JP2007269811A - 化学的シナプス伝達の制御に有用なフロピリジン、チエノピリジン、ピロロピリジンおよび関連するピリミジン、ピリダジンおよびトリアジン化合物 - Google Patents
化学的シナプス伝達の制御に有用なフロピリジン、チエノピリジン、ピロロピリジンおよび関連するピリミジン、ピリダジンおよびトリアジン化合物 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】化学的シナプス伝達を制御するフロピリジン、チエノピリジン、ピロロピリジンおよび関連するピリミジン、ピリダジンおよびトリアジン化合物；これらの化合物の治療に効果的な薬剤組成物；およびシナプス伝達を選択的に制御するためのこれらの組成物の提供。
【解決手段】下記式（Ｉ）
（式中、Ａ、ｍ、Ｒ、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は特異的に定められる。）で示される新規ヘテロ環式エーテル化合物；治療に有効なその薬剤組成物；および哺乳動物においてシナプス伝達を選択的に制御するためのその組成物の使用。
【選択図】なし
【解決手段】下記式（Ｉ）
（式中、Ａ、ｍ、Ｒ、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は特異的に定められる。）で示される新規ヘテロ環式エーテル化合物；治療に有効なその薬剤組成物；および哺乳動物においてシナプス伝達を選択的に制御するためのその組成物の使用。
【選択図】なし
Description
この発明は、化学的シナプス伝達を制御するフロピリジン、チエノピリジン、ピロロピリジンおよび関連するピリミジン、ピリダジンおよびトリアジン化合物；これらの化合物の治療に効果的な薬剤組成物；およびシナプス伝達を選択的に制御するためのこれらの組成物の使用に関する。
化学的シナプス伝達を選択的に制御する化合物は、シナプス伝達における機能不全に関する疾患の治療において治療的有用性を提供する。この有用性は、シナプス前またはシナプス後化学伝達のいずれかの制御から生じ得る。シナプス化学伝達の制御は、シナプス膜の興奮性の調節の直接の結果である。神経伝達物質の合成、貯蔵および放出、ならびに活性再取り込みのプロセスのために神経末端に存在する細胞小器官および酵素に対して活性化合物が有する直接の効果から膜興奮性のシナプス前制御が生じる。神経伝達物質の作用に反応する細胞質小器官に対して活性化合物が有する影響から膜興奮性のシナプス後制御が生じる。
化学シナプス伝達に関与するプロセスの説明は、本発明の有効な用途をさらに充分に説明するのに役立つ。（化学シナプス伝達のより詳しい説明については、Ｈｏｆｆｍａｎら著．，“Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ：Ｔｈｅ ａｕｔｏｎｏｍｉｃ ａｎｄ ｓｏｍａｔｉｃ ｍｏｔｏｒ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍｓ”、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第９版．，Ｊ．Ｇ．Ｈａｒｄｍａｎ，Ｌ．Ｅ．Ｌｉｍｂｉｒｄ，Ｐ．Ｂ．Ｍｏｌｉｎｏｆｆ，Ｒ．Ｗ．ＲｕｄｄｏｎおよびＡ．Ｇｏｏｄｍａｎ Ｇｉｌｍａｎ，編集．， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９６年版，１０５−１３９頁を参照）。
典型的に、化学的シナプス伝達は、神経軸索中の全か無かの活動電位を示す域値におけるシナプス結合の膜内外電位を脱分極する刺激から始まる。活動電位は神経末端に伝達され、そこでイオン流が可動化プロセスを活性化して神経伝達物質が分泌されシナプス後細胞への「伝達」がなされる。神経伝達物質の形で中枢および末梢神経系からの信号を受け取るこれらの細胞は、「興奮性細胞」と呼ばれる。興奮性細胞は、神経、平滑筋細胞、心臓細胞および腺のような細胞である。神経伝達物質の興奮性細胞への効果は、特定の神経伝達物質に対するシナプス後レセプターの種類および他の神経伝達物質が存在する程度に依存して興奮性または抑制性シナプス後電位（それぞれＥＰＳＰまたはＩＰＳＰ）を生じさせることである。特定の神経伝達物質が興奮を引き起こすか抑制を引き起こすかは、シナプス後膜（すなわち興奮性細胞）に開いているイオンチャンネルに主に依存する。
ＥＰＳＰは、カチオン（特にＮａ＋およびＫ＋）に対する一般的に増加した透過性に帰因する膜の局在的脱分極から典型的に生じ、ＩＰＳＰは、主に小さいイオン（Ｋ＋およびＣｌ―を含む）に対する透過性の増加に帰因する膜興奮性の過分極または安定化の結果である。例えば、神経伝達物質アセチルコリンは、Ｎａ＋およびＫ＋に対する透過性チャンネルを開くことにより骨格筋結合において刺激する。心臓細胞のような他のシナプスにおいては、アセチルコリンは抑制性であり得、主にＫ＋伝導性の増加により生じる。
本発明の化合物の生物学的効果は、アセチルコリンレセプターの特定のサブタイプの調節により生じる。従って、二つのレセプターサブタイプ間の相違を理解することが重要である。アセチルコリンレセプターの二つの異なるサブファミリーは、ニコチン性アセチルコリンレセプターおよびムスカリン性アセチルコリンレセプターと定義される。（前掲書中のＧｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ．Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓを参照）。
これらのレセプターサブタイプの反応は、第２のメッセンジャー系の二つの全く異なるクラスにより媒介される。ニコチン性アセチルコリンレセプターが活性化されたとき、反応は、神経膜を通る特定の細胞外イオン（例えばＮａ＋、Ｋ＋およびＣａ＋＋）の増加した流れである。対照的に、ムスカリン性アセチルコリンレセプター活性化は、Ｇ−タンパクおよびイノシトール燐酸のような複合分子を含む細胞内系において変化を生じさせる。すなわち、ニコチン性アセチルコリンレセプター活性化の生物学的結果は、ムスカリン性セレプター活性化のものと異なる。同様に、ニコチン性アセチルコリンレセプターの抑制は、さらに、ムスカリン性セレプター抑制から生じるものとは異なる他の生物学的効果を生み出す。
前述したように、化学的シナプス伝達に影響を与える薬剤化合物が導かれる二つの主要な部位はシナプス前神経末端およびシナプス後膜である。シナプス前部位に導かれる薬剤の作用は、同じ分泌構造により放出された神経伝達物質に反応するシナプス前レセプターにより（すなわちオートレセプターを介して）、または他の神経伝達物質に反応するシナプス前レセプターにより（すなわち、ヘテロレセプターを介して）媒介される。シナプス後膜に導かされる薬剤の作用は、内因性神経伝達物質の作用に似ているか、または内因性神経伝達物質とシナプス後レセプターとの相互作用を抑制する。
シナプス後膜興奮性を調節する薬剤の従来の例は、骨格筋上のニコチン性アセチルコリンゲートチャンネルレセプターと相互作用する神経筋遮断剤、例えば、クラーレ（curare）のような競合（安定化）剤、またはスクシニルコリン（succinycholine）のような脱分極剤である。
中枢神経系において、シナプス後細胞は、それに影響する多くの神経伝達物質を有し得る。これにより、所定の細胞の制御に必要な化学的シナプス伝達の正確な正味のバランスを知ることを困難となっている。それにも係わらず、一つのシナプス前または後レセプターのみに選択的に影響を与える化合物を設計することにより、全ての他の入力物質の正味のバランスを調節することが可能である。明らかに、ＣＮＳ疾患における化学的シナプス伝達について良く理解するほど、そのような疾患の治療のための薬剤の設計がより容易になる。
ＣＮＳにおいて特定の神経伝達物質がいかに作用するかを知ることにより、特定のＣＮＳ活性薬により治療し得る疾患について詳細に考えることができる。例えば、ドーパミンは、ヒトおよび動物の中枢神経系における重要な神経伝達物質であると広く理解されている。ドーパミンの薬理学の多くの局面が、ＲｏｔｈおよびＥｌｓｗｏｒｔｈ著，“Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｉｄｂｒａｉｎ Ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｎｅｕｒｏｎｓ”，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ Ｆｏｕｒｔｈ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ，Ｆ．Ｅ．ＢｌｏｏｍおよびＤ．Ｊ．Ｋｕｐｆｅｒ編集，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，１９９５年版，２２７−２４３頁において概説される。パーキンソン病の患者は、動作制御の重大な損失につながる、黒質線状体経路のドーパミン含有ニューロンの主要な損失を有する。ドーパミン欠損を、ドーパミン擬似剤で置き換えるか又はドーパミン放出および他の神経伝達物質を調節する薬理剤を投与する治療方法は、治療的利点があることが見出された（前掲書中の“Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ”，：Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ Ｆｏｕｒｔｈ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ，１４７９−１４８４頁）。
重要であるがまだあまり制御されていない病状または挙動モデルにおいて有用であるという期待を持って、新しい選択的な神経伝達物質制御剤がなお研究されている。例えば、アルツハイマー病またはパーキンソン病においてみられる痴呆は、ほとんど治療できないままである。慢性アルコール依存症およびニコチン禁断症状の兆候は、挙動疾患である多動症候群（ＡＤＤ）のような中枢神経系の局面に関与する。これらのおよび関連する疾患の治療のための特別の薬剤は、数が少ないまたは存在していない。
神経ニコチン性レセプターに選択的な（すなわち化学的シナプス伝達の制御のための）コリン作用性リガンドとしての活性を有する化合物のＣＮＳ活性剤としての可能な有用性のより充分な議論が、１９９５年１２月５日付でＧｕｎｎらに付与された米国特許第５，４７２，９５８号に見られ、それをここで参照として組み入れる。
存在しているアセチルコリン作用薬は、前述のような症状の治療において治療的好適さは中程度である。例えば、そのような化合物は、好ましくない薬物動態学（例えば、アレコリン（arecoline）およびニコチン）、低い効力および選択性の欠如（例えば、ニコチン）、低いＣＮＳ浸透性（例えば、カルバコール）、または低い経口生物学的有用性（例えば、ニコチン）を有する。さらに、他の薬剤は、低体温、運動低下（hypolocomotion）および振るえなどの多くの望ましくない中枢作用薬作用、ならびに縮瞳、流涙、排便および頻脈などの末梢副作用を有する（Ｂｅｎｏｗｉｔｚら著，Ｎｉｃｏｔｉｎｅ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｓ．Ｗｏｎｎａｃｏｔｔ，Ｍ．Ａ．Ｈ．ＲｕｓｓｅｌｌおよびＩ．Ｐ．Ｓｔｏｌｅｒｍａｎ編集，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９９０年版，１１２−１５７頁；およびＭ．Ｄａｖｉｄｓｏｎら著、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｅ．ＧｉａｃｏｂｉｎｉおよびＲ．Ｂｅｃｋｅｒ編集；Ｔａｙｌｏｒ ＆ Ｆｒａｎｃｉｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８８年版；３３３−３３６頁）。
神経伝達物質制御剤が有用であり得るさらなる症状は急性および慢性の疼痛を含む（Ａ．ＤｒａｙおよびＬ．Ｕｒｂａｎ著，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｔｏｘｉｃｏｌ．第３６巻：２５３−２８０頁，（１９９６年版））。
用途が決定していない６−ブロモ−２−（１−ピペリジニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジンがＭｅｔｈ−Ｃｏｈｎら著，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．，第１巻：２５０９−１７頁（１９８１年版）により開示されている。Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ ａｎｄ Ｓｃｈｅｎｋｅｒなどは精神鬱状態の治療に有用な種々の（２−ベンゾフラニル）−置換テトラヒドロピリジンおよびピリジンを開示している（英国特許第１，５１０，９７７号，１９７８年５月１７日発行；及び米国特許第４，２１０，６５５号および第４，６００，７１９号）。Ｔｏｙａｍａは、複合セファロスポリン関連抗生物質の調製のための中間体としての用途を有するＮ−ＢＯＣ−チエノピリジンを開示している（ＰＣＴ特許出願公開 ＷＯ９２／１８５０５，１９９２年１０月２９日付公開）。Ｋａｂｉ Ｐｈａｒｍａｃｉａは、ムスカリン性レセプター機能に関連する病気の治療に有用なキヌクリデン（quinuclidene）部分に結合した２環式ヘテロアリール化合物を開示している（ＰＣＴ特許出願公開ＷＯ９３／２３３９５，１９９３年１１月２５日付公開）。
Ｆｅｓｔａｌらは、低脂血症薬および抗アテローム剤としての有用性を有するアザインドール部分を含む尿素誘導体を開示している（米国特許第５，３３８，８４９号）。Ｂａｋｅｒらは、５−ＨＴ１−様レセプターの作用薬としての選択的活性を有する一群の置換アゼチジン、ピロリジンおよびピペリジン誘導体を開示している（ＰＣＴ特許出願公開 ＷＯ９６／０４２７４，１９９６年２月１５日付公開）。
発明の要約
本発明により、特定のフロピリジン、チエノピリジン、ピロロピリジンおよび関連するピリミジン、ピリダジンおよびトリアジン化合物が、シナプス伝達を選択的に制御するのに有用な選択的で有効なコリン作用性化合物であることが発見された。
本発明により、特定のフロピリジン、チエノピリジン、ピロロピリジンおよび関連するピリミジン、ピリダジンおよびトリアジン化合物が、シナプス伝達を選択的に制御するのに有用な選択的で有効なコリン作用性化合物であることが発見された。
その主要な局面において、本発明は、単環式または２環式アミン基が、置換または非置換フロピリジン、チエノピリジン、ピロロピリジンまたは関連するピリミジン、ピリダジン又はトリアジン基に直接結合している下記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
本発明のもう一つの局面は、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容できるキャリアまたは希釈剤とともに含む薬剤組成物を提供する。
さらにもう一つの局面において、本発明は哺乳動物におけるシナプス伝達を選択的に制御するための方法を提供する。
本発明の新規化合物は、式（Ｉ）
で示される化合物、または薬学的に許容できるその塩またはプロドラッグである。
基Ａの選択肢として先に示されている構造（ａ）〜（ｆ）において、アスタリスクはキラル中心を示し、ｍは０、１または２であり、ｎは１、２または３であり、およびｐおよびｑは独立して１または２を表わす。基Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され、Ｒ２はＨであるか、またはｎが２または３の場合、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、メトキシメチル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ３および−Ｏ−メタンスルホニルからなる群より選択される。
前記の一般的化学構造において、Ｒはそれぞれの場合に、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロＣ１〜Ｃ４アルキル、トリクロロＣ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＮ，ニトロ、アミノ、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびＮＲ３Ｒ３（ここで、Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである）からなる群より選択される。
Ｘで示される基は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ３（ここで、Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである）からなる群より選択される。
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３はＮまたはＣＨであるが、但し、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３の少なくとも一つはＮであり、且つ、基Ａが上記（ｂ）から選択される場合、Ｙ２およびＹ３はＣＨでなくてはならない。
発明の詳細な説明
本発明の特定の化合物は、一またはそれ以上の不斉中心を有し、光学活性状態で存在し得る。さらなる不斉中心が、アルキル基のような置換基に存在してもよい。一またはそれ以上の不斉炭素を有する本発明の化合物は、光学的に純粋なエナンチオマー、純粋なジアステレオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、エナンチオマーのラセミ混合物、ジアステレオマーラセミ化合物またはジアステレオマーラセミ化合物の混合物として存在し得る。本発明は、それらの全ての異性体および混合物を予定し、範囲に含むことを理解すべきである。ここで用いられる「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣ１９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６年，第４５巻：１３−３０頁に定義される配置を示す。
本発明の特定の化合物は、一またはそれ以上の不斉中心を有し、光学活性状態で存在し得る。さらなる不斉中心が、アルキル基のような置換基に存在してもよい。一またはそれ以上の不斉炭素を有する本発明の化合物は、光学的に純粋なエナンチオマー、純粋なジアステレオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、エナンチオマーのラセミ混合物、ジアステレオマーラセミ化合物またはジアステレオマーラセミ化合物の混合物として存在し得る。本発明は、それらの全ての異性体および混合物を予定し、範囲に含むことを理解すべきである。ここで用いられる「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣ１９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６年，第４５巻：１３−３０頁に定義される配置を示す。
「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」および「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」という用語は、１〜３または１〜４の炭素原子を含む分岐または直鎖状非置換アルキル基を表わし、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどを含む。
「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ」は酸素結合原子を含む先に定義されたＣ１〜Ｃ３アルキル基である。
「トリクロロ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は３つの塩素原子により置換された先に定義されたＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、例えばトリクロロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、３，３，３−トリクロロプロピルおよび４，４，４−トリクロロブチルを含む。
「トリフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は３つのフッ素原子により置換された先に定義されたＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、例えばトリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピルおよび４，４，４−トリフルオロブチルを含む。
「プロドラッグ」という用語は、生体内で例えば血液中での加水分解により迅速に変換して、式（Ｉ）で示される親化合物を生じる化合物を意味する。Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａはプロドラッグの概念を、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙの第１４巻（１９７５年版）において充分に議論している。カルボキシル基を含む化合物のプロドラッグとして有用なエステルの例が、Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ（１９８７年）により発行されたＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ：Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎの１４より２１頁に見られる。
「プロドラッグエステル基」という用語は、生理学的条件下に加水分解する任意の幾つかのエステル形成基を意味する。プロドラッグエステル基の例は、ピボイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニルおよびメトキシメチル、ならびに他の当分野で知られているような基を含む。
ここで用いられるコリン作用薬または組成物の「投与」は、経口的、非経口的、又は、吸入スプレー、又は鼻、直腸もしくは頬経路により、または所望により従来の非毒性の薬学的に許容できるキャリア、アジュバントおよびビヒクルを含む組成物としての軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤または経皮パッチとして局所的に使用される、全身的用途を意味する。
ここで用いられる「非経口」という用語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および間接内注射、ならびに注入技術を含む。
「薬学的に許容できる」という用語は、正常な医療的判断の範囲において、不当な毒性、刺激、アレルギー反応など無しにヒトおよび動物の組織に接触してしようすることが好適であり、心理学的、神経学的、心臓血管および常用癖的挙動疾患の治療における意図した用途に効果的な合理的な利益／危険性比を有する塩、アミドおよびエステルを意味する。薬学的に許容できる塩は当分野において良く知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第６６巻：１−１９頁，１９７７年版、において薬学的に許容できる塩を詳細に記載している。塩は、式（Ｉ）で示される化合物の最終的単離および精製中にその場で調製することができ、または別途、遊離塩基部分を適当な酸と反応させることにより調製することができる。代表的な酸付加塩は、塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩基、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、グルコヘプトネート、ラクトビオネート、ラウリル硫酸塩などを含む。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム塩などを含む。式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容できる非毒性アミドの例は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸から誘導されるアミドを含み、ここでそのアルキル基は、直鎖状または分岐鎖状の芳香族カルボン酸、例えば、安息香酸およびヘテロ環式カルボン酸の誘導体であり、フラン−２−カルボン酸またはニコチン酸が含まれる。式（Ｉ）で示される化合物のアミドは、従来の方法により調製することができ、式（Ｉ）で示されるアミンのアミノ酸およびポリペプチド誘導体を含む。
ここで用いられる「薬学的に許容できるキャリア」という用語は、非毒性の不活性固体、半固体または液状の増量剤、希釈剤、カプセル化材または任意の種類の製剤助剤を意味する。薬学的に許容できるキャリアとして役立ち得る材料の例は、ラクトース、グルコース、およびスクロースのような糖；コーンスターチおよびポテトスターチのような澱粉；ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびセルロースアセテートのようなセルロースおよびその誘導体；粉末トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび座剤ワックスのような賦形剤、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油のようなオイル；プロピレングリコールのようなグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールのようなポリオール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのようなエステル；寒天；水酸化マグネシルムおよび水酸化アルミニウムのような緩衝剤；アルギン酸；発熱物質非含有水；等張塩水；リンガー液；エチルアルコールおよび燐酸塩緩衝溶液、ならびに薬剤組成物で用いられる他の非毒性相溶性化合物を意味する。ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムのような湿潤剤、乳化剤および潤滑剤、ならびに着色剤、離型剤、被覆剤、甘味料、風味および芳香剤、保存剤および酸化防止剤も、調製者の判断により、組成物中に存在してよい。薬学的に許容できる酸化防止剤の例は、水溶性の酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、等；油溶性酸化防止剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、プロピルガレート、α−トコフェロール等；金属キレート化剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、燐酸等を含む。
コリンチャンネルリガンド剤の「治療的有効量」とは、所望の治療反応を得るのに適用される合理的な利益／危険率においてコリン作用関連疾患を治療するための化合物の充分な量を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の１日当たりの合計投与量は正常な医療的判断を行う担当医により決められることを理解すべきである。任意の特定の患者への特定の治療的有効投与量は、治療すべき疾患および疾患の重さ；使用する特定の化合物の活性；使用する特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的健康、性および食事；使用する特定の化合物の投与時間、投与経路および排出速度；治療期間；使用される特定の化合物と組み合わせて又は同時に用いられる薬剤；医療分野において良く知られている同様の因子を含む種々の因子に依存する。一回でまたは分割して宿主に投与される本発明の化合物の一日当たりの合計投与量は、担当医により決められる量であってよく、代表的には例えば、一日当たり約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。投与単位組成物は、一日当たりの投与量を提供するように分割量を含むことができる。
本発明の範囲に入る化合物の例は、
２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）−６−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）−６−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン；
２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン；
２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−クロロフロ［２，３−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−クロロフロ［２，３−ｂ］ピリジン；
２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−７ａ−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−７ａ−ピロリジニル）−５−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−７ａ−ピロリジニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン；
エンド−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−（Ｒ）−ピロリジジニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン；
エキソ−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−（Ｓ）−ピロリジジニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン；
エキソ−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−（Ｒ）−ピロリジジニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン；
エンド−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−（Ｓ）−ピロリジジニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン；
１−ピロリジニルメチル−（２−フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５−クロロ−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−７ａ−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−７ａ−ピロリジニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン；
５，６−ジクロロ−２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５，６−ジクロロ−２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−７ａ−ピロリジニル）−４−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−ブロモフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）−５−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）−５−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）−６−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）−５−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）−５−ブロモフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン；
２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）−６−トリフルオロメチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−アミノフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−（アセチルアミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−（ジエチルアミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−トリクロロメチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−（メトキシカルボニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン；
２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）−４−シアノフロ［２，３−ｃ］ピリジン；
２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）−４−ニトロフロ［２，３−ｃ］ピリジン；
２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）−５−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン；
２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−７ａ−ピロリジニル）−５，６−ジクロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５，６−ジクロロ−２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５，６−ジクロロ−２−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（（１Ｒ，４Ｓ）−２−アザ−３−（Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）−２−フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（（１Ｒ，４Ｓ）−２−アザ−３−（Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）−２−メチル−２−フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（（１Ｒ，４Ｓ）−２−アザ−３−（Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）−５−クロロ−２−フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（（１Ｒ，４Ｓ）−２−アザ−３−（Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）−５−クロロ−２−メチル−２−フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（（１Ｒ，４Ｓ）−２−アザ−３−（Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）−５，６−ジクロロ−２−フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）−６−ブロモフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
６−ブロモ−２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
６−ブロモ−２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
６−ブロモ−５−クロロ−２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
６−ブロモ−５−クロロ−２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
６−ブロモ−５−クロロ−２−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
７−クロロ−２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
（±）−２−（７−アザ−２−エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；または
薬学的に許容できるその塩またはプロドラッグを含む。
２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）−６−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）−６−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン；
２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン；
２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−クロロフロ［２，３−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−クロロフロ［２，３−ｂ］ピリジン；
２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−７ａ−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−７ａ−ピロリジニル）−５−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−７ａ−ピロリジニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン；
エンド−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−（Ｒ）−ピロリジジニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン；
エキソ−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−（Ｓ）−ピロリジジニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン；
エキソ−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−（Ｒ）−ピロリジジニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン；
エンド−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−（Ｓ）−ピロリジジニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン；
１−ピロリジニルメチル−（２−フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５−クロロ−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−７ａ−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−７ａ−ピロリジニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン；
５，６−ジクロロ−２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５，６−ジクロロ−２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−７ａ−ピロリジニル）−４−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−ブロモフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）−５−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）−５−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）−６−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）−５−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）−５−ブロモフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン；
２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）−６−トリフルオロメチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−アミノフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−（アセチルアミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−（ジエチルアミノ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−トリクロロメチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−（メトキシカルボニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン；
２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）−４−シアノフロ［２，３−ｃ］ピリジン；
２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）−４−ニトロフロ［２，３−ｃ］ピリジン；
２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）−５−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン；
２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−７ａ−ピロリジニル）−５，６−ジクロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５，６−ジクロロ−２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５，６−ジクロロ−２−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（（１Ｒ，４Ｓ）−２−アザ−３−（Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）−２−フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（（１Ｒ，４Ｓ）−２−アザ−３−（Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）−２−メチル−２−フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（（１Ｒ，４Ｓ）−２−アザ−３−（Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）−５−クロロ−２−フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（（１Ｒ，４Ｓ）−２−アザ−３−（Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）−５−クロロ−２−メチル−２−フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（（１Ｒ，４Ｓ）−２−アザ−３−（Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）−５，６−ジクロロ−２−フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）−６−ブロモフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
６−ブロモ−２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
６−ブロモ−２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
６−ブロモ−５−クロロ−２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
６−ブロモ−５−クロロ−２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
６−ブロモ−５−クロロ−２−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
７−クロロ−２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
（±）−２−（７−アザ−２−エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；または
薬学的に許容できるその塩またはプロドラッグを含む。
本発明の好ましい態様において、式（ＩＩ）
で示される化合物が提供される。
本発明の好ましい化合物の代表例は；
２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）−６−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）−６−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５−クロロ−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−７ａ−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−７ａ−ピロリジニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン；
５，６−ジクロロ−２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５，６−ジクロロ−２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−７ａ−ピロリジニル）−４−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−ブロモフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）−５−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）−５−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）−６−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）−５−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）−５−ブロモフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）−５−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−７ａ−ピロリジニル）−５，６−ジクロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５，６−ジクロロ−２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５，６−ジクロロ−２−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
６−ブロモ−２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
６−ブロモ−２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
６−ブロモ−５−クロロ−２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
６−ブロモ−５−クロロ−２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
６−ブロモ−５−クロロ−２−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
７−クロロ−２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
（±）−２−（７−アザ−２−エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；および
２−（（１Ｒ．４Ｓ）−２−アザ−３−（Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）−２−メチル−２−フロ［３，２−ｂ］ピリジン；または
薬学的に許容できるその塩またはプロドラッグを含む。
２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）−６−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）−６−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５−クロロ−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−７ａ−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−７ａ−ピロリジニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン；
５，６−ジクロロ−２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５，６−ジクロロ−２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−７ａ−ピロリジニル）−４−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−ブロモフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）−５−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）−５−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）−６−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）−５−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）−５−ブロモフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）−５−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−７ａ−ピロリジニル）−５，６−ジクロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５，６−ジクロロ−２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５，６−ジクロロ−２−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
６−ブロモ−２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
６−ブロモ−２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
６−ブロモ−５−クロロ−２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
６−ブロモ−５−クロロ−２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
６−ブロモ−５−クロロ−２−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
７−クロロ−２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
（±）−２−（７−アザ−２−エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；および
２−（（１Ｒ．４Ｓ）−２−アザ−３−（Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）−２−メチル−２−フロ［３，２−ｂ］ピリジン；または
薬学的に許容できるその塩またはプロドラッグを含む。
本発明の特に好ましい態様において、Ａが、
から選択される前記式（ＩＩ）で示される化合物が提供される。
本発明の特に好ましい化合物の代表例は；
２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）−６−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）−６−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５−クロロ−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−７ａ−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５，６−ジクロロ−２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５，６−ジクロロ−２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）−５−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）−５−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）−６−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）−５−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）−５−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−７ａ−ピロリジニル）−５，６−ジクロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５，６−ジクロロ−２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５，６−ジクロロ−２−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
７−クロロ−２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
６−ブロモ−２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
６−ブロモ−２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
６−ブロモ−５−クロロ−２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
６−ブロモ−５−クロロ−２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
６−ブロモ−５−クロロ−２−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
（±）−２−（７−アザ−２−エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；および
２−（（１Ｒ，４Ｓ）−２−アザ−３−（Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）−２−メチル−２−フロ［３，２−ｂ］ピリジン；または
薬学的に許容できるその塩またはプロドラッグを含む。
２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）−６−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）−６−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５−クロロ−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−７ａ−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５，６−ジクロロ−２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５，６−ジクロロ−２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）−５−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）−５−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）−６−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）−５−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）−５−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−７ａ−ピロリジニル）−５，６−ジクロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５，６−ジクロロ−２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
５，６−ジクロロ−２−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
７−クロロ−２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
６−ブロモ−２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
６−ブロモ−２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
６−ブロモ−５−クロロ−２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
６−ブロモ−５−クロロ−２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
６−ブロモ−５−クロロ−２−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
（±）−２−（７−アザ−２−エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン；および
２−（（１Ｒ，４Ｓ）−２−アザ−３−（Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）−２−メチル−２−フロ［３，２−ｂ］ピリジン；または
薬学的に許容できるその塩またはプロドラッグを含む。
以下に記載の方法に従って、調製され、且つ一またはそれ以上の非毒性の薬学的に許容できるキャリア組成物と組み合わされて製剤された式（Ｉ）で示される化合物を含有する組成物が、さらに本発明の範囲に含まれる。
非経口注入のために好適な組成物は、薬学的に許容できる滅菌された水性または非水性溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および滅菌注入可能溶液または分散液に再構成される滅菌粉末を含んでよい。適当な水性および非水性キャリア、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、それらの適当な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）および注入可能有機エステル、例えばオレイン酸エチルを含む。適当な流動性は、例えば、レシチンのような被覆剤の使用により、又、分散液の場合は、必要な粒径の維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のようなアジュバントも含み得る。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などにより確保され得る。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウム等を含むことも望ましい場合がある。注入性薬剤の長時間吸収を、吸収遅延剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用により引き起こすことができる。
要すれば、またより効果的な分布のために、徐放系または標的化デリバリー系、例えば、ポリマーマトリックス、リポソーム、およびミクロスフエアに化合物を組み入れることができる。それらは、例えば、バクテリア保持フィルターを通す濾過によって、または使用直前に滅菌水または他の滅菌注入性媒体に溶解することのできる滅菌固体組成物形態としての滅菌剤の組み込みにより滅菌することができる。
経口投与のための固体投与形状は、カプセル、錠剤、丸剤、粉末および顆粒を含み得る。そのような固体投与形状において、活性化合物を、クエン酸ナトリウムまたは燐酸二カルシウムのような少なくとも一つの不活性な一般的賦形剤（またはキャリア）、および更に、（ａ）充填剤または増量剤、例えば、澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび珪酸；（ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア；（ｃ）湿潤剤（humectant）、例えば、グリセロール；（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカ澱粉、アルギン酸、特定の複合シリケートおよび炭酸ナトリウム；（ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン；（ｆ）吸収促進剤、例えば、４級アンモニウム化合物；（ｇ）湿潤剤（wetting agent）、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール；（ｈ）吸着剤、例えば、カオリンおよびベントナイト；および（ｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物と混合する。カプセル、錠剤および丸剤の場合、投与形状物は緩衝剤も含んでよい。
同様のタイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを用いて、柔充填ゼラチンカプセルおよび硬充填ゼラチンカプセルにおいて充填剤として用いることもできる。
錠剤、糖衣剤、カプセル、丸剤および顆粒のような固体投与形状物を、被膜および外皮、例えば腸溶性被膜および当分野において良く知られている他の被膜を用いて調製することができる。それらは、安定化剤（pacifying agent）を含むことができ、腸管の特定の部位において遅れて活性化合物を放出するような組成物でもありうる。使用することのできる包埋組成物の例はポリマー物質およびワックスである。
活性化合物は、適当な場合は、一またはそれ以上の前記賦形剤を用いて微小カプセル化状態にすることもできる。
経口投与のための液体投与形状物は、薬学的に許容できる乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含む。活性化合物に加えて、液状投与形状は、水または他の溶媒のような当分野において通常用いられる不活性希釈剤、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に、綿実油、ピーナッツ油、コーン胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステルあるいはこれらの物質の混合物などを含んでよい。
そのような不活性希釈剤以外に、これらの液体投与形状物は、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、風味量および芳香剤を含むこともできる。
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。
直腸または膣投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、適当な非刺激性賦形剤またはキャリア、例えば、常温においては固体であるが体温においては液状となる、従って、直腸または膣腔において溶解して活性成分を放出するココアバター、ポリエチレングリコールまたは座剤ワックスと混合することにより調製することのできる座剤である。
本発明の化合物を局所または経皮投与するための投与形状は、さらに、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤または経皮パッチを含む。経皮パッチを通しての経皮投与は特に効果的であり、本発明の好ましい投与形状である。活性成分は、滅菌条件下に、薬学的に許容できるキャリア、及び必要な場合には、任意の必要な保存剤、緩衝剤または促進剤と混合される。一部の薬剤は、経皮パッチ製剤の調製において特別の取り扱いを必要とすることがあることが知られている。例えば、適当な用量のデリバリーを確保するために、自然状態では揮発性の化合物は特別の配合剤または特別の包装剤との混合を必要とすることがある。さらに、皮膚を通して非常に迅速に吸収される化合物は、吸収遅延化剤または遮断剤との配合を必要とすることがある。眼科製剤、眼用の軟膏、粉末および溶液も、本発明の範囲に含まれると考えられる。
本発明の化合物は、リポソームの形状として投与することもできる。当分野で知られているように、リポソームは、通常、燐脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体中に分散する単層状または複層状水和液状結晶により形成される。リポソームを形成することのできる、任意の非毒性の生理学的に許容でき代謝可能な脂質を用いることができる。リポソーム形状の本発明組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、保存剤、賦形剤などを含むことができる。好ましい脂質は天然または合成の燐脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成する方法は当分野において知られている。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編集、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、第ＸＩＶ巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク州ニューヨーク在、（１９７６年版）、３３頁以降を参照。
不必要な末梢媒介副作用を低減するために、必須ではないが、組成物に、Ｎ−メチルスコポラミン、Ｎ−メチルアトロピン、プロパンセリン、メタンセリンまたはグリコピロレートのような末梢作用性抗コリン剤を組み入れることが有利である。
本発明の化合物は、このセクションにおいて記載する反応および技術を用いて、以下の反応図式ＩおよびＩＩに示すように合成することができる。反応は、試薬に適当な溶媒中で行われ、使用される材料は実施される転換のために好適である。有機合成の当業者は、分子のヘテロ環および他の部分の上に存在する官能基が目的とする化学的転換に調和することを理解する。これは、ある場合には、合成工程の順番、必要な保護基および脱保護条件について、当業者の判断を必要とする。出発材料上の置換基は、記載した方法の一部において必要な反応条件の一部と適合しない場合があるが、反応条件に適合する別の方法および置換基を、当業者は容易に知ることができる。窒素保護基の使用は、合成手順中の望ましくない反応に対してアミノ基を保護するために当分野において良く知られており、多くのそのような保護基が、例えば、Ｔ．Ｈ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９１年版）において知られている。
あるいは、ＸがＳである式（Ｉ）の化合物のために、Ｘ＝Ｏである前記図式の適当な修正により化合物が調製される。適当な前駆体であるｏ−ハロ−ヒドロキシヘテロサイクルは、ジアルキルチオカルバミルクロライド、例えばジエチルチオカルバミルクロライドと反応させ、続いてチオカルバメートの転移を行うために加熱し、続いて加水分解することにより、対応するｏ−ハロ−メルカプトヘテロサイクルに転化する（ＫｗａｒｔおよびＥｖａｎｓ著，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第３１巻：４１０頁，１９６６年；ＮｅｗｍａｎおよびＫａｒｎｅｓ著，Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．，第５１巻：１３９頁，１９７１年）。得られたｏ−ハロ−メルカプトヘテロサイクルを、次に、銅触媒下（要すればパラジウムの存在下に）に高温でアセチレン化合物（１）と反応させてチエノ縮合ヘテロサイクルを得る（ＭａｌｔｅおよびＣａｓｔｒｏ著，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，第８９巻：６７７０頁，１９６７年を参照）。また、以下の図式に記載の化合物のために、ＯがＳで置換された所望の出発材料を得るためにそのような反応を適用することができる。
図式１および２の２−ヨード−３−ピリジノールは、対応するピリジノールの直接選択的ヨード化により調製することができる（ＫｏｃｈおよびＳｃｈｎａｔｔｅｒｅｒ著，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９０年版：４９７頁）。また、４位に置換基を有する３−ピリジノールを、オルト誘導基（ortho-directing moiety）、例えばメトキシメチル、ジエチルカルバモイルなどでＯ−保護した３−ピリジノールの選択的リチウム化により調製することができる（ＢｅａｋおよびＳｎｉｅｃｋｕｓ著，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，第１５巻：３０６−３１２頁，１９８２年版を参照）。また、他の必要な部位に置換基を有する３−ヒドロキシピリジンを、ジアゾ化条件下に対応する３−アミノピリジンから調製することができる。適当な場合、対応する３−ニトロピリジンの還元により、または当分野において良く知られているホフマン、クルチウスまたはシュミット転移を用いて３−カルボン酸もしくは３−カルボキサミドの転移により３−アミノピリジンを得ることができる。さらに、分子酸素、オキサジリジンまたは過酸化物で適当な３−リチオまたはマグネシオピリジンを酸化することにより（例えば，ＴａｄｄｅｉおよびＲｉｃｃｉ著，Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，１９８６年：６３３−６３５頁を参照）、またはホウ酸トリアルキルと適当な３−リチオもしくはマグネシオピリジンとの反応により得ることのできるピリジル−３−ジアルキルボレートの過酸化物酸化により（ＬａｗｅｓｓｏｎおよびＹａｎｇ著，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，第８１巻：４３２０頁，１９５９年版、および／または、Ｈａｗｔｈｏｒｎｅ著，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．第２２巻：１００１頁，１９５７年版）、３−ヒドロキシピリジンを得ることができる。
別の手順において、図式１で記載したように調製した類似のメルカプトピリジンを用いて図式２の反応を実施して、ＸがＳ原子である式（Ｉ）で示されるチエノ［３，２−ｂ］ピリミジン化合物を得ることができる。
別法として、図式１で記載したように調製した類似のメルカプトピリミジンを用いてこの反応を実施して、ＸがＳ原子である式（Ｉ）で示されるチエノ［３，２−ｅ］トリアジン化合物を得ることができる。
要すれば非置換ピリジン、ピリミジンまたはピラジン出発材料あるいは他の市販のそれらの誘導体から一般的技術により調製することができる適当に置換された化合物２、９、１１、１３、１３Ａ、１５、１７、２０、２３、２６、２９、３２または３５から出発して、ＲがＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３またはＣＣｌ３である式（Ｉ）で示される化合物を都合よく調製し得ることに注目すべきである。さらなるヨードヒドロキシヘテロサイクルの調製を、対応するヒドロキシヘテロサイクルにおいて選択的親電子芳香族置換反応により実施することができる。前述の選択的親電子置換反応において、還元または一連の還元／ジアゾ化／還元によりそれぞれ後で除去することのできる遮断基および／または誘導基、例えばクロロまたはニトロを用いて、より容易に置換される位置を遮断することにより所望の置換位置を達成することが必要または望ましいことがある。また、前述の方法により製造された中間体置換ピリジン、調製完了後のフロピリジンまたは関連ヘテロサイクル上のブロモまたはクロロ置換基を他の置換基に転化することができる。例えば、加熱および加圧下に、要すれば銅塩で触媒して、ＲがＢｒである式（Ｉ）で示される化合物をＮＨ３で処理することにより、ＲがＮＨ２である式（Ｉ）で示される化合物を調製することができる。ＲがＮＨ２である式（Ｉ）で示される化合物を、ＮａＮＯ２およびＣｕＣＮでさらに処理することにより、ＲがＣＮである式（Ｉ）で示される化合物を調製することができる。さらなる例として、アミノをＨ２ＳＯ４およびＨ２Ｏ２で酸化してニトロにする、またはカルボキサミドを脱水してシアノにすることができる。シアノ基を強酸の存在下に適当なアルコールで処理して、ＲがＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルである式（Ｉ）で示される化合物を調製することができる。弱塩基でこれらのエステルをさらに加水分解すると、ＲがＣＯＯＨである式（Ｉ）で示される化合物が得られる。あるいは、ＲがＮＨ２である式（Ｉ）で示される化合物を、適当なＣ１〜Ｃ４アシルクロライドでＮ−アシル化して、ＲがＮＨ−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルである式（Ｉ）で示される化合物を調製することができる。さらに、ＲがＮＨ２である式（Ｉ）で示される化合物をアルキル化してＲがＮＲ１Ｒ１である式（Ｉ）で示される化合物を調製することができる。また、ブロモまたはクロロ置換化合物を、遷移金属、例えばパラジウムまたはニッケルで調節された反応においてアルキルまたはアルケニルで置換することができる。要求され得るそのような別の手順は、当業者に良く知られており、そのような別の置換基は本発明の範囲に入るものと考えられる。化合物１３、１３Ａ、１５、１７、２９、３２および３５への適当な前駆体を、適当な置換非環式化合物の閉環反応により調製することもでき、そのような反応は当業者に良く知られている。
Ａ．リガンドのニコチン性コリン作動性チャンネルレセプター結合性能を決めるためのプロトコール
全ラット脳からの粗シナプス膜調製物（Ｐａｂｒｅｚａら著，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９０年版，第３９巻：９頁）を用いてニコチン性レセプターへの［３Ｈ］−シチシン（［３Ｈ］−ＣＹＴ）の結合を行った。使用前に、洗浄した膜を−８０℃で貯蔵した。凍結したアリコートを徐々に解凍し、２０倍体積の緩衝液（内容：１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＣａＣｌ２および５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７．４＠４℃）中に再懸濁させた。２０，０００×ｇで１５分間遠心分離した後、ペレットを３０倍体積の緩衝液中に再懸濁させた。ホモジネート（タンパク１２５〜１５０μｇを含む）を、試験化合物および［３Ｈ］−ＣＹＴ（１．２５ｎＭ）の濃厚物を含む３連の試験管に添加して最終的体積を５００μＬとした。サンプルを４℃で６０分間インキュベートし、次に、氷冷緩衝液３×４ｍＬを用いて、０．５％ポリエチルイミン中に予備浸漬したワットマンＧＦ／Ｂフィルターを通して迅速に濾過した。Ｅｃｏｌｕｍｅ（登録商標）（ＩＣＮ）４ｍＬ中でフィルターをカウントした。１０μＭ（−）−ニコチンの存在下に非特異的結合を決め、測定値を全結合の％として表わした。ＩＣ５０値を、ＲＳ−１（ＢＢＮ）非線型最少２乗曲線調整プログラムにより決定し、ＩＣ５０値を、Ｃｈｅｎｇ ａｎｄ Ｐｒｕｓｏｆｆ関係（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［リガンド］／リガンドのＫｄ）を用いてＫｉ値に変換した。また、データを全特異的結合の％として表わした。結果（表１に表わす）は、本発明の化合物がニューロンニコチン性コリン作動性チャンネルレセプターへの高い親和性を有することを示している。
全ラット脳からの粗シナプス膜調製物（Ｐａｂｒｅｚａら著，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９０年版，第３９巻：９頁）を用いてニコチン性レセプターへの［３Ｈ］−シチシン（［３Ｈ］−ＣＹＴ）の結合を行った。使用前に、洗浄した膜を−８０℃で貯蔵した。凍結したアリコートを徐々に解凍し、２０倍体積の緩衝液（内容：１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＣａＣｌ２および５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７．４＠４℃）中に再懸濁させた。２０，０００×ｇで１５分間遠心分離した後、ペレットを３０倍体積の緩衝液中に再懸濁させた。ホモジネート（タンパク１２５〜１５０μｇを含む）を、試験化合物および［３Ｈ］−ＣＹＴ（１．２５ｎＭ）の濃厚物を含む３連の試験管に添加して最終的体積を５００μＬとした。サンプルを４℃で６０分間インキュベートし、次に、氷冷緩衝液３×４ｍＬを用いて、０．５％ポリエチルイミン中に予備浸漬したワットマンＧＦ／Ｂフィルターを通して迅速に濾過した。Ｅｃｏｌｕｍｅ（登録商標）（ＩＣＮ）４ｍＬ中でフィルターをカウントした。１０μＭ（−）−ニコチンの存在下に非特異的結合を決め、測定値を全結合の％として表わした。ＩＣ５０値を、ＲＳ−１（ＢＢＮ）非線型最少２乗曲線調整プログラムにより決定し、ＩＣ５０値を、Ｃｈｅｎｇ ａｎｄ Ｐｒｕｓｏｆｆ関係（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［リガンド］／リガンドのＫｄ）を用いてＫｉ値に変換した。また、データを全特異的結合の％として表わした。結果（表１に表わす）は、本発明の化合物がニューロンニコチン性コリン作動性チャンネルレセプターへの高い親和性を有することを示している。
ニューロンニコチン性レセプター結合性能の生体外決定
脳においてコリン作動性チャンネルレセプターと相互反応することのできるコリン作動試薬として化合物を確認する目的で、リガンド−レセプター結合アッセイを最初のスクリーンとして実施した。本発明の化合物は、［３Ｈ］−シチシン（［３Ｈ］−ＣＹＴ）で標識したニューロンニコチン性コリン作動性チャンネルレセプター由来の放射性リガンドを置き換えする性能についてのアッセイにおいて、ニューロンニコチン性コリン作動性レセプターとの相互反応において有効であった。
脳においてコリン作動性チャンネルレセプターと相互反応することのできるコリン作動試薬として化合物を確認する目的で、リガンド−レセプター結合アッセイを最初のスクリーンとして実施した。本発明の化合物は、［３Ｈ］−シチシン（［３Ｈ］−ＣＹＴ）で標識したニューロンニコチン性コリン作動性チャンネルレセプター由来の放射性リガンドを置き換えする性能についてのアッセイにおいて、ニューロンニコチン性コリン作動性レセプターとの相互反応において有効であった。
本発明の化合物がコリン作動性チャンネルレセプターと相互作用し、それによりシナプス伝達を活性化または抑制する性能を、以下のプロトコールを用いて生体外で示すことができる。
Ｂ．コリン作動性チャンネルレセプターリガンドのシナプス伝達への機能的効果を決めるプロトコール
ＩＭＲ−３２ヒト神経芽細胞腫クローン細胞系の細胞（ＡＴＣＣ、メリーランド州Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ在）を、確立された手順（Ｌｕｋａｓ、１９９３年）に従って増殖の対数期に維持した。実験細胞を、２４ウエル組織培養皿に５００，０００細胞／ｍＬの密度で接種した。培養した細胞を、少なくとも４８時間増殖させてから、８６Ｒｂ＋（３５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の２μＣｉ／ｍＬを３７℃で一晩負荷した。８６Ｒｂ＋流出アッセイを、８６Ｒｂ＋負荷、濯ぎおよび作用薬誘発流出段階中に血清非含有Ｄｕｌｂｅｃｃｏ‘ｓ修飾Ｅａｇｌｅ’ｓ培地を用いた以外は、先に出版されたプロトコール（Ｌｕｋａｓ，Ｒ．Ｊ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，第２６５巻：２９４−３０２頁，（１９９３年））に従って実施した。
ＩＭＲ−３２ヒト神経芽細胞腫クローン細胞系の細胞（ＡＴＣＣ、メリーランド州Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ在）を、確立された手順（Ｌｕｋａｓ、１９９３年）に従って増殖の対数期に維持した。実験細胞を、２４ウエル組織培養皿に５００，０００細胞／ｍＬの密度で接種した。培養した細胞を、少なくとも４８時間増殖させてから、８６Ｒｂ＋（３５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の２μＣｉ／ｍＬを３７℃で一晩負荷した。８６Ｒｂ＋流出アッセイを、８６Ｒｂ＋負荷、濯ぎおよび作用薬誘発流出段階中に血清非含有Ｄｕｌｂｅｃｃｏ‘ｓ修飾Ｅａｇｌｅ’ｓ培地を用いた以外は、先に出版されたプロトコール（Ｌｕｋａｓ，Ｒ．Ｊ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，第２６５巻：２９４−３０２頁，（１９９３年））に従って実施した。
α４およびβ２ニコチン性アセチルコリンサブユニットによるヒト胎芽腎（ＨＥＫ）２９３細胞系の安定トランスフェクションから生じるＫ１７７細胞系の細胞（Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎら著，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｔ．Ｔｈｅｒ．１９９６年，２７６，２８９−２９７頁）を、確立された手順（Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎら著，ｌｏｃ．ｃｉｔ．）により増殖の対数期に維持した。細胞を、ポリリシン被覆２４ウエルＣｏｓｔａｒプレート（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）上に２５０，０００細胞／ウエルの密度で播種した。集密的になったとき、細胞に８６Ｒｂ＋を負荷し作用薬誘発流出液をＩＭＲ−３２細胞について先に報告されているように検定した。
本発明の選択された化合物について最大反応（１００μＭ（Ｓ）−ニコチンにより誘発された反応に対する％で表わされる）が示される。抑制データ（他の選択された化合物について与えられる）は、指示された濃度で１００μＭ（Ｓ）−ニコチンにより誘発された流出液の抑制を反映している。結果（表１に示す）は、本発明の選択された化合物が、ニューロンニコチン性アセチルコリンレセプターにより媒介されるシナプス伝達の初期イオン流出局面を活性化または抑制することを示している。この発見は、シナプス伝達におけるイオン流出に依存するドパミン放出をニコチンレセプターでの結合に結び付ける他の者の結果に一致している（例えば、ＬｉｐｐｉｅｌｌｏおよびＣａｌｄｗｅｌｌの米国特許第５，２４２，９３５号、１９９３年９月７日付発行；ＣａｌｄｗｅｌｌおよびＬｉｐｐｉｅｌｌｏの米国特許第５，２４８，６９０号、１９９３年９月２８日付発行；Ｗｏｎｎａｃｏｔｔら著、Ｐｒｏｇ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ、第７９巻、１５７〜１６３頁（１９８９年版）参照）。
以下の実施例は、本発明の新規化合物の調製およびその生物学的活性をさらに説明するのに役立つ。それらは、添付の請求の範囲により決められる本発明の範囲を制限するように読んではならない。
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、０．２５ｍｍ Ｅ．Ｍｅｒｃｋ予備被覆シリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）上で実施した。フラッシュクロマトグラフィーを２００〜４００メッシュシリカゲル（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ）上で実施し、カラムクロマトグラフィーを７０〜２３０メッシュシリカゲル（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ）上で実施した。
次の略語を用いる：ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｄ２Ｏは重水、ＣＤＣｌ３はジュウテロクロロホルム、ＤＭＳＯ−ｄ６はジュウテロジメチルスルホキシド、ＢＯＣはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ＣＢＺはベンジルオキシカルボニル、Ｂｎはベンジル、Ｍｓはメタンスルホニル、ＰＡＷはピリジン／酢酸／水（２０：６：１１）、ＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＩＢＡＬＨは水素化ジイソブチルアルミニウム、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミン、ＤＰＰＡはジフェニルホスホロリルアジド、ＤＭＥは１，２−ジメトキシエタン、ＥＤＣＩは１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド、ＥｔＯＨはエタノール、ＩＢＣＦはイソブチルクロロホルメート、ＨＯＡｃは酢酸、ＨＯＢＴは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＬＡＨは水素化リチウムアルミニウム、ＮＨ４ＯＡｃは酢酸アンモニウム、ｄｐｐｐは１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、ＮＭＭはＮ−メチルモルホリン、ＴＥＡはトリエチルアミン、ＴＨＦはテトラヒドロフランである。
２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンジハイドロクロライドの調製
１ａ．Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−プロリナール
Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−プロリンを、Ｋ．Ｅ．Ｒｉｔｔｌｅら著（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第４７巻：３０１６頁（１９８２年版））に記載のようにジボランで処理することによりＮ−ＢＯＣ−（Ｓ）−プロリノールに還元した。Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−（Ｓ）−プロリノールを、次に、Ｙ．ＨａｍａｄａおよびＴ．Ｓｈｉｏｉｒｉ著（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．第５巻；１９２１頁（１９８２年版））に記載されているように三酸化イオウ−ピリジン複合体で処理することによりＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−（Ｓ）−プロリナールに酸化した。
１ａ．Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−プロリナール
Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−プロリンを、Ｋ．Ｅ．Ｒｉｔｔｌｅら著（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第４７巻：３０１６頁（１９８２年版））に記載のようにジボランで処理することによりＮ−ＢＯＣ−（Ｓ）−プロリノールに還元した。Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−（Ｓ）−プロリノールを、次に、Ｙ．ＨａｍａｄａおよびＴ．Ｓｈｉｏｉｒｉ著（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．第５巻；１９２１頁（１９８２年版））に記載されているように三酸化イオウ−ピリジン複合体で処理することによりＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−（Ｓ）−プロリナールに酸化した。
１ｂ．２（Ｓ）−（２，２−ジブロモエテニル）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピロリジン
室温で窒素雰囲気下、ジクロロメタン（８０ｍＬ）にトリフェニルホスフィン（１３．０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）、亜鉛粉（２．１６ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（１１．０ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を添加した。５分間撹拌後、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−（Ｓ）−プロリナール（３．２９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中溶液を添加した。反応は僅かに発熱性であった。１時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で希釈し、塩基性アルミナを通して濾過した。フィルターケーキを、次に、ジクロロメタン／酢酸エチル／ヘキサン（１：１：１）の混合物で洗った。濾液を減圧下に濃縮し、残さを酢酸エチル／ヘキサン（１：１）中に入れた。得られた沈殿物を濾過し、濾液を濃縮した。残油を、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（１：６．５→１：５）を用いてフラッシュクロマトグラフィーに付した。得られた純粋固体生成物を９１％の収率（５．３１ｇ）で単離した。融点６５−６６℃；［α］Ｄ ２３＋２０．１（ｃ１．１０，ＭｅＯＨ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７０℃，３００ＭＨｚ）δ６．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，７．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋；分析結果，計算値：Ｃ１１Ｈ１７Ｂｒ２ＮＯ２：Ｃ，３７．２１；Ｈ，４．８３；Ｎ，３．９５，実測値：Ｃ，３７．４５；Ｈ，４．８５；Ｎ，３．９７。
室温で窒素雰囲気下、ジクロロメタン（８０ｍＬ）にトリフェニルホスフィン（１３．０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）、亜鉛粉（２．１６ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（１１．０ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を添加した。５分間撹拌後、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−（Ｓ）−プロリナール（３．２９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中溶液を添加した。反応は僅かに発熱性であった。１時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で希釈し、塩基性アルミナを通して濾過した。フィルターケーキを、次に、ジクロロメタン／酢酸エチル／ヘキサン（１：１：１）の混合物で洗った。濾液を減圧下に濃縮し、残さを酢酸エチル／ヘキサン（１：１）中に入れた。得られた沈殿物を濾過し、濾液を濃縮した。残油を、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（１：６．５→１：５）を用いてフラッシュクロマトグラフィーに付した。得られた純粋固体生成物を９１％の収率（５．３１ｇ）で単離した。融点６５−６６℃；［α］Ｄ ２３＋２０．１（ｃ１．１０，ＭｅＯＨ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７０℃，３００ＭＨｚ）δ６．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，７．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋；分析結果，計算値：Ｃ１１Ｈ１７Ｂｒ２ＮＯ２：Ｃ，３７．２１；Ｈ，４．８３；Ｎ，３．９５，実測値：Ｃ，３７．４５；Ｈ，４．８５；Ｎ，３．９７。
１ｃ．１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−エチニルピロリジン
工程１ｂの化合物（２７．１ｇ、７６．３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５５０ｍＬ）からなる溶液を−７５℃に冷却した。窒素雰囲気下に、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン（６２．６ｍＬ，１５６ｍｍｏｌ）中２．５Ｍ溶液を、１５分間かけて滴下した。１時間撹拌後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を反応フラスコに滴下した。ドライアイス浴を取り除き、飽和重炭酸ナトリウム水溶液をさらに加えた。混合物を酢酸エチル（３×）で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残さをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付しジエチルエーテル／ヘキサン（１：６→１：５）を用いて溶離して精製して、表記化合物（１ｃ）１１．５ｇ（収率７７％）を油状物として得た。［α］Ｄ ２３−９２．１（ｃ２．２０，ＭｅＯＨ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ４．５５−４．３６（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．２５−１．８５（ｍ，５Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｅ １９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１ｂの化合物（２７．１ｇ、７６．３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５５０ｍＬ）からなる溶液を−７５℃に冷却した。窒素雰囲気下に、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン（６２．６ｍＬ，１５６ｍｍｏｌ）中２．５Ｍ溶液を、１５分間かけて滴下した。１時間撹拌後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を反応フラスコに滴下した。ドライアイス浴を取り除き、飽和重炭酸ナトリウム水溶液をさらに加えた。混合物を酢酸エチル（３×）で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残さをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付しジエチルエーテル／ヘキサン（１：６→１：５）を用いて溶離して精製して、表記化合物（１ｃ）１１．５ｇ（収率７７％）を油状物として得た。［α］Ｄ ２３−９２．１（ｃ２．２０，ＭｅＯＨ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ４．５５−４．３６（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．２５−１．８５（ｍ，５Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｅ １９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１ｄ．２−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン
工程１ｃからの化合物のサンプル２．３４ｇ（１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１５ｍＬに溶解し、ｄｐｐｐＰｄＣｌ２（０．６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で１時間撹拌し、次に、２−ヨード−３−ヒドロキシリピリジン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｃｈｅｍ． Ｃｏ．）３．１４ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。溶液を冷却し、トルエンで希釈し、揮発分を減圧下に除去した。残さを１Ｎ ＨＣｌ中に溶解し、この溶液をエーテルで抽出した。酸性水相をＫ２ＣＯ３でｐＨ１０に調節し、この溶液を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出液を２０％ＮａＯＨで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残さを、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１００：０→９５：５のクロロホルム：メタノールで溶離して表記化合物９８０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．３２（ｓ，９Ｈ），１．９０−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．９５−３．１５（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；ＭＳｍ／ｚ ２８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１ｃからの化合物のサンプル２．３４ｇ（１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１５ｍＬに溶解し、ｄｐｐｐＰｄＣｌ２（０．６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で１時間撹拌し、次に、２−ヨード−３−ヒドロキシリピリジン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｃｈｅｍ． Ｃｏ．）３．１４ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。溶液を冷却し、トルエンで希釈し、揮発分を減圧下に除去した。残さを１Ｎ ＨＣｌ中に溶解し、この溶液をエーテルで抽出した。酸性水相をＫ２ＣＯ３でｐＨ１０に調節し、この溶液を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出液を２０％ＮａＯＨで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残さを、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１００：０→９５：５のクロロホルム：メタノールで溶離して表記化合物９８０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．３２（ｓ，９Ｈ），１．９０−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．９５−３．１５（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；ＭＳｍ／ｚ ２８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１ｅ．２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンジハイドロクロライド
工程１ｂからの化合物のサンプル１４７ｍｇを、ＨＣＨＯ４ｍＬおよび８８％蟻酸２ｍＬに溶解し、２５分間加熱還流した。溶液を冷却し、水で希釈し、Ｋ２ＣＯ３でｐＨ１０に調節した。混合液を塩化メチレンで抽出し、抽出液を乾燥および濃縮した。残さをシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し、１００：０→９０：１０のクロロホルム：メタノールで溶離した。生成物をエタノール中に溶解し、ＨＣｌのジエチルエーテル中溶液を滴下した。得られた白色沈殿を、次に、溶媒の蒸発により収集し、３回に分けたジエチルエーテルで摩砕して表記化合物（２００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ２．３５−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．６７（ｍ，３Ｈ），３．００（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，８．５Ｈｚ），８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，１Ｈｚ），ＭＳ ｍ／ｚ：２０３（Ｍ＋Ｈ）＋；分析結果，計算値：Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ・２．０ＨＣｌ・０．２Ｈ２Ｏ・０．１エタノール：Ｃ，５１．９９；Ｈ，６．０８；Ｎ，９．９４，実測値：Ｃ，５１．５９；Ｈ，６．０３；Ｎ，９．６８。
工程１ｂからの化合物のサンプル１４７ｍｇを、ＨＣＨＯ４ｍＬおよび８８％蟻酸２ｍＬに溶解し、２５分間加熱還流した。溶液を冷却し、水で希釈し、Ｋ２ＣＯ３でｐＨ１０に調節した。混合液を塩化メチレンで抽出し、抽出液を乾燥および濃縮した。残さをシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し、１００：０→９０：１０のクロロホルム：メタノールで溶離した。生成物をエタノール中に溶解し、ＨＣｌのジエチルエーテル中溶液を滴下した。得られた白色沈殿を、次に、溶媒の蒸発により収集し、３回に分けたジエチルエーテルで摩砕して表記化合物（２００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ２．３５−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．６７（ｍ，３Ｈ），３．００（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，８．５Ｈｚ），８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，１Ｈｚ），ＭＳ ｍ／ｚ：２０３（Ｍ＋Ｈ）＋；分析結果，計算値：Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ・２．０ＨＣｌ・０．２Ｈ２Ｏ・０．１エタノール：Ｃ，５１．９９；Ｈ，６．０８；Ｎ，９．９４，実測値：Ｃ，５１．５９；Ｈ，６．０３；Ｎ，９．６８。
２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン ジハイドロクロライドの調製
実施例１ｄからの２−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンのサンプル９８０ｍｇを、ＴＦＡの塩化メチレン中溶液に０℃で溶解し、室温に暖めながらＮ２雰囲気下に撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで希釈し、水層を分離した。水溶液をＫ２ＣＯ３でｐＨ１０に調節し、混合物を塩化メチレンで抽出した。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し濃縮した。実施例１ｅに記載したように、残さをシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、ＨＣｌのジエチルエーテル中溶液で処理して、表記化合物２８０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ２．１７−２．５２（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ），５．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，８．５Ｈｚ），８．５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１，８．５Ｈｚ），８．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１，６Ｈｚ），ＭＳ ｍ／ｚ：１８９（Ｍ＋Ｈ）＋，２０６（Ｍ＋ＮＨ４）＋；分析結果，計算値：Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ・２．０ＨＣｌ：Ｃ，５０．５９；Ｈ，５．４０；Ｎ，１０．７３，実測値：Ｃ，５０．５２；Ｈ，５．２６；Ｎ，１０．５０。
実施例１ｄからの２−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンのサンプル９８０ｍｇを、ＴＦＡの塩化メチレン中溶液に０℃で溶解し、室温に暖めながらＮ２雰囲気下に撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで希釈し、水層を分離した。水溶液をＫ２ＣＯ３でｐＨ１０に調節し、混合物を塩化メチレンで抽出した。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し濃縮した。実施例１ｅに記載したように、残さをシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、ＨＣｌのジエチルエーテル中溶液で処理して、表記化合物２８０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ２．１７−２．５２（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ），５．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，８．５Ｈｚ），８．５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１，８．５Ｈｚ），８．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１，６Ｈｚ），ＭＳ ｍ／ｚ：１８９（Ｍ＋Ｈ）＋，２０６（Ｍ＋ＮＨ４）＋；分析結果，計算値：Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ・２．０ＨＣｌ：Ｃ，５０．５９；Ｈ，５．４０；Ｎ，１０．７３，実測値：Ｃ，５０．５２；Ｈ，５．２６；Ｎ，１０．５０。
２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンジハイドロクロライドの調製
３ａ．１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−エチニルピロリジン
表記化合物をＮ−ＢＯＣ−（Ｒ）−プロリンから、最初にプロリノールに還元し、次に実施例１ａ〜ｃの手順に従って調製した。［α］Ｄ ２３＋１１３．０（ｃ０．９４、ＭｅＯＨ）
３ａ．１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−エチニルピロリジン
表記化合物をＮ−ＢＯＣ−（Ｒ）−プロリンから、最初にプロリノールに還元し、次に実施例１ａ〜ｃの手順に従って調製した。［α］Ｄ ２３＋１１３．０（ｃ０．９４、ＭｅＯＨ）
３ｂ．２−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン
２−ヨード−３−ヒドロキシリピリジン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．）のサンプル３．１４ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍＬに溶解し、ｄｐｐｐＰｄＣｌ２（０．３４ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．３７１ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．８０ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合液をＮ２雰囲気下、室温で１時間撹拌し、次に、ＤＭＦ５ｍＬに溶解した工程３ａからの化合物２．１５ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合液をエーテルで希釈し、濾過した。溶液を、１０％ＮａＯＨ、５０％ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。残さを、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１００：０→６０：４０のヘキサン：酢酸エチルで溶離して表記化合物６２０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．７３（ｓ，９Ｈ），１．８５−２．３０（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．２２（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：２８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−ヨード−３−ヒドロキシリピリジン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．）のサンプル３．１４ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍＬに溶解し、ｄｐｐｐＰｄＣｌ２（０．３４ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．３７１ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．８０ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合液をＮ２雰囲気下、室温で１時間撹拌し、次に、ＤＭＦ５ｍＬに溶解した工程３ａからの化合物２．１５ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合液をエーテルで希釈し、濾過した。溶液を、１０％ＮａＯＨ、５０％ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。残さを、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１００：０→６０：４０のヘキサン：酢酸エチルで溶離して表記化合物６２０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．７３（ｓ，９Ｈ），１．８５−２．３０（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．２２（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：２８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
３ｃ．２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンジハイドロクロライド
工程２ｂからの２−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンのサンプル６１４ｍｇ（２．１３ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン３ｍＬに溶解し、溶液を０℃に冷却した。この溶液に、ＴＦＡ３ｍＬを添加し、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、混合液を塩化メチレンで抽出した。有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。実施例１ｅのように、残さをシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し、ＨＣｌのジエチルエーテル中溶液で処理して表記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．１７−２．６９（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．５９（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，８．５Ｈｚ），８．５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１，８．５Ｈｚ），８．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１，５．５Ｈｚ）；ＭＳ ｍ／ｚ：１８９（Ｍ＋Ｈ）＋，２０６（Ｍ＋ＮＨ４）＋； 分析結果，計算値：Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ・２．０ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，４８．９０；Ｈ，５．６０；Ｎ，１０．９０，実測値：Ｃ，４８．７５；Ｈ，５．７４；Ｎ，１０．１１。
工程２ｂからの２−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンのサンプル６１４ｍｇ（２．１３ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン３ｍＬに溶解し、溶液を０℃に冷却した。この溶液に、ＴＦＡ３ｍＬを添加し、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、混合液を塩化メチレンで抽出した。有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。実施例１ｅのように、残さをシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し、ＨＣｌのジエチルエーテル中溶液で処理して表記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．１７−２．６９（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．５９（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，８．５Ｈｚ），８．５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１，８．５Ｈｚ），８．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１，５．５Ｈｚ）；ＭＳ ｍ／ｚ：１８９（Ｍ＋Ｈ）＋，２０６（Ｍ＋ＮＨ４）＋； 分析結果，計算値：Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ・２．０ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，４８．９０；Ｈ，５．６０；Ｎ，１０．９０，実測値：Ｃ，４８．７５；Ｈ，５．７４；Ｎ，１０．１１。
２−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ[３，２−ｂ]ピリジンジハイドロクロライドの調製
実施例３からの化合物サンプル１４０ｍｇを、３７％ホルムアルデヒド水溶液８ｍＬおよび８８％蟻酸４ｍＬに溶解し、１時間加熱還流した。溶液を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、混合液を塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を乾燥、濃縮およびシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して１００：０→９５：５のクロロホルム：メタノールで溶離することにより精製した。生成物をエタノールに溶解し、ＨＣｌのジエチルエーテル中溶液を周囲温度で滴下した。次に、得られた白色沈殿を、溶媒の蒸発により収集し、３回に分けたジエチルエーテルで摩砕して表記化合物（６０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．３５（ｂｒ，２Ｈ），２．５３−２．７０（ｍ，３Ｈ），３．００（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，１Ｈ）; ＭＳ ｍ／ｚ：２０３（Ｍ＋Ｈ）＋，２２０（Ｍ＋ＮＨ４）＋； 分析結果，計算値：Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ・２．０ＨＣｌ・１．０Ｈ２Ｏ：Ｃ，４９．１６；Ｈ，６．１９；Ｎ，９．５５，実測値：Ｃ，４９．０３；Ｈ，６．０８；Ｎ，９．１３。
実施例３からの化合物サンプル１４０ｍｇを、３７％ホルムアルデヒド水溶液８ｍＬおよび８８％蟻酸４ｍＬに溶解し、１時間加熱還流した。溶液を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、混合液を塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を乾燥、濃縮およびシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して１００：０→９５：５のクロロホルム：メタノールで溶離することにより精製した。生成物をエタノールに溶解し、ＨＣｌのジエチルエーテル中溶液を周囲温度で滴下した。次に、得られた白色沈殿を、溶媒の蒸発により収集し、３回に分けたジエチルエーテルで摩砕して表記化合物（６０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．３５（ｂｒ，２Ｈ），２．５３−２．７０（ｍ，３Ｈ），３．００（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，１Ｈ）; ＭＳ ｍ／ｚ：２０３（Ｍ＋Ｈ）＋，２２０（Ｍ＋ＮＨ４）＋； 分析結果，計算値：Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ・２．０ＨＣｌ・１．０Ｈ２Ｏ：Ｃ，４９．１６；Ｈ，６．１９；Ｎ，９．５５，実測値：Ｃ，４９．０３；Ｈ，６．０８；Ｎ，９．１３。
２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−メチルフロ[３，２−ｂ]ピリジンジハイドロクロライドの調製
５ａ．２−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−メチルフロ[３，２−ｂ]ピリジン
２−ヨード−２−ピコリン−５−オール（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍ． Ｃｏ．）のサンプル３．１０ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ５ｍＬ中に溶解し、ｄｐｐｐＰｄＣｌ２（０．３８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．３７７ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．８０ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合液をＮ２雰囲気下、室温で１時間撹拌し、次に、ＤＭＦ１ｍＬに溶解した実施例１ａからの１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−エチニルピロリジン２．１５ｇ（１１ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合液を２Ｎ ＨＣｌで希釈し、エーテルで抽出した。水層を、Ｋ２ＣＯ３でｐＨ１０に調製し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を、２０％ＮａＯＨ、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。残さを、繰り返して、トルエンに溶解および共沸蒸留してＤＭＦを除去した。残さを、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１００：０→５０：５０のヘキサン：酢酸エチルで溶離して表記化合物５２１ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．３３および１．４７（２ｓ，９Ｈ），１．９０−２．３０（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．６５（ｍ，２Ｈ），４．９５および５．１０（２ｓ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
５ａ．２−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−メチルフロ[３，２−ｂ]ピリジン
２−ヨード−２−ピコリン−５−オール（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍ． Ｃｏ．）のサンプル３．１０ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ５ｍＬ中に溶解し、ｄｐｐｐＰｄＣｌ２（０．３８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．３７７ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．８０ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合液をＮ２雰囲気下、室温で１時間撹拌し、次に、ＤＭＦ１ｍＬに溶解した実施例１ａからの１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−エチニルピロリジン２．１５ｇ（１１ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合液を２Ｎ ＨＣｌで希釈し、エーテルで抽出した。水層を、Ｋ２ＣＯ３でｐＨ１０に調製し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を、２０％ＮａＯＨ、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。残さを、繰り返して、トルエンに溶解および共沸蒸留してＤＭＦを除去した。残さを、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１００：０→５０：５０のヘキサン：酢酸エチルで溶離して表記化合物５２１ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．３３および１．４７（２ｓ，９Ｈ），１．９０−２．３０（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．６５（ｍ，２Ｈ），４．９５および５．１０（２ｓ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
５ｂ．２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−メチルフロ[３，２−ｂ]ピリジンジハイドロクロライド
工程５ａからの化合物サンプル５３０ｍｇの塩化メチレン４ｍＬ中溶液に０℃で、ＴＦＡ４ｍＬを添加した。反応混合液を１６時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。残さを、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１００：０→９０：１０のクロロホルム：エタノールで溶離した。残さをＨＣｌ／エーテルで処理し、塩をエタノール／酢酸エチルから再結晶して表記化合物１５８ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ２．０−２．５（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｍ，３Ｈ），４．９３（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ）; ＭＳ ｍ／ｚ：２０３（Ｍ＋Ｈ）＋，２２０（Ｍ＋ＮＨ４）＋； 分析結果，計算値：Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ・２．０ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５０．７２；Ｈ，６．０３；Ｎ，９．８６，実測値：Ｃ，５０．５３；Ｈ，６．０６；Ｎ，９．６２。
工程５ａからの化合物サンプル５３０ｍｇの塩化メチレン４ｍＬ中溶液に０℃で、ＴＦＡ４ｍＬを添加した。反応混合液を１６時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。残さを、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１００：０→９０：１０のクロロホルム：エタノールで溶離した。残さをＨＣｌ／エーテルで処理し、塩をエタノール／酢酸エチルから再結晶して表記化合物１５８ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ２．０−２．５（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｍ，３Ｈ），４．９３（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ）; ＭＳ ｍ／ｚ：２０３（Ｍ＋Ｈ）＋，２２０（Ｍ＋ＮＨ４）＋； 分析結果，計算値：Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ・２．０ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５０．７２；Ｈ，６．０３；Ｎ，９．８６，実測値：Ｃ，５０．５３；Ｈ，６．０６；Ｎ，９．６２。
２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−メチルフロ[３，２−ｂ]ピリジンジハイドロクロライドの調製
実施例５ｂからの２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−メチルフロ[３，２−ｂ]ピリジンジハイドロクロライドのサンプル３１５ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）を、８８％蟻酸５ｍＬおよび３７％ホルムアルデヒド水溶液１０ｍＬに溶解し、０．５時間加熱還流した。反応混合液を冷却し、２Ｎ ＨＣｌで希釈し、エーテルで抽出した。水溶液をＫ２ＣＯ３でｐＨ１０に調節し、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。残さを、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１００：０→９５：５のクロロホルム：エタノールで溶離した。残さを、ＨＣｌ／エーテルで処理して塩に転化し、塩をエタノール／酢酸エチルから再結晶して表記化合物３３２ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ２．１３−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８８（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６１（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）; ＭＳ ｍ／ｚ：２１７（Ｍ＋Ｈ）＋，２３４（Ｍ＋ＮＨ４）＋；分析結果，計算値：Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ・２．０ＨＣｌ・１．０Ｈ２Ｏ：Ｃ，５０．８２；Ｈ，６．５５；Ｎ，９．１２，実測値：Ｃ，５０．４７；Ｈ，６．７７；Ｎ，８．９２。
実施例５ｂからの２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−メチルフロ[３，２−ｂ]ピリジンジハイドロクロライドのサンプル３１５ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）を、８８％蟻酸５ｍＬおよび３７％ホルムアルデヒド水溶液１０ｍＬに溶解し、０．５時間加熱還流した。反応混合液を冷却し、２Ｎ ＨＣｌで希釈し、エーテルで抽出した。水溶液をＫ２ＣＯ３でｐＨ１０に調節し、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。残さを、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１００：０→９５：５のクロロホルム：エタノールで溶離した。残さを、ＨＣｌ／エーテルで処理して塩に転化し、塩をエタノール／酢酸エチルから再結晶して表記化合物３３２ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ２．１３−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８８（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６１（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）; ＭＳ ｍ／ｚ：２１７（Ｍ＋Ｈ）＋，２３４（Ｍ＋ＮＨ４）＋；分析結果，計算値：Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ・２．０ＨＣｌ・１．０Ｈ２Ｏ：Ｃ，５０．８２；Ｈ，６．５５；Ｎ，９．１２，実測値：Ｃ，５０．４７；Ｈ，６．７７；Ｎ，８．９２。
２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）−６−クロロフロ[３，２−ｂ]ピリジンジハイドロクロライドの調製
７ａ．５−クロロ−２−ヨード−３−ピリジノール
５−クロロ−３−ピリジノール(Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍ． Ｃｏ．)のサンプル２０．３ｇ（０．１５７ｍｏｌ）および
Ｎａ２ＣＯ３３５ｇ（０．３３ｍｏｌ）をＨ２Ｏ２２０ｍＬに溶解した。この溶液にＩ２３９．９ｇを添加し、反応混合物を４５分間撹拌した。次に混合液を、２Ｎ ＨＣｌにゆっくり注ぎ、ｐＨ３に調節した。生成物を、濾過およびエタノール／エーテルからの結晶化により収集して表記化合物２３．３５ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ５．４５（ｓ，１Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：２５６（Ｍ＋Ｈ）＋，２７３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
７ａ．５−クロロ−２−ヨード−３−ピリジノール
５−クロロ−３−ピリジノール(Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍ． Ｃｏ．)のサンプル２０．３ｇ（０．１５７ｍｏｌ）および
Ｎａ２ＣＯ３３５ｇ（０．３３ｍｏｌ）をＨ２Ｏ２２０ｍＬに溶解した。この溶液にＩ２３９．９ｇを添加し、反応混合物を４５分間撹拌した。次に混合液を、２Ｎ ＨＣｌにゆっくり注ぎ、ｐＨ３に調節した。生成物を、濾過およびエタノール／エーテルからの結晶化により収集して表記化合物２３．３５ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ５．４５（ｓ，１Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：２５６（Ｍ＋Ｈ）＋，２７３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
７ｂ．２−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）−６−クロロフロ[３，２−ｂ]ピリジン
工程７ａからの５−クロロ−２−ヨード−３−ピリジノールのサンプル５．６３ｇ（２２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍＬに溶解し、ｄｐｐｐＰｄＣｌ２（０．３８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．３７７ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．９０ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合液をＮ２雰囲気下、室温で１時間撹拌し、次に、ＤＭＦ５ｍＬに溶解した実施例１ａからの１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−エチニルピロリジン２．１５ｇ（１１ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。反応液を６０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合液をエーテルで希釈し、１０％ＮａＯＨおよびブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、残さを、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１００：０→６０：４０のヘキサン：酢酸エチルで溶離して表記化合物２．０４ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．３，１．４５（２ｓ，９Ｈ），１．９４−２．３（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．６５（ｍ，２Ｈ），４．９７−５．１（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７ａからの５−クロロ−２−ヨード−３−ピリジノールのサンプル５．６３ｇ（２２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍＬに溶解し、ｄｐｐｐＰｄＣｌ２（０．３８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．３７７ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．９０ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合液をＮ２雰囲気下、室温で１時間撹拌し、次に、ＤＭＦ５ｍＬに溶解した実施例１ａからの１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−エチニルピロリジン２．１５ｇ（１１ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。反応液を６０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合液をエーテルで希釈し、１０％ＮａＯＨおよびブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、残さを、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１００：０→６０：４０のヘキサン：酢酸エチルで溶離して表記化合物２．０４ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．３，１．４５（２ｓ，９Ｈ），１．９４−２．３（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．６５（ｍ，２Ｈ），４．９７−５．１（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
７ｃ．２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）−６−クロロフロ[３，２−ｂ]ピリジン ジハイドロクロライド
塩化メチレン１０ｍＬ中の工程７ｂからの化合物のサンプル２ｇに、０℃で、ＴＦＡ１０ｍＬを添加し、反応混合物を１時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。残さをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、９９：１→９５：５のクロロホルム：メタノールで溶離した。生成物を、ＨＣｌ／エーテルで処理し、塩をエタノール／酢酸エチルから再結晶して表記化合物１．２ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．１８−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．５４−２．６５（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．３６（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），８．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７，１．８Ｈｚ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）; ＭＳ ｍ／ｚ：２２３（Ｍ＋Ｈ）＋，２４０（Ｍ＋ＮＨ４）＋； 分析結果，計算値：Ｃ１１Ｈ１１Ｎ２ＯＣｌ・２．０ＨＣｌ：Ｃ，４４．６９；Ｈ，４．４３；Ｎ，９．４７，実測値：Ｃ，４４．５７；Ｈ，４．３１；Ｎ，９．３３。
塩化メチレン１０ｍＬ中の工程７ｂからの化合物のサンプル２ｇに、０℃で、ＴＦＡ１０ｍＬを添加し、反応混合物を１時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。残さをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、９９：１→９５：５のクロロホルム：メタノールで溶離した。生成物を、ＨＣｌ／エーテルで処理し、塩をエタノール／酢酸エチルから再結晶して表記化合物１．２ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．１８−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．５４−２．６５（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．３６（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），８．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７，１．８Ｈｚ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）; ＭＳ ｍ／ｚ：２２３（Ｍ＋Ｈ）＋，２４０（Ｍ＋ＮＨ４）＋； 分析結果，計算値：Ｃ１１Ｈ１１Ｎ２ＯＣｌ・２．０ＨＣｌ：Ｃ，４４．６９；Ｈ，４．４３；Ｎ，９．４７，実測値：Ｃ，４４．５７；Ｈ，４．３１；Ｎ，９．３３。
２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）−６−クロロフロ[３，２−ｂ]ピリジンジハイドロクロライドの調製
実施例７ｃからの２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）−６−クロロフロ[３，２−ｂ]ピリジンジハイドロクロライドのサンプル３１５ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）を、８８％蟻酸３ｍＬおよび３７％ホルムアルデヒド水溶液６ｍＬに溶解し、０．５時間加熱還流した。反応混合液を冷却し、飽和Ｋ２ＣＯ３に注ぎ、混合液を塩化メチレンで抽出した。抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。残さを、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１００：０→９５：５のクロロホルム：メタノールで溶離した。残さを、ＨＣｌ／エーテルで処理して塩に転化し、その塩をエタノール／酢酸エチルから再結晶して表記化合物１５９ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．３１−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：２３７（Ｍ＋Ｈ）＋，２５４（Ｍ＋ＮＨ４）＋； 分析結果，計算値：Ｃ１２Ｈ１３Ｎ２ＯＣｌ・２ＨＣｌ：Ｃ，４６．５５；Ｈ，４．８８；Ｎ，９．０５．実測値：Ｃ，５０．７５；Ｈ，５．１２；Ｎ，９．６９。
実施例７ｃからの２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）−６−クロロフロ[３，２−ｂ]ピリジンジハイドロクロライドのサンプル３１５ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）を、８８％蟻酸３ｍＬおよび３７％ホルムアルデヒド水溶液６ｍＬに溶解し、０．５時間加熱還流した。反応混合液を冷却し、飽和Ｋ２ＣＯ３に注ぎ、混合液を塩化メチレンで抽出した。抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。残さを、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１００：０→９５：５のクロロホルム：メタノールで溶離した。残さを、ＨＣｌ／エーテルで処理して塩に転化し、その塩をエタノール／酢酸エチルから再結晶して表記化合物１５９ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．３１−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：２３７（Ｍ＋Ｈ）＋，２５４（Ｍ＋ＮＨ４）＋； 分析結果，計算値：Ｃ１２Ｈ１３Ｎ２ＯＣｌ・２ＨＣｌ：Ｃ，４６．５５；Ｈ，４．８８；Ｎ，９．０５．実測値：Ｃ，５０．７５；Ｈ，５．１２；Ｎ，９．６９。
２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ[２，３−ｃ]ピリジンジハイドロクロライドの調製
９ａ．４−ヨード−３−メトキシメトキシピリジン
表記化合物を、Ｗｉｎｋｌｅ ａｎｄ Ｒｏｎａｌｄ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第４７巻：２１０１−２１０６頁（１９８２年）の手順に従って調製した。
９ａ．４−ヨード−３−メトキシメトキシピリジン
表記化合物を、Ｗｉｎｋｌｅ ａｎｄ Ｒｏｎａｌｄ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第４７巻：２１０１−２１０６頁（１９８２年）の手順に従って調製した。
９ｂ．３−ヒドロキシ−４−ヨードピリジン
工程９ａからの４−ヨード−３−メトキシメトキシピリジンのサンプル１．４８ｇ（５．３ｍｍｏｌ）を５０％酢酸水溶液１０ｍＬおよび濃Ｈ２ＳＯ４４滴中に懸濁し、混合液を２０分間加熱還流した。溶液を冷却し、固体Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ３に調節し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去して表記化合物０．８６ｇを得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２２３（Ｍ＋Ｈ）＋，２３９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
工程９ａからの４−ヨード−３−メトキシメトキシピリジンのサンプル１．４８ｇ（５．３ｍｍｏｌ）を５０％酢酸水溶液１０ｍＬおよび濃Ｈ２ＳＯ４４滴中に懸濁し、混合液を２０分間加熱還流した。溶液を冷却し、固体Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ３に調節し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去して表記化合物０．８６ｇを得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２２３（Ｍ＋Ｈ）＋，２３９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
９ｃ．２−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ[２，３−ｃ]ピリジン
工程９ｂからの３−ヒドロキシ−４−ヨードピリジンのサンプル８２９ｍｇ（３．７ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｐＰｄＣｌ２１３０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ１７０ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．６ｍＬを、周囲温度においてＤＭＦ１０ｍＬ中で合わせ、３時間撹拌した。この混合液に、１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−エチニルピロリジン（１．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ、実施例１ｃからのもの）のＤＭＦ５ｍＬ中溶液を添加し、６０℃で１６時間撹拌した。反応混合液を室温に冷却し、エーテルで希釈した。エーテル層を濾過し、１０％ＮａＯＨおよび続いて５０％ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残さを、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１００：０→５０：５０のヘキサン：酢酸エチルで溶離して表記化合物を得た。
工程９ｂからの３−ヒドロキシ−４−ヨードピリジンのサンプル８２９ｍｇ（３．７ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｐＰｄＣｌ２１３０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ１７０ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．６ｍＬを、周囲温度においてＤＭＦ１０ｍＬ中で合わせ、３時間撹拌した。この混合液に、１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−エチニルピロリジン（１．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ、実施例１ｃからのもの）のＤＭＦ５ｍＬ中溶液を添加し、６０℃で１６時間撹拌した。反応混合液を室温に冷却し、エーテルで希釈した。エーテル層を濾過し、１０％ＮａＯＨおよび続いて５０％ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残さを、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１００：０→５０：５０のヘキサン：酢酸エチルで溶離して表記化合物を得た。
９ｄ．２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ[２，３−ｃ]ピリジンジハイドロクロライド
塩化メチレン５ｍＬ中の工程９ｃからの化合物のサンプル７００ｍｇに、０℃で、ＴＦＡ５ｍＬを添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、層を分離した。水層を塩化メチレンで抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し濃縮し、残さをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１００：０→９５：５のクロロホルム：メタノールで溶離した。生成物を、ＨＣｌ／エーテルで処理して塩に転化し、その塩をエタノール／酢酸エチルから再結晶した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．１９−２．５２（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．５８（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８，５．８Ｈｚ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），９．０７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：１８９（Ｍ＋Ｈ）＋，２０６（Ｍ＋ＮＨ４）＋；分析結果，計算値：Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ・２．０ＨＣｌ・Ｈ２Ｏ：Ｃ，４７．３３；Ｈ，５．７８；Ｎ，１０．０３．実測値：Ｃ，４７．３２；Ｈ，５．８３；Ｎ，９．９０。
塩化メチレン５ｍＬ中の工程９ｃからの化合物のサンプル７００ｍｇに、０℃で、ＴＦＡ５ｍＬを添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、層を分離した。水層を塩化メチレンで抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し濃縮し、残さをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１００：０→９５：５のクロロホルム：メタノールで溶離した。生成物を、ＨＣｌ／エーテルで処理して塩に転化し、その塩をエタノール／酢酸エチルから再結晶した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．１９−２．５２（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．５８（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８，５．８Ｈｚ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），９．０７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：１８９（Ｍ＋Ｈ）＋，２０６（Ｍ＋ＮＨ４）＋；分析結果，計算値：Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ・２．０ＨＣｌ・Ｈ２Ｏ：Ｃ，４７．３３；Ｈ，５．７８；Ｎ，１０．０３．実測値：Ｃ，４７．３２；Ｈ，５．８３；Ｎ，９．９０。
２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジンジハイドロクロライドの調製
実施例９からの化合物のサンプル１２０ｍｇを蟻酸４ｍＬおよびホルマリン２ｍＬ中に溶解し、反応混合物を３０分間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液に注いだ。得られた混合液を塩化メチレンで抽出し、抽出液を乾燥し、溶媒を除去した。残さをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、化合物をＨＣｌ／エーテルで処理して塩に転化した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．３０−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．５０−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｂｒ ｄ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９７（ｔ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：２０３（Ｍ＋Ｈ）＋；分析結果，計算値：Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ・２ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５０．７０；Ｈ，６．０３；Ｎ，９．８６．実測値：Ｃ，５０．６９；Ｈ，６．０９；Ｎ，９．６１。
実施例９からの化合物のサンプル１２０ｍｇを蟻酸４ｍＬおよびホルマリン２ｍＬ中に溶解し、反応混合物を３０分間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液に注いだ。得られた混合液を塩化メチレンで抽出し、抽出液を乾燥し、溶媒を除去した。残さをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、化合物をＨＣｌ／エーテルで処理して塩に転化した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．３０−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．５０−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｂｒ ｄ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９７（ｔ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：２０３（Ｍ＋Ｈ）＋；分析結果，計算値：Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ・２ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５０．７０；Ｈ，６．０３；Ｎ，９．８６．実測値：Ｃ，５０．６９；Ｈ，６．０９；Ｎ，９．６１。
２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジンハイドロクロライドの調製
１１ａ．３−アセトキシ−６−クロロピリジン
５−アミノ−２−クロロピリジン（４０．０ｇ、０．３１１ｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン／ＣＨ２Ｃｌ２の３：１混合液１８０ｍＬ中溶液に、−１０℃でホウ素トリフルオライドジエチルエーテレート（７６．５ｍＬ、０．６６２ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４．４ｍＬ、０．３７３ｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン４０ｍＬ中溶液を１５分かけて、反応温度を−５℃より低く維持しつつ、ゆっくり添加した。混合液を−１０℃で１０分間撹拌し、次に０℃に暖め、さらに３０分間撹拌した。ペンタンを添加し、固体を吸引濾過（冷ペンタン洗浄）により収集してテトラフルオロボレートジアゾニウム塩６９．１ｇを得た。これを、無水酢酸３５０ｍＬに溶解し、７５℃に暖め（Ｎ２発生）、３時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、暗色の残さをＥｔ２Ｏで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗った。水相をＥｔ２Ｏで抽出した。併せたエーテル抽出液をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９０：１０→７０：３０）で精製して表記化合物を白色固体として得た（２９．４ｇ、５５％）。融点４５℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ２．３５（ｓ，３Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：１７２，１７４（Ｍ＋Ｈ）＋；１８９，１９１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
１１ａ．３−アセトキシ−６−クロロピリジン
５−アミノ−２−クロロピリジン（４０．０ｇ、０．３１１ｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン／ＣＨ２Ｃｌ２の３：１混合液１８０ｍＬ中溶液に、−１０℃でホウ素トリフルオライドジエチルエーテレート（７６．５ｍＬ、０．６６２ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４．４ｍＬ、０．３７３ｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン４０ｍＬ中溶液を１５分かけて、反応温度を−５℃より低く維持しつつ、ゆっくり添加した。混合液を−１０℃で１０分間撹拌し、次に０℃に暖め、さらに３０分間撹拌した。ペンタンを添加し、固体を吸引濾過（冷ペンタン洗浄）により収集してテトラフルオロボレートジアゾニウム塩６９．１ｇを得た。これを、無水酢酸３５０ｍＬに溶解し、７５℃に暖め（Ｎ２発生）、３時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、暗色の残さをＥｔ２Ｏで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗った。水相をＥｔ２Ｏで抽出した。併せたエーテル抽出液をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９０：１０→７０：３０）で精製して表記化合物を白色固体として得た（２９．４ｇ、５５％）。融点４５℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ２．３５（ｓ，３Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：１７２，１７４（Ｍ＋Ｈ）＋；１８９，１９１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
１１ｂ．６−クロロ−３−ヒドロキシピリジン
５−アセトキシ−２−クロロピリジン（１１．１ｇ、６４．７ｍｍｏｌ）を周囲温度においてＭｅＯＨに溶解し、固体炭酸カリウム（４．４７ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌後、揮発分を減圧下に除去し、残さをＥｔ２ＯおよびＨ２Ｏで希釈した。水相を１Ｎ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ７に中性化した。層を分離し、水相をＥｔ２Ｏで２回抽出した。併せた有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して表記化合物を白色固体（８．０３ｇ、９６％）として得た。融点１５５℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ７．２０−７．２８（ｍ，２Ｈ）；７．８８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：１３０，１３２（Ｍ＋Ｈ）＋；１４７，１４９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
５−アセトキシ−２−クロロピリジン（１１．１ｇ、６４．７ｍｍｏｌ）を周囲温度においてＭｅＯＨに溶解し、固体炭酸カリウム（４．４７ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌後、揮発分を減圧下に除去し、残さをＥｔ２ＯおよびＨ２Ｏで希釈した。水相を１Ｎ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ７に中性化した。層を分離し、水相をＥｔ２Ｏで２回抽出した。併せた有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して表記化合物を白色固体（８．０３ｇ、９６％）として得た。融点１５５℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ７．２０−７．２８（ｍ，２Ｈ）；７．８８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：１３０，１３２（Ｍ＋Ｈ）＋；１４７，１４９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
１１ｃ．６−クロロ−２−ヨード−３−ピリジノール
６−クロロ−３−ピリジノール（５ｇ、工程１１ｂからのもの）およびＮａ２ＣＯ３８．６ｇの水１００ｍＬ中溶液に、Ｉ２９．８ｇを添加した。混合液をヨー素の色が消えるまで撹拌した。次に、反応混合液のｐＨを５に調節し、酢酸エチルで抽出した。抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。残さをメタノールから再結晶して表記化合物５．４ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；ＭＳ ｍ／ｚ：２５６（Ｍ＋Ｈ）＋，２７３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
６−クロロ−３−ピリジノール（５ｇ、工程１１ｂからのもの）およびＮａ２ＣＯ３８．６ｇの水１００ｍＬ中溶液に、Ｉ２９．８ｇを添加した。混合液をヨー素の色が消えるまで撹拌した。次に、反応混合液のｐＨを５に調節し、酢酸エチルで抽出した。抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。残さをメタノールから再結晶して表記化合物５．４ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；ＭＳ ｍ／ｚ：２５６（Ｍ＋Ｈ）＋，２７３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
１１ｄ．２−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン
工程１１ｃからの６−クロロ−２−ヨード−３−ピリジノールのサンプル３．０７ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍＬに溶解し、ｄｐｐｐＰｄＣｌ２（０．３８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．３８０ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合液をＮ２雰囲気下、室温で１時間撹拌し、次に、ＤＭＦ５ｍＬに溶解した実施例１ａからの１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−エチニルピロリジン１．９５ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。反応混合液を６０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、エーテルで希釈し、５０％ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次に、溶媒を除去した。残さを、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１００：０→５０：５０のヘキサン：酢酸エチルで溶離して表記化合物１．５４ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ，１３０℃）δ１．３７（２つのｓ，９Ｈ），１．８９−２．０７（ｍ，３Ｈ）；２．３７（ｍ，１Ｈ）；３．４０−３．５４（ｍ，１Ｈ）；４．９８（ｍ，１Ｈ）；６．７２（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，）；７．９３−７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，）；ＭＳ ｍ／ｚ：３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１１ｃからの６−クロロ−２−ヨード−３−ピリジノールのサンプル３．０７ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍＬに溶解し、ｄｐｐｐＰｄＣｌ２（０．３８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．３８０ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合液をＮ２雰囲気下、室温で１時間撹拌し、次に、ＤＭＦ５ｍＬに溶解した実施例１ａからの１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−エチニルピロリジン１．９５ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。反応混合液を６０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、エーテルで希釈し、５０％ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次に、溶媒を除去した。残さを、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１００：０→５０：５０のヘキサン：酢酸エチルで溶離して表記化合物１．５４ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ，１３０℃）δ１．３７（２つのｓ，９Ｈ），１．８９−２．０７（ｍ，３Ｈ）；２．３７（ｍ，１Ｈ）；３．４０−３．５４（ｍ，１Ｈ）；４．９８（ｍ，１Ｈ）；６．７２（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，）；７．９３−７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，）；ＭＳ ｍ／ｚ：３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１１ｅ．２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジンハイドロクロライド
工程１１ｄからの化合物のサンプル１．５ｇを塩化メチレン１０ｍＬ中に溶解し、０℃に冷却した。溶液をＮ２雰囲気下に撹拌し、ＴＦＡ１０ｍＬを添加した、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、反応混合液を塩化メチレンで抽出した。溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を除去した。残さをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、９９：１→９５：５のクロロホルム：メタノールで溶離した。残さを、ＨＣｌ／エーテルで処理して塩に転化して表記化合物０．７８ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．２２−２．６５（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．５７（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；ＭＳ ｍ／ｚ：２２３（Ｍ＋Ｈ）＋，２４０（Ｍ＋ＮＨ４）＋；分析結果，計算値：Ｃ１１Ｈ１１Ｎ２ＯＣｌ・１．０ＨＣｌ：Ｃ，５０．９９；Ｈ，４．６７；Ｎ，１０．８１．実測値：Ｃ，５１．２１；Ｈ，４．７９；Ｎ，１０．５５。
工程１１ｄからの化合物のサンプル１．５ｇを塩化メチレン１０ｍＬ中に溶解し、０℃に冷却した。溶液をＮ２雰囲気下に撹拌し、ＴＦＡ１０ｍＬを添加した、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、反応混合液を塩化メチレンで抽出した。溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を除去した。残さをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、９９：１→９５：５のクロロホルム：メタノールで溶離した。残さを、ＨＣｌ／エーテルで処理して塩に転化して表記化合物０．７８ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．２２−２．６５（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．５７（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；ＭＳ ｍ／ｚ：２２３（Ｍ＋Ｈ）＋，２４０（Ｍ＋ＮＨ４）＋；分析結果，計算値：Ｃ１１Ｈ１１Ｎ２ＯＣｌ・１．０ＨＣｌ：Ｃ，５０．９９；Ｈ，４．６７；Ｎ，１０．８１．実測値：Ｃ，５１．２１；Ｈ，４．７９；Ｎ，１０．５５。
２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジンハイドロクロライドの調製
工程１１ｅからの２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジンジハイドロクロライドのサンプル６６０ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）を、８８％蟻酸５ｍＬおよび３７％ホルムアルデヒド水溶液１０ｍＬに溶解し、１時間加熱還流した。反応混合液を冷却し、飽和Ｋ２ＣＯ３に注ぎ、混合液を塩化メチレンで抽出した。抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。残さを、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１００：０→９５：５のクロロホルム：メタノールで溶離した。残さを、ＨＣｌ／エーテルで処理して塩に転化して表記化合物５４０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．２８−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０−３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．５６（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：２３７（Ｍ＋Ｈ）＋；分析結果，計算値：Ｃ１２Ｈ１３Ｎ２ＯＣｌ・１．０ＨＣｌ：Ｃ，５２．０７；Ｈ，５．１３；Ｎ，１０．１２．実測値：Ｃ，５１．８５；Ｈ，５．４６；Ｎ，９．７８。
工程１１ｅからの２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジンジハイドロクロライドのサンプル６６０ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）を、８８％蟻酸５ｍＬおよび３７％ホルムアルデヒド水溶液１０ｍＬに溶解し、１時間加熱還流した。反応混合液を冷却し、飽和Ｋ２ＣＯ３に注ぎ、混合液を塩化メチレンで抽出した。抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。残さを、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１００：０→９５：５のクロロホルム：メタノールで溶離した。残さを、ＨＣｌ／エーテルで処理して塩に転化して表記化合物５４０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．２８−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０−３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．５６（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：２３７（Ｍ＋Ｈ）＋；分析結果，計算値：Ｃ１２Ｈ１３Ｎ２ＯＣｌ・１．０ＨＣｌ：Ｃ，５２．０７；Ｈ，５．１３；Ｎ，１０．１２．実測値：Ｃ，５１．８５；Ｈ，５．４６；Ｎ，９．７８。
２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−クロロフロ［２，３−ｂ］ピリジンハイドロクロライドの調製
１３ａ．５−クロロ−３−ヨード−２−ピリジノール
５−クロロ−２−ピリジノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）のサンプル６．４８ｇおよびＮａ２ＣＯ３１０．８ｇを水２５０ｍＬに溶解した。この溶液にＩ２１２．７３ｇを添加し、反応混合物をヨー素の色が消えるまで撹拌した。次に反応混合液を、ｐＨ７に調節し、酢酸エチルで抽出した。抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。残さを、エタノール／水から再結晶して表記化合物４ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７．７１（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：２５６（Ｍ＋Ｈ）＋，２７３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
１３ａ．５−クロロ−３−ヨード−２−ピリジノール
５−クロロ−２−ピリジノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）のサンプル６．４８ｇおよびＮａ２ＣＯ３１０．８ｇを水２５０ｍＬに溶解した。この溶液にＩ２１２．７３ｇを添加し、反応混合物をヨー素の色が消えるまで撹拌した。次に反応混合液を、ｐＨ７に調節し、酢酸エチルで抽出した。抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。残さを、エタノール／水から再結晶して表記化合物４ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ７．７１（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：２５６（Ｍ＋Ｈ）＋，２７３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
１３ｂ．２−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−クロロフロ［２，３−ｂ］ピリジン
工程１３ａからの５−クロロ−３−ヨード−６−ピリジノールのサンプル３．０７ｇ（１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍＬに溶解し、ｄｐｐｐＰｄＣｌ２（０．３９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．３８ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合液をＮ２雰囲気下、室温で１時間撹拌し、次に、ＤＭＦ５ｍＬに溶解した実施例１ａからの１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−エチニルピロリジン１．９５ｇ（１０ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。反応混合液を６０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、エーテルで希釈し、５０％ブラインで洗った。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し濃縮した。残さを、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１００：０→５０：５０のヘキサン：酢酸エチルで溶離して表記化合物１．５５ｇを得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１３ａからの５−クロロ−３−ヨード−６−ピリジノールのサンプル３．０７ｇ（１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍＬに溶解し、ｄｐｐｐＰｄＣｌ２（０．３９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．３８ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合液をＮ２雰囲気下、室温で１時間撹拌し、次に、ＤＭＦ５ｍＬに溶解した実施例１ａからの１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−エチニルピロリジン１．９５ｇ（１０ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。反応混合液を６０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、エーテルで希釈し、５０％ブラインで洗った。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し濃縮した。残さを、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１００：０→５０：５０のヘキサン：酢酸エチルで溶離して表記化合物１．５５ｇを得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１３ｃ．２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−クロロフロ［２，３−ｂ］ピリジンハイドロクロライド
工程１３ｂからの化合物のサンプル０．５６ｇを塩化メチレン３ｍＬ中に溶解し、０℃に冷却した。溶液をＮ２雰囲気下に撹拌し、ＴＦＡ３ｍＬを添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、反応混合液を塩化メチレンで抽出した。溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を除去した。残さをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、９９：１→９５：５のクロロホルム：メタノールで溶離した。生成物を、ＨＣｌ／エーテルで処理して塩に転化して表記化合物０．３６ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．２２−２．６０（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．５６（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；ＭＳ ｍ／ｚ：２２３（Ｍ＋Ｈ）＋，２４０（Ｍ＋ＮＨ４）＋；分析結果，計算値：Ｃ１１Ｈ１１Ｎ２ＯＣｌ・１．０ＨＣｌ：Ｃ，５０．９９；Ｈ，４．６７；Ｎ，１０．８１．実測値：Ｃ，５１．０６；Ｈ，４．６４；Ｎ，１０．６５。
工程１３ｂからの化合物のサンプル０．５６ｇを塩化メチレン３ｍＬ中に溶解し、０℃に冷却した。溶液をＮ２雰囲気下に撹拌し、ＴＦＡ３ｍＬを添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、反応混合液を塩化メチレンで抽出した。溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を除去した。残さをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、９９：１→９５：５のクロロホルム：メタノールで溶離した。生成物を、ＨＣｌ／エーテルで処理して塩に転化して表記化合物０．３６ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．２２−２．６０（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．５６（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；ＭＳ ｍ／ｚ：２２３（Ｍ＋Ｈ）＋，２４０（Ｍ＋ＮＨ４）＋；分析結果，計算値：Ｃ１１Ｈ１１Ｎ２ＯＣｌ・１．０ＨＣｌ：Ｃ，５０．９９；Ｈ，４．６７；Ｎ，１０．８１．実測値：Ｃ，５１．０６；Ｈ，４．６４；Ｎ，１０．６５。
２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−クロロフロ［２，３−ｂ］ピリジンジハイドロクロライドの調製
実施例１３ｃからの２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−クロロフロ［２．３−ｂ］ピリジンジハイドロクロライドのサンプル２００ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）を、８８％蟻酸４ｍＬおよび３７％ホルムアルデヒド水溶液８ｍＬに溶解し、１時間加熱還流した。反応混合液を冷却し、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、混合液を塩化メチレンで抽出した。抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。残さを、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１００：０→９５：５のクロロホルム：メタノールで溶離した。残さを、ＨＣｌ／エーテルで処理して塩に転化して表記化合物１４０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．２９−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；ＭＳ ｍ／ｚ：２３７（Ｍ＋Ｈ）＋，２５４（Ｍ＋ＮＨ４）＋；分析結果，計算値：Ｃ１２Ｈ１３Ｎ２ＯＣｌ・１．０ＨＣｌ・０．３Ｈ２Ｏ：Ｃ，５１．７４；Ｈ，５．２８；Ｎ，９．７３．実測値：Ｃ，５１．７４；Ｈ，５．２８；Ｎ，１０．１６。
実施例１３ｃからの２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−クロロフロ［２．３−ｂ］ピリジンジハイドロクロライドのサンプル２００ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）を、８８％蟻酸４ｍＬおよび３７％ホルムアルデヒド水溶液８ｍＬに溶解し、１時間加熱還流した。反応混合液を冷却し、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、混合液を塩化メチレンで抽出した。抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。残さを、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１００：０→９５：５のクロロホルム：メタノールで溶離した。残さを、ＨＣｌ／エーテルで処理して塩に転化して表記化合物１４０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．２９−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；ＭＳ ｍ／ｚ：２３７（Ｍ＋Ｈ）＋，２５４（Ｍ＋ＮＨ４）＋；分析結果，計算値：Ｃ１２Ｈ１３Ｎ２ＯＣｌ・１．０ＨＣｌ・０．３Ｈ２Ｏ：Ｃ，５１．７４；Ｈ，５．２８；Ｎ，９．７３．実測値：Ｃ，５１．７４；Ｈ，５．２８；Ｎ，１０．１６。
２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−７ａ−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンハイドロクロライドの調製
１５ａ．１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロピロリジニウムペルクロレート
Ｍｉｙａｎｏら著，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７８年：７０１−７０２頁およびＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，第１９巻：１４６５−１４６８頁（１９８２年）の手順を用いて表記化合物を調製した。
１５ａ．１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロピロリジニウムペルクロレート
Ｍｉｙａｎｏら著，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７８年：７０１−７０２頁およびＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，第１９巻：１４６５−１４６８頁（１９８２年）の手順を用いて表記化合物を調製した。
１５ｂ．７ａ−エチニル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン
工程１５ａからの化合物（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を室温でエチニルマグネシウムブロミド（２９ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中０．５Ｍ溶液に添加した。反応混合物を４５分間撹拌し、１５％ＮａＯＨ溶液でクエンチし、ブライン：水（１：１）で洗った。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を併せ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ ９０：１０）に付して琥珀色油状物を得た（４６３ｍｇ、７１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．７５−２．０６（ｍ，６Ｈ），２．１４−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，１Ｈ），２．５３−２．６２（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．２８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ （ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：１３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１５ａからの化合物（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を室温でエチニルマグネシウムブロミド（２９ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中０．５Ｍ溶液に添加した。反応混合物を４５分間撹拌し、１５％ＮａＯＨ溶液でクエンチし、ブライン：水（１：１）で洗った。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を併せ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ ９０：１０）に付して琥珀色油状物を得た（４６３ｍｇ、７１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．７５−２．０６（ｍ，６Ｈ），２．１４−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，１Ｈ），２．５３−２．６２（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．２８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ （ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：１３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１５ｃ．２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−７ａ−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン
２−ヨード−３−ピリジノール（９０２ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（１１９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５７０ｍＬ，４．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．５ｍＬ）中で併せ、１時間撹拌した。ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中の７ａ−エチニルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン（４６０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）をｒｘｎ容器に滴下し、６０℃で１８時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、２Ｎ ＨＣｌを添加した。異質混合物をＥｔ２Ｏ（×２）で洗い、１５％ＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（×２）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出液を併せ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ ９６：４）に付して琥珀色油状物を得、冷凍庫で貯蔵して固化した（４０５ｍｇ、５２％）。融点３９−４１℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．８６−１．９７（ｍ，６Ｈ），２．２４−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．７６（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．２８（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８，５，５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ （ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１５ｄ．２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−７ａ−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンハイドロクロライド
工程１５ｃからの遊離塩基（３９５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌのＥｔ２Ｏ中飽和溶液を沈殿形成が終了するまで添加した。溶媒をデカンテーションし、残っている淡黄色固体をＴＨＦ（×２）で摩砕した。生成物をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶して淡黄色粉末（３４９ｍｇ、７６％）を得た。融点２０１−２０３℃分解；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ２．０９−２．３７（ｍ，６Ｈ），２．６２−２．７３（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．４０（ｍ，水ピークに部分的に埋没，２Ｈ），３．５７−３．７０（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８，５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝５，１Ｈｚ，１Ｈ），１１．３５（ｂｒ ｓ，四重線．ＮＨ）；ＭＳ （Ｃｌ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２２９（Ｍ＋Ｈ）＋；分析結果，計算値：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ・１．１ＨＣｌ：Ｃ，６２．８１；Ｈ，６．５１；Ｎ，１０．４２．実測値：Ｃ，６２．６５；Ｈ，６．４２；Ｎ，１０．４４。
２−ヨード−３−ピリジノール（９０２ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（１１９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５７０ｍＬ，４．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．５ｍＬ）中で併せ、１時間撹拌した。ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中の７ａ−エチニルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン（４６０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）をｒｘｎ容器に滴下し、６０℃で１８時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、２Ｎ ＨＣｌを添加した。異質混合物をＥｔ２Ｏ（×２）で洗い、１５％ＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（×２）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出液を併せ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ ９６：４）に付して琥珀色油状物を得、冷凍庫で貯蔵して固化した（４０５ｍｇ、５２％）。融点３９−４１℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．８６−１．９７（ｍ，６Ｈ），２．２４−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．７６（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．２８（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８，５，５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ （ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１５ｄ．２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−７ａ−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンハイドロクロライド
工程１５ｃからの遊離塩基（３９５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌのＥｔ２Ｏ中飽和溶液を沈殿形成が終了するまで添加した。溶媒をデカンテーションし、残っている淡黄色固体をＴＨＦ（×２）で摩砕した。生成物をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶して淡黄色粉末（３４９ｍｇ、７６％）を得た。融点２０１−２０３℃分解；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ２．０９−２．３７（ｍ，６Ｈ），２．６２−２．７３（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．４０（ｍ，水ピークに部分的に埋没，２Ｈ），３．５７−３．７０（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８，５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝５，１Ｈｚ，１Ｈ），１１．３５（ｂｒ ｓ，四重線．ＮＨ）；ＭＳ （Ｃｌ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２２９（Ｍ＋Ｈ）＋；分析結果，計算値：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ・１．１ＨＣｌ：Ｃ，６２．８１；Ｈ，６．５１；Ｎ，１０．４２．実測値：Ｃ，６２．６５；Ｈ，６．４２；Ｎ，１０．４４。
２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−７ａ−ピロリジニル）−５−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジンジハイドロクロライドの調製
１６ａ．２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−７ａ−ピロリジニル）−５−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン
アセチレン化合物７ａ−エチニル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン（４５０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、２−ヨード−６−メチル−３−ピリジノール（９３９ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（１１７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５６０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を実施例１ｄと同様に併せた。残さを、クロマトグラフィー （シリカゲル； ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ ９６：４）に付して黄色固体（４０３ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．８５−１．９５（ｍ，６Ｈ），２．２５−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．７５（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．２６（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１６ａ．２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−７ａ−ピロリジニル）−５−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン
アセチレン化合物７ａ−エチニル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン（４５０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、２−ヨード−６−メチル−３−ピリジノール（９３９ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（１１７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５６０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を実施例１ｄと同様に併せた。残さを、クロマトグラフィー （シリカゲル； ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ ９６：４）に付して黄色固体（４０３ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．８５−１．９５（ｍ，６Ｈ），２．２５−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．７５（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．２６（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１６ｂ．２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−７ａ−ピロリジニル）−５−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジンジハイドロクロライド
工程１６ａからの化合物のサンプル（３９５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌのＥｔ２Ｏ中飽和溶液を滴下した。溶媒を除去して黄色油状物／固体（３９０ｍｇ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．３０−２．４８（ｍ，６Ｈ），２．７５−２．８４（ｍ，５Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．８５（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２４３（Ｍ＋Ｈ）＋；分析結果，計算値：Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ・２．０ＨＣｌ・１．０Ｈ２Ｏ：Ｃ，５４．０６；Ｈ，６．６５；Ｎ，８．４１．実測値：Ｃ，５４．００；Ｈ，６．３３；Ｎ，８．１１。
工程１６ａからの化合物のサンプル（３９５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌのＥｔ２Ｏ中飽和溶液を滴下した。溶媒を除去して黄色油状物／固体（３９０ｍｇ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．３０−２．４８（ｍ，６Ｈ），２．７５−２．８４（ｍ，５Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．８５（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２４３（Ｍ＋Ｈ）＋；分析結果，計算値：Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ・２．０ＨＣｌ・１．０Ｈ２Ｏ：Ｃ，５４．０６；Ｈ，６．６５；Ｎ，８．４１．実測値：Ｃ，５４．００；Ｈ，６．３３；Ｎ，８．１１。
２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−７ａ−ピロリジニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジンジハイドロクロライドの調製
１７ａ．２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−７ａ−ピロリジニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン
アセチレン化合物７ａ−エチニル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン（２５５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、４−ヨード−３−ピリジノール（４４１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（５８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２８０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）をＡ−１１９６６１．１で記載しているのと同様に併せた。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ ９８：２→９５：５）に付して不透明黄色油状物（１８５ｍｇ、４９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．８３−１．９７（ｍ，６Ｈ），２．２４−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．７５（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．２６（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１７ａ．２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−７ａ−ピロリジニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン
アセチレン化合物７ａ−エチニル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン（２５５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、４−ヨード−３−ピリジノール（４４１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（５８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２８０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）をＡ−１１９６６１．１で記載しているのと同様に併せた。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ ９８：２→９５：５）に付して不透明黄色油状物（１８５ｍｇ、４９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．８３−１．９７（ｍ，６Ｈ），２．２４−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．７５（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．２６（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１７ｂ．２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−７ａ−ピロリジニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジンジハイドロクロライド
工程１７ａからの化合物のサンプル（１７３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌのＥｔ２Ｏ中飽和溶液を沈殿形成が終了するまで滴下した。溶媒を除去し、生成物をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶して淡黄色固体（２２６ｍｇ、９８％）を得た。融点２３５−２３８℃；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．３０−２．４９（ｍ，６Ｈ），２．７６−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．８６（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２２９（Ｍ＋Ｈ）＋；分析結果，計算値：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ・２．０ＨＣｌ・０．８Ｈ２Ｏ：Ｃ，５３．２８；Ｈ，６．２６；Ｎ，８．８８．実測値：Ｃ，５３．６１；Ｈ，６．４９；Ｎ，８．３５。
工程１７ａからの化合物のサンプル（１７３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌのＥｔ２Ｏ中飽和溶液を沈殿形成が終了するまで滴下した。溶媒を除去し、生成物をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶して淡黄色固体（２２６ｍｇ、９８％）を得た。融点２３５−２３８℃；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．３０−２．４９（ｍ，６Ｈ），２．７６−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．８６（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２２９（Ｍ＋Ｈ）＋；分析結果，計算値：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ・２．０ＨＣｌ・０．８Ｈ２Ｏ：Ｃ，５３．２８；Ｈ，６．２６；Ｎ，８．８８．実測値：Ｃ，５３．６１；Ｈ，６．４９；Ｎ，８．３５。
エンド−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−（Ｒ）−ピロリジジニル）フロ［２，３−ｂ］ピリジンジハイドロクロライドの
調製
調製
Ｒ−プロリナール（１０．２５ｇ、５１．５０ｍｍｏｌ）の無水トルエン１５０ｍＬ中溶液に、室温で、（トリフェニルホスホラニリデン）−アセトアルデヒド（１７．２ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を窒素雰囲気下に３時間還流した。反応液を減圧下に濃縮した。 残さをシリカゲル上で、１／４酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製した。表記化合物を琥珀色油状物として収率５３％（６．１３ｇ）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．４２（ｓ（主要異性体），９Ｈ），１．４９（ｓ（微量異性体），９Ｈ），１．７３−１．９０（ｍ，３Ｈ），２．０６−２．２４（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．５４（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．５２（ｍ（微量異性体），１Ｈ），４．５８−４．６８（ｍ（微量異性体），１Ｈ），６．１１（ｑｄ，３．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６３−６．８２（ｍ，１Ｈ），９．５７（ｓ（微量異性体），１Ｈ），９．５９（ｓ（主要異性体），１Ｈ））；ＭＳ（ＤＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋：２２６，（Ｍ＋ＮＨ４）＋：２４３。
１８ｂ．３−（Ｎ−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニル）プロパナール
工程１８ａからのプロペナール化合物（２７．２０ｍｍｏｌ、８．０２ｇ）の溶液に、酢酸エチル１００ｍＬおよび１０％Ｐｄ／Ｃ０．５ｇを添加した。混合液を４気圧Ｈ２雰囲気下に１６時間撹拌した。触媒を濾過して除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残さをシリカゲル上で１／４ 酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製した。表記化合物を９７％収率で黄色油状物として得た（５．９９ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．４８（ｓ，９Ｈ），１．５２−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６９−２．０１（ｍ，５Ｈ），２．３９−２．５２（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．９４（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ：２２８（Ｍ＋Ｈ）＋，２４５（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
１８ｃ．５−（Ｎ−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニル）−３−ヒドロキシ−１−ペンチン
工程１８ｂからのプロパナール化合物（２６．４０ｍｍｏｌ、５．９９ｇ）の無水ＴＨＦ１００ｍＬ中溶液を窒素雰囲気下に−７８℃に冷却した。この溶液に、エチニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ／７９．２０ｍＬ）を添加し、反応液を−７８℃で１時間撹拌した。反応液を、次に、室温に温め、１．５時間撹拌した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液２００ｍＬを注ぎ込むことによりクエンチした。混合液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮した。残さをシリカゲル上で１／３ 酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製した。表記化合物を９０％収率で淡黄色油状物として得た（５．９９ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．４７（ｓ，９Ｈ），１．５８−２．００（ｍ，８Ｈ），２．４１−２．４９（ｂｓ，１Ｈ），３．２４−３．３７（ｍ，３Ｈ），３．６６−４．０１（ｂｄ，１Ｈ），４．３１−４．５１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ：２５４（Ｍ＋Ｈ）＋，２７１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
工程１８ｂからのプロパナール化合物（２６．４０ｍｍｏｌ、５．９９ｇ）の無水ＴＨＦ１００ｍＬ中溶液を窒素雰囲気下に−７８℃に冷却した。この溶液に、エチニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ／７９．２０ｍＬ）を添加し、反応液を−７８℃で１時間撹拌した。反応液を、次に、室温に温め、１．５時間撹拌した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液２００ｍＬを注ぎ込むことによりクエンチした。混合液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮した。残さをシリカゲル上で１／３ 酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製した。表記化合物を９０％収率で淡黄色油状物として得た（５．９９ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．４７（ｓ，９Ｈ），１．５８−２．００（ｍ，８Ｈ），２．４１−２．４９（ｂｓ，１Ｈ），３．２４−３．３７（ｍ，３Ｈ），３．６６−４．０１（ｂｄ，１Ｈ），４．３１−４．５１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ：２５４（Ｍ＋Ｈ）＋，２７１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
１８ｄ．エンド−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−（Ｒ）−エチニルピロリジジンおよびエキソ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−（Ｓ）−エチニルピロリジジン
工程１８ｃからのアルコール化合物（１７．３０ｍｍｏｌ、４．３８ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中溶液に、室温で、トリフェニルホスフィンジブロミド（２１．６０ｍｍｏｌ、９．１２ｇ）を添加し、反応液を１６時間撹拌した。次にＴＦＡ５ｍＬを反応液に添加し、それを室温でさらに４時間撹拌した。反応液を、次に、減圧下に濃縮した。残さを、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１％のＮＨ４ＯＨを含む塩化メチレン中１０％メタノールで溶離して精製することによりエキソおよびエンド生成物を分離した。反応の併せた収率は６４％であった。
工程１８ｃからのアルコール化合物（１７．３０ｍｍｏｌ、４．３８ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中溶液に、室温で、トリフェニルホスフィンジブロミド（２１．６０ｍｍｏｌ、９．１２ｇ）を添加し、反応液を１６時間撹拌した。次にＴＦＡ５ｍＬを反応液に添加し、それを室温でさらに４時間撹拌した。反応液を、次に、減圧下に濃縮した。残さを、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１％のＮＨ４ＯＨを含む塩化メチレン中１０％メタノールで溶離して精製することによりエキソおよびエンド生成物を分離した。反応の併せた収率は６４％であった。
エンド−（Ｒ）−化合物：［α］２３Ｄ−４２．７６（ｃ０．１４，Ｈ２Ｏ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．３２−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．７５−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６１−２．７２（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．６１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ：１３６（Ｍ＋Ｈ）＋，１５３（Ｍ＋ＮＨ４）＋；分析結果，計算値：Ｃ９Ｈ１３Ｎ・０．２０Ｈ２Ｏ：Ｃ，７７．８７；Ｈ，９．７３；Ｎ，１０．０９．実測値：Ｃ，７８．１５；Ｈ，９．８７；Ｎ，１０．１７。
エキソ−（Ｓ）−化合物：［α］２３ Ｄ＋５１．１４（ｃ０．３７，Ｈ２Ｏ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．３３−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８９−２．１９（ｍ，５Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８３−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．９２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ：１３６（Ｍ＋Ｈ）＋，１５３（Ｍ＋ＮＨ４）＋；分析結果，計算値：Ｃ９Ｈ１３Ｎ・０．１０Ｈ２Ｏ：Ｃ，７８．８９；Ｈ，９．７１；Ｎ，１０．２２．実測値：Ｃ，７８．８８；Ｈ，９．５９；Ｎ，１０．０５。
１８ｅ．エンド−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−（Ｒ）−ピロリジジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンジハイドロクロライド
窒素パージしたフラスコ中のＤＭＦ（５．０ｍＬ）に２−ヨード−３−ヒドロキシピリジン（１．２０ｍｍｏｌ、０．２６５２ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．０５ｍｍｏｌ、３５ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２０ｍｍｏｌ、３８．１ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．２ｍｍｏｌ、０．１２１４ｇ）添加し、反応液を室温で１時間撹拌した。次に、ＤＭＦ５．０ｍＬ中の工程１８ｄからのエンド−（Ｒ）−アセチレン化合物（１．０ｍｍｏｌ、０．１３４ｇ）を添加し、反応液を６０℃で１６時間加熱した。反応液を冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）に注ぎ、混合液をＣＨ２Ｃｌ２（２×７５ｍＬ）で抽出した。水層を固体Ｋ２ＣＯ３で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮した。残さをシリカゲル上で、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨで溶離することにより精製した。ＨＣｌ／ＥｔＯＨの飽和溶液で０℃で塩基を処理することにより表記化合物を得た。［α］Ｄ ２３＋２６．２１（ｃ０．１２，メタノール）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．９６−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．５１−２．７８（ｍ，３Ｈ），３．５７−３．６９（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．９６−５．０８（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｂｓ，１Ｈ），７．９５−８．０７（ｍ，１Ｈ），８．２８−８．３７（ｍ，１Ｈ），８．５１−８．７１（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ：２２９（Ｍ＋Ｈ）＋，２４６（Ｍ＋ＮＨ４）＋；分析結果，計算値：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ・２．２ＨＣｌ・１．１Ｈ２Ｏ：Ｃ，５１．２１；Ｈ，６．２６；Ｎ，８．５３．実測値：Ｃ，５１．２７；Ｈ，６．０５；Ｎ，８．３１。
窒素パージしたフラスコ中のＤＭＦ（５．０ｍＬ）に２−ヨード−３−ヒドロキシピリジン（１．２０ｍｍｏｌ、０．２６５２ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．０５ｍｍｏｌ、３５ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２０ｍｍｏｌ、３８．１ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．２ｍｍｏｌ、０．１２１４ｇ）添加し、反応液を室温で１時間撹拌した。次に、ＤＭＦ５．０ｍＬ中の工程１８ｄからのエンド−（Ｒ）−アセチレン化合物（１．０ｍｍｏｌ、０．１３４ｇ）を添加し、反応液を６０℃で１６時間加熱した。反応液を冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）に注ぎ、混合液をＣＨ２Ｃｌ２（２×７５ｍＬ）で抽出した。水層を固体Ｋ２ＣＯ３で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮した。残さをシリカゲル上で、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨで溶離することにより精製した。ＨＣｌ／ＥｔＯＨの飽和溶液で０℃で塩基を処理することにより表記化合物を得た。［α］Ｄ ２３＋２６．２１（ｃ０．１２，メタノール）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．９６−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．５１−２．７８（ｍ，３Ｈ），３．５７−３．６９（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．９６−５．０８（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｂｓ，１Ｈ），７．９５−８．０７（ｍ，１Ｈ），８．２８−８．３７（ｍ，１Ｈ），８．５１−８．７１（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ：２２９（Ｍ＋Ｈ）＋，２４６（Ｍ＋ＮＨ４）＋；分析結果，計算値：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ・２．２ＨＣｌ・１．１Ｈ２Ｏ：Ｃ，５１．２１；Ｈ，６．２６；Ｎ，８．５３．実測値：Ｃ，５１．２７；Ｈ，６．０５；Ｎ，８．３１。
エキソ−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−（Ｓ）−ピロリジジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン ジハイドロクロライドの調製
エキソ−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−（Ｒ）−ピロリジジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン ジハイドロクロライドの調製
実施例１８の手順に従い、工程１８ａの（Ｒ）出発材料を（Ｓ）−プロリナールで置換して、工程１８ｂ、ｃおよびｄのように反応を進め、次に、エキソ−（Ｒ）−およびエンド−（Ｓ）−異性体を分離し、エキソ−（Ｒ）−化合物を工程１８ｅの手順に従ってさらに処理して表記化合物を調製した。ＭＳおよびＮＭＲデータは実施例１８ｅの化合物を同様であった。［α］Ｄ ２３−２４．６８（ｃ０．１６，メタノール）。
エンド−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−（Ｓ）−ピロリジジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンジハイドロクロライドの調製
実施例１８ｅの手順に従い、工程１８ｅのエンド−（Ｒ）化合物を実施例２０ｄからのエンド−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−（Ｓ）−エチニルピロリジジンで置換して、表記化合物を調製した。ＭＳおよびＮＭＲデータは実施例１８ｅの化合物を同様であった。［α］Ｄ ２３＋３１．０１（ｃ０．２１，メタノール）。
１−ピロリジニルメチル−（２−フロ［３，２−ｂ］ピリジン）の調製
窒素パージしたフラスコ中のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）に２−ヨード−３−ヒドロキシピリジン（１８．６０ｍｍｏｌ、４．１１ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．８０ｍｍｏｌ、０．５４４ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．１０ｍｍｏｌ、０．５９０ｇ）およびトリエチルアミン（１８．６０ｍｍｏｌ、２．５９ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次に、この溶液に、ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中に、ＢｉｅｈｌおよびＤｉＰｉｅｒｒｏ著，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，第８０巻，４６０９−４６１４頁，（１９５８年版）に従って調製されたＮ−（３−プロピニルピロリジン）（１５．５０ｍｍｏｌ、１．６８ｇ）を含む溶液を添加し、混合液を６０℃で１６時間加熱した。混合液を冷却し、４Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。水相を、次に、１５％ＮａＯＨで塩基性化し、塩化メチレンで抽出した。抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮した。残さをクロマトグラフィーに付して、１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離することにより精製して表記化合物を収率７２％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ２．２５（ｂｓ，４Ｈ），３．６４（ｂｓ，４Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．３７，１３．６７Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ），ＭＳ（ＤＣＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋，２０３（ｍ＋ＮＨ４）＋２２０．分析結果，計算値：Ｃ１４Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ・２．０ＨＣｌ・０．１Ｈ２Ｏ：Ｃ，５２．０３；Ｈ，５．８９；Ｎ，１０．１１．実測値：Ｃ，５１．７２；Ｈ６．１２；Ｎ，１０．０５。
窒素パージしたフラスコ中のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）に２−ヨード−３−ヒドロキシピリジン（１８．６０ｍｍｏｌ、４．１１ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．８０ｍｍｏｌ、０．５４４ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．１０ｍｍｏｌ、０．５９０ｇ）およびトリエチルアミン（１８．６０ｍｍｏｌ、２．５９ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次に、この溶液に、ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中に、ＢｉｅｈｌおよびＤｉＰｉｅｒｒｏ著，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，第８０巻，４６０９−４６１４頁，（１９５８年版）に従って調製されたＮ−（３−プロピニルピロリジン）（１５．５０ｍｍｏｌ、１．６８ｇ）を含む溶液を添加し、混合液を６０℃で１６時間加熱した。混合液を冷却し、４Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。水相を、次に、１５％ＮａＯＨで塩基性化し、塩化メチレンで抽出した。抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮した。残さをクロマトグラフィーに付して、１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離することにより精製して表記化合物を収率７２％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ２．２５（ｂｓ，４Ｈ），３．６４（ｂｓ，４Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．３７，１３．６７Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ），ＭＳ（ＤＣＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＋，２０３（ｍ＋ＮＨ４）＋２２０．分析結果，計算値：Ｃ１４Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ・２．０ＨＣｌ・０．１Ｈ２Ｏ：Ｃ，５２．０３；Ｈ，５．８９；Ｎ，１０．１１．実測値：Ｃ，５１．７２；Ｈ６．１２；Ｎ，１０．０５。
５−クロロ−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−７ａ−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンハイドロクロライドの調製
２３ａ．５−クロロ−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−７ａ−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン
ＢｉｅｈｌおよびＤｉＰｉｅｒｒｏ著，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，第８０巻，４６０９−４６１４頁，（１９５８年版）によって調製されたＮ−（３−プロピニルピロリジン）（２２５ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）、６−クロロ−２−ヨード−３−ピリジノール（５０９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（５８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を実施例１５に記載のものと同様に併せた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル； ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ ９７．５：２．５）に付してワックス状褐色固体（３３５ｍｇ、７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．８８−１．９７（ｍ，６Ｈ），２．２１−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．７９（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．２６（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２３ａ．５−クロロ−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−７ａ−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン
ＢｉｅｈｌおよびＤｉＰｉｅｒｒｏ著，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，第８０巻，４６０９−４６１４頁，（１９５８年版）によって調製されたＮ−（３−プロピニルピロリジン）（２２５ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）、６−クロロ−２−ヨード−３−ピリジノール（５０９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（５８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を実施例１５に記載のものと同様に併せた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル； ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ ９７．５：２．５）に付してワックス状褐色固体（３３５ｍｇ、７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．８８−１．９７（ｍ，６Ｈ），２．２１−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．７９（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．２６（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２３ｂ．５−クロロ−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−７ａ−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン ハイドロクロライド
工程２３ａからの化合物（３２５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌのＥｔ２Ｏ中飽和溶液を滴下した。溶媒を除去し、生成物をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶して白色固体（２２３ｍｇ、５８％）を得た。融点２３３−２３５℃；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．３２−２．４５（ｍ，６Ｈ），２．７５−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．８３（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２６３（Ｍ＋Ｈ）＋．分析結果，計算値：Ｃ１４Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ・１．２ＨＣｌ：Ｃ，５４．８６；Ｈ，５．３３；Ｎ，９．１４．実測値：Ｃ，５４．６１；Ｈ５．３６；Ｎ，８．９８。
工程２３ａからの化合物（３２５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌのＥｔ２Ｏ中飽和溶液を滴下した。溶媒を除去し、生成物をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶して白色固体（２２３ｍｇ、５８％）を得た。融点２３３−２３５℃；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．３２−２．４５（ｍ，６Ｈ），２．７５−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．８３（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２６３（Ｍ＋Ｈ）＋．分析結果，計算値：Ｃ１４Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ・１．２ＨＣｌ：Ｃ，５４．８６；Ｈ，５．３３；Ｎ，９．１４．実測値：Ｃ，５４．６１；Ｈ５．３６；Ｎ，８．９８。
２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−７ａ−ピロリジニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジンハイドロクロライドの調製
２４ａ．２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−７ａ−ピロリジニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン
Ｓ．Ｇｒｏｎｏｗｉｔｚら著，Ａｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ Ｂ１９７５年，第２９巻：２３３−２３８頁に従って調製したチエノ［３．２−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）中に溶解し、ヘキサン中２．５Ｍ ｎＢｕＬｉ（０．６ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１０分間撹拌後、１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ピロリジニリウムペルクロレート（１５５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を塊で添加した。スラリーを徐々に室温まで暖め、さらに２時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ水溶液とＥｔ２Ｏとに分けた。相を分離し、水相を１５％ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、次にＣＨ２Ｃｌ２（×３）で抽出した。有機相を併せ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残さをクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，１００：０→９９：１）に付して黄色固体（１１５ｍｇ、６３％）を得た。融点９４−９６℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．８０−１．９６（ｍ，４Ｈ），２．００−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．７２（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．３０（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８，４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝４，１５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
２４ａ．２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−７ａ−ピロリジニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン
Ｓ．Ｇｒｏｎｏｗｉｔｚら著，Ａｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ Ｂ１９７５年，第２９巻：２３３−２３８頁に従って調製したチエノ［３．２−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）中に溶解し、ヘキサン中２．５Ｍ ｎＢｕＬｉ（０．６ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１０分間撹拌後、１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ピロリジニリウムペルクロレート（１５５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を塊で添加した。スラリーを徐々に室温まで暖め、さらに２時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ水溶液とＥｔ２Ｏとに分けた。相を分離し、水相を１５％ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、次にＣＨ２Ｃｌ２（×３）で抽出した。有機相を併せ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残さをクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，１００：０→９９：１）に付して黄色固体（１１５ｍｇ、６３％）を得た。融点９４−９６℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．８０−１．９６（ｍ，４Ｈ），２．００−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．７２（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．３０（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８，４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝４，１５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
２４ｂ．２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−７ａ−ピロリジニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジンハイドロクロライド
工程２４ａからの化合物（１０４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌのＥｔ２Ｏ中飽和溶液を滴下した。溶媒を除去し、生成物を減圧下に乾燥して吸湿性黄色固体（１２４ｍｇ、９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．３０−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．８８（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８，５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝５，１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２４５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析結果，計算値：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｓ・１．８ＨＣｌ：Ｃ，５４．２５；Ｈ，５．７９；Ｎ，９．０４．実測値：Ｃ，５４．２５；Ｈ５．８１；Ｎ，８．７５。
工程２４ａからの化合物（１０４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌのＥｔ２Ｏ中飽和溶液を滴下した。溶媒を除去し、生成物を減圧下に乾燥して吸湿性黄色固体（１２４ｍｇ、９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．３０−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．８８（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８，５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝５，１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２４５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析結果，計算値：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｓ・１．８ＨＣｌ：Ｃ，５４．２５；Ｈ，５．７９；Ｎ，９．０４．実測値：Ｃ，５４．２５；Ｈ５．８１；Ｎ，８．７５。
５，６−ジクロロ−２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンハイドロクロライドの調製
２５ａ．５，６−ジクロロ−２−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン
５，６−ジクロロ−２−ヨード−３−ピリジノール（７５０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（９１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４３３ｍＬ，３．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中で併せ、１時間撹拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（Ｓ）−エチニルピロリジン（６１０ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。周囲温度まで冷却後、反応混合物をＥｔ２Ｏ／飽和Ｋ２ＣＯ３溶液に注ぎ、相を分離した。有機相をブライン：水（１：１）（×４）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：６）に付して琥珀色油状物（４０８ｍｇ、４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．３２及び１．４５（２つのｂｒ ｓ，９Ｈ），１．９５−２．４０（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．７４（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
２５ａ．５，６−ジクロロ−２−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン
５，６−ジクロロ−２−ヨード−３−ピリジノール（７５０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（９１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４３３ｍＬ，３．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中で併せ、１時間撹拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（Ｓ）−エチニルピロリジン（６１０ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。周囲温度まで冷却後、反応混合物をＥｔ２Ｏ／飽和Ｋ２ＣＯ３溶液に注ぎ、相を分離した。有機相をブライン：水（１：１）（×４）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：６）に付して琥珀色油状物（４０８ｍｇ、４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．３２及び１．４５（２つのｂｒ ｓ，９Ｈ），１．９５−２．４０（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．７４（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
２５ｂ．５，６−ジクロロ−２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン
工程２５ａからの化合物（４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（３ｍＬ）を周囲温度で添加した。１時間撹拌後、溶媒を除去し、残さをＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ ９８：２）に付して固体（２０６ｍｇ、７１％）を得た。融点９８−１００℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．８１−２．０５（ｍ，３Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．２０（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２５ａからの化合物（４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（３ｍＬ）を周囲温度で添加した。１時間撹拌後、溶媒を除去し、残さをＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ ９８：２）に付して固体（２０６ｍｇ、７１％）を得た。融点９８−１００℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．８１−２．０５（ｍ，３Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．２０（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
２５ｃ．５，６−ジクロロ−２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンハイドロクロライド
工程２２ｂからの化合物（５４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ中にスラリー化し、ＨＣｌのＥｔ２Ｏ飽和溶液を滴下した。溶媒を除去し、生成物をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶して白色固体（４８ｍｇ、７８％）を得た。［α］Ｄ ２０＋５．３（ｃ０．５１，ＭｅＯＨ）；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）２．１８−２．６５（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．５６（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２５７（Ｍ＋Ｈ）＋；分析結果，計算値：Ｃ１１Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ・ＨＣｌ：Ｃ，４５．００；Ｈ，３．７８；Ｎ，９．５４．実測値：Ｃ，４５．０８；Ｈ，３．５９；Ｎ，９．４０。
工程２２ｂからの化合物（５４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ中にスラリー化し、ＨＣｌのＥｔ２Ｏ飽和溶液を滴下した。溶媒を除去し、生成物をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶して白色固体（４８ｍｇ、７８％）を得た。［α］Ｄ ２０＋５．３（ｃ０．５１，ＭｅＯＨ）；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）２．１８−２．６５（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．５６（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２５７（Ｍ＋Ｈ）＋；分析結果，計算値：Ｃ１１Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ・ＨＣｌ：Ｃ，４５．００；Ｈ，３．７８；Ｎ，９．５４．実測値：Ｃ，４５．０８；Ｈ，３．５９；Ｎ，９．４０。
５，６−ジクロロ−２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンハイドロクロライドの調製
２６ａ．５，６−ジクロロ−２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン
実施例２５ｂからのアミン（１４５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、３７％ホルムアルデヒド（過剰）および８８％蟻酸（過剰）の水溶液に溶解した。水性混合液を９０℃で１．５時間加熱し、次に、周囲温度に冷却した。反応混合液をＥｔ２Ｏで洗い、１５％ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（×３）で抽出した。有機相を併せ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９８：２）に付して白色固体（９７ｍｇ、６２％）を得た。融点５８−６０℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．８９（ｍ，１Ｈ），２．００−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
２６ａ．５，６−ジクロロ−２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン
実施例２５ｂからのアミン（１４５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、３７％ホルムアルデヒド（過剰）および８８％蟻酸（過剰）の水溶液に溶解した。水性混合液を９０℃で１．５時間加熱し、次に、周囲温度に冷却した。反応混合液をＥｔ２Ｏで洗い、１５％ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（×３）で抽出した。有機相を併せ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９８：２）に付して白色固体（９７ｍｇ、６２％）を得た。融点５８−６０℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．８９（ｍ，１Ｈ），２．００−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
２６ｂ．５，６−ジクロロ−２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンハイドロクロライド
工程２６ｂからの化合物（９２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ中にスラリー化し、ＨＣｌのＥｔ２Ｏ中飽和溶液を滴下した。溶媒を除去し、生成物をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶して白色固体（７０ｍｇ、６７％）を得た。融点２４９−２５１℃；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．２７−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８３（ｍ，１Ｈ），４．７８−４．８５（ｍ，部分的にＨ２Ｏピークに埋没，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２７１（Ｍ＋Ｈ）＋；分析結果，計算値：Ｃ１２Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ・１．２ＨＣｌ：Ｃ，４５．７７；Ｈ，４．２３；Ｎ，８．８２．実測値：Ｃ，４５．６１；Ｈ，４．３６；Ｎ，８．９０。
工程２６ｂからの化合物（９２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ中にスラリー化し、ＨＣｌのＥｔ２Ｏ中飽和溶液を滴下した。溶媒を除去し、生成物をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶して白色固体（７０ｍｇ、６７％）を得た。融点２４９−２５１℃；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．２７−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８３（ｍ，１Ｈ），４．７８−４．８５（ｍ，部分的にＨ２Ｏピークに埋没，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２７１（Ｍ＋Ｈ）＋；分析結果，計算値：Ｃ１２Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ・１．２ＨＣｌ：Ｃ，４５．７７；Ｈ，４．２３；Ｎ，８．８２．実測値：Ｃ，４５．６１；Ｈ，４．３６；Ｎ，８．９０。
２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−７ａ−ピロリジニル）−４−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジンジハイドロクロライドの調製
２７ａ．２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−７ａ−ピロリジニル）−４−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン
Ｇｒｏｎｏｗｉｔｚら著，Ａｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ Ｂ，第２９巻：２３３−２３８頁（１９７５年）により調製した５−メチルチエノ［３．２−ｂ］ピリジン（２８５ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（２７０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）中で併せた。２０分間撹拌後、１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ピロリジニリウムペルクロレート（２００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を塊で添加した。反応液を室温まで暖め、２Ｎ ＨＣｌを添加した。反応混合物をＥｔ２Ｏで洗い、水相を１５％ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（×３）で抽出した。有機相を併せ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９９：１）に付して固体（７９ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．８０−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．９８−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．６４−２．７１（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．２８（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
２７ａ．２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−７ａ−ピロリジニル）−４−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン
Ｇｒｏｎｏｗｉｔｚら著，Ａｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ Ｂ，第２９巻：２３３−２３８頁（１９７５年）により調製した５−メチルチエノ［３．２−ｂ］ピリジン（２８５ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（２７０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）中で併せた。２０分間撹拌後、１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ピロリジニリウムペルクロレート（２００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を塊で添加した。反応液を室温まで暖め、２Ｎ ＨＣｌを添加した。反応混合物をＥｔ２Ｏで洗い、水相を１５％ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（×３）で抽出した。有機相を併せ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９９：１）に付して固体（７９ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．８０−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．９８−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．６４−２．７１（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．２８（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
２７ｂ．２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−７ａ−ピロリジニル）−４−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジンジハイドロクロライド
工程２７ａからの化合物（７３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＨＣｌのＥｔ２Ｏ中飽和溶液で処理して吸湿性泡状態固体（１００ｍｇ、定量的）を得た。融点２３３−２３５℃；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．２８−２．４９（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．９０（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２５９（Ｍ＋Ｈ）＋．分析結果，計算値：Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｓ・１．３ＨＣｌ・０．９Ｈ２Ｏ：Ｃ，５０．２６；Ｈ，６．２１；Ｎ，７．８１．実測値：Ｃ，５０．６８；Ｈ，６．４０；Ｎ，７．４１。
工程２７ａからの化合物（７３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＨＣｌのＥｔ２Ｏ中飽和溶液で処理して吸湿性泡状態固体（１００ｍｇ、定量的）を得た。融点２３３−２３５℃；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．２８−２．４９（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．９０（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２５９（Ｍ＋Ｈ）＋．分析結果，計算値：Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｓ・１．３ＨＣｌ・０．９Ｈ２Ｏ：Ｃ，５０．２６；Ｈ，６．２１；Ｎ，７．８１．実測値：Ｃ，５０．６８；Ｈ，６．４０；Ｎ，７．４１。
２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−ブロモフロ［３，２−ｂ］ピリジンハイドロクロライドの調製
２８ａ．３−アミノ−６−ブロモピリジン
２−ブロモ−５−ニトロピリジン（３０．７５ｇ、１５１．５ｍｍｏｌ）、水（２５０ｍＬ）、および酢酸（１１０ｍＬ）の混合物を４５℃に加熱した。鉄粉末（２４．５ｇ、４３９ｍｍｏｌ）を、温度を５３℃より低く維持する割合で添加し、次に混合物を４８℃±５℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、珪藻土で濾過した。フィルターケーキを、酢酸エチルで洗い、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。併せた有機フラクションを飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液およびブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧除去した。残さをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１００：０→５０：５０のヘキサン：酢酸エチルで溶離して表記化合物２０．４ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ６．８６−６．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），７．２１−７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８５−７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；ＭＳ ｍ／ｚ：１７３（Ｍ＋Ｈ）＋，１９０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
２８ａ．３−アミノ−６−ブロモピリジン
２−ブロモ−５−ニトロピリジン（３０．７５ｇ、１５１．５ｍｍｏｌ）、水（２５０ｍＬ）、および酢酸（１１０ｍＬ）の混合物を４５℃に加熱した。鉄粉末（２４．５ｇ、４３９ｍｍｏｌ）を、温度を５３℃より低く維持する割合で添加し、次に混合物を４８℃±５℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、珪藻土で濾過した。フィルターケーキを、酢酸エチルで洗い、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。併せた有機フラクションを飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液およびブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧除去した。残さをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１００：０→５０：５０のヘキサン：酢酸エチルで溶離して表記化合物２０．４ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ６．８６−６．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），７．２１−７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８５−７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；ＭＳ ｍ／ｚ：１７３（Ｍ＋Ｈ）＋，１９０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
２８ｂ．５−アセトキシ−２−ブロモピリジン
−１５℃に冷却されたホウ素トリフルオライドエーテレート２５．６ｍＬ（２０８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）に、Ｎ２雰囲気下に、ＤＭＥ３５ｍＬ中に溶解した５−アミノ−２−ブロモピリジン（前記工程２８ａからのもの）１８ｇ（１０４ｍｍｏｌ）を添加した。亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４．７ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、温度を０℃より低く維持するような割合で添加した。次に、ＤＭＥ（６５ｍＬ）および塩化メチレン（６０ｍＬ）を添加した。−１０℃で１０分後、混合物を５℃に暖め、３０分間撹拌した。次にペンタン（４００ｍＬ）を反応混合物に添加し、固体を吸引濾過により収集し、冷たいエーテルで洗い、風乾し、無水酢酸１２５ｍＬに溶解した。得られた溶液を１００℃±５℃に１時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残さを飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液中に懸濁させ、エチルエーテルで抽出した。エーテル溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧除去し、残さをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１００：０→６０：４０のヘキサン：酢酸エチルで溶離して表記化合物１３．６ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ２．３５（ｓ，３Ｈ），７．３６−７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．４９−７．５２（ｄ，１Ｈ），８．１９−８．２１（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：２１６（Ｍ＋Ｈ）＋，２３３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
−１５℃に冷却されたホウ素トリフルオライドエーテレート２５．６ｍＬ（２０８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）に、Ｎ２雰囲気下に、ＤＭＥ３５ｍＬ中に溶解した５−アミノ−２−ブロモピリジン（前記工程２８ａからのもの）１８ｇ（１０４ｍｍｏｌ）を添加した。亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４．７ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、温度を０℃より低く維持するような割合で添加した。次に、ＤＭＥ（６５ｍＬ）および塩化メチレン（６０ｍＬ）を添加した。−１０℃で１０分後、混合物を５℃に暖め、３０分間撹拌した。次にペンタン（４００ｍＬ）を反応混合物に添加し、固体を吸引濾過により収集し、冷たいエーテルで洗い、風乾し、無水酢酸１２５ｍＬに溶解した。得られた溶液を１００℃±５℃に１時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残さを飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液中に懸濁させ、エチルエーテルで抽出した。エーテル溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧除去し、残さをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１００：０→６０：４０のヘキサン：酢酸エチルで溶離して表記化合物１３．６ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ２．３５（ｓ，３Ｈ），７．３６−７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．４９−７．５２（ｄ，１Ｈ），８．１９−８．２１（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：２１６（Ｍ＋Ｈ）＋，２３３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
２８ｃ．２−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン
５−アセトキシ−２−ブロモピリジン（１２．８ｇ、６０ｍｍｏｌ、工程２８ｂからのもの）を１５％ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）に０℃で溶解し、溶液を室温まで暖め、６０分間撹拌した。出発材料の完全な消費後、溶液を１Ｎ ＨＣｌを添加することにより中性化した。水性混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液をブライン（４×５０ｍＬ）および水（２×５０ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を蒸発させて表記化合物９．８ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．１２−７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．３６−７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０４−８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；ＭＳ ｍ／ｚ：１７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
５−アセトキシ−２−ブロモピリジン（１２．８ｇ、６０ｍｍｏｌ、工程２８ｂからのもの）を１５％ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）に０℃で溶解し、溶液を室温まで暖め、６０分間撹拌した。出発材料の完全な消費後、溶液を１Ｎ ＨＣｌを添加することにより中性化した。水性混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液をブライン（４×５０ｍＬ）および水（２×５０ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を蒸発させて表記化合物９．８ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．１２−７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．３６−７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０４−８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；ＭＳ ｍ／ｚ：１７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
２８ｄ．６−ブロモ−２−ヨード−３−ピリジノール
６−ブロモ−３−ピリジノール（工程２８ｃからのもの）のサンプル４．１２５ｇおよびＮａ２ＣＯ３５．２８ｇを水７５ｍＬに溶解した。この溶液にＩ２６．０２ｇを添加し、反応混合物をヨウ素の暗い色が消えるまで撹拌した。次に混合液を、ｐＨ５に調節し、酢酸エチルで抽出した。抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。残さをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、９７：３のＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨで溶離して表記化合物４．３ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．０８−７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２９−７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；ＭＳ ｍ／ｚ：３００（Ｍ＋Ｈ）＋，３１７（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
６−ブロモ−３−ピリジノール（工程２８ｃからのもの）のサンプル４．１２５ｇおよびＮａ２ＣＯ３５．２８ｇを水７５ｍＬに溶解した。この溶液にＩ２６．０２ｇを添加し、反応混合物をヨウ素の暗い色が消えるまで撹拌した。次に混合液を、ｐＨ５に調節し、酢酸エチルで抽出した。抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。残さをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、９７：３のＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨで溶離して表記化合物４．３ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．０８−７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２９−７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；ＭＳ ｍ／ｚ：３００（Ｍ＋Ｈ）＋，３１７（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
２８ｅ．２−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−ブロモフロ［３，２−ｂ］ピリジン
工程２８ｄからの６−ブロモ−２−ヨード−３−ピリジノールのサンプル１．８４ｇ（６．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍＬに溶解し、ｄｐｐｐＰｄＣｌ２（０．３０ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合液をＮ２雰囲気下、室温で１時間撹拌し、次に、ＤＭＦ５ｍＬに溶解した実施例１ａからの１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−エチニルピロリジン１．３ｇ（６．７ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。反応液を８０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物をエーテルで希釈し、次に、５０％ブラインで洗い、抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、残さを、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１００：０→６０：４０のヘキサン：酢酸エチルで溶離して表記化合物１．４ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．３１（ｓ，９Ｈ），１．８９−２．０６（ｍ，３Ｈ），２．２７−２．３４（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．５（ｍ，２Ｈ），４．９６−５．０（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８３−７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；ＭＳ ｍ／ｚ：３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２８ｄからの６−ブロモ−２−ヨード−３−ピリジノールのサンプル１．８４ｇ（６．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍＬに溶解し、ｄｐｐｐＰｄＣｌ２（０．３０ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合液をＮ２雰囲気下、室温で１時間撹拌し、次に、ＤＭＦ５ｍＬに溶解した実施例１ａからの１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−エチニルピロリジン１．３ｇ（６．７ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。反応液を８０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物をエーテルで希釈し、次に、５０％ブラインで洗い、抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、残さを、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１００：０→６０：４０のヘキサン：酢酸エチルで溶離して表記化合物１．４ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．３１（ｓ，９Ｈ），１．８９−２．０６（ｍ，３Ｈ），２．２７−２．３４（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．５（ｍ，２Ｈ），４．９６−５．０（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８３−７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；ＭＳ ｍ／ｚ：３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
２８ｆ．２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−ブロモフロ［３，２−ｂ］ピリジンハイドロクロライド
工程２８ｄからの生成物（１．２ｇ）の塩化メチレン１０ｍＬ中溶液に、０℃で、ＴＦＡ１０ｍＬを添加した。反応混合物を１時間撹拌し、混合物を飽和Ｋ２ＣＯ３に注ぎ、水溶液を塩化メチレンで抽出した。有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。残さをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、９９：１→９５：５のクロロホルム：メタノールで溶離した。残さを、ＨＣｌ／エーテルで処理することにより転化して塩とし、表記化合物０．６ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．３０−２．６３（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．５６（ｍ，２Ｈ），５．０２−５．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９１−７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；ＭＳ ｍ／ｚ：２６７（Ｍ＋Ｈ）＋，２８２（Ｍ＋ＮＨ４）＋；分析結果，計算値：Ｃ１１Ｈ１１Ｎ２ＯＣｌ・１．０ＨＣｌ：Ｃ，４３．５２；Ｈ，３．９８；Ｎ，９．２３．実測値：Ｃ，４３．５３；Ｈ，４．０８；Ｎ，９．１３。
工程２８ｄからの生成物（１．２ｇ）の塩化メチレン１０ｍＬ中溶液に、０℃で、ＴＦＡ１０ｍＬを添加した。反応混合物を１時間撹拌し、混合物を飽和Ｋ２ＣＯ３に注ぎ、水溶液を塩化メチレンで抽出した。有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。残さをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、９９：１→９５：５のクロロホルム：メタノールで溶離した。残さを、ＨＣｌ／エーテルで処理することにより転化して塩とし、表記化合物０．６ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．３０−２．６３（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．５６（ｍ，２Ｈ），５．０２−５．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９１−７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；ＭＳ ｍ／ｚ：２６７（Ｍ＋Ｈ）＋，２８２（Ｍ＋ＮＨ４）＋；分析結果，計算値：Ｃ１１Ｈ１１Ｎ２ＯＣｌ・１．０ＨＣｌ：Ｃ，４３．５２；Ｈ，３．９８；Ｎ，９．２３．実測値：Ｃ，４３．５３；Ｈ，４．０８；Ｎ，９．１３。
２８ｇ．２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−Ｂｒ−フロ［３，２−ｂ］ピリジンジハイドロクロライド
実施例２８ｆからの化合物のサンプル３００ｍｇを、３７％ホルムアルデヒド（４ｍＬ）と８８％蟻酸（２ｍＬ）の水溶液に溶解し、１時間加熱還流した。溶液を冷却し、水で希釈し、Ｋ２ＣＯ３でｐＨ１０に調節した。混合液を塩化メチレンで抽出し、抽出液を乾燥し、濃縮した。残さを、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１００：０→９７：３のクロロホルム：メタノールで溶離することにより精製した。生成物を周囲温度でエタノールに溶解し、ジエチルエーテル中ＨＣｌ溶液を滴下した。得られた白色沈殿を、次に、溶媒の蒸発により収集し、３回に分けたジエチルエーテルで摩砕して表記化合物（１６３ｍｇ、４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．２８−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０２Ｈｚ），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０２Ｈｚ）；ＭＳ ｍ／ｚ：２８１（Ｍ＋Ｈ）＋；分析結果，計算値：Ｃ１２Ｈ１３Ｎ２ＯＢｒ・１．０ＨＣｌ：Ｃ，４５．３８；Ｈ，４．４４；Ｎ，８．８２．実測値：Ｃ，４５．１１；Ｈ，４．１７；Ｎ，８．５２。
実施例２８ｆからの化合物のサンプル３００ｍｇを、３７％ホルムアルデヒド（４ｍＬ）と８８％蟻酸（２ｍＬ）の水溶液に溶解し、１時間加熱還流した。溶液を冷却し、水で希釈し、Ｋ２ＣＯ３でｐＨ１０に調節した。混合液を塩化メチレンで抽出し、抽出液を乾燥し、濃縮した。残さを、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１００：０→９７：３のクロロホルム：メタノールで溶離することにより精製した。生成物を周囲温度でエタノールに溶解し、ジエチルエーテル中ＨＣｌ溶液を滴下した。得られた白色沈殿を、次に、溶媒の蒸発により収集し、３回に分けたジエチルエーテルで摩砕して表記化合物（１６３ｍｇ、４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．２８−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０２Ｈｚ），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０２Ｈｚ）；ＭＳ ｍ／ｚ：２８１（Ｍ＋Ｈ）＋；分析結果，計算値：Ｃ１２Ｈ１３Ｎ２ＯＢｒ・１．０ＨＣｌ：Ｃ，４５．３８；Ｈ，４．４４；Ｎ，８．８２．実測値：Ｃ，４５．１１；Ｈ，４．１７；Ｎ，８．５２。
２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）−５−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン ハイドロクロライドの調製
実施例５の手順に従って１−Ｂｏｃ−２（Ｒ）−エチニルピロリジンから表記化合物を調製した。［α］Ｄ ２３＝＋１６．５°（ｃ１．０，メタノール）；分析結果，計算値：Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ・２．０ＨＣｌ・０．２Ｈ２Ｏ・０．２エタノール：Ｃ，５１．３９；Ｈ，６．１９；Ｎ，９．６７．実測値：Ｃ，５１．６３；Ｈ，６．４９；Ｎ，９．３３。
実施例５の手順に従って１−Ｂｏｃ−２（Ｒ）−エチニルピロリジンから表記化合物を調製した。［α］Ｄ ２３＝＋１６．５°（ｃ１．０，メタノール）；分析結果，計算値：Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ・２．０ＨＣｌ・０．２Ｈ２Ｏ・０．２エタノール：Ｃ，５１．３９；Ｈ，６．１９；Ｎ，９．６７．実測値：Ｃ，５１．６３；Ｈ，６．４９；Ｎ，９．３３。
２−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）−５−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジンジハイドロクロライドの調製
実施例６の手順に従って１−Ｂｏｃ−２（Ｒ）−エチニルピロリジンから表記化合物を調製した。分析結果，計算値：Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ・２．０ＨＣｌ・０．４Ｈ２Ｏ：Ｃ，５２．６８；Ｈ，６．３９；Ｎ，９．１４５．実測値：Ｃ，５２．７０；Ｈ，６．２７；Ｎ，９．３２。
実施例６の手順に従って１−Ｂｏｃ−２（Ｒ）−エチニルピロリジンから表記化合物を調製した。分析結果，計算値：Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ・２．０ＨＣｌ・０．４Ｈ２Ｏ：Ｃ，５２．６８；Ｈ，６．３９；Ｎ，９．１４５．実測値：Ｃ，５２．７０；Ｈ，６．２７；Ｎ，９．３２。
２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）−６−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジンハイドロクロライドの調製
実施例１３の手順に従って１−Ｂｏｃ−２（Ｒ）−エチニルピロリジンから表記化合物を調製した。分析結果，計算値：Ｃ１１Ｈ１１Ｎ２ＯＣｌ・１．０ＨＣｌ：Ｃ，５０．９９；Ｈ，４．６７；Ｎ，１０．８１．実測値：Ｃ，５０．９１；Ｈ，４．７５；Ｎ，１０．８６。
実施例１３の手順に従って１−Ｂｏｃ−２（Ｒ）−エチニルピロリジンから表記化合物を調製した。分析結果，計算値：Ｃ１１Ｈ１１Ｎ２ＯＣｌ・１．０ＨＣｌ：Ｃ，５０．９９；Ｈ，４．６７；Ｎ，１０．８１．実測値：Ｃ，５０．９１；Ｈ，４．７５；Ｎ，１０．８６。
２−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）−５−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジンハイドロクロライドの調製
実施例１２の手順に従って１−Ｂｏｃ−２（Ｒ）−エチニルピロリジンから表記化合物を調製した。分析結果，計算値：Ｃ１２Ｈ１３Ｎ２ＯＣｌ・１．８ＨＣｌ：Ｃ，４７．６７；Ｈ，４．９３；Ｎ，９．２７．実測値：Ｃ，４７．４９；Ｈ，５．０８；Ｎ，８．９７。
実施例１２の手順に従って１−Ｂｏｃ−２（Ｒ）−エチニルピロリジンから表記化合物を調製した。分析結果，計算値：Ｃ１２Ｈ１３Ｎ２ＯＣｌ・１．８ＨＣｌ：Ｃ，４７．６７；Ｈ，４．９３；Ｎ，９．２７．実測値：Ｃ，４７．４９；Ｈ，５．０８；Ｎ，８．９７。
２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）−５−ブロモフロ［３，２−ｂ］ピリジンハイドロクロライドの調製
実施例２８の手順に従って１−Ｂｏｃ−２（Ｒ）−エチニルピロリジンから表記化合物を調製した。分析結果，計算値：Ｃ１１Ｈ１１Ｎ２ＯＣｌ・１．０ＨＣｌ：Ｃ，４３．５２；Ｈ，３．９８；Ｎ，９．２３．実測値：Ｃ，４３．４０；Ｈ，４．０５；Ｎ，８．９８。
実施例２８の手順に従って１−Ｂｏｃ−２（Ｒ）−エチニルピロリジンから表記化合物を調製した。分析結果，計算値：Ｃ１１Ｈ１１Ｎ２ＯＣｌ・１．０ＨＣｌ：Ｃ，４３．５２；Ｈ，３．９８；Ｎ，９．２３．実測値：Ｃ，４３．４０；Ｈ，４．０５；Ｎ，８．９８。
２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジンジハイドロクロライドの調製
実施例９の手順に従って１−Ｂｏｃ−２（Ｒ）−エチニルピロリジンから表記化合物を調製した。分析結果，計算値：Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ・２ＨＣｌ：Ｃ，５０．５８；Ｈ，５．４０；Ｎ，１０．７３．実測値：Ｃ，５０．３８；Ｈ，５．３７；Ｎ，１０．５１。
実施例９の手順に従って１−Ｂｏｃ−２（Ｒ）−エチニルピロリジンから表記化合物を調製した。分析結果，計算値：Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ・２ＨＣｌ：Ｃ，５０．５８；Ｈ，５．４０；Ｎ，１０．７３．実測値：Ｃ，５０．３８；Ｈ，５．３７；Ｎ，１０．５１。
２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）−５−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジンハイドロクロライドの調製
実施例１１の手順に従って１−Ｂｏｃ−２（Ｒ）−エチニルピロリジンから表記化合物を調製した。分析結果，計算値：Ｃ１１Ｈ１１Ｎ２ＯＣｌ・２ＨＣｌ：Ｃ，５０．９９；Ｈ，
４．６７；Ｎ，１０．８１．実測値：Ｃ，５０．９０；Ｈ，４．７５；Ｎ，１０．８６。
実施例１１の手順に従って１−Ｂｏｃ−２（Ｒ）−エチニルピロリジンから表記化合物を調製した。分析結果，計算値：Ｃ１１Ｈ１１Ｎ２ＯＣｌ・２ＨＣｌ：Ｃ，５０．９９；Ｈ，
４．６７；Ｎ，１０．８１．実測値：Ｃ，５０．９０；Ｈ，４．７５；Ｎ，１０．８６。
２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［２，３−ｂ］ピリジンハイドロクロライドの調製
３６ａ．２−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン
工程１３ｂからの化合物（０．２３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（Ａｌｄｒｉｃｈ、５０ｍｇ）をＥｔＯＨ２０ｍＬ中に懸濁させ、Ｈ２雰囲気（１気圧）下に４時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１→７：３）で溶離することにより表記化合物１４０ｍｇ（６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２０℃，３００ＭＨｚ）δ１．３３（ｓ，９Ｈ），１．９３−２．１０（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．５３（ｍ，２Ｈ），５．０（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７，２．８Ｈｚ），８．０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，１．７Ｈｚ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．４ １Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：２８９（Ｍ＋Ｈ）＋，３０６（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
３６ａ．２−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン
工程１３ｂからの化合物（０．２３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（Ａｌｄｒｉｃｈ、５０ｍｇ）をＥｔＯＨ２０ｍＬ中に懸濁させ、Ｈ２雰囲気（１気圧）下に４時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１→７：３）で溶離することにより表記化合物１４０ｍｇ（６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２０℃，３００ＭＨｚ）δ１．３３（ｓ，９Ｈ），１．９３−２．１０（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．５３（ｍ，２Ｈ），５．０（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７，２．８Ｈｚ），８．０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，１．７Ｈｚ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．４ １Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：２８９（Ｍ＋Ｈ）＋，３０６（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
３６ｂ．２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［２，３−ｂ］ピリジンハイドロクロライド
工程３６ａからの化合物（０．１３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン３ｍＬ中に溶解し、ＴＦＡ３ｍＬを添加した。反応混合物を１時間撹拌し、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。残さをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、９９：１→９５：５のクロロホルム：メタノールで溶離した。残さを、ＨＣｌのＥｔ２Ｏ中溶液で処理して表記化合物４０ｍｇ（４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．１５−２．６２（ｍ，４Ｈ），３．４８−３．７５（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ，Ｊ，８．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ），８．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，４．１，２．４Ｈｚ）．ＭＳ ｍ／ｚ：１８９（Ｍ＋Ｈ）＋，２０６（Ｍ＋ＮＨ４）＋；分析結果，計算値：Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ・１．４ＨＣｌ：Ｃ，５５．２２；Ｈ，５．６４；Ｎ，１１．７９．実測値：Ｃ，５５．１１；Ｈ，５．４１；Ｎ，１１．５９。
工程３６ａからの化合物（０．１３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン３ｍＬ中に溶解し、ＴＦＡ３ｍＬを添加した。反応混合物を１時間撹拌し、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。残さをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、９９：１→９５：５のクロロホルム：メタノールで溶離した。残さを、ＨＣｌのＥｔ２Ｏ中溶液で処理して表記化合物４０ｍｇ（４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．１５−２．６２（ｍ，４Ｈ），３．４８−３．７５（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ，Ｊ，８．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ），８．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，４．１，２．４Ｈｚ）．ＭＳ ｍ／ｚ：１８９（Ｍ＋Ｈ）＋，２０６（Ｍ＋ＮＨ４）＋；分析結果，計算値：Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ・１．４ＨＣｌ：Ｃ，５５．２２；Ｈ，５．６４；Ｎ，１１．７９．実測値：Ｃ，５５．１１；Ｈ，５．４１；Ｎ，１１．５９。
２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｃ］ピリジンジハイドロクロライドの調製
３７ａ．２−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−２］ピリジン
工程１ｃからの化合物のサンプル（１．９５ｇ、１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１５ｍＬに溶解し、ｄｐｐｐＰｄＣｌ２（０．６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で１時間撹拌し、次に、４−ヨード−３−ヒドロキシピリジン２．６５ｇ（１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を６０℃で１６時間撹拌した。溶液を冷却し、トルエンで希釈し、揮発分を減圧下に除去した。残さを１Ｎ ＨＣｌ水溶液に溶解し、この溶液をエーテル中で洗った。酸性溶液をＫ２ＣＯ３でｐＨ１０に調節し、この溶液を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出液を２０％ＮａＯＨで洗い、ＭｇＯ４で乾燥し、蒸発させた。残さを、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１００：０→９５：５のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離して表記化合物１．６４ｇ（５９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．３０−１．５０（ｍ，９Ｈ），１．９０−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．９５−３．１５（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４５（ｂｓ，１Ｈ），８．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：２８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
３７ａ．２−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−２］ピリジン
工程１ｃからの化合物のサンプル（１．９５ｇ、１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１５ｍＬに溶解し、ｄｐｐｐＰｄＣｌ２（０．６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で１時間撹拌し、次に、４−ヨード−３−ヒドロキシピリジン２．６５ｇ（１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を６０℃で１６時間撹拌した。溶液を冷却し、トルエンで希釈し、揮発分を減圧下に除去した。残さを１Ｎ ＨＣｌ水溶液に溶解し、この溶液をエーテル中で洗った。酸性溶液をＫ２ＣＯ３でｐＨ１０に調節し、この溶液を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出液を２０％ＮａＯＨで洗い、ＭｇＯ４で乾燥し、蒸発させた。残さを、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１００：０→９５：５のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離して表記化合物１．６４ｇ（５９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．３０−１．５０（ｍ，９Ｈ），１．９０−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．９５−３．１５（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４５（ｂｓ，１Ｈ），８．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：２８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
３７ｂ．２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｃ］ピリジンジハイドロクロライド
工程３７ａからの化合物のサンプル５８０ｍｇを、３７％ホルムアルデヒド（８ｍＬ）と８８％蟻酸（４ｍＬ）の水溶液に溶解し、１時間加熱還流した。溶液を冷却し、水で希釈し、Ｋ２ＣＯ３でｐＨ１０に調節した。混合液を塩化メチレンで抽出し、抽出液を乾燥し、濃縮した。残さを、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１００：０→９７：３のクロロホルム：メタノールで溶離することにより精製した。生成物を周囲温度でエタノールに溶解し、ジエチルエーテル中ＨＣｌ溶液を滴下した。得られた白色沈殿を、次に、溶媒の蒸発により収集し、３回に分けたジエチルエーテルで摩砕して表記化合物（５２２ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．２０（ｂｒｓ，２Ｈ），２．３８−２．５７（ｍ，３Ｈ），２．８５（ｂｒｓ，３Ｈ），３．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），９．１０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：２０３（Ｍ＋Ｈ）＋；分析結果，計算値：Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ・２．０ＨＣｌ・０．２Ｈ２Ｏ・０．２エタノール：Ｃ，５１．７２；Ｈ，６．１６；Ｎ，９．７３．実測値：Ｃ，５１．８６；Ｈ，６．１３；Ｎ，９．５４。
工程３７ａからの化合物のサンプル５８０ｍｇを、３７％ホルムアルデヒド（８ｍＬ）と８８％蟻酸（４ｍＬ）の水溶液に溶解し、１時間加熱還流した。溶液を冷却し、水で希釈し、Ｋ２ＣＯ３でｐＨ１０に調節した。混合液を塩化メチレンで抽出し、抽出液を乾燥し、濃縮した。残さを、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１００：０→９７：３のクロロホルム：メタノールで溶離することにより精製した。生成物を周囲温度でエタノールに溶解し、ジエチルエーテル中ＨＣｌ溶液を滴下した。得られた白色沈殿を、次に、溶媒の蒸発により収集し、３回に分けたジエチルエーテルで摩砕して表記化合物（５２２ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．２０（ｂｒｓ，２Ｈ），２．３８−２．５７（ｍ，３Ｈ），２．８５（ｂｒｓ，３Ｈ），３．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），９．１０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ：２０３（Ｍ＋Ｈ）＋；分析結果，計算値：Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ・２．０ＨＣｌ・０．２Ｈ２Ｏ・０．２エタノール：Ｃ，５１．７２；Ｈ，６．１６；Ｎ，９．７３．実測値：Ｃ，５１．８６；Ｈ，６．１３；Ｎ，９．５４。
調製
３８ａ．５，６−ジクロロ−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−７ａ−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン
５，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−２−ヨードピリジノール（１６３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（２０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７６ｍＬ，０．６７ｍｍｏｌ）を併せ、周囲温度で１時間撹拌した。ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の７ａ−エチニル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン（９１ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応混合物を６０℃に１８時間加熱した。周囲温度まで冷却後、２Ｎ ＨＣｌ水溶液を添加し、混合物をＥｔ２Ｏ（×２）で洗い、１５％ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（×２）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２相を併せ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、残さをクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：３）に付して白色固体（１１６ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．８３−１．９７（ｍ，６Ｈ），２．２０−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．７７（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．２５（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
３８ｂ．５，６−ジクロロ−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−７ａ−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンハイドロクロライド
５，６−ジクロロ−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−７ａ−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン（１０８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（７ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌのＥｔ２Ｏ中飽和溶液を滴下した。溶媒を除去し、生成物をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶して白色の固体（８８．５ｍｇ、７４％）を得た。融点２２９−２３１℃：１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．２８−２．９５（ｍ，６Ｈ），２．７５−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．８３（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２９７（Ｍ＋Ｈ）＋；分析結果，計算値：Ｃ１４Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ・１．５ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，４６．６０；Ｈ，４．６１；Ｎ，７．７６．実測値：Ｃ，４６．７４；Ｈ，５．００；Ｎ，７．６７。
５，６−ジクロロ−２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−７ａ−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン（１０８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（７ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌのＥｔ２Ｏ中飽和溶液を滴下した。溶媒を除去し、生成物をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶して白色の固体（８８．５ｍｇ、７４％）を得た。融点２２９−２３１℃：１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．２８−２．９５（ｍ，６Ｈ），２．７５−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．８３（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２９７（Ｍ＋Ｈ）＋；分析結果，計算値：Ｃ１４Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ・１．５ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，４６．６０；Ｈ，４．６１；Ｎ，７．７６．実測値：Ｃ，４６．７４；Ｈ，５．００；Ｎ，７．６７。
５，６−ジクロロ−２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンハイドロクロライドの調製
３９ａ．５，６−ジクロロ−２−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン
５，６−ジクロロ−２−ヨード−３−ピリジノール（６３２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（７７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３７０ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．７ｍＬ）中で併せ、１時間撹拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（Ｒ）−エチニルピロリジン（５１０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を６０℃に１６時間加熱した。周囲温度まで冷却後、混合物をＥｔ２Ｏ／飽和Ｋ２ＣＯ３溶液に注ぎ、相を分離した。有機相をブライン：水（１：１）（×４）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残さをクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：６）に付して琥珀色油状物（３６５ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．３２及び１．４５（２つのｂｒ ｓ，９Ｈ）．１．９５−２．４０（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．７４（ｍ，２Ｈ），４．９２−５．１３（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
３９ａ．５，６−ジクロロ−２−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン
５，６−ジクロロ−２−ヨード−３−ピリジノール（６３２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（７７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３７０ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．７ｍＬ）中で併せ、１時間撹拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（Ｒ）−エチニルピロリジン（５１０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を６０℃に１６時間加熱した。周囲温度まで冷却後、混合物をＥｔ２Ｏ／飽和Ｋ２ＣＯ３溶液に注ぎ、相を分離した。有機相をブライン：水（１：１）（×４）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残さをクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：６）に付して琥珀色油状物（３６５ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．３２及び１．４５（２つのｂｒ ｓ，９Ｈ）．１．９５−２．４０（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．７４（ｍ，２Ｈ），４．９２−５．１３（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
３９ｂ．５，６−ジクロロ−２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン
５，６−ジクロロ−２−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３．２−ｂ］ピリジン（３５５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（３ｍＬ）を周囲温度で添加した。１時間撹拌後、溶媒を除去し、残さをＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ ９８：２）に付して固体（２２０ｍｇ、８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．８１−２．０５（ｍ，３Ｈ），２．１５−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．２０（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．４２（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
５，６−ジクロロ−２−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３．２−ｂ］ピリジン（３５５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（３ｍＬ）を周囲温度で添加した。１時間撹拌後、溶媒を除去し、残さをＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ ９８：２）に付して固体（２２０ｍｇ、８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．８１−２．０５（ｍ，３Ｈ），２．１５−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．２０（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．４２（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
３９ｃ．５，６−ジクロロ−２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンハイドロクロライド
５，６−ジクロロ−２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン（１２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）中にスラリー化し、ＨＣｌのＥｔ２Ｏ中飽和溶液を滴下した。溶媒を除去し、生成物をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶して白色の短い針状物（８６ｍｇ、６３％）を得た。融点＞２６０℃；［α］Ｄ ２０−４．５（ｃ０．５１，ＭｅＯＨ）；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．１８−２．６５（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．５６（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２５７（Ｍ＋Ｈ）＋：分析結果，計算値：Ｃ１１Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ・ＨＣｌ：Ｃ，４５．００；Ｈ，３．７８；Ｎ，９．５４．実測値：Ｃ，４５．０１；Ｈ，３．７１；Ｎ，９．４８。
５，６−ジクロロ−２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン（１２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）中にスラリー化し、ＨＣｌのＥｔ２Ｏ中飽和溶液を滴下した。溶媒を除去し、生成物をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶して白色の短い針状物（８６ｍｇ、６３％）を得た。融点＞２６０℃；［α］Ｄ ２０−４．５（ｃ０．５１，ＭｅＯＨ）；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．１８−２．６５（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．５６（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２５７（Ｍ＋Ｈ）＋：分析結果，計算値：Ｃ１１Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ・ＨＣｌ：Ｃ，４５．００；Ｈ，３．７８；Ｎ，９．５４．実測値：Ｃ，４５．０１；Ｈ，３．７１；Ｎ，９．４８。
５，６−ジクロロ−２−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンハイドロクロライドの調製
５，６−ジクロロ−２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン（５６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、３７％ホルムアルデヒド（過剰）および８８％蟻酸（過剰）の水溶液に溶解した。水性混合液を６０℃に１時間加熱し、次に、周囲温度に冷却した。反応混合液をＥｔ２Ｏで洗い、１５％ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（×２）で抽出した。有機相を併せ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ ９８：２）に付して固体を得た。固体をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌのＥｔ２Ｏ中飽和溶液を滴下した。この溶媒を除去し、生成物を、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶して白色固体（３１ｍｇ、４６％）を得た。融点２４４−２４６℃；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．２７−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｍ，部分的にＨ２Ｏピーク中に埋没，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２７１（Ｍ＋Ｈ）＋：分析結果，計算値：Ｃ１２Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ・ＨＣｌ：Ｃ，４６．８５；Ｈ，４．２６；Ｎ，９．１１．実測値：Ｃ，４６．５３；Ｈ，４．２１；Ｎ，８．８２。
５，６−ジクロロ−２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン（５６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、３７％ホルムアルデヒド（過剰）および８８％蟻酸（過剰）の水溶液に溶解した。水性混合液を６０℃に１時間加熱し、次に、周囲温度に冷却した。反応混合液をＥｔ２Ｏで洗い、１５％ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（×２）で抽出した。有機相を併せ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ ９８：２）に付して固体を得た。固体をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌのＥｔ２Ｏ中飽和溶液を滴下した。この溶媒を除去し、生成物を、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶して白色固体（３１ｍｇ、４６％）を得た。融点２４４−２４６℃；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．２７−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｍ，部分的にＨ２Ｏピーク中に埋没，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２７１（Ｍ＋Ｈ）＋：分析結果，計算値：Ｃ１２Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ・ＨＣｌ：Ｃ，４６．８５；Ｈ，４．２６；Ｎ，９．１１．実測値：Ｃ，４６．５３；Ｈ，４．２１；Ｎ，８．８２。
４１ａ．エチル（１Ｒ，４Ｓ）−３−（Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンカルボキシレートハイドロクロライド
Ｌ．Ｓｔｅｌｌａら著．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，第３１巻：２６０３頁（１９９０年）の方法に従って調製したエチル（１Ｓ，４Ｒ）−３−（Ｓ）−Ｎ−（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エンカルボキシレート２．４０ｇ（８．８０ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）および２０％Ｐｄ／Ｃ（乾燥）（１．２ｇ）中懸濁液を、４気圧のＨ２雰囲気下、室温で１２時間放置した。次に、反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮して遊離塩基を油状物（１．３３ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ４．１８（ｑ，２Ｈ），３．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），２．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．２８（ｍ，５Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：１７０（Ｍ＋Ｈ）＋。得られた油状物を塩化メチレン（〜２０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ／ジエチルエーテル（〜６．２５Ｍ）の添加時に白色固体が沈殿した。次に、固体をＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶し、減圧下に５０℃で乾燥して表記化合物（０．９４ｇ、５２％）を得た。融点＞２００℃。
４１ｂ．エチル（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−ＢＯＣ−２−アザ−３−（Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンカルボキシレート
４１ａ（５．０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中溶液に、室温で、窒素雰囲気下に、ＮＥｔ３（３．４ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）および続いてジ−ｔ−ブチルジカルボネート（５．８ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、ｐＨ４の水性緩衝液の添加により、１８時間後にクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２０００ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：４、Ｒｆ＝０．４５）により精製し、表記化合物（５．４ｇ、８２％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．２８（ｂｒ ｄ，１Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｄ，１Ｈ），２．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．９４（ｂｒ ｄ，１Ｈ），１．８０−１．４０（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｄ，９Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２７０（Ｍ＋Ｈ）＋，２８７（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
４１ａ（５．０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中溶液に、室温で、窒素雰囲気下に、ＮＥｔ３（３．４ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）および続いてジ−ｔ−ブチルジカルボネート（５．８ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、ｐＨ４の水性緩衝液の添加により、１８時間後にクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２０００ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：４、Ｒｆ＝０．４５）により精製し、表記化合物（５．４ｇ、８２％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．２８（ｂｒ ｄ，１Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｄ，１Ｈ），２．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．９４（ｂｒ ｄ，１Ｈ），１．８０−１．４０（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｄ，９Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２７０（Ｍ＋Ｈ）＋，２８７（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
４１ｃ．（１Ｒ，４Ｓ）−３−（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−ＢＯＣ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンメタノール
４１ｂ（２０．０ｇ、７４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、０℃で、窒素雰囲気下に、水素化リチウムアルミニウム（５．６４ｇ、１４８．５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を１．５時間撹拌し、次にＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチした。ジエチルエーテルを添加し、混合物を１時間撹拌し、珪藻土を通して濾過し、減圧下に濃縮して表記化合物（１６．９ｇ、１００％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．２５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．５８−１．７８（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．６３（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：１７１（Ｍ−ｔ−ブチル＋Ｈ）＋，２２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
４１ｂ（２０．０ｇ、７４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、０℃で、窒素雰囲気下に、水素化リチウムアルミニウム（５．６４ｇ、１４８．５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を１．５時間撹拌し、次にＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチした。ジエチルエーテルを添加し、混合物を１時間撹拌し、珪藻土を通して濾過し、減圧下に濃縮して表記化合物（１６．９ｇ、１００％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．２５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．５８−１．７８（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．６３（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：１７１（Ｍ−ｔ−ブチル＋Ｈ）＋，２２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
４１ｄ．（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−ＢＯＣ−２−アザ−３−（Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタナール
４１ｃのＤＭＳＯ（７０ｍＬ）中混合液に、三酸化イオウピリジン複合体（１７．６３ｇ、１１０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中溶液を添加した。次に、混合物を１５分間撹拌し、氷水に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層を次に飽和ＮａＨＣＯ３、１０％クエン酸、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗い、乾燥（ＭｇＯ４）し、減圧下に濃縮して表記化合物を油状物（５．０８ｇ、６０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．２６（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．６１−１．８１（ｍ，５Ｈ），２．７５（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２２６（Ｍ＋Ｈ）＋，２４３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
４１ｃのＤＭＳＯ（７０ｍＬ）中混合液に、三酸化イオウピリジン複合体（１７．６３ｇ、１１０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中溶液を添加した。次に、混合物を１５分間撹拌し、氷水に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層を次に飽和ＮａＨＣＯ３、１０％クエン酸、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗い、乾燥（ＭｇＯ４）し、減圧下に濃縮して表記化合物を油状物（５．０８ｇ、６０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．２６（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．６１−１．８１（ｍ，５Ｈ），２．７５（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２２６（Ｍ＋Ｈ）＋，２４３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
４１ｅ．（１Ｒ，４Ｓ）−３−（Ｓ）−（２，２−ジブロモエテニル−Ｎ−ＢＯＣ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
トリフェニルホスフィン（２９．６ｇ、１１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、四臭化炭素（１４．９ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで暖め、４１ｄ（５．０８ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液をゆっくり添加した。５分後、混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、次に、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ洗浄）を通して濾過した。濾液を濃縮し、残さをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４）で希釈した。得られた沈殿物を濾過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残さ（９．７７ｇ）をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ，９５：５、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，９０：１０）に付して固体（４．３３ｇ、５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，５Ｈ），２．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）：３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
トリフェニルホスフィン（２９．６ｇ、１１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、四臭化炭素（１４．９ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで暖め、４１ｄ（５．０８ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液をゆっくり添加した。５分後、混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、次に、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ洗浄）を通して濾過した。濾液を濃縮し、残さをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４）で希釈した。得られた沈殿物を濾過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残さ（９．７７ｇ）をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ，９５：５、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，９０：１０）に付して固体（４．３３ｇ、５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，５Ｈ），２．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）：３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
４１ｆ．（１Ｒ，４Ｓ）−３−（Ｓ）−（２−エチニル）−Ｎ−ＢＯＣ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン中２．５Ｍ溶液（１１．４ｍＬ，２８．４ｍｍｏｌ）を、４１ｅ（４．３３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、０℃でゆっくり添加した。混合物を、次に、１０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。併せた有機抽出液をＨ２Ｏおよびブラインで洗い、乾燥（ＭｇＯ４）し、濃縮した。粗油状物（２．８７ｇ）をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０）に付して無色油状物（１．１７ｇ、４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．３６−１．４２（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．６６−１．７５（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）：２２２（Ｍ＋Ｈ）＋，２３９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン中２．５Ｍ溶液（１１．４ｍＬ，２８．４ｍｍｏｌ）を、４１ｅ（４．３３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、０℃でゆっくり添加した。混合物を、次に、１０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。併せた有機抽出液をＨ２Ｏおよびブラインで洗い、乾燥（ＭｇＯ４）し、濃縮した。粗油状物（２．８７ｇ）をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０）に付して無色油状物（１．１７ｇ、４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．３６−１．４２（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．６６−１．７５（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）：２２２（Ｍ＋Ｈ）＋，２３９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
４１ｇ．２−（（１Ｒ，４Ｓ）−２−アザ−３−（Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）−２−フロ［３，２−ｂ］ピリジン ジハイドロクロライド
２−ヨード−３−ヒドロキシピリジン（０．４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．０６ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．２５ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を１時間撹拌した。次に、４１ｆ（０．４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液を添加した。混合物を６０℃で１６時間加熱し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。併せたＥｔＯＡｃ抽出液をＨ２Ｏおよびブラインで洗い、乾燥（ＭｇＯ４）し、濃縮した。粗固体（０．６４ｇ）をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、６０：４０）に付して黄色固体（０．２７ｇ）を得た。これをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏを添加して固体を収集し、活性炭と共にＭｅＯＨ中で１５分間加熱することにより更に精製した。濾過後、ＭｅＯＨ濾液を濃縮して表記化合物（０．１１ｇ、２２％）を白色固体として得た。融点１８２−１８５℃；［α］Ｄ ２３＋３３．２（ｃ０．２９，ＭｅＯＨ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，３００ＭＨｚ）δ１．８１−２．０１（ｍ，６Ｈ），２．２４−２．２８（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），８．５８（ｂｒｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２１５（Ｍ＋Ｈ）＋，２３２（Ｍ＋ＮＨ４）＋：分析結果，計算値：Ｃ１３Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ・０．２ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５１．４５；Ｈ，５．７１；Ｎ，９．２３．実測値：Ｃ，５１．４８；Ｈ，５．７２；Ｎ，８．９８。
２−ヨード−３−ヒドロキシピリジン（０．４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．０６ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．２５ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を１時間撹拌した。次に、４１ｆ（０．４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液を添加した。混合物を６０℃で１６時間加熱し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。併せたＥｔＯＡｃ抽出液をＨ２Ｏおよびブラインで洗い、乾燥（ＭｇＯ４）し、濃縮した。粗固体（０．６４ｇ）をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、６０：４０）に付して黄色固体（０．２７ｇ）を得た。これをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏを添加して固体を収集し、活性炭と共にＭｅＯＨ中で１５分間加熱することにより更に精製した。濾過後、ＭｅＯＨ濾液を濃縮して表記化合物（０．１１ｇ、２２％）を白色固体として得た。融点１８２−１８５℃；［α］Ｄ ２３＋３３．２（ｃ０．２９，ＭｅＯＨ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，３００ＭＨｚ）δ１．８１−２．０１（ｍ，６Ｈ），２．２４−２．２８（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），８．５８（ｂｒｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２１５（Ｍ＋Ｈ）＋，２３２（Ｍ＋ＮＨ４）＋：分析結果，計算値：Ｃ１３Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ・０．２ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５１．４５；Ｈ，５．７１；Ｎ，９．２３．実測値：Ｃ，５１．４８；Ｈ，５．７２；Ｎ，８．９８。
２−（（１Ｒ，４Ｓ）−２−アザ−３−（Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）−２−メチル−２−フロ［３，２−ｂ］ピリジン ジハイドロクロライドの調製
ＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）、ホルムアルデヒド（３７％ ｗ／ｗ 水性）（５．０ｍＬ）およびＨＯＡｃ（０．２ｍＬ）中に２−（（１Ｒ，４Ｓ）−２−アザ−３−（Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）−２−フロ［３，２−ｂ］ピリジンジハイドロクロライド（実施例４１からのもの、０．０８ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を含んでなる溶液に、シアノホウ水素化ナトリウム（０．０８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。粗生成物（０．２２ｇ）をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ、１０：９０）に付して油状物（０．０６ｇ）を得た。油状物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＨＣｌのＥｔ２Ｏ中溶液を添加した。溶媒を除去し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏから再結晶して表記化合物を白色固体（０．０９ｇ、１００％）として得た。融点２２５℃（分解）；［α］Ｄ ２３＋５．４（ｃ０．３５，ＭｅＯＨ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，３００ＭＨｚ）δ１．８４−２．２４（ｍ，５Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄｄ，Ｊ＝０．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２２９（Ｍ＋Ｈ）＋，２４６（Ｍ＋ＮＨ４）＋：分析結果，計算値：Ｃ１４Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ・０．２Ｈ２Ｏ：Ｃ，５５．１７；Ｈ，６．０８；Ｎ，９．１９．実測値：Ｃ，５５．２４；Ｈ，５．７６；Ｎ，９．０５。
ＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）、ホルムアルデヒド（３７％ ｗ／ｗ 水性）（５．０ｍＬ）およびＨＯＡｃ（０．２ｍＬ）中に２−（（１Ｒ，４Ｓ）−２−アザ−３−（Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）−２−フロ［３，２−ｂ］ピリジンジハイドロクロライド（実施例４１からのもの、０．０８ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を含んでなる溶液に、シアノホウ水素化ナトリウム（０．０８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。粗生成物（０．２２ｇ）をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ、１０：９０）に付して油状物（０．０６ｇ）を得た。油状物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＨＣｌのＥｔ２Ｏ中溶液を添加した。溶媒を除去し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏから再結晶して表記化合物を白色固体（０．０９ｇ、１００％）として得た。融点２２５℃（分解）；［α］Ｄ ２３＋５．４（ｃ０．３５，ＭｅＯＨ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，３００ＭＨｚ）δ１．８４−２．２４（ｍ，５Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄｄ，Ｊ＝０．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２２９（Ｍ＋Ｈ）＋，２４６（Ｍ＋ＮＨ４）＋：分析結果，計算値：Ｃ１４Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ・０．２Ｈ２Ｏ：Ｃ，５５．１７；Ｈ，６．０８；Ｎ，９．１９．実測値：Ｃ，５５．２４；Ｈ，５．７６；Ｎ，９．０５。
２−（（１Ｒ，４Ｓ）−２−アザ−３−（Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）−５−クロロ−２−フロ［３，２−ｂ］ピリジン ジハイドロクロライドの調製
２−ヨード−３−ヒドロキシ−６−クロロピリジン（０．４６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．０６ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．２５ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を１時間撹拌した。次に、実施例４１ｆからの（１Ｒ，４Ｓ）−３−（Ｓ）−（２−エチニル）−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（０．４０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液を添加した。混合物を６０℃で１６時間加熱し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せたＥｔＯＡｃ抽出液をＨ２Ｏおよびブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。粗生成物（０．６８ｇ）をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８０：２０）に付して固体（０．５７ｇ）を得た。この固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＨＣｌのＥｔ２Ｏ中溶液を添加した。溶媒を除去し、生成物をＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶して表記化合物（０．４７ｇ、９３％）を白色固体として得た。融点＞２００℃；［α］Ｄ ２３＋３１．２（ｃ０．２９，ＭｅＯＨ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，３００ＭＨｚ）δ１．７７−１．９９（ｍ，５Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝０．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２４９（Ｍ＋Ｈ）＋：分析結果，計算値：Ｃ１３Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ・０．１ＨＣｌ：Ｃ，５４．０６；Ｈ，４．９２；Ｎ，９．７０．実測値：Ｃ，５４．２１；Ｈ，４．９０；Ｎ，９．５０。
２−ヨード−３−ヒドロキシ−６−クロロピリジン（０．４６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．０６ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．２５ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を１時間撹拌した。次に、実施例４１ｆからの（１Ｒ，４Ｓ）−３−（Ｓ）−（２−エチニル）−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（０．４０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液を添加した。混合物を６０℃で１６時間加熱し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せたＥｔＯＡｃ抽出液をＨ２Ｏおよびブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。粗生成物（０．６８ｇ）をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８０：２０）に付して固体（０．５７ｇ）を得た。この固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＨＣｌのＥｔ２Ｏ中溶液を添加した。溶媒を除去し、生成物をＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶して表記化合物（０．４７ｇ、９３％）を白色固体として得た。融点＞２００℃；［α］Ｄ ２３＋３１．２（ｃ０．２９，ＭｅＯＨ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，３００ＭＨｚ）δ１．７７−１．９９（ｍ，５Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝０．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２４９（Ｍ＋Ｈ）＋：分析結果，計算値：Ｃ１３Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ・０．１ＨＣｌ：Ｃ，５４．０６；Ｈ，４．９２；Ｎ，９．７０．実測値：Ｃ，５４．２１；Ｈ，４．９０；Ｎ，９．５０。
２−（（１Ｒ，４Ｓ）−２−アザ−３−（Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）−５−クロロ−２−メチル−２−フロ［３，２−ｂ］ピリジンジハイドロクロライドの調製
３７％ホルムアルデヒド（１２ｍＬ）と８８％蟻酸（６ｍＬ）との水溶液に、実施例４３からの２−（（１Ｒ，４Ｓ）−２−アザ−３−（Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）−５−クロロ−２−フロ［３，２−ｂ］ピリジン ジハイドロクロライド（０．４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を１６時間還流した。周囲温度に冷却後、溶液を、固体Ｋ２ＣＯ３の添加によりｐＨ１２に塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液をＨ２Ｏで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。粗固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＨＣｌのＥｔ２Ｏ中溶液を添加した。溶媒を除去し、表記化合物（０．０３ｇ、２２％）を白色固体として得た。
融点１９７−２００℃；［α］Ｄ ２３＋５．６（ｃ０．２３，ＭｅＯＨ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，３００ＭＨｚ）δ１．８２−２．２１（ｍ，５Ｈ），２．３３−２．３８（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝０．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２６３（Ｍ＋Ｈ）＋：分析結果，計算値：Ｃ１４Ｈ１７Ｃｌ３Ｎ２Ｏ・０．２ＨＣｌ・０．９Ｈ２Ｏ：Ｃ，４６．８２；Ｈ，５．３３；Ｎ，７．８０．実測値：Ｃ，４６．７６；Ｈ，５．３４；Ｎ，７．４７。
３７％ホルムアルデヒド（１２ｍＬ）と８８％蟻酸（６ｍＬ）との水溶液に、実施例４３からの２−（（１Ｒ，４Ｓ）−２−アザ−３−（Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）−５−クロロ−２−フロ［３，２−ｂ］ピリジン ジハイドロクロライド（０．４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を１６時間還流した。周囲温度に冷却後、溶液を、固体Ｋ２ＣＯ３の添加によりｐＨ１２に塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液をＨ２Ｏで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。粗固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＨＣｌのＥｔ２Ｏ中溶液を添加した。溶媒を除去し、表記化合物（０．０３ｇ、２２％）を白色固体として得た。
融点１９７−２００℃；［α］Ｄ ２３＋５．６（ｃ０．２３，ＭｅＯＨ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，３００ＭＨｚ）δ１．８２−２．２１（ｍ，５Ｈ），２．３３−２．３８（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝０．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２６３（Ｍ＋Ｈ）＋：分析結果，計算値：Ｃ１４Ｈ１７Ｃｌ３Ｎ２Ｏ・０．２ＨＣｌ・０．９Ｈ２Ｏ：Ｃ，４６．８２；Ｈ，５．３３；Ｎ，７．８０．実測値：Ｃ，４６．７６；Ｈ，５．３４；Ｎ，７．４７。
２−（（１Ｒ，４Ｓ）−２−アザ−３−（Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）−５，６−ジクロロ−２−フロ［３，２−ｂ］ピリジン ジハイドロクロライドの調製
２−ヨード−３−ヒドロキシ−５，６−ジクロロピリジン
（０．４５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．０６ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．２２ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を１時間撹拌した。次に、実施例４１ｆからの（１Ｒ，４Ｓ）−３−（Ｓ）−（２−エチニル）−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（０．４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液を添加した。混合物を６０℃で１６時間加熱し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。併せたＥｔＯＡｃ抽出液をＨ２Ｏおよびブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。粗固体（０．６０ｇ）をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８０：２０）に付して固体（０．２ｇ）を得た。この固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＨＣｌのＥｔ２Ｏ中溶液を添加した。溶媒を除去し、生成物をＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶して表記化合物（２３ｍｇ、５．１％）を白色固体として得た。融点＞２００℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，３００ＭＨｚ）δ１．７４−１．９９（ｍ，５Ｈ），２．２０−２．２５（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ），８．３０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２８３（Ｍ＋Ｈ）＋，３００（Ｍ＋ＮＨ４）＋：分析結果，計算値：Ｃ１３Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ・０．６ＥｔＯＨ・０．８ＨＣｌ：Ｃ，５０．１７；Ｈ，４．８６；Ｎ，８．２４．実測値：Ｃ，５０．１２；Ｈ，４．７８；Ｎ，８．１５。
２−ヨード−３−ヒドロキシ−５，６−ジクロロピリジン
（０．４５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．０６ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．２２ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を１時間撹拌した。次に、実施例４１ｆからの（１Ｒ，４Ｓ）−３−（Ｓ）−（２−エチニル）−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（０．４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液を添加した。混合物を６０℃で１６時間加熱し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。併せたＥｔＯＡｃ抽出液をＨ２Ｏおよびブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。粗固体（０．６０ｇ）をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８０：２０）に付して固体（０．２ｇ）を得た。この固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＨＣｌのＥｔ２Ｏ中溶液を添加した。溶媒を除去し、生成物をＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶して表記化合物（２３ｍｇ、５．１％）を白色固体として得た。融点＞２００℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，３００ＭＨｚ）δ１．７４−１．９９（ｍ，５Ｈ），２．２０−２．２５（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ），８．３０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２８３（Ｍ＋Ｈ）＋，３００（Ｍ＋ＮＨ４）＋：分析結果，計算値：Ｃ１３Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ・０．６ＥｔＯＨ・０．８ＨＣｌ：Ｃ，５０．１７；Ｈ，４．８６；Ｎ，８．２４．実測値：Ｃ，５０．１２；Ｈ，４．７８；Ｎ，８．１５。
６−ブロモ−２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンジハイドロクロライドの調製
４６ａ．２−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）−６−ブロモフロ［３，２−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−３−ピリジノールのサンプル（２．０６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３．６５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）に溶解した。この溶液にＩ２（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。次に、混合物を２Ｍ ＨＣｌ水溶液にゆっくり注ぎ、酸性度をｐＨ３に調節した。生成物を濾過により収集し、エタノール／エーテルから結晶化して、表記化合物（２．９２ｇ、８３％）を得た。：ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：３００（Ｍ＋Ｈ）＋，３１７（Ｍ＋ＮＨ４）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．２５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）。
４６ａ．２−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）−６−ブロモフロ［３，２−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−３−ピリジノールのサンプル（２．０６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３．６５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）に溶解した。この溶液にＩ２（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。次に、混合物を２Ｍ ＨＣｌ水溶液にゆっくり注ぎ、酸性度をｐＨ３に調節した。生成物を濾過により収集し、エタノール／エーテルから結晶化して、表記化合物（２．９２ｇ、８３％）を得た。：ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：３００（Ｍ＋Ｈ）＋，３１７（Ｍ＋ＮＨ４）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．２５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）。
前記の５−ブロモ−２−ヨード−３−ピリジノールのサンプル（０．６０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０７ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０７７ｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合液をＮ２雰囲気下、室温で１時間撹拌し、次に、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解された実施例１ｃからの１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−エチニルピロリジン（０．４２９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。反応混合液を６０℃で１６時間撹拌し、室温まで冷却した。反応混合液をエーテルで希釈し、１０％ＮａＯＨおよびブラインで洗った。有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残さを、クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル、５：１→２：１）に付して表記化合物（０．３２ｇ、４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．３２，１．４６（２ｓ，９Ｈ），１．９１−２．４０（ｍ，４Ｈ），３．３７−３．７０（ｍ，２Ｈ），４．９３−５．１５（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：３６７、３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
４６ｂ．６−ブロモ−２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンジハイドロクロライド
工程４６ａからの化合物のサンプル（０．１４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、塩化水素のジオキサン溶液（４Ｎ，３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。室温で１６時間撹拌後、減圧下に溶媒を蒸発させた。次に、残さをエーテルで数回摩砕して塩酸塩を白色固体（０．１１９ｇ、９２％）として得た。［α］Ｄ ２３＋４．０９（ｃ０．４５，ＭｅＯＨ）；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．１４−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５５（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２２（ｔ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２６７，２６９（Ｍ＋Ｈ）＋；分析結果，計算値：Ｃ１１Ｈ１１Ｎ２ＯＢｒ・２．２ＨＣｌ：Ｃ，３８．０４；Ｈ，３．８３；Ｎ，８．０７．実測値：Ｃ，３８．０１；Ｈ，３．７５；Ｎ，７．９２。
工程４６ａからの化合物のサンプル（０．１４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、塩化水素のジオキサン溶液（４Ｎ，３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。室温で１６時間撹拌後、減圧下に溶媒を蒸発させた。次に、残さをエーテルで数回摩砕して塩酸塩を白色固体（０．１１９ｇ、９２％）として得た。［α］Ｄ ２３＋４．０９（ｃ０．４５，ＭｅＯＨ）；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．１４−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５５（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２２（ｔ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２６７，２６９（Ｍ＋Ｈ）＋；分析結果，計算値：Ｃ１１Ｈ１１Ｎ２ＯＢｒ・２．２ＨＣｌ：Ｃ，３８．０４；Ｈ，３．８３；Ｎ，８．０７．実測値：Ｃ，３８．０１；Ｈ，３．７５；Ｎ，７．９２。
６−ブロモ−２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンジハイドロクロライドの調製
実施例４６ａからの２−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）−６−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジンのサンプル（１８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、８８％蟻酸１．５ｍＬおよび３７％ホルムアルデヒド水溶液３ｍＬに溶解し、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却して、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を除去した。残さを、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１０：１）に付してアミンを無色油状物（９２ｍｇ、６７％）として得た。アミンを、ＨＣｌ／エーテルで処理することにより塩酸塩に転化し、塩をエタノール／酢酸エチルから再結晶して表記化合物（６８ｍｇ、６１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．２０−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．８０（ｍ，３Ｈ），３．００（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２８１（Ｍ＋Ｈ）＋，２８３（Ｍ＋２Ｈ）＋；分析結果，計算値：Ｃ１２Ｈ１３Ｎ２ＯＢｒ・１．８ＨＣｌ：Ｃ，４１．５６；Ｈ，４．３０；Ｎ，８．０８．実測値：Ｃ，４１．６０；Ｈ，４．１２；Ｎ，７．８９．［ａ］Ｄ−２．８（ｃ０．２０，ＭｅＯＨ）
実施例４６ａからの２−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）−６−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジンのサンプル（１８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、８８％蟻酸１．５ｍＬおよび３７％ホルムアルデヒド水溶液３ｍＬに溶解し、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却して、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を除去した。残さを、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１０：１）に付してアミンを無色油状物（９２ｍｇ、６７％）として得た。アミンを、ＨＣｌ／エーテルで処理することにより塩酸塩に転化し、塩をエタノール／酢酸エチルから再結晶して表記化合物（６８ｍｇ、６１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．２０−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．８０（ｍ，３Ｈ），３．００（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ：２８１（Ｍ＋Ｈ）＋，２８３（Ｍ＋２Ｈ）＋；分析結果，計算値：Ｃ１２Ｈ１３Ｎ２ＯＢｒ・１．８ＨＣｌ：Ｃ，４１．５６；Ｈ，４．３０；Ｎ，８．０８．実測値：Ｃ，４１．６０；Ｈ，４．１２；Ｎ，７．８９．［ａ］Ｄ−２．８（ｃ０．２０，ＭｅＯＨ）
６−ブロモ−５−クロロ−２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンジハイドロクロライドの調製
４８ａ．２−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−クロロ−６−ブロモフロ［３，２−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−６−クロロ−３−ヒドロキシ−２−ヨードピリジン（２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）ビス（トリフェニルホスフィン）クロライド（０．２１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．２２８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解した。室温で１時間撹拌後、Ｎ−Ｂｏｃ−２−（Ｒ）−ピロリジニル−アセチレン（１．４０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に添加した。Ｈ２Ｏ：ブライン（１：１、×３）で洗うことによりＤＭＦを除去した。有機層を乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０：１→５：１）に付して表記化合物（１７０ｍｇ、１１％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．３１（ｓ，５Ｈ），１．４６（ｓ，４Ｈ），１．８−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．２３（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．５８（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．４１（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
４８ａ．２−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−クロロ−６−ブロモフロ［３，２−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−６−クロロ−３−ヒドロキシ−２−ヨードピリジン（２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）ビス（トリフェニルホスフィン）クロライド（０．２１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．２２８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解した。室温で１時間撹拌後、Ｎ−Ｂｏｃ−２−（Ｒ）−ピロリジニル−アセチレン（１．４０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に添加した。Ｈ２Ｏ：ブライン（１：１、×３）で洗うことによりＤＭＦを除去した。有機層を乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０：１→５：１）に付して表記化合物（１７０ｍｇ、１１％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．３１（ｓ，５Ｈ），１．４６（ｓ，４Ｈ），１．８−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．２３（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．５８（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．４１（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
４８ｂ．６−ブロモ−５−クロロ−２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンジハイドロクロライド
実施例４８ａからの２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−クロロ−６−ブロモフロ［３，２−ｂ］ピリジンのサンプル（１７０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、８８％蟻酸１．０ｍＬおよび３７％ホルムアルデヒド水溶液３ｍＬに溶解し、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却して、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、混合物を塩化メチレンで抽出した。抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を除去した。残さを、クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５：１→１：１）に付してアミンを無色油状物（６０ｍｇ、４５％）として得た。アミンを、ＨＣｌ／エーテルで処理することにより塩酸塩に転化し、塩をエタノール／酢酸エチルから再結晶して表記化合物（５０ｍｇ、７１％）を得た。融点２５０−２５３℃；［α］Ｄ ２３−２８．３（ｃ，０．３５，ＭｅＯＨ）；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．２６−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：３１５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析結果，計算値：Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２ＯＢｒＣｌ・１ＨＣｌ：Ｃ，４０．９４；Ｈ，３．７２；Ｎ，７．９６．実測値：Ｃ，４０．７６；Ｈ，３．７６；Ｎ，７．７９。
実施例４８ａからの２−（２−（Ｓ）−ピロリジニル）−５−クロロ−６−ブロモフロ［３，２−ｂ］ピリジンのサンプル（１７０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、８８％蟻酸１．０ｍＬおよび３７％ホルムアルデヒド水溶液３ｍＬに溶解し、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却して、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、混合物を塩化メチレンで抽出した。抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を除去した。残さを、クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５：１→１：１）に付してアミンを無色油状物（６０ｍｇ、４５％）として得た。アミンを、ＨＣｌ／エーテルで処理することにより塩酸塩に転化し、塩をエタノール／酢酸エチルから再結晶して表記化合物（５０ｍｇ、７１％）を得た。融点２５０−２５３℃；［α］Ｄ ２３−２８．３（ｃ，０．３５，ＭｅＯＨ）；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．２６−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：３１５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析結果，計算値：Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２ＯＢｒＣｌ・１ＨＣｌ：Ｃ，４０．９４；Ｈ，３．７２；Ｎ，７．９６．実測値：Ｃ，４０．７６；Ｈ，３．７６；Ｎ，７．７９。
６−ブロモ−５−クロロ−２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンハイドロクロライドの調製
４９ａ．２−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニル）−５−クロロ−６−ブロモフロ［３，２−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−６−クロロ−３−ヒドロキシ−２−ヨードピリジン（４．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）
ビス（トリフェニルホスフィン）クロライド（０．４２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．４５６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０ｍＬ）を室温でＤＭＦに混合した。混合物を室温で１時間撹拌し、Ｎ−Ｂｏｃ−２−（Ｒ）−ピロリジニル−アセチレン（２．５６ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５５℃で二晩加熱した。室温まで冷却した後、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＨ２Ｏ：ブライン（１：１、×３）で洗った。有機層を乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０：１→５：１）に付して表記化合物（２．７１ｇ、５６％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．３１，１．４６（ｓ，９Ｈ），１．９５−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３５（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．７０（ｍ，２Ｈ），４．９５，５．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
４９ａ．２−（１−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−ピロリジニル）−５−クロロ−６−ブロモフロ［３，２−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−６−クロロ−３−ヒドロキシ−２−ヨードピリジン（４．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）
ビス（トリフェニルホスフィン）クロライド（０．４２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．４５６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０ｍＬ）を室温でＤＭＦに混合した。混合物を室温で１時間撹拌し、Ｎ−Ｂｏｃ−２−（Ｒ）−ピロリジニル−アセチレン（２．５６ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５５℃で二晩加熱した。室温まで冷却した後、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＨ２Ｏ：ブライン（１：１、×３）で洗った。有機層を乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０：１→５：１）に付して表記化合物（２．７１ｇ、５６％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．３１，１．４６（ｓ，９Ｈ），１．９５−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３５（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．７０（ｍ，２Ｈ），４．９５，５．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
４９ｂ．６−ブロモ−５−クロロ−２−（２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンハイドロクロライド
工程４９ａからの化合物のサンプルにＨＣｌのジオキサン中４．０Ｍ溶液を添加した。１２時間撹拌後、溶媒を蒸発させた。白色固体をＥｔ２Ｏで摩砕し、減圧下に乾燥して塩酸塩を得た。融点＞２５０℃；［α］Ｄ ２３−４．８３（ｃ，０．１４，ＭｅＯＨ）；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．２０−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．５−２．６５（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：３０１（Ｍ＋Ｈ）＋；分析結果，計算値：Ｃ１０Ｈ１１Ｎ２ＯＣｌＢｒ・ＨＣｌ：Ｃ，３９．０９；Ｈ，３．２８；Ｎ，８．２９．実測値：Ｃ，３９．１２；Ｈ，３．５４；Ｎ，７．９１。
工程４９ａからの化合物のサンプルにＨＣｌのジオキサン中４．０Ｍ溶液を添加した。１２時間撹拌後、溶媒を蒸発させた。白色固体をＥｔ２Ｏで摩砕し、減圧下に乾燥して塩酸塩を得た。融点＞２５０℃；［α］Ｄ ２３−４．８３（ｃ，０．１４，ＭｅＯＨ）；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．２０−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．５−２．６５（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：３０１（Ｍ＋Ｈ）＋；分析結果，計算値：Ｃ１０Ｈ１１Ｎ２ＯＣｌＢｒ・ＨＣｌ：Ｃ，３９．０９；Ｈ，３．２８；Ｎ，８．２９．実測値：Ｃ，３９．１２；Ｈ，３．５４；Ｎ，７．９１。
６−ブロモ−５−クロロ−２−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンハイドロクロライドの調製
５０ａ．２−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）−５−クロロ−６−ブロモフロ［３，２−ｂ］ピリジン
８８％蟻酸（５．０ｍＬ）および３７％ホルムアルデヒド水溶液（１０ｍＬ）中の工程４９ａからの化合物のサンプル
（０．３５５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、７０℃で２時間加熱した。室温に冷却後、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ９に塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（×３）で抽出した。併せた有機抽出液を乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１０：０．２→１０：０．５）に付して油状物（０．２２６ｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．８０−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．００−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．４８（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．７５（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：３１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
５０ａ．２−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）−５−クロロ−６−ブロモフロ［３，２−ｂ］ピリジン
８８％蟻酸（５．０ｍＬ）および３７％ホルムアルデヒド水溶液（１０ｍＬ）中の工程４９ａからの化合物のサンプル
（０．３５５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、７０℃で２時間加熱した。室温に冷却後、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ９に塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（×３）で抽出した。併せた有機抽出液を乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１０：０．２→１０：０．５）に付して油状物（０．２２６ｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．８０−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．００−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．４８（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．７５（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：３１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
５０ｂ．６−ブロモ−５−クロロ−２−（１−メチル−２−（Ｒ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンハイドロクロライド
工程５０ａからの化合物のエーテル溶液に、室温で、ＨＣｌのＥｔ２Ｏ中１．０Ｍ溶液を沈殿形成が完了するまで滴下した。溶媒を除去し、白色固体をＥｔ２Ｏで摩砕し、続いて減圧下に乾燥して表記化合物を得た。融点２４６−２４８℃；［α］Ｄ ２３＋３２．６５（ｃ，０．６８，ＭｅＯＨ）；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．２５−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．８４（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．８５（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：３１５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析結果，計算値：Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２ＯＢｒＣｌ・１．１ＨＣｌ・０．３Ｈ２Ｏ：Ｃ，３９．９１；Ｈ，３．８２；Ｎ，７．７６．実測値：Ｃ，４０．２６；Ｈ，４．００；Ｎ，７．３９。
工程５０ａからの化合物のエーテル溶液に、室温で、ＨＣｌのＥｔ２Ｏ中１．０Ｍ溶液を沈殿形成が完了するまで滴下した。溶媒を除去し、白色固体をＥｔ２Ｏで摩砕し、続いて減圧下に乾燥して表記化合物を得た。融点２４６−２４８℃；［α］Ｄ ２３＋３２．６５（ｃ，０．６８，ＭｅＯＨ）；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．２５−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．８４（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．８５（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：３１５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析結果，計算値：Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２ＯＢｒＣｌ・１．１ＨＣｌ・０．３Ｈ２Ｏ：Ｃ，３９．９１；Ｈ，３．８２；Ｎ，７．７６．実測値：Ｃ，４０．２６；Ｈ，４．００；Ｎ，７．３９。
５１ａ．２−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）−７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン
２−ヨード−４−クロロ−３−ヒドロキシピリジン（１．０４ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ｄｐｐｐＰｄＣｌ２（０．１４０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１５２ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４９６ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を、室温で１時間撹拌した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解された工程１ｃからの１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−エチニルピロリジン（０．８０ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（４×１００ｍＬ）で洗った。併せた有機抽出液をブライン／Ｈ２Ｏ（１／１，４００ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０：１０）に付して表記化合物を褐色油状物（０．１８０ｇ、１４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．４０（ｓ，９Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．２５（ｍ，２Ｈ），４．９０−５．１０（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
５１ｂ．７−クロロ−２−（１−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンハイドロクロライド
工程５１ａからの２−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）−７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジンのＨＣＯ２Ｈ（１５．０ｍＬ，８８％）およびＨ２ＣＯ（１５ｍＬ、３７％）中溶液を１時間還流した。室温まで冷却後、溶液を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ２．０に酸性化し、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）で洗った。水層を１５％ＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×４００ｍＬ）で抽出した。併せたＣＨ２Ｃｌ２抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５）に付して表記化合物を淡黄色油状物（０．０３６ｇ、１５％）として得た。アミンをＥｔ２Ｏに溶解し、０℃に冷却し、ＨＣｌのＥｔ２Ｏ中飽和溶液を沈殿形成が完了するまで添加した。溶媒を除去し、黄色固体を減圧下において表記化合物を得た。［α］Ｄ ２３＋２６．２４（ｃ，０．０５，Ｈ２Ｏ）；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．２８−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８３−４．９５（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２３７（Ｍ＋Ｈ）＋；分析結果，計算値：Ｃ１２Ｈ１３Ｎ２Ｏ・１．２ＨＣｌ・０．１０Ｈ２Ｏ・０．２０Ｅｔ２Ｏ：Ｃ，５１．７５；Ｈ，５．５６；Ｎ，９．４３．実測値：Ｃ，５１．４０；Ｈ，５．４９；Ｎ，９．０３。
工程５１ａからの２−（１−ＢＯＣ−２−（Ｓ）−ピロリジニル）−７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジンのＨＣＯ２Ｈ（１５．０ｍＬ，８８％）およびＨ２ＣＯ（１５ｍＬ、３７％）中溶液を１時間還流した。室温まで冷却後、溶液を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ２．０に酸性化し、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）で洗った。水層を１５％ＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×４００ｍＬ）で抽出した。併せたＣＨ２Ｃｌ２抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５）に付して表記化合物を淡黄色油状物（０．０３６ｇ、１５％）として得た。アミンをＥｔ２Ｏに溶解し、０℃に冷却し、ＨＣｌのＥｔ２Ｏ中飽和溶液を沈殿形成が完了するまで添加した。溶媒を除去し、黄色固体を減圧下において表記化合物を得た。［α］Ｄ ２３＋２６．２４（ｃ，０．０５，Ｈ２Ｏ）；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．２８−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８３−４．９５（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２３７（Ｍ＋Ｈ）＋；分析結果，計算値：Ｃ１２Ｈ１３Ｎ２Ｏ・１．２ＨＣｌ・０．１０Ｈ２Ｏ・０．２０Ｅｔ２Ｏ：Ｃ，５１．７５；Ｈ，５．５６；Ｎ，９．４３．実測値：Ｃ，５１．４０；Ｈ，５．４９；Ｎ，９．０３。
（±）−２−（７−アザ−２−エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンジハイドロクロライド
５２ａ．（±）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−アザ−２−エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンメタノール
５２ａ．（±）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−アザ−２−エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンメタノール
Ｈｅｒｎａｎｄｅｚら著．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第６０巻：２６８３−２６９１頁（１９９５年）の手順に従って調製したエキソ置換エステル（１２．３ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液を、水素化リチウムアルミニウム（４．３８ｇ、１１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中懸濁液に−１０℃で添加した。３０分後、固体Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを気体発生が終了するまで注意深く添加することによりクエンチした。混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、セライトを添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次に、固体をセライトのパッドおよび無水Ｎａ２ＳＯ４を通して濾過することにより除去した。濾液を濃縮して表記化合物を無色油状物（１０．３ｇ、９４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．２３−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．７５−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９４（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．４４（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．２２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２２８（Ｍ＋Ｈ）＋，２４５（Ｍ＋ＭＨ４）＋。
５２ｂ．（±）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−アザ−２−エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンカルボキシアルデヒド
５２ｂ．（±）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−アザ−２−エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンカルボキシアルデヒド
塩化オキサリル（４．７３ｍＬ，５４．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中溶液に、−７８℃で、メチルスルホキシド（７．７０ｍＬ，１０８ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、工程５２ａからの（±）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−エキソ−（ヒドロキシメチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンのＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中溶液を添加した。１５分後、トリエチルアミン（３１．５ｍＬ，２２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、３０分間で−４０℃に暖めた。反応液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチし、周囲温度に暖め、ＣＨ２Ｃｌ２（×２）で抽出した。併せた有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して表記化合物を淡黄色油状物（９．８２ｇ、９６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３９−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），３．０９（Ｍ，１Ｈ），４．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２２６（Ｍ＋Ｈ）＋，２４３（Ｍ＋ＭＨ４）＋。
５２ｃ．（±）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−エキソ−（２，２−ジブロモエテニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
四臭化炭素（２８．９ｇ、８７．２ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン（５７．２ｇ、２１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、０℃で添加した。溶液を周囲温度に暖め、１０分間撹拌し、次に工程５２ｂからのアルデヒドのＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液をカニューレを通して添加した。１５分後、反応混合物を１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３００ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドおよびシリカゲル（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン洗浄）を通して濾過した。濾液を濃縮し、残さをクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９０：１０）により精製して表記化合物を無色油状物（１２．８ｇ、７７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３９−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．８６（ｍ，３Ｈ），２．５６（ｄｔ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：３８２（Ｍ＋Ｈ）＋，３９９（Ｍ＋ＭＨ４）＋。
５２ｄ．（±）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−エキソ−エチニル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
工程５２ｃからのビニルジブロミド（１２．８ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７０ｍＬ）中溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中２．５Ｍ溶液（２７．６ｍＬ，６９．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を、−７８℃で１５分後に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することによりクエンチし、周囲温度に暖めた。混合液をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。併せた有機抽出液をブラインで洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残さをクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８０：２０）により精製して表記化合物を無色油状物（６．９５ｇ、９３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．２４−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．６４−１．９２（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２２２（Ｍ＋Ｈ）＋，２３９（Ｍ＋ＭＨ４）＋。
５２ｅ．（±）−２−（７−ＢＯＣ−７−アザ−２−エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン
３−ヒドロキシピリジン（３６６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（５８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４２ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中で併せ、１時間撹拌した。工程５２ｄからの（±）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−エキソ−エチニル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（３６６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を添加し、反応混合物を６０℃に１２時間加熱し、次に８０℃に４時間加熱した。周囲温度に冷却した後、混合液を１５％ＮａＯＨで希釈し、Ｅｔ２Ｏ（×３）で抽出した。併せた有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５０：５０）で精製して表記化合物（３６２ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．２４（ｂｒ ｓ，９Ｈ），１．３８−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．７９−２．０１（ｍ，３Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：３１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
５２ｆ．（±）−２−（７−アザ−２−エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン
工程５２ｅからの化合物（３３０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（３ｍＬ）を周囲温度で添加した。３０分間撹拌後、溶媒を除去し、残さをＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９０：１０：０．１）に付してアミンを淡黄色油状物（２２３ｍｇ、９９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．４０−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．６６−２．１４（ｍ，６Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
５２ｇ．（±）−２−（７−アザ−２−エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン ジハイドロクロライド
工程５２ｆからの化合物（２１９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏに溶解し、ＨＣｌのＥｔ２Ｏ中飽和溶液を滴下した。溶媒を除去し、沈殿物をＥｔ２Ｏ（×３）で摩砕し、減圧下において表記化合物を白色固体（２４５ｍｇ、８０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ１．８５−２．３２（ｍ，７Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．８，９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．０，５．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ：２１５（Ｍ＋Ｈ）＋，２３２（Ｍ＋ＮＨ４）＋；分析結果，計算値：Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏ・２．０ＨＣｌ・０．８Ｈ２Ｏ：Ｃ，５１．７７；Ｈ，５．８８；Ｎ，９．２９．実測値：Ｃ，５１．８１；Ｈ，５．６６；Ｎ，９．０７．
Claims (6)
- 下記式（Ｉ）で示される化合物：
［式中、
Ａは、下記（ａ）〜（ｆ）からなる群より選択され、
Ｘは、−ＮＲ３（ここで、Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである）であり；および
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３はＮまたはＣＨであるが、但し、Ｙ１、
Ｙ２およびＹ３の少なくとも一つはＮであり、且つ、基Ａが上記（ｂ）から選択される場合、Ｙ２およびＹ３はＣＨである］。 - 下記式：
- Ａが、
- ＲがＨ、ＣｌおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群より選択される請求項３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグ。
- 哺乳動物の化学的シナプス伝達の制御に有効な量の請求項１に記載の化合物、および薬学的に許容できるキャリアを組み合わせて含む薬剤組成物。
- 請求項１に記載の化合物の有効量を、化学的シナプス伝達の制御を必要としている哺乳動物に投与することを含んでなる、哺乳動物の化学的シナプス伝達の制御方法。
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