JP2005515959A - 下痢止めおよび末梢系鎮痛に有効な置換シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体 - Google Patents

下痢止めおよび末梢系鎮痛に有効な置換シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、下痢もしく「過敏性腸症候群」を治療するための医薬の製造に、または免疫療法薬として、もしくは、特に熱傷痛、末梢手術痛、軟部位炎症における痛み、末梢手術痛または炎症性関節疾患、特にリューマチを治療するための末梢系鎮痛薬として使用するための医薬の製造に置換シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体を使用することに関する。

Description

本発明は、下痢もしく「過敏性腸症候群」治療薬を製造するために、または免疫療法薬として使用するための医薬、または末梢系鎮痛薬として使用するための医薬、特に熱傷痛、炎症性関節疾患、軟部位炎症における痛み、または末梢の手術痛を治療するための医薬を製造するために、置換シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体誘導体を使用することに関する。
末梢μ−モルヒネ受容体は、古くからさまざまな研究のテーマとして取り上げられている。これらの受容体を通じて末梢ではたらく作用は、治療に有用であり、まず第一に挙げられる問題は、急性および慢性下痢症状ならびにその他の胃腸管疾患における下痢止めの問題である。これらの疾患は「過敏性腸症候群」という名称で総括されている。これらの疾患の治療にはμオピオイドがきわめて適しており、古くから治療に適用されているが（たとえばアヘンチンキ）、中枢神経に対する副作用、特に中毒および依存性の危険性があるために大きな制約を受けている。下痢治療に対するオピオイド使用分野における進歩として、ロペラミドが出現した。この薬剤は、中枢系に対してオピオイド性を示さないため、もはや中毒および依存性の危険性がなく、麻酔剤規制法の対象にはならない。末梢に作用し、中枢を介さないことはきわめて重要である。
下痢止めのほか、さまざまな胃腸障害において、μ受容体に対して高い親和性を有する物質は、末梢に作用する鎮痛剤として使用することができる。最近の研究、特にＳｔｅｉｎらのグループによる研究から、中枢神経系におけるモルヒネ受容体のほかに、末梢にあるモルヒネ受容体も鎮痛に関係していることが明らかになってきた。末梢にあって痛みに関係するこれらの受容体は、その一部が、はじめて基本疾患の範囲の中で、免疫反応または炎症過程を通して誘発され、それから中枢のモルヒネ受容体とともに鎮痛に当たって活性化される。末梢モルヒネ受容体が働く典型的な痛みの種類は、熱傷痛、炎症性関節疾患における痛み、軟部位炎症痛および整形外科手術における手術痛である。リューマチ痛も重Ｉ要である。
μモルヒネ受容体は、多くのｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏモデルで、免疫調節作用を示す。ほとんどの場合、免疫抑制作用が現れるが、末梢オピオイド系を通じて行われ治療に対して有用である可能性があるかもしれない。
本発明の課題は、
下痢もしく「過敏性腸症候群」を治療するための医薬、または免疫療法薬として、もしくは、特に熱傷痛、炎症性関節疾患における痛み、軟部位炎症痛または末梢手術痛の治療に適する医薬を使用できるようにすることであった。特に、当該目的に使用される化合物は、末梢系に作用し、中枢系には作用しないμ作用薬である。
したがって、本発明の対象は、下痢もしく「過敏性腸症候群」を治療するための医薬、または免疫療法薬として、もしくは、特に熱傷痛、軟部位炎症における痛み、末梢手術痛または炎症性関節疾患、特にリューマチを治療するための末梢系鎮痛薬として使用するための医薬を製造するために、式Ｉ：
Figure 2005515959
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子；それぞれが飽和または不飽和の、分枝したまたは直鎖の、一置換もしくは多置換または非置換の、Ｃ１−８アルキル基かまたはＣ３−８シクロアルキル基；それぞれが一置換もしくは多置換または非置換のアリール基かまたはヘテロアリール基；または、Ｃ１−３アルキレン基を介して結合した、それぞれが一置換もしくは多置換または非置換の、アリール基、Ｃ３−８シクロアルキル基またはヘテロアリール基の中から選択されるか、または、
残基Ｒ１およびＲ２は、互いに結合して一つの環を形成し、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ６ＣＨ２ＣＨ２または（ＣＨ２）３−６を示し（式中、Ｒ６は、水素原子；それぞれが飽和または不飽和の、分枝したまたは直鎖の、一置換もしくは多置換または非置換の、Ｃ１−８アルキル基かまたはＣ３−８シクロアルキル基；それぞれが一置換もしくは多置換または非置換のアリール基かまたはヘテロアリール基；または、Ｃ１−３アルキレン基を介して結合した、それぞれが一置換もしくは多置換または非置換の、アリール基、Ｃ３−８シクロアルキル基またはヘテロアリール基から成る群から選択される）、
Ｒ３は、それぞれが飽和または不飽和の、分枝したまたは直鎖の、一置換もしくは多置換または非置換の、Ｃ１−８アルキル基かまたはＣ３−８シクロアルキル基；それぞれが非置換または一置換もしくは多置換の、アリール基かまたはヘテロアリール基；または飽和または不飽和の、分枝したまたは直鎖のＣ１−４アルキル基を介して結合した、アリール基、Ｃ３−８シクロアルキル基またはヘテロアリール基（それぞれが非置換または一置換または多置換である）から成る群から選択され、
Ｒ４は、水素原子、飽和または不飽和の、分枝したまたは直鎖の、一置換もしくは多置換または非置換の、Ｃ１−８アルキル基か、またはＣ（Ｘ）Ｒ７、Ｃ（Ｘ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｘ）ＯＲ９、Ｃ（Ｘ）ＳＲ９またはＳ（Ｏ２）Ｒ９（式中、Ｘは、ＯまたはＳ；Ｒ７は、水素原子、それぞれが飽和または不飽和の、分枝したまたは直鎖の、一置換もしくは多置換または非置換の、Ｃ１−８アルキル基かまたはＣ３−８シクロアルキル基；それぞれが非置換または一置換もしくは多置換の、アリール基、ヘテロアリール基；飽和または不飽和の、分枝したまたは直鎖の、置換または非置換の、Ｃ１−４アルキル基を介して結合した、それぞれが非置換または一置換もしくは多置換の、アリール基、Ｃ３−８シクロアルキル基またはヘテロアリール基から成る群から選択され；Ｒ８は、水素原子、飽和または不飽和の、分枝したまたは直鎖の、一置換もしくは多置換または非置換の、Ｃ１−４アルキル基から成る群から選択されるか；またはＲ７およびＲ８は、互いに結合して一つの環を形成し、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０ＣＨ２ＣＨ２または（ＣＨ２）３−６を示し（式中、Ｒ１０は、水素原子；それぞれが飽和または不飽和の、分枝したまたは直鎖の、一置換もしくは多置換または非置換の、Ｃ１−８アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基；それぞれが一置換もしくは多置換または非置換のアリール基またはヘテロアリール基；またはＣ１−３アルキレン基を介して結合した、それぞれが非置換または一置換もしくは多置換の、アリール基、Ｃ３−８シクロアルキル基またはヘテロアリール基から成る群から選択される）；Ｒ９は、それぞれが飽和または不飽和の、分枝したまたは直鎖の、一置換もしくは多置換または非置換の、Ｃ１−８アルキル基かまたはＣ３−８シクロアルキル基；それぞれが非置換または一置換もしくは多置換の、アリール基、ヘテロアリール基；飽和または不飽和の、分枝したまたは直鎖の、置換または非置換の、Ｃ１−４アルキル基を介して結合した、それぞれが非置換または一置換もしくは多置換の、アリール基、Ｃ３−８シクロアルキル基またはヘテロアリール基から成る群から選択される）の中から選択され、
Ｒ５は、それぞれが非置換または一置換もしくは多置換の、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基；−ＣＨＲ１１Ｒ１２，−ＣＨＲ１１−ＣＨ２Ｒ１２，−ＣＨＲ１１−ＣＨ２−ＣＨ２Ｒ１２，−ＣＨＲ１１−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｒ１２，−Ｃ（Ｙ）Ｒ１２，−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ２Ｒ１２，−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ２−ＣＨ２Ｒ１２または−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｒ１２（式中、Ｙは、Ｏ、ＳまたはＨ２；Ｒ１１は、水素原子、飽和または不飽和の、分枝したまたは直鎖の、一置換もしくは多置換または非置換の、Ｃ１−７アルキル基；または、飽和または不飽和の、分枝したまたは直鎖の、一置換もしくは多置換または非置換の、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル基から成る群から選択され；Ｒ１２は、水素原子；それぞれが非置換または一置換もしくは多置換の、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基から成る群から選択される）から成る群から選択されるか、または、
Ｒ４およびＲ５は、互いに結合して飽和または不飽和の、一置換もしくは多置換または非置換の、３個ないし８個の原子から成る、ヘテロ環を示し、その環は場合によってさらに別の環と縮合することができる）で表される置換シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体を、
場合によっては、それらのラセミ体の形か、それらの純粋な立体異性体、特にエナンチオマーか、またはジアステレオマーの形か、任意の割合で混合した立体異性体混合物の形、特にエナンチオマー混合物か、またはジアステレオマーの混合物の形；
上記化学式の形か、それらの酸または塩基の形か、それらの塩、特に生理学的に許容しうる塩か、または生理学的に許容しうる酸または陽イオンの塩の形；またはそれらの溶媒和物、特に水和物の形で使用することである。
使用される化合物は、中枢系には作用しないで末梢系に卓越した効果を発揮するμ作用薬である。
上記化合物は、中枢神経系には作用せず、所望の末梢選択性を有する点において好ましい。上記化合物は抗下痢止めとして好適であるばかりでなく、過運動性および過分泌を伴う別の胃腸疾患の治療にも適する。さらに上記化合物は、熱傷、炎症に伴う痛みおよび痛みを伴う関節疾患に対して特に有効な末梢作用性鎮痛薬として使用することができる。さらに上記物質は、免疫治療薬としても好適である。その利点は、中枢作用成分がないことである。その結果、多幸感、中毒症状および依存性の可能性（上記物質の麻酔薬への所属を含む）、呼吸の低下など、中枢モルヒネ受容体を介して現れる副作用は見られない。
本発明において、アルキル残基およびシクロアルキル基は、それぞれが非置換または一置換もしくは多置換体であることが可能な、飽和および不飽和（ただし芳香族残基は除く）の、分枝、非分枝および環式炭化水素を表す。ここで、Ｃ１−２は、Ｃ１またはＣ２アルキル基を、Ｃ１−３は、Ｃ１、Ｃ２またはＣ３アルキル基を、Ｃ１−４は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル基を、Ｃ１−５は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４またはＣ５アルキル基を、Ｃ１−６は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルキル基を、Ｃ１−７は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６またはＣ７アルキル基を、Ｃ１−８はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７またはＣ８アルキル基を、Ｃ１−１０は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９またはＣ１０アルキル基を、そしてＣ１−１８は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７またはＣ１８アルキル基を表す。さらに、Ｃ３−４シクロアルキル基は、Ｃ３またはＣ４シクロアルキル基を、Ｃ３−５シクロアルキル基は、Ｃ３、Ｃ４またはＣ５シクロアルキル基を、Ｃ３−６シクロアルキル基は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６シクロアルキル基を、Ｃ３−７シクロアルキル基は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６またはＣ７シクロアルキル基を、Ｃ３−８シクロアルキル基は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８シクロアルキル基を、Ｃ４−５シクロアルキル基は、Ｃ４またはＣ５シクロアルキル基を、Ｃ４−６シクロアルキル基は、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６シクロアルキル基を、Ｃ４−７シクロアルキル基は、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６またはＣ７シクロアルキル基を、Ｃ５−６シクロアルキル基は、Ｃ５またはＣ６シクロアルキル基を、Ｃ５−７シクロアルキル基は、Ｃ５、Ｃ６またはＣ７シクロアルキル基を表す。本明細書で使用する「シクロアルキル基」は、炭素原子１個または２個が、ヘテロ原子Ｓ、ＮまたはＯによって置換された飽和シクロアルキル基を意味する。しかし、本明細書で使用する「シクロアルキル基」は、特に不飽和結合を１個または複数個、好ましくは１個含み、そして芳香族系を意味しない限り、環にヘテロ原子を含まないシクロアルキル基を意味する。好ましいアルキル基およびシクロアルキル基として、メチル基、基、エチル基、ビニル基（エテニル基）、プロピル基、アリル基（２−プロペニル基）、１−プロピニル基、メチルエチル基、ブチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１，１−ジメチルエチル基、ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、１−メチルペンチル基、シクロプロピル基、２−メチルシクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロプチル基、シクロペンチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、そしてさらにアダマンチル基、ＣＨＦ２基、ＣＦ３基またはＣＨ２ＯＨ基、そしてさらにピラゾリノン、オキソピラゾリノン、［１，４］ジオキサンまたはジオキソランを挙げることができる。
ここで、アルキル基およびシクロアルキル基とに関連して、本明細書で使用する「置換」は、（特にことわらない限り）少なくとも一つの（場合によっては複数個の）水素残基が、Ｆ原子、Ｃｌ原子、Ｂｒ原子、Ｉ原子、ＮＨ２基、ＳＨ基またはＯＨ基で置換されることを意味し、「多置換」または「複数個の置換における置換」という表現は、同じ置換基または異なる置換基による、異なる原子における置換と、同じ原子における置換の両方を意味する。たとえば、ＣＦ３基のように同じ炭素原子上での三置換も可能であり、あるいは−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２基のように異なる位置における三置換も可能である。ここで特に好ましい置換基は、Ｆ原子、Ｃｌ原子およびＯＨ基である。シクロアルキル基の場合、水素残基はＯＣ１−３アルキル基またはＣ１−３アルキル基（それぞれが一置換または多置換、または非置換）、特に、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ＣＦ３基、メトキシ基またはエトキシ基によっても置換される。
本明細書で使用する「（ＣＨ２）３−６」は、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し（ＣＨ２）１−４は、−ＣＨ２-、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、（ＣＨ２）４−５は、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を意味し、以下同様である。
本明細書で使用する「アリール残基」は、少なくとも一つの芳香環を有し、それらの環のいずれにもヘテロ原子を含まない環系を意味する。そのような例として、フェニル基、ナフチル基、フルオレニル基、テトラリニル基またはインダニル基、特に非置換または一置換または多置換９−フルオレニル残基またはアントラセニル残基を挙げることができる。
本明細書で使用する「ヘテロアリル残基」は、少なくとも一つの不飽和環を有する環系を意味し、その環系は、窒素、酸素および／または硫黄から成る群から選択される１個あるいは複数個のヘテロ原子を含み、かつ１個または複数個の置換基を有することができる。かかるヘテロアリール基の例として、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール、ベンゾチゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾール、インドールおよびキナゾリンを挙げることができる。
ここで、アリール残基およびヘテロアリール残基と関連して、本明細書で使用する「アリール残基またはヘテロアリール残基の置換」は、Ｒ２２基、ＯＲ２２基、ハロゲン原子、好ましくはＦ原子および／またはＣｌ原子、ＣＦ３基、ＣＮ基、ＮＯ２基、ＮＲ２３Ｒ２４基、Ｃ１−６アルキル（飽和）基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルコシキ基、Ｃ３−８シクロアルキル基またはＣ２−６アルキレン基による置換を意味する。
ここで、残基Ｒ２２は、水素原子、Ｃ１−１０アルキル残基、好ましくＣ１−６アルキル残基、アリール残基またはヘテロアリール残基、または飽和または不飽和のＣ１−３アルキル基またはＣ１−３アルキレン基を結合するアリール残基またはヘテロアリール残基（ただし、これらのアリール残基およびヘテロアリール残基それ自体は、アリール残基またはヘテロアリール残基で置換することはできない）を表し、
残基Ｒ２３およびＲ２４は、同じであってもよく異なっていてもよく、水素原子、Ｃ１ー１０アルキル残基、好ましくＣ１−６アルキル残基、アリール残基またはヘテロアリール残基、または飽和または不飽和のＣ１−３アルキル基またはＣ１−３アルキレン基を介して結合するアリール残基またはヘテロアリール残基（ただし、これらのアリール残基およびヘテロアリール残基それ自体は、アリール残基またはヘテロアリール残基で置換することはできない）を表すか、または、
残基Ｒ２３およびＲ２４は、互いに結合したＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ２５ＣＨ２ＣＨ２または（ＣＨ２）３−６を表し、
残基Ｒ２５は、水素原子、Ｃ１−１０アルキル残基、好ましくＣ１−６アルキル残基、アリール残基またはヘテロアリール残基、または飽和または不飽和のＣ１−３アルキル基またはＣ１−３アルキレン基を介して結合するアリール残基またはヘテロアリール残基（ただし、これらのアリール残基およびヘテロアリール残基それ自体は、アリール残基またはヘテロアリール残基で置換されることはできない）を表す。
本明細書で使用する「塩」は、イオンの形を取るか電荷を有していて、反対イオン（陽イオンまたは陰イオン）と結合しているか、または溶液中に存在する、本発明による作用物質のあらゆる形を意味する。作用物質と、別の分子およびイオンとの複合体、特にイオン同士の相互作用によって形成される複合体も本明細書で使用する「塩」に包含される。特に本明細書で使用する「塩」（および本発明の好ましい実施形態の一つもこれに該当する）は、生理学的に許容される塩を意味し、さらに具体的には、生理学的に許容される陽イオンまたは塩基との塩および生理学的に許容される陰イオンまたは酸との塩を意味し、あるいは生理学的に許容される酸または生理学的に許容される陽イオンによって形成される塩をも意味する。
本明細書で使用する「生理学的に許容可能な陰イオンまたは酸との塩」は、本発明に従う化合物の少なくとも一つ（ほとんどの場合、たとえば窒素にプロトンが結合した陽イオンの形で塩を作る）と、特にヒトおよび／または哺乳動物に対して使用する場合に生理学的に許容される少なくとも一つの陰イオンとから形成される、本発明による塩を意味する。特に、本明細書で使用する「生理学的に許容可能な、陰イオンまたは酸との塩」は、生理学的に許容される酸とで形成される塩、すなわち、各作用物質と、−特にヒトおよび／または哺乳動物に対して使用する場合−、生理学的に許容される無機酸または有機酸との塩を意味する。生理学的に許容される塩を形成する酸として、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ１ｂ６ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン（サッカリン酸）、モノメチルセバシン酸、５−オキソ−プロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−、３−または４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸、ａ−リポン酸、アセチルグリシン、アセチルサリチル酸、馬尿酸および／またはアスパラギン酸を挙げることができる。中でも、塩酸塩が特に好ましい。
本明細書で使用する「生理学的に好ましい酸との塩」は、各作用物質と、−特にヒトおよび／または哺乳動物に対して使用する場合−、生理学的に許容される無機酸または有機酸とから形成される塩を意味する。中でも塩酸塩が特に好ましい。生理学的に許容される酸は、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ１λ6ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン（サッカリン酸）、モノメチルセバシン酸、５−オキソ−プロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−、３−または４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸、α−リポン酸、アセチルグリシン、アセチルサリチル酸、馬尿酸および／またはアスパラギン酸である。
本明細書で使用する「生理学的に許容される陽イオンまたは塩基との塩」は、陰イオンとして本発明に従う化合物の少なくとも一つ（ほとんどの場合、（脱プロトン化した）酸）と、−特にヒトおよび／または哺乳動物に対して使用する場合−、生理学的に許容される少なくとも一つの、好ましくは無機陽イオンとから形成される塩を意味する。中でも、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩およびＮＨ４＋塩が、好ましく、特に（モノ）または（ジ）ナトリウム塩、（モノ）または（ジ）カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩が好ましい。
本明細書で使用する「生理学的に許容される陽イオンとの塩」は、陰イオンとしてそのときの化合物の少なくとも一つと、−特にヒトおよび／または哺乳動物に対して使用する場合−、生理学的に許容される少なくとも一つの、好ましくは無機陽イオンとから形成される塩を意味する。中でも、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩およびＮＨ４＋塩が好ましく、具体的には、（モノ）または（ジ）ナトリウム塩、（モノ）または（ジ）カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩が好ましい。
医薬は、少なくとも一つの置換シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体誘導体の他に、場合によって、適当な添加物および／または補助物、そしてさらに担体、充填剤、溶剤、希釈剤、色素および／または結合剤を含み、液剤の形で注射液、液滴またはジュース剤として、半固形剤の形で顆粒剤、錠剤、ペレット剤、パッチ、カプセル剤、プラスターまたはエアロゾルとして投薬される。補助剤などの選択とそれらの使用量は、その薬剤を口内、経口、非経口、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、鼻腔内、直腸または局所、たとえば皮膚、粘膜または眼のいずれに投与すべきかによって変わる。口内投与には、錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、液滴、ジュース剤およびシロップ剤が適しており、非経口、局所および吸入投与には、溶液、懸濁液、復元可能な乾燥調剤およびスプレーが適している。本発明に従う置換シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体誘導体は、場合によっては皮膚浸透性を高めるための添加剤を加えた、デポ剤、溶液またはプラスターの形の経皮製剤として適している。口内または経口投与可能な剤形は、本発明による置換シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体誘導体の放出を遅らせることができる。さらにまた、原理的には、本発明に従う医薬に、当業者によく知られた別の作用物質を添加することもできる。
患者に投与すべき作用物質の量は、患者の体重、投与法、適用および患者の重症度によって変化する。通常は、少なくとも一つの置換シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体誘導体を０．００５ないし１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０５ないし５ｍｇ／ｋｇ投与する。
本発明に従う用途に使用する場合、式Ｉによる化合物のＲ１およびＲ２は、同時に水素原子でないことが好ましい可能性がある。
同様に、あるいはそれに加えて、式Ｉにおいて：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子；飽和または不飽和の、分枝したまたは直鎖の、一置換もしくは多置換または非置換の、Ｃ１−８アルキル基であるか；または、
残基Ｒ１およびＲ２は、互いに結合して一つの環を形成し、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ６ＣＨ２ＣＨ２（式中、Ｒ６は、水素原子；飽和または不飽和の、分枝したまたは直鎖の、一置換もしくは多置換または非置換の、Ｃ１−８アルキル基から成る群から選択される）または（ＣＨ２）３−６を示すことが好ましく、
好ましくは、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子；飽和または不飽和の、分枝したまたは直鎖の、一置換もしくは多置換または非置換の、Ｃ１−４アルキル基であるか；または、
残基Ｒ１およびＲ２は、互いに結合して一つの環を形成し（ＣＨ２）４−５を示すことが好ましく、
特に、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、メチル基またはエチル基から成る群から選択されるか、または残基Ｒ１およびＲ２が、互いに結合して一つの環を形成し（ＣＨ２）５を示すことが好ましい。
上記用途のいずれか一つに使用する場合、式Ｉにおいて：
Ｒ３は、それぞれが一置換もしくは多置換または非置換の、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基；または、飽和または不飽和の、または直鎖の、置換又は非置換のＣ１−２アルキル基を介して結合した、それぞれが非置換または一置換または多置換の、アリール基、Ｃ３−８シクロアルキル基またはヘテロアリール基から成る群から選択されることが好ましく、
好ましくは、
Ｒ３は、それぞれが非置換または一置換または多置換の、Ｃ５−６シクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、チオフェニル基、ベンゾチオフェニル基、フリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾジオキソラニル基、インドリル基、インダニル基、ベンゾジオキサニル基、ピロリル基、ピリミジル基またはピラジニル基；飽和した非分枝のＣ１−２アルキル基を介して結合した、それぞれが非置換または一置換または多置換の、Ｃ５−６シクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、チオフェニル基、ベンゾチオフェニル基、ピリジル基、フリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾジオキソラニル基、インドリル基、インダニル基、ベンゾジオキサニル基、ピロリル基、ピリミジル基またはピラジニル基から成る群から選択されることが好ましく、
特に、
Ｒ３は、それぞれが非置換または一置換または多置換の、フェニル基、フリル基、チオフェニル基、シクロヘキサニル基、ナフチル基、ベンゾフラニル基、インドリル基、インダニル基、ベンゾジオキサニル基、ベンゾジオキソラニル基、ピロリル基、ピリミジル基、ピラジニル基またはベンゾチオフェニル基；飽和した非分枝のＣ１−２アルキル基を介して結合した、それぞれが非置換または一置換または多置換の、フェニル基、フリル基またはチオフェニル基から成る群から選択されることが好ましい。
上記用途のいずれか一つに使用する場合、式ＩのＲ４は、水素原子であることが好ましい。
同様に、上記用途のいずれか一つに使用する場合、式Ｉにおいて：
Ｒ４は、水素原子、Ｃ（Ｘ）Ｒ７、Ｃ（Ｘ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｘ）ＯＲ９、Ｃ（Ｘ）ＳＲ９またはＳ（Ｏ２）Ｒ９（式中、Ｘ＝ＯまたはＳ）から成る群から選択され、
好ましくは、
Ｒ４は、水素原子、Ｃ（Ｘ）Ｒ７、Ｃ（Ｘ）ＮＲ７Ｒ８またはＣ（Ｘ）ＯＲ９（式中、Ｘ＝Ｏ）から成る群から選択されることが好ましく、
特に、
Ｒ４は、水素原子またはＣ（Ｏ）Ｒ７（式中、Ｒ７は、水素原子；または飽和または不飽和の、分枝したまたは直鎖の、一置換もしくは多置換または非置換の、Ｃ１−８アルキル基から成る群から選択され、好ましくは、水素原子；または飽和の、非置換の、分枝または非分枝のＣ１−３アルキル基から成る群から選択されることが好ましく、特にメチル基である）から成る群から選択される。
上記用途のいずれか一つに使用する場合、式Ｉにおいて：
Ｒ４およびＲ５は、互いに結合して、環中に３個ないし８個、好ましくは５個ないし７個の原子（その原子のうち必須のＮ原子のほかに、Ｎ、ＳまたはＯ原子から選ばれたその他のヘテロ原子０〜１個が環中にある。）を有する飽和または不飽和の、一置換または多置換のヘテロ環を形成することが好ましく、
その場合、Ｒ４およびＲ５が互いに結合して形成するヘテロ環は、場合によってさらに別の環と縮合することが可能であり、そして
好ましくは、別の環は芳香環および／またはヘテロ芳香環であり、そしてそれらの環はさらに別の芳香環および／またはヘテロ芳香環と縮合可能であることが好ましく、
特に、Ｒ４およびＲ５が互いに結合して形成するヘテロ環は、さらに別の１個または２個の環と縮合し、
好ましくは、Ｒ４およびＲ５が互いに結合して形成するヘテロ環は、さらに別の２個の環と縮合し、Ｒ４およびＲ５は互いに結合して次式の構造を示すことが好ましい。
Figure 2005515959
上記用途のいずれか一つに使用する場合、式Ｉにおいて：
Ｒ４は、水素原子、飽和または不飽和の、分枝したまたは直鎖の、一置換もしくは多置換または非置換のＣ１−８アルキル基から成る群から選択され、
好ましくは、
水素原子、飽和または不飽和の、分枝または非分枝の,一置換もしくは多置換または非置換の、Ｃ１−６アルキル基から成る群から選択され、
特に、
水素原子、飽和の、非分枝の、非置換Ｃ１−３アルキル基から成る群から選択されることが好ましい。
上記用途のいずれか一つに使用する場合、式Ｉにおいて：
Ｒ５は、それぞれが一置換もしくは多置換または非置換の、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基から成る群から選択され、
好ましくは、
Ｒ５は、それぞれが非置換または一置換または多置換の、シクロブチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、アントラセニル基、インドリル基、ナフチル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、インダニル基、ベンゾジオキサニル基、ベンゾジオキソラニル基、アセナフチル基、カルバゾリル基、フェニル基、チオフェニル基、フリル基、ピリジル基、ピロリル基、ピラジニル基またはピリミジル基、フルオレニル基、フルオランテニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基またはベンゾ［１，２，５］チアゾリル基または１，２−ジヒドロアセナフテニル基、ピリジニル基、フラニル基、ベンゾフラニル基、ピラゾリノニル基、オキソピラゾリノニル基、ジオキソラニル基、アダマンチル基、ピリミジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、フタラジニル基またはキナゾリニル基から成る群から選択され、
特に、
Ｒ５は、それぞれが非置換または一置換または多置換の、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、アントラセニル基、インドリル基、ナフチル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、インダニル基、ベンゾジオキサニル基、ベンゾジオキソラニル基、アセナフチル基、カルバゾリル基、フェニル基、チオフェニル基、フリル基、ピリジル基、ピロリル基、ピラジニル基またはピリミジル基から成る群から選択されることが好ましい。
同様に、上記用途のいずれか一つに使用する場合、式Ｉにおいて：
Ｒ５は、−ＣＨＲ１１Ｒ１２、−ＣＨＲ１１−ＣＨ２Ｒ１２、−ＣＨＲ１１−ＣＨ２−ＣＨ２Ｒ１２、−ＣＨＲ１１−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｒ１２、−Ｃ（Ｙ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ２Ｒ１２、−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ２−ＣＨ２Ｒ１２または−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｒ１２（式中、Ｙ＝Ｏ、ＳまたはＣＨ２）から成る群から選択されることが好ましく、
好ましくは、
Ｒ５は、−ＣＨＲ１１Ｒ１２、−ＣＨＲ１１−ＣＨ２Ｒ１２、−ＣＨＲ１１−ＣＨ２−ＣＨ２Ｒ１２、−Ｃ（Ｙ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ２Ｒ１２または−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ２−ＣＨ２Ｒ１２（式中、Ｙ＝ＯまたはＳ）から成る群から選択されることが好ましく、
特に、
Ｒ５は、−ＣＨＲ１１Ｒ１２、−ＣＨＲ１１−ＣＨ２Ｒ１２、−ＣＨＲ１１−ＣＨ２−ＣＨ２Ｒ１２、−Ｃ（Ｙ）Ｒ１２または−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ２Ｒ１２（式中、Ｙ＝Ｏ）から成る群から選択されることが好ましい。
上記実施形態に関して、使用される式Ｉによる置換シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体誘導体の：
Ｒ１１は、
水素原子、飽和または不飽和の、分枝したまたは直鎖の、一置換もしくは多置換または非置換の、Ｃ１−４アルキル基；または、飽和または不飽和の、分枝したまたは直鎖の、一置換もしくは多置換または非置換の、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル基から成る群から選択されることが好ましく、
好ましくは、
水素原子、飽和または不飽和の、分枝したまたは直鎖の、一置換もしくは多置換または非置換の、Ｃ１−４アルキル基；または、飽和、直鎖、一置換もしくは多置換または非置換の、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−２アルキル基から成る群から選択され、
特に、
水素原子、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５およびＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３から成る群から選択されることが好ましく、
そして／または、使用される式Ｉによる置換シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体誘導体において：
Ｒ１２は、非置換または一置換もしくは多置換の、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基から成る群から選択されることが好ましく、
好ましくは、
Ｒ１２は、それぞれが非置換または一置換または多置換の、シクロブチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、アントラセニル基、インドリル基、ナフチル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、インダニル基、ベンゾジオキサニル基、ベンゾジオキソラニル基、アセナフチル基、カルバゾリル基、フェニル基、チオフェニル基、フリル基、ピリジル基、ピロリル基、ピラジニル基またはピリミジル基、フルオレニル基、フルオランテニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基またはベンゾ［１，２，５］チアゾリル基または１，２−ジヒドロアセナフテニル基、ピリジニル基、フラニル基、ベンゾフラニル基、ピラゾリノニル基、オキソピラゾリノニル基、ジオキソラニル基、アダマンチル基、ピリミジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、フタラジニル基またはキナゾリニル基から成る群から選択されることが好ましく、
特に、
Ｒ１２は、それぞれが非置換または一置換または多置換の、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、アントラセニル基、インドリル基、ナフチル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、インダニル基、ベンゾジオキサニル基、ベンゾジオキソラニル基、アセナフチル基、カルバゾリル基、フェニル基、チオフェニル基、フリル基、ピリジル基、ピロリル基、ピラジニル基またはピリミジル基から成る群から選択されることが好ましい。
さらに、本発明に従う使用には、次の群：
・ Ｎ’−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン１，４−ジアミン・塩酸塩、非極性ジアステレオマー
・ Ｎ’−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン・塩酸塩、極性の大きいジアステレオマー
・ １，Ｎ’−ジベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン・塩酸塩、非極性ジアステレオマー
・ １，Ｎ’−ジベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン・塩酸塩、極性の大きいジアステレオマー
・ Ｎ−（４−ベンジル−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル）−Ｎ−プロピル−ベンザミド塩酸塩
・ Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−Ｎ’−プロピル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン・塩酸塩、非極性ジアステレオマー
・ Ｎ−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−Ｎ−プロピル−ベンザミド塩酸塩、非極性ジアステレオマー
・ Ｎ−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−Ｎ−プロピル−ベンザミド塩酸塩、極性の大きいジアステレオマー
・ １，Ｎ’−ジベンジル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン・塩酸塩、非極性ジアステレオマー
・ １，Ｎ’−ジベンジル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン・塩酸塩、極性の大きいジアステレオマー
・ Ｎ−（４−ベンジル−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−ベンザミド塩酸塩、極性の大きいジアステレオマー
・ Ｎ−（４−ベンジル−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル）−Ｎ−エチル−ベンザミド塩酸塩、極性の大きいジアステレオマー
・ １−ベンジル−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩
・ １−ベンジル−Ｎ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン、シス／トランス混合物
・ １−ベンジル−Ｎ’−インダン−５−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン・塩酸塩
・ １−ベンジル−Ｎ’−インダン−１−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン・ニ塩酸塩、シス／トランス混合物
・ Ｎ’−インダン−１−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン
・ Ｎ’−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン
・ Ｎ’−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン、シス／トランス混合物
・ Ｎ’−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン、非極性ジアステレオマー
・ Ｎ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン、非極性ジアステレオマー
・ Ｎ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン、シス／トランス混合物
・ Ｎ’−インダン−５−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン、非極性ジアステレオマー
・ Ｎ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン、非極性ジアステレオマー
・ Ｎ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン、シス／トランス混合物
・ Ｎ’−［２−（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン、シス／トランス混合物
・ Ｎ’−（９Ｈ−フルオレン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩
・ Ｎ’−インダン−２−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、シス／トランス混合物
・ Ｎ’−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、シス／トランス混合物
・ １−ベンジル−Ｎ’−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン
・ １−ベンジル−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン、シス／トランス混合物
・ Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン、シス／トランス混合物
・ Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン、極性の大きいジアステレオマー
・ Ｎ’−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、シス／トランス混合物
・ Ｎ’−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エチル）−１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、シス／トランス混合物
・ Ｎ’−アセナフテン−１−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、極性の大きいジアステレオマー
・ Ｎ’−アセナフテン−１−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、非極性ジアステレオマー
・ Ｎ’−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、非極性ジアステレオマー
・ Ｎ’−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン・塩酸塩、非極性ジアステレオマー
・ Ｎ’−ベンゾチアゾール−６−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン・ニ塩酸塩、非極性ジアステレオマー
・ Ｎ’−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン・ニ塩酸塩、極性の大きいジアステレオマー
・ Ｎ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルエチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、非極性ジアステレオマー
・ Ｎ’−アダマンタン−２−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン・ニ塩酸塩
・ Ｎ’−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、非極性ジアステレオマー
・ Ｎ’−（３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン・塩酸塩、非極性ジアステレオマー
・ Ｎ’−（３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン・塩酸塩、極性の大きいジアステレオマー
・ Ｎ’−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−チオフェン−２−イル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、シス／トランス混合物
・ Ｎ’−シクロオクチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩
・ Ｎ’−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、非極性ジアステレオマー
・ Ｎ’−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、極性の大きいジアステレオマー
・ Ｎ’−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、非極性ジアステレオマー
・ Ｎ’−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、極性の大きいジアステレオマー
・ Ｎ’−アントラセン−２−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン・塩酸塩、非極性ジアステレオマー
・ Ｎ’−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル−１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、非極性ジアステレオマー
・ Ｎ’−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル−１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、極性の大きいジアステレオマー
・ Ｎ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ナフタレン−２−イル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、非極性ジアステレオマー
・ Ｎ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、非極性ジアステレオマー
・ Ｎ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、極性の大きいジアステレオマー
・ Ｎ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、極性の大きいジアステレオマー
・ ２−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチル・二塩酸塩、非極性ジアステレオマー
・ ２−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチル・二塩酸塩、極性の大きいジアステレオマー
・ Ｎ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ナフタレン−２−イル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、非極性ジアステレオマー
・ Ｎ’−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、シス／トランス混合物
・ Ｎ’−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、非極性ジアステレオマー
・ Ｎ’−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、極性の大きいジアステレオマー
・ Ｎ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、非極性ジアステレオマー
・ Ｎ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、極性の大きいジアステレオマー
・ Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［２−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、非極性ジアステレオマー
・ Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［２−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、極性の大きいジアステレオマー
・ Ｎ’−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、非極性ジアステレオマー
・ Ｎ’−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、極性の大きいジアステレオマー
・ Ｎ’−アセナフテン−５−イルメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、非極性ジアステレオマー
・ Ｎ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−チオフェン−２−イル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、非極性ジアステレオマー
・ Ｎ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−チオフェン−２−イル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、シス／トランス混合物
・ Ｎ’−［２−（７−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、非極性ジアステレオマー
・ Ｎ’−シクロオクチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−チオフェン−２−イル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、非極性ジアステレオマー
・ Ｎ’−アダマンタン−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−チオフェン−２−イル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン・ニ塩酸塩、非極性ジアステレオマー
・ ３−［２−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−オール・二塩酸塩、非極性ジアステレオマー
・ ３−［２−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−オール・二塩酸塩、非極性ジアステレオマー
・ Ｎ’−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、非極性ジアステレオマー
・ Ｎ’−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、極性の大きいジアステレオマー
・ Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、極性の小さい混合物
・ Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、極性の大きい混合物
・ ジメチル−［１−フェニル−４−（１，３，４，９−テトラヒドロ−ｂ−カルボリン−２−イル）−シクロヘキシル］−アミン・二塩酸塩
・ Ｎ−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェニル）エチル］−アセタミド塩酸塩、非極性ジアステレオマー
・ ２−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシルアミノ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸−メチルエステル・ニ塩酸塩、非極性ジアステレオマー
・ Ｎ−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−Ｎ−（３−フェニル−プロピル）−アセタミド塩酸塩、非極性ジアステレオマー
・ ２−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシルアミノ）−３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸−メチルエステル・ニ塩酸塩、非極性ジアステレオマー
・ Ｎ−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−アセタミド塩酸塩、極性の大きいジアステレオマー
・ ２−（４−ジメチルアミノ−４−チオフェン−１−イル−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸−メチルエステル・ニ塩酸塩、非極性ジアステレオマー
・ Ｎ−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセタミド塩酸塩、非極性ジアステレオマー
・ Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−Ｎ’−（２−ピリジル−４−イル−エチル）−シクロヘキサン−１，４−ジアミン三塩酸塩
・ Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−Ｎ’−（２−ピリジル−２−イル−エチル）−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、非極性ジアステレオマー
・ Ｎ−（４−ジメチルアミノ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アセタミド二塩酸塩、非極性ジアステレオマー
・ Ｎ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン三塩酸塩、非極性ジアステレオマー
・ Ｎ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン三塩酸塩、極性の大きいジアステレオマー
・ （Ｓ）−２−（４−ジメチルアミノ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル・三塩酸塩、非極性ジアステレオマー
・ （Ｓ）−２−（４−ジメチルアミノ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル・三塩酸塩、非極性ジアステレオマー
・ （Ｓ）−２−（４−ジメチルアミノ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル・三塩酸塩、極性の大きいジアステレオマー
・ （Ｓ）−２−（４−ジメチルアミノ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸・二塩酸塩、非極性ジアステレオマー
が特に好ましく、特に、
・ （Ｓ）−２−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸カリウム、非極性ジアステレオマー
・ ｒａｃ−２−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシルアミノ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸カリウム、非極性ジアステレオマー
・ ｒａｃ−２−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシルアミノ）−３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸カリウム、非極性ジアステレオマー
・ （Ｓ）−２−（４−ジメチルアミノ−４−チオフェン−２−イル−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸カリウム、非極性ジアステレオマー
・ （Ｓ）−２−（４−ジメチルアミノ−４−チオフェン−２−イル−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸・塩酸塩、極性の大きいジアステレオマー
・ （Ｓ）−２−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸・塩酸塩、非極性ジアステレオマー
・ ｒａｃ−２−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシルアミノ）−４−フェニル酪酸カリウム、非極性ジアステレオマー
・ ｒａｃ−２−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシルアミノ）−４−フェニル酪酸・塩酸塩、極性の大きいジアステレオマー
・ （Ｒ）−２−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸・塩酸塩、非極性ジアステレオマー
・ （Ｒ）−２−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸・塩酸塩、非極性ジアステレオマー
・ ｒａｃ−２−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシルアミノ）−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）プロピオン酸・塩酸塩
から選択される置換シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体誘導体が特に好ましく、
場合によっては、それらのラセミ体の形か、上記または上記以外の純粋な立体異性体、特にエナンチオマーか、またはジアステレオマーの形か、任意の割合で混合した立体異性体混合物の形、特にエナンチオマー混合物か、またはジアステレオマーの混合物の形；場合によっては、酸または塩基の形か、その他の塩、特に生理学的に許容しうる塩か、または生理学的に許容しうる酸または陽イオンの塩の形；またはそれらの溶媒和物、特に水和物の形の置換シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体誘導体も好ましい。
上記用途のいずれか一つに使用する場合、使用される置換シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体誘導体は、純粋なジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーとして、あるいはラセミ体として、あるいはジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーの等モルでない混合物または等モルの混合物で存在することが好ましいかもしれない。
中枢に作用しない化合物、特に、μｍｏｌレベルまたはそれより一桁低いレベルでμモルヒネ受容体に対して親和性を有するにもかかわらず、マウスに対するＴａｉｌ−Ｆｌｉｃｋ試験において１０．０ｍｇ／ｋｇの投与量で鎮痛作用を示さない（実施例１０６による）化合物の使用が特に好適である。
すなわち、両アミノ基が塩基性を有し、生理学的条件下でプロトン化されて存在する上記置換シクロヘキシル−１，４−ジアミン誘導体は、αアミノ酸エステル誘導体を除き、好適な化合物である可能性がある。
さらに、エステル化されていないカルボン酸、あるいは遊離カルボキシル基を有する上記置換シクロヘキシル−１，４−ジアミン誘導体も好適な化合物である可能性がある。
さらに、本発明は、下痢もしくは「過敏性腸症候群」治療薬、または免疫療法による治療、もしくは、特に熱傷痛、軟部の炎症に伴う痛み、末梢の手術痛または炎症性関節疾患特にリューマチを治療するための鎮痛薬による治療、を必要とする、ヒトを除く哺乳動物またはヒトに、上記置換シクロヘキシル−１，４−ジアミン誘導体のいずれか一つまたは上記医薬のいずれか一つを有効量だけ投与することによって、特に上記適応症の一つを治療するための方法も対象とする。
また、以下の説明と実施例に記載するように、置換シクロヘキシル−１，４−ジアミン誘導体の製造法も重要である。
その場合に特に好適な方法は、下記の段階を含み、以下で「主たる方法」と名づける置換シクロヘキシル−１，４−ジアミン誘導体製造法である：
ａ．式ＩＩで表される基Ｓ１およびＳ２で保護されたシクロヘキサン−１，４
−ジオンを、式ＨＮＲ０１Ｒ０２で表される化合物の存在下に、シアン化物、好ましくはシアン化カリウムと反応させて、式ＩＩＩで表される保護されたＮ−置換１−ア
ミノ−４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル誘導体に変換する；
Figure 2005515959
場合によっては、そのあと、任意の順に、その場合に応じてアシル化、アルキル化またはスルホン化をくり返し、そして／またはＲ０１および／またはＲ０２および／またはＲ０６＝保護基で保護されたＨである化合物の場合は、少なくとも１回保護基を切断し、それからその場合に応じてアシル化、アルキル化またはスルホン化し、そして／またはＲ０１および／またはＲ０２および／またはＲ０６＝Ｈである化合物の場合は、少なくとも１回保護基を導入し、それからその場合に応じてアシル化、アルキル化またはスルホン化する、
ｂ．式ＩＩＩで表されるアミノニトリルを、金属−Ｒ３で表される有機金属試薬、好ま
しくはグリニャール試薬または有機リチウム試薬と反応させると、式ＩＶａで表される化合
物が生成する；
Figure 2005515959
場合によっては、そのあと、任意の順に、その場合に応じてアシル化、アルキル化またはスルホン化をくり返し、そして／またはＲ０１および／またはＲ０２および／またはＲ０６＝保護基で保護されたＨである化合物の場合は、少なくとも１回保護基を切断し、それからその場合に応じてアシル化、アルキル化またはスルホン化し、そして／またはＲ０１および／またはＲ０２および／またはＲ０６＝Ｈである化合物の場合は、少なくとも１回保護基を導入し、それからその場合に応じてアシル化、アルキル化またはスルホン化する、
ｃ．式ＩＶａで表される化合物に対して、保護基Ｓ１およびＳ２を切断すると
、式ＩＶで表される４−置換４−アミノシクロヘキサノン誘導体が生成する；
Figure 2005515959
場合によっては、そのあと、任意の順に、その場合に応じてアシル化、アルキル化またはスルホン化をくり返し、そして／またはＲ０１および／またはＲ０２および／またはＲ０６＝保護基で保護されたＨである化合物の場合は、少なくとも１回保護基を切断し、それからその場合に応じてアシル化、アルキル化またはスルホン化し、そして／またはＲ０１および／またはＲ０２および／またはＲ０６＝Ｈである化合物の場合は、少なくとも１回保護基を導入し、それからその場合に応じてアシル化、アルキル化またはスルホン化する、
ｄ．式ＩＶａで表される４−置換４−アミノシクロヘキサノン誘導体を、式ＨＮＲ０４
Ｒ０５で表される化合物で還元的にアミノ化すると、式Ｖで表されるシクロヘキ
サン−１，４−ジアミン誘導体が生成する；
Figure 2005515959
場合によっては、そのあと、式Ｉで表される化合物が生成するまで、任意の順に、その場合に応じてアシル化、アルキル化またはスルホン化をくり返し、そして／またはＲ０１および／またはＲ０２および／またはＲ０４および／またはＲ０５および／またはＲ０６＝保護基で保護されたＨである化合物の場合は、少なくとも１回保護基を切断し、それからその場合に応じてアシル化、アルキル化またはスルホン化し、そして／またはＲ０１および／またはＲ０２および／またはＲ０４および／またはＲ０５および／またはＲ０６＝Ｈである化合物の場合は、少なくとも１回保護基を導入し、それからその場合に応じてアシル化、アルキル化またはスルホン化する、
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、式Ｉで表される使用される化合物に対して上で述べた意味を持ち、
そして
Ｒ０１およびＲ０２は、それぞれ独立して、水素原子；保護基を有する水素原子；それぞれが飽和または不飽和の、分枝したまたは直鎖の、一置換もしくは多置換または非置換の、Ｃ１ー８アルキル基またはＣ３ー８シクロアルキル基；それぞれが一置換もしくは多置換または非置換のアリール基またはヘテロアリール基；または、Ｃ１ー３アルキレン基を介して結合した、それぞれが一置換もしくは多置換または非置換のアリール基、Ｃ３ー８シクロアルキル基またはヘテロアリール基から成る群から選択されるか、
または残基Ｒ０１およびＲ０２は、互いに結合して一つの環を形成し、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ０６ＣＨ２ＣＨ２または（ＣＨ２）３−６を示し（式中、Ｒ０６は、水素原子；それぞれが飽和または不飽和の、分枝したまたは直鎖の、一置換もしくは多置換または非置換の、Ｃ１−８アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基；それぞれが一置換もしくは多置換または非置換のアリール基またはヘテロアリール基；またはＣ１−３アルキレン基を介して結合した、それぞれが非置換または一置換もしくは多置換の、アリール基、Ｃ３−８シクロアルキル基またはヘテロアリール基から成る群から選択される）、
Ｒ０４は、水素原子；保護基を有する水素原子；飽和または不飽和の、分枝したまたは直鎖の、一置換もしくは多置換または非置換の、Ｃ１ー８アルキル基から成る群から選択され、
Ｒ０５は、水素原子；保護基を有する水素原子；非置換または一置換もしくは多置換の、Ｃ３−８；−ＣＨＲ１１Ｒ１２、−ＣＨＲ１１−ＣＨ２Ｒ１２、−ＣＨＲ１１−ＣＨ２−ＣＨ２Ｒ１２、−ＣＨＲ１１−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｒ１２、−Ｃ（Ｙ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ２Ｒ１２、−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ２−ＣＨ２Ｒ１２または−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｒ１２
（式中、Ｙ＝ＣＨ２、
Ｒ１１は、水素原子、飽和または不飽和の、分枝したまたは直鎖の、一置換もしくは多置換または非置換の、Ｃ1-7アルキル基から成る群から選択され、
Ｒ１２は、水素原子；それぞれが非置換または一置換もしくは多置換の、Ｃ３ー８シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基から成る群から選択される）から成る群から選択されるか、
またはＲ０４およびＲ０５は、互いに結合して、環中に３個ないし８個の原子を有するヘテロ環を形成し、
Ｓ１およびＳ２は、それぞれ独立して、保護基から成る群から選択されるか、両者で一つの保護基、好ましくはモノアセタール基である。
本明細書で使用する「アルキル化」は、同じ結果をもたらすことから、還元的アミン化をも意味する。
また、以下の段階を含む、「別法」と名づける置換シクロヘキシル−１，４−ジアミン誘導体の製造法も重要である：
ａ．式ＩＩで表される基Ｓ１およびＳ２で保護されたシクロヘキサン−１，４
−ジオンを、式ＨＮＲ０１Ｒ０２で表される化合物で還元的にアミノ化し、式ＶＩで表される４−アミノシクロヘキサノン誘導体に変換する；
Figure 2005515959
場合によっては、そのあと、任意の順に、その場合に応じてアシル化、アルキル化またはスルホン化をくり返し、そして／またはＲ０４および／またはＲ０５＝保護基で保護されたＨである化合物の場合は、少なくとも１回保護基を切断し、それからその場合に応じてアシル化、アルキル化またはスルホン化し、そして／またはＲ０４および／またはＲ０５＝Ｈである化合物の場合は、少なくとも１回保護基を導入し、それからその場合に応じてアシル化、アルキル化またはスルホン化する、
ｂ．式ＶＩで表される４−アミノシクロヘキサノン誘導体を、式ＨＮＲ０１Ｒ０
２で表される化合物の存在下に、シアン化物、好ましくはシアン化カリウムと反応させて、式ＶＩＩで表されるシクロヘキサノンニトリル誘導体に変換する；
Figure 2005515959
場合によっては、そのあと、任意の順に、その場合に応じてアシル化、アルキル化またはスルホン化をくり返し、そして／またはＲ０１および／またはＲ０２および／またはＲ０４および／またはＲ０５および／またはＲ０６＝保護基で保護されたＨである化合物の場合は、少なくとも１回保護基を切断し、それからその場合に応じてアシル化、アルキル化またはスルホン化し、そして／またはＲ０１および／またはＲ０２および／またはＲ０４および／またはＲ０５および／またはＲ０６＝Ｈである化合物の場合は、少なくとも１回保護基を導入し、それからその場合に応じてアシル化、アルキル化またはスルホン化する、
ｃ．式ＶＩＩで表されるシクロヘキサノンニトリル誘導体を、金属−Ｒ３で表される有
機金属試薬、好ましくはグリニャール試薬または有機リチウム試薬と反応させ、それから保護基Ｓ１およびＳ２を切断すると、式Ｖで表されるシクロヘキサン−１，
４−ジアミン誘導体が生成する；
Figure 2005515959
場合によっては、そのあと、式Ｉで表される化合物が生成するまで、任意の順に、その場合に応じてアシル化、アルキル化またはスルホン化をくり返し、そして／またはＲ０１および／またはＲ０２および／またはＲ０４および／またはＲ０５および／またはＲ０６＝保護基で保護されたＨである化合物の場合は、少なくとも１回保護基を切断し、それからその場合に応じてアシル化、アルキル化またはスルホン化し、そして／またはＲ０１および／またはＲ０２および／またはＲ０４および／またはＲ０５および／またはＲ０６＝Ｈである化合物の場合は、少なくとも１回保護基を導入し、それからその場合に応じてアシル化、アルキル化またはスルホン化する、
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、式Ｉで表される使用される化合物に対して上で述べた意味を持ち、
そして
Ｒ０１およびＲ０２は、それぞれ独立して、水素原子；保護基を有する水素原子；それぞれが飽和または不飽和の、分枝したまたは直鎖の、一置換もしくは多置換または非置換の、Ｃ１ー８アルキル基またはＣ３ー８シクロアルキル基；それぞれが一置換もしくは多置換または非置換のアリール基またはヘテロアリール基；または、Ｃ１ー３アルキレン基を介して結合した、それぞれが一置換もしくは多置換または非置換のアリール基、Ｃ３ー８シクロアルキル基またはヘテロアリール基から成る群から選択されるか、
または残基Ｒ０１およびＲ０２は、互いに結合して一つの環を形成し、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ０６ＣＨ２ＣＨ２または（ＣＨ２）３−６を示し（式中、Ｒ０６は、水素原子；それぞれが飽和または不飽和の、分枝したまたは直鎖の、一置換もしくは多置換または非置換の、Ｃ１−８アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基；それぞれが一置換もしくは多置換または非置換のアリール基またはヘテロアリール基；またはＣ１−３アルキレン基を介して結合した、それぞれが非置換または一置換もしくは多置換の、アリール基、Ｃ３−８シクロアルキル基またはヘテロアリール基から成る群から選択される）、
Ｒ０４は、水素原子；保護基を有する水素原子；飽和または不飽和の、分枝したまたは直鎖の、一置換もしくは多置換または非置換の、Ｃ１ー８アルキル基から成る群から選択され、
Ｒ０５は、水素原子；保護基を有する水素原子；非置換または一置換もしくは多置換の、Ｃ３−８；−ＣＨＲ１１Ｒ１２、−ＣＨＲ１１−ＣＨ２Ｒ１２、−ＣＨＲ１１−ＣＨ２−ＣＨ２Ｒ１２、−ＣＨＲ１１−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｒ１２、−Ｃ（Ｙ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ２Ｒ１２、−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ２−ＣＨ２Ｒ１２または−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｒ１２

（式中、Ｙ＝ＣＨ２、Ｒ１１は、水素原子、飽和または不飽和の、分枝したまたは直鎖の、一置換もしくは多置換または非置換の、Ｃ１−７アルキル基から成る群から選択され、
Ｒ１２は、水素原子；それぞれが非置換または一置換もしくは多置換の、Ｃ３ー８シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基から成る群から選択される）から成る群から選択されるか、
またはＲ０４およびＲ０５は、互いに結合して、環中に３個ないし８個の原子を有するヘテロ環を形成し、
Ｓ１およびＳ２は、それぞれ独立して、保護基から成る群から選択されるか、両者で一つの保護基、好ましくはモノアセタール基である。
両製造法において、Ｈの保護基Ｒ０１、Ｒ０２、Ｒ０３、Ｒ０４、Ｒ０５および／またはＲ０６は、アルキル基、ベンジル基またはカルバメート基、たとえばＦＭＯＣ基、Ｚ基またはＢｏｃ基から成る群から選択することが好ましい。
さらに、「主たる方法」の合成段階ｄで使用される還元アミノ化は、ギ酸アンモニウム、酢酸アンモニウムまたはＮａＣＮＢＨ３の存在下に行うことが好ましい。
「主たる方法」の合成段階ｄで使用されるＨＮＲ０４Ｒ０５による還元的アミノ化の代わりに、化合物ＩＶとヒドロキシルアミンとを反応させ、生成するオキシムを還元する方法は、特に好ましい実施態様である。
同様に、ＨＮＲ０４Ｒ０５の残基Ｒ０１がＨの場合は、「別法」の合成段階ｂにおけるシアン化物との反応を、ＴＭＳＣＮを使って行い、そのあと、場合によっては、Ｒ０１に保護基を導入することが好ましい。
以下では実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これによって本発明の範囲が制限されるものでないことは言うまでもない。
以下の実施例は、本発明を詳細に説明するために挙げるものであり、これによって本発明の対象範囲を制限するものではない。
合成される化合物の収率は最適化されたものではない。
ここに記載する温度はすべて未補正である。
ここに使用されるエーテルは「ジエチルエーテル」を、「ＥＥ」は「酢酸エチル」を、そして「ＤＣＭ」はジクロロメタンを指す。ここに使用される「当量」という表現は、「物質量における当量」を意味し、「Ｓｍｐ」は融点または融点範囲を、「ＲＴ」は室温を、「Ｖｏｌ％」は体積百分率を、「ｍ％」は質量百分率を、そして「Ｍ」はｍｏｌ／Ｌ表示の濃度を指す。
カラムクロマトグラフィーの固定相にはＫｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（ダルムシュタット、Ｅ．メルク社製）を使用した。
薄層クロマトグラフィーには市販の高性能薄層クロマトグラフィー・プレート Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０ Ｆ２５４（ダルムシュタット、Ｅ．メルク社製）を使用した。
クロマトグラフィーの移動相の混合比はすべて体積／体積表示である。
Ｎ’−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン１，４−ジアミン・塩酸塩、非極性ジアステレオマー
１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカン−８−オン ２００ｇにメタノール ２００ｍｌ、ジメチルアミン水溶液（４０ ｍｏｌ％） １６８０ ｍｌ、ジメチルアミン・塩酸塩 ３０３ ｇおよびシアン化カリウム ２００ ｇを混合し、約６５時間攪拌した。得られた白色懸濁液をエーテル各８００ ｍｌでくり返し抽出した。全抽出液を合わせて濃縮し、得られた残留物を約５００ ｍｌのジクロロメタンにとり、相を分離した。ジクロロメタン相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濃縮した。８−ジメチルアミノ−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカン−８−カルボニトリルの白色固体を得た。
８−ジメチルアミノ−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカン−８−カルボニトリル ５０．０ ｇを分析級テトラヒドロフラン ４００ ｍｌに溶解し、氷浴中で冷却しながら窒素雰囲気下で、フェニルマグネシウムクロリド２ ｍｏｌをテトラヒドロフランに溶解した市販の溶液 ２１６ ｍｌを滴下し、室温まで昇温しながら一晩攪拌した。後処理を行うため、氷浴中で冷却しながら攪拌下に、氷冷した塩化アンモニウム溶液（２０ ｍ％）２００ ｍｌを加え、３０分後に水相と有機相とを分離する。水相をエーテル各２５０ ｍｌで２回抽出し、抽出液を有機相と合わせ、水２００ ｍｌで、つづいて飽和塩化ナトリウム溶液２００ ｍｌでそれぞれ洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濾過し、濃縮した。ジメチル（８−フェニル−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカ−８−イル）アミン６０．０ ｇを得た。
塩酸（３２ ｍ％）１６５ ｍｌを水１００ ｍｌで希釈し、得られた約６ Ｍ濃度の塩酸にジメチル（８−フェニル−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカ−８−イル）アミン６０．０ ｇを加え、２４時間攪拌した。反応混合物をエーテル各５０ ｍｌで３回洗浄し、水酸化ナトリウム（３２ ｍ％）１００ ｍｌでアルカリ性（ｐＨ＞１０）にしたのち、ジクロロメタン各１００ ｍｌで３回抽出した。抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後濾過し、濃縮した。４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサノン ３６．１ ｇが得られた。
４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサノン ２．００ ｇを分析級のテトラヒドロフラン ３０ ｍｌに溶解し、氷浴中で攪拌しながらベンジルアミン ９８６ ｍｇ、それから酢酸 ７９４μｌを加えた。つづいて、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム ２．７２ ｇを １５分間に少しづつ加え、混合物を約６５時間攪拌した。後処理を行うため、２ Ｍ水酸化ナトリウム １５ ｍｌを添加し（ｐＨ＞１０）、それからエーテル各２５ ｍｌで３回抽出した。有機相を合わせ、それから水各２０ ｍｌで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濾過し、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルを固定相とするクロマトグラフィーにかけ、アンモニア水（２５ ｍ％）を１ ｖｏｌ％添加したエーテルで溶離して精製した。Ｎ’−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン１，４−ジアミンの非極性ジアステレオマー ８４４ ｍｇが得られた。これを２−ブタノン ６．８ ｍｌに溶解し、水を ２７．１ μｌ、つづいてクロロトリメチルシラン３８１ μｌを加え、一晩攪拌して相当する塩酸塩 ８４３ ｍｇに変換した。
Ｎ’−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン・塩酸塩、極性の大きいジアステレオマー
実施例１と同様にして、Ｎ’−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンの極性の大きいジアステレオマー １．０１ ｇが得られた。これを２−ブタノン ８．１ ｍｌに溶解し、水を ３２．５ μｌ、つづいてクロロトリメチルシラン４５７ μｌを加え、一晩攪拌して相当する塩酸塩 ７８１ ｍｇに変換した。
１，Ｎ’−ジベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン・塩酸塩、非極性ジアステレオマー
８−ジメチルアミノ−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカン−８−カルボニトリル（実施例１を参照） ５０．０ ｇを分析級テトラヒドロフラン ４００ ｍｌに溶解し、氷浴中で冷却しながら窒素雰囲気下で、ベンジルマグネシウムクロリド２ ｍｏｌをテトラヒドロフランに溶解した市販の溶液 ２１４ ｍｌを滴下し、室温まで昇温しながら一晩攪拌した。後処理を行うため、氷浴中で冷却しながら攪拌下に、氷冷した塩化アンモニウム溶液（２０ ｍ％）２００ ｍｌを加え、３０分後に水相と有機相とを分離する。水相を各２５０ ｍｌのエーテルで２回抽出し、抽出液を有機相と合わせ、水２００ ｍｌで、つづいて飽和塩化ナトリウム溶液２００ ｍｌでそれぞれ洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濾過し、濃縮した。（８−ベンジル−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカ−８−イル）ジメチルアミンを主生成物とする粗生成物７８．４ ｇを得た。精製操作は行わないで次の反応に使用した。
塩酸（３２ ｍ％）２００ ｍｌを水１２０ ｍｌで希釈し、得られた約６ Ｍ濃度の塩酸に粗製（８−ベンジル−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカ−８−イル）ジメチルアミン７８．４ ｇを加え、２４時間攪拌した。反応混合物をエーテル各１００ ｍｌで３回洗浄し、氷浴中で冷却しながら水酸化ナトリウム（３２ ｍ％） １００ ｍｌでアルカリ性（ｐＨ＞１０）にしたのち、ジクロロメタン各１００ ｍｌで３回抽出した。抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後濾過し、濃縮した。４−ベンジル−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサノン ５０．４ ｇが得られた。
４−ベンジル−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサノン ２．００ ｇを分析級のテトラヒドロフラン ３０ ｍｌに溶解し、氷浴中で攪拌しながらベンジルアミン ９２６ ｍｇ、それから酢酸 ７４６μｌを加えた。つづいて、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム ２．５６ ｇを １５分以内に少しづつ加え、混合物を約６５時間攪拌した。後処理を行うため、２ Ｍ水酸化ナトリウム溶液１５ ｍｌを滴下し（ｐＨ＞１０）、それからエーテル各２５ ｍｌで３回抽出した。有機相を合わせ、それから水各２０ ｍｌで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濾過し、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルを固定相とするクロマトグラフィーにかけ、アンモニア水（２５ ｍ％）を１ ｖｏｌ％添加したエーテルで溶離して精製した。１，Ｎ’−ジベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンの非極性ジアステレオマー ７７４ ｍｇが得られた。これを２−ブタノン ６．２ ｍｌに溶解し、水を ２３．８ μｌ、つづいてクロロトリメチルシラン３３４ μｌを加え、一晩攪拌して相当する塩酸塩 ７３１ ｍｇに変換した。
１，Ｎ’−ジベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン・塩酸塩、極性の大きいジアステレオマー
実施例３と同様にして、１，Ｎ’−ジベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンの極性の大きいジアステレオマー ８２０ ｍｇが得られた。これを２−ブタノン ６．６ ｍｌに溶解し、水を ２５．２ μｌ、つづいてクロロトリメチルシラン３５４ μｌを加え、一晩攪拌して相当する塩酸塩 ７９３ ｍｇに変換した。
Ｎ−（４−ベンジル−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル）−Ｎ−プロピル−ベンザミド塩酸塩
４−ベンジル−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサノン（実施例３を参照）６．００ ｇを分析級のテトラヒドロフラン ９０ ｍｌに溶解し、氷浴中で攪拌しながらプロピルアミン １．５３ ｇ、それから酢酸 ３．３６ ｍｌを加えた。つづいて、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム ７．６８ ｇを １５分以内に少しづつ加え、混合物を約６５時間攪拌した。後処理を行うため、２ Ｍ水酸化ナトリウム溶液４５ ｍｌを滴下し（ｐＨ＞１０）、それからエーテル各５０ ｍｌで３回抽出した。有機相を合わせ、それから水各５０ ｍｌで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濾過し、濃縮した。得られた粗生成物（６．４３ ｇ）を、シリカゲルを固定相とするクロマトグラフィーにかけ、アンモニア水（２５ ｍ％）を５ ｖｏｌ％添加したエーテルで溶離して精製した。１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−プロピル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンの非極性ジアステレオマー ７０７ ｍｇが得られた。
１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−プロピル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンの非極性ジアステレオマー ７００ ｍｇをジクロロメタン１０ ｍｌに溶解し、トリエチルアミン ３７０ μｌおよびＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）約１０ ｍｇを加えた。氷／メタノール浴で冷却しながら塩化ベンゾイル ３１１ μｌを滴下し、つづいて反応混合物を室温まで昇温しながら一晩攪拌した。後処理を行うため、５ Ｍ濃度のＫＯＨ溶液 １０ ｍｌおよび水 １０ ｍｌを加え、１０分間攪拌し、ジクロロメタン各 ２０ ｍｌで３回抽出し、得られた抽出液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濃縮した。得られた生成物（８３４ ｍｇ）から、実施例１と同様にして、２−ブタノン中、水およびクロロトリメチルシランを作用させることにより、Ｎ−（４−ベンジル−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル）−Ｎ−プロピル−ベンザミド塩酸塩を合成した。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−Ｎ’−プロピル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン・塩酸塩、非極性ジアステレオマー
４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサノン１０．０ ｇを分析級のテトラヒドロフラン １６０ ｍｌに溶解し、氷浴中で攪拌しながらプロピルアミン ２．７２ ｇ、それから酢酸 ５．９７ ｍｌを加えた。つづいて、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム １３．６ ｇを １５分以内に少しづつ加え、混合物を約６５時間攪拌した。後処理を行うため、２ Ｍ水酸化ナトリウム溶液８５ ｍｌを滴下し（ｐＨ＞１０）、それからエーテル各１００ ｍｌで３回抽出した。有機相を合わせ、それから水各１００ ｍｌで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濾過し、濃縮した。得られた粗生成物（９．７９ ｇ）の５．００ ｇを、シリカゲルを固定相とするクロマトグラフィーにかけ、アンモニア水（２５ ｍ％）を１ ｖｏｌ％添加したエーテルに対して、メタノール含量を１ ｖｏｌ％から４０ ｖｏｌ％まで上げながら溶離して精製した。その結果、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−Ｎ’−プロピル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン・塩酸塩の非極性ジアステレオマーが２．７９ ｇ、極性の大きいジアステレオマー が１．３３ ｇ得られた。極性の小さいジアステレマーの試料３５６ ｍｇから、実施例１と同様に、２−ブタノン中で水およびクロロトリメチルシランで処理し、相当する塩酸塩２５３ ｍｇを得た。
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−Ｎ−プロピル−ベンザミド塩酸塩、非極性ジアステレオマー
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−Ｎ’−プロピル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンの非極性ジアステレオマー （実施例６を参照）１．００ ｇをジクロロメタン１５ ｍｌに溶解し、トリエチルアミン ５６０ μｌおよびＤＭＡＰ約１０ ｍｇを加えた。氷／メタノール浴で冷却しながら塩化ベンゾイル ４６８ μｌを滴下し、つづいて反応混合物を室温まで昇温しながら一晩攪拌した。後処理を行うため、５ Ｍ濃度のＫＯＨ溶液 １２ ｍｌおよび水 １２ ｍｌを加え、１０分間攪拌し、ジクロロメタン各 ２５ ｍｌで３回抽出し、得られた抽出液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濃縮した。得られた生成物（１．３１ ｇ）から、実施例１と同様にして、２−ブタノン中、水およびクロロトリメチルシランを作用させることにより、Ｎ−（４−ベンジル−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル）−Ｎ−プロピル−ベンザミド塩酸塩の非極性ジアステレオマー１．０１ ｇを合成した。
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−Ｎ−プロピル−ベンザミド塩酸塩、極性の大きいジアステレオマー
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−Ｎ’−プロピル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンの極性の大きいジアステレオマー （実施例６を参照）１．００ ｇをジクロロメタン１５ ｍｌに溶解し、トリエチルアミン ５６０ μｌおよびＤＭＡＰ約１０ ｍｇを加えた。氷／メタノール浴で冷却しながら塩化ベンゾイル ４６８ μｌを滴下し、つづいて反応混合物を室温まで昇温しながら一晩攪拌した。後処理を行うため、５ Ｍ濃度のＫＯＨ溶液 １２ ｍｌおよび水 １２ ｍｌを加え、１０分間攪拌し、ジクロロメタン各 ２５ ｍｌで３回抽出し、得られた抽出液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濃縮した。得られた生成物（１．２９ ｇ）から、実施例１と同様にして、２−ブタノン中、水およびクロロトリメチルシランを作用させることにより、Ｎ−（４−ベンジル−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル）−Ｎ−プロピル−ベンザミド塩酸塩の非極性ジアステレオマー７５２ ｍｇを合成した。
１，Ｎ’−ジベンジル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン・塩酸塩、非極性ジアステレオマー
４−ベンジル−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサノン（実施例３を参照）１０．０ ｇを分析級のテトラヒドロフラン １５０ ｍｌに溶解し、氷浴中で攪拌しながらベンジル−メチルアミン ５．２４ ｇ、それから酢酸 ５．６０ ｍｌを加えた。つづいて、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム １２．８ ｇを １５分以内に少しづつ加え、混合物を一晩攪拌した。後処理を行うため、２ Ｍ水酸化ナトリウム溶液７５ ｍｌを滴下し（ｐＨ＞１０）、それからエーテル各１００ ｍｌで３回抽出した。有機相を合わせ、それから水各１００ ｍｌで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濾過し、濃縮した。得られた粗生成物（１３．１ ｇ）を、シリカゲルを固定相とするクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルに対してメタノール含量を０から１００ ｖｏｌ％まで上げながら溶離して精製した。混合物フラクション５．２５ ｇとともに、１，Ｎ’−ジベンジル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン・塩酸塩の非極性ジアステレオマー ５．３７ ｇと極性の大きいジアステレオマー １．２０ ｇが得られた。非極性ジアステレオマー から、実施例１と同様にして、２−ブタノン中、水およびクロロトリメチルシランを作用させることにより、相当する塩酸塩５．４４ ｇを得た。
１，Ｎ’−ジベンジル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン・塩酸塩、極性の大きいジアステレオマー
実施例９と同様にして、 １，Ｎ’−ジベンジル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンの極性の大きいジアステレオマー １．２０ ｇから、相当する塩酸塩 １．２４ ｇを得た。
Ｎ−（４−ベンジル−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−ベンザミド塩酸塩、極性の大きいジアステレオマー
４−ベンジル−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサノン１５．０ ｇを分析級のテトラヒドロフラン ２２５ ｍｌに溶解し、氷浴中で攪拌しながらメチルアミン・塩酸塩 ４．３８ ｇ、トリエチルアミン ８．９ ｍｌ、および酢酸 ８．４０ ｍｌを加えた。つづいて、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム １９．２ ｇを １５分以内に少しづつ加え、混合物を一晩攪拌した。後処理を行うため、２ Ｍ水酸化ナトリウム溶液１１０ ｍｌを滴下し（ｐＨ＞１０）、それからエーテル各１００ ｍｌで３回抽出した。有機相を合わせ、それから水各１００ ｍｌで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濾過し、濃縮した。得られた粗生成物（１５．０ ｇ）を、シリカゲルを固定相とするクロマトグラフィーにかけ、アンモニア水（２５ ｍ％）を１ ｖｏｌ％添加したメタノールで溶離して精製した。生成物 １１．６ ｇが得られたが、明らかに不純物を含んでいたため、再度、シリカゲルを固定相とするクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルに対してメタノール含量を２５ ｖｏｌ％から５０ ｖｏｌ％まで連続的に上げながら溶離して精製した。その結果、１−ベンジル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンのシス／トランス混合物を得た。
１−ベンジル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン ３．００ ｇをジクロロメタン５０ ｍｌに溶解し、トリエチルアミン １．７８ ｍｌおよびＤＭＡＰ約１０ ｍｇを加えた。氷／メタノール浴で冷却しながら塩化ベンゾイル １．４１ ｍｌを滴下し、つづいて反応混合物を室温まで昇温しながら一晩攪拌した。後処理を行うため、５ Ｍ濃度のＫＯＨ溶液 ５０ ｍｌおよび水 ５０ ｍｌを加え、１０分間攪拌し、ジクロロメタン各 ５０ ｍｌで３回抽出し、得られた抽出液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濃縮した。得られた生成物（３．６１ ｇ）を、シリカゲルを固定相とするクロマトグラフィーにかけ、メタノール／エーテル１：１で溶離して精製した。Ｎ−（４−ベンジル−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−ベンザミドの極性の大きいジアステレオマー ２３１ ｍｇが得られた。これから、実施例１と同様にして、２−ブタノン中、水およびクロロトリメチルシランを作用させることにより、相当する塩酸塩 １８８ ｍｇを合成した。
Ｎ−（４−ベンジル−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル）−Ｎ−エチル−ベンザミド塩酸塩、極性の大きいジアステレオマー
４−ベンジル−ジメチルアミノ−シクロヘキサノン（実施例３を参照）１５．０ ｇを分析級のテトラヒドロフラン ２２５ ｍｌに溶解し、氷浴中で攪拌しながらエチルアミン ２．８９ ｇ、それから酢酸 ８．４０ ｍｌを加えた。つづいて、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム １９．２ ｇを １５分以内に少しづつ加え、混合物を一晩攪拌した。後処理を行うため、２ Ｍ水酸化ナトリウム溶液１１０ ｍｌを滴下し（ｐＨ＞１０）、それからエーテル各２００ ｍｌで３回抽出した。有機相を合わせ、それから水各２００ ｍｌで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濾過し、濃縮した。得られた粗生成物（１５．７ ｇ）を、シリカゲルを固定相とするクロマトグラフィーにかけ、アンモニア水（２５ ｍ％）を１ ｖｏｌ％添加したメタノールで溶離して精製した。生成物 １４．１ ｇが得られたが、明らかに不純物を含んでいたため、再度、シリカゲルを固定相とするクロマトグラフィーにかけ、アンモニア水（２５ ｍ％）を１ ｖｏｌ％添加したメタノールで溶離してさらに精製した。その結果、１−ベンジル−Ｎ’−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサンー１，４ージアミンのシス／トランス混合物 １２．１ ｇ得られた。
１−ベンジル−Ｎ’−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン ３．００ ｇをジクロロメタン５０ ｍｌに溶解し、トリエチルアミン １．６８ ｍｌおよびＤＭＡＰ約１０ ｍｇを加えた。氷／メタノール浴で冷却しながら塩化ベンゾイル １．４０ ｍｌを滴下し、つづいて反応混合物を室温まで昇温しながら一晩攪拌した。後処理を行うため、５ Ｍ濃度のＫＯＨ溶液 ５０ ｍｌおよび水 ５０ ｍｌを加え、１０分間攪拌し、ジクロロメタン各 ５０ ｍｌで３回抽出し、得られた抽出液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濃縮した。得られた生成物（４．０５ ｇ）を、シリカゲルを固定相とするクロマトグラフィーにかけ、メタノール／エーテル１：１で溶離して精製した。Ｎ−（４−ベンジル−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル）−Ｎ−エチル−ベンザミドの極性の大きいジアステレオマー １．０９ ｇが得られた。これから、実施例１と同様にして、２−ブタノン中、水およびクロロトリメチルシランを作用させることにより、相当する塩酸塩 １．０１ ｍｇを合成した。
１−ベンジル−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩
３−ホルミルインドール １４．５ ｇおよびヒドロキシルアミン・塩酸塩 １３．９ ｇを、乾燥ピリジン（８０ ｍｌ）と無水エタノール（８０ ｍｌ）とから成る混合物に溶解し、２時間沸騰させる。最初は黄色であった反応混合物は、この時点で濃赤色に着色する。溶媒混合物を減圧留去した。ピリジンを除去するため、残留物にエタノール（毎回３０ ｍｌ）を加えて乾固する操作をさらに３回くり返した。次に、残留物に水（１００ ｍｌ）を加え、３０分間磁気攪拌器で激しく攪拌した。生成した赤色固体を含む反応溶液を冷蔵庫で２時間冷却した。得られたオキシムを吸引濾過し、水（３×２５ ｍｌ）で洗ったのち、デシケーター中で乾燥した。融点が１９０〜１９３゜Ｃの１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド−（Ｚ）−オキシム １５．６ ｇが得られた。
１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド−（Ｚ）−オキシム ４．８ ｇをメタノール（１００ ｍｌ）に懸濁させ（難溶）、５Ｍ 水酸化ナトリウム溶液（１００ ｍｌ）で希釈した。反応容器には絶えずアルゴンガスをゆっくり流した。混合物に少しずつＤｅｖａｒｄａ合金（２０ ｇ）を加えた。添加速度は反応が激しすぎないように調節した。必要に応じてときどき氷水で冷却した。２時間で添加が終了したのち、ＲＴでさらに３０分間攪拌し、それから水（１００ ｍｌ）で希釈した。真空下にメタノールを除去し、水溶液をエーテル（４×５０ ｍｌ）で抽出した。乾燥後エーテルを留去し、残留物をトルエンから再結晶させて精製した。Ｃ−（１Ｈ−インドール−３−イル）−メチルアミン のベージュ色固体（融点９０〜９４゜Ｃ）２．２ ｇを得た。この物質は、ＲＴで光により速やかに変色した。フラスコに入れ暗所および冷蔵庫中で数日間保存することができる。
Ｃ−（１Ｈ−インドール−３−イル）−メチルアミン ２９２ ｍｇをアルゴン雰囲気下で、乾燥１，２−ジクロロエタンに部分的に溶解させた。４−ベンジル−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサノン（実施例３を参照）４６３ ｍｇ、酢酸（４ ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５５０ ｍｇ）を加えたのち、懸濁液を室温で７２時間攪拌した。後処理を行うため、反応混合物に水（１０ ｍｌ）を加えた。有機相を分離し、水相をエーテルで２回抽出したのち、水酸化ナトリウム水溶液で強アルカリ性にした。さらに酢酸エチルで抽出を行った（４×１０ ｍｌ）。一つに合わせた酢酸エチル相からは、処理している間に淡色の沈殿が生成した。冷却したのち、この沈殿を吸引濾過し、冷却した酢酸エチルで２回洗浄し、乾燥した。生成物として白色固体（２３５ ｍｇ）が得られた（融点１９４〜１９８゜Ｃ）。２１７ ｍｇを加温した２−ブタノン／エタノール（３０＋１０ ｍｌ）に溶解し、ＲＴで攪拌しながら塩化水素を飽和させたエタノール（１．５ ｍｌ； １．８５ Ｍ）を加えた。２時間経過しても沈殿は生成しなかった。また、溶媒を一部留去して冷却してみたがそれでも塩酸塩は析出しなかった。そこで、４０゜Ｃで減圧乾固して過剰の塩化水素を追い出した。残留物として１−ベンジル−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩の淡いピンク色固体（融点１７０〜１７４゜Ｃ）を得た。
１−ベンジル−Ｎ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン、シス／トランス混合物
ＤＬ−α−メチルトリプタミン ３４８ ｍｇをアルゴン雰囲気下で乾燥１，２−ジクロロエタン（１０ ｍｌ）に溶解し（透明溶液）、４−ベンジル−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサノン（実施例３を参照）４６３ ｍｇおよび酢酸（２２９ μｌ）を加え、ＲＴで１時間攪拌した。それから、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム５５０ ｍｇを加え、懸濁液を室温でさらに７２時間攪拌した。後処理を行うため、反応混合物に水（２０ ｍｌ）を加え、有機相を分離し、水相をエーテルで１回抽出したのち、水酸化ナトリウム水溶液で強アルカリ性（ｐＨ＞１０）にした。このとき、酢酸エチルに溶けるゲル状の沈殿が生成した。水相を酢酸エチル（４×１０ ｍｌ）で抽出した。すべての酢酸エチル相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、乾固するまで濃縮した。１−ベンジル−Ｎ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンのシス／トランス混合物をゲル状固体として得た（融点４８〜５３゜Ｃ）。
１−ベンジル−Ｎ’−インダン−５−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン・塩酸塩
５−アミノインダン ２６６ ｍｇおよび４−ベンジル−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサノン（実施例３を参照）４６２ ｍｇをアルゴン雰囲気下で乾燥１，２−ジクロロエタン（１０ ｍｌ）に溶解し、硫酸ナトリウム ２ｇを加えてＲＴで２４時間攪拌した。この混合物にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム６００ ｍｇを加え、ＲＴで２時間攪拌した。後処理を行うため、反応混合物を濃縮し、残留物に５Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ １１に調整した。アルカリ相を水（１０ ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（４×２０ ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルを固定相とするクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶離して精製した。無色油状物として１−ベンジル−Ｎ’−インダン−５−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン ４４０ ｍｇが得られた。塩酸塩を作るため、塩基を２−ブタノン（８ ｍｌ）に溶解し、１．８５ Ｍ塩化水素エタノール溶液（１．７５ ｍｌ）を加えた。析出した固体を吸引濾過し乾燥した。１−ベンジル−Ｎ’−インダン−５−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン・塩酸塩の白色固体（融点２００〜２０３゜Ｃ）２８０ ｍｇを得た。
１−ベンジル−Ｎ’−インダン−１−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン・塩酸塩、シス／トランス混合物
１−アミノインダン ２６６ ｍｇおよび４−ベンジル−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサノン（実施例３を参照）４６２ ｍｇをアルゴン雰囲気下で乾燥１，２−ジクロロエタン（１０ ｍｌ）に溶解し、硫酸ナトリウム ２ｇを加えてＲＴで２４時間攪拌した。この混合物にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム６００ ｍｇを加え、ＲＴで２時間攪拌した。後処理を行うため、反応混合物を濃縮し、残留物に５Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ １１に調整した。アルカリ相を水（１０ ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（４×２０ ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルを固定相とするクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶離して精製した。無色油状物として１−ベンジル−Ｎ’−インダン−１−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン ６９６ ｍｇが得られた。塩酸塩を作るため、塩基を２−ブタノン（８ ｍｌ）に溶解し、１．８５ Ｍ塩化水素エタノール溶液（２．８０ ｍｌ）を加えた。析出した固体を吸引濾過し乾燥した。１−ベンジル−Ｎ’−インダン−１−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン・ニ塩酸塩シス／トランス混合物の白色固体（融点１７０〜１７２゜Ｃ）５４０ ｍｇを得た。
Ｎ’−インダン−１−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン
１−アミノインダン ２６６ ｍｇおよび４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサノン ４３４ ｍｇをアルゴン雰囲気下で乾燥１，２−ジクロロエタン（１０ ｍｌ）およびＴＨＦ（１０ ｍｌ）に溶解した。この混合物に酢酸（２ ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６００ ｍｇ）を加え、ＲＴで２４時間攪拌した。後処理を行うため、反応混合物を濃縮し、残留物に５Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ １１に調整した。アルカリ相を水（１０ ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５×２０ ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルを固定相とするクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／エタノール（１：１）で溶離して精製した。Ｎ’−インダン−１−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンの白色固体（融点９９〜１０１゜Ｃ）２００ ｍｇを得た。
Ｎ’−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン
５−アミノインダン ２６４ ｍｇおよび４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサノン ４３４ ｍｇをアルゴン雰囲気下で乾燥１，２−ジクロロエタン（１０ ｍｌ）に溶解した。この混合物に酢酸（２ ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６００ ｍｇ）を加え、ＲＴで２４時間攪拌した。後処理を行うため、反応混合物を濃縮し、残留物に５Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ １１に調整した。アルカリ相を水（１０ ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（４×２０ ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルを固定相とするクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／エタノール（１：１）で溶離して精製した。Ｎ’−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンの白色固体（融点１９１〜１９２゜Ｃ）３１５ ｍｇを得た。
Ｎ’−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン、シス／トランス混合物
Ｃ−（１Ｈ−インドール−３−イル）メチルアミン ２９２ ｍｇをアルゴン雰囲気下で乾燥１，２−ジクロロエタン（１０ ｍｌ）にほとんど透明に溶解した。４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン（４３５ ｍｇ）、酢酸（４ ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム６００ ｍｇを加えると懸濁液が生成し、これをＲＴで７２時間攪拌した。後処理を行うため、反応混合物を水（２０ ｍｌ）で希釈し、１時間激しく攪拌した。有機相を分離し、水相をエーテル（１０ ｍｌ）で２回抽出し、それから５Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液で強アルカリ性にした。水相を酢酸エチル（４×１０ ｍｌ）で抽出した。ここで加温すると酢酸エチル（５０ ｍｌ）に溶ける固体が析出した。抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物（３８２ ｍｇ）を、メタノール（１ ｍｌ）と酢酸エチル（５ ｍｌ）の混合物から再結晶した。沈殿を吸引濾過し、少量の冷酢酸エチルで洗浄した。Ｎ’−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンのシス／トランス混合物 １５６ ｍｇが得られた。
Ｎ’−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン、非極性ジアステレオマー
実施例１９で得られた母液を濃縮した。 Ｎ’−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンの非極性ジアステレオマー（融点１７０〜１７８゜Ｃ）が得られた。
Ｎ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン、非極性ジアステレオマー
トリプトファン（３２０ ｍｇ）をアルゴン雰囲気下で乾燥１，２−ジクロロエタン（１０ ｍｌ）に溶解した。４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン（４３５ ｍｇ）、酢酸（２２９ μｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５５０ ｍｇ）を加えたのち、懸濁液をＲＴで３日間攪拌した。後処理を行うため、反応混合物を水（２０ ｍｌ）で希釈した。有機相を分離し、水相をエーテルで１回抽出し、それから水酸化ナトリウム水溶液で強アルカリ性にした。水相はｐＨ １０で乳化した。酢酸エチル（４×１０ ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物（６７４ ｍｇ）を、酢酸エチル（５ ｍｌ）で再結晶した。Ｎ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンの非極性ジアステレオマー（融点１３４〜１３８゜Ｃ）２２ ｍｇを得た。
Ｎ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン、シス／トランス混合物
実施例２１に記載されているようにして、さらにＮ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン ３２０ ｍｇが、シス／トランス混合物として得られた（融点１４９〜１５３゜Ｃ）。
Ｎ’−インダン−５−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン、非極性ジアステレオマー
５−アミノインダン（２６６ ｍｇ）および４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン（４３４ ｍｇ）をアルゴン雰囲気下で乾燥１，２−ジクロロエタン（１０ ｍｌ）に溶解した。酢酸（２ ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６００ ｍｇ）を加え、ＲＴで２４時間攪拌した。後処理を行うため、反応混合物を濃縮し、残留物に５Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ １１に調整した。アルカリ相を水（１０ ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（４×２０ ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルを固定相とするクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／エタノール（１：１）で溶離して精製した。Ｎ’−インダン−５−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンの非極性ジアステレオマー（白色固体、融点１６２〜１６４゜Ｃ）２７０ ｍｇを得た。
Ｎ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン、非極性ジアステレオマー
ＤＬ−α−トリプトファン（３４８ ｍｇ、２ ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で乾燥１，２−ジクロロエタン（１０ ｍｌ）に溶解した。４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン（４３５ ｍｇ）および酢酸（２２９ μｌ）を加えたのちＲＴで１時間攪拌した。次に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５５０ ｍｇ）を加え、懸濁液をＲＴで４日間攪拌した。後処理を行うため、反応混合物を水（１５ ｍｌ）で希釈した。透明な相を分離し、水相をエーテル（１０ ｍｌ）で洗浄したのち、水酸化ナトリウム水溶液で強アルカリ性にした。水相を酢酸エチル（４×１０ ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物（７２３ ｍｇ）を、酢酸エチル／シクロヘキサン（２ ｍｌ／６ ｍｌ）で２回再結晶した。Ｎ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンの非極性ジアステレオマーのフラクションを得た（１２８ ｍｇ、融点１５５〜１６２゜Ｃ）。
Ｎ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン、シス／トランス混合物
実施例２４に記載されているようにして、Ｎ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンのシス／トランス異性体混合物（暗黄色油状物）も得られた。
Ｎ’−［２−（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン、シス／トランス混合物
５−ベンジルオキシトリプトファン（４４０ ｍｇ、１．６５ ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で乾燥１，２−ジクロロエタン（１４ ｍｌ）に溶解した（わずかに濁っていた）。４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン（３５９ ｍｇ、１．６５ ｍｍｏｌ）および酢酸（１８９ μｌ、３．３ ｍｍｏｌ）を加えたのちＲＴで２時間攪拌した。次に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４６２ ｍｇ）を加え、懸濁液をＲＴで４日間攪拌した。後処理を行うため、反応混合物を水（１５ ｍｌ）で希釈した。相を分離し、水相をエーテル（２０ ｍｌ）で洗浄したのち、水酸化ナトリウム水溶液で強アルカリ性にした。水相をエーテル（２×１０ ｍｌ）および酢酸エチル（４×１０ ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物（６８６ ｍｇ）を、酢酸エチル／シクロヘキサン（３５ ｍｌ／５ ｍｌ）の混合物から回再結晶した。Ｎ’−［２−（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンのシス／トランス混合物を得た（３９６ ｍｇ、融点１３０〜１３４゜Ｃ）。
Ｎ’−（９Ｈ−フルオレン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩
１−アミノフルオレン（１８１ ｍｇ、１ ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン（２１７ ｍｇ、１ ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で乾燥１，２−ジクロロエタン（１０ ｍｌ）に溶解した。この混合物に酢酸（１ ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３００ ｍｇ）を加え、ＲＴで２４時間攪拌した。後処理を行うため、反応混合物を濃縮し、残留物に５Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ １１に調整した。アルカリ相を水（１０ ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（４×２０ ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルを固定相とするクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／エタノール（１：１）で溶離して精製した。油状物としてＮ’−（９Ｈ−フルオレン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンを得た。塩酸塩を作るため、この油状物を２−ブタノン（５ ｍｌ）に溶解し、１．８５ Ｍ塩化水素エタノール溶液（０．７ ｍｌ）を加えた。得られたＮ’−（９Ｈ−フルオレン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩を吸引濾過し乾燥した（２２０ ｍｇ、融点２２３〜２２５゜Ｃ）。
Ｎ’−インダン−２−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、シス／トランス混合物
２−アミノインダン（２６４ ｍｇ、２ ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサノン（４３４ ｍｇ、２ ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で乾燥１，２−ジクロロエタン（１０ ｍｌ）に溶解した。この混合物に酢酸（２ ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６００ ｍｇ）を加え、ＲＴで２４時間攪拌した。後処理を行うため、反応混合物を濃縮し、残留物に５Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ １１に調整した。アルカリ相を水（１０ ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（４×２０ ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルを固定相とするクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／エタノール（１：１）で溶離して精製した。Ｎ’−インダン−２−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンの白色固体を得た。塩酸塩を作るため、このジアミンを２−ブタノン（１０ ｍｌ）に溶解し、１．８５ Ｍ塩化水素エタノール溶液（２ ｍｌ）を加えた。得られたＮ’−インダン−２−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩シス／トランス混合物を吸引濾過し、乾燥した（５４０ ｍｇ、融点２２４〜２２６゜Ｃ）。
Ｎ’−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、シス／トランス混合物
９−アミノフルオレン（３６２ ｍｇ、２ ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン（４３４ ｍｇ、２ ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で乾燥１，２−ジクロロエタン（１０ ｍｌ）に溶解した。この混合物に酢酸（１ ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６００ ｍｇ）を加え、ＲＴで２４時間攪拌した。後処理を行うため、反応混合物を濃縮し、残留物に５Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ １１に調整した。アルカリ相を水（１０ ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５×２０ ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルを固定相とするクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／エタノール（１：１）で溶離して精製した。Ｎ’−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンの白色固体を得た。塩酸塩を作るため、この油状物を２−ブタノン（１０ ｍｌ）に溶解し、１．８５ Ｍ塩化水素エタノール溶液（１．５５ ｍｌ）を加えた。得られたＮ’−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩の混合物を吸引濾過し乾燥した（４６０ ｍｇ、融点２０２〜２０５゜Ｃ）。
１−ベンジル−Ｎ’−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン
１−アミノフルオレン（１８１ ｍｇ、１ ｍｍｏｌ）および４−ベンジル−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサノン（２３１ ｍｇ、１ ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で乾燥１，２−ジクロロエタン（１０ ｍｌ）に溶解した。この混合物に酢酸（１ ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３００ ｍｇ）を加え、ＲＴで２４時間攪拌した。後処理を行うため、反応混合物を濃縮し、残留物に５Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ １１に調整した。アルカリ相を水（１０ ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（４×２０ ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルを固定相とするクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／エタノール（１：１）で溶離して精製した。１−ベンジル−Ｎ’−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンの白色固体１５０ ｍｇを得た（融点１２３〜１２５゜Ｃ）。
１−ベンジル−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン、シス／トランス混合物
Ｃ−（１Ｈ−インドール−３−イル）メチルアミン ２９２ ｍｇをアルゴン雰囲気下で乾燥１，２−ジクロロエタン（１０ ｍｌ）に部分的に溶解した。４−ベンジル−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサノン（実施例３を参照）４６３ ｍｇ、酢酸（４ ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５５０ ｍｇ）を加え、懸濁液を室温で７２時間攪拌した。後処理を行うため、反応混合物を水（１０ ｍｌ）で希釈した。有機相を分離し、水相をエーテルで２回抽出し、それから水酸化ナトリウム水溶液で強アルカリ性にした。新たに酢酸エチル（４×１０ ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、処理している間に淡色の沈殿が析出した。冷却した後、これを吸引濾過し、冷酢酸エチルで２回洗浄し、乾燥した。１−ベンジル−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンのシス／トランス混合物（融点１９４〜１９８゜Ｃ）２３５ ｍｇが得られた。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン、シス／トランス混合物
Ｃ−（１Ｈ−インドール−３−イル）メチルアミン ４５０ ｍｇをアルゴン雰囲気下で乾燥１，２−ジクロロエタン（１０ ｍｌ）に部分的に溶解した。４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン６０９ ｍｇ、酢酸（５．６ ｍｍｏｌ）、硫酸ナトリウム（２ ｇ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７７０ ｍｇ）を加え、懸濁液を室温で５日間攪拌した。後処理を行うため、反応混合物を水（２０ ｍｌ）で希釈した。有機相を分離し、水相をエーテル（５ ｍｌ）で２回抽出し、それから水酸化ナトリウム水溶液で強アルカリ性にした。エーテル（２×５ ｍｌ）および酢酸エチル（４×１０ ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルを固定相とするクロマトグラフィーにかけ、メタノール／トリエチルアミン（１００：１）で溶離して精製した。Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンのシス／トランス混合物５２ ｍｇが得られた。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン、極性の大きい混合物
実施例３２に記載されているようにして、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン、極性の大きいジアステレオマーも得られた。
Ｎ’−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、シス／トランス混合物
水素化リチウムアルミニウム（１．１６ ｇ、３０．３ ｍｍｏｌ）を乾燥ジエチルエーテル（１００ ｍｌ）に懸濁させた。この懸濁液に無水塩化アルミニウム（４．０４ ｇ、３０．３ ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。５分後にベンゾ［ｂ］チオフェン−３−アセトニトリル（５．２５ ｇ、３０．３ ｍｍｏｌ）の乾燥ジエチルエーテル溶液（７０ ｍｌ）を加えた。全量加え終わったのち４日間加熱還流した。反応混合物に再び水素化リチウムアルミニウム（９３０ ｍｇ）および塩化アルミニウム（５００ ｍｇ）を加え、さらに８時間加熱還流した。後処理を行うため、酒石酸カリウムナトリウム（８０ ｍｌ、２０ ｍ％）水溶液で中和した。ガスの発生が止んだら相を分離し、濁った水相をガラス濾過器を通して吸引濾過した。濾過板上の残留物を酢酸エチルで洗い、透明な水相を酢酸エチル（３×５０ ｍｌ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濃縮した。赤色のベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルエチルアミン（３．７ ｇ）が赤褐色油状物として得られた。メタノール性塩化水素で処理すると粘着性のある塩酸塩が得られたが、この塩はただちに遊離塩基に戻った。ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルエチルアミン７９４ ｍｇ（１５％）は黄色油状物として得られ、次の合成工程に使用された。
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルエチルアミン（２８９ ｍｇ、１．６ ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で乾燥１，２−ジクロロエタン（１０ ｍｌ）に溶解し、４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン（３５４ ｍｇ、１．６ ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（２ ｇ）を加え、ＲＴで１時間攪拌した。次に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４４０ ｍｇ、２．０ ｍｍｏｌ）を少しずつ反応混合物に加えた。３日後に酢酸（４ ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴでさらに２４時間攪拌した。後処理を行うため、水（２０ ｍｌ）を加え、さらに２４時間ＲＴで攪拌し、反応混合物を吸引濾過した。得られた固体を２ Ｍ炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルとに溶解した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濃縮した。得られた粘着性固体残留物（２１３ ｍｇ）を２−ブタノン（５ ｍｌ）に溶解し、ＲＴで塩化水素エタノール溶液（５００ μｌ、１．５ ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後に溶液を乾固するまで濃縮し、残留物をジエチルエーテル（５ ｍｌ）に懸濁させ、吸引濾過し、ジエチルエーテル（３×３ ｍｌ）で洗った。Ｎ’−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩シス／トランス混合物のベージュ褐色固体（２１７ ｍｇ、融点１６４〜１６７゜Ｃ）を得た。
Ｎ’−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エチル）−１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、シス／トランス混合物
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルエチルアミン（３５０ ｍｇ、１．９ ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で乾燥１，２−ジクロロエタン（１０ ｍｌ）に溶解し、４−ベンジル−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサノン（４６３ ｍｇ、２ ｍｍｏｌ）を加えたのち、酢酸（２ ｍｍｏｌ）および無水硫酸ナトリウム（２ ｇ）を加え、ＲＴで１時間攪拌した。次に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５５０ ｍｇ、２．５ ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、ＲＴで４日間攪拌した。後処理を行うため、１，２−ジクロロエタン（１０ ｍｌ）および水（２０ ｍｌ）で希釈した。沈殿を吸引濾過した（３７９ ｍｇ、融点２２５〜２３３゜Ｃ）。５Ｍ 水酸化ナトリウム溶液でｐＨ １１に調整した水相を酢酸エチルで抽出し、黄色油状物３５３ ｍｇを得た。新たに希塩酸に溶解し、ジエチルエーテル（２×１５ ｍｌ）で抽出し、それから５Ｍ 水酸化ナトリウムで水相のｐＨを１１に調整し、酢酸エチル（３×２０ ｍｌ）で抽出することにより、両部分量から粗生成物（４３８ ｍｇ、粘稠な油状物）を単離した。得られたジアステレオマー混合物を２−ブタノン（３０ ｍｌ）に溶解し、ＲＴで塩化水素のエタノール溶液（８４７ μｌ、２．８ ｍｍｏｌ）を加えた。沈殿が生成するが、再度速やかに溶解し、攪拌を続ける間に（ＲＴで４日間）再び沈殿が析出した。冷蔵庫に３０分間放置したのち、沈殿を吸引濾過し、冷２−ブタノンで洗い、吸引濾過した。得られた淡黄色固体は、Ｎ’−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エチル）−１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩のシス／トランス混合物（３３８ ｍｇ、融点２２５〜２２９゜Ｃ）であった。
Ｎ’−アセナフテン−１−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、極性の大きいジアステレオマー
アセナフテン−１−イルアミン３３９ ｍｇおよび４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサノン４３５ ｍｇをアルゴン雰囲気下で乾燥１，２−ジクロロエタン（１０ ｍｌ）に溶解した。この混合物に酢酸（２ ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム ６００ ｍｇを加え、ＲＴで２４時間攪拌した。後処理を行うため、反応混合物を濃縮し、残留物に５Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ １１に調整した。アルカリ相を水（１０ ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（４×２０ ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルを固定相とするクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／エタノール（１：１）で溶離して精製した。Ｎ’−アセナフテン−１−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンの白色固体１３０ ｍｇを得た。このジアミンから、２−ブタノン（５ ｍｌ）中で、１．８５ Ｍ塩化水素エタノール溶液（０．５ ｍｌ）を加えると、相当する二塩酸塩が沈殿した（１５１ ｍｇ、融点２１４〜２１６゜Ｃ）。
Ｎ’−アセナフテン−１−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、非極性ジアステレオマー
実施例３６に記載されているようにして、Ｎ’−アセナフテン−１−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンの非極性ジアステレオマー２５０ ｍｇが得られた。このジアミンから、２−ブタノン（１０ ｍｌ）中で、１．８５ Ｍ塩化水素エタノール溶液（０．９ ｍｌ）を加えると、相当する二塩酸塩が沈殿した（３００ ｍｇ、融点１９０〜１９２゜Ｃ）。
Ｎ’−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、非極性ジアステレオマー
５−アミノベンゾチオフェン３００ ｍｇおよび４−ベンジル−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサノン４６３ ｍｇをアルゴン雰囲気下で乾燥１，２−ジクロロエタン（２０ ｍｌ）に溶解した。この混合物に酢酸（２ ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム ６００ ｍｇを加え、ＲＴで２４時間攪拌した。後処理を行うため、反応混合物を濃縮し、残留物に５Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ １１に調整した。アルカリ相を水（１０ ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（６×２０ ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルを固定相とするクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／エタノール（１：１）で溶離して精製した。Ｎ’−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンの非極性ジアステレオマーの白色固体５２０ ｍｇを得た。このジアミンから、２−ブタノン（１５ ｍｌ）中で、１．８５ Ｍ塩化水素エタノール溶液（１．９３ ｍｌ）を加えると、相当するニ塩酸塩が沈殿した（６２１ ｍｇ、融点１４０〜１４２゜Ｃ）。
Ｎ’−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン・塩酸塩、非極性ジアステレオマー
５−アミノベンゾチオフェン３００ ｍｇおよび４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサノン４３５ ｍｇをアルゴン雰囲気下で乾燥１，２−ジクロロエタン（２０ ｍｌ）に溶解した。この混合物に酢酸（２ ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム ６００ ｍｇを加え、ＲＴで２４時間攪拌した。後処理を行うため、反応混合物を濃縮し、残留物に５Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ １１に調整した。アルカリ相を水（１０ ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルを固定相とするクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／エタノール（１：１）で溶離して精製した。Ｎ’−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンの非極性ジアステレオマーの白色固体２３０ ｍｇを得た。このジアミンから、２−ブタノン（８ ｍｌ）中で、１．８５ Ｍ塩化水素エタノール溶液（０．５４ ｍｌ）を加えると、相当する塩酸塩が沈殿した（２４３ ｍｇ、融点１５５〜１５７゜Ｃ）。
Ｎ’−ベンゾチアゾール−６−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン・ニ塩酸塩、非極性ジアステレオマー
６−アミノベンゾチアゾール３００ ｍｇおよび４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサノン４３５ ｍｇをアルゴン雰囲気下で乾燥１，２−ジクロロエタン（２０ ｍｌ）に溶解した。この混合物に酢酸（２ ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム ６００ ｍｇを加え、ＲＴで２４時間攪拌した。後処理を行うため、反応混合物を濃縮し、残留物に５Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ １１に調整した。アルカリ相を水（１０ ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルを固定相とするクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／エタノール（１：１）で溶離して精製した。Ｎ’−ベンゾチアゾール−６−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンの非極性ジアステレオマーの黄色固体２２０ ｍｇを得た。このジアミンから、２−ブタノン（１０ ｍｌ）中で、１．８５ Ｍ塩化水素エタノール溶液（０．８３ ｍｌ）を加えると、相当する二塩酸塩が沈殿した（１９７ ｍｇ、融点１４４〜１４７゜Ｃ）。
Ｎ’−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン・ニ塩酸塩、極性の大きいジアステレオマー
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−イルアミン３０２ ｍｇおよび４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサノン４３５ ｍｇをアルゴン雰囲気下で乾燥１，２−ジクロロエタン（２０ ｍｌ）に溶解した。この混合物に酢酸（２ ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム ６００ ｍｇを加え、ＲＴで２４時間攪拌した。後処理を行うため、反応混合物を濃縮し、残留物に５Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ １１に調整した。アルカリ相を水（１０ ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルを固定相とするクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／エタノール（１：１）で溶離して精製した。Ｎ’−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンの極性の大きいジアステレオマーの赤色固体４０ ｍｇを得た。このジアミンから、２−ブタノン（２ ｍｌ）中で、１．８５ Ｍ塩化水素エタノール溶液（０．１５ ｍｌ）を加えると、相当する二塩酸塩が沈殿した（３５ ｍｇ、融点１２２〜１２５゜Ｃ）。
Ｎ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルエチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、非極性ジアステレオマー
ＤＬ−α−メチルトリプトファン（３．００ｇ、１７．２ ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で乾燥１，２−ジクロロエタン（１０ ｍｌ）に溶解した。４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン（３．７０ ｇ）および酢酸（１．５ ｍｌを加えたのちＲＴで１時間攪拌した。次に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４．７ ｇ）を加え、懸濁液をＲＴで４日間攪拌した。後処理を行うため、反応混合物に１，２−ジクロロエタン（２０ ｍｌ）および水（５０ ｍｌ）で希釈した。透明な相を分離し、水相をエーテル（２×２０ ｍｌ）で洗浄したのち、水酸化ナトリウム水溶液で強アルカリ性にした。水相を酢酸エチル（５×３０ ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物（ベージュ褐色固体５．８ ｇ）を、シリカゲルを固定相とするクロマトグラフィーにかけ、メタノール／トリエチルアミン（１９９：１）で溶離しておおまかに分け、さらにもう１回クロマトグラフィーにかけて精密に分離した。Ｎ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルエチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンの非極性ジアステレオマー１．２０ ｇを得た。この化合物１ ｇを２−ブタノール／アセトン（１００ ｍｌ／３０ ｍｌ）に溶解し、クロロトリメチルシラン（８４０ μｌ）で処理して、相当する二塩酸塩を析出させた（９７７ ｍｇ、融点１７０〜１７４゜Ｃ）。
Ｎ’−アダマンタン−２−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン・ニ塩酸塩
２−アダマンチルアミン３０２ ｍｇおよび４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン４３４ ｍｇ）をアルゴン雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン（１５ ｍｌ）および１，２−ジクロロエタン（５ ｍｌ）に溶解した。この混合物にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム６００ ｍｇを加え、懸濁液をＲＴで２３時間攪拌した。後処理を行うため、反応混合物を濃縮し、残留物に１ Ｍ塩酸（２０ ｍｌ）およびエーテル（４０ ｍｌ）を加えた。水相をエーテル（２×２０ ｍｌ）で洗浄し、水酸化ナトリウム水溶液で強アルカリ性にし、エーテル（３×３０ ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルを固定相とするクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル/メタノール（４：１）で溶離して精製した。Ｎ’−アダマンタン−２−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンのベージュ色固体１３０ ｍｇを得た。このジアミンから、２−ブタノン（６ ｍｌ）中で、３．３Ｍ 塩化水素エタノール溶液（０．３４ ｍｌ）を加えると、相当する二塩酸塩が沈殿した（１３２ ｍｇ）。加熱すると２３７゜Ｃから分解する。
Ｎ’−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、非極性ジアステレオマー
３−アミノ−９−カルバゾール４２１ ｍｇおよび４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサノン４３５ ｍｇをアルゴン雰囲気下で乾燥１，２−ジクロロエタン（２０ ｍｌ）に溶解した。この混合物に酢酸（２ ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム ６００ ｍｇを加え、ＲＴで２４時間攪拌した。後処理を行うため、反応混合物を濃縮し、残留物に５Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ １１に調整した。アルカリ相を水（１０ ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルを固定相とするクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／エタノール（１：１）で溶離して精製した。Ｎ’−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンの非極性ジアステレオマーの褐色固体２８８ ｍｇを得た。このジアミンから、２−ブタノン（１０ ｍｌ）中で、１．８５ Ｍ塩化水素エタノール溶液（０．９５ ｍｌ）を加えると、相当する二塩酸塩が沈殿した（３３９ ｍｇ、融点１４５〜１５０゜Ｃ）。
Ｎ’−（３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン・塩酸塩、非極性ジアステレオマー
５−アミノベンゾトリアゾール２６８ ｍｇおよび４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサノン４３５ ｍｇをアルゴン雰囲気下で乾燥１，２−ジクロロエタン（２０ ｍｌ）に溶解した。この混合物に酢酸（２ ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム ６００ ｍｇを加え、ＲＴで２４時間攪拌した。後処理を行うため、反応混合物を濃縮し、残留物に５Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ １１に調整した。アルカリ相を水（１０ ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルを固定相とするクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／エタノール（１：１）で溶離して精製した。Ｎ’−（３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンの非極性ジアステレオマーの白色固体１３５ ｍｇを得た。このジアミンから、２−ブタノン（５ ｍｌ）中で、１．８５ Ｍ塩化水素エタノール溶液（０．５４ ｍｌ）を加えると、相当する塩酸塩が沈殿した（９８ ｍｇ、融点１６８〜１７３゜Ｃ）。
Ｎ’−（３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン・塩酸塩、極性の大きいジアステレオマー
実施例４５に記載されているようにして、Ｎ’−（３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンの極性の大きいジアステレオマーの白色固体１２２ ｍｇも得た。このジアミンから、２−ブタノン（５ ｍｌ）中で、１．８５ Ｍ塩化水素エタノール溶液（０．５ ｍｌ）を加えると、相当する二塩酸塩が沈殿した（１１９ ｍｇ、融点１８５〜１８９゜Ｃ）。
Ｎ’−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−チオフェン−２−イル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、シス／トランス混合物
２−ヨードチオフェン（２２．９ ｇ）をアルゴン雰囲気下でＴＨＦ（８０ ｍｌ）に溶解し、０゜Ｃでイソプロピルマグネシウムクロリドの２ Ｍ ＴＨＦ溶液（３５．７ ｍｌ）を３０分以内に加えた。３〜５゜Ｃで１時間反応させたのち、テトラヒドロフラン（２０ ｍｌ）に溶解した８−ジメチルアミノ−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカン−８カルボニトリル（１０ ｇ）を添加し、室温で２０時間攪拌した。後処理を行うため、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（８５ ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（３×１００ ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、水（５０ ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ溶液（５０ ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物（２１．３ ｇ、暗褐色油状物）を２−ブタノール（１４０ ｍｌ）に溶解し、クロロトリメチルシラン（９．１ ｍｌ）で処理して、ジメチル（８−チオフェン−２−イル−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカ−８−イル）−アミンの塩酸塩に変換した（白色固体、８．７４ ｇ）。
ジメチル（８−チオフェン−２−イル−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカ−８−イル）−アミン塩酸塩（８．６８ ｇ）を７．５ Ｍ塩酸（２９ ｍｌ）に溶解し、室温で４８時間攪拌し、それからジエチルエーテル（２×５０ ｍｌ）で抽出した。氷冷しながら水相を５Ｍ 水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、ジクロロメタン（３×５０ ｍｌ）で抽出し、感応し、濃縮した。４−ジメチルアミノ−４−チオフェン−２−イル−シクロヘキサノンの黄色固体を得た（５．６６ ｇ、融点１０８〜１１０゜Ｃ）。
９−アミノフルオレン ３６２ ｍｇおよび４−ジメチルアミノ−４−チオフェン−２−イル−シクロヘキサノン ４３４ ｍｇをアルゴン雰囲気下で乾燥１，２−ジクロロエタン（１０ ｍｌ）に溶解した。この混合物に酢酸（２ ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム ６００ ｍｇを加え、ＲＴで２４時間攪拌した。後処理を行うため、反応混合物を濃縮し、残留物に５Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ １１に調整した。アルカリ相を水（１０ ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５×２０ ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルを固定相とするクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／エタノール（１：１）で溶離して精製した。Ｎ’−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−チオフェン−２−イル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンシス／トランス混合物の白色固体４４０ ｍｇを得た。このジアミンから、２−ブタノン（５ ｍｌ）中で、１．８５ Ｍ塩化水素エタノール溶液（１．５５ ｍｌ）を加えると、相当する二塩酸塩が沈殿した（４６０ ｍｇ、融点２０２〜２０５゜Ｃ）。
Ｎ’−シクロオクチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩
シクロオクチルアミン ２５４ ｍｇおよび４−ジメチルアミノ−４−チオフェン−２−イル−シクロヘキサノン ４３４ ｍｇをアルゴン雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン（１５ ｍｌ）および１，２−ジクロロエタン（５ ｍｌ）に溶解した。この混合物に酢酸（１２０ ｍｇ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム ６００ ｍｇを加え、ＲＴで１８時間攪拌した。後処理を行うため、反応混合物を濃縮し、残留物を１ Ｍ塩酸（２０ ｍｌ）およびエーテル（２×３０ ｍｌ）で洗浄した。水相に５Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にし、エーテル（３×３０ ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濃縮した。粗生成物（５１５ ｍｇ）を、シリカゲルを固定相とするクロマトグラフィーにかけ、メタノールで溶離して精製した。無色油状物としてＮ’−シクロオクチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン１０８ ｍｇを得た。このジアミンから、２−ブタノン（２ ｍｌ）中で、３．３Ｍ 塩化水素エタノール溶液（０．２５ ｍｌ）を加えると、相当する二塩酸塩が沈殿した（１０２ ｍｇ、融点２４７〜２４９゜Ｃ）。
Ｎ’−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、非極性ジアステレオマー
Ｃ−（１Ｈ−インドール−３−イル）メチルアミン ９７０ ｍｇおよび４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン１．４４ ｍｇをアルゴン雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン（１５ ｍｌ）および１，２−ジクロロエタン（５０ ｍｌ）に溶解した。この混合物に酢酸（１３．２ ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム１．８２ ｇを加え、懸濁液をＲＴで７２時間攪拌した。後処理を行うため、反応混合物を濃縮し、残留物に水（２０ ｍｌ）およびエーテル（３０ ｍｌ）を加えた。水相を分離し、エーテル（２×１５ ｍｌ）で洗浄し、水酸化ナトリウム水溶液で強アルカリ性にし、酢酸エチル（４×２５ ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濃縮した。粗生成物（２．１１ ｇ）を、シリカゲルを固定相とするクロマトグラフィーにかけ、メタノール/トリエチルアミン（１９９：１）で溶離して精製した。Ｎ’−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンの非極性ジアステレオマー４６５ ｍｇを得た。このジアミンを２−ブタノール／アセトン（２０ ｍｌ／５０ ｍｌ）に溶解しクロロトリメチルシラン（４４３ μｌ）で処理すると、相当する二塩酸塩が沈殿した（４９８ ｍｇ、融点１６４〜１６８゜Ｃ）。
Ｎ’−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、極性の大きいジアステレオマー
実施例４９に記載されているようにして、Ｎ’−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンの極性の大きいジアステレオマー ３６０ ｍｇも得られた。このジアミンを２−ブタノール／アセトン（１０ ｍｌ／２５ ｍｌ）に溶解しクロロトリメチルシラン（３２８ μｌ）で処理すると、相当する二塩酸塩が沈殿した（４３５ ｍｇ、融点１８５〜１８８゜Ｃ）。
Ｎ’−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、非極性ジアステレオマー
ベンゾチオフェン−３−カルバルデヒド（４．０ ｇ、２４．６ ｍｍｏｌ）をピリジン（２５ ｍｌ）とエタノール（２５ ｍｌ）から成る混合溶媒に溶解した。攪拌しながらヒドロキシルアミン塩酸塩（３．４ ｇ、４９．２ ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで３０分間攪拌し、それから還流下に８時間加熱した。その結果、赤褐色の溶液が得られた。後処理を行うため、濃縮し、残留物にエタノールを加えて（３×５０ ｍｌ）蒸留し、残存ピリジンを除去した。油状残留物に水（５０ ｍｌ）を加え、一晩激しく攪拌した。生成したピンク色固体を吸引濾過し、水で洗浄し、真空乾燥した。ベンゾチオフェン−３−カルバルデヒド＝オキシム４．３ ｇ（融点８７〜８９゜Ｃ）が得られた。
ベンゾチオフェン−３−カルバルデヒド＝オキシム（３．９６ ｇ、２２．３ ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ ｍｌ）および５Ｍ 水酸化ナトリウム溶液（１００ ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下でＤｅｖａｒｄａ合金（１４．１ ｇ）を少しずつ添加した。ここで発熱と水素の発生が認められた。１６時間攪拌した。後処理を行うため、水（１００ ｍｌ）をゆっくり加えると、再び激しい反応が認められた。セライト層を通して混合物を濾過し、真空下にメタノールを留去し、残留する水相をジエチルエーテル（３×５０ ｍｌ）で抽出した。有機相を濃縮するとＣ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−メチルアミン １．４３ ｇが緑色油状物として残留した。このアミン（１．３ ｇ、８ ｍｍｏｌ）を２−ブタノン（５ ｍｌ）に溶解した溶液に３．３Ｍ 塩化水素メタノール溶液（３．６ ｍｌ、１２ ｍｍｏｌ）を加えるとＣ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−メチルアミン・塩酸塩の白色結晶性固体 １．１８ ｇが析出した。融点２５４〜２５６゜Ｃ。
Ｃ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−メチルアミン ４４９ ｍｇおよび４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン４３４ ｍｇをアルゴン雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン（２０ ｍｌ）および１，２−ジクロロエタン（７ ｍｌ）に溶解した。この混合物に酢酸（１６５ ｍｇ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム８２５ ｍｇを加え、懸濁液をＲＴで４１時間攪拌した。後処理を行うため、反応混合物を濃縮し、残留物を１ Ｍ塩酸（２０ ｍｌ）およびエーテル（２×２０ ｍｌ）で洗浄した。水相を１ Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ ８〜９に調整し、エーテル（３×２０ ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濃縮した。黄色結晶性粗生成物（７８７ ｍｇ）をクロマトグラフィーにかけるためメタノール（７ ｍｌ）に溶解すると、非極性ジアステレオマーが析出した。Ｎ’−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンの非極性ジアステレオマーの白色固体（融点１３８〜１４０゜Ｃ）２４７ ｍｇを得た。このジアミンから、２−ブタノン（２ ｍｌ）中で、３．３Ｍ 塩化水素エタノール溶液（０．２５ ｍｌ）を加えると、相当する二塩酸塩が沈殿した（１８７ ｍｇ、融点２２５〜２３０゜Ｃ）。
Ｎ’−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、極性の大きいジアステレオマー
実施例５１に記載されているようにして、粗生成物のメタノール溶液を、シリカゲルを固定相とするクロマトグラフィーにかけ、メタノールで溶離して精製した。Ｎ’−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンの極性の大きいジアステレオマー１１３ ｍｇが得られた。このジアミンから、２−ブタノン（１０ ｍｌ）中で、３．３Ｍ 塩化水素エタノール溶液（０．２８ ｍｌ）を加えると、相当する二塩酸塩が白色固体として沈殿した（１２０ ｍｇ、融点２５２〜２５４゜Ｃ）。
Ｎ’−アントラセン−２−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン・塩酸塩、非極性ジアステレオマー
２−アミノアントラセン ３８６ ｍｇおよび４−ジメチルアミノ−４−チオフェン−２−イル−シクロヘキサノン ４３４ ｍｇをアルゴン雰囲気下で乾燥１，２−ジクロロエタン（２０ ｍｌ）に溶解した。この混合物に酢酸（２ ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム ６００ ｍｇを加え、ＲＴで２４時間攪拌した。後処理を行うため、反応混合物を濃縮し、残留物に５Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ １１に調整し、酢酸エチル（４×２０ ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルを固定相とするクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／エタノール（１：１）で溶離して精製した。Ｎ’−アントラセン−２−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンの非極性ジアステレオマーの緑色固体１３２ ｍｇを得た。このジアミンから、２−ブタノン（５ ｍｌ）中で、１．８５ Ｍ塩化水素エタノール溶液（０．４６ ｍｌ）を加えると、相当する塩酸塩が沈殿した（１０４ ｍｇ、融点１６９〜１７２゜Ｃ）。
Ｎ’−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル−１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、非極性ジアステレオマー
Ｃ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−メチルアミン ３９１ ｍｇおよび４−ベンジル−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサノン４３４ ｍｇをアルゴン雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン（１８ ｍｌ）および１，２−ジクロロエタン（６ ｍｌ）に溶解した。この混合物に酢酸（１４４ ｍｇ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム７２０ ｍｇを加え、懸濁液をＲＴで２２時間攪拌した。後処理を行うため、反応混合物を濃縮し、残留物に１ Ｍ塩酸（１０ ｍｌ）を加え、エーテル（２×２０ ｍｌ）で洗浄した。水相を１ Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ ８〜９に調整し、エーテル（３×２０ ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濃縮した。得られた粗淡黄色油状物（９０４ ｍｇ）を、シリカゲルを固定相とするクロマトグラフィーにかけ、メタノールで溶離して精製した。Ｎ’−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル−１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンの非極性ジアステレオマー３６８ ｍｇを得た。このジアミンから、２−ブタノン（２５ ｍｌ）中で、３．３Ｍ 塩化水素エタノール溶液（０．８８ ｍｌ）を加えると、相当する二塩酸塩が沈殿した（３６４ ｍｇ、融点２４６〜２５５゜Ｃ）。
Ｎ’−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル−１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、極性の大きいジアステレオマー
実施例５４に記載されているようにして、 Ｎ’−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル−１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンの極性の大きいジアステレオマー３４７ ｍｇも得られた。このジアミンから、２−ブタノン（２５ ｍｌ）中で、３．３Ｍ 塩化水素エタノール溶液（０．８３ ｍｌ）を加えると、相当する二塩酸塩が沈殿した（４１８ ｍｇ、融点２４２〜２４８゜Ｃ）。
Ｎ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ナフタレン−２−イル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、非極性ジアステレオマー
乾燥テトラヒドロフラン（６５ ｍｌ）中でマグネシウム（２．０５ ｇ）および２−ブロモナフタレン（１７．７ ｇ）からグリニャール試薬を調製した。このグリニャール溶液を攪拌しながらさらに１時間沸騰させた。つづいて、乾燥テトラヒドロフラン（７０ ｍｌ）に溶かした８−ジメチルアミノ−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカン−８−カルボニトリル（９．０ ｇ）をＲＴで滴下し、一晩ＲＴで攪拌した。反応終了後、氷冷しながら反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、ジエチルエーテル（２×７０ ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。後処理を行うため、粗製品（２４．２ ｇ）を２−ブタノール（１３０ ｍｌ）に溶解し、氷冷しながらＭｅ３ＳｉＣｌ（１４．８ ｍｌ）を加えた。６時間後、析出したジメチル−（８−ナフタレン−２−イル−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカ−８−イル）アミンを吸引濾過した（白色固体、６．０９ ｇ）。
ジメチル−（８−ナフタレン−２−イル−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカ−８−イル）アミン・塩酸塩（６．０９ ｇ）を７．５ Ｎ塩酸に溶解し、ＲＴで３２時間攪拌し、それからジエーテル（３×３０ ｍｌ）で抽出した。氷冷しながら水相を２５％アンモニア水でアルカリ性にし、１，２−ジクロロエタン（３×３０ ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。４−ジメチルアミノ−４−ナフタレン−２−イル−シクロヘキサノンの白色固体４．４８ ｇを得た（融点８１〜８３゜Ｃ）。
上記実施例と同様にして、４−ジメチルアミノ−４−ナフタレン−２−イル−シクロヘキサノンをトリプタミンで還元アミノ化し、Ｎ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ナフタレン−２−イル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンの非極性ジアステレオマー・二塩酸塩を得た。
Ｎ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、非極性ジアステレオマー
トリプタミン１．１２ ｇおよび４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン１．５２ ｇをアルゴン雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン（１２ ｍｌ）および１，２−ジクロロエタン（４０ ｍｌ）に溶解した。この混合物に酢酸（８０１ μｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム１．９２ ｇを加え、懸濁液をＲＴで４日間攪拌した。後処理を行うため、反応混合物を濃縮し、残留物に水（２０ ｍｌ）、２ Ｍ塩酸（５ ｍｌ）およびエーテル（３５ ｍｌ）を加えた。水相を分離し、エーテル（２×１５ ｍｌ）で洗浄し、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ １１に調整し、酢酸エチル（３×２０ ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濃縮した。得られたベージュ褐色残留物物（２．０ ｇ）を、シリカゲルを固定相とするクロマトグラフィーにかけ、トリエチルアミンを０．７５ ｖｏｌ％含むメタノールで溶離して精製した。Ｎ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンの非極性ジアステレオマー ５５３ ｍｇを得た（融点１７５〜１７８゜Ｃ）。このジアミンを２−ブタノン／アセトン（２０ ｍｌ／５０ ｍｌ）に溶解し、クロロトリメチルシランで処理して相当する二塩酸塩を得た（６００ ｍｇ、融点２１６〜２１８゜Ｃ）。
Ｎ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、極性の大きいジアステレオマー
上記実施例５７と同様にして、Ｎ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンの極性の大きいジアステレオマーノ化５４６ ｍｇも得た。このジアミンを２−ブタノン／アセトン（３ ｍｌ／３０ ｍｌ）に溶解しクロロトリメチルシラン（５７３ μｌ）で処理して相当する二塩酸塩を得た（５２０ ｍｇ、融点２２３〜２２９゜Ｃ）。
Ｎ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、極性の大きいジアステレオマー
上記実施例４２と同様にして、Ｎ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンの極性の大きいジアステレオマー５４６ ｍｇも得た（融点５０〜５５゜Ｃ）。このジアミンを２−ブタノン（５０ ｍｌ）に溶解したクロロトリメチルシラン（１．０ ｍｌ）で処理して相当する二塩酸塩の淡ピンク固体（1.1 ｇ、融点１９４〜１９９゜Ｃ）を得た。
２−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチル・二塩酸塩、非極性ジアステレオマー
１，２−ジクロロエタン（２０ ｍｌ）中のトリプトファンメチルエステル（４３８ ｍｇ）に４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン（４３５ ｍｇ、２．０ ｍｍｏｌ）、酢酸（５７ μｌ、１ ｍｍｏｌ）および加熱脱水した硫酸ナトリウム（２ ｇ）を加えた。ＲＴで２時間攪拌したのち、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６６０ ｍｇ、３ ｍｍｏｌ）を加え、さらに攪拌をつづけた。４日後、反応混合物を濃縮し、残留物をジエチルエーテル（２０ ｍｌ）および１ Ｍ ＮａＯＨ（５ ｍｌ）に懸濁させた。水相をジエチルエーテルおよび酢酸エチル（それぞれ３×１０ ｍｌ）で抽出したのち、有機相を合わせ、分液漏斗中でさらに２回１ Ｍ ＮａＯＨ（５ ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粘稠残留物（７１８ ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル ５０ ｇ、溶離液：酢酸エチル／メタノール（３：１）および酢酸エチル／ＭｅＯＨ（１：１）］で２回精製し、ジアステレオマー異性体を分離した。２−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルの非極性ジアステレオマー ２７０ ｍｇを得た。このエステルを２−ブタノン／アセトン（８ ｍｌ／４ ｍｌ）に溶解し、クロロトリメチルシランで処理して相当する二塩酸塩の白色固体を得た（２９１ ｍｇ、融点１７５〜１８０゜Ｃ）。
２−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチル・二塩酸塩、極性の大きいジアステレオマー
上記実施例６０と同様にして、２−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルの極性の大きいジアステレオマー（１４０ ｍｇ、融点６０〜６５゜Ｃ）も得た。このエステルを２−ブタノン／アセトン（７ ｍｌ／３ ｍｌ）に溶解しクロロトリメチルシラン（１２６ μｌ）で処理して相当する二塩酸塩の白色固体を得た（１２９ ｍｇ、融点１８０〜１８５゜Ｃ）。
Ｎ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ナフタレン−２−イル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、非極性ジアステレオマー
４−ジメチルアミノ−４−ナフタレン−２−イル−シクロヘキサノン（５３４ ｍｇ）およびＤＬ−α−メチルトリプタミン（３４８ ｍｇ）をアルゴンの雰囲気下でテトラヒドロフラン（２０ ｍｌ）と１，２−ジクロロエタン（５ ｍｌ）との混合溶媒に溶かした。酢酸（１２０ ｍｇ）を加えて１５分間反応させたのち、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６００ ｍｇ）を加えた。６４時間後に反応混合物を吸引濾過した。得られた白色固体を１ Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２０ ｍｌ）に溶かし、ジエチルエーテル（３×２０ ｍｌ）で抽出し、抽出液を合わせ、乾燥後濃縮して、油状残留物（５２０ ｍｇ）を得た。混合物をクロマトグラフィーにかけて、まずメタノールで溶離して非極性ジアステレオマーの白色固体２９５ ｍｇを得た（融点６８〜７０゜Ｃ）。得られた極性の小さいジアミンを２−ブタノン（５ ｍｌ）に溶解し、３．３Ｎ 塩化水素エタノール溶液（０．５２ ｍｌ）を加えると油状固体が析出した。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルを加えると非極性ジアステレオマーの結晶性二塩酸塩が得られた（３１９ ｍｇ、融点２０６〜２１０゜Ｃ）。
Ｎ’−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、シス／トランス混合物
３，４−（メチレンジオキシ）ベンジルアミン（２５０ μｌ）および４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサノン（４３４ ｍｇ）を酸素排除下に乾燥１，２−ジクロロエタン（１０ ｍｌ）に溶解した。この混合物に酢酸（２ ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６００ ｍｇ）を加え、ＲＴで２４時間攪拌した。後処理を行うため、反応混合物を濃縮し、残留物に５ Ｍ ＮａＯＨを加えてｐＨ １１に調整し、水（１０ ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（４×２０ ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過後、濃縮した。得られた無色油状物を２−ブタノン（１３ ｍｌ）に溶解し、クロロトリメチルシラン（７１８ μｌ）で処理してＮ’−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩のシス／トランス異性体混合物を得た（白色固体、７９０ ｍｇ、融点１２８〜１３１゜Ｃ）。
Ｎ’−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、非極性ジアステレオマー
フルオロトリプタミン（４１０ ｍｇ）および４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサノン（５４５ ｍｇ）をアルゴン雰囲気下でＴＨＦ（１８ ｍｌ）および乾燥１，２−ジクロロエタン（６ ｍｌ）に溶解し、酢酸（１３８ ｍｇ）を加えた。１５分後に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６９０ ｍｇ）およびＴＨＦ（５ ｍｌ）を加えた。４０時間後に濃縮し、得られた残留物を１ Ｍ塩酸（２０ ｍｌ）と混合し、エーテル（２×２０ ｍｌ）で抽出した。水相を１ Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３０ ｍｌ）でアルカリ性にし、エーテル（３×３０ ｍｌ）で抽出した。このとき、水相と有機相の間に白色固体（７８５ ｍｇ）が析出した。この固体は、エーテル相を濃縮したときに現れた両ジアステレオマーの混合物であった。混合物（９８５ ｍｇ）は、カラムクロマトグラフィーにかけ、メタノール／濃アンモニア水（５００：１）で溶離して分離した。非極性ジアステレオマーの白色固体（３２１ ｍｇ、融点１８５〜１８７゜Ｃ）を得た。エタノールに加温しながら溶解し、３．３Ｎ 塩化水素エタノール溶液（０．７９ ｍｌ）を加えた。ＲＴで１時間攪拌し、Ｎ’−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンの極性の小さいジアミンの白色二塩酸塩（３４４ ｍｇ、融点１９０〜１９５゜Ｃ）を得た。
Ｎ’−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、極性の大きいジアステレオマー
上記実施例６４と同様にして、Ｎ’−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンの極性の大きいジアステレオマー３０５ ｍｇも得た。このジアミンをエタノール（２０ ｍｌ）に溶解し、３．３Ｎ 塩化水素エタノール溶液（０．７３ ｍｌ）で処理して、相当する二塩酸塩を得た（２７０ ｍｇ、融点２０８〜２１１゜Ｃ）。
Ｎ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、非極性ジアステレオマー
Ｎ−ω−メチルトリプタミン（［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］メチルアミン、３４８ ｍｇ）をアルゴン雰囲気下で乾燥１，２−ジクロロエタン（１０ ｍｌ）に溶解した。４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン（４３５ ｍｇ）および酢酸（１１４ μｌ）を添加するとかさだかい沈殿が生成した。懸濁液をＲＴで２時間攪拌したのち、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６６０ ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で２日間攪拌し、後処理を行うため、反応混合物を濃縮し、残留物を水（１５ ｍｌ）およびジエチルエーテル（２０ ｍｌ）に溶かし、有機相を分離した。水相をジエチルエーテル（２×１０ ｍｌ）で抽出し、１ Ｍ ＮａＯＨでｐＨ １０に調整した。ここで析出した白色固体を吸引濾過し、洗浄し、乾燥した（１７４ ｍｇ、融点２０８〜２１０゜Ｃ、非極性ジアステレオマー）。水相を１ Ｍ ＮａＯＨでｐＨ １１に調整し、酢酸エチル（４×２５ ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、真空下に濃縮した。残留物（４６９ ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、メタノール/トリエチルアミン（９９：１）で溶離して精製した。このようにして得られた非極性ジアステレオマー異性体（１７２ ｍｇ）を２−ブタノン／アセトン（１５ ｍｌ／１５ ｍｌ）に溶解し、室温でクロロトリメチルシラン（１７４ μｌ）で処理すると、Ｎ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩の白色固体（１７３ ｍｇ、融点１９５〜１９８゜Ｃ）が析出した。
Ｎ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、極性の大きいジアステレオマー
上記実施例６６と同様にして、Ｎ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンの極性の大きいジアステレオマー異性体１２９ ｍｇも得た。このジアミンを２−ブタノン／アセトン（８ ｍｌ／４ ｍｌ）に加温して溶解し、クロロトリメチルシラン（１２１ μｌ）で処理して、相当する二塩酸塩に変換した（白色固体、１４１ ｍｇ、融点１９８〜２０６゜Ｃ）。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［２−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、非極性ジアステレオマー
７−メチルトリプタミン（３４８ ｍｇ）および４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン（４３５ ｍｇ）を酸素排除下に乾燥１，２−ジクロロエタン（５ ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１５ ｍｌ）に溶かした。この混合物に酢酸（２ ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６００ ｍｇ）を加え、ＲＴで２４時間攪拌した。後処理を行うため、反応混合物を濃縮し、残留物に１ Ｍ ＨＣｌ（２０ ｍｌ）およびジエチルエーテル（４０ ｍｌ）を加え、酸性水相をジエチルエーテル（２×２０ ｍｌ）で抽出し、５ Ｍ ＮａＯＨでｐＨ １１に調整した。アルカリ性の相を水（１０ ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、乾燥後濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルを固定相とするクロマトグラフィーにかけ、ＥｔＯＨ／ＮＨ３（５００：１）で溶離して精製した。非極性ジアステレオマーを褐色油状物として得た（３２１ ｍｇ）。得られた油状物を２−ブタノン（１０ ｍｌ）に溶解し、クロロトリメチルシラン（２７０ μｌ）で処理して、相当する二塩酸塩に変換した（白色固体、４２０ ｍｇ、融点１８９〜１９１゜Ｃ）。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［２−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、極性の大きいジアステレオマー
上記実施例６８と同様にして、極性の大きいジアステレオマー異性体１４４ ｍｇも得た。このジアミンを２−ブタノン（５ ｍｌ）に溶解し、クロロトリメチルシラン（１２１ μｌ）で処理して、相当する塩酸塩に変換した（白色固体、１４６ ｍｇ、融点２４４〜２４６゜Ｃ）。
Ｎ’−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、非極性ジアステレオマー
２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミン（２８２ ｍｇ）および４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン（３４３ ｍｇ）をアルゴン雰囲気下でテトロヒドロフラン（１２ ｍｌ）および１，２−ジクロロエタン（４ ｍｌ）から成る混合溶媒に加え、つづいて酢酸（０．０９ ｍｌ）を加えた。１５分後にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４７４ ｍｇ）を加えてＲＴで４０時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物に１ Ｍ ＨＣｌ（２０ ｍｌ）を加え、エーテル（２×３０ ｍｌ）で抽出した。このとき析出した白色沈殿（１９１ ｍｇ）を分離した。つづいて、水溶液を１ Ｍ ＮａＯＨ（２８ ｍｌ）でアルカリ性にし、エーテル（２×３０ ｍｌ）および酢酸エチル（２×３０ ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、乾燥後濃縮し、残留物は上で分離した固体と全く同じように２種類の生成物から成っていた。これらの生成物をカラムクロマトグラフィーにかけ、メタノール／アンモニア（５００：１）で溶離して精製した。非極性ジアステレオマー異性体の白色固体を得た（２１８ ｍｇ、融点１９１〜１９２゜Ｃ）。この異性体をエタノール（１５ ｍｌ）に加温しながら溶かし、３．３Ｎ 塩化水素エタノール溶液（０．４７ ｍｌ、１．５６ ｍｍｏｌ）を加えた。９０分経過しても固体が析出しなかったので、２−ブタノン（５ ｍｌ）を加えた。しばらくすると塩酸塩の結晶化が始まった（１８４ ｍｇ、融点２３０〜２３７゜Ｃ）。
Ｎ’−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、極性の大きいジアステレオマー
上記実施例７０と同様にして、極性の大きいジアステレオマー異性体（１８９ ｍｇ、融点２００〜２０１゜Ｃ）も得た。そのうちの１５９ ｍｇをエタノール（１５ ｍｌ）および２−ブタノン（５ ｍｌ）に溶解し、３．３Ｎ 塩化水素エタノール溶液（０．３８ ｍｌ）で処理して、相当する二塩酸塩に変換した（１２４ ｍｇ、融点２６２〜２６５゜Ｃ）。
Ｎ’−アセナフテン−５−イルメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、非極性ジアステレオマー
アセナフテン−５−イルメチルアミン（３６６ ｍｇ）および４−ジメチルアミノ−４−チオフェン−２−イル−シクロヘキサノン（４３４ ｍｇ）を酸素排除下に乾燥１，２−ジクロロエタン（１０ ｍｌ）に溶解した。この混合物に酢酸（２ ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６００ ｍｇ）を加え、ＲＴで２４時間攪拌した。後処理を行うため、反応混合物を濃縮し、残留物に５Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ １１に調整した。アルカリ性の相を水で希釈し、酢酸エチル（３×２０ ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／エタノール（１：１）で溶離して分離した。非極性ジアステレオマー異性体の無色油状物を得た（３３０ ｍｇ）。これを２−ブタノン（１０ ｍｌ）に溶かし、クロロトリメチルシラン（２７２ μｌ）で処理して、二塩酸塩に変換した（白色固体、３９３ ｍｇ、融点１６４〜１６７゜Ｃ）。
Ｎ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−チオフェン−２−イル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、非極性ジアステレオマー
ＤＬ−α−メチルトリプタミン（Ｎ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−チオフェン−２−イル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン、３４８ ｍｇ）をアルゴンの雰囲気下で１，２−ジクロロエタン（２０ ｍｌ）に溶かした。４−ジメチルアミノ−４−チオフェン−２−イル−シクロヘキサノン（４４７ｍｇ）および酢酸（１１４ μｌ）を加えるとかさだかい沈殿が生成した。懸濁液をＲＴで１時間攪拌したのち、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６６０ ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で２日間攪拌した。後処理を行うため、１，２−ジクロロエタン（１０ ｍｌ）および水（１５ ｍｌ）で希釈し、有機相を分離して、水相を再度１，２−ジクロロエタン（２×５ ｍｌ ｍｌ）で抽出し、５ Ｍ ＮａＯＨでアルカリ性にして酢酸エチル（４×１５ ｍｌ ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせて乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにかけて精製した（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０を５０ ｇ； 溶離液：メタノール/ＮＥｔ３（９９：１））。非極性ジアステレオマー異性体（２０２ ｍｇ、融点１５８〜１６１゜Ｃ）を２−ブタノン（５ ｍｌ）に溶解し、クロロトリメチルシラン（２０２ μｌ）で処理して、相当する二塩酸塩に変換した（白色固体、２０７ ｍｇ、融点１６２〜１６５゜Ｃ）。
Ｎ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−チオフェン−２−イル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、シス／トランス混合物
上記実施例７３と同様にして、ジアステレオマー異性体混合物（１９５ ｍｇ）も単離した。これを２−ブタノン（４ ｍｌ）に溶解し、クロロトリメチルシラン（１９４ μｌ）で処理して、相当する二塩酸塩に変換した（白色固体、２３２ ｍｇ、極性の大きい異性体／極性の小さい異性体＝７０：３０）。
Ｎ’−［２−（７−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、非極性ジアステレオマー
７−ベンジルオキシトリプタミン（２００ ｍｇ）をアルゴン雰囲気下で乾燥１，２−ジクロロエタン（１０ ｍｌ）およびＴＨＦ（１０ ｍｌ）に溶解した。４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサノン（１８０ ｍｇ）および酢酸（４３ μｌ）を加えたあと、ＲＴで１時間攪拌し、それからトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２４８ ｍｇ）を加えた。反応混合物をＲＴで３日間攪拌した。後処理を行うため、反応混合物を濃縮し、残留物を水（１５ ｍｌ）、２Ｍ ＨＣｌ（２ ｍｌ）およびジエチルエーテル（２０ ｍｌ）に溶解し、有機相を分離し、水相をジエチルエーテル（２×１５ ｍｌ）で洗浄し、１Ｍ ＮａＯＨを加えてｐＨ １１に調整し、酢酸エチル（４×１０ ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせて乾燥し、濃縮し、得られた粗生成物（３５１ ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０を４５ ｇ； 溶離液：メタノール/ＮＥｔ３（９９：１））にかけて精製した。非極性ジアステレオマー異性体（１８８ ｍｇ）を２−ブタノン／アセトン（６ ｍｌ／６ ｍｌ）に加温して溶解し、クロロトリメチルシラン（１４７ μｌ）で処理し、相当する二塩酸塩に変換した（白色固体、１７６ ｍｇ、融点１６２〜１６６゜Ｃ）。
Ｎ’−シクロオクチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−チオフェン−２−イル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、非極性ジアステレオマー
４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン（４４７ ｍｇ、２ ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で乾燥１，２−ジクロロエタン（２５ ｍｌ）に溶解し、シクロオクチルアミン（２５４ ｍｇ）および酢酸（１２０ ｍｇ）を加えた。ＲＴで１５分間攪拌したのち、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６００ ｍｇ）を加えた。ＲＴで４８時間反応させた後、回転式蒸発器で反応混合物を濃縮し、残留物に１Ｍ 塩酸（２０ ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（２×１０ ｍｌ）で洗浄した。つづいて、水溶液を１Ｍ ＮａＯＨ（２８ ｍｌ）でアルカリ性にし、Ｅｔ２Ｏ（３×３０ ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油状残留物（５８６ ｍｇ）をクロマトグラフィーにかけ、メタノール／アンモニア（５００：１）で溶離して精製した。極性の小さい生成物は無色油状物であった。これを２−ブタノン（２０ ｍｌ）に溶解し、３．３Ｎ 塩化水素エタノール溶液（０．７６ ｍｌ）を加えて相当する二塩酸塩に変換した（白色固体、２７３ ｍｇ、融点２０５〜２０７゜Ｃ）。
Ｎ’−アダマンタン−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−チオフェン−２−イル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン・ニ塩酸塩、非極性ジアステレオマー
２−アダマンチルアミン（３０２ ｍｇ）および４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン（４４６ ｍｇ）をアルゴン雰囲気下でテトロヒドロフラン（１５ ｍｌ）および１，２−ジクロロエタン（５ ｍｌ）から成る混合溶媒に溶かした。１５分後に、混合物にトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを加え、室温で４５時間攪拌した。後処理を行うため、残留物に１ Ｍ ＨＣｌ（２０ ｍｌ）およびジエチルエーテル（４０ ｍｌ）を加え、相を分離し、水相をジエチルエーテル（２×３０ ｍｌ）で洗浄した。水相を５ Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、ジエチルエーテル（３×３０ ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を合わせて濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにかけ、メタノールで溶離して分離した。非極性ジアステレオマー異性体（２８６ ｍｇ）を２−ブタノン（５ ｍｌ）に溶解し、３．３Ｎ 塩化水素エタノール溶液（０．６０６ ｍｌ）で処理し、相当する二塩酸塩に変換した（白色固体、３００ ｍｇ、融点２６６゜Ｃ）。
３−［２−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−オール・二塩酸塩、非極性ジアステレオマー
セロトニン（４０５ ｍｇ）を１，２−ジクロロエタン／ＴＨＦ（５ ｍｌ／２０ ｍｌ）に溶解し、４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン（５００ ｍｇ）、酢酸（１３１ μｌ）および加熱脱水した硫酸ナトリウム（２ ｇ）を加えた。ＲＴで１時間攪拌したのち、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７５９ ｍｇ）を加え、さらに２日間攪拌をつづけた。後処理を行うため、反応混合物を濃縮し、残留物をジエチルエーテル（２０ ｍｌ）、水（１０ ｍｌ）および２ Ｍ ＨＣｌ（１ ｍｌ）に懸濁させ、さらにジエチルエーテル（２０ ｍｌ）を加えて有機相を大まかに分離した。水相をまず１Ｍ ＮａＯＨでｐＨ９にし、酢酸エチル（３×５ ｍｌ）で抽出し、それからｐＨ １１に調整して、再度酢酸エチル（５×１０ ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を合わせて乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＮＥｔ３ ９９．５：０．５）にかけて精製した。非極性ジアステレオマー異性体２６７ ｍｇ（融点９０〜１００゜Ｃ）を分離した。これをエタノール／２−ブタノン（３ ｍｌ／１５ ｍｌ）に溶解し、３．３Ｎ 塩化水素エタノール溶液（０．６０６ ｍｌ）で処理し、相当する二塩酸塩に変換した（白色固体、３０４ ｍｇ、融点２１５〜２１７゜Ｃ）。
３−［２−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−オール・二塩酸塩、非極性ジアステレオマー
上記実施例７８と同様にして、極性の大きいジアステレオマー異性体（融点１８５〜１８７゜Ｃ）１２４ ｍｇを単離した。これをエタノール／２−ブタノン（６ ｍｌ／１５ ｍｌ）に溶解し、３．３Ｎ 塩化水素エタノール溶液（２９８ μｌ）で処理して、相当する二塩酸塩に変換した（白色固体、１２３ ｍｇ、融点２３０〜２３３゜Ｃ）。
Ｎ’−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、非極性ジアステレオマー
６−メトキシトリプタミン（４９５ ｍｇ）をアルゴン雰囲気下で乾燥１，２−ジクロロエタンおよびＴＨＦ（５ ｍｌ／１５ ｍｌ）に透明に溶解した。４−ベンジル−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサノン（５６５ ｍｇ）および酢酸（１４８ μｌ）を添加した後、ＲＴで２時間攪拌し、つづいてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８５８ ｍｇ）を加えた。反応混合物をＲＴで２日間攪拌した。後処理を行うため、反応混合物に水（１５ ｍｌ）および５．５Ｍ ＨＣｌ（１．５ ｍｌ）を加えた。相を分離し、水相（ｐＨ ３）をジエチルエーテル（３×１０ ｍｌ）で洗浄し、つづいて１Ｍ ＮａＯＨでｐＨ１１にし、酢酸エチル（４×２０ ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後濃縮した。残留物（１．０ ｇ、融点１２９〜１５３゜Ｃ）をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：メタノール/ＮＥｔ３ ９９．２５：０．２５）にかけて精製した。非極性ジアステレオマー異性体（５５０ ｍｇ、融点１６４〜１６９゜Ｃ）を細かく分離し、これを２−ブタノン／アセトン（１５ ｍｌ／１６ ｍｌ）に加温して溶解し、クロロトリメチルシラン（５３３ μｌ）で処理し、相当する二塩酸塩に変換した（白色固体、６３３ ｍｇ、融点１６５〜１７５゜Ｃ）。
Ｎ’−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、極性の大きいジアステレオマー
上記実施例８０と同様にして、極性の大きいジアステレオマー異性体（３２０ ｍｇ、融点１３６〜１４０゜Ｃ）も得た。２−ブタノン／アセトン（１５ ｍｌ／３ ｍｌ）に溶解し、クロロトリメチルシラン（３１０ μｌ）で処理し、相当する二塩酸塩に変換した（白色固体、３６２ ｍｇ、融点２０６〜２１０゜Ｃ）。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、極性の小さい混合物
５−メチルトリプタミン（３４８ ｍｇ）および４−ジメチルアミノ−４−チオフェン−２−イル−シクロヘキサノン（４３５ ｍｇ）を酸素排除下に乾燥１，２−ジクロロエタン（５ ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１５ ｍｌ）に溶解した。この混合物に酢酸（１１４ μｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６００ ｍｇ）を加え、ＲＴで２４時間攪拌した。後処理を行うため、反応混合物を濃縮し、残留物に１Ｍ ＨＣｌ（２０ ｍｌ）およびジエチルエーテル（４０ ｍｌ）を加え、相を分離し、水相をジエチルエーテル（２×２０ ｍｌ）で抽出し、５Ｍ ＮａＯＨてｐＨ １１に調整した。水相を水（１０ ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけ、ＭｅＯＨ／ＮＨ３（５００：１）で溶離して精製した。非極性ジアステレオマー異性体（褐色油状物、３７９ ｍｇ）２−ブタノン（１０ ｍｌ）に溶かし、クロロトリメチルシラン（３１９ μｌ）で処理し、二塩酸塩に変換した（白色固体、４０５ ｍｇ、融点２３４〜２３６゜Ｃ）。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、極性の大きい混合物
上記実施例８２と同様にして、極性の大きいジアステレオマー異性体（２６６ ｍｇ）も２−ブタノン（１０ ｍｌ）に溶解し、クロロトリメチルシラン（２２４ μｌ，１．７６ ｍｍｏｌ）で処理し、相当する二塩酸塩に変換した（白色固体、２７２ ｍｇ、融点２４８〜２５０゜Ｃ）。
ジメチル−［１−フェニル−４−（１，３，４，９−テトラヒドロ−ｂ−カルボリン−２−イル）−シクロヘキシル］−アミン二塩酸塩
２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（３４５ ｍｇ）および４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン（４３５ ｍｇ）をアルゴン雰囲気下でテトロヒドロフラン（１０ ｍｌ）および１，２−ジクロロエタン（１５ ｍｌ）から成る混合溶媒に溶かし、つづいて酢酸（０．０９ ｍｌ）を加えた。１５分後にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６００ ｍｇ）を加え、６８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物に１ Ｍ ＨＣｌ（２０ ｍｌ）を加え、エーテル（２×２０ ｍｌ）で抽出した。つづいて、水溶液を１ Ｍ ＮａＯＨ（３０ ｍｌ）でアルカリ性にし、エーテル（３×３０ ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、乾燥濃縮し、半固体状粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにかけ、メタノール／ＮＨ３（５００：３）で溶離して精製し、非極性ジアステレオマー異性体（３３４ ｍｇ、融点１４７〜１５０゜Ｃ）を得た。この異性体を２−ブタノン（２０ ｍｌ）およびエタノール（１０ ｍｌ）に加温しながら溶かし、３．３Ｎ 塩化水素エタノール溶液（０．８ ｍｌ）で処理して、相当する二塩酸塩に変換した（３３５ ｍｇ、融点２６４〜２６９゜Ｃ）。
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェニル）エチル］−アセタミド塩酸塩、非極性ジアステレオマー
４−（フルオロフェニル）エチルアミン（１．１５ ｇ）および４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン（１．８ ｇ）を酸素排除下に乾燥１，２−ジクロロエタン（２０ ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（６０ ｍｌ）に溶かした。この混合物に酢酸（８．２８ ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２．４８ ｇ、１１．５９ ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴで２４時間攪拌した。後処理を行うため、反応混合物を濃縮し、残留物に１ Ｍ ＨＣｌ（２０ ｍｌ）およびジエチルエーテル（４０ ｍｌ）を加え、水相と有機相とに分離し、水相をジエチルエーテル（２×２０ ｍｌ）で抽出し、５ Ｎ ＮａＯＨでｐＨ １１に調整した。水相を水（１０ ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後濃縮し、得られた残留物をシリカゲルを固定相とするクロマトグラフィーにかけ、メタノールで溶離して精製した。非極性ジアステレオマー異性体（５３１ ｍｇ、１．５５ ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（１０ ｍｌ）に溶解し、攪拌しながら無水酢酸（１．５９ ｇ、１５．５９ ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、反応混合物に氷片を加え、回転式蒸発器でできるだけ濃縮した。残留物に１Ｍ ＮａＯＨ（２０ ｍｌ）を加えた。水相を酢酸エチル（３×３０ ｍｌ）で抽出し、有機抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥濃縮した。得られたアセタミド（５４５ ｍｇ）を２−ブタノン（１０ ｍｌ）に溶かし、クロロトリメチルシラン（０．２７０ ｍｌ）で処理して、相当する二塩酸塩に変換した（白色固体、３０２ ｍｇ、融点１９６〜２０１゜Ｃ）。
２−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシルアミノ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸−メチルエステルニ塩酸塩、非極性ジアステレオマー
１，２−ジクロロエタン（約４０ ｍｌ）に溶かしたｒａｃ−５−フルオロトリプトファン（１０３０ ｍｇ）に、アルゴン雰囲気下で４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン（９３５ ｍｇ）、硫酸ナトリウム（４ ｇ）および酢酸（２４５ μｌ，４．４ ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで１時間攪拌したのち、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．４ ｇ、６．５ ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで３日間攪拌した。後処理を行うため、反応混合物を濃縮し、残留物に酢酸エチル（４０ ｍｌ）および１Ｎ ＮａＯＨ（３５ ｍｌ）を加え、水相と有機相とに分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した（各回１０ ｍｌ）。抽出液を合わせ、乾燥後濃縮し、得られた残留物（１．７３ ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ/ＥｔＯＡｃ １：３）にかけて精製した。得られた非極性ジアステレオマー異性体（９１１ ｍｇ、融点５５〜６２゜Ｃ）を２−ブタノン／アセトン（７ ｍｌ／１ ｍｌ）に溶解し、クロロトリメチルシラン（１７４ μｌ）で処理して、相当する二塩酸塩に変換した（ベージュ色固体、１３５ ｍｇ、融点１７２〜１８２゜Ｃ）。
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−Ｎ−（３−フェニル−プロピル）−アセタミド塩酸塩、非極性ジアステレオマー
３−フェニルプロピルアミン（６７６ ｍｇ）および４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン（１．０８６ ｇ）を酸素排除下に乾燥１，２−ジクロロエタン（５ ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１５ ｍｌ）に溶かした。この混合物に酢酸（５ ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．５ ｇ、７ ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴで２４時間攪拌した。後処理を行うため、反応混合物を濃縮し、残留物に１ Ｍ ＨＣｌ（２０ ｍｌ）およびジエチルエーテル（４０ ｍｌ）を加えた。水相をジエチルエーテル（２×２０ ｍｌ）で洗浄し、分離し、５ Ｎ ＮａＯＨでｐＨ １１に調整し、水（１０ ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後濃縮した。得られた残留物をシリカゲルを固定相とするクロマトグラフィーにかけ、メタノールで溶離して精製し、非極性ジアステレオマー異性体７６１ ｍｇを得た。その４５３ ｍｇを無水ピリジン（１０ ｍｌ）に溶解し、攪拌しながら無水酢酸（１．３７４ ｇ）を加えた。ＲＴで２４時間攪拌した後、反応混合物に氷片を加え、回転式蒸発器でできるだけ濃縮した。残留物に１Ｎ ＮａＯＨ（２０ ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３×３０ ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後濃縮した。得られたアセタミド（５２８ ｍｇ）を２−ブタノン（１０ ｍｌ）に溶かし、クロロトリメチルシラン（０．３５３ ｍｌ）で処理して、相当する塩酸塩に変換した（白色固体、２８２ ｍｇ、融点２０６〜２１１゜Ｃ）。
２−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシルアミノ）−３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸−メチルエステル・ニ塩酸塩、非極性ジアステレオマー
１，２−ジクロロエタン（約３０ ｍｌ）に溶かしたｒａｃ−６−フルオロトリプトファン−メチルエステル（９５２ ｍｇ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン（８７７ ｍｇ）、硫酸ナトリウム（２ ｇ）および酢酸（２３０ μ４ ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで１時間攪拌したのち、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．３３ ｇ、６ ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで２日間攪拌した。後処理を行うため、反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（３０ ｍｌ）および１Ｎ ＮａＯＨ（２５ ｍｌ）に溶解し、透明な相を分液漏斗で分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した（各回１０ ｍｌ）。抽出液を合わせ、乾燥後濃縮した。得られた残留物（１．７２ ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ/ＥｔＯＡｃ １：２つづいてＭｅＯＨ/ＥｔＯＡｃ １：１およびＭｅＯＨ/ＮＨ３ ４００：１）にかけて精製した。得られた非極性ジアステレオマー異性体（８６８ ｍｇ）の一部（２６１ ｍｇ）を２−ブタノン（７ ｍｌ）に溶解し、クロロトリメチルシラン（２２７ μｌ）で処理して、相当する二塩酸塩に変換した（白色固体、２２４ ｍｇ、融点１６４〜１６９゜Ｃ）。
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−アセタミド塩酸塩、極性の大きいジアステレオマー
４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン（１０ ｇ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（４．８ ｇ）を無水エタノール（１２０ ｍｌ）に溶解し、得られた溶液に塩基性イオン交換樹脂Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ ２１（３０．７ ｇ）を加え、ＲＴで一晩攪拌した。イオン交換樹脂を濾過して除き、ガラス濾過板上の樹脂をエタノール（３×５０ ｍｌ）で洗浄した。エタノールを真空留去し、残留物を５Ｍ ＮａＯＨでｐＨ １１に調整し、水で希釈し、酢酸エチル（４×３０ ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。４−ジメチルアミン−４−フェニルシクロヘキサノン＝オキシム１１ ｇを得た。
４−ジメチルアミン−４−フェニルシクロヘキサノン＝オキシム（１１ ｇ）をメタノール（２００ ｍｌ）に溶解し、５Ｍ ＮａＯＨ（２００ ｍｌ）で希釈した。この混合物にＤｅｖａｒｄａ合金（３０ ｇ）を少しずつ添加した。この時、反応温度は５０〜６０゜Ｃの範囲にある。添加が終ってから１５分後に水を加えて希釈し、メタノールを真空留去し、水溶液をエーテル（５×５０ ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後濃縮した。Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミンが黄色油状物として得られた（１０．０ ｇ）。
インドール−３−イル酢酸（２５７ ｍｇ）を無水ＴＨＦ（１０ ｍｌ）に溶解した溶液にＮ−メチルモルホリン（２３５ μｌ、２．１ ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（３７１ ｍｇ、２．１１ ｍｍｏｌ）を加えた。つづいて、ＲＴで１時間攪拌した。それから、反応混合物にＮ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミンの極性の大きいジアステレオマー異性体（３２０ ｍｇ）を加え、ＲＴで１２時間攪拌した。後処理を行うために、反応混合物を５Ｍ ＮａＯＨでｐＨ １１に調整し、相を分離し、水相を水（１０ ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後濃縮した。得られたアミドは、カラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／エタノール（１：１）で溶離して精製した。（１２０ ｍｇ）を２−ブタノン（３ ｍｌ）に溶解し、クロロトリメチルシラン（６１ μｌ）で処理して、相当する塩酸塩に変換した（白色結晶、１２８ ｍｇ、融点１００〜１０２゜Ｃ）。
２−（４−ジメチルアミノ−４−チオフェン−１−イル−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸−メチルエステル・ニ塩酸塩、非極性ジアステレオマー
Ｌ−トリプトファン−メチルエステルの塩酸塩（１．０１ ｇ）を１，２−ジクロロエタン（２０ ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２０ ｍｌ）と１５分間激しく攪拌し、ただちに水相を１，２−ジクロロエタン（２×２０ ｍｌ）で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、有機相を４０ ｍｌまで濃縮し、アルゴン雰囲気下で４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン（８９３ ｍｇ、４ ｍｍｏｌ）を加えた。酢酸（０．２２８ ｍｌ、４ ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＳＯ４（２ ｇ）を加えた。１５分間反応させた後、反応混合物にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．２ ｇ）を加え、室温で４日間攪拌した。後処理を行うため、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（４０ ｍｌ）を加え、１５分間攪拌した。水相をジクロロメタン（２×２０ ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥した後、濃縮し、淡褐色油状物を得た。カラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルおよびメタノールで溶離して精製した。非極性ジアステレオマー異性体（９１８ ｍｇ、融点１０８〜１１２゜Ｃ）を２−ブタノン（１５ ｍｌ）に溶かし、クロロトリメチルシラン（０．４ ｍｌ）で処理して、相当する二塩酸塩に変換した（白色固体、３２６ ｍｇ、融点１９７〜２０２゜Ｃ）。
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセタミド塩酸塩、非極性ジアステレオマー
無水メタノール（２０ ｍｌ）に溶かした（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（３６４ ｍｇ）にＮ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミンの非極性ジアステレオマー異性体（３８７ ｍｇ）および４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチル−モルホリニウム＝クロリド（２６７ ｍｇ、２．０ ｍｍｏｌ）を添加した。つづいて、ＲＴで２４時間攪拌した。後処理を行うため、反応混合物を水で希釈し、混合物を５Ｍ ＮａＯＨでｐＨ １１に調整し、酢酸エチル（３×２０ ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後濃縮した。クロマトグラフィーにかけ、ＭｅＯＨで溶離して得られた極性の小さいアミド（１５４ ｍｇ、無色油状物）を２−ブタノン（５ ｍｌ）に溶解し、クロロトリメチルシラン（７２ μｌ）で処理して、相当する塩酸塩に変換した（白色固体、１６８ ｍｇ、融点１４３〜１４５゜Ｃ）。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−Ｎ’−（２−ピリジル−４−イル−エチル）−シクロヘキサン−１，４−ジアミン三塩酸塩
２−（ピリジン−２−イル）エチルアミン（４８４ ｍｇ）および４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン（４３４ ｍｇ）を酸素排除下に乾燥１，２−ジクロロエタン（１０ ｍｌ）に溶解した。この混合物に酢酸（２ ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６００ ｍｇ）を加え、ＲＴで２４時間攪拌した。後処理を行うため、反応混合物を濃縮し、残留物に５Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ １１に調整した。アルカリ性の相を水（１０ ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をクロマトグラフィーにかけ、メタノールで溶離して精製した。得られた粗生成物（４２０ ｍｇ）２−ブタノン（１０ ｍｌ）に溶かし、クロロトリメチルシラン（５７７ μｌ）で処理して、三塩酸塩に変換した（白色固体、５６０ ｍｇ、融点１４３〜１４６゜Ｃ）。この化合物は、その他の化合物と同様ＯＲＬ−１受容体に対して親和性も示し、Ｋｉ値は、μＭ単位で０．２３であった。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−Ｎ’−（２−ピリジル−２−イル−エチル）−シクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩、非極性ジアステレオマー
２−（ピリジン−２−イル）エチルアミン（３６３ ｍｇ）および４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン（４３４ ｍｇ）を酸素排除下に乾燥１，２−ジクロロエタン（１０ ｍｌ）に溶解した。この混合物に酢酸（２ ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６００ ｍｇ）を加えた。つづいて、ＲＴで２４時間攪拌した。後処理を行うため、反応混合物を濃縮し、残留物に５Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ １１に調整し、水（１０ ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（４×２０ ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をクロマトグラフィーにかけ、メタノールで溶離して精製した。非極性ジアステレオマー異性体の無色油状物を収量２１０ ｍｇで得た。これを２−ブタノン（５ ｍｌ）に溶かし、クロロトリメチルシラン（２８８ μｌ）で処理して、二塩酸塩に変換した（白色固体、２８５ ｍｇ、融点１１５〜１１８゜Ｃ）。この化合物は、その他の化合物と同様ＯＲＬ−１受容体に対して親和性を示し、Ｋｉ値は、μＭ単位で０．０８９であった。マウスを使ったＴａｉｌｆｌｉｃｋ試験によるこの物質の抗痛覚効果は、実施例１０６による対照群に対して百分率表示で１００（１）の活性であった。
（Ｓ）−２−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸カリウム、非極性ジアステレオマー
１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカン−８−オン ２００ ｇにメタノール ２００ ｍｌ、ジメチルアミン水溶液（４０ ｍ％）１６８０ ｍｌ、ジメチルアミン塩酸塩 ３０３ ｇおよびシアン化カリウム ２００ ｇを加え、約６５時間攪拌した。得られた白色懸濁液をエーテル各 ８００ ｍｌで４回抽出した。抽出液を合わせて濃縮し、残留物をジクロロメタン約 ５００ ｍｌに溶解し、相を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後濃縮した。８−ジメチルアミノ−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカン−８−カルボニトリルの白色固体２５６ ｇが得られた。
８−ジメチルアミノ−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカン−８−カルボニトリル５０．０ ｇを分析級テトラヒドロフランに溶解し、窒素雰囲気下で、氷冷浴で冷却しながら、市販のフェニルマグネシウム＝クロリドの２Ｍ ＴＨＦ溶液 ２１６ ｍｌを滴下し、室温まで加温して一晩攪拌した。後処理を行うため、氷冷浴で冷却しながら攪拌下に氷冷塩化アンモニウム溶液 ２００ ｍｌを滴下し、３０分後に相を分離した。水相を各２５０ ｍｌのエーテルで２回抽出し有機抽出液を合わせて、水 ２００ ｍｌ、つづいて飽和塩化ナトリウム水溶液 ２００ ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濃縮した。
塩酸（３２ ｍ％）１６５ ｍｌを水 １００ ｍｌで希釈して調製した約６Ｍの塩酸にジメチル−（８−フェニル−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカ−８−イル）アミンを加え、２４時間攪拌した。反応混合物を各５０ ｍｌのジエチルエーテルで洗浄し、水酸化ナトリウム溶液（３２ ｍ％）１００ ｍｌでアルカリ性（ｐＨ＞１０）にし、各１００ ｍｌのジクロロメタンで３回抽出した。抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濃縮した。４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサノン ３６．１ ｇを得た。
塩基を除くために、Ｌ−トリプトファンメチルエステル塩酸塩（５０９ ｍｇ）を１，２−ジクロロエタン（１０ ｍｌ）に懸濁させ、濃アンモニア水（１０ ｍｌ）と２分間激しく攪拌した。相を分離し、水相を１，２−ジクロロエタン（２×１０ ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、回転式蒸発器で約 ２０ ｍｌになるまで濃縮した。あらかじめ調製し、乾燥したトリプトファンメチルエステル（４３８ ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（約２０ ｍｌ）溶液に４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサノン （４３５ ｍｇ）、酢酸（５７ μｌ）および加熱脱水した硫酸ナトリウム（２ｇ）を加えた。ＲＴで２時間攪拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６６０ ｍｇ）を加え、さらに攪拌をつづけた。３日後に溶媒を真空下に留去し、残留物をジエチルエ−テル（２０ ｍｌ）および１Ｍ ＮａＯＨ（５ ｍｌ）に懸濁させた。水相をエーテルおよび酢酸エチル（それぞれ３×１０ ｍｌ）で抽出したのち、有機抽出液を合わせ、さらに１Ｍ ＮａＯＨ（５ ｍｌ）で２回洗浄し、乾燥後、濃縮した。粘稠な残留物（７１８ ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（３：１）およびＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：１））に２回かけて精製した。非極性ジアステレオマー異性体（３８５ ｍｇ）をエタノールに溶かし、透明溶液に１．７Ｍ 水酸化カリウム溶液（１０．８ ｍｌ）を加え、ＲＴで２０時間攪拌した。後処理を行うため、エタノールを留去し、油状残留物に水（２０ ｍｌ）および酢酸エチル（３０ ｍｌ）を加え、ＲＴで１時間激しく攪拌した。この操作の間に水相と有機相の間にカリウム塩の白色沈殿が生成した。固体を吸引濾過し、水（１×３ ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（３×５ ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。（Ｓ）−２−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸カリウムの非極性ジアステレオマーの白色固体を得た（３０９ ｍｇ、融点１９０〜１９６゜Ｃ）。
ｒａｃ−２−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシルアミノ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸カリウム、非極性ジアステレオマー
ｒａｃ−５−フルオロトリプトファンメチルエステル塩酸塩（１．１２ ｇ）を１，２−ジクロロエタン（３０ ｍｌ）に懸濁させ、濃アンモニア水（３０ ｍｌ）と５分間激しく攪拌した。水相と有機相とを分液漏斗で分離した。水相を１，２−ジクロロエタンで２回（各１５ ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、回転式蒸発器で溶媒体積が約 ４０ ｍｌになるまで濃縮した。得られたｒａｃ−５−フルオロトリプトファンメチルエステル溶液を以下に記載する還元的アミノ化に使用する。ｒａｃ−５−フルオロトリプトファンメチルエステル（１０３０ ｍｇ）を１，２−ジクロロエタンに溶かした溶液（約４０ ｍｌ）に、アルゴン雰囲気下で４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサノン （９３５ ｍｇ）、硫酸ナトリウム（４ｇ）および酢酸（２４５ μｌ）を加えた。ＲＴで１時間攪拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．４ ｇ）を加え、混合物を３日間攪拌した。後処理を行うため、溶媒を真空下に留去し、残留物を酢酸エチル（４０ ｍｌ）および１Ｍ ＮａＯＨ（３５ ｍｌ）に溶解した。透明な水相と有機相とを分液漏斗で分離し、水相を酢酸エチルで３回（各１０ ｍｌ）洗浄した。ＥｔＯＡｃ相を合わせ、乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物（１．７３ ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０、 溶離液：１０００ ｍｌ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：３）および８００ ｍｌ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１））にかけて分離した。非極性ジアステレオマー異性体（９１１ ｍｇ、融点５５〜６２゜Ｃ）を分離し、そのうちの６７３ ｍｇをエタノール（６０ ｍｌ）に溶かした。透明溶液に１．７Ｎ 水酸化カリウム溶液（１８．１ ｍｌ）を加えた。ＲＴで２０時間攪拌し、それからエタノールを留去した。油状残留物に水（２０ ｍｌ）および酢酸エチル（５０ ｍｌ）を加え、ＲＴで１時間激しく攪拌した。この操作の間に水相と有機相の間に２−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシルアミノ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸カリウムの白色沈殿が生成した。固体を吸引濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×５ ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（白色固体、６４１ ｍｇ、融点１７５〜１８０゜Ｃ）。
ｒａｃ−２−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシルアミノ）−３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸カリウム、非極性ジアステレオマー
ｒａｃ−６−フルオロトリプトファンメチルエステル塩酸塩（１．１ ｇ）を１，２−ジクロロエタン（３０ ｍｌ）に懸濁させ、濃アンモニア水（２０ ｍｌ）と５分間激しく攪拌した。水相と有機相とを分液漏斗で分離した。水相を１，２−ジクロロエタンで２回（各１５ ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、回転式蒸発器で溶媒体積が約 ３０ ｍｌになるまで濃縮した。得られたｒａｃ−５−フルオロトリプトファンメチルエステル溶液を以下に記載する還元的アミノ化に使用する。ｒａｃ−６−フルオロトリプトファンメチルエステル（９５２ ｍｇ）を１，２−ジクロロエタンに溶かした溶液（約３０ ｍｌ）に、アルゴン雰囲気下で４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサノン （８７７ ｍｇ）、硫酸ナトリウム（２ｇ）および酢酸（２３０ μｌ）を加えた。ＲＴで１時間攪拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．３３ ｇ）を加え、混合物を２日間攪拌した。後処理を行うため、溶媒を真空下に留去し、残留物を酢酸エチル（３０ ｍｌ）および１Ｍ ＮａＯＨ（２５ ｍｌ）に溶解した。透明な水相と有機相とを分液漏斗で分離し、水相を酢酸エチルで３回（各１０ ｍｌ）洗浄した。ＥｔＯＡｃ相を合わせ、乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物（１．７２ ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（１５０ ｇ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０、 溶離液：１０００ ｍｌ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：２）、６００ ｍｌ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１）および１５００ ｍｌ ＭｅＯＨ／ＮＨ３（４００：１））にかけて分離した。非極性ジアステレオマー異性体（８６８ ｍｇ）をていねいに分離し、そのうちの６１３ ｍｇをエタノール（６０ ｍｌ）に溶かした。透明溶液に１．７Ｎ 水酸化カリウム溶液（１６．５ ｍｌ）を加えた。ＲＴで２０時間攪拌し、それからエタノールを留去した。油状残留物に水（２０ ｍｌ）および酢酸エチル（７０ ｍｌ）を加え、ＲＴで２時間激しく攪拌した。この操作の間に水相と有機相の間に２−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシルアミノ）−３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸カリウムの白色沈殿が生成した。固体を吸引濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×５ ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（白色固体、５７０ ｍｇ、融点２０７〜２１２゜Ｃ）。
（Ｓ）−２−（４−ジメチルアミノ−４−チオフェン−２−イル−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸カリウム、非極性ジアステレオマー
２−ヨードチオフェン（２２．９ ｇ）をアルゴン雰囲気下でＴＨＦ（８０ ｍｌ）に溶解し、０゜Ｃでイソプロピルマグネシウムクロリドの２ Ｍ ＴＨＦ溶液（３５．７ ｍｌ）を３０分以内に加えた。３〜５゜Ｃで１時間反応させたのち、テトラヒドロフラン（２０ ｍｌ）に溶解した８−ジメチルアミノ−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカン−８カルボニトリル（１０ ｇ）を添加し、室温で２０時間攪拌した。後処理を行うため、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（８５ ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（３×１００ ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、水（５０ ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ溶液（５０ ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物（２１．３ ｇ、暗褐色油状物）を２−ブタノール（１４０ ｍｌ）に溶解し、クロロトリメチルシラン（９．１ ｍｌ）で処理して、ジメチル（８−チオフェン−２−イル−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカ−８−イル）−アミンの塩酸塩に変換した（白色固体、８．７４ ｇ）。
ジメチル（８−チオフェン−２−イル−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカ−８−イル）−アミン塩酸塩（８．６８ ｇ）を７．５ Ｍ塩酸（２９ ｍｌ）に溶解し、室温で４８時間攪拌し、それからジエチルエーテル（２×５０ ｍｌ）で抽出した。氷冷しながら水相を５Ｍ 水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、ジクロロメタン（３×５０ ｍｌ）で抽出し、感応し、濃縮した。４−ジメチルアミノ−４−チオフェン−２−イル−シクロヘキサノンの黄色固体を得た（５．６６ ｇ、融点１０８〜１１０゜Ｃ）。
Ｌ−トリプトファン−メチルエステルの塩酸塩（１．０１ ｇ）を１，２−ジクロロエタン（２０ ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２０ ｍｌ）と１５分間激しく攪拌し、ただちに水相を１，２−ジクロロエタン（２×２０ ｍｌ）で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、有機相を４０ ｍｌまで濃縮し、アルゴン雰囲気下で４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン（８９３ ｍｇ）を加えた。酢酸（０．２２８ ｍｌ）およびＮａ２ＳＯ４（２ ｇ）を加えた。１５分間反応させた後、反応混合物にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．２ ｇ）を加え、室温で４日間攪拌した。後処理を行うため、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（４０ ｍｌ）を加え、１５分間攪拌した。水相をジクロロメタン（２×２０ ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥した後、濃縮し、淡褐色油状物を得た。カラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルおよびメタノールで溶離して精製した。非極性ジアステレオマー異性体（９１８ ｍｇ、融点１０８〜１１２゜Ｃ）の５００ ｍｇをエタノール（５０ ｍｌ）に溶かした。１．７Ｎ ＫＯＨ（１３．８ ｍｌ、２３．５ ｍｍｏｌ）を加えるとわずかに濁りが生じたが、加水分解が進行する間に消えた。２．５日間反応させたのち、反応混合物を濃縮すると水（３０ ｍｌ）に溶ける油状物が析出した。酢酸エチル（２０ ｍｌ）を加えて３０分間攪拌すると（Ｓ）−２−（４−ジメチルアミノ−４−チオフェン−２−イル−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸カリウムの白色結晶（２９１ ｍｇ）が析出した。
（Ｓ）−２−（４−ジメチルアミノ−４−チオフェン−２−イル−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸・塩酸塩、極性の大きいジアステレオマー
上記実施例８２と同様にして、２−（４−ジメチルアミノ−４−チオフェン−２−イル−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステルの極性の大きいジアステレオマー異性体４３２ ｍｇも得た。その２５０ ｍｇをエタノール（２０ ｍｌ）および１．７Ｍ ＫＯＨ（６．９ ｍｌ）に溶解した。２．５日間後に濃縮して残留する黄色油状物を水（２０ ｍｌ）に溶解し、酢酸エチル（２×２０ ｍｌ）で洗浄し、５．５Ｎ ＨＣｌ（２．７２ ｍｌ）を加えた。塩酸塩が析出しなかったので、水相を濃縮し、エタノール（２×３０ ｍｌ）を加えて攪拌した。残留するＫＣｌを吸引濾過し、濾液を濃縮した。エーテルで処理すると（Ｓ）−２−（４−ジメチルアミノ−４−チオフェン−２−イル−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸塩酸塩のベージュ色固体（２２３ ｍｇ、融点１９６〜１９９゜Ｃ）が得られた。
（Ｓ）−２−（４−ジメチルアミノ−４−チオフェン−２−イル−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸・塩酸塩、極性の大きいジアステレオマー
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの塩酸塩（１．２９ ｇ）を１，２−ジクロロエタン（４０ ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ3溶液（４０ ｍｌ）と１５分間激しく攪拌し、ただちに水相を１，２−ジクロロエタン（２×４０ ｍｌ）で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、有機相を４０ ｍｌまで濃縮し、アルゴン雰囲気下で４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン（１．３ ｇ）を加えた。透明な溶液に酢酸（０．３４５ ｍｌ）およびＮａ２ＳＯ４（３ ｇ）を加えた。１５分間反応させた後、反応混合物にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．８ ｇ）を加え、室温で２日間攪拌した。後処理を行うため、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（６０ ｍｌ）を加え、１５分間攪拌した。水相をジクロロメタン（２×４０ ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥した後、濃縮し、淡褐色油状物を得た。この混合物を、シリカゲルを固定相とするカラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／メタノール（２０：１）で溶離して精製した。非極性ジアステレオマー異性体（１．２９ ｇ）がベージュ色化合物として得られた。その４００ ｍｇをエタノール（３０ ｍｌ）および１．７Ｍ ＫＯＨ（１２．４ ｍｌ）に溶解した。１日間反応させたのち、反応混合物を濃縮すると水（２０ ｍｌ）に溶ける油状物が析出した。水溶液を酢酸エチル（２×２０ ｍｌ）で洗浄し、５．５Ｎ ＨＣｌ（４．７７ ｍｌ）を加えた。塩酸塩が析出しなかったので、水相を濃縮し、残留物にエタノール（２×３０ ｍｌ）を加えて攪拌した。残留するＫＣｌを吸引濾過し、濾液を濃縮して（Ｓ）−２−（４−ジメチルアミノ−４−チオフェン−２−イル−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸塩酸塩（４３６ ｍｇ、融点２０５〜２０７゜Ｃ）を得た。
ｒａｃ−２−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシルアミノ）−４−フェニル酪酸カリウム、非極性ジアステレオマー
２アミノ−４−フェニル酪酸メチルエステルの塩酸塩（１．３７ ｇ）を１，２−ジクロロエタン（３０ ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ3溶液（３０ ｍｌ）と１５分間激しく攪拌し、ただちに水相を１，２−ジクロロエタン（２×３０ ｍｌ）で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、有機相を４０ ｍｌまで濃縮し、アルゴン雰囲気下で４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン（１．３ ｇ）を加えた。透明な溶液に酢酸（０．３４５ ｍｌ）およびＮａ２ＳＯ４（３ ｇ）を加えた。１５分間反応させた後、反応混合物にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．８ ｇ）を加え、室温で４日間攪拌した。後処理を行うため、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（６０ ｍｌ）を加え、１５分間攪拌した。水相をジクロロメタン（２×３０ ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥した後、濃縮し、油状物を得た。混合物を、シリカゲルを固定相とするカラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／メタノール（２０：１）で溶離液して精製した。非極性ジアステレオマー異性体（１．３４ ｇ）がベージュ色化合物として得られた。その４８４ ｍｇをエタノール（２５ ｍｌ）および１．７Ｍ ＫＯＨ（１４．４ ｍｌ）に溶解した。３日間反応させたのち、反応混合物を濃縮すると水（２０ ｍｌ）に溶ける油状物が析出した。酢酸エチル（２０ ｍｌ）を加えると２−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシルアミノ）−４−フェニル酪酸カリウムの白色固体が析出した（４２７ ｍｇ、融点２０７〜２１０゜Ｃ）。
ｒａｃ−２−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシルアミノ）−４−フェニル酪酸・塩酸塩、極性の大きいジアステレオマー
上記実施例１００と同様にして、ｒａｃ−２−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシルアミノ）−４−フェニル酪酸メチルエステルの極性の大きいジアステレオマー７３３ ｍｇも得た。
その２２５ ｍｇをエタノール（２０ ｍｌ）および１．７Ｍ ＫＯＨ（６．７ ｍｌ）に溶解した。３日後に濃縮して残留する油状物を水（２０ ｍｌ）に溶解し、酢酸エチル（２×２０ ｍｌ）で洗浄し、５．５Ｎ ＨＣｌ（２．６ ｍｌ）を加えた。塩酸塩が析出しなかったので、水相を濃縮し、エタノール（２×３０ ｍｌ）を加えて攪拌した。残留するＫＣｌを吸引濾過し、濾液を濃縮した。ｒａｃ−２−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシルアミノ）−４−フェニル酪酸塩酸塩の極性の大きいジアステレオマー異性体（２４０ ｍｇ、融点１５３〜１５５゜Ｃ）が得られた。
（Ｒ）−２−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸・塩酸塩、非極性ジアステレオマー
Ｌ−トリプトファン−メチルエステルの塩酸塩（１．４９ ｇ）を１，２−ジクロロエタン（４０ ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ3溶液（４０ ｍｌ）と１５分間激しく攪拌し、ただちに水相を１，２−ジクロロエタン（２×４０ ｍｌ）で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、有機相を４０ ｍｌまで濃縮し、アルゴン雰囲気下で４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン（１．４８ ｍｇ）を加えた。酢酸（０．３９２ ｍｌ）およびＮａ２ＳＯ４（３．４ ｇ）を加えた。１５分間反応させた後、反応混合物にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．０５ ｇ）を加え、室温で２日間攪拌した。後処理を行うため、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（６０ ｍｌ）を加え、１５分間攪拌した。水相をジクロロメタン（２×４０ ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥した後、濃縮し、淡褐色油状物を得た。カラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／メタノール（１．５：１）で溶離して精製した。非極性ジアステレオマー異性体（１．６４ ｇ）のベージュ色化合物が得られた。その６４０ ｍｇをエタノール（３０ ｍｌ）および１．７Ｎ ＫＯＨ（１７．８ ｍｌ）に溶解した。２日間反応させたのち、反応混合物を濃縮すると水（２０ ｍｌ）および酢酸エチル（２０ ｍｌ）に溶けないまま残留する油状物が析出した。油状物を含む水相に５．５Ｎ ＨＣｌ（６．９ ｍｌ）を加えた。塩酸塩が析出しなかったので、水相を濃縮し、残留物にエタノール（２×２０ ｍｌ）を加えて攪拌した。残留するＫＣｌを吸引濾過し、濾液を濃縮した。（Ｒ）−２−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸の非極性ジアステレオマー異性体の塩酸塩（３８３ ｍｇ、融点１８１〜１９５゜Ｃ）。
（Ｒ）−２−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸・塩酸塩、非極性ジアステレオマー
Ｌ−トリプトファン−メチルエステルの塩酸塩（１．２９ ｇ）を１，２−ジクロロエタン（３０ ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ3溶液（３０ ｍｌ）と２０分間激しく攪拌し、ただちに水相を１，２−ジクロロエタン（２×３０ ｍｌ）で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後濃縮して残留物（９６０ ｍｇ）を得た。これを１，２−ジクロロエタン（５０ ｍｌ）に溶解し、得られた溶液にアルゴン雰囲気下で４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン（１．１６ ｇ）を加えた。透明な溶液に酢酸（０．２９５ ｍｌ）およびＮａ２ＳＯ４（２ ｇ）を加えた。１５分間反応させた後、反応混合物にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．６ ｇ）を加え、室温で２日間攪拌した。つづいて飽和ＮａＨＣＯ3溶液（６０ ｍｌ）を加えて１５分間攪拌した。水相をジクロロメタン（２×４０ ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥した後、濃縮し、淡褐色油状物を得た。得られた混合物を、シリカゲルを固定相とするカラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／シクロヘキサン（２：１）で溶離して分離した。淡黄色の極性の小さい異性体生成物３００ ｍｇ（１．１６ ｇ； ［α］２０Ｄ＝−２．７９（トリクロロメタン溶液、ｃ＝１．３３））をエタノール（３０ ｍｌ）および１．７Ｎ ＫＯＨ（９．３ ｍｌ）に溶解した。室温で２日間反応させたのち反応混合物を濃縮した。析出した油状物を水（２０ ｍｌ）に溶解した。水相を酢酸エチル（２×２０ ｍｌ）で洗浄し、つづいて５．５ Ｎ ＨＣｌ（３．６ ｍｌ、２０ ｍｍｏｌ）を加えた。塩酸塩が析出しなかったので、水相を濃縮し、残留物にエタノール（２×２０ ｍｌ）を加えて攪拌した。残留するＫＣｌを吸引濾過し、濾液を濃縮し、（Ｒ）−２−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシルアミノ）−３−プロピオン酸の極性の小さい酸異性体の塩酸塩を得た（２３０ ｍｇ、融点２１１〜２１７゜Ｃ）。
ｒａｃ−２−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシルアミノ）−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）プロピオン酸・塩酸塩
２−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルの塩酸塩（１．１６ ｇ）を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（３０ ｍｌ）と１０分間攪拌した。つづいて、溶液を回転式蒸発器で蒸発乾固した。固体白色残留物にエタノール（２×５０ ｍｌ）を加えて１０分間激しく攪拌する操作を２回くり返し、それぞれ吸引濾過し、その濾液を合わせて濃縮した。得られた２−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステルをアルゴン雰囲気下で１，２−ジクロロエタン（５０ ｍｌ）に溶解し、４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン（８６９ ｍｇ）を加えた。透明な溶液に酢酸（０．２３ ｍｌ）およびＮａ２ＳＯ４（２ ｇ）を加えた。１５分間反応させた後、反応混合物にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．２ ｇ）を加え、室温で２日間攪拌した。つづいて飽和ＮａＨＣＯ3溶液（４０ ｍｌ）を加えて１５分間攪拌した。水相をジクロロメタン（２×２０ ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥した後、濃縮し、淡褐色油状物を得た。得られた混合物を、シリカゲルを固定相とするカラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／メタノール（１５：１）で、そしてさらにクロロホルム／メタノール（２０：１）で溶離して分離した。得られた生成物２１９ ｍｇ（淡褐色油状物６３２ ｍｇ）をエタノール（２２ ｍｌ）および１．７Ｎ ＫＯＨ（５．７５ ｍｌ）に溶解した。４４時間反応させたのち反応混合物を濃縮した。析出した油状物を水（２０ ｍｌ）に溶解した。水相を酢酸エチル（２×２０ ｍｌ）で洗浄し、つづいて５．５ Ｎ ＨＣｌ（２．１２ ｍｌ）を加えた。塩酸塩が析出しなかったので、水相を濃縮し、残留物にエタノール（２×２０ ｍｌ）を加えて攪拌した。残留するＫＣｌを吸引濾過し、濾液を濃縮し、ｒａｃ−２−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシルアミノ）−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）プロピオン酸・塩酸塩を得た（５９３ ｍｇ、融点１１５〜１２５゜Ｃ）。
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アセタミドニ塩酸塩、非極性ジアステレオマー
１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカン−８−オン ２００ ｇにメタノール ２００ ｍｌ、ジメチルアミン水溶液（４０ ｍ％）１６８０ ｍｌ、ジメチルアミン塩酸塩 ３０３ ｇおよびシアン化カリウム ２００ ｇを加え、約６５時間攪拌した。得られた白色懸濁液をエーテル各 ８００ ｍｌで４回抽出した。抽出液を合わせて濃縮し、残留物をジクロロメタン約 ５００ ｍｌに溶解し、相を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後濃縮した。８−ジメチルアミノ−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカン−８−カルボニトリルの白色固体２５６ ｇが得られた。
８−ジメチルアミノ−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカン−８−カルボニトリル４．５ ｇ、シクロペンタジエニルーシクロオクタ−１，５−ジエン−コバルト（Ｉ）［ｃｐＣｏ（ｃｏｄ）］５０ ｍｇおよびトルエン １００ ｍｌから成る溶液を、これと向流させるように保護用ガス／アセチレンガスを流しながら反応器に移した。アセチレンを飽和させたのち、激しく攪拌しながら２５゜Ｃの温度で６時間光を照射した。ランプを切り、空気の導入を停止して反応を止め、反応液を濃縮した。得られた粗生成物（５．４７ ｇ）を水（８．７ ｍｌ）と濃塩酸（１５ ｍｌ）の混合物に加え、一晩ＲＴで攪拌した。後処理を行うため、ジエチルエーテル（３×１００ ｍｌ）で洗浄し、水相を分離してその水相を３２質量％の水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、それからジクロロメタン（３×１００ ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。４−ジメチルアミノ−４−ピリジン−２−イルシクロヘキサノン３．７２ ｇを得た。
４−ジメチルアミノ−４−ピリジン−２−イルシクロヘキサノン（８７３ ｍｇ）およびトリプトファン（６４０ ｍｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（４０ ｍｌ）および無水１，２−ジクロロエタン（１０ ｍｌ）に溶かした溶液に、アルゴンの雰囲気下で酢酸（０．４４８ ｍｌ）を加え、１５分間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．２ ｇ）を加えたのち、反応混合物を、アルゴン雰囲気下に室温で３日間攪拌した。後処理を行うため、溶媒を真空下に留去し、残留物を１Ｎ ＮａＯＨ（４０ ｍｌ）およびジエチルエ−テル（４０ ｍｌ）に加え、相を分離し、水相をジエチルエーテル（２×３０ ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせ、乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、メタノールおよびメタノール／アンモニア（１００：１）で溶離して分離した。Ｎ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−１−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンの非極性ジアステレオマー異性体の白色固体を得た（６１７ ｍｇ、融点１５０〜１５２゜Ｃ）。
Ｎ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−１−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（２５０ ｍｇ）を乾燥ピリジン（５ ｍｌ）に溶かし、無水酢酸（０．６４ ｍｌ）を加えて、室温で２２時間攪拌した。反応混合物に氷を加え、濃縮した。残留物に１Ｍ水酸化ナトリウム（２０ ｍｌ）および酢酸エチル（２０ ｍｌ）を加え、攪拌した。残留する白色固体（８６ ｍｇ）を吸引濾過した。濾液の水相をエーテル（２×２０ ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせて乾燥し、それから濃縮した。得られた残留物は、上で得た固体と同一物質であった。両物質を合わせてＮ−（４−ジメチルアミノ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アセタミド２１９ ｍｇを得た。そのうちの１９５ ｍｇを加温して４０゜Ｃで２−ブタノン（２５ ｍｌ）に溶解し、クロロトリメチルシラン（０．３０３ ｍｌ）で処理して、相当する二塩酸塩に変換した（白色固体、２１９ ｍｇ、融点２４４〜２４７゜Ｃ）。
Ｎ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン三塩酸塩、非極性ジアステレオマー
実施例１０５で得られたＮ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−１−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（３４２ ｍｇ）を２−ブタノン（２０ ｍｌ）を溶解し、クロロトリメチルシラン（０．５９ ｍｌ）で処理して、相当する三塩酸塩に変換した（ベージュ色固体、４０８ ｍｇ）。
Ｎ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン三塩酸塩、極性の大きいジアステレオマー
実施例１０５と同様にして、Ｎ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−１−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンの極性の大きいジアステレオマー異性体１７１ ｍｇも得られた。これを２−ブタノン（２０ ｍｌ）に溶解し、クロロトリメチルシラン（０．２６７ ｍｌ）で処理し、相当する三塩酸塩に変換した（ベージュ色固体１７１ ｍｇ、融点２２５〜２３０゜Ｃ）。
Ｎ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン三塩酸塩、非極性ジアステレオマー
Ｌ−トリプトファン−メチルエステルの塩酸塩（１．０１ ｇ）を１，２−ジクロロエタン（２０ ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２０ ｍｌ）と１５分間激しく攪拌し、ただちに水相を１，２−ジクロロエタン（２×２０ ｍｌ）で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、有機相を４０ ｍｌまで濃縮し、アルゴン雰囲気下で４−ジメチルアミノ−４−ピリジル−２−イルシクロヘキサノン（８７３ ｍｇ）を加えた。透明な溶液に酢酸（０．４４８ ｍｌ）およびＮａ２ＳＯ４（２ ｇ）を加えた。１５分間反応させた後、反応混合物にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．２ ｇ）を加え、室温で４日間攪拌した。後処理するため、混合物に飽和ＮａＨＣＯ3溶液（４０ ｍｌ）を加えて１５分間攪拌した。水相をジクロロメタン（２×３０ ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥した後、濃縮し、淡褐色油状物を得た。得られた混合物を、シリカゲルを固定相とするカラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／シクロヘキサン（４：１）で溶離して分離した。極性の小さい異性体生成物（油状化合物、８２０ ｍｇ）を２−ブタノン（５０ ｍｌ）に溶解し、クロロトリメチルシラン（１．２２ ｍｌ）で処理して、相当する三塩酸塩に変換した（白色の吸湿性固体、７１９ ｍｇ、［α］Ｄ２０＝１９．８５（ＭｅＯＨ、ｃ＝１．３３）。
（Ｓ）−２−（４−ジメチルアミノ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル・三塩酸塩、極性の大きいジアステレオマー
実施例１０８と同様にして、Ｓ）−２−（４−ジメチルアミノ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステルの極性の大きいジアステレオマー異性体２８４ ｍｇも得られた。これを２−ブタノン（１５ ｍｌ）に溶解し、クロロトリメチルシラン（０．４３ ｍｌ）で処理し、相当する三塩酸塩に変換した（白色固体１７１ ｍｇ、融点１７０〜１７５゜Ｃ、［α］Ｄ２０＝１７．６１（ＭｅＯＨ、ｃ＝１．４５）。
（Ｓ）−２−（４−ジメチルアミノ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸・二塩酸塩、非極性ジアステレオマー
実施例１０８にしたがって合成したＮ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン三塩酸塩の非極性ジアステレオマー（３７８ ｍｇ）をエタノール（２０ ｍｌ）に溶解した溶液に１．７Ｎ ＫＯＨ（８．８ ｍｌ）を添加した。７０時間後に濃縮し、残留する黄色油状物を水（１０ ｍｌ）に溶解し、水相を酢酸エチル（３×２０ ｍｌ）で洗浄し、５．５Ｎ ＨＣｌ（９．０ ｍｌ）を加えた。水相を濃縮し、残留物にエタノール（２×２０ ｍｌ）を加えて攪拌した。残留するＫＣｌを分離し、濾液を濃縮し、エーテルで洗浄する。（Ｓ）−２−（４−ジメチルアミノ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸・二塩酸塩の極性の小さい異性体を得た（３０７ ｍｇ、［α］Ｄ２０＝２０．６９（ＭｅＯＨ、ｃ＝１．２１３）。
μ結合
各化合物のμモルヒネ受容体に対する親和性を既知の方法、なかでも放射性置換検定法によって決定し、Ｋｉ値をμＭ単位で表示した。
Figure 2005515959
* ９１％（１μＭ）は、１μＭにおける置換が９１％であることを意味する。

試験した化合物はすべて顕著なμ結合を示した。このことは、本明細書の最初の節で述べたように末梢μ受容体が「過敏性腸症候群」および下痢のほか、末梢系の鎮痛および免疫の変調にも関係していることを考えれば、明らかに鎮痛作用および本発明による作用を示すことを証明している。
マウスを使ったテールフリック試験による鎮痛作用の検定
マウスを一匹ずつ試験用ケージに入れ、電球からの熱線の焦点を尻尾の付け根に当てた（Ｔａｉｌ−Ｆｌｉｃｋ−Ｔｙｐ ５０／０８／１．ｂｃ，Ｌａｂｔｅｃ，Ｄｒ．Ｈｅｓｓ）。ランプの熱線強度は、処置をしていないマウスが、尻尾をランプの熱線から速やかに遠ざけるまでの時間が３ないし５秒となるように調節した。本発明による化合物を含む溶液をマウスの静脈内に注射する前に、５分間以内に２回予備試験し、これらの測定値の平均値を予備試験平均値とした。
次に、式Ｉで表される化合物の溶液および比較溶液を静脈内に注射した。静脈内注射してから１０、２０、４０および６０分後に痛覚試験を行った。鎮痛作用は、疼痛の潜伏（可能な最大抗痛覚効果に対する百分率、％）として、次式により算出した：

［（Ｔ１−Ｔ０）／（Ｔ２−Ｔ０）］×１００

ここで時間Ｔ０は投与前の潜伏時間、Ｔ１は組み合わせ作用物質投与後の潜伏時間、そしてＴ２は最大曝露時間（１２秒）である。
濃度を変えた複数測定値からＥＤ５０を測定した。鎮痛作用をさらに深く調べるため、上で述べたマウスを使ったテールフリック試験を行った。
選び出して実施した試験結果を次表にまとめた。
Figure 2005515959
数字は、使用濃度（静脈内注射 ｍｇ／ｋｇ）を表す。
ｕｎｗ．は、マウスに静脈内注射するテールフリック試験で、この表示濃度まで効果が認められなかったことを示す。
ＭＰＥは、この表示濃度で認められた効果を最大効果に対する百分率で示した値
この表に挙げた被検化合物は、μ結合を形成することは明白であって、そのことは鎮痛作用および本発明による作用を証明しているにもかかわらず、中枢神経の鎮痛作用の見本モデルと見なされるこのモデルでは鎮痛作用を示さなかった。これらの化合物がμ受容体と強く結合するが、中枢の痛みに対して抑制作用を示さないとき、それは、末梢μ受容体と結合する（たとえば鎮痛）一方で、中枢に対して副作用を示さないと言うことができる。
下痢止め
ＰＧＥ２によって誘発される下痢を、マウスを使った標準モデルで調べた。その結果、１０ ｍｇ／ｋｇを静脈内投与した（ほとんど）すべてのマウスで明確な下痢止め効果が認められた。
Figure 2005515959
１０／１０は、ｍｇ／ｋｇの投与量で被検ラット１０匹のうち１０匹で下痢止め効果が認められたことを示す。
濃度を変えた複数個の測定値からＥＤ５０を求めた。
実施例９５、９４、９７、９６および９８とロペラミドの下痢止め効果の比較：
ロペラミドは、末梢モルヒネ様物質で−末梢に対する副作用を示さない−下痢止めに使用される。
ＰＧＥ2によって誘発される下痢の既知モデルで、静脈内投与したときのＥＤ５０値が報告されている。
Figure 2005515959
実施例９５とロペラミドの（抗下痢）作用の比較
実施例９５とロペラミドとの直接比較で下記のことが明らかになった：
Figure 2005515959
ｎｇ．は、測定しなかったことを、そしてｔｏｘ．は有害な副作用を表す。
ＰＧＥ２下痢試験も活性炭通過試験（Ｋｏｈｌｅｐａｓｓａｇｅ）も下痢試験法として既知標準試験系である。ＥＤ５０は、濃度を変えた複数個の測定値から決定した。投与は静脈内と経口の両方で行った。
実施例９５は、ロペラミドに比べていくつかの利点をもつ。第一に、ロペラミドが、中枢神経に対して常に測定可能な活性を示とのの対して、実施例９５は中枢神経に対して全く作用を示さず、それゆえ、実施例９５の副作用はロペラミドより大幅に弱いことが期待される。実施例９５のＰＧＥ２下痢試験成績は、ロペラミドの成績と同等かそれより良好である。このことは活性炭通過試験の測定によっても証明される。
置換シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体誘導体の非経口溶液
ここでは実施例９５により、本発明による置換シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体誘導体３８ ｇを注射用水１Ｌに室温で溶解し、注射用無水ブドウ糖を加えて等張化する。

Claims (13)

  1. 一般式Ｉ
    Figure 2005515959
     （式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素原子；それぞれが飽和または不飽和の、分枝したまたは直鎖の、一置換もしくは多置換または非置換の、Ｃ１−８アルキル基かまたはＣ３−８シクロアルキル基；それぞれが一置換もしくは多置換または非置換のアリール基かまたはヘテロアリール基；または、Ｃ１−３アルキレン基を介して結合した、それぞれが一置換もしくは多置換または非置換の、アリール基、Ｃ３−８シクロアルキル基またはヘテロアリール基の中から選択されるか、または
    残基Ｒ１およびＲ２は、互いに結合して一つの環を形成し、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ６ＣＨ２ＣＨ２または（ＣＨ２）３−６を示し（式中、Ｒ６は、水素原子；それぞれが飽和または不飽和の、分枝したまたは直鎖の、一置換もしくは多置換または非置換の、Ｃ１−８アルキル基かまたはＣ３−８シクロアルキル基；それぞれが一置換もしくは多置換または非置換のアリール基かまたはヘテロアリール基；または、Ｃ１−３アルキレン基を介して結合した、それぞれが飽和または不飽和の、分枝したまたは直鎖の、一置換もしくは多置換または非置換の、アリール基、Ｃ３−８シクロアルキル基またはヘテロアリール基から成る群から選択される）、
    Ｒ３は、それぞれが飽和または不飽和の、分枝したまたは直鎖の、一置換もしくは多置換または非置換の、Ｃ１−８アルキル基かまたはＣ３−８シクロアルキル基；それぞれが非置換または一置換もしくは多置換の、アリール基かまたはヘテロアリール基；または飽和または不飽和の、分枝した又は直鎖のＣ１−４アルキル基を介して結合したアリール基、Ｃ３−８シクロアルキル基またはヘテロアリール基(それぞれが非置換または一置換または多置換である。)から成る群から選択され、
    Ｒ４は、水素原子；飽和または不飽和の、分枝したまたは直鎖の、一置換もしくは多置換または非置換の、Ｃ１−８アルキル基か、またはＣ（Ｘ）Ｒ７、Ｃ（Ｘ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｘ）ＯＲ９、Ｃ（Ｘ）ＳＲ９、Ｓ（Ｏ２）Ｒ９（式中、Ｘは、ＯまたはＳ；Ｒ７は、水素原子、それぞれが飽和または不飽和の、分枝したまたは直鎖の、一置換もしくは多置換または非置換の、Ｃ１−８アルキル基かまたはＣ３−８シクロアルキル基；それぞれが非置換または一置換もしくは多置換の、アリール基、ヘテロアリール基；飽和または不飽和の、分枝したまたは直鎖の、置換または非置換の、Ｃ１−４アルキル基を介して結合した、それぞれが非置換または一置換もしくは多置換の、アリール基、Ｃ３−８シクロアルキル基またはヘテロアリール基から成る群から選択され；Ｒ８は、水素原子、飽和または不飽和の、分枝したまたは直鎖の、一置換もしくは多置換または非置換の、Ｃ１−４アルキル基から成る群から選択されるか；またはＲ７およびＲ８は、互いに結合して一つの環を形成し、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０ＣＨ２ＣＨ２または（ＣＨ２）３−６を示し（式中、Ｒ１０は、水素原子；それぞれが飽和または不飽和の、分枝したまたは直鎖の、一置換もしくは多置換または非置換の、Ｃ１−８アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基；それぞれが一置換もしくは多置換または非置換のアリール基またはヘテロアリール基；またはＣ１−３アルキレン基を介して結合した、それぞれが非置換または一置換もしくは多置換の、アリール基、Ｃ３−８シクロアルキル基またはヘテロアリール基から成る群から選択される）；Ｒ９は、それぞれが飽和または不飽和の、分枝したまたは直鎖の、一置換もしくは多置換または非置換の、Ｃ１−８アルキル基かまたはＣ３−８シクロアルキル基；それぞれが非置換または一置換もしくは多置換の、アリール基、ヘテロアリール基；飽和または不飽和の、分枝したまたは直鎖の、置換または非置換の、Ｃ１−４アルキル基を介して結合した、それぞれが非置換または一置換もしくは多置換の、アリール基、Ｃ３−８シクロアルキル基またはヘテロアリール基から成る群から選択される）から成る群から選択され、
    Ｒ５は、それぞれが非置換または一置換もしくは多置換の、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基；−ＣＨＲ１１Ｒ１２，−ＣＨＲ１１−ＣＨ２Ｒ１２，−ＣＨＲ１１−ＣＨ２−ＣＨ２Ｒ１２，−ＣＨＲ１１−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｒ１２，−Ｃ（Ｙ）Ｒ１２，−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ２Ｒ１２，−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ２−ＣＨ２Ｒ１２または−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｒ１２（式中、Ｙは、Ｏ、ＳまたはＨ２；Ｒ１１は、水素原子、飽和または不飽和の、分枝したまたは直鎖の、一置換もしくは多置換または非置換の、Ｃ１−７アルキル基；または、飽和または不飽和の、分枝したまたは直鎖の、一置換もしくは多置換または非置換の、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル基から成る群から選択され；Ｒ１２は、水素原子；それぞれが非置換または一置換もしくは多置換の、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基から成る群から選択される）から成る群から選択されるか、または、
    Ｒ４およびＲ５は、互いに結合して飽和または不飽和の、一置換もしくは多置換または非置換の、３個ないし８個の原子から成る、ヘテロ環を示し、その環は場合によってさらに別の環と縮合することができる）で表される置換シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体を、
    場合に応じて、ラセミ体の形か、純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形か、任意の割合で混合した立体異性体混合物の形、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形か；表示一般式の形か、それらの酸または塩基の形か、それらの塩、特に生理学的に許容しうる塩または生理学的に許容しうる酸または陽イオンの塩の形か；または溶媒和物、特に水和物の形で、下痢もしく「過敏性腸症候群」を治療するための医薬、または免疫療法薬として、もしくは、特に熱傷痛、軟部位炎症における痛み、末梢手術痛または炎症性関節疾患、特にリューマチを治療するための末梢系鎮痛薬として使用するための医薬の製造に使用する方法。
  2. 使用される置換シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体において、
    Ｒ１およびＲ２は、同時に水素原子であってはならないことを特徴とする請求項１に記載の使用する方法。
  3. 使用される置換シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体において、
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子；飽和または不飽和の、分枝したまたは直鎖の、一置換もしくは多置換または非置換の、Ｃ１−８アルキル基（ただし、Ｒ１およびＲ２は同時に水素原子であってはならない）から成る群から選択されるか、または
    残基Ｒ１およびＲ２は、互いに結合して一つの環を形成し、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ６ＣＨ２ＣＨ２または（ＣＨ２）３−６を示し（式中、Ｒ６は、水素原子；飽和または不飽和の、分枝したまたは直鎖の、一置換もしくは多置換または非置換の、Ｃ１−８アルキル基から成る群から選択される）、
    好ましくは、
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子；飽和または不飽和の、分枝したまたは直鎖の、一置換もしくは多置換または非置換の、Ｃ１−４アルキル基（ただし、Ｒ１およびＲ２は同時に水素原子であってはならない）から成る群から選択されるか、または
    残基Ｒ１およびＲ２は、互いに結合して一つの環を形成し（ＣＨ２）４−５を示すことが好ましく、
    特に、
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、メチル基またはエチル基から成る群から選択されるか、または残基Ｒ１およびＲ２は、互いに結合して一つの環を形成し、（ＣＨ２）５を示すことを特徴とする請求項１または２に記載の使用する方法。
  4. 使用される置換シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体において、
    Ｒ３は、それぞれが一置換もしくは多置換または非置換の、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基；または、飽和または不飽和の、直鎖の、置換又は非置換のＣ１−２アルキル基を介して結合した、それぞれが非置換または一置換または多置換の、アリール基、Ｃ３−８シクロアルキル基またはヘテロアリール基から成る群から選択され、
    好ましくは、
    Ｒ３は、それぞれが非置換または一置換または多置換の、Ｃ５−６シクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、チオフェニル基、ベンゾチオフェニル基、フリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾジオキソラニル基、インドリル基、インダニル基、ベンゾジオキサニル基、ピロリル基、ピリミジル基またはピラジニル基；飽和した非分枝のＣ１−２アルキル基を介して結合した、それぞれが非置換または一置換または多置換の、Ｃ５−６シクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、チオフェニル基、ベンゾチオフェニル基、ピリジル基、フリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾジオキソラニル基、インドリル基、インダニル基、ベンゾジオキサニル基、ピロリル基、ピリミジル基またはピラジニル基から成る群から選択されることが好ましく、
    特に、
    Ｒ３は、それぞれが非置換または一置換または多置換の、フェニル基、フリル基、チオフェニル基、シクロヘキサニル基、ナフチル基、ベンゾフラニル基、インドリル基、インダニル基、ベンゾジオキサニル基、ベンゾジオキソラニル基、ピロリル基、ピリジル基、ピラジニル基またはベンゾチオフェニル基；飽和した非分枝のＣ１−２アルキル基を介して結合した、それぞれが非置換または一置換または多置換の、フェニル基、フリル基またはチオフェニル基から成る群から選択されることを特徴とする請求項１ないし３のいずれか一つに記載の使用する方法。
  5. 使用される置換シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体において、
    Ｒ４は、水素原子であることを特徴とする請求項１ないし４のいずれか一つに記載の使用する方法。
  6. 使用される置換シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体において、
    Ｒ４は、水素原子、Ｃ（Ｘ）Ｒ７、Ｃ（Ｘ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｘ）ＯＲ９、Ｃ（Ｘ）ＳＲ９またはＳ（Ｏ２）Ｒ９（式中、Ｘ＝ＯまたはＳ）から成る群から選択され、
    好ましくは、
    Ｒ４は、水素原子、Ｃ（Ｘ）Ｒ７、Ｃ（Ｘ）ＮＲ７Ｒ８またはＣ（Ｘ）ＯＲ９（式中、Ｘ＝Ｏ）から成る群から選択されることが好ましく、
    特に、
    Ｒ４は、水素原子またはＣ（Ｏ）Ｒ７（式中、Ｒ７は、好ましくは、水素原子；または飽和または不飽和の、分枝したまたは直鎖の、一置換もしくは多置換または非置換の、Ｃ１−８アルキル基から成る群から選択される）から成る群から選択され、
    好ましくは、
    水素原子；または飽和の、非置換の、分枝または非分枝のＣ１−３アルキル基から成る群から選択され、
    特にメチル基であることを特徴とする請求項１ないし４のいずれか一つに記載の使用する方法。
  7. 使用される置換シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体において、
    Ｒ４およびＲ５は、互いに結合して、環中に３個ないし８個、好ましくは５個ないし７個の原子（その原子のうち必須のＮ原子のほかに、Ｎ、ＳまたはＯ原子から選ばれたその他のヘテロ原子０〜１個が環中にある。）を有する飽和または不飽和の、一置換または多置換のヘテロ環を形成し、
    Ｒ４およびＲ５が互いに結合して形成するヘテロ環は、場合によっては、さらに別の環、
    好ましくは、芳香環および／またはヘテロ芳香環と縮合することができ、さらにこれらの芳香環は、別の芳香環および／またはヘテロ芳香環と縮合可能であることが好ましく、
    特に、Ｒ４およびＲ５が互いに結合して形成するヘテロ環は、さらに別の１個または２個の環と縮合し、
    好ましくは、Ｒ４およびＲ５が互いに結合して形成するヘテロ環は、さらに別の２個の環と縮合し、その結果、Ｒ４およびＲ５は、互いに結合して次式
    Figure 2005515959
     の構造を示すことを特徴とする請求項１ないし４のいずれか一つに記載の使用する方法。
  8. 使用される置換シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体において、
    Ｒ４は、水素原子、飽和または不飽和の、分枝したまたは直鎖の、一置換もしくは多置換または非置換の、Ｃ１−８アルキル基から成る群から選択され、そして
    好ましくは、
    水素原子、飽和または不飽和の、分枝または非分枝の一置換もしくは多置換または非置換の、Ｃ１−６アルキル基から成る群から選択され、そして
    特に、
    水素原子、飽和の、非分枝の、非置換Ｃ１−３アルキル基から成る群から選択されることを特徴とする請求項１ないし４のいずれか一つに記載の使用する方法。
  9. 使用される置換シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体において、
    Ｒ５は、それぞれが一置換もしくは多置換または非置換の、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基から成る群から選択され、
    好ましくは、
    Ｒ５は、それぞれが非置換または一置換または多置換の、シクロブチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、アントラセニル基、インドリル基、ナフチル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、インダニル基、ベンゾジオキサニル基、ベンゾジオキソラニル基、アセナフチル基、カルバゾリル基、フェニル基、チオフェニル基、フリル基、ピリジル基、ピロリル基、ピラジニル基またはピリミジル基、フルオレニル基、フルオランテニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基またはベンゾ［１，２，５］チアゾリル基または１，２−ジヒドロアセナフテニル基、ピリジニル基、フラニル基、ベンゾフラニル基、ピラゾリノニル基、オキソピラゾリノニル基、ジオキソラニル基、アダマンチル基、ピリミジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、フタラジニル基またはキナゾリニル基から成る群から選択され、
    特に、
    Ｒ５は、それぞれが非置換または一置換または多置換の、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、アントラセニル基、インドリル基、ナフチル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、インダニル基、ベンゾジオキサニル基、ベンゾジオキソラニル基、アセナフチル基、カルバゾリル基、フェニル基、チオフェニル基、フリル基、ピリジル基、ピロリル基、ピラジニル基またはピリミジル基から成る群から選択されることを特徴とする請求項１ないし８のいずれか一つに記載の使用する方法。
  10. 使用される置換シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体において、
    Ｒ５は、−ＣＨＲ１１Ｒ１２、−ＣＨＲ１１−ＣＨ２Ｒ１２、−ＣＨＲ１１−ＣＨ２−ＣＨ２Ｒ１２、−ＣＨＲ１１−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｒ１２、−Ｃ（Ｙ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ２Ｒ１２、−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ２−ＣＨ２Ｒ１２または−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｒ１２（式中、Ｙ＝Ｏ、ＳまたはＣＨ２）から成る群から選択され、
    好ましくは、
    Ｒ５は、−ＣＨＲ１１Ｒ１２、−ＣＨＲ１１−ＣＨ２Ｒ１２、−ＣＨＲ１１−ＣＨ２−ＣＨ２Ｒ１２、−Ｃ（Ｙ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ２Ｒ１２または−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ２−ＣＨ２Ｒ１２（式中、Ｙ＝ＯまたはＳ）から成る群から選択されることが好ましく、
    特に、
    Ｒ５は、−ＣＨＲ１１Ｒ１２、−ＣＨＲ１１−ＣＨ２Ｒ１２、−ＣＨＲ１１−ＣＨ２−ＣＨ２Ｒ１２、−Ｃ（Ｙ）Ｒ１２または−Ｃ（Ｙ）−ＣＨ２Ｒ１２（式中、Ｙ＝Ｏ）から成る群から選択されることを特徴とする請求項１ないし８のいずれか一つに記載の使用する方法。
  11. 使用される置換シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体において、
    Ｒ１１は、水素原子、飽和または不飽和の、分枝したまたは直鎖の、一置換もしくは多置換または非置換の、Ｃ１−４アルキル基；または、飽和または不飽和の、分枝したまたは直鎖の、一置換もしくは多置換または非置換の、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル基から成る群から選択され、
    好ましくは、
    水素原子、飽和または不飽和の、分枝したまたは直鎖の、一置換もしくは多置換または非置換の、Ｃ１−４アルキル基；または、飽和の、直鎖の、一置換もしくは多置換または非置換の、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−２アルキル基から成る群から選択され、
    特に、
    水素原子、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５およびＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３から成る群から選択されることを特徴とする請求項１０に記載の使用する方法。
  12. 使用される置換シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体において、
    Ｒ１２は、非置換または一置換もしくは多置換の、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基から成る群から選択され、
    好ましくは、
    Ｒ１２は、それぞれが非置換または一置換または多置換の、シクロブチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、アントラセニル基、インドリル基、ナフチル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、インダニル基、ベンゾジオキサニル基、ベンゾジオキソラニル基、アセナフチル基、カルバゾリル基、フェニル基、チオフェニル基、フリル基、ピリジル基、ピロリル基、ピラジニル基またはピリミジル基、フルオレニル基、フルオランテニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基またはベンゾ［１，２，５］チアゾリル基または１，２−ジヒドロアセナフテニル基、ピリジニル基、フラニル基、ベンゾフラニル基、ピラゾリノニル基、オキソピラゾリノニル基、ジオキソラニル基、アダマンチル基、ピリミジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、フタラジニル基またはキナゾリニル基から成る群から選択されることが好ましく、
    特に、
    Ｒ１２は、それぞれが非置換または一置換または多置換の、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、アントラセニル基、インドリル基、ナフチル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、インダニル基、ベンゾジオキサニル基、ベンゾジオキソラニル基、アセナフチル基、カルバゾリル基、フェニル基、チオフェニル基、フリル基、ピリジル基、ピロリル基、ピラジニル基またはピリミジル基から成る群から選択されることを特徴とする請求項１０に記載の使用する方法。
  13. 置換シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体は、次の群：
    ・ （Ｓ）−２−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸カリウム、非極性ジアステレオマー
    ・ ｒａｃ−２−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシルアミノ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸カリウム、非極性ジアステレオマー
    ・ ｒａｃ−２−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシルアミノ）−３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸カリウム、非極性ジアステレオマー
    ・ （Ｓ）−２−（４−ジメチルアミノ−４−チオフェン−２−イル−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸カリウム、非極性ジアステレオマー
    ・ （Ｓ）−２−（４−ジメチルアミノ−４−チオフェン−２−イル−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸・塩酸塩、極性ジアステレオマー
    ・ （Ｓ）−２−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸・塩酸塩、非極性ジアステレオマー
    ・ ｒａｃ−２−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシルアミノ）−４−フェニル酪酸カリウム、非極性ジアステレオマー
    ・ ｒａｃ−２−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシルアミノ）−４−フェニル酪酸・塩酸塩、極性ジアステレオマー
    ・ （Ｒ）−２−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸・塩酸塩、非極性ジアステレオマー
    ・ （Ｒ）−２−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸・塩酸塩、非極性ジアステレオマー
    ・ ｒａｃ−２−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシルアミノ）−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）プロピオン酸・塩酸塩
    から選択され、
    場合によっては、それらのラセミ体の形か、上記のまたは上記以外の純粋な立体異性体、特にエナンチオマー、またはジアステレオマーの形か、任意の割合で混合した立体異性体混合物の形、特にエナンチオマー混合物か、またはジアステレオマー混合物の形；場合によっては、酸または塩基の形か、その他の塩、特に生理学的に許容しうる塩か、または生理学的に許容しうる酸または陽イオンの塩の形；またはそれらの溶媒和物、特に水和物の形で使用されることを特徴とする請求項１ないし１２のいずれか一つに記載の使用する方法。
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