PL220595B1 - Podstawione pochodne 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy, sposób ich wytwarzania, zastosowanie oraz środek leczniczy zawierający te pochodne - Google Patents
Podstawione pochodne 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy, sposób ich wytwarzania, zastosowanie oraz środek leczniczy zawierający te pochodneInfo
- Publication number
- PL220595B1 PL220595B1 PL366662A PL36666202A PL220595B1 PL 220595 B1 PL220595 B1 PL 220595B1 PL 366662 A PL366662 A PL 366662A PL 36666202 A PL36666202 A PL 36666202A PL 220595 B1 PL220595 B1 PL 220595B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- substituted
- cyclohexane
- pyridine
- alkyl
- chr
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 21
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims abstract description 4
- VKIRRGRTJUUZHS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,4-diamine Chemical class NC1CCC(N)CC1 VKIRRGRTJUUZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- -1 4-dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexylamino Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 13
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 claims description 4
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 4
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 claims description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims description 4
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 claims description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- UFBZZZLNCKNQJS-UHFFFAOYSA-N cobalt 1-cyclopenta-2,4-dien-1-ylcycloocta-1,5-diene Chemical compound [Co].C1CC=C(CCC=C1)C1C=CC=C1 UFBZZZLNCKNQJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 claims description 3
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 claims description 3
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QIWQJGMBIABGRX-UHFFFAOYSA-N 4-oxocyclohexane-1-carbonitrile Chemical compound O=C1CCC(C#N)CC1 QIWQJGMBIABGRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005219 aminonitrile group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 2
- DCZFGQYXRKMVFG-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,4-dione Chemical compound O=C1CCC(=O)CC1 DCZFGQYXRKMVFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 2
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 claims description 2
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003871 intestinal function Effects 0.000 claims description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 claims description 2
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 claims description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 claims description 2
- HOTCLCVCVRAJIP-UHFFFAOYSA-N n-[4-(dimethylamino)-4-pyridin-2-ylcyclohexyl]-n-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]acetamide Chemical compound C1CC(N(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(C)=O)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=N1 HOTCLCVCVRAJIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims description 2
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 claims description 2
- BOGZMBDRTCBPBA-VZQLXNMESA-N (2s)-2-[[4-(dimethylamino)-4-pyridin-2-ylcyclohexyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1CC(N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(O)=O)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=N1 BOGZMBDRTCBPBA-VZQLXNMESA-N 0.000 claims 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 abstract 2
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 abstract 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 abstract 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 108010020615 nociceptin receptor Proteins 0.000 description 13
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 108090000622 Nociceptin Proteins 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 102000048266 Nociceptin Human genes 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- PULGYDLMFSFVBL-SMFNREODSA-N nociceptin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PULGYDLMFSFVBL-SMFNREODSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- HKPTXJGLSCRUEN-UHFFFAOYSA-N 4-n-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]-1-n,1-n-dimethyl-1-pyridin-2-ylcyclohexane-1,4-diamine Chemical compound C1CC(NCCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=N1 HKPTXJGLSCRUEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NZCZFEYNWUTCLJ-LTFLGYKHSA-N (2s)-2-[[4-(dimethylamino)-4-pyridin-2-ylcyclohexyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(O)=O)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=N1 NZCZFEYNWUTCLJ-LTFLGYKHSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LUTOSMMOQSDXDA-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-4-pyridin-2-ylcyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=NC=1C1(N(C)C)CCC(=O)CC1 LUTOSMMOQSDXDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- VIKBNMWOLLIQPG-UHFFFAOYSA-N 2-methyldecanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CCCCCCCC(O)=O VIKBNMWOLLIQPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-cyanophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1C#N AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 4-amino-3,5-ditritiobenzoic acid Chemical compound [3H]c1cc(cc([3H])c1N)C(O)=O ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 0.000 description 2
- BKZMQMLIYUPMLK-UHFFFAOYSA-N 4-n-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]-1-n,1-n-dimethyl-1-pyridin-2-ylcyclohexane-1,4-diamine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1CC(NCCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=N1 BKZMQMLIYUPMLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- ADDCVOVTPBVIOZ-UHFFFAOYSA-N 8-(dimethylamino)-1,4-dioxaspiro[4.5]decane-8-carbonitrile Chemical compound C1CC(N(C)C)(C#N)CCC21OCCO2 ADDCVOVTPBVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001122499 Homo sapiens Nociceptin receptor Proteins 0.000 description 2
- 241000581650 Ivesia Species 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100028646 Nociceptin receptor Human genes 0.000 description 2
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 2
- 101100244562 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) oprD gene Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Chemical class 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N alpha-Lipoic acid Natural products OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 108700023159 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000048124 delta Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FYAQQULBLMNGAH-UHFFFAOYSA-N hexane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCS(O)(=O)=O FYAQQULBLMNGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- DWLQFWBOEOHRLE-SWRASTOXSA-N methyl (2S)-2-[[4-(dimethylamino)-4-pyridin-2-ylcyclohexyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoate trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)OC)C(CC1)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=N1 DWLQFWBOEOHRLE-SWRASTOXSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 description 2
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N (R)-lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H]1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-one Chemical compound C1CC(=O)CCC21OCCO2 VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- FFFIRKXTFQCCKJ-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(C(O)=O)C(C)=C1 FFFIRKXTFQCCKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001609773 Campion Species 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001490 Opioid Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010093625 Opioid Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 1
- 208000034817 Waterborne disease Diseases 0.000 description 1
- DSFVQIUBODXRLL-UHFFFAOYSA-N acetamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(N)=O DSFVQIUBODXRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000000917 hyperalgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- HBIYVWLKFPZXRW-WQNVSQMQSA-N methyl (2s)-2-[[4-(dimethylamino)-4-pyridin-2-ylcyclohexyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoate Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)OC)C(CC1)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=N1 HBIYVWLKFPZXRW-WQNVSQMQSA-N 0.000 description 1
- XNFNGGQRDXFYMM-PPHPATTJSA-N methyl (2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)OC)=CNC2=C1 XNFNGGQRDXFYMM-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 208000008013 morphine dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- QSTCGAMCYBUOQB-UHFFFAOYSA-N n-[4-(dimethylamino)-4-pyridin-2-ylcyclohexyl]-n-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]acetamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(N(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(C)=O)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=N1 QSTCGAMCYBUOQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003399 opiate peptide Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002400 pro-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000010409 stress-induced analgesia Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
- C07C211/36—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing at least two amino groups bound to the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/132—Amines having two or more amino groups, e.g. spermidine, putrescine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Dermatology (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są podstawione pochodne 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy, sposoby ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek leczniczy zawierający te związki.
Heptadekapeptyd nocyceptyna jest endogennym ligandem receptora ORL1 (receptor typu opioidowego) (Meunier i inni, Nature 377, 1995, str. 532-535), który należy do rodziny receptorów opioidowych i występuje w wielu rejonach mózgu i rdzenia kręgowego (Mollereau i inni, FEBS Letters, 341, 1994, strony 33-38, Darland i inni, Trends in Neurosciences, 21, 1998, strony 215-221). Peptyd ten odznacza się wysokim powinowactwem, o wartości-Kd zbliżonej do 56 pM (Ardati i inni, Mol. Pharmacol. 51, strony 816-824) i wysoką selektywnością wobec receptora ORL1. Receptor ORL1 jest homologiczny wobec receptorów opioidowych μ, κ i δ, a sekwencja aminokwasów peptydu nocyceptyny wykazuje silne podobieństwo do znanych peptydów opioidowych. Wywoływana nocyceptyną aktywność receptora prowadzi poprzez sprzęganie z białkami Gj/o do hamowania cyklazy adenylanowej (Meunier i inni, Nature 377, 1995, strony 532-535). Również na płaszczyźnie komórkowej występują funkcjonalne podobieństwa receptorów opioidowych μ, κ i δ z receptorem ORL1 w odniesieniu do aktywowania kanału potasowego (Matthes i inni, Mol. Pharmacol. 50, 1996, strony 447-450; Vaughan i inni, Br. J. Pharmacol. 117, 1996, str. 1609-1611) i hamowania kanałów potasowych typu L, N i P/Q (Conner i inni, Br. J. Pharmacol. 118, 1996, strony 205-207; Knoflach i inni, J. Neuroscience 16, 1996, strony 6657-6664).
Peptyd nocyceptynowy po podaniu do komory mózgowej wykazuje w różnych modelach na zwierzętach działanie pronocyceptywne i hiperalgetyczne (Reinscheid i inni, Science 270, 1995, strony 792-794; Hara i inni, Br. J. Pharmacol. 121, 1997, str. 401-408). Wyniki te można wyjaśniać jako hamowanie analgezji wywołanej stresem (Mogil i inni, Neurosci. Letters 214, 1996, strony 131-134 oraz Neuroscience 75, 1996, str. 333-337). W związku z tym można było też stwierdzić anksjolityczne działanie nocyceptyny (Jenck i inni, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, 14854-14858).
Z drugiej strony w różnych modelach na zwierzętach, zwłaszcza po aplikowaniu dokanałowym, można też wykazywać antynocyceptywne działanie nocyceptyny. Nocyceptyna hamuje działanie stymulowanych kainianem lub glutaminianem neuronów zwojowych korzeni grzbietowych (Shu i inni, Neuropeptides, 32, 1998, 567-571) albo stymulowanych glutaminianem neuronów rdzenia kręgowego (Faber i inni, Br. J. Pharmacol., 119, 1996, strony 189-190); wykazuje działanie antynocyceptywne w teście śmignięcia ogonem u myszy (King i inni, Neurosci. Lett., 223, 1997, 113-116), w modelu odruchu zginania u szczura (Xu i inni, NeuroReport, 7, 1996, 2092-2094) i w teście formalinowym u szczura (Yamamoto i inni, Neuroscience, 81, 1997, strony 249-254). W modelach bólów neuropatycznych można było również wykazać działanie antynocyceptywne nocyceptyny (Yamamoto i NozakiTaguchi, Anesthesiology, 87, 1997), co jest szczególnie interesujące, ponieważ działanie nocyceptyny zwiększa się po aksotomii nerwów rdzeniowych. Kontrastuje to z klasycznymi opioidami, których działanie w takich warunkach obniża się (Abdulla i Smith, J. Neurosci., 18, 1998, strony 9685-9694).
Receptor ORL1 poza tym uczestniczy jeszcze w regulowaniu dalszych procesów fizjologicznych i patofizjologicznych. Wymienia się tu między innymi zdolność uczenia się i kształcenia zapamiętywania (Sandin i inni, Eur. J. Neurosci., 9, 1997, strony 194-197; Manabe i inni, Nature, 394, 1997, str. 577-581), zdolność słyszenia (Nishi i inni, EMBO J., 16, 1997, strony 1858-1864), przyjmowanie pożywienia (Pomonis i inni, NeuroReport, 8, 1996, strony 369-371), regulowanie ciśnienia krwi (Gumusel i inni, Life Sci., 60, 1997, strony 141-145; Campion i Kadowitz, Biochem. Biophys. Res. Comm., 234, 1997, strony 309-312), Epilepsie (Gutieerrez i inni, Abstract 536.18, Society for Neuroscience, tom 24, 28th Ann. Meeting, Los Angeles, listopad 7.-12., 1998) i diurezę (Kapista i inni, Life Sciences, 60, 1997, PL 15-21). W artykule przeglądowym Calo i inni (Br. J. Pharmacol.,129, 2000, 1261-1283) podaje się przegląd wskazań lub procesów biologicznych, w których receptor ORL1 odgrywa rolę albo z wysokim prawdopodobieństwem taką rolę może odgrywać. Wspomina się między innymi analgezję, stymulowanie i regulowanie przyjmowania pożywienia, wpływ na substancje μ-agonistyczne, jak morfina, leczenie objawów abstynencji, zmniejszanie potencjału uzależnienia od morfin, anksjolizę, modulowanie aktywności ruchowej, zaburzenia pamięci, epilepsję, modulowanie wydzielania neuroprzekaźników, zwłaszcza glutaminianu, serotoniny i dopaminy, i w związku z tym schorzenia neurozwyrodnieniowe, wpływ na układ sercowo-naczyniowy, wywoływanie erekcji, diurezę, działanie przeciw zwiększonemu wydalaniu sodu z moczem, gospodarkę elektrolitową, tętnicze ciśnienie krwi, choroby związane z gromadzeniem wody, zaburzenia czynności jelit (biegunka), działanie rozluźniające na drogi oddechowe, odruch oddawania moczu (nietrzymanie moczu). Ponadto omawia się zastosowanie subPL 220 595 B1 stancji agonistycznych i antagonistycznych jako środków znoszących łaknienie, środków przeciwbólowych (również we współpodawaniu z opioidami) albo środków nootropowych.
Odpowiednio różnorodne są możliwości stosowania związków, które wiążą się z receptorem ORL1 i aktywują go albo hamują.
Zadaniem niniejszego wynalazku było postawienie do dyspozycji środków leczniczych, działających na układ nocyceptyna/receptor ORL1 i tym samym nadających się dla środków leczniczych, zwłaszcza do leczenia różnych chorób, według stanu techniki związanych z tym układem, bądź do zastosowania w tamże wspomnianych wskazaniach.
Przedmiotem wynalazku są podstawione pochodne 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy o ogólnym wzorze I,
w którym 12
R1 i R2 niezależnie od siebie są wybrane spośród H; C1-8-alkilu;
3
R3 oznacza H;
R4 jest wybrany spośród H, C1-8-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, niepodstawionego; albo spośród grup C(X)R7 gdzie X = O, gdzie R7 jest wybrany spośród H, C1-2-alkilu, niepodstawionego;
R5 jest wybrany spośród -CHR11-R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, gdzie Y = O lub H2, gdzie R11 jest wybrany spośród H, metylu; C(O)O-C1-4-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego;
i gdzie R12 jest wybrany spośród H, fenylu lub indolu, niepodstawionego lub podstawionego przez F, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin stereoizomerów, enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w omówionej postaci lub w postaci ich kwasów lub ich zasad lub w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Wszystkie te, zgodne z wynalazkiem związki bądź zbiory związków wykazują znakomite wiązanie się na receptorze-ORL-1.
W myśl tego wynalazku pod określeniem rodniki alkilowe rozumie się nasycone i nienasycone (ale nie aromatyczne), rozgałęzione i nierozgałęzione węglowodory niepodstawione. Przy tym C1-2-alkil stanowi C1- lub C2-alkil, C1-3-alkil stanowi C1, C2- lub C3-alkil, C1-4-alkil stanowi C1-, C2-, C3- lub C4-alkil, C1-5-alkil stanowi C1-, C2-, C3-, C4- lub C5-alkil, C1-6-alkil stanowi C1-, C2-, C3-, C4-, C5- lub C6-alkil, C1-7-alkil stanowi C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- lub C7-alkil, C1-8-alkil stanowi C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- lub C8-alkil.
Korzystnymi rodnikami alkilowymi są metyl, etyl, winyl (etenyl), propyl, allil (2-propenyl), 1-propynyl, metyloetyl, butyl, 1-metylopropyl, 2-metylopropyl, 1,1-dimetyloetyl, pentyl, 1,1-dimetylopropyl, 1,2-dimetylopropyl, 2,2-dimetylopropyl, heksyl, 1-metylopentyl.
Pod pojęciem (CH2)3-6 należy rozumieć grupy -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH-CH2-, -CH2-CH2CH-CH2,CH2, -CH2-CH2-CH-CH2-CH2-CH2-, pod pojęciem (CH2)1-4 należy rozumieć -CH2-, -CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2- i -CH2-CH2-CH2-CH2-, pod pojęciem (CH2)4-5 należy rozumieć -CH2-CH2-CH2-CH2i -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, itd.
PL 220 595 B1
Pod określeniem soli należy rozumieć wszelką postać substancji czynnej według wynalazku, w której substancja ta przyjęła postać jonową bądź jest naładowana i sprzężona z przeciwjonem (kationem lub anionem) bądź znajduje się w roztworze. Jako sole należy też rozumieć związki kompleksowe substancji czynnej z innymi cząsteczkami i jonami, zwłaszcza związki kompleksowe, które są zespolone przez jonowe oddziaływania wzajemne. W szczególności jako sole należy rozumieć fizjologicznie dopuszczalne sole, zwłaszcza fizjologicznie dopuszczalne sole z kationami lub zasadami i fizjologicznie dopuszczalne sole z anionami lub kwasami, a także sól utworzoną z fizjologicznie dopuszczalnym kwasem lub z fizjologicznie dopuszczalnym kationem.
Pod określeniem fizjologicznie dopuszczalnej soli z anionami lub kwasami rozumie się w myśl tego wynalazku sole co najmniej jednego ze związków według wynalazku - przeważnie, przykładowo na atomie azotu, protonowanego - jako kationu z co najmniej jednym anionem, które są fizjologicznie dopuszczalne - zwłaszcza w przypadku stosowania u ludzi i/lub ssaków. W szczególności jako sól w myśl tego wynalazku rozumie się sól utworzoną z fizjologicznie dopuszczalnym kwasem, mianowicie sole danej substancji czynnej z kwasami nieorganicznymi bądź organicznymi, fizjologicznie dopuszczalnymi - zwłaszcza w przypadku stosowania u ludzi i/lub ssaków.
Przykładami fizjologicznie dopuszczalnych soli określonych kwasów są sole: kwasu solnego, bromowodorowego, siarkowego, metanosulfonowego, mrówkowego, octowego, szczawiowego, bursztynowego, jabłkowego, winowego, migdałowego, fumarowego, mlekowego, cytrynowego, glutaminowego, 1,1-diokso-1,2-dihydro-1X6-benzo[d]izotiazol-3-onu (kwasu sacharynowego), kwasu monometylosebacynowego, 5-oksoproliny, kwasu heksano-1-sulfonowego, kwasu nikotynowego, kwasu 2-, 3- lub 4-aminobenzoesowego, kwasu 2,4,6-trimetylobenzoesowego, kwasu α-liponowego, acetyloglicyny, kwasu acetylosalicylowego, kwasu hipurowego i/lub kwasu asparaginowego. Szczególnie korzystną jest sól chlorowodorkowa.
Pod określeniem soli utworzonej z fizjologicznie dopuszczalnym kwasem w myśl tego wynalazku rozumie się sole danej substancji czynnej z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, które są fizjologicznie dopuszczalne - zwłaszcza w przypadku stosowania u ludzi i/lub ssaków. Szczególnie korzystnym jest chlorowodorek. Przykładami fizjologicznie dopuszczalnych kwasów są: kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, metanosulfonowy, mrówkowy, octowy, szczawiowy, bursztynowy, winowy, migdałowy, fumarowy, mlekowy, cytrynowy, glutaminowy, 1,1-diokso-1,2-dihydro-1X6-benzo[d]-izotiazol-3-on (kwasu sacharynowego), kwasu monometylosebacynowy, 5-oksoprolina, kwas heksano-1-sulfonowy, nikotynowy, 2-, 3- lub 4-aminobenzoesowy, 2,4,6-trimetylobenzoesowy, kwas a-liponowy, acetyloglicyna, kwas acetylosalicylowy, hipurowy i/lub asparaginowy.
Pod określeniem fizjologicznie dopuszczalnych soli z kationami lub zasadami rozumie się w myśl tego wynalazku sole co najmniej jednego ze związków według wynalazku - przeważnie (odprotonowanego) kwasu - jako anionu z co najmniej jednym, korzystnie nieorganicznym, kationem, które są fizjologicznie dopuszczalne, zwłaszcza w przypadku stosowania u ludzi i/lub ssaków. Szczególnie korzystnymi są sole litowców i wapniowców a także kationu NH4+, zwłaszcza jednak sole (mono-) lub (di-)sodowe, sole (mono-) lub (di-)potasowe, sole magnezowe lub wapniowe.
Pod określeniem soli utworzonej z fizjologicznie dopuszczalnym kationem rozumie się w myśl tego wynalazku sole co najmniej jednego z danych związków jako anionu z co najmniej jednym kationem nieorganicznym, który jest fizjologicznie dopuszczalny, zwłaszcza w przypadku stosowania u ludzi i/lub ssaków. Szczególnie korzystnymi są sole litowców i wapniowców a także kationu NH4+ zwłaszcza jednak sole (mono-) lub (di-)sodowe, sole (mono-) lub (di-)potasowe, sole magnezowe lub wapniowe.
Korzystnie R4 jest wybrany spośród H lub C(O)R7; korzystnie z R7 wybranym spośród H lub C1-2-alkilu, niepodstawionego.
Korzystnie, R7 oznacza CH3.
Korzystnie, R4 jest wybrany spośród H lub C1-3-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, niepodstawionego.
Korzystnie, R4 jest wybrany spośród H lub C1-3-alkilu, nasyconego, nierozgałęzionego i niepodstawionego.
Korzystnie, R5 jest wybrany spośród -CHR11-R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12,
-C(Y)R12 lub -C(Y)-CH2R12, gdzie Y = O.
Korzystnie, R11 jest wybrany spośród H, CH3 i C(O)O-CH3.
Korzystnie, podstawione pochodne 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy są wybrane z następującego zbioru:
PL 220 595 B1 dichlorowodorek acetamidu, trichlorowodorek
-diaminy, trichlorowodorek
N-(4-dimetyloamino-4-pirydyn-2-ylo-cykloheksylo)-N-[2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-pirydyn-2-ylo-cykloheksano-1,4(S)-2-(4-dimetyloamino-4-pirydyn-2-ylo-cykloheksylamino)-3-(1H-indol-3-ilo)-propionianu metylowego, • dichlorowodorek kwasu (S)-2-(4-dimetyloamino-4-pirydyn-2-ylo-cykloheksyloamino)-3-(1H-indol-3-ilo)-propionowego, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin stereoizomerów, enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w omówionej postaci lub w postaci ich kwasów lub ich zasad lub w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Substancje według wynalazku są nieszkodliwe pod względem toksykologicznym, tak więc nadają się one jako farmaceutyczne substancje czynne w środkach leczniczych.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zatem środek leczniczy zawierający podstawioną pochodną 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy określoną powyżej, ewentualnie w postaci jej racematu, jej czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin stereoizomerów, enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w omówionej postaci lub w postaci jej kwasów lub jej zasad lub w postaci jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli, oraz ewentualnie zawierający odpowiednie substancje pomocnicze.
Środki lecznicze według wynalazku obok podstawionej pochodnej 2-pirydyno-cykloheksano1 ,4-diaminy ewentualnie zawierają substancje dodatkowe i/lub pomocnicze, i tak zawierają nośniki, wypełniacze, rozpuszczalniki, rozcieńczalniki, barwniki i/lub środki wiążące i mogą jako ciekłe postacie leków być aplikowane w postaci roztworów do wstrzykiwań, kropelek lub soków, a jako stałe postacie leków być aplikowane w postaci granulatów, tabletek, peletek, przepasek, kapsułek, plastrów lub aerozoli. Dobór substancji pomocniczych itd. oraz ich stosowanych ilości zależy od tego, czy środek leczniczy ma być aplikowany ustnie, doustnie, pozajelitowo, dożylnie, śródotrzewnowo, śródskórnie, domięśniowo, wewnątrznosowo, policzkowo, doodbytniczo lub miejscowo, np. na skórę, na błony śluzowe lub do oczu. Do aplikowania doustnego nadają się preparaty w postaci tabletek, drażetek, kapsułek, granulatów, kropelek, soków i syropów, do aplikowania pozajelitowego, miejscowego i inhalacyjnego nadają się roztwory, zawiesiny, łatwo rekonstyt uowalne preparaty suche oraz aerozole. Podstawione pochodne 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy w zasobniku, w rozpuszczonej postaci lub w plastrze, ewentualnie wobec dodatku środków wspomagających penetrację skóry, są odpowiednimi preparatami aplikowania poprzezskórnego. Ze stosowanych doustnie lub poprzezskórnie postaci preparatów, podstawione pochodne 2-pirydynocykloheksano-1,4-diaminy mogą uwalniać się z opóźnieniem. Zasadniczo do środków leczniczych według wynalazku można dodawać inne, specjaliście znane, dalsze substancje czynne.
Podawane pacjentowi ilości substancji czynnej zmieniają się w zależności od wagi pacjenta, od sposobu podawania, od wskazania od stopnia ciężkości schorzenia. Zazwyczaj aplikuje się 0,005-1000 mg/kg, korzystnie 0,05-5 mg/kg, co najmniej jednej, zgodnej z wynalazkiem, podstawionej pochodnej 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy.
Jak podano we wstępie omówienia stanu techniki, receptor-ORL1 zidentyfikowano zwłaszcza w przebiegu wypadków bólowych. Odpowiednio do tego można podstawione pochodne 2-pirydynocykloheksano-1,4-diaminy stosować do wytwarzania środka leczniczego do zwalczania bólu, zwłaszcza ostrego bólu neuropatycznego lub bólu przewlekłego.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zatem zastosowanie podstawionej pochodnej 2-pirydynocykloheksano-1,4-diaminy określonej powyżej, ewentualnie w postaci jej racematu, jej czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin stereoizomerów, enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w omówionej postaci lub w postaci jej kwasów lub jej zasad lub w postaci jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli; do wytwarzania środka leczniczego do zwalczania bólu, zwłaszcza ostrego bólu neuropatycznego lub przewlekłego.
Jak już omówiono we wstępie, receptor-ORL1 obok funkcji w przebiegu wypadków bólowych odgrywa rolę, jeszcze w mnóstwie innych procesów fizjologicznych, zwłaszcza o medycznie istotnym znaczeniu, tak więc dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie podstawionej pochodnej 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy określonej powyżej, ewentualnie w postaci jej
PL 220 595 B1 racematu, jej czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin stereoizomerów, enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w omówionej postaci lub w postaci jej kwasów lub jej zasad lub w postaci jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli; do wytwarzania środka leczniczego do leczenia stanów lękowych, stresu i objawów związanych ze stresem, depresji, epilepsji, choroby Alzheimera, otępienia starczego, ogólnych dysfunkcji pojmowania, trudności w uczeniu i zapamiętywaniu (jako środka nootropowego), objawów abstynencji, nadużywania i/lub uzależnienia od alkoholu i/lub narkotyków i/lub leków, dysfunkcji seksualnych, schorzeń sercowo-naczyniowych, podciśnienia, nadciśnienia, szumu w uszach, świądu, migreny, przytępienia słuchu, braku czynności ruchowej jelit, zaburzonego przyjmowania pożywienia, anoreksji, otyłości, zaburzeń ruchowych, biegunki, charłactwa, nietrzymania moczu, bądź jako środka zmniejszającego napięcie mięśni, środka przeciwdrgawkowego lub środka znieczulającego, do diurezy i/lub przeciw zwiększonemu wydalaniu sodu z moczem i/lub do anksjolizy.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania podstawionej pochodnej 2-pirydynocykloheksano-1,4-diaminy określonej powyżej o R3 = H, z wykluczeniem pochodnych w których R4 7 5 5 11 oznacza C(X)R7, R5 zawiera grupę, w której Y=O, R5 zawiera grupę, w której R11 oznacza C(O)O-C1-4 alkil, za pomocą następujących etapów:
a) zabezpieczony grupami S1 i S2 cykloheksano-1,4-dion o wzorze II w obecności związku o wzorze HNR01R02 poddaje się reakcji z cyjankiem, korzystnie z cyjankiem potasowym, otrzymując zabezpieczoną, N-podstawioną pochodną 1-amino-4-okso-cykloheksanokarbonitrylu o wzorze III;
b) aminonitryl o wzorze III doprowadza się do zetknięcia z cyklopentadienylo-cyklookta-1,5-dieno-kobaltem(I) [cpCo(cod)] i napromieniowuje w atmosferze acetylenu, tak więc powstaje związek o wzorze IVa;
c) od związku o wzorze IVa odszczepia się zabezpieczające grupy S1 i S2, tak więc powstaje 4-podstawiona pochodna 4-aminocykloheksanonu o wzorze IV:
PL 220 595 B1
d) 4-podstawioną pochodną 4-aminocykloheksanonu o wzorze IV redukcyjnie aminuje się związkiem o wzorze HNR04R05, tak więc powstaje pochodna 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy o wzorze V;
IV V gdzie związek o wzorze V jest taki sam jak związek o wzorze I, przy czym R1, R2, R4 i R5 mają znaczenie podane powyżej, a S1 i S2 razem tworzą dwuwartościową grupę -CH2-CH2-;
R01 i R02 niezależnie od siebie są wybrane spośród H: C1-8-alkilu;
R04 jest wybrany spośród H; C1-8-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, niepodstawionego;
R05 jest wybrany spośród -CHR11-R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12 z Y = H2, z R11 wybranym spośród H, metylu;
i z R12 wybranego spośród H; fenylu albo indolu, niepodstawionego albo podstawionego przez F.
Korzystnie, redukcyjne aminowanie w etapie d zachodzi w obecności mrówczanu amonowego, octanu amonowego lub NaCNBH3.
Korzystnie, napromienianie w etapie b trwa w ciągu 5-7 godzin i/lub zachodzi w temperaturze pokojowej i/lub w atmosferze nasyconej acetylenem i/lub wobec gazu ochronnego.
Niżej objaśnia się dalej wynalazek poprzez przykłady, nie ograniczając go do tych przykładów.
P r z y k ł a d y
Podane niżej przykłady służą bliższemu objaśnieniu wynalazku, ale nie ograniczają ogólnej idei wynalazku.
Wydajności wytworzonych związków nie są optymalizowane.
Wszystkie temperatury są niekorygowane.
Wyrażenie „eter” oznacza eter dietylowy, „EE” oznacza octan etylowy a „DCM” oznacza dichlorometan. Wyrażenie „równoważnik” oznacza równoważnik ilości substancji, „tt.” oznacza temperaturę topnienia bądź zakres topnienia, „% obj” oznacza procent objętościowy, „% wag” oznacza procent wagowy a „M” jest określeniem stężenia w mol/litr.
Jako nieruchomą fazę dla chromatografii kolumnowej stosowano żel krzemionkowy o nazwie Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) firmy E. Merck, Darmstadt.
Cienkowarstwowe badania chromatograficzne przeprowadzano za pomocą gotowych płytek o nazwie HPTLC-Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, firmy E. Merck, Darmstadt.
PL 220 595 B1
Stosunki zmieszania czynników obiegowych dla badań chromatograficznych podawano zawsze jako objętość/objętość.
P r z y k ł a d 1. Dichlorowodorek N-(4-dimetyloamino-4-pirydyn-2-ylo-cykloheksylo)-N-[2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]-acetamidu, niepolarny diastereoizomer
200 g 1,4-dioksa-spiro[4.5]dekan-8-onu zadaje się za pomocą 200 ml metanolu, 1680 ml wodnego roztworu dimetyloaminy (40% wag), 303 g chlorowodorku dimetyloaminy i 200 g cyjanku potasowego i miesza w ciągu około 65 godzin. Otrzymaną białą zawiesinę ekstrahuje się czterokrotnie porcjami po 800 ml eteru, połączone ekstrakty zatęża się, pozostałość rozprowadza się w około 500 ml dichlorometanu i warstwy oddziela się. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża. Otrzymuje się 265 g 8-dimetyloamino-1,4-dioksa-spiro[4.5]dekano-8-karbonitrylu w postaci białej substancji stałej.
Roztwór z 4,5 g 8-dimetyloamino-1,4-dioksa-spiro[4.5]dekano-8-karbonitrylu, 50 mg cyklopentadienylo-cyklookta-1,5-dieno-kobaltu(I) [cpCo(cod)] i 100 ml toluenu przeprowadza się w przeciwprądzie gaz ochronny/acetylen do naczynia reakcyjnego. Po nasyceniu acetylenem roztwór reakcyjny wobec energicznego mieszania w temperaturze 25°C napromieniowuje się w ciągu 6 godzin. Reakcję przerywa się przez wyłączenie lampy i doprowadzenia powietrza a roztwór reakcyjny zatęża się. Otrzymany produkt surowy (5,47 g) rozprowadza się w mieszaninie wody (8,7 ml) i stężonego kwasu solnego (15 ml) i miesza w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. W celu obróbki przemywa się eterem dietylowym (3 x 100 ml), warstwy oddziela się, warstwę wodną za pomocą 32%-owego wagowo ługu sodowego nastawia się na odczyn zasadowy, ekstrahuje dichlorometanem (3 x 100 ml), połączone ekstrakty suszy się (Na2SO4), sączy i zatęża. Otrzymuje się 3,72 g 4-dimetyloamino-4-pirydyn-2-ylo-cykloheksanonu.
Do roztworu 4-dimetyloamino-4-pirydyn-2-ylo-cykloheksanonu (873 mg) i tryptaminy (640 mg) w bezwodnym tetrahydrofuranie (40 ml) i bezwodnym 1,2-dichloroetanie (10 ml) w atmosferze argonu dodaje się kwas octowy (0,448 ml) i miesza w ciągu 15 minut. Po dodaniu triacetoksyborowodorku sodowego (1,2 g) mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 3 dni w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej. W celu obróbki rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią, pozostałość rozprowadza się w 1N ługu sodowym (40 ml) i eterze dietylowym (40 ml), warstwy oddziela się, warstwę wodną ekstrahuje się eterem dietylowym (2 x 30 ml), warstwy organiczne łączy się, suszy i zatęża. Otrzymany produkt surowy oddziela się na drodze chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym za pomocą metanolu i układu metanol/amoniak (100 : 1). Niepolarny diastereoizomer N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-pirydyn-2-ylo-cykloheksano-1,4-diaminy otrzymuje się w postaci białej substancji stałej (617 mg; tt. 150-152°C).
N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-pirydyn-2-ylo-cykloheksano-1,4-diaminę (250 mg) rozpuszcza się w bezwodnej pirydynie (5 ml), zadaje bezwodnikiem octowym (0,64 ml) i miesza w ciągu 22 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zadaje się niewielką ilością lodu i następnie zatęża. Pozostałość rozprowadza się w 1M ługu sodowym (20 ml) i octanie etylowym (20 ml) i miesza. Pozostaje przy tym biała substancja czynna, którą można odsączyć pod zmniejszonym ciśnieniem (86 mg). Warstwę wodną przesączu ekstrahuje się octanem etylowym (2 x 20 ml). Połączone ekstrakty organiczne po osuszeniu zatęża się. Tak otrzymana pozostałość jest identyczna z poprzednio wytworzoną substancją stałą. Obie substancje łączy się. Otrzymuje się 219 mg N-(4-dimetyloamino-4-pirydyn-2-ylo-cykloheksylo)-N-[2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]-acetamidu (tt. 209-210°C), spośród których 195 mg w warunkach słabego ogrzewania do temperatury 40°C rozpuszcza się w 2-butanonu (25 ml) i za pomocą chlorotrimetylosilanu (0,303 ml) przeprowadza się w odpowiadający dichlorowodorek (biała substancja stała; 219 mg; tt. 244-247°C).
P r z y k ł a d 2. Trichlorowodorek N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-pirydyn-2-ylo-cykloheksano-1,4-diaminy, niepolarny diastereoizomer
Otrzymaną według przykładu 1 N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-pirydyn-2-ylo-cykloheksano-1,4-diaminę (342 mg) rozpuszcza się w 2-butanonie (20 ml) i za pomocą chlorotrimetylosilanu (0,59 ml) przeprowadza w odpowiadający trichlorowodorek (stała substancja o zabarwieniu beżowym; 408 mg).
P r z y k ł a d 3. Trichlorowodorek N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetyl-1-pirydyn-2-ylo-cykloheksano-1,4-diaminy
Tak jak podano w przykładzie 1 otrzymuje się też 171 mg polarnego diastereoizomeru N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-pirydyn-2-ylo-cykloheksano-1,4-diaminy, rozpuszcza w 2-butanonie
PL 220 595 B1 (20 ml) i za pomocą chlorotrimetylosilanu (0,297 ml) przeprowadza w odpowiadający trichlorowodorek (171 mg stałej substancji o zabarwieniu beżowym, tt. 225-230°C).
P r z y k ł a d 4. Trichlorowodorek (S)-2-(4-dimetyloamino-4-pirydyn-2-ylo-cykloheksyloamino)-3-(1H-indol-3-ilo)-propionianu metylowego, niepolarny diastereoizomer
Chlorowodorek metylowego estru L-tryptofanu (1,01 g) energicznie miesza się z 1,2-dichlorooetanem (20 ml) i nasyconym roztworem-NaHCO3 (20 ml) w ciągu 15 minut i warstwę wodną ekstrahuje się za pomocą 1,2-dichloroetanu (2 x 20 ml). Po osuszeniu za pomocą Na2SO4 warstwę organiczną zatęża się do 40 ml i w atmosferze argonu zadaje 4-dimetyloamino-4-pirydyn-2-ylo-cykloheksa-nonem (873 mg). Do klarownego roztworu dodaje się kwas octowy lodowaty (0,448 ml) i Na2SO4 (2 g). Po reakcji w ciągu 15 minut mieszaninę reakcyjną zadaje się za pomocą NaBH(OAc)3 (1,2 g) i w ciągu 4 dni miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki mieszaninę zadaje się nasyconym roztworem-NaHCO3 (40 ml) i miesza w ciągu 15 minut. Warstwę wodną ekstrahuje się dichlorometanem (2 x 30 ml) a połączone warstwy organiczne po osuszeniu zatęża się, przy czym otrzymuje się jasnobrunatno zabarwiony olej. Rozdzielanie chromatograficzne mieszaniny substancji następuje na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/metanol (4:1) i metanolu. Niepolarny produkt (820 mg lekko oleistego związku) rozpuszcza się w 2-butanonie (50 ml) i za pomocą chlorotrimetylosilanu (1,22 ml) przeprowadza w trichlorowodorek (719 mg białej, higroskopijnej substancji stałej; [a]D = 19,85 (MeOH, c = 1,33)).
P r z y k ł a d 5. Trichlorowodorek (S)-2-(4-dimetyloamino-4-pirydyn-2-ylo-cykloheksyloamino)-3-(1H-indol-3-ilo)-propionianu metylowego, polarny diastereoizomer
Tak jak podano w przykładzie 4 otrzymuje się też 284 mg polarnego diastereoizomeru (S)-2-(4-dimetyloamino-4-pirydyn-2-ylo-cykloheksylamino)-3-(1H-indol-3-ilo)-propionianu metylowego i rozpuszcza w 2-butanonie (15 ml) i za pomocą chlorotrimetylosilanu (0,43 ml) przeprowadza w odpowiadający trichlorowodorek (171 mg białej substancji stałej; tt. 170-175°C; [a]D20 = 17,61 (MeOH, c = 1,45).
P r z y k ł a d 6. Dichlorowodorek kwasu (S)-2-(4-dimetyloamino-4-pirydyn-2-ylo-cykloheksyloamino)-3-(1H-indol-3-ilo)-propionowego, niepolarny diastereoizomer
Do roztworu, wytworzonego według przykładu 4 niepolarnego diastereoizomeru trichlorowodorku estru metylowego kwasu (S)-2-(4-dimetyloamino-4-pirydyn-2-ylo-cykloheksyloamino)-3-(1H-indol-3-ilo)-propionowego (378 mg) w etanolu (20 ml) dodaje się 1,7N KOH (8,8 ml). Po upływie 70 godzin całość zatęża się, otrzymany jako pozostałość, żółto zabarwiony olej rozpuszcza się w wodzie (10 ml), warstwę wodną przemywa się octanem etylowym (3 x 20 ml) i zadaje za pomocą 5,5N HCl (9,0 ml). Tę warstwę wodną zatęża się a pozostałość ekstrahuje się na ciepło etanolem (2 x 20 ml). Otrzymany jako pozostałość KCl oddziela się a przesącz zatęża się i przemywa eterem. Przy tym otrzymuje się dichlorowodorek kwasu (S)-2-(4-dimetyloamino-4-pirydyn-2-ylo-cykloheksyloamino)-3-(1H-indol-3-ilo)20 propionowego jako niepolarny diastereoizomer (307 mg [a]D20 = 20,69 (MeOH, c = 1,213)).
P r z y k ł a d 8. Pomiar wiązania-ORL1
Pochodne cykloheksano-1,4-diaminy o ogólnym wzorze I bada się w teście wiązania receptora za pomocą układu 3H-nocyceptyna/orfanina FQ przy użyciu błon rekombinantowych komórek CHOORL1. Ten układ testowy przeprowadza się według metody Ardati i inni (Mol. Pharmacol. 51, 1997, strony 816-824). Stężenie układu 3H-nocyceptyna/orfanina FQ wynosi w tych próbach 0,5 nM. Testowanie wiązania prowadzi się przy użyciu każdorazowo 20 μg białka błon na 200 μΐ szarży w 50 mM Hepes, pH=7,4, 10 mM MgCl2 i 1 mM EDTA. Wiązanie z receptorem-ORL1 określa się przy zastosowaniu każdorazowo 1 mg perełek WGA-SPA (Amersham-Pharmacia, Freiburg) przez jednogodzinną inkubację szarży w temperaturze pokojowej i następny pomiar w liczniku scyntylacyjnym Trilux (Wallac, Finlandia). Powinowactwo podaje się jako wartość K w μΜ.
| Przykład | ORL1 Ki/μΜ |
| 1 | 0,18 |
| 2 | 0,013 |
| 3 | 0,34 |
| 4 | 0,093 |
| 5 | 0,47 |
| 6 | 0,28 |
PL 220 595 B1
P r z y k ł a d 9. Badanie działania przeciwbólowego w teście smagnięcia ogonem u myszy
Myszy każdorazowo umieszcza się pojedyńczo w klatce testowej podstawę ogona poddaje się działaniu zogniskowanego promieniowania cieplnego lampy elektrycznej (smagnięcie ogonem-typ 50/08/1.bc Labtec, Dr. Hess). Natężenie światła dobiera się tak, aby czas od włączenia lampy do nagłego podkurczenia ogona (utajenie bólu) u nietraktowanych myszy wynosił 3-5 sekund. Przed podaniem roztworów zawierających związek według wynalazku względnie każdorazowych roztworów porównawczych poddaje się myszy w ciągu 5 minut dwukrotnym testom wstępnym i oblicza się wartość średnią tych pomiarów jako przedtestową wartość średnią.
Roztwory związku według wynalazku o ogólnym wzorze I oraz roztwory porównawcze aplikuje się następnie dożylnie. Pomiar bólu prowadzi się każdorazowo po upływie 10, 20, 40 i 60 minut od dożylnego podania. Działanie przeciwbólowe określa się jako przyrost utajenia bólu (% maksymalnie możliwego działania antynocyceptywnego) według następującego wzoru:
%MPE = [(T1-T0)/(T2-T0)]x100.
Przy tym czas T0 oznacza czas utajenia przed aplikowaniem, czas T1 oznacza czas utajenia po aplikowaniu kombinacji substancji czynnych, a czas T2 oznacza maksymalny czas trwania ekspozycji (12 sekund).
Testowane związki według wynalazku wykazują działanie przeciwbólowe. Wyniki wybranych badań zestawiono w niżej podanej tabeli.
T a b e l a
| Przykład nr | % MPE w porównaniu z grupą sprawdzianową |
| 1 | 71 (10) |
| 4 | 91 (10) |
W nawiasach każdorazowo podane jest dawkowanie w mg/kg w aplikowaniu dożylnym.
P r z y k ł a d 10. Roztwór do pozajelitowego podawania podstawionej pochodnej 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy według wynalazku g podstawionej pochodnej 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy według wynalazku, w tym przypadku z przykładu 1, rozpuszcza się w temperaturze pokojowej w 1 litrze wody do wstrzykiwania, po czym dodatkiem bezwodnej glukozy do wstrzykiwań nastawia się roztwór na warunki izotoniczne.
Claims (14)
- Zastrzeżenia patentowe1. Podstawione pochodne 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy o ogólnym wzorze I, w którymR1 i R2 niezależnie od siebie są wybrane spośród H; C1-8-alkilu;3R3 oznacza H;R4 jest wybrany spośród H, C1-8-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, niepodstawionego; albo pośród grup C(X)R7 gdzie X = O, gdzie R7 jest wybrany spośród H, C1-2-alkilu, niepodstawionego;PL 220 595 B1-CHR11-R111 12-CHR11-CH2R12,-CHR11-CH2-CH2R12,CHR11-CH2-CH2C(Y)-CH2-CH2R12 lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, gdzie Y = O lub H2,R5 jest wybrany spośród CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12 gdzie R11 - jest wybrany spośród H, metylu; C(O)O-C1-4-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego;i gdzie R12 jest wybrany spośród H, fenylu lub indolu, niepodstawionego lub podstawionego przez F, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin stereoizomerów, enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w omówionej postaci lub w postaci ich kwasów lub ich zasad lub w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
- 2. Podstawione pochodne 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy według jednego z zastrzeżenia 1, znamienne tym, że R4 jest wybrany spośród H lub C(O)R7; korzystnie z R7 wybranym spośród H lub C1-2-alkilu, niepodstawionego.
- 3. Podstawione pochodne 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy według jednego z zastrzeżeń 1-2, znamienne tym, że R7 oznacza CH3.
- 4. Podstawione pochodne 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy według zastrzeżenia 1, znamienna tym, że R4 jest wybrany spośród H lub C1-3-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, niepodstawionego.
- 5. Podstawione pochodne 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy według jednego z zastrzeżeń 1 albo 4, znamienne tym, żeR4 jest wybrany spośród H, lub C1-3-alkilu nasyconego, nierozgałęzionego i niepodstawionego.
- 6. Podstawione pochodne 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy według jednego z zastrzeżeń 1-5, znamienne tym, że R5 jest wybrany spośród -CHR11-R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -C(Y)R12 lub -C(Y)-CH2R12, gdzie Y = O.
- 7. Podstawione pochodne 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy według zastrzeżenia 6, znamienne tym, żeR11 jest wybrany spośród H, CH3 i C(O)O-CH3.
- 8. Podstawione pochodne 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy według jednego z zastrzeżeń 1-7, znamienne tym, że są one wybrane z następującego zbioru:• dichlorowodorek N-(4-dimetyloamino-4-pirydyn-2-ylo-cykloheksylo)-N-[2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]acetamidu, trichlorowodorek-diaminy, trichlorowodorekN'-[2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-pirydyn-2-ylo-cykloheksano-1,4(S)-2-(4-dimetyloamino-4-pirydyn-2-ylo-cykloheksylamino)-3-(1H-indol-3-ilo)-propionianu metylowego, • dichlorowodorek kwasu (S)-2-(4-dimetyloamino-4-pirydyn-2-ylo-cykloheksyloamino)-3-(1H-indol-3-ilo)-propionowego, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin stereoizomerów, enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w omówionej postaci lub w postaci ich kwasów lub ich zasad lub w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
- 9. Środek leczniczy zawierający podstawioną pochodną 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy określoną w jednym z zastrzeżeń 1-8, ewentualnie w postaci jej racematu, jej czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin stereoizomerów, enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w omówionej postaci lub w postaci jej kwasów lub jej zasad lub w postaci jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli, oraz ewentualnie zawierający odpowiednie substancje pomocnicze.
- 10. Zastosowanie podstawionej pochodnej 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy określonej jak w jednym z zastrzeżeń 1-8, ewentualnie w postaci jej racematu, jej czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin stereoizomerów, enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w omówionej postaci lub w postaci jej kwasów lub jej zasad lub w postaci jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli; do wytwarzania środka leczniczego do zwalczania bólu, zwłaszcza ostrego bólu neuropatycznego lub przewlekłego.
- 11. Zastosowanie podstawionej pochodnej 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy określonej jak w jednym z zastrzeżeń 1-8, ewentualnie w postaci jej racematu, jej czystych stereoizomerów, zwłasz12PL 220 595 B1 cza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin stereoizomerów, enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w omówionej postaci lub w postaci jej kwasów lub jej zasad lub w postaci jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli;do wytwarzania środka leczniczego do leczenia stanów lękowych, stresu i objawów związanych ze stresem, depresji, epilepsji, choroby Alzheimera, otępienia starczego, ogólnych dysfunkcji pojmowania, trudności w uczeniu i zapamiętywaniu (jako środka nootropowego), objawów abstynencji, nadużywania i/lub uzależnienia od alkoholu i/lub narkotyków i/lub leków, dysfunkcji seksualnych, schorzeń sercowo-naczyniowych, podciśnienia, nadciśnienia, szumu w uszach, świądu, migreny, przytępienia słuchu, braku czynności ruchowej jelit, zaburzonego przyjmowania pożywienia, anoreksji, otyłości, zaburzeń ruchowych, biegunki, charłactwa, nietrzymania moczu, bądź jako środka zmniejszającego napięcie mięśni, środka przeciwdrgawkowego lub środka znieczulającego, do diurezy i/lub przeciw zwiększonemu wydalaniu sodu z moczem i/lub do anksjolizy.
- 12. Sposób wytwarzania podstawionej pochodnej 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy określonej jak w jednym z zastrzeżeń 1-8 o R3 = H, z wykluczeniem pochodnych w których R4 oznacza7 5 5 11 C(X)R7, R5 zawiera grupę, w której Y=O, R5 zawiera grupę, w której R11 oznacza C(O)O-C1-4 alkil, za pomocą następujących etapów:a) zabezpieczony grupami S1 i S2 cykloheksano-1,4-dion o wzorze II w obecności związku o wzorze HNR01R02 poddaje się reakcji z cyjankiem, korzystnie z cyjankiem potasowym, otrzymując zabezpieczoną, N-podstawioną pochodną 1-amino-4-okso-cykloheksanokarbonitrylu o wzorze III;b) aminonitryl o wzorze III doprowadza się do zetknięcia z cyklopentadienylo-cyklookta-1,5-dieno-kobaltem(I) [cpCo(cod)] i napromieniowuje w atmosferze acetylenu, tak więc powstajec) od związku o wzorze IVa odszczepia się zabezpieczające grupy S1 i S2, tak więc powstaje 4-podstawiona pochodna 4-aminocykloheksanonu o wzorze IV:PL 220 595 B1d) 4-podstawioną pochodną 4-aminocykloheksanonu o wzorze IV redukcyjnie aminuje się związkiem o wzorze HNR04R05, tak więc powstaje pochodna 2-pirydyno-cykloheksano-1,4- gdzie związek o wzorze V jest taki sam jak związek o wzorze I, przy czym R1, R2, R4 i R5 mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 1 a 12S1 i S2 razem tworzą dwuwartościową grupę -CH2-CH2-;R01 i R02 niezależnie od siebie są wybrane spośród H; C1-8-alkilu;R04 jest wybrany spośród H; C1-8-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, niepodstawionego;R05 jest wybrany spośród -CHR11-R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12 z Y = H2, z R11 wybranym spośród H, metylu;i z R12 wybranego spośród H; fenylu lub indolu, niepodstawionego albo podstawionego przez F.
- 13. Sposób wytwarzania podstawionej pochodnej 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy według zastrzeżenia 12, znamienny tym, że redukcyjne aminowanie w etapie d zachodzi w obecności mrówczanu amonowego, octanu amonowego lub NaCNBH3.
- 14. Sposób wytwarzania podstawionej pochodnej 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy według zastrzeżenia 12, znamienny tym, że napromienianie w etapie b trwa w ciągu 5-7 godzin i/lub zachodzi w temperaturze pokojowej i/lub w atmosferze nasyconej acetylenem i/lub wobec gazu ochronnego.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10123163A DE10123163A1 (de) | 2001-05-09 | 2001-05-09 | Substituierte Cyclohexan-1,4-diaminderivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL366662A1 PL366662A1 (pl) | 2005-02-07 |
| PL220595B1 true PL220595B1 (pl) | 2015-11-30 |
Family
ID=7684562
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL366662A PL220595B1 (pl) | 2001-05-09 | 2002-05-08 | Podstawione pochodne 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy, sposób ich wytwarzania, zastosowanie oraz środek leczniczy zawierający te pochodne |
| PL368851A PL212887B1 (pl) | 2001-05-09 | 2002-05-08 | Podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy |
| PL02366631A PL366631A1 (pl) | 2001-05-09 | 2002-05-09 | Podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy o działaniu przeciwbiegunkowym i obwodowym przeciwbólowym |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL368851A PL212887B1 (pl) | 2001-05-09 | 2002-05-08 | Podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy |
| PL02366631A PL366631A1 (pl) | 2001-05-09 | 2002-05-09 | Podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy o działaniu przeciwbiegunkowym i obwodowym przeciwbólowym |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6998409B2 (pl) |
| EP (3) | EP1392641B1 (pl) |
| JP (3) | JP2004533439A (pl) |
| KR (2) | KR20040002943A (pl) |
| CN (2) | CN1307158C (pl) |
| AR (1) | AR035883A1 (pl) |
| AT (2) | ATE359260T1 (pl) |
| AU (3) | AU2002312883B2 (pl) |
| BR (2) | BR0209580A (pl) |
| CA (3) | CA2446463C (pl) |
| CO (2) | CO5540300A2 (pl) |
| CY (2) | CY1106468T1 (pl) |
| CZ (2) | CZ20033005A3 (pl) |
| DE (3) | DE10123163A1 (pl) |
| DK (2) | DK1392641T3 (pl) |
| EC (2) | ECSP034830A (pl) |
| ES (2) | ES2291486T3 (pl) |
| HK (2) | HK1062911A1 (pl) |
| HU (3) | HU228253B1 (pl) |
| IL (4) | IL158784A0 (pl) |
| MX (3) | MXPA03010134A (pl) |
| NO (2) | NO326784B1 (pl) |
| NZ (2) | NZ529334A (pl) |
| PE (1) | PE20021094A1 (pl) |
| PL (3) | PL220595B1 (pl) |
| PT (2) | PT1392641E (pl) |
| RU (2) | RU2321579C2 (pl) |
| SI (2) | SI1385825T1 (pl) |
| SK (2) | SK286617B6 (pl) |
| WO (3) | WO2002090330A1 (pl) |
| ZA (2) | ZA200309522B (pl) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10252665A1 (de) | 2002-11-11 | 2004-06-03 | Grünenthal GmbH | 4-Aminomethyl-1-aryl-cyclohexylamin-Derivate |
| DE10252650A1 (de) * | 2002-11-11 | 2004-05-27 | Grünenthal GmbH | Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate |
| WO2004043902A1 (de) | 2002-11-12 | 2004-05-27 | Grünenthal GmbH | 4-hydroxymethyl-1-aryl-cyclohexylamin-derivative |
| JP4206382B2 (ja) * | 2002-11-19 | 2009-01-07 | アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド | 置換されたアリールチオウレアおよび関連化合物；ウイルス複製のインヒビター |
| US7378409B2 (en) * | 2003-08-21 | 2008-05-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
| DE10360793A1 (de) * | 2003-12-23 | 2005-07-28 | Grünenthal GmbH | Spirocyclische Cyclohexan-Derivate |
| DE10360792A1 (de) * | 2003-12-23 | 2005-07-28 | Grünenthal GmbH | Spirocyclische Cyclohexan-Derivate |
| DE102004023501A1 (de) | 2004-05-10 | 2005-12-01 | Grünenthal GmbH | Oxosubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate |
| DE102004023635A1 (de) | 2004-05-10 | 2006-04-13 | Grünenthal GmbH | Heteroarylsubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate |
| DE102004023632A1 (de) | 2004-05-10 | 2005-12-08 | Grünenthal GmbH | Substituierte Cyclohexylcarbonsäure-Derivate |
| DE102004023508A1 (de) * | 2004-05-10 | 2005-12-08 | Grünenthal GmbH | Säurederivate substituierter Cyclohexyl-1,4-diamine |
| DE102004023506A1 (de) | 2004-05-10 | 2005-12-01 | Grünenthal GmbH | Kettenverlängerte substituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate |
| DE102004023507A1 (de) | 2004-05-10 | 2005-12-01 | Grünenthal GmbH | Substituierte Cyclohexylessigsäure-Derivate |
| DE102004023522A1 (de) * | 2004-05-10 | 2005-12-01 | Grünenthal GmbH | Substituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate |
| TW200600492A (en) * | 2004-05-18 | 2006-01-01 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication |
| DE102005061428A1 (de) | 2005-12-22 | 2007-08-16 | Grünenthal GmbH | Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate |
| DE102006033109A1 (de) * | 2006-07-18 | 2008-01-31 | Grünenthal GmbH | Substituierte Heteroaryl-Derivate |
| DE102006033114A1 (de) | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Grünenthal GmbH | Spirocyclische Azaindol-Derivate |
| DE102006035787A1 (de) | 2006-07-28 | 2008-03-13 | Tesa Ag | Verfahren zum Stanzen von bei Raumtemperatur nicht tackigen hitzeaktivierbaren Klebmassen |
| US20080194557A1 (en) * | 2007-01-18 | 2008-08-14 | Joseph Barbosa | Methods and compositions for the treatment of pain, inflammation and cancer |
| US8003692B2 (en) * | 2007-06-15 | 2011-08-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions to inhibit edema factor and adenylyl cyclase |
| US20090215725A1 (en) * | 2008-02-26 | 2009-08-27 | Grunenthal Gmbh | Substituted 4-aminocyclohexane derivatives |
| CN102046633B (zh) | 2008-03-27 | 2015-03-25 | 格吕伦塔尔有限公司 | 取代的螺环状环己烷衍生物 |
| WO2009118174A1 (de) * | 2008-03-27 | 2009-10-01 | Grünenthal GmbH | Substituierte cyclohexyldiamine |
| JP5542119B2 (ja) | 2008-03-27 | 2014-07-09 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | スピロ（５．５）ウンデカン誘導体 |
| BR122013017393A2 (pt) | 2008-03-27 | 2019-10-15 | Grünenthal GmbH | Compostos derivados substituídos de 4-aminociclohexano, medicamentos contendo pelo menos um composto e uso dos referidos compostos |
| CN102046591B (zh) | 2008-03-27 | 2014-12-03 | 格吕伦塔尔有限公司 | 羟甲基环己胺 |
| HUE026184T2 (en) | 2008-03-27 | 2016-05-30 | Gruenenthal Gmbh | (Hetero-) aryl-cyclohexane derivatives |
| DK2324013T6 (en) | 2008-07-21 | 2014-12-15 | Purdue Pharma Lp | Substituted bridged piperidine compounds of quinoxalintype and uses thereof |
| WO2010084160A1 (en) | 2009-01-21 | 2010-07-29 | Oryzon Genomics S.A. | Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use |
| US8859555B2 (en) | 2009-09-25 | 2014-10-14 | Oryzon Genomics S.A. | Lysine Specific Demethylase-1 inhibitors and their use |
| US8946296B2 (en) | 2009-10-09 | 2015-02-03 | Oryzon Genomics S.A. | Substituted heteroaryl- and aryl-cyclopropylamine acetamides and their use |
| WO2011106574A2 (en) | 2010-02-24 | 2011-09-01 | Oryzon Genomics, S.A. | Inhibitors for antiviral use |
| WO2011106106A2 (en) | 2010-02-24 | 2011-09-01 | Oryzon Genomics, S.A. | Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with hepadnaviridae |
| RS55348B1 (sr) | 2010-04-19 | 2017-03-31 | Oryzon Gnomics S A | Inhibitori lizin specifične demetilaze-1 i njihova upotreba |
| EP2598482B1 (en) | 2010-07-29 | 2018-04-04 | Oryzon Genomics, S.A. | Arylcyclopropylamine based demethylase inhibitors of lsd1 and their medical use |
| EP2598480B1 (en) | 2010-07-29 | 2019-04-24 | Oryzon Genomics, S.A. | Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors |
| WO2012045883A1 (en) | 2010-10-08 | 2012-04-12 | Oryzon Genomics S.A. | Cyclopropylamine inhibitors of oxidases |
| WO2012072713A2 (en) | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Oryzon Genomics, S.A. | Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae |
| WO2012107498A1 (en) | 2011-02-08 | 2012-08-16 | Oryzon Genomics S.A. | Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders |
| IN2014CN03337A (pl) | 2011-10-20 | 2015-07-03 | Oryzon Genomics Sa | |
| MX356344B (es) | 2011-10-20 | 2018-05-23 | Oryzon Genomics Sa | Compuestos de (hetero)arilciclopropilamina como inhibidores de lsd1. |
| US12084472B2 (en) | 2015-12-18 | 2024-09-10 | Ardelyx, Inc. | Substituted 4-phenyl pyridine compounds as non-systemic TGR5 agonists |
| TWI773657B (zh) | 2015-12-18 | 2022-08-11 | 美商亞德利克斯公司 | 作爲非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之4-苯基吡啶化合物 |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU172460B (hu) * | 1975-10-03 | 1978-09-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 5,6-digidro-3h-pirimidin-4-ona |
| US4065573A (en) * | 1976-06-03 | 1977-12-27 | The Upjohn Company | 4-Amino-4-phenylcyclohexanone ketal compositions and process of use |
| US4113866A (en) * | 1977-04-01 | 1978-09-12 | The Upjohn Company | Analgetic compounds, compositions and process of treatment |
| US4447454A (en) * | 1977-04-01 | 1984-05-08 | The Upjohn Company | Analgetic compounds, compositions and process of treatment |
| US5877277A (en) | 1987-09-24 | 1999-03-02 | Biomeasure, Inc. | Octapeptide bombesin analogs |
| US4906655A (en) | 1989-01-24 | 1990-03-06 | Warner-Lambert Company | Novel 1,2-cyclohexylaminoaryl amides useful as analgesic agents |
| US5153226A (en) | 1989-08-31 | 1992-10-06 | Warner-Lambert Company | Acat inhibitors for treating hypocholesterolemia |
| FR2687147A1 (fr) | 1992-02-11 | 1993-08-13 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives d'alpha-amino n-pyridyl benzene propanamide, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. |
| US5620955A (en) | 1993-06-18 | 1997-04-15 | Peptide Technologies Corporation | Bombesin receptor antagonists and uses thereof |
| US5565568A (en) | 1995-04-06 | 1996-10-15 | Eli Lilly And Company | 2-acylaminopropanamides as tachykinin receptor antagonists |
| AU6772996A (en) | 1995-08-21 | 1997-03-12 | Eli Lilly And Company | 2-acylaminopropanamides as growth hormone secretagogues |
| ES2253782T3 (es) | 1996-08-22 | 2006-06-01 | Warner-Lambert Company Llc | Antagonistas de receptor de bombesina no peptidicos. |
| PT1049689E (pt) * | 1998-01-19 | 2002-09-30 | Pfizer | Compostos de 4-(2-ceto-1-benzimidazolinil)piperidina como agonistas do receptor orl1 |
| US20020169101A1 (en) | 1999-05-10 | 2002-11-14 | Gonzalez Maria Isabel | Treatment of sexual dysfunction |
| GB0006289D0 (en) | 2000-03-15 | 2000-05-03 | Smithkline Beecham Plc | New use |
| GB0012240D0 (en) * | 2000-05-19 | 2000-07-12 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US20020028799A1 (en) | 2000-07-06 | 2002-03-07 | Naylor Alasdair Mark | Treatment of male sexual dysfunction |
| US6991916B2 (en) | 2000-07-14 | 2006-01-31 | Pfizer Inc. | Compounds for the treatment of sexual dysfunction |
| US7138397B2 (en) * | 2000-10-06 | 2006-11-21 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Nitrogenous 5-membered ring compounds |
| US20020055759A1 (en) | 2000-11-06 | 2002-05-09 | Shibuya Terry Y. | Bioactive surgical suture |
| AU2002225730A1 (en) | 2000-11-16 | 2002-05-27 | Smith Kline Beecham Corporation | Compounds |
| BR0115364A (pt) | 2000-11-17 | 2003-09-23 | Warner Lambert Co | Tratamento de disfunção sexual |
| GB2369117A (en) | 2000-11-17 | 2002-05-22 | Warner Lambert Co | Bombesin receptor antagonists |
| KR20040062416A (ko) | 2000-11-17 | 2004-07-07 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | 봄베신 길항제를 이용한 성기능 장애의 치료 |
| GB2369118A (en) | 2000-11-17 | 2002-05-22 | Warner Lambert Co | Bombesin receptor antagonists |
| EP1333824B1 (en) | 2000-11-17 | 2005-09-07 | Warner-Lambert Company LLC | Treatment of sexual dysfunction with bombesin receptor antagonists |
| US20030119714A1 (en) | 2000-12-15 | 2003-06-26 | Naylor Alasdair Mark | Treatment of male sexual dysfunction |
-
2001
- 2001-05-09 DE DE10123163A patent/DE10123163A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-05-08 ES ES02750900T patent/ES2291486T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-08 IL IL15878402A patent/IL158784A0/xx unknown
- 2002-05-08 NZ NZ529334A patent/NZ529334A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 NZ NZ529147A patent/NZ529147A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 JP JP2002587399A patent/JP2004533439A/ja active Pending
- 2002-05-08 AT AT02738038T patent/ATE359260T1/de active
- 2002-05-08 SI SI200230627T patent/SI1385825T1/sl unknown
- 2002-05-08 CZ CZ20033005A patent/CZ20033005A3/cs unknown
- 2002-05-08 IL IL15878202A patent/IL158782A0/xx unknown
- 2002-05-08 DE DE50210707T patent/DE50210707D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-08 PT PT02738038T patent/PT1392641E/pt unknown
- 2002-05-08 DK DK02738038T patent/DK1392641T3/da active
- 2002-05-08 HU HU0400888A patent/HU228253B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 EP EP02738038A patent/EP1392641B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-08 ES ES02738038T patent/ES2284876T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-08 PT PT02750900T patent/PT1385825E/pt unknown
- 2002-05-08 SI SI200230571T patent/SI1392641T1/sl unknown
- 2002-05-08 PL PL366662A patent/PL220595B1/pl unknown
- 2002-05-08 CZ CZ20032995A patent/CZ20032995A3/cs unknown
- 2002-05-08 BR BR0209580-7A patent/BR0209580A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-05-08 KR KR10-2003-7014530A patent/KR20040002943A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-05-08 WO PCT/EP2002/005078 patent/WO2002090330A1/de active IP Right Grant
- 2002-05-08 RU RU2003134147/04A patent/RU2321579C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 SK SK1378-2003A patent/SK286617B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 WO PCT/EP2002/005051 patent/WO2002090317A1/de active IP Right Grant
- 2002-05-08 CA CA2446463A patent/CA2446463C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-08 SK SK1379-2003A patent/SK287319B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 AU AU2002312883A patent/AU2002312883B2/en not_active Ceased
- 2002-05-08 CN CNB028135571A patent/CN1307158C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-08 AT AT02750900T patent/ATE370120T1/de active
- 2002-05-08 RU RU2003134145/04A patent/RU2287523C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 DE DE50209929T patent/DE50209929D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-08 KR KR1020037014568A patent/KR100895778B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 MX MXPA03010134A patent/MXPA03010134A/es active IP Right Grant
- 2002-05-08 DK DK02750900T patent/DK1385825T3/da active
- 2002-05-08 PL PL368851A patent/PL212887B1/pl unknown
- 2002-05-08 EP EP02750900A patent/EP1385825B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-08 MX MXPA03010201A patent/MXPA03010201A/es active IP Right Grant
- 2002-05-08 HU HU0400989A patent/HU229288B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 BR BR0209579-3A patent/BR0209579A/pt active Search and Examination
- 2002-05-08 JP JP2002587410A patent/JP2004528374A/ja active Pending
- 2002-05-08 CA CA2446461A patent/CA2446461C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-08 AU AU2002341195A patent/AU2002341195B2/en not_active Ceased
- 2002-05-08 CN CN028137531A patent/CN1533374B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-09 MX MXPA03010195A patent/MXPA03010195A/es unknown
- 2002-05-09 HU HU0400963A patent/HUP0400963A2/hu unknown
- 2002-05-09 EP EP02769145A patent/EP1385493A1/de not_active Withdrawn
- 2002-05-09 PL PL02366631A patent/PL366631A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2002-05-09 JP JP2002586920A patent/JP2005515959A/ja not_active Withdrawn
- 2002-05-09 WO PCT/EP2002/005122 patent/WO2002089783A1/de not_active Application Discontinuation
- 2002-05-09 PE PE2002000388A patent/PE20021094A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-09 CA CA002446735A patent/CA2446735A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-10 AR ARP020101704A patent/AR035883A1/es unknown
-
2003
- 2003-11-05 NO NO20034931A patent/NO326784B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-11-05 NO NO20034930A patent/NO328600B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-11-06 IL IL158782A patent/IL158782A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-11-06 IL IL158784A patent/IL158784A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-11-07 CO CO03098846A patent/CO5540300A2/es active IP Right Grant
- 2003-11-07 EC EC2003004830A patent/ECSP034830A/es unknown
- 2003-11-07 EC EC2003004831A patent/ECSP034831A/es unknown
- 2003-11-07 CO CO03098857A patent/CO5700725A2/es not_active Application Discontinuation
- 2003-11-10 US US10/704,200 patent/US6998409B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-10 US US10/704,524 patent/US20040229872A1/en not_active Abandoned
- 2003-11-10 US US10/704,329 patent/US7276518B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-08 ZA ZA2003/09522A patent/ZA200309522B/en unknown
- 2003-12-08 ZA ZA200309521A patent/ZA200309521B/xx unknown
-
2004
- 2004-08-03 HK HK04105744A patent/HK1062911A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-03-29 HK HK05102616.5A patent/HK1070049A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-05-07 AU AU2007202033A patent/AU2007202033B8/en not_active Ceased
- 2007-05-10 CY CY20071100630T patent/CY1106468T1/el unknown
- 2007-10-25 CY CY20071101374T patent/CY1108067T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL220595B1 (pl) | Podstawione pochodne 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy, sposób ich wytwarzania, zastosowanie oraz środek leczniczy zawierający te pochodne | |
| US7173045B2 (en) | 4-aminomethyl-1-aryl-cyclohexylamine compounds | |
| US7232847B2 (en) | 4-hydroxymethyl-1-aryl-cyclohexylamine compounds | |
| US20050277674A1 (en) | 4-substituted 1-aminocyclohexane compounds for utilization as ORL1-receptor and mu-opiate receptor ligands | |
| DE10252667A1 (de) | Spirocyclische Cyclohexan-Derivate | |
| DE10252650A1 (de) | Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate | |
| JP4208139B2 (ja) | 置換された４−アミノシクロヘキサノール | |
| PL217415B1 (pl) | Podstawione 4-aminocykloheksanole, środek leczniczy zawierający podstawiony 4-aminocykloheksanol, zastosowanie podstawionego 4-aminocykloheksanolu oraz sposoby wytwarzania podstawionych 4-aminocykloheksanoli | |
| US7678834B2 (en) | Substituted 4-aminocyclohexanol compounds | |
| DE10253322A1 (de) | 4-Alkyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate | |
| DE10253323A1 (de) | 4-Oxymethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate | |
| DE10252872A1 (de) | 4-Hydroxymethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate |