PL220595B1 - Podstawione pochodne 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy, sposób ich wytwarzania, zastosowanie oraz środek leczniczy zawierający te pochodne - Google Patents

Podstawione pochodne 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy, sposób ich wytwarzania, zastosowanie oraz środek leczniczy zawierający te pochodne

Info

Publication number
PL220595B1
PL220595B1 PL366662A PL36666202A PL220595B1 PL 220595 B1 PL220595 B1 PL 220595B1 PL 366662 A PL366662 A PL 366662A PL 36666202 A PL36666202 A PL 36666202A PL 220595 B1 PL220595 B1 PL 220595B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
substituted
cyclohexane
pyridine
alkyl
chr
Prior art date
Application number
PL366662A
Other languages
English (en)
Other versions
PL366662A1 (pl
Inventor
Bernd Sundermann
Corinna Maul
Helmut Buschmann
Barbara Heller
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of PL366662A1 publication Critical patent/PL366662A1/pl
Publication of PL220595B1 publication Critical patent/PL220595B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/36—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/132—Amines having two or more amino groups, e.g. spermidine, putrescine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są podstawione pochodne 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy, sposoby ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek leczniczy zawierający te związki.
Heptadekapeptyd nocyceptyna jest endogennym ligandem receptora ORL1 (receptor typu opioidowego) (Meunier i inni, Nature 377, 1995, str. 532-535), który należy do rodziny receptorów opioidowych i występuje w wielu rejonach mózgu i rdzenia kręgowego (Mollereau i inni, FEBS Letters, 341, 1994, strony 33-38, Darland i inni, Trends in Neurosciences, 21, 1998, strony 215-221). Peptyd ten odznacza się wysokim powinowactwem, o wartości-Kd zbliżonej do 56 pM (Ardati i inni, Mol. Pharmacol. 51, strony 816-824) i wysoką selektywnością wobec receptora ORL1. Receptor ORL1 jest homologiczny wobec receptorów opioidowych μ, κ i δ, a sekwencja aminokwasów peptydu nocyceptyny wykazuje silne podobieństwo do znanych peptydów opioidowych. Wywoływana nocyceptyną aktywność receptora prowadzi poprzez sprzęganie z białkami Gj/o do hamowania cyklazy adenylanowej (Meunier i inni, Nature 377, 1995, strony 532-535). Również na płaszczyźnie komórkowej występują funkcjonalne podobieństwa receptorów opioidowych μ, κ i δ z receptorem ORL1 w odniesieniu do aktywowania kanału potasowego (Matthes i inni, Mol. Pharmacol. 50, 1996, strony 447-450; Vaughan i inni, Br. J. Pharmacol. 117, 1996, str. 1609-1611) i hamowania kanałów potasowych typu L, N i P/Q (Conner i inni, Br. J. Pharmacol. 118, 1996, strony 205-207; Knoflach i inni, J. Neuroscience 16, 1996, strony 6657-6664).
Peptyd nocyceptynowy po podaniu do komory mózgowej wykazuje w różnych modelach na zwierzętach działanie pronocyceptywne i hiperalgetyczne (Reinscheid i inni, Science 270, 1995, strony 792-794; Hara i inni, Br. J. Pharmacol. 121, 1997, str. 401-408). Wyniki te można wyjaśniać jako hamowanie analgezji wywołanej stresem (Mogil i inni, Neurosci. Letters 214, 1996, strony 131-134 oraz Neuroscience 75, 1996, str. 333-337). W związku z tym można było też stwierdzić anksjolityczne działanie nocyceptyny (Jenck i inni, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, 14854-14858).
Z drugiej strony w różnych modelach na zwierzętach, zwłaszcza po aplikowaniu dokanałowym, można też wykazywać antynocyceptywne działanie nocyceptyny. Nocyceptyna hamuje działanie stymulowanych kainianem lub glutaminianem neuronów zwojowych korzeni grzbietowych (Shu i inni, Neuropeptides, 32, 1998, 567-571) albo stymulowanych glutaminianem neuronów rdzenia kręgowego (Faber i inni, Br. J. Pharmacol., 119, 1996, strony 189-190); wykazuje działanie antynocyceptywne w teście śmignięcia ogonem u myszy (King i inni, Neurosci. Lett., 223, 1997, 113-116), w modelu odruchu zginania u szczura (Xu i inni, NeuroReport, 7, 1996, 2092-2094) i w teście formalinowym u szczura (Yamamoto i inni, Neuroscience, 81, 1997, strony 249-254). W modelach bólów neuropatycznych można było również wykazać działanie antynocyceptywne nocyceptyny (Yamamoto i NozakiTaguchi, Anesthesiology, 87, 1997), co jest szczególnie interesujące, ponieważ działanie nocyceptyny zwiększa się po aksotomii nerwów rdzeniowych. Kontrastuje to z klasycznymi opioidami, których działanie w takich warunkach obniża się (Abdulla i Smith, J. Neurosci., 18, 1998, strony 9685-9694).
Receptor ORL1 poza tym uczestniczy jeszcze w regulowaniu dalszych procesów fizjologicznych i patofizjologicznych. Wymienia się tu między innymi zdolność uczenia się i kształcenia zapamiętywania (Sandin i inni, Eur. J. Neurosci., 9, 1997, strony 194-197; Manabe i inni, Nature, 394, 1997, str. 577-581), zdolność słyszenia (Nishi i inni, EMBO J., 16, 1997, strony 1858-1864), przyjmowanie pożywienia (Pomonis i inni, NeuroReport, 8, 1996, strony 369-371), regulowanie ciśnienia krwi (Gumusel i inni, Life Sci., 60, 1997, strony 141-145; Campion i Kadowitz, Biochem. Biophys. Res. Comm., 234, 1997, strony 309-312), Epilepsie (Gutieerrez i inni, Abstract 536.18, Society for Neuroscience, tom 24, 28th Ann. Meeting, Los Angeles, listopad 7.-12., 1998) i diurezę (Kapista i inni, Life Sciences, 60, 1997, PL 15-21). W artykule przeglądowym Calo i inni (Br. J. Pharmacol.,129, 2000, 1261-1283) podaje się przegląd wskazań lub procesów biologicznych, w których receptor ORL1 odgrywa rolę albo z wysokim prawdopodobieństwem taką rolę może odgrywać. Wspomina się między innymi analgezję, stymulowanie i regulowanie przyjmowania pożywienia, wpływ na substancje μ-agonistyczne, jak morfina, leczenie objawów abstynencji, zmniejszanie potencjału uzależnienia od morfin, anksjolizę, modulowanie aktywności ruchowej, zaburzenia pamięci, epilepsję, modulowanie wydzielania neuroprzekaźników, zwłaszcza glutaminianu, serotoniny i dopaminy, i w związku z tym schorzenia neurozwyrodnieniowe, wpływ na układ sercowo-naczyniowy, wywoływanie erekcji, diurezę, działanie przeciw zwiększonemu wydalaniu sodu z moczem, gospodarkę elektrolitową, tętnicze ciśnienie krwi, choroby związane z gromadzeniem wody, zaburzenia czynności jelit (biegunka), działanie rozluźniające na drogi oddechowe, odruch oddawania moczu (nietrzymanie moczu). Ponadto omawia się zastosowanie subPL 220 595 B1 stancji agonistycznych i antagonistycznych jako środków znoszących łaknienie, środków przeciwbólowych (również we współpodawaniu z opioidami) albo środków nootropowych.
Odpowiednio różnorodne są możliwości stosowania związków, które wiążą się z receptorem ORL1 i aktywują go albo hamują.
Zadaniem niniejszego wynalazku było postawienie do dyspozycji środków leczniczych, działających na układ nocyceptyna/receptor ORL1 i tym samym nadających się dla środków leczniczych, zwłaszcza do leczenia różnych chorób, według stanu techniki związanych z tym układem, bądź do zastosowania w tamże wspomnianych wskazaniach.
Przedmiotem wynalazku są podstawione pochodne 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy o ogólnym wzorze I,
w którym 12
R1 i R2 niezależnie od siebie są wybrane spośród H; C1-8-alkilu;
3
R3 oznacza H;
R4 jest wybrany spośród H, C1-8-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, niepodstawionego; albo spośród grup C(X)R7 gdzie X = O, gdzie R7 jest wybrany spośród H, C1-2-alkilu, niepodstawionego;
R5 jest wybrany spośród -CHR11-R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, gdzie Y = O lub H2, gdzie R11 jest wybrany spośród H, metylu; C(O)O-C1-4-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego;
i gdzie R12 jest wybrany spośród H, fenylu lub indolu, niepodstawionego lub podstawionego przez F, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin stereoizomerów, enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w omówionej postaci lub w postaci ich kwasów lub ich zasad lub w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Wszystkie te, zgodne z wynalazkiem związki bądź zbiory związków wykazują znakomite wiązanie się na receptorze-ORL-1.
W myśl tego wynalazku pod określeniem rodniki alkilowe rozumie się nasycone i nienasycone (ale nie aromatyczne), rozgałęzione i nierozgałęzione węglowodory niepodstawione. Przy tym C1-2-alkil stanowi C1- lub C2-alkil, C1-3-alkil stanowi C1, C2- lub C3-alkil, C1-4-alkil stanowi C1-, C2-, C3- lub C4-alkil, C1-5-alkil stanowi C1-, C2-, C3-, C4- lub C5-alkil, C1-6-alkil stanowi C1-, C2-, C3-, C4-, C5- lub C6-alkil, C1-7-alkil stanowi C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- lub C7-alkil, C1-8-alkil stanowi C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- lub C8-alkil.
Korzystnymi rodnikami alkilowymi są metyl, etyl, winyl (etenyl), propyl, allil (2-propenyl), 1-propynyl, metyloetyl, butyl, 1-metylopropyl, 2-metylopropyl, 1,1-dimetyloetyl, pentyl, 1,1-dimetylopropyl, 1,2-dimetylopropyl, 2,2-dimetylopropyl, heksyl, 1-metylopentyl.
Pod pojęciem (CH2)3-6 należy rozumieć grupy -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH-CH2-, -CH2-CH2CH-CH2,CH2, -CH2-CH2-CH-CH2-CH2-CH2-, pod pojęciem (CH2)1-4 należy rozumieć -CH2-, -CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2- i -CH2-CH2-CH2-CH2-, pod pojęciem (CH2)4-5 należy rozumieć -CH2-CH2-CH2-CH2i -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, itd.
PL 220 595 B1
Pod określeniem soli należy rozumieć wszelką postać substancji czynnej według wynalazku, w której substancja ta przyjęła postać jonową bądź jest naładowana i sprzężona z przeciwjonem (kationem lub anionem) bądź znajduje się w roztworze. Jako sole należy też rozumieć związki kompleksowe substancji czynnej z innymi cząsteczkami i jonami, zwłaszcza związki kompleksowe, które są zespolone przez jonowe oddziaływania wzajemne. W szczególności jako sole należy rozumieć fizjologicznie dopuszczalne sole, zwłaszcza fizjologicznie dopuszczalne sole z kationami lub zasadami i fizjologicznie dopuszczalne sole z anionami lub kwasami, a także sól utworzoną z fizjologicznie dopuszczalnym kwasem lub z fizjologicznie dopuszczalnym kationem.
Pod określeniem fizjologicznie dopuszczalnej soli z anionami lub kwasami rozumie się w myśl tego wynalazku sole co najmniej jednego ze związków według wynalazku - przeważnie, przykładowo na atomie azotu, protonowanego - jako kationu z co najmniej jednym anionem, które są fizjologicznie dopuszczalne - zwłaszcza w przypadku stosowania u ludzi i/lub ssaków. W szczególności jako sól w myśl tego wynalazku rozumie się sól utworzoną z fizjologicznie dopuszczalnym kwasem, mianowicie sole danej substancji czynnej z kwasami nieorganicznymi bądź organicznymi, fizjologicznie dopuszczalnymi - zwłaszcza w przypadku stosowania u ludzi i/lub ssaków.
Przykładami fizjologicznie dopuszczalnych soli określonych kwasów są sole: kwasu solnego, bromowodorowego, siarkowego, metanosulfonowego, mrówkowego, octowego, szczawiowego, bursztynowego, jabłkowego, winowego, migdałowego, fumarowego, mlekowego, cytrynowego, glutaminowego, 1,1-diokso-1,2-dihydro-1X6-benzo[d]izotiazol-3-onu (kwasu sacharynowego), kwasu monometylosebacynowego, 5-oksoproliny, kwasu heksano-1-sulfonowego, kwasu nikotynowego, kwasu 2-, 3- lub 4-aminobenzoesowego, kwasu 2,4,6-trimetylobenzoesowego, kwasu α-liponowego, acetyloglicyny, kwasu acetylosalicylowego, kwasu hipurowego i/lub kwasu asparaginowego. Szczególnie korzystną jest sól chlorowodorkowa.
Pod określeniem soli utworzonej z fizjologicznie dopuszczalnym kwasem w myśl tego wynalazku rozumie się sole danej substancji czynnej z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, które są fizjologicznie dopuszczalne - zwłaszcza w przypadku stosowania u ludzi i/lub ssaków. Szczególnie korzystnym jest chlorowodorek. Przykładami fizjologicznie dopuszczalnych kwasów są: kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, metanosulfonowy, mrówkowy, octowy, szczawiowy, bursztynowy, winowy, migdałowy, fumarowy, mlekowy, cytrynowy, glutaminowy, 1,1-diokso-1,2-dihydro-1X6-benzo[d]-izotiazol-3-on (kwasu sacharynowego), kwasu monometylosebacynowy, 5-oksoprolina, kwas heksano-1-sulfonowy, nikotynowy, 2-, 3- lub 4-aminobenzoesowy, 2,4,6-trimetylobenzoesowy, kwas a-liponowy, acetyloglicyna, kwas acetylosalicylowy, hipurowy i/lub asparaginowy.
Pod określeniem fizjologicznie dopuszczalnych soli z kationami lub zasadami rozumie się w myśl tego wynalazku sole co najmniej jednego ze związków według wynalazku - przeważnie (odprotonowanego) kwasu - jako anionu z co najmniej jednym, korzystnie nieorganicznym, kationem, które są fizjologicznie dopuszczalne, zwłaszcza w przypadku stosowania u ludzi i/lub ssaków. Szczególnie korzystnymi są sole litowców i wapniowców a także kationu NH4+, zwłaszcza jednak sole (mono-) lub (di-)sodowe, sole (mono-) lub (di-)potasowe, sole magnezowe lub wapniowe.
Pod określeniem soli utworzonej z fizjologicznie dopuszczalnym kationem rozumie się w myśl tego wynalazku sole co najmniej jednego z danych związków jako anionu z co najmniej jednym kationem nieorganicznym, który jest fizjologicznie dopuszczalny, zwłaszcza w przypadku stosowania u ludzi i/lub ssaków. Szczególnie korzystnymi są sole litowców i wapniowców a także kationu NH4+ zwłaszcza jednak sole (mono-) lub (di-)sodowe, sole (mono-) lub (di-)potasowe, sole magnezowe lub wapniowe.
Korzystnie R4 jest wybrany spośród H lub C(O)R7; korzystnie z R7 wybranym spośród H lub C1-2-alkilu, niepodstawionego.
Korzystnie, R7 oznacza CH3.
Korzystnie, R4 jest wybrany spośród H lub C1-3-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, niepodstawionego.
Korzystnie, R4 jest wybrany spośród H lub C1-3-alkilu, nasyconego, nierozgałęzionego i niepodstawionego.
Korzystnie, R5 jest wybrany spośród -CHR11-R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12,
-C(Y)R12 lub -C(Y)-CH2R12, gdzie Y = O.
Korzystnie, R11 jest wybrany spośród H, CH3 i C(O)O-CH3.
Korzystnie, podstawione pochodne 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy są wybrane z następującego zbioru:
PL 220 595 B1 dichlorowodorek acetamidu, trichlorowodorek
-diaminy, trichlorowodorek
N-(4-dimetyloamino-4-pirydyn-2-ylo-cykloheksylo)-N-[2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-pirydyn-2-ylo-cykloheksano-1,4(S)-2-(4-dimetyloamino-4-pirydyn-2-ylo-cykloheksylamino)-3-(1H-indol-3-ilo)-propionianu metylowego, • dichlorowodorek kwasu (S)-2-(4-dimetyloamino-4-pirydyn-2-ylo-cykloheksyloamino)-3-(1H-indol-3-ilo)-propionowego, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin stereoizomerów, enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w omówionej postaci lub w postaci ich kwasów lub ich zasad lub w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Substancje według wynalazku są nieszkodliwe pod względem toksykologicznym, tak więc nadają się one jako farmaceutyczne substancje czynne w środkach leczniczych.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zatem środek leczniczy zawierający podstawioną pochodną 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy określoną powyżej, ewentualnie w postaci jej racematu, jej czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin stereoizomerów, enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w omówionej postaci lub w postaci jej kwasów lub jej zasad lub w postaci jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli, oraz ewentualnie zawierający odpowiednie substancje pomocnicze.
Środki lecznicze według wynalazku obok podstawionej pochodnej 2-pirydyno-cykloheksano1 ,4-diaminy ewentualnie zawierają substancje dodatkowe i/lub pomocnicze, i tak zawierają nośniki, wypełniacze, rozpuszczalniki, rozcieńczalniki, barwniki i/lub środki wiążące i mogą jako ciekłe postacie leków być aplikowane w postaci roztworów do wstrzykiwań, kropelek lub soków, a jako stałe postacie leków być aplikowane w postaci granulatów, tabletek, peletek, przepasek, kapsułek, plastrów lub aerozoli. Dobór substancji pomocniczych itd. oraz ich stosowanych ilości zależy od tego, czy środek leczniczy ma być aplikowany ustnie, doustnie, pozajelitowo, dożylnie, śródotrzewnowo, śródskórnie, domięśniowo, wewnątrznosowo, policzkowo, doodbytniczo lub miejscowo, np. na skórę, na błony śluzowe lub do oczu. Do aplikowania doustnego nadają się preparaty w postaci tabletek, drażetek, kapsułek, granulatów, kropelek, soków i syropów, do aplikowania pozajelitowego, miejscowego i inhalacyjnego nadają się roztwory, zawiesiny, łatwo rekonstyt uowalne preparaty suche oraz aerozole. Podstawione pochodne 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy w zasobniku, w rozpuszczonej postaci lub w plastrze, ewentualnie wobec dodatku środków wspomagających penetrację skóry, są odpowiednimi preparatami aplikowania poprzezskórnego. Ze stosowanych doustnie lub poprzezskórnie postaci preparatów, podstawione pochodne 2-pirydynocykloheksano-1,4-diaminy mogą uwalniać się z opóźnieniem. Zasadniczo do środków leczniczych według wynalazku można dodawać inne, specjaliście znane, dalsze substancje czynne.
Podawane pacjentowi ilości substancji czynnej zmieniają się w zależności od wagi pacjenta, od sposobu podawania, od wskazania od stopnia ciężkości schorzenia. Zazwyczaj aplikuje się 0,005-1000 mg/kg, korzystnie 0,05-5 mg/kg, co najmniej jednej, zgodnej z wynalazkiem, podstawionej pochodnej 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy.
Jak podano we wstępie omówienia stanu techniki, receptor-ORL1 zidentyfikowano zwłaszcza w przebiegu wypadków bólowych. Odpowiednio do tego można podstawione pochodne 2-pirydynocykloheksano-1,4-diaminy stosować do wytwarzania środka leczniczego do zwalczania bólu, zwłaszcza ostrego bólu neuropatycznego lub bólu przewlekłego.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zatem zastosowanie podstawionej pochodnej 2-pirydynocykloheksano-1,4-diaminy określonej powyżej, ewentualnie w postaci jej racematu, jej czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin stereoizomerów, enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w omówionej postaci lub w postaci jej kwasów lub jej zasad lub w postaci jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli; do wytwarzania środka leczniczego do zwalczania bólu, zwłaszcza ostrego bólu neuropatycznego lub przewlekłego.
Jak już omówiono we wstępie, receptor-ORL1 obok funkcji w przebiegu wypadków bólowych odgrywa rolę, jeszcze w mnóstwie innych procesów fizjologicznych, zwłaszcza o medycznie istotnym znaczeniu, tak więc dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie podstawionej pochodnej 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy określonej powyżej, ewentualnie w postaci jej
PL 220 595 B1 racematu, jej czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin stereoizomerów, enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w omówionej postaci lub w postaci jej kwasów lub jej zasad lub w postaci jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli; do wytwarzania środka leczniczego do leczenia stanów lękowych, stresu i objawów związanych ze stresem, depresji, epilepsji, choroby Alzheimera, otępienia starczego, ogólnych dysfunkcji pojmowania, trudności w uczeniu i zapamiętywaniu (jako środka nootropowego), objawów abstynencji, nadużywania i/lub uzależnienia od alkoholu i/lub narkotyków i/lub leków, dysfunkcji seksualnych, schorzeń sercowo-naczyniowych, podciśnienia, nadciśnienia, szumu w uszach, świądu, migreny, przytępienia słuchu, braku czynności ruchowej jelit, zaburzonego przyjmowania pożywienia, anoreksji, otyłości, zaburzeń ruchowych, biegunki, charłactwa, nietrzymania moczu, bądź jako środka zmniejszającego napięcie mięśni, środka przeciwdrgawkowego lub środka znieczulającego, do diurezy i/lub przeciw zwiększonemu wydalaniu sodu z moczem i/lub do anksjolizy.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania podstawionej pochodnej 2-pirydynocykloheksano-1,4-diaminy określonej powyżej o R3 = H, z wykluczeniem pochodnych w których R4 7 5 5 11 oznacza C(X)R7, R5 zawiera grupę, w której Y=O, R5 zawiera grupę, w której R11 oznacza C(O)O-C1-4 alkil, za pomocą następujących etapów:
a) zabezpieczony grupami S1 i S2 cykloheksano-1,4-dion o wzorze II w obecności związku o wzorze HNR01R02 poddaje się reakcji z cyjankiem, korzystnie z cyjankiem potasowym, otrzymując zabezpieczoną, N-podstawioną pochodną 1-amino-4-okso-cykloheksanokarbonitrylu o wzorze III;
b) aminonitryl o wzorze III doprowadza się do zetknięcia z cyklopentadienylo-cyklookta-1,5-dieno-kobaltem(I) [cpCo(cod)] i napromieniowuje w atmosferze acetylenu, tak więc powstaje związek o wzorze IVa;
c) od związku o wzorze IVa odszczepia się zabezpieczające grupy S1 i S2, tak więc powstaje 4-podstawiona pochodna 4-aminocykloheksanonu o wzorze IV:
PL 220 595 B1
d) 4-podstawioną pochodną 4-aminocykloheksanonu o wzorze IV redukcyjnie aminuje się związkiem o wzorze HNR04R05, tak więc powstaje pochodna 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy o wzorze V;
IV V gdzie związek o wzorze V jest taki sam jak związek o wzorze I, przy czym R1, R2, R4 i R5 mają znaczenie podane powyżej, a S1 i S2 razem tworzą dwuwartościową grupę -CH2-CH2-;
R01 i R02 niezależnie od siebie są wybrane spośród H: C1-8-alkilu;
R04 jest wybrany spośród H; C1-8-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, niepodstawionego;
R05 jest wybrany spośród -CHR11-R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12 z Y = H2, z R11 wybranym spośród H, metylu;
i z R12 wybranego spośród H; fenylu albo indolu, niepodstawionego albo podstawionego przez F.
Korzystnie, redukcyjne aminowanie w etapie d zachodzi w obecności mrówczanu amonowego, octanu amonowego lub NaCNBH3.
Korzystnie, napromienianie w etapie b trwa w ciągu 5-7 godzin i/lub zachodzi w temperaturze pokojowej i/lub w atmosferze nasyconej acetylenem i/lub wobec gazu ochronnego.
Niżej objaśnia się dalej wynalazek poprzez przykłady, nie ograniczając go do tych przykładów.
P r z y k ł a d y
Podane niżej przykłady służą bliższemu objaśnieniu wynalazku, ale nie ograniczają ogólnej idei wynalazku.
Wydajności wytworzonych związków nie są optymalizowane.
Wszystkie temperatury są niekorygowane.
Wyrażenie „eter” oznacza eter dietylowy, „EE” oznacza octan etylowy a „DCM” oznacza dichlorometan. Wyrażenie „równoważnik” oznacza równoważnik ilości substancji, „tt.” oznacza temperaturę topnienia bądź zakres topnienia, „% obj” oznacza procent objętościowy, „% wag” oznacza procent wagowy a „M” jest określeniem stężenia w mol/litr.
Jako nieruchomą fazę dla chromatografii kolumnowej stosowano żel krzemionkowy o nazwie Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) firmy E. Merck, Darmstadt.
Cienkowarstwowe badania chromatograficzne przeprowadzano za pomocą gotowych płytek o nazwie HPTLC-Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, firmy E. Merck, Darmstadt.
PL 220 595 B1
Stosunki zmieszania czynników obiegowych dla badań chromatograficznych podawano zawsze jako objętość/objętość.
P r z y k ł a d 1. Dichlorowodorek N-(4-dimetyloamino-4-pirydyn-2-ylo-cykloheksylo)-N-[2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]-acetamidu, niepolarny diastereoizomer
200 g 1,4-dioksa-spiro[4.5]dekan-8-onu zadaje się za pomocą 200 ml metanolu, 1680 ml wodnego roztworu dimetyloaminy (40% wag), 303 g chlorowodorku dimetyloaminy i 200 g cyjanku potasowego i miesza w ciągu około 65 godzin. Otrzymaną białą zawiesinę ekstrahuje się czterokrotnie porcjami po 800 ml eteru, połączone ekstrakty zatęża się, pozostałość rozprowadza się w około 500 ml dichlorometanu i warstwy oddziela się. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża. Otrzymuje się 265 g 8-dimetyloamino-1,4-dioksa-spiro[4.5]dekano-8-karbonitrylu w postaci białej substancji stałej.
Roztwór z 4,5 g 8-dimetyloamino-1,4-dioksa-spiro[4.5]dekano-8-karbonitrylu, 50 mg cyklopentadienylo-cyklookta-1,5-dieno-kobaltu(I) [cpCo(cod)] i 100 ml toluenu przeprowadza się w przeciwprądzie gaz ochronny/acetylen do naczynia reakcyjnego. Po nasyceniu acetylenem roztwór reakcyjny wobec energicznego mieszania w temperaturze 25°C napromieniowuje się w ciągu 6 godzin. Reakcję przerywa się przez wyłączenie lampy i doprowadzenia powietrza a roztwór reakcyjny zatęża się. Otrzymany produkt surowy (5,47 g) rozprowadza się w mieszaninie wody (8,7 ml) i stężonego kwasu solnego (15 ml) i miesza w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. W celu obróbki przemywa się eterem dietylowym (3 x 100 ml), warstwy oddziela się, warstwę wodną za pomocą 32%-owego wagowo ługu sodowego nastawia się na odczyn zasadowy, ekstrahuje dichlorometanem (3 x 100 ml), połączone ekstrakty suszy się (Na2SO4), sączy i zatęża. Otrzymuje się 3,72 g 4-dimetyloamino-4-pirydyn-2-ylo-cykloheksanonu.
Do roztworu 4-dimetyloamino-4-pirydyn-2-ylo-cykloheksanonu (873 mg) i tryptaminy (640 mg) w bezwodnym tetrahydrofuranie (40 ml) i bezwodnym 1,2-dichloroetanie (10 ml) w atmosferze argonu dodaje się kwas octowy (0,448 ml) i miesza w ciągu 15 minut. Po dodaniu triacetoksyborowodorku sodowego (1,2 g) mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 3 dni w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej. W celu obróbki rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią, pozostałość rozprowadza się w 1N ługu sodowym (40 ml) i eterze dietylowym (40 ml), warstwy oddziela się, warstwę wodną ekstrahuje się eterem dietylowym (2 x 30 ml), warstwy organiczne łączy się, suszy i zatęża. Otrzymany produkt surowy oddziela się na drodze chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym za pomocą metanolu i układu metanol/amoniak (100 : 1). Niepolarny diastereoizomer N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-pirydyn-2-ylo-cykloheksano-1,4-diaminy otrzymuje się w postaci białej substancji stałej (617 mg; tt. 150-152°C).
N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-pirydyn-2-ylo-cykloheksano-1,4-diaminę (250 mg) rozpuszcza się w bezwodnej pirydynie (5 ml), zadaje bezwodnikiem octowym (0,64 ml) i miesza w ciągu 22 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zadaje się niewielką ilością lodu i następnie zatęża. Pozostałość rozprowadza się w 1M ługu sodowym (20 ml) i octanie etylowym (20 ml) i miesza. Pozostaje przy tym biała substancja czynna, którą można odsączyć pod zmniejszonym ciśnieniem (86 mg). Warstwę wodną przesączu ekstrahuje się octanem etylowym (2 x 20 ml). Połączone ekstrakty organiczne po osuszeniu zatęża się. Tak otrzymana pozostałość jest identyczna z poprzednio wytworzoną substancją stałą. Obie substancje łączy się. Otrzymuje się 219 mg N-(4-dimetyloamino-4-pirydyn-2-ylo-cykloheksylo)-N-[2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]-acetamidu (tt. 209-210°C), spośród których 195 mg w warunkach słabego ogrzewania do temperatury 40°C rozpuszcza się w 2-butanonu (25 ml) i za pomocą chlorotrimetylosilanu (0,303 ml) przeprowadza się w odpowiadający dichlorowodorek (biała substancja stała; 219 mg; tt. 244-247°C).
P r z y k ł a d 2. Trichlorowodorek N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-pirydyn-2-ylo-cykloheksano-1,4-diaminy, niepolarny diastereoizomer
Otrzymaną według przykładu 1 N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-pirydyn-2-ylo-cykloheksano-1,4-diaminę (342 mg) rozpuszcza się w 2-butanonie (20 ml) i za pomocą chlorotrimetylosilanu (0,59 ml) przeprowadza w odpowiadający trichlorowodorek (stała substancja o zabarwieniu beżowym; 408 mg).
P r z y k ł a d 3. Trichlorowodorek N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetyl-1-pirydyn-2-ylo-cykloheksano-1,4-diaminy
Tak jak podano w przykładzie 1 otrzymuje się też 171 mg polarnego diastereoizomeru N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-pirydyn-2-ylo-cykloheksano-1,4-diaminy, rozpuszcza w 2-butanonie
PL 220 595 B1 (20 ml) i za pomocą chlorotrimetylosilanu (0,297 ml) przeprowadza w odpowiadający trichlorowodorek (171 mg stałej substancji o zabarwieniu beżowym, tt. 225-230°C).
P r z y k ł a d 4. Trichlorowodorek (S)-2-(4-dimetyloamino-4-pirydyn-2-ylo-cykloheksyloamino)-3-(1H-indol-3-ilo)-propionianu metylowego, niepolarny diastereoizomer
Chlorowodorek metylowego estru L-tryptofanu (1,01 g) energicznie miesza się z 1,2-dichlorooetanem (20 ml) i nasyconym roztworem-NaHCO3 (20 ml) w ciągu 15 minut i warstwę wodną ekstrahuje się za pomocą 1,2-dichloroetanu (2 x 20 ml). Po osuszeniu za pomocą Na2SO4 warstwę organiczną zatęża się do 40 ml i w atmosferze argonu zadaje 4-dimetyloamino-4-pirydyn-2-ylo-cykloheksa-nonem (873 mg). Do klarownego roztworu dodaje się kwas octowy lodowaty (0,448 ml) i Na2SO4 (2 g). Po reakcji w ciągu 15 minut mieszaninę reakcyjną zadaje się za pomocą NaBH(OAc)3 (1,2 g) i w ciągu 4 dni miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki mieszaninę zadaje się nasyconym roztworem-NaHCO3 (40 ml) i miesza w ciągu 15 minut. Warstwę wodną ekstrahuje się dichlorometanem (2 x 30 ml) a połączone warstwy organiczne po osuszeniu zatęża się, przy czym otrzymuje się jasnobrunatno zabarwiony olej. Rozdzielanie chromatograficzne mieszaniny substancji następuje na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/metanol (4:1) i metanolu. Niepolarny produkt (820 mg lekko oleistego związku) rozpuszcza się w 2-butanonie (50 ml) i za pomocą chlorotrimetylosilanu (1,22 ml) przeprowadza w trichlorowodorek (719 mg białej, higroskopijnej substancji stałej; [a]D = 19,85 (MeOH, c = 1,33)).
P r z y k ł a d 5. Trichlorowodorek (S)-2-(4-dimetyloamino-4-pirydyn-2-ylo-cykloheksyloamino)-3-(1H-indol-3-ilo)-propionianu metylowego, polarny diastereoizomer
Tak jak podano w przykładzie 4 otrzymuje się też 284 mg polarnego diastereoizomeru (S)-2-(4-dimetyloamino-4-pirydyn-2-ylo-cykloheksylamino)-3-(1H-indol-3-ilo)-propionianu metylowego i rozpuszcza w 2-butanonie (15 ml) i za pomocą chlorotrimetylosilanu (0,43 ml) przeprowadza w odpowiadający trichlorowodorek (171 mg białej substancji stałej; tt. 170-175°C; [a]D20 = 17,61 (MeOH, c = 1,45).
P r z y k ł a d 6. Dichlorowodorek kwasu (S)-2-(4-dimetyloamino-4-pirydyn-2-ylo-cykloheksyloamino)-3-(1H-indol-3-ilo)-propionowego, niepolarny diastereoizomer
Do roztworu, wytworzonego według przykładu 4 niepolarnego diastereoizomeru trichlorowodorku estru metylowego kwasu (S)-2-(4-dimetyloamino-4-pirydyn-2-ylo-cykloheksyloamino)-3-(1H-indol-3-ilo)-propionowego (378 mg) w etanolu (20 ml) dodaje się 1,7N KOH (8,8 ml). Po upływie 70 godzin całość zatęża się, otrzymany jako pozostałość, żółto zabarwiony olej rozpuszcza się w wodzie (10 ml), warstwę wodną przemywa się octanem etylowym (3 x 20 ml) i zadaje za pomocą 5,5N HCl (9,0 ml). Tę warstwę wodną zatęża się a pozostałość ekstrahuje się na ciepło etanolem (2 x 20 ml). Otrzymany jako pozostałość KCl oddziela się a przesącz zatęża się i przemywa eterem. Przy tym otrzymuje się dichlorowodorek kwasu (S)-2-(4-dimetyloamino-4-pirydyn-2-ylo-cykloheksyloamino)-3-(1H-indol-3-ilo)20 propionowego jako niepolarny diastereoizomer (307 mg [a]D20 = 20,69 (MeOH, c = 1,213)).
P r z y k ł a d 8. Pomiar wiązania-ORL1
Pochodne cykloheksano-1,4-diaminy o ogólnym wzorze I bada się w teście wiązania receptora za pomocą układu 3H-nocyceptyna/orfanina FQ przy użyciu błon rekombinantowych komórek CHOORL1. Ten układ testowy przeprowadza się według metody Ardati i inni (Mol. Pharmacol. 51, 1997, strony 816-824). Stężenie układu 3H-nocyceptyna/orfanina FQ wynosi w tych próbach 0,5 nM. Testowanie wiązania prowadzi się przy użyciu każdorazowo 20 μg białka błon na 200 μΐ szarży w 50 mM Hepes, pH=7,4, 10 mM MgCl2 i 1 mM EDTA. Wiązanie z receptorem-ORL1 określa się przy zastosowaniu każdorazowo 1 mg perełek WGA-SPA (Amersham-Pharmacia, Freiburg) przez jednogodzinną inkubację szarży w temperaturze pokojowej i następny pomiar w liczniku scyntylacyjnym Trilux (Wallac, Finlandia). Powinowactwo podaje się jako wartość K w μΜ.
Przykład ORL1 Ki/μΜ
1 0,18
2 0,013
3 0,34
4 0,093
5 0,47
6 0,28
PL 220 595 B1
P r z y k ł a d 9. Badanie działania przeciwbólowego w teście smagnięcia ogonem u myszy
Myszy każdorazowo umieszcza się pojedyńczo w klatce testowej podstawę ogona poddaje się działaniu zogniskowanego promieniowania cieplnego lampy elektrycznej (smagnięcie ogonem-typ 50/08/1.bc Labtec, Dr. Hess). Natężenie światła dobiera się tak, aby czas od włączenia lampy do nagłego podkurczenia ogona (utajenie bólu) u nietraktowanych myszy wynosił 3-5 sekund. Przed podaniem roztworów zawierających związek według wynalazku względnie każdorazowych roztworów porównawczych poddaje się myszy w ciągu 5 minut dwukrotnym testom wstępnym i oblicza się wartość średnią tych pomiarów jako przedtestową wartość średnią.
Roztwory związku według wynalazku o ogólnym wzorze I oraz roztwory porównawcze aplikuje się następnie dożylnie. Pomiar bólu prowadzi się każdorazowo po upływie 10, 20, 40 i 60 minut od dożylnego podania. Działanie przeciwbólowe określa się jako przyrost utajenia bólu (% maksymalnie możliwego działania antynocyceptywnego) według następującego wzoru:
%MPE = [(T1-T0)/(T2-T0)]x100.
Przy tym czas T0 oznacza czas utajenia przed aplikowaniem, czas T1 oznacza czas utajenia po aplikowaniu kombinacji substancji czynnych, a czas T2 oznacza maksymalny czas trwania ekspozycji (12 sekund).
Testowane związki według wynalazku wykazują działanie przeciwbólowe. Wyniki wybranych badań zestawiono w niżej podanej tabeli.
T a b e l a
Przykład nr % MPE w porównaniu z grupą sprawdzianową
1 71 (10)
4 91 (10)
W nawiasach każdorazowo podane jest dawkowanie w mg/kg w aplikowaniu dożylnym.
P r z y k ł a d 10. Roztwór do pozajelitowego podawania podstawionej pochodnej 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy według wynalazku g podstawionej pochodnej 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy według wynalazku, w tym przypadku z przykładu 1, rozpuszcza się w temperaturze pokojowej w 1 litrze wody do wstrzykiwania, po czym dodatkiem bezwodnej glukozy do wstrzykiwań nastawia się roztwór na warunki izotoniczne.

Claims (14)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Podstawione pochodne 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy o ogólnym wzorze I, w którym
    R1 i R2 niezależnie od siebie są wybrane spośród H; C1-8-alkilu;
    3
    R3 oznacza H;
    R4 jest wybrany spośród H, C1-8-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, niepodstawionego; albo pośród grup C(X)R7 gdzie X = O, gdzie R7 jest wybrany spośród H, C1-2-alkilu, niepodstawionego;
    PL 220 595 B1
    -CHR11-R1
    11 12
    -CHR11-CH2R12,
    -CHR11-CH2-CH2R12,
    CHR11-CH2-CH2C(Y)-CH2-CH2R12 lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, gdzie Y = O lub H2,
    R5 jest wybrany spośród CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12 gdzie R11 - jest wybrany spośród H, metylu; C(O)O-C1-4-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego;
    i gdzie R12 jest wybrany spośród H, fenylu lub indolu, niepodstawionego lub podstawionego przez F, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin stereoizomerów, enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w omówionej postaci lub w postaci ich kwasów lub ich zasad lub w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
  2. 2. Podstawione pochodne 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy według jednego z zastrzeżenia 1, znamienne tym, że R4 jest wybrany spośród H lub C(O)R7; korzystnie z R7 wybranym spośród H lub C1-2-alkilu, niepodstawionego.
  3. 3. Podstawione pochodne 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy według jednego z zastrzeżeń 1-2, znamienne tym, że R7 oznacza CH3.
  4. 4. Podstawione pochodne 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy według zastrzeżenia 1, znamienna tym, że R4 jest wybrany spośród H lub C1-3-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, niepodstawionego.
  5. 5. Podstawione pochodne 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy według jednego z zastrzeżeń 1 albo 4, znamienne tym, że
    R4 jest wybrany spośród H, lub C1-3-alkilu nasyconego, nierozgałęzionego i niepodstawionego.
  6. 6. Podstawione pochodne 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy według jednego z zastrzeżeń 1-5, znamienne tym, że R5 jest wybrany spośród -CHR11-R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -C(Y)R12 lub -C(Y)-CH2R12, gdzie Y = O.
  7. 7. Podstawione pochodne 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy według zastrzeżenia 6, znamienne tym, że
    R11 jest wybrany spośród H, CH3 i C(O)O-CH3.
  8. 8. Podstawione pochodne 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy według jednego z zastrzeżeń 1-7, znamienne tym, że są one wybrane z następującego zbioru:
    • dichlorowodorek N-(4-dimetyloamino-4-pirydyn-2-ylo-cykloheksylo)-N-[2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]acetamidu, trichlorowodorek
    -diaminy, trichlorowodorek
    N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-pirydyn-2-ylo-cykloheksano-1,4(S)-2-(4-dimetyloamino-4-pirydyn-2-ylo-cykloheksylamino)-3-(1H-indol-3-ilo)-propionianu metylowego, • dichlorowodorek kwasu (S)-2-(4-dimetyloamino-4-pirydyn-2-ylo-cykloheksyloamino)-3-(1H-indol-3-ilo)-propionowego, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin stereoizomerów, enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w omówionej postaci lub w postaci ich kwasów lub ich zasad lub w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
  9. 9. Środek leczniczy zawierający podstawioną pochodną 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy określoną w jednym z zastrzeżeń 1-8, ewentualnie w postaci jej racematu, jej czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin stereoizomerów, enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w omówionej postaci lub w postaci jej kwasów lub jej zasad lub w postaci jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli, oraz ewentualnie zawierający odpowiednie substancje pomocnicze.
  10. 10. Zastosowanie podstawionej pochodnej 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy określonej jak w jednym z zastrzeżeń 1-8, ewentualnie w postaci jej racematu, jej czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin stereoizomerów, enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w omówionej postaci lub w postaci jej kwasów lub jej zasad lub w postaci jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli; do wytwarzania środka leczniczego do zwalczania bólu, zwłaszcza ostrego bólu neuropatycznego lub przewlekłego.
  11. 11. Zastosowanie podstawionej pochodnej 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy określonej jak w jednym z zastrzeżeń 1-8, ewentualnie w postaci jej racematu, jej czystych stereoizomerów, zwłasz12
    PL 220 595 B1 cza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin stereoizomerów, enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w omówionej postaci lub w postaci jej kwasów lub jej zasad lub w postaci jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli;
    do wytwarzania środka leczniczego do leczenia stanów lękowych, stresu i objawów związanych ze stresem, depresji, epilepsji, choroby Alzheimera, otępienia starczego, ogólnych dysfunkcji pojmowania, trudności w uczeniu i zapamiętywaniu (jako środka nootropowego), objawów abstynencji, nadużywania i/lub uzależnienia od alkoholu i/lub narkotyków i/lub leków, dysfunkcji seksualnych, schorzeń sercowo-naczyniowych, podciśnienia, nadciśnienia, szumu w uszach, świądu, migreny, przytępienia słuchu, braku czynności ruchowej jelit, zaburzonego przyjmowania pożywienia, anoreksji, otyłości, zaburzeń ruchowych, biegunki, charłactwa, nietrzymania moczu, bądź jako środka zmniejszającego napięcie mięśni, środka przeciwdrgawkowego lub środka znieczulającego, do diurezy i/lub przeciw zwiększonemu wydalaniu sodu z moczem i/lub do anksjolizy.
  12. 12. Sposób wytwarzania podstawionej pochodnej 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy określonej jak w jednym z zastrzeżeń 1-8 o R3 = H, z wykluczeniem pochodnych w których R4 oznacza
    7 5 5 11 C(X)R7, R5 zawiera grupę, w której Y=O, R5 zawiera grupę, w której R11 oznacza C(O)O-C1-4 alkil, za pomocą następujących etapów:
    a) zabezpieczony grupami S1 i S2 cykloheksano-1,4-dion o wzorze II w obecności związku o wzorze HNR01R02 poddaje się reakcji z cyjankiem, korzystnie z cyjankiem potasowym, otrzymując zabezpieczoną, N-podstawioną pochodną 1-amino-4-okso-cykloheksanokarbonitrylu o wzorze III;
    b) aminonitryl o wzorze III doprowadza się do zetknięcia z cyklopentadienylo-cyklookta-1,5-dieno-kobaltem(I) [cpCo(cod)] i napromieniowuje w atmosferze acetylenu, tak więc powstaje
    c) od związku o wzorze IVa odszczepia się zabezpieczające grupy S1 i S2, tak więc powstaje 4-podstawiona pochodna 4-aminocykloheksanonu o wzorze IV:
    PL 220 595 B1
    d) 4-podstawioną pochodną 4-aminocykloheksanonu o wzorze IV redukcyjnie aminuje się związkiem o wzorze HNR04R05, tak więc powstaje pochodna 2-pirydyno-cykloheksano-1,4- gdzie związek o wzorze V jest taki sam jak związek o wzorze I, przy czym R1, R2, R4 i R5 mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 1 a 12
    S1 i S2 razem tworzą dwuwartościową grupę -CH2-CH2-;
    R01 i R02 niezależnie od siebie są wybrane spośród H; C1-8-alkilu;
    R04 jest wybrany spośród H; C1-8-alkilu, nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, niepodstawionego;
    R05 jest wybrany spośród -CHR11-R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 lub -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12 z Y = H2, z R11 wybranym spośród H, metylu;
    i z R12 wybranego spośród H; fenylu lub indolu, niepodstawionego albo podstawionego przez F.
  13. 13. Sposób wytwarzania podstawionej pochodnej 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy według zastrzeżenia 12, znamienny tym, że redukcyjne aminowanie w etapie d zachodzi w obecności mrówczanu amonowego, octanu amonowego lub NaCNBH3.
  14. 14. Sposób wytwarzania podstawionej pochodnej 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy według zastrzeżenia 12, znamienny tym, że napromienianie w etapie b trwa w ciągu 5-7 godzin i/lub zachodzi w temperaturze pokojowej i/lub w atmosferze nasyconej acetylenem i/lub wobec gazu ochronnego.
PL366662A 2001-05-09 2002-05-08 Podstawione pochodne 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy, sposób ich wytwarzania, zastosowanie oraz środek leczniczy zawierający te pochodne PL220595B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10123163A DE10123163A1 (de) 2001-05-09 2001-05-09 Substituierte Cyclohexan-1,4-diaminderivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL366662A1 PL366662A1 (pl) 2005-02-07
PL220595B1 true PL220595B1 (pl) 2015-11-30

Family

ID=7684562

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL368851A PL212887B1 (pl) 2001-05-09 2002-05-08 Podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy
PL366662A PL220595B1 (pl) 2001-05-09 2002-05-08 Podstawione pochodne 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy, sposób ich wytwarzania, zastosowanie oraz środek leczniczy zawierający te pochodne
PL02366631A PL366631A1 (pl) 2001-05-09 2002-05-09 Podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy o działaniu przeciwbiegunkowym i obwodowym przeciwbólowym

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL368851A PL212887B1 (pl) 2001-05-09 2002-05-08 Podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL02366631A PL366631A1 (pl) 2001-05-09 2002-05-09 Podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy o działaniu przeciwbiegunkowym i obwodowym przeciwbólowym

Country Status (31)

Country Link
US (3) US6998409B2 (pl)
EP (3) EP1385825B1 (pl)
JP (3) JP2004528374A (pl)
KR (2) KR100895778B1 (pl)
CN (2) CN1533374B (pl)
AR (1) AR035883A1 (pl)
AT (2) ATE359260T1 (pl)
AU (3) AU2002312883B2 (pl)
BR (2) BR0209579A (pl)
CA (3) CA2446463C (pl)
CO (2) CO5700725A2 (pl)
CY (2) CY1106468T1 (pl)
CZ (2) CZ20032995A3 (pl)
DE (3) DE10123163A1 (pl)
DK (2) DK1385825T3 (pl)
EC (2) ECSP034830A (pl)
ES (2) ES2284876T3 (pl)
HK (2) HK1062911A1 (pl)
HU (3) HU229288B1 (pl)
IL (4) IL158782A0 (pl)
MX (3) MXPA03010201A (pl)
NO (2) NO326784B1 (pl)
NZ (2) NZ529147A (pl)
PE (1) PE20021094A1 (pl)
PL (3) PL212887B1 (pl)
PT (2) PT1392641E (pl)
RU (2) RU2321579C2 (pl)
SI (2) SI1392641T1 (pl)
SK (2) SK286617B6 (pl)
WO (3) WO2002090330A1 (pl)
ZA (2) ZA200309521B (pl)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10252650A1 (de) * 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate
DE10252665A1 (de) 2002-11-11 2004-06-03 Grünenthal GmbH 4-Aminomethyl-1-aryl-cyclohexylamin-Derivate
DE50312412D1 (en) 2002-11-12 2010-03-25 Gruenenthal Gmbh 4-hydroxymethyl-1-aryl-cyclohexylamin-derivative
JP4206382B2 (ja) 2002-11-19 2009-01-07 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 置換されたアリールチオウレアおよび関連化合物；ウイルス複製のインヒビター
US7378409B2 (en) * 2003-08-21 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
DE10360793A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE10360792A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE102004023632A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-08 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylcarbonsäure-Derivate
DE102004023501A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Oxosubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
DE102004023506A1 (de) 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Kettenverlängerte substituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
DE102004023635A1 (de) 2004-05-10 2006-04-13 Grünenthal GmbH Heteroarylsubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
DE102004023522A1 (de) 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
DE102004023507A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylessigsäure-Derivate
DE102004023508A1 (de) 2004-05-10 2005-12-08 Grünenthal GmbH Säurederivate substituierter Cyclohexyl-1,4-diamine
TW200600492A (en) * 2004-05-18 2006-01-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication
DE102005061428A1 (de) 2005-12-22 2007-08-16 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate
DE102006033109A1 (de) * 2006-07-18 2008-01-31 Grünenthal GmbH Substituierte Heteroaryl-Derivate
DE102006033114A1 (de) 2006-07-18 2008-01-24 Grünenthal GmbH Spirocyclische Azaindol-Derivate
DE102006035787A1 (de) 2006-07-28 2008-03-13 Tesa Ag Verfahren zum Stanzen von bei Raumtemperatur nicht tackigen hitzeaktivierbaren Klebmassen
WO2008089307A2 (en) * 2007-01-18 2008-07-24 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Delta 5 desaturase inhibitors for the treatment of pain, inflammation and cancer
CA2692004C (en) * 2007-06-15 2013-04-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions to inhibit edema factor and adenylyl cyclase
US20090215725A1 (en) * 2008-02-26 2009-08-27 Grunenthal Gmbh Substituted 4-aminocyclohexane derivatives
DK2260042T3 (da) 2008-03-27 2011-10-31 Gruenenthal Gmbh Substituerede spirocykliske cyklohexan-derivater
MX2010010337A (es) 2008-03-27 2010-10-07 Gruenenthal Gmbh Derivados de espiro(5.5)undecano.
ES2621407T3 (es) * 2008-03-27 2017-07-04 Grünenthal GmbH Ciclohexildiaminas sustituidas
RU2514192C2 (ru) 2008-03-27 2014-04-27 Грюненталь Гмбх Гидроксиметилциклогексиламины
NZ588779A (en) 2008-03-27 2012-06-29 Gruenenthal Chemie Substituted 4-aminocyclohexane derivatives
JP5650637B2 (ja) 2008-03-27 2015-01-07 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング （ヘテロ−）アリール−シクロヘキサン誘導体
WO2010010458A1 (en) 2008-07-21 2010-01-28 Purdue Pharma L.P. Substituted-quinoxaline-type bridged-piperidine compounds and the uses thereof
WO2010084160A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oryzon Genomics S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
MX338041B (es) 2009-09-25 2016-03-30 Oryzon Genomics Sa Inhibidores de demetilasa-1 especificos de lisina y su uso.
EP2486002B1 (en) 2009-10-09 2019-03-27 Oryzon Genomics, S.A. Substituted heteroaryl- and aryl- cyclopropylamine acetamides and their use
US9186337B2 (en) 2010-02-24 2015-11-17 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with Hepadnaviridae
US9616058B2 (en) 2010-02-24 2017-04-11 Oryzon Genomics, S.A. Potent selective LSD1 inhibitors and dual LSD1/MAO-B inhibitors for antiviral use
MX2012012111A (es) 2010-04-19 2013-05-30 Oryzon Genomics Sa Inhibidores de demetilasa-1 especifica de lisina y su uso.
RS57331B1 (sr) 2010-07-29 2018-08-31 Oryzon Genomics Sa Inhibitori demetilaze za lsd1 zasnovani na arilciklopropilaminu i njihova medicinska upotreba
US9006449B2 (en) 2010-07-29 2015-04-14 Oryzon Genomics, S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as LSD1 inhibitors
US9061966B2 (en) 2010-10-08 2015-06-23 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine inhibitors of oxidases
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
EP3981395A1 (en) 2011-02-08 2022-04-13 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
PE20141692A1 (es) 2011-10-20 2014-11-08 Oryzon Genomics Sa Compuestos de (hetero) aril ciclopropilamina como inhibidores de lsd1
CN107266345B (zh) 2011-10-20 2021-08-17 奥瑞泽恩基因组学股份有限公司 作为lsd1抑制剂的(杂)芳基环丙胺化合物
TW202246215A (zh) 2015-12-18 2022-12-01 美商亞德利克斯公司 作為非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之４－苯基吡啶化合物

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU172460B (hu) * 1975-10-03 1978-09-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 5,6-digidro-3h-pirimidin-4-ona
US4065573A (en) * 1976-06-03 1977-12-27 The Upjohn Company 4-Amino-4-phenylcyclohexanone ketal compositions and process of use
US4113866A (en) * 1977-04-01 1978-09-12 The Upjohn Company Analgetic compounds, compositions and process of treatment
US4447454A (en) * 1977-04-01 1984-05-08 The Upjohn Company Analgetic compounds, compositions and process of treatment
US5877277A (en) * 1987-09-24 1999-03-02 Biomeasure, Inc. Octapeptide bombesin analogs
US4906655A (en) 1989-01-24 1990-03-06 Warner-Lambert Company Novel 1,2-cyclohexylaminoaryl amides useful as analgesic agents
US5153226A (en) * 1989-08-31 1992-10-06 Warner-Lambert Company Acat inhibitors for treating hypocholesterolemia
FR2687147A1 (fr) * 1992-02-11 1993-08-13 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives d'alpha-amino n-pyridyl benzene propanamide, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
US5620955A (en) 1993-06-18 1997-04-15 Peptide Technologies Corporation Bombesin receptor antagonists and uses thereof
US5565568A (en) * 1995-04-06 1996-10-15 Eli Lilly And Company 2-acylaminopropanamides as tachykinin receptor antagonists
WO1997006803A1 (en) 1995-08-21 1997-02-27 Eli Lilly And Company 2-acylaminopropanamides as growth hormone secretagogues
ATE311383T1 (de) * 1996-08-22 2005-12-15 Warner Lambert Co Nicht-peptidische bombesin rezeptor antagonisten
WO1999036421A1 (en) * 1998-01-19 1999-07-22 Pfizer Pharmaceuticals Inc. 4-(2-keto-1-benzimidazolinyl)piperidine compounds as orl1-receptor agonists
US20020169101A1 (en) * 1999-05-10 2002-11-14 Gonzalez Maria Isabel Treatment of sexual dysfunction
GB0006289D0 (en) 2000-03-15 2000-05-03 Smithkline Beecham Plc New use
GB0012240D0 (en) * 2000-05-19 2000-07-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US20020028799A1 (en) * 2000-07-06 2002-03-07 Naylor Alasdair Mark Treatment of male sexual dysfunction
US6991916B2 (en) * 2000-07-14 2006-01-31 Pfizer Inc. Compounds for the treatment of sexual dysfunction
CA2424964C (en) * 2000-10-06 2007-12-04 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Nitrogen-containing 5-membered ring compound
WO2002040069A2 (en) 2000-11-06 2002-05-23 Shibuya Terry Y Bioactive surgical suture
EP1349851A4 (en) 2000-11-16 2004-09-08 Smithkline Beecham Corp COMPOUNDS
GB2369117A (en) 2000-11-17 2002-05-22 Warner Lambert Co Bombesin receptor antagonists
GB2369118A (en) 2000-11-17 2002-05-22 Warner Lambert Co Bombesin receptor antagonists
EP1333829A1 (en) 2000-11-17 2003-08-13 Warner-Lambert Company LLC Treatment of sexual dysfunction using bombesin antagonists
CN1518445A (zh) * 2000-11-17 2004-08-04 沃纳-兰伯特公司 性功能障碍的治疗
AU2002223802A1 (en) 2000-11-17 2002-05-27 Warner-Lambert Company Llc Treatment of sexual dysfunction with non peptide bombesin receptor antagonists
US20030119714A1 (en) * 2000-12-15 2003-06-26 Naylor Alasdair Mark Treatment of male sexual dysfunction

Also Published As

Publication number Publication date
CO5540300A2 (es) 2005-07-29
AU2007202033B2 (en) 2010-02-04
MXPA03010201A (es) 2006-02-09
CA2446463A1 (en) 2002-11-14
HUP0400888A2 (hu) 2004-07-28
DK1392641T3 (da) 2007-07-16
WO2002090317A1 (de) 2002-11-14
US20040162287A1 (en) 2004-08-19
EP1385825B1 (de) 2007-08-15
US20040147741A1 (en) 2004-07-29
KR20040017214A (ko) 2004-02-26
PL212887B1 (pl) 2012-12-31
JP2005515959A (ja) 2005-06-02
NO328600B1 (no) 2010-03-29
US7276518B2 (en) 2007-10-02
CN1533374A (zh) 2004-09-29
ZA200309521B (en) 2004-09-28
BR0209579A (pt) 2004-06-22
AR035883A1 (es) 2004-07-21
SI1392641T1 (sl) 2007-10-31
MXPA03010195A (es) 2004-03-10
WO2002090330A1 (de) 2002-11-14
CY1106468T1 (el) 2012-01-25
NO20034931D0 (no) 2003-11-05
ES2291486T3 (es) 2008-03-01
KR20040002943A (ko) 2004-01-07
AU2007202033A1 (en) 2007-05-24
NO20034930L (no) 2004-01-05
CA2446735A1 (en) 2002-11-14
CA2446461C (en) 2011-04-26
AU2002341195B2 (en) 2007-01-04
IL158782A0 (en) 2004-05-12
CN1533374B (zh) 2013-08-21
PL366662A1 (pl) 2005-02-07
NO326784B1 (no) 2009-02-16
HK1070049A1 (en) 2005-06-10
EP1392641A1 (de) 2004-03-03
HUP0400888A3 (en) 2008-03-28
HUP0400963A2 (hu) 2004-08-30
KR100895778B1 (ko) 2009-05-08
BR0209580A (pt) 2004-06-22
ATE370120T1 (de) 2007-09-15
IL158782A (en) 2010-04-15
SK13782003A3 (sk) 2004-04-06
SK287319B6 (sk) 2010-07-07
DE50210707D1 (de) 2007-09-27
NZ529334A (en) 2004-10-29
ATE359260T1 (de) 2007-05-15
HU229288B1 (en) 2013-10-28
CN1307158C (zh) 2007-03-28
PL366631A1 (pl) 2005-02-07
AU2007202033B8 (en) 2010-03-04
HUP0400989A3 (en) 2011-08-29
IL158784A0 (en) 2004-05-12
WO2002089783A1 (de) 2002-11-14
HUP0400989A2 (hu) 2004-08-30
MXPA03010134A (es) 2004-03-10
ZA200309522B (en) 2005-02-23
PE20021094A1 (es) 2003-01-25
SK286617B6 (sk) 2009-02-05
DE10123163A1 (de) 2003-01-16
CA2446461A1 (en) 2002-11-14
IL158784A (en) 2009-09-01
PL368851A1 (pl) 2005-04-04
RU2287523C2 (ru) 2006-11-20
DK1385825T3 (da) 2007-11-05
ECSP034830A (es) 2004-03-23
EP1392641B1 (de) 2007-04-11
US20040229872A1 (en) 2004-11-18
CN1537100A (zh) 2004-10-13
SK13792003A3 (sk) 2004-06-08
SI1385825T1 (sl) 2008-02-29
CZ20033005A3 (en) 2004-03-17
CZ20032995A3 (cs) 2004-02-18
ECSP034831A (es) 2004-03-23
HK1062911A1 (en) 2004-12-03
DE50209929D1 (de) 2007-05-24
EP1385493A1 (de) 2004-02-04
CY1108067T1 (el) 2014-02-12
ES2284876T3 (es) 2007-11-16
NO20034930D0 (no) 2003-11-05
PT1385825E (pt) 2007-09-04
NO20034931L (no) 2004-01-02
US6998409B2 (en) 2006-02-14
EP1385825A1 (de) 2004-02-04
RU2003134145A (ru) 2005-05-20
RU2321579C2 (ru) 2008-04-10
JP2004528374A (ja) 2004-09-16
HU228253B1 (en) 2013-02-28
PT1392641E (pt) 2007-05-31
JP2004533439A (ja) 2004-11-04
AU2002312883B2 (en) 2007-09-06
CA2446463C (en) 2010-07-13
CO5700725A2 (es) 2006-11-30
NZ529147A (en) 2006-10-27
RU2003134147A (ru) 2005-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL220595B1 (pl) Podstawione pochodne 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy, sposób ich wytwarzania, zastosowanie oraz środek leczniczy zawierający te pochodne
US7173045B2 (en) 4-aminomethyl-1-aryl-cyclohexylamine compounds
US7232847B2 (en) 4-hydroxymethyl-1-aryl-cyclohexylamine compounds
DE10252667A1 (de) Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE10252666A1 (de) N-Piperidyl-cyclohexan-Derivate
DE10252650A1 (de) Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate
JP4208139B2 (ja) 置換された４−アミノシクロヘキサノール
PL217415B1 (pl) Podstawione 4-aminocykloheksanole, środek leczniczy zawierający podstawiony 4-aminocykloheksanol, zastosowanie podstawionego 4-aminocykloheksanolu oraz sposoby wytwarzania podstawionych 4-aminocykloheksanoli
US7678834B2 (en) Substituted 4-aminocyclohexanol compounds
DE10253322A1 (de) 4-Alkyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate
DE10253323A1 (de) 4-Oxymethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate
DE10252872A1 (de) 4-Hydroxymethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate