HU229288B1 - Substituted 2-pyridine-cyclohexane-1,4-diamine derivatives - Google Patents
Substituted 2-pyridine-cyclohexane-1,4-diamine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU229288B1 HU229288B1 HU0400989A HUP0400989A HU229288B1 HU 229288 B1 HU229288 B1 HU 229288B1 HU 0400989 A HU0400989 A HU 0400989A HU P0400989 A HUP0400989 A HU P0400989A HU 229288 B1 HU229288 B1 HU 229288B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- unsubstituted
- singly
- substituted
- saturated
- optionally
- Prior art date
Links
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 116
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 108
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 107
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 102
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 89
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 87
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 73
- -1 C3-8alkylalkyl Chemical group 0.000 claims description 62
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 47
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 39
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 34
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 32
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 18
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 17
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 10
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 7
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 6
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 101100448208 Human herpesvirus 6B (strain Z29) U69 gene Proteins 0.000 claims description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims description 4
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 3
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 claims description 3
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- DCZFGQYXRKMVFG-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,4-dione Chemical compound O=C1CCC(=O)CC1 DCZFGQYXRKMVFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000013016 learning Effects 0.000 claims description 3
- 230000015654 memory Effects 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000016621 Hearing disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims description 2
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical compound C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 claims description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 2
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 230000001180 sulfating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 2
- KIZXYJWJHWQQOE-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,3-benzotrioxine Chemical compound O1OOCC2=C1C=CC=C2 KIZXYJWJHWQQOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims 1
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical group CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 claims 1
- NVWAMZLSFUBOGT-UHFFFAOYSA-N amino nitrite Chemical compound NON=O NVWAMZLSFUBOGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 claims 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 claims 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 claims 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 claims 1
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 claims 1
- DWLQFWBOEOHRLE-SWRASTOXSA-N methyl (2S)-2-[[4-(dimethylamino)-4-pyridin-2-ylcyclohexyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoate trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)OC)C(CC1)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=N1 DWLQFWBOEOHRLE-SWRASTOXSA-N 0.000 claims 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 claims 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010020615 nociceptin receptor Proteins 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 4
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000048266 Nociceptin Human genes 0.000 description 4
- 108090000622 Nociceptin Proteins 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PULGYDLMFSFVBL-SMFNREODSA-N nociceptin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PULGYDLMFSFVBL-SMFNREODSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTCYOBLTAQTFPW-UHFFFAOYSA-N 4-aminocyclohexan-1-one Chemical compound NC1CCC(=O)CC1 OTCYOBLTAQTFPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 2
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006655 (C3-C8) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound OC=1C=CNN=1 XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAOLWIGVYRIGTP-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trihydroxyanthracene-9,10-dione Chemical compound C1=CC(O)=C2C(=O)C3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1 NAOLWIGVYRIGTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-fluoroquinazolin-4-amine Chemical class FC1=CC=C2C(N)=NC(Cl)=NC2=C1 FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLMQVQNMEOPDKE-UHFFFAOYSA-N 2-ethylnonanenitrile Chemical compound CCCCCCCC(CC)C#N WLMQVQNMEOPDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIKBNMWOLLIQPG-UHFFFAOYSA-N 2-methyldecanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CCCCCCCC(O)=O VIKBNMWOLLIQPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBHNZTYRFKGUGD-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylcyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CC=CC=N1 CBHNZTYRFKGUGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-cyanophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1C#N AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 4-amino-3,5-ditritiobenzoic acid Chemical compound [3H]c1cc(cc([3H])c1N)C(O)=O ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000755937 Corinna Species 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 102000001490 Opioid Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010093625 Opioid Peptides Proteins 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 101100244562 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) oprD gene Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N Tryptamine Natural products C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026723 Urinary tract disease Diseases 0.000 description 1
- QRSFFHRCBYCWBS-UHFFFAOYSA-N [O].[O] Chemical group [O].[O] QRSFFHRCBYCWBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004062 acenaphthenyl group Chemical group C1(CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- DSFVQIUBODXRLL-UHFFFAOYSA-N acetamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(N)=O DSFVQIUBODXRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001573 adamantine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000002009 alkene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005219 aminonitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000578 anorexic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QLULGSLAHXLKSR-UHFFFAOYSA-N azane;phosphane Chemical compound N.P QLULGSLAHXLKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- OOCUOKHIVGWCTJ-UHFFFAOYSA-N chloromethyl(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)CCl OOCUOKHIVGWCTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007813 chromatographic assay Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- VKIRRGRTJUUZHS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,4-diamine Chemical class NC1CCC(N)CC1 VKIRRGRTJUUZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFDZUURKDZMOIG-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone;lithium Chemical class [Li].O=C1CCCCC1 LFDZUURKDZMOIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 108700023159 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000048124 delta Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 235000018823 dietary intake Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000003914 fluoranthenyl group Chemical group C1(=CC=C2C=CC=C3C4=CC=CC=C4C1=C23)* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229940013688 formic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000000917 hyperalgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KPTRDYONBVUWPD-UHFFFAOYSA-N naphthalen-2-ylboronic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(B(O)O)=CC=C21 KPTRDYONBVUWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002580 nephropathic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- AOCUKGFDRUSDQH-PIKKTMSISA-N ocrf Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@@H](C)CC)C(C)CC)[C@@H](C)O)C(C)C)C(C)O)C1=CNC=N1 AOCUKGFDRUSDQH-PIKKTMSISA-N 0.000 description 1
- 239000003399 opiate peptide Substances 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002400 pro-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000010409 stress-induced analgesia Effects 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094989 trimethylsilane Drugs 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAAKQSASDHJHIR-UHFFFAOYSA-N trioxolane Chemical compound C1COOO1 MAAKQSASDHJHIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRHFWOJROOQKBK-UHFFFAOYSA-N triphenyltin;hydrate Chemical compound O.C1=CC=CC=C1[Sn](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NRHFWOJROOQKBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-O tryptaminium Chemical compound C1=CC=C2C(CC[NH3+])=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000013022 venting Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
- C07C211/36—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing at least two amino groups bound to the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/132—Amines having two or more amino groups, e.g. spermidine, putrescine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
Description
Társképvisdő:
Dr, Jalsovszky Györgyné ügyvéd Dr. Miskolczi Mária ügy ved
NYOMDAPÍXDÁ
MÁSOLATA
MEGADÁS ÁiAPtólíL §2Őf GÁÍ.0 VXLTOMT
316/1.1.3
Helyettesített 2-pmdm-dkIöhexán454dhram~§záFmazéfcok
GROTENTHAL GmbH
Zieglerstrasse 6, B-52Ö78 Aachen, Németország
Feltalálók;
SUNDERMANN Bénid SUNDERMANN Corinna BI.JSCHMANN Helmut HELLER Barbara öppenhoífeJIee 83-85, 52066 Aachen, DE Oppenhoífallee 83-85, 52066 Aachen, DE C&rrer Est, 24,08950 Bspiugues de Liobregat, ES HauptsíraSe 5 a, 18334 Dettmannsdorf, DE
Bejelentés napja:
A nemzetközi bejelentés száma: A nemzetközi közzététel szarna
2002, 05. 08. PCT/EP02/05078 s¥O 02/090330
Elsőbbsége:
2001,05, 09.
101 23 163,6 « «XX* * Χ «»»Χ Λ * « « β «« * X
Találmányunk helyettesített 2-piridín-eiklohexán-l ,4-diamin-származékokra, e vegyületek előállítására, az e vegyűleteket tartalmazó gyógyszerekre és helyettesített 2-pltidÍn-eiklohexán~l,4-dlamin-szánnazékoknak gyógyszerek előállítására történő felhasználására vonatkozik.
Anocíceptinnevű heptadekapeptíd.azÖRLl (opioid-receptorszeru)-reeeptor (Meunierés tsai: IWe, 377, 532-535 (1995)] endogén iigandja, amely receptor az opioíd-receptorok családjához tartozik és az agy, valamint a gerincvelő sok tartományában megtalálható [Mollereau és tsai; BBBÓ Xeísters, 341, 33-38 (1994); Darland és tsai: m TVeuroscfeveey 21, 215-221 (1998)]. A peptidet magas affinitás, kb. 56 pM Kiérték (Ardate és tsai: ifef P/mmoeoi, 51, 816-824] és az ORL1 -receptorhoz matatott magas szelektivitás jellemzi. Az ŐRL1-receptor a μ, κ és δ opioid-receptorokkai homológ és a noeleepön-peptld ammosav-szekvenciája az ismert opioid-peptidek aminosav-szekvenciájahoz erős hasonlatosságot mutat. Á receptornak a nocíceptin által indukált aktiválása a Gpö-febérjék kapcsolódásán keresztül az ademláteikláz gátlásához vezet [Meunier és tsai: Ahmre, 377, 532-535 O 995){. A μ, κ és ő opioid-receptorok az ÖRLl -receptorral sejtszínten is .funkcionális hasonlóságot, mutatnak a kálíumesatotna. aktiválása [Matthes és tsai: Möá Ptewcöí,, 50, 447-450 (1996): Vaughan és tsai: Br. </ /Oíormvoo/,, 117, 1609-1611 (1.996)] és az L~, N- és P/Q-típusü kalciumcsatornák gátlása terén [Conner és tsai; Br. J. B/íormuooZ., 118,2Ö5-2Ö7 (1996); KnoSach és tsai: J. ATwoscfence, 16,6657-6664 (1996)],
A nocleeptin-peptid különböző állatmodeUekben íntracerebroventikuláris adagolás után pronociceptív és hiperalgéziás aktivitást mutat [Reinscheid és tsai: őfezenee, 270, 792-794 (1995): Ham és tsai: Br. .B/wírmco/,, 121,401-408 (1997)], Ezek az. eredmények az stressz által indukált analgézia gátlásaként magyarázhatók [Mogil és tsai: AWasef Xerters, 214, 1.31-134 (1996)]. Ezzel összefüggésben a noeiceptin anxlolitikus aktivitását is kimutatták [Jenek és tsai: Fme, AdB, domz Bői £/&4, 94, 14854-14858 (1997)),
Másrészről különböző állatkísérletekben - különösen intratekális adagolásnál - a noctceptin antinoeiceptiv hatását is kimutatták. A nocíceptin a kainál vagy glutamát által serkene φ φ Χ; Φ « Φ ΦΦ ' « * * ♦ e φ ·>χ * * * * * χ φ φ « » * * * * * ΦΦ Φ ΦΦ ΦΦ tett hátsó gyökét gangüon neutnnok aktivitását [Shu és tsai: Aíejízopöurides, 32, 567-571 (1998)1 vagy a glutamát által serkentett gerincvelő neuronck. aktivitását (Faber és tsai:
Br. J. Pbaritiec&í, 119, 189-190 (1996)} gátolja, A nociceptin továbbá egéren a. farokcsóválásos tesztben (King és tsai: jfeíwt lett, 223,113-1 !6(1997)], patkányon a fiexor-refíex modellben [Xu és tsai: AíemzKtgmrá 7,2092-2094 (1.996)] és patkányon a formalin-íesziben (Yantamoto és tsai: A^mzscianee.. 01,249-254 (1997)] hatékonynak bizonyult, A neuropátlás fájdalom modelljében is kimutatták a nociceptin antinoeieeptív hatását ÍYamamoto és Nozaki-Taguchi: Mnaháesüí/ogis 87. (1997)], ami azért különösen érdekes, mert a. nociceptin hatékonysága a gerineldegek axotómiája után emelkedik. Ez a klasszikus opíoidokkal ellentétben áll, amelyek hatékonysága ilyen körülmények között csökken [Abdulla és Smith: J. 18, 9685-9694 (1998)].
Az ORL.1 -receptor ezenkívül további fiziológiai és patoEzlolőgial folyamat szabályzásában részt vesz. Idetartoznak az alábbiak: tanulás és emlékezetképzés [Sandin és tsai: Eur. J, AYmwcé, 9, 194-197 (1997); Manabe és tsai: AG/m?, 394, 577-531 (1997)], hallóképesség [Níshí és tsai: EMBO Λ 16, 1858-1864 (1997)], táplálékielvétel fPomonis és tsai:
8,369-371 (1996)], vémyomásszabátyozás' [Gumusd és tsai: Life Sei, 60, 141-145 (1997); Camplonés Kadowitz: Bmekenz Βίορόρχ Eex CfflM, 239, 3Ö9--.3I2 (1997)], epilepszia (Gutíérrez és tsai: Mhúmy 5261 M Óöde0-;/br Voh 24,
28th Ann. Meeting, Los Angeles (1993, november 7-12,)] és diurézis [Rapista és tsai: Life Sciences, 6(1, PL 1.5-21 (1997)]. Calo és tsai .összefoglaló cikkében [őr, J Ptermacw/.,. 129, 1261-1283 (2000)] áttekintés található azokról az indikációkról vagy biológiai folyamatokról, amelyekben .az ŐRE I-receptor szerepet játszik vagy nagy valószínűséggel szerepet játszhat. Az alábbi indikációkat nevezik meg többek között: analgézia, táplálékídvétel serkentése és szabályozása, μ-ngonísták (pl. morfin) befolyásolása, elvonási jelenségek kezelése, morSn-hozzászokás potenciáljának csökkentése, anxioüzis, mozgási aktivitás modulálása, emlékezetzavarok, epilepszia; neurotranszmitter-kiválasztás modulálása, különösen glutamátok, szerotonin és dopamin kiválasztása és ezáltal neurodegeneratív megbetegedések; kardiovsszkuláris rendszer befolyásolása, erekció kiváltása, diurézis, arkmatriurézls, elektrolit háztartás, artériás vérnyomás, vizesedesi betegségek, hélmohlitás (hasmenés), a légutakra kifejtett relaxáió hatás, mikferációs reflex (vizelet-inkonfínencia). Ezenkívül az agonisták és antagonisták, mint anoretikumok, analgetikumok (opíoídokkal való együttes adagolással ís) vagy nootropíkumok alkalmazásával fogíaíte nak.
Fentieknek megfelelően az ORL1 -receptorhoz kapcsolódó és aktiváló vagy gátlő vegyüle tek igen széleskörűen alkalmazhatók.
Találmányunk, célkitűzése a noeicepíin/ORLl -receptor rendszerre ható gyógyszerek kifej lesziése, amelyek különösen a fend rendszerrel kapcsolatban kezelhető és a fentiekben, felsorolt indikációk gyógyítására alkalmazhatók.
Találmányunk tárgya (1) általános képletű helyettesített 2-piridin-ciklohexán-1 ,4-diamin-származékok (mely képletben í , 2 .
fit és B jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazöláneá, helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1 -8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkh-esoport; helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-osopott; vagy 1-3 szénatomos alkilén-esoporton keresztül kapcsolódó, helyettssitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 .szénatomos eikloaikil- vagy heteroaril-csopori; vagy R1 és R2 együtt CÍBCHgOCHoCHa, CHgCBgN^C^CW vagy ¢0¾)^ képletű gyűrűt képez;
R6 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóidnak helyetteslteílen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkíl- vagy 3-8 szénatomos cikloalkíi-csoport; helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-esoporton keresztül kapcsolódó, helyettesifeflen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos eikloaikil- vagy heteroaril-csoport;
R5 jelentése hidrogénatom: telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazöláneá, helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkíl-csoport; telített vagy telítetlen, helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos eikloalkil-esoport; helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csopori; vagy 1-3 szénatomos alkilénΑ φ * * φ Φ * *
V Φ φ X * * * ·♦ * *
SgjjjHK· * ** «« «.«· **
I
-csoporton keresztül kapcsolód j helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos eikloalkil- vagy heteroarihesoport;
SR, OH, F, CL Ϊ, Br, CN, NO2, OR2®, NR27R28;
R“' jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vág)· többszörösen helyettesített 1-6 szénatomé alkil-esoport; telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy valamely alábbi szuhsztituenssel. egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-esoport: F, CL Br, I, NH2, NO2, CF3, CHF2j CH2F, CR3, C2H5, C3.H7, C4H9> OCF3s OCHF2,0CH2F> OCH3, OC2H5, OC3H7, ÖC4H9, S.H és/vagy OH; telített vagy telítetlen 1-3 szénatomos aO-esoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egy vagy több alábbi szuhsztltttenssel helyettesített aril-, 3-8 szénatomos eikloalkil- vagy heteroaril-esoport: F, CL Br, I, NH2, NÖ2, CF3,€HF2, €H2F, CH3, C2R5, C3H7, C4H9, OCF3, OCHF2, OCH2F, OCH3, OC2R5, OC3H7, OC4H9, SH és/vagy OH;
R és R* jelentése egymástól fílggetlenül hidrogénatom: telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-6 szénatomos alkil-esoport; telített vagy telítetlen, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkihcsoport; helyettesítetlen vagy egy vagy több alábbi szubszötuenssel helyettesített aril- vagy heteroaril-esoport: F, Cl, Br, I, NR2, NO2, CF3s €HF2, CH2F, CFí3, C2H5s C3H7, C4H9, ocf3, ochf2, OCH2F, ÖCR3, OCiHy, OC3.H7, OC4H9, SH és/vagy OH; telített vagy telítetlen 1-3 szénatomos alku-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egy vagy több alábbi szubsztituenssel helyettesített aril-, 3-8 szénatomos eikloalkil- vagy heteroaril-esoport:
F, Cl, Br, I,NH2, NO2, CF3, CHF2> CH2F, CH3, C2H§, C3H7, C4H9, OCF3, OCRF2, OCH2F, OCH3, OC2H5, OC3H7, OC4H9! SH és/vagy GH;
vagy IC' és iCö együtt CH2CH2OCH2€H2, CH2CH2NR vagy Mm képletű gyűrűt képez;
R~ jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóiáncű. helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-6 szénatomos alkil-esoport; telített vagy telítetlen, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-csojot; helyettesítetlen vagy egv vagy több alábbi szubsztituenssel helyettesített aril- vagy heteroaril-esoport: F, Cl, Br, í, NH2, NO?, CF3, CKP2>
ch2f, ch3, c2h$, c3h7í c4h§! ocf3> ochf2> och2f, och3> oc2h5, oc3h7, OC4H9, SH és/vagy OH; telített vagy telítetlen 1-3 szénatomosalkil-csoporton keresztül, kapcsolódd, helyettesitetien vagy egy vagy több alábbi szubsztituenssel helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil - vagy heteroaril-csoport: F, CL Br, I, NFLp NO2, C-F3, CHF2,CH2F, CH3, c2fís> C3H7, C4B9, OCF3, O€HF2í och2fs och3, oc2h5, 0C3H7, OC4H9, SH és/vagy OH;
R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncü, helyettesitetien vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil» -csoport; vagy C(X)R \ €{X)NR7RS, €<X)ÖR9, C(X)SR9, S(O)2R9 (ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom);
Rz jelentése hidrogénatom; telített vagy-telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncű, helyettesíietíen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesitetien vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazó-láncú, helyettesített vagy helyettesitetien 1-4 szénatomos alkíl-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesitetien vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített, aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
§
R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncű, helyettesitetien vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatomos alkií-esoport; vagy
R7 és RS együtt CH2CH2OCfí2CH2,vagy (CH2>3-6 képleíö gyűrűt képez;
R*° jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóiáncú, helyettesítetten vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesitetien vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesitetien vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
R' jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncű, helyettesitetien vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesitetien vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített arilvagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyet•4 tesített vagy helyettesítetlen 1-4 szénatomos alki 1 -csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos ctkloalkil- vagy heteroaril-csoport;
R5 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloaikií-, aril- vagy heteroaril-csoport; -CHR* W2, -CHR^-CIbR12, -CRRn~CH2-CR2R52, ~CHRH-Cil2-CH2-CH2RÍ2> -c(Y)r12, -c(Y)-ch2R12» -C(Y>CH2-CH2R12 vagy' -C(Y>CH2-CH2-CH2R12 (ahol Y jelentése O, S vagy H2);
RU jelentése hidrogénatom; telheti vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncű, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesíted 1-7 szénatomos alkil-esoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncű, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített C(O)O-(l-6 szénatomos slkil)-e$oport; és R*' jelentése hidrogénatom; vagy helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloaikií-, aril- vagy heteroaril-csoport;
S vagy R és R együtt a gyűrűben 3-8 atomot tartalmazó, telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesítetlen, adott esetben további gyűrűkkel kondenzált heteroeíklust képez] adott esetben a raeemátok, sztereoízomerek, különösen enantiomerek vagy díasztereomerek, vagy a sztereoízomerek - különösen enantiomerek vagy días^ereomerek - tetszés szerinti arányú keverékei formájában;
a megadott formában vagy a savak vagy bázisok vagy sóik, különösen győgyászatilag alkalmas sóik vagy győgyászatilag alkalmas savakkal vagy kationokkal képezett sóik alakjában; vagy szolváiok, különösen hidrátok formájában.
Valamennyi találmány szerinti vegyület, illetve vegyület-csoport az ŐRI, 1-receptorhoz kiváló kötődést mutat.
jelen szabadalmi leírásban használt kifejezések értelmezése-a következő:
Az alkil-esoport, illetve elkloalkU-csoport kifejezésen telített vagy telítetlen (azonban nem-aromás), elágazóláncű, egyenesláncú vagy gyűrűs, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített szénhidrogén-csoportok értendők. így az 1-2 szénatomos aikd-csoport jelentése Cl- vagy €2-alkil; az 1-3 szénatomos alkil-esoport « « φτ φ * φφφ χ Sf Φ * Φ . .
φ »Χ Φ *
X «Φ >ΦΤ Λ** ΦΦ jelentése Ο-, C2- vagy C3-alkll; az ”1-4 szénatomos alkil-esoport jelentése €1-, C2-, C3- vagy €4-alkil; az 1-5 szénatomos alkil-esoport jelentése ClC2-, C3-, €4- vagy €5-dkil; az '“1-6 szénatomos alkil-esoport” jelentése Cl-, €2-, C3-, €4-,C5- vagy üó-alkíl; az Ί-7 szénatomos alki besöpört jelentése Cl-, C2-, C3-, C4-, CS-. €6- vagy C7~aikil·, az ”1-8 szénatomos alkil-esoport” jelentése Cl-, €2-, C3-, €4~> C5-, C6-, C7vagy C8-dkil; az ”1-10 szénatomos alkil-esoport jelentése Cl-, C2-, C3-, €4-, C5-, Cő-, C7-, C8-, C9- vagy ClÖ-alkll; és az ”1.-18 szénatomos alkil-esoport” jelentése Cl-, C2-, C3-s C4-, C5-, Cő~, C7-, C8-, C9-, CIO-, Cik Cl2-, C13-,€14-, C1S-, C16-,C17- vagy Cl 8-alkit A ”3-4 szénatomos cifcíoalkil-esopott jelentése C3- vagy €4-cikloalkil-cso~ port; a 3-5 szénatomos eikloalkíl-esoport”' jelentése C3- vagy C4- vagy C5-dhloalkü; a ”3-6 szénatomos cíklodkil-csopor? jelentése €3- vagy C4-, CS- vagy Có-dkloalkil; a ”3-7 szénatomos cikloalkii-esoport” jelentése C3- vagy C4-, C5-,; C6- vagy C7-eikioaikik a 3-8 szénatomos etktoalkil-csoport jelentése C3- vagy C4-, C5-, C6-, €7- vagy C8-cikloalfcil; a ”4-5 szénatomos dkloalkíl-esoport'jelentése €4- vagy CS-cikloalkik a ”4-6 szénatomos eikloalkíl-esoport jelentése €4-,: C5- vagy Có-úkioalkíl; a 4-7 szénatomos eikloalkíl-esoport jelentése C4-, C5-, Có~ vagy £7~eikloaikíi; az ”5-6 szénatomos cikloalkil-esoport jelentése €5- vagy ü6-dkloalkik és az ”5-7 szénatomos eikloalkil-csoport” jelentése C5-, C6- vagy C7-cÍk!oalkiL
A cikloalkii-esoporC kifejezés olyan telített dkloalkii-csoportokra is kiterjed, amelyekben egy vagy két szénatom helyén kén-, nitrogén- vagy oxígén-heteroatom van jelen. A clkloalkil-csoportok azonban előnyösen egyszeresen vagy többszörösen, előnyösen egyszeresen telítetlen, a gyűrűben heteroatomot nem tartalmazó dkloalkii-csoportok, amelyek nem lehetnek aromás jellegűek. Az alkil- illetve cikloalktl-csoportok előnyös képviselői az alábbiak: metil-, étik, vinil- (eteail), propil-, alül- (2-propenil), l-propiníi-, metil-etik butik kmetll-proplk 2-mntÍl~propil~, Ι,Ι-dimetil-etik ponti!-, l,Í~dimetH~propil-, i,2~dimetil--propik 2,2-dimetíI-propiI-, hexík 1-metü-penti'E dklopropik 2-metíl-ciklopropil-, oiklopropíl-medk dklobntíi-, eiklopentil-, eiklopennl-meiik eiklohexik eikloheptíl-, cikioöktil-csöport, továbbá adamanlik CHF2, ^'3» 'CH2OH csoport, valamint pirazolinon-, oxoptrazolinon-, [l,4|dioxán- vagy díoxolán-esoport.
Az aikil· és elklcfödkil-csoportok - amennyiben mást kifejezetten nem közlünk - egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehetnek·; a helyettesítő F, Cl, Br, 1, NH2, SH vagy OH lehet A többszörösen helyettesített csoportok a helyettesítői ugyanazon a szénatomon vagy különböző szénatomokon -hordozhatják. így pt a 'trlfiuor-metil-csoport esetében a helyettesítők ugyanahhoz a szénatomhoz,, míg a -€H(0H)-CH~Cíl-CHCl2 csoport esetében különböző szénatomokhoz kapcsolódhatnak. A helyettesítő különösen előnyösen a fíuoratom, klóratom vagy hidroxil-csoport lehet. A cíkloalkll-csoportok előnyösen helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-1 szénatomos alkoxi- vagy 1-3 szénatomos alku-csoportokkal, különösen előnyösen metil·, etil·, n-propíl·, izojropil·, trtilöor-metil·, metoxi- vagy etoxí-csoporttal lehetnek helyettesítve.
portok értendők. A (CH2)4-5,! csoport kifejezésen -€H2-CH2-CH2-CH2- és -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- csoportok értendők.
Az aríl-esoporC kifejezésen legalább egy aromás gyűrik tartalmazó, azonban heteroatomof magukban nem foglaló gyűrűk .értendők. Az aril-csoport pl. helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített feníl-» natt.il-, fluoranteml-, fluoreni!-, telraHnll· vagy indanil-csoport, különösen előnyösen 9.H-Suorenil· vagy antracenil-csoport lehet.
A “heteroaril-csoport” kifejezésen legalább egy telítetten gyűrűt tartalmazó, egy vagy több nitrogén-, oxigén- és/vagy kén-heteroatomot magukban foglaló, helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített heteroclkllkus gyűrűk értendők. A heteroarií-csoport pb furán-, benzoturán-» tio&n-, benzoíiofen-, pírról·, piridin-, pirimidin-, pirazín-, kinolin-, ízokinolin-, ttalazb-,. benzo[l,2,S'jtiadiazol·, benzotiazol·, indol·, benzotriazol·, beazodtoxolan-, benzodíoxán-, karbazol-, indol- vagy kinaz.oli.n-csoport.
Az aril- és beteroaril-esopörtok valamely R, OR csoporttal, halogénatommal, elonyö23 24 sen fluor- és/vagy· klóratommal, ttifíuor-metil-, ciano-, nitro-esoporttal, NR R cső:u.
IÖ porttal, telített 1.-6 szénatomos alkil-csoport, 1-6 széaatomos· alkoxi-,. 3-8 széaatomos cikloalkoxl-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy 2-6 szénatomos alkilén-csoporttal helyettesítve lehetnek.
R~' jelentése hidrogénatom; 1-10 szénatomos, előnyösen 1-6 szénatomos alkil-csoport: arii- vagy heteroaril-csoport; telített vagy telítetlen 1-3 szénatomos alkíl-csoporton vagy
1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó arii- vagy heleroatll-esopori; miraellett a festi arii- és 'heíeroaril-esoporíok arii- vagy heterosril-csoporttal nem lehetnek helyettesítve.
ο*
R“' és R~' azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom; 1-10 szénatomos. előnyösen 1-6 szénatomos alkil-csoport; arii- vagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen 1-3 szénatomos alkíl-csoporton vagy 1-3 szénatomos aíkilén-csoporton keresztül kapcsolódó arii- vagy heteroarii-esopört; mimellett a fenti arii- és heteroaril-csoportok. arii- vagy heteroaril-csoportta.1 nem lehetnek helyettesítve;
vagy R23 és R24 együtt CHaCH^OCíbCl-R, CHoCHaW^CI-feCB? vagy (€H2}m W~ letű gyűrűt képez;
R ” jelentése hidrogénatom; 1-1(1 -szénatomos, előnyösen l-ő szénatomos alkil-csoport; arii- vagy heteroaril-csoport; vagy telített vagy telítetlen 1-3 szénatomos alklkcsoportou vagy 1-3 szénatomos alküén-csoporton keresztül kapcsolódó arii- vagy heteroaril-csoport; mimellett a fenti arii- és heteroaril-csoportok arii- vagy heteroaril-csoporhal nem lehetnek helyettesítve.
A találmányunk szerinti hatóanyagok í!sőf! kifejezésen minden ionos, illetve töltött forma és elleníonnai (kation vagy anion) kapcsolt, illetve oldatban levő forma értendő. Idetartoznak továbbá az (I) általános képietü vegyületek más molekulákkal és ionokkal képezett komplexei, különösen az ionos kölcsönhatáson alapuló komplexek. A találmányunk szerinti vegyületek sói előnyösen gyógyászatílag alkalmas sók, különösen gyógyászatílag alkalmas kationokkal vagy bázisokkal, illetve gyógyászatílag alkalmas anionokkal vagy savakkal képezett sok, vagy gyógyászatílag alkalmas savakkal vagy gyógyászatílag alkalmas kationokkal képezett sók lehetnek.
ΪΧ η
A találmányunk szerinti vegyületek anionokkal vagy savakkal képezett gyógyászatilag alkalmas sói esetében az (I) általános képletö vegyületet pl, a nitrogénatomján protonéivá van és kationt képez, amelyhez legalább egy gyógyászatilag alkalmas - különösen a humán- és/vagy állatgyógyászatban alkalmas - anion kapcsolódik. A sóképzéshez gyógyá.szaíilag alkalmas szervetlen és szerves savak egyaránt felhasználhatók. így a sóképzéshez pl, az. alábbi savak alkalmazhatók: sósav, bróm-hldrogénsav, kénsav, meíánszulfensav, hangyasav, ecetsav, oxálsav, borostyánkősav, atmasav, borkősav, mandulasav, femársav. tejsav, eitromsav, glutambsav, I,l-<0oxo-i,2-dBidro-k6-benzo(d]izotiazo'l-3-on (szacharinsav), monomeiilszebaclnsav, 5-oxo-prolin, hexán-l-sztúfonsav, nikotinsav, 2-, 3- vagy 4-amino-benzoesav, 2 Aó-trimetil-benzoesav, α-ltpónsav, acetü-giícin, acetil-szalicilsav, híppursav és/vagy aszparaglnsav. Különösen előnyösek a hidrokiorid-sök.
A gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett sók kifejezésen a hatóanyagnak gyógyászatilag. alkalmas - különösen a humán- és/vagy állatgyógyászatban, alkalmas - szervetlen vagy szerv.es savakkal képezett sóit értjük. Különösen előnyösek a hldrokloriö-sók. A sóképzéshez pt az alábbi gyógyászatilag alkalmas -savak alkalmazhatók: sósav, bróm-hidrogénsav, kénsav, metánszulfonsav, hangyassv, ecetsav, oxálsav, borosiyánkösav, borkősav, mandulasav, ínmársav, tejsav. eitromsav, gfotaminsav, l.l-dioxo-KS-dihidro-k^-benzo(dl.izoííazol-3-on (szacharins-av), monometií-szebacinsav, S-oxo-prolin, bexán-1 -szulfonsav, nikotinsav, 2-, 3- vagy Aamino-benzoesav, 2 Aő-irimetn-benzoesav, a~liponsav, acetii-glicin, acetil-szaiicilsav, hippursav és/vagy aszparaginsav.
Áz (I) általános képletű vegyületek kationokkal vagy bázisokkal képezett gyógyászatilag alkalmas sói esetében valamely találmányi vegyölet általában (deproíonáit) sav formájában anionként valamely előnyösen szervetlen kationnal kapcsolódik. A humán- és/vagy állatgyógyászaiban felhasználható, gyógyászatilag alkalmas kationokkal vagy bázisokkal képezett sók, különösen előnyösen alkálifém- és alkáliíöldícm-sők vagy ammőnium-sók, különösen mono- vagy dínátrium-sók, mono- vagy dikáüum-sók, magnézium- vagy kalcium-sók lehetnek.
A gyógyászatilag alkalmas kationokkal képezett sók” kifejezésen legalább egy találmány szerinti vegyület mini anion és legalább gyógyászatilag alkalmas - különösen a humánés/vagy állatgyógyászatban alkalmas - .szervetlen kationnal képezett sóit értjük. Különösen előnyösek az alkálifém- és alkálifoidfern-sők, valamint az ammónium-sők, különösen a (mono) vagy (ái)-nátrium-sók, (mono-) vagy (di)-kálium-sók, magnézium- vagy kalcium-sók.
Találmányunk előnyős kiviteli alakját képezik azok (I) általános képiéin helyettesített
2-pindm-cikloltsxán-1,4-diamin-származéfcok, amelyekben
R' és R~ jelentése egymástól -függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos aikil-esoport;
vagy R1 és R2 együtt Cfí2CH2OCH2CH2, CBgCH^N^CHoCHs vagy (CH2)3.6 képletű gyűrűt képez;
R6 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkh-csoport; előnyösen í ?
R és R“ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen.
egyenes- vagy elágazóláneú, helyettesítetlen vagy egysze-resen vagy többszörösen helyettesített 1 -4 szénatomos alkU-csoport;
t 7 vagy R és R' együtt (CHyht-S képletű gyűrűt képez;
különösen előnyösen
S
R* és R~ egymástól függetlenül metil fCHgjs képletű .gyűrűt képez.
vagy etil-csoport; vagy R* és R~ együtt
Találmányunk előnyös kiviteli alakját képezik azok az (I) általános képletű helyettesített
2-piridin-eíklohexán-1,4-diamin-szánoazékok, amelyekben
R~ jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóiénál, helyettesíletten vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkd-esoport; telített vagy telítetlen..helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített' 3-8 szénatomos cíkloaíkíí-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-esoport; vagy 1-3 szénaíomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénafomos cikloalkil- vagy heteroaríl-csoport; SH, ÖH, F, Cl, I, Br, €N, Nöy, Nfí2, OR.26;
R“ jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-6 szénatomos alkil-csoport; előnyösen
R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy eíágazóláncú, helyeftesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-6 szénatomos alkil-csoport;
SH, OH, F, Cl, I, Br, CN, NÖ2, NH2, OR26; cg
R“ jelentése telitelt vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített l-ó szénatomos alkil-csoport; különösen előnyösen.
R” jelentése hidrogénatom.
Találmányunk előnyös kiviteli alakját képezik azok. az (I) általános képletű helyettesített 2~piri<hn,~cíklohexán~ 1,4-diamin-származékok, amelyekben
R4 jelentése hidrogénatom; C(X)R?, C('X)NR?R8, C(X)OR9, C(X)SR9 vagy
S(O)2R' (ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom);
előnyösen
R4 jelentése hidrogénatom; C(X)R’, C(X)NR'R8 vagy C(X)OR' (ahol X jelentése oxigénatom);
különösen előnyösen 7
R jelentése hidrogénatom vagy C(O)R'; előnyösen
R. jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, heíyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1.-8 szénatomos alkil-csoport; előnyösen hidrogénatom; vagy telített, helyeítesitetfen, egyenes- vagy dágazoláncú 1-3 szénatomos alkil-csoport; különösen, előnyösen meti 1-csop őrt,
Találmányunk előnyös kiviteli alakját képezik azok az (I) általános képletű helyettesített
2-piriáin-áklohexán-l ,4-diamin-származékok, amelyekben
R' és R együtt a gyűrűben 3-8 atomot tartalmazó, telített vagy telítetlen, beíyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített, a gyűrűben előnyösen 5-7 atomot tartalmazó, ezek közül kötelezően nítrogénatontoi és további Ö vagy '1 nitrogén-, kén- vagy oxigén-heteroatomot tartalmazó heteroeiklus képez;
* mimetlett az R és R' által képezett heteroeiklus adott esetben további gyűrűkkel, előnyösen aromás és/vagy heteroaromás gyűrűkkel kondenzálva lehet, mímellett ezek az aromás és/vagy heteroaromás gyűrök további aromás és/vagy heteroaromás gyűrűkkel kondenzálva lehetnek;
'S különösen előnyösen az R. és R~ által képezett -heteroeiklus egy vagy két további gvurüvei lehet kondenzálva;
$ előnyösen az R és R~ által képezett heteroeiklus két további gyűrűvel kondenzálva (A) képletü gyűrűt képez.
Találmányunk előnyös kiviteli alakját képezik azok az (I) általános képletü helyettesített
2~piridin~cikiohexán~ 1,4-diatnin-származékok, amelyekben 4
R jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy' elágazóiéneű, helyettesítetlen vagy·' egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-S szénatomos alkil-csoport;
előnyösen hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-6 szénatomos alkil-esoport; különösen előnyösen hidrogénatom; vagy telített, egyenesláneú és· helyettesítetlen 1-3 szénatomos alkil-es·
A találmányunk előnyös kiviteli alakját képezik azok az (I) általános képletü helyettesített
2- piridin-oíklohexán-1,4-díanűn-származékok, amelyekben
R*' jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagv többszörösen helyettesített
3- 8 szénatomos eikloaikil-, aril- vagy heteroaril-csoport;
előnyösen
R~ jelentése helyeítesííetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített dklobmii-, cíklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptíl-, cíklooktil-, anlracenil-, indoΜ ϊ
dk naftíl·, benzöfuranil·, henzotioíenil·, indanik benzodioxanlk benzodíoxolanil·, acenaftil·, karbazöiík fenil·, tíotsník ibrik pindil·, pbroíik, pirazmtl· vagy pirimidil·, fluoreni!-, fiuorantenik benzotiazonk benzotrlazolil· vagy bwzP[l,2,5]tiazoHl- vagy
1,2~dibidn>acenaftenih, piridimk furáiul·» benzofuranil-, plrazolinaník oxopírazoltnoník dioxolaníl·, adamantík pirimídínik kmolmlk izokinolinik íblazíml- vagy kínazoUml-csöport;
különösen előnyösen 5
R' jelentése helyettesítetlen vagy egyszerese® vagy többszörösen helyettesített, ciklopentík eikiöhexík clkloheptík clklooktil-, antracenlk Indolil-, naítil·, benzofuran.il·, benzotiofenik mdanil·, benzodioxani I-, benzodíoxolanil·, acenaftik.karbazöiík fenik tiofenil·, ibrik pindil·», pirrolil·, pirazinll- vagy pirimidil-esoport.
Találmányunk további különösen előnyös kiviteli alakját képezik azok az (I) általános épletö helyettesített 2~piridm-cikiöhexán~l,4-diarnm-származékok, amelyekben
R5 jelentése -CHR5 V2 -CHRU~CH2R12, -OHRU<H2-€H2R?2, ,12 ηΛΛη12 ,χ,χη
TD R , ~G(Y)R , -C(Y)-CH2R , -€(Y)-C ,12 vagy ~C(Y>CH2~CH2~CH2R (ahol Y jelentése O, S vagy H2);
oscn 5
R jelentése ~CHRUR12, -CHRn-CH2R12, ’CHRB-CH2-CH2R12, -C(Y)R12 p P ~C(Y)~CH2R “ vagy -C(Y}-CR2*CH2R “ (ahol Y jelentése oxigén- vagy kénatom);
különösen előnyösen
RS jelentése -CHR* lRí2, -CHRU~CH2R52, -CHR? *~CH2v?
vagy ~C(Y)-CH2E' “ (ahol Yjelentése oxigénatom).
π r
L , -CíYlR
A fenti ki viteli alaknál különösen előnyösen
R51 jelentése hidrogénatom: telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóiénak hslyettesítetien vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatomos alkil-esoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített C(0)0~(l-4 szénatomos alkil)-csoport; előnyösen
R11 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen,, egyenes- vagy elágazóláneú, heiyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatomos alkil-esoport;
vagy telített, egyenesiáncú, helyetíesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített €(0)0(1-2 szénatomos alkll)-csopori; különösen előnyösen
R‘1 jelentése hidrogénatom, metil-. etil- vagy metoxí-karbonil-csoport;
és/vagy ugyancsak különösen előnyösen p
R jelentése belyettesítetien vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-. aril- vagy heteroaril-csopon;
előnyösen p
R‘~ jelentése belyettesítetien vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített ciklobntíl-, eiklopropil-, ciklopentíl-, ciklohexil-, dkloheptil-, ciklooktil-, antraceníl-, índoííh, naítik benzofeanil-, benzotiofenil-, indanil-, benzodioxanií-, benzodioxolanil-, acenah til~, karhazolh-, leni!-, tíofenil-, feli-, piridil-, pirrolil-, piraziníl- vagy pirimidil-, fínoreníl-, fiuorantení!-, benzotíazolH-, benzotriazolíl- vagy benzop.z.őjűazonl- vagy 1,2-áihidroacenafíenil-, piridiníl-, furami-, benzofeanil-, pirazoíinoni]-, oxopírazolinoníl-, dioxolaníh, adamantíh, pirimídiníí-, kinolinil-, izoklnolinü-, ftalaziníl- vagy kinazolínil- csoport;
különösen előnyösen
R 'A jelentése belyettesítetien vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített ciklopentíl-, ciklohexil-, dkloheptil-, ciklooktil-, antraceníl-. Índolil-, nati.1-, benzofeanil·, benzotíofenil-, indanil-, benzodíoxanil-, benzodioxolanil-, acenaftil-, karbazolil-, feníl-, tiolenil-, ibrik, piridil-, pirrolil-, pirazlnil- vagy pírimidh-csoport.
A találmány szerinti (I) általános képletö. helyettesített 2-plrtdin-ciklofeexán-l,4-díamb-származékok különösen előnyös képviselői az alábbiak;
N~(4-dimetilantino-4-piridin-2~il~cÍklohexil)-N~f2-(lri-indc)l~3-il)-etíl]-acetamid-díhidro~ kiorid. apolárísabb diasztereomer;
N-[2-( iH-indoí-3-ií)-etilj-N,N~dirnetíl·1 ~piridn-2~íl~dklohexán~ 1,4-diamin~trihídrokiorid; apolárísabb diaszíereomer;
N'-f 2~( I H-indol-3-h)-eiil]-N,M-dímetih 1 -pírídín-z-il-dklohexán-1,4-diamín-tribidroklotid, polárísabb diaszíereomer;
(S)~2-(4~dlmetílamino-4-píridin-2-il-dklohexílamíno)-3-(lH-Ind(5Í-3-il)-propÍonsav~me íihészter-trihidroklorid, apolárísabb diasztereomer;
Φ « {S)-2~{4~dnnetítammo-4-pirtdm-2“ri-eiklohexilaniino}-.3-{lH-indoÍ-3~íl)~propíonsav~metií-észter~trihidroklorid, polárisabb diasztereomer;
(S)~2-(4-d$metiianimö~4~piridin~2-il-ciklohsxitaminG}~3-(lH-indoÍ~3-ri)-propinsav-dihidrokloríd, apolárisabb diasztereomer;
adott esetben. a racemátok, sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy díasztereomerefc, vagy a sztereoizomerek - különösen enantiomerek vagy díasztereomerek ~ tetszés arányú keverékei formájában;.
a megadott formában vagy' a savak vagy bázisok vagy sóik, különösen gyógyászatiéig alkalmas sóik vagy győgyászatilag alkalmas savakkal vagy kationokkal képezett sóik alakjában; vagy szoktátok, különösen hidrátok formájában.
A találmány szerinti vegyületek toxikológiai szempontból megfelelőek és ezért a gyógyászatban hatóanyagként alkalmazhatók.
Találmányunk tárgya továbbá gyógyszer, amely valamely (I) általános képletö helyettesített 2~pÍrÍdin-cÍklöhexán~l,4-diamin~származéköt tartalmaz, adott esetben a racetnáiok, sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy díasztereomerek, vagy a sztereoizomerek - különösen enantiomerek vagy díasztereomerek - tetszés szerinti arányú keverékei formájában; a megadott formában vagy- a savak vagy bázisok vagy sóik, különösen győgyászatilag alkalmas sóik vagy győgyászatilag alkalmas savakkal vagy kationokkal képezett sóik alakjában: vagy szolvátok, különösen hidrátok formájában, adod esetben megfelelő segédanyagokkal és/vagy adalékanyagokkal és/vagy adott esetben további gyógyászati hatóanyagokkal együtt,
A találmány szerinti gyógyszerek legalább egy találmány szerinti (I) általános képletű helyettesített 2-piridin-oiklohexán-l,4-diatnin-származék mellett adott esetben megfelelő segédanyagokat és/vagy adalékanyagokat tartalmaznak. Segédanyagként és/vagy adalékanyagként hordozóanyagok, töltőanyagok, oldószerek, hígítóanyagok, színezőanyagok és/vagy kötőanyagok alkalmazhatók, A találmány szerinti gyógyszerek folyékony állapotban állíthatók elő, pl. injekciós oldatok, cseppek vagy ivőfolyadékok. A találmány szerinti gyógyszerek továbbá íelszilárdak lehetnek, pl. granulátumok, tabletták, perietek, tapaszok, kapszulák vagy aeroszolok. A segédanyagok és mennyiségük megválasztása az ada* «
golás módjától függ. A találmány szerinti gyógyszerek orálisan, peroráiisam parenteráHsan, intravénásán, ínttaperitoneáhsan, intradermálisan, mtramuszkulárisan, tnímnazálisan, bukkálisan, rektállsan vagy helyi úton (pl. a bőrre, nyálkahártyákra és szemekre) adagolhatok.. Az orális gvógyszetformák pl. tabletták, drazsék, kapszulák, granulátumok, cseppek,, .ivófolyadékok és szirupok lehetnek. Parenteráiís, helyi úton vagy beíélegezieléssel történő adagoláshoz oldatokat, szuszpenziókat. könnyen összeállítható szárazkészítményeket. és sprayt alkalmazhatunk. A perkntáns adagolási formák, a találmány szerinti (I) általános képletü vegyüíetet depóiban, oldott formában vagy tapaszban, adott esetben a bőrbe történő behatolást elősegítő-anyag jelenlétében tartalmazhatják. A találmány szerinti (I) általános képletű helyettesített 2-píridin-eíklohexán-l,4-diamin-származékok az orális vagy perkntáns adagolási tormákból késleltetve szabadíthatok fel. A találmány szerinti gyógyszerek elvileg a szakember által ismert további hatóanyagokat is tartalmazhatnak.
A betegnek beadandó hafőanyagmennyiség a beteg testtömegétől, az adagolás módjától, az indikációtól és a megbetegedés súlyosságától függ. A találmány szerinti (I) általános képletű helyettesített 2’ptridin-ciklohex-án-.l,4~diara.in-származékok dózisa általában 0,005-1000 mg/kg, előnyösen Ö,ö5-5 mg/kg.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények az (I) általános képletü helyettesített 2-pírídin-ciklohexán~ls4~diamhi-szármasék mellett előnyösen még egy opioidof, előnyösen erős opíoidot, különösen előnyösen morfint vagy valamely -érzéstelenítőszert, előnyösen kexoharbitált vaav halothánt tartalmazhatnak.
A találmány szerinti gyógyszerek az (!) általános képletü helyettesített 2-priídin-cíklohexán-1,4-diamin-származékot előnyösen tiszta diasztereomer és/vagy enantiomer, racemát vagy a diasztereomerek és/vagy enantiomerek nem-ekvtmoláris vagy ekvimoláris keveréke formájában tartalmazhatják.
Az ŐRI,1 -receptort - mint a technika állásának ismertetésénél már említettük - különösen fajdalomfolyamaiofcnái azonosították. Ennek megfelelően a találmány szerinti helyettesített 2~piridm-cikfehexán~l,4~diamm~származékokat fajdalom, különösen akut, neoropá19 tíás vagy .krónikus fajdalom kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására alkalmazhatjuk.
Találmányunk tárgya továbbá az (I.) általános képletű helyettesített 2-piridiu-dklohexán-1,4-díamin-szánnazékok félhasználása, adott esetben a raeemátok, sztereoizomerek, különösen -enantíomerek vagy diasztereornerek, vagy a sztereoizomerek - különösen enantiomcrek vagy diasztereömerek - tetszés szerinti arányú keverékei tormájában.; a megadott tormában vagya savak vagy bázisok vagy sóik, különösen gyógyászatilag alkalmas sóik vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal vagy kationokkal képezett sóik alakjában; vagy szolvátok, különösen hidrátok formájában, fajdalom, különösen akut, nenropátiás vagy krónikus fájdalom kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására.
Az ORL 1 -receptor - mint a bevezetésben már említettük - a íájdaÍomíÖrténésbe:r betöltött funkcióján kívül számos más fíziológiai folyamatban is. igen nagy gyógyászati jelentőségű. Ezért találmányunk tárgya továbbá az (I) általános képlett! helyettesített 2-piridin~cikiohcxán~l,4-díamis-szármszékok felhasználása, adott esetben a raeemátok, sztereoizomerek, különöset! enantíomerek vagy diasztereömerek, vagy a sztereoizomerek - különösen enantíomerek vagy diasztereömerek - tetszés szerinti arányú keverékei formájában; a megadott formában vagy a savak vagy bázisok vagy sóik, különösen gyógyászatílag alkalmas sóik vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal vagy kationokkal képezett sóik alakjában; vagy szolvátok, különösen hidrátok formájában, az alábbi indikációkban felhasználható gyógyszerek előállítására: szorongásos állapotok, stressz, stressz-el Összefüggő szindrómák, depressziók, epilepszia, Alzheimer-betegség, szenilis demencia, általános kognitív működési zavarok, tanulási és emlékezet nehézségek (aootropikumkent), elvonási jelenségek, alkohol- és/vagy kábítószer- és/vagy-.gyógyszervisszaélés· és/vagy -függőség, szexuális működési zavarok, kardivaszkulárts megbetegedések, hipotenzió, bipertenziő, traitus, pruritus, migrén, hallászavarok, gyenge bélmofílitás, megzavart táplálekfelvétel, anorexia, elhízás, lokomotoros zavarok, hasmenés, kachexia, vizelet-inkontínencia kezelése, illetve ízomrelaxáns, antikonvnlzív vagy anesztetikus gyógyszerként, illetve valamely opioíd analgetikummal vagy anesztetikummal történő kezelésnél együttes adagolásra, vagy diurézishez vagy antinatriurézishez és/vagy anxiolízishez.
A fenti felhasználásoknál a találmány szerinti helyettesített d-piridín-cíklohexán-lA-diamin-származékot tiszta diaszíereomer és/vagy enantionxer vagy racemát vagy a diasztereomerek és/vagy enantiomerek nem~ekvimolárís vagy ekvimoláris keveréke formájában alkalmazhatjuk.
Egyes felsorolt alkalmazási területeken előnyös lehet, ha a felhasznált helyettesített 2-piri~ dín-dklohexán-I ,4-díamin-származék tiszta diaszíereomer és/vagy enantiomer, racemát vagy a diasztereomerek és/vagy enantiomerek nem ekvimoláris vagy ekvimoláris keveréke formájában áll rendelkezésre.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás az (í) általános képletü helyettesített 2-pmdin-eiklohexán-1,4-diamín-számiazékök előállítására.
A találmányunk tárgyát képező A foeljárás szerint R.' helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletü helyettesített 2-piridm-ciklohexán-l A-dhmín-száwazékokai oly módon állítunk elő, hogy
a) az 1. reakeióséma szerint valamely. S és S“ védőesoportot tartalmazó (H) általános képletü ciklohexán-1,4-diont valamely HNR^R'^ általános· képletü vegyület jelenlétében valamely ciamddal, előnyösen kálinm-eiamddal történő reagáhatással (III) általános képletü N-védetí-l-amino-4~oxo~eiklohexán-karbonÍtriI-származékká alakítunk; adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételten acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk és/vagy és/vagy és/vagy R°° helyén védőesoportot tartalmazd vegyületböl legalább egyszer egy védőesoportot lehasítunk, és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk és/vagy R' és/vagy R'!~ és/vagy R. helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyűletbe legalább egyszer egy védőcsoportot beviszünk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfenáljuk;
b) a 2. reakeióséma szerint valamely (III) általános képletü Maino-nittilt eíklcpentadíeml-ciklookta-1,5-dién-kobalt(I)-el (epCo(cod)] reagáhatunk és acetilénnel besugározzuk. és ily módon (ÍVs) általános képletö vegyületet állítunk elő; ezután adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételten acilezzük és/vagy alkilezzük és/vagy szulfonáljuk; és/vagy R.01 és/vagy R^ és/vagy R$)ö helyén védőesoportot tartalmazó ve21
547 ''1 gyületböl legalább egyszer egy védőesoportot lehasítunk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szultbnáljuk; és/vagv R és/vagy íC~ és/vagy R'' helyen hidrogénatomot tartalma-zó vegyületbe legalább egyszer egy védőesoportot beviszünk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szultbnáljuk;
c) a 3. reakcióséma szerint valamely (IVa) általános képletű vegyületből az S és S~ védőesoportot lehasítva (IV) általános képletű vegyüietet állítunk elő; ezután adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételten acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljnk; és/vagy Rül és/vagy R0* és/vagy R^'5 helyén védőesoportot tartalmazó vegyidéiből legalább egyszer egy védőesoportot lebasttunk és adott esetben acilezzük. alkilezzük vagy szulfonáljdk; és/vagy Rvi és/vagy R° és/vagy Rví> helyén hidrogénatomot tarialma-ző vegyületbe legalább egyszer egy védőesoportot beviszünk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljnk;
d) a 4. reakcióséba szerint valamely (TV) általános képletű 4-belyettesiteti-4~amino04 OS
-dklohexanon-származékot valamely HNR R általános képletű vegyülettel reduktív amináíásaak vetünk alá és ily módon (V) általános képletű 2~plridio-cikíohexán-l,4-dia~ min-szánnazékot állítunk elő; ezután adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott f>: írt esetben ismételten acilezzük, alkilezzük vagy szulfwáíjuk; és/vagy R' ‘ és/vagy R'“
05 06 és/vagy R és/vagy ΙΓ' és/vagy R'' helyén védőesoportot tartalmazó vegyületből legalább egyszer egy védőcsoportot lehasítunk és adott esetben aeriezzűk, alkilezzük vagy szulfonáljnk; és/vagy és/vagy ROx' és/vagy Rö4 és/vagy R®5 és/vagy R'56 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületbe legalább egyszer egy védőcsoportot, bevíszünk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonálfofc és ily módon (I) általános képletű vegyüietet állítunk elő 12 4 5 (ahol R , R , R és R jelentése az (I) általános képletnél megadott; és 01 02,
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; védőcsoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesitetien vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítette® vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesitetien vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy beteroaril -csoport;
v * * > t
vagy R01 és R02 együtt CH2€H20CB2CH25 CH2eH2NR°^H2€H2 vagy (0¾)^ képiem gyűrűt képez;
Oö * · <
R jelentése hidrogénatom; védőesoport; telített vagy telítetlen^ egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos· aikil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen. vagy többszörösen helyettesített arii- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített ari i-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
R jelentése hidrogénatom; védccsoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport:
R ~ jelentése hidrogénatom; védőesoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, arii- vagy heteroaril-csoport; -CHRHR32, -CHRn-CH2Rí2, -CHR1 *-CH2-CH2R12 -CHR^^^Clb-CHa-CHsR12» -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 vagy -C(Y')-CH2-CH2-CH2R{2 (ahol Y jelentése H2);
R1 ‘ jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-7 szénatomos aikil-csoport; és
R z jelentése hidrogénatom; vagy helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, arii- vagy heteroaril-csoport; vagy Rx és R együtt a gyűrűben 3-8 atomot tartalmazó, telített vagy telítetlen, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen .helyettesített heterociklust képez; es Sx és S* jelentése -egymástól függetlenül valamely védőcsoport vagy S és S* együtt valamely védőcsooortot- előnyösen monoacetált - képezi
Az R' helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletö helyettesített 2-piridin-clklohexán-l,4-diamin-szfenazékokat különösen előnyösen állíthatjuk elő a fenti A eljárás alternatív változatával a következőképpen,
a) az S, reákcióséma szerint valamely, S! és S* védűcsoporíot tartalmazó (II) általa04- 0^ nos képiéin dklohexán~l,4~díont valamely BNRJ R ' általános képiéin vegyülettel.reduktív amhálásnak vetünk alá és ily módon (Ví) általános képietü 4-arnino-ciklohexa
3547 Jfig non-származékot állítunk elő; ezután adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott
helyén védőcsoportot tartalmazó vegyü létből legalább egyszer egy védőcsoportot
beviszünk és adott esetben sebezzük, alkilezzük vagy szulíbnáljuk;
b) a 6, reakcióséma .szerint valamely (VI) általános képletű 4-amino-ciklohexanon-
cíaníddal - előnyösen kálium-eianiddal - reagáltatunk és ily módon (VH) általános képletű vegyületté alakítunk; ezután adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ís-
egy védőcsoportot lehasítunk és adott esetben aeilezzük, alkilezzük vagy sznlfonáijuk;
tartalmazó vegyületbe legalább egyszer egy védoesoportot beviszünk és adott, esetben aci lezzök, alkilezzük vagy szulfenáhnk;
c) a 7. reakcióséma szerint valamely (VII) általános képletű ciklohexanon-níiríi- származékot eiklopeniadienil-ciklookta-1,5~dién~koba!t(I)-el [epCo(cod)l reagáliatunk és acetilénnel besugárzunk és ily módon (V) általános képletű 2-pirídin-eikIohexán-1,4~dí amin-származékot állítunk elő; ezután adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételten sebezzük, alkilezzük vagy szuiíonáhuk; és/vagy R' * és/vagy R és/vagy Rö4 és/vagy R^' és/vagy Rvé helyén védőcsoportot tartalmazó vegyületből legalább egyszer egy védöcsoporíot lehasítunk és adott esetben acllezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk; és/vagy Κθ1 és/vagy R>x és/vagy és/vagy RVv és/vagy Rv6 helyén hidrogénat-mot tartalmazó vegyületbe legalább egyszer egy védoesoportot beviszünk és. adott esetben acile-zük, alkilezzük vagy szubonáljnk és ily módon (I) általános képletű vegyületet állítunk elő [mely képletekben 12 4,5.
R , R\ R és R jelentese az (1) általános képletnél megadott; és
R' és R'·* jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; védőcsőért; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncű, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cíkloalkil-csoport; helyettesi24 tetten vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített ml- vagy heteroaríl-csoport; vagy 1-3••szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó·, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloaikü- vagy heteroaril·· -csoport;
vagy Rm és Rö2 együtt CH2CH2OCH2OÍ2, CH2CH2NR^i2CH2 vagy (CH2)3„6 képletű gyűrűt képez;
R°° jelentése hidrogénatom; védőcsoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesitetten vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 széaatomos cikloalki [-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaríl-csoport; vagy 1-3 szénatomos áltálén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy beteroaril-csoport;
R ' jelentése hidrogénatom; védőcsoport; vagy tel ítélt vagy telítetlen, egyenes- vagy eíágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport;
Rjelentése- védöcsoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyeti p lesheti 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy beteroara-csoport; -CHR 'R \ -CHRU-CH2Rn, -CHRU-CH2-CH2R12, -CHR1 l-CH2-CH2-Cfí2R12, -€{Y)R12 -C(Y)-CH2R12, -C( Y)-CH2-CH2R12 vagy -CíY>€H2-CH2-CH2RU (ahol Y jelentése h2);
R‘1 jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy eíágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-7 szénaíomos alkií-csoport; és
Ϊ ?
R‘~ jelentése hidrogénatom; vagy helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaríl-csoport;
vagy R94 és R®$ együtt a gyűrűben 3-8 atomot tartalmazó, telített vagy telítetlen, helyetlesheti en vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített heterociklust képez; és ! 2 1 ~·
S és S jelentése egymástól függetlenül valamely védőcsoport, vagy 8 és S ' együtt valamely védőcsoportot - előnyösen monoacetált - képez].
51 ?
.'Λ'»'·. «>
Mindkét A eljárás szerint előnyösen alkalmazhatunk R01,.^2, R94, R^5 és/vagy R°ö helyén védőcsoportként aikil-, benzil- vagy karbamát-esoportot előnyösen FMOC, Z vagy Boc csoportot tartalmazó vegyül eteket
Az A ©eljárásnál a d) lépés szerinti reduktív aminálást előnyösen ammómum-fórmiát, aramóniuru-aeeiát vagy nátrium-ckmo-borohidríd jelenlétében végezhetjük el.
Az A ©eljárásnál különösen előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a d) lépesnél a 04 0^
HNR R általános képletü vegyülettel történő reduktív amlnálás helyett a (IV) általános képidő vegyületeí hidroxil-amínnal reagáltatjuk, majd a képződő oxitnot redukáljuk.
Az A főeljárásnál különösen előnyösen járhatunk, el oly módon, hogy a b) lépésnél a besugárzást 5-7 órán át és/vagy szobahőmérsékleten és/vagy telített acetilén-atmoszférában és/vagy védőgáz· alatt végezzük el.
Az A alternatív eljárásnál különösen előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a e) lépés szerinti besugárzást .5-7 órán át és/vagy szobahőmérsékleten és/vagy telített acetilén-atmoszférában és/vagy védőgáz. alatt -hajtjuk végre.
A B” főeljárást előnyösen alkalmazhatjuk (1) általános képierű helyettesített 2-piridincik-lohexán-1,4-diamin-szánnazékok előállítására, az alábbi reakdolépések felhasználásával;
a) az 1. reakcíóséma szerint valamely, S és S~ védőcsoportot tartalmazó (II) általaÖl Ö7 nos képletü cíklohexán-L4~diont valamely HNR R. ~ általános képletü vegyület jelenlétében valamely daniddal, előnyösen kállum-cianiddal reagáltatok és ily módon (01) általános képletü N-védeít-l~anáno~4-oxo-cikiotexán-karbonitril-szánnazékot állítunk elő; ezután adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételten aciiezzok, alkilezzük vagy szül fonáljuk és/vagy és/vagy Rö~ és/vagy IC*6 helyén védőcsoportot tartalmazó vegyületből legalább egyszer egy védőcsoportot lehassunk, és- adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk és/vagy R 1 és/vagy R.és/vagy R helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyüietbe legaláb egyszeri) egy védőcsoportot beviszünk és adott esetben acilezzük, alkilezzük vagy szulfenáljok;
554 7
b) a 8. reakeíőséma szerint valamely (ΙΠ) általános képletö aminonitrilt szerves íem~
-vegyülettel - előnyösen fém-2-piridin-R' általános képletö Grignard-vegyüietíel vagy szerves lítium-vegyülettel reagáltatok és ily módon. (IVa) általános képletö vegyületet állítunk elő; ezután adott esetben tetszés szerinti -sorrendben és adott esetben ismételten aeilezzük, alkilezzük vagy szulfönáljuk; és/vagy Röí és/vagy RÖ~ és/vagy Rbő helyén yédöcsoportot tartalmazó vegyületből legalább egyszer egy védöcsoporiot lehasítunk és adott esetben aeilezzük, alkilezzük vagy sztdfonáljuk; és/vagy R05 és/vagy RwZ és/vagy 06
R' helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyüleíbe legalább egyszer egy védőcsoportot beviszünk és adott esetben aeilezzük, alkilezzük vagy szulthnáljuk;
7
c) a 9, reakeíőséma szerint valamely (IVa) általános képletű vegyületből az S és S~ yédöcsoportot lehasttjuk és ily módon (IV) általános képletű vegyületet állítunk elő; ezután adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételten aeilezzük, alkilezzük vagy szulfönáljuk; és/vagy κ és/vagy le és/vagy Rto helyén védőcsoportot tartalmazó vegyületből legalább egyszer egy védőcsoportot lehasítunk és adott esetben aeilezzük, alkilezzük vagy szulfönáljuk; és/vagy RÖx és/vagy R?'~ és/vagy R06 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyüleíbe legalább egyszer egy yédöcsoportot beviszünk és adott esetben aeilezzük, alkilezzük vagy szulfönáljuk;
d) a 10, reakcióséma szerint valamely (IV) általános képletü 4-amino~eiklohexanon04 OS
-származékot valamely HNR R' általános képleíü vegyülettel reduktív atnínálásnak vetünk alá ás ily módon (V) általános képletü 2-pírtdm-eikiohexán-k4~diamin-származékot állítunk elő; ezután adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételne (P 04 ten aeilezzük, alkilezzük. vagy szulfönáljuk; és/vagy R' és/vagy R ~ és/vagy R ' és/vagy
R05 és/vagy R'56 helyén védőcsoportot tartalmazó vegyületből legalább egyszer egy védőcsoportot lehasítunk és adott esetben aeilezzük, alkilezzük vagy szulfönáljuk; és/vagy R.^ 0'' 04 05 06 és/vagy R és/vagy R és/vagy R “' és/vagy Rhelyén hidrogénatomot tartalmazó vegyüleíbe legaláb egyszerb egy védöcsoporiot beviszünk és adott esetben aeilezzük, alkilezzük vagy szulfo-náljuk és ily módon (I) általános képletö vegyületet állítunk eló ! '7 4 S (mely képletekben R', R“, R és R' jelentése az (l) általános képletnél megadott; és 01 (F
R és R ~ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; valamely védőcsoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cíkloalkil-csoport; helyettesiíetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-cso.-f port; vagy 1-3 szénatomos alkil én-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril·, 3-8 szénatomos eikloaikil- vagy heteroaril-csoport;
vagy R01 és R ö együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2HR06CH2CH2 vagy (CH2)2_Ő képletü gyűrűt képez;
R jelentése hidrogénatom; valamely védőcsoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazótáneá, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil· vagy 3-8 szénatomos eíkloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, 'helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril·, 3-8 szénatotnos eikloaikil- vagy heteroaril-csopott;
R jelentése hidrogénatom; valamely védőcsoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenesvagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport;
Kijelentése hidrogénatom; valamely védőcsoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos eikloaikil-, aril- vagy heteroaril-csoport; -CHR1 V2, -CHR1 J-CH2R12, -CHRn-CH2~CH2R12, -CHRn-CH2~CH2-CH2R12, -C(Y)R12 -C(Y.>CH2R12, -C(Y>CH2-CH2R12 vagy -C(Y>CH2-CH2-CH2R12 (ahol Y jelentése H2);
Rí jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy dágazóláneú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-7 szénatomos alkil-esoport; és í
R‘~ jelentése hidrogénatom; vagy helyettesitetten vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos eikloaikil-, aril- vagy heteroaril-csoport; vagy RÖ<T és R^ együtt a gyűrűben 3-8 atomot tartalmazó; telített vagy telítetlen, helyettesttetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített heterocíklust képez; és.
! > I V
S és S* jelentése egymástól függetlenül valamely védőcsoport, vagy S és S~ együtt valamely védöesöperíot - előnyösen monoacetáit - képez].
Az alkilezés’* kifejezésen az ugyanehhez az eredményhez vezető reduktív aminálást is értjük.
3547 Wö
Találmányunk előnyös tárgya továbbá az alternatív B általános eljárásnak nevezett eljárás, amely szerint az O) általános képlető helyettesített 2-piridin-ciklobexán-l,4~dÍanün-származékokat az alábbi lépésekkel állítjuk elő:
áj az 5. reakcióséba szerint az S' és S 'védőcsoportokat tartaimaző (II) általános képlető védett ciklohexán-l ,4-diont valamely BNR R általános képlete anúnnal reduktív aminálásnak vetjük alá és ily módon (Ví) általános képletű 4-amino-ciklohexanon-származékokat állítunk elő; ezután adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott t>4 C*4 esetben ismételten acilezünk, alkilezünk vagy szulfonálunk; és/vagy R és/vagy R helyén védöcsoportoí tartalmazó vegyületből legalább egyszer egy védöcsoportoí lehasítnnk, és adott esetben, acilezzük, alkibzzuk vagy szulfonáljuk; és/vagy R és/v&gy (H
R ~ helyén hidrogénatomot tartaimaző vegyidéibe legalább egyszer egy védöcsoportoí beviszünk és adott esetben. acilezzük, aikilezzök vagy sznlfonáljuk;
b) a 6. reakcióséma szerint valamely (Ví) általános képletű 4-armno-eiklohexanon(P 0 2
-származékot valamely HNR R általános képlető vegyület jelenlétében valamely claniddal, előnyösen káiium-damddal reagálhatunk és ily módon (VII) általános képletű ciklohexanon-niíríl-szárrnazékot állítunk elő: ezután adott esetben tetszés szerinti sorrend01 ben és adott esetben ismételten acilezzük, alkilezzűk vagy sznlfonáljuk; és/vagy R és/vagy Rö~ és/vagy R04 és/vagy R05 és/vagy R06 helyén védőcsoportot tartalmazó vegyületböl legalább egyszer egy védőcsoportot lehasítunk és adott esetben acilezzük, m i'v> na ns aikilezzök vagy sznlfonáljuk;. és/vagy R ‘ és/vagy Rí és/vagy R' és/vagy R?és/vagy Rhelyén hidrogénatomot tartaimaző vegyöíefbe iegalább egyszer egy védöcsoportoí heviszünk és adott esetben acilezzük, aikilezzök vagy sznlfonáljuk;
c) all, reakeiőséma szerint valamely (VÖ) általános képletű. ciklohexanon-uiírtl-származékot szerves íém-vegyülettel. előnyösen valamely fem~2-piridin-R' általános '5 képletű Grlgnard-vegyülettel vagy szerves lítirnn-vegyülettel.reagáltatunk, majd az SA és
S~ védőcsoportot lehasiijnk és Ily módon (V) általános képletű S-píridin-eiklohexán-Ld-dmnűn-származékoí állítunk elő; ezután adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott esetben Ismételten acilezzük, alkilezzűk vagy szulfonáljuk; és/vagy R°* és/vagy RÖ~
Ő5 06 és/vagy R és/vagy R' és/vagy R' helyén védőcsopórtot tartalmazó vegyidéiből legalább egyszer egy védőcsoportöt lehasímnk és adott esetben acilezzük, alkilezzűk vagy szulfonáljuk; és/vagy RÜ1 és/vagy R?*' és/vagy R04 és/vagy R05 és/vagy R°°' helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyüleíbe legalább egyszer egy védöcsoportoí beviszünk és
354? cm-t 29 adott esetben acílezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk és ily módon (I) általános képletű vegyületet állítunk elő [mely képletekben
R1, R~, R\ R4 és R5 jelentése az (I) általános képletnél megadott; és
R’Ía és R°~ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; valamely védócsopori; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóiáncö, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szén atomos cikloaikll-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroarií-csoport; vagy 1 -3 szénatomos alkóén-esoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
vagy ROí és R°2 együtt CH2CH2OCH2CH2, €H2CH2;NiA?H2CH2 vagy (CH2)3.Ö képletö gyűrűt képez;
R' jelentése hidrogénatom: valamely védőcsoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy eiágazóláncü, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos eikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos aíkilén-esoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-esoport;
R' jelentése hidrogénatom; valamely védócsoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenesvagy eiágazóláncü, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport;
OS
R' ~ jelentése valamely védőcsoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaríl-csoport; -CHR. R , -CHRn~CH2Rl25 -CHRn-CH2-CH2R12, -CHR5 l-€H2-Cri2-CH2R12, -C(¥)R12, -CÍY}-CH2R12, -C(¥)-€H2-CH2R52 vagy ~C(Y)-CH2-CH2-CH2R52 (ahol Y jelentése Wb í j
R‘' jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-7 szénatomos alkíl-csoport; és
Rx~ jelentése hidrogénatom; vagy helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cíkloalkíl-, anl- vagy heteroaril-csoport;
3Ö , 05 vagy R' és R ' együtt a gyűrűben 3-8 atomot tartalmazó, telített vagy telítetlen, helyet«»*♦ »ν β νΦ* XX * * * » « V
V* 9 X X X φ * Φ Φ « Φ # Φ
X * ** χ *β> »» tesítétíen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített heterocikhist képez; és í > ΐ -7
Sx és S~ jelentése egymástól függetlenül valamely védöosoport, vagy S* és $Δ együtt valamely védőcsoportot - előnyösen monoaeetált - képez].
Mindkét B eljárásnál előnyösen olyan vegyületeket alkalmazhatunk, amelyekben az R \ Κ0Λ, R04, R° és/vagy RÖ§ helyén levő védöosoport alkii-, benzíl- vagy karbamát-csoport, pl. FMOC, 2 vagy Boc,
Á B íő-eljárásnál továbbá előnyösen járhatunk ei oly módon, hogy a d) lépés szerinti reduktív amínálást ammőníum-fbrmíái, ammónium-acetát vagy nátríum-ciano-borohidrid ielenlétében végezzük eh
A B íő-eljárás különösen előnyös kiviteli alakja szerint a d) lépésnél a HNR' 'iC” általános képiem vegyűlettel történő reduktív amlnálás helyett a (IV) általános képleiíí vegyülnie! hiuroxll-aminnal reagáltatjuk, majd a képződő oxlmot redukáljuk.
Öl
A B alternatív eljárás szerinti előny ösen járhatunk el oly módon, hogy a b) lépésnél R Oi 0^ helyén hidrogénatomot tartalmazó HNR ‘R “ általános képletű vegyüíetet alkalmazunk, a
Öl reakció! eianiddal és TMSCN-el végezzük és majd adott esetben az R védőcsoport bevisszük.
láimányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk,
Μ’ ♦ φ *«·<·* χ φ <
X» #*Jf
Az előállított vegyületek kitermelését nem optimalizáltuk.
Valamennyi hőmérséklet korrigálallan érték.
Az ekvivalens kifejezés anyagmennyiség ekvivalenst jelent.
Az, ”M” rövidítés mól/Uter-ben megadott koncentrációt jelöl.
Az oszlopkromatografalásnál stacioner fázisként az E, Merek (Darmstadt) eég kovasavgél 60 (0,040-0,063 mm) termékét alkalmazzuk,
A vékonyretegkromatográtiás vizsgálatokat az E. Merek (Darmstadt) cég kovasavgél 60 F 254 HPTLC-késziemezem hajtjuk végre.
lét térfbgat/íérfbgatarányA kromatográfiás vizsgálatoknál az oldószerelegyek ősszetéte bán adjuk meg.
sztereomer
l~índoi-3ríl)~etüj~r hidroklnríd, apolárísabb diasztereomer
2ÖÖ g 1.4-dloxa-spiro[4.5]dekán-8-ont 200 ml metanollal, 1680 ml 40 tömeg%-os vizes dnnetihnnn-oldaitak 303 g dimetilamin-hidrokloríddal és 200 g kálrum-daniddal elegyítünk. A reakcióelegyet kb, 65 Órán át keverjük. A képződő fehér szusz,penziót 4x800 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat bepároljuk. A maradékot kb, 500 mi díklór-metánban felvesszük és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist nátriurn-szulBt φ ΦΦ*Φ ίχ φφ
Φ * Φ Φ X Φ φ
V Φ * *Φ **χ * φ χ φφ Φ * * « * * « φ
Φ ΦΧ φίφ Φ«βφ φφ felett szárítjuk, szűrjük és bepárolj nk. Fehér szilárd anyag alakjában. 265 g 8-dimstllamíno~ 1 ,4-dloxa-spiro(4.5]dekán-8~karboultrilt kapunk.
4,5 g 8-dimetílamino-l ,4~dIoxa“Spirc[4.5]dekán-8-k.arbonitril, 50 mg ciklopentadienil-eiklookta-l,5-dián-kobait(l) (epCo(cod)] és 1.00 ml toiuoi oldatát védogáz/acedién ellenáramban a reakcióiombikba bevíszünk. Acetilénnel való telítés után a reakeióoldatot erőteljes keverés közben 25 °C~on 6 órán át besugározzuk. A reakciót a lámpa kikapcsolásával és a levegőbe vezetéssel megszakítjuk, A reakdóoldatot bepároljuk. A kapott nyersterméket (5.47 g) 8,7 ml viz és 15 ml tömény sósav elegyében felvesszük és szobahőmérsékleten és éjjelen át keverjük'. Áz eiegyet feldolgozás céljából 3x100 ml éterrel mossuk, a fázisokat szétválasztjuk, a vizes réteget 32 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldattal mozgósítjuk és 3x100 ml dlklőr-metánnal exíraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát léiéit szárítjuk, szmjük. és bepároljuk. 3,72 g 4-dhnetil-ammo-4-p:iridin-2-il-ciklohexanont kapunk.
873 mg 4-dimetiIammo~4-piridm~2-il-eíklohexanon és 640 mg triptamin 40 ml vízmentes tertahldroiuránnai és 10 ml vízmentes 1,2-dikíór-eíánnal képezett oldatához argon-atmoszférában 0,448 ml ecetsavat adtaik. Az eiegyet 15 percen át keverjük, majd 1,2 g nátrínm~tria.eetoxi-borohidrklet adunk hozzá, Á reakcióelegyet argon-atmoszférában .szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük. Feldolgozás céljából az oldószert vákuumban eltávolítják, a maradékot 40 ml 1 n nátrium-hidroxid oldatban és 40 ml dietil-éterben feíveszszük, A fázisokat szétválasztjuk, a vizes réteget 2x30 ml díetil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk. Á nyersterméketkovasavgéi-oszlopon végzett .kromatografálással és metanollal, majd 100:1 arányú mefauol/ammónia eleggyel végrehajtott eluálással szétválasztjuk. Fehér szilárd anyag alakjában ő 17 mg N-(2-(1 H-mdol~3-.il)-etil j -Ν,Ν-dimetíl-1 -pindln-2-il-ctklohexán-1,4-diamin apolárisabb diasztereomert kapunk. Kitermelés 61.7 mg. Op.: 150-152 °C.
250mgN>~[2~(lH-indol~3-il)-etll]~N,N~dirnetÍl~l-pirídIn-2-Íl-dkiohexán-l,4-díamfet 5 ml vízmentes pirldinben oldunk, majd 0,64 ml ecetsavanhldriddel elegyítünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 22 órán át keverjük, kevés jeget adunk hozzá, majd bepereljük. A maradékot 20 ml 1 mólos nátrium-hidroxid oldatban, és 20 ml eíll-aeetáthan fel* * β « * « fr X « * 9 9 9 9 9 > «9 99 vesszük és keverjük. A visszamaradó fehér szilárd anyagot íeszűijük (86 mg), A szürlet vizes fázisát 2x2-0 ml etii-acetáttal extraháljuk.Áz egyesített szerves extraknimokat szárazrapéroljnk, A maradék az előzőek során nyert szilárd anyaggal azonos. A két terméket egyesítjük, 219 mg K-(4-dÍmetüammo-4-piridín-2-il-ciklohexil)-N-(2-(lH-máol*3-ll> -etilj-aeetamidot. kapunk. Op,: 209-210 A termékből 195 mg-ot enyhe melegítés közben 40 öC~on 25 ml 2-butanonban oldunk, majd 0,303 ml klór-trimetil-szilánnai a .megfelelő dihidrokloríddá alakítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 219 mg dihidroklorídot kapunk, Op,; 244-247 °C.
2, példa
N?-j2-(lS~lHdol~3-ll)-'etiI}-NÍÍN-dímetlt-.1.~pÍridín-2-íI-eiklohexán”lí4-diamm-tnhidro342 mg, az 1. példa szerint előállított N-(2-( 1 H-indol~3-íl)~etíl]-N,N-dimeíil-1-plrldm-2-il-clklohexán-l,4-dbmint 20 ml 2-bníanonban oldunk és 0J9 ml klór-trimetll-szilánnal a megfelelő trihldroklonddá alakítunk, Drapp szilárd anyag alakjában 408 mg trihtdrokloríN’-P-CÍII-índol-S-ilj-etilj-NíN-dímetH,4-di a min-1 ríln d roAz 1, példában leírt módon 171 mgN>-(2-(lH~indel-3-il)-etil]-N,N-dimetil~l-piridln-2-n-ciklohexán-ls4~diamm polárísabb dlasztereomerl 20 ml 2-butanonban oldunk és 0,297 ml klőr-trimetil-szllánnal a megfelelő - trihldrokloriddá alakítunk. Drapp szilárd anyag akjában 171 mg tFÍhidrokloridot kapunk. Op.; 225-230 ύ€.
N’-p»(iB4.πáol-3-il)-etH]-NsN-dbwtí^l~piridtn-2-il·εiklohδxáπ-íΫ4diamb-trlhldro~ klorid, apolárisabb díasztereomer
1,01 g L~tripíotán-metil~ésAer-hídroklondot 20 ml 1,2-dlklőr-etánnal es 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal 15 percen át erőteljesen keverünk és a vizes fázist 2x20 ml diklór-etánnal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, 40 ml-re bepároljuk, majd argon-atmoszférában 873 mg 4-dlmetllammo-4~piridin-2-il~eÍklohexaν 9X4 4» ΧφΦφ ΦΦ * »· -Φ ♦ * » * * « * Φ* ««« Κ Φ **ΦΦ Φ «- φ· φ φ φ « * ΦΦ «Φ *Φ» 44 nonaal elegyíti ük. Az átlátszó oldathoz 0,448 ml jégecetet és 2 g nátrium-szulfátot adunk. A reakciéeiegyhez 15 perees reakcióidő után 1,2 g NaBH(OAc)3-t adunk és szobahőmérkleten 4 napon át keverjük. Feldolgozás céljából az elegyet 40 ml. telített nátrium-hldroén-karbonát oldattal elegy itjük és 15 percen ál keverjük. A vizes fázist 2x30 ml díklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szánjuk és bepároljuk, A kapott világosbarna olajat kovasavgélen végzett kromatografálással és előbb 4:1 arányú eti!~aoe~ tátánetanol eleggyel majd metanollal végrehajtott elválással választjuk szét. Az apolárisabb terméket (820 mg enyhén olajos vegyüiet) 50 ml 2-butanonban oldjuk és 1,22 ml klór-trimetÍl-szilánnal a.trihidrokloriddá alakítjuk. Fehér higroszkópos szilárd anyag alakjában 719 mg trihidrokloriáot kapunk ~ 19,85 (MeOH, c~l33))·
5. példa (S)-2-(4-Dimetilamino-4-pir.idin-2-il~ríklohexibmhto)~3-(lH-iodol~3-íi)-propieosav-metil-észter-trihid roklorkl, polárísabb diaszíereomer
A 4. példában ismertetett eljárással analóg módon 284 mg (S)~2-(4-dÍmetilamino~4-pí.rlúm~2-Íl-ciklohexÜanúno}-3~( 1 H-ÍHdol-3~i.l)-proptousav-metÍl-észtert kapunk, amelyet 15 ml 2-butanonban oldunk és 0,43 ml klör-trímetíi-sziiánnal a megfelelő trihiuroklonddá alakítunk. Fehér szilárd anyag alakjában 171 mg tríhídrokloridoi. kapunk.
Op,: 170-175 °€; [ag « 17,61 (MeOH, e ~ 1,45).
6. példa (S)~2“(4~DimeíiIamino-4-piridin“24I-cildohexilamiöo)~3-(iH-indol-3-il)~propiousav“difeidrokloríd, apolárísabb diasztereomer
378 mg, a 4. példa szerint előállított N!-(2-(íH“ludol-3~il)~etíl]~N.N-dímeül-l-plrldm-2-iÍ -ciklohexán- 1,4-diantln-írihidroklorid apolárísabb· diasztereomer 20 ml etanollal képezett oldatához 8,8 ml 1,7 n kálium-lndroxídot adunk. A reakcióelegyet 70 óra múlva hepároljuk, A visszamaradó sárga olajat 10 ml vízben oldjuk, a vizes réteget 3x20 mi enl-acetáttal mossuk és 9,0 ml 5,5 n sósavval elegyítjük, A vizes fázist bepároljuk. A maradékot 2x20 ml etanollal álgeráljuk. A visszamaradó kálíum-kloridot elválasztjuk, a szűrietet hepároljuk és éterrel mossuk. 307 mg (S)2~(4-dlmetilammO“4-piridin-2~íl~cÍkIohexlbml· no)-3-(l H-indöl-3 -il)~propionsav-dihidroklorÍd apolárísabb diasztereomer kapunk.
[af - 20,69 (MeOH, c - 1,213),
ÖRLt“kötődés mérése * * * * ** *** * χ X » »
».«r W 44»
Az (I) általános .képletű eiklohexán-l,4-dÍamin-származékok aktivitását' H-nociceptiaforf«n FQ-vaí végzett receptorkötődési tesztben rekombínáns CH0-0RL1 sejtek membránjaival határozzuk meg. Ezt a teszt-rendszert az alábbi irodalmi helyen leírt módszerrel végezzük ek Aráati és tsai; MM PkrmmneM, 51, 816-824 (1997). Ennél a tesztnél a
H-nocmepthvoríánin FQ koncentrációja 0,5 nM. A kötődési tesztet 20 ug .membránfehérjével 2ÖÖ ul-es elegybea 50 mM Hepes-hen (pH 7,4,10 mM magnézium-kíoríd és 1 mM BDTA) haitink végre. Az ORL1-receptorhoz való kötődést 1 mg WGA-SPA Beads (Amersham-Pharmacia, Freibnrg) felhasználásával az elegy szobahőmérsékleten végzett 1 órás jukuhátásával, majd Trihix (Wallac, Finnország) szeíntílládós számlálóban végrehajtott méréssel végezzük el. Az afíinítást Kpérték tormájában μΜ-ben adjuk meg. Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze.
el egéren
Az egereket egyesével teszt-ketrecekbe helyezzük és a faroktőre vilianylámpa (Tail-fíick-Typ 50/08/1 ,be, Labtee, Dr. Hess) fókuszált bélsugarát irányítjuk, A lámpa intenzitását oly módon állítjuk be, hogy a kezeletlen egereknél a lámpa bekapcsolása és a farok hirtelen elhúzása között eltelt idő (fajdalomlátencia) 3-5 másodperc legyen. A teszt-vegyületet,
Illetve az Összehasonlító referens anyagot tartalmazó oldat beadása előtt az egereket 5 perés a kanod mérések középértékét előteszí-köϊ
f.
·♦**·* fc
V fc fc Sffcfcfc S fc * $ V * fc * fcfc fc cen beiül kétszer elővizsgálatnak vetjük alá zépértéknek tekintjük.
A találmány szerinti (I) általános képleíü vegyület oldatait és az. összehasonlitó okiatokat intravénásán adagoljuk. Á fájdalom mérést az intravénás beadás után lö, 20,4Ö és 60 perccel mérjük. Azanalgetlkns hatást a fajdalomlátencia növekedéseként (a maximálisan lehetséges antinoeieeptív hatás százaléka) az alábbi egyenlet segítségévei határozzuk meg;
Áz egyenletben
Tq “ látenciaidő az adagolás előtt;
Ti “ látenciáidé a hatóanyag-kombináció adagolása után;
T? “ maximális expozíciós időtartam (12 másodpere),
A találmány szerinti vegyületek analgetikus hatást mutatnak, A vizsgálatok eredményét az alábbi táblázatban tüntetjük fel.
Táblázat
ÍÖ. példa szerinti:
t-dkiobexán~L4-szán tartalmazó parenteráiis oldat g© általános képleíü helyettesített 2~piridín-clklohexán-L4~diamin-szánnazékot (1.
példa) szobahőmérsékleten ! liter Injekciós célokra alkalmas vízben oldunk, majd injekciós célokra alkalmas vízmentes glukóz hozzáadásával izotöniás körülményeket alakítunk
Claims (20)
1. (I) általános képletű helyettesített 2-pmdin-cüdohexán-l ,4-dimmn-szánnazékok [mely képletben egyenes- vagy elágazóláncű, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénaíomos alkil- vagy 3-8 szénaíomos cikloalkii-csoport; helyettesítetlen. vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-esoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos eíkloalkil- vagy heteroaril-esoport; vagy Rl és R2 együtt. CH2CH2OCH2CH2, CFhCH^NR^CHsCHs vagy (CH2)3^ képletű gyűrűt képez;
jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazó-láncú, helyettesítetlen vágy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cíkloalkil-csoport; belyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-esoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, .3-8 szénatomos cikloalkii- vagy heteroaril-esoport;
R5 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy eiágazóláneú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénaíomos alkil-csopürt; telített vagy telítetlen, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos eikloalkil-esoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-esoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, .3-8 szénatomos eikloalkll- vagy heteroaril-esoport; SH, OH, F, Cl, I, egyszeresen vagv többszörösen helyettesített l-ö szénatomos alkíl-esoport; telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy belyettesítetlen 3-8 szénatomos eikloalkil-esoport; helyettesítetlen vagy valamely alábbi szubsztituenssel egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-esoport; F, Cl, Bt, 1, NIC, NO2,: ***» r * % ν .< *
OC3H7, OC4H9, S'H és/vagy 0H; telített vagy telítetlen 1-3 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítette vagy egy vagy több alábbi szubsztituenssel helyettesített aril~, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroarii-csoport: F, Cl, Br, I, NH2, NO2, CF3s CHF2, CH2Fs CO3, C2H5, C3H7, C4H9, OCF3, OCHF2, OCH2F, ÖCH3, OC2H5,
OC3H7, OC4H9, SH és/vagy OH;
27 28
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyesvagy elágazötecü, heíyettesítetien vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített
1-6 szénatomos alkil-esoport; telített vagy telítetlen, heíyettesítetien vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos eikloalkíl-esoport: helyettesítette vagy egy vagy több alábbi szubsztituenssel helyettesített aril- vagy heteroarii-csoport: F, Cl, Br, ί, NH2, NO2, CF3;, CHF2, CH2F, CH3, C2H5, C3H7. C4H9, OCF3, O€HF2s OCH2F, OCH3, OC2H5, OC3H7, OC4H9, SH és/vagy OH; telített vagy telítetlen 1-3 szénatomos alkil-Gsoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítette vagy egy vagy több alábbi szubsztituéhsseí helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroarii-csoport:
F, €1, Br, I, NH2, NO2í CF3, CRF2, CH2F, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, OCF3, OCHF2, OCH2F, OCH3, OC2H5, OC3H7, OC4II9, SH és/vagy OH;
vagy R27 és R28 együtt CH2CH20CH2CH2, CH2CH2NR29CH2CH2 vagy (CH2b-6 képletű gyűrűt képez;
R~ 'jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítette vagy egyszeresen vagy többszörösen .helyettesített 1-6 szénatomos .alkil-esoport;· telített vagy telítetlen, helyettesítette vagy -egyszeresen vagy többszörösen helyettesített
3-8 szénatomos eikloalkil-csoport; heíyettesítetien vagy egy vagy több alábbi szubsztituenssel helyettesített aril- vagy heteroarii-csoport: F, Cl, Br, 1, NH2, NO2, CF3, CHF2, €H2F, CH3, C2H7, €4Η9, OCF3, OC.HF2, OCH2F, OCH3, OC2H5, OC3H7, OC4H9, SH és/vagy OH; telített vagy telítetlen 1-3 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítette vagy egy vagy több alábbi szubsztituenssel helyettesített aril-,
3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroarii-csoport: F, Cl, Br, I, NH2, NO2, CFj, CKF2„ CH2F, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, OCF3, OCHF2, O€H2F, OCH3s OC2H5, OC3H7,
OC4H9, SH és/vagy Öli;
R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncű, heíyettesítetien vágj' egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil« *
-csoport; vagy C(X)R7, C(X)NR7R§, C(X)OR95 C(X)SR9 S(O)2R9 (ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom);
R' jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy eíágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril· vagy - heteroaríl-csoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóiéneó, helyettesített vagy helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó,, helyettesítetlen vagy egy szeresen vagy' többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
R jelentése-hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy eíágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoport; vagy
R7 és R8 együtt CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NRWCH2CH2 vagy (CH2)M képletű gyűrűt képez;
Rí0 jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy eíágazóláncú, helyettesítetlen vagy' egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1 -8 szénatomos· alkil- vagy 3-8 szénatomos eikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaríl-csoport; vagy 1 -3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaríl-csoport; e
R' jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncö, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkií-esoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített arílvagy heteroaríl-esopört; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncó, helyettesített vagy helyettesítetlen 1-4 szénatomos alkil-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaríl-csoport;
R5 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy .heteroaríl-csoport; -CHR1 *R‘\ -CHR* -CHRn-CH2-CH2R1?, -CHRn-CH2-CH2-CH2Rí2, -C(Y)R12, -C(Y)~CH2R12 -C(Y)-CH2-CH2R12 vagy -C(Y)~CR2~CB2~CH2R12 (ahol Y jelentése O, S vagy H2);
φ φ
ΦΦΦ ♦ «
Φ * X
RU jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncű, helyettesítette® vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-7 szénatomos alktt-csoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes· vagy' eiágazóláneú, helyettesitetien vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített C(O)O-(l-6 szénatomos alkíii-csoport; és Rl~ jelentése hidrogénatom; vagy helyettesitetien vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport;
4 S vagy R. és R együtt a gyűrűben 3-S atomot tartalmazó, telített vagy telítetlen, egyszeresen vagy többszörösen helyettesített vagy helyettesitetien, adott esetben további gyűrűkkel kondenzált heterociklust képezi adott esetben a raeemáíoL sztereoizomerek. különösen enmáiornerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek - különösen enantíomerek vagy diasztereomerek - tetszés arányú keverékei tormájában;
a megadott formában vagy a savak vagy bázisok vagy sóik, különösen gyógyászatiiag alkalmas sóik vagy gyógyászati lag alkalmas savakkal vagy kationokkal képezett sóik alakjában; vagy szolváiok, különösen hidrátok formájában,
2, Az 1. igénypont szerinti helyettesített 2-pÍrÍdÍn-eikiohexán-L4-diamin-szánnszékok, amelyekben fC és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesitetien vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos aikil-cseport;
vagy R1 és R2 * * * CH2.CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 vagy (CH^ képletű gyúrni képez;
R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncű, helyettesítette® vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített. 1-8 szénatomos aikil-csopon; előnyösen
R és R~ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; teutett vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazöláncú. helyettesitetien vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 .szénatomos alkll-cseport;
vagy R? és R2 együtt (CH2)4-§ képletű gyűrűt képez; különösen előnyösen
R és R~ egymástól függetlenül metil- vagy etil-csoport; vagy R és R~ együtt
C'Wq · *» te (CH2)5 képietö gy&űt képez.
3. Az í, igénypont szénné helyettesített 2-piridin-eíklohexán~ 1,4-díamin-származékok, amelyekben n
R~ jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncü, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport; telített vagy telítetlen, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos eikloaikil- vagy heteroaril-csoport; SH, OH, F, Cl, I, Br, CN, NCb, NH2, OR26;
R jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncü, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-6 szénatomos alkil-esoport;
előnyösen
R jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncá, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-6 szénatomos alkil-esoport; SH, OH, F, Cl, I, Br, CN, NO2, NH2, OR26;
R~ jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1 -6 szénatomos alkil-esoport; különösen előnyösen
R jelentése hidrogénatom.
4, Áz 1-3. igénypontok bármelyike szerinti, helyettesített 2~piridin~eík!ohexán-1,4-diamin-származékok, amelyekben
R* jelentése hidrogénatom; C(X)R7, €<X)NR'R*, C(X)OR.X C(X)Sr vagy SÍO)2R> (ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom);
előnyösen
R4 jelentése hidrogénatom; C(X)R\ C(X)NR'.R8 vagy C(X)OR'? (ahol X jelentése oxigénatom);
különösen előnyösen
4 .7
R jelentése hidrogénatom vagy C(O)R'; előnyösen
Α
R' jelentése hidrogénatom: telített vagy telítetlen,, egyenes- vagy elágazóiénak helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-esoport;
előnyösen . Ί
R jelentése hidrogénatom; vagy telített, helyettesítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú 1-3 szén-atomos alkíl-csoport; különösen előnyösen metíl-csoport.
5. Az 1 -3. igénypontok bármelyike szerinti, helyettesített 2-piriáin-ciklohexán-1,4-diamin-származékok, amelyekben
4 , ; J
R' és R együtt a gyűrűben 3-8 atomot tartalmazó, telített vagy telítetlen, helyettestetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített, a gyűrűben előnyösen 5-7 atomot tartalmazó, ezek közül kötelezően nitrogénatomot és további 0 vagy 1 nitrogén-, kén- vagy oxígén-heteroatomot tartalmazó heterociklust képez;
4 \ numellett az R és RŐ által képezett heteroclklus adott esetben további gyűrűkkel előnyösen aromás és/vagy heteroaromás gyűrűkkel kondenzálva lehet, mimellett ezek az aromás és/vagy heteroaromás gyűrűk további aromás és/vagy heteroaromás gyűrűkkel kondenzálva lehetnek;
különösen előnyösen az. R4 és R5 által képezett heterociklns egy vagy két további gyűrűvei kondenzálva van;
4 <
előnyösen az R és R' által képezett heterociklns két további képletü gyűrűt képez.
gyűrűvel kondenzálva (A)
6. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti helyettesített 2-píridin-ciklohexán-l,4-diamín-származékok, amelyekben
R jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesitetten vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport;
előnyösen
R jelentése hidrogénatom vagy telített' vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazó-láncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-6 szénatomos altól-csoporí:
különösen elönvösen # Λ
R jelentése hidrogénatom vagy' telített, egyenesláncü és helyettesítetlen 1-3 szénatomosalkil-csoport.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti helyettesített 2-pÍridÍn-dklohexán~l ,4-diamín-származékok, amelyekben
R5 jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített
3-8 szénatomos cikloalkil-, arii- vagy heteroaril-csoport;
előnyösen
R~ jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített dk lobod!-, ciklopropii-, clklopentil-, cikiohexil-, cikioheptil-, dklooktil-, antraceml-, indoÜ1-, naftil-, benzofuraníl-, benzotiofenü-, índanll-, benzodioxanil-, benzodioxolaml-, aeenaítil-x karbazolil-, fenil-, tiofeníl-, &ril-, piridíl-, pirrohk pírazintl- vagy pirimídíl-, íiuorenii-, iluorantenil-, benzoüazolil-, benzotriazolil- vagy benzo(L2,5]tíazolil- vagy
1,2-dlhidroacenahenH-, piridinil-, furanil-, benzofuraníl-, pifazolinonil-, oxoplrazolinonil-, diöxolanik, adamantíl-, pirimiáínil-, kínoiinii-, izokinoliníl-, habzínil- vagy kíhazoHnil-csoport;
különösen előnyösen
R jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített dk lopentíl-, cikiohexil-, cikioheptil-, dklooktil-, antraeeni!-, indolíl-, naftii-, benzoferanh-, benzotíotenü-, máaníh, benzodíoxanö-.,· benzodíoxolaníl-, acenaftil-, karbazolil-, fenti-, tiofénil-, íurih, píridil-, pírroHk, pirazinil- vagy pírhnldii-csoport.
8. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti helyettesített 2-plrídín-dklohexán~l,4~di amin-származékok. amelyekben
Bt
:.ese
-CHR1 1-CH2-CH2~CH2Rí2, -C( ,12
Π
-CfbR . -C
Art 12, -C(Y)-CH2R12 í1-CH2-CíbR?2, ih2R1í va*y
C(Y)-CH2-CH3-CH2R (ahol Y jelentése O, S vagy íb);
előnyösen
Különösen osen
R5 jelentése -CHRURi2 -CHRU-CH2R52, -€KRH-CH2-CH2R12, ~C(Y)R12,
-C(Y)-CH2R52 vagy -C(Y)~CH2~CH2Rí2 (ahol Y jelentése oxigén- vagy kénatom);
R5 jelentése -OHRnR12, -CHR1 5-CH2R!2, -CHRU-CH2-CH2R12, -C<Y)RU vagy ~C(Y)-OH2R*~ (ahol Y jelentése oxigénatom),
9, Az 8. igénypont szerinti helyettesített 2-piridln~dklohexán-í 54-dimmn~származé~ kok, amelyekben
R1 ‘ jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazőláncú, helyettesftetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-4 szénatomos alkil-esoport; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncó, helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 0(0)0-( 1-4 szénatomos alkílYcsoport; előnyösen
R? * jelentése hidrogénatom; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy dágazőláncn, helyettesííetien vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1 ~4 szénatomos alkil-esoport; vagy telített, egyenesláncú, helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 0(0)0-(1-2 szénatomos alkil)-csoport; különösen előnyösen
RJl jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy metoxi-km'bonil-csoport;
1 CL A 8, Igénypont szerinti helyettesített 2 kok, amelyekben piridin-eíklohexán-1,4-diamin-származé! ·?
R “ jelentése helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos eikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport;
előnyösen p
R “ jelentése helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített clklobníil~, dklopropil·, dklopenlll·, ciklohexil·, dkloheptil-, eikíooktíl-, antraceml·, indolil·, naftil-, benzoferanil-, benzotiófeftil·, indánk-, benzodioxanil·, benzodioxolanii-» aeenal· dl-, karbazolíl·, rétül-, tinién!!-, feni-, piridil·, pirroiil·, pirazinil· vagy pírimídít-, ífeorenik fluoranteml-,'benzotiazolii-, benzotriazolil- vagy henzo[l,2s5]Öazolil~ vagy 1,2-dihidroacenaftenll-, piridinll·, föranU-, benzoferanil-, plrazolinoni!-, oxopirazolíaonll-, díoxoianll-, adamantil-, pírimídíml·, kinohnll-, izokinoltnil·, ftalazinil- vagy klnazolinil·
-csoport;
különösen előnyösen >*«« #φ «*
4S
12.,,
Rjelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített ciklonéntíl*·, ciklohexíl-, eikiohepiil-, eikloóktil-, antraeeníl-, indoiil-, naíöb, benzo&ranil-, benzotiofeník, indám!-, benzodioxanih, benzodíoxolanil-, aeenaíríl-, karbazolil-, fenik,, tiofenü~, füril-, piridik pirrolik, pirazmll- vagy pirimidH-csoport.
11, Áz 1 -1Ö, igénypontok bármelyike szerinti alábbi helyettesített 2~pírídm-eíklohexán-1,4-dÍamm~származékok:
N-(4-dimet.ilamino-4-piridín-2~iÍ~eíklohexií)-N'-{2-(ní-indöl~3“il)-etiÍ]-acetamíd~díbidrö~ kíoríd, apolárísabb diasztereomer;
N~[2-(iH-mdoi-3-íl)~etil]-N,N-dÍmeríi-Í-pirídn-2-il-ciklohexán-L4~diamm-írÍhÍdroklorid; apolárísabb diasztereomer;
NÍ-[2-(lH-Índol-3~ii)-etíl}-N,N-dimetíl-I-piridin~2-ii-ciklobexán~l,4-dÍamin-trÍhÍdrokioríd, polárisabb diasztereomer;
(S)-2-(4-dimefíiamino-4-piridín~2-Íl-cikfohexíiammö}~3-(lH~índol-3-il}-propionsav-metil-észter-trihidroklorid, apoiárisabb diasztereomer;
.(S)~2-(4-dÍmetiiamífíO-4-piridin-2-ikciklohexilamino)-3~(ÍH~in.do:k3-il)-propionsav~metil-észier-tríbidroklorid, polárisabb diasztereomer;
(S)~2-(4-dimetilamíno-4-piridin-2-il-eÍklobexilam.ino)~3~(lH-indoi-3-íl)~propinsav-díhídroklorid, apolárísabb diasztereomer;
adott esetben a raeemátok, sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek - különösen enantiomerek vagy diasztereomerek - tetszés szerinti arányú keverékei formájában;
a megadott formában vagy a savak vagy bázisok vagy sóik, különösen gyógyászatilag alkalmas sóik vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal vagy kationokkal képezett sóik alakjában; vagy szobátok, különösen hidrátok formájában..
12, Gyógyszer, amely legalább egy, az 1-1L igénypontok bármelyike szerinti helyettesített 2-pi.rldín-eÍklohexán-l,4-díamin-származékot tartalmaz, adott esetben a raeemátok, sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek -különösen enantiomerek vagy diasztereomerek - tetszés szerinti arányú keverékei formájában;
a megadott formában vagy a savak vagy bázisok vagy sóik, különösen gyógyászatilag alkalmas sóik vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal vagy kationokkal képezett, sóik alakjában; vagy szokatok, különösen hidrátok formájában, adott esetben .megfelelő adalékanyagokkal és/vagy segédanyagokkal és/vagy adott esetben további hatóanyagokkal együtt.
13. A 12. igénypont szerinti gyógyszer, amely legalább egy (1) általános képiem helyettesített 2-piridm-dklohexán-i;4-diamin-származék mellett, valamely oploidot, előnyösen valamely erős oploidot., különösen előnyösen morfint, vagy valamely aoeszíetikumot, előnyösen hexobarbitalí vagy halódtam tartalmaz.
14. Az 1 -11. Igénypontok bármelyike szerinti (1) általános képletü helyettesített 3-piridin-ctklohexán~l,4-diamin-szátmazékok felhasználása adott esetben a racemátok, sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a szíereoizomerek - különösen enantiomerek vagy diasztereomerek - tetszés szerinti arányú keverékei formájában; a megadott formában vagy a savak vagy bázisok vagy sóik, különösen gyógyászati Iag alkalmas sóik vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal vagy kationokkal képezett sóik alakjában; vagy szolvátok, különösen hidrátok formájában, fajdalom, 'különösen akut nem ropáiiás vagy krónikus fájdalom kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására.
15. Az '1 »11. igénypontok bármelyike szerinti, helyettesített 2-pírídÍn~ciklohexán~ 1,4 -diamín-szánnazékok felhasználása, adott esetben a racemátok, sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereóizomerek - különösen enantiomerek vagy diasztereomerek - tetszés szerinti .arányú keverékei formájában; a megadott tonnában vagy a savak vagy bázisok vagy sóik, különösen gyógyászatilag alkalmas sóik vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal vagy kationokkal képezett sóik alakjában; vagy szolvátok., különösen hidrátok, formájában, az alábbi indikációkban felhasználható gyógyszerek előállítására; szorongásos állapotok, stressz és stressz-el Összefüggő szindrómák, depressziók, epilepszia, Alzheimer-betegség, szenilis demenoia, általános kognitív rendellenességek, tanulási és emlékezet nehézségek (nootropíkumkéttt), elvonási jelenségek, alkohol- és/vagy kábítószer- és/vagy gyógyszervisszaélés és/vagy -függőség, szexuális rendellenességek, kardi Vaszkuláris megbetegedések, hipotenzíó, hipertenzió, tmniíus, prurittts, migrén, hallászavarok, gyenge béhnoülitás, táplálékfelvételi zavarok, anorexia.
elhízás, lokomotoríkus zavarok», hasmenés, kachexia, vizelet-ínkoatinenoia kezelése» illetve izomrelaxánsként antikonvulziv vagy anesztetikus gyógyszerként; illetve valamely optoid analgeükunwal vagy anesztetíkummal történő kezelésnél együttes adagoláshoz; illetve diurézishez vagy antisatriurézishez és/vagy anxíolízishsz, lő. Eljárás az. 1-11. igénypontok bármelyike szerinti, R~ helyén hidrogénatomot tartalmazó helyettesített 2-pmdin-ciklohexáti-l,4-diamm-szánnazékok előállítására, azzal jellemezve,. Aogy
a) az 1. reakcióséma szerint valamely, S' és Sz védöcsoporiot tartalmazó (Π) általános képletü eikiohexán-l ,4-diouí valamely HNR* R “ általános képletü vegyület jelenlétében valamely cíaniddal, előnyösen kálium-eianiddai történő reagáliatással (ΠΙ) általános képletü N-védett-1 -amino-4-oxo-ctklohexán-karbonítril-származékká alakítunk;
adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott, esetben ismételten aeilezzük, alkilezzük vagy szulfönáljuk és/vagy R01 és/vagy R° és/vagy Rb6 helyén védöcsoporiot tartalmazó vegyületből legalább egyszer egy védőcsoportot lebasítunk, és adott esetben aeilezzük, alkilezzük vagy sznlibnáljuk es/vagy R és/vagy R/* és/vagy R helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyüleíbe legalább egyszer egy védöcsoporiot bevíszunk és adott esetben aeilezzük. alkilezzük vagy sztdfonáljuk;
b) a 2. reakeíőséma szerint valamely (IS) általános képletü amino-mtrílt ciklopentadienil-cíklaokía~l,5~díén-kobalí(l)~el FepCoícod)] reagáltatjuk és acetilénnel besugározzuk és ily módon (ÍVa) általános képletü vegyületet állítunk elő; ezután adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételten aeilezzük és/vagy alkilezzük és/vagy szulfónáljnk; és/vagy R és/vagy R és/vagy R helyén védőesoportot tartalmazó ve• esetben aeilezzük,
06.
gyületböl legalább egyszer egy védöcsoporiot lebasítunk és helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyüleíbe legalább egyszer egy védöcsoporiot beviszünk és adott esetben aeilezzük, alkilezzük. vagy szulfönáljuk;
,í
c) a 3. reakcióséma szerint valamely (IVa) általános képletű vegyületből az S és S‘ védőcsoportot lehasitva (IV) általános képletü vegyületet állítunk elő; ezután adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételten aeilezzük, alkilezzük vagy szulfönáljuk'; és/vagy R01 és/vagy RU és/vagy R°ő helyén védőcsoportot tartalmazó \ gyületböl legalább egyszer egy védőesoportot lebasítunk és adott esetben, aeilezzük.
alkilezzük vagy sznlfonáljuk; és/vagy R^ -és/vagy R3 és/vagy Rö6 helyén hidrogénatomot. tartalmazó vegyületbe legalább egyszer egy védőcsoportot beviszünk és adott esetben aeilezzük, alkilez-zük vagy szulíbnáljuk;
d) a 4. reakcióséma szerint valamely (IV) általános képletű 4-helyettesített-4-amino*ciklohexanon*származéköt valamely HNR. R * általános képletö vegyűlettel reduktív aminálásnak vetőnk alá és ily módon (V) általános képiéin 2-pírídin~cikl<5hexán-l,4~día~ min-származékot állítunk elő; ezután adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott ff’j Í’P esetben ismételten aeilezzük, alkilezzük vagy sznlfonáljuk; és/vagy R'x és/vagy R ~
0a os q§ és/vagy R ' és/vagy R ” és/vagy R helyén védőcsoportot tartalmazó vegyületből legalább egyszer egy védőcsoportot lehasítunk és adott esetben aeilezzük, alkilezzük vagy szulíbnáljuk: és/vagy R&‘ és/vagy R^ és/vagy R.')4 és/vagy R°~' és/vagy .R^ helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületbe legalább egyszer egy védőcsoportot beviszünk. és adott esetben aeilezzük, alkilezzük vagy szulíbnáljuk. es ily módon (I) általános képletű vegyüíetet állítunk elő .1.24x5 (ahol R , R~, R' és R' jelentése az (1) általános képletnél megadott; és
RCx és R02 jelentése egymástól íuggetlenül hidrogénatom; védöosoport; telíted vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláneú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkll- vagy 3-8 szénatomos eikloalkil-csoport; helyettesltetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy 'heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-esoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-, 3-8 szénatomos' cikloalkil- vagy heteroaríi-csoport;
vagy Rül és R02 együtt CH2CH2OCH2CH2, vagy (CH2)3-ő képletö gyűrűt képez;
R? jelentése hidrogénatom; védőcsoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláneű, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített .1 -8 szénatomos alkii- vagy 3-8 szénatomos eikloalkil-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril- vagy heteroaril-csoport; vagy 1-3 szénatomos alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített aril-,. 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy heteroaril-csoport;
354 ?
04 .,,.
R jelentése hidrogénatom; védőcsoport; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláneu, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos alkil-csoport;
05 . ..
R ' jelentése hidrogénatom; védőcsoport; helyettesítetlen vagy egy szeresen vagy többszörösen helyettesített 3-S szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport;
-CHR1 V2, -CHR1 ^CHsR52 -CHR11-CH2~CH2R12, -CHR1^-CI^-CH^-CíbR12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2Rn, -C(19-CH2-CH2R12 vagy -C(Y>CH2-CH2>CH2R12 (ahol Y jelentése O2); q
R’ jelentése hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-7 szénatomos alkil-csoport; és
R jelentése hidrogénatom; vagy helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaríl-csoport;
. 04 , OS vagy R és R együtt a gyűrűben 3-8 atomot tartalmazó, telített vagy telítetlen, helyette sítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített heterociklost képez; és q , 2. ί a
S és S“ jelentése egymástól függetlenül valamely védőcsoport vagy SA és ST együtt valamely védőcsoportot - előnyösen monoaeetált - képez).
17, Eljárás az I-11. igénypontok bármelyike szerinti, R helyen hidrogénatomot tarral mazó helyettesített 2-pírídín-ciklohexán-l,4-diamín-származékok előállítására, azzal jellemezve, hagy
a) az. 5. reakcióséma szerint valamely, S ‘ és S~ védőcsoportot tartalmazó (II) állaΠ4 OS lános képletö cíklohexán-1 ,4-diont valamely HNR R általános képletű vegyüiettel reduktív amináiásnak vetőnk alá és ily módon (VI) általános képletö 4-anxino-eiklohexanon-származékoí állítunk elő; ezután adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott 04 OS esetben ismételten acílezzük, alkilezzük vagy sznlíhnáljok; és/vagy R és/vagy R helyen védöcsoportot tartalmazó vegyületböl legalább egyszer egy védőcsoportot iehasíUmk, és adott esetben acdezzdk, alkilezzük vagy szuifonáljuk; és/vagy X és/vagy Rö helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyűleíbe legalább egyszer egy védőcsoportot beviszünk és adott esetben acílezzük, alkilezzük vagy sztdíbnáljuk;
b) a 6, reakcióséma szerint valamely (VI) általános képiető. 4~ammo-cikjohexanou~
01 CP
-származékot, valamely HNR 'Ráltalános képletű vegyület jelenlétében valamely cianiddal - előnyösen kálium-eianiddal - reagáltatunk és ily módon (VIÍ) általános képíetü vegyületté alakítunk; ezután adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételten sebezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk; és/vagy R/'x és/vagy R 'z és/vagy R04 és/vagy R/' és/vagy IC ' helyén védőcsoportot tartalmazó vegyületből legalább egyszer egy védőcsoportot lehasitunk és adott esetben aeílezzűk, alkilezzük vagy szulíonáljuk; és/vagy RÖÍ és/vagy Ru és/vagy R0* és/vagy Rü5 és/vagy Rö6 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyijeibe legalább egyszer egv védőcsoportot beveszünk és adott esetben sebezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk·;
e) a 7, reakeiőséma szerint: valamely (VH) általános képletű cüdőhexanon-nittil-származékot ciklopentMienil-cíklookta-1,5-dién-kobalt(í)-eI [epCo(coá)] reagáltaiank és acetilénnel besugárzónk és ily módon (V) általános képletű 2-piridin-cikíohexán-I ,4-diamin-származékot állítunk elő.; ezután adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott 01 02 esetbon: ismételten acílezzük, alkilezzük vagy szulfonáljuk; és/vagy R és/vagy R és/vagy R/ és/vagy R' és/vagy R/' helyén védőcsoportot tartalmazó vegyületből legalább egyszer egy védőcsoportot lehasitunk és adott esetben acílezzük, alkilezzük vagy szulfonáljak:; és/vagy RU és/vagy R02 és/vagy R04 és/vagy R05 és/vagy R00 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyüleíbe legalább egyszer egy védőcsoportot .beviszünk és adott esetben acilez-zük, alkilezzük vagy szulfonáljuk és ily módon (1) általános képletű vegyüietet állítunk elő (mely képletekben i ’ 4 '
R , Rw, R és R jelentése az (I) általános képletnél megadott; és.
R01, Roa, R?0, R04, R^J Rri, R-\ S: és S3 jelentése a tő. igénypontban megadottj.
18.. A 16. vagy 17. igénypont szerinti eljárás helyettesített 2~piridíh-clklohexán~l,4-díamm-származékok előállítására, aszö//e//ewzwx ángy R0A, R^4*, R04, és/vagy R^ helyén védőcsoporíként alkil-. benzil- vagy karbamát-csoporiot, előnyösen FMOC, L vagy Boc csoportot tartalmazó kiindulási anyagokat alkalmazunk.
19. Ál 6, igénypont, szerinti eljárás helyettesített 2-píridín-dklohcxán-1,4~diamín-származékok előállítására, jellemezve, hogy a d) lépés szerinti reduktív anánálást
5547 anrnfonhno-formi t, ammónium-aeetát vagy nátrímn-eíano-borohldrid jelenlétében végezzük el.
20. A ló. igénypont szerinti eljárás helyettesített 2-pÍrtdín~cíklohexáa-l ,4-dÍamin-származékok előállítására, assz/ye/fom űzve, hogy
a) az 1. reakcióséma szerint valamely, 5 és S védőcsoportot tartalmazó (11) általános képletű cíklohexán-l,4-diont valamely HNRl^Rík általános képletű vegyület jelenlétében valamely eianiddaL előnyösen kálium-cianiddal történő reagáltatással (Ili) általános képletű N- védett-1 -arráno~4-oxo-ciklohexán-fearbonittd-szánnazékká alakítunk; adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételten- acilezzűk, alkilezzük vagy sznlfonáijuk és/vagy RÖ1 és/vagy R° és/vagy ROu helyén védöesoportot tartalmazó vegyületből legalább egyszer egy védöcsoporíot lefeasltoik, és adott esetben acilezzűk, alkilezzük vagy szulíbnáljuk és/vagy Rvl és/vagy Rö“ és/vagy Ru6 helyén hidrogénatomot tartalmazó- vegyületbe legalább egyszer egy védöcsoporíot beviszünk és adott esetben acllezzük, alkilezzük vagy sznlfonáijuk;
b) a 2. reakcióséma szerint valamely (III) általános képletű amino-nitritt eíklopentadieml-eiklookta~l,5-dién-kobali(I)-el [cpCo(cod)j reagáliatunk és acetilénnel besugározzak és- ily módon (IVa) általános képletű vegyületet állítunk elő; ezután adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételten acllezzük. és/vagy alkilezzük és/vagy sznlfonáijuk; és/vagy R ’ és/vagy Rés/vagy R helyén védőcsoportot tartalmazó vegyületböl legalább egyszer egy védoesoportot lehasítok és adott esetben sebezzük, alkilezzük vagy sznlfonáijuk; és/vagy R ' és/vagy R “ és/vagy R' helyén hidrogénatomot tartalma-zó vegyületbe legalább egyszer egv védőesoportot beviszünk és adott esetben acilezzűk, alkilezzük vagy sznlfonáijuk;
c) a 3. reakdóséma szerint valamely (IVa) általános képletű vegyületből az S/ és S* védoesoportot lehasttva (ÍV) általános képletű vegyületet dili tok elő; ezután adott esetben tetszés szerinti sorrendben és adott esetben ismételten acilezzűk, alkilezzük vagy öt (P (aj sznlfonáijuk; és/vagy R és/vagy R ~ és/vagy R'' helyén védoesoportot tartalmazó vegyületböl legalább egyszer egy védőcsoportot lehasítok. és adott esetben acilezzűk, alkilezzük vagy sznlfonáijuk; és/vagy líG1 és/vagy Rö~ és/vagy R°ö helyén hidrogénatomot tartalma-zó vegyületbe legalább egyszer egy védoesoportot be viszünk és adott esetben acllezzük, alkilezzük vagy sznlfonáijuk;
3547
d) valamely (IV) általános képiéin 4-heíyettesített-4-amino~eiklohexanon-szárma- majd' a keletkező oximot redukáljuk; ezután adott esetben tetszés szerinti -sorrendben. és alább egyszer egy védőcsoportöt lehasitunk és adott esetben acilezzök, alkilezzűk vagy szul&náljuk; és/vagy R01 és/vagy R°* és/vagy R0** és/vagy R05 és/vagy R06 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületbe legalább egyszer egy védőesoportot beviszünk és adott esetben acilezzök, alkdezzük vagy szulíbnáljuk és ily módon (I) általános képletű vegvületet állítunk elő 12 4 * (ahol R , R~, R és R jelentése az <1) általános képletnél megadott és
Rv\ Rv% R04, Rto, Rl\ R' 2? S* és S4 jelentése a 16. igénypontban megadott).,
21, A 1 ő. igénypont szerinti eljárás helyettesített. 2-piri-din-ciklb-hexán-í s4»diamin-szánnazékok előállítására, /Ajezv^ /mgy a b) lépés szerinti besugárzást 5-7 órán át és/vagy szobahőmérsékleten és/vagy telített aeetüén-atmoszferábun és/vagy védőgáz alatt végezzük el,
22. A 17. igénypont szerinti eljárás helyettesített 2~piridin-ciklohexán-l,4-diamin-származékok előállítására, nsza/ /e/ferneeve, ángy a e) lépésnél a besugárzást 5-7 órán át és/vagy szobahőmérsékleten és/vagy telített acetilén-atmoszférában és/vagy védőgáz alatt végezzük el.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10123163A DE10123163A1 (de) | 2001-05-09 | 2001-05-09 | Substituierte Cyclohexan-1,4-diaminderivate |
PCT/EP2002/005078 WO2002090330A1 (de) | 2001-05-09 | 2002-05-08 | Substituierte 2-pyridin-cyclohexan-1,4-diaminderivate |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUP0400989A2 HUP0400989A2 (hu) | 2004-08-30 |
HUP0400989A3 HUP0400989A3 (en) | 2011-08-29 |
HU229288B1 true HU229288B1 (en) | 2013-10-28 |
Family
ID=7684562
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU0400989A HU229288B1 (en) | 2001-05-09 | 2002-05-08 | Substituted 2-pyridine-cyclohexane-1,4-diamine derivatives |
HU0400888A HU228253B1 (en) | 2001-05-09 | 2002-05-08 | Substituted cyclohexane-1,4-diamine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
HU0400963A HUP0400963A2 (hu) | 2001-05-09 | 2002-05-09 | Antidiarrheás és perifériális analgetikus hatású helyettesített ciklohexán-1,4-diamin-származékok felhasználása gyógyszerkészítmények előállítására |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU0400888A HU228253B1 (en) | 2001-05-09 | 2002-05-08 | Substituted cyclohexane-1,4-diamine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
HU0400963A HUP0400963A2 (hu) | 2001-05-09 | 2002-05-09 | Antidiarrheás és perifériális analgetikus hatású helyettesített ciklohexán-1,4-diamin-származékok felhasználása gyógyszerkészítmények előállítására |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6998409B2 (hu) |
EP (3) | EP1385825B1 (hu) |
JP (3) | JP2004528374A (hu) |
KR (2) | KR100895778B1 (hu) |
CN (2) | CN1533374B (hu) |
AR (1) | AR035883A1 (hu) |
AT (2) | ATE359260T1 (hu) |
AU (3) | AU2002312883B2 (hu) |
BR (2) | BR0209579A (hu) |
CA (3) | CA2446463C (hu) |
CO (2) | CO5700725A2 (hu) |
CY (2) | CY1106468T1 (hu) |
CZ (2) | CZ20032995A3 (hu) |
DE (3) | DE10123163A1 (hu) |
DK (2) | DK1385825T3 (hu) |
EC (2) | ECSP034830A (hu) |
ES (2) | ES2284876T3 (hu) |
HK (2) | HK1062911A1 (hu) |
HU (3) | HU229288B1 (hu) |
IL (4) | IL158782A0 (hu) |
MX (3) | MXPA03010201A (hu) |
NO (2) | NO326784B1 (hu) |
NZ (2) | NZ529147A (hu) |
PE (1) | PE20021094A1 (hu) |
PL (3) | PL212887B1 (hu) |
PT (2) | PT1392641E (hu) |
RU (2) | RU2321579C2 (hu) |
SI (2) | SI1392641T1 (hu) |
SK (2) | SK286617B6 (hu) |
WO (3) | WO2002090330A1 (hu) |
ZA (2) | ZA200309521B (hu) |
Families Citing this family (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10252650A1 (de) * | 2002-11-11 | 2004-05-27 | Grünenthal GmbH | Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate |
DE10252665A1 (de) | 2002-11-11 | 2004-06-03 | Grünenthal GmbH | 4-Aminomethyl-1-aryl-cyclohexylamin-Derivate |
DE50312412D1 (en) | 2002-11-12 | 2010-03-25 | Gruenenthal Gmbh | 4-hydroxymethyl-1-aryl-cyclohexylamin-derivative |
JP4206382B2 (ja) | 2002-11-19 | 2009-01-07 | アキリオン ファーマシューティカルズ,インコーポレーテッド | 置換されたアリールチオウレアおよび関連化合物;ウイルス複製のインヒビター |
US7378409B2 (en) * | 2003-08-21 | 2008-05-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
DE10360793A1 (de) * | 2003-12-23 | 2005-07-28 | Grünenthal GmbH | Spirocyclische Cyclohexan-Derivate |
DE10360792A1 (de) * | 2003-12-23 | 2005-07-28 | Grünenthal GmbH | Spirocyclische Cyclohexan-Derivate |
DE102004023632A1 (de) * | 2004-05-10 | 2005-12-08 | Grünenthal GmbH | Substituierte Cyclohexylcarbonsäure-Derivate |
DE102004023501A1 (de) * | 2004-05-10 | 2005-12-01 | Grünenthal GmbH | Oxosubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate |
DE102004023506A1 (de) | 2004-05-10 | 2005-12-01 | Grünenthal GmbH | Kettenverlängerte substituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate |
DE102004023635A1 (de) | 2004-05-10 | 2006-04-13 | Grünenthal GmbH | Heteroarylsubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate |
DE102004023522A1 (de) | 2004-05-10 | 2005-12-01 | Grünenthal GmbH | Substituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate |
DE102004023507A1 (de) * | 2004-05-10 | 2005-12-01 | Grünenthal GmbH | Substituierte Cyclohexylessigsäure-Derivate |
DE102004023508A1 (de) | 2004-05-10 | 2005-12-08 | Grünenthal GmbH | Säurederivate substituierter Cyclohexyl-1,4-diamine |
TW200600492A (en) * | 2004-05-18 | 2006-01-01 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication |
DE102005061428A1 (de) | 2005-12-22 | 2007-08-16 | Grünenthal GmbH | Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate |
DE102006033109A1 (de) * | 2006-07-18 | 2008-01-31 | Grünenthal GmbH | Substituierte Heteroaryl-Derivate |
DE102006033114A1 (de) | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Grünenthal GmbH | Spirocyclische Azaindol-Derivate |
DE102006035787A1 (de) | 2006-07-28 | 2008-03-13 | Tesa Ag | Verfahren zum Stanzen von bei Raumtemperatur nicht tackigen hitzeaktivierbaren Klebmassen |
WO2008089307A2 (en) * | 2007-01-18 | 2008-07-24 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Delta 5 desaturase inhibitors for the treatment of pain, inflammation and cancer |
CA2692004C (en) * | 2007-06-15 | 2013-04-09 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions to inhibit edema factor and adenylyl cyclase |
US20090215725A1 (en) * | 2008-02-26 | 2009-08-27 | Grunenthal Gmbh | Substituted 4-aminocyclohexane derivatives |
DK2260042T3 (da) | 2008-03-27 | 2011-10-31 | Gruenenthal Gmbh | Substituerede spirocykliske cyklohexan-derivater |
MX2010010337A (es) | 2008-03-27 | 2010-10-07 | Gruenenthal Gmbh | Derivados de espiro(5.5)undecano. |
ES2621407T3 (es) * | 2008-03-27 | 2017-07-04 | Grünenthal GmbH | Ciclohexildiaminas sustituidas |
RU2514192C2 (ru) | 2008-03-27 | 2014-04-27 | Грюненталь Гмбх | Гидроксиметилциклогексиламины |
NZ588779A (en) | 2008-03-27 | 2012-06-29 | Gruenenthal Chemie | Substituted 4-aminocyclohexane derivatives |
JP5650637B2 (ja) | 2008-03-27 | 2015-01-07 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | (ヘテロ−)アリール−シクロヘキサン誘導体 |
WO2010010458A1 (en) | 2008-07-21 | 2010-01-28 | Purdue Pharma L.P. | Substituted-quinoxaline-type bridged-piperidine compounds and the uses thereof |
WO2010084160A1 (en) | 2009-01-21 | 2010-07-29 | Oryzon Genomics S.A. | Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use |
MX338041B (es) | 2009-09-25 | 2016-03-30 | Oryzon Genomics Sa | Inhibidores de demetilasa-1 especificos de lisina y su uso. |
EP2486002B1 (en) | 2009-10-09 | 2019-03-27 | Oryzon Genomics, S.A. | Substituted heteroaryl- and aryl- cyclopropylamine acetamides and their use |
US9186337B2 (en) | 2010-02-24 | 2015-11-17 | Oryzon Genomics S.A. | Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with Hepadnaviridae |
US9616058B2 (en) | 2010-02-24 | 2017-04-11 | Oryzon Genomics, S.A. | Potent selective LSD1 inhibitors and dual LSD1/MAO-B inhibitors for antiviral use |
MX2012012111A (es) | 2010-04-19 | 2013-05-30 | Oryzon Genomics Sa | Inhibidores de demetilasa-1 especifica de lisina y su uso. |
RS57331B1 (sr) | 2010-07-29 | 2018-08-31 | Oryzon Genomics Sa | Inhibitori demetilaze za lsd1 zasnovani na arilciklopropilaminu i njihova medicinska upotreba |
US9006449B2 (en) | 2010-07-29 | 2015-04-14 | Oryzon Genomics, S.A. | Cyclopropylamine derivatives useful as LSD1 inhibitors |
US9061966B2 (en) | 2010-10-08 | 2015-06-23 | Oryzon Genomics S.A. | Cyclopropylamine inhibitors of oxidases |
WO2012072713A2 (en) | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Oryzon Genomics, S.A. | Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae |
EP3981395A1 (en) | 2011-02-08 | 2022-04-13 | Oryzon Genomics, S.A. | Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders |
PE20141692A1 (es) | 2011-10-20 | 2014-11-08 | Oryzon Genomics Sa | Compuestos de (hetero) aril ciclopropilamina como inhibidores de lsd1 |
CN107266345B (zh) | 2011-10-20 | 2021-08-17 | 奥瑞泽恩基因组学股份有限公司 | 作为lsd1抑制剂的(杂)芳基环丙胺化合物 |
TW202246215A (zh) | 2015-12-18 | 2022-12-01 | 美商亞德利克斯公司 | 作為非全身tgr5促效劑之經取代之4-苯基吡啶化合物 |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU172460B (hu) * | 1975-10-03 | 1978-09-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 5,6-digidro-3h-pirimidin-4-ona |
US4065573A (en) * | 1976-06-03 | 1977-12-27 | The Upjohn Company | 4-Amino-4-phenylcyclohexanone ketal compositions and process of use |
US4113866A (en) * | 1977-04-01 | 1978-09-12 | The Upjohn Company | Analgetic compounds, compositions and process of treatment |
US4447454A (en) * | 1977-04-01 | 1984-05-08 | The Upjohn Company | Analgetic compounds, compositions and process of treatment |
US5877277A (en) * | 1987-09-24 | 1999-03-02 | Biomeasure, Inc. | Octapeptide bombesin analogs |
US4906655A (en) | 1989-01-24 | 1990-03-06 | Warner-Lambert Company | Novel 1,2-cyclohexylaminoaryl amides useful as analgesic agents |
US5153226A (en) * | 1989-08-31 | 1992-10-06 | Warner-Lambert Company | Acat inhibitors for treating hypocholesterolemia |
FR2687147A1 (fr) * | 1992-02-11 | 1993-08-13 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives d'alpha-amino n-pyridyl benzene propanamide, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. |
US5620955A (en) | 1993-06-18 | 1997-04-15 | Peptide Technologies Corporation | Bombesin receptor antagonists and uses thereof |
US5565568A (en) * | 1995-04-06 | 1996-10-15 | Eli Lilly And Company | 2-acylaminopropanamides as tachykinin receptor antagonists |
WO1997006803A1 (en) | 1995-08-21 | 1997-02-27 | Eli Lilly And Company | 2-acylaminopropanamides as growth hormone secretagogues |
ATE311383T1 (de) * | 1996-08-22 | 2005-12-15 | Warner Lambert Co | Nicht-peptidische bombesin rezeptor antagonisten |
WO1999036421A1 (en) * | 1998-01-19 | 1999-07-22 | Pfizer Pharmaceuticals Inc. | 4-(2-keto-1-benzimidazolinyl)piperidine compounds as orl1-receptor agonists |
US20020169101A1 (en) * | 1999-05-10 | 2002-11-14 | Gonzalez Maria Isabel | Treatment of sexual dysfunction |
GB0006289D0 (en) | 2000-03-15 | 2000-05-03 | Smithkline Beecham Plc | New use |
GB0012240D0 (en) * | 2000-05-19 | 2000-07-12 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US20020028799A1 (en) * | 2000-07-06 | 2002-03-07 | Naylor Alasdair Mark | Treatment of male sexual dysfunction |
US6991916B2 (en) * | 2000-07-14 | 2006-01-31 | Pfizer Inc. | Compounds for the treatment of sexual dysfunction |
CA2424964C (en) * | 2000-10-06 | 2007-12-04 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Nitrogen-containing 5-membered ring compound |
WO2002040069A2 (en) | 2000-11-06 | 2002-05-23 | Shibuya Terry Y | Bioactive surgical suture |
EP1349851A4 (en) | 2000-11-16 | 2004-09-08 | Smithkline Beecham Corp | COMPOUNDS |
GB2369117A (en) | 2000-11-17 | 2002-05-22 | Warner Lambert Co | Bombesin receptor antagonists |
GB2369118A (en) | 2000-11-17 | 2002-05-22 | Warner Lambert Co | Bombesin receptor antagonists |
EP1333829A1 (en) | 2000-11-17 | 2003-08-13 | Warner-Lambert Company LLC | Treatment of sexual dysfunction using bombesin antagonists |
CN1518445A (zh) * | 2000-11-17 | 2004-08-04 | 沃纳-兰伯特公司 | 性功能障碍的治疗 |
AU2002223802A1 (en) | 2000-11-17 | 2002-05-27 | Warner-Lambert Company Llc | Treatment of sexual dysfunction with non peptide bombesin receptor antagonists |
US20030119714A1 (en) * | 2000-12-15 | 2003-06-26 | Naylor Alasdair Mark | Treatment of male sexual dysfunction |
-
2001
- 2001-05-09 DE DE10123163A patent/DE10123163A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-05-08 DE DE50209929T patent/DE50209929D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-08 AT AT02738038T patent/ATE359260T1/de active
- 2002-05-08 CZ CZ20032995A patent/CZ20032995A3/cs unknown
- 2002-05-08 CN CN028137531A patent/CN1533374B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-08 SI SI200230571T patent/SI1392641T1/sl unknown
- 2002-05-08 CA CA2446463A patent/CA2446463C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-08 AU AU2002312883A patent/AU2002312883B2/en not_active Ceased
- 2002-05-08 MX MXPA03010201A patent/MXPA03010201A/es active IP Right Grant
- 2002-05-08 DK DK02750900T patent/DK1385825T3/da active
- 2002-05-08 RU RU2003134147/04A patent/RU2321579C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 JP JP2002587410A patent/JP2004528374A/ja active Pending
- 2002-05-08 RU RU2003134145/04A patent/RU2287523C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 JP JP2002587399A patent/JP2004533439A/ja active Pending
- 2002-05-08 KR KR1020037014568A patent/KR100895778B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 CA CA2446461A patent/CA2446461C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-08 DK DK02738038T patent/DK1392641T3/da active
- 2002-05-08 PT PT02738038T patent/PT1392641E/pt unknown
- 2002-05-08 AU AU2002341195A patent/AU2002341195B2/en not_active Ceased
- 2002-05-08 IL IL15878202A patent/IL158782A0/xx unknown
- 2002-05-08 AT AT02750900T patent/ATE370120T1/de active
- 2002-05-08 EP EP02750900A patent/EP1385825B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-08 DE DE50210707T patent/DE50210707D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-08 HU HU0400989A patent/HU229288B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 ES ES02738038T patent/ES2284876T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-08 BR BR0209579-3A patent/BR0209579A/pt active Search and Examination
- 2002-05-08 PL PL368851A patent/PL212887B1/pl unknown
- 2002-05-08 WO PCT/EP2002/005078 patent/WO2002090330A1/de active IP Right Grant
- 2002-05-08 NZ NZ529147A patent/NZ529147A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 SK SK1378-2003A patent/SK286617B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 IL IL15878402A patent/IL158784A0/xx unknown
- 2002-05-08 EP EP02738038A patent/EP1392641B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-08 SK SK1379-2003A patent/SK287319B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 BR BR0209580-7A patent/BR0209580A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-05-08 KR KR10-2003-7014530A patent/KR20040002943A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-05-08 PT PT02750900T patent/PT1385825E/pt unknown
- 2002-05-08 HU HU0400888A patent/HU228253B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 MX MXPA03010134A patent/MXPA03010134A/es active IP Right Grant
- 2002-05-08 SI SI200230627T patent/SI1385825T1/sl unknown
- 2002-05-08 NZ NZ529334A patent/NZ529334A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 ES ES02750900T patent/ES2291486T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-08 WO PCT/EP2002/005051 patent/WO2002090317A1/de active IP Right Grant
- 2002-05-08 PL PL366662A patent/PL220595B1/pl unknown
- 2002-05-08 CN CNB028135571A patent/CN1307158C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-08 CZ CZ20033005A patent/CZ20033005A3/cs unknown
- 2002-05-09 WO PCT/EP2002/005122 patent/WO2002089783A1/de not_active Application Discontinuation
- 2002-05-09 PE PE2002000388A patent/PE20021094A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-09 PL PL02366631A patent/PL366631A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-05-09 CA CA002446735A patent/CA2446735A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-09 JP JP2002586920A patent/JP2005515959A/ja not_active Withdrawn
- 2002-05-09 MX MXPA03010195A patent/MXPA03010195A/es unknown
- 2002-05-09 HU HU0400963A patent/HUP0400963A2/hu unknown
- 2002-05-09 EP EP02769145A patent/EP1385493A1/de not_active Withdrawn
- 2002-05-10 AR ARP020101704A patent/AR035883A1/es unknown
-
2003
- 2003-11-05 NO NO20034931A patent/NO326784B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-11-05 NO NO20034930A patent/NO328600B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-11-06 IL IL158782A patent/IL158782A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-11-06 IL IL158784A patent/IL158784A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-11-07 EC EC2003004830A patent/ECSP034830A/es unknown
- 2003-11-07 EC EC2003004831A patent/ECSP034831A/es unknown
- 2003-11-07 CO CO03098857A patent/CO5700725A2/es not_active Application Discontinuation
- 2003-11-07 CO CO03098846A patent/CO5540300A2/es active IP Right Grant
- 2003-11-10 US US10/704,200 patent/US6998409B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-10 US US10/704,524 patent/US20040229872A1/en not_active Abandoned
- 2003-11-10 US US10/704,329 patent/US7276518B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-08 ZA ZA200309521A patent/ZA200309521B/xx unknown
- 2003-12-08 ZA ZA2003/09522A patent/ZA200309522B/en unknown
-
2004
- 2004-08-03 HK HK04105744A patent/HK1062911A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-03-29 HK HK05102616.5A patent/HK1070049A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-05-07 AU AU2007202033A patent/AU2007202033B8/en not_active Ceased
- 2007-05-10 CY CY20071100630T patent/CY1106468T1/el unknown
- 2007-10-25 CY CY20071101374T patent/CY1108067T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU229288B1 (en) | Substituted 2-pyridine-cyclohexane-1,4-diamine derivatives | |
CA2719743A1 (en) | Substituted cyclohexyldiamines | |
DE10252650A1 (de) | Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate | |
JP4208139B2 (ja) | 置換された4−アミノシクロヘキサノール | |
ES2340766T3 (es) | Derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina. | |
CA2480038C (en) | Substituted 4-aminocyclohexanols | |
KR100886579B1 (ko) | 치환된 4-아미노사이클로헥산올 유도체 및 이를 포함하는 약제 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |