ES2290740T3 - Compuestos de n-sulfonilheterociclopirrolilalquilamina como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6. - Google Patents

Compuestos de n-sulfonilheterociclopirrolilalquilamina como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6. Download PDF

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Abstract

Compuesto de fórmula I en la que X es CR7, SOm; Y es CR9, SOm; Z es CR10, SOm, con la condición de que dos de X, Y y Z deben ser CR7, CR9 o CR10; R1 y R2 son cada uno independientemente H, OH o un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R3 y R4 son cada uno independientemente H o un alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, un sistema anular cicloalquílico de 5 a 7 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de entre N, O o S, y que contiene opcionalmente un doble enlace, arilo o un sistema anular aromático de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de N, O y S, cada uno de los grupos opcionalmente sustituido, o R3 y R4 se pueden tomar junto con el átomo al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, NR11 o SOx; R5 es H, halógeno,o un alquilo C1-C6, alcoxi C2-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo o un sistema anular aromático de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de N, O y S, cada uno de los grupos opcionalmente sustituido; R6 es un alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo o un sistema anular aromático de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituido, o un sistema anular de 8 a 13 miembros, bicíclico o tricíclico, opcionalmente sustituido, que tiene un átomo de N en la cabeza de puente, y que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S; n es un número entero de 2, 3, 4 ó 5.

Description

Compuestos de N-sulfonilheterociclopirrolilalquilamina como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6.
Antecedentes de la invención
Los receptores de serotonina (5-hidroxitriptamina) (5-HT) desempeñan un papel crítico en muchas funciones fisiológicas y de comportamiento en seres humanos y animales. Estas funciones están mediadas a través de diversos receptores de 5-HT distribuidos por todo el cuerpo. Ahora se han clonado aproximadamente quince subtipos diferentes de receptores de 5-HT humanos, muchos con papeles bien definidos en seres humanos. Uno de los subtipos de receptores de 5-HT más recientemente identificado es el receptor de 5-HT6, clonado primero a partir de tejido de rata en 1993 (Monsma, F. J.; Shen, Y.; Ward, R. P.; Hamblin, M. W. Molecular Pharmacology 1993, 43, 320-327) y posteriormente de tejido humano (Kohen, R.; Metcalf, M. A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K.; Sibley, D. R. Journal of Neurochemistry 1996, 66, 47-56). El receptor es un receptor acoplado a proteínas G (GPCR), acoplado positivamente a adenilato ciclasa (Ruat, M.; Traiffort, E.; Arrang, J-M.; Tardivel-Lacombe, L.; Diaz, L.; Leurs, R.; Schwartz, J-C. Biochemical Biophysical Research Communications 1993, 193, 268-276). El receptor se encuentra casi exclusivamente en las áreas del sistema nervioso central (SNC), tanto en rata como en ser humano. Los estudios de hibridación in situ del receptor de 5-HT6 en cerebro de rata, usando ARNm, indican una localización principal en las áreas de proyección de 5-HT, incluyendo el cuerpo estriado, el nucleus accumbens, el tubérculo olfativo, y la formación hipocámpica (Ward, R. P.; Hamblin, M. W.; Lachowicz, J. E.; Hoffman, B. J.; Sibley, D. R.; Dorsa, D. M. Neuroscience 1995, 64, 1105-1111).
Existen muchos usos terapéuticos potenciales para los ligandos de 5-HT6 en seres humanos basándose en efectos directos y en indicaciones a partir de estudios científicos disponibles. Estos estudios incluyen la localización del receptor, la afinidad de ligandos con actividad in vivo conocida, y los diversos estudios con animales realizados hasta la fecha.
Un uso terapéutico potencial de los moduladores de la función del receptor de 5-HT6 es en la potenciación del conocimiento y de la memoria en enfermedades humanas tales como el Alzheimer.
Los niveles elevados de receptor encontrados en estructuras importantes en el prosencéfalo, incluyendo el núcleo caudado, putamen, el hipocampo, el nucleus accumbens, y la corteza, sugieren un papel para el receptor en la memoria y el conocimiento, puesto que se sabe que estas áreas desempeñan un papel vital en la memoria (Gerard, C.; Martres, M.-P.; Lefevre, K.; Miquel, M.C.; Verge, D.; Lanfumey, R.; Doucet, E.; Hamon, M.; EI Mestikawy, S. Brain Research, 1997, 746, 207-219). La capacidad de los ligandos de receptores de 5-HT6 conocidos para potenciar la transmisión colinérgica también apoyó el uso potencial del conocimiento (Bentley, J. C.; Boursson, A.; Boess, F. G.; Kone, F. C.; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight, A. J. British Journal of Pharmacology, 1999, 126(7), 1537-1542). Los estudios han encontrado que un antagonista selectivo de 5-HT6 conocido incrementó significativamente los niveles de glutamato y aspartato en la corteza frontal sin elevar los niveles de noradrenalina, dopamina o 5-HT. Esta elevación selectiva de compuestos neuroquímicos que se sabe que están implicados en la memoria y en el conocimiento sugiere fuertemente un papel para los ligandos de 5-HT6 en el conocimiento (Dawson, L. A.; Nguyen, H. Q.; Li, P. British Journal of Pharmacology, 2000, 130(1), 23-26). Los estudios de memoria y aprendizaje con animales, con un antagonista de 5-HT6 selectivo conocido, encontraron ciertos efectos positivos (Rogers, D. C.; Hatcher, P. D.; Hagan, J. J. Society of Neuroscience, Abstracts 2000, 26, 680, y Foley, A. G. et al, Neuropsychopharmacology, 2004, 29(1), 93-100).
Un uso terapéutico potencial relacionado para ligandos de 5-HT6 es el tratamiento de los trastornos de falta de atención (ADD, también conocidos como trastorno de hiperactividad con falta de atención o ADHD), tanto en niños como en adultos. Debido a que parece que los antagonistas de 5-HT6 potencian la actividad de la ruta de dopamina nigrostriatal, y debido a que se ha relacionado a ADHD con anormalidades en el núcleo caudado (Ernst, M; Zametkin, A. J.; Matochik, J. H.; Jons, P. A.; Cohen, R. M. Journal of Neuroscience 1998, 18(15), 5901-5907), los antagonistas de 5-HT6 pueden atenuar los trastornos de falta de atención.
Los primeros estudios que examinan la afinidad de diversos ligandos del SNC con utilidad terapéutica conocida o una gran semejanza estructural con fármacos conocidos sugieren un papel para los ligandos de 5-HT6 en el tratamiento de la esquizofrenia y de la depresión. Por ejemplo, clozapina (un antipsicótico clínico eficaz) tiene una elevada afinidad por el subtipo del receptor de 5-HT6. También, varios antidepresivos clínicos tienen igualmente una elevada afinidad por el receptor, y actúan en este sitio (Branchek, T. A.; Blackburn, T. P. Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology 2000, 40, 319-334).
Además, estudios in vivo recientes en ratas indican que los moduladores de 5-HT6 pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos del movimiento, incluyendo epilepsia (Stean, T.; Routledge, C.; Upton, N. British Journal of Pharmacology 1999, 127 Proc. Supplement 131 P, y Routledge, C.; Bromidge, S. M.; Moss, S. F.; Price, G. W.; Hirst, W.; Newman, H.; Riley, G.; Gager, T.; Stean, T.; Upton, N.; Clarke, S. E.; Brown, A. M. British Journal of Pharmacology 2000, 130(7), 1606-1612).
El documento US nº 6.187.805 describe derivados indólicos e indolínicos como ligandos selectivos de 5-HT_{6}.
\newpage
Gerlach U et al, Journal of Medicinal Chemistry (2001), 44:3831-3837, describe la síntesis y la actividad de nuevos y selectivos bloqueadores de canales I_{Ks}.
En conjunto, los estudios anteriores sugieren fuertemente que los compuestos que son ligandos de receptores de 5-HT6 pueden ser útiles para indicaciones terapéuticas que incluyen: el tratamiento de enfermedades asociadas con una falta de memoria, conocimiento, y aprendizaje, tal como la enfermedad del Alzheimer y el trastorno con falta de atención; el tratamiento de trastornos de personalidad, tal como esquizofrenia; el tratamiento de trastornos del comportamiento, por ejemplo ansiedad, depresión y trastornos obsesivo-compulsivos; el tratamiento del movimiento o enfermedades motoras tales como enfermedad de Parkinson y epilepsia; el tratamiento de enfermedades asociadas con neurodegeneración, tales como apoplejía y trauma cerebral; o la retirada de la adición de drogas, incluyendo la adición a nicotina, alcohol, y otras sustancias de abuso.
Por lo tanto, un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar compuestos que son útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento de una variedad de trastornos del sistema nervioso central relacionados o afectados por el receptor de 5-HT6.
Otro objetivo de la presente invención consiste en proporcionar métodos terapéuticos y composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central relacionados con o afectados por el receptor de 5-HT6.
Una característica de la presente invención es que los compuestos proporcionados también se pueden usar para estudiar y elucidar adicionalmente el receptor de 5-HT6.
Estos y otros objetivos y características de la invención se pondrán más claramente de manifiesto a partir de la descripción detallada expuesta a continuación.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un derivado de N-sulfonilheterociclopirrolil-alquilamina de fórmula I
1
en la que
\quad
X es CR_{7}, SO_{m}, O o NR_{8};
\quad
Y es CR_{9}, SO_{m}, O o NR_{8};
\quad
Z es CR_{10}, SO_{m}, O o NR_{8}, con la condición de que dos de X, Y y Z deben ser CR_{7}, CR_{9} o CR_{10};
\quad
R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente H, OH o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido;
\quad
R_{3} y R_{4} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido, o R_{3} y R_{4} se pueden tomar junto con el átomo al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, NR_{11} o SO_{x};
\quad
R_{5} es H, halógeno, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
\quad
R_{6} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido, o un sistema anular de 8 a 13 miembros, bicíclico o tricíclico, opcionalmente sustituido, que tiene un átomo de N en la cabeza de puente, y que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S;
\quad
n es un número entero de 2, 3, 4 ó 5;
\quad
R_{7}, R_{9} y R_{10} son cada uno independientemente H, halógeno, CN, OCO_{2}R_{12}, CO_{2}R_{13}, CONR_{14}R_{15}, SO_{p}R_{16}, NR_{17}R_{18}, OR_{19}, COR_{20}, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
\quad
R_{8}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{16}, R_{19}, y R_{20} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
\quad
R_{14} y R_{15} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, o R_{14} y R_{15} se pueden tomar junto con el átomo al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, NR_{21} o S;
\quad
R_{17} y R_{18} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, o R_{17} y R_{18} se pueden tomar junto con el átomo al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, NR_{22} o SOq;
\quad
R_{21} y R_{22} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido; y
\quad
m, p, q y x son cada uno independientemente 0 o un número entero de 1 ó 2; y
\quad
\longquimic representa un enlace sencillo, o un doble enlace; o
un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención proporciona asimismo métodos y composiciones útiles para el tratamiento terapéutico de trastornos del sistema nervioso central relacionados con o afectados por el receptor de 5-HT6.
Descripción detallada de la invención
La capacidad del receptor de 5-hidroxitriptamina-6 (5-HT6) para unirse a un amplio intervalo de compuestos terapéuticos usados en psiquiatría, acoplada con su distribución intrigante en el cerebro, ha estimulado un interés significativo en nuevos compuestos que sean capaces de interactuar con o de afectar a dicho receptor. Se están realizando esfuerzos significativos para comprender el posible papel del receptor de 5-HT6 en psiquiatría, en la disfunción cognitiva, en la función y control motores, en la memoria, en el estado de ánimo, y similar. Para tal fin, se buscan con gran interés compuestos que demuestran una afinidad de unión por el receptor de 5-HT6, tanto como una ayuda en el estudio del receptor de 5-HT6 y como agentes terapéuticos potenciales en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo véase C. Reavill y D. C. Rogers, Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(1):104-109, Pharma Press Ltd.
Sorprendentemente, ahora se ha encontrado que los derivados de N-sulfonilheterociclopirrolilalquilaminas de fórmula I demuestran afinidad por 5-HT6. Ventajosamente, dichos derivados alquilamínicos se pueden usar como agentes terapéuticos eficaces para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (SNC) asociados con o afectados por el receptor de 5-HT6. En consecuencia, la presente invención proporciona derivados de N-sulfonilheterociclopirrolilalquilaminas de fórmula I
2
en la que
\quad
X es CR_{7}, SO_{m}, O o NR_{8};
\quad
Y es CR_{9}, SO_{m}, O o NR_{8};
\quad
Z es CR_{10}, SO_{m}, O o NR_{8}, con la condición de que dos de X, Y y Z deben ser CR_{7}, CR_{9} o CR_{10};
\quad
R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente H, OH o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido;
\quad
R_{3} y R_{4} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido, o R_{3} y R_{4} se pueden tomar junto con el átomo al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, NR_{11} o SO_{x};
\quad
R_{5} es H, halógeno, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
\quad
R_{6} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido, o un sistema anular de 8 a 13 miembros, bicíclico o tricíclico, opcionalmente sustituido, que tiene un átomo de N en la cabeza de puente, y que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S;
\quad
n es un número entero de 2, 3, 4 ó 5;
\quad
R_{7}, R_{9} y R_{10} son cada uno independientemente H, halógeno, CN, OCO_{2}R_{12}, CO_{2}R_{13}, CONR_{14}R_{15}, SO_{p}R_{16}, NR_{17}R_{18}, OR_{19}, COR_{20}, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
\quad
R_{8}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{16}, R_{19}, y R_{20} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
\quad
R_{14} y R_{15} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, o R_{14} y R_{15} se pueden tomar junto con el átomo al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, NR_{21} o S;
\quad
R_{17} y R_{18} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, o R_{17} y R_{18} se pueden tomar junto con el átomo al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, NR_{22} o SOq;
\quad
R_{21} y R_{22} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido; y
\quad
m, p, q y x son cada uno independientemente 0 o un número entero de 1 ó 2; y
\quad
\longquimic representa un enlace sencillo, o un doble enlace; o
un estereoisómero de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, el grupo
3
designa
4
Como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, el término halógeno designa F, Cl, Br o I, y el término cicloheteroalquilo designa un sistema anular cicloalquílico de 5 a 7 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de N, O o S, y que contiene opcionalmente un doble enlace. Los ejemplos de los sistemas anulares cicloheteroalquílicos incluidos en el término designado aquí son los siguientes anillos en los que X es NR, O o S; y R es H o un sustituyente opcional como se describe a continuación:
5
6
De forma similar, como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, el término heteroarilo designa un sistema anular aromático de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de N, O y S. Tales sistemas anulares heteroarílicos incluyen pirrolilo, azolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolinilo, benzotienilo, benzofuranilo, bencisoxazolilo o similar. El término arilo designa un sistema anular aromático carbocíclico, por ejemplo que tiene 6 a 14 átomos de carbono, tal como fenilo, naftilo, antracenilo o similar. El término haloalquilo, como se usa aquí, designa un grupo C_{n}H_{2n+1} que tiene de uno hasta 2n+1 átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes, y el término haloalcoxi, como se usa aquí, designa un grupo OC_{n}H_{2n+1} que tiene de uno a 2n+1 átomos de halógeno, que pueden ser iguales o diferentes.
Los ejemplos de los sistemas anulares bicíclicos o tricíclicos de 8 a 13 miembros que tienen un átomo de N en la cabeza de puente, y que contienen opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S, incluidos en el término según se designa aquí, son los siguientes sistemas anulares en los que W es NR, O o S; y R es H o un sustituyente opcional como se describe a continuación:
7
En la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, cuando los términos alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo se designan como opcionalmente sustituidos, los grupos sustituyentes que están opcionalmente presentes pueden ser uno o más de los empleados habitualmente en el desarrollo de compuestos farmacéuticos, o en la modificación de tales compuestos para influir en su estructura/actividad, persistencia, absorción, estabilidad u otra propiedad beneficiosa. Los ejemplos específicos de tales sustituyentes incluyen grupos de átomos de halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, formilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, alcanoilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, carbamoílo, alquilamido, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, heterociclilo (tal como heteroarilo o cicloheteroalquilo) o cicloalquilo, preferentemente grupos de átomos de halógeno o de alquilo inferior (por ejemplo, C_{1}-C_{6}). Típicamente, pueden estar presentes 0-3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes. Cuando cualquiera de los sustituyentes anteriores representa o contiene un grupo sustituyente alquílico, éste puede ser lineal o ramificado, y puede contener hasta 12, preferentemente hasta 6, más preferentemente hasta 4 átomos de carbono.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser cualquier sal de adición de ácidos formada mediante un compuesto de fórmula I y un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido fosfórico, sulfúrico, clorhídrico, bromhídrico, cítrico, maleico, malónico, mandélico, succínico, fumárico, acético, láctico, nítrico, sulfónico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico, o similar.
Los compuestos de la invención incluyen amidas, ésteres, carbamatos u otras formas de profármaco convencionales, que en general son derivados funcionales de los compuestos de la invención y que se convierten fácilmente in vivo en el resto activo de la invención. Correspondientemente, el método de la invención abarca el tratamiento de las diversas afecciones descritas aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula I o con un compuesto que no se describe específicamente pero que, al administrarlo, se convierte in vivo en un compuesto de fórmula I. También se incluyen metabolitos de los compuestos de la presente invención, definidos como especies activas producidas con la introducción de estos compuestos en un sistema biológico.
Los compuestos de la invención pueden existir como uno o más estereoisómeros. Los diversos estereoisómeros incluyen enantiómeros, diastereómeros, atropisómeros e isómeros geométricos. La persona experta en la técnica apreciará que un estereoisómero puede ser más activo o puede mostrar efectos beneficiosos cuando se enriquece con relación al otro u otros estereoisómeros, o cuando se separa del otro u otros estereoisómeros. Adicionalmente, la persona experta sabe cómo separar, enriquecer o preparar selectivamente dichos estereoisómeros. En consecuencia, la presente invención comprende compuestos de Fórmula I, sus estereoisómeros, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la invención pueden estar presentes como una mezcla de estereoisómeros, estereoisómeros individuales, o como una forma ópticamente activa o enantioméricamente pura.
Los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de fórmula I en la que X o Z es SO_{m}. También se prefieren los compuestos de fórmula I en la que n es 2. Otro grupo de compuestos preferidos de fórmula I son los compuestos en los que R_{6} es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, o un sistema anular bicíclico o tricíclico de 8 a 13 miembros, opcionalmente sustituido, que tiene un átomo de N en la cabeza de puente, y que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S.
Los compuestos más preferidos de la invención son los compuestos de fórmula I en la que Z es SO_{m} y m es 0. Otro grupo de compuestos más preferidos son los compuestos de fórmula I en la que n es 2, y R_{3} y R_{4} son cada uno independientemente H o CH_{3}. Otros compuestos más preferidos son los compuestos de fórmula I en la que Z es S; n es 2; R_{6} es un grupo fenilo, naftilo, tienilo o imidazotiazolilo opcionalmente sustituido; R_{1}, R_{2} y R_{5} son H; y R_{3} y R_{4} son cada uno independientemente H o alquilo C_{1}-C_{3}.
En ciertas formas de realización, R_{6} se selecciona de entre fenilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido, imidazo[2,1-b][1,3]tiazolilo opcionalmente sustituido, benzotienilo opcionalmente sustituido, imidazo[1,2-a]piridilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido y quinolinilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes son aquellos descritos anteriormente, pero los sustituyentes preferidos se seleccionan de cloro, fluoro, bromo, metilo, trifluorometilo y metoxi.
En ciertas formas de realización, R_{6} se selecciona de entre fenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-clorofenilo, 5-clorotien-2-ilo, 6-cloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-ilo, 2-naftilo, 3-metoxifenilo, 5-cloro-3-metilbenzo[b]tien-2-ilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-ilo, 2-cloroimidazo[1,2-a]pirid-3-ilo, 2,6-dicloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-ilo, 4-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3-bromofenilo, 5-bromotien-2-ilo, tien-2-ilo, 4,5-diclorotien-2-ilo, 1-naftilo, 3-metilfenilo, 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-ilo, quinolin-8-ilo, 2-trifluorometilfenilo, 4-metoxifenilo, 3-cloro-2-metilfenilo, 4-aminofenilo, 3-fluorofenilo.
Los ejemplos de compuestos preferidos de la invención incluyen:
2-[6-(fenilsulfonil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il]etilamina;
2-{[6-(3-trifluorometil)fenilsulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(3-clorofenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(5-clorotien-2-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(6-cloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-[6-(2-naftilsulfonil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il]etilamina;
2-([6-(3-metoxifenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il)etilamina;
2-{[6-(5-cloro-3-metilbenzo[b]tien-2-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(2-fluorofenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(3-fluorofenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(2-clorofenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(2-cloroimidazo[1,2-a]pirid-3-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}-etilamina;
2-{[6-(2,6-dicloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}-etilamina;
2-{[6-(4-clorofenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(2,3-diclorofenil)sulfonil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(3-bromofenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(5-bromotien-2-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-[6-(tien-2-ilsulfonil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(4,5-diclorotien-2-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-[6-(1-naftilsulfonil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il]etilamina;
2-{[6-(3-metilfenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(quinolin-8-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}-etilamina;
2-{{[6-(2-trifluorometil)fenil]sulfonil}-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(4-metoxifenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(4-aminofenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-[(6-fenilsulfonil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il]etilamina;
N,N-dimetil-2-{{[6-(3-trifluorometil)fenil]sulfonil}-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}-etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(3-clorofenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(5-clorotien-2-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il]-etil}-amina;
N,N-dimetil-2-{[6-(6-cloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-[6-(2-naftilsulfonil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-16-(3-metoxifenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il]-etil}-amina;
N,N-dimetil-2-{[6-(5-cloro-3-metilbenzo[b]tien-2-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(2-fluorofenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(3-fluorofenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il]-etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(2-clorofenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}-etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(2-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(2,6-dicloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(4-clorofenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(2,3-diclorofenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(3-bromofenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}-etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(5-bromotien-2-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etil}-amina;
N,N-dimetil-2-{(6-tien-2-ilsulfonil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il]-etil}amina;
N,N-dimetil-2-{[6-(4,5-diclorotien-2-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il]-etil]-amina;
N,N-dimetil-2-{[6-(1-naftil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(3-metilfenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(8-quinolinil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{{[6-(2-trifluorometil)fenil]sulfonil}-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(4-metoxifenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}-etilamina;
2-{[4-(3-clorofenil)sulfonil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol-6-il}etilamina;
2-{[4-(2-naftil)sulfonil]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-6-il}etilamina;
2-{[4-(3-metoxifenil)sulfonil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol-6-il}etilamina;
2-{[4-(5-cloro-3-metil-benzo[b]tien-2-il)sulfonil]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-6-il)-etilamina;
2-{[4-(2-clorofenil)sulfonil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol-6-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-[4-(fenilsulfonil)-4H-tieno[2,3-b]pirrol-6-il]etil]amina;
N,N-dimetil-2-{[4-(3-trifluorometilfenil)sulfonil]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-6-il}-etilamina;
N,N-dimetil-2-{[4-(3-clorofenil)sulfonil]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-6-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[4-(5-clorotien-2-il)sulfonil]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-6-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[4-(4-cloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-4H-tieno[2,3-b]-pirrol-6-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[4-(2-naftil)sulfonil]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-6-il}-etilamina;
N,N-dimetil-2-{[4-(3-metoxifenil)sulfonil]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-6-il)etilamina;
N,N-dimetil-2-{[4-(5-cloro-3-metil-benzo[b]tien-2-il)sulfonil]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-6-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[4-(2-fluorofenil)sulfonil]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-6-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[4-(3-fluorofenil)sulfonil]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-6-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{(4-(2-clorofenil)sulfonil]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-6-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[4-(imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-6-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-[(4-fenilsulfonil)-4H-furo[3,2-b]pirrol-6-il]etilamina;
N,N-dimetil-2-{[4-(6-cloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-4H-furo[3,2-b]-pirrol-6-il}etilamina;
2-[1-(fenilsulfonil)-4-metil-1,4-dihidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-3-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[1-(6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-il)sulfonil]-4-metil-1,4-dihidropirrolo[3,2-b]pirrol-3-il}etil-
amina;
2-[(1-fenilsulfonil)-1H-tieno[3,4-b]pirrol-3-il]etilamina;
2-{[1-(6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-il)sulfonil]-1H-tieno[3,4-b]pirrol-3-il}-etilamina;
N,N-dimetil-2-[(1-fenilsulfonil)-1H-tieno[3,4-b]pirrol-3-il]etilamina;
N,N-dimetil-2-11-(6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-il)sulfonil]-1H-tieno[3,4-b]-pirrol-3-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-[(1-fenilsulfonil)-1H-furo[3,4-b]pirrol-3-il]etilamina;
N,N-dimetil-2-([1-(6-cloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-1H-furo[3,4-b]-pirrol-3-il}etilamina;
2-[(1-fenilsulfonil)-5-metil-1,5-dihidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-3-il]etilamina;
N,N-dimetil-2-{[1-(6-cloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-5-metil-1,5-dihidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-3-il)
etilamina;
N,N-dimetil-2-[(6-fenilsulfonil)-6H-furo[2,3-b]pirrol-4-il]etilamina;
2-{[6-(6-cloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-6H-furo[2,3-b]pirrol-4-il}-etilamina;
2-[(1-fenilsulfonil)-6-metil-1,6-dihidro-pirrolo[2,3-b]pirrol-3-il]etilamina;
N,N-dimetil-2-([1-(6-cloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-il)sulfonil]-6-metil-1,6-dihidro-pirrolo[2,3-b]pirrol-3-il)
etilamina;
un estereoisómero del mismo; y
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Ventajosamente, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un cloruro de sulfonilo, ClSO_{2}R_{6}, en presencia de una base, opcionalmente en presencia de un disolvente. El proceso de la invención se muestra en el diagrama de
flujo I.
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Diagrama de flujo I
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Las bases adecuadas para uso en el procedimiento de la invención incluyen bases fuertes tales como NaH, KOt-Bu, NaOH, o cualquier base convencional capaz de eliminar un protón de un átomo de nitrógeno básico.
Los disolventes adecuados para uso en el procedimiento de la invención incluyen disolventes polares tales como dimetilformamida, dimetilsulfóxido, alcohol alquílico inferior, acetonitrilo, tetrahidrofurano, o similar.
Los compuestos de fórmula II se pueden preparar usando métodos sintéticos convencionales y, si se requiere, técnicas estándares de separación o aislamiento. Por ejemplo, Por ejemplo, los compuestos de fórmula II en la que Z es S, O o NR_{8}; n es 2; y R_{1}, R_{2} y R_{5} son H (IIa), se pueden preparar de manera similar a la descrita por Blair, J.B. et al., Journal Medicinal Chemistry (1999), 42, 1106-1111, es decir, haciendo reaccionar un ácido 3-yodo-2-carboxílico de fórmula III con azida difenoxilfosforílica y trietilamina en t-butanol, para dar el compuesto 3-yodo-2-(N-t-butoxicarbonil)amínico correspondiente de fórmula IV; haciendo reaccionar dicha amina de fórmula IV con 4-bromocrotonato de etilo en presencia de una base, tal como carbonato de cesio, para dar el compuesto de fórmula V; ciclar el compuesto de fórmula V con acetato de paladio [Pd(OAc)_{2}] y trifenilfosfina [P(Ph)_{3}], a una temperatura elevada, para dar el éster heterociclopirrólico protegido de fórmula VI; desprotegiendo el compuesto de fórmula VI y haciendo reaccionar el éster desprotegido con un amiduro de metilcloroaluminio de fórmula VII, para dar la heterociclopirroloamida de fórmula VIII; y reduciendo dicha amida de fórmula VIII con hidruro de litio y aluminio, para dar el compuesto deseado de fórmula IIa. La reacción se muestra en el diagrama de flujo II, en el que Boc representa t-butoxicarbonilo.
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Diagrama de flujo II
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De forma similar, los compuestos de fórmula II, en la que X es S, O o NR_{8}; n es 2; y R_{1}, R_{2} y R_{5} son H (IIb), se pueden preparar haciendo reaccionar un ácido 3-carboxílico de fórmula IX con azida difenilfosfonílica y trietilamina en t-butanol, para dar la 3-amina (protegida) de fórmula X; haciendo reaccionar dicho compuesto de fórmula X con N-yodosuccinimida, en CCl_{4}, para dar el compuesto 2-yodo-3-amínico (protegido) de fórmula XI; y tratando el compuesto de fórmula XI como se muestra en el diagrama de flujo II, es decir, alquilando con 4-bromocrotonato de etilo, ciclando, desprotegiendo, haciendo reaccionar con un amiduro de metilcloroaluminio de fórmula VII, y reduciendo con LiAlH_{4} se obtiene el compuesto deseado de fórmula IIb. Las reacciones se muestran en el diagrama de flujo III.
Diagrama de flujo III
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Los compuestos de fórmula II, en la que Y es S, O o NR_{8}; n es 2; y R_{1}, R_{2} y R_{5} son H (IIc), se pueden preparar usando esencialmente los mismos procedimientos descritos aquí anteriormente en el diagrama de flujo I, y empleando un compuesto de ácido 4-yodo-3-carboxílico de fórmula XII como material de partida. La reacción se muestra en el diagrama de flujo IV.
Diagrama de flujo IV
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Los compuestos de fórmula XII se pueden preparar mediante procedimientos estándares, tales como haciendo reaccionar 3,4-diyodotiofeno, -furano o -pirrol con litio, seguido de la carbonilación; o mediante litiación de un ácido tiofen-, furan- o pirrol-3-carboxílico, seguido de la yodación, por ejemplo véase Ayres, B. E. et al., Tetrahedron (1975), 31, 1755-1760.
Los compuestos de fórmula II, en la que X, Y o Z es SO o SO_{2}, se pueden preparar oxidando un compuesto de fórmula IIa, IIb o IIc con uno o más equivalentes de un agente oxidante, tal como ácido m-cloroperbenzoico.
Ventajosamente, los compuestos de fórmula I de la invención son útiles para el tratamiento de trastornos del SNC que están relacionados con o están afectados por el receptor de 5-HT6, incluyendo trastornos motores, del ánimo, de la personalidad, del comportamiento, psiquiátricos, cognitivos, neurodegenerativos, o similares, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastorno de falta de atención, ansiedad, epilepsia, depresión, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos del sueño, trastornos neurodegenerativos (tales como trauma de cabeza o apoplejía), trastornos de la alimentación (tales como anorexia o bulimia), esquizofrenia, pérdida de memoria, trastornos asociados con la retirada de abuso de drogas o de nicotina, o similares, o ciertos trastornos gastrointestinales tales como el síndrome de colon irritable. En consecuencia, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central relacionado con o que está afectado por el receptor de 5-HT6, en un paciente que lo necesite, que comprende proporcionar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I como se describe aquí anteriormente. Los compuestos se pueden proporcionar mediante administración oral o parenteral, o en cualquier manera habitual conocida como una administración eficaz de un agente terapéutico a un paciente que lo necesite.
El término "proporcionar", como se usa en la presente memoria con respecto a la provisión de un compuesto o sustancia abarcada por la invención, designa administrar directamente dicho compuesto o sustancia, o administrar un profármaco, derivado o análogo que forma una cantidad equivalente del compuesto o sustancia dentro del cuerpo.
La cantidad terapéuticamente eficaz proporcionada en el tratamiento de un trastorno del SNC específico puede variar según la patología o patologías específicas que se estén tratando, el tamaño, edad y patrón de respuesta del paciente, según la gravedad del trastorno, el juicio del médico, y similar. En general, las cantidades efectivas para la administración oral diaria pueden ser de aproximadamente 0,01 hasta 1.000 mg/kg, preferentemente aproximadamente 0,5 hasta 500 mg/kg, y las cantidades eficaces para la administración parenteral pueden ser de aproximadamente 0,1 hasta 100 mg/kg, preferentemente aproximadamente 0,5 hasta 50 mg/kg.
En la práctica real, los compuestos de la invención se proporcionan administrando el compuesto o un precursor del mismo en una forma sólida o líquida, ya sea puro o en combinación con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticos convencionales. En consecuencia, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I como se describe aquí anteriormente.
Los vehículos sólidos adecuados para uso en la composición de la invención incluyen una o más sustancias que también pueden actuar como agentes aromatizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, cargas, agentes deslizantes, auxiliares de la compresión, aglutinantes, agentes disgregantes de comprimidos, o materiales encapsulantes. En los polvos, el vehículo puede ser un sólido finamente dividido que está en mezcla con un compuesto de fórmula I finamente dividido. En los comprimidos, el compuesto de fórmula I se puede mezclar en proporciones adecuadas con un vehículo que tiene las propiedades necesarias de compresión, y se puede compactar en la forma y tamaño deseados. Tales polvos y comprimidos pueden contener hasta 99% en peso del compuesto de fórmula I. Los vehículos sólidos adecuados para uso en la composición de la invención incluyen fosfato cálcico, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona, ceras de bajo punto de fusión, y resinas de intercambio iónico.
En la composición de la invención se puede utilizar cualquier vehículo líquido farmacéuticamente aceptable, adecuado para preparar disoluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. Los compuestos de fórmula I se pueden disolver o suspender en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable, tal como agua, un disolvente orgánico, o un aceite o grasa farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de los mismos. Dicha composición líquida puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados, tales como agentes solubilizantes, emulsionantes, tampones, conservantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, agentes colorantes, reguladores de la viscosidad, estabilizantes, osmorreguladores, o similares. Los ejemplos de vehículos líquidos adecuados para la administración oral y parenteral incluyen agua (que contiene particularmente aditivos como antes; por ejemplo, derivados de celulosa, preferentemente una disolución de carboximetilcelulosa sódica), alcoholes (incluyendo alcoholes monohidroxilados y alcoholes polihidroxilados, por ejemplo glicoles) o sus derivados, o aceites (por ejemplo, aceite de coco fraccionado o aceite de cacahuete). Para la administración parenteral, el vehículo puede ser también un éster oleoso tal como oleato de etilo o miristato de isopropilo.
Las composiciones de la invención que son disoluciones o suspensiones estériles son adecuadas para la inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las disoluciones estériles también se pueden administrar intravenosamente. Las composiciones de la invención adecuadas para la administración oral pueden estar en forma de una composición líquida o sólida.
Para una comprensión más clara, y a fin de ilustrar la invención más claramente, se exponen a continuación ejemplos específicos de la misma. Los siguientes ejemplos son únicamente ilustrativos, y no se han de entender de ninguna manera como limitativos del alcance y de los principios subyacentes de la invención.
El término HPLC designa cromatografía de líquidos de altas prestaciones. Los términos EtOAc y DMF designan acetato de etilo y dimetilformamida, respectivamente. Los términos DMSO y THF designan dimetilsulfóxido y tetrahidrofurano, respectivamente. Toda cromatografía se realiza usando SiO_{2} como soporte.
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Ejemplo 1 Preparación de ácido 2-(3-yodotien-2-il)carboxílico 
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12
Una disolución de ácido 2-tiofencarboxílico (12,8 g, 0,1 moles) en THF a -78ºC se trató gota a gota con n-butil-litio (88 ml de una disolución 2,5 M en THF, 2,2 equiv.), se agitó durante 0,5 h, se trató gota a gota con una disolución de yodo (28 g) en THF (1,1 equiv.), se dejó calentar hasta la temperatura ambiente mientras se agitaba, y se concentró a vacío. El residuo resultante se disolvió en EtOAc, y se extrajo con Na_{2}CO_{3} acuoso al 10%. Los extractos acuosos se combinaron, se acidificaron con HCl conc., y se extrajeron con EtOAc. Los extractos de EtOAc se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío para dar el producto del título como un sólido amarillo-naranja, 23,5 g (95% de rendimiento), identificado mediante análisis de HPLC y de espectro de masas.
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Ejemplo 2 Preparación de 3-yodo-2-[(N-t-butoxicarbonil)amino]tiofeno 
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13
Una mezcla de ácido 2-(3-yodotien-2-il)carboxílico (23,5 g, 0,10 moles), trietilamina (15 ml, 1,1 equiv.) y azida difenoxilfosforílica [(PhO)_{2}PON_{3}] (30 g, 1,1 equiv.), en t-butanol, se calentó a la temperatura de reflujo durante 16 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente, se lavó con Na_{2}CO_{3} saturado, y se extrajo con EtOAc. Los extractos se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El residuo resultante se cromatografió (EtOAc al 10% en hexanos, como eluyente) para dar el producto del título como un sólido marrón, 10,5 g (35% de rendimiento), identificado mediante análisis de HPLC y de espectro de masas.
Ejemplo 3 Preparación de 1-[6-(t-butoxicarbonil)-4-tieno[2,3-b]pirrol-4-il]acetato de etilo
14
Una mezcla de 3-yodo-2-[(N-t-butoxicarbonil)amino]tiofeno (10 g, 32 mmoles), K_{2}CO_{3} (9 g, 2 equiv.) y 4-bromocrotonato de etilo (9 g, 1,5 equiv.), en DMF, se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se trató con trifenilfosfina (838 mg, 0,1 equiv.) y acetato de paladio (358 mg, 0,05 equiv.), se calentó a 70ºC durante 8 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron a vacío. El residuo resultante se cromatografió (EtOAc al 20% en hexanos, como eluyente) para dar el producto del título como un aceite claro, 8,6 g (90% de rendimiento), identificado mediante análisis de HPLC y espectro de masas.
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Ejemplo 4 Preparación de 1-(tieno[2,3-b]pirrol-4-il)acetato de etilo
15
Una disolución de 1-[6-(t-butoxicarbonil)-4-tieno[2,3-b]pirrol-4-il]acetato de etilo (8,6 g, 27 mmoles), en CH_{2}Cl_{2} se absorbió sobre gel de sílice, se concentró a vacío para eliminar el disolvente, y se calentó a 60ºC a vacío durante 48 h. La mezcla de gel de sílice seca resultante se colocó en la parte superior de una columna con gel de sílice, y se eluyó con EtOAc al 20% en hexanos, para dar el producto del título como un aceite claro, 2,48 g (42% de rendimiento), identificado mediante análisis de cromatografía de líquidos y de espectro de masas.
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Ejemplo 5 Preparación de 1-(tieno[2,3-b]pirrol-4-il)acetamida
16
Una suspensión agitada de cloruro de amonio (963 mg, 3 equiv.) en tolueno a 5ºC se trató con trimetilaluminio (9 ml de una disolución 2 M en tolueno, 3 equiv.), se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se trató con una disolución de 1-(tieno[2,3-b]pirrol-4-il)acetato de etilo (1,25 g, 6 mmoles, 1 equiv.) en tolueno, se calentó a 50ºC durante 16 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente, se paralizó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío para dar el producto del título como un aceite bronceado, 1,1 g (rendimiento cuantitativo), identificado mediante análisis de cromatografía de líquidos y de espectro de masas.
Ejemplo 6 Preparación de 2-(6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il)etilamina
17
Una disolución agitada de 1-(tieno[2,3-b]pirrol-4-il)acetamida (1,08 g, 6 mmoles) en THF se trató gota a gota con una disolución 1 M de LiAlH_{4} en THF (18 ml, 3 equiv.), se agitó a 40ºC durante 2 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente, se paralizó con NaOH acuoso y se extrajo con EtOAc. Los extractos se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío para dar el producto del título como un aceite bronceado, 1,0 g (rendimiento cuantitativo), identificado mediante análisis de HPLC y de espectro de masas.
Ejemplo 7 Preparación de N-(t-butoxicarbonil)-2-(6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il)etilamina
18
Una disolución agitada de 2-(6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il)etilamina (1 g, 6 mmoles) en acetona/agua 1:1 se trató con K_{2}CO_{3} (2,48 g, 3 equiv.) y dicarbonato de di-t-butilo (1,44 g, 1,1 equiv.), se agitó a temperatura ambiente durante 8 h, se concentró para eliminar la acetona, y se extrajo con EtOAc. Los extractos se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4} y EtOAc, se concentraron a vacío para dar el producto del título como un aceite marrón, 0,93 g (58% de rendimiento), identificado mediante análisis de HPLC y de espectro de masas.
Ejemplo 8 Preparación de N-(t-butoxicarbonil)-2-[6-(fenilsulfonil)tieno[2,3-b]pirrol-4-il]etilamina
19
Una mezcla de N-(t-butoxicarbonil)-2-(6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il)etilamina (54 mg, 0,2 mmoles), cloruro de fenilsulfonilo (70 mg, 0,22 mmoles) y KOt-Bu (0,22 ml de una disolución 1 M en THF, 0,22 mmoles), en THF, se agitó a temperatura ambiente durante 8 h, y se concentró a vacío. El residuo resultante se disolvió en THF, se trató con HCl 4 N en dioxano (2 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, y se concentró a vacío. Este residuo se disolvió en una mezcla de DMSO, metanol y agua, y se purificó mediante HPLC^{1} preparativa, para dar el producto del título, [M+H] 307, tiempo de retención (RT) 1,53 min.
^{1} Condiciones de HPLC preparativa de Gilson: sistema de HPLC preparativa de Gilson; columna YMC Pro C18, 20 mm x 50 mm ID, 5 \muM; inyección de 2 ml; Disolvente A: 0,02% de TFA/agua; Disolvente B: 0,02% de TFA/acetonitrilo; Gradiente: Tiempo 0: 95% de A; 2 min.: 95% de A; 14 min.: 10% de A, 15 min.: 10% de A, 16 min.: 95% de A; caudal 22,5 ml/min.; detección: 254 nm DAD.
Ejemplos 9-35
Preparación de derivados de 2-[6-(arilsulfonil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il]etilamina
20
Usando esencialmente los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 8, aquí anteriormente, y empleando el cloruro de arilsulfonilo apropiado, se obtienen los compuestos mostrados en la Tabla I y se identifican mediante análisis de HPLC^{2} y de espectro de masas.
^{2} Condiciones de HPLC: sistema de HPLC HP 1100; columna Waters Xterra MS C18, 2 mm (i.d.) x 50 mm (longitud), 3,5 \mum, ajustada a 50ºC; caudal 1,0 ml/min.; Disolvente A: ácido fórmico al 0,02% en agua; Disolvente B: ácido fórmico al 0,02% en ACN; Gradiente: Tiempo 0: 10% de B; 2,5 min.: 90% de B; 3 min.: 90% de B; concentración de la muestra: -2,0 mM; volumen de inyección: 5 \mul; detección: 220 nm, 254 nm DAD.
TABLA I
21
Ejemplo 36 Preparación de N,N-dimetil-2-(6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il)acetamida 
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22 
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Una suspensión agitada de cloruro de dimetilamonio (978 mg, 2 equiv.), en tolueno a 5ºC, se trató con trimetilaluminio (6 ml de una disolución 2 M en tolueno, 2 equiv.), se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se trató con 1-(tieno[2,3-b]pirrol-4-il)acetato de etilo (1,25 g, 6 mmoles, 1 equiv.), se calentó a 80ºC durante 2 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente, se paralizó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío para dar el producto del título, identificado mediante análisis de cromatografía de líquidos y de espectro de masas.
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Ejemplo 37 Preparación de N,N-dimetil-2-(6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il)etilamina 
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23 
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Se trató N,N-dimetil-2-(6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il]acetamida agitada (1,16 g, 6 mmoles), en THF, con LiAlH_{4} (18 ml de una disolución 1 M en THF, 3 equiv.) a temperatura ambiente, se agitó a 40ºC durante 2 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente, se paralizó con NaOH acuoso y se extrajo con EtOAc. Los extractos se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío para dar el producto del título como un aceite bronceado, 0,81 g (89% de rendimiento), identificado mediante análisis de HPLC y de espectro de masas.
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Ejemplo 38 Preparación de N,N-dimetil-2-[6-(fenilsulfonil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il]etilamina 
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24 
\newpage
Una mezcla de N,N-dimetil-2-(6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il)etilamina (0,2 mmoles), cloruro de bencenosulfonilo (0,22 mmoles) y KOt-Bu (0,22 mmoles), en THF, se agitó a temperatura ambiente durante 8 h, y se concentró a vacío. El residuo resultante se disolvió en una mezcla de DMSO, metanol y agua, y se purificó mediante HPLC^{1} preparativa, para dar el producto del título, [M+H] 335, tiempo de retención (RT) 1,42 min.).
^{1} Condiciones de HPLC preparativa de Gilson: sistema de HPLC preparativa de Gilson; columna YMC Pro C18, 20 mm x 50 mm ID, 5 \muM; inyección de 2 ml; Disolvente A: 0,02% de TFA/agua; Disolvente B: 0,02% de TFA/acetonitrilo; Gradiente: Tiempo 0: 95% de A; 2 min.: 95% de A; 14 min.: 10% de A, 15 min.: 10% de A, 16 min.: 95% de A; caudal 22,5 ml/min.; detección: 254 nm DAD.
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Ejemplos 39-64
Preparación de N,N-dimetil-2-[6-(arilsulfonil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il]etilamina 
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25 
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Usando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 38, aquí anteriormente, y empleando el cloruro de arilsulfonilo apropiado, se obtienen los compuestos mostrados en la Tabla II, y se identifican mediante análisis de HPLC^{2} y de espectro de masas.
^{2} Condiciones de HPLC: sistema de HPLC HP 1100; columna Waters Xterra MS C18, 2 mm (i.d.) x 50 mm (longitud), 3,5 \mum, ajustada a 50ºC; caudal 1,0 ml/min.; Disolvente A: ácido fórmico al 0,02% en agua; Disolvente B: ácido fórmico al 0,02% en ACN; Gradiente: Tiempo 0: 10% de B; 2,5 min.: 90% de B; 3 min.: 90% de B; concentración de la muestra: -2,0 mM; volumen de inyección: 5 \mul; detección: 220 nm, 254 nm DAD.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA II
26
Ejemplos 65-81
Preparación de derivados de 2-(4H-tieno[3,2-b]pirrol-6-il]etilamina
27
Usando esencialmente el mismo procedimiento descrito en los Ejemplo 2-8, y 36-38 aquí anteriormente, y empleando como material de partida 2-yodo-3-[(N-t-butoxicarbonil)amino]tiofeno, y el cloruro de amonio y el cloruro de arilsulfonilo apropiados, se obtienen los compuestos mostrados en la Tabla III, y se identifican mediante análisis de HPLC^{2} y de espectro de masas.
^{2} Condiciones de HPLC: sistema de HPLC HP 1100; columna Waters Xterra MS C18, 2 mm (i.d.) x 50 mm (longitud), 3,5 \mum, ajustada a 50ºC; caudal 1,0 ml/min.; Disolvente A: ácido fórmico al 0,02% en agua; Disolvente B: ácido fórmico al 0,02% en ACN; Gradiente: Tiempo 0: 10% de B; 2,5 min.: 90% de B; 3 min.: 90% de B; concentración de la muestra: -2,0 mM; volumen de inyección: 5 \mul; detección: 220 nm, 254 nm DAD.
TABLA III
28
Ejemplo 82 Evaluación comparativa de la afinidad de unión a 5-HT6 de los compuestos de ensayo
La afinidad de los compuestos de ensayo por el receptor de 5-HT6 de serotonina se evaluó de la siguiente manera. Se cosecharon células Hela cultivadas, que expresan los receptores de 5-HT6 clonados humanos, y se centrifugaron a baja velocidad (1.000 x g) durante 10,0 min., para eliminar los medios de cultivo. Las células cosechadas se suspendieron en la mitad del volumen de una disolución salina fisiológica tamponada con fosfato, y se volvieron a centrifugar a la misma velocidad. Se repitió esta operación. Las células recogidas se homogeneizaron entonces en diez volúmenes de 50 mM de Tris.HCl (pH 7,4) y 0,5 mM de EDTA. El homogenado se centrifugó a 40.000 x g durante 30,0 min., y se recogió el precipitado. El pelete obtenido se resuspendió en 10 volúmenes de tampón de Tris.HCl, y se volvió a centrifugar a la misma velocidad. El pelete final se suspendió en un volumen pequeño de tampón de Tris.HCl, y el contenido proteínico del tejido se determinó en alícuotas de volúmenes de 10-25 \mul. Como patrón en la determinación proteínica, se usó seroalbúmina bovina según el método descrito en Lowry et al., J. Biol. Chem., 193:265 (1951). El volumen de las membranas celulares suspendidas se ajustó para dar una concentración proteínica tisular de 1,0 mg/ml de suspensión. La suspensión de membrana preparada (concentrada 10 veces) se repartió en alícuotas en volúmenes de 1,0 ml, y se almacenó a -70ºC hasta que se usó en experimentos de unión subsiguientes.
Los experimentos de unión se realizaron en un formato de placas de microtitulación de 96 pocillos, en un volumen total de 200 \mul. A cada pocillo se añadió la siguiente mezcla: 80,0 \mul de tampón de incubación obtenido en 50 mM de tampón de Tris.HCl (pH 7,4) que contiene 10,0 mM de MgCl_{2} y 0,5 mM de EDTA, y 20 \mul de [^{3}H]-LSD (S.A., 86,0 Ci/mmoles, disponible de Amersham Life Science), 3,0 nM. La constante de disociación K_{D} del [^{3}H]LSD en el receptor de 5-HT6 de serotonina humano es 2,9 nM, según se determina mediante unión de saturación con concentraciones crecientes de [^{3}H]LSD. La reacción se inició mediante la adición final de 100,0 \mul de suspensión de tejido. La unión no específica se midió en presencia de 10,0 \muM de metiotepina. Los compuestos de ensayo se añaden en un volumen de 20,0 \mul.
La reacción se dejó transcurrir en la oscuridad durante 120 min. a temperatura ambiente, en cuyo momento el complejo unido de ligando-receptor se separó por filtración en un Unifilter de 96 pocillos con una cosechadora Packard Filtermate® 196. El complejo unido retenido en el disco del filtro se dejó secar al aire, y se midió la radioactividad en un Packard TopCount® equipado con seis detectores fotomultiplicadores, después de la adición de 40,0 \mul de líquido de centelleo Microscint®-20 a cada pocillo vacío. La placa de Unifilter se cerró herméticamente por calor y se contó en un PackardTopCount® con una eficacia de tritio de 31,0%.
La unión específica al receptor de 5-HT6 se define como la radioactividad total unida menos la cantidad unida en presencia de 10,0 \muM de metiotepina no marcada. La unión en presencia de concentraciones variables de compuestos de ensayo se expresa como un porcentaje de unión específica en ausencia de compuesto de ensayo. Los resultados se representan gráficamente como log % unido frente al log de la concentración del compuesto de ensayo. El análisis mediante regresión no lineal de los puntos de datos con un programa Prism® asistido por ordenador produjo tanto los valores de IC_{50} como de K_{i} de los compuestos de ensayo, con límites de confianza de 95%. Se representa gráficamente una recta de regresión lineal de puntos de datos, a partir de la cual se determina el valor de IC_{50}, y se determina el valor de K_{i}, basándose en la siguiente ecuación:
K_{i} = IC_{50}/(1+L/K_{D})
en la que L es la concentración del ligando radioactivo usado, y K_{D} es la constante de disociación del ligando para el receptor, expresadas ambas magnitudes en nM.
Usando este ensayo, se determinan los siguientes valores de K_{i}, y se compararon con aquellos valores obtenidos por compuestos representativos que se sabe que demuestran unión al receptor de 5-HT6. Los datos se muestran en la Tabla IV a continuación.
TABLA IV
100
101
102
Como se puede observar a partir de los resultados expuestos anteriormente, los compuestos de la presente invención demuestran una afinidad significativa por el receptor de 5-HT6.

Claims (10)

1. Compuesto de fórmula I
29
en la que
\quad
X es CR_{7}, SO_{m};
\quad
Y es CR_{9}, SO_{m};
\quad
Z es CR_{10}, SO_{m}, con la condición de que dos de X, Y y Z deben ser CR_{7}, CR_{9} o CR_{10};
\quad
R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente H, OH o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido;
\quad
R_{3} y R_{4} son cada uno independientemente H o un alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un sistema anular cicloalquílico de 5 a 7 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de entre N, O o S, y que contiene opcionalmente un doble enlace, arilo o un sistema anular aromático de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de N, O y S, cada uno de los grupos opcionalmente sustituido, o R_{3} y R_{4} se pueden tomar junto con el átomo al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, NR_{11} o SO_{x};
\quad
R_{5} es H, halógeno, o un alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo o un sistema anular aromático de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de N, O y S, cada uno de los grupos opcionalmente sustituido;
\quad
R_{6} es un alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo o un sistema anular aromático de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituido, o un sistema anular de 8 a 13 miembros, bicíclico o tricíclico, opcionalmente sustituido, que tiene un átomo de N en la cabeza de puente, y que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S;
\quad
n es un número entero de 2, 3, 4 ó 5;
\quad
R_{7}, R_{9} y R_{10} son cada uno independientemente H, halógeno, CN, OCO_{2}R_{12}, CO_{2}R_{13}, CONR_{14}R_{15}, SO_{p}R_{16}, NR_{17}R_{18}, OR_{19}, COR_{20}, o un alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un sistema anular cicloalquílico de 5 a 7 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de N, O o S, y que contiene opcionalmente un doble enlace, arilo, o un sistema anular aromático de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de N, O y S, cada uno de los grupos opcionalmente sustituido;
\quad
R_{8}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{16}, R_{19}, y R_{20} son cada uno independientemente H o un alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, un sistema anular cicloalquílico de 5 a 7 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de N, O o S, y que contiene opcionalmente un doble enlace, arilo, o un sistema anular aromático de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de N, O y S, cada uno de los grupos opcionalmente sustituido;
\quad
R_{14} y R_{15} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, o R_{14} y R_{15} se pueden tomar junto con el átomo al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, NR_{21} o S;
\quad
R_{17} y R_{18} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, o R_{17} y R_{18} se pueden tomar junto con el átomo al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, NR_{22} o SOq;
\quad
R_{21} y R_{22} son cada uno independientemente H o un alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un sistema anular cicloalquílico de 5 a 7 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de N, O o S, y que contiene opcionalmente un doble enlace, arilo, o un sistema anular aromático de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de N, O y S, cada uno de los grupos opcionalmente sustituido; y
\quad
p, q y x son cada uno independientemente 0 o un número entero de 1 ó 2, en la que cada grupo opcionalmente sustituido es un grupo opcionalmente sustituido con 0 a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de grupos de átomos de halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, formilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, alcanoilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, carbamoílo, alquilamido, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, heterociclilo (tal como heteroarilo o cicloheteroalquilo) o cicloalquilo; y
\quad
\longquimic representa un enlace sencillo, o un doble enlace; o
un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que n es 2.
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R_{6} es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, o un sistema anular de 8 a 13 miembros, bicíclico o tricíclico, opcionalmente sustituido, que tiene un átomo de N en la cabeza de puente, y que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S.
4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R_{3} y R_{4} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo CH_{3}.
5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R_{6} es un grupo fenilo, naftilo, tienilo o imidazotiazolilo opcionalmente sustituido.
6. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo constituido por:
2-[6-(fenilsulfonil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il]etilamina;
2-{[6-(3-trifluorometil)fenilsulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(3-clorofenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(5-clorotien-2-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(6-cloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-[6-(2-naftilsulfonil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il]etilamina;
2-([6-(3-metoxifenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il)etilamina;
2-{[6-(5-cloro-3-metilbenzo[b]tien-2-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(2-fluorofenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(3-fluorofenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(2-clorofenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(2-cloroimidazo[1,2-a]pirid-3-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}-etilamina;
2-{[6-(2,6-dicloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}-etilamina;
2-{[6-(4-clorofenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(2,3-diclorofenil)sulfonil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(3-bromofenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(5-bromotien-2-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-[6-(tien-2-ilsulfonil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(4,6-diclorotien-2-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-[6-(1-naftilsulfonil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il]etilamina;
2-{[6-(3-metilfenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(quinolin-8-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}-etilamina;
2-{{[6-(2-trifluorometil)fenil]sulfonil}-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(4-metoxifenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
2-{[6-(4-aminofenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-[(6-fenilsulfonil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il]etilamina;
N,N-dimetil-2-{{[6-(3-trifluorometil)fenil]sulfonil}-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(3-clorofenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(5-clorotien-2-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il]-etil}amina;
N,N-dimetil-2-{[6-(6-cloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-[6-(2-naftilsulfonil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-16-(3-metoxifenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il]-etil}-amina;
N,N-dimetil-2-{[6-(5-cloro-3-metilbenzo[b]tien-2-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(2-fluorofenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(3-fluorofenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il]-etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(2-clorofenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}-etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(2-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(2,6-dicloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(4-clorofenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(2,3-diclorofenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(3-bromofenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}-etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(5-bromotien-2-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etil}-amina;
N,N-dimetil-2-{(6-tien-2-ilsulfonil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il]-etil}amina;
N,N-dimetil-2-{[6-(4,5-diclorotien-2-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il]-etil]-amina;
N,N-dimetil-2-{[6-(1-naftil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(3-metilfenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(8-quinolinil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{{[6-(2-trifluorometil)fenil]sulfonil}-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(4-metoxifenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[6-(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il}-etilamina;
2-{[4-(3-clorofenil)sulfonil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol-6-il}etilamina;
2-{[4-(2-naftil)sulfonil]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-6-il}etilamina;
2-{[4-(3-metoxifenil)sulfonil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol-6-il}etilamina;
2-{[4-(5-cloro-3-metil-benzo[b]tien-2-il)sulfonil]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-6-il)-etilamina;
2-{[4-(2-clorofenil)sulfonil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol-6-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-[4-(fenilsulfonil)-4H-tieno[2,3-b]pirrol-6-il]etil]amina;
N,N-dimetil-2-{[4-(3-trifluorometilfenil)sulfonil]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-6-il}-etilamina;
N,N-dimetil-2-{[4-(3-clorofenil)sulfonil]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-6-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[4-(5-clorotien-2-il)sulfonil]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-6-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[4-(4-cloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-4H-tieno[2,3-b]-pirrol-6-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[4-(2-naftil)sulfonil]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-6-il}-etilamina;
N,N-dimetil-2-{[4-(3-metoxifenil)sulfonil]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-6-il)etilamina;
N,N-dimetil-2-{[4-(5-cloro-3-metil-benzo[b]tien-2-il)sulfonil]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-6-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[4-(2-fluorofenil)sulfonil]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-6-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[4-(3-fluorofenil)sulfonil]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-6-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{(4-(2-clorofenil)sulfonil]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-6-il}etilamina;
N,N-dimetil-2-{[4-(imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-6-il}etilamina;
2-[(1-fenilsulfonil)-1H-tieno[3,4-b]pirrol-3-il]etilamina;
2-{[1-(6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-il)sulfonil]-1H-tieno[3,4-b]pirrol-3-il}-etilamina;
N,N-dimetil-2-[(1-fenilsulfonil)-1H-tieno[3,4-b]pirrol-3-il]etilamina;
N,N-dimetil-2-11-(6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-il)sulfonil]-1H-tieno[3,4-b]-pirrol-3-il}etilamina;
2-[(1-fenilsulfonil)-5-metil-1,5-dihidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-3-il]etilamina;
N,N-dimetil-2-{[1-(6-cloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-5-metil-1,5-dihidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-3-il)
etilamina;
un estereoisómero del mismo; y
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
8. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I
30
en la que
\quad
X es CR_{7}, SO_{m};
\quad
Y es CR_{9}, SO_{m};
\quad
Z es CR_{10}, SO_{m}, con la condición de que dos de X, Y y Z deben ser CR_{7}, CR_{9} o CR_{10};
\quad
m = 0;
\quad
R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente H, OH o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido;
\quad
R_{3} y R_{4} son cada uno independientemente H o un alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un sistema anular cicloalquílico de 5 a 7 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de N, O o S, y que contiene opcionalmente un doble enlace, arilo o un sistema anular aromático de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de N, O y S, cada uno de los grupos opcionalmente sustituido, o R_{3} y R_{4} se pueden tomar junto con el átomo al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, NR_{11} o SO_{x};
\quad
R_{5} es H, halógeno, o un alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo o un sistema anular aromático de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de N, O y S, cada uno de los grupos opcionalmente sustituido;
\quad
R_{6} es un alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo o un sistema anular aromático de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituido, o un sistema anular de 8 a 13 miembros, bicíclico o tricíclico, opcionalmente sustituido, que tiene un átomo de N en la cabeza de puente, y que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S;
\quad
n es un número entero de 2, 3, 4 ó 5;
\quad
R_{7}, R_{9} y R_{10} son cada uno independientemente H, halógeno, CN, OCO_{2}R_{12}, CO_{2}R_{13}, CONR_{14}R_{15}, SO_{p}R_{16}, NR_{17}R_{18}, OR_{19}, COR_{20}, o un alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un sistema anular cicloalquílico de 5 a 7 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de N, O o S, y que contiene opcionalmente un doble enlace, arilo, o un sistema anular aromático de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de N, O y S, cada uno de los grupos opcionalmente sustituido;
\quad
R_{8}, R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{16}, R_{19}, y R_{20} son cada uno independientemente H o un alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, un sistema anular cicloalquílico de 5 a 7 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de N, O o S, y que contiene opcionalmente un doble enlace, arilo, o un sistema anular aromático de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de N, O y S, cada uno de los grupos opcionalmente sustituido;
\quad
R_{14} y R_{15} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, o R_{14} y R_{15} se pueden tomar junto con el átomo al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, NR_{21} o S;
\quad
R_{17} y R_{18} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, o R_{17} y R_{18} se pueden tomar junto con el átomo al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, NR_{22} o SO_{q};
\quad
R_{21} y R_{22} son cada uno independientemente H o un alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, un sistema anular cicloalquílico de 5 a 7 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de N, O o S, y que contiene opcionalmente un doble enlace, arilo, o un sistema anular aromático de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de N, O y S, cada uno de los grupos opcionalmente sustituido; y
\quad
p, q y x son cada uno independientemente 0 o un número entero de 1 ó 2; y
\quad
\longquimic representa un enlace sencillo, o un doble enlace;
procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II
31
en la que X, Y, Z, n, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son tal como se ha descrito anteriormente, con cloruro de sulfonilo, ClSO_{2}R_{6}, en presencia de una base, opcionalmente en presencia de un disolvente.
9. Compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para uso como un medicamento.
10. Uso de un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central relacionado con o afectado por el receptor de 5-HT6.
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