MXPA06005103A - Compuestos de sulfoniltetrahidro-3h-benzo(e)indol-8-amina como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6. - Google Patents

Compuestos de sulfoniltetrahidro-3h-benzo(e)indol-8-amina como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6.

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MXPA06005103A
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Abstract

La presente invencion proporciona un compuesto de formula I y el uso del mismo en el tratamiento terapeutico de un trastorno del SNC relacionado o afectado por el receptor de 5-HT6.

Description

COMPUESTOS DE SULFONILTETRAHIDRO-3H-BENZO (E) I DOL-8-AMINA COMO LIGA DOS DE 5-HIDROXITRIPTAMINA-6 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los receptores de serotonina (5-hidroxitriptaraina) (5- HT) juegan un papel critico en muchas funciones fisiológicas y de comportamiento en los humanos y animales. Estas funciones se median a través de diferentes receptores de 5-HT distribuidos a través de todo el cuerpo. Hay ahora aproximadamente quince diferentes subtipos del receptor de 5-HT "que se han clonado, muchos con funciones bien definidas en los humanos. Uno de los subtipos del receptor de 5-HT más recientemente identificado es el receptor 5-HT6, clonado primero a partir de tejido de rata en 1993 (Monsma, F.J.; Shen, Y.; Ward, R.P.; Hamblin, M.W. Molecular Pharmacology 1993, 43, 320-327) y subsecuentemente de tejido de humano (Kohen, R. ; Metcalf, M.A. ; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K. ; Sibley, D.R. Journal of Neurochemistry 1996, 66, 47-56) . El receptor es un receptor acoplado de proteina G (GPCR) acoplado de manera positiva a adenilato ciclasa (Ruat, M-. ; Triaffort, E . ; Arrang, J-M. ; Tardivel-Lacombe, L. ; Diaz, L.; Leurs, R. ; Schwartz, J-C. Biochemical Biophysical Research Communications 1993, 193, 268-276) . El receptor se encuentra casi exclusivamente en las áreas del sistema nervioso central (SNC) en la rata y el humano. Los estudios de hibridación in REF. : 172451 s u del receptor 5-HT6 en el cerebro de la rata usando ARNm indican la localización principal en las áreas de la proyección 5-HT incluyendo el cuerpo estriado, núcleo auditivo, tubérculo olfativo y formación de hipocampo (Ward, .P.; Hamblin, M.W. ; Lachowicz, J. E . ; Hoffman, B. J.; Sibley, D.R.; Dorsa, D.M. Neuroscience 1995, 64, 1105-1111).
Hay muchos usos terapéuticos potenciales para los ligandos de 5-HT6 en los humanos basados en los efectos directos y en las indicaciones de los estudios científicos disponibles. Estos estudios incluyen la localización del receptor, la afinidad de los ligandos con actividad in vivo conocida y diferentes estudios en animales llevados a cabo hasta ahora . Un uso terapéutico potencial de los moduladores de la función del receptor de 5-HT6 es en el mejoramiento de la cognición y la memoria en las enfermedades en los humanos, tales como enfermedad de Alzheimer. Los altos niveles del receptor encontrado en estructuras importantes en el prosencéf lo, incluyendo el caudado/putamen, hipocampo, núcleo auditivo y corteza sugieren un papel para el receptor en la memoria y la cognición dado que estas áreas se conoce que juegan un papel vital en la memoria (Gerard, C; Martres, M.-P.; Lefevre, . ; Miquel, M.C.; Verge, D. ; Lanfumey, R. ; Doucet, ?.; Hamon, M. ; El Mestikawy, S. Brain Research, 1997, 746, 207-219) . La capacidad de los ligandos del receptor de 5-??ß conocidos para mejorar la transmisión colinérgica también se soporta por el uso de cognición potencial (Bentley, J.C.; Boursson, A.; Boess, F.G.; Kone, F.C.; Marsden, C.A.; Petit, N.; Sleight, A. J. British Journal of Phar acology, 1999, 126(7), 1537-1542). Los estudios han encontrado que un antagonista selectivo de 5-HT6 conocido aumentó significativamente los niveles de glutamato y aspartato en la corteza frontal sin elevar los niveles de noradrenalina, dopamina o 5-HT. Esta elevación selectiva de los neuroquímicos se conoce que está involucrada en la memoria y la cognición, sugiere fuertemente un papel para los ligandos de 5-HT6 en la cognición (Dawson, L.A.; Nguyen, H. Q.; Li, P. Bristish Jornal of Pharmacology, 2000, 130(1), 23-26) . Los estudios en animales sobre memoria y aprendizaje con un antagonista de 5-HT6 selectivo conocido encontraron efectos positivos (Rogers, D.C.; Hatcher, P.D.; Hagan, J.J. Soclety of Neuroscience, Abstráete 2000, 26, 680) . Un uso terapéutico potencial relacionado para los ligandos de 5-HT6 es el tratamiento de los trastornos por déficit de atención (ADD, también conocido como Trastorno de Hiperactividad por Déficit de Atención) en niños y adultos. Debido a que los antagonistas de 5-HT6 parece que mejoran la actividad de la ruta de dopamina nigrostriatal y debido a que ADHD se ha ligado con anormalidades en el núcleo caudado (Ernst, M; Zametkin, A.J.; Matochik, J.H.; Jons, P.A.; Cohén, R.M. Journal of Neuroscience 1998, 18(15), 5901-5907), los antagonistas de 5-HT6 pueden atenuar los trastornos por déficit de atención. Los estudios previos que examinan la afinidad de diferentes ligandos del SNC con utilidad terapéutica conocida o un fuerte parecido estructural con los fármacos conocidos sugiere un papel para los ligandos de 5-HT6 en el tratamiento de esquizofrenia y depresión. Por ejemplo, la clozapina (un antipsicótico clínico efectivo) tiene una alta afinidad para el subtipo del receptor de 5-HT6. También, varios antidepresivos clínicos también tienen una alta afinidad para el receptor y actúan como antagonistas en este sitio (Branchek, T.A. ; Blackburn, T.P. Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology 2000, 40, 319-334) . Además, los estudios in vivo recientes en ratas indican que los moduladores de 5-HT6 pueden ser útiles en el tratamiento de los trastornos del movimiento incluyendo epilepsia (Stean, T. ; Routledge, C. ; Upton, N. Bristish Journal of Pharmacology 1999, 127 Proc . Supplement 131P and Routledge, C. ; Bromidge, S. M. ; Moss, S.F. Price, G.W. ; Hirst, W.; Newman, H. ; Riley, G. Gager, T. Stean, T.; Upton, N. ; Clarke, S.E.; Brown, A.M. British Journal of Pharmacology 2000, 130(7), 1606-1612). Tomados en conjunto, los estudios anteriores sugieren fuertemente que los compuestos que son moduladores del receptor de 5-HT6, es decir, ligandos, pueden ser útiles para las indicaciones terapéuticas que incluyen: el tratamiento de las enfermedades asociadas con un déficit de memoria, cognición y aprendizaje, tales como trastorno de Alzheimer y por déficit de atención; el tratamiento de los trastornos de la personalidad tales como esquizof enia; el tratamiento de trastornos del comportamiento, por ejemplo, ansiedad, depresión y trastornos obsesivo compulsivo; el tratamiento del movimiento y trastornos motores, tales como enfermedad de Parkinson y epilepsia; el tratamiento de las enfermedades asociadas con neurodegeneración, tales como ataque o trauma de cabeza; o retirarse de la adicción a fármacos incluyendo adicción a la nicotina, alcohol y otras sustancias de abuso.
Por lo tanto, es un objetivo de esta invención proporcionar compuestos que sean útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento de una variedad de trastornos del sistema nervioso central relacionados o afectados por el receptor de 5-HT6. Es otro objetivo de esta invención proporcionar métodos terapéuticos y composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central relacionados o afectados por el receptor de 5-HT6. Es una característica de esta invención que los compuestos proporcionados también puedan usarse para estudiar y elucidar adicionalmente el receptor de 5-HT6.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I ( en donde X es CR6R7, 0 o S; n es un entero de 1 ó 2; Ri es H, halógeno, CN, CHO, 0R9 o un grupo alquilo Ci-C6, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; R2 es un grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3~C7, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido o un sistema de anillo biciclico o triciclico de 8 a 13 miembros opcionalmente sustituido que tiene un átomo de N en el puente y que contiene opcionalmente 1, 2 6 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, 0 o S, con la condición de que cuando X es CH2 entonces R2 debe ser además de 4-metilfenilo; R3 es H, halógeno, CN, OR19, OC02Rio, C02Rii, CONR12Ri3, SOxR14, R15R16, COR17 o un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; 4 y R5 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo Ci-C6/ alquenilo C2-CS/ alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C3, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente o R4 y R5 pueden tomarse juntos con el átomo al que se enlazan para formar un anillo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de 0, N o S; R6 y R7 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo Cx-C5 opcionalmente sustituido; R9, R10, R11, RI4F R17, ¾8 y R19 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C3, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido,- R12 y R13 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo Ci-C3 opcionalmente sustituido o R12 y R13 pueden tomarse juntos con el átomo al que se enlazan para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de 0, NRi8 o S0m; Ris y Ríe son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido o Ri5 y R16 pueden tomarse juntos con el átomo al que se enlazan para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, Ri8 o SOm; y x y m son cada uno independientemente O o un entero de 1 Ó 2 ; O un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también proporciona métodos y composiciones útiles en el tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El receptor de 5-hidroxitriptamina-6 (5-HT6) es uno de los receptores más recientes que se identificaron por la clonación molecular. Su capacidad de unir a una amplia gama de compuestos terapéuticos usados en psiquiatría, acoplados con su distribución misteriosa en el cerebro ha estimulado un interés significativo en nuevos compuestos que son capaces de interactuar con o afectar este receptor. Se están haciendo esfuerzos significativos para entender el papel del receptor de 5-HT6 en psiquiatría, disfunción cognoscitiva, función y control motor, memoria, humor y similares. Para tal propósito, los compuestos que demuestran una afinidad de unión para el receptor de 5-HTS se buscan seriamente como una ayuda en el estudio del receptor de 5-HT6 y como agentes terapéuticos potenciales en el tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central, ver, por ejemplo, C. Reavill and D.C. Rogers, Current Opinión in Investigational Drugs, 2001, 2 (1) : 104-109, Pharma Press Ltd. De manera sorpresiva, se ha encontrado que los compuestos de sulfoniltetrahidrobenzoindolamina de la fórmula I demuestran una afinidad de 5-HT6 junto con una selectividad del subtipo significativa. · De manera ventajosa, los compuestos de la fórmula I son agentes terapéuticos efectivos para el tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central (SNC) asociados con o afectados por el receptor de 5-HT6. Por lo tanto, la presente invención proporciona compuestos de sulfonildihidroimidazopiridinona de la fórmula I: (0 en donde X es CR6R7, 0 o S; n es un entero de 1 ó 2; Ri es H, halógeno, CN, CHO, 0R9 o un grupo alquilo Ci-C6 arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; R2 es un grupo alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo heteroarilo opcionalmente sustituido o un sistema de anill bicíclico o triciclico de 8 a 13 miembros opcionalment sustituido que tiene un átomo de N en el puente y qu contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S, con la condición de que cuando X es CH2 entonces R2 debe ser además de 4-metilfenilo; R3 es H, halógeno, CN, OR19, OCO2R10, C02Rn, C0NRi2Ri3, SOx i4, NR15R1S, CORiv o un grupo alquilo QL-CS, alquenilo C2-CSí alquinilo C2-Ce, cicloalquilo C3-C7, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; R y R5 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo Ci-C6, alquenilo C2~Ce, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C3, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente o R4 y Rs pueden tomarse juntos con el átomo al que se enlazan para formar un anillo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de 0, o S; R6 y R7 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo Ca-C3 opcionalmente sustituido; R9, R10, R11, R14, R17, Ras y R19 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo Ci-C6, alquenilo C2-Cs, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; Rj.2 y 13 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo Ci-C3 opcionalmente sustituido o Ri2 y R13 pueden tomarse juntos con el átomo al que se enlazan para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, NR1B o SOm; Ri5 y ¾6 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido o R15 y Ri6 pueden tomarse juntos con el átomo al que se enlazan para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de 0, ?¾8 o S0m; y x y m son cada uno independientemente 0 o un entero de 1 ó 2; o un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Como se usa en la especificación y las reivindicaciones, el término halógeno designa F, Cl, Br o I y el término cicloheteroalquilo designa un sistema de anillo de cicloalquilo de cinco a siete miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos , que puede ser el mismo o diferente, seleccionado de N, 0 o S y que contiene opcionalmente un enlace doble. Ejemplos de los sistemas de anillo de cicloheteroalquilo incluidos en el término como se designa en la presente son los siguientes anillos, en donde X' es Rr Oo S; yResH o un sustituyente opcional como se describe a continuación: De manera similar, como se usa en la especificación y las reivindicaciones, el término heteroarilo designa un sistema de anillo aromático de cinco a diez miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos, que puede el mismo o diferente, seleccionado de N, O o S. Estos sistemas de anillo de heteroarilo incluyen pirrolilo, azolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzisoxazolilo o similares. El término arilo designa un sistema de anillo aromático carbocíclico tal como fenilo, naftilo, antracenilo o similares. El término haloalquilo como se usa en la presente designa un grupo CnH2n+i que tiene de uno a 2n+l átomos de halógeno que ser el mismo o diferente y el término haloalcoxi como se usa en la presente designa un grupo OCnH2n+i ue tiene de uno a 2n+l átomos de halógeno que pueden ser el mismo o diferente. Ejemplos de los sistemas de anillo biciclico o tricíclico de 8 a 13 miembros que tienen un átomo de N en el puente y que contienen opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, 0 o S incluidos en el término como se designa en la presente, son los siguientes sistemas de anillo, en donde W es NR, 0 o S; y R es H o un sustituyente opcional como se describe en la presente a continuación : En la especificación y las reivindicaciones, cuando los términos alquilo Cx-C6, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo se designan como que se sustituyen opcionalmente, los grupos sustituyentes que están presentes opcionalmente pueden ser uno o más de los empleados acostumbradamente en el desarrollo de los compuestos farmacéuticos, o la modificación de tales compuestos, para influenciar su estructura/actividad, persistencia, absorción, estabilidad u otra propiedad benéfica. Ejemplos específicos de tales sustituyentes incluyen átomos de halógeno, grupos nitro, ciano, tiocianato, cianato, hidroxi'lo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, formilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, alcanoilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, carbamoilo, alquilaminocarbonilo, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, heteroarilo, indolilo, heterociclilo o cicloalquilo, de preferencia átomos de halógeno o grupos alquilo inferior o alcoxi inferior. Por lo regular, pueden estar presentes 0.3 sustituyentes . Cuando cualquiera de los sustituyentes anteriores representa o contiene un grupo sustituyente alquilo, éste puede ser lineal o ramificado y puede contener hasta 12 , de preferencia hasta 6, más preferentemente hasta 4 átomos de carbono. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser cualquier sal de adición ácida formada mediante un compuesto de la fórmula I y un ácido farmacéuticamente aceptable, tal como ácido fosfórico, sulfúrico, clorhídrico, bromhídrico, cítrico, maleico, malónico, mandélico, succínico, fumárico, acético, láctico, nítrico, sulfónico, p-toluensulfónico, metansulfónico o similares. Los compuestos de la invención incluyen esteres, carbamatos u otras formas de profármacos convencionales, que en general , son derivados funcionales de los compuestos de la invención y que se convierten fácilmente in vivo al radical activo de la invención. De manera correspondiente, el método de la invención abarca el tratamiento de las diferentes condiciones descritas anteriormente con un compuesto de la fórmula I o con un compuesto que no se describe específicamente pero que, una vez que se administra, se convierte a un compuesto de la fórmula I in vivo. También se incluyen metabolitos de los compuestos de la presente invención definidos como especies activas producidas una vez que se introducen estos compuestos en un sistema biológico. Los compuestos de la invención pueden existir como uno o más estereoisómeros . Los diferentes estereoisómeros incluyen enantiómeros , diastereómeros , atropisómeros e isómeros geométricos. Un experimentado en la técnica apreciará que un estereoisómero puede ser activo o puede exhibir efectos benéficos cuando se enriquecen con relación al otro u otros estereoisómeros o cuando se separan del otro u otros estereoisómeros. Además, el experimentado en la técnica sabe cómo separar, enriquecer o prepara selectivamente los estereoisómeros. Por lo tanto, la presente invención comprende compuestos de la fórmula I, los estereoisómeros de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la invención pueden estar presentes como una mezcla de estereoisómeros, estereoisómeros individuales o como una forma ópticamente activa o enantioméricamente pura. Los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de la fórmula I en donde X es CR6 7. Otro grupo de compuestos preferidos de la invención son los compuestos de la fórmula I en donde n es 1. También se prefieren los compuestos de la fórmula I en donde R2 es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido o un sistema de anillo biciclico o tricíclico de 8 a 13 miembros opcionalmente sustituido que tiene un átomo de N en el puente y que contiene opcionalmente 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S. Los compuestos más preferidos de la invención son los compuestos de la fórmula I, en donde X es CRSR7 y R6 y ¾ son H. Otro grupo de los compuestos más preferidos son los compuestos de la fórmula I, en donde X es CH2 y 2 es un grupo fenilo o imidazotiazolilo opcionalmente sustituido. Entre los compuestos preferidos de la invención están: N,N-dimetil-3- (fenilsulfonil) -6,7, 8, 9-tetrahidro-3H-benzo [e] indol-8-amina; (2 -naftilsulfonil) -6,7,8, 9-tetrahidro-3H-benzo [e] indol-8-amina; 3- [ (4-fluorofenil) sulfonil] -N,N-dimetil-6, 7 , 8 , 9-tetrahidro-3H-benzo [e] indol-8-amina; 3- [ (3 , 4-difluorofenil) sulfonil] -N,N-dimetil-6, 7,8,9-tetrahidro-3H-benzo [e] indol-8-amina; 3- [ (2-clorofenil) sulfonil] -N,N-dimetil-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-3H-benzo [e] indol-8-amina; 3- [ (3-clorofenil) sulfonil] -N,N-dimetil-6, 7, 8,9-tetrahidro-3H-benzo [e] indol-8-amina; 3- [ (2 , 3-diclorofenil) sulfonil] -N,N-dimetiÍ-6, 7 , 8 , 9-tetrahidro-3H-benzo [e] indol-8-amina; 3- [ (2 , 4-difluorofenil) sulfonil] -N,N-diraetil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-3H-benzo [e] indol-8-amina; 3- [ (6-cloroimidazo [2 , 1-b] [1,3] tiazol-5-il) sulfonil] -N,N dimetil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-3H-benzo [e] indol-8-amina; 3- [ (2 , 6-dicloroimidazo [2 , 1-b] [1,3] tiazol-5-il) sulfonil] N,N-dimetil-6, 7,8, 9-tetrahidro-3H-benzo [e] indol-8-amina; N-metil-3- (fenilsulfonil) -6,7, 8, 9-tetrahidro-3H-benzo [e] indol-8- mina; N-metil-3- [ (clorofenil) sulfonil] -6,7,8, 9-tetrahidro-3H-benzo [e] indol-8-amina; 3- (fenilsulfonil) -6,7,8, 9-tetrahidro-3H-benzo [e] indol-8 amina; N,N-dimetil-7- (fenilsulfonil) -2 , 3 , 4 , 7-tetrahidro-lH-pirrolo [2 , 3-h] quinolin-2 -amina; N,N-dimetil-7- (fenilsulfonil) -2,3,4,7-tetrahidropirano [2, 3-e] indol-2-amina; N,N-dimetil-7- (fenilsulfonil) -2,3,4,7-tetrahidrotiopirano [2 , 3-e] indol-2-amina; N,M-dímetil-7- [ (2-clorofenil] sulfonil) -2,3,4,7-tetrahidro-lH-pirrolo [2 , 3-h] quinolin-2-amina; N,N-dimetil-7- [ (6-cloroimidazo [2, 1-b] [1,3] tiazol-5-il) sulfonil] -2,3,4, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [2 , 3-h] quinolin-2-amina; N,N-dimetil-7- [ (2 -clorofenil] sulfonil) -2,3,4,7-tetrahidropirano [2,3-e] indol-2 -amina; N, N-dimetil-7- [ (6-cloroimidazo [2 , 1-b] [1,3] tiazol-5-il) sulfonil] -2,3,4, 7-tetrahidropirano [2 , 3-e] indol-2 -amina; N,N-dimetil-7- [ (2-clorofenil] sulfonil] -2,3,4,7-tetrahidrotiopirano [2 , 3 -e] indol-2 -amina; N,N-dimetil-7- [ (6-cloroimidazo [2, 1-b] [1 , 3] tiazol-5-il) sulfonil] -2,3 , 4 , 7-tetrahidro-tiopirano [2 , 3-e] indol-2-amina; Ciclopropil- [3- (toluen-4-sulfonil) -6,7,8, 9-tetrahidro-3H-benzo [e] indol-8-il] -amina; Isopropil- [3- (toluen-4-sulfonil) -6,7,8, 9-tetrahidro-3H-benzo [e] indol-8-il] -amina; Butil- [3- (toluen-4 -sulfonil) -6,7,8, 9-tetrahidro-3H-benzo [e] indol-8-il] -amina; Ciclobutil- [3- (toluen-4-sulfonil) -6, 7,8, 9-tetrahidro-3H-benzo [e] indol-8-il] -amina; Propil- [3- (toluen-4-sulfonil) -6,7,8, 9-tetrahidro-3H-benzo [e] indol-8-il] -amina; etil- [3- (toluen-4-sulfonil) -6,7, 8 , 9-tetrahidro-3H-benzo [e] indol-8-il] -amina; un estereoisómero de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. De manera ventajosa, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con un cloruro de sulfonilo, CISO2-R2, en presencia de una base, opcionalmente en presencia de un solvente. El proceso se muestra en el esquema de reacción I.
ESQUEMA DE REACCIÓN I XII) Las bases apropiadas para el uso en el proceso de la invención incluyen bases fuertes, tales como NaH, KOt-Bu, diisopropiletilamina o cualquier base convencional capaz de remover un protón de un átomo de nitrógeno. Los solventes apropiados para el uso en el proceso de la invención incluyen solventes polares tales como tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetil sulfóxido , alcohol alquílico inferior, acetonitrilo o similares. Los compuestos de la fórmula II pueden prepararse usando los métodos de síntesis convencionales y, si se requiere, el aislamiento estándar o los procedimientos de separación. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula II en donde X es CH2 ; Ri y 3 son H ; y n es 1 (lia) pueden prepararse de acuerdo con el método descrito por C. Lin et al. en J. Heterocyclic Chemistry (1994), 3JL_, 129-139 ; es decir, haciendo reaccionar una tetrahidroindol - 4 -ona protegida de la fórmula III con fosfonoacetato de trietilo y NaH para dar el compuesto de la formula IV; reducir el compuesto de la fórmula IV con 2 , 3 -dicloro- 5 , 6 - dici ano - 1 , 4 -benzoquinona (DDQ) en dioxano para dar el éster de la fórmula V; hidrolizar el éster con NaOH en metanol/agua para dar el ácido correspondiente de la fórmula VI; hacer reaccionar este ácido con cloruro de tionilo para dar el cloruro de ácido correspondiente y hacer reaccionar este cloruro de ácido con etileno y AlCl3 para dar la cetona de la fórmula VII; hacer reaccionar la cetona con una amina de la fórmula VIII bajo condiciones de aminación reductoras (NaCNBH3/ácido acét ico/tetrahidrofurano-metanol ) para dar el compuesto protegido de la fórmula IX; y desproteger el compuesto de la fórmula IX en presencia de un ácido para dar el compuesto deseado de la fórmula lia. La reacción se muestra en el esquema de reacción II, en donde P representa un grupo protector.
ESQUEMA DE REACCIÓN II Los grupos protectores apropiados para el uso en las reacciones mostradas anteriormente incluyen p- toluensulfonilo, t-butoxicarbonilo, bencilo, acetilo, benciloxicarbonilo o cualquier grupo convencional conocido para proteger un nitrógeno básico en los procedimientos de síntesis estándares. Los compuestos de la fórmula II en donde X es O o S; ¾ y R3 son H; y n es 1 (Ilb) pueden prepararse de acuerdo con el método descrito en US 5,288,748; es decir reduciendo un compuesto de 3 -nitropirano o tiopirano de la fórmula X para dar el compuesto 3-amino correspondiente de la fórmula XI, alquilando el compuesto 3-amino usando las técnicas de alquilación secuencial estándar o alquilación reductora para dar el compuesto de la fórmula XII; nitrando el compuesto de la fórmula XII con vapor de ácido nítrico y H2S04 para dar el compuesto 6-nitro de la fórmula XIII; reduciendo el compuesto 6-nitro con polvo de zinc en ácido acético para dar el compuesto 6-amino de la fórmula XIV; haciendo reaccionar este compuesto de la fórmula XIV con hidrato de cloral e hidroxilamina HC1 para dar el compuesto de la fórmula XV; ciclízando el compuesto de la fórmula XV con H2S04 para dar el compuesto de dicetona de la fórmula XVI; y reduciendo esta dicetona con LiAlH4 para dar el compuesto deseado de la fórmula Ilb. La reacción se muestra en el esquema de reacción III en donde X es O o S y Hal representa Cl o B .
ESQUEMA DE REACCIÓN III HNOg H2SO4 Los compuestos de la fórmula II en donde R4 o R5 son H pueden convertirse a los compuestos de la fórmula I adicionando primero un grupo protector, después sulfonando como se muestra en el esquema de reacción I, para dar el compuesto protegido de la fórmula la y desprotegiendo para dar el compuesto deseado de la fórmula I. La secuencia de reacción se muestra en el esquema de reacción IV en donde P representa un grupo protector. Se entiende que cualquiera o ambos de R y R5 pueden ser H.
ESQUEMA DE REACCIÓN IV Los grupos protectores apropiados para el uso en las reacciones mostradas anteriormente incluyen p-toluensulfonilo, t-butoxicarbonilo, bencilo, acetilo, benciloxicarbonilo o cualquier grupo convencional conocido para proteger un nitrógeno básico en los procedimientos de síntesis estándares. De manera ventajosa, los compuestos de la fórmula I de la Invención son útiles para el tratamiento de los trastornos del SNC que se relacionan con o son afectados por el receptor de 5-HT6, que incluyen trastornos del humor, personalidad, comportamiento, psiquiátricos, cognoscitivos, neurodegenerativos o similares, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastorno por déficit de atención, ansiedad, epilepsia, depresión, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos del sueño, trastornos neurodegenerativos (tales como trauma de cabeza o ataque) , trastornos de la alimentación (tales como anorexia o bulimia) esquizofrenia, pérdida de la memoria, trastornos asociados con la abstinencia de fármacos o abuso de nicotina o similares o algunos trastornos gastrointestinales, tales como síndrome de intestino irritado. Por lo tanto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central relacionado con o afectado por el receptor de 5-HT6 en un paciente en necesidad del mismo, que comprende proporcionar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I como se describió anteriormente. Los compuestos pueden proporcionarse por administración oral o parenteral o en cualquier manera común conocida que sea una administración efectiva de un agente terapéutico a un paciente en necesidad del mismo. El término "proporcionar" como se usa en la presente con respecto a proporcionar un compuesto o sustancia abarcado por la invención, designa a administrar ya sea directamente tal compuesto o sustancia, o administrar un profármaco, derivado o análogo que forma una cantidad equivalente del compuesto o sustancia dentro del cuerpo . La cantidad terapéuticamente efectiva proporcionada en el tratamiento de un trastorno del SNC específico puede variar de acuerdo con la o las condiciones específicas que son tratadas, el tamaño, la edad y el patrón de respuesta del paciente, la gravedad del trastorno, el juicio del médico de atención o similares. En general, las cantidades efectivas para la administración oral diaria, pueden ser de aproximadamente 0.01 a 1,000 mg/kg, de preferencia de aproximadamente 0.5 a 500 mg/kg y cantidades efectivas para la administración parenteral pueden ser de aproximadamente 0.1 a 100 mg/kg, de preferencia de aproximadamente 0.5 a 50 mg/kg . En la práctica real, los compuesto de la invención se proporcionan administrando el compuesto o un precursor del mismo en una forma sólida o líquida, ya sea puro o en combinación con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticos convencionales. Por lo tanto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I como se describió anteriormente . Los vehículos sólidos apropiados para el uso en la composición de la invención incluyen una o más sustancias que también pueden actuar como agentes saborizantes, lubricantes, solubilizadores , agentes de suspensión, rellenadores, deslizantes, auxiliares de compresión, aglutinantes, agentes de desintegración de tabletas o materiales de encapsulación. En los polvos, el vehículo puede ser un sólido finamente dividido que está en mezcla con un compuesto finamente dividido de la fórmula I. En las tabletas, el compuesto de la fórmula I puede mezclarse con un vehículo que tiene las propiedades de compresión necesarias en las proporciones apropiadas y compactarse en la forma y tamaño deseados . Estos polvos y tabletas pueden contener hasta 99% en peso del compuesto de la fórmula I. Los vehículos sólidos apropiados para el uso en la composición de la invención incluyen fosfato de calcio, estearato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metil celulosa, carboximetil celulosa sódica, polivinilpirrolidona, ceras de bajo punto de fusión y resinas de intercambio iónico. Cualquier vehículo líquido farmacéuticamente aceptable apropiado para preparar soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elíxires puede emplearse en la composición de la invención. Los compuestos de la fórmula I pueden disolverse o suspenderse en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un solvente orgánico o un aceite o grasa farmacéuticamente aceptable o una mezcla de los mismos. Esta composición líquida puede contener otros aditivos farmacéuticos apropiados tales como solubilizantes, emulsificantes , amortiguadores, conservadores, edulcorantes, agentes saborizantes, agentes de suspensión, agentes espesadores, agentes colorantes, reguladores de viscosidad, estabilizadores, osmo-reguladores o similares. Ejemplos de los vehículos líquidos apropiados para la administración oral y parenteral incluyen agua (particularmente aditivos que contienen como anteriormente, por ejemplo, derivados de celulosa, de preferencia solución de carboximetil celulosa sódica) , alcoholes (que incluyen alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo, glicoles) o sus derivados o aceites (por ejemplo, aceite de coco fraccionado y aceite de cacahuate) . Para la administración parenteral el vehículo también puede ser un éster aceitoso como oleato de etilo o miristato de isopropilo. Las composiciones de la invención que son soluciones o suspensiones estériles son apropiadas para la inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones estériles también pueden administrarse intravenosamente. Las composiciones de la invención apropiadas para la administración oral pueden ser ya sea en la forma de composición líquida o sólida. Para un entendimiento más claro, y para ilustrar la invención más claramente, se establecen a continuación ejemplos específicos de la misma. Los siguientes ejemplos son exclusivamente ilustrativos y no se entenderá que limiten de ninguna manera el alcance y los principios fundamentales de la invención. A menos que se establezca lo contrario, todas las partes están en peso. Los términos HPLC y RMN designan cromatografía líquida de alto desempeño y resonancia magnética nuclear, respectivamente. Los términos DMSO y THF designan dimetilsulfóxido y tetrahidrofurano, respectivamente; y el término EtOAc designa acetato de etilo.
EJEMPLO 1 Preparación de {1- [ (4-metilfenil) sulfonil] -1,5, 6, 7-tetrahidro-4H-indol-4-iliden}acetato de etilo Una mezcla de 1- [ (4-metilfenil) sulfonil] -1, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-4-ona (7.33 g, 25.3 mmol) en tolueno bajo nitrógeno se trata con NaH (60% en aceite mineral, 1.31 g, 32.8 mmol) , se agita durante 5 min, se trata gota a gota con fosfonoacetato de trietilo (9.08 g, 40.5 mmol) durante un periodo de 10 min, se calienta a la temperatura de reflujo durante 18 h, se enfria a temperatura ambiente y se divide entre acetato de etilo y agua. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae además con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan, se lavan con agua, se secan sobre MgS04 y se concentran in vacuo. El residuo resultante se somete a cromatografía (gel de sílice, 25% de acetato de etilo en hexano como el eluyente) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro, 6.41 g (70% de rendimiento) , identificado por análisis de RMN y espectros de masa .
EJEMPLO 2 Preparación de 1- { [ ( 4-metilfenil) sulfonil ] -lH-indol-4-il} acetato de etilo Una solución de {1- [ (4-metilfenil) sulfonil] -1, 5, 6, 7-tetrahidro-4H-indol-4-iliden} acetato de etilo (359 mg, 1.0 mmol en dioxano bajo nitrógeno se trata con una solución de diclorodicianoquinona (DDQ) (341 mg, 1.5 mmol) en dioxano, se calienta a la temperatura de reflujo con agitación durante 31 h, se enfria a temperatura ambiente y se concentra in vacuo. El residuo resultante se somete a cromatografía (gel de sílice, 25% de acetato de etilo en hexanos como el eluyente) para proporcionar el compuesto del título como una goma roja-café, 175 mg (49% de rendimiento) , identificada por análisis de RMN y espectros de masa.
EJEMPLO 3 Preparación del ácido l-{ [ (4-metilfenil) sulfonil] -lH-indol-4-il } acético Una solución de l-{ [ (4-metilfenil) sulfonil] -lH-indol-4-iljacetato de etilo (16.99 g, 47.5 mmol) en metanol se trata con NaOH 5N (36.7 mL) , se agita bajo nitrógeno durante 4 h, se concentra in vacuo para remover el metanol, se acidifica con HC1 6N y se extrae con acetato de etilo. Los extractos se combinan, se lavan con agua, se secan sobre MgSC>4 y se concentran in vacuo. El residuo resultante se somete a cromatografía (gel de sílice, 50% de acetato de etilo en hexanos como el eluyente) para proporcionar el compuesto del titulo como un cristal café claro, 14.13 g (90% de rendimiento) , identificado por análisis espectros de masa.
EJEMPLO 4 Preparación de 3- [ (4-metilfenil) sulfonil] -6, 7 , 8, 9-tetrahidro-3H-benzo[e] indol-8-ona Una solución de ácido l-{ [ (4-metilfenil) sulfonil] -1H-indol-4-il } acético (498 mg, 1.51 mmol) en CH2C12 se trata con cloruro de tionilo (0.225 mL, 3.09 mmol) bajo nitrógeno, se agita durante 2 h y se concentra a sequedad in vacuo. El residuo resultante se disuelve en CH2CI2 y se re-evapora. El proceso se repite para remover el exceso de cloruro de tionilo. El residuo del aceite final se disuelve en CH2CI2 y se adiciona gota a gota durante un periodo de 15 minutos a -20 °C a una mezcla agitada de A1C13 en CH2C12 que se ha presaturado con gas de etileno. La mezcla de reacción se agita y se burbujea con gas de etileno a -20 °C durante 1 h, se vierte en hielo y se extrae con CH2CI2. Los extractos se combinan, se lavan con agua, se secan sobre MgS04 y se concentran in vacuo. Este residuo se somete a cromatografía (gel de sílice, CH2C12 como el eluyente) para proporcionar el compuesto del título como cristales beige, 215 mg (42% de rendimiento) , identificado por análisis de RMN y espectros de masa.
EJEMPLO 5 Preparación de N, N-dimetil-3- { [ (4-metilfenil) sulfonil] - 6, 7 , 8, 9-tetrahidro-3H-benzo [e] indol-8-il }amina Una solución de 3- [ ( 4-metilfenil) sulfonil] -6, 7, 8, 9-tetrahidro-3H-benzo[e]indol-8-ona (0.10 g, 0.73 mmol) (0.295 mmol) en THF se trata secuencialmente con dimetil amina 2M en THF (3 mL) , triacetoxiborohidruro de sodio (0.28 g) y ácido acético, se agita a temperatura ambiente durante 5 días, se apaga con agua y se extrae con éter. La fase acuosa se basifica con NaOH 1N y se extrae con éter. Estos extractos se combinan, se secan sobre MgS04 y se concentran in vacuo para proporcionar el producto del titulo como un semi-sólido, 35 mg, (14% de rendimiento) , se identifica por análisis de RMN y espectros de masa.
EJEMPLO 6 Preparación de N- (ciclopropilmetil) -3- [ (4-metilfenil) sulfonil] -6, 7,8, 9-tetrahidro-3H-benzo [e] indol-8-amina Una solución de 3- [ (4-metilfenil) sulfonil] -6, 7, 8, 9-tetrahidro-3H-benzo [e] indol-8-ona (2.0 g) en CH2CI2 se trata secuencialmente con aminomet ilciclopropano (0.630 g, 1.5 eq.) y triacet oxiborohidruro de sodio (1.6 g, 1.3 eq. ) , se agita a temperatura ambiente durante 16 h, se apaga con NaOH 1N y se extrae con CH2CI2. Los extractos se combinan, se secan sobre MgSC y se concentran in vacuo para dar el producto del titulo, 2.2 g, identificado por análisis de RMN y espectros de masa.
EJEMPLO 7 Preparación des N,N-dimetil-6, 7, 8 , 9-tetrahidro-3H-benzo [e] indol-8-amina Una solución de N, N-dimetil-3- { [ (4-metilfenil) sulfonil] - 5, 7, 8, 9-tetrahidro-3H-benzo [e] indol-8-il } amina (0.035 g) en una mezcla 1:1 de metanol : THF se trata con 0.5 mL de NaOCH3 (25% en metanol), se calienta a la temperatura de reflujo durante 2 h, se enfria y se concentra in vacuo. El residuo resultante se diluye con agua y se extrae con EtOAc. Los extractos se combinan, se secan sobre MgS04 y se concentran in vacuo para proporcionar el producto del titulo, 0.015 g, identificado por análisis de RMN y espectros de masa.
EJEMPLO 8 Preparación de N, N-dimetil-3- (fenilsulfonil) -6, 7,8,9-tetrahidro-3H-benzo [e] indol-8-amina Una solución de N, N-dimetil-6, 7 , 8 , 9-tetrahidro-3H-benzo [e] indol-8-amina (32 mg, 0.2 mmol) en THF se trata con cloruro de bencensulfonilo (29.1 mg, 0.22 mmol) seguido de OtBu (19.8 mg, 0.22 mmol), se agita a temperatura ambiente durante 18 h y se concentra in vacuo. El residuo resultante se disuelve en una mezcla de DMSO, metanol y agua y se purifica por HPLC1 preparativa de Gilson para dar el compuesto del titulo, [M+H] 369, tiempo de retención (RT, por sus siglas en inglés) 2.067 minutos.
Condiciones de HPLC preparativas de Gilson: Sistema de HPLC preparativa de Gilson; YMC Pro C18, 20 mm x 50 mm de diámetro interno (ID) , columna 5uM; 2 mL de inyección; Solvente A: 0.02% TFA/Agua; Solvente B: 0.02% TFA/acetonitrilo; Gradiente: Tiempo 0: 95% A; 2 min; 95% A; 14 min: 10% A, 15 min: 10% , 16 min: 95% A; velocidad de flujo 22.5 mL/min; Detección: 254 nm DAD.
EJEMPLOS 9-27 Preparación de los compuestos de N,N-dimetil-3- (arilsulfonil) -6, 7,8, 9-tetrahidro-3H-benzo fe] indol-8-amina Usando esencialmente los mismos procedimientos descritos en los Ejemplos 5-8 anteriores y empleando los reactivos apropiados de amina y cloruro de sulfonilo, se obtienen los compuestos mostrados en la Tabla I y se identifican por análisis de HPLC2 y espectros de masa.
Condiciones de HPLC: Sistema de HPLC HP 1100; Waters Xterra MS C18, 4.6 diámetro interno (ID) x 50 mmf 3.5 µp?, establecido a 40 °C; velocidad de flujo 0.8 mL/min; Solvente A: 0.02% de ácido fórmico en agua; Solvente B: 0.02% de ácido fórmico en ACN; Gradiente: Tiempo 0: 100% A; Tiempo 1.0 min 100% A; 3.5 min 100% B; Tiempo 5.0 min 100% B; concentración de la muestra: ~1.0 mg/mL, volumen de inyección: 10 L; Detección: 230, 254 nm DAD.
TABLA I Ej. R2 R4 • R5 [M+H] RT No. (min) 9 4-trifluorometoxifenilo CH3 CH3 439 3.02 10 2-naftilo CH3 CH3 406 3.11 11 4-fluorofenilo CH3 CH3 373 3.00 12 2-cloro-4- CH3 CH3 457 3.10 (trifluorometil) fenilo 13 3, -difluorofenilo CH3 CH3 391 2.84 14 2-clorofenilo CH3 CH3 389 2.86 15 3-clorofenilo C¾ CH3 389 2.93 16 2, 3-diclorofenilo CH3 CH3 424 2.93 17 2 , 4-difluorofenilo CH3 CH3 391 2.89 18 6-cloroimidazo [2, 1- CH3 CH3 435 2.87 b] [1, 3] iazo-5-ilo Ej. R2 R4 R5 [M+H] RT No. (min) 19 2, 6-dicloroimidazo [2, 1- CH3 CH3 470 2.88 b] [1, 3] tiazol-5-ilo 20 3, 5-dimetilisoxazol-4-ilo CH3 CH3 374 2.73 21 4-metilfenilo H ciclopropilo 381 1.9S5 22 4-metilfenilo H isopropilo 384 2.116 23 4-metilfenilo H C4H9 398 2.216 24 4-ra.etilfenilo H ciclobutilo 395 1.99 4-metilfenilo H C3H7 383 26 4-metilfenilo H CH3 355 1.99 27 4-metilfenilo C3H7 C3H7 425 2.366 EJEMPLO 28 Evaluación comparativa de la afinidad de unión de 5-HT6 de los compuestos de prueba. La afinidad de los compuestos de prueba para el receptor de 5-HT6 de serotonina se evalúa de la siguiente manera. Células Hela cultivadas que expresan receptores de 5-HT6 clonados de humano se cosechan y centrifugan a baja velocidad (1, 000 x g) durante 10.0 minutos para remover el medio de cultivo. Las células cosechadas se suspenden en medio volumen de solución salina amortiguada con fosfato, fisiológica, fresca y se vuelven a centrifugar a la misma velocidad. Esta operación se repite. Las células colectadas después se homogeneizan en diez volúmenes de Tris.HCl 50 mM (pH 7.4) y EDTA 0.5 mM. El homogeneizado se centrifuga a 40,000 x g durante 30.0 min y se colecta el precipitado. El granulado obtenido se resuspende en 10 volúmenes de amortiguador Tris.HCl y se vuelve a centrifugar a la misma velocidad. El granulado final se suspende en un pequeño volumen de amortiguador Tris.HCl y el contenido de tejido proteínico se determina en alícuotas de volúmenes de 10-25 µ? . Se usa albúmina de suero de bovino como el estándar en la determinación de la protelna de acuerdo con el método descrito en Lowry et al., J. Biol. Chem. , 193:265 (1951). El volumen de las membranas celulares suspendidas se ajusta para dar una concentración de proteína de tejido de 1.0 mg/ml de suspensión. La suspensión de la membrana preparada (10 veces concentrada) se toma en alícuotas de volúmenes de 1.0 mi y se almacena a -70°C hasta que se usa en los experimentos de unión subsecuentes. Los experimentos de unión se realizan en un formato de placa de microtitulación de.96 pozos, en un volumen total de 200 µ? . A cada pozo se adiciona la siguiente mezcla: 80.0 µ? de amortiguador de incubación hecho en amortiguador Tris.HCl 50 mM (pH 7.4) que contiene MgCl2 10.0 mM y EDTA 0.5 mM y 20 µ? de [3H] -LSD (S.A., 86.0 Ci/mmol, disponible en Amersham Life Science), 3.0 n . La constante de disociación, KD de [3H] LSD en el receptor de 5-HT6 de serotonina de humano es de 2.9 nM, como se determina por la unión de saturación con concentraciones aumentadas de [3H] LSD . La reacción se inicia mediante la adición final de 100.0 µ? de suspensión de tejido. La unión no especifica se mide en presencia de metiotepina 10.0 µ?. Los compuestos de prueba se adicionan en un volumen de 20.0 µ? . La reacción se deja proceder en la oscuridad durante 120 min a temperatura ambiente, tiempo en el cual, se filtra el compuesto del ligando-receptor unido en un unifiltro de 96 pozos con un Cosechador Packard Filtermate® 196. El complejo unido atrapado en el disco filtrante se deja secar con aire y se mide la radioactividad en un Packard TopCount® equipado con seis detectores fotomultiplicadores , después de la adición de 40.0 µ? de centelleo Microscint®-20 a cada pozo poco profundo. La placa de unifiltro se sella con calo y se cuenta en un PackardTopCount® con * eficiencia de tritio de 31.0%. La unión especifica hacia el receptor de 5-HT6 se define como la radioactividad total unida menos la cantidad unida en presencia de metiotepina 10 µ? no marcada. La unión en presencia de concentraciones variadas del compuesto de prueba se expresa como un porcentaje de la unión específica en ausencia del compuesto de prueba. Los resultados se grafican como % logarxtmico unido contra concentración logarítmica del compuesto de prueba. El análisis de regresión no lineal de los puntos de los datos con un programa asistido por computadora Prism® produjo los valores IC50 y Ki de los compuestos de prueba con limites de 95% de confianza. Una linea de regresión lineal de los puntos de los datos se gráfica, a partir de la cual el valor IC5o se determina y el valor Ki se determina con base en la siguiente ecuación: ¾ = IC5o/(l+L/KD) en donde L es la concentración del ligando radioactivo usado y KD es la constante de disociación del ligando para el receptor, ambas expresadas en nM. Usando esta prueba, se determinan los siguientes valores Ki y se comparan con los valores obtenidos por los compuestos representativos que se conocen que demuestran la unión para el receptor de 5-HT6. Los datos se muestran en la siguiente Tabla II.
TABLA II Compuesto de prueba (Ej . No) Ki de unión de 5-HT6 (nM) 8 ? 9 79 10 13 Compuesto de prueba (Ej . No) Ki de unión de 5-HT6 (nM) 12 55 13 9 14 2 15 2 16 6 17 8 18 6 19 5 20 59 21 103 22 26 23 173 24 36 25 12 27 173 Ejemplos comparativos Ki de unión de 5-HT6 Clozapina 6.0 Loxapina 41.4 Bromocriptina 23.0 Metiotepina 8.3 Mianserina 44.2 Olanzepina 19.5 Como puede observarse de los datos mostrados en la Tabla II, los compuestos de la invención demuestran una afinidad significativa para el sitio del receptor de 5-HT6. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula I (0 caracterizado porque X es CR6R7, O o S; n es un entero de 1 6 2; Ri es H, halógeno, CN, CHO, OR9 o un grupo alquilo Ci-C6, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; R2 es un grupo alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido o un sistema de anillo biciclico o triciclico de 8 a 13 miembros opcionalmente sustituido que tiene un átomo de N en el puente y que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S, con la condición de que cuando X es C¾ entonces R2 debe ser además de 4-metilfenilo;
  2. R3 es H , halógeno, CN, 0R1S, OCO2Ri0 , C02Rn , CO R12R13 , S0x i4, NR15R16 , CORi7 o un grupo alquilo Ci - C6 , alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C3, cicloalquilo C3-C7, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; R4 y R5 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo Cx-C6/ alquenilo C2-C6í alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C3, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente o R y R5 pueden tomarse juntos con el átomo al que se enlazan para formar un anillo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, N o S; R6 y R7 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C!-C6 opcionalmente sustituido; R9 , R10 , Ru, Ri4, Ri7, i8 y R3.9 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo Cx-C6, alquenilo C2-Cs, alquinilo C2-Ce, cicloalquilo C3-CSí cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; R12 y R-13 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo Ci - C6 opcionalmente sustituido o R12 Y R13 pueden tomarse juntos con el átomo al que se enlazan para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O , NRi8 o S0m; ¾5 y Ri6 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido o Ra5 y R1S pueden tomarse juntos con el átomo al que se enlazan para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de 0, ¾8 o S0m; y x y m son cada uno independientemente O o un entero de 1 ó 2 ; o un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es CRSR7.
  3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque n es 1.
  4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido o un sistema de anillo bicíclico o tricíclico de 8 a 13 miembros opcionalmente sustituido que tiene un átomo de N en el puente y que contiene opcionalmente 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, 0 o S.
  5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque n es 1 y Rs y R7 son H.
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R4 y Rs son cada uno independientemente H o alquilo Cx-C3.
  7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R2 es un grupo fenilo o imidazotiazolilo opcionalmente sustituido.
  8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque ¾ y R2 son H y R y R5 son cada uno independientemente H o C¾ .
  9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: N,N-dimetil-3- (fenilsulfonil) -6,7, 8, 9~tetrahidro-3H~ benzo [e] indol-8-amina; N,N-dimetil-3- (2-naftilsulfonil) -6, 7, 8, 9-tetra idro-3H-benzo [e] indol-8-amina; 3- [ (4-fluorofenil) sulfonil] -N,N-dimetil-6, 7, 8 , 9-tetrahidro-3H-benzo [e] indol-8-amina; 3- [ (3 , 4-difluorofenil) sulfonil] -N,N-dimetil-S, 7 , 8 , 9-tetrahidro-3H-benzo te] indol-8-amina; 3- [ (2-clorofenil) sulfonil] -N,N-dimetil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-3H-benzo [e] indol-8-amina; 3- [ (3-clorofenil) sulfonil] -N,N-dimetil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-3H-benzo [e] indol-8-amina; 3- [ (2, 3-diclorofenil) sulfonil] -N,N-dimetil-6, 7, 8 , -tetrahidro-3H-benzo [e] indol-8-amina; 3- [ (2, 4-difluorofenil) sulfonil] -N, N-dimetil-6 , 7,8,9-tetrahidro-3H-benzo [e] indol-8-amina; 3- [ (S-cloroimidazo [2 , 1-b] [1, 3] tiazol-5-il) sulfonil] -N,N-dimetil-6 , 7,8, 9-tetrahidro-3H-benzo [e] indol-8-amina; 3- [ (2 , 6-dicloroimidazo [2, 1-b] [1,3] tiazol-5-il) sulfonil] -N,N-dimetil-6, 7,8, 9-tetrahidro-3H-benzo [e] indol-8-amina; N-metil-3- (fenilsulfonil) -6,7,8, 9-tetrahidro-3H-benzo [e] indol-8-amina; N-metil-3- t (clorofenil) sulfonil] -6, 7 , 8 , 9-tetrahidro-3H-benzo [e] indol-8-amina; 3- (fenilsulfonil) -6,7,8, 9-tetrahidro-3H-benzo [e] indol-8 amina; N,N-dimetil-7- (fenilsulfonil) -2,3,4, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [2 , 3- ] quinolin-2-amina; N,N-dimetil-7- (fenilsulfonil) -2,3,4,7-tetrahidropirano [2, 3-e] indol-2-amina; N,N-dimetil-7- (fenilsulfonil) -2,3,4,7-tetrahidrotiopirano [2 , 3-e] indol-2 -amina; N,N-dimetil-7- [ (2-clorofenil] sulfonil) -2,3,4,7-tetrahidro-lH-pirrolo [2 , 3- ] quinolin-2-amina; N, N-dimetil-7- [ (6-cloroimidazo [2, 1-b] [1, 3] tiazol-5-il) sulfonil] -2,3,4, 7-tetrahidro-lH-pirrolo [2 , 3-h] uinolin-2-amina; N,N-dimetil-7- [ (2-clorofenil] sulfonil) -2,3,4,7-tetrahidropirano [2,3-e] indol-2-amina; N,N-dimetil-7- [ (6-cloroimidazo [2,1-b] [1 , 3] tiazol-5-il) sulfonil] -2,3,4, 7-tetrahidropirano [2 , 3-e] indol-2-amina; t (2-clorofenil] sulfonil] -2,3,4,7-tetrahidrotiopirano [2 , 3-e] indol-2-amina; N,N-dimetil-7- [ (6-cloroimidazo [2,1-b] [1 , 3] tiazol-5-il) sulfonil] -2,3,4, 7-tetra idro-tiopirano [2 , 3-e] indol-2 -amina; Ciclopropil- [3- (toluen-4-sulfonil) -6,7,8, 9-tetrahidro-3H-benzo [e] indol-8-il] -amina; Isopropil- [3- (toluen-4-sulfonil) -6,7,8 , 9-tetrahidro-3H-benzo [e] indol-8-il] -amina; Butil- [3- (toluen-4-sulfonil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-3H-benzo [e] indol-8-il] -amina; Ciclobutil- [3- (toluen-4-sulfonil) -6,7,8, 9-tetrahidro-3H-benzo [e] indol-8-il] -amina; Propil- [3- (toluen-4-sulfonil) -6,7,8, 9-tetrahidro-3H-benzo [e] indol-8-il] -amina; Metil- [3- (toluen-4-sulfonil) -6, 7 , 8 , 9 -tetrahidro-3H~ benzo [e] indol-8-il] -amina; un estereoisómero de los mismos; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  10. 10. Uso de un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central relacionado o afectado por el receptor de 5-HT6 en un paciente .
  11. 11. Uso de conformidad con la reivindicación 10 en donde el trastorno es un trastorno de ansiedad o un trastorno cognoscitivo .
  12. 12. Uso de conformidad con la reivindicación 10 en donde el trastorno es un trastorno neurodegenerativo.
  13. 13. Uso de conformidad con la reivindicación 11 en donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste de: trastorno por déficit de atención, trastorno obsesivo compulsivo, abstinencia de fármacos, alcohol o adicción a la nicotina; esquizofrenia, depresión y enfermedad de Alzheimer.
  14. 14. Uso de conformidad con la reivindicación 12, en donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste de: ataque, trauma de cabeza y dolor neuropático.
  15. 15. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I (0 caracterizado porque X es CR6R7, O o S; n es un entero de 1 ó 2; Rx es H, halógeno, CN, CHO, OR9 o un grupo alquilo ??-06, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; R2 es un grupo alquilo Ci-Ce, cicloalquilo C3-C7, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido o un sistema de anillo bicíclico o tricíclico de 8 a 13 miembros opcionalmente sustituido que tiene un átomo de N en el puente y que contiene opcionalmente 1 , 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, 0 o S, con la condición de que cuando X es CH2 entonces R2 debe ser además de 4-metilfenilo; R3 es H, halógeno, CN, ORi9, OCO2R10, C02Rii, CO R12Ri3/ SOxRi4, NRi5 i6, COR17 o un grupo alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C3, cicloalquilo C3-C7, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; R4 y R5 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C6f cicloalquilo C3-C6, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente o R4 y R5 pueden tomarse juntos con el átomo al que se enlazan para formar un anillo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, N o S; R6 y R7 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido; 9, io/ iií Ri Ri7f Ri8 y Ri9 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo Ci-C6/ alquenilo C2~ C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; R12 y R13 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido o R12 y R13 pueden tomarse juntos con el átomo al que se enlazan para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de 0, NRi8 o S0m; R15 y i6 so cada uno independientemente H o un grupo alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido o R15 y i6 pueden tomarse juntos con el átomo al que se enlazan para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, NRis o S0ra; y x y m son cada uno independientemente O o un entero de 1 ó 2; el proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II en donde X, n, Ri, R3, R4 y Rs son como se definieron anteriormente con un cloruro de sulfonilo, CISO2R2 Í en presencia de una base, opcionalmente en presencia de un solvente .
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