SK13792003A3 - Substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie - Google Patents

Substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK13792003A3
SK13792003A3 SK1379-2003A SK13792003A SK13792003A3 SK 13792003 A3 SK13792003 A3 SK 13792003A3 SK 13792003 A SK13792003 A SK 13792003A SK 13792003 A3 SK13792003 A3 SK 13792003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
unsubstituted
mono
substituted
saturated
Prior art date
Application number
SK1379-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK287319B6 (sk
Inventor
Bernd Sundermann
Hagen-Heinrich Hennies
Werner Englberger
Babette-Yvonne Kgel
Original Assignee
Grnenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Grnenthal Gmbh filed Critical Grnenthal Gmbh
Publication of SK13792003A3 publication Critical patent/SK13792003A3/sk
Publication of SK287319B6 publication Critical patent/SK287319B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/36—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/132—Amines having two or more amino groups, e.g. spermidine, putrescine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)

Description

SUBSTITUOVANÉ DERIVÁTY CYKLOHEXÁN-1,4-D,AMÍNU, SPÔSOB ICH VÝROBY, LIEČIVÁ TIETO LÁTKY OBSAHUJÚCE A ICH POUŽITIE
Oblasť techniky
Vynález sa týka substituovaných derivátov cyklohexán-1,4-diamínu, spôsobu ich výroby, liečiv tieto zlúčeniny obsahujúcich a použitia substituovaných derivátov cyklohexán-1,4-diamínu na výrobu liečiv.
Doterajší stav techniky
Heptadekapeptid nociceptín je endogénny ligand ORL 1 (opioidreceptor-like)-receptoru (Meunier a kol., Náture, 377, 1995, str. 532 - 535), ktorý patrí do skupiny opioidových receptorov a vyskytuje sa v mnohých oblastiach mozgu a miechy (Mollereau a kol., FEBS Letters, 341, 1994, str. 33 38, Darland a kol., Trends in Neurosciences, 21, 1998, str. 215 - 221). Peptid sa vyznačuje vysokou afinitou, hodnotou Kd približne 56 pM (Ardati a kol., Mol. Pharmacol., 51, str. 816 - 824) a vysokou selektivitou pre ORL 1-receptor. ORL
1-receptor je homológny k μ, κ a δ opioidovým receptorom a aminokyselinová sekvencia nociceptínového peptidu sa veľmi podobá známym opioidovým peptidom. Nociceptínom indukovaná aktivácia receptoru vedie cez kopuláciu s Gi/o-proteínmi k inhibícii adenylátcyklázy (Meunier a kol., Náture, 377, 1995, str. 532 - 535). Tiež na celulárnej rovine sú známe funkčné podobnosti μ, κ a δ opioidových receptorov s ORL-1-receptorom s ohľadom na aktiváciu draslíkového kanálu (Matthes a kol., Mol. Pharmacol., 50, 1996, str. 447 - 450; Vaughan a kol., Br. J. Pharmacol., 117, 1996, str. 1609 - 1611) a inhibíciu L-, N- a P/Q-typu draslíkových kanálov (Conner a kol., Br. J. Pharmacol., 118, 1996, str. 205 - 207; Knoflach a kol., J. Neuroscience, 16, 1996, str. 6657 6664).
Nociceptín-peptid ukazuje po intercerebroventikulárnej aplikácii pronociceptívnu a hyperalgetickú aktivitu na rôznych zvieracích modeloch (Reinscheid a kol., Science, 270, 1995, str. 792 - 794; Hara a kol., Br. J.
PP 1531-2003
209/H
Pharmacol., 121, 1997, str. 401 - 408). Tieto zistenia sa môžu objasniť ako inhibícia stresindukovanej analgézie (Mogil a kol., Neurosci. Letters, 214, 1996, str. 131 - 134; a Neuroscience, 75, 1996, str. 333 - 337). V tejto súvislosti možno tiež preukázať anxiolytickú aktivitu nociceptínu (Jenck a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 1997, 14854 - 14858).
Na druhej strane možno na rôznych zvieracích modeloch, obzvlášť po intrahekálnej aplikácii, tiež ukázať antinociceptívny efekt nociceptínu. Nociceptín stimuluje aktivitu kainát- alebo glutamát-stimulovaných gangliénneurónov (Shu a kol., Neuropeptides, 32, 1998, 567 - 571) alebo glutamát stimulovaných miechových neurónov (Faber a kol., Br. J. Pharmacol., 119, 1996, str. 189 - 190); pôsobí antinociceptívne v Tail Flick-teste na myšiach (King a kol., Neurosci. Lett., 223, 1997, 113 - 116), v Flexor-Reflex-modeli na krysách (Xu a kol., NeuroReport, 7, 1996, 2092 - 2094) a vo formalínovom teste na krysách (Yamamoto a kol., Neuroscience, 81, 1997, str. 249 - 254). V modeloch pre neuropatické bolesti možno tiež preukázať rovnako antinociceptívny účinok nociceptínu (Yamamoto a Nozaki-Taguchi, Anesthesiology, 87, 1997), ktorý je viac zaujímavý tým, že zvýši účinok nociceptínu po axotómii spinálnych nervov. Toto je v protiklade ku klasickým opioidom, ktorých účinok za týchto okolností klesá (Abdulla a Smith, J. Neurosci., 18, 1998, str. 9685 - 9694).
ORL 1-receptor sa ešte okrem toho zúčastňuje na regulácii ďalších fyziologických a patologických procesov. K týmto patrí okrem iného učenie a tvorba pamäti (Sandin a kol., Eur. J. Neurosci., 9, 1997, str. 194 - 197; Manabe a kol., Náture, 394, 1997, str. 577 - 581), sluchové schopnosti (Nishi a kol., EMBO J., 16, 1997, str. 1858 - 1864), prijímanie potravy (Pomonis a kol., NeuroReport, 8, 1996, str. 369 - 371), regulácia krvného tlaku (Gemusel a kol., Life Sci., 60, 1997, str. 141 - 145; Campion a Kadowitz, Biochem. Biophys. Res. Comm., 234, 1997, str. 309 - 312), epilepsia (Gutiérrez a kol., Abstract, 536.18, Society for Neuroscience, Vol. 24, 18th Ann. Meeting, Los Angeles, 7. 12. november 1998) a diuréza (Kapista a kol., Life Sciences, 60, 1997, PL 15 12). V prehľadnom článku Calo a kol. (Br. J. Pharmacol., 129, 2000, 1261 PP 1531-2003
209/H
1283) je uvedený prehľad indikácií alebo biologických procesov, v ktorých má úlohu ORL 1-receptor alebo môže s vysokou pravdepodobnosťou mať. Uvádza sa okrem iného; analgézia, stimulácia a regulácia prijímania potravy, vplyv na μ-agonisty, ako je morfín, ošetrenie prejavov odpierania, redukcia potenciálu závislosti od morfínu, anxiolýza, modulácia pohybovej aktivity, poruchy pamäti, epilepsia, modulácia roztrúsenia neurotransmiterov, obzvlášť glutamátu, serotonínu a dopamínu, a tým neurodegeneratívne ochorenia; ovplyvnenie kardiovaskulárneho systému, vyvolanie erekcie, diuréza, antinatriuréza, hospodárenie s elektrolytmi, arteriálny krvný tlak, ochorenie ukladania vody, intestinálna motilíta (diarea), relaxujúce efekty na dýchacie cesty a mikturations reflex (močová inkontinencia). Ďalej sa diskutuje o použití agonistov a antagonistov ako anoretík, analgetík (tiež v koadministrácii s opioidmi) alebo nootropík.
Rovnako početné sú možnosti použitia zlúčenín, ktoré sa viažu na ORL
1-receptor a tento aktivujú alebo inhibujú.
Podstata vynálezu
Úlohou predloženého vynálezu teda je dať k dispozícii liečivo, ktoré by pôsobilo na systém nociceptín/ORL 1-receptor, a teda liečivo, ktoré by bolo obzvlášť vhodné na ošetrenie ochorení, ktoré sú podľa stavu techniky spojené s týmto systémom, prípadne ktoré je vhodné na použitie v tu uvedených indikáciách.
Predmetom predloženého vynálezu sú teda v nasledujúcej skupine zlúčenín (A) uvedené substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca I
R2
I
PP 1531-2003
209/H v ktorom
R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3-6, pričom
R6 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo
PP 1531-2003
209/H heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až uhlíkovými atómami; nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8 C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom
X znamená kyslík alebo síru,
R7 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
R8 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo
R7 a R8 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 alebo (CH2)3-6, pričom
PP 1531-2003
209/H
R10 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
R9 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; a
R5 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované alebo skupinu -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2CH2-CH2R12, pričom
Y znamená kyslík, síru alebo H2,
PP 1531-2003
209/H
R11 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo C(0)0-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, a
R12 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo
R4 a R5 tvoria spoločne heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný, ktorý prípadne môže byť kondenzovaný s ďalšími kruhmi, s tým opatrenínrrr
- že keď R3 znamená substituovanú alebo nesubstituovanú fenylovú skupinu a aspoň jeden zo substituentov R1 alebo R2 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, R4 nesmie znamenať alkylovú skupinu a R4 a R5 nesmú spoločne tvoriť heterocyklus, alebo
- že keď R3 znamená nesubstituovanú fenylovú skupinu a R1 a R2 spoločne znamenajú skupinu (CH2)5, R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, Y neznamená kyslík alebo síru a R5 neznamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi;
PP 1531-2003
209/H v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín alebo katiónov;
alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov.
Ďalším predmetom, riešiacim úlohu podľa predloženého vynálezu, sú v nasledujúcom ako skupina zlúčenín (B) označované substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca I
I v ktorom
R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom
PP 1531-2003
209/H
R je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom X znamená kyslík alebo síru,
R7 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4
PP 1531-2003
209/H uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
R8 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo
R7 a R8 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 alebo (CH2)3-6, pričom
R10 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
R9 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú aikylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu,
PP 1531-2003
209/H ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
a
R5 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované alebo skupinu -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2CH2-CH2R12, pričom
Y znamená kyslík, síru alebo H2,
R11 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo C(O)O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, a
R12 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi;
v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín alebo katiónov;
alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov.
Ďalším predmetom, riešiacim úlohu podľa predloženého vynálezu, sú v nasledujúcom ako skupina zlúčenín (C) označované substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca I
PP 1531-2003
209/H
R2 v ktorom
R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm,
R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
PP 1531-2003
209/H
R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom X znamená kyslík alebo síru,
R7 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
R8 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo
R7 a R8 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom
R10 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami
PP 1531-2003
209/H alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
R9 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
a
R5 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované alebo skupinu -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2CH2-CH2R12, pričom
Y znamená kyslík, síru alebo H2,
R11 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo C(O)O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, a
PP 1531-2003
209/H
R je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi;
v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín alebo katiónov;
alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov.
Ďalším predmetom, riešiacim úlohu podľa predloženého vynálezu, sú v nasledujúcom ako skupina zlúčenín (D) označované substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca I
SV v ktorom
R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu
PP 1531-2003
209/H s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom
R6 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; heteroarylovú skupinu, nesubstituovanú alebo raz alebo viackrát substituovanú; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú alebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom
PP 1531-2003
209/H
X znamená kyslík alebo síru,
R7 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
R8 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo
R7 a R8 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 alebo (CH2)3-6, pričom
R10 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
PP 1531-2003
209/H
R9 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; a
R5 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované alebo skupinu CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2CH2-CH2R12, pričom
Y znamená kyslík, síru alebo H2,
R11 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo C(O)O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, a
R12 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované,
PP 1531-2003
209/H prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi;
v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín alebo katiónov;
alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov.
Ďalším predmetom, riešiacim úlohu podľa predloženého vynálezu, sú v nasledujúcom ako skupina zlúčenín (E) označované substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca I
v ktorom
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom
R6 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo
PP 1531-2003
209/H heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú alebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom
X znamená kyslík alebo síru,
R7 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
PP 1531-2003
209/H
R8 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo
R7 a R8 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom o
R je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
R9 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; a
R5 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu,
PP 1531-2003
209/H nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované alebo skupinu -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2CH2-CH2R12, pričom
Y znamená kyslík, síru alebo H2,
R11 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo C(O)O-aikylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, a
R12 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo
R4 a R5 tvoria spoločne heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný, ktorý prípadne môže byť kondenzovaný s ďalšími kruhmi, prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi;
v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín alebo katiónov;
alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov.
Všetky tieto zlúčeniny, prípadne skupiny zlúčenín podľa predloženého vynálezu, vykazujú výbornú väzbu na ORL 1-receptor.
PP 1531-2003
209/H
Zlúčeniny, ktoré majú určitú príbuznosť s tu navrhovanými zlúčeninami, sú známe z nasledujúcich spisov
- Súvisiace US-patenty US 4 460 604, US 4 447 454 a US 4 113 866 (Lednicer a kol.). Tu sú uvedené zlúčeniny opisované ako analgeticky účinné, bez vzťahu k ORL 1-receptoru.
- US 5 304 479 (Lin a kol.). Tu opísané zlúčeniny sú určené na použitie v analytickom testovacom systéme na stanovenie fenylcyklidínu (PCP), najmä v telesných tekutinách, beztoho, aby sa poukazovalo na ORL 1-receptor.
- De Costa a kol., J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1 (1992), 1671 - 1680. Uvedené zlúčeniny sa uvažujú v súvislosti so syntézou ireverzibilných ligandov na Dopamin-Reuptake-Site beztoho, aby sa poukazovalo na ORL 1-receptor.
V zmysle predloženého vynálezu sa chápu pod pojmom alkylové, prípadne cykloalkylové zvyšky, nasýtené a nenasýtené, nie však aromatické, rozvetvené, nerozvetvené a cyklické uhľovodíky, ktoré môžu byť nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované. Pritom znamená alkylová skupina s 1 až 2 uhlíkovými atómami alkylovú skupinu s 1 alebo 2 uhlíkovými atómami, alkylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atómami alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 uhlíkovými atómami, alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 uhlíkovými atómami, alkylová skupina s 1 až 5 uhlíkovými atómami alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4 alebo 5 uhlíkovými atómami, alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 uhlíkovými atómami, alkylová skupina s 1 až 7 uhlíkovými atómami alkylovú skupinu s 1,2, 3, 4, 5, 6 alebo 7 uhlíkovými atómami, alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 uhlíkovými atómami, alkylová skupina s 1 až 10 uhlíkovými atómami alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 uhlíkovými atómami a alkylová skupina s 1 až 18 uhlíkovými atómami alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 alebo 18 uhlíkovými atómami. Ďalej znamená cykloalkylová skupina s 3 až 4 uhlíkovými atómami cykloalkylovú skupinu s 3 alebo 4 uhlíkovými atómami, cykloalkylová skupina s 3 až 5 uhlíkovými atómami cykloalkylovú skupinu s 3, 4 alebo 5 uhlíkovými atómami,
PP 1531-2003
209/H cykloalkylová skupina s 3 až 6 uhlíkovými atómami cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylová skupina s 3 až 7 uhlíkovými atómami cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6 alebo 7 uhlíkovými atómami, cykloalkylová skupina s 3 až 8 uhlíkovými atómami cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 uhlíkovými atómami, cykloalkylová skupina so 4 až 5 uhlíkovými atómami cykloalkylovú skupinu so 4 alebo 5 uhlíkovými atómami, cykloalkylová skupina so 4 až 6 uhlíkovými atómami cykloalkylovú skupinu so 4, 5 alebo 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylová skupina so 4 až 7 uhlíkovými atómami cykloalkylovú skupinu s 4, 5, 6 alebo 7 uhlíkovými atómami, cykloalkylová skupina s 5 až 6 uhlíkovými atómami cykloalkylovú skupinu s 5 alebo 6 uhlíkovými atómami a cykloalkylová skupina s 5 až 7 uhlíkovými atómami cykloalkylovú skupinu s 5, 6 alebo 7 uhlíkovými atómami. Vo vzťahu k cykloalkylovej skupine zahrňuje tento výraz tiež nasýtené cykloalkyly, v ktorých je jeden alebo dva uhlíkové atómy nahradený heteroatómom zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a kyslík. Pod pojem cykloalkyl spadajú, ale obzvlášť tiež raz alebo viackrát, výhodne raz nenasýtené cykloalkyly bez heteroatómu v kruhu, pokiaľ cykloalkyl nepredstavuje aromatický systém. Výhodne sú alkylové, prípadne cykloalkylové zvyšky metylová, etylová, vinylová (etenylová), propylová, alylová (2-propenylová), 1-propinylová, metyletylová, butylová, 1-metylpropylová, 2-metylpropylová, 1,1-dimetyletylová, pentylová,
1,1-dimetylpropylová, 1,2-dimetylpropylová, 2,2-dimetylpropylová, hexylová, 1metylpentylová, cyklopropylová, 2-metylcyklopropylová, cyklopropylmetylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklopentylmetylová, cyklohexylová, cykloheptylová a cyklooktylová skupina, ale tiež adamantylová skupina, difluórmetylová skupina, trifluórmetylová skupina alebo hydroxymetylová skupina, ako i pyrazolinónová, oxopyrazolinónová, [1,4]dioxanová alebo dioxolanová skupina.
Pritom sa chápe v súvislosti s alkylovou a cykloalkylovou skupinou, pokiaľ tieto nie sú vyslovene definované inak, pod pojmom substituovaná v zmysle tohto vynálezu substitúcia aspoň jedným alebo prípadne tiež viacerými vodíkovými atómami, atómami fluóru, chlóru, brómu a jódu, aminoskupinami, skupinami SH alebo hydroxyskupinami, pričom pod pojmom
PP 1531-2003
209/H viackrát substituovaný”, prípadne substituovaný, pri viacnásobnej substitúcii sa chápe to, že substitúcia sa vykonáva ako na rôznych, tak tiež na rovnakých atómoch viackrát s rovnakými alebo rôznymi substituentmi, napríklad trikrát na rovnakých uhlíkových atómoch, ako v prípade trifluórmetylovej skupiny, alebo na rôznych miestach, ako v prípade skupiny -CH(OH)-CH=CH-CHCI2. Obzvlášť výhodné substituenty sú tu atómy fluóru a chlóru a hydroxyskupina. V prípade cykloalkylových skupín môže byť vodíkový atóm nahradený tiež O-alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami (vždy raz alebo viackrát substituovaná alebo nesubstituovaná), obzvlášť metylovou skupinou, etylovou skupinou, npropylovou skupinou, i-propylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, metoxyskupinou alebo etoxyskupinou.
Pod pojmom (CH2)3-6 sa chápu skupiny -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- a -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, pod pojmom (CH2)i-4 sa chápu skupiny -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- a -CH2-CH2-CH2CH2- a pod pojmom (-CH2)4.5 sa chápu skupiny -CH2-CH2-CH2-CH2- a -CH2CH2-CH2-CH2-CH2- a podobne.
Pod pojmom arylový zvyšok alebo arylová skupina sa chápu kruhové systémy s aspoň jedným aromatickým kruhom, ale bez heteroatómov v tiež len jednom z kruhov. Ako príklady možno uviesť fenylovú, naftylovú, fluorantenylovú, fluorenylovú, tetralinylovú alebo indanylovú skupinu, obzvlášť 9H-fluorenyiovú alebo antracenylovú skupinu, ktoré môžu byť nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované.
Pod pojmom heteroarylová skupina alebo heteroarylový zvyšok sa chápu heterocyklické kruhové systémy s aspoň jedným nenasýteným kruhom, ktoré obsahujú jeden alebo viacero heteroatómov zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru a tiež môžu byť raz alebo viackrát substituované. Napríklad môžu byť vybrané zo skupiny zahrňujúcej heteroaryly, furán, benzofurán, tiofén, benzotiofén, pyrol, pyridín, pyrimidín, pyrazín, chinolín, izochinolín, ftalazín, benzo[1,2,5]tiadiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioxolan, benzodioxán, karbazol, indol a chinazolín.
PP 1531-2003
209/H
Pritom sa chápe v súvislosti s arylovou a heteroarylovou skupinou pod pojmom substituovaný substitúcia arylu alebo heteroarylu skupinou R a OR , atómom halogénu, výhodne fluóru a/alebo chlóru, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, skupinou NR23R24, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami (nasýtenou), alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkoxyskupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami, cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo alkylénovou skupinou s 2 až 6 uhlíkovými atómami.
Pritom znamená zvyšok R22 vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, výhodne alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, alebo cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú alebo alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú alebo heteroarylovú skupinu, pričom tieto arylové a heteroarylové skupiny samotné nesmú byť substituované arylovými alebo heteroarylovými zvyškami.
Zvyšky R23 a R24 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, výhodne alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, alebo cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú alebo alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, viazanú arylovú alebo heteroarylovú skupinu, pričom tieto arylové a heteroarylové skupiny samotné nesmú byť substituované arylovými alebo heteroarylovými zvyškami, alebo zvyšky R23 a R24 znamenajú spoločne skupiny CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR25CH2CH2 alebo (CH2)3-6 a zvyšok R25 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, výhodne alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, alebo cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú alebo alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú alebo heteroarylovú skupinu, pričom tieto arylové a heteroarylové skupiny samotné nesmú byť substituované arylovými alebo heteroarylovými zvyškami.
PP 1531-2003
209/H
Pod pojmom soľ sa chápe akákoľvek forma účinnej látky podľa predloženého vynálezu, v ktorej táto nadobúda iónovú formu, prípadne je nabitá a je spojená s protiiónom (katiónom alebo aniónom), prípadne sa nachádza v roztoku. Pod tým sa chápu tiež komplexy účinnej látky s inými molekulami a iónmi, obzvlášť komplexy, ktoré sú komplexované cez iónové vzájomné pôsobenie. Obzvlášť sa pod tým chápu (a je to tiež výhodná forma vyhotovenia podľa predloženého vynálezu) fyziologicky prijateľné soli, najmä fyziologicky prijateľné soli s katiónmi alebo bázami a fyziologicky prijateľné soli s aniónmi alebo kyselinami alebo tiež soľ vytvorená s fyziologicky prijateľnou kyselinou alebo s fyziologicky prijateľným katiónom.
Pod pojmom fyziologicky prijateľné soli s aniónmi alebo kyselinami sa chápu v zmysle predloženého vynálezu soli aspoň jednej zo zlúčenín podľa predloženého vynálezu - väčšinou, napríklad na dusíku, protonizovanej - ako katiónu s aspoň jedným aniónom, ktoré sú fyziologicky prijateľné, najmä pri použití u ľudí a/alebo cicavcov. Obzvlášť sa chápe pod tým v zmysle predloženého vynálezu soľ, vytvorená s fyziologicky prijateľnou kyselinou, totiž soľ zodpovedajúcej účinnej látky s anorganickými, pripadne organickými kyselinami, ktoré sú fyziologicky prijateľné, najmä pri použití u ľudí a/alebo cicavcov. Príkladmi fyziologicky prijateľných solí určitých kyselín sú soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou mravčou, kyselinou octovou, kyselinou šťaveľovou, kyselinou jantárovou, kyselinou jablčnou, kyselinou vínnou, kyselinou mandlovou, kyselinou fumárovou, kyselinou mliečnou, kyselinou citrónovou, kyselinou glutámovou, 1,1-dioxo-1,2-dihydro-1b6-benzo[d]izotiazol3-ónom (kyselina sacharínová), kyselinou monometylsebakovou, 5-oxoprolínom, kyselinou hexán-1-sulfónovou, kyselinou nikotínovou, kyselinou 2aminobenzoovou, kyselinou 3-aminobenzoovou, kyselinou 4-aminobenzoovou, kyselinou 2,4,6-trimetylbenzoovou, kyselinou a-lipónovou, acetylglycínom, kyselinou acetylsalicylovou, kyselinou hipurovou a/alebo kyselinou asparágovou. Obzvlášť výhodná je hydrochloridová soľ.
PP 1531-2003
209/H
Pod pojmom soľ vytvorená s fyziologicky prijateľnou kyselinou sa chápu v zmysle predloženého vynálezu soli účinnej látky s anorganickými, prípadne organickými kyselinami, ktoré sú fyziologicky prijateľné, obzvlášť pri použití u ľudí a/alebo cicavcov. Obzvlášť výhodný je hydrochlorid. Ako príklady fyziologicky prijateľných kyselín možno uviesť kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu bromovodíkovú, kyselinu sírovú, kyselinu metánsulfónovú, kyselinu mravčiu, kyselinu octovú, kyselinu šťaveľovú, kyselinu jantárovú, kyselinu vínnu, kyselinu mandlovú, kyselinu fumárovú, kyselinu mliečnu, kyselinu citrónovú, kyselinu glutámovú, 1,1 -dioxo-1,2-d i hyd ro-1 b6-benzo[d]izotiazol-3-ón (kyselina sacharínová), kyselinu monometylsebakovú, 5-oxo-prolín, kyselinu hexán-1sulfónovú, kyselinu nikotínovú, kyselinu 2-aminobenzoovú, kyselinu 3aminobenzoovú, kyselinu 4-aminobenzoovú, kyselinu 2,4,6-trimetyl-benzoovú, kyselinu ot-lipónovú, acetylglycín, kyselinu acetylsalicylovú, kyselinu hipurovú a/alebo kyselinu asparágovú.
Pod pojmom fyziologicky prijateľné soli s katiónmi alebo bázami sa chápu v zmysle predloženého vynálezu soli aspoň jednej zo zlúčenín podľa predloženého vynálezu - väčšinou (deprotonované) kyseliny - ako anión s aspoň jedným, výhodne anorganickým, katiónom, ktoré sú fyziologicky prijateľné, najmä pri použití u ľudí a/alebo cicavcov. Obzvlášť výhodné sú soli s alkalickými kovmi alebo kovmi alkalických zemín ale tiež s amoniakom, obzvlášť ale soli sodné alebo dvojsodné, draselné alebo dvojdraselné, horečnaté alebo vápenaté.
Pod pojmom soľ vytvorená s fyziologicky prijateľným katiónom sa chápu v zmysle predloženého vynálezu soli aspoň jednej zo zodpovedajúcich zlúčenín ako aniónu s aspoň jedným anorganickým katiónom, ktorý je fyziologicky prijateľný, najmä pri použití u ľudí a/alebo cicavcov. Obzvlášť výhodné sú soli alkalických kovov alebo kovy alkalických zemín, ale tiež amoniaku, najmä ale soli sodné alebo dvojsodné, draselné alebo dvojdraselné, horečnaté alebo vápenaté.
Pri výhodnej forme vyhotovenia skupín zlúčenín (A), (B) alebo (D) sú substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu vytvorené tak, že vo vzorci I
PP 1531-2003
209/H
R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3-6, pričom
R6 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm a alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú;
výhodne
R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)4-5, obzvlášť
R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej metylovú alebo etylovú skupinu alebo
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)5.
Pri výhodnej forme vyhotovenia skupiny zlúčenín (E) sú substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu vytvorené tak, že vo vzorci I
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom
R6 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm a alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú,
PP 1531-2003
209/H rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú;
výhodne
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)a-5, obzvlášť
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)5Pri výhodnej forme vyhotovenia skupiny zlúčenín (C) sú substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu vytvorené tak, že vo vzorci I
R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, výhodne
R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, obzvlášť
R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej metylovú alebo etylovú skupinu.
Pri výhodnej forme vyhotovenia skupín zlúčenín (A), (B) alebo (C) sú substituované deriváty cyklohexán-1,4-diaminu vytvorené tak, že vo vzorci I
R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú
PP 1531-2003
209/H alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
výhodne
R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú, naftylovú, antracenylovú, tiofenylovú, benzotiofenylovú, furylovú, benzofuranylovú, benzodioxolanylovú, indolylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, pyrolylovú, pyrimidylovú alebo pyrazinylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo cez nasýtenú nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanú cykloalkylovú skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú, naftylovú, antracenylovú, tiofenylovú, benzotiofenylovú, pyridylovú, furylovú, benzofuranylovú, benzodioxolanylovú, indolylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, pyrolylovú, pyrimidylovú alebo pyrazinylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
obzvlášť
R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej fenylovú, naftylovú, tiofenylovú, furylovú, cyklohexanylovú, benzofuranylovú, benzodioxolanylovú, indolylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, pyrolylovú, pyrimidylovú, benzotiofenylovú alebo pyrazinylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo cez nasýtenú nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanú fenylovú, furylovú alebo tiofenylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované.
Pri výhodnej forme vyhotovenia skupiny zlúčenín (D) sú substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu vytvorené tak, že vo vzorci I
R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo
PP 1531-2003
209/H raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
výhodne
R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atómami, tiofenylovú, benzotiofenylovú, furylovú, benzofuranylovú, benzodioxolanylovú, indolylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, pyrolylovú, pyrimidylovú alebo pyrazinylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo cez nasýtenú nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanú cykloalkylovú skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú, naftylovú, antracenylovú, tiofenylovú, benzotiofenylovú, pyridylovú, furylovú, benzofuranylovú, benzodioxolanylovú, indolylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, pyrolylovú, pyrimidylovú alebo pyrazinylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
obzvlášť
R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej tiofenylovú, furylovú, cyklohexanylovú, benzofuranylovú, benzodioxolanylovú, indolylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, pyrolylovú, pyrimidylovú, benzotiofenylovú alebo pyrazinylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo cez nasýtenú nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanú fenylovú, furylovú alebo tiofenylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované.
Pri výhodnej forme vyhotovenia všetkých predchádzajúcich zlúčenín a skupín zlúčenín podľa predloženého vynálezu sú substituované deriváty
PP 1531-2003
209/H cyklohexán-1,4-diamínu vytvorené tak, že vo vzorci I R4 znamená vodíkový atóm.
Pri výhodnej forme vyhotovenia všetkých predchádzajúcich zlúčenín a skupín zlúčenín podľa predloženého vynálezu sú substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu vytvorené tak, že vo vzorci I
R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo skupinu C(X)R7,
C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom
X znamená kyslík alebo síru, výhodne
R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo skupinu C(X)R7,
C(X)NR7R8 alebo C(X)OR9, pričom
X znamená kyslík, obzvlášť
R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo skupinu C(O)R7, pričom
R7 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú;
výhodne
R7 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú, nesubstituovanú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú;
obzvlášť
R7 znamená metylovú skupinu.
Pri výhodnej forme vyhotovenia skupín zlúčenín (A), (D) alebo (E) sú substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu vytvorené tak, že vo vzorci I
PP 1531-2003
209/H
R4 a R5 tvoria spoločne heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný, výhodne s 5 až 7 atómami kruhu, pričom okrem obligatórneho dusíka je v kruhu 0 až 1 ďalší heteroatóm, zvolený zo skupiny zahrňujúcej dusík, síru alebo kyslík, pričom z R4 a R5 vytvorený heterocyklus prípadne môže byť kondenzovaný s ďalšími kruhmi, výhodne s aromatickými a/alebo heteroaromatickými kruhmi, pričom tieto môžu byť kondenzované s ďalšími aromatickými a/alebo heteroaromatickými kruhmi, obzvlášť z R4 a R5 vytvorený heterocyklus je kondenzovaný s jedným alebo dvoma ďalšími kruhmi, výhodne z R4 a R5 vytvorený heterocyklus je kondenzovaný s dvoma ďalšími kruhmi tak, že R4 a R5 spoločne tvoria skupinu vzorca
Pri výhodnej forme vyhotovenia skupín zlúčenín (A), (D) alebo (E) sú substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu vytvorené tak, že vo vzorci I
R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami; nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú;
výhodne
PP 1531-2003
209/H
R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, obzvlášť
R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú, nerozvetvenú a nesubstituovanú.
Pri výhodnej forme vyhotovenia všetkých predchádzajúcich zlúčenín a skupín zlúčenín podľa predloženého vynálezu sú substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu vytvorené tak, že vo vzorci I
R5 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
výhodne
R5 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cyklobutylovú, cyklopropylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, cyklooktylovú, antracenylovú, indolylovú, naftylovú, benzofuranylovú, benzotiofenylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, benzodioxolanylovú, acenaftylovú, karbazolylovú, fenylovú, tiofenylovú, furylovú, pyridylovú, pyrolylovú, pyrazinylovú, pyrimidylovú, fluorenylovú, fluorantenylovú, benzotiazolylovú, benzotriazolylovú, benzo[1,2,5]tiazolylovú, 1,2dihydroacenaftenylovú, pyridinylovú, furanylovú, benzofuranylovú, pyrazolinonylovú, oxopyrazolinonylovú, dioxolanylovú, adamantylovú, pyrimidinylovú, chinolinylovú, ftalazinylovú alebo chinazolinylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
obzvlášť
R5 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, cyklooktylovú, antracenylovú, indolylovú, naftylovú,
PP 1531-2003
209/H benzofuranylovú, benzotiofenylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, benzodioxolanylovú, acenaftylovú, karbazolylovú, fenylovú, tiofenylovú, furylovú, pyridylovú, pyrolylovú, pyrazinylovú alebo pyrimidylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované.
Pri ďalšej obzvlášť výhodnej forme vyhotovenia všetkých predchádzajúcich zlúčenín a skupín zlúčenín podľa predloženého vynálezu sú substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu vytvorené tak, že vo vzorci I
R5 znamená zvyšok, zvolený zo skupiny zahrňujúcej -CHR11R12, -CHR11CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, pričom
Y znamená kyslík, síru alebo H2, výhodne
R5 znamená zvyšok, zvolený zo skupiny zahrňujúcej -CHR11 R12, -CHR11CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2CH2R12, pričom
Y znamená kyslík alebo síru, obzvlášť
R5 znamená zvyšok, zvolený zo skupiny zahrňujúcej -CHR11R12, -CHR11CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -C(Y)R12 alebo -C(Y)-CH2R12, pričom
Y znamená kyslík.
So zreteľom na túto formu vyhotovenia je obzvlášť výhodné, keď
R11 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo C(O)O-alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, výhodne
PP 1531-2003
209/H
R11 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo C(O)O-alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenú, nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, obzvlášť
R11 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; metylovú a etylovú skupinu a skupinu C(O)O-CH3, a/alebo je rovnako obzvlášť výhodné, keď
R12 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, výhodne
R12 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cyklobutylovú, cyklopropylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, cyklooktylovú, antracenylovú, indolylovú, naftylovú, benzofuranylovú, benzotiofenylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, benzodioxolanylovú, acenaftylovú, karbazolylovú, fenylovú, tiofenylovú, furylovú, pyridylovú, pyrolylovú, pyrazinylovú, pyrimidylovú, fluorenylovú, fluorantenylovú, benzotiazolylovú, benzotriazolylovú, benzo[1,2,5]tiazolylovú, 1,2dihydroacenaftenylovú, pyridinylovú, furanylovú, benzofuranylovú, pyrazolinonylovú, oxopyrazolinonylovú, dioxolanylovú, adamantylovú, pyrimidinylovú, chinolinylovú, ftalazinylovú alebo chinazolinylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
obzvlášť
R12 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, cyklooktylovú, antracenylovú, indolylovú, naftylovú, benzofuranylovú, benzotiofenylovú, indanylovú, benzodioxanylovú,
PP 1531-2003
209/H benzodioxolanylovú, acenaftylovú, karbazolylovú, fenylovú, tiofenylovú, furylovú, pyridylovú, pyrolylovú, pyrazinylovú alebo pyrimidylovú, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované.
Ďalej sú obzvlášť výhodné substituované deriváty cyklohexán-1,4diamínu podľa predloženého vynálezu, obzvlášť zo skupiny zahrňujúcej hydrochlorid N'-benzyl-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolárny diastereomér, hydrochlorid N'-benzyl-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, polárny diastereomér, hydrochlorid 1 ,N'-dibenzyl-N,N-dimetyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolárny diastereomér, hydrochlorid 1,N'-dibenzyl-N,N-dimetyl-cyklohexán-1,4-diamínu, polárny diastereomér, hydrochlorid N-(4-benzyl-4-dimetylamino-cyklohexyl)-N-propyl-benzamidu, hydrochlorid N,N-dimetyl-1-fenyl-N'-propyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolárny diastereomér, hydrochlorid N-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexyl)-N-propyl-benzamidu, nepolárny diastereomér, hydrochlorid N-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexyl)-N-propyl-benzamidu, polárny diastereomér, hydrochlorid 1,N'-dibenzyl-N,N,N'-trimetyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolárny diastereomér, hydrochlorid 1,N'-dibenzyl-N,N,N'-trimetyl-cyklohexán-1,4-diamínu, polárny diastereomér, hydrochlorid N-(4-benzyl-4-dimetylamino-cyklohexyl)-N-metyl-benzamidu, polárny diastereomér, hydrochlorid N-(4-benzyl-4-dimetylamino-cyklohexyl)-N-etyl-benzamidu, polárny diastereomér,
PP 1531-2003
209/H dihydrochlorid 1-benzyl-N'-(1H-indol-3-ylmetyl)-N,N-dimetyl-cyklohexán-1,4diamínu,
1-benzyl-N'-[2-(1H-indol-3-yl)-1-metyletyl]-N,N-dimetyl-cyklohexán-1,4-diamín, zmes cis/trans, hydrochlorid 1-benzyl-N'-indán-5-yl-N,N-dimetyl-cyklohexán-1,4-diamínu, dihydrochlorid 1-benzyl-N'-indán-5-yl-N,N-dimetyl-cyklohexán-1,4-diamínu, zmes cis/trans,
N '-indán-1 -yl-N ,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamín,
N'-(1 H-indol-5-yl)-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamín,
N'-(1H-indol-3-ylmetyl)-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamín, zmes cis/trans,
N'-(1H-indol-3-ylmetyl)-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamín, nepolárny diastereomér,
N'-[2-(1H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamín, nepolárny diastereomér,
N'-[2-(1H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamin, zmes cis/trans,
N'-indán-5-yl-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamín, nepolárny diastereomér,
N '-[2-(1H-indol-3-yl)-1-metyletyl]-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamín, nepolárny diastereomér,
N '-[2-(1 H-ind ol-3-y I)-1 -metyletyl]-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamín, zmes cis/trans,
N'-[2-(5-benzyloxy-1H-indol-3-yl)-eíyl]-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4diamín, zmes cis/trans, dihydrochlorid N'-(9H-fluorén-1-yl)-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu,
PP 1531-2003
209/H dihydrochlorid N'-indán-2-yl-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, zmes cis/trans, dihydrochlorid N'-(9H-fluorén-1-yl)-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, zmes cis/trans,
1-benzyl-N'-(9H-fluorén-9-yl)-N,N-dimetyl-cyklohexán-1,4-diamín,
1-benzyl-N'-(1H-indol-3-ylmetyl)-N,N-dimetyl-cyklohexán-1,4-diamín, zmes cis/trans,
N,N-dimetyl-N'-(1-metyl-1H-indol-3-ylmetyl)-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamín, zmes cis/trans,
N,N-dimetyl-N'-(1-metyl-1H-indol-3-ylmetyl)-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamín, polárny diastereomér, dihydrochlorid N'-(2-benzo[b]tiofén-3-yl-etyl)-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán1,4-diamínu, zmes cis/trans, dihydrochlorid N'-(2-benzo[b]tiofén-3-yl-etyl)-1-benzyl-N,N-dimetyl-cyklohexán1,4-diamínu, zmes cis/trans, dihydrochlorid N'-acenaftén-1-yl-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, polárny diastereomér, dihydrochlorid N'-acenaftén-1-yl-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolárny diastereomér, dihydrochlorid N'~benzo[b]tiofén-5-yl-1-benzyl-N,N-dimetyl-cyklohexán-1,4diamínu, nepolárny diastereomér, hydrochlorid N'-benzo[b]tiofén-5-yl-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4diamínu, nepolárny diastereomér, dihydrochlorid N'~benzotiazol-6-yl-N,N-dimetyl-'l-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolárny diastereomér, dihydrochlorid N'-benzo[1,2,5]tiadiazol-4-yl-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4diamínu, polárny diastereomér,
PP 1531-2003
209/H d i hydrochlorid N '-[2-(1 H-in dol-3-y I)-1 -metyletyl]-N, N-dimetyl-1 -fenylcyklohexán-1,4-diamínu, nepolárny diastereomér, dihydrochlorid N’-adamantán-2-yl-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, dihydrochlorid N'-(9-etyl-9H-karbazol-3-yl)-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4diamínu, nepolárny diastereomér, hydrochlorid N'-(3H-benzotriazol-5-yl)-N, N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4diamínu, nepolárny diastereomér, hydrochlorid N '-(3H-benzotriazol-5-yl)-N, N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4diamínu, polárny diastereomér, dihydrochlorid N’-(9H-fluorén-9-yl)-N, N-dimetyl-1-tiofén-2-yl-cyklohexán-1,4diamínu, zmes cis/trans, dihydrochlorid N'-cyklooktyl-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, dihydrochlorid N'-(1 H-indol-3-ylmetyl)-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4diamínu, nepolárny diastereomér, dihydrochlorid N'-(1H-indol-3-ylmetyl)-N, N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4diamínu, polárny diastereomér, dihydrochlorid N'-benzo[b]tiofén-3-ylmetyl-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4diamínu, nepolárny diastereomér, dihydrochlorid N'-benzo[b]tiofén-3-ylmetyl-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4diamínu, polárny diastereomér, hydrochlorid N'-antracén-2-yl-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolárny diastereomér, dihydrochlorid N'-benzo[b]tiofén-3-ylmetyl-1-benzyl-N,N-dimetyl-cyklohexán1,4-diamínu, nepolárny diastereomér, dihydrochlorid N'-benzo[b]tiofén-3-ylmetyl-1-benzyl-N,N-dimetyl-cyklohexán1,4-diamínu, polárny diastereomér,
PP 1531-2003
209/H dihydrochlorid N'-[2-(1H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1-naftalén-2-ylcyklohexán-1,4-diamínu, nepolárny diastereomér, dihydrochlorid N'-[2-(1H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4diamínu, nepolárny diastereomér, dihydrochlorid N'-[2-(1H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4diamínu, polárny diastereomér, dihydrochlorid N'-[2-(1H-indol-3-yl)-1-metyletyl]-N,N-dimetyl-1-fenylcyklohexán-1,4-diamínu, polárny diastereomér, dihydrochlorid metyl-2-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexylamino)-3-(1H-indol-3yl)-propionátu, nepolárny diastereomér, dihydrochlorid metyl-2-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexylamino)-3-(1H-indol-3yl)-propionátu, polárny diastereomér, dihydrochlorid N'-[2-(1H-indol-3-yl)-1-metyletyl]-N,N-dimetyl-1-naftalén-2-ylcyklohexán-1,4-diamínu, nepolárny diastereomér, dihydrochlorid N'-benzo[1,3]dioxo-5-ylmetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, zmes cis/trans, dihydrochlorid N'-[2-(6-fluór-1H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán1,4-diamínu, nepolárny diastereomér, dihydrochlorid N'-[2-(6-fluór-1H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán1,4-diamínu, polárny diastereomér, dihydrochlorid N'-[2-(1H-indol-3-yl)-etyl]-N,N,N'-trimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4diamínu, nepolárny diastereomér, d i hyd rochlorid N '-[2-( 1H-i nd o l-3-y l)-etyl J-N, N, N '-trimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4diamínu, polárny diastereomér, dihydrochlorid N,N-dimetyl-N'-[2-(7-metyl-1H-indol-3-yl)-etyl]-1 -fenylcyklohexán-1, 4-diamínu, nepolárny diastereomér,
PP 1531-2003
209/H dihydrochlorid N,N-dimetyl-N'-[2-(7-metyl-1H-indol-3-yl)-etyl]-1-fenylcyklohexán-1,4-diamínu, polárny diastereomér, dihydrochlorid N'-[2-(5-fluór-1H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán1,4-diamínu, nepolárny diastereomér, dihydrochlorid N'-[2-(5-fluór-1H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán1,4-diamínu, polárny diastereomér, dihydrochlorid N'-acenaftén-5-ylmetyl-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4diamínu, nepolárny diastereomér, dihydrochlorid N'-[2-(1H-indol-3-yl)-1-metyletyl]-N,N-dimetyl-1-tiofén-2-ylcyklohexán-1,4-diamínu, nepolárny diastereomér, dihydrochlorid N'-[2-(1H-indol-3-yl)-1-metyletyl]-N,N-dimetyl-1-tiofén-2-ylcyklohexán-1,4-diamínu, zmes cis/trans, dihydrochlorid N'-[2-(7-benzyloxy-1H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1-fenylcyklohexán-1,4-diamínu, nepolárny diastereomér, dihydrochlorid N'-cyklooktyl-N,N-dimetyl-1-tiofén-2-yl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolárny diastereomér, dihydrochlorid N'-adamantán-2-yl-N,N-dimetyl-1-tiofén-2-yl-cyklohexán-1,4diamínu, nepolárny diastereomér, dihydrochlorid 3-[2-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexyl-amino)-etyl]-1H-indol-5olu, nepolárny diastereomér, dihydrochlorid 3-[2-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexyl-amino)-etyl]-1H-indol-5olu, polárny diastereomér, dihydrochlorid N'-[2-(5-metoxy-1H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1-fenylcyklohexán-1,4-diamínu, nepolárny diastereomér, dihydrochlorid N'-[2-(5-metoxy-1 H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1 -fenylcyklohexán-1,4-diamínu, polárny diastereomér,
PP 1531-2003
209/H dihydrochlorid N,N-dimetyl-N'-[2-(5-metyl-1H-indol-3-yl)-etyl]-1-fenylcyklohexán-1,4-diamínu, nepolárny diastereomér, dihydrochlorid N,N-dimetyl-N'-[2-(5-metyl-1H-indol-3-yl)-etyl]-1-fenylcyklohexán-1,4-diamínu, polárny diastereomér, dihydrochlorid dimetyl-[1-fenyl-4-(tetrahydro-b-karbolín-2-yl)-cyklohexyl]-amínu, hydrochlorid N-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexyl)-N-[2-(4-fluór-fenyl)-etyljacetamidu, nepolárny diastereomér, dihydrochlorid metylesteru kyseliny 2-(4-dimetylamino-4-fenylcyklohexylamino)-3-(5-fluór-1 H-indol-3-yl)-propiónovej, nepolárny diastereomér, hydrochlorid N-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexyl)-N-(3-fenyl-propyl)acetamidu, nepolárny diastereomér, dihydrochlorid metylesteru kyseliny 2-(4-dimetylamino-4-fenylcyklohexylamino)-3-(6-fluór-1 H-indol-3-yl)-propiónovej, nepolárny diastereomér, hydrochlorid N-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexyl)-2-(1H-indol-3-yl)-acetamidu, polárny diastereomér, dihydrochlorid metylesteru kyseliny 2-(4-dimetylamino-4-tiofén-2-ylcyklohexylamino)-3-(1 H-indol-3-yl)-propiónovej a hydrochlorid N-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexyl)-2-(5-metoxy-1 H-indol-3-yl)acetamidu, nepolárny diastereomér, prípadne vo forme svojich racemátov, uvedených alebo iných čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi;
prípadne tiež vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme iných solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín alebo katiónov;
alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov.
PP 1531-2003
209/H
Látky podľa predloženého vynálezu sú toxikologický neškodné, takže sú vhodné ako farmaceutický účinné látky v liečivách.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu sú liečivá, obsahujúce aspoň jeden substituovaný derivát cyklohexán-1,4-diamínu zo skupiny zlúčenín, označovanej v nasledujúcom ako (F), všeobecného vzorca I
I v ktorom
R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3-6, pričom
R6 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené
PP 1531-2003
209/H alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami; nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom
X znamená kyslík alebo síru,
R7 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4
PP 1531-2003
209/H uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
R8 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo
R7 a R8 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom
R10 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
R9 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu,
PP 1531-2003
209/H ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
a
R5 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované alebo skupinu CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2CH2-CH2R12, pričom
Y znamená kyslík, síru alebo H2)
R11 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo C(O)O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, a
R12 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo
R4 a R5 tvoria spoločne heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný, ktorý pripadne môže byť kondenzovaný s ďalšími kruhmi, s tým opatrením
- že keď R3 znamená substituovanú alebo nesubstituovanú fenylovú skupinu a aspoň jeden zo substituentov R1 alebo R2 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, R4 nesmie znamenať alkylovú skupinu a R4 a R5 nesmú spoločne tvoriť heterocyklus,
PP 1531-2003
209/H prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi;
v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín alebo katiónov;
alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov, ako i prípadne obsahujúce vhodné prísady a/alebo pomocné látky a/alebo prípadne ďalšie účinné látky.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu sú tiež liečivá, obsahujúce aspoň jeden substituovaný derivát cyklohexán-1,4-diamínu zo skupiny zlúčenín, označovanej v nasledujúcom ako (G) všeobecného vzorca I
I v ktorom
R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo
PP 1531-2003
209/H viackrát substituované alebo nesubstituované; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3-6, pričom
R6 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami; nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, alebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom
X znamená kyslík alebo síru,
PP 1531-2003
209/H
R7 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
R8 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo
R7 a R8 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom o
R je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
R9 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené
PP 1531-2003
209/H alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; a
R5 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované alebo skupinu -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2CH2-CH2R12, pričom
Y znamená kyslík, síru alebo H2,
R11 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo C(O)O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, a
R12 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo
R4 a R5 tvoria spoločne heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo
PP 1531-2003
209/H nesubstituovaný, ktorý prípadne môže byť kondenzovaný s ďalšími kruhmi, prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi;
v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín alebo katiónov;
alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov, ako i prípadne obsahujúce vhodné prísady a/alebo pomocné látky a/alebo prípadne ďalšie účinné látky.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu sú tiež liečivá, obsahujúce aspoň jeden substituovaný derivát cyklohexán-1,4-diamínu zo skupiny zlúčenín, označovanej v nasledujúcom ako (H) všeobecného vzorca I
v ktorom
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3-6, pričom
R6 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo
PP 1531-2003
209/H nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami; nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, alebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom
X znamená kyslík alebo síru,
R7 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú
PP 1531-2003
209/H skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
R8 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo
R7 a R8 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 alebo (CH2)3-6, pričom
R10 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
R9 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; a
PP 1531-2003
209/H
R5 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované alebo skupinu -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2CH2-CH2R12, pričom
Y znamená kyslík, síru alebo H2,
R11 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo C(O)O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, a
R12 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo
R4 a R5 tvoria spoločne heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný, ktorý prípadne môže byť kondenzovaný s ďalšími kruhmi, prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi;
v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín alebo katiónov;
alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov,
PP 1531-2003
209/H ako i prípadne obsahujúce vhodné prísady a/alebo pomocné látky a/alebo pripadne ďalšie účinné látky.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu sú tiež liečivá, obsahujúce aspoň jeden substituovaný derivát cyklohexán-1,4-diamínu zo skupiny zlúčenín, označovanej v nasledujúcom ako (J) všeobecného vzorca I
R2 v ktorom
2
R a R sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom
R6 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené
PP 1531-2003
209/H alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom X znamená kyslík alebo síru,
R7 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
PP 1531-2003
209/H
R8 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo
R7 a R8 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 alebo (CH2)3-6, pričom
R10 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
R9 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; a
R5 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu,
PP 1531-2003
209/H nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované alebo skupinu CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2CH2-CH2R12, pričom
Y znamená kyslík, síru alebo H2,
R11 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo C(O)O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, a
R12 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi;
v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín alebo katiónov;
alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov, ako i pripadne obsahujúce vhodné prísady a/alebo pomocné látky a/alebo prípadne ďalšie účinné látky.
Výhodné liečivá podľa predloženého vynálezu obsahujú aspoň jeden substituovaný derivát cyklohexán-1,4-diamínu zo skupín zlúčenín, označovaných v nasledujúcom ako (F) alebo (G) všeobecného vzorca I, v ktorom
PP 1531-2003
209/H
R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom
R6 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm a alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú;
výhodne
R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)4-5, obzvlášť
R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej metylovú alebo etylovú skupinu alebo
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)5.
Výhodné liečivá podľa predloženého vynálezu obsahujú aspoň jeden derivát cyklohexán-1,4-diamínu zo skupiny zlúčenín (H) všeobecného vzorca I, v ktorom
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom
R6 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm a alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú,
PP 1531-2003
209/H rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú;
výhodne
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)4-5, obzvlášť
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)5.
Výhodné liečivá podľa predloženého vynálezu obsahujú aspoň jeden derivát cyklohexán-1,4-diamínu zo skupiny zlúčenín (J) všeobecného vzorca I, v ktorom
R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, výhodne
R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, obzvlášť
R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej metylovú alebo etylovú skupinu, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3-6, pričom
R6 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm a alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú,
P P 1531-2003
209/H rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú;
výhodne
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)4-5· obzvlášť
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)5.
Výhodné liečivá podľa predloženého vynálezu obsahujú aspoň jeden derivát cyklohexán-1,4-diamínu zo skupín zlúčenín (F), (H) alebo (J) všeobecného vzorca I, v ktorom
R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
výhodne
R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú, naftylovú, antracenylovú, tiofenylovú, benzotiofenylovú, furylovú, benzofuranylovú, benzodioxolanylovú, indolylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, pyrolylovú, pyrimidylovú alebo pyrazinylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo cez nasýtenú nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanú cykloalkylovú skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú, naftylovú, antracenylovú, tiofenylovú, benzotiofenylovú, pyridylovú, furylovú, benzofuranylovú, benzodioxolanylovú, indolylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, pyrolylovú, pyrimidylovú alebo pyrazinylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
PP 1531-2003
209/H obzvlášť
R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej fenylovú, naftylovú, tiofenylovú, furylovú, cyklohexanylovú, benzofuranylovú, benzodioxolanylovú, indolylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, pyrolylovú, pyrimidylovú, benzotiofenylovú alebo pyrazinylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo cez nasýtenú nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanú fenylovú, furylovú alebo tiofenylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované.
Výhodné liečivá podľa predloženého vynálezu obsahujú aspoň jeden derivát cyklohexán-1,4-diamínu zo skupiny zlúčenín (G) všeobecného vzorca I, v ktorom
R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
výhodne
R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atómami, tiofenylovú, benzotiofenylovú, furylovú, benzofuranylovú, benzodioxolanylovú, indolylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, pyrolylovú, pyrimidylovú alebo pyrazinylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo cez nasýtenú nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanú cykloalkylovú skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú, naftylovú, antracenylovú, tiofenylovú, benzotiofenylovú, pyridylovú, furylovú, benzofuranylovú, benzodioxolanylovú, indolylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, pyrolylovú, pyrimidylovú alebo
PP 1531-2003
209/H pyrazinylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
obzvlášť
R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej tiofenylovú, furylovú, cyklohexanylovú, benzofuranylovú, benzodioxolanylovú, indolylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, pyrolylovú, pyrimidylovú, benzotiofenylovú alebo pyrazinylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo cez nasýtenú nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanú fenylovú, furylovú alebo tiofenylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované.
Výhodné liečivá podľa predloženého vynálezu obsahujú aspoň jeden derivát cyklohexán-1,4-diamínu zo skupín zlúčenín (F), (G), (H) alebo (J) všeobecného vzorca I, v ktorom R4 znamená vodíkový atóm.
Výhodné liečivá podľa predloženého vynálezu obsahujú aspoň jeden derivát cyklohexán-1,4-diamínu zo skupín zlúčenín (F), (G), (H) alebo (J) všeobecného vzorca I, v ktorom
R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo skupinu C(X)R7,
C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom
X znamená kyslík alebo síru, výhodne
R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo skupinu C(X)R7,
C(X)NR7R8 alebo C(X)OR9, pričom
X znamená kyslík, obzvlášť
R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo skupinu C(O)R7, pričom
PP 1531-2003
209/H
R7 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú;
výhodne
R7 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú, nesubstituovanú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú;
obzvlášť
R7 znamená metylovú skupinu.
Ďalej výhodné liečivá podľa predloženého vynálezu obsahujú aspoň jeden derivát cyklohexán-1,4-diamínu zo skupín zlúčenín (F), (G) alebo (H) všeobecného vzorca I, v ktorom
R4 a R5 tvoria spoločne heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný, výhodne s 5 až 7 atómami kruhu, pričom okrem obligatórneho dusíka je v kruhu 0 až 1 ďalší heteroatóm, zvolený zo skupiny zahrňujúcej dusík, síru alebo kyslík, pričom z R4 a R5 vytvorený heterocyklus prípadne môže byť kondenzovaný s ďalšími kruhmi, výhodne s aromatickými a/alebo heteroaromatickými kruhmi, pričom tieto môžu byť kondenzované s ďalšími aromatickými a/alebo heteroaromatickými kruhmi, obzvlášť z R4 a R5 vytvorený heterocyklus je kondenzovaný s jedným alebo dvoma ďalšími kruhmi, výhodne z R4 a R5 vytvorený heterocyklus je kondenzovaný s dvoma ďalšími kruhmi tak, že R4 a R5 spoločne tvorí skupinu vzorca
PP 1531-2003
209/H
Ďalej výhodné liečivá podľa predloženého vynálezu obsahujú aspoň jeden derivát cyklohexán-1,4-diamínu zo skupín zlúčenín (F), (G) alebo (H) všeobecného vzorca I, v ktorom
R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami; nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú;
výhodne
R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, obzvlášť
R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú, nerozvetvenú a nesubstituovanú.
Ďalej výhodné liečivá podľa predloženého vynálezu obsahujú aspoň jeden derivát cyklohexán-1,4-diamínu zo skupín zlúčenín (F), (G), (H) alebo (J) všeobecného vzorca I, v ktorom
R5 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
výhodne
PP 1531-2003
209/H
R5 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cyklobutylovú, cyklopropylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, cyklooktylovú, antracenylovú, indolylovú, naftylovú, benzofuranylovú, benzotiofenylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, benzodioxolanylovú, acenaftylovú, karbazolylovú, fenylovú, tiofenylovú, furylovú, pyridylovú, pyrolylovú, pyrazinylovú, pyrimidylovú, fluorenylovú, fluorantenylovú, benzotiazolylovú, benzotriazolylovú, benzo[1,2,5]tiazolylovú, 1,2dihydroacenaftenylovú, pyridinylovú, furanylovú, benzofuranylovú, pyrazolinonylovú, oxopyrazolinonylovú, dioxolanylovú, adamantylovú, pyrimidinylovú, chinolinylovú, ftalazinylovú alebo chinazolinylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
obzvlášť
R5 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, cyklooktylovú, antracenylovú, indolylovú, naftylovú, benzofuranylovú, benzotiofenylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, benzodioxolanylovú, acenaftylovú, karbazolylovú, fenylovú, tiofenylovú, furylovú, pyridylovú, pyrolylovú, pyrazinylovú alebo pyrimidylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované.
Ďalej výhodné liečivá podľa predloženého vynálezu obsahujú aspoň jeden derivát cyklohexán-1,4-diamínu zo skupín zlúčenín (F), (G), (H) alebo (J) všeobecného vzorca I, v ktorom
R5 znamená zvyšok, zvolený zo skupiny zahrňujúcej -CHR11R12, -CHR11CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, pričom
Y znamená kyslík, síru alebo H2, výhodne
R5 znamená zvyšok, zvolený zo skupiny zahrňujúcej -CHR11 R12, -CHR11CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2CH2R12, pričom
PP 1531-2003
209/H
Y znamená kyslík alebo síru, obzvlášť
R5 znamená zvyšok, zvolený zo skupiny zahrňujúcej -CHR11R12, -CHR11CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -C(Y)R12 alebo -C(Y)-CH2R12, pričom
Y znamená kyslík.
So zreteľom na túto poslednú skupinu výhodných liečiv uskutočnenia je obzvlášť výhodné, keď
R11 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo C(O)O-alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, výhodne
R11 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo C(O)O-alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v aikyle, nasýtenú, nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, obzvlášť
R11 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; metylovú a etylovú skupinu a skupinu C(O)O-CH3, a/alebo keď
R12 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, výhodne
PP 1531-2003
209/H
R12 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cyklobutylovú, cyklopropylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, cyklooktylovú, antracenylovú, indolylovú, naftylovú, benzofuranylovú, benzotiofenylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, benzodioxolanylovú, acenaftylovú, karbazolylovú, fenylovú, tiofenylovú, furylovú, pyridylovú, pyrolylovú, pyrazinylovú, pyrimidylovú, fluorenylovú, fluorantenylovú, benzotiazolylovú, benzotriazolylovú, benzo[1,2,5]tiazolylovú, 1,2dihydroacenaftenylovú, pyridinylovú, furanylovú, benzofuranylovú, pyrazolinonylovú, oxopyrazolinonyiovú, dioxolanylovú, adamantylovú, pyrimidinylovú, chinolinylovú, ftalazinylovú alebo chinazolinylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
obzvlášť
R12 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, cyklooktylovú, antracenylovú, indolylovú, naftylovú, benzofuranylovú, benzotiofenylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, benzodioxolanylovú, acenaftylovú, karbazolylovú, fenylovú, tiofenylovú, furylovú, pyridylovú, pyrolylovú, pyrazinylovú alebo pyrimidylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované.
Liečivá podľa predloženého vynálezu obsahujú okrem aspoň jechého substituovaného derivátu cyklohexán-1,4-diamínu podľa predloženého vynálezu prípadne vhodné prísady a/alebo pomocné látky, ako i nosiče, plnidlá, rozpúšťadlá, zrieďovacie činidlá, farbivá a/alebo spojivá a môžu sa používať ako kvapalné liekové formy vo forme injekčných roztokov, kvapiek alebo štiav, ako polopevné liekové formy, ako pevné liekové formy vo forme granulátov, tabliet, peliet a kapsúl a vo forme náplastí alebo aerosólov. Voľba pomocných látok, ako i ich použité množstvá, závisí od toho, či sa má liečivo aplikovať orálne, parenterálne, intravenózne, intraperitoneálne, intradermálne, intramuskulárne, intranasálne, bukálne, rektálne alebo miestne, napríklad na infekcie na kožu, sliznicu a do očí. Na orálnu aplikáciu sú vhodné napríklad prípravky vo forme tabliet, dražé, kapsúl, granulátov, kvapiek, štiav a sirupov, na parenterálnu, topickú a inhalačnú aplikáciu sú vhodné napríklad roztoky,
PP 1531-2003
209/H suspenzie, ľahko rekonštituovateľné suché prípravky, ako i spreje. Substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu podľa predloženého vynálezu v depote, v rozpustenej forme alebo v náplastiach, prípadne za prídavku prostriedkov podporujúcich penetráciu kožou, sú vhodné perkutánne aplikačné prípravky. Orálne alebo perkutánne aplikovateľné formy prípravkov môžu uvoľňovať substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu podľa predloženého vynálezu tiež protrahovane. Principiálne sa môžu k liečivám podľa predloženého vynálezu pridávať ďalšie, odborníkom známe účinné latky.
Množstvo účinnej látky, aplikované u pacientov, sa mení v závislosti od hmotnosti pacienta, od aplikačnej formy, indikácie a závažnosti ochorenia. Zvyčajne sa aplikuje 0,005 mg/kg až 1 000 mg/kg, výhodne 0,05 mg/kg až 5 mg/kg telesnej hmotnosti pacienta aspoň jedného substituovaného derivátu cyklohexán-1,4-diamínu podľa predloženého vynálezu.
Pre všetky vyššie uvedené formy liečiv podľa predloženého vynálezu je obzvlášť výhodné, keď liečivo obsahuje okrem aspoň jedného substituovaného derivátu cyklohexán-1,4-diamínu ešte jeden opioid, výhodne silný opioid, obzvlášť morfín, alebo anestetikum, výhodne hexobarbital alebo halotan.
Vo výhodnej forme liečiva sa vyskytuje obsiahnutý substituovaný derivát cyklohexán-1,4-diamínu podľa predloženého vynálezu ako čistý diastereomér a/alebo enantiomér, ako racemát alebo ako neekvimolárna alebo ekvimolárna zmes diastereomérov a/alebo enantiomérov.
Ako je uvedené v úvodnej časti stavu techniky, ORL 1-receptor sa identifikoval najmä v stave bolesti. Zodpovedajúcim spôsobom sa môžu substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu použiť na výrobu liečiva na ošetrenie bolesti, obzvlášť akútnej, neuropatickej alebo chronickej bolesti.
PP 1531-2003
209/H
Predmetom predloženého vynálezu je teda tiež použitie substituovaných derivátov cyklohexán-1,4-diamínu, v nasledujúcom označovaných ako skupina zlúčenín (K) všeobecného vzorca I
v ktorom
R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3-6, pričom
R6 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez
PP 1531-2003
32209/H alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami; nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom
X znamená kyslík alebo síru,
R7 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
PP 1531-2003
32209/H
R8 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo
R7 a R8 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom o
R je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
R9 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; a
R5 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu,
PP 1531-2003
32209/H nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované alebo skupinu CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2CH2-CH2R12, pričom
Y znamená kyslík, síru alebo H2,
R11 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo C(O)O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, a
R12 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo
R4 a R5 tvoria spoločne heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný, ktorý prípadne môže byť kondenzovaný s ďalšími kruhmi, s tým opatrením
- že keď R3 znamená substituovanú alebo nesubstituovanú fenylovú skupinu a aspoň jeden zo substituentov R1 alebo R2 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, R4 nesmie znamenať alkylovú skupinu a R4 a R5 nesmú spoločne tvoriť heterocyklus, prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi;
v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí alebo solí fyziologicky
P P 1531-2003
32209/H prijateľných kyselín alebo katiónov;
alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov, na výrobu liečiva na ošetrenie bolesti, obzvlášť akútnej, neuropatickej alebo chronickej bolesti.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu je tiež použitie substituovaných derivátov cyklohexán-1,4-diamínu, v nasledujúcom označovaných ako skupina zlúčenín (L) všeobecného vzorca I
v ktorom
R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3-6, pričom
R6 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu
PP 1531-2003
32209/H s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; heteroarylovú skupinu, nesubstituovanú alebo raz alebo viackrát substituovanú; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, alebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom
X znamená kyslík alebo síru,
R7 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez
PP 1531-2003
32209/H nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
R8 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo
R7 a R8 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 alebo (CH2)3-6, pričom
R10 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
R9 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú
PP 1531-2003
32209/H skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
a
R5 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované alebo skupinu -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2CH2-CH2R12, pričom
Y znamená kyslík, síru alebo H2,
R11 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo C(O)O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, a
R12 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo
R4 a R5 spoločne tvoria heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný, ktorý prípadne môže byť kondenzovaný s ďalšími kruhmi, prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi;
v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí alebo solí fyziologicky
PP 1531-2003
32209/H prijateľných kyselín alebo katiónov;
alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov, na výrobu liečiva na ošetrenie bolesti, obzvlášť akútnej, neuropatickej alebo chronickej bolesti.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu je tiež použitie substituovaných derivátov cyklohexán-1,4-diamínu, v nasledujúcom označovaných ako skupina zlúčenín (M) všeobecného vzorca I
R2 v ktorom
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3-6, pričom c
R je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými
PP 1531-2003
32209/H atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, alebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom
X znamená kyslík alebo síru,
R7 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
R8 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo
PP 1531-2003
32209/H
R7 a R8 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NRWCH2CH2 alebo (CH2)3-6, pričom
R10 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
R9 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; a
R5 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované alebo skupinu CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2CH2-CH2R12, pričom
PP 1531-2003
32209/H
Y znamená kyslík, síru alebo H2,
R11 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo C(0)0-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, a
R12 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo
R4 a R5 tvoria spoločne heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný, ktorý prípadne môže byť kondenzovaný s ďalšími kruhmi, prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi;
v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín alebo katiónov;
alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov, na výrobu liečiva na ošetrenie bolesti, obzvlášť akútnej, neuropatickej alebo chronickej bolesti.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu je tiež použitie substituovaných derivátov cyklohexán-1,4-diamínu, v nasledujúcom označovaných ako skupina zlúčenín (N) všeobecného vzorca I
PP 1531-2003
32209/H
v ktorom
R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3-6. pričom
R6 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
PP 1531-2003
32209/H
R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom X znamená kyslík alebo síru,
R7 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
R8 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú a!ebo nesubstituovanú; alebo
R7 a R8 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 alebo (CH2)3-6, pričom
PP 1531-2003
32209/H
R10 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
R9 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; a
R5 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované alebo skupinu CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2CH2-CH2R12, pričom
Y znamená kyslík, síru alebo H2,
R11 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu
PP 1531-2003
32209/H s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo C(O)O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, a
R12 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi;
v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín alebo katiónov;
alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov, na výrobu liečiva na ošetrenie bolesti, obzvlášť akútnej, neuropatickej alebo chronickej bolesti.
Ako je uvedené v úvodnej časti stavu techniky, ORL 1-receptor má okrem funkcie v stavoch bolesti ešte úlohu vo veľkom počte iných fyziologických procesov, zvláštneho medicínsky relevantného významu, takže ďalším predmetom predloženého vynálezu je použitie substituovaných derivátov cyklohexán-1,4-diamínu, v nasledujúcom označovaných ako skupina zlúčenín (O) všeobecného vzorca I
PP 1531-2003
32209/H v ktorom
R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3-6, pričom
R6 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substi jované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo
PP 1531-2003
32209/H heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až uhlíkovými atómami; nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom
X znamená kyslík alebo síru,
R7 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
R8 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo
R7 a R8 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom R10 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú
PP 1531-2003
32209/H skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
R9 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; a
R5 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované alebo skupinu CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2CH2-CH2R12, pričom
Y znamená kyslík, síru alebo H2l
R11 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú,
PP 1531-2003
32209/H rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo C(O)O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, a
R12 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo
R4 a R5 tvoria spoločne heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný, ktorý pripadne môže byť kondenzovaný s ďalšími kruhmi, prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi;
v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín alebo katiónov;
alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov, na výrobu liečiva na ošetrenie stavov úzkosti, stresu a so stresom spojených syndrómov, depresií, epilepsie, Alzheimerovej choroby, senilnej demencie, všeobecných kognitívnych dysfunkcií, ťažkostí s učením a pamäťou (ako nootropikum), prejavov odpierania, zneužívania a/alebo závislosti od alkoholu a/alebo drog a/alebo liekov, sexuálnych dysfunkcií, kardiovaskulárnych ochorení, hypotenzie, hypertenzie, tinitus, puritus, migrén, ťažkej chorobnej závislosti, chýbajúcej motility čriev, porušeného prijímania potravy, anorexie, dychtivosti po tukoch, lokomotorických porúch, diarea, kachexie a močovej inkontinencie, prípadne ako svalového relaxans, antikonvulzíva alebo anestetika, pripadne na koadministráciu pri ošetrení opioidným analgetikom
PP 1531-2003
32209/H alebo anestetikom, na diurézu alebo antinatriurézu a/alebo anxiolýzu.
Pritom môže byť v niektorých z vyššie uvedených použití výhodné, keď sa použitý substituovaný derivát cyklohexán-1,4-diaminu vyskytuje ako čistý diastereomér a/alebo enantiomér, ako racernát alebo ako neekvimolárna alebo ekvimolárna zmes diastereomérov a/alebo enantiomérov.
Pri niektorom z vyššie uvedených použití substituovaného derivátu cyklohexán-1,4-diamínu z niektorej zo skupín zlúčenín (K), (L) alebo (O) môže byť výhodné, keď vo všeobecnom vzorci I
R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3-6, pričom
R6 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm a alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú;
výhodne
R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)4-5, obzvlášť
R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej metylovú alebo etylovú skupinu alebo
PP 1531-2003
32209/H
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)5Pri niektorom z vyššie uvedených použití substituovaného derivátu cyklohexán-1,4-diamínu zo skupiny zlúčenín (M) môže byť výhodné, keď vo všeobecnom vzorci I
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom
R6 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm a alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú;
výhodne
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)4.5, obzvlášť
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)sPri niektorom z vyššie uvedených použití substituovaného derivátu cyklohexán-1,4-diamínu zo skupiny zlúčenín (N) môže byť výhodné, keď vo všeobecnom vzorci I
R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, výhodne
R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm,
PP 1531-2003
32209/H obzvlášť
2
R a R sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej metylovú alebo etylovú skupinu, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom
R6 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm a alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú,
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)4-5, obzvlášť
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)5.
Pri niektorom z vyššie uvedených použití substituovaného derivátu cyklohexán-1,4-diamínu zo skupín zlúčenín (K), (M), (N) alebo (O) môže byť výhodné, keď vo všeobecnom vzorci I
R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
výhodne
R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú, naftylovú, antracenylovú, tiofenylovú, benzotiofenylovú, furylovú, benzofuranylovú, benzodioxolanylovú, indolylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, pyrolylovú, pyrimidylovú alebo
PP 1531-2003
32209/H pyrazinylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo cez nasýtenú nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanú cykloalkylovú skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú, naftylovú, antracenylovú, tiofenylovú, benzotiofenylovú, pyridylovú, furylovú, benzofuranylovú, benzodioxolanylovú, indolylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, pyrolylovú, pyrimidylovú alebo pyrazinylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
obzvlášť
R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej fenylovú, naftylovú, tiofenylovú, furylovú, cyklohexanylovú, benzofuranylovú, benzodioxolanylovú, indolylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, pyrolylovú, pyrimidylovú, benzotiofenylovú alebo pyrazinylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo cez nasýtenú nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanú fenylovú, furylovú alebo tiofenylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované.
Pri niektorom z vyššie uvedených použití substituovaného derivátu cyklohexán-1,4-diamínu zo skupiny zlúčenín (L) môže byť výhodné, keď vo všeobecnom vzorci I
R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
výhodne
R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atómami, tiofenylovú, benzotiofenylovú, furylovú,
PP 1531-2003
32209/H benzofuranylovú, benzodioxolanylovú, indolylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, pyrolylovú, pyrimidylovú alebo pyrazinylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo cez nasýtenú nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanú cykloalkylovú skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú, naftylovú, antracenylovú, tiofenylovú, benzotiofenylovú, pyridylovú, furylovú, benzofuranylovú, benzodioxolanylovú, indolylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, pyrolylovú, pyrimidylovú alebo pyrazinylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
obzvlášť
R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej tiofenylovú, furylovú, cyklohexanylovú, benzofuranylovú, benzodioxolanylovú, indolylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, pyrolylovú, pyrimidylovú, benzotiofenylovú alebo pyrazinylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo cez nasýtenú nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanú fenylovú, furylovú alebo tiofenylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované.
U niektorého z vyššie uvedených použití substituovaného derivátu cyklohexán-1,4-diamínu z niektorej zo skupín zlúčenín (K), (L), (M), (N) alebo (O) môže byť výhodné, keď vo vzorci I znamená R4 vodíkový atóm.
Rovnako pri niektorom z vyššie uvedených použití substituovaného derivátu cyklohexán-1,4-diamínu zo skupín zlúčenín (K), (L), (M), (N) alebo (O) môže byť výhodné, keď vo všeobecnom vzorci I
R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo skupinu C(X)R7,
C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom
X znamená kyslík alebo síru, výhodne
R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo skupinu C(X)R7,
PP 1531-2003
32209/H
C(X)NR7R8 alebo C(X)OR9, pričom X znamená kyslík, obzvlášť
R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo skupinu C(O)R7, pričom
R7 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú;
výhodne
R7 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú, nesubstituovanú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú;
obzvlášť
R7 znamená metylovú skupinu.
Rovnako pri niektorom z vyššie uvedených použití substituovaného derivátu cyklohexán-1,4-diamínu zo skupín zlúčenín (K), (L), (M) alebo (O) môže byť výhodné, keď vo všeobecnom vzorci I
R4 a R5 tvoria spoločne heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný, výhodne s 5 až 7 atómami v kruhu, pričom okrem obligatórneho dusíka je v kruhu 0 až 1 ďalší heteroatóm, zvolený zo skupiny zahrňujúcej dusík, síru alebo kyslík, pričom z R4 a R5 vytvorený heterocyklus prípadne môže byť kondenzovaný s ďalšími kruhmi, výhodne s aromatickými a/alebo heteroaromatickými kruhmi, pričom tieto môžu byť kondenzované s ďalšími aromatickými a/alebo heteroaromatickými kruhmi,
PP 1531-2003
32209/H obzvlášť z R4 a R5 vytvorený heterocyklus je kondenzovaný s jedným alebo dvoma ďalšími kruhmi, výhodne z R4 a R5 vytvorený heterocyklus je kondenzovaný s dvoma ďalšími kruhmi tak, že R4 a R5 spoločne tvoria skupinu vzorca
Rovnako pri niektorom z vyššie uvedených použití substituovaného derivátu cyklohexán-1,4-diamínu zo skupín zlúčenín (K), (L), (M) alebo (O) môže byť výhodné, keď vo všeobecnom vzorci I
R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami; nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú;
výhodne
R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, obzvlášť
R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú, nerozvetvenú a nesubstituovanú.
Rovnako pri niektorom z vyššie uvedených použití substituovaného derivátu cyklohexán-1,4-diamínu zo skupín zlúčenín (K), (L), (M), (N) alebo (O)
PP 1531-2003
32209/H môže byť výhodné, keď vo všeobecnom vzorci I
R5 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
výhodne
R5 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cyklobutylovú, cyklopropylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, cyklooktylovú, antracenylovú, indolylovú, naftylovú, benzofuranylovú, benzotiofenylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, benzodioxolanylovú, acenaftylovú, karbazolylovú, fenylovú, tiofenylovú, furylovú, pyridylovú, pyrolylovú, pyrazinylovú, pyrimidylovú, fluorenylovú, fluorante lylovú, benzotiazolylovú, benzotriazolylovú, benzo[1,2,5]tiazolylovú, 1,2dihydroacenaftenylovú, pyridinylovú, furanylovú, benzofuranylovú, pyrazolinonylovú, oxopyrazolinonylovú, dioxolanylovú, adamantylovú, pyrimidinylovú, chinolinylovú, ftalazinylovú alebo chinazolinylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
obzvlášť
R5 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, cyklooktylovú, antracenylovú, indolylovú, naftylovú, benzofuranylovú, benzotiofenylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, benzodioxolanylovú, acenaftylovú, karbazolylovú, fenylovú, tiofenylovú, furylovú, pyridylovú, pyrolylovú, pyrazinylovú alebo pyrimidylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované.
Rovnako pri niektorom z vyššie uvedených použití substituovaného derivátu cyklohexán-1,4-diamínu zo skupín zlúčenín (K), (L), (M), (N) alebo (O) môže byť výhodné, keď vo všeobecnom vzorci I
R5 znamená zvyšok, zvolený zo skupiny zahrňujúcej -CHR11R12, -CHR11CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, pričom
PP 1531-2003
32209/H
100
Y znamená kyslík, síru alebo H2, výhodne
R5 znamená zvyšok, zvolený zo skupiny zahrňujúcej -CHR11 R12, -CHR11CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2CH2R12, pričom
Y znamená kyslík alebo síru, obzvlášť
R5 znamená zvyšok, zvolený zo skupiny zahrňujúcej -CHR11R12, -CHR11CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -C(Y)R12 alebo -C(Y)-CH2R12, pričom
Y znamená kyslík.
So zreteľom na túto poslednú formu vyhotovenia je výhodné, keď u použitých substituovaných derivátov cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca I
R11 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo C(O)O-alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, výhodne
R11 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo C(O)O-alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenú, nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, obzvlášť
R11 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; metylovú a etylovú
PP 1531-2003
32209/H
101 skupinu a skupinu C(O)O-CH3, a/alebo keď u použitých substituovaných derivátov cyklohexán-1,4-diaminu všeobecného vzorca I
R12 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, výhodne
R12 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cyklobutylovú, cyklopropylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, cyklooktylovú, antracenylovú, indolylovú, naftylovú, benzofuranylovú, benzotiofenylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, benzodioxolanylovú, acenaftylovú, karbazolylovú, fenylovú, tiofenylovú, furylovú, pyridylovú, pyrolylovú, pyrazinylovú, pyrimidylovú, fluorenylovú, fluorantenylovú, benzotiazolylovú, benzotriazolylovú, benzo[1,2,5]tiazolylovú, 1,2dihydroacenaftenylovú, pyridinylovú, furanylovú, benzofuranylovú, pyrazolinonylovú, oxopyrazolinonylovú, dioxolanylovú, adamantylovú, pyrimidinylovú, chinolinylovú, ftalazinylovú alebo chinazolinylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
obzvlášť
R12 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, cyklooktylovú, antracenylovú, indolylovú, naftylovú, benzofuranylovú, benzotiofenylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, benzodioxolanylovú, acenaftylovú, karbazolylovú, fenylovú, tiofenylovú, furylovú, pyridylovú, pyrolylovú, pyrazinylovú alebo pyrimidylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované.
Zásadne môže byť za zvláštnych okolností vhodné, keď pre všetky vyššie opísané substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu podľa predloženého vynálezu, liečivá alebo spôsob piati, že R4 a R5 spoločne netvoria heterocyklus.
PP 1531-2003
32209/H
102
Ďalším predmetom predloženého vynálezu je spôsob ošetrenia, obzvlášť pri niektorej z vyššie uvedených indikácií, nehumánnych cicavcov alebo ľudí, ktorý vyžaduje ošetrenie bolestí, najmä chronických bolestí, aplikáciou terapeuticky účinnej dávky substituovaného derivátu cyklohexán-1,4-diamínu podľa predloženého vynálezu alebo liečiva podľa predloženého vynálezu.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu je spôsob výroby substituovaných derivátov cyklohexán-1,4-diamínu podľa predloženého vynálezu, aký je uvedený v nasledujúcom opise a príkladoch.
Obzvlášť vhodný je pritom v nasledujúcom základnom postupe uvedený spôsob výroby substituovaných derivátov cyklohexán-1,4-diamínu podľa predloženého vynálezu v nasledujúcich krokoch
a) Cyklohexán-1,4-dión, chránený skupinami S1 a S2, všeobecného vzorca II sa nechá reagovať za prítomnosti zlúčeniny vzorca HNR01R02 s kyanidom, výhodne kyanidom draselným, na chránený derivát N-substituovaného 1amino-4-oxo-cyklohexánkarbonitrilu všeobecného vzorca III
prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfonuje a/alebo sa u zlúčenín s R01 a/alebo R02 a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfonuje a/alebo sa u zlúčenín s R01 a/alebo R02 a/alebo R06 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfonuje,
b) aminonitril všeobecného vzorca III sa nechá reagovať s organokovovou zlúčeninou, výhodne Grignardovým činidlom alebo organolítnou zlúčeninou
PP 1531-2003
32209/H
103 vzorca kov-R3, takže vznikne zlúčenina všeobecného vzorca IVa
prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa u zlúčenín s R01 a/alebo R02 a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa u zlúčenín s R01 a/alebo R02 a/alebo Ros = vodíkový atóm aspoň raz ochranná skupina zavedie a pripadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfónuje,
c) na zlúčenine všeobecného vzorca IVa sa ochranné skupiny S1 a S2 odštiepia, takže vznikne 4-substituovaný derivát 4-aminocyklohexanónu všeobecného vzorca IV
prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a pripadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa u zlúčenín s R01 a/alebo R02 a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa u zlúčenín s R01 a/alebo R02 a/alebo R06 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a pripadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfónuje, a
PP 1531-2003
32209/H
104
d) 4-substituovaný derivát 4-aminocyklohexanónu všeobecného vzorca IV sa reduktívne aminuje zlúčeninou vzorca HNR04R05, takže vznikne derivát cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca V
a prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa u zlúčenín s R01 a/alebo R02 a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa u zlúčenín s R01 a/alebo R a/alebo R = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfónuje, až vznikne zlúčenina všeobecného vzorca I, pričom R1, R2, R3, R4 a R5 majú významy uvedené u všeobecného vzorca I pre skupinu zlúčenín (A) a
R01 a R02 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou opatrený vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo
R01 a R02 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2,
PP 1531-2003
32209/H
105
CH2CH2NR06CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom
R06 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou opatrený vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
R04 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou opatrený vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami; nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú a
R05 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou opatrený vodíkový atóm; cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované alebo skupinu -CHR11 R12, CHR11-CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, pričom Y znamená H2,
R11 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; a
R12 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo
PP 1531-2003
32209/H
105 viackrát substituované, alebo
R04 a R05 spoločne tvoria heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený aiebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný, a
2
S a S sú nezávisle od seba zvolené z ochranných skupín alebo spoločne znamenajú jednu ochrannú skupinu, výhodne monoacetal.
Pritom sa chápe pod alkyláciou tiež reduktívna aminácia, lebo vedie k rovnakému výsledku.
Ďalším výhodným predmetom predloženého vynálezu je spôsob výroby substituovaného derivátu cyklohexán-1,4-diamínu podľa predloženého vynálezu, v nasledujúcom uvádzaný ako alternatívny spôsob, s nasledujúcimi krokmi
a) Cyklohexán-1,4-dión, chránený skupinami S1 a S2, všeobecného vzorca II sa reduktívne aminuje pomocou zlúčeniny vzorca HNR04R05 za vzniku derivátu 4aminocyklohexanónu všeobecného vzorca VI
prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfonuje a/alebo sa u zlúčenín s R04 a/alebo R05 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfonuje a/alebo sa u zlúčenín s R04 a/alebo R05 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfonuje,
b) derivát 4-aminocyklohexanónu všeobecného vzorca VI sa za prítomnosti
PP 1531-2003
32209/H
107 zlúčeniny vzorca HNR01R02 nechá reagovať s kyanidom, výhodne kyanidom draselným, na derivát cyklohexanónnitrilu všeobecného vzorca VII
prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfonuje a/alebo sa u zlúčenín s R01 a/alebo R02 a/alebo R04 a/alebo R05 a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfonuje a/alebo sa u zlúčenín s R01 a/alebo R02 a/alebo R04 a/alebo R05 a/alebo R06 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfonuje, a
c) derivát cyklohexanónnitrilu všeobecného vzorca VII sa nechá reagovať s organokovovou zlúčeninou, výhodne Grignardovým činidlom alebo organolítnou zlúčeninou vzorca kov-R3 a potom sa ochranné skupiny S1 a S2 odštiepia, takže vznikne zlúčenina všeobecného vzorca V
prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfonuje a/alebo sa u zlúčenín s R01 a/alebo R02 a/alebo R04 a/alebo R05 a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz
PP 1531-2003
32209/H
108 ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa u zlúčenín s R01 a/alebo R02 a/alebo R04 a/alebo R05 a/alebo R06 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfónuje, až vznikne zlúčenina všeobecného vzorca I, pričom R1, R2, R3, R4 a R5 majú významy uvedené u všeobecného vzorca I pre skupinu zlúčenín (A) a
R01 a R02 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou opatrený vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo
R01 a R02 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR06CH2CH2 alebo (CH2)3-6, pričom
R06 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou opatrený vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
PP 1531-2003
32209/H
109
R04 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou opatrený vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami; nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú a
R05 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou opatrený vodíkový atóm; cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované alebo skupinu -CHR11R12, CHR11-CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, pričom Y znamená H2,
R11 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; a
R12 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo
R04 a R05 spoločne tvoria heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný, a
S1 a S2 sú nezávisle od seba zvolené z ochranných skupín alebo spoločne znamenajú jednu ochrannú skupinu, výhodne monoacetal.
Pre oba spôsoby je výhodné, keď ochranné skupiny na vodíku u R01,
R02, R04, R05 a/alebo R06 sú zvolené zo skupiny zahrňujúcej alkyl, benzyl alebo karbamáty, napríklad FMOC, Z alebo Boe.
Ďalej je pre hlavný spôsob výhodné, keď sa reduktívna aminácia vykonáva v kroku d) za prítomnosti mravčanu amónneho, octanu amónneho alebo NaCNBH3PP 1531-2003
32209/H
110
Pre hlavný spôsob je tiež obzvlášť vhodná forma vyhotovenia, keď sa namiesto reduktívnej aminácie so zlúčeninou HNR04R05 v kroku d) nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca IV s hydroxylamínom a po tvorbe oxímu sa redukuje.
Rovnako tak je vhodné pre alternatívny spôsob, keď je v kroku b) vo vzorci HNR01R02 zvyšok R01 vodík, keď sa reakcia s kyanidom vykonáva 01 s TMSCN a prípadne sa potom zavedie ochranná skupina na R .
V nasledujúcom je vynález bližšie objasnený pomocou príkladov vyhotovenia bez toho, aby sa na tieto príklady obmedzoval.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady slúžia na bližšie objasnenie spôsobu podľa predloženého vynálezu, neobmedzujú však nijako všeobecnú myšlienku vynálezu.
Výťažky vyrobených zlúčenín nie sú vôbec optimalizované.
Všetky teploty topenia sú nekorigované.
Údaje ΈΕ” znamenajú etylacetát a ”DCM” znamená dichlórmetán, údaj ekvivalent znamená ekvivalent množstva látky a M” je údaj o koncentrácii v mol/l.
Ako stacionárna fáza pre stĺpcovú chromatografiu sa používa silikagél Kieselgel 60 (0,040 až 0,063 mm) firmy E. Merck, Darmstadt.
Skúšky chromatografiou na tenkej vrstve sa vykonávajú s pomocou hotových doštičiek HPTLC, Kieselgel 60 F 254, firmy E. Merck, Darmstadt
Pomery miešania pohyblivej fázy pre všetky chromatografické skúšky sa uvádzajú vždy ako objem/objem.
Príklad 1
Hydrochlorid N'-benzyl-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolárny
PP 1531-2003
32209/H
111 diastereomér
200 g 1,4-dioxa-spiro[4.5]dekán-8-ónu sa zmieša s 200 ml metylalkoholu, 1680 ml vodného roztoku dimetylamínu (40 % hmotnostných), 303 g hydrochloridu dimetylamínu a 200 g kyanidu draselného a zmes sa mieša počas asi 65 hodín. Získaná biela suspenzia sa štyrikrát extrahuje vždy 800 ml dietyléteru, spojené extrakty sa zahustia, získaný zvyšok sa vyberie do asi 500 ml dichlórmetánu a fázy sa oddelia. Dichlórmetánová fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltruje a zahustí. Získa sa takto 265 g 8-dimetylamino-1,4-dioxa-spiro[4.5]dekán-8-karbonitrilu vo forme bielej pevnej látky.
50,0 g 8-dimetylamino-1,4-dioxa-spiro[4.5]dekán-8-karbonitrilu sa rozpustí v 400 ml tetrahydrofuránu p.a., za chladenia na ľadovom kúpeli pod dusíkovou atmosférou sa prikvapká 216 ml komerčne dostupného dvojmolárneho roztoku fenylmagnéziumchloridu v tetrahydrofuráne a zmes sa mieša cez noc za zahriatia na teplotu miestnosti. Kvôli spracovaniu sa za miešania pri chladení ľadom pridá 200 ml ľadového roztoku chloridu amónneho (20 % hmotnostných) a po 30 minútach sa fázy oddelia. Vodná fáza sa dvakrát extrahuje vždy 250 ml dietyléteru, extrakty sa zmiešajú s organickou fázou, táto sa premyje 200 ml vody a potom 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltruje sa a zahustí. Získa sa takto 60,0 g dímetyl-(8-fenyl-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-amínu.
165 ml kyseliny chlorovodíkovej (32 % hmotnostných) sa zriedi 100 ml vody, do tejto asi šesťmolárnej kyseliny chlorovodíkovej sa pridá 60,0 g dimetyl(8-fenyl-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-amínu a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín. Reakčná zmes sa potom trikrát premyje vždy 50 ml dietyléteru, zalkalizuje sa 100 ml roztoku hydroxidu sodného (32 % hmotnostných) (pH > 10) a trikrát sa extrahuje vždy 100 ml dichlórmetánu. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Získa sa takto
36,1 g 4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexanónu.
2,00 g 4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexanónu sa rozpustia v 30 ml
PP 1531-2003
32209/H
112 tetrahydrofuránu p.a. a za miešania v ľadovom kúpeli sa postupne pridá 986 mg benzylamínu a 794 μΙ ľadovej kyseliny octovej. Potom sa v priebehu 15 minút po častiach pridá 2,72 g nátriumtriacetoxybórhydridu a vsádzka sa mieša počas asi 65 hodín. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 15 ml dvojmolárneho hydroxidu sodného (pH > 10) a zmes sa extrahuje trikrát vždy 25 ml dietyléteru. Spojené organické fázy sa potom dvakrát premyjú vždy 20 ml vody, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Získaný surový produkt sa chromatografuje s dietyléterom za prídavku jedného objemového percenta vodného roztoku amoniaku (25 % hmotnostných) na silikagéli. Získa sa takto 844 mg nepolárneho diastereoméru N'-benzyl-N,N-dimetyl-1-fenylcyklohexán-1,4-diamínu, ktorý sa rozpustením v 6,8 mi 2-butanónu a prídavkom
27,1 μΙ vody a potom 381 μΙ chlórtrimetylsilánu a miešaním cez noc prevedie na 843 mg korešpondujúceho hydrochloridu.
Príklad 2
Hydrochlorid N'-benzyl-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, polárny diastereomér
Rovnako ako je opísané v príklade 1, získa sa tiež 1,01 g polárneho diastereoméru N'-benzyl-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, ktorý sa rozpustením v 8,1 ml 2-butanónu a prídavkom 32,5 μΙ vody a potom 457 μΙ chlórtrimetylsilánu a miešaním cez noc prevedie na 781 mg korešpondujúceho hydrochloridu.
Príklad 3
Hydrochlorid 1 ,N'-dibenzyl-N,N-dimetyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolárny diastereomér
50,0 g 8-dimetylamino-1,4-dioxa-spiro[4.5]dekán-8-karbonitrilu (pozri príklad 1) sa rozpustí v 400 ml tetrahydrofuránu p.a., za chladenia na ľadovom kúpeli sa pod dusíkovou atmosférou prikvapká 214 ml komerčne dostupného
PP 1531-2003
32209/H
113 dvojmolárneho roztoku benzylmagnéziumchloridu v tetrahydrofuráne a reakčná zmes sa mieša cez noc za zahriatia na teplotu miestnosti. Kvôli spracovaniu sa za miešania pri chladení ľadom pridá 200 ml ľadového roztoku chloridu amónneho (20 % hmotnostných) a po 30 minútach sa fázy oddelia. Vodná fáza sa dvakrát extrahuje vždy 250 ml dietyléteru, extrakty sa spoja s organickou fázou, premyjú sa postupne 200 ml vody a 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefíltrujú a zahustia. Získa sa takto 78,4 g surového produktu, ktorý prevažne pozostáva z (8-benzyl-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-dimetylamínu a môže sa bez ďalšieho čistenia nechať ďalej reagovať.
200 ml kyseliny chlorovodíkovej (32 % hmotnostných) sa zriedi 120 ml vody, do tejto asi šesťmolárnej kyseliny chlorovodíkovej sa pridá 78,4 g surového (8-benzyl-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-dimetylamínu a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín. Reakčná zmes sa potom trikrát premyje vždy 100 ml dietyléteru, za chladenia ľadovým kúpeľom sa zalkalizuje 100 ml roztoku hydroxidu sodného (32 % hmotnostných) (pH > 10) a trikrát sa extrahuje vždy 100 ml dichlórmetánu. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú sa a zahustia. Získa sa takto 50,4 g 4-benzyl-4dimetylamino-cyklohexanónu.
2,00 g 4-benzyl-4-dimetylamino-cyklohexanónu sa rozpustia v 30 ml tetrahydrofuránu p.a. a za miešania v ľadovom kúpeli sa postupne pridá 926 mg benzylamínu a 746 μΙ ľadovej kyseliny octovej. Potom sa v priebehu 15 minút po častiach pridá 2,56 g nátriumtriacetoxybórhydridu a vsádzka sa mieša počas asi 65 hodín. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 15 ml dvojmolárneho hydroxidu sodného (pH > 10) a zmes sa extrahuje trikrát vždy 25 ml dietyléteru. Spojené organické fázy sa potom dvakrát premyjú vždy 20 ml vody, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Získaný surový produkt sa chromatografuje s dietyléterom za prídavku jedného objemového percenta vodného roztoku amoniaku (25 % hmotnostných) na silikagéli. Získa sa takto 774 mg nepolárneho diastereoméru 1,N'-dibenzyl-N,N-dimetylcyklohexán-1,4-diamínu, ktorý sa rozpustením v 6,2 ml 2-butanónu a prídavkom
PP 1531-2003
32209/H
114
23,8 μΙ vody a potom 334 μΙ chlórtrimetylsilánu a miešaním cez noc prevedie na 731 mg korešpondujúceho hydrochloridu.
Príklad 4
Hydrochlorid 1 ,N'-dibenzyl-N,N-dimetyl-cyklohexán-1,4-diamínu, polárny diastereomér
Rovnako ako je opísané v príklade 3, získa sa tiež 820 g polárneho diastereoméru 1,N'-dibenzyl-N,N-dimetyl-cyklohexán-1,4-diamínu, ktorý sa rozpustením v 6,6 ml 2-butanónu a prídavkom 25,2 μΙ vody a potom 354 μΙ chlórtrimetylsilánu a miešaním cez noc prevedie na 793 mg korešpondujúceho hydrochloridu.
Príklad 5
Hydrochlorid N-(4-benzyl-4-dimetylamino-cyklohexyl)-N-propyl-benzamidu
6,00 g 4-benzyl-4-dimetylamino-cyklohexanónu (pozri príklad 3) sa rozpustí v 90 ml tetrahydrofuránu p.a. a za miešania v ľadovom kúpeli sa postupne pridá 1,53 g n-propylamínu a 3,36 ml ľadovej kyseliny octovej. Potom sa v priebehu 15 minút po častiach pridá 7,68 g nátriumtriacetoxybórhydridu a vsádzka sa mieša počas asi 65 hodín. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 45 ml dvojmolárneho hydroxidu sodného (pH > 10) a zmes sa extrahuje trikrát vždy 50 ml dietyléteru. Spojené organické fázy sa potom dvakrát premyjú vždy 50 ml vody, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Získaný surový produkt (6,43 g) sa chromatografuje s dietyléterom za prídavku jedného objemového percenta vodného roztoku amoniaku (25 % hmotnostných) na silikagéli. Získa sa takto 707 mg nepolárneho diastereoméru
1-benzyl-N,N-dimetyl-N'-propyl-cyklohexán-1,4-diamínu.
mg nepolárneho diastereoméru 1-benzyl-N,N-dimetyl-N'-propylcyklohexán-1,4-diamínu sa rozpustí v 10 ml dichlórmetánu a pridá sa 370 μΙ trietylamínu a asi 10 mg 4-dimetylaminopyridínu (DMAP). Za chladenia
PP 1531-2003
32209/H
115 kúpeľom ľad/metylalkohol sa prikvapká 311 μΙ benzoylchloridu a reakčná zmes sa potom za zahriatia na teplotu miestnosti mieša cez noc. Kvôli spracovaniu sa pridá 10 ml päťmolárneho roztoku hydroxidu draselného a 10 ml vody, zmes sa mieša počas 10 minút, trikrát sa extrahuje vždy 20 ml dichlórmetánu, extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú a zahustia. Zo získaného produktu (834 mg) sa vyrobí rovnako, ako je opísané v príklade 1, s vodou a chlórtrimetylsilánom 909 mg hydrochloridu N(4-benzyl-4-dimetylamino-cyklohexyl)-N-propyl-benzamidu.
Príklad 6
Hydrochlorid N,N-dimetyl-1-fenyl-N'-propyl-cykIohexán-1,4-diamínu, nepolárny diastereomér
10,0 g 4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexanónu sa rozpustí v 160 ml tetrahydrofuránu p.a. a za miešania v ľadovom kúpeli sa postupne pridá 2,72 g n-propylamínu a 5,97 ml ľadovej kyseliny octovej. Potom sa v priebehu 15 minút po častiach pridá 13,6 g nátriumtriacetoxybórhydridu a vsádzka sa mieša počas asi 65 hodín. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 85 ml dvojmolárneho hydroxidu sodného (pH > 10) a zmes sa extrahuje trikrát vždy 100 ml dietyléteru. Spojené organické fázy sa potom dvakrát premyjú vždy 100 ml vody, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. 5,00 g získaného surového produktu (9,79 g) sa chromatografuje s dietyléterom za prídavku jedného objemového percenta vodného roztoku amoniaku (25 % hmotnostných) a za až na štrnásť objemových percent stúpajúceho prídavku metylalkoholu na silikagéli. Získa sa takto 2,79 g nepolárneho a 1,33 g polárneho diastereoméru N,N-dimetyl-1-fenyl-N'-propyl-cyklohexán-1,4diamínu. Zo vzorky 356 mg nepolárneho diastereoméru sa získa postupom, opísaným v príklade 1, s vodou a dichlórmetylsilánom v 2-butanóne 253 mg korešpondujúceho hydrochloridu.
Príklad 7
PP 1531-2003
32209/H
116
Hydrochlorid N-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexyl)-N-propyl-benzamidu, nepolárny diastereomér
1,00 g nepolárneho diastereoméru N,N-dimetyl-1-fenyl-N'-propylcyklohexán-1,4-diamínu (pozri príklad 6) sa rozpustí v 15 ml dichlórmetánu a pridá sa 560 μΙ trietylamínu a asi 10 mg 4-dimetylaminopyridínu (DMAP). Za chladenia kúpeľom ľad/metylalkohol sa prikvapká 468 μΙ benzoylchloridu a reakčná zmes sa potom za zahriatia na teplotu miestnosti mieša cez noc. Kvôli spracovaniu sa pridá 12 ml päťmolárneho roztoku hydroxidu draselného a 12 ml vody, zmes sa mieša počas 10 minút, trikrát sa extrahuje vždy 25 ml dichlórmetánu, extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú a zahustia. Zo získaného produktu (1,31 g) sa vyrobí rovnako, ako je opísané v príklade 1, s vodou a chlórtrimetylsilánom v 2butanóne 1,01 g nepolárneho diastereoméru hydrochloridu N-(4-benzy!-4dimetylamino-cyklohexyl)-N-propyl-benzamidu.
Príklad 8
Hydrochlorid N-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexyl)-N-propyl-benzamidu, polárny diastereomér
1,00 g polárneho diastereoméru N,N-dimetyl-1-fenyl-N'-propylcyklohexán-1,4-diamínu (pozri príklad 6) sa rozpustí v 15 ml dichlórmetánu a pridá sa 560 μΙ trietylamínu a asi 10 mg 4-dimetylaminopyridínu (DMAP). Za chladenia kúpeľom ľad/metylalkohol sa prikvapká 468 μΙ benzoylchloridu a reakčná zmes sa potom za zahriatia na teplotu miestnosti mieša cez noc. Kvôli spracovaniu sa pridá 12 ml päťmolárneho roztoku hydroxidu draselného a 12 ml vody, zmes sa mieša počas 10 minút, trikrát sa extrahuje vždy 25 ml dichlórmetánu, extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú a zahustia. Zo získaného produktu (1,29 g) sa vyrobí rovnako, ako je opísané v príklade 1, s vodou a chlórtrimetylsilánom v 2butanóne 752 mg polárneho diastereoméru hydrochloridu N-(4-benzyl-4dimetylamino-cyklohexyl)-N-propyl-benzamidu.
PP 1531-2003
32209/H
117
Príklad 9
Hydrochlorid 1 ,N'-dibenzyl-N,N,N’-trimetyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolárny diastereomér
10,0 g 4-benzyl-4-dimetylamino-cyklohexanónu (pozri príklad 3) sa rozpustí v 150 ml tetrahydrofuránu p.a. a za miešania v ľadovom kúpeli sa postupne pridá 2,24 g benzyl-metylamínu a 5,60 ml ľadovej kyseliny octovej. Potom sa v priebehu 15 minút po častiach pridá 12,8 g nátriumtriacetoxybórhydridu a vsádzka sa mieša cez noc. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 75 ml dvojmolárneho hydroxidu sodného (pH > 10) a zmes sa extrahuje trikrát vždy 100 ml dietyléteru. Spojené organické fázy sa potom dvakrát premyjú vždy 100 ml vody, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Získaný surový produkt (13,1 g) sa chromatografuje s etylaeetátom a za od nuly až na sto objemových percent stúpajúceho prídavku metylalkoholu na silikagéli. Získa sa takto okrem zmesnej frakcie 5,23 g, 5,37 g nepolárneho a 1,20 g polárneho diastereoméru N,Ndimetyl-1-fenyl-N'-propyl-cyklohexán-1,4-diamínu. Z nepolárneho diastereoméru sa získa postupom, opísaným v príklade 1, s vodou a dichlórmetylsilánom v 2-butanóne 5,44 g korešpondujúceho hydrochloridu.
Príklad 10
Hydrochlorid 1 ,N'-dibenzyl-N,N,N'-trimetyl-cyklohexán-1,4-diamínu, polárny diastereomér
Ako je opísané v príklade 9, získa sa z 1,20 g polárneho diastereoméru 1,N'-dibenzyl-N,N,N'-trimetyl-cyklohexán-1,4-diamínu 1,24 g korešpondujúceho hydrochloridu.
Príklad 11
Hydrochlorid N-(4-benzyl-4-dimetylamino-cyklohexyl)-N-metyl-benzamidu,
PP 1531-2003
32209/H
118 polárny diastereomér
15,0 g 4-benzyl-4-dimetylamino-cyklohexanónu (pozri príklad 3) sa rozpustí v 225 ml tetrahydrofuránu p.a. a za miešania v ľadovom kúpeli sa postupne pridá 4,38 g hydrochloridu metylamínu, 8,9 ml trietylamínu a 8,40 ml ľadovej kyseliny octovej. Potom sa v priebehu 15 minút po častiach pridá 19,2 g nátriumtriacetoxybórhydridu a vsádzka sa mieša cez noc. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 110 ml dvojmolárneho hydroxidu sodného (pH > 10) a zmes sa extrahuje trikrát vždy 200 ml dietyléteru. Spojené organické fázy sa potom dvakrát premyjú vždy 200 ml vody, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiitrujú a zahustia. Získaný surový produkt (15,0 g) sa chromatografuje s metylalkobolom za prídavku jedného objemového percenta vodného roztoku amoniaku (25 % hmotnostných) na silikagéli. Získa sa takto
11,6 g ešte dosť znečisteného produktu, ktorý sa ešte raz chromatografuje s etylacetátom a s prídavkom metylalkoholu, stúpajúcim z 25 na 50 objemových percent na silikagéli. Získa sa takto 6,67 g 1-benzyl-N,N,N'-trimetyl-cyklohexán1,4-diamínu ako zmes cis/trans.
3,00 g 1-benzyl-N,N,N'-trimetyl-cyklohexán-1,4-diamínu sa rozpustí v 50 ml dichlórmetánu a pridá sa 1,78 ml trietylamínu a asi 10 mg 4dimetylaminopyíidínu (DMAP). Za chladenia kúpeľom ľad/metylalkohol sa prikvapká 1,41 ml benzoylchloridu a reakčná zmes sa potom za zahriatia na teplotu miestnosti mieša cez noc. Kvôli spracovaniu sa pridá 50 ml päťmolárneho roztoku hydroxidu draselného a 50 ml vody, zmes sa mieša počas 10 minút, trikrát sa extrahuje vždy 50 ml dichlórmetánu, extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiitrujú a zahustia. Získaný surový produkt (3,61 g) sa chromatografuje so zmesou metylalkoholu a dietyléteru 1 : 1 na silikagéli. Získa sa takto 231 mg polárneho diastereoméru N-(4-benzyl-4-dimetylamino-cyklohexyl)-N-metyl-benzamidu, z ktorého sa vyrobí rovnako, ako je opísané v príklade 1, s vodou a chlórtrimetylsilánom v 2-butanóne 188 mg korešpondujúceho hydrochloridu.
Príklad 12
PP 1531-2003
32209/H
119
Hydrochlorid N-(4-benzyl-4-dimetylamino-cyklohexyl)-N-etyl-benzamidu, polárny diastereomér
15,0 g 4-benzyl-4-dimetylamino-cyklohexanónu (pozri príklad 3) sa rozpustí v 225 ml tetrahydrofuránu p.a. a za miešania v ľadovom kúpeli sa postupne pridá 2,89 g etylamínu a 8,40 ml ľadovej kyseliny octovej. Potom sa v priebehu 15 minút po častiach pridá 19,2 g nátriumtriacetoxybórhydridu a vsádzka sa mieša cez noc. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 110 ml dvojmolárneho hydroxidu sodného (pH > 10) a zmes sa extrahuje trikrát vždy 200 ml dietyléteru. Spojené organické fázy sa potom dvakrát premyjú vždy 200 ml vody, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Získaný surový produkt (15,7 g) sa chromatografuje s metylalkoholom za prídavku jedného objemového percenta vodného roztoku amoniaku (25 % hmotnostných) na silikagéli. Získa sa takto 14,1 g ešte dosť znečisteného produktu, ktorý sa ešte raz chromatografuje s metylalkoholom s prídavkom jedného objemového percenta roztoku amoniaku (25 g) na silikagéli. Získa sa takto 12,1 g 1-benzyl-N'-etyl-N,N-dimetyl-cyklohexán-1,4-diamínu ako zmes cis/trans.
3,00 g 1-benzyl-N'-etyl-N,N-dimetyl-cyklohexán-1,4-diamínu sa rozpustia v 50 ml dichlórmetánu a pridá sa 1,68 ml trietylaminu a asi 10 mg 4dimetylaminopyridínu (DMAP). Za chladenia kúpeľom ľad/metylalkohol sa prikvapká 1,40 ml benzoylchloridu a reakčná zmes sa potom za zahriatia na teplotu miestnosti mieša cez noc. Kvôli spracovaniu sa pridá 50 ml päťmolárneho roztoku hydroxidu draselného a 50 ml vody, zmes sa mieša počas 10 minút, trikrát sa extrahuje vždy 50 ml dichlórmetánu, extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú a zahustia. Získaný surový produkt (4,05 g) sa chromatografuje so zmesou metylalkoholu a dietyléteru 1 : 1 na silikagéli. Získa sa takto 1,09 g polárneho diastereoméru N-(4-benzyl-4-dimetylamino-cyklohexyl)-N-etyl-benzamidu, z ktorého sa vyrobí rovnako, ako je opísané v príklade 1, s vodou a chlórtrimetylsilánom v 2-butanóne 1,01 g korešpondujúceho hydrochloridu.
PP 1531-2003
32209/H
120
Príklad 13
Dihydrochlorid 1-benzyl-N'-(1H-indol-3-ylmetyl)-N,N-dimetyl-cyklohexán-1,4diamínu
14,5 g 3-formylindolu a 13,9 g hydrochloridu hydroxylamínu sa zahrieva počas 2 hodín k varu v zmesi vysušeného pyridínu (80 ml) a absolútneho etylalkoholu (80 ml). Najprv sa žltá reakčná zmes po tejto dobe zafarbí silno červene. Potom sa rozpúšťadlo vo vákuu oddestiluje. Kvôli odstráneniu pyridínu sa získaný zvyšok ešte trikrát odparí do sucha s etylalkoholom (vždy 30 ml). Zvyšok sa potom zmieša so 100 ml vody a počas 30 minút sa silno mieša na magnetickej miešačke. Reakčný roztok so vznikajúcou ružovo zafarbenou pevnou látkou sa chladí počas 2 hodín v chladničke. Získaný oxím sa odsaje, trikrát sa premyje vždy 25 ml vody a v exikátore sa usuší. Získa sa takto 15,6 g 1H-indol-3-karbaldehyd-(Z)-oxímu s teplotou topenia 190 až 193 °C.
4,8 g 1H-indol-3-karbaldehyd-(Z)-oxímu sa suspenduje v 100 ml etylalkoholu (ťažko rozpustný) a zriedi sa 100 ml päťmolárneho hydroxidu sodného. Reakčná nádoba sa stále preplachuje ľahkým prúdom argónu. K reakčnej zmesi sa teraz po častiach pridá 20 g Devardovej zliatiny, pričom prídavok spôsobuje silnú reakciu. V priebehu času sa chladí ľadovou vodou. Po dvoch hodinách sa prídavok ukončí, mieša sa ešte počas 30 minút pri teplote miestnosti a reakčná zmes sa potom zriedi 100 ml vody. Metylalkohol sa vo vákuu odtiahne a vodný roztok sa extrahuje štyrikrát vždy 50 ml dietyléteru. Po vysušení a oddestilovaní dietyléteru sa získaný zvyšok čistí kryštalizáciou z 20 ml toluénu. Získa sa takto 2,2 g C-(1H-indol-3-yl)-metylamínu ako béžovej pevnej látky s teplotou topenia 90 až 94 °C, ktorá na svetle pri teplote miestnosti rýchlo mení farbu. Je možné niekoľko dní skladovania v tmavej fľaši a v chladničke.
292 mg C-(1H-indol-3-yl)-metylamínu sa pod argónovou atmosférou čiastočne rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu. Po prídavku 463 mg 4benzyl-4-dimetylamino-cyklohexanónu (pozri príklad 3), 4 mmol ľadovej kyseliny octovej a 550 rng nátriumtriacetoxybórhydridu sa mieša suspenzia počas 72 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa reakčná zmes zriedi 10 ml
PP 1531-2003
32209/H
121 vody, organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa dvakrát extrahuje dietyléterom, načo sa silne zalkalizuje hydroxidom sodným. Znova sa štyrikrát extrahuje vždy 10 ml etylacetátu. Zo spojených etylacetátových fáz vypadáva ešte v priebehu spracovania svetlá zrazenina. Po ochladení sa táto odsaje, dvakrát sa premyje studeným etylacetátom a usuší sa. Takto získaný produkt (235 mg) je biely a pevný a má teplotu topenia 194 až 198 °C. 217 mg tohto produktu sa za tepla rozpustí v zmesi 30 ml 2-butanónu a 10 ml etylalkoholu a pri teplote miestnosti sa pridá 1,5 ml nasýtenej etanolickej kyseliny chlorovodíkovej (1,85 M). Po 2 hodinách nevypadne ešte žiadna zrazenina a tiež po redukcii množstva rozpúšťadla a chladenia nevypadne žiaden hydrochlorid. Preto sa zmes pri teplote 40 °C vo vákuu odparí do sucha a prebytočný chlorovodík sa odtiahne. Ako zvyšok sa získa 260 mg dihydrochloridu 1-benzyl-N*-(1 H-indol-3-ylmetyl)N,N-dimetylcyklohexán-1,4-diamínu ako svetloružovo sfarbená pevná látka s teplotou topenia 170 až 174 °C.
Príklad 14
1-benzyl-N'-[2-(1H-indol-3-yl)-1-metyletyl]-N,N-dimetylcyklohexán-1,4-diamín, zmes cis/trans
348 mg DL-a-metyltryptamínu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu za vzniku číreho roztoku a po prídavku 463 mg 4-benzy!-4-dimetylamino-cyklohexanónu (pozri príklad 3) a 229 μΙ ľadovej kyseliny octovej sa zmes mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 550 mg nátriumacetoxybórhydridu a suspenzia sa mieša ďalších 72 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa reakčná zmes zriedi 20 ml vody, organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa raz extrahuje dietyléterom, načo sa silne zalkalizuje hydroxidom sodným (pH > 10). Pritom vypadáva gélovitá zrazenina, ktorá sa rozpustí v etylacetáte. Vodná fáza sa štyrikrát extrahuje vždy 10 ml etylacetátu, etylacetátové fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia sa do sucha. Ako zvyšok sa získa 766 mg zmesi cis- a trans-1-benzyl-N'-[2-(1H-indol-3-yl)]-N,N-dimetylcyklohexánPP 1531-2003
32209/H
122
1,4-diamínu ako sklovitá pevná látka s teplotou topenia 48 až 53 “C.
Príklad 15
Hydrochlorid 1-benzyl-N'-indán-5-yl-N,N-dimetyl-cyklohexán-1,4-diamínu
266 mg 5-aminoindánu a 462 mg 4-benzyl-4-dimetylaminocyklohexanónu (pozri príklad 3) sa pod argónovou atmosférou rozpustí vo vysušenom 1,2-dichlóretáne a mieša sa počas 24 hodín pri teplote miestnosti s 2 g síranu sodného. K tejto zmesi sa pridá 600 mg nátriumtriacetoxybórhydridu a zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa reakčná zmes zahustí a hodnota pH získaného zvyšku sa upraví pomocou päťmolárneho hydroxidu sodného na pH 11. Alkalická fáza sa zriedi 10 ml vody a extrahuje sa štyrikrát vždy 20 ml etylacetátu. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Surový produkt sa chromatografuje s etylacetátom na silikagéli, pričom sa takto získa 440 mg 1benzyl-N'-indán-5-yl-N,N-dimetylcyklohexán-1,4-diamínu vo forme bezfarebnej olejovitej látky. Kvôli výrobe hydrochloridu sa báza rozpustí v 8 ml 2-butanónu a zmieša sa s 1,75 ml 1,85 M etanolickej kyseliny chlorovodíkovej. Vypadnutá pevná látka sa odsaje a usuší. Získa sa takto 280 mg hydrochloridu 1-benzylN'-indán-5-yl-N,N-dimetyl-cyklohexán-1,4-diamínu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 200 až 203 °C.
Príklad 16
Dihydrochlorid 1-benzyl-N'-indán-1-y!-N,N-dimetyl-cyklohexán-1,4-diamínu, zmes cis/trans
266 mg 1-aminoindánu a 462 mg 4-benzyl-4-dimetylarninocyklohexanónu (pozri príklad 3) sa pod argónovou atmosférou rozpustí vo vysušenom 1,2-dichlóretáne a mieša sa počas 24 hodín pri teplote miestnosti s g síranu sodného. K tejto zmesi sa pridá 600 mg nátriumtriacetoxybórhydridu a zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa
PP 1531-2003
32209/H
123 reakčná zmes zahustí a hodnota pH získaného zvyšku sa upraví pomocou päťmolárneho hydroxidu sodného na pH 11. Alkalická fáza sa zriedi 10 ml vody a extrahuje sa štyrikrát vždy 20 ml etylacetátu. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Surový produkt sa chromatografuje s etylacetátom na silikagéli, pričom sa takto získa 696 mg 1benzyl-N'-indán-1-yl-N,N-dimetyl-cyklohexán-1,4-diamínu vo forme bezfarebnej olejovitej látky. Kvôli výrobe hydrochloridu sa báza rozpustí v 10 ml 2-butanónu a zmieša sa s 2,80 ml 1,85 M etanolickej kyseliny chlorovodíkovej. Vypadnutá pevná látka sa odsaje a usuší. Získa sa takto 540 mg dihydrochlorid u zmesi cisa trans-1-benzyl-N'-indán-1-yl-N,N-dimetyl-cyklohexán-1,4-diamínu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 170 až 172 °C.
Príklad 17
N'-indán-1-yl-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamín
266 mg 1-aminoindánu a 434 mg 4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexanónu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu a 10 ml tetrahydrofuránu. K tejto zmesi sa pridajú 2 mmol ľadovej kyseliny octovej a 600 mg nátriumtriacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí a získaný zvyšok sa zalkalizuje päťmolárnym hydroxidom sodným na pH 11. Alkalická fáza sa zriedi 10 ml vody a extrahuje sa päťkrát vždy 20 ml etylacetátu. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Surový produkt sa chromatografuje so zmesou etylacetátu a etylalkoholu (1 ; 1) na silikagéli, pričom sa takto získa 200 mg N'-indán-1-yl-N,N-dimetyl-1-fenylcyklohexán-1,4-diamínu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 99 až 101 °C.
Príklad 18
N'-(1 H-indol-5-yl)-N,N-dimetyl-1 -fenylcyklohexán-1,4-diamín
PP 1531-2003
32209/H
124
264 mg 5-aminoindánu a 434 mg 4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexanónu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu a 10 ml tetrahydrofuránu. K tejto zmesi sa pridajú 2 mmol ľadovej kyseliny octovej a 600 mg nátriumtriacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí a získaný zvyšok sa zalkalizuje päťmolárnym hydroxidom sodným na pH 11. Alkalická fáza sa zriedi 10 ml vody a extrahuje sa štyrikrát vždy 20 ml etylacetátu. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Surový produkt sa chromatografuje so zmesou etylacetátu a etylalkoholu (1 : 1) na silikagéli, pričom sa takto získa 315 mg N'-(1H-indol-5-yl)-N,N-dimetyl-1fenylcyklohexán-1,4-diamínu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 191 až 192 ’C.
Príklad 19
N'-(1H-indol-3-ylmetyl)-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamín, zmes cis/trans
292 mg C-(1H-indol-3-yl)-metylamínu sa pod argónovou atmosférou prakticky do číreho stavu rozpustí v 15 ml vysušeného 1,2-dichlórmetánu a 5 ml tetrahydrofuránu. Po prídavku 435 mg 4-dimetylamino-4-fenylcyklohexanónu, 4 mmol ľadovej kyseliny octovej a 550 mg nátriumtriacetoxybórhydridu sa získa suspenzia, ktorá sa mieša počas 72 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa reakčná zmes zmieša s 20 ml vody a silno sa mieša počas 1 hodiny. Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa dvakrát extrahuje vždy 10 ml dietyléteru a potom sa silne zalkalizuje päťmolárnym hydroxidom sodným. Potom sa vodná fáza štyrikrát extrahuje vždy 10 ml etylacetátu, pričom vypadne pevná látka, ktorá sa rozpustí za zahriatia v 50 ml etylacetátu. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Získaný surový produkt (382 mg) sa prekryštalizuje zo zmesi 1 ml metylalkoholu a 5 ml etylacetátu. Získaná zrazenina sa odsaje a premyje sa malým množstvom studeného etylacetátu. Získa sa takto 156 mg N'-(1H-indol-3ylmetyl)-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu ako zmes cis/trans.
PP 1531-2003
32209/H
125
Príklad 20
N'-(1H-indol-3-ylmetyl)-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamín, nepolárny diastereomér
Matečný roztok, získaný podľa príkladu 19, sa zahustí, pričom sa získa 173 mg nepolárneho diastereoméru N'-(1H-indol-3-ylmetyl)-N,N-dimetyl-1fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu s teplotou topenia 170 až 178 °C.
Príklad 21
N'-[2-(1H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamín, nepolárny diastereomér
320 mg tryptamínu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu. K tomuto roztoku sa pridá 435 mg 4dimetylamino-4-fenylcyklohexanónu, 229 μΙ ľadovej kyseliny octovej a 550 mg nátriumtriacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 3 dní pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zmes zmieša s 20 ml vody, organická fáza sa oddelí, vodná fáza sa raz extrahuje dietyléterom a potom sa silne zalkalizuje hydroxidom sodným. Vodná fáza sa pri pH 10 mliečne zakalí. Potom sa extrahuje štyrikrát vždy 10 ml etylacetátu. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Získaný surový produkt (674 mg) sa dvakrát kryštalizuje z 5 ml etylacetátu, pričom sa takto získa 22 mg nepolárneho diastereoizoméru N'-[2-(1 H-indol-3-yl)-etyl]-N,Ndimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu s teplotou topenia 134 až 138 °C.
Príklad 22
N'-[2-(1 H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dímetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamín, zmes cis/trans
Ako je opísané v príklade 21, získa sa tiež 320 mg N'-[2-(1 H-indol-3-yl)PP 1531-2003
32209/H
126 etylj-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu ako zmes cis/trans izomérov s teplotou topenia 149 až 153 °C.
Príklad 23
N'-indán-5-yl-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamín, nepolárny diastereomér
266 mg 5-aminoíndánu a 434 mg 4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexanónu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu. K tejto zmesi sa pridajú 2 mmol ľadovej kyseliny octovej a 600 mg nátriumacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí a získaný zvyšok sa zalkalizuje päťmolárnym hydroxidom sodným na pH 11. Alkalická fáza sa zriedi 10 ml vody a extrahuje sa štyrikrát vždy 20 ml etylacetátu. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Surový produkt sa chromatografuje so zmesou etylacetátu a etylalkoholu (1 : 1) na silikagéli, pričom sa takto získa 270 mg N'-indán-5-yl-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4diamínu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 162 až 164 °C.
Príklad 24
N'-[2-(1H-indol-3-yl)-1-metyl-etyl]-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamín, nepolárny diastereomér
348 mg (2 mmol) DL-a-metyltryptamínu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu a po prídavku 435 mg 4dimety amino-4-fenyl-cyklohexanónu a 229 μΙ ľadovej kyseliny octovej sa zmes mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 550 mg nátriumacetoxybórhydridu a suspenzia sa mieša počas 4 dní pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa reakčná zmes zriedi 15 ml vody, organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa raz premyje 10 ml dietyléteru, načo sa silne zalkalizuje hydroxidom sodným. Vodná fáza sa štyrikrát extrahuje vždy 10 ml
PP 1531-2003
32209/H
127 etylacetátu, etylacetátové fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia sa. Získaný surový produkt (723 mg) sa dvakrát kryštalizuje zo zmesi 2 ml etylacetátu a 6 ml cyklohexánu. Získa sa takto frakcia nepolárneho diastereoizoméru N'-[2-(1H-indol-3-yl)-1-metyl-etyl]-N,N-dimetyl-1fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu (128 mg) s teplotou topenia 155 až 162 °C.
Príklad 25
N'-[2-(1H-indol-3-yl)-1-metyl-etyl]-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamín, zmes cis/trans
Ako je uvedené v príklade 24, získa sa tiež 375 mg N'-[2-(1 H-indol-3-yl)1-metyl-etyl]-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu ako zmes cis/trans izomérov vo forme tmavožltej olejovitej látky.
Príklad 26
N'-[2-(5-benzyloxy-1H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4diamín, zmes cis/trans
440 mg (1,65 mmol) 5-benzyloxytryptamínu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 14 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu (ľahko zakalený roztok) a po prídavku 359 mg (1,65 mmol) 4-dimetylamino-4-fenylcyklohexanónu a 189 μΙ ľadovej kyseliny octovej (3,3 mmol) sa zmes mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 462 mg nátriumacetoxybórhydridu a suspenzia sa mieša počas 4 dní pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa reakčná zmes zriedi 15 ml vody, organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa raz premyje 20 ml dietyléteru, načo sa silne zalkalizuje hydroxidom sodným. Vodná fáza sa dvakrát extrahuje vždy 10 ml dietyléteru a štyrikrát vždy 10 ml etylacetátu, extrakty sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia sa. Získaný surový produkt (686 mg) sa kryštalizuje zo zmesi 35 ml etylacetátu a 5 ml cyklohexánu. Získa sa takto 396 mg N'-[2-(5-benzyloxy-1 H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4PP 1531-2003
32209/H
128 diamínu ako zmes cis/trans s teplotou topenia 130 až 134 °C.
Príklad 27
Dihydrochlorid N'-(9H-fluorén-1-yl)-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu
181 mg 1-aminofluorénu (1 mmol) a 217 mg 4-dimetylamino-4-fenylcyklohexanónu (1 mmol) sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu. K tejto zmesi sa pridá 1 mmol ľadovej kyseliny octovej a 300 mg nátriumacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí a hodnota pH získaného zvyšku sa nastaví pomocou päťmolárneho hydroxidu sodného na pH
11. Alkalická fáza sa zriedi 10 ml vody, štyrikrát sa extrahuje vždy 20 ml etylacetátu, extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Surový produkt sa chromatografuje so zmesou etylacetátu a etylalkoholu (1 : 1) na silikagéli. Získa sa takto 200 mg N'-(9H-fluorén-1-yl)N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu vo forme bezfarebnej olejovitej látky, ktorý sa kvôli výrobe hydrochloridu rozpustí v 5 mi 2-butanónu a zmieša sa s 0,7 ml etanolickej kyseliny chlorovodíkovej (1,85 M). Takto získaný dihydrochlorid N'-(9H-fluorén-1-yl)-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu sa odsaje a usuší. Získa sa takto 220 mg produktu s teplotou topenia 223 až 225 °C.
Príklad 28
Dihydrochlorid N'-indán-2-yl-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, zmes cis/trans
266 mg 2-aminoindánu (2 mmol) a 434 mg 4-dimetylamino-4-fenylcyklohexanónu (2 mmol) sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu. K tejto zmesi sa pridajú 2 mmol ľadovej kyseliny octovej a 600 mg nátriumacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí a hodnota pH
PP 1531-2003
32209/H
129 získaného zvyšku sa nastaví pomocou päťmolárneho hydroxidu sodného na pH 11. Alkalická fáza sa zriedi 10 ml vody, štyrikrát sa extrahuje vždy 20 ml etylacetátu, extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Surový produkt sa chromatografuje so zmesou etylacetátu a etylalkoholu (1 : 1) na silikagéli. Získa sa takto 490 mg N'-indán-2-yl-N,Ndimetyl-1-fenyl-cyk!ohexán-1,4-diamínu vo forme bielej pevnej látky, ktorý sa kvôli výrobe hydrochloridu rozpustí v 10 ml 2-butanónu a zmieša sa s 2 ml etanolickej kyseliny chlorovodíkovej (1,85 M). Takto získaný dihydrochlorid N'indán-2-yl-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu sa odsaje a usuší. Získa sa takto 540 mg produktu s teplotou topenia 224 až 226 °C.
Príklad 29
Dihydrochlorid N'-(9H-fluorén-9-yl)-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4diamínu, zmes cis/trans
362 mg 9-aminofluorénu (2 mmol) a 434 mg 4-dimetylamino-4-fenylcyklohexanónu (2 mmol) sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu. K tejto zmesi sa pridajú 2 mmol ľadovej kyseliny octovej a 600 mg nátriumacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí a hodnota pH získaného zvyšku sa nastaví pomocou päťmolárneho hydroxidu sodného na pH 11. Alkalická fáza sa zriedi 10 ml vody, päťkrát sa extrahuje vždy 20 ml etylacetátu, extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Surový produkt sa chromatografuje so zmesou etylacetátu a etylalkoholu (1 : 1) na silikagéli. Získa sa takto 440 mg N'-(9H-fluorén-9-yl)N,N-dimetyl-1-fenyl-cyk!ohexán-1,4-diamínu vo forme bielej pevnej látky, ktorý sa kvôli výrobe hydrochloridu rozpustí v 10 ml 2-butanónu a zmieša sa s 1,55 ml etanolickej kyseliny chlorovodíkovej (1,85 M). Takto získaná zmes dihydrochloridu N'-(9H-fluorén-9-yl)-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4diamínu sa odsaje a usuší. Získa sa takto 460 mg produktu s teplotou topenia 202 až 205 °C.
PP 1531-2003
32209/H
130
Príklad 30
1-benzyl-N'-(9H-fluorén-9-yl)-N,N-dimetyl-cyklohexán-1,4-diamín
181 mg 1-aminofluorénu (1 mmol) a 231 mg 4-benzyl-4-dimetylaminocyklohexanónu (1 mmol) sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu. K tejto zmesi sa pridá 1 mmol ľadovej kyseliny octovej a 300 mg nátriumacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí a hodnota pH získaného zvyšku sa nastaví pomocou päťmolárneho hydroxidu sodného na pH 11. Alkalická fáza sa zriedi 10 ml vody, štyrikrát sa extrahuje vždy 20 ml etylacetátu, extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Surový produkt sa chromatografuje so zmesou etylacetátu a etylalkoholu (1 : 1) na silikagéli. Získa sa takto 150 mg 1-benzyl-N'-(9Hfluorén-9-yl)-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 123 až 125 °C.
Príklad 31
-benzyl-N'-(1 H-indol-3-ylmetyl)-N,N-dimetyl-cyklohexán-1,4-diamín, zmes cis/trans
292 mg C-(1H-indol-3-yl)-meíylamínu sa pod argónovou atmosférou čiastočne rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu. Po prídavku 463 mg 4benzyl-4-dimetylamino-cyklohexanónu (pozri príklad 3), 4 mmol ľadovej kyseliny octovej a 550 mg nátriumtriacetoxybórhydridu sa mieša suspenzia počas 72 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa reakčná zmes zriedi 10 ml vody, organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa dvakrát extrahuje dietyléterom, načo sa silne zalkalizuje hydroxidom sodným. Znova sa štyrikrát extrahuje vždy 10 ml etylacetátu. Zo spojených etylacetátových fáz vypadáva ešte v priebehu spracovania svetlá zrazenina. Po ochladení sa táto odsaje, dvakrát sa premyje stuoeným etylacetátom a usuší sa. Získa sa takto 235 mg 1-benzyl-N'-(1Hindol-3-ylmetyl)-N,N-dimetyl-cyklohexán-1,4-diaminu ako zmes cis/trans, ktorý
PP 1531-2003
32209/H
131 má teplotu topenia 194 až 198 °C.
Príklad 32
N, N-dimetyl-N'-(1-metyl-1H-indol-3-ylmetyl)-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamín, zmes cis/trans
450 mg C-(1H-indol-3-yl)-metylamínu sa pod argónovou atmosférou čiastočne rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu. Po prídavku 609 mg 4dimetylamino-4-fenyl-cyklohexanónu, 5,6 mmol ľadovej kyseliny octovej, 2 g síranu sodného a 770 mg nátriumtriacetoxybórhydridu sa mieša suspenzia počas 5 dní pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa reakčná zmes zriedi 20 ml vody, organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa dvakrát extrahuje vždy 5 ml dietyléteru, načo sa silne zalkalizuje hydroxidom sodným. Znova sa extrahuje dvakrát vždy 5 ml dietyléteru a štyrikrát vždy 10 ml etylacetátu, extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Získaný surový produkt sa chromatografuje so zmesou metylalkoholu a trietylamínu (100 : 1) na silikagéli. Získa sa takto 52 mg N,N-dimetyl-N'-(1metyl-1 H-indol-3-ylmetyl)-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu ako zmes cis/trans.
Príklad 33
N,N-dimetyl-N'-(1-metyl-1H-indol-3-ylmetyl)-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamín, polárny diastereomér
Ako je opísané v príklade 32, získa sa tiež 106 mg polárneho diastereoméru N,N-dimetyl-N'-(1-metyl-1H-indol-3-ylmetyl)-1-fenyl-cyklohexán1.4- diamínu.
Príklad 34
Dihydrochlorid N'-(2-benzo[b]tiofén-3-yl-etyl)-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán1.4- diamínu, zmes cis/trans
PP 1531-2003
32209/H
132
1,16 g (30,3 mmol) litiumalumíniumhydridu sa suspenduje v 100 ml vysušeného dietyléteru a do tejto suspenzie sa pridá pod argónovou atmosférou 4,04 g (30,3 mmol) bezvodého chloridu hlinitého. Po piatich minútach sa pridá roztok 5,25 g (30,3 mmol) benzo[b]tiofén-3-acetonitrilu v 70 ml vysušeného dietyléteru. Po skončení prídavku sa reakčná zmes zahrieva počas štyroch dní k varu pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes znova zmieša s 930 mg litiumalumíniumhydridu a 500 mg chloridu hlinitého a ďaiej sa počas 8 hodín zahrieva k varu pod spätným chladičom. Kvôli spracovaniu sa neutralizuje 80 ml vodného roztoku vínanu sodno-draselného (20 % hmotnostných). Po skončení vývoja plynu sa fáza oddelí a zakalená vodná fáza sa odsaje cez sklenenú fritu. Získaný zvyšok na frite sa premyje etylacetátom a číra vodná fáza sa trikrát extrahuje vždy 50 ml etylacetátu. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Získa sa takto 3,7 g surového benzo[b]tiofén-3yletylamínu vo forme červenohnedej olejovitej kvapaliny. Spracovanie s metanolickou kyselinou chlorovodíkovou poskytne lepivý hydrochlorid, ktorý sa hneď znova prevádza na voľnú bázu. Získa sa takto 794 mg (15 %) benzo[b]tiofén-3-yl-etylamínu vo forme žltej olejovitej kvapaliny, ktorý sa používa na ďalšiu syntézu.
289 mg (1,6 mmol) benzo[b]tiofén-3-yl-etylamínu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2-dichlórmetánu a po prídavku 354 mg (1,6 mmol) 4-dimetylamino-4-fenylcyklohexanónu a 2 g síranu sodného sa zmes mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa do reakčnej zmesi v jednej dávke pridá 440 mg (2,0 mmol) nátriumtriacetoxybórhydridu a po 3 dňoch sa ďalej pridajú 4 mmol ľadovej kyseliny octovej a mieša sa ďalších 24 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa pridá 20 ml vody a zmes sa odsaje. Získaná pevná látka sa prevedie pomocou dvojmolárneho roztoku uhličitanu sodného a etylacetátu do roztoku, organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltruje a zahustí. Získa sa takto 213 mg pevného, ale lepivého zvyšku, ktorý sa rozpustí v 5 ml 2-butanónu a pri teplote miestnosti sa zmieša s 500 μΙ (1,5 mmol) etanolickej kyseliny
PP 1531-2003
32209/H
133 chlorovodíkovej. Po dvoch hodinách sa roztok zahustí do sucha, získaný zvyšok sa suspenduje v 5 ml dietyléteru, odsaje a trikrát sa premyje vždy 3 ml dietyléteru. Získa sa takto zmes 217 mg dihydrochloridu cis- a trans-N’-(2benzo[b]tiofén-3-yl-etyl)-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu vo forme béžovohnedej pevnej látky s teplotou topenia 164 až 167 °C.
Príklad 35
Dihydrochlorid N'-(2-benzo[b]tiofén-3-yl-etyl)-1-benzyl-N,N-dimetyl-cyklohexán1,4-diamínu, zmes cis/trans
350 mg (1,9 mmol) benzo[b]tiofén-3-yl-etylamínu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2-dichlórmetánu a po prídavku 463 mg (2 mmol) 4-benzyl-4-dimetylamino-cyklohexanónu, 2 mmol ľadovej kyseliny octovej a 2 g bezvodého síranu sodného sa zmes mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa do reakčnej zmesi v jednej dávke pridá 550 mg (2,5 mmol) nátriumtriacetoxybórhydridu a mieša sa počas 4 dní pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zmes zriedi 10 ml 1,2-dichlóretánu a 15 ml vody a 379 mg vytvorenej zrazeniny sa odsaje (t.t. 225 až 233 °C). Hodnota pH vodnej fázy sa upraví pomocou päťmolárneho hydroxidu sodného na pH 11, táto sa extrahuje etylacetátom a získa sa 353 mg žltej olejovitej kvapaliny. Z oboch čiastkových množstiev je možné novým rozpustením v zriedenej kyseline chlorovodíkovej, dvojnásobnou extrakciou vždy 15 ml dietyléteru, nasledujúcou úpravou pH vodnej fázy pomocou päťmolárneho hydroxidu sodného na pH 11 a trojnásobnou extrakciou vždy 20 ml etylacetátu izolovať 438 mg surového produktu vo forme viskóznej olejovitej látky. 366 mg získanej zmesi diastereoizomérov sa rozpustí v 30 ml 2-butanónu a pri teplote miestnosti sa zmieša s 847 μΙ (2,8 mmol) etanolickej kyseliny chlorovodíkovej. Pritom sa vytvorí zrazenina, ktorá sa rýchlo opäť rozpustí a v priebehu následného miešania počas 4 dní pri teplote miestnosti sa opäť vytvorí. Po ďalších tridsiatich minútach v chladničke sa zrazenina odsaje, trikrát sa premyje vždy 3 ml studeného 2-butanónu a usuší sa. Získa sa 338 mg žltej pevnej látky
PP 1531-2003
32209/H
134 dihydrochloridu N'-(2-benzo[b]tiofén-3-yl-etyl)-1-benzyl-N,N-dimetylcyklohexán-1,4-diamínu, zmes cis/ trans s teplotou topenia 225 až 229 °C.
Príklad 36
Dihydrochlorid N'-acenaftén-1-yl-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, polárny diastereomér
339 mg acenaftén-1-ylamínu a 435 mg 4-dimetylamino-4-fenylcyklohexanónu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 20 ml vysušeného 1,2dichlóretánu. K tejto zmesi sa pridajú 2 mmol ľadovej kyseliny octovej a 600 mg nátriumacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí a hodnota pH získaného zvyšku sa nastaví pomocou päťmolárneho hydroxidu sodného na pH 11. Alkalická fáza sa zriedi 10 ml vody, štyrikrát sa extrahuje vždy 20 ml etylacetátu, extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Surový produkt sa chromatografuje so zmesou etylacetátu a etylalkoholu (1:1) na silikagéli. Získa sa takto 130 mg polárneho diastereoméru N'-acenaftén-1-ylN,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu vo forme bielej pevnej látky, z ktorého sa pomocou 0,5 ml etanolickej kyseliny chlorovodíkovej (1,85 M) v 5 ml 2-butanónu vyzráža korešpondujúci dihydrochlorid (151 mg) s teplotou topenia 214 až 216 °C.
Príklad 37
Dihydrochlorid N'-acenaftén-1-yl-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolárny diastereomér
Ako je opísané v príklade 36, získa sa tiež 250 mg nepolárneho diastereoméru N'-acenaftén-1-yl-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu vo forme bielej pevnej látky, z ktorého sa vyzráža pomocou 0,9 ml etanolickej kyseliny chlorovodíkovej (1,85 M) v 10 ml 2-butanónu korešpondujúci dihydrochlorid (300 mg) s teplotou topenia 190 až 192 °C.
PP 1531-2003
32209/H
135
Príklad 38
Dihydrochlorid N '-benzo[b]tiofén-5-yl-1 -benzyl-N,N-dimetyl-cyklohexán-1,4diamínu, nepolárny diastereomér
300 mg 5-aminobenzotiofénu a 463 mg 4-benzyl-4-dimetylaminocyklohexanónu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 20 ml vysušeného 1,2dichlóretánu. K tejto zmesi sa pridajú 2 mmol ľadovej kyseliny octovej a 600 mg nátriumacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí a hodnota pH získaného zvyšku sa nastaví pomocou päťmolárneho hydroxidu sodného na pH 11. Alkalická fáza sa zriedi 10 ml vody, šesťkrát sa extrahuje vždy 20 ml etylacetátu, extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiitrujú a zahustia. Surový produkt sa chromatografuje so zmesou etylacetátu a etylalkoholu (1 : 1) na silikagéli. Získa sa takto 520 mg nepolárneho diastereoméru N’benzo[b]tiofén-5-yl-1-benzyl-N,N-dimetyl-cyklohexán-1,4-diamínu vo forme bielej pevnej látky, z ktorého sa pomocou 1,93 ml etanolickej kyseliny chlorovodíkovej (1,85 M) v 15 ml 2-butanónu vyzráža korešpondujúci dihydrochlorid (621 mg) s teplotou topenia 140 až 142 °C.
Príklad 39
Hydrochlorid N'-benzo[b]tiofén-5-yl-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4diamínu, nepolárny diastereomér
300 mg 5-aminobenzotiofénu a 435 mg 4-dimetylamino-4-fenylcyklohexanónu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 20 ml vysušeného 1,2dichlóretánu. K tejto zmesi sa pridajú 2 mmol ľadovej kyseliny octovej a 600 mg nátriumacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí a hodnota pH získaného zvyšku sa nastaví pomocou päťmolárneho hydroxidu sodného na pH 11. Alkalická fáza sa zriedi 10 ml vody, trikrát sa extrahuje vždy 20 ml etylacetátu, extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiitrujú a zahustia. Surový
PP 1531-2003
32209/H
136 produkt sa chromatografuje so zmesou etylacetátu a etylalkoholu (1 : 1) na silikagéli. Získa sa takto 230 mg nepolárneho diastereoméru N'-benzo[b]tiofén5-yl-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu vo forme bielej pevnej látky, z ktorého sa pomocou 0,54 ml etanolickej kyseliny chlorovodíkovej (1,85 M) v 8 ml 2-butanónu vyzráža korešpondujúci dihydrochlorid (243 mg) s teplotou topenia 155 až 157 °C.
Príklad 40
Dihydrochlorid N'-benzotiazol-6-yl-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolárny diastereomér
300 mg 5-aminobenzotiazolu a 435 mg 4-dimetylamíno-4-fenylcyklohexanónu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 20 ml vysušeného 1,2dichlóretánu. K tejto zmesi sa pridajú 2 mmol ľadovej kyseliny octovej a 600 mg nátriumacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí a hodnota pH získaného zvyšku sa nastaví pomocou päťmolárneho hydroxidu sodného na pH 11. Alkalická fáza sa zriedi 10 ml vody, trikrát sa extrahuje vždy 20 ml etylacetátu, extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Surový produkt sa chromatografuje so zmesou etylacetátu a etylalkoholu (1 : 1) na silikagéli. Získa sa takto 220 mg nepolárneho diastereoméru N'-benzotiazol-6yl-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu vo forme žltej pevnej látky, z ktorého sa pomocou 0,83 ml etanolickej kyseliny chlorovodíkovej (1,85 M) v 10 ml 2-butanónu vyzráža korešpondujúci dihydrochlorid (197 mg) s teplotou topenia 144 až 147 °C.
Príklad 41
Dihydrochlorid N'-benzo[1,2,5]tiadiazol-4-yl-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán1,4-diamínu, polárny diastereomér
302 mg benzo[1,2,5]tiazol-4-ylamínu a 435 mg 4-dimetylamino-4-fenylPP 1531-2003
32209/H
137 cyklohexanónu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 20 ml vysušeného 1,2dichlóretánu. K tejto zmesi sa pridajú 2 mmol ľadovej kyseliny octovej a 600 mg nátriumacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí a hodnota pH získaného zvyšku sa nastaví pomocou päťmolárneho hydroxidu sodného na pH 11. Alkalická fáza sa zriedi 10 ml vody, trikrát sa extrahuje vždy 20 ml etylacetátu, extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Surový produkt sa chromatografuje so zmesou etylacetátu a etylalkoholu (1 : 1) na silikagéli. Získa sa takto 40 mg polárneho diastereoméru N'benzo[1,2,5]tiadiazol-4-yl-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu vo forme červenej pevnej látky, z ktorého sa pomocou 0,15 ml etanolickej kyseliny chlorovodíkovej (1,85 M) v 2 ml 2-butanónu vyzráža korešpondujúci dihydrochlorid (35 mg) s teplotou topenia 122 až 125 °C.
Príklad 42
Dihydrochlorid N'-[2-(1H-indol-3-yl)-1-metyl-etyl]-N,N-dimetyl-1-fenylcyklohexán-1,4-diamínu, nepolárny diastereomér
3,00 g (17,2 mmol) DL-a-metyltryptamínu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2-díchlóretánu a po prídavku 3,70 g 4dimetylamino-4-fenyl-cyklohexanónu a 1,5 ml ľadovej kyseliny octovej sa zmes mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 4,70 mg nátriumtriacetoxybórhydridu a suspenzia sa mieša počas 4 dní pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa reakčná zmes zriedi 20 ml 1,2-dichlóretánu a 50 ml vody a fázy sa oddelia. Vodná fáza sa dvakrát premyje vždy 20 ml dietyléteru, načo sa silne zalkalizuje hydroxidom sodným. Vodná fáza sa päťkrát extrahuje vždy 30 ml etylacetátu, extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia sa. Získaný surový produkt (5,8 g béžovohnedej pevnej látky) sa najprv hrubo frakcionuje na silikagéli s použitím zmesi metylalkoholu a trietylamínu (199 : 1) a potom sa ešte jemne čistí. Získa sa takto 1,20 g nepolárneho diastereoizoméru N'-[2PP 1531-2003
32209/H
138 (1H-í nd ol-3-yl)-1 -metyl-etyl]-N ,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu (t.t.
158 až 160 °C). Z 1 g tejto zlúčeniny sa s 840 μΙ chlórtrimetylsilánu v zmesi 100 ml 2-butanónu a 30 ml acetónu vyzráža 977 mg korešpondujúceho dihydrochloridu s teplotou topenia 170 až 174 °C.
Príklad 43
Dihydrochlorid N'-adamantán-2-yl-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu
302 mg adamantylamínu a 435 mg 4-dimetylamino-4-fenylcyklohexanónu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 15 ml vysušeného tetrahydrofuránu a 5 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu. K tejto zmesi sa pridá 600 mg nátriumtriacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 23 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí a získaný zvyšok sa zmieša s 20 ml jednomolárnej kyseliny chlorovodíkovej a 40 ml dietyléteru. Vodná fáza sa dvakrát extrahuje vždy 20 ml dietyléteru, zalkalizuje sa päfmolárnym hydroxidom sodným a trikrát sa extrahuje vždy 30 ml dietyléteru. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Surový produkt sa chromatografuje so zmesou etylacetátu a metylalkoholu (4 : 1) na silikagéli. Získa sa takto 130 mg N'-adamantán-2-yl-N,N-dimetyl-1-fenylcyklohexán-1,4-diamínu vo forme béžovo sfarbenej pevnej látky, z ktorého sa pomocou 0,34 ml etanolickej kyseliny chlorovodíkovej (3,3 M) v 6 ml 2butanónu vyzráža korešpondujúci dihydrochlorid (132 mg), ktorý sa pri zahriatí od teploty 237 °C rozkladá.
Príklad 44
Dihydrochlorid N r-(9-etyl-9H-karbazol-3-yl)-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4diamínu, nepolárny diastereomér
421 mg 3-amino-9-etylkarbazolu a 435 mg 4-dimetylamino-4-fenylcyklohexanónu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 20 ml vysušeného 1,2dichlóretánu. K tejto zmesi sa pridajú 2 mmol ľadovej kyseliny octovej a 600 mg
PP 1531-2003
32209/H
139 nátriumacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí a hodnota pH získaného zvyšku sa nastaví pomocou päťmolárneho hydroxidu sodného na pH 11. Alkalická fáza sa zriedi 10 ml vody, trikrát sa extrahuje vždy 20 ml etylacetátu, extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Surový produkt sa chromatografuje so zmesou etylacetátu a etylalkoholu (1 : 1) na silikagéli. Získa sa takto 288 mg nepolárneho diastereoméru N'-(9-etyl-9Hkarbazol-3-yl)-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu vo forme hnedej pevnej látky, z ktorého sa pomocou 0,95 ml etanolickej kyseliny chlorovodíkovej (1,85 M) v 10 ml 2-butanónu vyzráža korešpondujúci dihydrochlorid (399 mg) s teplotou topenia 145 až 150 °C.
Príklad 45
Hydrochlorid N'-(3H-benzotriazol-5-yl)-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4diamínu, nepolárny diastereomér
268 mg 5-aminobenzotriazolu a 435 mg 4-dimetylamino-4-fenylcyklohexanónu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 20 ml vysušeného 1,2dichlóretánu. K tejto zmesi sa pridajú 2 mmol ľadovej kyseliny octovej a 600 mg nátriumacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí a hodnota pH získaného zvyšku sa nastaví pomocou päťmolárneho hydroxidu sodného na pH 11. Alkalická fáza sa zriedi 10 ml vody, trikrát sa extrahuje vždy 20 m! etylacetátu, extrakty ?a spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Surový produkt sa chromatografuje so zmesou etylacetátu a etylalkoholu (1 : 1) na silikagéli. Získa sa takto 135 mg nepolárneho diastereoméru N'-(3Hbenzotriazol-5-yl)-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu vo forme bielej pevnej látky, z ktorého sa pomocou 0,54 ml etanolickej kyseliny chlorovodíkovej (1,85 M) v 5 ml 2-butanónu vyzráža korešpondujúci dihydrochlorid (98 mg) s teplotou topenia 168 až 173 °C.
PP 1531-2003
32209/H
140
Príklad 46
Hydrochlorid N'-(3H-benzotriazol-5-yl)-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, polárny diastereomér
Rovnako ako je opísané v príklade 45, sa získa tiež 122 mg polárneho diastereoméru N'-(3H-benzotriazol-5-yl)-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu vo forme bielej pevnej látky, z ktorého sa pomocou 0,5 ml etanolickej kyseliny chlorovodíkovej (1,85 M) v 5 ml 2-butanónu vyzráža korešpondujúci dihydrochlorid (119 mg) s teplotou topenia 185 až 189 °C.
Príklad 47
Dihydrochlorid N'-(9H-fluorén-9-yl)-N,N-dimetyl-1-tiofén-2-yl-cyklohexán-1,4diamínu, zmes cis/trans
22,9 g 2-jódtiofénu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 80 ml tetrahydrofuránu a v priebehu 30 minút sa pri teplote 0 °C zmieša s 35,7 ml 2M roztoku izopropylmagnéziumchloridu v tetrahydrofuráne. Po jednej hodine pri teplote 3 až 5 °C sa pridá 10 g 8-dimetylamino-1,4-dioxa-spiro[4.5]dekán-8karbonitrilu, rozpustených v 20 ml tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa mieša poč s 20 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa pridá 85 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho, trikrát sa extrahuje vždy 100 ml dietyléteru, spojené extrakty sa premyjú 50 ml vody a 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysušia a zahustia. Získa sa takto 21,3 g surového produktu vo forme tmavohnedej olejovitej kvapaliny, ktorý sa rozpustí v 140 ml 2butanónu a pomocou 9,1 ml chlórtrimetylsilánu sa prevedie na 8,74 g hydrochloridu dimetyl-(8-tiofén-2-yl-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-amínu vo forme bielej pevnej látky.
8,68 g hydrochloridu dimetyl-(8-tiofén-2-yl-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)amínu sa rozpustí v 29 ml 7,5 M kyseliny chlorovodíkovej a mieša sa počas 48 hodín pri teplote miestnosti, načo sa dvakrát extrahuje vždy 50 ml dietyléteru. Vodná fáza sa potom zalkalizuje za chladenia ľadom 5 M hydroxidom sodným, extrahuje sa trikrát vždy 50 ml dichlórmetánu, vysuší sa a zahustí. Získa sa
PP 1531-2003
32209/H
141 takto 5,66 g 4-dimetylamino-4-tiofén-2-yl-cyklohexanónu vo forme žltej pevnej látky s teplotou topenia 108 až 110 °C.
362 mg 9-aminofluorénu a 434 mg 4-dimetylamino-4-tiofén-2-ylcyklohexanónu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2dichlóretánu. K tejto zmesi sa pridajú 2 mmol ľadovej kyseliny octovej a 600 mg nátriumacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí a hodnota pH získaného zvyšku sa nastaví pomocou päťmolárneho hydroxidu sodného na pH 11. Alkalická fáza sa zriedi 10 ml vody, päťkrát sa extrahuje vždy 20 ml etylacetátu, extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Surový produkt sa chromatografuje so zmesou etylacetátu a etylalkoholu (1:1) na silikagéli. Získa sa takto 440 mg cis/trans-zmesi N'-(9H-fluorén-9-yl)-N,Ndimetyl-1-tiofén-2-yl-cyklohexán-1,4-diamínu vo forme bielej pevnej látky, z ktorého sa pomocou 1,55 ml etanolickej kyseliny chlorovodíkovej (1,85 M) v 10 ml 2-butanónu vyzráža korešpondujúci dihydrochlorid (460 mg) s teplotou topenia 202 až 205 °C.
Príklad 43
Dihydrochlorid N'-cyklooktyl-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu
254 mg cyklooktylamínu a 434 mg 4-dimetylamino-4-fenylcyklohexanónu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 15 ml vysušeného tetrahydrofuránu a 5 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu. K tejto zmesi sa pridá 120 mg ľadovej kyseliny octovej a 600 mg nátriumtriacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 18 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí a získaný zvyšok sa zmieša s 20 ml jednomolámej kyseliny chlorovodíkovej a premyje sa dvakrát vždy 30 ml dietyléteru. Vodná fáza sa zalkalizuje päťmolárnym hydroxidom sodným a trikrát sa extrahuje vždy 30 ml dietyléteru. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Surový produkt (515 mg) sa chromatografuje s metylalkoholom na silikagéli. Získa sa takto 108 mg N'-cyklooktyl-N,NPP 1531-2003
32209/H
142 dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu vo forme bezfarebnej olejovitej látky, z ktorého sa pomocou 0,25 ml etanolickej kyseliny chlorovodíkovej (3,3 M) v 2 ml 2-butanónu vyzráža korešpondujúci dihydrochlorid (102 mg) s teplotou topenia 247 až 249 °C.
Príklad 49
Dihydrochlorid N'-(1H-indol-3-ylmetyl)-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4diamínu, nepolárny diastereomér
970 mg C-(1H-indol-3-yl)-metylamínu a 1,44 g 4-dimetylamino-4-fenylcyklohexanónu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 15 ml vysušeného tetrahydrofuránu a 5 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu. K tejto zmesi sa pridá
13,2 mmol ľadovej kyseliny octovej a 1,82 g nátriumtriacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 72 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí a získaný zvyšok sa zmieša s 20 ml vody a 30 ml dietyléteru a silno sa rozmieša. Vodná fáza sa oddelí, dvakrát sa premyje vždy 15 ml dietyléteru, zalkalizuje päťmolárnym hydroxidom sodným na pH 11 a štyrikrát sa extrahuje vždy 25 ml etylacetátu. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Surový produkt (2,11 g) sa chromatografuje so zmesou metylalkoholu a trietylamínu (199 : 1) na silikagéli. Získa sa takto 465 mg N'-(1H-indol-3-ylmetyl)-N,N-dimetyl-1-fenylcykloáexán-1,4-diamínu s teplotou topenia 182 až 184 °C, z ktorého sa pomocou 443 μΙ chlónrimetylsilánu v zmesi 2-butanónu a acetónu (20 ml/50 ml) vyzráža korešpondujúci dihydrochlorid (498 mg) s teplotou topenia 164 až 168 °C.
Príklad 50
Dihydrochlorid N'-(1H-indol-3-ylmetyl)-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4diamínu, polárny diastereomér
Ako je opísané v príklade 49, získa sa tiež 360 mg polárneho
PP 1531-2003
32209/H
143 diastereoméru N'-(1 H-indol-3-ylmetyl)-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4diamínu, z ktorého sa pomocou 328 μΙ chlórtrimetylsilánu v zmesi 2-butanónu a acetónu (10 ml/25 ml) vyzráža korešpondujúci dihydrochlorid (435 mg) s teplotou topenia 185 až 188 °C.
Príklad 51
Dihydrochlorid N'-benzo[b]tiofén-3-ylmetyl-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4diamínu, nepolárny diastereomér
4,0 g (24,6 mmol) benzotiofén-3-karbaldehydu sa rozpustí v zmesi 25 ml pyridínu a 25 ml etylalkoholu a za miešania sa pridá 3,4 g (49,2 mmol) hydrochloridu hydroxylamínu. Reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote miestnosti a potom sa zahrieva počas 8 hodín k varu pod spätným chladičom, pričom vznikne červenohnedý roztok. Kvôli spracovaniu sa zmes zahustí a získaný zvyšok sa destiláciou s etylalkoholom (3 x 50 ml) zbaví zvyškového pyridínu. Olejovitý zvyšok sa zmieša s 50 ml vody a cez noc sa silne mieša. Získaná ružová pevná látka sa odsaje, premyje sa vodou a vo vákuu sa usuší. Získa sa takto 4,3 g benzotiofén-3-karbaldehyd-oxímu s teplotou topenia 87 až 89 °C.
3,96 g (22,3 mmol) benzotiofén-3-karbaldehyd-oxímu sa rozpustí v 100 ml metylalkoholu a 100 ml päťmolárneho hydroxidu sodného a pod argónovou atmosférou sa po častiach zmieša so 14,1 g Devardovej zliatiny. Pritom dochádza k zahriatiu reakčnej zmesi a k vývoju vodíka. Potom sa zmes mieša počas 16 hodín. Spracovanie sa vykonáva pomalým prídavkom 100 ml vody, pričom znova nastáva silná reakcia. Zmes sa potom prefiltruje cez celit, metylalkohol sa vo vákuu odstráni a zvyšná vodná fáza sa trikrát extrahuje vždy 50 ml dietyléteru. Po zahustení organickej fázy sa získa 1,43 g Cbenzo[b]tiofén-3-yl-metylamínu vo forme zelenej olejovitej látky. K roztoku 1,3 g (8 mmol) tohto amínu v 5 ml 2-butanónu sa pridá 3,6 ml (12 mmol) 3,3 M eíanolickej kyseliny chlorovodíkovej, pričom sa vyzráža 1,18 g hydrochloridu Cbenzo[b]tiofén-3-yl-metylamínu vo forme bielej kryštalickej pevnej látky
PP 1531-2003
32209/H
144 s teplotou topenia 254 až 256 °C.
449 mg C-benzo[b]tiofén-3-yl-metylamínu a 434 mg 4-dimetylamino-4fenyl-cyklohexanónu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 20 ml vysušeného tetrahydrofuránu a 7 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu. K tejto zmesi sa pridá 165 mg ľadovej kyseliny octovej a 825 mg nátriumtriacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 41 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí a získaný zvyšok sa premyje 20 ml jednomolárnej kyseliny chlorovodíkovej a dvakrát vždy 20 ml dietyléteru. Vodná fáza sa zalkalizuje jednomolárnym hydroxidom sodným na pH 8 až 9 a trikrát sa extrahuje vždy 20 ml dietyléteru. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Surový produkt (787 mg) vo forme žltej kryštalickej látky sa kvôli chromatografickému deleniu rozpustí v 7 ml metylalkoholu, pričom sa vyzráža nepolárny diastereomér. Získa sa takto 247 mg N'-benzo[b]tiofén-3-ylmetyl-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 138 až 140 °C, z ktorého sa pomocou 0,8 ml 3,3 M kyseliny chlorovodíkovej v 25 ml 2-butanónu vyzráža korešpondujúci dihydrochlorid (187 mg) s teplotou topenia 225 až 230 °C.
Príklad 52
Dihydrochlorid N'-benzo[b]tiofén-3-ylmetyl-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4diamínu, polárny diastereomér
Rovnako ako je opísané v príklade 51, sa chromatografuje metanolický roztok surového produktu v metylalkohole. Získa sa takto 113 mg polárneho diastereoméru N'-benzo[b]tiofén-3-ylmetyl-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4diamínu vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny, z ktorého sa pomocou 0,28 ml 3,3 M kyseliny chlorovodíkovej v 10 ml 2-butanónu vyzráža korešpondujúci dihydrochlorid (120 mg) s teplotou topenia 252 až 254 °C.
Príklad 53
PP 1531-2003
32209/H
145
Hydrochlorid N'-antracén-2-yl-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolárny diastereomér
386 mg 2-aminoantracénu a 434 mg 4-dimetylamino-4-fenylcyklohexanónu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 20 ml vysušeného 1,2dichlóretánu. K tejto zmesi sa pridajú 2 mmol ľadovej kyseliny octovej a 600 mg nátriumtriacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí a hodnota pH získaného zvyšku sa nastaví pomocou päťmolárneho hydroxidu sodného na pH 11 a štyrikrát sa extrahuje vždy 20 ml etylacetátu, extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Surový produkt sa chrcmatografu’e so zmesou etylacetátu a etylalkoholu (1 : 1) na silikagéli. Získa sa takto 132 mg nepolárneho diastereoméru N'-(antracén-2-yl)-N,N-dimetyl-1fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu vo forme zelenej pevnej látky, z ktorého sa pomocou 0,46 ml etanolickej kyseliny chlorovodíkovej (1,85 M) v 5 ml 2butanónu vyzráža korešpondujúci dihydrochlorid (104 mg) s teplotou topenia 169 až 172 °C.
Príklad 54
Dihydrochlorid N'-benzo[b]tiofén-3-ylmetyl-1-benzyl-N,N-dinrietyl-cyklohexán1,4-diamínu, nepolárny diastereomér
391 mg C-benzo[b]tiofén-3-yl-metylamínu a 554 mg 4-benzyl-4dimetylamino-cyklohexanónu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 18 ml vysušeného tetrahydrofuránu a 6 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu. K tejto zmesi sa pridá 144 mg ľadovej kyseliny octovej a 720 mg nátriumtriacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 22 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí a získaný zvyšok sa vyberie do 20 ml jednomolárnej kyseliny chlorovodíkovej a dvakrát sa premyje vždy 20 ml dietyléteru. Vodná fáza sa zalkalizuje jednomolárnym hydroxidom sodným na pH 8 až 9 a trikrát sa extrahuje vždy 20 ml dietyléteru. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Surový produkt (904 mg) vo
PP 1531-2003
32209/H
146 forme svetložltej olejovitej látky sa chromatografuje s metylalkoholom na silikagéli, pričom sa získa 368 mg nepolárneho diastereoméru Nbenzo[b]tiofén-3-ylmetyl-1-benzyl-N,N-dimetyl-cyklohexán-1,4-diamínu, z ktorého sa pomocou 0,88 ml 3,3 M kyseliny chlorovodíkovej v 25 ml 2butanónu vyzráža korešpondujúci dihydrochlorid (364 mg) s teplotou topenia 246 až 255 °C.
Príklad 55
Dihydrochlorid N'-benzo[b]tiofén-3-ylmetyl-1-benzyl-N,N-dimetyl-cyklohexán1,4-diamínu, polárny diastereomér
Ako je opísané v príklade 54, získa sa tiež 347 mg polárneho diastereoméru N'-benzo[b]tiofén-3-ylmetyI-1-benzyl-N,N-dimetyl-cyklohexán1,4-diamínu, z ktorého sa pomocou 0,83 ml 3,3 M etanolickej kyseliny chlorovodíkovej v 25 ml 2-butanónu vyzráža korešpondujúci dihydrochlorid (418 mg) s teplotou topenia 242 až 248 °C.
Príklad 56
Dihydrochlorid N'-[2-(1H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1-naftalén-2-ylcyklohexán-1,4-diamínu, nepolárny diastereomér
Z 2,05 g horčíka a 17,7 g 2-brómnaftalénu sa pripraví v 65 ml vysušeného tetrahydrofuránu Grignardovo činidlo. Toto Grignardovo činidlo sa mieša potom ešte počas 1 hodiny pri teplote varu. Potom sa pri teplote miestnosti prikvapká roztok 9,0 g 8-dimetylamino-1,4-dioxa-spiro[4.5]dekán-8karbonitrilu v 70 ml vysušeného tetrahydrofuránu a cez noc sa mieša pri teplote miestnosti. Po skončení reakcie sa vsádzka za chladenia ľadom zmieša s nasýteným roztokom chloridu amónneho, dvakrát sa extrahuje vždy 70 ml dietyléteru, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Na čistenie sa 24,2 g získaného surového produktu rozpustí v 130 ml 2-butanónu a za chladenia ľadom sa zmieša so 14,8 ml MesSiCI. Po šiestich hodinách sa
PP 1531-2003
32209/H
147 vyzrážaný hydrochlorid dimetyl-(8-naftalén-2-yl-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)amín odsaje vo forme 6,09 g bielej pevnej látky.
6,09 g hydrochloridu dimetyl-(8-naftalén-2-yl-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8yl)amínu sa rozpustí v 7,5 N kyseline chlorovodíkovej, mieša sa počas 32 hodín pri teplote miestnosti a potom sa trikrát extrahuje vždy 30 ml dietyléteru. Vodná fáza sa za chladenia ľadom zalkalizuje 25 % roztokom amoniaku a trikrát sa extrahuje vždy 30 ml 1,2-dichlóretánu. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia sa. Získa sa takto 4,48 g 4dimetylamino-4-naftalén-2-yl-cyklohexanónu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 81 až 83 °C.
Dihydrochlorid nepolárneho diastereoméru N'-[2-(1H-indol-3-yl)-etyl]N,N-dimetyl-1-naftalén-2-yl-cyklohexán-1,4-diamínu sa tiež získa analogicky k vyššie opísaným príkladom reduktívnou amináciou 4-dimetylamino-4-naftaIén2-yl-cyklohexanónu s tryptamínom.
Príklad 57
Dihydrochlorid N'-[2-(1H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4diamínu, nepolárny diastereomér
1,12 g tryptamínu a 1,52 g 4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexanónu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 12 ml vysušeného tetrahydrofuránu a 40 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu. K tejto zmesi sa pridá 801 μΙ ľadovej kyseliny octovej a 1,92 g nátriumtriacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 4 dní pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí a získaný zvyšok sa vyberie do 20 ml vody, 5 ml dvojmolárnej kyseliny chlorovodíkovej a 35 ml dietyléteru. Vodná fáza sa oddelí, dvakrát sa premyje vždy 15 ml dietyléteru, zalkalizuje sa hydroxidom sodným na pH 11 a trikrát sa extrahuje vždy 20 ml etylacetátu. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. 2,0 g získaného béžovohnedého zvyšku sa chromatografuje s metylalkoholom, obsahujúcim 0,75 % objemových trietylamínu, na silikagéli, pričom sa získa 553 mg nepolárneho diastereoméru
PP 1531-2003
32209/H
148
N'-[2-(1 H-indol-3-yl)-etyl]-N, N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu s teplotou topenia 175 až 178 °C, z ktorého sa pomocou chlórtrimetylsilánu v zmesi 20 ml 2-butanónu a 50 ml acetónu získa korešpondujúci dihydrochlorid (600 mg) s teplotou topenia 216 až 218 °C.
Príklad 58
Dihydrochlorid N'-[2-(1 H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4diamínu, polárny diastereomér
Ako je opísané v príklade 57, získa sa tiež 546 mg polárneho diastereoméru N'-[2-(1 H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4diamínu s teplotou topenia 175 až 180 °C, z ktorého sa pomocou 573 μΙ chlórtrimetylsilánu v zmesi 2-butanónu a acetónu (3 ml/30 ml) získa korešpondujúci dihydrochlorid (520 mg) s teplotou topenia 223 až 229 °C.
Príklad 59
Dihydrochlorid N'-[2-(1H-indol-3-yl)-1-metyl-etyl]-N,N-dimetyl-1-fenylcyklohexán-1,4-diamínu, polárny diastereomér
Ako je opísané v príklade 42, získa sa tiež 546 mg polárneho diastereoméru N'-[2-(1 H-indol-3-yl)-1-metyl-etyl]-N,N-dimetyl-1-fenylcyklohexán-1,4-diamínu s teplotou topenia 50 až 55 °C, z ktorého sa pomocou 1,0 ml chlórtrimetylsilánu v 50 ml 2-butanónu získa korešpondujúci dihydrochlorid (1,1 g) vo forme svetloružovej pevnej látky s teplotou topenia 194 až 199 °C.
Príklad 60
Dihydrochlorid metyl-2-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexylamino)-3-(1H-indol-3yl)-propionátu, nepolárny diastereomér
438 mg (2 mmol) metylesteru L-tryptofánu v 20 ml 1,2-dichlóretánu sa
PP 1531-2003
32209/H
149 zmieša so 435 mg (2 mmol) 4-dimetylamino-4-fenylcyklohexanónu, 57 μΙ (1 mmol) ľadovej kyseliny octovej a 2 g vyžíhaného síranu sodného. Po dvojhodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa pridá 660 mg (3 mmol) nátriumtriacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa ďalej mieša. Po 3 dňoch sa zahustí a získaný zvyšok sa suspenduje v 20 ml dietyléteru a 5 ml 1 M hydroxidu sodného. Po extrakcii vodnej fázy vždy trikrát 10 ml dietyléteru a etylacetátu sa spojené organické fázy voddeľovacom lieviku ešte dvakrát premyjú vždy 5 ml 1 M hydroxidu sodného, vysušia a zahustia. Získaný viskózny zvyšok (718 mg) sa čistí pomocou dvojnásobnej okamžitej chromatografie (50 g silikagélu, eluent: etylacetát/metylalkohol (3 ; 1) a etylacetát/metylalkohol (1 : 1)) a pritom sa oddelia diastereoméry. Získa sa takto 270 mg nepolárneho diastereoméru metyI-2-(4-dimetylamino-4-fenylcyklohexylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionátu, z ktorého sa pomocou 244 μΙ chlórtrimetylsilánu v zmesi 8 ml 2-butanónu a 4 ml acetónu získa korešpondujúci dihydrochlorid (291 mg) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 175 až 180 °C.
Príklad 61
Dihydrochlorid metyl-2-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexylamino)-3-(1H-indol-3yl)-propionátu, polárny diastereomér
Ako je opísané v príklade 60, získa sa tiež 140 mg polárneho diastereoméru metyl-2-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexylamino)-3-(1H-indol-3yl)-propionátu s teplotou topenia 60 až 65 °C, z ktorého sa pomocou 126 μΙ chlórtrimetylsilánu v zmesi 7 ml 2-butanónu a 3 ml acetónu získa korešpondujúci dihydrochlorid (129 mg) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 180 až 185 °C.
Príklad 62
Dihydrochlorid N'-[2-(1H-indol-3-yl)-1-metyl-etyl]-N,N-dimetyl-1-naftalén-2-ylPP 1531-2003
32209/H
150 cyklohexán-1,4-diamínu, nepolárny diastereomér
534 mg 4-dimetylamino-4-naftalén-2-yl-cyklohexanónu a 348 mg DL-ametyltryptamínu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 20 ml vysušeného tetrahydrofuránu a 5 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu. K tejto zmesi sa pridá 120 mg ľadovej kyseliny octovej a po 15 minútach 600 mg nátriumacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 64 hodín pri teplote miestnosti, načo sa odsaje. Kvôli spracovaniu sa získaný zvyšok vyberie do 20 ml jednomolárnej kyseliny chlorovodíkovej a trikrát sa extrahuje vždy 20 ml dietyléteru. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Získa sa takto 520 mg olejovitého zvyšku. Chromatografické delenie zmesi sa vykonáva najprv s meíylalkoholom, pričom sa získa 295 mg nepolárneho diastereoméru vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 68 až 70 °C. Nepolárny diamín sa rozpustí v 5 ml 2-butanónu a zmieša sa s 0,52 ml 3,3 N etanolickej kyseliny chlorovodíkovej, pričom vypadne olejovitá pevná látka. Po zahustení reakčnej zmesi a prídavku dietyléteru sa získa 319 mg kryštalického dihydrochloridu nepolárneho diastereoméru N'-[2-(1H-indol-3-y!)-1-metyl-etyl]-N,N-dimetyl-1-nafta!én-2-ylcyklohexán-1,4-diamínu s teplotou topenia 206 až 210 °C.
Príklad 63
Dihydrochlorid N'-benzo[1,3]dioxo-5-ylmetyl-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán1,4-diamínu, zmes cis/trans
250 μΙ 3,4-(metyléndioxy)benzylamínu a 434 mg 4-dimetylamino-4-fenylcyklohexanónu sa za zamedzenia prístupu kyslíka rozpustí v 10 ml vysušeného
1,2-dichlóretánu. K tejto zmesi sa pridajú 2 mmol ľadovej kyseliny octovej a 600 mg nátriumtriacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí a hodnota pH získaného zvyšku sa nastaví pomocou päťmolárneho hydroxidu sodného na pH 11, zriedi sa 10 ml vody a štyrikrát sa extrahuje vždy 20 mi etylacetátu. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Získa sa
PP 1531-2003
32209/H
151 takto 795 mg bezfarebnej olejovitej látky, ktorá sa rozpustí v 13 ml 2-butanónu a pomocou 718 μΙ chlórtrimetylsilánu sa získa 790 mg dihydrochloridu N'benzo[1,3]dioxo-5-ylmetyl-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu ako zmes cis/trans-izomérov vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 128 až 131 °C.
Príklad 64
Dihydrochlorid N'-[2-(6-fluór-1H-indol-3-yl)-etyi]-N,N-dimetyl-1-fenylcyklohexán1,4-diamínu, nepolárny diastereomér
545 mg 4-dimetylamino-4-fenylcyklohexanónu a 410 mg 6fluórtryptamínu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 18 ml vysušeného tetrahydrofuránu a 6 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu. K tejto zmesi sa pridá 138 mg ľadovej kyseliny octovej a po 15 minútach 690 mg nátriumtriacetoxybórhydridu a 5 ml tetrahydrofuránu reakčná zmes sa mieša počas 40 hodín, načo sa zahustí, získaný zvyšok sa vyberie do 20 ml jednomolárnej kyseliny chlorovodíkovej a dvakrát sa extrahuje vždy 20 ml dietyléteru. Vodná fáza sa zalkalizuje 30 ml 1M hydroxidu sodného a extrahuje sa trikrát vždy 30 ml dietyléteru. Pritom sa vylúči medzi fázami 785 mg bielej pevnej látky, ktorá sa oddelí. Jedná sa pritom o zmes oboch diastereomérov, ktorá sa vyskytuje tiež pri zahustení éterickej fázy. Spoločne sa zmes (985 mg) delí pomocou stĺpcovej chromatografie za použitia zmesi metylalkoholu a koncentrovaného amoniaku (500 : 1). Nepolárny diastereomér sa získa ako biela pevná látka (321 mg) s teplotou topenia 185 až 187 °C, táto sa rozpustí za zahriatia v 20 ml etylalkoholu a zmieša sa s 0,79 ml 3,3 N etanolickej kyseliny chlorovodíkovej. Po jednohodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa získa 344 mg nepolárneho diastereoméru N'-[2-(6-fluór-1 H-indol-3-yl)-etyl]-N,Ndimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamín s teplotou topenia 190 až 195 °C.
Príklad 65
PP 1531-2003
32209/H
152
Dihydrochlorid N'-[2-(6-fluór-1H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1-fenylcyklohexán1,4-diamínu, polárny diastereomér
Ako je opísané v príklade 64, získa sa tiež 305 mg polárneho diastereoméru N '-[2-(6-fluór-1 H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1 -fenylcyklohexán-1,4-diamínu, z ktorého sa pomocou 0,73 ml 3,3 M etanolickej kyseliny chlorovodíkovej v 20 ml etanolu získa korešpondujúci dihydrochlorid (270 mg) s teplotou topenia 208 až 211 °C.
Príklad 66
Dihydrochlorid N'-[2-(1H-indol-3-yl)-etyl]-N,N,N'-trimetyl-1-fenyl-cyklohexán1,4-diamínu, nepolárny diastereomér
348 mg N-omega-metyltryptamínu [2-(1H-indol-3-yl)-metylamín] sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2-dichlórmetánu. Po prídavku 435 mg 4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexanónu a 114 μΙ ľadovej kyseliny octovej sa vytvorí voluminózna zrazenina. Suspenzia sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti, načo sa pridá 660 mg nátriumtriacetoxybórhydridu. Reakčná zmes sa mieša počas 2 dní pri teplote miestnosti, kvôli spracovaniu sa zahustí, získaný zvyšok sa rozpustí v 15 ml vody a 20 ml dietyléteru a organická fáza sa oddelí. Vodná fáza sa dvakrát extrahuje vždy 10 ml dietyléteru a hodnota pH sa nastaví pomocou 1M hydroxidu sodného na 10. Pritom sa vyzráža biela pevná látka, ktorá sa odsaje, premyje a usuší (174 mg, nepolárny diastereomér, t. t 208 až 210 °C). Hodnota pH vodnej fázy sa pomocou 1 M hydroxidu sodného upraví na 11 a extrahuje sa štyrikrát vždy 25 ml etylacetátu. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustia. 469 mg získaného zvyšku sa delí pomocou okamžitej chromatografie s použitím zmesi metylalkoholu a trietylamínu (99 : 1). Takto získaných 172 mg nepolárneho diastereoméru sa rozpustí za horúca v zmesi 15 ml 2-butanónu a 15 ml acetónu a pri teplote miestnosti sa pomocou 174 μΙ chlórtrimetylsilánu vyzráža hydrochlorid N'-[2-(1H-indol-3-yl)-etyljN,N,N'-trimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu vo forme bielej pevnej látky
PP 1531-2003
32209/H
153 (173 mg) s teplotou topenia 195 až 198 °C.
Príklad 67
Dihydrochlorid N'-[2-(1H-indol-3-yl)-etyl]-N,N,N'-trimetyl-1-fenyl-cyklohexán1,4-diamínu, polárny diastereomér
Ako je opísané v príklade 66, získa sa tiež 129 mg polárneho diastereoméru N'-[2-(1H-indol-3-yl)-etyl]-N,N,N'-trimetyl-1-fenyl-cyklohexán1,4-diamínu, z ktorého sa pomocou 121 μΙ chlórtrimetylsilánu za tepla v zmesi 15 ml 2-butanónu a 3 ml acetónu získa korešpondujúci dihydrochlorid (141 mg) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 198 až 206 °C.
Príklad 68
Dihydrochlorid N,N-dimetyl-N'-[2-(7-metyl-1H-indol-3-yl)-etyl]-1-fenylcyklohexán-1,4-diamínu, nepolárny diastereomér
348 mg 7-metyltryptamínu a 435 mg 4-dimetylamino-4-fenylcyklohexanónu sa rozpustí za zamedzenia prístupu kyslíka v 5 ml vysušeného
1,2-dichlóretánu a 15 ml tetrahydrofuránu. K tejto zmesi sa pridajú 2 mmol ľadovej kyseliny octovej a 600 mg nátriumtriacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí, zmieša sa s 20 ml 1 M kyseliny chlorovodíkovej a 40 ml dietyléteru, kyslá vodná fáza sa dvakrát extrahuje vždy 20 ml dietyléteru a hodnota pH sa nastaví pomocou päťmolárneho hydroxidu sodného na pH 11. Alkalická fáza sa zriedi 10 ml vody a trikrát sa extrahuje vždy 20 ml etylacetátu. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Získaný surový produkt sa delí za použitia zmesi etylalkoholu a amoniaku (500 : 1) na silikagéli. Získa sa takto 321 mg nepolárneho diastereoméru vo forme hnedej olejovitej látky, ktorá sa rozpustí v 10 ml 2-butanónu a pomocou 270 μΙ chlórtrimetylsilánu sa prevedie na 420 mg dihydrochlorid u vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 189 až 191 °C.
PP 1531-2003
32209/H
154
Príklad 69
Dihydrochlorid N,N-dimetyl-N'-[2-(7-metyl-1H-indol-3-yl)-etyl]-1-fenylcyklohexán-1,4-diamínu, polárny diastereomér
Ako je opísané v príklade 68, získa sa tiež 144 mg polárneho diastereoméru N,N-dimetyl-N'-[2-(7-metyl-1H-indol-3-yl)-etyl]-1-fenylcyklohexán-1,4-diamínu vo forme hnedej olejovitej látky, z ktorého sa pomocou 121 μΙ chlórtrimetylsilánu v 5 ml 2-butanónu získa korešpondujúci dihydrochlorid (146 mg) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 244 až 246 °C.
Príklad 70
Dihydrochlorid N '-[2-(5-fluór-1 H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1 -fenylcyklohexán-1,4-diamínu, nepolárny diastereomér
K zmesi 12 ml tetrahydrofuránu a 4 ml 1,2-dichlóretánu sa pod argónovou atmosférou pridá najprv 282 mg 2-(5-fluór-1H-indol-3-yl)-etylamínu a 343 mg 4-dimetylamino-4-fenylcyklohexanónu a zmieša sa s 0,09 ml ľadovej kyseliny octovej. Po 15 minútach sa pridá 474 mg NaBH(OAc)3a reakčná zmes sa mieša počas 40 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa zahustí, získaný zvyšok sa vyberie do 20 ml 1 M kyseliny chlorovodíkovej a dvakrát sa extrahuje vždy 30 ml dietyléteru. Pritom sa vylúči 191 mg bielej zrazeniny, ktorá sa oddelí. Vodná fáza sa potom zalkalizuje pomocou 28 ml jednomolárneho hydroxidu sodného a dvakrát sa extrahuje vždy 30 ml dietyléteru a dvakrát vždy 30 ml etylacetátu. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Získaný zvyšok (468 mg) pozostáva rovnako ako vyššie oddelená pevná látka z dvoch produktov. Tieto sa spoločne (459 mg) čistia pomocou stĺpcovej chromatografie s použitím zmesi metylalkoholu a amoniaku (500 : 1) na siiikagéli. Nepolárny diastereomér sa získa ako biela pevná látka (218 mg) s teplotou topenia 191 až 192 °C, ktorá sa rozpustí za zahriatia v 15 ml etylalkoholu a zmieša sa s 0,47 ml (1,56 mmol) 3,3 N etanolickej kyseliny
PP 1531-2003
32209/H
155 chlorovodíkovej. Keď sa ešte po 90 minútach nevyzráža žiadna pevná látka, pridá sa 5 ml 2-butanónu. Po krátkej dobe začne potom kryštalizácia hydrochloridu, pričom sa získa 184 mg produktu s teplotou topenia 230 až 237 °C.
Príklad 71
Dihydrochlorid N'-[2-(5-fluór-1H-indol-3-yl)etyl]-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán1,4-diamínu, polárny diastereomér
Ako je opísané v príklade 70, získa sa tiež 189 mg polárneho diastereoméru N'-[2-(5-fluór-1H-indol-3-yl)etyl]-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán1,4-diamínu, 159 mg tejto látky sa rozpustí v 15 ml etylalkohol. a 5 ml 2butanónu, z ktorého sa pomocou 0,38 ml 3,3 M etanolickej kyseliny chlorovodíkovej získa korešpondujúci dihydrochlorid (124 mg) s teplotou topenia 262 až 265 °C.
Príklad 72
Dihydrochlorid N '-acenaftén-5-ylmetyl-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4diamínu, nepolárny diastereomér
366 mg acenaftén-5-ylmetylamínu a 434 mg 4-dimetylamino-4-fenylcyklohexanónu sa rozpustí za zamedzenia prístupu kyslíka v 10 ml vysušeného
1,2-dichlóretánu. K tejto zmesi sa pridajú 2 mmol ľadovej kyseliny octovej a 600 mg nátriumtriacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí a hodnota pH sa nastaví pomocou päťmolárneho hydroxidu sodného na pH 11. Alkalická fáza sa zriedi 10 ml vody a trikrát sa extrahuje vždy 20 ml etylacetátu. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Získaný surový produkt sa čistí chromatografický za použitia zmesi etylacetátu a etyialkoholu (1 : 1). Získa sa takto 330 mg nepolárneho diastereoméru vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny, ktorá sa rozpustí v 10 ml 2-butanónu a
PP 1531-2003
32209/H
156 pomocou 272 μΙ chlórtrimetylsilánu sa prevedie na 393 mg dihydrochloridu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 164 až 167 °C.
Príklad 73
Dihydrochlorid N'-[2-(1H-indol-3-yl)-1-metyl-etylj-N,N-dimetyl-1-tiofén-2-ylcyklohexán-1,4-diamínu, nepolárny diastereomér
348 mg Ν-α-metyltryptamínu [2-(1 H-indol-3-yl)-1-metyletyl]-N,N-dimetyl1-tiofén-2-yl-cyklohexán-1,4-diamín) sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 20 ml vysušeného 1,2-dichlórmetánu. Po prídavku 447 mg 4-dimetylamino-4tiofén-2-yl-cyklohexanónu a 114 μΙ ľadovej kyseliny octovej sa vytvorí voluminózna zrazenina. Suspenzia sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti, načo sa pridá 660 mg nátriumtriacetoxybórhydridu. Reakčná zmes sa mieša počas 2 dní pri teplote miestnosti, kvôli spracovaniu sa zriedi 15 ml vody a 10 m! 1,2-dichlóretánu a organická fáza sa oddelí. Vodná fáza sa ešte dvakrát extrahuje vždy 5 ml 1,2-dichlóretánu a zalkalizuje sa pomocou 5 M hydroxidu sodného, načo sa extrahuje štyrikrát vždy 15 ml etylacetátu. Extrakty sa spoja, vysušia sa a vo vákuu sa zahustia. Získaný zvyšok sa čistí pomocou okamžitej chromatografie s použitím zmesi metylalkoholu a trietylaminu (99 : 1). Takto získaných 202 mg nepolárneho diastereoméru s teplotou 158 až 161 °C sa rozpustí v 2 ml 2-butanónu a pomocou 202 μΙ chlórtrimetylsilánu sa prevedie na korešpondujúci dihydrochlorid vo forme bielej pevnej látky (207 mg) s teplotou topenia 195 až 198 °C.
Príklad 74
Dihydrochlorid N '-[2-(1 H-indol-3-yl)-1-metyl-etyl]-N,N-dimetyl-1 -tiofén-2-ylcyklohexán-1,4-diamínu, zmes cis/trans
Ako je uvedené v príklade 73, izoluje sa tiež 195 mg zmesi diastereomérov, táto sa rozpustí v 4 ml 2-butanónu a pomocou 194 μΙ chlórtrimetylsilánu sa prevedie na korešpondujúci dihydrochlorid (232 mg) vo
PP 1531-2003
32209/H
157 forme bielej pevnej látky s pomerom polárny/nepolárny 70 : 30.
Príklad 75
Dihydrochlorid N'-[2-(7-benzyloxy-1H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1-fenylcyklohexán-1,4-diamínu, nepolárny diastereomér
200 mg 7-benzyloxytryptamínu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2-dichlórmetánu a 10 ml tetrahydrofuránu. Po prídavku 180 mg 4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexanónu a 43 μΙ ľadovej kyseliny octovej sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti, načo sa pridá 248 mg nátriumtriacetoxybórhydridu. Reakčná zmes sa mieša počas tri dní pri teplote miestnosti, kvôli spracovaniu sa zahustí, získaný zvyšok sa zriedi 15 ml vody a 2 ml 2 M kyseliny chlorovodíkovej a 20 ml dietyléteru a organická fáza sa oddelí. Vodná fáza sa ešte dvakrát extrahuje vždy 15 ml dietyléteru a zalkalizuje sa pomocou 1 M hydroxidu sodného na pH 11, načo sa extrahuje štyrikrát vždy 10 ml etylacetátu. Extrakty sa spoja, vysušia sa a vo vákuu sa zahustia. Získaný zvyšok (351 mg) sa čistí pomocou okamžitej chromatografie za použitia zmesi metylalkoholu a trietylamínu (99 : 1) na 45 g silikagélu Kieselgel 60. Takto získaných 188 mg nepolárneho diastereoméru sa rozpustí za horúca v zmesi 6 ml 2-butanónu a 6 ml acetónu a pomocou 147 μΙ chlórtrimetylsilánu sa prevedie na korešpondujúci dihydrochlorid vo forme bielej pevnej látky (176 mg) s teplotou topenia 162 až 166 °C.
Príklad 76
Dihydrochlorid N'-cyklooktyl-N,N-dimetyl-1-tiofén-2-yl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolárny diastereomér
447 mg (2 mmol) 4-dimetylamino-4-fenylcyklohexanónu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 25 ml 1,2-dichlóretánu a zmieša sa s 254 mg cyklooktylamínu a 120 mg kyseliny octovej. Reakčná zmes sa mieša počas 15 minút pri teplote miestnosti a potom sa pridá 600 mg
PP 1531-2003
32209/H
158 nátriumtriacetoxybórhydridu. Po 48 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes na rotačnej odparke zahustí, získaný zvyšok sa vyberie do 20 ml 1 M kyseliny chlorovodíkovej a premyje sa dvakrát vždy 30 ml dietyléteru. Potom sa vodný roztok zalkalizuje 28 ml 1 M hydroxidu sodného a trikrát sa extrahuje vždy 30 ml dietyléteru. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia. 586 mg olejovitého zvyšku sa chromatograficky čistí pomocou zmesi metylalkoholu a amoniaku 500 : 1. Nepolárny produkt je vo forme olejovitej kvapaliny (280 mg), rozpustí sa v 20 ml
2-butanónu a prevedie sa pomocou 0,76 ml 3,3 N etanolickej kyseliny chlorovodíkovej na korešpondujúci dihydrochlorid (273 mg) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 205 až 207 °C.
Príklad 77
Dihydrochlorid N '-adamantán-2-yl-N, N-dimetyl-1 -tiofén-2-yl-cyklohexán-1,4diamínu, nepolárny diastereomér
V zmesi 15 ml tetrahydrofuránu a 5 ml 1,2-dichlóretánu sa pod argónovou atmosférou rozpustí 302 mg 2-adamantylamínu a 446 mg 4dimetylamino-4-fenylcyklohexanónu. Po 15 minútach sa zmes zmieša so 600 mg nátriumtriacetoxybórhydridu a mieša sa počas 45 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí, získaný zvyšok sa vyberie do 20 ml 1 M kyseliny chlorovodíkovej a 40 ml dietyléteru, fázy sa oddelia a vodná fáza sa dvakrát premyje dietyléterom. Vodná fáza sa zalkalizuje 5 M hydroxidom sodným a trikrát sa extrahuje vždy 30 ml dietyléteru. Po zahustení spojených organických extraktov sa získaný surový produkt chromatograficky rozdelí s metylalkoholom. 286 mg nepolárneho produktu sa rozpustí v 15 ml 2butanónu a pomocou 0,606 ml 3,3 N etanolickej kyseliny chlorovodíkovej sa prevedie na korešpondujúci dihydrochlorid (300 mg) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 266 °C.
Príklad 78
PP 1531-2003
32209/H
159
Dihydrochlorid 3-[2-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexylamino)etyl]-1H-indol-5-olu, nepolárny diastereomér
405 mg serotonínu sa rozpustí v zmesi 5 ml 1,2-dichlórmetánu a 20 ml tetrahydrofuránu, zmieša sa s 500 mg 4-dimetylamino-4-fenylcyklohexanónu, 131 μΙ ľadovej kyseliny octovej a 2 g vyžíhaného síranu sodného. Po jednohodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa pridá 759 mg nátriumtriacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 2 dní. Kvôli spracovaniu sa zahustí, získaný zvyšok sa suspenduje v 15 ml dietyléteru, 10 ml vody a 1 ml 2 M kyseliny chlorovodíkovej, pridá sa ďalších 20 ml dietyléteru a organická fáza sa oddelí. Vodná fáza sa najprv pomocou 1 M hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 9 a trikrát sa extrahuje vždy 5 ml etylacetátu a potom sa zalkalizuje na pH 11 a znova sa päťkrát extrahuje vždy 10 ml etylacetátu. Organické extrakty sa vysušia, zahustia a čistia sa pomocou okamžitej chromatografie za použitia zmesi metylalkoholu a trietylamínu 99,5 : 0,5. Získa sa takto 267 mg nepolárneho diastereoméru s teplotou topenia 90 až 100 °C, ktorý sa rozpustí v zmesi 3 ml etylalkoholu a 15 ml 2-butanónu a prevedie sa pomocou 642 μΙ 3,3 M etanolickej kyseliny chlorovodíkovej na korešpondujúci dihydrochlorid (304 mg) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 215 až 217 °C.
Príklad 79
Dihydrochlorid 3-[2-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexylamino)-etyl]-1H-indol-5olu, polárny diastereomér
Rovnako ako je opísané v príklade 78, získa sa tiež 124 mg polárneho diastereoméru s teplotou topenia 185 až 187 °C, ktorý sa rozpustí v zmesi 6 ml etylalkoholu a 15 ml 2-butanónu a prevedie sa pomocou 298 μΙ 3,3 M etanolickej kyseliny chlorovodíkovej na korešpondujúci dihydrochlorid (123 mg) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 230 až 233 °C.
PP 1531-2003
32209/H
160
Príklad 80
Dihydrochlorid N'-[2-(5-metoxy-1H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1-fenylcyklohexán-1,4-diamínu, nepolárny diastereomér
495 mg 6-metoxytryptamínu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v zmesi 5 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu a 15 ml tetrahydrofuránu na číry roztok. Po prídavku 565 mg 4-dimetylamino-4-fenylcyklohexanónu a 148 μΙ ľadovej kyseliny octovej sa reakčná zmes mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti, načo sa pridá 858 mg nátriumtriacetoxybórhydridu. Reakčná zmes sa potom mieša počas dva dní pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa potom pridá 15 ml vody a 1,5 ml 5,5 M kyseliny chlorovodíkovej, fázy sa oddelia, vodná fáza s hodnotou pH 3 sa trikrát premyje vždy 10 ml dietyléteru a potom sa zalkalizuje 1 M hydroxidom sodným na pH 11 a päťkrát sa extrahuje vždy 15 ml etylacetátu. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia. Získa sa takto 1,0 g zvyšku s teplotou topenia 129 až 153 °C, ktorý sa čistí pomocou okamžitej chromatografie za použitia zmesi metylalkoholu a trietylamínu 99,25 : 0,75. Nepolárny diastereomér (550 mg) sa oddelí (t. t. 164 až 169 °C), za tepla sa rozpustí v zmesi 15 ml 2-butanónu a 16 ml acetónu a pomocou 533 μΙ chlórtrimetylsilánu sa prevedie na korešpondujúci dihydrochlorid (633 mg) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 165 až 175 °C.
Príklad 81
Dihydrochlorid N'-[2-(5-metoxy-1H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1-fenylcyklohexán-1,4-diamínu, polárny diastereomér
Rovnako ako je opísané v príklade 80, získa sa tiež 320 mg polárneho diastereoméru s teplotou topenia 136 až 140 °C, ktorý sa rozpustí v zmesi 3 ml acetónu a 15 ml 2-butanónu a prevedie sa pomocou 310 μΙ chlórtrimetylsilánu na korešpondujúci dihydrochlorid (362 mg) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 206 až 210 °C.
PP 1531-2003
32209/H
161
Príklad 82
Dihydrochlorid N,N-dimetyl-N'-[2-(5-metyl-1H-indol-3-yl)etyl]-1-fenylcyklohexán1,4-diamínu, nepolárny diastereomér
348 mg 5-metyltryptamínu a 435 mg 4-dimetylamino-4fenylcyklohexanónu sa za zamedzenia prístupu kyslíka rozpustí v 5 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu a 15 ml tetrahydrofuránu. K tejto zmesi sa pridá 114 μΙ ľadovej kyseliny octovej a 600 mg nátriumtriacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa potom zahustí, získaný zvyšok sa vyberie do 20 ml 1 M kyseliny chlorovodíkovej a 40 ml dietyléteru, fázy sa oddelia, vodná fáza sa dvakrát extrahuje vždy 20 ml dietyléteru a pomocou 5 M hydroxidu sodného sa zalkalizuje na pH 11. Vodná fáza sa zriedi 10 ml vody a trikrát sa extrahuje vždy 20 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia. Získaný zvyšok sa čistí pomocou chromatografie za použitia zmesi metylalkoholu a amoniaku (500 : 1). 379 mg nepolárneho diastereoméru vo forme hnedej olejovitej látky sa rozpustí v 10 ml 2-butanónu a prevedie sa zmiešaním s 319 μΙ chlórtrimetylsilánu na korešpondujúci dihydrochlorid (405 mg) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 234 až 236 °C.
Príklad 83
Dihydrochlorid N,N-dimetyl-N'-[2-(5-metyl-1H-indol-3-yl)-etyl]-1-fenylcyklohexán-1,4-diamínu, polárny diastereomér
Rovnako ako je opísané v príklade 82, získa sa tiež 266 mg polárneho diastereoméru, ktorý sa rozpustí v 10 ml 2-butanónu a prevedie sa pomocou
224 μΙ chlórtrimetylsilánu (1,76 mmol) na korešpondujúci dihydrochlorid (272 mg) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 248 až 250 °C.
PP 1531-2003
32209/H
162
Príklad 84
Dihydrochlorid dimetyl-[1-fenyl-4-(1,3,4,9-tetrahydro-b-karbolín-2-yl)cyklohexylj-amínu
345 mg 2,3,4,9-tetrahydro-1H-p-karbolínu a 435 mg 4-dimetylamino-4fenylcyklohexanónu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v zmesi 10 ml tetrahydrofuránu a 15 ml dichlóretánu a zmieša sa so 120 mg (2 mmol) kyseliny octovej. Po 15 minútach sa pridá 600 mg nátriumtriacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 68 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa potom zahustí, získaný zvyšok sa vyberie do 20 ml 1 M kyseliny chlorovodíkovej a dvakrát sa extrahuje vždy 20 ml dietyléteru, načo sa pomocou 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 11 a trikrát sa extrahuje vždy 30 ml dietyléteru. Po vysušení a zahustení spojených extraktov sa získa polopevný surový produkt, ktorý po delení pomocou stĺpcovej chromatografie za použitia zmesi metylalkoholu a amoniaku (500 : 3) poskytne 334 mg nepolárneho diastereoméru s teplotou topenia 147 až 150 °C, ktorý sa za zahriatia rozpustí v 20 ml 2-butanónu a 10 ml etylalkoholu a pomocou 0,8 ml
3,3 M etanolickej kyseliny chlorovodíkovej sa prevedie na 335 mg korešpondujúceho dihydrochloridu s teplotou topenia 264 až 269 °C.
Príklad 85
Hydrochlorid N-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexyl)-N-[2-(4-fluór-fenyl)-etyl]acetamidu, nepolárny diastereomér
1,15 g 4-(fluórfenyl)-etylamínu a 1,8 g 4-dimetylamino-4-fenylcyklohexanónu sa rozpustí za zamedzenia prístupu kyslíka v 20 ml vysušeného
1,2-dichlóretánu a 60 ml tetrahydrofuránu. K tejto zmesi sa pridá 8,28 mmol ľadovej kyseliny octovej a 2,48 g (11,59 mmol) nátriumtriacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí, získaný zvyšok sa zmieša s 20 ml 1 M kyseliny chlorovodíkovej a 40 ml dietyléteru, fázy sa oddelia, vodná fáza sa extrahuje dvakrát vždy 20 ml dietyléteru a zalkalizuje sa pomocou 5 N hydroxidu sodného
PP 1531-2003
32209/H
163 na pH 11. Vodná fáza sa potom zriedi vodou a extrahuje sa trikrát vždy 20 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, zahustia a získaný zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli za použitia metylalkoholu. 531 mg (1,55 mmol) nepolárneho diastereoméru sa rozpustí v 10 ml bezvodého pyridínu a za miešania sa zmieša s 1,59 g (15,59 mmol) acetanhydridu. Po 24 hodinách sa reakčná zmes zmieša s niekoľkými kúskami ľadu a na rotačnej odparke sa zahustí tak, ako je to možné, načo sa získaný zvyšok zmieša s 20 ml 1 M hydroxidu sodného. Vodná fáza sa extrahuje trikrát vždy 30 ml etylacetátu, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia. Získaných 545 mg acetamidu sa rozpustí v 10 ml 2-butanónu a pomocou 0,270 ml chlórtrimetylsilánu sa prevedie na korešpondujúci hydrochlorid (302 mg) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 196 až 201 °C.
Príklad 86
Dihydrochlorid metylesteru kyseliny 2-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexylamino)-3-(5-fluór-1 H-indol-3-yl)-propiónovej, nepolárny diastereomér
1030 mg metylesteru rac-5-fluórtryptofánu vaši 40 ml 1,2-dichlóretánu sa pod argónovou atmosférou zmieša s 935 mg 4-dimetylamino-4-fenylcyklohexanónu, 4 g síranu sodného a 245 μΙ (4,4 mmol) ľadovej kyseliny octovej, načo sa po jednohodinovom miešaní pri teplote miestnosti pridá 1,4 g (6,5 mmol) nátriumtriacetoxybórhydridu. Reakčná zmes sa mieša počas tri dní pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí, získaný zvyšok sa vyberie do 40 ml etylacetátu a 35 ml 1 N hydroxidu sodného, fázy sa oddelia a vodná fáza sa trikrát extrahuje vždy 10 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa vysušia, zahustia a získaných 1,73 g zvyšku sa čistí pomocou okamžitej chromatografie za použitia zmesi metylalkoholu a etylacetátu (1 : 3). Získa sa takto 911 mg nepolárneho diastereoméru s teplotou topenia 52 až 62 °C, ktorý sa rozpustí v 7 ml 2-butanónu a 1 ml acetónu a pomocou 174 μΙ chlórtrimetylsilánu sa prevedie na korešpondujúci dihydrochlorid (135 mg) vo
PP 1531-2003
32209/H
164 forme béžovej pevnej látky s teplotou topenia 172 až 182 °C.
Príklad 87
Hydrochlorid N-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexyl)-N-(3-fenyl-propyl)-acetamidu, nepolárny diastereomér
676 mg 3-fenylpropylamínu a 1086 g 4-dimetylamino-4fenylcyklohexanónu sa rozpustí za zamedzenia prístupu kyslíka v 5 ml vysušeného 1,2-dichlóretánu a 15 ml tetrahydrofuránu. K tejto zmesi sa pridá 5 mmol ľadovej kyseliny octovej a 1,5 g (7 mmol) nátriumtriacetoxybórhydridu a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí, získaný zvyšok sa zmieša s 20 ml 1 M kyseliny chlorovodíkovej a 40 ml dietyléteru, fázy sa oddelia, vodná fáza sa extrahuje dvakrát vždy 20 ml dietyléteru a zalkalizuje sa pomocou 5 N hydroxidu sodného na pH 11. Vodná fáza sa potom zriedi 10 ml vody a extrahuje sa trikrát vždy 20 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, zahustia a získaný zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli za použitia metylalkoholu. Získa sa takto 761 mg nepolárneho diastereoméru. 453 mg sa rozpustí v 10 ml bezvodého pyridínu a za miešania sa zmieša s 1,374 g acetanhydridu. Po 24 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zmieša s niekoľkými kúskami ľadu a na rotačnej odparke sa zahustí tak, ako je to možné, načo sa získaný zvyšok zmieša s 20 ml 1 M hydroxidu sodného. Vodná fáza sa extrahuje trikrát vždy 30 ml etylacetátu, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia. Získaných 528 mg acetamidu sa rozpustí v 10 ml 2butanónu a pomocou 0,353 ml chlórtrimetylsilánu sa prevedie na korešpondujúci hydrochlorid (282 mg) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 206 až 211 °C.
Príklad 88
Dihydrochlorid metylesteru kyseliny 2-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexylPP 1531-2003
32209/H
165 amino)-3-(6-fluór-1 H-indol-3-yl)-propiónovej, nepolárny diastereomér
952 mg metylesteru rac-5-fluórtryptofánu vaši 30 ml 1,2-dichlóretánu sa pod argónovou atmosférou zmieša s 877 mg 4-dimetylamino-4-fenylcyklohexanónu, 2 g síranu sodného a 230 μΙ (4 mmol) ľadovej kyseliny octovej, načo sa po jednohodinovom miešaní pri teplote miestnosti pridá 1,33 g (6 mmol) nátriumtriacetoxybórhydridu. Reakčná zmes sa mieša počas dva dní pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí, získaný zvyšok sa vyberie do 30 ml etylacetátu a 25 ml 1 N hydroxidu sodného, fázy sa oddelia v oddeľovacom lieviku a vodná fáza sa trikrát extrahuje vždy 10 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa vysušia, zahustia a získaných 1,72 g zvyšku sa čistí pomocou okamžitej chromatografie za použitia zmesi metylalkoholu a etylacetátu (1 : 2), potom (1 : 1) a nakoniec zmesou metylalkoholu a amoniaku (400 : 1). Získa sa takto 868 mg nepolárneho diastereoméru, z ktorého sa 261 mg rozpustí v 7 ml 2-butanónu a pomocou 227 μΙ chlórtrimetylsilánu sa prevedie na korešpondujúci dihydrochlorid (224 mg) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 164 až 169 °C.
Príklad 89
Hydrochlorid N-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexyl)-2-(1H-indol-3-yl)-acetamidu, polárny diastereomér g 4-dimetylamino-4-fenylcyklohexanónu a 4,8 g hydroxylamínhydrochloridu sa rozpustí v 120 ml absolútneho etylalkoholu, roztok sa zmieša s
30,7 g bázického iónomeniča Amberlyst A 21 a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Iónomenič sa potom odfiltruje a na frite sa trikrát premyje vždy 50 ml etylalkoholu. Etylalkohol sa potom vo vákuu odtiahne, získaný zvyšok sa zalkalizuje pomocou 5 M hydroxidu sodného na pH 11, zriedi sa vodou a extrahuje sa štyrikrát vždy 30 ml etylacetátu. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia sa. Získa sa takto 11 g 4dimetylamino-4-fenyl-cyklohexanón-oxímu.
g 4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexanón-oxímu sa rozpustí v 200 ml
PP 1531-2003
32209/H
166 metylalkoholu a zriedi sa 200 ml 5 M hydroxidu sodného. K tejto zmesi sa po častiach pridá 30 g Devardovej zliatiny, pričom reakčná teplota je pritom v rozmedzí 50 až 60 °C. 15 minút po skončení prídavku sa zmes zriedi vodou, metylalkohol sa vo vákuu odtiahne a vodný roztok sa päťkrát extrahuje vždy 50 ml dietyléteru. Extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia sa. Získa sa takto 10,0 g N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán1,4-diamínu vo forme žltej olejovitej látky.
K roztoku 257 mg kyseliny indol-3-yl-octovej v 10 ml absolútneho tetrahydrofuránu sa pridá 235 μΙ (2,1 mmol) N-metylmorfolínu a 371 mg (2,11 mmol) 2-chlór-4,6-dimetoxy-1,3,5-triazínu a reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 320 mg polárneho diastereoméru N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu a reakčná zmes sa mieša počas 12 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí, zalkalizuje sa pomocou 5 M hydroxidu sodného na pH 11, fázy sa oddelia, vodná fáza sa zriedi 10 ml vody a extrahuje sa trikrát vždy 20 ml etylacetátu. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia. Získaný amid sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie za použitia zmesi etylacetátu a etylalkoholu (1:1), načo sa 120 mg rozpustí v 3 ml 2-but ,nónu a pomocou 61 μΙ chlórtrimetylsilánu sa prevedie na korešpondujúci hydrochlorid (128 mg) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 100 až 102 °C.
Príklad 90
Dihydrochlorid metylesteru kyseliny 2-(4-dimetylamino-4-tiofén-2-ylcyklohexylamino)-3-(1 H-indol-3-yl)-propiónovej, nepolárny diastereomér
1,01 g hydrochloridu metylesteru L-tryptofánu sa silno mieša počas 15 minút s 20 ml 1,2-dichlóretánu a 20 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a vodná fáza sa hneď dvakrát extrahuje vždy 20 ml dichlóretánu. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, zahustia sa na objem 40 ml a pod argónovou atmosférou sa pridá 893 mg (4 mmol) 4-dimetylamino-4-fenylcyklohexanónu. K číremu roztoku sa pridá 0,228
PP 1531-2003
32209/H
167 ml (4 mmol) ľadovej kyseliny octovej a 2 g síranu sodného, po reakčnej dobe 15 minút sa reakčná zmes zmieša s 1,2 g nátriumtriacetoxybórhydridu a mieša sa počas 4 dní pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa pridá 40 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a mieša sa počas 15 minút. Vodná fáza sa potom dvakrát extrahuje vždy 20 ml dichlórmetánu a spojené organické fázy sa po vysušení zahustia, pričom sa získa svetlohnedá olejovitá látka. Čistenie pomocou stĺpcovej chromatografie sa vykonáva za použitia etylacetátu a metylalkoholu. 918 mg nepolárneho stereoizoméru s teplotou topenia 108 až 112 °C sa rozpustí v 15 ml 2-butanónu a pomocou 0,4 ml chlórtrimetylsilánu sa prevedie na korešpondujúci hydrochlorid (326 mg) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 197 až 202 °C.
Príklad 91
Hydrochlorid N-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexyl)-2-(5-metoxy-1H-indol-3-yl)acetamidu, nepolárny diastereomér
K roztoku 364 mg kyseliny (5-metoxy-1 H-indol-3-yl)-octovej v 20 ml absolútneho metylalkoholu sa pridá 387 mg nepolárneho diastereoméru N,Ndimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu a 267 mg (2,0 mmol) 4-(4,6-dimetoxy1,3,5-triazín-2-yl)-4-metyl-morfolíniumchloridu a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa zahustí, získaný zvyšok sa zriedi 10 ml vody, zmes sa zalkalizuje pomocou 5 M hydroxidu sodného na pH 11a trikrát sa extrahuje vždy 20 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a odparia sa. Po stĺpcovej chromatografii za použitia metylalkoholu sa 154 mg nepolárneho amidu vo forme bezfarebnej olejovitej látky rozpustí v 5 ml 2-butanónu a pomocou 72 μΙ chlórtrimetylsilánu sa prevedie na korešpondujúci hydrochlorid vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 143 až 145 °C.
Príklad 92
Meranie ORL 1-väzby
PP 1531-2003
32209/H
168
Deriváty cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca I sa v teste receptorovej väzby s 3H-Nociceptín/Orphanin FQ skúšajú s membránami rekombinantných CHO-ORL 1 buniek. Tento testovací systém sa vykonáva podľa metódy navrhnutej Ardatim a kol. (Mol. Pharmacol., 51, 1997, str. 816 824). Koncentrácia 3H-Nociceptín/Orphanin FQ je pri týchto pokusoch 0,5 nM. Väzbové testy sa vykonávajú so vždy 20 pg membránového proteínu, vždy v 200 μΙ vsádzky v 50 mM Hepes, pH 7,4, 10 mM chloridu meďnatého a 1 mM EDTA. Väzba na ORL 1-receptor sa zisťuje s použitím vždy 1 mg WGA-SPA Beads (Amersham - Pharmacia, Freiburg), jednohodinovou inkubáciou vsádzky pri teplote miestnosti a nasledujúcim meraním v scintilačnej komore Trilux (Wallac, Fínsko). Afinita sa udáva ako hodnota K, v μΜ.
Príklad ORL 1 Kj/μΜ
1 0,010
2 0,050
3 0,50
4 0,30
5 0,14
6 0,040
7 0,0030
8 0,28
9 0,34
10 0,12
11 0,38
12 0,25
13 0,22
14 0,10
15 0,093
16 0,066
17 0,010
PP 1531-2003
32209/H
169
Príklad ORL 1 Κ/μΜ
18 0,027
19 0,0051
20 0,0054
21 0,0099
22 0,0060
23 0,250
24 0,0011
25 0,0020
26 0,210
27 0,017
28 0,039
29 0,19
30 0,49
31 0,051
32 0,0069
33 0,057
34 0,0084
35 0,45
36 0,54
37 0,0090
38 0,60
39 0,10
40 0,26
41 0,29
42 0,0013
43 0,042
44 0,066
45 0,63
46 0,75
47 0,045
PP 1531-2003
32209/H
170
Príklad ORL 1 Κ/μΜ
48 0,030
49 0,0026
50 0,039
51 0,0033
52 0,15
53 0,33
54 0,42
55 0,45
56 0,75
57 0,0015
58 0,25
59 0,18
60 0,0090
61 0,090
62 0,39
63 0,051
64 0,0036
65 0,17
66 0,0033
67 0,051
68 0,017
69 0,18
70 0,0004
71 0,18
72 0,019
73 0,0037
74 0,013
75 0,10
76 0,020
77 0,0063
PP 1531-2003
32209/H
171
Príklad ORL 1 K/μΜ
78 0,0092
79 0,095
80 0,023
81 0,55
82 0,0015
83 0,095
84 0,043
85 0,002
86 0,004
87 0,023
89 0,014
90 0,025
91 0,004
92 0,006
Príklad 93
Skúška analgézie v Tail-Flick-teste na myšiach
Myši sa umiestnia jednotlivo v testovacích klietkach a chvostová oblasť sa vystaví fokusujúcemu tepelnému žiareniu elektrickej lampy (Tail-flick-Typ 50/80/1. bc, Labtec, Dr. Hess). Intenzita lampy je nastavená tak, aby doba od zapnutia lampy až do náhleho uhnutia chvosta (latencia bolesti) u neošetrených myší bola 3 až 5 sekúnd. Pred aplikáciou roztokov, obsahujúcich zlúčeninu podľa predloženého vynálezu, prípadne zodpovedajúce porovnávacie roztoky, sa myši v priebehu piatich minút dvakrát predtestujú a vypočíta sa stredná hodnota týchto meraní ako predtestovacia stredná hodnota.
Roztoky zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I, ako i porovnávacie roztoky, sa potom aplikujú intravenózne. Meranie bolesti sa vykonáva 10, 20, 40 a 60 minút po intravenóznej aplikácii. Analgetický účinok sa určuje ako zvýšenie latencie bolesti (% maximálne možného
PP 1531-2003
32209/H
172 antinociceptívneho efektu) podľa nasledujúceho vzorca [(L-To) (T2- To)] x 100
Pritom čas To je čas latencie pred aplikáciou, čas T! je čas latencie po aplikácii kombinácie účinných látok a čas T2 je maximálny čas expozície (12 sekúnd).
Zúžená skúška na analgetický účinok sa vykonáva v Tail-Flick-teste na myšiach, ako je opísané vyššie.
Skúšané zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vykazujú analgetický účinok. Výsledky zvolených testov sú rovnako uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Tabuľka
Príklad Antinociceptívny účinok percentuálne ku kontrolnej skupine*
1 98 (10)
3 40(10)
4 44 (10)
7 100(1)
12 47 (10)
27 49(2, 15)
60 100 (1)
85 91 (1)
86 100 (1)
88 100(10)
89 37(1)
90 94(1)
91 100(1)
* V zátvorkách je uvedené dávkovanie v mg/kg pri intravenóznej aplikácii.
Skúšky príkladových zlúčenín podľa predloženého vynálezu vykazujú
PP 1531-2003
32209/H
173 dobrý analgetický účinok.
Príklad 94
Parenterálny roztok substituovaného derivátu cyklohexán-1,4-diamínu podľa predloženého vynálezu g substituovaného derivátu cyklohexán-1,4-diamínu podľa predloženého vynálezu, tu podľa príkladu 91, sa rozpustí v 1 I vody na injekčné účely pri teplote miestnosti a potom sa prídavkom bezvodej glukózy na injekčné účely upraví na izotonické podmienky.

Claims (61)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca I
    I v ktorom
    R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované aíebo nesubstituované; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, alebo
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom
    R6 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo
    PP 1531-2003
    32209/H
    175 viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
    R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú aiebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
    R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami; nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R®, C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom
    X znamená kyslík alebo síru,
    R7 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu,
    PP 1531-2003
    32209/H
    176 ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
    g
    R je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo
    R7 a R8 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 alebo (CH2)3-6, pričom
    R10 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
    R9 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupmu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroa ylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; a
    PP 1531-2003
    32209/H
    R5 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované alebo skupinu CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2CH2-CH2R12, pričom
    Y znamená kyslík, síru alebo H2,
    R11 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo C(O)O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, a
    R12 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo
    R4 a R5 tvoria spoločne heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný, ktorý prípadne môže byť kondenzovaný s ďalšími kruhmi, s tým opatrením
    - že keď R3 znamená substituovanú alebo nesubstituovanú fenylovú skupinu a aspoň jeden zo substituentov R1 alebo R2 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, R4 nesmie znamenať alkylovú skupinu a R4 a R5 nesmú spoločne tvoriť heterocyklus, alebo
    - že keď R3 znamená nesubstituovanú fenylovú skupinu a R1 a R2 spoločne znamenajú skupinu (CH2)5, R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm
    PP 1531-2003
    32209/H
    178 alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, Y neznamená kyslík alebo síru a R5 neznamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi;
    v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín alebo katiónov;
    alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov.
  2. 2. Substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca I v ktorom
    R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, alebo
    PP 1531-2003
    32209/H
    179
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2,
    CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3-6, pričom
    R6 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
    R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
    R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom X znamená kyslík alebo síru,
    R7 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu,
    PP 1531-2003
    32209/H
    180 nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
    R8 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo
    R7 a R8 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 alebo (CH2)3-6, pričom
    1 o
    R je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
    R9 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4
    PP 1531-2003
    32209/H
    181 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
    a
    R5 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované alebo skupinu CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2CH2-CH2R12, pričom
    Y znamená kyslík, síru alebo H2,
    R11 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo C(O)O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, a
    R12 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi;
    v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín alebo katiónov;
    alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov.
  3. 3. Substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca I
    PP 1531-2003
    32209/H
    182 v ktorom
    1 2
    R a R sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm,
    R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
    R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo skupinu C(X)R7,
    PP 1531-2003
    32209/H
    183
    C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom
    X znamená kyslík alebo síru,
    R7 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
    R8 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo
    R7 a R8 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 alebo (CH2)3-6, pričom
    R10 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
    PP 1531-2003
    32209/H
    184
    R9 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; a
    R5 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované alebo skupinu CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2CH2-CH2R12, pričom
    Y znamená kyslík, síru alebo H2,
    R11 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo C(O)O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, a
    R12 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť
    PP 1531-2003
    32209/H
    185 enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi;
    v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín alebo katiónov;
    alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov.
  4. 4. Substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca I
    R2 v ktorom
    R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituovaná; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, alebo
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3-6, pričom
    R6 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu
    PP 1531-2003
    32209/H
    186 s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
    R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; heteroarylovú skupinu, nesubstituovanú alebo raz alebo viackrát substituovanú; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
    R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú alebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom
    X znamená kyslík alebo síru,
    R7 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez
    PP 1531-2003
    32209/H
    187 nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
    o
    R je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo
    R7 a R8 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom
    R10 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
    R9 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú
    PP 1531-2003
    32209/H
    188 skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
    a
    R5 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované alebo skupinu CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2CH2-CH2R12, pričom
    Y znamená kyslík, síru alebo H2,
    R11 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkyí λ/ú skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo C(O)O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, a
    R12 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo
    R4 a R5 tvoria spoločne heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný, ktorý prípadne môže byť kondenzovaný s ďalšími kruhmi, prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi;
    v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí alebo solí fyziologicky
    PP 1531-2003
    32209/H
    189 prijateľných kyselín alebo katiónov;
    alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov.
  5. 5. Substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca I
    R2 v ktorom
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3-6, pričom
    R6 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
    R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát
    PP 1531-2003
    32209/H
    190 substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
    R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až
    8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú alebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom
    X znamená kyslík alebo síru,
    R7 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
    R8 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo
    R7 a R8 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom
    R10 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú
    PP 1531-2003
    32209/H
    191 skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
    R9 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; a
    R5 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované alebo skupinu CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2CH2-CH2R12, pričom
    Y znamená kyslík, síru alebo H2,
    R11 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú
    PP 1531-2003
    32209/H
    192 alebo nesubstituovanú; alebo C(O)O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú aiebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, a
    R12 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo
    R4 a R5 tvoria spoločne heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný, ktorý prípadne môže byť kondenzovaný s ďalšími kruhmi, prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi;
    v znázornenej forme aiebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín alebo katiónov;
    alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov.
  6. 6. Substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1, 2 alebo 4, v ktorom
    R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, alebo
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom
    R6 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm a alkylovú
    PP 1531-2003
    32209/H
    193 skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú;
    výhodne
    R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, alebo
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)4.5, obzvlášť
    R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej metylovú alebo etylovú skupinu alebo
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)5.
  7. 7. Substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca I podľa nároku 5, v ktorom
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom
    R6 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm a alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú;
    výhodne
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)4.5, obzvlášť
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)5.
  8. 8. Substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca I podľa nároku 3, v ktorom
    PP 1531-2003
    32209/H
    194
    R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; pričom R a R nesmú oba znamenať vodíkový atóm, výhodne
    R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, obzvlášť
    R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej metylovú alebo etylovú skupinu.
  9. 9. Substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1, 2 alebo 3, v ktorom
    R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz aiebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
    výhodne
    R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú, naftylovú, antracenylovú, tiofenylovú, benzotiofenylovú, furylovú, benzofuranylovú, benzodioxolanylovú, indolylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, pyrolylovú, pyrimidylovú alebo pyrazinylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát
    PP 1531-2003
    32209/H
    195 substituované, alebo cez nasýtenú nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanú cykloalkylovú skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú, naftylovú, antracenylovú, tiofenylovú, benzotiofenylovú, pyridylovú, furylovú, benzofuranylovú, benzodioxolanylovú, indolylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, pyrolylovú, pyrimidylovú alebo pyrazinylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
    obzvlášť
    R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej fenylovú, naftylovú, tiofenylovú, furylovú, cyklohexanylovú, benzofuranylovú, benzodioxolanylovú, indolylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, pyrolylovú, pyrimidylovú, benzotiofenylovú alebo pyrazinylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo cez nasýtenú nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanú fenylovú, furylovú alebo tiofenylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované.
  10. 10. Substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca
    I podľa nároku 4, v ktorom
    R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
    výhodne
    R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atómami, tiofenylovú, benzotiofenylovú, furylovú, benzofuranylovú, benzodioxolanylovú, indolylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, pyrolylovú, pyrimidylovú alebo pyrazinylovú skupinu,
    PP 1531-2003
    32209/H
    196 ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo cez nasýtenú nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanú cykloalkylovú skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú, naftylovú, antracenylovú, tiofenylovú, benzotiofenylovú, pyridylovú, furylovú, benzofuranylovú, benzodioxolanylovú, indolylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, pyrolylovú, pyrimidylovú alebo pyrazinylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
    obzvlášť
    R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej tiofenylovú, furylovú, cyklohexanylovú, benzofuranylovú, benzodioxolanylovú, indolylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, pyrolylovú, pyrimidylovú, benzotiofenylovú alebo pyrazinylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo cez nasýtenú nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanú fenylovú, furylovú alebo tiofenylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované.
  11. 11. Substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca
    I podľa niektorého z nárokov 1 až 10, v ktorom R4 znamená vodíkový atóm.
  12. 12. Substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca
    I podľa niektorého z nárokov 1 až 10, v ktorom
    R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom X znamená kyslík alebo síru, výhodne
    R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8 alebo C(X)OR9, pričom X znamená kyslík, obzvlášť
    PP 1531-2003
    32209/H
    197
    R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo skupinu C(O)R7, pričom
    R7 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú;
    výhodne
    R7 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú, nesubstituovanú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú;
    obzvlášť
    R7 znamená metylovú skupinu.
  13. 13. Substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1,4 alebo 5, v ktorom
    R4 a R5 tvoria spoločne heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný, výhodne s 5 až 7 atómami v kruhu, pričom okrem obligatórneho dusíka je v kruhu 0 až 1 ďalší heteroatóm, zvolený zo skupiny zahrňujúcej dusík, síru alebo kyslík, pričom z R4 a R5 vytvorený heterocyklus prípadne môže byť kondenzovaný s ďalšími kruhmi, výhodne s aromatickými a/alebo heteroaromatíckými kruhmi, pričom tieto môžu byť kondenzované s ďalšími aromatickými a/alebo heteroaromatíckými kruhmi, obzvlášť z R4 a R5 vytvorený heterocyklus je kondenzovaný s jedným alebo dvoma ďalšími kruhmi, výhodne z R4 a R5 vytvorený heterocyklus je kondenzovaný s dvoma ďalšími kruhmi tak, že R4 a R5 spoločne tvoria skupinu vzorca
    PP 1531-2003
    32209/H
    198
  14. 14. Substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca
    I podľa niektorého z nárokov 1,4 alebo 5, v ktorom
    R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami; nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú;
    výhodne
    R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, obzvlášť
    R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú, nerozvetvenú a nesubstituovanú.
  15. 15. Substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca
    I podľa niektorého z nárokov 1 až 14, v ktorom
    R5 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
    výhodne
    R5 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cyklobutylovú, cyklopropylovú,
    PP 1531-2003
    32209/H
    199 cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, cyklooktylovú, antracenylovú, indolylovú, naftylovú, benzofuranylovú, benzotiofenylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, benzodioxolanylovú, acenaftylovú, karbazolylovú, fenylovú, tiofenylovú, furylovú, pyridylovú, pyrolylovú, pyrazinylovú, pyrimidylovú, fluorenylovú, fluorantenylovú, benzotiazolylovú, benzotriazolylovú, benzo[1,2,5]tiazolylovú, 1,2dihydroacenaftenylovú, pyridinylovú, furanylovú, benzofuranylovú, pyrazolinonylovú, oxopyrazolinonylovú, dioxolanylovú, adamantylovú, pyrimidinylovú, chinolinylovú, ftalazinylovú alebo chinazolinylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
    obzvlášť
    R5 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, cyklooktylovú, antracenylovú, indolylovú, naftylovú, benzofuranylovú, benzotiofenylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, benzodioxolanylovú, acenaftylovú, karbazolylovú, fenylovú, tiofenylovú, furylovú, pyridylovú, pyrolylovú, pyrazinylovú alebo pyrimidylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované.
  16. 16. Substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca l podľa niektorého z nárokov 1 až 14, v ktorom
    R5 znamená zvyšok, zvolený zo skupiny zahrňujúcej -CHR11R12, -CHR11CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, pričom
    Y znamená kyslík, síru alebo H2, výhodne
    R5 znamená zvyšok, zvolený zo skupiny zahrňujúcej -CHR11R12, -CHR11CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -C(Y)R12, ~C(Y)-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2CH2R12, pričom
    Y znamená kyslík alebo síru, obzvlášť
    PP 1531-2003
    32209/H
    200
    R5 znamená zvyšok, zvolený zo skupiny zahrňujúcej -CHR11R12, -CHR11CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -C(Y)R12 alebo -C(Y)-CH2R12, pričom Y znamená kyslík.
  17. 17. Substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca
    I podľa nároku 16, v ktorom
    R11 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo C(O)O-alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenú aiebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú aiebo nesubstituovanú, výhodne
    R11 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo C(O)O-alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenú, nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, obzvlášť
    R11 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; metylovú a etylovú skupinu a skupinu C(O)O-CH3.
  18. 18. Substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca
    I podľa nároku 16, v ktorom
    R12 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, výhodne
    R12 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cyklobutylovú, cyklopropylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, cyklooktylovú,
    PP 1531-2003
    32209/H
    201 antracenylovú, indolylovú, naftylovú, benzofuranylovú, benzotiofenylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, benzodioxolanylovú, acenaftylovú, karbazolylovú, fenylovú, tiofenylovú, furylovú, pyridylovú, pyrolylovú, pyrazinylovú, pyrimidylovú, fluorenylovú, fluorantenylovú, benzotiazolylovú, benzotriazolylovú, benzo[1,2,5]tiazolylovú, 1,2dihydroacenaftenylovú, pyridinylovú, furanylovú, benzofuranylovú, pyrazolinonylovú, oxopyrazolinonylovú, dioxolanylovú, adamantylovú, pyrimidinylovú, chinolinylovú, ftalazinylovú alebo chinazolinylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
    obzvlášť
    R12 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, cyklooktylovú, antracenylovú, indolylovú, naftylovú, benzofuranylovú, benzotiofenylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, benzodioxolanylovú, acenaftylovú, karbazolylovú, fenylovú, tiofenylovú, furylovú, pyridylovú, pyrolylovú, pyrazinylovú alebo pyrimidylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované.
  19. 19. Substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca
    I podľa niektorého z nárokov 1 až 18, vybrané zo skupiny zahrňujúcej hydrochlorid N'-benzyl-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolárny diastereomér, hydrochlorid N'-benzyl-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, polárny diastereomér, hydrochlorid 1,N'-dibenzyl-N,N-dimetyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolárny diastereomér, hydrochlorid 1,N'-dibenzyl-N,N-dimetyl-cyklohexán-1,4-diamínu, polárny diastereomér, hydrochlorid N-(4-benzyl-4-dimetylamino-cyklohexyl)-N-propyl-benzamidu, hydrochlorid N,N-dimetyl-1-fenyl-N’-propyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolárny diastereomér,
    PP 1531-2003
    32209/H
    202 hydrochlorid N-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexyl)-N-propyl-benzamidu, nepolárny diastereomér, hydrochlorid N-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexyl)-N-propyl-benzamidu, polárny diastereomér, hydrochlorid 1 ,N'-dibenzyl-N,N,N'-trimetyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolárny diastereomér, hydrochlorid 1 ,N'-dibenzyl-N,N,N'-trimetyl-cyklohexán-1,4-diamínu, polárny diastereomér, hydrochlorid N-(4-benzyl-4-dimetylamino-cyklohexyl)-N-metyl-benzamidu, polárny diastereomér, hydrochlorid N-(4-benzyl-4-dimetylamino-cyklohexyl)-N-etyl-benzamidu, polárny diastereomér, dihydrochlorid 1-benzyl-N'-(1 H-indol-3-ylmetyl)-N,N-dimetyl-cyklohexán-1,4diamínu,
    1-benzyl-N'-[2-(1H-indol-3-yl)-1-metyl-etyl]-N,N-dimetyl-cyklohexán-1,4-diamín, zmes cis/trans, hydrochlorid 1-benzyl-N'-indán-5-yl-N,N-dimetyl-cyklohexán-1,4-diamínu, dihydrochlorid 1-benzyl-N'-indán-5-yl-N,N-dimetyl-cyklohexán-1,4-diamínu, zmes cis/trans,
    N'-indán-1-yl-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamín,
    N'-(1H-indol-5-yl)-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamín,
    N'-(1H-indol-3-ylmetyl)-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamín, zmes cis/trans,
    N'-(1H-indol-3-ylmetyl)-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamín, nepolárny diastereomér,
    N'-[2-(1H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-'1l4-diamínl nepolárny diastereomér,
    PP 1531-2003
    32209/H
    203
    N'-[2-(1 H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamín, zmes cis/trans,
    N'-indán-5-yl-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamín, nepolárny diastereomér,
    N'-[2-(1H-indol-3-yl)-1-meíyl-etyl]-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamín, nepolárny diastereomér,
    N'-[2-(1H-indol-3-yl)-1-metyl-etyl]-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamín, zmes cis/trans,
    N'-[2-(5-benzyloxy-1H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4diamín, zmes cis/trans, dihydrochlorid N'-(9H-fluorén-1-yl)-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, dihydrochlorid N'-indán-2-yl-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, zmes cis/trans, dihydrochlorid N'-(9H-fluorén-1-yl)-N,N-dirnetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, zmes cis/trans,
    1-benzyl-N'-(9H-fluorén-9-yl)-N,N-dimetyl-cyklohexán-1,4-diamín,
    1-benzyl-N'-(1H-indol-3-yimetyl)-N,N-dimetyl-cyklohexán-1,4-diamín, zmes cis/trans,
    N, N-dimetyl-N'-(1-metyl-1 H-indol-3-ylmetyl)~1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamín, zmes cis/trans,
    N,N-dimetyl-N'-(1-metyl-1H-indol-3-ylmetyl)-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamín, polárny diastereomér, dihydrochlorid N'-(2-benzo[b]tiofén-3-yl-etyl)-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán1,4-diamínu, zmes cis/trans, dihydrochlorid N'-(2-benzo[b]tiofén-3-yl-etyl)-1-benzyl-N,N-dimetyl-cyklohexán1,4-diamínu, zmes cis/trans, dihydrochlorid N'-acenaftén-1-yl-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu,
    PP 1531-2003
    32209/H
    204 polárny diastereomér, dihydrochlorid N'-acenaftén-1-yl-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolárny diastereomér, dihydrochlorid N'-benzo[b]tiofén-5-yl-1-benzyl-N,N-dimetyl-cyklohexán-1,4diamínu, nepolárny diastereomér, hydrochlorid N'-benzo[b]tiofén-5-yl-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4diamínu, nepolárny diastereomér, dihydrochlorid N'-benzotiazol-6-yl-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolárny diastereomér, dihydrochlorid N'-benzo[1,2,5]tiadiazol-4-yl-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4diamínu, polárny diastereomér, dihydrochlorid N'-[2-(1H-indol-3-yl)-1-metyl-etyl]-N,N-dimetyl-1-fenylcyklohexán-1,4-diamínu, nepolárny diastereomér, dihydrochlorid N'-adamantán-2-yl-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, dihydrochlorid N'-(9-etyl-9H-karbazol-3-yl)-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4diamínu, nepolárny diastereomér, hydrochlorid N'-(3H-benzotriazol-5-yl)-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4diamínu, nepolárny diastereomér, hydrochlorid N'-(3H-benzotriazol-5-yl)-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4diamínu, polárny diastereomér, dihydrochlorid N'-(9H-fluorén-9-yl)-N,N-dimetyl-1-tiofén-2-yl-cyklohexán-1,4diamínu, zmes cis/trans, dihydrochlorid N'-cyklooktyl-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, dihydrochlorid N'-(1H-indol-3-ylmetyl)-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4diamínu, nepolárny diastereomér, dihydrochlorid N'-(1H-indol-3-ylmetyl)-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4diamínu, polárny diastereomér,
    PP 1531-2003
    32209/H
    205 dihydrochlorid N'-benzo[b]tiofén-3-ylmetyl-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4diamínu, nepolárny diastereomér, dihydrochlorid N'-benzo[b]tiofén-3-ylmetyl-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4diamínu, polárny diastereomér, hydrochlorid N'-antracén-2-yl-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolárny diastereomér, dihydrochlorid N'-benzo[b]tiofén-3-ylmetyl-1-benzyl-N,N-dimetyI-cyklohexán1,4-diamínu, nepolárny diastereomér, dihydrochlorid N'-benzo[b]tiofén-3-ylmetyl-1-benzyl-N,N-dimetyl-cyklohexán1,4-diamínu, polárny diastereomér, dihydrochlorid N'-[2-(1H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1-naftalén-2-ylcyklohexán-1,4-diamínu, nepolárny diastereomér, dihydrochlorid N'-[2-(1 H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1 -fenyl-cyklohexán-1,4diamínu, nepolárny diastereomér, dihydrochlorid N'-[2-(1 H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4diamínu, polárny diastereomér, dihydrochlorid N'-[2-(1H-indol-3-yl)-1-metyl-etyl]-N,N-dimetyl-1-fenylcyklohexán-1,4-diamínu, polárny diastereomér, dihydrochlorid metyl-2-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexylamino)-3-(1H-indol-3yl)-propionátu, nepolárny diastereomér, dihydrochlorid metyl-2-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexylamino)-3-(1H-indol-3yl)-propionátu, polárny diastereomér, dihydrochlorid N'-[2-(1H-indol-3-yl)-1-metyl-etyl]-N,N-dimetyl-1-naftalén-2-ylcyklohexán-1,4-diamínu, nepolárny diastereomér, dihydrochlorid N'-benzo[1,3]dioxo-5-ylmetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4-diamínu, zmes cis/trans, dihydrochlorid N'-[2-(6-fluór-1H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexánPP 1531-2003
    32209/H
    206
    1,4-diamínu, nepolárny diastereomér, dihydrochlorid N'-[2-(6-f!uór-1H-indol-3-yl)-etyl]-N, N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán1,4-diamínu, polárny diastereomér, dihydrochlorid N'-[2-(1H-indol-3-yl)-etyl]-N,N,N'-trimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4diamínu, nepolárny diastereomér, dihydrochlorid N'-[2-(1H-indol-3-yl)-etyl]-N,N,N'-trimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4diamínu, polárny diastereomér, dihydrochlorid N,N-dimetyl-N'-[2-(7-metyl-1H-indol-3-yi)-etyl]-1 -fenylcyklohexán-1 ,4-diamínu, nepolárny diastereomér, dihydrochlorid N,N-dimetyl-N'-[2-(7-metyl-1H-indol-3-yl)-etyl]-1-fenylcyklohexán-1,4-diamínu, polárny diastereomér, dihydrochlorid N'-[2-(5-fluór-1H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán1,4-diamínu, nepolárny diastereomér, dihydrochlorid N'-[2-(5-fluór-1H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán1,4-diamínu, polárny diastereomér, dihydrochlorid N'-acenaftén-5-ylmetyl-N,N-dimetyl-1-fenyl-cyklohexán-1,4diamínu, nepolárny diastereomér, dihydrochlorid N'-[2-(1 H-indol-3-yl)-1-metyl-etyl]-N,N-dimetyl-1 -tiofén-2-ylcyklohexán-1,4-diamínu, nepolárny diastereomér, dihydrochlorid N'-[2-(1H-indol-3-yl)-1-metyl-etyl]-N,N-dimetyl-1 -tiofén-2-ylcyklohexán-1,4-diamínu, zmes cis/trans, dihydrochlorid N'-[2-(7-benzyloxy-1H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1-fenylcyklohexán-1 ,4-diamínu, nepolárny diastereomér, dihydrochlorid N'-cyklooktyl-N,N-dimetyl-1-tiofén-2-yl-cyklohexán-1,4-diamínu, nepolárny diastereomér, dihydrochlorid N'-adamantán-2-yl-N, N-dimetyl-1-tiofén-2-y!-cyklohexán-1,4diamínu, nepolárny diastereomér,
    PP 1531-2003
    32209/H
    207 dihydrochlorid 3-[2-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexyl-amino)-etyl]-1H-indol-5olu, nepolárny diastereomér, dihydrochlorid 3-[2-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexyl-amino)-etyl]-1H-indol-5olu, polárny diastereomér, dihydrochlorid N'-[2-(5-metoxy-1H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1-fenylcyklohexán-1,4-diamínu, nepolárny diastereomér, dihydrochlorid N'-[2-(5-metoxy-1H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1-fenylcyklohexán-1,4-diamínu, polárny diastereomér, dihydrochlorid N,N-dimetyl-N'-[2-(5-metyl-1H-indol-3-yl)-etyl]-1-fenylcyklohexán-1,4-diamínu, nepolárny diastereomér, dihydrochlorid N,N-dimetyl-N'-[2-(5-metyl-1H-indol-3-yl)-etyl]-1-fenylcyklohexán-1,4-diamínu, polárny diastereomér, dihydrochlorid dimetyl-[1-fenyl-4-(tetrahydro-b-karbolín-2-yl)-cyklohexyl]-amínu, hydrochlorid N-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexyl)-N-[2-(4-fluór-fenyl)-etyl]acetamidu, nepolárny diastereomér, dihydrochlorid metylesteru kyseliny 2-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexylamino)-3-(5-fluór-1 H-indol-3-yl)-propiónovej, nepolárny diastereomér, hydrochlorid N-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexyl)-N-(3-fenyl-propyl)acetamidu, nepolárny diastereomér, dihydrochlorid metylesteru kyseliny 2-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexylamino)-3-(6-fluór-1 H-indol-3-yl)-propiónovej, nepolárny diastereomér, hydrochlorid N-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexyl)-2-(1H-indol-3-yl)-acetamidu, polárny diastereomér, dihydrochlorid metylesteru kyseliny 2-(4-dimetylamino-4-tiofén-2-ylcyklohexylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propiónovej a hydrochlorid N-(4-dimetylamino-4-fenyl-cyklohexyl)-2-(5-metoxy-1H-indol-3-yl)acetamidu, nepolárny diastereomér,
    PP 1531-2003
    32209/H
    208 prípadne vo forme svojich racemátov, uvedených alebo iných čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi;
    prípadne tiež vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme iných solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín alebo katiónov;
    alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov.
  20. 20. Liečivá, vyznačujúce sa tým, že obsahujú aspoň jeden substituovaný derivát cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca I v ktorom
    R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, alebo
    PP 1531-2003
    32209/H
    209
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3-6, pričom
    R6 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
    R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
    R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami; nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom
    X znamená kyslík alebo síru,
    R7 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8
    PP 1531-2003
    32209/H
    210 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
    R8 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo
    R7 a R8 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NRwCH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom
    R10 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
    R9 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu,
    PP 1531-2003
    32209/H
    211 nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; a
    R5 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované alebo skupinu CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2CH2-CH2R12, pričom
    Y znamená kyslík, síru alebo H2,
    R11 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo C(O)O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, a
    R12 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo
    R4 a R5 tvoria spoločne heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný, ktorý prípadne môže byť kondenzovaný s ďalšími kruhmi, s tým opatrením
    PP 1531-2003
    32209/H
    212
    - že keď R3 znamená substituovanú alebo nesubstituovanú fenylovú skupinu a aspoň jeden zo substituentov R1 alebo R2 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, R4 nesmie znamenať alkylovú skupinu a R4 a R5 nesmú spoločne tvoriť heterocyklus, prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi;
    v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín alebo katiónov;
    alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov, ako i prípadne obsahujúce vhodné prísady a/alebo pomocné látky a/alebo prípadne ďalšie účinné látky.
  21. 21. Liečivá, vyznačujúce sa tým, že obsahujú aspoň jeden substituovaný derivát cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca I v ktorom
    R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
    arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát
    PP 1531-2003
    32209/H
    213 substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, alebo
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3-6, pričom
    R6 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
    R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
    R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až
    8 uhlíkovými atómami; nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, alebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9,
    PP 1531-2003
    32209/H
    214 pričom
    X znamená kyslík alebo síru,
    R7 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
    R8 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo
    R7 a R8 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom
    R10 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
    PP 1531-2003
    32209/H
    215
    R9 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; a
    R5 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované alebo skupinu CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2CH2-CH2R12, pričom
    Y znamená kyslík, síru alebo H2,
    R11 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo C(O)O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, a
    R12 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo
    PP 1531-2003
    32209/H
    216
    R4 a R5 tvoria spoločne heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný, ktorý prípadne môže byť kondenzovaný s ďalšími kruhmi, prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi;
    v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín alebo katiónov;
    alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov, ako i prípadne obsahujúce vhodné prísady a/alebo pomocné látky a/alebo prípadne ďalšie účinné látky.
  22. 22. Liečivá, vyznačujúce sa tým, že obsahujú aspoň jeden substituovaný derivát cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca I
    I v ktorom
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2,
    CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom
    R6 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené
    PP 1531-2003
    32209/H
    217 alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
    R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
    R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami; nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, alebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom
    X znamená kyslík alebo síru,
    R7 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4
    PP 1531-2003
    32209/H
    218 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
    R8 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo
    R7 a R8 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom
    1Ω
    R je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
    R9 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
    PP 1531-2003
    32209/H
    219 a
    R5 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované alebo skupinu CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2CH2-CH2R12, pričom
    Y znamená kyslík, síru alebo H2,
    R11 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo C(O)O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, a
    R12 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo
    R4 a R5 tvoria spoločne heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný, ktorý prípadne môže byť kondenzovaný s ďalšími kruhmi, prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi;
    v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín alebo katiónov;
    alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov,
    PP 1531-2003
    32209/H
    220 ako i prípadne obsahujúce vhodné prísady a/alebo pomocné látky a/alebo prípadne ďalšie účinné látky.
  23. 23. Liečivá, vyznačujúce sa tým, že obsahujú aspoň jeden substituovaný derivát cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca I v ktorom
    R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, alebo
    R1 a R2 tvoria speločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3-6, pričom
    R6 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo
    PP 1531-2003
    32209/H
    221 nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
    R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz aiebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
    R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom X znamená kyslík alebo síru,
    R7 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
    PP 1531-2003
    32209/H
    222 g
    R je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo
    R7 a R8 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 alebo (CH2)3-6, pričom
    R10 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
    R9 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; a
    R5 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu,
    PP 1531-2003
    32209/H
    223 nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované alebo skupinu CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2CH2-CH2R12, pričom
    Y znamená kyslík, síru alebo H2,
    R11 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo C(0)0-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, a
    R12 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzviášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi;
    v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín alebo katiónov;
    alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov, ako i prípadne obsahujúce vhodné prísady a/alebo pomocné látky a/alebo prípadne ďalšie účinné látky.
  24. 24. Liečivá podľa niektorého z nárokov 20 alebo 21, vyznačujúce sa tým, že v obsiahnutom substituovanom deriváte cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca I
    R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo
    PP 1531-2003
    32209/H
    224 nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, alebo
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2,
    CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom θ
    R je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm a alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú;
    výhodne
    R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, alebo
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)4-5, obzvlášť
    R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej metylovú alebo etylovú skupinu alebo
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)5.
  25. 25. Liečivá podľa nároku 22, v ktorých v obsiahnutom substituovanom deriváte cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca I
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom θ
    R je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm a alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú;
    PP 1531-2003
    32209/H
    225 výhodne
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)4-s, obzvlášť
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)5.
  26. 26. Liečivá podľa nároku 23, vyznačujúce sa tým, že v obsiahnutom substituovanom deriváte cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca I
    R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, výhodne
    R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, obzvlášť
    R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej metylovú alebo etylovú skupinu, alebo
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3-6, pričom
    R6 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm a alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú;
    výhodne
    PP 1531-2003
    32209/H
    226
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)4-5, obzvlášť
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)5.
  27. 27. Liečivá podľa niektorého z nárokov 20, 22 alebo 23, vyznačujúce sa tým, že v obsiahnutom substituovanom deriváte cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca I
    R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
    výhodne
    R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú, naftylovú, antracenylovú, tiofenylovú, benzotiofenylovú, furylovú, benzofuranylovú, benzodioxolanylovú, indolylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, pyrolylovú, pyrimidylovú alebo pyrazinylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, aiebo cez nasýtenú nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanú cykloalkylovú skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú, naftylovú, antracenylovú, tiofenylovú, benzotiofenylovú, pyridylovú, furylovú, benzofuranylovú, benzodioxolanylovú, indolylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, pyrolylovú, pyrimidylovú alebo pyrazinylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz aiebo viackrát substituované;
    obzvlášť β
    R je zvolený zo skupiny zahrňujúcej fenylovú, naftylovú, tiofenylovú, furylovú, cyklohexanylovú, benzofuranylovú, benzodioxolanylovú,
    PP 1531-2003
    32209/H
    227 indolylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, pyrolylovú, pyrimidylovú, benzotiofenylovú alebo pyrazinylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo cez nasýtenú nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanú fenylovú, furylovú alebo tiofenylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované.
  28. 28. Liečivá podľa nároku 21, vyznačujúce sa tým, že v obsiahnutom substituovanom deriváte cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca I
    R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
    výhodne
    R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atómami, tiofenylovú, benzotiofenylovú, furylovú, benzofuranylovú, benzodioxolanylovú, indolylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, pyrolylovú, pyrimidylovú alebo pyrazinylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo cez nasýtenú nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanú cykloalkylovú skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú, naftylovú, antracenylovú, tiofenylovú, benzotiofenylovú, pyridylovú, furylovú, benzofuranylovú, benzodioxolanylovú, indolylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, pyrolylovú, pyrimidylovú alebo pyrazinylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
    obzvlášť
    R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej tiofenylovú, furylovú, cyklohexanylovú,
    PP 1531-2003
    32209/H
    228 benzofuranylovú, benzodioxolanylovú, indolylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, pyrolylovú, pyrimidylovú, benzotiofenylovú alebo pyrazinylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo cez nasýtenú nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanú fenylovú, furylovú alebo tiofenylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované.
  29. 29. Liečivá podľa niektorého z nárokov 20 až 28, vyznačujúce sa tým, že v obsiahnutom substituovanom deriváte cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného I R4 znamená vodíkový atóm.
  30. 30. Liečivá podľa niektorého z nárokov 20 až 28, vyznačujúce sa tým, že v obsiahnutom substituovanom deriváte cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca I
    R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo skupinu C(X)R7,
    C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom
    X znamená kyslík alebo síru, výhodne
    R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo skupinu C(X)R7,
    C(X)NR7R8 alebo C(X)OR9, pričom
    X znamená kyslík, obzvlášť
    R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo skupinu C(O)R7, pričom
    R7 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú;
    výhodne
    PP 1531-2003
    32209/H
    229
    R7 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú, nesubstituovanú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú;
    obzvlášť
    R7 znamená metylovú skupinu.
  31. 31. Liečivá podľa niektorého z nárokov 20 až 22, vyznačujúce sa tým, že v obsiahnutom substituovanom deriváte cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca I
    R4 a R5 tvoria spoločne heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný, výhodne s 5 až 7 atómami v kruhu, pričom okrem obligatórneho dusíka je v kruhu 0 až 1 ďalší heteroatóm, zvolený zo skupiny zahrňujúcej dusík, síru alebo kyslík, pričom z R4 a R5 vytvorený heterocyklus prípadne môže byť kondenzovaný s ďalšími kruhmi, výhodne s aromatickými a/alebo heteroaromatickými kruhmi, pričom tieto môžu byť kondenzované s ďalšími aromatickými a/alebo heteroaromatickými kruhmi, obzvlášť z R4 a R5 vytvorený heterocyklus je kondenzovaný s jedným alebo dvoma ďalšími kruhmi, výhodne z R4 a R5 vytvorený heterocyklus je kondenzovaný s dvoma ďalšími kruhmi tak, že R4 a R5 spoločne tvoria skupinu vzorca
    PP 1531-2003
    32209/H
    230
  32. 32. Liečivá podľa niektorého z nárokov 20 až 22, vyznačujúce sa tým, že v obsiahnutom substituovanom deriváte cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca I
    R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú;
    výhodne
    R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, obzvlášť
    R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú, nerozvetvenú a nesubstituovanú.
  33. 33. Liečivá podľa niektorého z nárokov 20 až 32, vyznačujúce sa tým, že v obsiahnutom substituovanom deriváte cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca I
    R5 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
    výhodne
    R5 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cyklobutylovú, cyklopropylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, cyklooktylovú, antracenylovú, indolylovú, naftylovú, benzofuranylovú, benzotiofenylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, benzodioxolanylovú, acenaftylovú, karbazolylovú, fenylovú, tiofenylovú, furylovú, pyridylovú, pyrolylovú, pyrazinylovú, pyrimidylovú, fluorenylovú, fluorantenylovú,
    PP 1531-2003
    32209/H
    231 benzotiazolylovú, benzotriazolylovú, benzo[1,2,5]tiazolylovú, 1,2dihydroacenaftenylovú, pyridinylovú, furanylovú, benzofuranylovú, pyrazolinonylovú, oxopyrazolinonylovú, dioxolanylovú, adamantylovú, pyrimidinylovú, chinolinylovú, ftalazinylovú alebo chinazolinylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
    obzvlášť
    R5 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, cyklooktylovú, antracenylovú, indolylovú, naftylovú, benzofuranylovú, benzotiofenylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, benzodioxolanylovú, acenaftylovú, karbazolylovú, fenylovú, tiofenylovú, furylovú, pyridylovú, pyrolylovú, pyrazinylovú alebo pyrimidylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované.
  34. 34. Liečivá podľa niektorého z nárokov 20 až 32, vyznačujúce sa tým, že v obsiahnutom substituovanom deriváte cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca I
    R5 znamená zvyšok, zvolený zo skupiny zahrňujúcej -CHR11R12, -CHR11CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, pričom
    Y znamená kyslík, síru alebo H2, výhodne
    R5 znamená zvyšok, zvolený zo skupiny zahrňujúcej -CHR11R12, -CHR11CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2CH2R12, pričom
    Y znamená kyslík alebo síru, obzvlášť
    R5 znamená zvyšok, zvolený zo skupiny zahrňujúcej -CHR11R12, -CHR11CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -C(Y)R12 alebo -C(Y)-CH2R12, pričom
    Y znamená kyslík.
    PP 1531-2003
    32209/H
    232
  35. 35. Liečivá podľa nároku 34, vyznačujúce sa tým, že v obsiahnutom substituovanom deriváte cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca I
    R11 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo C(O)O-alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, výhodne
    R11 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo C(0)0-alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenú, nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, obzvlášť
    R11 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; metylovú a etylovú skupinu a skupinu C(O)O-CH3.
  36. 36. Liečivá podľa nároku 34, vyznačujúce sa tým, že v obsiahnutom substituovanom deriváte cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca I
    R12 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, výhodne
    R12 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cyklobutylovú, cyklopropylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, cyklooktylovú, antracenylovú, indolylovú, naftylovú, benzofuranylovú, benzotiofenylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, benzodioxolanylovú, acenaftylovú, karbazolylovú, fenylovú, tiofenylovú, furylovú, pyridylovú, pyrolylovú,
    PP 1531-2003
    32209/H
    233 pyrazinylovú, pyrimidylovú, fluorenylovú, fluorantenylovú, benzotiazolylovú, benzotriazolylovú, benzo[1,2,5]tiazolylovú, 1,2dihydroacenaftenylovú, pyridinylovú, furanylovú, benzofuranylovú, pyrazolinonylovú, oxopyrazolinonylovú, dioxolanylovú, adamantylovú, pyrimidinylovú, chinolinylovú, ftalazinylovú alebo chinazolinylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
    obzvlášť
    R12 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, cyklooktylovú, antracenylovú, indolylovú, naftylovú, benzofuranylovú, benzotiofenylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, benzodioxolanylovú, acenaftylovú, karbazolylovú, fenylovú, tiofenylovú, furylovú, pyridylovú, pyrolylovú, pyrazinylovú alebo pyrimidylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované.
  37. 37. Liečivá podľa niektorého z nárokov 20 až 36, vyznačujúce sa tým, že liečivá obsahujú okrem aspoň jedného substituovaného derivátu cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca I aspoň jeden opioid, výhodne silný opioid, obzvlášť morfín, alebo anestetikum, výhodne hexobarbital alebo halotan.
  38. 38. Použitie substituovaných derivátov cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca I v ktorom
    PP 1531-2003
    32209/H
    234
    R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, alebo
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3-6, pričom
    R6 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
    R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované ak bo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú
    PP 1531-2003
    32209/H
    235 nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
    R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami; nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom
    X znamená kyslík alebo síru,
    R7 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
    R8 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo
    R7 a R8 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 alebo (CH2)3-6, pričom
    R10 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát
    PP 1531-2003
    32209/H
    236 substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
    R9 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; a
    R5 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované alebo skupinu CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2CH2-CH2R12, pričom
    Y znamená kyslík, síru alebo H2,
    R11 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo C(0)0-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, a
    PP 1531-2003
    32209/H
    237
    R12 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo
    R4 a R5 tvoria spoločne heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný, ktorý prípadne môže byť kondenzovaný s ďalšími kruhmi, s tým opatrením
    - že keď R3 znamená substituovanú alebo nesubstituovanú fenylovú skupinu a aspoň jeden zo substituentov R1 alebo R2 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, R4 nesmie znamenať alkylovú skupinu a R4 a R5 nesmú spoločne tvoriť heterocyklus, prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi;
    v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín alebo katiónov;
    alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov, na výrobu liečiva na ošetrenie bolesti, obzvlášť akútnej, neuropatickej alebo chronickej bolesti.
  39. 39. Použitie substituovaných derivátov cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca I
    PP 1531-2003
    32209/H
    238 v ktorom
    R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, alebo
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3-6. pričom g
    R je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz aiebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
    R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; heteroarylovú skupinu,
    PP 1531-2003
    32209/H
    239 nesubstituovanú alebo raz alebo viackrát substituovanú; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
    R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až
    8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, alebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom
    X znamená kyslík alebo síru,
    R7 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
    R8 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo
    R7 a R8 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 alebo (CH2)3-6, pričom R10 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú
    PP 1531-2003
    32209/H
    240 skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
    R9 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; a
    R5 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované alebo skupinu CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2CH2-CH2R12, pričom
    Y znamená kyslík, síru alebo H2,
    R11 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú,
    PP 1531-2003
    32209/H
    241 rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo C(0)0-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, a
    R12 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo
    R4 a R5 spoločne tvoria heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný, ktorý prípadne môže byť kondenzovaný s inými kruhmi, prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enartiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi;
    v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín alebo katiónov;
    alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov, na výrobu liečiva na ošetrenie bolesti, obzvlášť akútnej, neuropatickej alebo chronickej bolesti.
  40. 40. Použitie substituovaných derivátov cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca I
    I
    PP 1531-2003
    32209/H
    242 v ktorom
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3-6, pričom θ
    R je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú aiebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
    R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
    R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, alebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom
    PP 1531-2003
    32209/H
    243
    X znamená kyslík alebo síru,
    R7 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
    R8 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo
    R7 a R8 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom
    R10 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
    R9 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8
    PP 1531-2003
    32209/H
    244 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; a
    R5 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované alebo skupinu CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2CH2-CH2R12, pričom
    Y znamená kyslík, síru alebo H2,
    R11 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz aiebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo C(O)O-aikylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, a
    R12 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo
    R4 a R5 tvoria spoločne heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený
    PP 1531-2003
    32209/H
    245 alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný, ktorý prípadne môže byť kondenzovaný s ďalšími kruhmi, prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi;
    v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín alebo katiónov;
    alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov, na výrobu liečiva na ošetrenie bolesti, obzvlášť akútnej, neuropatickej alebo chronickej bolesti.
  41. 41. Použitie substituovaných derivátov cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca I v ktorom
    R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1
    PP 1531-2003
    32209/H
    246 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, alebo
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3-6, pričom
    R6 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
    R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú aiebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované aiebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
    R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom X znamená kyslík alebo síru,
    R7 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu
    PP 1531-2003
    32209/H
    247 s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
    R8 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo
    R7 a R8 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 alebo (CH2)3-6, pričom
    R10 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
    Q
    R je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo
    PP 1531-2003
    32209/H
    248 nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú aiebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; a
    R5 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované alebo skupinu CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2CH2-CH2R12, pričom
    Y znamená kyslík, síru alebo H2,
    R11 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo C(O)O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, a
    R12 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi; v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo
    PP 1531-2003
    32209/H
    249 forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín alebo katiónov;
    alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov, na výrobu liečiva na ošetrenie bolesti, obzvlášť akútnej, neuropatickej alebo chronickej bolesti.
  42. 42. Použitie substituovaných derivátov cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca I v ktorom
    R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, alebo
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3-6, pričom
    R6 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu
    PP 1531-2003
    32209/H
    250 s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
    R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
    R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami; nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom
    X znamená kyslík alebo síru,
    R7 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo substituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez
    PP 1531-2003
    32209/H
    251 nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
    R8 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo
    R7 a R8 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 alebo (CH2)3-6, pričom
    R10 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
    R9 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú
    PP 1531-2003
    32209/H
    252 skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
    a
    R5 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroEirylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované alebo skupinu CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2CH2-CH2R12, pričom
    Y znamená kyslík, síru alebo H2,
    R11 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo C(O)O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, a
    R12 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo
    R4 a R5 tvoria spoločne heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz aiebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný, ktorý prípadne môže byť kondenzovaný s ďalšími kruhmi, prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi;
    v znázornenej forme aiebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí alebo solí fyziologicky
    PP 1531-2003
    32209/H
    253 prijateľných kyselín alebo katiónov;
    alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov, na výrobu liečiva na ošetrenie stavov úzkosti, stresu a so stresom spojených syndrómov, depresií, epilepsie, Alzheimerovej choroby, senilnej demencie, všeobecných kognitívnych dysfunkcií, ťažkostí s učením a pamäťou (ako nootropikum), prejavov odpierania, zneužívania a/alebo závislosti od alkoholu a/alebo drog a/alebo medikamentov, sexuálnych dysfunkcií, kardiovaskulárnych ochorení, hypotenzie, hypertenzie, tinitusu, pruritusu, migrén, nedoslýchavosti, chýbajúcej motility čriev, porušeného prijímania potravy, anorexie, obezity, lokomotorických porúch, diarey, kachexie a močovej inkontinencie, prípadne ako svalového relaxans, antikonvulzíva alebo anestetika, prípadne na koadministráciu pri ošetrení opioidným analgetikom alebo anestetikom, na diurézu alebo antinatriurézu a/alebo anxiolýzu.
  43. 43. Použitie podľa niektorého z nárokov 38, 39 alebo 42, vyznačujúce sa tým, že u použitých substituovaných derivátov cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca I
    R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, alebo
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3-6, pričom
    R6 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm a alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú;
    výhodne
    R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo
    PP 1531-2003
    32209/H
    254 nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; pričom R a R nesmú oba znamenať vodíkový atóm, alebo
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)4-5, obzvlášť
    R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej metylovú alebo etylovú skupinu alebo
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)5·
  44. 44. Použitie podľa nároku 40, vyznačujúce sa tým, že u použitých substituovaných derivátov cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca I
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom
    R6 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm a alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú;
    výhodne
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)4-5, obzvlášť
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)545. Použitie podľa nároku 41, vyznačujúce sa tým, že u použitých substituovaných derivátov cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca I
    R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, výhodne
    PP 1531-2003
    32209/H
    255
    R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; pričom R1 a R2 nesmú oba znamenať vodíkový atóm, obzvlášť
    R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej metylovú alebo etylovú skupinu, alebo
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom
    R6 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm a alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, výhodne
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)4.5, obzvlášť
    R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)5.
  45. 46. Použitie podľa niektorého z nárokov 38 alebo 40 až 42, vyznačujúce sa tým, že u použitých substituovaných derivátov cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca I
    R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát
    PP 1531-2003
    32209/H
    256 substituované;
    výhodne
    R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú, naftylovú, antracenylovú, tiofenylovú, benzotiofenylovú, furylovú, benzofuranylovú, benzodioxolanylovú, indolylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, pyrolylovú, pyrimidylovú alebo pyrazinylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo cez nasýtenú nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanú cykloalkylovú skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú, naftylovú, antracenylovú, tiofenylovú, benzotiofenylovú, pyridylovú, furylovú, benzofuranylovú, benzodioxolanylovú, indolylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, pyrolylovú, pyrimidylovú alebo pyrazinylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
    obzvlášť
    R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej fenylovú, naftylovú, tiofenylovú, furylovú, cyklohexanylovú, benzofuranylovú, benzodioxolanylovú, indolylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, pyrolylovú, pyrimidylovú, benzotiofenylovú alebo pyrazinylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo cez nasýtenú nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanú fenylovú, furylovú alebo tiofenylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované.
  46. 47. Použitie podľa nároku 39, vyznačujúce sa tým, že u použitých substituovaných derivátov cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca I
    R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu
    PP 1531-2003
    32209/H
    257 s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
    výhodne
    R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atómami, tiofenylovú, benzotiofenylovú, furylovú, benzofuranylovú, benzodioxolanylovú, indolylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, pyrolylovú, pyrimidylovú alebo pyrazinylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo cez nasýtenú nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanú cykloalkylovú skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú, naftylovú, antracenylovú, tiofenylovú, benzotiofenylovú, pyridylovú, furylovú, benzofuranylovú, benzodioxolanylovú, indolylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, pyrolylovú, pyrimidylovú alebo pyrazinylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
    obzvlášť
    R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej tiofenylovú, furylovú, cyklohexanylovú, benzofuranylovú, benzodioxolanylovú, indolylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, pyrolylovú, pyrimidylovú, benzotiofenylovú alebo pyrazinylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo cez nasýtenú nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami viazanú fenylovú, furylovú alebo tiofenylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované.
  47. 48. Použitie podľa niektorého z nárokov 38 až 47, vyznačujúce sa tým, že u použitých substituovaných derivátov cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca I znamená R4 vodíkový atóm.
  48. 49. Použitie podľa niektorého z nárokov 38 až 47, vyznačujúce sa tým, že u použitých substituovaných derivátov cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca I
    PP 1531-2003
    32209/H
    258
    R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom X znamená kyslík alebo síru, výhodne
    R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8 alebo C(X)OR9, pričom X znamená kyslík, obzvlášť
    R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo skupinu C(O)R7, pričom
    R7 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú;
    výhodne
    R7 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú, nesubstituovanú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú;
    obzvlášť
    R7 znamená metylovú skupinu.
  49. 50. Použitie podľa niektorého z nárokov 38 až 40 alebo 42, vyznačujúce sa tým, že u použitých substituovaných derivátov cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca I
    R4 a R5 tvoria spoločne heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný, výhodne s 5 až 7 atómami v kruhu, pričom okrem obligatórneho dusíka je v kruhu 0 až 1 ďalší heteroatóm, zvolený zo skupiny zahrňujúcej dusík, síru alebo kyslík,
    PP 1531-2003
    32209/H
    259 pričom z R4 a R5 vytvorený heterocyklus prípadne môže byť kondenzovaný s ďalšími kruhmi, výhodne s aromatickými a/alebo heteroaromatickými kruhmi, pričom tieto môžu byť kondenzované s ďalšími aromatickými a/alebo heteroaromatickými kruhmi, obzvlášť z R4 a R5 vytvorený heterocyklus je kondenzovaný s jedným alebo dvoma ďalšími kruhmi, výhodne z R4 a R5 vytvorený heterocyklus je kondenzovaný s dvoma ďalšími kruhmi tak, že R4 a R5 spoločne tvoria skupinu vzorca
  50. 51. Použitie podľa niektorého z nárokov 38 až 40 alebo 42, vyznačujúce sa tým, že u použitých substituovaných derivátov cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca I
    R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú;
    výhodne
    R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, obzvlášť
    PP 1531-2003
    32209/H
    260
    R4 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú, nerozvetvenú a nesubstituovanú.
  51. 52. Použitie podľa niektorého z nárokov 38 až 51, vyznačujúce sa tým, že u použitých substituovaných derivátov cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca I
    R5 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
    výhodne
    R5 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cyklobutylovú, cyklopropylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, cyklooktylovú, antracenylovú, indolylovú, naftylovú, benzofuranylovú, benzotiofenylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, benzodioxolanylovú, acenaftylovú, karbazolylovú, fenylovú, tiofenylovú, furylovú, pyridylovú, pyrolylovú, pyrazinylovú, pyrimidylovú, fluorenylovú, fluorantenylovú, benzotiazolylovú, benzotriazolylovú, benzo[1,2,5]tiazolylovú, 1,2dihydroacenaftenylovú, pyridinylovú, furanylovú, benzofuranylovú, pyrazolinonylovú, oxopyrazolinonyiovú, dioxolanylovú, adamantylovú, pyrimidinylovú, chinolinylovú, ftalazinylovú alebo chinazolinylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
    obzvlášť
    R5 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, cyklooktylovú, antracenylovú, indolylovú, naftylovú, benzofuranylovú, benzotiofenylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, benzodioxolanylovú, acenaftylovú, karbazolylovú, fenylovú, tiofenylovú, furylovú, pyridylovú, pyrolylovú, pyrazinylovú alebo pyrimidylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované.
  52. 53. Použitie podľa niektorého z nárokov 38 až 51, vyznačujúce sa tým, že u použitých substituovaných derivátov cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného
    PP 1531-2003
    32209/H
    261 vzorca I
    R5 znamená zvyšok, zvolený zo skupiny zahrňujúcej -CHR11R12, -CHR11CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, pričom
    Y znamená kyslík, síru alebo H2, výhodne
    R5 znamená zvyšok, zvolený zo skupiny zahrňujúcej -CHR11R12, -CHR11CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2CH2R12, pričom
    Y znamená kyslík alebo síru, obzvlášť
    R5 znamená zvyšok, zvolený zo skupiny zahrňujúcej -CHR11R12, -CHR11CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -C(Y)R12 alebo -C(Y)-CH2R12, pričom
    Y znamená kyslík.
  53. 54. Použitie podľa nároku 53, vyznačujúce sa tým, že u použitých substituovaných derivátov cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca I
    R11 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo C(O)O-alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, výhodne
    R11 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo C(0)0-alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenú, nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo
    PP 1531-2003
    32209/H
    262 nesubstituovanú, obzvlášť
    R11 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; metylovú a etylovú skupinu a skupinu C(O)O-CH3.
  54. 55. Použitie podľa nároku 53, vyznačujúce sa tým, že u použitých substituovaných derivátov cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca I
    R12 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, výhodne
    R12 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cyklobutylovú, cyklopropylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, cyklooktylovú, antracenylovú, indolylovú, naftylovú, benzofuranylovú, benzotiofenylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, benzodioxolanylovú, acenaftylovú, karbazolylovú, fenylovú, tiofenylovú, furylovú, pyridylovú, pyrolylovú, pyrazinylovú, pyrimidylovú, fluorenylovú, fluorantenylovú, benzotiazolylovú, benzotriazolylovú, benzo[1,2,5]tiazolylovú, 1,2dihydroacenaftenylovú, pyridinylovú, furanylovú, benzofuranylovú, pyrazolinonylovú, oxopyrazolinonylovú, dioxolanylovú, adamantylovú, pyrimidinylovú, chinolinylovú, ftalazinylovú alebo chinazolinylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
    obzvlášť
    R12 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, cyklooktylovú, antracenylovú, indolylovú, naftylovú, benzofuranylovú, benzotiofenylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, benzodioxolanylovú, acenaftylovú, karbazolylovú, fenylovú, tiofenylovú, furylovú, pyridylovú, pyrolylovú, pyrazinylovú alebo pyrimidylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz a.ebo viackrát substituované.
  55. 56. Substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu, liečivá alebo spôsob
    PP 1531-2003
    32209/H
    263 podľa predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že R4 a R5 spoločne netvoria heterocyklus.
  56. 57. Spôsob výroby substituovaných derivátov cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 19, vyznačujúci sa tým, že sa uskutočňuje v nasledujúcich krokoch
    a) Cyklohexán-1,4-dión, chránený skupinami S1 a S2, všeobecného vzorca II sa nechá reagovať za prítomnosti zlúčeniny vzorca HNR01R02 s kyanidom, výhodne kyanidom draselným, na chránený derivát N-substituovaného 1amino-4-oxo-cyklohexánkarbonitrilu všeobecného vzorca III prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa u zlúčenín s R01 a/alebo R02 a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina 01 odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa u zlúčenín s R a/alebo R02 a/alebo R06 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfónuje,
    b) aminonitril všeobecného vzorca III sa nechá reagovať s organokovovou zlúčeninou, výhodne Grignardovým činidlom alebo organolítnou zlúčeninou vzorca kov-R3, takže vznikne zlúčenina všeobecného vzorca IVa
    PP 1531-2003
    32209/H
    264 prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfonuje a/alebo sa u zlúčenín s R01 a/alebo R02 a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfonuje a/alebo sa u zlúčenín s R01 a/alebo R a/alebo R = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfonuje,
    c) na zlúčenine všeobecného vzorca IVa sa ochranné skupiny S1 a S2 odštiepia, takže vznikne 4-substituovaný derivát 4-aminocyklohexanónu všeobecného vzorca IV prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfonuje a/alebo sa u zlúčenín s R01 a/alebo R02 a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfonuje a/alebo sa u zlúčenín s R01 a/alebo R02 a/alebo R06 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a pripadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfonuje, a
    d) 4-substituovaný derivát 4-aminocyklohexanónu všeobecného vzorca IV sa reduktívne aminuje zlúčeninou vzorca HNR04R05, takže vznikne derivát cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca V
    PP 1531-2003
    32209/H
    265 a prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyiuje alebo sulfónuje a/alebo sa u zlúčenín s R01 a/alebo R02 a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyiuje alebo sulfónuje a/alebo sa u zlúčenín s R01 a/alebo R02 a/alebo R06 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyiuje alebo sulfónuje, až vznikne zlúčenina všeobecného vzorca I, pričom R1, R2, R3, R4 a R5 majú významy uvedené v nároku 1 a
    R01 a R02 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou opatrený vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo
    R01 a R02 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR06CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom
    R06 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou opatrený vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené
    PP 1531-2003
    32209/H
    266 alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkyienovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
    R04 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou opatrený vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami; nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú a
    R05 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou opatrený vodíkový atóm; cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované alebo skupinu -CHR11R12, CHR11-CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, pričom Y znamená H2,
    R11 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú aiebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; a
    R12 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo
    R04 a R05 spoločne tvoria heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný, a
    S1 a S2 sú nezávisle od seba zvolené z ochranných skupín alebo
    PP 1531-2003
    32209/H
    267 spoločne znamenajú jednu ochrannú skupinu, výhodne monoacetal.
  57. 58. Spôsob výroby substituovaných derivátov cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 19, vyznačujúci sa tým, že sa uskutočňuje v nasledujúcich krokoch
    a) Cyklohexán-1,4-dión, chránený skupinami S1 a S2, všeobecného vzorca II sa reduktívne aminuje pomocou zlúčeniny vzorca HNR04R05 za vzniku derivátu 4aminocyklohexanónu všeobecného vzorca IV prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa u zlúčenín s R04 a/alebo R05 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa u zlúčenín s R04 a/alebo R05 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfónuje,
    b) derivát 4-aminocyklohexanónu všeobecného vzorca VI sa za prítomnosti zlúčeniny vzorca HNR01R02 nechá reagovať s kyanidom, výhodne kyanidom draselným, na derivát cyklohexanónnitrilu všeobecného vzorca VII
    PP 1531-2003
    32209/H
    268 prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfonuje a/alebo sa u zlúčenín s R01 a/alebo R02 a/alebo R04 a/alebo R05 a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfonuje a/alebo sa u zlúčenín s R01 a/alebo R02 a/alebo R04 a/alebo R05 a/alebo R06 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfonuje, a
    c) derivát cyklohexanónnitrilu všeobecného vzorca VII sa nechá reagovať s organokovovou zlúčeninou, výhodne Grignardovým činidlom alebo organolítnou zlúčeninou vzorca kov-R3 a potom sa ochranné skupiny S1 a S2 odštiepia, takže vznikne zlúčenina všeobecného vzorca V prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a pripadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfonuje a/alebo sa u zlúčenín s R01 a/alebo R02 a/alebo R04 a/alebo R05 a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfonuje a/alebo sa u zlúčenín s R01 a/alebo R02 a/alebo R04 a/alebo R05 a/alebo R06 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfonuje, až vznikne zlúčenina všeobecného vzorca I, pričom R1, R2, R3, R4 a R5 majú významy uvedené v nároku 1 a
    R01 a R02 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový
    PP 1531-2003
    32209/H
    269 atóm; ochrannou skupinou opatrený vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo
    R01 a R02 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR06CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom
    R06 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou opatrený vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované a!ebo nesubstituované;
    R04 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou opatrený vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami; nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú a
    R05 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou opatrený vodíkový atóm; cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované alebo skupinu -CHR11R12, CHR11-CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12,
    PP 1531-2003
    32209/H
    270
    -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, pričom
    Y znamená H2,
    R11 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; a
    R12 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo
    R04 a R05 spoločne tvoria heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný, a
    S1 a S2 sú nezávisle od seba zvolené z ochranných skupín alebo spoločne znamenajú jednu ochrannú skupinu, výhodne monoacetal.
  58. 59. Spôsob výroby substituovaných derivátov cyklohexán-1,4-diamínu podľa niektorého z nárokov 57 alebo 58, vyznačujúci sa tým, že ochranné skupiny na vodíku u R01, R02, R04, R05 a/alebo R06 sú zvolené zo skupiny zahrňujúcej alkyl, benzyl alebo karbamáty, napríklad FMOC, Z alebo Boe.
  59. 60. Spôsob výroby substituovaných derivátov cyklohexán-1,4-diamínu podľa nároku 57, vyznačujúci s a tým, že sa reduktívna aminácia uskutočňuje v kroku d) za prítomnosti mravčanu amónneho, octanu amónneho alebo NaCNBH3.
  60. 61. Spôsob výroby substituovaných derivátov cyklohexán-1,4-diamínu podľa nároku 57, vyznačujúci sa tým, že sa namiesto redukíívnej aminácie so zlúčeninou HNR04R05 v kroku d) nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca IV s hydroxylamínom a po tvorbe oxímu sa redukuje.
  61. 62. Spôsob výroby substituovaných derivátov cyklohexán-1,4-diamínu podľa nároku 58, vyznačujúci sa tým, že keď je v kroku b) vo vzorci HNR01R02
    PP 1531-2003
    32209/H
    271 zvyšok R01 vodík, tak sa reakcia s kyanidom uskutočňuje s TMSCN a prípadne sa potom zavedie ochranná skupina na R01.
SK1379-2003A 2001-05-09 2002-05-08 Substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu, spôsob ich výroby, lieky tieto látky obsahujúce a ich použitie SK287319B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10123163A DE10123163A1 (de) 2001-05-09 2001-05-09 Substituierte Cyclohexan-1,4-diaminderivate
PCT/EP2002/005051 WO2002090317A1 (de) 2001-05-09 2002-05-08 Substituierte cyclohexan-1,4-diaminderivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK13792003A3 true SK13792003A3 (sk) 2004-06-08
SK287319B6 SK287319B6 (sk) 2010-07-07

Family

ID=7684562

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1378-2003A SK286617B6 (sk) 2001-05-09 2002-05-08 Substituované deriváty 2-pyridín-cyklohexán-1,4-diamínu, spôsob ich výroby, liečivá obsahujúce tieto látky a ich použitie
SK1379-2003A SK287319B6 (sk) 2001-05-09 2002-05-08 Substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu, spôsob ich výroby, lieky tieto látky obsahujúce a ich použitie

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1378-2003A SK286617B6 (sk) 2001-05-09 2002-05-08 Substituované deriváty 2-pyridín-cyklohexán-1,4-diamínu, spôsob ich výroby, liečivá obsahujúce tieto látky a ich použitie

Country Status (31)

Country Link
US (3) US6998409B2 (sk)
EP (3) EP1385825B1 (sk)
JP (3) JP2004528374A (sk)
KR (2) KR100895778B1 (sk)
CN (2) CN1533374B (sk)
AR (1) AR035883A1 (sk)
AT (2) ATE359260T1 (sk)
AU (3) AU2002312883B2 (sk)
BR (2) BR0209579A (sk)
CA (3) CA2446463C (sk)
CO (2) CO5700725A2 (sk)
CY (2) CY1106468T1 (sk)
CZ (2) CZ20032995A3 (sk)
DE (3) DE10123163A1 (sk)
DK (2) DK1385825T3 (sk)
EC (2) ECSP034830A (sk)
ES (2) ES2284876T3 (sk)
HK (2) HK1062911A1 (sk)
HU (3) HU229288B1 (sk)
IL (4) IL158782A0 (sk)
MX (3) MXPA03010201A (sk)
NO (2) NO326784B1 (sk)
NZ (2) NZ529147A (sk)
PE (1) PE20021094A1 (sk)
PL (3) PL212887B1 (sk)
PT (2) PT1392641E (sk)
RU (2) RU2321579C2 (sk)
SI (2) SI1392641T1 (sk)
SK (2) SK286617B6 (sk)
WO (3) WO2002090330A1 (sk)
ZA (2) ZA200309521B (sk)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10252650A1 (de) * 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate
DE10252665A1 (de) 2002-11-11 2004-06-03 Grünenthal GmbH 4-Aminomethyl-1-aryl-cyclohexylamin-Derivate
DE50312412D1 (en) 2002-11-12 2010-03-25 Gruenenthal Gmbh 4-hydroxymethyl-1-aryl-cyclohexylamin-derivative
JP4206382B2 (ja) 2002-11-19 2009-01-07 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 置換されたアリールチオウレアおよび関連化合物；ウイルス複製のインヒビター
US7378409B2 (en) * 2003-08-21 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
DE10360793A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE10360792A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE102004023632A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-08 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylcarbonsäure-Derivate
DE102004023501A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Oxosubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
DE102004023506A1 (de) 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Kettenverlängerte substituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
DE102004023635A1 (de) 2004-05-10 2006-04-13 Grünenthal GmbH Heteroarylsubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
DE102004023522A1 (de) 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
DE102004023507A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylessigsäure-Derivate
DE102004023508A1 (de) 2004-05-10 2005-12-08 Grünenthal GmbH Säurederivate substituierter Cyclohexyl-1,4-diamine
TW200600492A (en) * 2004-05-18 2006-01-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication
DE102005061428A1 (de) 2005-12-22 2007-08-16 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate
DE102006033109A1 (de) * 2006-07-18 2008-01-31 Grünenthal GmbH Substituierte Heteroaryl-Derivate
DE102006033114A1 (de) 2006-07-18 2008-01-24 Grünenthal GmbH Spirocyclische Azaindol-Derivate
DE102006035787A1 (de) 2006-07-28 2008-03-13 Tesa Ag Verfahren zum Stanzen von bei Raumtemperatur nicht tackigen hitzeaktivierbaren Klebmassen
WO2008089307A2 (en) * 2007-01-18 2008-07-24 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Delta 5 desaturase inhibitors for the treatment of pain, inflammation and cancer
CA2692004C (en) * 2007-06-15 2013-04-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions to inhibit edema factor and adenylyl cyclase
US20090215725A1 (en) * 2008-02-26 2009-08-27 Grunenthal Gmbh Substituted 4-aminocyclohexane derivatives
DK2260042T3 (da) 2008-03-27 2011-10-31 Gruenenthal Gmbh Substituerede spirocykliske cyklohexan-derivater
MX2010010337A (es) 2008-03-27 2010-10-07 Gruenenthal Gmbh Derivados de espiro(5.5)undecano.
ES2621407T3 (es) * 2008-03-27 2017-07-04 Grünenthal GmbH Ciclohexildiaminas sustituidas
RU2514192C2 (ru) 2008-03-27 2014-04-27 Грюненталь Гмбх Гидроксиметилциклогексиламины
NZ588779A (en) 2008-03-27 2012-06-29 Gruenenthal Chemie Substituted 4-aminocyclohexane derivatives
JP5650637B2 (ja) 2008-03-27 2015-01-07 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング （ヘテロ−）アリール−シクロヘキサン誘導体
WO2010010458A1 (en) 2008-07-21 2010-01-28 Purdue Pharma L.P. Substituted-quinoxaline-type bridged-piperidine compounds and the uses thereof
WO2010084160A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oryzon Genomics S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
MX338041B (es) 2009-09-25 2016-03-30 Oryzon Genomics Sa Inhibidores de demetilasa-1 especificos de lisina y su uso.
EP2486002B1 (en) 2009-10-09 2019-03-27 Oryzon Genomics, S.A. Substituted heteroaryl- and aryl- cyclopropylamine acetamides and their use
US9186337B2 (en) 2010-02-24 2015-11-17 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with Hepadnaviridae
US9616058B2 (en) 2010-02-24 2017-04-11 Oryzon Genomics, S.A. Potent selective LSD1 inhibitors and dual LSD1/MAO-B inhibitors for antiviral use
MX2012012111A (es) 2010-04-19 2013-05-30 Oryzon Genomics Sa Inhibidores de demetilasa-1 especifica de lisina y su uso.
RS57331B1 (sr) 2010-07-29 2018-08-31 Oryzon Genomics Sa Inhibitori demetilaze za lsd1 zasnovani na arilciklopropilaminu i njihova medicinska upotreba
US9006449B2 (en) 2010-07-29 2015-04-14 Oryzon Genomics, S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as LSD1 inhibitors
US9061966B2 (en) 2010-10-08 2015-06-23 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine inhibitors of oxidases
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
EP3981395A1 (en) 2011-02-08 2022-04-13 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
PE20141692A1 (es) 2011-10-20 2014-11-08 Oryzon Genomics Sa Compuestos de (hetero) aril ciclopropilamina como inhibidores de lsd1
CN107266345B (zh) 2011-10-20 2021-08-17 奥瑞泽恩基因组学股份有限公司 作为lsd1抑制剂的(杂)芳基环丙胺化合物
TW202246215A (zh) 2015-12-18 2022-12-01 美商亞德利克斯公司 作為非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之４－苯基吡啶化合物

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU172460B (hu) * 1975-10-03 1978-09-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 5,6-digidro-3h-pirimidin-4-ona
US4065573A (en) * 1976-06-03 1977-12-27 The Upjohn Company 4-Amino-4-phenylcyclohexanone ketal compositions and process of use
US4113866A (en) * 1977-04-01 1978-09-12 The Upjohn Company Analgetic compounds, compositions and process of treatment
US4447454A (en) * 1977-04-01 1984-05-08 The Upjohn Company Analgetic compounds, compositions and process of treatment
US5877277A (en) * 1987-09-24 1999-03-02 Biomeasure, Inc. Octapeptide bombesin analogs
US4906655A (en) 1989-01-24 1990-03-06 Warner-Lambert Company Novel 1,2-cyclohexylaminoaryl amides useful as analgesic agents
US5153226A (en) * 1989-08-31 1992-10-06 Warner-Lambert Company Acat inhibitors for treating hypocholesterolemia
FR2687147A1 (fr) * 1992-02-11 1993-08-13 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives d'alpha-amino n-pyridyl benzene propanamide, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
US5620955A (en) 1993-06-18 1997-04-15 Peptide Technologies Corporation Bombesin receptor antagonists and uses thereof
US5565568A (en) * 1995-04-06 1996-10-15 Eli Lilly And Company 2-acylaminopropanamides as tachykinin receptor antagonists
WO1997006803A1 (en) 1995-08-21 1997-02-27 Eli Lilly And Company 2-acylaminopropanamides as growth hormone secretagogues
ATE311383T1 (de) * 1996-08-22 2005-12-15 Warner Lambert Co Nicht-peptidische bombesin rezeptor antagonisten
WO1999036421A1 (en) * 1998-01-19 1999-07-22 Pfizer Pharmaceuticals Inc. 4-(2-keto-1-benzimidazolinyl)piperidine compounds as orl1-receptor agonists
US20020169101A1 (en) * 1999-05-10 2002-11-14 Gonzalez Maria Isabel Treatment of sexual dysfunction
GB0006289D0 (en) 2000-03-15 2000-05-03 Smithkline Beecham Plc New use
GB0012240D0 (en) * 2000-05-19 2000-07-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US20020028799A1 (en) * 2000-07-06 2002-03-07 Naylor Alasdair Mark Treatment of male sexual dysfunction
US6991916B2 (en) * 2000-07-14 2006-01-31 Pfizer Inc. Compounds for the treatment of sexual dysfunction
CA2424964C (en) * 2000-10-06 2007-12-04 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Nitrogen-containing 5-membered ring compound
WO2002040069A2 (en) 2000-11-06 2002-05-23 Shibuya Terry Y Bioactive surgical suture
EP1349851A4 (en) 2000-11-16 2004-09-08 Smithkline Beecham Corp COMPOUNDS
GB2369117A (en) 2000-11-17 2002-05-22 Warner Lambert Co Bombesin receptor antagonists
GB2369118A (en) 2000-11-17 2002-05-22 Warner Lambert Co Bombesin receptor antagonists
EP1333829A1 (en) 2000-11-17 2003-08-13 Warner-Lambert Company LLC Treatment of sexual dysfunction using bombesin antagonists
CN1518445A (zh) * 2000-11-17 2004-08-04 沃纳-兰伯特公司 性功能障碍的治疗
AU2002223802A1 (en) 2000-11-17 2002-05-27 Warner-Lambert Company Llc Treatment of sexual dysfunction with non peptide bombesin receptor antagonists
US20030119714A1 (en) * 2000-12-15 2003-06-26 Naylor Alasdair Mark Treatment of male sexual dysfunction

Also Published As

Publication number Publication date
CO5540300A2 (es) 2005-07-29
AU2007202033B2 (en) 2010-02-04
MXPA03010201A (es) 2006-02-09
CA2446463A1 (en) 2002-11-14
HUP0400888A2 (hu) 2004-07-28
DK1392641T3 (da) 2007-07-16
WO2002090317A1 (de) 2002-11-14
US20040162287A1 (en) 2004-08-19
EP1385825B1 (de) 2007-08-15
US20040147741A1 (en) 2004-07-29
KR20040017214A (ko) 2004-02-26
PL212887B1 (pl) 2012-12-31
JP2005515959A (ja) 2005-06-02
NO328600B1 (no) 2010-03-29
US7276518B2 (en) 2007-10-02
CN1533374A (zh) 2004-09-29
ZA200309521B (en) 2004-09-28
BR0209579A (pt) 2004-06-22
AR035883A1 (es) 2004-07-21
SI1392641T1 (sl) 2007-10-31
MXPA03010195A (es) 2004-03-10
WO2002090330A1 (de) 2002-11-14
CY1106468T1 (el) 2012-01-25
NO20034931D0 (no) 2003-11-05
ES2291486T3 (es) 2008-03-01
KR20040002943A (ko) 2004-01-07
AU2007202033A1 (en) 2007-05-24
NO20034930L (no) 2004-01-05
CA2446735A1 (en) 2002-11-14
CA2446461C (en) 2011-04-26
AU2002341195B2 (en) 2007-01-04
IL158782A0 (en) 2004-05-12
CN1533374B (zh) 2013-08-21
PL366662A1 (en) 2005-02-07
NO326784B1 (no) 2009-02-16
HK1070049A1 (en) 2005-06-10
EP1392641A1 (de) 2004-03-03
HUP0400888A3 (en) 2008-03-28
HUP0400963A2 (hu) 2004-08-30
KR100895778B1 (ko) 2009-05-08
BR0209580A (pt) 2004-06-22
ATE370120T1 (de) 2007-09-15
IL158782A (en) 2010-04-15
SK13782003A3 (sk) 2004-04-06
SK287319B6 (sk) 2010-07-07
DE50210707D1 (de) 2007-09-27
NZ529334A (en) 2004-10-29
ATE359260T1 (de) 2007-05-15
HU229288B1 (en) 2013-10-28
PL220595B1 (pl) 2015-11-30
CN1307158C (zh) 2007-03-28
PL366631A1 (en) 2005-02-07
AU2007202033B8 (en) 2010-03-04
HUP0400989A3 (en) 2011-08-29
IL158784A0 (en) 2004-05-12
WO2002089783A1 (de) 2002-11-14
HUP0400989A2 (hu) 2004-08-30
MXPA03010134A (es) 2004-03-10
ZA200309522B (en) 2005-02-23
PE20021094A1 (es) 2003-01-25
SK286617B6 (sk) 2009-02-05
DE10123163A1 (de) 2003-01-16
CA2446461A1 (en) 2002-11-14
IL158784A (en) 2009-09-01
PL368851A1 (en) 2005-04-04
RU2287523C2 (ru) 2006-11-20
DK1385825T3 (da) 2007-11-05
ECSP034830A (es) 2004-03-23
EP1392641B1 (de) 2007-04-11
US20040229872A1 (en) 2004-11-18
CN1537100A (zh) 2004-10-13
SI1385825T1 (sl) 2008-02-29
CZ20033005A3 (en) 2004-03-17
CZ20032995A3 (cs) 2004-02-18
ECSP034831A (es) 2004-03-23
HK1062911A1 (en) 2004-12-03
DE50209929D1 (de) 2007-05-24
EP1385493A1 (de) 2004-02-04
CY1108067T1 (el) 2014-02-12
ES2284876T3 (es) 2007-11-16
NO20034930D0 (no) 2003-11-05
PT1385825E (pt) 2007-09-04
NO20034931L (no) 2004-01-02
US6998409B2 (en) 2006-02-14
EP1385825A1 (de) 2004-02-04
RU2003134145A (ru) 2005-05-20
RU2321579C2 (ru) 2008-04-10
JP2004528374A (ja) 2004-09-16
HU228253B1 (en) 2013-02-28
PT1392641E (pt) 2007-05-31
JP2004533439A (ja) 2004-11-04
AU2002312883B2 (en) 2007-09-06
CA2446463C (en) 2010-07-13
CO5700725A2 (es) 2006-11-30
NZ529147A (en) 2006-10-27
RU2003134147A (ru) 2005-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK13792003A3 (sk) Substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie
DE10252667A1 (de) Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE10252665A1 (de) 4-Aminomethyl-1-aryl-cyclohexylamin-Derivate
DE10252650A1 (de) Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate
JP4208139B2 (ja) 置換された４−アミノシクロヘキサノール
PL217415B1 (pl) Podstawione 4-aminocykloheksanole, środek leczniczy zawierający podstawiony 4-aminocykloheksanol, zastosowanie podstawionego 4-aminocykloheksanolu oraz sposoby wytwarzania podstawionych 4-aminocykloheksanoli
RU2315750C2 (ru) Замещенные производные 4-аминоциклогексанола, способ их получения и их применение, лекарственное средство, обладающее свойствами связывания с orl1-рецептором

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20160508