éter, obtendo-se 0,6 g do composto do título: 'H RMN (D2O, 300 MHz) δ 2,30-2,63 (m,4H), 3,51-3,56 (m,2H), 5,02-5,07 (t,lH, J=7,7 Hz), 7,5 (s,lH), 7,61-7,64 (d,lH, J=8,8 Hz), 7,91-7,95 (d,lH, J=8,8 Hz); EM m/z: 267 (M+H)+, 282 (M+NH4)+; Anál. Cale. para Ci,HnN2OCl.l,OHCl: C, 43,52; H, 3,98; N, 9,23. Encontrado: C, 43,53; H, 4,08; N, 9,13. 28a. 2-n-metil-2-ÍSVpirrolidinilV5-bromo-furor3.2-blDÍridina. dicloridrato

Dissolveu-se uma amostra de 300 mg do composto do passo 28f acima numa solução aquosa a 37% de formaldeído (4 ml) e ácido fórmico a 88% (2 ml) e aqueceu-se sob refluxo durante 1 hora. Arrefeceu-se a solução, diluiu-se com água e ajustou-se a pH 10 com K2CO3. Extractou-se a mistura com cloreto de metileno, secou-se 0 extracto e concentrou-se. O resíduo foi dividido por cromatografia sobre sílica-gel, eluindo com clorofórmio/metanol a 100:0 até 97:3. Dissolveu-se o produto em etanol à temperatura ambiente e juntou-se gota a gota uma solução de ácido clorídrico em éter dietílico. O precipitado branco resultante foi depois recolhido por evaporação do solvente e triturado com três porções de éter dietílico, obtendo-se o composto do título (163 mg, 43%): ]H RMN (D20, 300 MHz) δ 2,28-2,39 (m,2H), 2,49-2,72 (m,2H), 2,95 (s,3H), 3,38 (m,lH), 3,80 (m,lH), 4,85 (m,lH), 7,27 (s,lH), 7,96 (d, 1H, J=l-,02 Hz), 7,96 (d,lH, J=l,02 Hz); EM m/z: 281 (M+H)+; Anál. Gale. para Cl2Hi3N2OBr.l,OHCl: C, 45,38; H, 4,44; N, 8,82. Encontrado: C, 45,11; H, 4,17; N, 8,52.

Exemplo 29

Preparação de 2-f2-(R')-pirrolidinil)-5-metilfuroí3,2-blpiridina. cloridrato

Preparou-se o composto do título a partir de l-BOC-2-(R)-etinilpirrolidina de acordo com os procedimentos do Exemplo 5 acima: [a]D23= +16,5° (c 1,0, metanol); Anál. Cale. 58 85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ para Ci2Hi4N2O.2,0HC1.0,2H2O.0,2etanol: C, 51,39; Η, 6,19; Ν, 9,67. Encontrado: C, 51,63; Η, 6,49; Ν, 9,33.

Exemplo 30

Preparação de 2-fl-metil-2-(RVpirrolidinilV5-metilfuror3.2-blpiridina. dicloridrato

Preparou-se o composto do título a partir de l-BOC-2-(R)-etinilpirrolidina de acordo com os procedimentos do Exemplo 6 acima: Anál. Cale. para Ci3Hi6N2O.2,0HC1.0,4H2O: C, 52,68; H, 6,39; N, 9,145. Encontrado: C, 52,70; H, 6,27; N; 9,32.

Exemplo 31

Preparação de 2-f2-(R)-pirrolidinil~)-6-clorofurof3.2-b1piridina. cloridrato

Preparou-se o composto do título a partir de l-BOC-2-(R)-etinilpirrolidina de acordo com os procedimentos do Exemplo 13 acima. Anál. Cale. para CuHhN2OC1.1,0HC1: C, 50,99; H, 4,67; N, 10,81. Encontrado: C, 50,91; H, 4,75; N, 10,86.

Exemplo 32

Preparação de 2-('l-metil-2-fRl-pirrolidinilV5-clorofuror3.2-blpirídina. cloridrato

Preparou-se o composto do título a partir de l-BOC-2-(R)-etinilpirrolidina de acordo com os procedimentos do Exemplo 12 acima: Anál. Cale. para Ci2Hi3N20Cl.l,8HCl: C, 47,67; H, 4,93; N, 9,27. Encontrado: C, 47,49; H, 5,08; N, 8,97.

Exemplo 33

Preparação de 2-(2-(RVpirrolidiniB-5-bromofurof3.2-blpiridina. cloridrato

Preparou-se o composto do título a partir de l-BOC-2-(R)-etinilpirrolidina de acordo com os procedimentos do Exemplo 28 acima: Anál. Cale. para CuHnN2OCl.l,0HCl: C, 43,52; H, 3,98; N, 9,23. Encontrado: C, 43,40; H, 4,05; N, 8,98.

Exemplo 34

Preparação de 2-(2-(R)-pirrolidinillfuror2.3-clpiridina. dicloridrato

Preparou-se o composto do título a partir de l-BOC-2-(R)-etinilpirrolidina de acordo com os procedimentos do Exemplo 9 acima: Anál. Cale. para C11H12N2O.2HCI: C, 50,58; H, 5,40; N, 10,73. Encontrado: C, 50,38; H, 5,37; N, 10,51. 59 85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ

Exemplo 35

Preparação de 2-(2-fRypirrolidinilV5-clorofuroF3,2-blpiridina. cloridrato

Preparou-se o composto do título a partir de l-BOC-2-(R)-etinilpirrolidina de acordo com os procedimentos do Exemplo 11 acima: Anál. Cale. para C11H11N2OCI.2HCI: C, 50,99; H, 4,67; N, 10,81. Encontrado: C, 50,90; H, 4,75; N, 10,86.

Exemplo 36

Preparação de 2-('2-(S)-pirrolidinil)furof2.3-blpiridina. cloridrato 36a. 2-ri-BOC-2-(SVpirrolidimDfuror2.3-blpiridina O composto do passo 13b acima (0,23 g, 0,7 mmol), trietilamina (0,2 ml, 1,4 mmol), 10% Pd sobre C (Aldrich, 50 mg), foram suspensos em 20 ml de EtOH e agitados sob 1¾ (1 atm) durante 4 horas. Filtrou-se a mistura, concentrou-se e purificou-se o produto em bruto por cromatografia “flash” sobre sílica-gel, eluindo com hexano/EtOAc (9:1 até 7:3), obtendo-se 140 mg (68%) do composto do título. !H RMN (DMSO, 120°C, 300 MHz) δ 1,33 (s,9H), 1,93-2,10 (m,3H), 2,32 (m,lH), 3,46-3,53 (m,2H), 5,0 (m,lH), 7,28 (dd, 1H, J=6,7, 2,8 Hz), 8,0 (dd, 1H, J=6,0, 1,7 Hz), 8,22 (dd, J=4,0, 1,4 Hz, 1H): EM m/z: 289 (M+H)+, 306 (M+NH4)+. 36b. 2-(2-('SVpirrolidinillfuror2.3-blpiridina. cloridrato

Dissolveu-se 0 composto do passo 36a acima (0,13 g, 0,45 mmol) em 3 ml de cloreto de metileno a 0°C e juntaram-se 3 ml de TFA. Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora, verteu-se sobre K2CO3 aquoso saturado e extractou-se com cloreto de metileno. Secou-se o extracto orgânico sobre MgS04 e removeu-se o solvente. Cromatografou-se o resíduo sobre sílica-gel, eluindo com 99:1 até 95:5 de clorofórmio/metanol. Tratou-se 0 resíduo com uma solução de HC1 em Et20, obtendo-se 40 mg (42%) do composto do título. 'Η RMN (D20, 300 MHz) δ 2,15-2,62 (m,4H), 3,48-3,75 (m,2H), 5,01 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,11 (s,lH), 7,43 (m, 1H), 8,18 (dd, 1H, J=7,8, 1,7 Hz), 8,33 (dd, 1H, J=7,8, 4,1, 2,4 Hz). EM m/z: 189 (M+H)+, 206 (M+NH4)+; Anál. Cale. para CnH,2N20.1,4HCl: C, 55,22; H, 5,64; N, 11,79. Encontrado: C, 55,11; H, 5,41; N, 11,59.

Exemplo 37

Preparação de 2-('l-metil-2-(S')-PÍrrolidininfuroí3.2-c1piridina. dicloridrato 37a, 2-fl-BOC-2-('S)-pirrolidiniDfuroí3.2-clpiridina

Dissolveu-se uma amostra do composto do passo lc acima (1,95 g, 12 mmol) em 15 ml de DMF e juntaram-se dpppPdCh (0,6 mmol), Cul (0,74 mmol) e trietilamina (14,3 85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ 60 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora, depois juntaram-se 2,65 g (12 mmol) de 4-iodo-3-hidroxipiridina. Agitou-se a mistura reaccional a 60°C durante 16 horas. Arrefeceu-se a solução, diluiu-se com tolueno e removeram-se os voláteis no vácuo. Dissolveu-se o resíduo em HC1 IN aquoso e lavou-se esta solução com éter. Ajustou-se a solução ácida até pH 10 com K2CO3, e extractou-se esta solução com cloreto de metileno. Lavou-se o extracto de cloreto de metileno com NaOH a 20%, secou-se sobre MgS04 e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre sílica-gel, eluindo com 100:0 até 95:5 de hexano/EtOAc, obtendo-se 1,64 g (59%) do composto do título: 'H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 1,30-1,50 (m,9H), 1,90-2,20 (m,4H), 2,95-3,15 (m,2H), 5,05 (m,lH), 6,55 (s largo, 1H), 7,38 (d,lH, J=8 Hz), 8,45 (s largo, 1H), 8,85 (s largo, 1H); EM m/z: 289 (M+H)+. 37b. 2-(l-metil-2-(S)-pirrolidininfuror3.2-c1piridina. dicloridrato Dissolveu-se uma amostra de 580 mg do composto do passo 37a acima numa solução aquosa de formaldeído a 37% (8 ml) e ácido fórmico a 88% (4 ml), e aqueceu-se sob refluxo durante 1 hora. Arrefeceu-se a solução, diluiu-se com água e ajustou-se a pH 10 com K2CO3. Extractou-se a mistura com cloreto de metileno, secou-se o extracto e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica-gel, eluindo com 100:0 até 97:3 de clorofórmio/metanol. Dissolveu-se o produto em etanol à temperatura ambiente e juntou-se gota a gota uma solução de ácido clorídrico em éter dietílico. O precipitado branco resultante foi então recolhido por evaporação do solvente e triturado com 3 porções de éter dietílico, obtendo-se o composto do título (552 mg, 70%): 'H RMN (D2O, 300 MHz) δ 2,20 (s largo, 2H), 2,38-2,57 (m,3H), 2,85 (s largo, 3H), 3,26 (s largo, 1H), 3,85 (s largo, 1H), 7,44 (s,lH), 7,98 (d,lH, J=6,8 Hz), 8,56 (d,lH, J=2,3 Hz), 9,10 (s,lH); EM m/z: 203 (M+H)+; AnáL Cale. para Ci2Hl4N2O.2,0HC1.0,2H2O.0,2Etanol: C, 51,72; H, 6,16; N, 9,73. Encontrado: C, 51,86; H, 6,13; N, 9,54.

Exemplo 38

N

Ci ci 85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ 61

Preparação de 2-(hexa-hidro-lH-7a-pirrolizinilV5.6-diclorofuror3.2-blpiridina.cloridrato

38a. 5.6-dicloro-2-(hexa-hidro-1H-7a-pirroliziniQfuroΓ3.2-blpiridina Combinaram-se 5,6-dicloro-3-hidroxi-2-iodopiridinol (163 mg, 0,56 mmol), iodeto de cobre (I) (20 mg, 0,10 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (20 mg, 0,030 mmol) e trietilamina (176 ml, 0,67 mmol) e deixaram-se sob agitação durante 1 hora à temperatura ambiente. Juntou-se 7a-etinil-hexa-hidro-lH-pirrolizina (91 mg, 0,67 mmol) em DMF (1,0 ml) à mistura reaccional que foi então aquecida a 60°C durante 18 horas. Após arrefecimento até temperatura ambiente, juntou-se HC1 aquoso 2N e lavou-se a mistura com Et20 (2x), alcalinizou-se com solução de NaOH a 15% e extractou-se com CH2CI2 (2x). Combinaram-se as fases CH2CI2, secaram-se (MgS04), concentraram-se e 0 resíduo foi cromatografado (sílica-gel; EtOAc/hexano, 1:3), obtendo-se um sólido branco (116 mg, 70%): Ή RMN (CDC13, 300 MHz) δ 1,83-1,97 (m,6H), 2,20-2,31 (m,2H), 2,67-2,77 (m,2H), 3,18-3,25 (m,2H), 6,71 (s,lH), 7,78 (s,lH); EM (CI/NH3) m/z: 297 (M+H)+. 38b. 5.6-dicloro-2-(hexa-hidro-lH-7a-pirrolizini0furor3,2-blpiridina. cloridrato Dissolveu-se 5,6-dicloro-2-(hexa-hidro-1 H-7a-pirrolizinil)furo[3,2-b]piridina (108 mg, 0,36 mmol) em Et20 (7 ml) e juntou-se gota a gota uma solução saturada de HC1 em Et20. Removeu-se o solvente e recristalizou-se o produto em MeOH/Et20, obtendo-se um sólido branco (88,5 mg, 74%) pf 229-231°C; 'H RMN (D20, 300 MHz) δ 2,28-2,95 (m,6H), 2,75-2,83 (m,2H), 3,35-3,45 (m,2H), 3,75-3,83 (m,2H), 7,27 (s,lH), 8,24 (s,lH); EM (CI/NH3) m/z: 297 (M+H)+; Anál. Cale. para Ci4Hi4Cl2N2O.l,5HC1.0,5H2O: C, 46,60; H, 4,61; N, 7,76. Encontrado: C, 46,74; H, 5,00; N, 7,67.

Exemplo 39

Preparação de 5.6-dicloro-2-(2-rRVpirrolidinil,)furor3.2-blpiridina. cloridrato · 39a. 5.6-dicloro-2-(l-t-butiloxicarbonil-2-rRVpirrolidinil~)furor3.2-blpiridina Combinaram-se 5,6-dicloro-2-iodo-3-piridinol (632 mg, 2,2 mmol), iodeto de cobre (I) (75 mg, 0,40 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (77 mg, 0,11 mmol) e trietilamina (370 ml, 2,6 mmol) em DMF (2,7 ml) e deixou-se sob agitação durante 1 hora. Juntou-se l-t-butiloxicarbonil-2-(R)-etinilpirrolidina (510 mg, 2,6 mmol) em DMF (1 ml) e aqueceu-se a mistura reaccional a 60°C durante 16 horas. Após arrefecimento até temperatura ambiente verteu-se a mistura sobre Et20/solução saturada de K2CO3, e separaram-se as fases. Lavou-se a fase orgânica com salmoura/água (1:1) (4x), secou-se (MgS04) e concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo (sílica-gel; EtOAc/hexano, 1:6), obtendo-se um óleo cor de âmbar (365 mg, 46%); 'H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 1,32 e 1,45 62 85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ (2s largo, 9Η), 1,95-2,40 (m,4H), 3,45-3,74 (m,2H), 4,92-5,13 (m,lH), 6,62 (s,lH), 7,81 (s,lH); EM (CI/NH3) m/z: 357 (M+H)+. 39b. 5.6-dicloro-2-í2-fRVpirrolidinillfuroí3.2-b1pmdina

Dissolveu-se 5,6-dicloro-2-(l-t-butiloxicarbonil-2-(R)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina (355 mg, 1,0 mmol) em CH2CI2 (3 ml) e juntou-se TFA (3 ml) à temperatura ambiente. Após agitação durante 1 hora, removeu-se o solvente, redissolveu-se o resíduo em CH2CI2 e lavou-se com solução saturada de K2CO3, secou-se (MgSC^) e concentrou-se. O produto em bruto foi cromatografado (sílica-gel; CHCh/MeOH, 98:2), obtendo-se um sólido (220 mg, 87%): 'HRMN (CDCI3, 300 MHz) δ 1,81-2,05 (m,3H), 2,15-2,29 (m,lH), 3,04-3,20 (m,2H), 4,39-4,42 (m,lH), 6,70 (s,lH), 7,80 (s,lH); EM (CI/NH3) m/z: 257 (M+H)+. 39c. 5'6-dicloro-2-r2-('RVpirrolidini11furoí3,2-blpiridina. cloridrato

Suspendeu-se 5,6-dicloro-2-(2-(R)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina (120 mg, 0,47 mmol) em Et20 (5 ml) e juntou-se gota a gota uma solução saturada de HC1 em Et20. Removeu-se 0 solvente e recristalizou-se 0 produto em MeOH/Et20, obtendo-se agulhas curtas brancas (86 mg, 63%): pf>260°C; [α]ο20= -4,5 (c 0,51, MeOH); ’H RMN (D20, 300 MHz) δ 2,18-2,65 (m,4H), 3,51-3,56 (m,2H), 5,05 (dd, J=8, 8 Hz, 1H), 7,16 (d, J=1 Hz, 1H), 8,24 (d, J=1 Hz, 1H); EM (CI/NH3) m/z: 257 (M+H)+; Anál. Cale. para CnHioCl2N2O.HCl: C, 45,00; H, 3,78; N, 9,54. Encontrado: C; 45,01; H, 3,71; N; 9,48.

Exemplo 40

Preparação de 5.6-dicloro-2-fl-metil-2-fR)-pirrolidininfuror3.2-blpiridina. cloridrato

Dissolveu-se 5,6-dicloro-2-(2-(R)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina (56 mg, 0,22 mmol) numa solução aquosa de formaldeído a 37% (excesso) e ácido fórmico a 88% (excesso). Aqueceu-se a mistura aquosa a 60°C durante 1 hora e depois deixou-se arrefecer até temperatura ambiente. Lavou-se a mistura reaccional com Et20, alcalinizou-se com solução de NaOH a 15% e extractou-se com CH2CI2 (2x). Juntaram-se as fases orgânicas, secaram-se (MgSC>4), concentraram-se e cromatografaram-se (sílica-gel; CHCL/MeOH, 98:2) obtendo-se um sólido. Dissolveu-se o sólido em Et20 (10 ml) e juntou-se gota a gota uma solução saturada de HC1 em Et20. Removeu-se 0 solvente e recristalizou-se 0 produto em MeOH/Et20, obtendo-se um sólido branco (31 mg, 46%): pf 244-246°C; *H RMN (D2O, 300 MHz) δ 2,27-2,37 (m,2H), 2,47-2,71 (m,2H), 2,93 (s,3H), 3,38 (m,lH), 3,78 (m,lH), 4,81 (m, parcialmente oculto sob o pico de H20, 1H), 7,27 (s,lH), 8,26 (s,lH); EM (CI/NH3) m/z: 271 (M+H)+; Anál. Cale. para C12H12CI2N2O.HCI: C; 46,85; H, 4,26; N, 9,11. Encontrado: C; 46,53; H, 4,21; N; 8,82. 63 85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ

Exemplo 41

Preparação de 2-f('li?.4tSr)-2-aza-3-('6r)-biciclor2.2.11heptilV2-furor3.2-b1piridina. dicloridrato 41a. njgAyi-B-fiyi^-azabiciclol^.Hheptanocarboxilato de etilo, cloridrato Colocou-se sob 4 atmosferas de H2 à temperatura ambiente, durante 12 horas, uma suspensão de (15’,4i?)-3-(S)-N-(i?)-(+)-a-metilbenzil-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-enocarboxilato de etilo (2,40 g, 8,80 mmol, preparado de acordo com o método descrito por L. Stella et al., Tetrahedron Lett., 31; 2603 (1990)) em etanol (100 ml) e 20% Pd/C (seco) (1,2 g). A mistura reaccional foi depois filtrada e concentrada no vácuo, obtendo-se a base livre como um óleo (1,33 g). ‘H RMN (CDC13, 300 MHz) δ 4,18 (q,2H), 3,57 (s largo, 1H), 3,34 (s,lH), 2,63 (s largo, 1H), 2,12 (m,2H), 1,68-1,28 (m,5H), 1,28 (t,3H); EM (CI/NH3) m/z: 170 (M+H)+. O óleo resultante foi dissolvido em cloreto de metileno («20 ml) e após adição de HCl/éter dietílico («6,25M) precipitou um sólido branco. O sólido foi depois recristalizado em EtOH/Et20 e seco sob vácuo a 50°C, obtendo-se o composto do título (0,94 g, 52%): pf >200°C. 41b. ni?.41$)-N-BOC-2-aza-3-(ór)-bicicloí2.2.11heptanocarboxilato de etilo A uma solução de 41a (5,0 g, 24,4 mmol) em CH2CI2 (100 ml) à temperatura ambiente, sob azoto, juntou-se NEt3 (3,4 g, 24,4 mmol) seguido de di-í-butildicarbonato (5,8 g, 26,8 mmol). Parou-se a reacção após 18 horas por adição de tampão aquoso pH 4 e extractou-se com Et20 (2x50 ml). As camadas orgânicas juntas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas no vácuo. Purificou-se 0 produto em bruto por cromatografia “flash” sobre sílica-gel (2000 g, EtOAc/hexano, l:4;~Rf =0,45), obtendo-se o composto do título (5,4 g, 82%) como um óleo: ‘H RMN (CDC13, 300 MHz) δ 1,28 (d largo, 1H), 4,18 (m,2H), 3,78 (d,lH), 2,67 (s largo, 1H), 1,94 (d largo, 1H), 1,80-1,40 (m,5H), 1,44 (d,9H), 1,28 (t,3H); EM (CI/NH3) m/z: 270 (M+H)+, 287 (M+NH4)+. 41c. (lR.4iS)-3-fó,)-(hídroximetil)-N-BOC-2-azabiciclor2.2.11heptanometanol Juntou-se lentamente hidreto de alumínio e lítio (5,64 g, 148,5 mmol) a uma solução de 41b (20,0 g, 74,3 mmol) em THF (100 ml) a 0°C sob azoto. Agitou-se a mistura durante

85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ 64 1,5 horas e depois parou-se a reacção com Na2SO4.10H2O. Juntou-se éter dietílico e agitou-se a mistura durante 1 hora, filtrou-se por terra de diatomáceas e concentrou-se no vácuo, obtendo-se o composto do título (16,9 g, 100%) na forma de um sólido branco: 'H RMN (CDC13, 300 MHz) δ 1,25 (d, J=10,5 Hz, 1H), 1,49 (s,9H), 1,58-1,78 (m,4H), 2,30 (d largo, J=l,8 Hz, 1H), 3,43-3,63 (m,4H), 4,10 (s,lH), 4,43 (dd, J=2,4, 2,4 Hz, 1H); EM (CI/NH3) m/z: 171 (M-t-butil+H)+, 228 (M+H)+. 41d. (17?.46f)-N-BOC-2-aza-3-f5r)-biciclor2.2.11heptanal

Juntou-se a uma mistura de 41c em DMSO (70 ml) uma solução de complexo de trióxido de enxofre piridina (17,63 g, 110,7 mmol) em DMSO (30 ml). Agitou-se então a mistura durante 15 minutos, verteu-se sobre água gelada e extractou-se com Et20. Lavou-se então a camada orgânica com NaHC03 saturado, ácido cítrico a 10%, H20 e salmoura; secou-se (MgS04) e concentrou-se no vácuo, obtendo-se o composto do título na forma de um óleo (5,08 g, 60%): ‘H RMN (CDC13, 300 MHz) δ 1,26 (m,lH), 1,45 (s,9H), 1,61-1,81 (m,5H), 2,75 (s,lH), 3,66 (s,lH), 4,31 (s,lH), 9,55 (d, J=2,l Hz, 1H); EM (CI/NH3) m/z: 226 (M+H)+, 243 (M+NH4)+. 41e. (17?.4ÓJ-3-('tSJ-2.2-dibromoetenin-N-BOC-2-azabiciclo[2.2.11heptano Juntou-se tetrabrometo de carbono (14,9 g, 45,2 mmol) a uma solução de trifenilfosfina (29,6 g, 113 mmol) em CH2C12 (60 ml) sob azoto a 0°C. Aqueceu-se a mistura até temperatura ambiente e juntou-se lentamente uma solução de 41 d (5,08 g, 22,5 mmol) em CH2C12 (10 ml). Após 5 minutos diluiu-se a mistura com Et20 (50 ml) e então filtrou-se por sílica-gel (lavagem com EtOAc). Concentrou-se o filtrado e diluiu-se o resíduo com EtOAc/hexano (1:4). Removeu-se o precipitado resultante por filtração e concentrou-se o filtrado. Cromatografou-se o resíduo resultante (9,77 g) (sílica-gel; hexano/Et20, 95:5; hexano/EtOAc, 90:10), obtendo-se um sólido (4,33 g, 51%): 'H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 1,32 (s largo, 1H), 1,45 (s,9H), 1,60-1,80 (m,5H), 2,45 (s largo, 1H), 3,83 (d, J=8,l Hz, 1H), 4,12 (s largo, 1H), 6,31 (d, J=8,l Hz, 1H); EM (CI/NH3): 382 (M+H)+. 41f, n/?.45fl-3-('ór)-(2-etinilVN-BOC-2-azabiciclo[2.2.11heptano Juntou-se-lentamente uma solução 2,5M de n-BuLi em hexano (11,4 ml, 2834· mmol) a uma solução de 41e (4,33 g, 11,4 mmol) em THF (40 ml) sob azoto a 0°C. Agitou-se então a mistura durante 10 minutos, parou-se a reacção com NaHCCb saturado e extractou-se com EtOAc (2x). Os extractos orgânicos juntos foram lavados com H20 e salmoura, secos (MgS04), concentrados. O óleo em bruto (2,87 g) foi cromatografado (sílica-gel; hexano/EtOAc, 90:10), obtendo-se um óleo incolor (1,17 g, 46%): 'H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 1,36-1,42 (m,3H), 1,50 (s,9H), 1,66-1,75 (m,2H), 2,10 (m,lH), 2,25 (d, J=l,5 Hz, 1H), 2,59 (s,lH), 3,89 (s,lH), 4,18 (s,lH); EM (CI/NH3): 222 (M+H)+, 239 (M+Mty*. 65 85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ 41 g. 2-('('li?.4y)-2-aza-3-('y)-bicicloí2.2.11heptin-2-furor3.2-b1piridina. dicloridrato Agitou-se durante 1 hora uma solução de 2-iodo-3-hidroxipiridina (0,4 g, 1,8 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)-paládio(II) (0,06 g, 0,09 mmol), iodeto de cobre (I) (0,05 g, 0,027 mmol), NEt3 (0,25 ml, 1,8 mmol) em PMF (2 ml). Então juntou-se uma solução de 41 f (0,4 g, 1,8 mmol) em DMF (0,5 ml). Aqueceu-se a mistura a 60°C durante 16 horas, parou-se a reacção com NaHCCh saturado e extractou-se com EtOAc (2x). Lavaram-se os extractos EtOAc juntos com água e salmoura, secaram-se (MgS04) e concentraram-se. Cromatografou-se (sílica-gel; hexano/EtOAc, 60:40) o sólido em bruto (0,64 g), obtendo-se um sólido de cor amarela (0,27 g). Este foi dissolvido em CH2CI2 e, após adição de HCl/Et20, recolheu-se um sólido que foi depois purificado por aquecimento em MeOH com carvão activado durante 15 minutos. Após filtração, o filtrado MeOH foi concentrado, obtendo-se 0 composto do título (0,11 g, 22%) como um sólido branco: pf 182-185°C; [cc]d23= +33,2 (c 0,29, MeOH); ‘H RMN (MeOD, 300 MHz) δ 1,81-2,01 (m,6H), 2,24-2,28 (d largo, J=ll,8 Hz, 1H), 3,31 (s,lH), 4,28 (s.lH), 7,51 (s,lH), 7,87 (m,lH), 8,58 (d largo, J=8,5 Hz, 1H), 8,62 (s largo, 1H); EM (CI/NH3) m/z: 215 (M+H)+, 232 (M+NH»)4; Anál. Cale. para C,3H,6Cl2N20.0,2HC1.0,5H20: C, 51,45; H, 5,71; N, 9,23. Encontrado: C, 51,48; H, 5,72; N, 8,98.

Exemplo 42

Preparação de 2-('('17?.45V2-aza-3-('1SVbicicloí2.2.nheptil)-2-metil-2-furor3.2-b1piridina. “ ' dicloridrato

Juntou-se cianoboro-hidreto de sódio (0,08 g, 1,4 mmol) a uma solução de 2-((li?,4iS)-2-aza-3-(5)-biciclo[2.2.1]heptiI-2-furo[3,2-b]piridina, dicloridrato (do Exemplo 41, 0,08 g, 0,3 mmol) em EtOH (3,0 ml), formaldeído (37% p/p aquoso) (5,0 ml) e HO Ac (0,2 ml). Agitou-se a mistura durante 16 horas, parou-se a reacção com NaHC03 saturado, e extractou-se com Et20. Lavou-se a camada orgânica com H2O, secou-se (MgSO^ e concentrou-se. Cromatografou-se o produto em bruto (0,22 g) (sílica-gel; EtOH/EtOAc, 10:90), obtendo-se um óleo (0,06 g). Dissolveu-se o óleo em CH2CI2 e juntou-se uma solução de HC1 em Et20. Removeu-se o solvente e recristalizou-se o produto em CH2Cl2/Et20, obtendo-se o composto do titulo na forma de um sólido branco (0,09 g, 100%); pf 225°C (dec.); [a]D23= +5,4 (c 0,35, MeOH); 'H RMN (MeOD, 300 MHz) δ 1,84-2,24 (m,5H), 2,41 (m,lH), 3,12 (s,3H), 3,20 (s largo, 1H), 4,22 (s,lH), 4,61 (s,lH), 7,62 66 85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ

1H); EM (CI/NHí) m/z: 229 (Μ+Η)+, 246 (Μ+ΝΗ4)+; Anál. Cale. para C14H,8Cl2N2O.0,2H2O: C, 55,17; H, 6,08; N, 9,19. Encontrado: C, 55,24; H, 5,76; N, 9,05.

Exemplo 43

ci

Preparação de 2-((1 R.4SV2-aza-3-(lSVbicicloí2.2.11hePtilV5-cloro-2-furc)r3.2-b1piri(iina. dicloridrato

Agitou-se durante 1 hora uma solução de 2-iodo-3-hidroxi-6-cloropiridina (0,46 g, 1,8 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (0,06 g, 0,09 mmol), iodeto de cobre (I) (0,05 g, 0,27 mmol), NEt3 (0,25 ml, 1,8 mmol), em DMF (2 ml). Depois juntou-se uma solução de (li?,4iS)-3-(5)-(2-etinil)-N-t-butilcarboxil-2-azabiciclo[2.2.1]heptano do Exemplo 41 f acima (0,40 g, 1,8 mmol) em DMF (0,5 ml). Aqueceu-se a mistura a 60°C durante 16 h, parou-se a reacção com NaHCC>3 saturado e extractou-se com EtOAc. Os extractos de EtOAc juntos foram lavados com H2O e salmoura, secos (MgSCU) e concentrados. Cromatografou-se (sílica-gel; hexano/EtOAc, 80:20) o produto em bruto (0,68 g), obtendo-se um sólido (0,57 g). Dissolveu-se 0 sólido em CH2CI2 e juntou-se uma solução de HC1 em Et20. Removeu-se o solvente e recristalizou-se 0 produto em EtOH/Et20, obtendo-se o composto do título como um sólido branco (0,47 g, 93%): pf>200°C, [a]D?3= +31,2 (c 0,29,

MeOH); ‘H RMN (MeOD, 300 MHz) δ 1,77-1,99 (m,5H), 2,24 (m,lH), 3,15 (s,lH), 4,23 (s,lH), 4,74 (s,lH), 7,15 (s,lH), 7,43 (d, J=9,0 Hz, 1H), 8,00 (DD, J=0,9, 0,9 Hz, 1H); EM (CI/NH3) m/z: 249 (M+H)+; Anál. Cale. para CnHuCl^OAlHCl: C, 54,06; H, 4,92; N, 9,70. Encontrado: C, 54,21; H, 4,90; N, 9,50.

Exemplo 44 o

Me 67 85 999 ΕΡ Ο 842 178 / ΡΤ

Preparação de 2-(íl/L4,S3-2-aza-30SVbicicIof2.2.11heptin-5-cloro-2-metil-2-furo[3.2-bl- piridina. dicloridrato A uma solução de formaldeído 37% aquoso (12 ml) e ácido fórmico a 88% (6 ml) juntou-se 2-((li?,45)-2-aza-3-(5)-biciclo[2.2.1]heptil)-5-cloro-2-furo[3,2-b]piridina, dicloridrato, do Exemplo 43 acima (0,4 g, 1,4 mmol). A mistura reaccional foi submetida a refluxo durante 16 horas. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, alcalinizou-se a solução até pH 12 por adição de K2CO3 sólido e extractou-se com EtOAc. O extracto orgânico foi lavado com H2O, seco (MgS04) e concentrado. Dissolveu-se o sólido em bruto em CH2CI2 e juntou-se uma solução de HC1 em Et20. Removeu-se o solvente e recolheu-se o composto do título (0,03 g, 22%) como um sólido branco: pf 197-200°C; [a]D23= +5,6 (c 0,23, MeOH); ]H RMN (MeOD, 300 MHz) δ 1,82-2,21 (m,5H), 2,33-2,38 (m,2H), 3,08 (s,3H), 3,13 (s largo, 1H), 4,16 (s,lH), 4,45 (s,lH), 7,23 (s,lH), 7,43 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,04 (dd, J=0,9, 1,2 Hz, 1H); EM (CI/NH3) m/z: 263 (M+H)+; Anál. Cale. para Ci4Hi7Cl3N20.0,2HC1.0,9H20; C, 46,82; H, 5,33; N, 7,80. Encontrado: C, 46,76; H, 5,34; N, 7,47.

Preparação de 2-ín7?.4<SV2-aza-(,1SVbiciclor2.2.Hheptil-5.6-dicloro-2-furor3.2-b1- piridina. dicloridrato

Agitou-se durante 1 hora uma solução de 2-iodo-3-hidroxi-5,6-dicloropiridina (0,45 g, 1,6 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfma)paládio(II) (0,06 g, 0,08 mmol), iodeto de cobre (I) (0,05 g, 0,24 mmol), NEÍ3 (0,22 ml, 1,6 mmol) em DMF (1,5 ml). Depois juntou-se uma solução de (li?,45)-3-(5)-(2-etinil)-N-í-butilcarboxil-2-azabiciclo[2.2.1]heptano do Exemplo 41 f acima (0,4 g, 1,8 mmol) em DMF (1,0 ml). Aqueceu-se a mistura a 60°C durante 16 horas, parou-se a reacção com NaHCC>3 saturado e extractou-se com EtOAc (2x). Lavaram-se os extractos de EtOAc juntos com H2O e salmoura, secaram-se (MgS04) e concentraram-se. Cromatografou-se 0 sólido em bruto (0,60 g) (sílica-gel; hexano/EtOAc, 80:20), obtendo-se um sólido (0,2 g). Dissolveu-se então o sólido em CH2CI2 e juntou-se uma solução de HC1 68 85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ em Et20. Removeu-se ο solvente e recristalizou-se o produto em EtOH/EtaO, obtendo-se um sólido branco (23 mg, 5,1%): pf>200°C; ‘H RMN (MeOD, 300 MHz) δ 1,74-1,99 (m,5H),

(CI/NH3) m/z: 283 (M+H)+, 300 (M+NH4)+; Anál. Cale. para C,3Hi2Cl2N2O.0,6EtOH.0,8HCl: C, 50,17; H, 4,86; N, 8,24. Encontrado: C, 50,12; H, 4,78; N, 8,15.

Exemplo 46

Br

Preparação de 6-bromo-2-(2-(.SVr>irrolidiniHfuror3.2-blpiridina. dicloridrato 46a. 2-( 1 -BOC-2-(ór)-pirrolidinil')-6-bromofuror3.2-blpiridina

Dissolveram-se uma amostra de 5-bromo-3-piridinol (2,06 g, 11,8 mmol) e Na2C03 (3,65 g, 2,1 mmol), em H20 (25 ml). Juntou-se a esta solução I2 (3,0 g, 12 mmol) e a mistura reaccional foi agitada durante a noite. Verteu-se então lentamente a mistura sobre HC1 aquoso 2M e ajustou-se a acidez até pH 3. Recolheu-se 0 produto por filtração e cristalizou-se em etanol/éter, obtendo-se o composto do título (2,92 g, 83%): EM (CI/NH3) m/e: 300 (M+H)+, 317 (M+NH4)+; 'H RMN (CDC13, 300 MHz) δ 7,25 (d, J=2 Hz, 1H), 7,93 (d, J=2 Hz, 1H).

Dissolveu-se uma amostra de 5-bromo-2-iodo-3-piridinol (0,60 g, 2,0 mmol) acima referido, em DMF (3 ml) e juntou-se Pd(PPh3)2Cl2 (0,07 g, 0,1 mmol), Cul (0,077 g, 0,4 mmol) e trietilamina (0,33 ml, 2,4 mmol). Agitou-se a mistura sob N2 à temperatura ambiente, durante 1 hora, depois juntou-se cuidadosamente 1 -BOC-2-(S)-etinilpirrolidina (0,429 g, 2,2 mmol), do Exemplo lc acima, dissolvida em DMF (1 ml). A mistura reaccional foi agitada a 60°C durante 16 horas, depois arrefecida até temperatura ambiente. A mistura reaccional foi diluída com éter, depois lavada com NaOH a 10% e salmoura. Secou-se o extracto orgânico sobre MgS04 e concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo (sílica-gel; hexano/acetato de etilo, 5:1 até 2:1), obtendo-se o composto do título (0,32 g, 43%): *H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 1,32, 1,46 (2s,9H), 1,91-2,40 (m,4H), 3,37-3,70 (m,2H), 4,93-5,15 (m,lH), 6,66 (s,lH), 7,85 (s,lH), 8,55 (s,lH); EM (CI/NH3) m/z: 367, 369 (M+H)+. 69 85 999 ΕΡ Ο 842 178 / ΡΤ 46b. 6-bromo-2-(2-(5r)-DÍrrolidininfuroí3.2-blDÍridina. dicloridrato Dissolveu-se uma amostra do composto (0,14 g, 0,38 mmol) do passo 46a acima, numa solução de cloreto de hidrogénio em dioxano (4N, 3 ml) e arrefeceu-se até 0°C. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 16 horas, evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Triturou-se então o resíduo em éter várias vezes, obtendo-se o sal cloridrato como um sólido branco (0,119 g, 92%): [a]D23= +4,09 (c 0,45, MeOH); 'H RMN (D20, 300 MHz) δ 2,14-2,50 (m,3H), 2,59 (m,lH), 3,50-3,55 (m,2H), 5,07 (t, 1H, J=7,7 Hz), 7,22 (t, J=0,7 Hz, 1H), 8,32 (dd, J=0,7, 1,8 Hz, 1H), 8,66 (d,lH, J=l,8 Hz); EM (CI/NH3) m/z: 267, 269 (M+H)+; Anál. Cale. para CnHnN20Br.2,2HCl: C, 38,04; H, 3,83; N, 8,07. Encontrado: C, 38,01; H; 3,75; N, 7,92.

Exemplo 47

Preparação de 6-bromo-2-(l-metil-2-(óri-pirrolidiniBfuror3.2-b1piridina. dicloridrato

Dissolveu-se uma amostra de 2-(l-BOC-2-(S)-pirrolidinil)-6-clorofuro[3,2-b]piridina (180 mg, 0,49 mmol), do Exemplo 46a acima, em 1,5 ml de ácido fórmico a 88% e 3 ml de formaldeído 37% aquoso e aqueceu-se a 100°C durante 16 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional até temperatura ambiente, verteu-se sobre K2CO3 aquoso saturado e extractou-se com cloreto de metileno. Secou-se o extracto orgânico sobre MgSC>4 e removeu-se o solvente. Cromatografou-se o resíduo (sílica-gel; EtOAc/MeOH, 10:1), obtendo-se a amina na forma de um óleo incolor (92 mg, 67%). Converteu-se a amina no sal cloridrato por tratamento com HCl/éter e recristalizou-se 0 sal em etanol/acetato de etilo, obtendo-se o composto do título (68 mg, 61%) como um sólido branco: ’H RMN (D20, 300 MHz) δ 2,20-2,40 (m,2H),-2^46-2,80 (m,3H), 3,00 (s largo, 3H), 3,38 (m,lH), 3,88 (m,lH), 7,-32 (s,lH), 8,31 (dd, J=0,7, 1,8 Hz, IH), 8,67 (d, J=l,8 Hz, 1H); EM (CI/NH3) m/e: 281 (M+H)+, 283 (M+2H)+; Anál. Cale. para Ci2Hi3N2OBr.l,8HCl: C, 41,56; H, 4,30; N, 8,08. Encontrado: C, 41,60; H, 4,12; N, 7,89. [<x]D= -2,8 (c 0,20,MeOH). 70 85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ

Exemplo 48

Preparação de 6-bromo-5-cloro-2-fl-metil-2-(,SVpirrolidiniDfuror3.2-b1piridina. dicloridrato 48a. 2-(l-BOC-2-l^-pirrolidmilV5-cloro-6-bromofuror3.2-b1PÍridina Dissolveram-se em DMF (8 ml) 5-bromo-6-cloro-3-hidroxi-2-iodopiridina (2,0 g, 6,0 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfína)paládio(II) (0,21 g, 0,30 mmol), Cul (0,228 g, 1,2 mmol) e trietilamina (1,0 ml). Após agitação à temperatura ambiente durante 1 hora, juntou-se N-BOC-2-(/?)-pirrolidinil-acetileno (1,40 g, 7,2 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Juntou-se acetato de etilo à mistura reaccional. Removeu-se DMF por lavagem com H20/salmoura (1:1, 3x). Secou-se a camada orgânica, concentrou-se e cromatografou-se (sílica-gel; hexano/EtOAc, 10:1 até 5:1), obtendo-se o composto do título como um óleo incolor (170 mg, 11%): 'H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 1,31 (s,5H), 1,46 (s,4H), 1,8-1,95 (m,2H), 1,96-2,23 (m,2H), 3,32-3,58 (m,2H), 4,15-4,41 (m,lH), 6,60 (s,lH), 7,95 (s,lH); EM (CI/NH3) m/z: 403 (M+H)+. 48b. 6-bromo-5-cloro-2-( 1 -metil-2-t51-pirrolidiniDfurof3.2-blpiridina. dicloridrato Dissolveu-se uma amostra de 2-(2-(S)-pirrolidinil)-5-cloro-6-bromofuro[3,2-b]piridina (170 mg, 0,42 mmol) do Exemplo 48a acima em 1,0 ml de ácido fórmico a 88% e 3 ml de formaldeído 37% aquoso e aqueceu-se a 100°C durante 16 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional, verteu-se sobre K2CO3 aquoso saturado e extractou-se a mistura com cloreto de metileno. Secou-se o extracto sobre MgSCU, e removeu-se o solvente. Cromatografou-se o resíduo (sílica-gel; hexano/EtOAc, 5:1 até 1:1), obtendo-se a amina na forma de um óleo incolor (60 mg, 45%). Converteu-se a amina no sal cloridrato tratando com HCl/éter e recristalizou-se o sal em etanol/acetato de etilo, obtendo-se o composto do título (50 mg, 71%): pf 250-253°C; [a]D23= -28,3 (c 0,35, MeOH); ’H RMN (D20, 300 MHz) δ 2,26-2,38 (m,2H), 2,47-2,72 (m,2H), 2,93 (s,3H), 3,41 (m,lH), 3,78 (m,lH), 7,27 (s,lH), 8,40 (s,lH); EM (CI/NH3) m/z: 315 (M+H)+; Anál. Cale. para Ci2H12N2OBrCLlHCl: C, 40,94; H, 3,72; N, 7,96. Encontrado: C, 40,76; H, 3,76; N, 7,79. 71 85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ

Exemplo 49

Preparação de 6-bromo-5-cloro-2-('2-(RVpirrolidinilN)furor3.2-b1piridina. cloridrato 49a. 2-( 1 -BOC-2-rR)-pirrolidinin-5-cloro-6-bromofurof3.2-b1piridina Misturaram-se em DMF à temperatura ambiente, 5-bromo-6-cloro-3-hidroxi-2-iodopiridina (4,0 g, 12,0 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfma)paládio(H) (0,42 g, 0,60 mmol), Cul (0,456 g, 2,4 mmol) e trietilamina (2,0 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora e juntou-se o N-BOC-2-(R)-pirrolidinil-acetileno (2,56 g, 13,2 mmol). Aqueceu-se a mistura a 55°C durante duas noites. Após arrefecimento até temperatura ambiente, juntou-se Et20 (20 ml) e lavou-se a mistura com H20/salmoura (1:1, 3x). Secou-se a camada orgânica, concentrou-se e cromatografou-se (sílica-gel; hexano/EtOAc, 10:1 até 5:1), obtendo-se o composto do título como um óleo (2,71 g, 56%): ’H RMN (CDC13, 300 MHz) δ 1,31, 1,46 (s,9H), 1,95-2,06 (m,2H), 2,06-2,20 (m,lH), 2,20-2,35 (m,lH), 3,42-3,70 (m,2H), 4,95, 5,07 (s largo, 1H), 6,60 (s,lH), 7,95 (s,lH); EM (CI/NH3) m/z: 403 (M+H)+. 49b. 6-bromo-5-cloro-2-f2-(R)-pirrolidinillfurof3.2-b1piridina. cloridrato Juntou-se a uma amostra do composto do passo 49a acima, uma solução de HC1 4,0M em dioxano. Após agitação durante 12 horas, evaporou-se o solvente. Triturou-se o sólido branco com Et20 e secou-se sob vácuo, obtendo-se o sal cloridrato: pf>250°C; [<x]d23= -4,83 (c 0,14, MeOH); 'H RMN (DzO, 300 MHz) δ 2,20-2,50 (m,3H), 2,5-2,65 (m,lH), 3,51 (t, J=6,9 Hz, 2H), 5,04 (t, J=18,0 Hz, 1H), 7,15 (s,lH), 8,39 (s,lH); EM (CI/NH3) m/z: 301 (M+H)+; Anál. Cale. para C,oHnN2OClBr.HCl: C, 39,09; H, 3,28; N, 8,29. Encontrado:-C, 39,12; H, 3,54; N, 7,91. ..............

Exemplo 50

72 85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ

Preoaracão de 6-bromo-5-cloro-2-(l-metil-2-fR)-pirrolidininfuror3.2-blDÍridina. cloridrato 50a. 2-( 1 -metil-2-(Rl-pirrolidiniD-5-cloro-6-bromofuror3.2-b)piridina Aqueceu-se a 70°C, durante 2 horas, uma amostra do composto do passo 49a acima (0,355 g, 0,88 mmol) em ácido fórmico a 88% (5,0 ml) e formaldeído 37% aquoso (10 ml). Depois de arrefecer até temperatura ambiente, alcalinizou-se a solução até pH 9 com NaHC03 aquoso saturado e extractou-se com CH2CI2 (3x). Secaram-se os Extractos orgânicos juntos, concentraram-se e cromatografaram-se (sílica-gel; Cí^CU/MeOH, 10:0,2 até 10:0,5), obtendo-se um óleo (0,226 g, 81%): 'H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 1,80-1,97 (m,lH), 2,00-2,15 (m,2H), 2,20-2,28 (m,lH), 2,33 (s,3H), 3,20-3,30 (m,lH), 3,42-3,48 (m,lH), 4,70-4,75 (m,lH), 6,72 (s,lH), 7,98 (s,lH); EM (CI/NH3) m/z: 315 (M+H)+. 50b. 6-bromo-5-cloro-2-( 1 -metil-2-fRVpirrolidinillfuror3.2-b]piridina. cloridrato A uma solução etérea do composto do passo 50a à temperatura ambiente juntou-se gota a gota uma solução 1,0M de HC1 em Et20 até cessar a precipitação. Removeu-se o solvente e triturou-se o sólido branco com Et20 e depois secou-se sob vácuo, obtendo-se o composto do título: pf 246-248°C [a]D23= +32,65 (c 0,68, MeOH); 'H RMN (DzO, 300 MHz) δ 2,25-2,40 (m,2H), 2,46-2,70 (m,2H), 2,94 (s,3H), 3,35-3,44 (m,lH), 3,78-3,84 (m,lH), 4,80-4,85 (m,lH), 7,27 (s,lH), 8,40 (s,lH); EM (CI/NH3) m/z: 315 (M+H)+; Anál. Cale. para CuH^NzOBrCl.l.lHCl.O^HzO: C, 39,91; H, 3,82; N, 7,76. Encontrado: C, 40,26; H, 4,00; N, 7,39.

Exemplo 51

Preparação de 7-cloro-2-íl-metil-2-(SVpirrolidinillfuroí3.2-blpiridina. cloridrato 51a. 2-fl-BOC-2-(SVpirrolidinilV7-cloro-furor3.2-blpiridina

Juntou-se a uma solução de 2-iodo-4-cloro-3-hidroxipiridina (1,04 g, 4,10 mmol) em DMF (10 ml), dpppPdCl2 (0,140 g, 0,20 mmol), Cul (0,152 g, 0,80 mmol) e Et3N (0,496 g, 4,90 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Juntou-se uma solução de l-BOC-2-(S)-etinilpirrolidina (0,80 g, 4,10 mmol), do passo lc acima, em DMF (10 ml) e aqueceu-se a mistura a 60°C durante 16 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional 73 85 999 ΕΡ Ο 842 178 / ΡΤ até à temperatura ambiente e verteu-se sobre NaHC03 saturado e lavou-se com Et20 (4x100 ml). Lavaram-se os extractos orgânicos juntos com salmoura/H20 (1:1, 400 ml), secaram-se (MgSCU) e concentraram-se. Cromatografou-se o produto em bruto (sílica-gel; CH2Cl2/MeOH, 90:10), obtendo-se o composto do título na forma de um óleo castanho (0,180 g, 14%); 'H RMN (CDC13, 300 MHz) δ 1,40 (s,9H), 1,95-2,10 (m,4H), 3,10-3,25 (m,2H), 4,90-5,10 (m,lH), 6,65 (s,lH), 7,10 (s largo, 1H), 8,38 (s largo, 1H); EM (DCI/NH3) m/z: 323 (M+H)+. 51b. 7-cloro-2-(l-metil-2-(SVpirrolidinil)furoí3.2-blpiridina. cloridrato Submeteu-se a refluxo, durante 1 hora, uma solução de 2-(l-BOC-2-(S)-pirrolidinil)-7-clorofuro[3,2-b]piridina, do passo 51a acima, em HC02H (15,0 ml, 88%) e H2CO (15 ml, 37%). Após arrefecimento até temperatura ambiente e a solução ter sido acidificada até pH 2 com HC1 aquoso IN e lavada com Et20 (150 ml), a camada aquosa foi alcalinizada com NaOH a 15% e extractada com CH2CI2 (4x400 ml). Secaram-se (MgS04) os extractos de CH2CI2 reunidos e concentraram-se. Cromatografou-se o composto em bruto (sílica-gel; CH2Cl2/MeOH, 95:5), obtendo-se o composto do título como um óleo amarelo-claro (0,036 g, 15%). Dissolveu-se a amina em Et20 e arrefeceu-se até 0°C e juntou-se uma solução saturada de HC1 em Et20 até cessar a precipitação. Removeu-se o solvente e o sólido amarelo foi colocado sob vácuo, obtendo-se o composto do título: [a]d = +26,24 (c 0,05 H20); 'H RMN (D20, 300 MHz) δ 2,28-2,42 (m,2H), 2,50-2,68 (m,2H), 2,98 (s,3H), 3,42 (s largo, 1H), 3,62 (s largo, 1H), 4,83-4,95 (m,lH), 7,38 (s,lH), 7,59 (d, J=6,0 Hz, 1H), 8,44 (d, J=6,0 Hz, 1H); EM (DCI/NH3) m/z: 237 (M+H)+; Anál. Cale. para

Ci2Hi3N20.1,2HC1.0,10H20.0,20Et20: C, 51,75; H, 5,56; N, 9,43. Encontrado: C, 51,40; H, 5,49; N, 9,03.

Exemplo 52

(,±V2-('7-aza-2-exo-bicicloí2.2.11heptil)furor3.2-blpiridina. dicloridrato 52a. (±)-7-fierc-butoxicarboniD-7-aza-2-exo-biciclor2.2· 1 lheptanometanol 74 85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ

Boc Ν

ΌΗ Η

Juntou-se uma solução de éster exo-substituído (12,3 g, 48,1 mmol, preparado de acordo com o procedimento de Hemandez et al., J. Org. Chem., 60: 2683-2691 (1995)) em THF (40 ml), a uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (4,38 g, 115 mmol) em THF (120 ml) a -10°C. Após 30 minutos, parou-se a reacção por adição cuidadosa de Na2SO4.10H2O sólido até cessar a libertação gasosa. Diluiu-se a mistura com Et20 e juntou-se alguma Celite. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora e depois removeram-se os sólidos por filtração através de uma camada de Celite e Na2SC>4 anidro. Obteve-se o composto do título, por concentração do filtrado, como um óleo incolor (10,3 g, 94%): 'H RMN (CDC13, 300 MHz) δ 1,23-1,55 (m,3H), 1,45 (s,9H), 1,75-1,82 (m,2H), 1,88-1,94 (m,2H), 3,38-3,44 (m,2H), 4,14-4,22 (m,2H); EM (CI/NH3) m/z: 228 (M+H)+, 245 (Μ+ΝΉ4Γ. 52b. (+l-7-(7erc-butoxicarboniD-7-aza-2-exo-biciclof2.2.11heptanocarboxaldeído

Boc

Juntou-se metilsulfóxido (7,70 ml, 108 mmol) a uma solução de oxalilcloreto (4,73 ml, 54,2 mmol) em CH2CI2 (200 ml) a -78°C. Após 10 minutos juntou-se uma solução de (±)-7-(fôn>butoxicarbonil)-2-exo-(hidroximetil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano do passo 52a acima, em CH2CI2 (25 ml). Após 15 minutos juntou-se trietilamina (31,5 ml, 226 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a -78°C durante 30 minutos, depois aqueceu-se até -40°C durante um período de 30 minutos. Parou-se a reacção por adição de NH4CI aquoso saturado, aqueceu-se até temperatura ambiente e extractou-se com CH2CI2 (2x). Secaram-se os extractos orgânicos juntos (Na2S04) e concentraram-se, obtendo-se o composto do título na forma de um óleo amarelo pálido (9,82 g, 96%): 'H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 1,42 (s,9H), 1,39-1,60 (m,3H), 1,84 (m,lH), 2,20 (m,lH), 2,50 (m,lH), 3,09 (m,lH), 4,29 (s largo, 1H), 4,53 (s largo, 1H), 9,64 (d, J=2,0 Hz, 1H); EM (CI/NH3) m/z: 226 (M+H)+, 243 (M+NH4)+. 75 ΕΡ Ο 842 178 /ΡΤ 52c._('±V7-(terc-butoxicarbonilV2-exo-12.2-dibromoetenilV7-azabiciclof2.2.11- heptano

Boc I N

Juntou-se tetrabrometo de carbono (28,9 g, 87,2 mmol) a uma solução de trifenilfosfina a 0°C (57,2 g, 218 mmol) em CH2CI2 (200 ml) sob 1 atmosfera de azoto. Aqueceu-se a solução até à temperatura ambiente, agitou-se durante 10 minutos, e então juntou-se uma solução de aldeído do passo 52b em CH2CI2 (20 ml), via cânula. Após 15 minutos, diluiu-se a mistura reaccional com EtOAc/hexano, 1:1, (300 ml) e filtrou-se por uma camada de Celite e sílica-gel (lavagem com EtOAc/hexano, 1:1). Concentrou-se o filtrado e purificou-se o resíduo por cromatografia (sílica-gel; hexano/EtOAc, 90:10) obtendo-se o composto do título como um óleo incolor (12,8 g, 77%): *H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 1,46 (s,9H), 1,38-1,60 (m,3H), 1,70-1,86 (m,3H), 2,56 (dt, J=4,4, 8,8 Hz, 1H), 4,05 (s largo, 1H), 4,24 (s largo, 1H), 6,39 (d, J=8,8 Hz, 1H); EM (CI/NH3) m/z: 382 (M+H)+, 399 (M+NH4)+. 52d. (+l-7-fígrc-butoxicarbonil')-2-ejco-etinil-7-azahiciclo[2.2.11heptano

Boc I

Juntou-se a uma solução de dibrometo de vinilo (12,8 g, 33,7 mmol) do passo 52c acima, em THF (170 ml), a -78°C, uma solução 2,5M de n-butil-lítio em hexano (27,6 ml, 69,0 mmol). Parou-se a reacção após 15 minutos a -78°C por adição de NH4CI aquoso saturado e aqueceu-se até temperatura ambiente. Extractou-se a mistura com EtOAc (2x). Lavaram-se os extractos orgânicos juntos com salmoura, secaram-se (Na2S04) e concentraram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia (sílica-gel; hexano/EtOAc, 80:20), obtendo-se o composto do título como um óleo incolor (6,95 g, 93%): lH RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 1,24-1,48 (m,2H), 1,46 (s,9H), 1,64-1,92 (m,4H), 2,09 (d, J=2,4 Hz, 1H), 2,50 (m,lH), 4,32 (s largo, 2H); EM (CI/NH3) m/z: 222 (M+H)+, 239 (Μ+ΝΗ,)+.

Juntaram-se em DMF (3,0 ml), 3-hidroxipiridina (366 mg, 1,65 mmol), iodeto de cobre (I) (47 mg, 0,25 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfma)paládio(II) (58 mg, 0,083 mmol) e trietilamina (242 ml, 1,74 mmol), em DMF (3,0 ml), e deixou-se sob agitação durante 1 hora. Juntou-se uma solução de (±)-7-(terc-butoxicarbonil)-2-exo-etinil-7-azabiciclo[2.2.1]heptano (366 mg, 1,65 mmol), do passo 52b, em DMF (1 ml) e aqueceu-se a mistura reaccional a 60°C durante 12 horas e depois a 80°C durante 4 horas. Após arrefecimento até temperatura ambiente, diluiu-se a mistura com hidróxido de sódio a 15% e extractou-se com Et20 (3x). Secaram-se os extractos orgânicos juntos (MgSCU), concentraram-se e purificaram-se por cromatografia (sílica-gel; EtOAc/hexano, 50:50), obtendo-se o composto do título na forma de um sólido branco (362 mg, 70%): 'H RMN (CDC13, 300 MHz) δ 1,24 (s largo, 9H), 1,38-1,64 (m,2H), 1,79-2,01 (m,3H), 2,13 (m,lH), 3,15 (dd, J=5,3, 8,6 Hz, 1H), 4,42 (s largo, 1H), 4,50 (s largo, 1H), 6,64 (s,lH), 7,14 (dd, J=5,4, 8,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,48 (d, J=5,4 Hz, 1H); EM (CI/NH3) m/z: 315 (M+H)+. 52f. f+V2-(,7-aza-2-ejco-bicicloí2.2.11heptinfuror3.2-blpiridina

O composto do passo 52e acima (330 mg, 1,05 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (3 ml) e juntou-se TFA (3 ml) à temperatura ambiente. Após agitação durante ~30 minutos, removeu-se o solvente e diluiu-se o resíduo com CH2CI2 e lavou-se com solução saturada de K2CO3, secou-se (MgS04) e concentrou-se. Cromatografou-se o produto em bruto (sílica-gel; CHCh/MeOH/NHUOH, 90:10:0,1), obtendo-se a amina como um óleo amarelo-claro (223 mg, 99%): 'H RMN (CDC13, 300 MHz) δ 1,40-1,58 (m,2H), 1,66-2,14 (m,6H), 3,15 (dd, J=5,4, 9,3 Hz, 1H), 3,83 (s largo, 2H), 6,60 (s,lH), 7,16 (dd, J-5,4, 8,4 Hz, 1H), 7,64 (dd, J=1,0, 6,5 Hz, 1H), 8,48 (dd, J=1,0, 5,4 Hz; 1H); EM (CI/NH3) m/z: 215 (M+H)+. 77 85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ 52g. fíV2-(7-aza-2-exo-biciclor2.2.11heDtilTfuro[3.2-b1piridina. dicloridrato

Dissolveu-se o composto do passo 52f acima (219 mg, 1,02 mmol) em EtíO e juntou-se uma solução saturada de HC1 em Et20 gota a gota. Removeu-se o solvente e triturou-se o precipitado com Et20 (3x), depois colocou-se sob vácuo obtendo-se o composto do título como um sólido branco (245 mg, 80%): 'H RMN (D2O, 300 MHz) δ 1,85-2,32 (m,7H), 3,77 (dd, J=5,8, 9,5 Hz, 1H), 4,47 (m,lH), 4,65 (d, J=3,8 Hz, 1H), 7,07 (s,lH), 7,64 (dd, J=5,4, 8,5 HZ, 1H), 8,30 (dd, J=1,0, 6,5 Hz, 1H), 8,55 (dd, J=1,0, 5,8 Hz, 1H); EM (CI/NH3) m/z: 215 (M+H)+, 232 (M+NIL,)*; Anál. Cale. para Cl3H14N2O.2,0HCL0,8H2O: C, 51,77; H, 5,88; N, 9,29. Encontrado: C, 51,81; H, 5,66; N, 9,07.

Lisboa, "1. Λ 2001

Por ABBOTT LABORATORIES - O AGENTE OFICIAL -

Eng.° ANTÓNIO JOÃO DA CUNHA FERREIRA

Ag. Of. Pr. Ind.

Rua das Flores, 74.4.°

1200-195 LISBOA

Claims (10)

1. 85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ 1/8 REIVINDTCACÕES 1. Composto de fórmula (I):

   ou um seu sal, éster hidrolisável em condições fisiológicas, ou amida, farmaceuticamente aceitáveis onde: A é escolhido entre o grupo constituído por: (a)

   onde * significa um centro quiral, m é 0, 1 ou 2; n é 1, 2 ou 3, R1 é escolhido entre o grupo constituído por H e C1-C3- alquilo e R2 é H, ou, quando n é 2 ou 3, é escolhido entre o grupo constituído por Ci-Cí-alquilo, Ci-C3-alcoxi, hidroximetilo, _____ _ _ fluorometilo, metoximetilo, Br, Cl, F, OH, CN, -O-CO-CH3 e

   85 999 ΕΡ Ο 842 178 / ΡΤ 2/8 -O-metanossulfonilo; (b) /\ (CHaJn^N—CHz R2 (c)

   onde p e q são independentemente 1 ou 2; (d)

   onde p e q são independentemente 1 ou 2; (e)

   \ R1 e 85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ 3/8 (f) R Ν

   R é independentemente escolhido em cada caso entre o grupo constituído por Ci-C4-alquilo, bromo, cloro, fluoro, trifluoro-C i-C4-alquilo, tricloro-Ci-C4-alquilo, COOH, CC>2-Ci-C4-alquilo, CN, nitro, amino, NH-CO-Ci-C3-alquilo e NR3R3 onde R3 é H ou Ci-C3-alquilo; X é -O-, -S- ou -NR3, onde R3 é H ou Ci-C3-alquilo; Υ',Υ2 e Y3 são N ou CH, com a condição de pelo menos um entre Y1, Y2, Y3 dever ser N e, quando o grupo A for escolhido entre as opções (b), então Y2 e Y3 deverão ser CH.
2. 2. Composto definido pela Reivindicação 1 com a fórmula

   85 999 ΕΡ Ο 842 178 /ΡΤ 4/8 ou um seu sal, éster hidrolisável em condições fisiológicas, ou amida, farmaceuticamente aceitáveis.
3. 3. Composto definido pela Reivindicação 2 onde A é escolhido entre o grupo constituído por

   ou um seu sal, éster hidrolisável em condições fisiológicas, ou amida, farmaceuticamente aceitáveis.
4. 4. Composto definido pela Reivindicação 3, onde R é escolhido entre o grupo constituído por Cl e Ci-C4-alquilo ou um seu sal, éster hidrolisável em condições fisiológicas, ou amida, farmaceuticamente aceitáveis.
5. 5. Composto definido pela Reivindicação 1 escolhido entre o grupo constituído por 2-(l-metil-2-(S)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 2-(2-(S)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; . . 2-(2-(R)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 2-( 1 -metil-2-(R)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 2-(2-(S)-pirrolidinil)-5-metilfuro[3,2-b]piridina; 2-( 1 -metil-2-(S)-pirrolidinil)-5 -metilfuro [3,2-b]piridina; 2-(2-(S)-pirrolidinil)-6-clorofiiro[3,2-b]piridina; 2-(l-metil-2-(S)-pirrolidinil)-6-clorofuro[3,2-b]piridina; 2-(2-(S)-piirolidinil)furo[2,3-c]piridina; 2-( 1 -metil-2-(S)-pirrolidinil)furo[2,3-c]piridina; 2-(2-(S)-pirrolidinil)-5-clorofuro[3,2-b]piridina; 2-(l-metil-2-(S)-pirrolidinil)-5-clorofuro[3,2-b]piridina; 2-(2-(S)-pirrolidinil)-5-clorofuro[2,3-b]piridina; 2-(l-metil-2-(S)-pirrolidinil)-5-clorofuro[2,3-b]piridina; 85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ 5/8 2-(hexa-hidro-lH-7a-pirrolizinil)furo[3,2-b]piridina; 2-(hexa-hidro-lH-7a-pirrolizinil)-5-metilfuro[3,2-b]piridina; 2-(hexa-hidro-lH-7a-pirrolizini])furo[2,3-c]piridina; ertdo-2-(hexa-hidro-lH-3-(R)-pirrolizidinil)furo[2,3-c]piridina; exo-2-(hexa-hidro-lH-3-(S)-pirrolozidinil)furo[2,3-c]piridina; exo-2-(hexa-hidro-lH-3-(R)-pirrolizidinil)furo[2,3-c]piridina; e«úto-2-(hexa-hidro-1 H-3-(S)-pirrolizidinil)furo[2,3-c]piridina; 1- pirrolidinibnetil-(2-furo[3,2-b]piridina); 5-cloro-2-(hexa-hidro-lH-7a-pirroliziml)furo[3,2-b]piridina; 2- (hexa-hidro-1H-7 a-pirrolizinil)tieno [3,2-b]piridina; 5.6- dicloro-2-(2-(S)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 5.6- dicloro-2-(l-metil-2-(S)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 2-(hexa-hidro-1 H-7 a-pirrolizini l)-4-metiltieno [3,2-b]piridina; 2-(2-(S)-pirrolidinil)-5-bromofuro [3,2-b]piridina; 2-(2-(R)-pirrolidinil)-5-metiJíuro[3,2-b]piridma; 2-(l-metil-2-(R)-pirrolidinil)-5-metilfuro[3,2-b]piridina; 2-(2-(R)-pirrolidinil)-6-clorofuro [3,2-b]piridina; 2-(l-metil-2-(R)-pirrolidinil)-5-clorofuro[3,2-b]piridina; 2-(2-(R)-pirrolidinil)-5-bromofuro[3,2-b]piridina; 2-(2-(R)-pirrolidinil)furo[2,3-c]piridina; ácido 2-(2-(S)-pirrolidinil)-furo[3,2-b]piridina-5-carboxílico; 2-(l-metil-2-(S)-pirrolidinil)-6-trifluorometilfuro[3,2-b]piridina; 2-(2-(S)-pirrolidinil)-5-aminofuro[3,2-b]piridina; 2-(l-metil-2-(S)-pirrolidmil)-5-(acetilamino)furo[3,2-b]piridina; 2-(l-metil-2-(S)-pirrolidinil)-5-(dietilamino)furo[3,2-b]piridina; 2-(2-(S)-pirrolidinil-5-triclorometilfuro[2,3-b]piridina; 2-(2-(S)-pirrolidinil)-5-(metoxicarbonil)furo[2.3-c]piridina; 2-(l-metil-2-(S)-pinOlidinil)-4-cianofuro[2.3-c]piridina; 2-(l-metil-2-(S)-pirrolidmil)-4-nitrofuro[2,3-c]piridina; 2-(2-(R)-pirrolidinil)-5-clorofuro[3,2-b]piridina; 2-(2-(S)-pirrolidinil)furo[2,3-b]piridina; 2-(l-metil-2-(S)-pirrolidinil)furo[3,2-c]piridina; 2-(hexa-hidro-lH-7a-pirTolizinil)-5,6-diclorofuro[3,2-b]piridina; 5.6- dicloro-2-(2-(R)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 5.6- dicloro-2-(l-metil-2-(R)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 2-(( 1 R,4S)-2-aza-3-(S)-biciclo[2.2.1 ]heptil)-2-furo[3,2-b]piridina; 2-((1 R,4S)-2-aza-3-(S)-biciclo[2.2.1]heptil)-2-metil-2-furo[3,2-b]piridina; 2-((lR,4S)-2-aza-3-(S)-biciclo[2.2.1 ]heptil)-5-cloro-2-furo[3,2-b]piridina; 85 999 ΕΡ Ο 842 178 / ΡΤ 6/8 2-((lR,4S)-2-aza-3-(S)-biciclo[2.2.1]heptil)-5-cloro-2-metil-2-furo[3,2-b]piridina; 2-((lR,4S)-2-aza-3-(S)-biciclo[2.2.1]heptil)-5,6-dicloro-2-furo[3,2-b]piridina; 2-(2-(S)-pirrolidinil)-6-bromofuro[3,2-b]piridma; 6-bromo-2-(2-(S)-piffolidiml)furo[3,2-b]piridina; 6-bromo-2-(l-metil-2-(S)-pirrolidinil)íuro[3,2-b]piridina; 6-bromo-5-cloro-2-(l-metil-2-(S)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 6-bromo-5-cloro-2-(2-(R)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 6- bromo-5-cloro-2-( 1 -metil-2-(R)-pirrolidinil)furo [3,2-b]piridina; 7- cloro-2-(l-metil-2-(S)-pirrolidinilfuro[3,2-b]piridina; (±)-2-(7-aza-2-exo-biciclo[2.2.1 ]heptil)furo[3,2-b]piridina; ou um seu sal, éster hidrolisável sob condições fisiológicas, ou amida, farmaceuticamente aceitáveis.
6. 6. Composto definido pela Reivindicação 3 escolhido entre o grupo constituído por 2-(l-metil-2-(S)-pirrolidiml)furo[3,2-b]piridina; 2-(2-(S)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 2-(2-(R)-pirrolidiml)fiiro[3,2-b]piridina; 2-( 1 -metil-2-(R)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 2-(2-(S)-pirrolidinil)-5-metilfuro[3,2-b]piridina; 2-(l-metil-2-(S)-pirrolidinil)-5-metilfuro[3,2-b]piridina; 2-(2-(S)-pirrolidinil)-6-clorofuro[3,2-b]piridina; 2-( 1 -metil-2-(S)-pirrolidinil)-6-clorofuro[3,2-b]piridina; 2-(2-(S)-pirrolidinil)-5-clorofuro[3,2-b]piridina; 2-(l-metil-2-(S)-pirrolidinil)-5-clorofuro[3,2-b]piridina; 5- cloro-2-(hexa-hidro-lH-7a-pirrolizinil)furo[3,2-b]piridina; 2-(hexa-hidro-1 H-7a-pirrolizinil)tieno [3,2-b]piridina; 5.6- dicloro-2-(2-(S)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 5.6- dicloro-2-(l-metil-2-(S)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 2-(hexa-hidro-lH-7a-pirrolizinil)-4-metiltieno[3,2-b]piridina; 2-(2-(S)-pirrolidinil)-5-bromofuro[3,2-b]piridina; 2-(2-(R)-pirrolidinil)-5-metilfuro[3,2-b]piridina; 2-( 1 -metil-2-(R)-pirrolidinil)-5-metilfuro[3,2-b]piridina; 2-(2-(R)-pirrolidinil)-6-clorofuro[3,2-b]piridina; 2-(l-metil-2-(R)-pirrolidinil)-5-clorofuro[3,2-b]piridina; 2-(2-(R)-pirro]idiml)-5-bromofuro[3,2-b]piridina; 2-(2-(R)-pirrolidinil)-5-clorofuro[3,2-b]piridina; 2-(hexa-hidro-lH-7a-pinOlizinil)-5,6-diclorofuro[3,2-b]piridina; 5.6- dicloro-2-(2-(R)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 5.6- dicloro-2-(l-metil-2-(R)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 6- bromo-2-(2-(S)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ 7/8 6-bromo-2-(l-metil-2-(S)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 6-bromo-5-cloro-2-(l-metil-2-(S)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 6-bromo-5-cloro-2-(2-(R)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 6- bromo-5-cloro-2'(l-metil-2-(R)-pirrolidinil)íuro[3,2-b]piridina; 7 -cloro-2-( 1 -metil-2-(S)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; (±)-2-(7-aza-2-exo-biciclo[2.2.1 ]heptil)furo[3,2-b]piridina; e 2-((lR,4S)-2-aza-3-(S)-biciclo[2.2.1]heptil)-2-metil-2-furo[3,2-b]piridina; ou um seu sal, éster hidrolisável sob condições fisiológicas, ou amida, farmaceuticamente aceitáveis.
7. 7. Composto definido pela Reivindicação 4 escolhido entre o grupo constituído por: 2-(l-metil-2-(S)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 2-(2-(S)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 2-(2-(R)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 2-( 1 -metil-2-(R)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 2-(2-(S)-pirrolidinil)-5-metilfuro[3,2-b]piridina; 2-(l-metil-2-(S)-pirrolidinil)-5-metilfuro[3,2-b]piridina; 2-(2-(S)-pirrolidinil)-6-clorofuro[3,2-b]piridina; 2-(l-metil-2-(S)-pirrolidinil)-6-clorofuro[3,2-b]piridina; 2-(2-(S)-pirrolidinil)-5-clorofuro[3,2-b]piridina; 2-(l-metil-2-(S)-pirrolidinil)-5-clorofuro[3,2-b]piridina; 5- cloro-2-(hexa-hidro-lH-7a-pirrolizinil)furo[3,2-b]piridina; 5.6- dicloro-2-(2-(S)-pirrolidinil)furo [3,2-b]piridina; 5.6- dicloro-2-(l-metil-2-(S)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 2-(2-(R)-pirrolidinil)-5-metilfuro[3,2-b]piridina; 2-(l-metil-2-(R)-pirrolidinil)-5-metilfuro[3,2-b]piridina; 2-(2-(R)-pirrolidinil)-6-clorofuro[3,2-b]piridina; e 2-(l-metil-2-(R)-pirrolidinil)-5-clorofuro[3,2-b]piridina; 2-(2-(R)-pirrolidinil)-5-clorofuro[3,2-b]piridina; 2-(hexa-hidro-lH-7a-pirrolizinil)-5,6-diclorofuro[3,2-b]piridina; 5.6- dicloro-2-(2-(R)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 5.6- dicloro-2-(l-metil-2-(R)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 7- cloro-2-(l-metil-2-(S)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 6- bromo-2-(2-(S)-pirrolidinil)furo [3,2-b]piridina; 6-bromo-2-(l-metil-2-(S)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 6-bromo-5-cloro-2-(l-metil-2-(S)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 6-bromo-5-cloro-2-(2-(R)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; 6-bromo-5-cloro-2-(l-metil-2-(R)-pirrolidinil)furo[3,2-b]piridina; (±)-2-(7-aza-2-exo-biciclo[2.2. l]heptil)furo[3,2-b]piridina; e 2-(( lR,4S)-2-aza-3-(S)-biciclo[2.2. l]heptil)-2-metil-2-furo[3,2-b]piridina; ou 85 999 ΕΡ Ο 842 178/ΡΤ 8/8 um seu sal, éster hidrolisável sob condições fisiológicas, ou amida, farmaceuticamente aceitáveis.
8. 8. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de um composto definido pela Reivindicação 1 efectiva para controlar a transmissão sináptica química num mamífero, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
9. 9. Composto definido pela Reivindicação 1 para uso como agente terapêutico.
10. 10. Uso de um composto definido pela Reivindicação 1 para fabrico de um medicamento para controlar a transmissão sináptica química num mamífero. Lisboa, ~t. JUN. 2001 Por ABBOTT LABORATORIES - O AGENTE OFICIAL -

    Eng.° ANTÓNIO JOÂO DA CUNHA FERREIRA Ag. Of. Pr. Ind. Rua das Flores, 74-4." 1200-195 LISBOA