PL217415B1

PL217415B1 - Podstawione 4-aminocykloheksanole, środek leczniczy zawierający podstawiony 4-aminocykloheksanol, zastosowanie podstawionego 4-aminocykloheksanolu oraz sposoby wytwarzania podstawionych 4-aminocykloheksanoli

Info

Publication number: PL217415B1
Application number: PL372307A
Authority: PL
Inventors: Bernd Sundermann; Hagen-Heinrich Hennies; Werner Englberger; Babette-Yvonne Kögel
Original assignee: Gruenenthal Gmbh
Priority date: 2002-03-23
Filing date: 2003-03-18
Publication date: 2014-07-31
Also published as: EP1487778B1; CA2480038C; PL372307A1; ES2387983T3; AR039115A1; US7211694B2; DE10213051A1; CY1113116T1; JP2005526795A; EP1487778A1; PT1487778E; SI1487778T1; JP4663239B2; US20050187220A1; DK1487778T3; DE10213051B4; PE20040162A1; AU2003212366A1; CA2480038A1; WO2003080557A1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są podstawione 4-aminocykloheksanole, sposób ich wytwarzania, środki lecznicze zawierające te związki i zastosowanie podstawionych 4-aminocykloheksanoli do wytwarzania środków leczniczych do leczenia różnych wskazań, zwłaszcza do zwalczania bólu.

Heptadekapeptyd nocyceptyna jest endogennym ligandem receptora ORL1 (Opioid-ReceptorLike receptor typu opioidowego) (Meunier i współpracownicy, Nature 377, 1995, str.532-535), który należy do rodziny receptorów opioidowych i występuje w wielu rejonach mózgu i rdzenia kręgowego (Mollereau i współpracownicy, FEBS Letters, 341, 1994, strony 33-38, Darland i współpracownicy, Trends in Neurosciences, 21, 1998, strony 215-221). Peptyd ten odznacza się wysokim powinowactwem, o wartości-Ka zbliżonej do 56 pM (Ardati i współpracownicy, Mol. Pharmacol. 51, strony 816-824) i wysoką selektywnością wobec receptora ORL1. Receptor ORL1 jest homologiczny wobec receptorów opioidowych μ, κ i δ, a sekwencja aminokwasów peptydu nocyceptyny wykazuje silne podobieństwo do znanych peptydów opioidowych. Wywoływana nocyceptyną aktywność receptora prowadzi poprzez sprzęganie z białkami Gj/o do hamowania cyklazy adenylanowej (Meunier i współpracownicy, Nature 377, 1995, strony 532-535). Również na płaszczyźnie komórkowej występują funkcjonalne podobieństwa receptorów opioidowych μ, κ i δ do receptora ORL1 w odniesieniu do aktywowania kanału potasowego (Matthes i współpracownicy, Mol. Pharmacol. 50, 1996, strony 447-450; Vaughan i współpracownicy, Br. J. Pharmacol. 117, 1996, str.1609-1611) i hamowania wapniowych kanałów typu L, N i P/Q (Conner i współpracownicy, Br. J. Pharmacol. 118, 1996, strony 205-207; Knoflach i współpracownicy, J. Neuroscience 16, 1996, strony 6657-6664).

Peptyd nocyceptynowy po podaniu do komory mózgowej wykazuje w różnych modelach na zwierzętach działanie pronocyceptywne i hiper-algetyczne (Reinscheid i współpracownicy, Science 270, 1995, strony 792-794; Hara i współpracownicy, Br. J. Pharmacol. 121, 1997, str.401-408). Wyniki te można wyjaśniać jako hamowanie analgezji wywołanej stresem (Mogil i współpracownicy, Neurosci. Letters 214, 1996, strony 131-134; oraz Neuroscience 75, 1996, str.333-337). W związku z tym można było też stwierdzić anksjolityczne działanie nocyceptyny (Jenck i współpracownicy, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, 14854-14858).

Z drugiej strony w różnych modelach na zwierzętach, zwłaszcza po aplikowaniu dokanałowym, można też wykazywać antynocyceptywne działanie nocyceptyny. Nocyceptyn a hamuje działanie stymulowanych kainianem lub glutaminianem neuronów zwojowych korzeni grzbietowych (Shu i współpracownicy, Neuropeptides, 32, 1998, 567-571) albo stymulowanych glutaminianem neuronów rdzenia kręgowego (Faber i współpracownicy, Br. J. Pharmacol., 119, 1996, strony 189-190); wykazuje działanie antynocyceptywne w teście śmignięcia ogonem u myszy (King i współpracownicy, Neurosci. Lett., 223, 1997, 113-116), w modelu odruchu zginania u szczura (Xu i współpracownicy, NeuroReport, 7, 1996, 2092-2094) i w teście formalinowym u szczura (Yamamoto i współpracownicy, Neuroscience, 81, 1997, strony 249-254). W modelach bólów neuropatycznych można było również wykazać działanie antynocyceptywne nocyceptyny (Yamamoto i Nozaki-Taguchi, Anesthesiology, 87, 1997), co jest szczególnie interesujące, ponieważ działanie nocyceptyny zwiększa się po aksotomii nerwów rdzeniowych. Kontrastuje to z klasycznymi opioidami, których działanie w takich warunkach obniża się (Abdulla i Smith, J.Neurosci., 18, 1998, strony 9685-9694).

Receptor ORL1 poza tym uczestniczy jeszcze w regulowaniu dalszych procesów fizjologicznych i patofizjologicznych. Wymienia się tu między innymi zdolność uczenia się i kształcenia zapamiętywania (Sandin i współpracownicy, Eur. J. Neurosci., 9, 1997, strony 194-197; Manabe i współpracownicy, Nature, 394, 1997, strony 577-581), zdolność słyszenia (Nishi i współpracownicy, EMBO J., 16, 1997, strony 1858-1864), przyjmowanie pożywienia (Pomonis i współpracownicy, NeuroReport, 8,

1996, strony 369-371), regulowanie ciśnienia krwi (Gumusel i współpracownicy, Life Sci., 60, 1997, strony 141-145; Campion i Kadowitz, Biochem. Biophys. Res. Comm., 234, 1997, strony 309-312), padaczkę (Gutierrez i współpracownicy, Abstract 536.18, Society for Neuroscience, tom 24, 28th Ann. Meeting, Los Angeles, listopad 7.-12., 1998) i diurezę (Kapista i współpracownicy, Life Sciences, 60,

1997, PL 15-21). W artykule przeglądowym Calo i współpracownicy (Br. J. Pharmacol.,129, 2000, 1261-1283) podaje się przegląd wskazań lub procesów biologicznych, w których receptor ORL1 odgrywa rolę albo z wysokim prawdopodobieństwem taką rolę może odgrywać. Wspomina się m.in. analgezję, stymulowanie i regulowanie przyjmowania pożywienia, wpływ na substancje μ-agonistyczne, jak morfina, leczenie objawów abstynencji, zmniejszanie potencjału uzależnienia od morfin, anksjolizę, modulowanie aktywności ruchowej, zaburzenia pamięci, padaczkę, modulowanie

PL 217 415 B1 wydzielania neuroprzekaźników, zwłaszcza glutaminianu, serotoniny i dopaminy, i z tym związane schorzenia neurozwyrodnieniowe, wpływ na układ sercowo-naczyniowy, wywoływanie erekcji, diurezę, działanie przeciw zwiększonemu wydalaniu sodu z moczem, gospodarkę elektrolitową, tętnicze ciśnienie krwi, choroby związane z gromadzeniem wody, zaburzenia czynności jelit (biegunka), działanie rozluźniające na drogi oddechowe, odruch oddawania moczu (nietrzymanie moczu). Ponadto omawia się zastosowanie substancji agonistycznych i antagonistycznych jako środków znoszących łaknienie, środków przeciwbólowych (również we współpodawaniu z opioidami) albo środków nootropowych.

Odpowiednio różnorodne są możliwości stosowania związków, które wiążą się z receptorem ORL1 i aktywują go albo hamują.

Zadaniem niniejszego wynalazku było postawienie do dyspozycji substancji czynnych, działających na układ nocyceptyna/receptor ORL1 i tym samym nadających się jako środki lecznicze, zwłaszcza do leczenia różnych chorób, według stanu techniki związanych z tym układem, bądź do zastosowania w tamże wspomnianych wskazaniach.

Przedmiotem wynalazku są podstawione 4-aminocykloheksanole o wzorze ogólnym I,

w którym ₁

R¹ jest wybrany spośród H, C1-4-alkilu, nasyconego, nierozgałęzionego, niepodstawionego;

₂

R² jest wybrany spośród H; C1-4-alkilu, nasyconego, nierozgałęzionego, niepodstawionego:

przy czym oba R¹ i R² nie mogą być H;

₃

R³ jest wybrany spośród fenylu, niepodstawionego; tiofenylu, niepodstawionego; fenylu związanego przez mostek C1-3-alkilowy, niepodstawionego; albo tiofenylu związanego przez mostek C1-3-alkilowy, niepodstawionego;

R⁴ jest wybrany z grupy -CHR⁶R⁷;

gdzie R⁶ oznacza H;

gdzie R⁷ jest wybrane spośród fenylu, jednokrotnie lub dwukrotnie podstawionego lub niepodstawionego;

przy czym w związku z fenylem „podstawiony oznacza podstawienie fenylu atomem fluorowca;

ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, lub w postaci mieszanin stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania;

w wytworzonej postaci lub w postaci ich kwasów lub ich zasad lub w postaci ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie.

Korzystnie, we wzorze ogólnym I R¹ i R² oznaczają metyl.

₃

Korzystnie, we wzorze ogólnym R³ jest wybrany spośród fenylu, niepodstawionego; tiofenylu, niepodstawionego; fenylu związanego przez mostek C1-2-alkilowy, niepodstawionego; albo tiofenylu związanego przez mostek C1-2-alkilowy, niepodstawionego.

Korzystnie, podstawione 4-aminocykloheksanole są wybrane z następującego zbioru:

• (4-benzyloksy-1-fenylocykloheksylo)-dimetyloamina, • (1-benzylo-4-benzyloksycykloheksylo)-dimetyloamina, • [4-(2-fluorobenzyloksy)-1-fenylocykloheksylo]-dimetyloamina, • [1-benzylo-4-(3-fluorobenzyloksy)-cykloheksylo]-dimetyloamina, • [1-benzylo-4-(2-fluorobenzyloksy)-cykloheksylo]-dimetyloamina,

PL 217 415 B1 • [1-benzylo-4-(4-fluorobenzyloksy)-cykloheksylo]-dimetyloamina, • [4-(3-fluorobenzyloksy)-1-fenylocykloheksylo]-dimetyloamina, • [4-(4-fluorobenzyloksy)-1-fenylocykloheksylo]-dimetyloamina, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, lub w postaci mieszanin stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w przedstawionej postaci lub w postaci ich kwasów lub ich zasad lub w postaci ich soli, zwłaszcza fizjologicznie dopuszczalnych soli.

Substancje według wynalazku są nieszkodliwe pod względem toksykologicznym, tak więc nadają się one jako farmaceutyczne substancje czynne w środkach leczniczych.

Przedmiotem wynalazku jest również środek leczniczy, zawierający co najmniej jeden podstawiony aminocykloheksanol określony powyżej, ewentualnie w postaci jego racematu, jego czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, lub w postaci mieszanin stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w przedstawionej postaci lub w postaci jego kwasów lub jego zasad lub w postaci jego soli, zwłaszcza fizjologicznie dopuszczalnych soli, oraz ewentualnie zawierający odpowiednie substancje dodatkowe i/lub pomocnicze.

Wynalazek dotyczy także, zastosowania podstawionego 4-aminocykloheksanolu określonego powyżej, ewentualnie w postaci jego racematu, jego czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w przedstawionej postaci lub w postaci jego kwasów lub jego zasad lub w postaci jego soli, zwłaszcza fizjologicznie dopuszczalnych soli; do wytwarzania środka leczniczego do zwalczania bólu, zwłaszcza bólu ostrego, neuropatycznego lub przewlekłego.

Korzystne jest przy tym, jeśli ten środek leczniczy obok co najmniej jednego zgodnego z wynalazkiem, podstawionego 4-aminocykloheksanolu zawiera jeszcze opioid, korzystnie silny opioid, zwłaszcza morfinę, lub środek znieczulający, korzystnie heksobarbital lub halotan.

Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie podstawionego 4-aminocykloheksanolu zdefiniowanego powyżej, ewentualnie w postaci jego racematu, jego czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w przedstawionej postaci lub w postaci jego kwasów lub jego zasad lub w postaci jego soli, zwłaszcza fizjologicznie dopuszczalnych soli; do wytwarzania środka leczniczego do leczenia stanów lękowych, stresu i objawów związanych ze stresem, depresji, padaczki, choroby Alzheimera, otępienia starczego, ogólnych dysfunkcji pojmowania, trudności w uczeniu i zapamiętywaniu (jako środka notropowego), objawów abstynencji, nadużywania i/lub uzależnienia od alkoholu i/lub narkotyków i/lub leków, dysfunkcji seksualnych, schorzeń sercowo-naczyniowych, podciśnienia, nadciśnienia, szumu, świądu, migreny, przytępienia słuchu, braku czynności ruchowej jelit, zaburzonego przyjmowania pożywienia, anoreksji, otyłości, zaburzeń ruchowych, biegunki, charłactwa, nietrzymania moczu, bądź jako środka zmniejszającego napięcie mięśni, środka przeciwdrgawkowego lub środka znieczulającego, bądź do współpodawania w przypadku leczenia opioidowym środkiem przeciwbólowym lub środkiem znieczulającym, do diurezy i/lub przeciw zwiększonemu wydalaniu sodu z moczem i/lub do anksjolizy.

Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania podstawionego 4-aminocykloheksanolu zdefiniowanego powyżej, obejmującego następujące etapy:

2 1 2

a. zabezpieczony grupami S¹ i S² cykloheksano-1,4-dion o wzorze IV, w którym S¹ i S² razem tworzą dwuwartościową resztę -CH2-CH2-, w obecności związku o wzorze HNR⁰¹R⁰² poddaje się reakcji z cyjankiem, korzystnie z cyjankiem potasowym, otrzymując zabezpieczoną, N-podstawioną pochodną 1-amino-4-okso-cykloheksanokarbonitrylu o wzorze V;

PL 217 415 B1

ewentualnie następnie w dowolnej kolejności i ewentualnie powtórnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się i/lub w przypadku związków o R⁰¹ i/lub R⁰² = H zabezpieczony grupą zabezpieczającą, co najmniej raz odszczepia się grupę zabezpieczającą i ewentualnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się i/lub w przypadku związków o R⁰¹ i/lub R⁰² = H, wprowadza się co najmniej raz grupę zabezpieczającą i ewentualnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się,

b. aminonitryl o wzorze V wprowadza się w reakcję z odczynnikami metaloorganicznymi, ko₃ rzystnie z odczynnikami Grignarda lub litoorganicznymi, o wzorze metal-R³, tak więc powstaje związek o wzorze VI;

c. od związku o wzorze VI odszczepia się zabezpieczające grupy S¹ i S², tak więc powstaje 4-podstawiona pochodna 4-aminocykloheksanonu o wzorze VII;

ewentualnie następnie w dowolnej kolejności i ewentualnie powtórnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się i/lub w przypadku związków o R⁰¹ i/lub R⁰² = H zabezpieczony grupą zabezpieczającą, co najmniej raz odszczepia się grupę zabezpieczającą i ewentualnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się

PL 217 415 B1 i/lub w przypadku związków o R⁰¹ i/lub R⁰² = H, wprowadza się co najmniej raz grupę zabezpieczającą i ewentualnie acyluje, alkiluje lub sulfonuje się,

d. 4-podstawioną pochodną 4-aminocykloheksanonu o wzorze VII poddaje się reakcji ze środkiem redukującym, takim jak przykładowo borowodorek sodowy, cyjanoborowodorek sodowy, triacetoksyborowodorek sodowy, wodorek litowoglinowy, wodorek diizobutyloglinowy, kompleksowy analog tych związków, w temperaturze od -70°C do +110°C, albo w obecności katalizatora z metalu szlachetnego poddaje się reakcji z wodorem, prowadzącej do pochodnej 4-aminocykloheksanolu o wzorze VIII;

e. 4-podstawioną pochodną 4-aminocykloheksanolu o wzorze VIII w obecności zasady nieorganicznej, metaloorganicznej lub organicznej następnie poddaje się reakcji z bromkiem, chlorkiem, jodkiem, trifluorometanosulfonianem (triflatem) alkilu, acylu lub arylu albo z wyposażonym w inną grupę ustępującą X alkanem, kwasem alkilowym lub związkiem aromatycznym R⁴X, prowadzącej do związku o wzorze I, przy czym R¹, R², R³ i R⁴ mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 1 a R⁰¹ i R⁰² niezależnie od siebie są wybrane spośród H; H wyposażonego w grupę zabezpieczającą; C1-4-alkilu nienasyconego, niepodstawionego.

Wynalazek obejmuje także alternatywny sposób wytwarzania podstawionego 4-aminocykloheksanolu zdefiniowanego powyżej, obejmujący następujące etapy:

2 1 2

a. zabezpieczony grupami S¹ i S² cykloheksano-1,4-dion o wzorze IV, w którym S¹ i S² razem tworzą dwuwartościową resztę -CH2-CH2-, poddaje się reakcji ze środkiem redukującym, takim jak przykładowo borowodorek sodowy, cyjanoborowodorek sodowy, triacetoksyborowodorek sodowy, wodorek litowoglinowy, wodorek diizobutyloglinowy, kompleksowy analog tych związków, w temperaturze od -70°C do +110°C, albo w obecności katalizatora z metalu szlachetnego poddaje się reakcji z wodorem, prowadzącej do zabezpieczonej pochodnej 4-hydroksycykloheksanonu o wzorze XIII;

b. następnie pochodną o wzorze XIII w obecności zasady nieorganicznej, metaloorganicznej lub organicznej poddaje się reakcji z bromkiem, chlorkiem, jodkiem, trifluorometanosulfonianem (triflatem) alkilu, acylu lub arylu albo z wyposażonym w inną grupę odchodzącą X alkanem lub związkiem aromatycznym R⁴X, prowadzącej do związku o wzorze XIV,

PL 217 415 B1

c. od związku o wzorze XIV odszczepia się zabezpieczające grupy S¹ i S², tak więc powstaje związek o wzorze XV;

d. związek o wzorze XV w obecności związku o wzorze HNR⁰¹R⁰² poddaje się reakcji z cyjankiem, korzystnie z cyjankiem potasowym, prowadzącej do pochodnej α-aminonitrylowej o wzorze XVI;

e. tę pochodną α-aminonitrylową o wzorze XVI wprowadza się w reakcję z odczynnikami meta₃ loorganicznymi, korzystnie z odczynnikami Grignarda lub litoorganicznymi, o wzorze metal-CH2-R³ tak 1 2 3 4 01 więc powstaje związek o wzorze I, przy czym R¹, R², R³ i R⁴ mają znaczenie podane w zastrz. 1, a R⁰¹ i R⁰² niezależnie od siebie są wybrane spośród H; H wyposażonego w grupę zabezpieczającą; C1-4-alkilu nienasyconego, niepodstawionego.

Wszystkie te, zgodne z wynalazkiem związki bądź zbiory związków wykazują znakomite wiązanie się na receptorze-ORL1 i wykazują czynność przeciwbólową.

W myśl tego wynalazku pod określeniem rodniki alkilowe bądź cykloalkilowe rozumie się nasycone i nienasycone (ale nie aromatyczne), rozgałęzione, nierozgałęzione i cykliczne węglowodory, które mogą być niepodstawione albo jedno- lub wielokrotnie podstawione. Przy tym C1-2-alkil stanowi C1- lub C2-alkil, C1-3-alkil stanowi C1-, C2- albo C3-alkil, C1-4-alkil stanowi C1-, C2-, C3- Iub C4-alkil, C1-5-alkil stanowi C1-, C2-, C3-, C4- lub C5-alkil, C1-6-alkil stanowi C1-, C2-, C3-, C4-, C5- lub C6-alkil, C1-7-alkil stanowi C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- lub C7-alkil, C1-8-alkil stanowi C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C1- lub C8-alkil, C1-10-alkil stanowi C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8, C9- lub C10-alkil a C1-18-alkil stanowi C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9-, C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-,

PL 217 415 B1

C16-, C17- lub C18-alkil. Dalej C3-4-cykloalkil stanowi C3- lub C4-cykloalkil, C3-5-cykloalkil stanowi C3-, C4- lub C5-cykloalkil, C3-6-cykloalkil stanowi C3-, C4-, C5- lub C6-cykloalkil, C3-7-cykloalkil stanowi C3-, C4-, C5-, C6- lub C7-cykloalkil, C3-8-cykloalkil stanowi C3-, C4-, C5-, C6-, C7- lub C8-cykloalkil, C4-5cykloalkil stanowi C4- lub C5-cykloalkil, C4-6-cykloalkil stanowi C4-, C5- lub C6-cykloalkil, C4-7-cykloalkil stanowi C4-, C5-, C6- lub C7-cykloalkil, C5-6-cykloalkil stanowi C5- lub C6-cykloalkil a C5-7-cykloalkil stanowi C5-, C6- Iub C7-cykloalkil. Odnośnie cykloalkilu pojęcie to obejmuje też nasycone cykloalkile, w których 1 lub 2 atomy węgla są zastąpione przez heteroatom S, N lub O. W pojęciu cykloalkilu mieszczą się też jedno- lub wielokrotnie, korzystnie jednokrotnie, nienasycone cykloalkile bez heteroatomu w pierścieniu, o ile cykloalkil ten nie stanowi układu aromatycznego. Korzystnymi rodnikami alkilowymi bądź cykloalkilowymi są metyl, etyl, winyl (etenyl), propyl, allil (2-propenyl), 1-propynyl, metyloetyl, butyl, 1-metylopropyl, 2-metyl opropyl, 1,1-dimetyloetyl, pentyl, 1,1-dimetylopropyl, 1,2-dimetylopropyl, 2,2-dimetylopropyl, heksyl, 1-metylopentyl, cyklopropyl, 2-metylocyklopropyl, cyklopropylometyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklopentylometyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, a także adamantyl, CHF2, CF3 lub CH2OH oraz pirazolinon, oksopirazolinon, [1,4]dioksan lub dioksolan.

Przy tym w związku z alkilem i cykloalkilem - o ile to nie jest wyraźnie zdefiniowane inaczej pod pojęciem podstawiony rozumie się w myśl tego wynalazku podstawienie rodnika wodorowego przez F, Cl, Br, I, NH2, SH lub OH, przy czym pod pojęciem wielokrotnie podstawionych rodników należy rozumieć to, że podstawienie to zarówno na różnych jak i na tych samych atomach następuje wielokrotnie za pomocą jednakowych lub różnych podstawników, przykładowo trzykrotnie na tym samym atomie-C, jak w przypadku CF3, albo na rożnach pozycjach, jak w przypadku -CH(OH)-CH=CHCHCl2. Szczególnie korzystnymi podstawnikami są tu F, Cl i OH.

Pod pojęciem (CH2)3-6 należy rozumieć grupy -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2CH2-CH2-CH2- i -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, pod pojęciem (CH2)1-4 należy rozumieć -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, i -CH2-CH2-CH2-CH2-, itd.

Pod określeniem rodnika arylowego rozumie się układy pierścieniowe o co najmniej jednym pierścieniu aromatycznym ale bez heteroatomów w nawet tylko jednym z pierścieni. Przykładami są rodnik fenylowy, naftylowy, fluorantenylowy, fluorenylowy, tetralinyIowy lub indanylowy, zwłaszcza 9H-fluorenylowy lub antracenyIowy, które mogą być niepodstawione albo jednokrotnie lub wielokrotnie podstawione.

Pod określeniem rodnika heteroarylowego rozumie się pierścieniowe układy heterocykliczne o co najmniej jednym pierścieniu nienasyconym, które mogą zawierać jeden Iub wiele heteroatomów ze zbioru azotu, tlenu i/lub siarki i także mogą być jednokrotnie lub wielokrotnie podstawione. Przykładowo do zbioru heteroaryli należałoby zaliczyć furan, benzofuran, tiofen, benzotiofen, pirol, pirydynę, pirymidynę, pirazynę, chinolinę, izochinolinę, ftalazynę, benzo[1,2,5]tiadiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioksolan, benzodioksan, karbazol, indol i chinazolinę.

Przy tym w związku z arylem i heteroarylem pod pojęciem podstawiony rozumie się podstawie23 23 nie arylu lub heteroarylu grupą R²³, OR²³, atomem chlorowca, korzystnie atomem F i/lub Cl, grupą CF3, CN, NO2, grupą NR²⁴R²⁵, C1-6-alkilem (nasyconym), C1-6-alkoksylem, C3-8-cykloalkoksylem, C3-8-cykloalkilem lub C2-6-alkilenem.

Przy tym rodnik R²³ stanowi H, C1-10-alkil, korzystnie C1-6-alkil, aryl lub heteroaryl, przez grupę C1-3-alkilenową związany aryl lub heteroaryl, przy czym te rodniki arylowe i heteroarylowe same nie mogą być podstawione rodnikami arylowymi lub heteroarylowymi, rodniki R²⁴ i R²⁵, jednakowo lub różnie, stanowią H, C1-10-alkil, korzystnie C1-6-alkil, aryl lub heteroaryl, przez grupę C1-3-alkilenową związany aryl lub heteroaryl, przy czym te rodniki arylowe i heteroarylowe same nie mogą być podstawione rodnikami arylowymi lub heteroarylowymi, albo rodniki R²⁴ i R²⁵ razem tworzą

CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR²⁶CH2CH2 lub (CH2)3-6, a rodnik R²⁶ stanowi H, C1-10-alkil, korzystnie C1-6-alkil, aryl lub heteroaryl, albo przez grupę C1-3-alkilenową związany aryl lub heteroaryl, przy czym te rodniki arylowe i heteroarylowe same nie mogą być podstawione rodnikami arylowymi lub heteroarylowymi.

Pod określeniem soli należy rozumieć wszelką postać substancji czynnej według wynalazku, w której substancja ta przyjęła postać jonową bądź jest naładowana i sprzężona z przeciwjonem (kationem lub anionem) bądź znajduje się w roztworze. Jako sole należy też rozumieć związki kompleksowe substancji czynnej z innymi cząsteczkami i jonami, zwłaszcza związki kompleksowe, które są zespolone przez jonowe oddziaływania wzajemne.

PL 217 415 B1

Pod określeniem fizjologicznie tolerowanych soli z kationami lub zasadami rozumie się w myśl tego wynalazku sole co najmniej jednego ze związków według wynalazku - przeważnie (odprotonowanego) kwasu - jako anionu z co najmniej jednym, korzystnie nieorganicznym, kationem, które są fizjologicznie tolerowane, zwłaszcza w przypadku stosowania u ludzi i/lub ssaków. Szczególnie korzystnymi są sole litowców i wapniowców a także kationu NH4⁺, zwłaszcza jednak sole (mono-) lub (di-)sodowe, sole (mono-) lub (di-)potasowe, sole magnezowe lub wapniowe.

Pod określeniem fizjologicznie tolerowanej soli z anionami lub kwasami rozumie się w myśl tego wynalazku sole co najmniej jednego ze związków według wynalazku - przeważnie, przykładowo na atomie azotu, protonowanego - jako kationu z co najmniej jednym anionem, które są fizjologicznie tolerowane - zwłaszcza w przypadku stosowania u ludzi i/lub ssaków. W szczególności jako sól w myśl tego wynalazku rozumie się sól utworzoną z fizjologicznie tolerowanym kwasem, mianowicie sole danej substancji czynnej z kwasami nieorganicznymi bądź organicznymi, fizjologicznie dopuszczalnymi - zwłaszcza w przypadku stosowania u ludzi i/lub ssaków. Przykładami fizjologicznie tolerowanych soli określonych kwasów są sole: kwasu solnego, bromowodorowego, siarkowego, metanosulfonowego, mrówkowego, octowego, szczawiowego, bursztynowego, winowego, migdałowego, fumarowego, mlekowego, cytrynowego, glutaminowego, 1,1-diokso-1,2-dihydro-1X⁶-benzo [d] izotiazol-3-onu (kwasu sacharyny), kwasu monometylosebacynowego, 5-oksoproliny, kwasu heksano-1-sulfonowego, kwasu nikotynowego, kwasu 2-, 3- lub 4-aminobenzoesowego, kwasu 2,4,6-trimetylobenzoesowego, kwasu α-liponowego, acetyloglicyny, kwasu acetylosalicylowego, kwasu hipurowego i/lub kwasu asparaginowego. Szczególnie korzystną jest sól chlorowodorkowa.

Środki lecznicze według wynalazku obok co najmniej jednego, zgodnego z wynalazkiem 4-aminocykloheksanolu ewentualnie zawierają substancje dodatkowe i/lub pomocnicze, i tak zawierają nośniki, wypełniacze, rozpuszczalniki, rozcieńczalniki, barwniki i/lub środki wiążące i mogą jako ciekłe postacie leków być aplikowane w postaci roztworów do wstrzykiwań, kropelek lub soków, a jako stałe postacie leków być aplikowane w postaci granulatów, tabletek, peletek, przepasek, kapsułek, plastrów lub aerozoli. Dobór substancji pomocniczych itd. oraz ich stosowanych ilości zależy od tego, czy środek leczniczy ma być aplikowany ustnie, doustnie, poza jelitowo, dożylnie, śródotrzewnowo, śródskórnie, domięśniowo, wewnątrznosowo, policzkowo, doodbytniczo lub miejscowo, np. na skórę, na błony śluzowe lub do oczu. Do aplikowania doustnego nadają się preparaty w postaci tabletek, drażetek, kapsułek, granulatów, kropelek, soków i syropów, do aplikowania pozajelitowego, miejscowego i inhalacyjnego nadają się roztwory, zawiesiny, łatwo rekonstytuowalne preparaty suche oraz aerozole. Zgodne z wynalazkiem 4-aminocykloheksanole w zasobniku, w rozpuszczonej postaci lub w plastrze, ewentualnie wobec dodatku środków wspomagających penetrację skóry, są odpowiednimi preparatami aplikowania poprzezskórnego. Ze stosowanych doustnie lub poprzezskórnie postaci preparatów mogą zgodne z wynalazkiem 4-aminocykloheksanole uwalniać się z opóźnieniem. Zasadniczo do środków leczniczych według wynalazku można dodawać inne, specjaliście znane, dalsze substancje czynne.

Podawane pacjentowi ilości substancji czynnej zmieniają się w zależności od wagi pacjenta, od sposobu podawania, od wskazania i od stopnia ciężkości schorzenia. Zazwyczaj aplikuje się

0,005-1000 mg/kg, korzystnie 0,05-5 mg/kg, co najmniej jednego, zgodnego z wynalazkiem 4-aminocykloheksanolu.

P r z y k ł a d y

Podane niżej przykłady służą bliższemu objaśnieniu wynalazku, ale nie ograniczają ogólnej idei wynalazku.

Wydajności wytworzonych związków nie są optymalizowane.

Wszystkie temperatury są niekorygowane.

Wyrażenie eter oznacza eter dietylowy, EE oznacza octan etylowy a DCM oznacza dichlorometan. Wyrażenie równoważnik oznacza równoważnik ilości substancji, tt. oznacza temperaturę topnienia bądź zakres topnienia, % obj oznacza procent objętościowy, % wag oznacza procent wagowy a M jest określeniem stężenia w mol/litr.

Jako nieruchomą fazę dla chromatografii kolumnowej stosowano żel krzemionkowy o nazwie Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) firmy E. Merck, Darms tadt.

Cienkowarstwowe badania chromatograficzne przeprowadzano za pomocą gotowych płytek o nazwie HPTLC-Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, firmy E. Merck, Darmstadt.

Stosunki zmieszania czynników obiegowych dla badań chromatograficznych podawano zawsze jako objętość/objętość.

PL 217 415 B1

P r z y k ł a d 1 i 2. Chlorowodorek (4-benzyloksy-1-fenylo-cykloheksylo)-dimetyloaminy, diastereoizomer niepolarny i polarny

350 g 1,4-dioksa-spiro[4.5]dekan-8-onu przeprowadza się w stan zawiesiny w 2000 ml etanolu i w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej dodaje się porcjami 28,1 g borowodorku sodowego. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej w ciągu nocy najpierw dodaje się 750 ml bufora fosforanowego (pH=7, firmy Merck, Darmstadt), następnie dodaje się 1000 ml eteru etylowego, wytrącone substancje stałe odsącza się i przemywa eterem etylowym. Przesącz suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża. Otrzymuje się 345 g 1,4-dioksa-spiro[4.5]dekan-8-olu w postaci białej substancji stałej.

225 g 1,4-dioksa-spiro[4.5]dekan-8-olu rozpuszcza się w 1100 ml dimetyloformamidu i w warunkach mieszania dodaje się porcjami 198 g tert.-butanolanu potasowego. Po upływie 1 godziny wkrapla się w ciągu 30 minut 223 g chlorku benzylu i nadal miesza w ciągu nocy. Szarżę tę dodaje się do 1500 ml mieszaniny woda/lód i ekstrahuje octanem etylowym. Połączone ekstrakty przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża. Surowy produkt destyluje się frakcyjnie w wysokiej próżni. W temperaturze 150°C pod ciśnieniem około 0,1 hPa otrzymuje się 294 g 8-benzyloksy-1,4-dioksa-spiro[4.5]dekanu.

294 g 8-benzyloksy-1,4-dioksa-spiro[4.5]dekanu rozpuszcza się w 1400 ml eteru diizopropylowego i dodaje 580 ml czteromolowego kwasu solnego. Po 20-godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej dodaje się 300 ml wody i 180 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego i nadal miesza w ciągu 4 godzin. Warstwy oddziela się, warstwę wodną zobojętnia się stałym wodorowęglanem sodowym i powtórnie ekstrahuje eterem diizopropylowym. Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża. Drogą destylacji w wysokiej próżni otrzymuje się 231 g 4-benzyloksycykloheksanonu.

Mieszaninę 130 ml 7,9 molowego, wodnego roztworu dimetyloaminy, 16 ml metanolu, 20,0 g 4-benzyloksycykloheksanonu, 23,2 g chlorowodorku dimetyloaminy i 15,3 g cyjanku potasowego miesza się w ciągu 65 godzin w temperaturze pokojowej, czterokrotnie ekstrahuje się porcjami po 120 ml eteru etylowego, połączone ekstrakty zatęża się, do pozostałości dodaje się 100 ml dichlorometanu, warstwy oddziela się, warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża. Otrzymuje się 24,5 g 4-benzyloksy-1-dimetyloamino-cykloheksanokarbonitrylu w postaci wolno krzepnącego, żółtawego oleju.

5,00 g 4-benzyloksy-1-dimetyloaminocykloheksanokarbonitrylu rozpuszcza się w 50 ml tetrahydrofuranu i warunkach chłodzenia na łaźni lodowej wkrapla się w atmosferze azotu 19,4 ml dwumolowego roztworu chlorku fenylo-magnezowego w tetrahydrofuranie. Po mieszaniu w ciągu nocy w warunkach ogrzewania do temperatury pokojowej ponownie chłodzi się na łaźni lodowej i dodaje 25 ml zimnego roztworu chlorku amoniowego (20% wagowo). Warstwy oddziela się, dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 80 ml eteru etylowego, połączone warstwy organiczne trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 60 ml kwasu solnego (5% wagowo), połączone ekstrakty kwaśne nastawia się na odczyn słabo zasadowy (pH=8-9) za pomocą wodnego roztworu amoniaku (25% wagowo), trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 80 ml eteru etylowego, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża. Otrzymany, żółto zabarwiony olej (4,15 g) oddziela się za pomocą układu eter etylowy/heksan (obj:obj = 1:1) na żelu krzemionkowym. Otrzymuje się 1,83 g niepolarnego i 0,38 g polarnego diastereoizomeru (4-benzyloksy-1-fenylo-cykloheksylo)-dimetyloaminy w postaci żółtej substancji stałej bądź żółtej żywicy. 1,48 g niepolarnego diastereizomeru rozpuszcza się w 11,8 ml 2-butanonu, do całości dodaje się 47 μΐ wody i 665 μΐ chlorotrimetylosilanu i miesza w ciągu nocy. Wytrącony chlorowodorek odsącza się, przemywa eterem etylowym i suszy w wysokiej próżni. Otrzymuje się 1,55 g chlorowodorku niepolarnego diastereoizomeru (4-benzyloksy-1-fenylocykloheksylo)-dimetyloaminy (przykład 1) w postaci białej substancji stałej. Analogicznie z 379 mg polarnego diastereizomeru otrzymuje się 300 mg odpowiedniego chlorowodorku (przykład 2).

P r z y k ł a d 3. Chlorowodorek (1-benzylo-4-benzyloksy-cykloheksylo)-dimetyloaminy

4,00 g 4-benzyloksy-1-dimetyloaminocykloheksanokarbonitrylu rozpuszcza się w 40 ml tetrahydrofuranu i w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej wkrapla się w atmosferze azotu 10,8 ml dwumolowego roztworu chlorku benzylomagnezowego w tetrahydrofuranie. Po mieszaniu w ciągu nocy w warunkach ogrzewania do temperatury pokojowej ponownie chłodzi się na łaźni lodowej i dodaje 20 ml zimnego roztworu chlorku amonowego (20% wagowo). Warstwy oddziela się, dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 60 ml eteru etylowego, połączone warstwy organiczne trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 50 ml kwasu solnego (5% wagowo), połączone ekstrakty kwaśne nastawia się na odczyn słabo zasadowy (pH=8-9) za pomocą wodnego roztworu amoniaku (25% wagowo), trzykrotnie ekstraPL 217 415 B1 huje porcjmi po 60 ml eteru etylowego, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża. Otrzymaną, żółtą substancję stałą (3,85 g) rozdziela się za pomocą mieszaniny eter etylowy/heksan (obj:obj = 1:1) na żelu krzemionkowym. Otrzymuje się 2,45 g (1-benzylo-4-benzyloksycykloheksylo)-dimetyloaminy w postaci białej substancji czynnej, którą, tak jak opisano w przykładzie 1, za pomocą chlorotrimetylosilanu i wody w 2-butanonie przeprowadza się w 2,03 g odpowiedniego chlorowodorku (biała substancja stała).

P r z y k ł a d 4. [4-(2-fluoro-benzyloksy)-1-fenylo-cykloheksylo]-dimetyloamina

200 g 1,4-dioksa-spiro[4.5]dekan-8-onu zadaje się za pomocą 200 ml metanolu, 1680 ml wodnego roztworu dimetyloaminy (40% wagowo), 3 03 g chlorowodorku dimetyloaminy i 200 g cyjanku potasowego i miesza w ciągu około 65 godzin. Otrzymaną białą zawiesinę czterokrotnie ekstrahuje się porcjami po 800 ml eteru, połączone ekstrakty zatęża się, pozostałość rozprowadza się w około 500 ml dichlorometanu a warstwy oddziela się. Warstwę dichlorometanową suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża. Otrzymuje się 265 g 8-dimetyloamino-1,4-dioksa-spiro[4.5]dekano-8-karbonitrylu w postaci białej substancji stałej.

50,0 g 8-dimetyloamino-1,4-dioksa-spiro[4.5]dekano-8-karbonitrylu rozpuszcza się w 400 ml tetrahydrofuranu cz.d.a, w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej w atmosferze azotu wkrapla się 216 ml komercyjnie dostępnego, dwumolowego roztworu chlorku fenylomagnezowego w tetrahydrofuranie i w ciągu nocy miesza się w warunkach ogrzewania do temperatury pokojowej. W celu obróbki do całości w warunkach mieszania i chłodzenia na łaźni lodowej dodaje się 200 ml zimnego jak lód roztworu chlorku amonowego (20% wag) i po upływie 30 minut oddziela się warstwy. Warstwę wodną dwukrotnie ekstrahuje się porcjami po 250 ml eteru, ekstrakty te łączy się z warstwą organiczną, przemywa za pomocą 200 ml wody i następnie za pomocą 200 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża. Otrzymuje się 60,0 g dimetylo-(8-fenylo-1,4-dioksa-spiro[4.5]dec-8-ylo)-aminy.

165 ml kwasu solnego (32% wag) rozcieńcza się za pomocą 100 ml wody, do tego, około sześciomolowego kwasu solnego dodaje się 60,0 g dimetylo-(8-fenylo-1,4-dioksa-spiro[4.5]dec-8-ylo)aminy i miesza w ciągu 24 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemywa się trzykrotnie porcjami po 50 ml eteru etylowego, za pomocą 100 ml ługu sodowego (32% wag) nastawia się na odczyn zasadowy (pH >10) i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml dichlorometanu. Ekstrakty te łączy się, suszy i zatęża. Otrzymuje się 36,1 g 4-dimetyloamino-4-fenyIocykloheksanonu.

3,35 g 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanonu przeprowadza się w stan zawiesiny w 25 ml izopropanolu, w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej dodaje się 620 mg borowodorku sodowego i w warunkach ogrzewania do temperatury pokojowej miesza się w ciągu nocy. Wkrapla się 6,5 ml bufora fosforanowego (pH=7, firmy Merck, Darmstadt) i szarżę zatęża się. Pozostałość rozprowadza się w 10 ml wody i 20 ml eteru etylowego i za pomocą wodorotlenku potasowego nastawia na odczyn zasadowy. Warstwy oddziela się i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 15 ml eteru etylowego. Połączone warstwy organiczne suszy nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża. Otrzymuje się 2,75 g 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanolu.

2,75 g 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanolu rozpuszcza się w 20 ml dimetyloformamidu, dodaje się 1,55 g tert.-butanolanu potasowego i miesza się w ciągu 45 minut, zanim w ciągu 30 minut wkropli się 2,0 g chlorku 2-fluorobenzylu. Po mieszaniu w ciągu nocy szarżę dodaje się do 25 ml wody z lodem i powtórnie ekstrahuje octanem etylowym. Połączone ekstrakty przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża. Otrzymany surowy produkt (3,41 g) rozdziela się za pomocą mieszaniny metanol/octan etylowy (obj:obj = 1:1) na żelu krzemionkowym. Otrzymuje się 580 mg [4-(2-fluoro-benzyloksy)-1-fenylocykloheksylo]-dimetyloaminy w postaci białej substancji stałej, którą, tak jak opisano w przykładzie 1, za pomocą chlorotrimetylosiIanu i wody w 2-butanonie przeprowadza się w 370 mg odpowiedniego chlorowodorku.

P r z y k ł a d 5. [1-benzylo-4-(3-fluoro-benzyloksy)-cykloheksylo]-dimetyloamina

50,0 g 8-dimetyloamino-1,4-dioksa-spiro[4.5]dekano-8-karbonitrylu rozpuszcza się w 400 ml tetrahydrofuranu cz.d.a, w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej w atmosferze azotu wkrapla się 214 ml komercyjnie dostępnego, dwumolowego roztworu chlorku benzylomagnezowego w tetrahydrofuranie i w ciągu nocy miesza w warunkach ogrzewania do temperatury pokojowej. W celu obróbki w warunkach mieszania i chłodzenia na łaźni lodowej dodaje się 200 ml zimnego jak lód roztworu chlorku amonowego (20% wagowo) i po upływie 30 minut oddziela się warstwy. Warstwę wodną ekstrahuje się dwukrotnie porcjami po 250 ml eteru, ekstrakty te łączy się z warstwą organiczną, przemywa za pomocą 200 ml wody a następnie za pomocą 200 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, suszy

PL 217 415 B1 nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża. Otrzymuje się 78,4 g surowego produktu, który przeważnie składa się z (8-benzylo-1,4-dioksa-spiro[4.5]dec-8-ylo)-dimetyloaminy i bez dodatkowego oczyszczania poddaje się dalszej reakcji.

200 ml kwasu solnego (32% wag) rozcieńcza się za pomocą 120 ml wody, do tego, około sześciomolowego kwasu solnego dodaje się 78,4 g surowej (8-benzylo-1,4-dioksa-spiro[4.5]dec-8-ylo)dimetyloaminy i miesza w ciągu 24 godzin, mieszaninę reakcyjną przemywa się trzykrotnie porcjami po 100 ml eteru etylowego, w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej nastawia się odczyn zasadowy (pH > 10) za pomocą 100 ml ługu sodowego (32% wag) i trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 100 ml dichlorometanu. Ekstrakty te łączy się, suszy nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża. Otrzymuje się 50,4 g 4-benzylo-4-dimetyIoamino-cykloheksanonu.

40,0 g 4-benzylo-4-dimetyloamino-cykloheksanonu przeprowadza się w stan zawiesiny w 250 ml izopropanolu, w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej dodaje się 19,9 g borowodorku sodowego i w warunkach ogrzewania do temperatury pokojowej miesza się w ciągu nocy. Wkrapla się 65 ml bufora fosforanowego (pH=7, firmy Merck, Darmstadt) i szarżę zatęża się. Pozostałość rozprowadza się w wodzie i dichlorometanie i nastawia odczyn zasadowy za pomocą wodorotlenku potasowego. Warstwy te oddziela się i trzykrotnie ekstrahuje dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża. Otrzymuje się 37,7 g 4-benzyIo-4-dimetyIoaminocykIoheksanoIu.

2,65 g 4-benzylo-4-dimetyloaminocykloheksanolu rozpuszcza się w 20 ml dimetyloformamidu, dodaje się 1,40 g tert.-butanolanu potasowego i miesza w ciągu 45 minut, zanim do całości wkropli się 2,0 g chlorku 3-fluorobenzylu w ciągu 30 minut. Po mieszaniu w ciągu nocy szarżę dodaje się do 25 ml wody z lodem i powtórnie ekstrahuje się octanem etylowym. Połączone ekstrakty przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nas siarczanem sodowym, sączy i zatęża. Otrzymany surowy produkt (3,69 g) rozdziela się za pomocą układu heksan/octan etylowy (obj:obj = 1:1) na żelu krzemionkowym. Otrzymuje się 1,96 g [1-benzylo-4-(3-fluoro-benzyloksy)-cykloheksylo]-dimetyloaminy, którą, tak jak opisano w przykładzie 1, za pomocą chlorotrimetylosilanu i wody w 2-butanonie przeprowadza się w 1,13 g odpowiedniego chlorowodorku (biała substancja stała).

P r z y k ł a d 6. [1-benzylo-4-(2-fluorobenzyloksy)-cykloheksylo]-dimetyIoamina

2,00 g 4-benzylo-4-dimetyloaminocykloheksanolu rozpuszcza się w 20 ml dimetyloformamidu, dodaje się 1,06 g tert.-butanolanu potasowego i miesza w ciągu 45 minut, zanim wkropli się 1,36 g chlorku 2-fluorobenzylu w ciągu 30 minut. Po mieszaniu w ciągu nocy szarżę dodaje się do 25 ml wody z lodem i powtórnie ekstrahuje octanem etylowym. Połączone ekstrakty przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża. Otrzymany surowy produkt (2,98 g) rozdziela się za pomocą układu heksan/octan etylowy (obj:obj = 1:1) na żelu krzemionkowym. Otrzymuje się 913 mg [1-benzylo-4-(2-fluorobenzyloksy)-cykloheksylo]-dimetyloaminy, którą, tak jak opisano w przykładzie 1, za pomocą chlorotrimetylosilanu i wody w 2-butanonie przeprowadza się w 620 mg odpowiedniego chlorowodorku (biała substancja stała).

P r z y k ł a d 7. [1-benzylo-4-(4-fluorobenzyloksy)-cykloheksylo]-dimetyloamina

2.00 g 4-benzylo-4-dimetyloaminocykloheksanolu rozpuszcza się w 20 ml dimetyloformamidu, dodaje się 1,06 g tert.-butanolanu potasowego i miesza w ciągu 45 minut, zanim wkropli się 1,36 g chlorku 4-fluorobenzylu w ciągu 30 minut. Po mieszaniu w ciągu nocy szarżę dodaje się do 25 ml wody z lodem i powtórnie ekstrahuje octanem etylowym. Połączone ekstrakty przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża. Otrzymany surowy produkt (2,78 g) rozdziela się za pomocą układu heksan/octan etylowy (obj:obj = 1:1) na żelu krzemionkowym. Otrzymuje się 1,58 g [1-benzylo-4-(4-fluorobenzyloksy)-cykloheksylo]-dimetyloaminy, którą, tak jak opisano w przykładzie 1, za pomocą chlorotrimetylosilanu i wody w 2-butanonie przeprowadza się w 890 mg odpowiedniego chlorowodorku (biała substancja stała).

P r z y k ł a d 8. [4-(2-fluorobenzyloksy)-1-fenylocykloheksylo]-dimetyloamina

2.00 g 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanolu rozpuszcza się w 20 ml dimetyloformamidu, dodaje się 1,13 g tert.-butanolanu potasowego i miesza w ciągu 45 minut, zanim wkropli się 1,45 g chlorku 2-fluorobenzylu w ciągu 15 minut. Po mieszaniu w ciągu nocy szarżę dodaje się do 25 ml wody z lodem i powtórnie ekstrahuje octanem etylowym. Połączone ekstrakty przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża. Otrzymany surowy produkt (2,61 g) rozdziela się za pomocą układu heksan/eter etylowy (obj:obj = 1:1) na żelu krzemionkowym. Otrzymuje się 1,08 g [4-(2-fluorobenzyloksy)-1-fenylocykloheksylo]-dimetyloaminy, którą, tak

PL 217 415 B1 jak opisano w przykładzie 1, za pomocą chlorotrimetylosilanu i wody w 2-butanonie przeprowadza się w 970 mg odpowiedniego chlorowodorku (biała substancja stała).

P r z y k ł a d 9. [4-(3-fluorobenzyloksy)-1-fenylocykloheksylo]-dimetyloamina

2.00 g 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanolu rozpuszcza się w 20 ml dimetyloformamidu, dodaje się 1,13 g tert.-butanolanu potasowego i miesza w ciągu 45 minut, zanim wkropli się 1,45 g chlorku 3-fluorobenzylu w ciągu 15 minut. Po mieszaniu w ciągu nocy szarżę dodaje się do 25 ml wody z lodem i powtórnie ekstrahuje octanem etylowym. Połączone ekstrakty przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża. Otrzymany surowy produkt (2,71 g) rozdziela się za pomocą układu heksan/eter etylowy (obj:obj = 1:1) na żelu krzemionkowym. Otrzymuje się 996 mg [4-(3-fluorobenzyloksy)-1-fenylocykloheksylo]-dimetyloaminy, którą, tak jak opisano w przykładzie 1, za pomocą chlorotrimetylosilanu i wody w 2-butanonie przeprowadza się w 720 mg odpowiedniego chlorowodorku (biała substancja stała).

P r z y k ł a d 10. [4-(4-fluorobenzyloksy)-1-fenylocykloheksylo]-dimetyloamina

2.00 g 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanolu rozpuszcza się w 20 ml dimetyloformamidu, dodaje się 1,13 g tert.-butanolanu potasowego i miesza w ciągu 45 minut, zanim wkropli się 1,45 g chlorku 4-fluorobenzylu w ciągu 15 minut. Po mieszaniu w ciągu nocy szarżę dodaje się do 25 ml wody z lodem i powtórnie ekstrahuje octanem etylowym. Połączone ekstrakty przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża. Otrzymany surowy produkt (2,66 g) rozdziela się za pomocą układu heksan/eter etylowy (obj:obj = 1:1) na żelu krzemionkowym. Otrzymuje się 1,02 g [4-(4-fluorobenzyloksy)-1-fenylocykloheksylo]-dimetyloaminy, którą, tak jak opisano w przykładzie 1, za pomocą chlorotrimetylosilanu i wody w 2-butanonie przeprowadza się w 1,05 g odpowiedniego chlorowodorku (biała substancja stała).

P r z y k ł a d 11 i 12. (4-benzyloksy-1-tiofen-2-ylo-cykloheksylo)-dimetyloamina, diastereoizomer niepolarny i polarny

4,67 g 2-jodotiofenu rozpuszcza się w 20 ml tetrahydrofuranu i w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej w atmosferze azotu wkrapla się 7,26 ml dwumolowego roztworu chlorku izopropylomagnezowego w tetrahydrofuranie. Po upływie 1 godziny wkrapla się 2,50 g 4-benzyloksy-1-dimetyloaminocykloheksanokarbonitrylu, rozpuszczonego w 10 ml tetrahydrofuranu. Po mieszaniu w ciągu nocy w warunkach ogrzewania do temperatury pokojowej ponownie chłodzi się na łaźni lodowej i dodaje 25 ml zimnego roztworu chlorku amonowego (20% wag). Warstwy oddziela się, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 40 ml eteru etylowego, połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża. Otrzymany produkt surowy (3,82 g) rozdziela się za pomocą eteru etylowego na żelu krzemionkowym. Otrzymuje się 1,59 g niepolarnego i 260 mg polarnego diastereoizomeru (4-benzyloksy-1-tiofen-2-ylocykloheksylo)-dimetyloaminy, które, tak jak opisano w przykładzie 1, za pomocą chlorotrimetylosilanu i wody w 2-butanonie przeprowadza się w 1,11 g (przykład 11) bądź 210 mg (przykład 12) odpowiednich chlorowodorków.

P r z y k ł a d 13 i 14. Chlorowodorek (1H-indol-3-ilo)-octanu 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksylowego, diastereoizomer niepolarny i polarny (przykład porównawczy)

175 mg kwasu (1H-indol-3-iIo)-octowego i 219 mg 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanolu (mieszanina diastereoizomerów analogiczna do przykładu 4), w atmosferze argonu i w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej, w mieszaninie 5 ml bezwodnego dichlorometanu i 5 ml bezwodnego THF zadaje się za pomocą 206 mg dicykloheksylokarbodiimidu i 12 mg 4-dimetylamino-pirydyny i miesza w ciągu nocy. Powstałą substancję czynną odsącza się i przemywa małą ilością eteru etylowego. Otrzymany przesącz zatęża się a pozostałość miesza się w ciągu 5 minut z mieszaniną 10 ml dwumolowego roztworu wodorowęglanu sodowego i 10 ml octanu etylowego. Warstwy oddziela się, warstwę wodną ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 10 ml octanu etylowego, połączone warstwy organiczne przemywa się za pomocą 10 ml wody, suszy nad siarczanem sodowym i zatęża. Jako pozostałość otrzymuje się mieszaninę obu możliwych estrów diastereoizomerycznych, które za pomocą metanolu rozdziela się chromatograficznie na żelu krzemionkowym. Otrzymuje się 60 mg niepolarnego i 108 mg polarnego diastereoizomeru w postaci bezbarwnych olejów, które, tak jak opisano w przykładzie 1, za pomocą chlorotrimetylosilanu i wody w 2-butanonie przeprowadza się w 65 mg (przykład 13) bądź 118 mg (przykład 14) odpowiednich chlorowodorków.

Pomiar wiązania-ORL1

Pochodne 4-aminocykloheksanolu o ogólnym wzorze I bada się w teście wiązania receptora za ₃ pomocą układu ³H-nocyceptyna/orfanina FQ przy użyciu błon rekombinantowych komórek CHO-ORL1. Ten układ testowy przeprowadza się według metody podanej przez Ardati'-ego i współpracowników

PL 217 415 B1 ₃ (Mol. Pharmacol. 51, 1997, strony 816-824). Stężenie układu ³H-nocyceptyna/orfanina FQ wynosi w tych próbach 0,5 nM. Testowanie wiązania prowadzi się za pomocą po 20 μg białka błon na 200 μl szarży w 50 mM Hepes, pH=7,4, 10 mM MgCl2 i 1 mM EDTA. Wiązanie z receptorem-ORL1 określa się stosując każdorazowo 1 mg perełek WGA-SPA (Amersham-Pharmacia, Freiburg) w ciągu jednogodzinnej inkubacji szarży w temperaturze pokojowej i następne prowadzenie pomiaru w liczniku scyntylacyjnym Trilux (Wallac, Finlandia). Powinowactwo podaje się jako wartość Kj.

Dla każdego ze związków z przykładów 1-5 określa się powinowactwo do receptora-ORL1 według podanych badań molekularno-farmakologicznych. Odpowiednie wartości-Kj podano w tabeli 1.

Badanie działania przeciwbólowego w teście smagnięcia ogonem u myszy

Myszy każdorazowo umieszcza się pojedynczo w specjalnej klatce testowej i podstawę ogona poddaje się działaniu zogniskowanego promieniowania cieplnego lampy elektrycznej (smagnięcie ogonem-typ 55/12/10.fl, Labtec, Dr. Hess). Natężenie promieniowania cieplnego dobiera się tak, aby czas od włączenia lampy do nagłego podkurczenia ogona (utajenie bólu) u nietraktowanych myszy wynosił 3-5 sekund. Przed podaniem roztworów, zawierających związek według wynalazku, bądź dane roztwory porównawcze poddaje się myszy w ciągu 5 minut dwukrotnym testom wstępnym i oblicza się wartość średnią tych pomiarów jako przedtestową wartość średnią.

Roztwory związku według wynalazku o ogólnym wzorze I oraz roztwory porównawcze następnie aplikuje się dożylnie. Mierzenie bólu przeprowadza się każdorazowo po upływie 10, 20, 40 i 60 minut od podania dożylnego. Działanie przeciwbólowe określa się jako przyrost utajenia bólu (% maksymalnie możliwego efektu antynocepcyjnego) według następującego wzoru:

[(T1-T0) / (T2-T0) ] x 100.

Przy tym czas T0 oznacza czas utajenia przed aplikowaniem, czas T1 oznacza czas utajenia po aplikowaniu substancji, a czas T2 oznacza maksymalny czas trwania ekspozycji (12 sekund).

T a b e l a 1

Przykład	Kj (μΜ) Test wiązania-ORL1	Antynocycepcyjne działanie w teście smagnięcia ogonem, procentowo wobec grupy sprawdzianowej*
1	0,09	74 (1)
2	0,40
3	0,10	96 (1)
4	0,20	53 (1)
5	0,10	92 (1)
6	0,40	68 (1)
7	0,20	79 (1)
8	0,10	46 (1)
9	0,03	98 (1)
10	0,04	96 (1)
11	0,009	100 (10)
12	0,25
13	0,003
14	0,09

*: W nawiasach każdorazowo podano dawkowanie w mg/kg przy aplikowaniu dożylnym.

Pozajelitowy roztwór zgodnej z wynalazkiem, podstawionej pochodnej 4-aminocykloheksanolu 38 g jednej ze zgodnych z wynalazkiem, podstawionych pochodnych 4-aminocykloheksanolu, tutaj według przykładu 11, rozpuszcza się w temperaturze pokojowej w 1 I wody do wstrzykiwań i następnie dodatkiem bezwodnej glukozy do wstrzykiwań nastawia się na warunki izotoniczne.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Podstawione 4-aminocykloheksanole o wzorze ogólnym I, w którym ₁

R¹ jest wybrany spośród H, C1-4-alkilu, nasyconego, nierozgałęzionego, niepodstawionego;

₂

R² jest wybrany spośród H; C1-4-alkilu, nasyconego, nierozgałęzionego, niepodstawionego:

przy czym oba R¹ i R² nie mogą być H;

₃

R³ jest wybrany spośród fenylu, niepodstawionego; tiofenylu, niepodstawionego; fenylu związanego przez mostek C1-3-alkilowy, niepodstawionego; albo tiofenylu związanego przez mostek C1-3-alkilowy, niepodstawionego;

R^{4 5} jest wybrany z grupy -CHR⁶R⁷;

gdzie R⁶ oznacza H;

gdzie R⁷ jest wybrane spośród fenylu, jednokrotnie lub dwukrotnie podstawionego lub niepodstawionego;

przy czym w związku z fenylem „podstawiony oznacza podstawienie fenylu atomem fluorowca;

ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, lub w postaci mieszanin stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania;

w wytworzonej postaci lub w postaci ich kwasów lub ich zasad lub w postaci ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie.
2. Podstawione 4-aminocykloheksanole według zastrz. 1, znamienne tym, że 12

R¹ i R² oznaczają metyl.
3. Podstawione 4-aminocykloheksanole według zastrz. 1, znamienne tym, że ₃

R³ jest wybrany jest wybrany spośród fenylu, niepodstawionego;

tiofenylu, niepodstawionego; fenylu związanego przez mostek C1-2-alkilowy, niepodstawionego; albo tiofenylu związanego przez mostek C1-2-alkilowy, niepodstawionego.
4. Podstawione 4-aminocykloheksanole według jednego z zastrz. 1-3, znamienne tym, że są one wybrane z następującego zbioru:

• (4-benzyloksy-1-fenylocykloheksylo)-dimetyloamina, • (1-benzylo-4-benzyloksycykloheksylo)-dimetyloamina, • [4-(2-fluorobenzyloksy)-1-fenylocykloheksylo]-dimetyloamina, • [1-benzylo-4-(3-fluorobenzyloksy)-cykloheksylo]-dimetyloamina, • [1-benzylo-4-(2-fluorobenzyloksy)-cykloheksylo]-dimetyloamina, • [1-benzylo-4-(4-fluorobenzyloksy)-cykloheksylo]-dimetyloamina, • [4-(3-fluorobenzyloksy)-1-fenylocykloheksylo]-dimetyloamina, • [4-(4-fluorobenzyloksy)-1-fenylocykloheksylo]-dimetyloamina, ewentualnie w postaci ich racematów, ich czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, lub w postaci mieszanin stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w przedstawionej postaci lub w postaci ich kwasów lub ich zasad lub w postaci ich soli, zwłaszcza fizjologicznie dopuszczalnych soli.
5. Środek leczniczy, zawierający co najmniej jeden podstawiony aminocykloheksanol według jednego z zastrz. 1-4, ewentualnie w postaci jego racematu, jego czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, lub w postaci mieszanin stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w przedstawionej postaci lub w postaci jego kwasów lub jego zasad lub w postaci jego soli, zwłaszcza fizjologicznie dopuszczalnych soli, oraz ewentualnie zawierający odpowiednie substancje dodatkowe i/lub pomocnicze.

PL 217 415 B1
6. Zastosowanie podstawionego 4-aminocykloheksanolu według jednego z zastrz. 1-4, ewentualnie w postaci jego racematu, jego czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, albo w postaci mieszanin stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereoizomerów, w dowolnym stosunku zmieszania; w przedstawionej postaci lub w postaci jego kwasów lub jego zasad lub w postaci jego soli, zwłaszcza fizjologicznie dopuszczalnych soli; do wytwarzania środka leczniczego do zwalczania bólu, zwłaszcza bólu ostrego, neuropatycznego lub przewlekłego.
7. Sposób wytwarzania podstawionego 4-aminocykloheksanolu według zastrz. 1, obejmujący następujące etapy:

1 2 1 2

a. zabezpieczony grupami S¹ i S² cykloheksano-1,4-dion o wzorze IV, w którym S¹ i S² razem tworzą dwuwartościową resztę -CH2-CH2-, w obecności związku o wzorze HNR⁰¹R⁰² poddaje się reakcji z cyjankiem, korzystnie z cyjankiem potasowym, otrzymując zabezpieczoną, N-podstawioną pochodną 1-amino-4-okso-cykloheksanokarbonitrylu o wzorze V;

b. aminonitryl o wzorze V wprowadza się w reakcję z odczynnikami metaloorganicznymi, ko₃ rzystnie z odczynnikami Grignarda lub Iitoorganicznymi, o wzorze metal-R³, tak więc powstaje związek o wzorze VI;

1 2

c. od związku o wzorze VI odszczepia się zabezpieczające grupy S¹ i S², tak więc powstaje 4-podstawiona pochodna 4-aminocykloheksanonu o wzorze VII;

d. 4-podstawioną pochodną 4-aminocykloheksanonu o wzorze VII poddaje się reakcji ze środkiem redukującym, takim jak przykładowo borowodorek sodowy, cyjanoborowodorek sodowy, triacetoksyborowodorek sodowy, wodorek litowoglinowy, wodorek diizobutyloglinowy, kompleksowy analog tych związków, w temperaturze od -70°C do +110°C, albo w obecności katalizatora z metalu szlachetnego poddaje się reakcji z wodorem, prowadzącej do pochodnej 4-aminocykloheksanolu o wzorze VIII;

PL 217 415 B1

e. 4-podstawioną pochodną 4-aminocykloheksanolu o wzorze VIII w obecności zasady nieorganicznej, metaloorganicznej lub organicznej następnie poddaje się reakcji z bromkiem, chlorkiem, jodkiem, trifluorometanosulfonianem (triflatem) alkilu, acylu lub arylu albo z wyposażonym w inną grupę ustępującą X alkanem, kwasem alkilowym lub związkiem aromatycznym R⁴X, prowadzącej do związku o wzorze I, przy czym R¹, R², R³ i R⁴ mają znaczenie podane w zastrz 1, a R⁰¹ i R⁰² niezależnie od siebie są wybrane spośród H; H wyposażonego w grupę zabezpieczającą, C1-4-alkilu nienasyconego, niepodstawionego.
8. Alternatywny sposób wytwarzania podstawionego 4-aminocyklo-heksanolu według zastrz. 1, obejmujący następujące etapy:

1 2 1 2

a. zabezpieczony grupami S¹ i S² cykloheksano-1,4-dion o wzorze IV, w którym S¹ i S² razem tworzą dwuwartościową resztę -CH2-CH2-, poddaje się reakcji ze środkiem redukującym, takim jak przykładowo borowodorek sodowy, cyjanoborowodorek sodowy, triacetoksyborowodorek sodowy, wodorek litowoglinowy, wodorek diizobutyloglinowy, kompleksowy analog tych związków, w temperaturze od -70°C do + 110°C, albo w obecności katalizatora z metalu szlachetnego poddaje się reakcji z wodorem, prowadzącej do zabezpieczonej pochodnej 4-hydroksycykloheksanonu o wzorze XIII;

b. następnie pochodną o wzorze XIII w obecności zasady nieorganicznej, metaloorganicznej lub organicznej poddaje się reakcji z bromkiem, chlorkiem, jodkiem, trifluorometanosulfonianem (triflatem) alkilu, acylu lub arylu albo z wyposażonym w inną grupę odchodzącą X alkanem lub związkiem aromatycznym R⁴X, prowadzącej do związku o wzorze XIV,

1 2

c. od związku o wzorze XIV odszczepia się zabezpieczające grupy S¹ i S², tak więc powstaje związek o wzorze XV;

PL 217 415 B1 kiem, korzystnie z cyjankiem potasowym, prowadzącej do pochodnej α-aminonitrylowej o wzorze XVI,

e. tę pochodną α-aminonitrylową o wzorze XVI wprowadza się w reakcję z odczynnikami meta₃ loorganicznymi, korzystnie z odczynnikami Grignarda lub litoorganicznymi, o wzorze metal-CH2-R³, tak 1 2 3 4 01 więc powstaje związek o wzorze I, przy czym R¹, R², R³ i R⁴ mają znaczenie podane w zastrz. 1 a R⁰¹ i R⁰² niezależnie od siebie są wybrane spośród H; H wyposażonego w grupę zabezpieczającą; C1-4-alkilu nienasyconego, niepodstawionego.