ES2260958T3 - Ligandos selectivos del receptor 5 - ht 6. - Google Patents
Ligandos selectivos del receptor 5 - ht 6.Info
- Publication number
- ES2260958T3 ES2260958T3 ES99967248T ES99967248T ES2260958T3 ES 2260958 T3 ES2260958 T3 ES 2260958T3 ES 99967248 T ES99967248 T ES 99967248T ES 99967248 T ES99967248 T ES 99967248T ES 2260958 T3 ES2260958 T3 ES 2260958T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- ethyl
- methoxy
- methyl
- propyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
- C07D209/16—Tryptamines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/86—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Escalators And Moving Walkways (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Electric Double-Layer Capacitors Or The Like (AREA)
- Control Of High-Frequency Heating Circuits (AREA)
- Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
- Conductive Materials (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula: en donde, R1 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, metilo, etilo o propilo y puede ser diferente en cada posición. R2 se selecciona entre el grupo compuesto por etilo, propilo y fenilo, y R3 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, metilo, etilo, propilo y metoxi o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Description
Ligandos selectivos del receptor
5-HT_{6}.
Esta invención se descubrió durante la
realización de una investigación subvencionada por el gobierno de
los EE.UU. con las ayudas NIMH K02MH01366 y NCEMS GM52213, y el
gobierno de los EE.UU. puede tener ciertos derechos sobre esta
invención.
La presente invención se refiere a la síntesis
de nuevos ligandos selectivos para un subgrupo de receptores de
serotonina (5-HT). Mientras que hay siete subgrupos
de receptores de 5-HT, esta invención es selectiva
para el subgrupo 5-HT_{6}. Esta invención también
se refiere a la síntesis de nuevos ligandos selectivos del subgrupo
de receptores 5-HT_{6} que actúan como agonistas
de los ligandos naturales de este receptor. La invención también se
refiere a la creación de nuevos ligandos que actúan como
antagonistas del receptor 5-HT_{6}.
Adicionalmente, la invención se refiere al uso de dichos compuestos
para tratar a mamíferos afectados de forma adversa por dolencias
mediadas por el receptor 5-HT_{6}.
Los receptores de serotonina se han dividido en
varias familias y subfamilias
(5-HT_{1}-5-HT_{7})
y se han clonado, aproximadamente, 14 subpoblaciones. Una de las
poblaciones identificadas más recientemente es el subgrupo
5-HT_{6}. Se ha observado que diversos agentes
psicotrópicos tricíclicos (agentes neurolépticos, antidepresivos y
neurolépticos atípicos) se unen al receptor
5-HT_{6} con afinidades de orden nanomolar (Roth y
col. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 268, 1403-1410).
El primer receptor 5-HT_{6} que se clonó fue el de
rata en 1993 y, más recientemente, el mismo grupo describió la
clonación del receptor 5-HT_{6} humano. Los
receptores 5-HT_{6} de la serotonina son miembros
de la superfamilia de la proteína G, se acoplan positivamente con un
sistema de segundo mensajero de adenilato ciclasa y se encuentran
principalmente en el sistema nervioso central. La serotonina unida
al subgrupo del receptor 5-HT_{6} causa la
activación de la enzima adenilato ciclasa, con un aumento simultáneo
de los niveles de AMPc intracelular. Aunque no se conoce la función
fisiológica exacta ni el significado clínico del subgrupo de
receptores 5-HT_{6}, como se señaló anteriormente,
muchos agentes antipsicóticos se unen a estos receptores con una
afinidad alta. Además, en ratas que no expresan receptores
5-HT_{6}, los animales se comportan de modo que
parece que éstos están implicados en un aumento de la función
colinérgica, lo que sugiere que los ligandos específicos de
5-HT_{6} podrían ser válidos para el tratamiento
de trastornos relacionados con la ansiedad y déficit de memoria.
Tras la unión a los receptores celulares, los
ligandos pueden actuar como agonistas o antagonistas de la función
endógena del complejo receptor-ligando. En el caso
del receptor 5-HT_{6}, se han descubierto varios
ligandos específicos que actúan como antagonistas específicos de
5-HT_{6} pero, antes de la presente invención, se
desconocían ligandos selectivos que actuaran como agonistas del
receptor 5-HT_{6}.
Un objetivo de la invención es crear derivados
de serotonina (5-HT) que se unan específicamente al
subgrupo de receptores 5-HT_{6} de la familia de
receptores de serotonina. Otro objetivo de esta invención es crear
ligandos selectivos de 5-HT_{6} que actúen como
agonistas cuando se unan al receptor 5-HT_{6}. Un
objetivo adicional de esta invención es crear ligandos selectivos de
5-HT_{6} que actúen como antagonistas cuando se
unan al receptor 5-HT_{6}. Además, los compuestos
de la presente invención que poseen actividad antagonista son
derivados de la triptamina y no están relacionados estructuralmente
con los antagonistas de 5-HT_{6} descritos
anteriormente. Un objetivo adicional de esta invención es
administrar ligandos selectivos de 5-HT_{6} a
animales para determinar los efectos fisiológicos y bioquímicos de
la activación e inhibición específicas de la función del receptor
5-HT_{6}. Finalmente, un objetivo de esta
invención es tratar trastornos mentales mediados por la función de
5-HT_{6} administrando a sujetos en tratamiento
los compuestos agonistas y antagonistas selectivos de
5-HT_{6} descritos en este documento.
Se ha observado que diversas indolalquilaminas,
incluyendo serotonina (5-HT) y
5-metoxitriptamina, se unen al receptor
5-HT_{6} con alta afinidad y producen un potente
aumento dependiente de dosis en los niveles de AMPc. Sin embargo,
estas triptaminas no son selectivas y se unen a múltiples familias
de receptores de 5-HT. Según la invención, se han
hecho diversas modificaciones de 5-HT para generar
ligandos con selectividad por el receptor
5-HT_{6}. Un análogo de 5-HT con
un sustituyente 2-metilo introducido
(2-metil-5-HT) se
une al receptor 5-HT_{6} con una afinidad
equivalente a la del compuesto parental. El análogo anterior es
selectivo para los receptores 5-HT_{6} y
5-HT_{3} y se unen al subgrupo
5-HT_{6} con una afinidad 20 veces superior a la
de por los receptores 5-HT_{3}.
Un análogo 2-metilo de
5-metoxitriptamina, la
5-metoxi-2-metiltriptamina,
se une al receptor 5-HT_{6} con una afinidad
comparable a la de la
2-metil-5-HT. Sin
embargo, la
5-metoxi-2-metiltriptamina
carece de afinidad por los receptores 5-HT_{3}. De
este modo, la
5-metoxi-2-metiltriptamina
representa un ligando con especificidad por el subgrupo del receptor
5-HT_{6}. En la presente invención, se ha
modificado el compuesto
5-metoxi-2-metiltriptamina
y varios de sus derivados alquilo se unen con afinidad comparable y
activan la actividad adenilato ciclasa a niveles comparables a los
de la serotonina. Adicionalmente, un derivado, la
5-metoxi-2-feniltriptamina,
se une al receptor 5-HT_{6} con alta afinidad,
pero la adición del grupo fenilo hace del compuesto un antagonista
de la actividad adenilato ciclasa estimulada por
5-HT.
Los objetivos, aspectos y ventajas anteriores y
otros se entenderán mejor a partir de la siguiente descripción
detallada de las realizaciones preferidas de la invención con
referencia a los dibujos, en los que:
La Figura 1 es una gráfica que muestra la
actividad adenilato ciclasa observada con varios compuestos de la
invención.
La invención proporciona nuevos compuestos
derivados de la triptamina con selectividad por el subgrupo del
receptor 5-HT_{6}. Para el presente objetivo, un
agente se denomina selectivo cuando muestra una afinidad por los
receptores 5-HT_{6} que es diez veces superior a
las afinidades que muestra por otras poblaciones de receptores
relacionados. La invención además proporciona un procedimiento para
usar dichos compuestos como agonistas del subtipo de receptores
5-HT_{6} o como antagonistas de la serotonina. Los
compuestos de la invención pueden usarse como la base libre o como
la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo,
clorhidrato, bromhidrato, tartrato y maleato. Se pueden usar en
preparaciones farmacéuticas orales o inyectables como profilaxis y
medicamentos en la fase aguda para el alivio y retroceso de los
síntomas regulados por serotonina. Se pueden usar solos, combinados
entre sí o con otros medicamentos conocidos. Finalmente, dichos
compuestos pueden usarse como anteriormente para determinar la
función del receptor 5-HT_{6}.
La serotonina
(5-hidroxitriptamina o 5-HT) es un
producto del metabolismo del triptófano y es un derivado de la
triptamina que es un potente neurotransmisor. La serotonina es un
derivado bien conocido de la triptamina que regula los canales
iónicos para el calcio en la superficie de las células nerviosas y
musculares. Muchos trastornos mentales en humanos se asocian con
fluctuaciones en los niveles de serotonina y se tratan de forma
eficaz con fármacos que interaccionan específicamente con los
receptores de serotonina o que bloquean la recaptación de
serotonina en las terminales axónicas presinápticas, lo que sugiere
que la alteración de la regulación de la serotonina puede estar
implicada en diversos trastornos mentales. Algunos son ligandos de
receptores de serotonina y están aprobados clínicamente como
fármacos para el tratamiento de cefaleas, migrañas, depresión,
presión sanguínea elevada y psicosis.
Generalmente, los derivados de triptamina no son
selectivos y se unen a múltiples subgrupos de receptores de
5-HT. La serotonina no es una excepción y se une a
las diversas subfamilias del receptor 5-HT,
incluyendo el subgrupo 5-HT_{6} donde es un
potente activador de la actividad de la enzima adenilato ciclasa. La
serotonina tiene la fórmula química:
Algunas modificaciones de la serotonina dan
lugar a la pérdida de afinidad por diversos subgrupos de receptores
5-HT. Previamente se pensaba que la introducción de
un sustituyente 2-metilo en 5-HT no
era tolerado por ningún receptor de 5-HT, excepto
por el subgrupo 5-HT_{3}. De este modo, antes de
la identificación del receptor 5-HT_{6}, se pensó
que la 2-metilación de 5-HT daba
lugar al producto selectivo para el subgrupo
5-HT_{3}. Hemos encontrado que de los dos
derivados metilo de 5-HT, la
2-metil-5-HT tiene
una alta afinidad por el receptor 5-HT_{6}. De
hecho, la
2-metil-5-HT se une
al receptor 5-HT_{6} con una afinidad 20 veces
superior sobre los receptores 5-HT_{3}. El
ligando selectivo de 5-HT_{6}, la
2-metil-5-metoxitriptamina,
contiene una amina primaria que representa un obstáculo para el
compuesto a la hora de atravesar la barrera hematoencefálica y
también para hacer al compuesto vulnerable al metabolismo rápido
debido a la desaminación oxidativa. Nuestro descubrimiento de que el
receptor 5-HT_{6} toleraba un sustituyente metilo
en la posición 2, junto con las observaciones previas de que la
O-metilación de 5-HT suprime la
afinidad por el receptor 5-HT_{3}, condujo a la
presente invención.
Para solucionar las limitaciones anteriores de
la
2-metil-5-metoxitriptamina,
se sintetizaron varios compuestos derivados que eran lipófilos y
también podían ser menos propensos a un metabolismo rápido. Se
añadieron sustituyentes N,N-dimetil a la
2-metiltriptamina para crear
2-metil-N,N-dimetiltriptamina
(Ki=308 nM). La reintroducción del grupo metoxi en este compuesto,
para formar
2-metil-5-metoxi-N,N-dimetiltriptamina
dio como resultado un compuesto (Compuesto A) con una afinidad por
el receptor 5-HT_{6} de Ki=60 nM. La homologación
del sustituyente 2-metilo del compuesto anterior
para formar
2-etil-5-metoxi-N,N-dimetiltriptamina
dio como resultado un ligando con una afinidad aumentada por el
5-HT_{6} de Ki=16 nM (Compuesto B). Para
determinar si se podían añadir o no adiciones de mayor volumen en
lugar de un grupo metilo o etilo, se generó el derivado
2-fenol de la
2-metil-5-metoxi-N,N-dimetiltriptamina.
Este compuesto D se une al receptor 5-HT_{6} con
una Ki=20 nM. Estos derivados tenían la fórmula general 1
en
donde
R_{1} y R_{2} = H o CH_{3},
R_{5} = H, OH, OCH_{3} o un alquilo
sustituido o no sustituido,
R_{4} = H, CH_{2}-fenilo,
SO_{2}-fenilo o CH_{2} como parte de un anillo
alquilo sustituido o no sustituido que conecta R_{4} y
R_{5},
R_{5} = H, CH_{3} o CH_{2} como parte de
un anillo alquilo sustituido o no sustituido que conecta R_{5} con
R_{4} o R_{6},
R_{6} = H, CH_{3} o CH_{2} como parte de
un anillo alquilo sustituido o no sustituido que conecta R_{6} y
R_{5}. De este modo, la presente invención se refiere a los
compuestos según se define en una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 6 ó 9.
Los compuestos de la invención y las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención
pueden usarse en forma de preparaciones farmacéuticas. Las
preparaciones pueden administrarse por vía oral, por ejemplo, en
forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grajeas, cápsulas de
gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. La
administración puede efectuarse por vía rectal, por ejemplo, en
forma de supositorios, o por vía parenteral, por ejemplo, en forma
de soluciones para inyección.
Los compuestos de la invención pueden procesarse
con vehículos farmacéuticamente inertes, inorgánicos u orgánicos,
para la producción de preparaciones farmacéuticas y para
investigación. Las preparaciones pueden contener conservantes,
solubilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes,
colorantes, potenciadores del sabor, sales para variar la presión
osmótica, tampones, agentes de enmascaramiento o antioxidantes.
También pueden contener incluso otras sustancias terapéuticamente
válidas.
Los compuestos de la presente invención también
pueden estar marcados radiactivamente y usarse para identificar
otros ligandos de 5-HT_{6} usando técnicas comunes
en la materia. Esto puede conseguirse incubando el receptor en
presencia de un ligando candidato con una cantidad equimolar del
compuesto de la invención marcado radiactivamente. Entonces, los
ligandos selectivos para 5-HT_{6} se revelan como
aquellos que no son desplazados significativamente por los
compuestos de la presente invención.
Otra realización de la invención puede ser la
administración de los compuestos de la invención a animales en
ensayos de discriminación de fármacos. En un paradigma de
discriminación de fármacos, puede prepararse a los animales
(normalmente ratas) para que se reconozcan los efectos de un agente
determinado. Una vez preparados, estos animales pueden usarse en
ensayos de generalización de estímulo para identificar otros agentes
que producen efectos similares (es decir, agonistas), o pueden
usarse los animales en ensayos de antagonismo de estímulo para
identificar agentes que bloquean o antagonizan (es decir,
antagonistas) los efectos del fármaco de adiestramiento. Por lo
tanto, el procedimiento puede usarse para identificar agonistas que
produzcan un efecto común al del fármaco de adiestramiento, además
de antagonistas que pueden bloquear los efectos del fármaco de
adiestramiento. Específicamente, con un agonista selectivo de
5-HT_{6} como fármaco de adiestramiento, el animal
puede usarse para identificar otros agonistas de
5-HT_{6} y para identificar antagonistas de
5-HT_{6}.
La fórmula 2 representa una familia de
compuestos, cuyo uso se contempla en esta invención
en donde R_{2} se selecciona
entre el grupo compuesto por etilo, n-propilo y
fenilo.
La fórmula 3 representa otra familia de
compuestos cuyo uso se contempla en esta invención
en donde R_{1} se selecciona
entre el grupo compuesto por alquilos inferiores, tales como etilo y
propilo, metilo e hidrógeno, y que puede ser el mismo o diferente en
cada posición, y R_{4} se selecciona entre el grupo compuesto por
H, metilo, etilo o
propilo.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención con más detalle.
Ejemplo
1
Síntesis de maleato de
2-etil-5-metoxi-N,N-dimetiltriptamina
(Compuesto B). Una solución de nBuLi 2,5 M (1,75 ml, 4,38 mmoles) se
añadió gota a gota a una solución en agitación de la base libre de
2-metil-5-metoxi-N,N-dimetiltriptamina
(compuesto A en los ejemplos siguientes) (1,00 g, 4,33 mmoles) en
THF seco (7 ml) a -78ºC en N_{2}.
Después de agitar la mezcla de reacción durante
cinco minutos, se retiró el baño frío y la solución se gaseó con
CO_{2} durante 10 minutos. El disolvente se eliminó a 0ºC a
presión reducida para producir un sólido transparente. Los matraces
se limpiaron con N_{2} y se añadió THF seco (7 ml). La mezcla de
reacción se desgaseó a -150ºC a una presión reducida de 1 mmHg, a
continuación se dejó calentar hasta -78ºC; se añadió gota a gota
tNuLi 1,7 M (2,8 ml, 4,8 mmoles). La solución se mantuvo a -78ºC
durante tres horas. Se aseguró que la reacción se acidificaba con
una solución etérea saturada de HCl. A la suspensión resultante se
le añadió Et_{2}O anhídrido y se decantó el sobrenadante. El
residuo se calentó a 100ºC a una presión reducida durante 20
minutos. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida en sílica gel (CH_{2}Cl_{2}/MeOH; 12:1) produciendo
0,17 g de un aceite amarillo brillante (16%). RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) d 8,06 (s, 1H, J=8,67 HZ), 6,98 (s, 1H), 6,76 (dd, 1H,
J=2,34, 8,73 HZ), 3,84 (s, 3H) 2,91-2,87 (m, 2H),
2,71 (c, 2H, J=7,38 HZ), 2,57-2,52 (m, 2H) 2,38 (s,
6HJ) 1,25 (t, 3H, J=7,38 HZ). La sal de maleato se preparó y
recristalizó en una mezcla de EtOAc/Et_{2}O; pf 123ºC.
Ejemplo
2
Se añadieron magnesio molido y NH_{4}Cl a una
solución del Ejemplo 11 infra
(1-bencenosulfonil-5-metoxi-2-n-propil-N,N-dimetil
triptamina, base libre; 259 mg, 0,65 mmoles) en MeOH (17 ml) y se
dejó agitar la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Se
añadió una solución de NH_{4}Cl saturada y se extrajo la mezcla de
reacción con CH_{2}Cl_{2}. La porción orgánica se secó
(MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en sílica
gel (CH_{2}Cl_{2}/MeOH; 9:1) produciendo 75 mg de un aceite
amarillo brillante. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 0 7,71 (sa, 1H),
2,89-2,83 (m, 2H), 2,69 (t, 2H, J=7,56 Hz),
2,53-2,47 (m, 2H), 2,36 (s, 6H), 1,68 (tq, 2H,
J=7,28, 7,56 HZ), 0,98 (t, 3H, J=7,28 HZ). La sal se preparó y se
recristalizó en acetona; pf 146-147ºC.
Ejemplo
3
Oxalato de
5-metoxi-2-fenil-N,N-dimetiltriptamina
(Compuesto D). A una solución enfriada en hielo en agitación de
1-dimetilamino-2-nitroetileno
(1,56 g, 13,44 mmoles) en ácido trifluoracético (8 ml) se añadió
5-metoxi-2-fenilindol
(3 g, 13,44 mmoles). La mezcla resultante se dejó en agitación en
atmósfera de N_{2} a temperatura ambiente durante 30 minutos y a
continuación se puso en agua con hielo. La solución se extrajo con
EtOAc y la porción orgánica se lavó consecutivamente con una
solución saturada de NaHCO_{3}, H_{2}O y a continuación,
salmuera. La porción orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente
se eliminó a presión reducida. El residuo se recristalizó en
CH_{2}Cl_{2}/hexano produciendo 2,36 g (60%) de un polvo rojo.
RMN ^{1}H (acetone-d6) d 8,82 (sa, 1H), 3,92 (s,
3H), 1R (Kbr) 1.601, 1.475, 1.251 cm^{-1}. Una solución de este
material (2 g, 6,75 mmoles) en THF seco se añadió gota a gota sobre
una suspensión de LiALH_{4} (1,54 g, 40,5 mmoles) enfriada a 0ºC
en THF seco en N_{2}. La mezcla de reacción se calentó a reflujo
durante una hora y luego se dejó a temperatura ambiente durante una
noche. La mezcla resultante se inactivó con H_{2}O y luego con
solución de NaOH al 15%. Se añadió celite a la solución y se
filtró. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía ultrarrápida en sílica gel
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH; 9:1) produciendo 1 g (55%) de la amina
primaria como un aceite. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) d 8,19 (sa, 1H,
J=2,37 HZ), 6,88 (dd, 1H, J=2,24, 8,75 HZ), 3,89 (s, 3H), 3,04 (sa,
4H). IR(KBr) 3397, 3347 cm^{-1}. A una solución de la amina
primaria (700 mg, 2,63 mmoles) se le añadió cianoborohidruro sódico
(510 mg, 8,12 mmoles) y una solución acuosa de CH_{2}O al 37% en
MeCN (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se ajustó
a un pH 5 con HOAc y se dejó agitando a temperatura ambiente
durante una noche. Se añadió una solución de NaOH al 15% para
neutralizar la mezcla y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}.
La porción orgánica combinada se lavó con una solución de
NaHCO_{3} saturada y salmuera. La porción orgánica se secó
(MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en sílica
gel (CH_{2}Cl_{2}/MeOH; 9:1) produciendo 195 mg de base libre de
5-metoxi-2-fenil-dimetiltriptamina
como un polvo blanco. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) d 8,05 (sa, 1 h),
7,56-7,53 (m, 2H), 7,49-7,44 (m,
2H), 7,39-7,34 (m, 1H), 7,29, 7,25 (m, 1H), 7,11
(d, 1H, J=2,25 HZ), 6,87 (dd, 1H, J=2,52, 8,73 HZ), 3,89 (s, 3H),
3,13-3,08 (m, 2H), 2,72-2,66 (m,
2H), 2,39 (s, 6H). Aunque se ha descrito previamente la sal de HCl,
las dificultades en su purificación condujeron al aislamiento del
producto que tiene su sal; tras la recristalización en
acetona.
acetona.
Referencia
Ejemplo
4
Clorhidrato de
4-dimetilaminometil-9-bencil-6-metoxi-1,2,3,4,tetrahidrocarbazol
(Compuesto E). Una mezcla de
(4-metoxifenil)bencilamina (42 g, 0,2 moles)
y carboxilato de
etil-6-bromociclohexanona (J. Org
Chem 1961, 26, 22) (24,9 g, 0,1 moles) se calentó a reflujo en
benceno seco (250 ml) durante 24 horas. La mezcla de reacción se
enfrió y la (4-metoxifenil)bencilamina
precipitada se separó por filtración. El extracto de benceno se
concentró y se añadió cloruro de cinc fundido (40 g) a reflujo en
etanol absoluto (125 ml) durante seis horas. La mezcla enfriada se
disolvió en H_{2}O (250 ml) y se extrajo con Et_{2}O (4 x 200
ml). Los extractos de éter combinados se lavaron con HCl al 5% (100
ml), seguido de la solución de salmuera y el secado con MgSO_{4}.
El extracto de éter se evaporó bajo presión reducida produciendo
etiléster en bruto del compuesto del título que se trató con una
solución de KOH (50 g) en H_{2}O (150 ml) y con CH_{3}OH (150
ml) a temperatura de reflujo durante al menos tres horas. La
solución se evaporó hasta secarla en una presión reducida, el
residuo resultante se disolvió en H_{2}O (250 ml) y la solución
acuosa se extrajo con Et_{2}O y se acidificó con HCl al 10%. El
sólido resultante se secó para producir 22 g (33%) del compuesto del
título y se recristalizó en Is.PrOH-H2). Pf
212-214ºC. A una mezcla de hidruro sódico (0,96 g,
0,04 moles) en benceno seco (200 ml) se añadió la porción apropiada
de ácido
9-bencil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-4-carboxílico
(14,00 g, 0,04 moles) y la mezcla se agitó durante una hora. Se
añadió lentamente cloruro de tionoil (3,00 ml, 0,04 moles) y se
siguió agitando durante 30 minutos. La solución resultante se vertió
sobre una solución acuosa de dimetilamina (40%) (36,50 ml) enfriando
con un baño de hielo. La mezcla se agitó durante una hora, se lavó
con 100 ml de H_{2}O, NaHCO_{3}(50 ml) y solución
saturada de salmuera (50 ml), y se secó con MgSO_{4}, diluido con
n-pentano (200 ml) y enfriado para producir
4-dimetilaminocarbonil-9-bencil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol
(9,10 g, 60%), pf 153-155ºC. A una solución agitada
de LiaIH_{4} (4,71 g, 94,2 mmoles) en THF seco se le añadió una
porción ponderada o adecuada de
4-dimetilaminocarbonil-9-bencil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol
(9,00 g, 24,8 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante cinco
horas, la mezcla de reacción se enfrió en agua (5,0 ml), se añadió
una solución de NaOH (5,0 ml) y se filtró. El filtrado se evaporó
hasta sequedad para producir
4-dimetilamino-9-bencil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol
(8 g, 92%). La base libre se disolvió en cualquiera de los
convertidos en la sal usando clorhidrato etéreo y se recristalizó en
una mezcla de EtOH y Et_{2}O. Pf 238-240ºC.
Referencia
Ejemplo
5
El Compuesto F es conocido y se preparó según el
procedimiento de la siguiente patente:
4-aminometil-9-bencil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazoles,
patente de EE.UU. Nº 3.939.177, 17 de febrero, 1976.
Ejemplo
6
La porción adecuada del metal sódico del
compuesto G se añadió durante un periodo de treinta minutos a una
solución en agitación de
4-(dimetilaminometil)-9-bencil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol
(4 g, 0,01 moles) en NH_{3} líquido (300 ml). Se añadió NH_{4}Cl
(3,0 g) hasta que se disipó el anillo azul de la mezcla. El NH_{3}
se evaporó, se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con
CH_{2}Cl_{3}. La porción orgánica combinada se lavó con agua (50
ml), salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó produciendo
un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna
(CHCl_{3}/MeOH; 9:1) y se convirtió en una sal de oxalato. La sal
se recristalizó en Et_{2}O anhídrido/EtOH absoluto produciendo 1,8
g del objetivo deseado como un polvo blanco. RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, base libre) d 8,10 (s, 1H, NH), 7,20 (t, 1H, ArH), 6,90
(d, 1H, ArH), 6,70 (dd, 1H, ArH), 3,80 (s, 3H, OCH_{3}), 3,40 (t,
1H, CH), 3,15 (d, 1H, CH), 3,0 (t, 1H, CH) 3,00 (t, 1H, CH), 2,82
(s, 6H, 2 X CH_{3}), 2,63-2,73 (m, 2H, CH_{2}),
2,23 (m, 1H, CH) 1,8-2,0 (m, 3H,
CH_{2}-CH).
Ejemplo
7
Una mezcla del Compuesto G como base libre (0,5
g, 1,94 mmoles) y de hidruro sódico (60%) (0,085 g, 3,54 mmoles) se
calentó a 100ºC en atmósfera de nitrógeno hasta que cesó la
evolución de gas H_{2}. El resultado se disolvió en DMF anhidro y
se añadió gota a gota cloruro de bencenosulfonilo (0,30 ml, 2,35
mmoles) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante una noche. Se añadió una solución de NaHCO_{3} saturado y
se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 ml). La capa orgánica se
secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se eliminó a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH; 9:1) como eluyente produciendo un aceite
(0,60 g, 76%) y se convirtió en sal de clorhidrato. La sal de
clorhidrato se recristalizó en etanol y éter anhidro. Pf
259-261ºC.
Referencia
Ejemplo
8
Oxalato de
6,7,8,9-tetrahidro-2-metoxi-10-(N,N-dimetilaminoetil)piridol[1,2-a]indol-9-ona
(I). Una mezcla de
5-metoxi-N,N-dimetoltriptamina
(base libre) (2,00 g, 9,17 mmoles) y NaH al 60% (0,41 g, 10,1
mmoles) se calentó a 100ºC en atmósfera de N_{2} hasta que cesó la
evolución de gas. La masa resultante se disolvió en DMF anhidro (25
ml) y se añadió g-butirolactona anhidro (1,4 ml,
18,2 mmoles) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante 20 h, se enfrió a 0ºC y se
acidificó mediante la adición de una solución etérea de HCl. Se
añadió Et_{2}O adicional a la suspensión resultante y se decantó
el sobrenadante. El residuo se disolvió en PPE (52,5 ml) y
CHCl_{3} (100 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo
durante 3 h en atmósfera de N_{2}. La mezcla resultante se
neutralizó mediante la adición de una solución de NaOH al 15% a la
temperatura de un baño de hielo y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}.
La porción orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó
a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida en sílica gel (CH_{2}Cl_{2}/MeOH; 20: 1)
produciendo 0,52 g (20%) de base libre de
6,7,8,9-tetrahidro-2-metoxi-10-(N,N-dimetilaminoetil)piridol[1,2-a]indol-9-ona
como un aceite amarillo. RMN ^{1}H (DMSO-d6)
\delta 7,35 (d, 1H, J=8,79 Hz) 7,18 (s, 1H), 6,88 (d, 1H, J=8,85
Hz), 4,06 (t, 2H, J=6,60 Hz), 3,80 (s, 3H),
3,42-3,36 (m, 2H), 3,17-3,12 (m,
2H), 2,85 (s, 6H), 2,66-2,62 (m, 2H0, IR
(CHCl_{3}) 1648 ^{m-1}. Una pequeña muestra se
convirtió en la sal de oxalato; pf 191-192ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Referencia
Ejemplo
9
Oxalato de
6,7,8,9-tetrahidro-2-metoxi-10-(N,N-dimetilaminoetil)piridol[1,2-a]indol-9-ona
(J). Una solución de borato 1,0 M/THF (2 ml, 2 mmoles) se añadió
gota a gota sobre oxalato de
6,7,8,9-tetrahidro-2-metoxi-10(N,N-dimetilaminoetil)piridol[1,2-a]indol-9-ona
(290 mg, 1,01 mmoles) enfriado en un baño de hielo en atmósfera de
N_{2}. La mezcla de reacción se dejó agitando a temperatura
ambiente durante 2 horas. Se añadió acetona (3 ml) y la mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante 1 hora hasta inactivar el
reactivo de borano sin reaccionar. El disolvente se eliminó a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida en sílica gel (hexano/EtOAc; 4: 1) produciendo 207 mg
(75%) de un aceite amarillo claro. RMN ^{1}H
(DMSO-d) \delta 7,34 (d, 1H, J=8,85 Hz) 7,21 (s,
1H), 4,08 (t, 2H, J=6,65 Hz), 3,79 (s, 3H),
3,40-3,35 (m, 2H), 3,30-3,25 (m,
2H), 3,06-3,01 (m, 2H) 2,83 (s, 6H)
1,76-1,69 (m, 2H), 1,40-1,31 (m,
2H). Una pequeña porción se convirtió en su sal de oxalato; pf
114-115ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Referencia
Ejemplo
10
Oxalato de
1-bencenosulfonil-5-metoxi-N,N,-dimetiltriptamina.
Una mezcla de
5-metoxi-N,N-dimetiltriptamina
(base libre) (4,35 g, 19,93 mmoles) y NaH al 60% (0,87 g, 21,75
mmoles) se calentó a 100ºC en atmósfera de N_{2} hasta que cesó la
evolución de gas H_{2}. La masa resultante se disolvió en DMF
anhidro (21 ml) y se añadió cloruro de bencenosulfonil (2,8 ml,
21,94 mmoles) y NaH al 60% (0,87 g, 21,75 mmoles), gota a gota a
0ºC. La mezcla de reacción se dejó agitando a temperatura ambiente
durante una noche. Se añadió una solución de NaHCO_{3} saturada y
la mezcla de reacción se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la
porción orgánica (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida
en sílica gel (CH_{2}Cl_{2}/MeOH; 9:1) produciendo 4,39 g de un
aceite (61%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
7,89-7,87 (m, 1H,) 7,83 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,51 (t,
1H, J=7,8 Hz), 7,34 (s, 1H), 6,93-6,92 (m, 2H), 3,82
(s, 3H), 2,80 (t, 2H, J=7,8 Hz) 2,59 (t, 2H, J=7,8 Hz), 2,33 (s,
6H). IR CHCl_{3}, 1357, 1115 c^{m-1}. La sal de
oxalato se preparó y recristalizó en una mezcla de
acetona/Et_{2}O; pf 224-
226ºC.
226ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Referencia
Ejemplo
11
l-Bencenosulfonil-5-metoxi-2-n-propil-N,N-dimetiltriptamina.
Se añadió gota a gota una solución de nBuLi 2,5 M (1,4 ml, 3,5
mmoles) a una solución en agitación de oxalato de
1-bencenosulfonil-5-metoxi-N,N-dimetiltriptamina
(base libre) (1,00 g, 2,79 mmoles) en DME (4 ml) a -10ºC en N_{2}.
La solución resultante se dejó agitando durante 10 min más a -10ºC
y, a continuación, se añadió nPrl (0,35 ml, 3,59 mmoles). La mezcla
de reacción se dejó agitando durante 1 h a -10ºC. Se añadió una
solución de NaHCO_{3} saturada y la mezcla de reacción se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. La porción orgánica se lavó con salmuera y se
secó (MgSO_{4}); el disolvente se eliminó a presión reducida y el
residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en sílica
gel (CH_{2}Cl_{2}/MeOH; 30:1) produciendo 0,19 g de un aceite
amarillo brillante. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,06 (d, 1H,
J=8,79 Hz), 7,62 (d, 2H, J=8,22 Hz), 7,51-7,46 (m,
1H), 6,89-6,85 (m, 1H), 3,85 (s, 3H),
2,96-2,89 (m, 4H) 2,63-2,57 (m, 2H),
2,48 (s, 6H) 6,87, 1,73 (c, 2H, J=7,51 Hz), 1,00 (t, 3H, J=7,51Hz).
IR CHCl_{3}, 1355 c^{m-1}.
El ensayo de unión empleaba células embriónicas
de riñón humano HEK 293 transfectadas de forma estable con
receptores 5-HT_{6} humanos con [^{3}H]
dietilamida del ácido lisérgico (70 Ci/mmoles; Duppont NEN) como
radioligando. El radioligando se diluyó en tampón de incubación en
viales de vidrio de borosilicato y protegidos de la luz. Los agentes
de competición (solución madre 1 mM) se disolvieron en DMSO o en
salino y se conservó a -20ºC. Las diluciones de los compuestos se
hicieron usando tampón de incubación en placas de 96 pocillos y se
mezclaron pipeteando con una pipeta multicanal. Las diluciones
seriadas (1:4) comenzaban a una concentración final de 10.000 nM.
Las concentraciones finales >10.000 nM se prepararon
individualmente a partir de la solución madre de 1 mM. La unión no
específica se definió mediante serotonina creatinina sulfato 100 mM
(Research Biochemicals) recién preparada en tampón de incubación en
el momento de cada determinación, y protegido de la luz. Los
volúmenes de reacción fueron los siguientes: 200 ml de tampón de
incubación (Tris 50 mM, EDTA 0,5 mM, MgCl_{2} 10 mM), pH 7,4 a
22ºC, 100 ml de agente de ensayo, serotonina (100 mM) o tampón, 100
ml de [^{3}H]dietilamida del ácido lisérgico (concentración
final 2 nM) y 100 ml de preparación de membrana (15 mg de
proteína). La incubación se inició mediante la adición de
homogeneizado de membrana y las placas se agitaron. Las placas se
incubaron, protegidas de la luz, con agitación a 37ºC durante 60
min. La reacción de unión se detuvo mediante filtración. Las
muestras se filtraron al vacío sobre filtros de lana de vidrio de 96
pocillos, empapados previamente en PEI al 0,3% en tampón tris 50 mM
(pH 7,4) durante al menos 1 h y, a continuación, se lavaron x6 con 1
ml de tris frío 50 mM (4ºC, pH 7,4) usando un Packard Filtermate
Harvester. Las placas de unifiltro se secaron durante una noche en
un incubador de secado a 37ºC. Los fondos del unifiltro se sellaron
y se añadieron 35 ml de Packard MicroScint. Se permitió que las
placas se equilibraran durante 1 h y a continuación se sellaron
usando un Packard TopSeal P con el Packard Plate Micromate 496. Las
placas se contaron por espectrometría de centelleo líquido. Cada
pocillo se contó durante 3 min. Inicialmente, los compuestos se
ensayaron a 1.000 y a 100 nM. Si un compuesto inhibía al menos el
80% de la unión de la [^{3}H]dietilamida del ácido
lisérgico a 1.000 mM, se ensayaba de nuevo y se determinaba una Ki.
El intervalo de concentraciones se eligió de modo que la
concentración media pudiera producir aproximadamente una inhibición
del 50%.
La tabla 1 muestra la afinidad por los
receptores 5-HT_{6} de los compuestos
reivindicados derivados de la fórmula general de la fórmula 2
anterior.
Compuesto | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | Ki(nm) |
A | Me | Me | 5-OMe | H | Me | 60 |
B | Me | Me | 5-OMe | H | Et | 16 |
C | Me | Me | 5-OMe | H | nPr | 185 |
D | Me | Me | 5-OMe | H | Fenilo | 20 |
La tabla 2 muestra los resultados de afinidad
por los receptores 5-HT_{6} de los compuestos
reivindicados y de referencia derivados de la fórmula general de la
fórmula 3 anterior.
Compuesto | R1 y R2 | R4 | Ki(nm) |
E (Referencia) | Me | -CH_{2}-fenilo | 136 |
F (Referencia) | H | -CH_{2}-fenilo | 302 |
G | Me | H | 168 |
H (Referencia) | Me | -SO_{2}-fenilo | 2 |
La tabla 3 muestra los resultados de afinidad
por los receptores 5-HT_{6} de los compuestos
reivindicados derivados de la fórmula general de la fórmula 4
anterior.
Compuesto | X | Ki(nM) |
I | O | 84 |
J | H2 | 1030 |
Ejemplo
13
Los compuestos seleccionados se examinaron para
determinar su especificidad de unión a los receptores
5-HT_{6}. Los compuestos se examinaron en más de
30 poblaciones de receptores. Los ensayos de los receptores
siguientes se realizaron según el Programa de Selección de Fármacos
Psicoactivos NIMH. Para la mayoría de los receptores, los compuestos
eran incapaces de desplazar el radioligando (es decir,
desplazamiento < 50%) a una concentración de 10.000 mM. Cuando se
observó un desplazamiento mayor del 50%, se determinaron los valores
de Ki que se recogen en la siguiente tabla. Puede verse que los
compuestos son selectivos para los receptores
5-HT_{6}.
La tabla 4 muestra la selectividad
5-HT_{6} de diversos compuestos de la
invención.
Población de receptor | Compuesto A | Compuesto B | Compuesto D | Control y agente |
NET | 6.380(3190) | >10.000 | >10.000 | Nortriptilina 6,3(1,2) |
SERT | >10.000 | >10.000 | 4.700(1.550) | Fluoxetina 3,5(0,7) |
h5-HTlA | 200(60) | 170(54) | 1.470(310) | WAY 1000,635 0,6(1,5) |
h5-HT1D | 250(180) | 290(700) | 6.225(70) | Ergotamina 0,8(0,6) |
h5-HTlE | 1.800(600) | 520(180) | >10.000 | Serotonina 0,5(0,015) |
r5-HT2A | >10.000 | >10.000 | 470(10) | Clozapina 9(1) |
r5-HT2C | 4.020(640) | 1.810(490) | 675(180) | Clozapina 23(5) |
h5-HT5A | 10.450(2195) | 4.620(650) | 5.160(930) | Ergotamina 22(3) |
h5-HT7 | 145(34) | 300(60) | 155(35) | Clozapina 9(2) |
h5-Ht6 | 60(13) | 16(4) | 20(5) | Clozapina 10(3) |
Los compuestos muestran valores de Ki >10.000
nM en las siguientes poblaciones de receptores: receptores de
histamina, NMDA, PCP, acetilcolina, opiáceos y vasopresina. Los
valores de Ki fueron >10.000 nM para los compuestos A y B en
receptores hD1, rD2, rD3, rD4 y hD5 y de 10.000 nM para D en los
receptores hD1, rD2 y rD4. El compuesto D producía el 70% de
inhibición en los receptores rD3 y hD5. NET y SERT representan los
transportadores de norepinefrina y serotonina. Los valores Ki para
los tres compuestos eran >10.000 para el transportador de
dopamina.
Ejemplo
14
Ensayos de activación de AMPc. Las células HEK
293 que expresan receptores 5-HT_{6} humanos de
forma estable se crecieron en placas de 24 pocillos hasta la
proximidad a la confluencia y 18 h antes del ensayo el medio se
sustituyó por DMEM que contenía suero fetal de ternera al 10%
dializado. Para el ensayo, el medio se aspiró y se sustituyó por
DMEM recién preparado sin suero y se incubó con diversas
concentraciones de los compuestos de la invención en un volumen
total de 0,5 ml durante 15 min. El ensayo se terminó mediante
aspiración y la adición de ácido tricloroacético al 10% (TCA). El
extracto de TCA se usó para las determinaciones de AMPc. (Los datos
representan la media de N=4 determinaciones independientes). Los
resultados de la activación de AMPc por los diversos compuestos de
la invención se muestran en el Dibujo adjunto de la Figura 1.
Claims (9)
1. Un compuesto que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde,
R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por hidrógeno, metilo, etilo o propilo y puede ser diferente en cada
posición.
R^{2} se selecciona entre el grupo compuesto
por etilo, propilo y fenilo, y
R^{3} se selecciona entre el grupo compuesto
por hidrógeno, metilo, etilo, propilo y metoxi o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. Un compuesto o sal según la reivindicación
1 en el que R^{1} es metilo, R^{2} se selecciona entre el grupo
compuesto por etilo y fenilo y R^{3} es metoxi.
3. Un compuesto o sal según la reivindicación
1, seleccionado entre el grupo compuesto por
2-etil-5-metoxi-N,N-dimetiltriptamina
y
5-metoxi-2-fenil-N,N-dimetiltriptamina.
4. Una composición farmacéutica que comprende
un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto o sal según
la reivindicación 3.
5. Un compuesto según la reivindicación 1 que
tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde,
R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por hidrógeno y metilo, etilo o propilo y puede ser diferente en
cada posición; y
R^{4} se selecciona entre el grupo compuesto
por hidrógeno, metilo, etilo o propilo; y
R^{3} se selecciona entre el grupo compuesto
por hidrógeno, metilo, etilo, propilo y metoxi o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
6. Un compuesto o sal según una de la
reivindicaciones 1 a 5 que adicionalmente comprende un
radiomarcaje.
\newpage
7. Un uso de un compuesto seleccionado entre
el grupo compuesto por:
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde,
R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por hidrógeno y metilo, etilo o propilo y puede ser el mismo o
diferente en cada posición;
R^{2} se selecciona entre el grupo compuesto
por etilo, propilo, fenilo y alfa-fenilo;
R^{3} se selecciona entre el grupo compuesto
por hidrógeno, metilo, etilo, propilo y metoxi, y
R^{4} se selecciona entre el grupo compuesto
por hidrógeno, etilo o propilo,
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos y un vehículo farmacéuticamente aceptable
para la preparación de una composición terapéuticamente eficaz para
tratar una dolencia mediada por el receptor
5-HT_{6}.
8. El uso de la reivindicación 5 que
adicionalmente comprende un radiomarcaje.
9. Un compuesto o una composición como se
reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8
caracterizado porque este compuesto está en forma de una sal
de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US11178798P | 1998-12-11 | 1998-12-11 | |
US111787P | 1998-12-11 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2260958T3 true ES2260958T3 (es) | 2006-11-01 |
Family
ID=22340454
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES99967248T Expired - Lifetime ES2260958T3 (es) | 1998-12-11 | 1999-12-10 | Ligandos selectivos del receptor 5 - ht 6. |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1149078B1 (es) |
AT (1) | ATE319683T1 (es) |
AU (1) | AU767009B2 (es) |
CA (1) | CA2353962C (es) |
DE (1) | DE69930308T2 (es) |
DK (1) | DK1149078T3 (es) |
ES (1) | ES2260958T3 (es) |
MX (1) | MXPA01005905A (es) |
PT (1) | PT1149078E (es) |
WO (1) | WO2000034242A1 (es) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL361887A1 (en) | 2000-10-20 | 2004-10-04 | Biovitrum Ab | 2-, 3-, 4-, or 5-substituted-n1-(benzensulfonyl)indoles and their use in therapy |
EP1859798B1 (en) * | 2001-03-29 | 2015-12-30 | Eli Lilly And Company | N-(2-arylethyl) benzylamines as antagonists of the 5-ht6 receptor |
MXPA03008726A (es) | 2001-03-29 | 2003-12-12 | Lilly Co Eli | N-(2-ariletil)benzilaminas como antagonistas del receptor 5-ht6. |
PL367264A1 (en) | 2001-06-11 | 2005-02-21 | Biovitrum Ab | Substituted sulfonamide compounds, process for their use as medicament for the treatment of cns disorders, obesity and type ii diabetes |
ITRM20010356A1 (it) * | 2001-06-21 | 2002-12-23 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | "5-alogeno derivati della triptamina utili come ligandi del recettore5-ht6 e/o 5-ht7 della serotonina. |
EP1897881A3 (en) | 2002-06-20 | 2009-03-18 | Biovitrum AB (publ) | Compounds useful for the treatment of obesity, type II diabetes and CNS disorders |
CA2490254C (en) | 2002-06-21 | 2011-11-01 | Suven Life Sciences Limited | Novel tetracyclic arylsulfonyl indoles having serotonin receptor affinity useful as therapeutic agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
PT1581538E (pt) * | 2002-12-18 | 2007-05-31 | Suven Life Sciences Ltd | Indolos tetracíclicos substituidos na posição 3 que possuem afinidade pelo receptor de serotonina. |
PL1637527T3 (pl) | 2003-06-26 | 2013-09-30 | Takeda Pharmaceuticals Co | Modulator receptora kanabinoidowego |
CA2532382A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-10 | Wyeth | N-sulfonylheterocyclopyrrolylalkylamine compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
SE0303480D0 (sv) | 2003-12-19 | 2003-12-19 | Biovitrum Ab | Benzofuranes |
BRPI0517955A (pt) | 2004-11-01 | 2008-10-21 | Wyeth Corp | indolizinas substituìdas e derivados como agentes de snc |
US7582767B2 (en) | 2005-06-17 | 2009-09-01 | Biovitrum Ab (Publ.) | Substituted sulphonamide compound and uses thereof |
DE602006017722D1 (de) * | 2005-10-19 | 2010-12-02 | Suven Life Sciences Ltd | Carbazol-derivate als funktionale 5-ht6-liganden |
US8138333B2 (en) | 2007-03-13 | 2012-03-20 | Proximagen Limited | Sulfonyl-indole derivatives |
CA2706651A1 (en) | 2007-12-04 | 2009-06-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tryptamine sulfonamides as 5-ht6 antagonists |
EP2103596A1 (en) | 2008-03-18 | 2009-09-23 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Process for the preparation of N-(phenylethyl) anilines salts and solvates thereof useful as serotonin 5-HT6 antagonists |
GB0905328D0 (en) * | 2009-03-27 | 2009-05-13 | Ge Healthcare Ltd | Indole derivatives |
FR2961095B1 (fr) * | 2010-06-09 | 2012-06-15 | Oreal | Composition cosmetique et/ou dermatologique comprenant au moins un compose 6-alcoxy tryptamine |
FR2961097B1 (fr) * | 2010-06-09 | 2012-07-13 | Oreal | Procede cosmetique de traitement des odeurs corporelles humaines utilisant un compose 6-alkoxy tryptamine |
WO2013063492A1 (en) * | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Novel compositions and methods for treating cancer |
JO3459B1 (ar) | 2012-09-09 | 2020-07-05 | H Lundbeck As | تركيبات صيدلانية لعلاج مرض الزهايمر |
EP4153564A4 (en) | 2020-05-19 | 2024-06-19 | Cybin IRL Limited | DEUTERATED TRYPTAMINE DERIVATIVES AND METHODS OF USE |
WO2023115167A1 (en) * | 2021-12-24 | 2023-06-29 | Psylo Pty Ltd | Compounds |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3939177A (en) * | 1972-11-22 | 1976-02-17 | Sterling Drug Inc. | 4-Aminomethyl-9-benzyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles |
GB8416724D0 (en) * | 1984-06-30 | 1984-08-01 | Sorbio Sa Lab | Active compounds |
-
1999
- 1999-12-10 ES ES99967248T patent/ES2260958T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-10 CA CA002353962A patent/CA2353962C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-10 AT AT99967248T patent/ATE319683T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-12-10 DK DK99967248T patent/DK1149078T3/da active
- 1999-12-10 DE DE69930308T patent/DE69930308T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-10 AU AU23562/00A patent/AU767009B2/en not_active Ceased
- 1999-12-10 MX MXPA01005905A patent/MXPA01005905A/es not_active IP Right Cessation
- 1999-12-10 PT PT99967248T patent/PT1149078E/pt unknown
- 1999-12-10 EP EP99967248A patent/EP1149078B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-10 WO PCT/US1999/029219 patent/WO2000034242A1/en active IP Right Grant
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK1149078T3 (da) | 2006-07-10 |
ATE319683T1 (de) | 2006-03-15 |
AU767009B2 (en) | 2003-10-30 |
AU2356200A (en) | 2000-06-26 |
EP1149078A1 (en) | 2001-10-31 |
EP1149078B1 (en) | 2006-03-08 |
EP1149078A4 (en) | 2003-01-29 |
DE69930308D1 (de) | 2006-05-04 |
WO2000034242A1 (en) | 2000-06-15 |
CA2353962C (en) | 2009-09-29 |
PT1149078E (pt) | 2006-07-31 |
DE69930308T2 (de) | 2006-11-30 |
CA2353962A1 (en) | 2000-06-15 |
MXPA01005905A (es) | 2002-09-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2260958T3 (es) | Ligandos selectivos del receptor 5 - ht 6. | |
US20040132800A1 (en) | N-(2-arylethyl) benzylamines as antagonists of the 5-ht6 receptor | |
CN112969696B (zh) | 乙酰化书写器抑制剂的开发及其用途 | |
ES2311563T3 (es) | Derivados de indolina y su utilizacion como ligandos del receptor de 5-ht2. | |
JP3356726B2 (ja) | 5HT1Aリガンドとしてのピロロ[1,2−a]ピラジン誘導体 | |
ES2228588T3 (es) | Derivados de indol, procedimientos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su aplicacion en medicina. | |
US20080004306A1 (en) | Compositions and methods for modulating gated ion channels | |
KR101800595B1 (ko) | 자가면역 및 염증성 장애의 치료에 유용한, s1p1 수용체 효능제로서의 치환된 트리시클릭 산 유도체 | |
US7671079B2 (en) | Sulfonyltetrahydro-3H-benzo(e)indole-8-amine compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands | |
US20100317691A1 (en) | Isoquinolone compounds as subtype-selective agonists for melatonin receptors mt1 and mt2 | |
PL217804B1 (pl) | Spirocykliczne pochodne cykloheksanu, sposoby ich wytwarzania, ich zastosowania oraz środek leczniczy zawierający te związki | |
MXPA05000650A (es) | Derivados de 1-heterociclilalquil-3-sulfonilazaindol o azaindol como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6. | |
SK13792003A3 (sk) | Substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie | |
PT100603A (pt) | Uso de analogos de triptamina, analogos de triptamina, sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem | |
US6403808B1 (en) | Selective 5-HT6 receptor ligands | |
US4870085A (en) | Tryptamine derivatives active on central nervous system | |
WO2011140817A1 (zh) | 1-[(4-羟基哌啶-4-基)甲基]吡啶-2(1h)-酮衍生物及其制备方法和用途 | |
ES2303532T3 (es) | Nuevos derivados de indol y su uso como medicamentos. | |
TW555758B (en) | Azabicyclic 5HT1 receptor ligands | |
JP4740152B2 (ja) | 末梢性5−ht受容体の修飾因子 | |
US5504101A (en) | 5-HT-1D receptor ligands | |
EP2114878A1 (en) | 5-(heterocyclyl)alkyl-n-(arylsulfonyl)indole compounds and their use as 5-ht6 ligands | |
ES2533902T3 (es) | Compuestos de 4-(heterociclil)alquil-N-(arilsulfonil)indol y su uso como ligandos del 5-HT6 | |
NO300375B1 (no) | 6-okso-azepinoindolforbindelser, mellomprodukter for fremstilling av disse, og legemidler inneholdende disse forbindelser | |
EP1693366A1 (en) | Selective 5-HT 6 receptor ligands |