EP1385493A1 - Substituierte cyclohexan-1,4-diaminderivate mit antidiarrhoeischer und peripher analgetischer wirksamkeit - Google Patents

Substituierte cyclohexan-1,4-diaminderivate mit antidiarrhoeischer und peripher analgetischer wirksamkeit

Info

Publication number
EP1385493A1
EP1385493A1 EP02769145A EP02769145A EP1385493A1 EP 1385493 A1 EP1385493 A1 EP 1385493A1 EP 02769145 A EP02769145 A EP 02769145A EP 02769145 A EP02769145 A EP 02769145A EP 1385493 A1 EP1385493 A1 EP 1385493A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
unsubstituted
mono
polysubstituted
phenyl
saturated
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP02769145A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Elmar Josef Friderichs
Bernd Sundermann
Claudia Hinze
Babette-Yvonne Kögel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal GmbH filed Critical Gruenenthal GmbH
Publication of EP1385493A1 publication Critical patent/EP1385493A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/36—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/132—Amines having two or more amino groups, e.g. spermidine, putrescine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to the use of substituted cyclohexane-1,4-diamine derivatives for the production of medicaments for the treatment of diarrhea or "irritable bowel diseases" or for use as an immunotherapeutic or as a peripheral analgesic, in particular for the treatment of burn pain, pain in inflammatory joint diseases, Inflammation of the soft tissues or peripheral surgical pain.
  • Peripheral ⁇ -opiate receptors have long been the subject of various studies. Diarrhea inhibition in acute and chronic diarrhea and other diseases of the gastrointestinal tract, which are associated with hypersecretion and hypermotility of the intestinal tract, are primarily considered as effects which are mediated via these and can be used therapeutically. They are summarized under the name "Irritable Bowel Diseases”.
  • ⁇ -opioids are very suitable and have long been in therapeutic use (for example opium tincture), but they experience a considerable limitation due to their central side effects, in particular The substance loperamide, in which the central opioid properties are missing and which therefore no longer has any addiction and dependency potential and is no longer subject to the narcotics legislation, made progress in the use of opioids in the treatment of diarrhea Effect is mediated peripherally and not centrally.
  • peripherally active analgesics In addition to being used as an antidiarrheal and for other gastrointestinal disorders, substances with a high affinity for the ⁇ receptor can be used as peripherally active analgesics. According to new studies, especially in the Stein group, it was found that in addition to the opiate receptors in CNS also have opiate receptors in the periphery involved in pain relief. These peripheral pain-relevant opiate receptors are only partially induced in the context of the underlying disease by immunological reactions or inflammatory processes and can then be activated in addition to the central opioid receptors for pain relief. typical
  • peripheral opiate receptors play a role
  • burn pain pain in inflammatory joint diseases, soft tissue inflammation and surgical pain in orthopedic surgery.
  • Rheumatism pain also plays a role.
  • ⁇ -Opioids show immunomodulating properties in many in vitro and in vivo models. Most of the time, one sees an immunosuppressive effect, which is mediated by peripheral opioid systems and which could be used therapeutically.
  • the object of the present invention was to provide medicaments which are suitable for the treatment of diarrhea or "irritable bowel diseases" or for use as an immunotherapeutic or as a peripheral analgesic, in particular for the treatment of burn pain, pain in inflammatory joint diseases, soft tissue inflammation or peripheral surgical pain
  • the compounds used for this are peripherally active ⁇ -agonists without central activity.
  • the invention therefore relates to the use of substituted cyclohexane-1,4-diamine derivatives according to the general formula I,
  • R 1 and R ⁇ are independently selected from H; C - ⁇ - Alkyl or C .ß-Cycloalkyl, each saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or via C ⁇
  • R6 selected from H; C-ß-alkyl or C .ß-cycloalkyl, each saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or via C «
  • R is selected from C-ß-alkyl or Cß.ß-cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl, heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; via a saturated or unsaturated, branched or unbranched, substituted or unsubstituted C ⁇ -
  • Aryl, C.sub.6-cycloalkyl or heteroaryl which are bonded to an alkyl group, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
  • R ⁇ is selected from H, C- ⁇ g-alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted or C (X) R 7 , C (X) NR 7 R 8 , C (X) OR 9 , C (X) SR 9 , S (O 2 ) R 9
  • R 7 selected from H, C- ⁇ g-alkyl or C3_g-cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl, heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; via a saturated or unsaturated, branched or unbranched, substituted or unsubstituted C-
  • R 8 selected from H, C-
  • radicals R 7 and R ⁇ together form a ring and are CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 NR 10 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3_6,
  • R10 selected from H; C j .g-alkyl or C-.g cycloalkyl, respectively saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or via C- j . -Alkylene-bonded aryl, 03.3- cycloalkyl or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • R ⁇ selected from C- ⁇ g-alkyl or C3_g-cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl, heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; via a saturated or unsaturated, branched or unbranched, substituted or unsubstituted C-
  • C ⁇ _7-alkyl saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; or C (O) O- C ⁇ _g-alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • the compounds used are excellent peripherally active ⁇ -agonists without central activity.
  • the compound is preferably not common to the CNS and thus has the desired peripheral selectivity. They are suitable as antidiarrheals and for the treatment of other gastrointestinal diseases that are associated with hypermotility and hypersecretion. They can also be used as peripherally active analgesics with particular efficacy for burn pain, inflammation pain and painful diseases of the joint apparatus.
  • the substances are also suitable as immunotherapeutics. Their particular advantage is the lack of a central active component. This eliminates the side effects such as euphoria, addiction and addiction potential (including BTM hypothesis of the substance) and respiratory depression, which are mediated via central opiate receptors.
  • alkyl or cycloalkyl radicals are taken to mean saturated and unsaturated (but not aromatic), branched, unbranched and cyclic hydrocarbons, which can be unsubstituted or mono- or polysubstituted.
  • C 1-2 alkyl is C1 or C2 alkyl
  • C 1-3 alkyl is C1, C2 or C3 alkyl
  • C 1-4 alkyl is C1, C2, C3 or C4 -Alkyl, d -5 -alkyl for C1-, C2-, C3-, C4- or C5-alkyl, C 1-6 -alkyl for C1-, C2-, C3-, C4-, C5- or C6-alkyl , C ⁇ -7- alkyl for C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- or C7-alkyl, C 1-8 -alkyl for C1-, C2-, C3-, C4-, C5- , C6, C7 or C8 alkyl, C ⁇ _ ⁇ 0 alkyl for C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8, - C9- or C10-
  • C 3-4 -cycloalkyl stands for C3- or C4-cycloalkyl, C 3-5 -cycloalkyl for C3-, C4- or C5-cycloalkyl, C 3-6 -cycloalkyl for C3-, C4-, C5- or C6 -Cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl for C3-, C4-, C5-, C6- or C7- cycloalkyl, C 3-8 -cycloalkyl for C3-, C4-, C5-, C6-, C7- or C8- Cycloalkyl, C 4-5 - cycloalkyl for C4 or C5 cycloalkyl, C 4-6 cycloalkyl for C4, C5 or C6 cycloalkyl, C 4-7 cycloalkyl for C4, C5, C6 or C7 -Cycloalkyl, C 5-6 -cycloalkyl for C5
  • cycloalkyl also includes saturated cycloalkyls in which one or two carbon atoms have been replaced by a hetero atom, S, N or O.
  • cycloalkyl also includes, in particular, one or more, preferably mono-, unsaturated cycloalkyls without a hetero atom in the ring, as long as the cycloalkyl is not an aromatic system.
  • alkyl or cycloalkyl radicals are preferably methyl, ethyl, vinyl (ethenyl), propyl, allyl (2-propenyl), 1-propynyl, methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, Pentyl, 1, 1-dimethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, cyclopropyl, 2-methylcyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentylmethyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, but also adamantyl, CHF 2 , CF3 or CH 2 OH and pyrazolinone, oxopyrazolinone, [1, 4] dioxane or diox
  • substituents here are F, Cl and OH.
  • the hydrogen radical can also be substituted by OC ⁇ -3 alkyl or C ⁇ -3 alkyl (each one or more times substituted or unsubstituted), in particular methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, CF 3 , methoxy or ethoxy.
  • (CH 2) 3 -6 is -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH2-CH2-CH2-, -CH 2 -CH 2 -CH 2 - CH 2 -CH 2 - and CH 2 -CH2-CH2-CH2-CH2- to be understood
  • (CH 2 ) 1-4 is -CH 2 -, - CH 2 -CH2-, -CH 2 -CH2-CH2- and -CH2-CH2 -CH2-CH2-
  • (CH 2 ) -5 means - CH2-CH2-CH 2 -CH2- and -CH2-CH2-CH2-CH2-, etc.
  • An aryl radical is understood to mean ring systems with at least one aromatic ring but without heteroatoms in even one of the rings. Examples are phenyl, naphthyl, fluoranthenyl, fluorenyl, tetralinyl or indanyl, in particular 9H-fluorenyl or anthracenyl radicals, which can be unsubstituted or mono- or polysubstituted.
  • a heteroaryl radical is understood to mean heterocyclic ring systems with at least one unsaturated ring which contain one or more heteroatoms from the group consisting of nitrogen, oxygen and / or sulfur and can also be mono- or polysubstituted.
  • heteroaryls are furan, benzofuran, thiophene, benzothiophene, pyrrole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, quinoline, isoquinoline, phthalazine, benzo [1,2,5] thiadiazole, benzothiazole, indole, benzotriazole, benzodioxolane and benzodioxane , Carbazole, indole and quinazoline.
  • aryl and heteroaryl this is understood to mean the substitution of aryl or heteroaryl with R 22 , OR 22, a halogen, preferably F and / or Cl, a CF3, a CN, a NO 2 , an NR ⁇ R 24 , one C- j .g- alkyl (saturated), a C- ⁇ g-alkoxy, a C3_g-cycloalkoxy, a C3_g-cycloalkyl or a C 2 _g-alkylene.
  • the radical R 22 stands for H, a C 1-4 alkyl, preferably a C ⁇ g alkyl, an aryl or heteroaryl or for a C 1-4 alkyl, saturated or unsaturated, or a C. «
  • the radicals R 23 and R 24 identical or different, for H, a C 1-6 -alkyl, preferably a C- ⁇ g-alkyl, an aryl, a heteroaryl or an alkyl group of more than 0-3.
  • _3-alkylene group means aryl or heteroaryl radical, these aryl and heteroaryl radicals themselves may not be substituted with aryl or heteroaryl radicals,
  • radicals R 23 and R 24 together mean CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 NR 25 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3 . 6 , and the radical R 2 ⁇ for H, a C ⁇ g-alkyl, preferably a C ⁇ _g-alkyl, an aryl, or heteroaryl radical or for one via C-
  • salt is to be understood to mean any form of the active substance according to the invention in which it takes on an ionic form or is charged and is coupled to a counterion (a cation or anion) or is in solution.
  • This also includes complexes of the active ingredient with other molecules and ions, in particular complexes that are complexed via ionic interactions.
  • physiologically compatible salts in particular physiologically compatible salts with cations or bases and physiologically compatible salts with anions or acids or also a salt formed with a physiologically compatible acid or a physiologically compatible cation ,
  • physiologically compatible salt with anions or acids is understood to mean salts of at least one of the compounds according to the invention - mostly protonated, for example on nitrogen - as a cation with at least one anion which is physiologically - in particular when used in humans and / or Mammal - are tolerated.
  • this is understood in particular to mean the salt formed with a physiologically compatible acid, namely salts of the respective active ingredient with inorganic or organic acids which are physiologically compatible, in particular when used in humans and / or mammals.
  • physiologically acceptable salts of certain acids are salts of: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, malic acid, tartaric acid, mandelic acid,
  • Fumaric acid lactic acid, citric acid, glutamic acid, 1, 1-dioxo-1, 2-dihydro1b6-benzo [d] isothiazol-3-one (saccharic acid), monomethylsebacic acid, 5-oxo-proline, hexane-1-sulfonic acid, nicotinic acid, 2 -, 3- or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6- Trimethyl-benzoic acid, a-lipoic acid, acetylglycine, acetylsalicylic acid, hippuric acid and / or aspartic acid.
  • the hydrochloride salt is particularly preferred.
  • the term salt formed with a physiologically compatible acid is taken to mean salts of the respective active ingredient with inorganic or organic acids which are physiologically compatible, in particular when used in humans and / or mammals.
  • the hydrochloride is particularly preferred.
  • physiologically compatible acids are: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid, 1, 1-dioxo-1, 2-dihydro1 ⁇ 6 - benzo [ d] isothiazol-3-one (saccharic acid), monomethylsebacic acid, 5-oxo-proline, hexane-1-sulfonic acid, nicotinic acid, 2-, 3- or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6-trimethyl-benzoic acid, ⁇ -lipoic acid ,
  • physiologically compatible salt with cations or bases means salts of at least one of the compounds according to the invention - usually one (deprotonated) acid - as an anion with at least one, preferably inorganic, cation, which is physiologically - in particular when used in humans and / or mammal - are compatible.
  • the salts of the alkali and alkaline earth metals are also particularly preferred, however, with NH + , but in particular (mono-) or (di-) sodium, (mono-) or (di-) potassium, magnesium or calcium salts.
  • the term salt formed with a physiologically compatible cation is understood to mean salts of at least one of the respective compounds as an anion with at least one inorganic cation which is physiologically compatible, in particular when used in humans and / or mammals.
  • the salts of the alkali and alkaline earth metals but also NH 4 ⁇ are particularly preferred, but in particular (mono-) or (di-) sodium, (mono-) or (di-) potassium, magnesium or calcium salts.
  • the medicinal products optionally contain suitable additives and / or auxiliaries, including carrier materials, fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders, and can be in the form of liquid dosage forms in the form of injection solutions, drops or Juices, as semi-solid dosage forms in the form of granules, tablets, pellets, patches, capsules, plasters or aerosols. The choice of excipients etc.
  • the amounts to be used depend on whether the medicinal product is orally, orally, parenterally, intravenously, intraperitoneally, intradermally, intramuscularly, intranasally, buccally, rectally or locally, for example on the skin, mucous membranes or in the eyes to be applied.
  • Preparations in the form of tablets, dragees, capsules, granules, drops, juices and syrups are suitable for oral administration, and solutions, suspensions, easily reconstitutable dry preparations and sprays are suitable for parenteral, topical and inhalative administration.
  • Substituted cyclohexane-1,4-diamine derivatives according to the invention in a depot, in dissolved form or in a plaster, optionally with the addition of agents which promote skin penetration, are suitable percutaneous application preparations.
  • Formulations which can be used orally or percutaneously can release the substituted cyclohexane-1,4-diamine derivatives according to the invention in a delayed manner.
  • other active substances known to the person skilled in the art can be added to the medicaments according to the invention.
  • the amount of active ingredient to be administered to the patient varies depending on the weight of the patient, the type of application, the indication and the severity of the disease. Usually 0.005 to 1000 mg / kg, preferably 0.05 to 5 mg / kg, of at least one substituted cyclohexane-1,4-diamine derivative are applied.
  • R 1 and R 2 are independently selected from H; C ⁇ .g - alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; or the radicals R 1 and R 2 together form a ring and CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 NR 6 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3 . 6 mean
  • R6 selected from H; C
  • R1 and R 2 are independently selected from H; C-
  • R1 and R 2 are independently selected from methyl or
  • R 3 is selected from C3_g-cycloalkyl, aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted; aryl, C3_g-cycloalkyl or heteroaryl bonded via a saturated or unsaturated, unbranched, substituted or unsubstituted C ⁇ 2 alkyl group, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
  • R 3 is selected from C5_g-cycloalkyl, phenyl, naphthyl, anthracenyl, thiophenyl, benzothiophenyl, furyl, benzofuranyl, benzodioxolanyl, indolyl, indanyl, benzodioxanyl, pyrrolyl, pyridyl, pyrimidyl or pyrazinyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; over a saturated, unbranched C-
  • R 3 is selected from phenyl, furyl, thiophenyl, cyclohexanyl, naphthyl, benzofuranyl, indolyl, indanyl, benzodioxanyl, benzodioxolanyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrimidyl, pyrazinyl or benzothiophenyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; over a saturated, unbranched C ⁇
  • IR 4 is H in formula.
  • R 4 is selected from H or C (O) R 7 ; preferably selected from R 7
  • R 4 and R 5 together form a heterocycle with between 3 and 8 atoms in the ring, saturated or unsaturated; mono- or polysubstituted or unsubstituted, preferably with between 5 and 7 atoms in the ring, of which in addition to the obligatory N 0 to 1 more
  • Heteroatoms selected from N, S or 0 are in the ring;
  • heterocycle formed by R 4 and R 5 may optionally be condensed with further rings,
  • aromatic and / or heteroaromatic rings preferably with aromatic and / or heteroaromatic rings, it being possible for these to be condensed with further aromatic and / or heteroaromatic rings,
  • heterocycle formed by R 4 and R 5 is condensed with one or two further rings, preferably the heterocycle formed by R 4 and R 5 is condensed with two further rings such that R 4 and R 5 together
  • R 4 is selected from H, C- ⁇ g-alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted,
  • R 5 is selected from C3_g-cycloalkyl, aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
  • R5 is selected from cyclobutyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, anthracenyl, indolyl, naphthyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, indanyl, benzodioxanyl, benzodioxolanyl, acenaphthyl, carbazolyl, phenyl, pyryl, pyrylylyl, pyrylidyl, pyrylylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyry
  • R5 is selected from cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, anthracenyl, indolyl, naphthyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, indanyl, benzodioxanyl, benzodioxolanyl, acenaphthyl, carbazolyl, phenyl,
  • R 5 is selected from -CHR 11 R 12 , -CHR 11 - CH 2 R 12 , -CHR 11 -CH 2 -CH 2 R 12 , -CHR 11 -CH 2 -CH 2 -CH 2 R 12 , -C ( Y) R 12 , -C (Y) -CH 2 R 12 , -C (Y) -CH 2 -CH 2 R 12 or -C (Y) -CH 2 -CH 2 -CH 2 R 12
  • R 5 is selected from -CHR 11 R 12 , -CHR 11 - CH 2 R 12 , -CHR 11 -CH 2 -CH 2 R 12 ,
  • R5 is selected from -CHR 11 R 12 , -CHR 11 - CH 2 R 12 , -CHR 11 -CH2-CH 2 R 12 ,
  • R 11 is selected from
  • R 12 is selected from C3_8-cycloalkyl, aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
  • R 12 is selected from cyclobutyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, anthracenyl, indolyl, naphthyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, indanyl, benzodioxanyl, benzodioxolanyl, acenaphthyl, Carbazolyl, phenyl, thiophenyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl or pyrimidyl, fluorenyl, fluoranthenyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl or benzo [1, 2.5] thiazolyl or 1, 2-dihydroacenaphtenyl, pyridinyl, furanyl, benzofuranyyl, oxopyrazolinyl, pyrazy
  • R 12 is selected from cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl,
  • substituted cyclohexane-1,4-diamine derivatives selected from the following group is particularly preferred:
  • the named or other pure stereoisomers in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio; optionally also in the form of the acids or bases or in the form of other salts, in particular physiologically acceptable salts or salts of physiologically acceptable acids or cations; or in the form of their solvates, especially the hydrates.
  • a substituted cyclohexane-1,4-diamine derivative used is present as a pure diastereomer and / or enantiomer, as a racemate or as a non-equimolar or equimolar mixture of the diastereomers and / or enantiomers.
  • Particularly suitable is the use of compounds which are not centrally active, in particular those compounds which, in a tail flick test on the mouse (according to Example 106) at 10.0 mg / kg, show no analgesic effect, although they do have an affinity in the ⁇ molar to sub- ⁇ molar range on the ⁇ -opioid receptor.
  • Suitable compounds can be, for example, those cyclohexyl-1,4-diamine derivatives in which both amino groups have basic properties, ie are protonated under physiological conditions, with the exception of ⁇ -amino acid ester derivatives. Suitable compounds can also be, for example, those cyclohexyl-1,4-diamine derivatives which are unesterified carboxylic acids or have a free carboxal group.
  • Another object of the invention is a method for treatment, in particular in one of the aforementioned indications, of a non-human mammal or human, which or a treatment of diarrhea or "Irritable Bowel Diseases" or a treatment with immunotherapeutic or peripheral analgesics, in particular for the treatment of Burning pain, pain with soft tissue inflammation, peripheral surgical pain or inflammatory joint diseases, in particular rheumatism, is required by administering a therapeutically viable dose of one of the substituted cyclohexane-1,4-diamine derivatives mentioned, or of a medicament mentioned.
  • a cyclohexane-1,4-dione of the formula II protected with the groups S 1 and S 2 is converted into a protected N-substituted 1-amino-4- in the presence of a compound of the formula HNR 01 R 02 with a cyanide, preferably potassium cyanide.
  • a cyanide preferably potassium cyanide.
  • organometallic reagents preferably Grignard or organolithium reagents, of the formula metal R 3 , so that a compound according to formula IVa is formed;
  • the protective groups S 1 and S 2 are split off, so that a 4-substituted 4-aminocyclohexanone derivative according to formula IV is formed;
  • the 4-substituted 4-aminocyclohexanone derivative according to formula IVa is reductively aminated with a compound of formula HNR 04 R 05 , so that a cyclohexane-1,4-diamine derivative according to formula V is formed;
  • R 1 , R 2 , R 3 R 4 and R 5 have the meaning given for the compounds of formula I used
  • R 01 and R 02 are independently selected from H; H-protected; C- ⁇ g-alkyl or C3_g-cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or via C-
  • R 06 selected from H; H-protected;
  • C- ⁇ g-alkyl or C3_g-cycloalkyl in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or C j .g alkylene bound aryl, C3_g-cycloalkyl or heteroaryl, respectively singly or multiply substituted or unsubstituted;
  • R 04 is selected from H, H-protected; C 1-6 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • R 05 is selected from H, H with a protecting group; C3.8- cycloalkyl, aryl or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; -CHR 11 R 12 , -CHR 11 - CH 2 R 12 , -CHR 1 -CH 2 -CH 2 R 12 , - CHR 11 -CH 2 -CH 2 -CH 2 R 12 , -C (Y) R 12 , -C (Y) -CH 2 R 12 , -C (Y) -CH 2 R 12 or - C (Y) -CH 2 -CH 2 -CH 2 R 12
  • S and S 2 are independently selected from protective groups or together represent a protective group, preferably monoacetal.
  • Alkylation is also understood to mean reductive amination, since it leads to the same result.
  • the cyclohexanonitrile derivative of the formula VII is reacted with organometallic reagents, preferably Grignard or organolithium reagents, of the formula metal R 3 and finally the protective groups S 1 and S 2 are split off, so that a cyclohexane-1,4-diamine derivative according to formula V is formed,
  • organometallic reagents preferably Grignard or organolithium reagents
  • R 1 , R 2 , R 3 R 4 and R 5 have the meaning given for the compounds of formula I used,
  • R 01 and R 02 are independently selected from H; H-protected; C- ⁇ g-alkyl or C3_g-cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or via C-
  • R 06 selected from H; H-protected;
  • .g-alkyl or C3_g-cycloalkyl each saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or aryl, C3_g-cycloalkyl or heteroaryl bonded via C 1-4 alkylene, in each case mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • R, 04 is selected from H, H-protected; C ⁇
  • R 05 is selected from H with a protecting group; C3_g cycloalkyl,
  • Aryl or heteroaryl each unsubstituted or mono- or polysubstituted; -CHR 11 R 12 , -CHR 11 - CH 2 R 12 , -CHR 11 -CH 2 -CH 2 R 12 , -CHR 11 -CH 2 - CH 2 -CH 2 R 12 , -C (Y) R 12 , -C (Y) -CH 2 R 12 , -C (Y) -CH 2 -CH 2 R 12 or -C (Y) -CH 2 - CH 2 - CH 2 R 12
  • R 04 and R 05 together form a heterocycle with between 3 and 8 atoms in the ring, saturated or unsaturated; mono- or polysubstituted or unsubstituted,
  • S 1 and S 2 are independently selected from protective groups or together represent a protective group, preferably monoacetal.
  • the protective groups on H in R 01 , R 02 , R 04 , R 05 and / or R 06 are selected from alkyl, benzyl or carbamates, for example FMOC, Z or Boc.
  • step d takes place in the presence of ammonium formate, ammonium acetate or NaCNBH 3 .
  • ether means diethyl ether, "EE” ethyl acetate and "DCM"
  • aqueous phase was extracted twice with 250 ml of ether each time, the extracts combined with the organic phase, washed with 200 ml of water followed by 200 ml of saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. 60.0 g of dimethyl- (8-phenyl-1,4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl) amine were obtained.
  • Benzylmagnesium chloride was added dropwise in tetrahydrofuran and the mixture was stirred overnight while warming to room temperature.
  • 200 ml of ice-cold ammonium chloride solution (20 m%) were added with stirring while cooling in an ice bath, and the phases were separated after 30 minutes.
  • the aqueous phase was washed twice with 250 ml of ether extracted, the extracts combined with the organic phase, washed with 200 ml of water followed by 200 ml of saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • 78.4 g of crude product were obtained, which mainly consisted of (8-benzyl-1,4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl) dimethyl-amine and was reacted further without additional purification.
  • Example 4 1, N'-dibenzyl-N, N-dimethyl-cyclohexane-1, 4-diamine hydrochloride, more polar diastereomer
  • 820 mg of the more polar diastereomer of 1, N'-dibenzyl-N, N-dimethyl-cyclohexane-1, 4-diamine were also obtained, which were dissolved in 6.6 ml of 2-butanone and addition of 25 , 2 ul water followed by 354 ul chlorotrimethylsilane and stirring overnight in 793 mg of the corresponding hydrochloride.
  • Example 13 1-Benzyl- ⁇ / '- (1 / - / - indol-3-ylmethyl) - ⁇ /, ⁇ / -dimethylcyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride
  • the oxime obtained was suction filtered, washed with water (3 ⁇ 25 ml) and dried in a desiccator. 15.6 g of 1 / - / - indole-3-carbaldehyde (Z) oxime with a melting point of 190-193 ° C. were obtained.
  • Example 14 1-Benzyl-A / '- [2- (1H-indol-3-yl) -1-methylethyl] - ⁇ /, ⁇ / -dimethylcyclohexane-1,4-diamine, cis / trans mixture
  • aqueous phase was extracted with ethyl acetate (4 x 10 ml). All ethyl acetate phases were combined, dried with sodium sulfate and evaporated to dryness. 766 mg of a mixture of ice and trans-1-benzyl-A / '- [2- (1H-indol-3-yl) -1-methylethyl] - / V, A / -dimethylcyclohexane-1, 4- Obtain diamine as a glass-like solid (mp. 48-53 ° C).
  • Example 16 1-Benzyl-N'-indan-1-yl-N, N-dimethyl-cyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride, cis / trans mixture 266 mg of 1-aminoindane and 462 mg of 4-benzyl-4-dimethylamino-cydohexanone (see Example 3) were dissolved in dry 1,2-dichloroethane under argon and stirred with 2 g of sodium sulfate at RT for 24 hours. 600 mg of sodium triacetoxyborohydride were added to this mixture and the mixture was stirred at RT for two hours. to
  • Example 18 / V- (1 H -indol-5-yl) - / V, ⁇ / -dimethyl-1-phenylcyclohexane-1, 4-diamine 264 mg of 5-aminoindane and 434 mg of 4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanone were dissolved in dry 1,2-dichloroethane (10 ml) under argon. Glacial acetic acid (2 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (600 mg) were added to this mixture and the mixture was stirred at RT for 24 hours. For working up, the mixture was concentrated and the residue was adjusted to pH 11 with five molar sodium hydroxide solution. The alkaline phase was with
  • Example 19 N '- (1 H-Indol-3-ylmethyl) -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1, 4-diamine, cis / trans mixture
  • Example 20 N '- (1 H-Indol-3-ylmethyl) -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1, 4-diamine, non-polar diastereomer
  • the mother liquor obtained in Example 19 was concentrated. 173 mg of the nonpolar diastereomer of N '- (1 H-indol-3-ylmethyl) -N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexan-1, 4-diamine were obtained (mp. 170-178 ° C).
  • Tryptamine (320 mg) was dissolved in dry 1,2-dichloroethane (10 ml) under argon. After adding 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (435 mg), glacial acetic acid (229 ⁇ l) and sodium triacetoxyborohydride (550 mg), the suspension was stirred for 3 days at RT. For working up, the reaction mixture was mixed with water (20 ml). The organic phase was separated off, the aqueous phase extracted once with ether and then made strongly alkaline with sodium hydroxide solution. The aqueous phase was milky at pH 10. It was extracted with ethyl acetate (4 10 ml), the extracts combined, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • Example 22 N '- [2- (1 H-Indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1,4-diamine, cis / trans mixture
  • Example 23 N'-Indan-5-yl-N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexan-1, 4-diamine, non-polar diastereomer 5-Aminoindane (266 mg) and 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (434 mg) were dissolved in dry 1,2-dichloroethane (10 ml) under argon. Glacial acetic acid (2 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (600 mg) were added and the mixture was stirred at RT for 24 hours. For working up, the reaction mixture was concentrated and the residue was adjusted to pH 11 with five molar sodium hydroxide solution.
  • the alkaline phase was diluted with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (4 x 20 ml). The combined extracts were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product obtained is chromatographed on silica gel using ethyl acetate / ethanol (1: 1). 270 mg of the nonpolar diastereoisomer of N'-indan-5-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamine were obtained as a white solid (mp. 162-164 ° C.).
  • DL- ⁇ -methyltryptamine (348 mg, 2 mmol) was dissolved in dry 1,2-dichloroethane (10 ml) under argon. 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (435 mg) and glacial acetic acid (229 ⁇ l) were added and the mixture was stirred at RT for one hour. Then sodium triacetoxyborohydride (550 mg) was added and the
  • Example 25 N '- ⁇ I H-Indole-Sy-1-methyl-ethyl-NN-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1,4-diamine, cis / trans mixture
  • N '- [2- (1 H-indol-3-yl) -1-methyl-ethyl] -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1, 4-diamine were also used obtained as a mixture of the cis / trans isomers (dark yellow oil).
  • the crude product was ethyl acetate / ethanol (1: 1) chromatographed on silica gel. 200 mg of N '- (9H-fluoren-1-yl) -N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexan-1, 4-diamine were obtained as a colorless oil, which was used to prepare the hydrochloride in 2-butanone (5 ml) was dissolved and 1.85 M ethanolic HCl (0.7 ml) was added. The N '- (9H-fluoren-1-yl) -N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride obtained was suction filtered and dried (220 mg, mp. 223-225 ° C).
  • Example 29 N '- (9H-fluoren-9-yl) -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1, 4-diamine dihydrochloride, cis / trans mixture
  • Example 31 1-Benzyl-N '- (1 H-indol-3-ylmethyl) -N, N-dimethyl-cyclohexan-1, 4-diamine, cis / trans mixture
  • Example 34 N '- (2-Benzo [b] thiophene-3-yl-ethyl) -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1,4-diamine dihydrochloride, cis / trans mixture
  • Lithium aluminum hydride (1.16 g, 30.3 mmol) was suspended in dry diethyl ether (100 ml). Anhydrous anhydrous was carried into this suspension under argon
  • Benzo [b] thiophene-3-yl-ethylamine (289 mg, 1, 6 mmol) was dissolved under argon in dry 1, 2-dichloroethane (10 ml) and after the addition of 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (354 mg, 1, 6 mmol) and sodium sulfate (2 g) stirred at RT for one hour.
  • Sodium triacetoxyborohydride (440 mg, 2.0 mmol) was then added in one portion to the reaction mixture. After 3 days, glacial acetic acid (4 mmol) was subsequently added and the mixture was stirred at RT for a further 24 hours.
  • Benzo [b] thiophene-3-ylethylamine (350 mg, 1.9 mmol) was dissolved under argon in dry 1, 2-dichloroethane (10 ml) and after the addition of 4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexanone (463 mg, 2 mmol), glacial acetic acid (2 mmol) and anhydrous sodium sulfate (2 g) were stirred at RT for one hour. Sodium triacetoxyborohydride (550 mg, 2.5 mmol) was then added in one portion and the mixture was stirred at RT for four days. For working up, the mixture was diluted with 1,2-dichloroethane (10 ml) and water (15 ml). The remaining precipitate was filtered off (379 mg, mp. 225-233 ° C).
  • the light yellow solid obtained was a mixture of ice and trans-N'- (2-benzo [b] thiophene-3-yl-ethyl) -1-benzyl-N, N-dimethyl-cyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride (338 mg, mp 225-229 ° C).
  • Example 36 N'-acenaphthen-1-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride, more polar diastereomer 339 mg of acenaphthen-1-ylamine and 435 mg of 4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanone were dissolved in dry 1,2-dichloroethane (20 ml) under argon. Glacial acetic acid (2 mmol) and 600 mg of sodium triacetoxyborohydride were added to this mixture and the mixture was stirred at RT for 24 hours. For working up, the reaction mixture was concentrated and the residue was adjusted to pH 11 with five molar sodium hydroxide solution.
  • the alkaline phase was diluted with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (4 x 20 ml). The combined extracts were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was chromatographed on silica gel using ethyl acetate / ethanol (1: 1).
  • Example 36 250 mg of the nonpolar diastereomer of N'-acenaphthen-1-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamine were also obtained as a white solid, from which 1.85 M ethanolic hydrochloric acid (0.9 ml) in 2-butanone (10 ml) the corresponding dihydrochloride was precipitated (300 mg; mp 190-192 ° C).
  • the reaction mixture was concentrated and the residue was adjusted to pH 11 with five molar sodium hydroxide solution.
  • the alkaline phase was diluted with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (3 x 20 ml). The combined extracts were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the crude product was chromatographed on silica gel using ethyl acetate / ethanol (1: 1). There were 230 mg of the non-polar
  • alkaline phase was diluted with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (3 x 20 ml). The combined extracts were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was chromatographed on silica gel using ethyl acetate / ethanol (1: 1).
  • DL- ⁇ -methyltryptamine (3.00 g, 17.2 mmol) was dissolved in dry 1,2-dichloroethane (10 ml) under argon.
  • 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (3.70 g) and glacial acetic acid (1.5 ml) were added and the mixture was stirred at RT for one hour.
  • sodium triacetoxyborohydride (4.7 g) was added and the suspension for four days stirred at RT.
  • the reaction mixture was mixed with 1,2-dichloroethane (20 ml) and water (50 ml).
  • the clear phases were separated, the aqueous phase was washed with ether (2 x 20 ml) and then made strongly alkaline with five molar sodium hydroxide solution.
  • the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (5 ⁇ 30 ml), the combined extracts dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the crude product obtained (5.8 g of beige-brown solid) was first roughly fractionated with methanol / triethylamine (199: 1) on silica gel and then again finely cleaned.
  • Example 44 N '- (9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl) -N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride, non-polar diastereomer 421 mg of 3-amino-9-ethylcarbazole and 435 mg of 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone were dissolved in dry 1,2-dichloroethane (20 ml) under argon. Glacial acetic acid (2 mmol) and 600 mg of sodium triacetoxyborohydride were added to this mixture and the mixture was stirred at RT for 24 hours. This was worked up
  • the reaction mixture was concentrated and the residue was adjusted to pH 11 with five molar sodium hydroxide solution.
  • the alkaline phase was diluted with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (3 x 20 ml). The combined extracts were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the crude product was chromatographed on silica gel using ethyl acetate / ethanol (1: 1). There were 288 mg of the less polar
  • Example 45 122 mg of the more polar diastereomer of N '- (3H-benzotriazol-5-yl) -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamine were also obtained as a white solid, from which with 1, 85 M ethanolic hydrochloric acid (0.5 ml) in 2-butanone (5 ml) the corresponding dihydrochloride was precipitated (119 mg; mp. 185-189 ° C).
  • 2-Iodothiophene (22.9 g) was dissolved in THF (80 ml) under argon and 2M isopropyl magnesium chloride (35.7 ml) in THF was added within 30 min at 0 ° C. After a reaction time of one hour at 3-5 ° C., 8-dimethylamino-1,4-dioxaspiro [4.5] decane-8-carbonitrile (10 g), dissolved in tetrahydrofuran (20 ml), was added and the mixture was stirred for 20 hours Room temperature stirred.
  • Example 49 N '- (1 H-Indol-3-ylmethyl) -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1, 4-diamine dihydrochloride, non-polar diastereomer 970 mg of C- (1 / - / - indol-3-yl) methylamine and 1.44 mg of 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone were added under argon in dry tetrahydrofuran (15 ml) and 1,2-dichloroethane (50 ml ) solved.
  • Glacial acetic acid (13.2 mmol) and 1.82 g of sodium triacetoxyborohydride were added to this mixture and the mixture was stirred at RT for 72 hours.
  • the reaction mixture was concentrated, the residue water (20 ml) and ether (30 ml) were added and the mixture was stirred vigorously.
  • the aqueous phase was separated, washed with ether (2 x 15 ml), adjusted to pH 11 with five molar sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate (4 x 25 ml). The combined extracts were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • Example 50 N '- (1 H-Indol-3-ylmethyl) -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1, 4-diamine dihydrochloride, more polar diastereomer
  • Benzothiophene-3-carbaldehyde (4.0 g, 24.6 mmol) was dissolved in a mixture of pyridine (25 ml) and ethanol (25 ml). With stirring, hydroxylamine
  • Benzothiophene-3-carbaldehyde oxime (3.96 g, 22.3 mmol) was dissolved in methanol (100 ml) and five molar sodium hydroxide solution (100 ml) and Devarda alloy (14.1 g) was added in portions under argon. This resulted in heating and hydrogen evolution. The mixture was stirred for 16 hours. The mixture was worked up by slowly adding water (100 ml), with a violent reaction again. The mixture was filtered through Celite, the methanol in
  • the aqueous phase was adjusted to pH 8-9 with one molar sodium hydroxide solution and extracted with ether (3 ⁇ 20 ml). The combined extracts were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The yellow, crystalline crude product (787 mg) was dissolved in methanol (7 ml) for chromatographic separation, the nonpolar diastereomer precipitating. 247 mg of the nonpolar diastereomer of N'-benzo [b] thiophene-3-ylmethyl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamine were obtained as a white solid (mp. 138-140 ° C.
  • Example 51 the methanolic solution of the crude product was chromatographed on silica gel using methanol. 113 mg of the more polar diastereomer of N'-benzo [b] thiophene-3-ylmethyl-N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexan-1, 4-diamine were obtained as a colorless oil, from which 3.3 M ethanolic hydrochloric acid (0.28 ml) in 2-butanone (10 ml) the corresponding dihydrochloride was precipitated as a white solid (120 mg; mp. 252-254 ° C).
  • Example 54 As described for Example 54, 347 mg of the more polar diastereomer of N'-benzo [b] thiophene-3-ylmethyl-1-benzyl-N, N-dimethyl-cyclohexan-1, 4-diamine were also obtained, from which with 3, 3 M ethanolic hydrochloric acid (0.83 ml) in 2-butanone (25 ml) the corresponding dihydrochloride was precipitated (418 mg; mp. 242-248 ° C).
  • a Grignard solution was prepared from magnesium (2.05 g) and 2-bromonaphthalene (17.7 g) in dry tetrahydrofuran (65 ml). This Grignard solution was stirred for a further hour at the boiling point. 8-Dimethylamino-1, 4-dioxaspiro [4.5] decane-8-carbonitrile (9.0 g) dissolved in dry tetrahydrofuran (70 ml) was then added dropwise at RT and the mixture was stirred at RT overnight. After the reaction had ended, the mixture was quenched with saturated ammonium chloride solution with ice cooling, extracted with diethyl ether (2 ⁇ 70 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated.
  • the dihydrochloride of the nonpolar diastereomer of N '- [2- (1 H-indol-3-yl) ethyl] - N, N-dimethyl-1-naphthalen-2-yl-cyclohexan-1, 4-diamine was analogous to the examples described above by reductive amination of 4-dimethylamino-4-naphthalin-2-yl-cyclohexanone with tryptamine.
  • Example 57 As described for Example 57, 546 mg of the more polar diastereomer of N '- [2- (1 H-indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1, 4-diamine were also used obtained (mp. 175-180 ° C), from which the corresponding dihydrochloride was obtained with chlorotrimethylsilane (573 ⁇ l) in 2-butanone / acetone (3 ml / 30 ml) (520 mg; mp. 223-229 ° C).
  • Example 42 As described for Example 42, 546 mg of the more polar diastereomer of N '- [2- (1 H-indol-3-yl) -1-methyl-ethyl] -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1 were also used , 4-diamine are obtained (mp. 50-55 ° C.), from which the corresponding dihydrochloride was obtained as a light pink solid with chlorotrimethylsilane (1.0 ml) in 2-butanone (50 ml) (1.1 g; mp 194 -199 ° C).
  • Example 60 As described for Example 60, (140 mg, mp. 60-65 ° C.) of the more polar diastereomer of methyl 2- (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino) - 3- (1 H-indol-3-yl) -propionate obtained, from which the corresponding dihydrochloride was obtained as a white solid with chlorotrimethylsilane (126 ⁇ l) in 2-butanone / acetone (7 ml / 3 ml) (129 mg; mp 180-185 ° C.).
  • Example 62 N '- [2- (1 H-Indol-3-yl) -1-methyl-ethyl] -N, N-dimethyl-1-naphthalen-2-yl-cyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride, nonpolar diastereomer
  • Example 63 N'-Benzo [1, 3] dioxol-5-ylmethyl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride, cis / trans mixture
  • the 6-fluortryptamine (410 mg) and 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (545 mg) were dissolved in THF (18 ml) and 1,2-dichloroethane (6 ml) under argon and acetic acid (138 mg) was added. After 15 minutes, sodium triacetoxyborohydride (690 mg) and THF (5 ml) were added. After 40 hours, the mixture was concentrated, the residue was taken up in 1M hydrochloric acid (20 ml) and extracted with ether (2 ⁇ 20 ml). The aqueous phase was made alkaline with 1M sodium hydroxide solution (30 ml) and extracted with ether (3 x 30 ml).
  • Example 64 305 mg of the more polar diastereomer of N '- [2- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1 were also used , 4-diamine, from which the corresponding dihydrochloride was obtained in ethanol (20 ml) with 3.3N ethanolic HCl (0.73 ml) (270 mg; mp. 208-211 ° C.)
  • the aqueous phase was brought to pH 11 with 1M NaOH and extracted with ethyl acetate (4 ⁇ 25 ml). The extracts were combined, dried with Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The residue (469 mg) was separated by flash chromatography with methanol / triethylamine (99: 1). The nonpolar diastereoisomer (172 mg) thus obtained was dissolved warm in 2-butanone / acetone (15 ml / 15 ml) and the hydrochloride of N '- [2- (1 H-indole-3.
  • Example 66 129 mg of the more polar diastereomer of N '- [2- (1 H-indol-3-yl) ethyl] -N, N, N'-trimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1, Obtain 4-diamine, which were converted into the corresponding dihydrochloride (white solid; 141 mg; mp. 198-206 ° C) in 2-butanone / acetone (15 ml / 3 ml) with chlorotrimethylsilane (121 ⁇ l) while warm.
  • the alkaline phase was diluted with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (3 x 20 ml). The combined extracts were dried with Na 2 SO 4 , concentrated and the crude product obtained was separated on silica gel with EtOH / NH 3 (500: 1). The less polar diastereoisomer (321 mg) was obtained as a brown oil, dissolved in 2-butanone (10 ml) and converted into the dihydrochloride with chlorotrimethylsilane (270 ⁇ l) (white solid; 420 mg; mp. 189-191 ° C.).
  • Example 69 N, N-Dimethyl-N '- [2- (7-methyl-1H-indol-3-yl) ethyl] -1-phenylcyclohexane-1,4-diamine dihydrochloride, more polar diastereomer
  • 144 mg of the more polar diastereoisomer were also obtained as a brown oil, dissolved in 2-butanone (5 ml) and converted into the corresponding hydrochloride with chlorotrimethylsilane (121 ⁇ l) (white solid; 146 mg; mp 244-246 ° C).
  • Example 70 N '- [2- (5-Fluoro-1H-indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine dihydrochloride, non-polar diastereomer
  • Example 72 N'-Acenaphthen-5-ylmethyl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1, 4-diamine dihydrochloride, non-polar diastereomer
  • Example 74 N '- [2- (1 H-Indol-3-yl) -1-methyl-ethyl] -N, N-dimethyl-1-thiophene-2-yl-cyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride, cis / trans mixture
  • the mixture was concentrated, the residue was dissolved in water (15 ml), 2M HCl (2 ml) and diethyl ether (20 ml), the organic phase was separated off, the aqueous phase was washed with diethyl ether (2 ⁇ 15 ml) and with 1M NaOH brought to pH 11 and extracted with ethyl acetate (4 x 10 ml). The combined ethyl acetate extracts were dried, concentrated and the residue obtained (351 mg) was purified by flash chromatography (45 g of silica gel 60, eluent: MeOH / NEt 3 (99: 1)).
  • 2-Adamantylamine (302 mg) and 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (446 mg) were dissolved in argon in a mixture of THF (15 ml) and 1,2-dichloroethane (5 ml). After 15 min the mixture was mixed with sodium triacetoxyborohydride (600 mg) and stirred for 45 hours at room temperature. For working up, the mixture was concentrated, the residue was taken up in 1M HCl (20 ml) and diethyl ether (40 ml), the phases were separated and the aqueous phase was washed with diethyl ether (2 ⁇ 30 ml).
  • the aqueous phase was made alkaline with 5M sodium hydroxide solution and extracted with diethyl ether (3 x 30 ml). After concentrating the combined organic extracts, the crude product obtained was separated by chromatography with methanol. The less polar diastereoisomer (286 mg) was dissolved in 2-butanone (15 ml) and converted into the corresponding dihydrochloride with 3.3N ethanolic hydrochloric acid (0.606 ml) (white solid; 300 mg; mp. 266 ° C.).
  • Serotonin (405 mg) was dissolved in 1,2-dichloroethane / THF (5 ml / 20 ml), with 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (500 mg), glacial acetic acid (131 ⁇ l) and annealed Sodium sulfate (2 g) was added. After stirring at RT for 1 hour, sodium triacetoxyborohydride (759 mg) was added and stirring was continued for a further two days. For working up, the mixture was concentrated, the residue was suspended in diethyl ether (15 ml), water (10 ml) and 2M HCl (1 ml), further diethyl ether (20 ml) was added and the organic phase was roughly separated.
  • the aqueous phase was first brought to pH 9 with 1 M NaOH and extracted with ethyl acetate (3 ⁇ 5 ml), then adjusted to pH 11 and extracted again with ethyl acetate (5 ⁇ 10 ml).
  • the organic extracts were dried, concentrated and purified by flash chromatography (eluent: MeOH / NEt 3 99.5: 0.5). 267 mg of the nonpolar diastereoisomer (mp.
  • Example 78 As described for Example 78, 124 mg of the more polar diastereoisomer (mp. 185-187 ° C.) were also obtained and, dissolved in ethanol / 2-butanone (6 ml / 15 ml), with 3.3N ethanolic HCl (298 ⁇ l) in the corresponding dihydrochloride is transferred (white solid; 123 mg; mp. 230-233 ° C).
  • Example 80 N '- [2- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1, 4-diamine dihydrochloride, non-polar diastereomer
  • 6-methoxytryptamine (495 mg) was clearly dissolved under argon in dry 1, 2-dichloroethane and THF (5 ml / 15 ml). After adding 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (565 mg) and glacial acetic acid (148 ⁇ l), the mixture was stirred at RT for 2 h before sodium triacetoxyborohydride (858 mg) was added. The reaction mixture was stirred at RT for two days. For working up, water (15 ml) and 5.5M HCl (1.5 ml) were added to the reaction mixture.
  • the more polar diastereoisomer (320 mg; mp. 136-140 ° C.) was also obtained, dissolved in 2-butanone / acetone (15 ml / 3 ml) and converted into the corresponding dihydrochloride using chlorotrimethylsilane (310 ⁇ l) (white solid; 362 mg; mp 206-210 ° C).
  • Example 82 N.N-Dimethyl-N '- ⁇ ⁇ -methyl-I H -indol-S-y -ethylj-l-phenyl-cyclohexane-1,4-diamine dihydrochloride, non-polar diastereomer
  • 5-Methyltryptamine (348 mg) and 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (435 mg) were dissolved in dry 1,2-dichloroethane (5 ml) and tetrahydrofuran (15 ml) with the exclusion of oxygen.
  • Glacial acetic acid (114 ⁇ l) and sodium triacetoxyborohydride (600 mg) were added to this mixture and the mixture was stirred at RT for 24 hours.
  • the mixture was concentrated, the residue was taken up in 1 M HCl (20 ml) and diethyl ether (40 ml), the phases were separated, the aqueous phase was extracted with diethyl ether (2 ⁇ 20 ml) and adjusted to pH 11 with 5M NaOH. The aqueous phase was diluted with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (3 x 20 ml). The combined organic extracts were dried with Na 2 S0 4 and concentrated. The residue was purified by chromatography with MeOH / NH 3 (500: 1).
  • Example 83 N, N-Dimethyl-N '- [2- (5-methyl-1H-indol-3-yl) ethyl] -1-phenyl-cyclohexane-1,4-diamine dihydrochloride, more polar diastereomer
  • 2-butanone 10 ml
  • Me 3 SiCl 224 ⁇ l, 1.76 mmol
  • Example 84 Dimethyl- [1-phenyl-4- (1, 3,4,9-tetrahydro-b-carbolin-2-yl) cyclohexyl] amine dihydrochloride
  • the mixture was concentrated, 1 M HCl (20 ml) and diethyl ether (40 ml) were added, the phases were separated, the aqueous phase was extracted with diethyl ether (2 ⁇ 20 ml) and adjusted to pH 11 with 5N NaOH.
  • the aqueous phase was diluted with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (3 x 20 ml). The combined organic extracts were dried over Na 2 S0 4 , concentrated and the residue purified by chromatography on silica gel with methanol.
  • the less polar diastereoisomer (531 mg, 1.55 mmol) was dissolved in anhydrous pyridine (10 ml) and acetic anhydride (1.59 g, 15.59 mmol) was added with stirring. After 24 hours, the reaction mixture was mixed with a few pieces of ice and concentrated on the rotary evaporator as much as possible. 1M NaOH (20 ml) was added to the residue. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3 ⁇ 30 ml), the combined organic extracts dried with Na 2 SO 4 and concentrated.
  • 3-phenylpropylamine (676 mg) and 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (1, 086 g) were dissolved in dry 1, 2-dichloroethane (5 ml) and tetrahydrofuran (15 ml) with the exclusion of oxygen.
  • Glacial acetic acid (5 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (1.5 g, 7 mmol) were added to this mixture and the mixture was stirred at RT for 24 hours touched.
  • the mixture was concentrated and 1M HCl (20 ml) and diethyl ether (40 ml) were added to the mixture.
  • the aqueous phase was washed with diethyl ether (2 x 20 ml), separated, adjusted to pH 11 with 5N NaOH, diluted with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (3 x 20 ml). The combined organic extracts were dried with Na 2 SO 4 and concentrated.
  • the crude product obtained was purified by chromatography on silica gel with methanol. 761 mg of the less polar diastereoisomer were obtained. 453 mg were dissolved in anhydrous pyridine (10 ml) and acetic anhydride (1.374 g) was added with stirring. After stirring at RT for 24 hours, a few pieces of ice were added and the mixture was concentrated on the rotary evaporator as far as possible.
  • rac-6-fluortryptophan methyl ester (952 mg) in 1,2-dichloroethane (approx. 30 ml) was treated under argon with 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (877 mg), sodium sulfate (2 g) and glacial acetic acid (230 ⁇ l, 4 mmol) was added. After stirring at RT for one hour, sodium triacetoxyborohydride (1.33 g, 6 mmol) was added and stirred at RT for two days.
  • the mixture was concentrated, the mixture was adjusted to pH 11 with 5M NaOH, the phases were separated, the aqueous phase was diluted with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (3 ⁇ 20 ml). The combined organic extracts were dried with Na 2 S0 4 and concentrated.
  • the amide obtained was purified by column chromatography with ethyl acetate / ethanol (1: 1) and (120 mg), dissolved in 2-butanone (3 ml) and converted into the corresponding hydrochloride with chlorotrimethylsilane (61 ⁇ l) (white solid; 128 mg; M.p. 100-102 ° C).
  • the nonpolar diastereoisomer (385 mg) was dissolved in ethanol, which 1.7M potassium hydroxide solution (10.8 ml) was added to the clear solution and the mixture was stirred at RT for 20 hours, for working up ethanol was distilled off, the oily residue was mixed with water (20 ml) and ethyl acetate (30 ml) and stirred vigorously at RT for 1 h During this time, the potassium salt formed as a white precipitate between the phases. The solid was suction filtered, washed with water (1 x 3 ml) and EtOAc (3 x 5 ml) and then dried.
  • the crude product obtained (1.73 g) was separated by flash chromatography (silica gel 60, eluent: 1000 ml MeOH / EtOAc (1: 3), 800 ml MeOH / EtOAc (1: 1) and 1000 ml MeOH).
  • the less polar diastereoisomer (911 mg, mp. 55-62 ° C) was separated and 673 mg of it was dissolved in ethanol (60 ml).
  • 1.7 N potassium hydroxide solution (18.1 ml) was added to the clear solution. After stirring at RT for 20 hours, the ethanol was distilled off. Water (20 ml) and EtOAc (50 ml) were added to the oily residue and the mixture was stirred at RT for one hour.
  • Example 96 Potassium rac-2- (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino) -3- (6-fluoro-1 H -indol-3-yl) propionate, non-polar diastereoisomer
  • rac-6-fluortryptophan methyl ester hydrochloride (1.1 g) was suspended in 1,2-dichloroethane (30 ml) and stirred vigorously with concentrated aqueous ammonia solution (20 ml) for 5 min. The phases were then separated in the separating funnel. The aqueous solution was extracted twice with 1,2-dichloroethane (15 ml each). The combined extracts were dried over Na 2 SO 4 and the volume of solvent was reduced to about 30 ml on a rotary evaporator. The rac-6-fluortryptophan methyl ester solution obtained was used for the reductive amination.
  • 2-Iodothiophene (22.9 g) was dissolved in THF (80 ml) under argon and 2M isopropyl magnesium chloride (35.7 ml) in THF was added within 30 min at 0 ° C. After a reaction time of one hour at 3-5 ° C., 8-dimethylamino-1,4-dioxaspiro [4.5] decane-8-carbonitrile (10 g), dissolved in tetrahydrofuran (20 ml), was added and the mixture was stirred for 20 hours Room temperature stirred.
  • Example 97 432 mg of the more polar diastereoisomer of 2- (4-dimethylamino-4-thiophene-2-yl-cyclohexylamino) -3- (1 H- Indol-3-yl) propionic acid methyl ester (mp. 55-58 ° C). 250 mg was dissolved in ethanol (20 ml) and 1.7M KOH (6.9 ml). After 2.5 days, the mixture was concentrated, the remaining yellow oil was dissolved in water (20 ml), washed with ethyl acetate (2 ⁇ 20 ml) and 5.5N HCl (2.72 ml) was added.
  • Example 100 Potassium rac-2- (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino) -4-phenyl-butyrate, non-polar diastereoisomer
  • Example 101 rac-2- (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino) -4-phenyl-butyric acid hydrochloride, more polar diastereoisomer
  • Diastereoisomers of rac-2- (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino) -4-phenyl-butyric acid methyl ester obtained. 225 mg was dissolved in ethanol (20 ml) and 1.7M KOH (6.7 ml). After three days, the mixture was concentrated, the remaining oil was dissolved in water (20 ml), washed with ethyl acetate (2 ⁇ 20 ml) and 5.5N HCl (2.6 ml) was added. Since no hydrochloride precipitated out, the aqueous phase was concentrated and stirred with ethanol (2 ⁇ 30 ml). The remaining KCI was separated off and the filtrate was concentrated.
  • Example 102 (f?) - 2- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino) -3- (1 H-indol-3-yl) propionic acid hydrochloride, non-polar diastereoisomer
  • Example 104 rac-2- (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylamino) -3- (3-hydroxyphenyl) propionic acid hydrochloride
  • Glacial acetic acid (0.23 ml) and Na 2 SO 4 (2 g) were added to the clear solution.
  • NaBH (OAc) 3 (1.2 g) was added to the reaction mixture and the mixture was stirred at room temperature for two days.
  • the mixture was mixed with saturated NaHCO 3 solution (40 ml) and stirred for 15 min.
  • the aqueous phase was extracted with dichloromethane (2 x 20 ml).
  • the combined organic phases were concentrated after drying to give an oil.
  • the mixture of substances was chromatographically separated on silica gel using ethyl acetate / methanol (15: 1) and again chloroform / methanol (20: 1).
  • reaction solution After saturation with acetylene, the reaction solution was irradiated with vigorous stirring at a temperature of 25 ° C. for a period of 6 hours. The reaction was stopped by switching off the lamps and air supply and the reaction solution was concentrated. The crude product obtained (5.47 g) was in a mixture of water (8.7 ml) and conc. Hydrochloric acid (15 ml) was added and the mixture was stirred at RT overnight.
  • the solvent was removed in vacuo, the residue was taken up in 1N sodium hydroxide solution (40 ml) and diethyl ether (40 ml), the phases were separated, the aqueous phase was extracted with diethyl ether (2 ⁇ 30 ml), the organic phases were combined, dried and concentrated.
  • the crude product obtained was separated by column chromatography on silica gel with methanol and methanol / ammonia (100: 1).
  • N '- [2- (1 H-Indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-pyridin-2-yl-cyclohexan-1, 4-diamine 250 mg was dissolved in dry pyridine ( 5 ml), acetic anhydride (0.64 ml) was added and the mixture was stirred at room temperature for 22 hours. A little ice was added to the reaction mixture, which was then concentrated. The residue was taken up in 1 M sodium hydroxide solution (20 ml) and ethyl acetate (20 ml) and stirred. This left a white solid which could be suctioned off (86 mg).
  • Example 106 N '- [2- (1 H-Indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-pyridin-2-yl-cyclohexan-1, 4-diamine trihydrochloride, non-polar diastereomer
  • N '- [2- (1 H-indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-pyridin-2-yl-cyclohexan-1, 4-diamine (342 mg) obtained according to Example 105 was dissolved in 2-butanone (20 ml) and converted with chlorotrimethylsilane (0.59 ml) into the corresponding trihydrochloride (beige solid; 408 mg).
  • Example 105 171 mg of the more polar diastereoisomers of N '- [2- (1 H-indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-pyridin-2-yl-cyclohexan-1 were also used , 4-diamine obtained, dissolved in 2-butanone (20 ml) and converted with chlorotrimethylsilane (0.297 ml) into the corresponding trihydrochloride (171 mg beige solid, mp. 225-230 ° C).
  • Example 108 N '- [2- (1 H-Indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-pyridin-2-yl-cyclohexan-1, 4-diamine trihydrochloride, non-polar diastereoisomer
  • Example 110 (S) -2- (4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexylamino) -3- (1 H-indol-3-yl) propionic acid dihydrochloride, non-polar diastereomer
  • the affinity of the compounds for the ⁇ -opioid receptor was determined by known methods, in particular a radioactive displacement assay, and is expressed as a Ki value in ⁇ M.
  • Table 1 The affinity of the compounds for the ⁇ -opioid receptor was determined by known methods, in particular a radioactive displacement assay, and is expressed as a Ki value in ⁇ M.
  • the investigated compounds all showed a pronounced ⁇ -binding, which clearly proves an analgesic and inventive effect, since the peripheral ⁇ -receptors, as mentioned in the introduction, are involved in “irritable bowel disease” as well as in diarrhea and in peripheral analgesia and immunomodulation are.
  • mice were placed individually in a test cage and the tail base was exposed to the focused heat radiation from an electric lamp (tail-flick type 50/08/1. Bc, Labtec, Dr. Hess). The lamp intensity was adjusted so that the time from switching on the lamp until the tail suddenly jerked away (pain latency) was 3 to 5 seconds in untreated mice. Before the iv application of the solutions containing the compound according to the invention or the respective comparison solutions, the mice were pretested twice within five minutes and the mean value of these measurements was calculated as the pretest mean.
  • the solutions of the compound of general formula I and the comparison solutions were then administered intravenously.
  • the pain measurement was carried out 10, 20, 40 and 60 minutes after the intravenous application.
  • the analgesic effect was determined as an increase in pain latency (% of the maximum possible antinociceptive effect) according to the following formula:
  • the time To is the latency before application
  • the time Ti is the latency after application of the active ingredient combination
  • the time T 2 is the maximum exposure time (12 seconds).
  • the ED 50 was determined from several concentration-dependent measurements.
  • the in-depth analysis for analgesic activity was carried out in the tail-flick test on the mouse, as described above.
  • the numbers mean the concentrations used in mg / kg IV. up to this concentration in the tail flick mouse i.v. ineffective. , At this concentration, MPE means% maximum positive effect
  • Example 111 which clearly demonstrates an analgesic and inventive effect, no analgesic effect in this model, which is to be regarded as a pattern for the central nervous analgesic effect. So if these compounds bind strongly to the ⁇ -receptor but show no central pain inhibition, this can only mean that they bind to the peripheral ⁇ -receptor - e.g. analgesic - bind and work and without central side effects.
  • 10/10 means that 10 out of 10 animals showed an inhibition of diarrhea at 10 mg / kg.
  • the substance loperamide is a peripheral opioid - declared to have no peripheral side effects - that is used antidiarrheaically.
  • the ED 50 values for iv administration in the known model of PGE2-induced diarrhea are given as mg / kg.
  • Example 95 A direct comparison between Example 95 and loperamide showed the following:
  • Example 95 shows several advantages over loperamide. On the one hand, example 95 is completely ineffective in the central nervous system, in contrast to loperamide, which is always measurably active in the central nervous system, so that in example 95 it is significantly less
  • PGE 2 diarrhea test equal to or better than loperamide, which is also due to the
  • Parenteral solution of a substituted Cvclohexan-1,4-diamine derivative 38 g of one of the substituted cyclohexane-1, 4-diamine derivatives according to the invention, here according to example 95, is dissolved in 1 l of water for injection purposes at room temperature and then adjusted to isotonic conditions by adding anhydrous glucose for injection purposes.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von substituierten Cyclohexan-1,4-diaminderivaten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Diarrhoe oder "Irritable Bowel Diseases" oder zur Verwendung als Immuntherapeutikum oder als peripheres Analgetikum, insbesondere zur Behandlung von Verbrennungsschmerzen, Schmerzen bei peripheren Operationsschmerzen, Weichteilentzündungen oder entzündlichen Gelenkerkrankungen, insbesondere Rheuma.

Description

Patentanmeldung der Grünenthal GmbH, D-52078 Aachen (eigenes Zeichen G 3122)
Substituierte Cvclohexan-1,4-diaminderivate mit antidiarrhoeischer und peripher analqetischer Wirksamkeit
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von substituierten Cyclohexan- 1 ,4-diaminderivaten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Diarrhöe oder „Irritable Bowel Diseases" oder zur Verwendung als Immuntherapeutikum oder als peripheres Analgetikum, insbesondere zur Behandlung von Verbrennungsschmerzen, Schmerzen bei entzündlichen Gelenkerkrankungen, Weichteilentzündungen oder peripheren Operationsschmerzen.
Periphere μ-Opiatrezeptoren sind seit langem Thema verschiedener Untersuchungen. Als über diese peripher vermittelte und therapeutisch nutzbare Wirkungen kommen in erster Linie Diarrhoehemmung bei akuten und chronischen Diarrhöen und andere Erkrankungen des Gastro-intestinal Trakts in Frage, die mit einer Hypersekretion und Hypermotilität des Intestinaltrakts einhergehen. Sie werden unter dem Namen „Irritable Bowel Diseases" zusammen gefaßt. Für die Behandlung dieser Erkrankungen sind μ-Opioide sehr geeignet und seit langem in therapeutischer Anwendung (z. B. Opiumtinktur), sie erfahren jedoch eine erhebliche Einschränkung durch ihre zentralen Nebenwirkungen, insbesondere durch ihr Sucht- und Abhängigkeitspotential. Einen Fortschritt im Einsatz der Opioide bei der Diarrhoebehandlung brachte die Substanz Loperamid, bei der die zentralen Opioideigenschaften fehlen und die daher kein Sucht- und Abhängigkeitspotential mehr besitzt und nicht mehr der Betäubungsmittelgesetzgebung unterstellt ist. Entscheidend ist, dass die Wirkung peripher und nicht zentral vermittelt wird.
Neben dem Einsatz als Antidiarrhoika und bei anderen Gastro-intestinalen Störungen können Substanzen mit hoher Affinität am μ-Rezeptor als peripher wirksame Analgetika eingesetzt werden. Nach neuen Untersuchungen, insbesondere in der Arbeitsgruppe von Stein wurde gefunden, daß neben den Opiatrezeptoren im ZNS auch Opiatrezeptoren in der Peripherie an der Schmerzhemmung beteiligt sind. Diese peripheren schmerzrelevanten Opiat-Rezeptoren werden teilweise erst im Rahmen der Grunderkrankung durch immunologische Reaktionen oder Entzündungsprozesse induziert und können dann neben den zentralen Opioidrezeptoren bei der Schmerzhemmung aktiviert werden. Typische
Schmerzformen, bei denen periphere Opiatrezeptoren eine Rolle spielen, sind Verbrennungsschmerzen, Schmerzen bei entzündlichen Gelenkerkrankungen, Weichteilentzündungen und Operationsschmerzen bei orthopädischen Eingriffen. Auch Rheumaschmerzenn spielen eine Rolle.
μ-Opioide zeigen in vielen in vitro- und in vivo-Modellen immunmodulierende Eigenschaften. Meist sieht man eine immunsuppressive Wirkung, die über periphere Opioidsysteme vermittelt wird, und die therapeutisch nutzbar sein könnte.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, die zur Behandlung von Diarrhöe oder „Irritable Bowel Diseases" oder zur Verwendung als Immuntherapeutikum oder als peripheres Analgetikum, insbesondere zur Behandlung von Verbrennungsschmerzen, Schmerzen bei entzündlichen Gelenkerkrankungen, Weichteilentzündungen oder peripheren Operationsschmerzen geeignet sind. Insbesondere sind die hierfür verwendeten Verbindungen peripher wirksame μ-Agonisten ohne zentrale Wirksamkeit.
Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung von substituierten Cyclohexan- 1 ,4-diaminderivaten gemäß der allgemeinen Formel I,
, worin R1 und R^ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C-^-Alkyl oder C .ß-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C<|_3-Alkylen gebundenem Aryl, Cß.g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; wobei R1 und R2 nicht beide H sein dürfen,
oder die Reste R^ und R^ zusammen einen Ring bilden und
CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 oder (CH2)3.6 bedeuten,
mit R6 ausgewählt aus H; C-μß-Alkyl oder C .ß-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C«|_3-Alkylen gebundenem Aryl, Cß.g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R ausgewählt ist aus C-μß-Alkyl oder Cß.ß-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C^-
Alkyl-Gruppe gebundenem Aryl, C .ß-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
R^ ausgewählt ist aus H, C-μg-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert oder C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9, S(O2)R9
mit X = O oder S, mit R7 ausgewählt aus H, C-μg-Alkyl oder C3_g-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C-|_4-Alkyl-Gruppe gebundenem Aryl, C .g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
mit R8 ausgewählt aus H, C-|_4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert oder
die Reste R7 und R^ zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 oder (CH2)3_6 bedeuten,
mit R10 ausgewählt aus H; C-j.g-Alkyl oder C .g-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-j. -Alkylen gebundenem Aryl, 03.3- Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
mit R^ ausgewählt aus C-μg-Alkyl oder C3_g-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C-|_4-Alkyl-Gruppe gebundenem Aryl, C3_g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; R5 ausgewählt ist aus C3_g-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; -CHR11R12, - CHR11- CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, - C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 oder -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12
mit Y = O, S oder H2,
mit R11 ausgewählt aus
H, Cι_7-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder C(O)O- Cι_g-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
und mit R12 ausgewählt aus
H; C3_g-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert,
oder R4 und R5 zusammen einen Heterocyclus mit zwischen 3 und 8
Atomen im Ring bilden, gesättigt oder ungesättigt; einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, der gegebenenfalls mit weiteren Ringen kondensiert sein kann,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen; oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate; zur Herstellung eines Arzneimittels zur zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Diarrhöe oder „Irritable Bowel Diseases" oder zur Verwendung als Immuntherapeutikum oder als peripheres Analgetikum, insbesondere zur Behandlung von Verbrennungsschmerzen, Schmerzen bei Weichteilentzündungen, peripheren Operationsschmerzen oder entzündlichen Gelenkerkrankungen, insbesondere Rheuma.
Die verwendeten Verbindungen sind hervorragende peripher wirksame μ-Agonisten ohne zentrale Wirksamkeit.
Vorzugsweise sind die Verbindung nicht ZNS-gängig und besitzen somit die erwünschte periphere Selektivität. Sie sind geeignet als Antidiarrhoika sowie zur Behandlung von anderen Gastro-intestinalen Erkrankungen, die mit Hypermotilität und Hypersekretion einhergehen. Sie können ferner als peripher wirksame Analgetika mit besonderer Wirksamkeit bei Verbrennungsschmerzen, Entzündungsschmerzen und bei schmerzhaften Erkrankungen des Gelenkapparates eingesetzt werden. Ferner sind die Substanzen als Immuntherapeutika geeignet. Ihr besonderer Vorteil besteht im Fehlen einer zentralen Wirkkomponente. Damit entfallen die über zentrale Opiatrezeptoren vermittelten Nebenwirkungen wie Euphorie, Sucht- und Abhängigkeitspotential (inklusive BTM-Unterstellung der Substanz) und Atemdepression.
Im Sinne dieser Erfindung versteht man unter Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Resten gesättigte und ungesättigte (aber nicht aromatische), verzweigte, unverzweigte und cyclische Kohlenwasserstoffe, die unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können. Dabei steht C1-2-Alkyl für C1- oder C2-Alkyl, C1-3-Alkyl für C1-, C2- oder C3-Alkyl, C1-4-Alkyl für C1-, C2-, C3- oder C4-Alkyl, d-5-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4- oder C5-Alkyl, C1-6-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Alkyl, Cι-7-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- oder C7-Alkyl, C1-8-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Alkyl, Cι_ι0-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9- oder C10- Alkyl und Cι-18-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9-, C10-, C11-, C12- , C13-, C14-, C15-, C16-, C17- oder C18-Alkyl. Weiter steht C3-4-Cycloalkyl für C3- oder C4-Cycloalkyl, C3-5-Cycloalkyl für C3-, C4- oder C5-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5- oder C6-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6- oder C7- Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Cycloalkyl, C4-5- Cycloalkyl für C4- oder C5-Cycloalkyl, C4-6-Cycloalkyl für C4-, C5- oder C6- Cycloalkyl, C4-7-Cycloalkyl für C4-, C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl, C5-6-Cycloalkyl für C5- oder C6-Cycloalkyl und C5-7-Cycloalkyl für C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl. In Bezug auf Cycloalkyl umfaßt der Begriff auch gesättigte Cycloalkyle, in denen ein oder 2 Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom, S, N oder O ersetzt sind. Unter den Begriff Cycloalkyl fallen aber insbesondere auch ein- oder mehrfach, vorzugsweise einfach, ungesättigte Cycloalkyle ohne Heteroatom im Ring, solange das Cycloalkyl kein aromatisches System darstellt. Vorzugsweise sind die Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Reste Methyl, Ethyl, Vinyl (Ethenyl), Propyl, Allyl (2-Propenyl), 1-Propinyl, Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1 ,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1 ,1-Dimethylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, Cyclopropyl, 2- Methylcyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, aber auch Adamantyl, CHF2, CF3 oder CH2OH sowie Pyrazolinon, Oxopyrazolinon, [1 ,4]Dioxan oder Dioxolan.
Dabei versteht man im Zusammenhang mit Alkyl und Cycloalkyl - solange dies nicht ausdrücklich anders definiert ist - unter dem Begriff substituiert im Sinne dieser
Erfindung die Substitution mindestens eines (gegebenenfalls auch mehrerer)
Wasserstoffreste(s) durch F, Cl, Br, I, NH2, SH oder OH, wobei unter „mehrfach substituiert" bzw. „substituiert" bei mehrfacher Substitution zu verstehen ist, daß die
Substitution sowohl an verschiedenen als auch an gleichen Atomen mehrfach mit den gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgt, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CH-CHCI2. Besonders bevorzugte Substituenten sind hier F, Cl und OH. In Bezug auf Cycloalkyl kann der Wasserstoffrest auch durch OCι-3-Alkyl oder C-ι-3-Alkyl (jeweils ein- oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert), insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, CF3, Methoxy oder Ethoxy, ersetzt sein.
Unter dem Begriff (CH2)3-6 ist -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- CH2-CH2- und CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen, unter (CH2)1-4 ist -CH2-, - CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- und -CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen, unter (CH2) -5 ist - CH2-CH2-CH2-CH2- und -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen, etc.
Unter einem Aryl-Rest werden Ringsysteme mit mindestens einem aromatischen Ring aber ohne Heteroatome in auch nur einem der Ringe verstanden. Beispiele sind Phenyl-, Naphthyl-, Fluoranthenyl-, Fluorenyl-, Tetralinyl- oder Indanyl, insbesondere 9H-Fluorenyl- oder Anthracenyl-Reste, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können.
Unter einem Heteroaryl-Rest werden heterocyclische Ringsysteme mit mindestens einem ungesättigten Ring verstanden, die ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel enthalten und auch einfach oder mehrfach substituiert sein können. Beispielhaft seien aus der Gruppe der Hetero- aryle Furan, Benzofuran, Thiophen, Benzothiophen, Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin, Benzo[1 ,2,5]thiadiazol, Benzothiazol, Indol, Benzotriazol, Benzodioxolan, Benzodioxan, Carbazol, Indol und Chinazolin aufgeführt.
Dabei versteht man im Zusammenhang mit Aryl und Heteroaryl unter substituiert die Substitution des Aryls oder Heteroaryls mit R22, OR22 einem Halogen, vorzugsweise F und/oder Cl, einem CF3, einem CN, einem N02, einem NR^R24, einem C-j.g- Alkyl (gesättigt), einem C-μg-Alkoxy, einem C3_g-Cycloalkoxy, einem C3_g-Cycloalkyl oder einem C2_g-Alkylen.
Dabei steht der Rest R22 für H, einen C-^Q-Alkyl-, vorzugsweise einen C-μg-Alkyl-, einen Aryl- oder Heteroaryl- oder für einen über C-^-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C«|_3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen,
die Reste R23 und R24, gleich oder verschieden, für H, einen C^ g-Alky!-, vorzugsweise einen C-μg-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über 0^.3- Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C-|_3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeuten, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen,
oder die Reste R23 und R24 bedeuten zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR25CH2CH2 oder (CH2)3.6, und der Rest R2^ für H, einen C^^g-Alkyl-, vorzugsweise einen C^_g-Alkyl-, einen Aryl-, oder Heteroaryl- Rest oder für einen über C-|_3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C^-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen.
Unter dem Begriff Salz ist jegliche Form des erfindungsgemäßen Wirkstoffes zu verstehen, in dem dieser eine ionische Form annimmt bzw. geladen ist und mit einem Gegenion (einem Kation oder Anion) gekoppelt ist bzw. sich in Lösung befindet. Darunter sind auch Komplexe des Wirkstoffes mit anderen Molekülen und Ionen zu verstehen, insbesondere Komplexe, die über ionische Wechselwirkungen komplexiert sind. Insbesondere versteht man darunter (und dies ist auch eine bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung) physiologisch verträgliche Salze, insbesondere physiologisch verträgliche Salze mit Kationen oder Basen und physiologisch verträgliche Salze mit Anionen oder Säuren oder auch ein mit einer physiologisch verträglichen Säure oder einem physiologisch verträglichen Kation gebildetes Salz.
Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Anionen oder Säuren versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen - meist, beispielsweise am Stickstoff, protoniert - als Kation mit mindestens einem Anion, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Insbesondere versteht man darunter im Sinne dieser Erfindung das mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildete Salz, nämlich Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Beispiele für physiologisch verträgliche Salze bestimmter Säuren sind Salze der: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Mandelsäure,
Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1 ,1-Dioxo-1 ,2-dihydro1b6- benzo[d]isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6- Trimethyl-benzoesäure, a-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid-Salz.
Unter dem Begriff des mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid. Beispiele für physiologisch verträgliche Säuren sind: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1 ,1-Dioxo-1 ,2-dihydro1λ6- benzo[d]isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6- Trimethyl-benzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure.
Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Kationen oder Basen versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen - meist einer (deprotonierten) Säure - als Anion mit mindestens einem, vorzugsweise anorganischen, Kation, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch mit NH +, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium- oder Calzium-Salze.
Unter dem Begriff des mit einem physiologisch verträglichen Kation gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der jeweiligen Verbindungen als Anion mit mindestens einem anorganischen Kation, das physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - veträglich ist. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch NH4\ insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium- oder Calzium-Salze. Die Arzneimittel enthalten neben mindestens einem substituierten Cyclohexan-1 ,4- diaminderivat gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, so auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße substituierte Cyclohexan-1 ,4-diaminderivate in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen substituierten Cyclohexan-1 ,4-diaminderivate verzögert freisetzen. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.
Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoff menge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,005 bis 1000 mg/kg, bevorzugt 0,05 bis 5 mg/kg wenigstens eines substituierten Cyclohexan-1 ,4-diaminderivats appliziert.
Bei der erfindungsgemäßen Verwendungen kann es bevorzugt sein, wenn bei der verwendeten Verbindung gemäß Formel I R1 und R2 nicht beide H sind.
Ebenso bzw. darüberhinaus kann es bevorzugt sein, wenn in Formel I
R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C^.g — Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder die Reste R^ und R2 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 oder (CH2)3.6 bedeuten,
mit R6 ausgewählt aus H; C|_g-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
vorzugsweise
R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C-|_4 — Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder die Reste R^ und R2 zusammen einen Ring bilden und (CH2)4_g bedeuten,
insbesondere
R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Methyl oder
Ethyl oder die Reste R^ und R2 zusammen einen Ring bilden und (CH2)g bedeuten.
Bei einer der vorstehenden Verwendungen kann es bevorzugt sein, wenn in Formel I
R3 ausgewählt ist aus C3_g-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte oder ungesättigte, unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C<μ2- Alkyl-Gruppe gebundenem Aryl, C3_g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
vorzugsweise R3 ausgewählt ist aus C5_g-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte, unverzweigte C-|_ -Alkyl-Gruppe gebundenem Cg.g-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Pyridyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Pyrrolyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
insbesondere
R3 ausgewählt ist aus Phenyl, Furyl, Thiophenyl, Cyclohexanyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl oder Benzothiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte, unverzweigte C<|_2-Alkyl-Gruppe gebundenem Phenyl, Furyl oder Thiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.
Bei einer der vorstehenden Verwendungen kann es bevorzugt sein, wenn in Formel I R4 H ist.
Ebenso kann es bei einer der vorstehenden Verwendungen bevorzugt sein, wenn in Formel I
R4 ausgewählt ist aus H, C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 oder S(O2)R9 mit X = O oder S,
vorzugsweise
R4 ausgewählt ist aus H, C(X)R7, C(X)NR7R8 oder C(X)OR9 mit X = O,
insbesondere R4 ausgewählt ist aus H oder C(O)R7; vorzugsweise mit R7 ausgewählt aus
H; oder C-μg-Alkyl gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
vorzugsweise
H; oder C^-Alkyl gesättigt, unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt;
insbesondere CH3.
Bei einer der vorstehenden Verwendungen kann es bevorzugt sein, wenn in Formel I
R4 und R5 zusammen einen Heterocyclus mit zwischen 3 und 8 Atomen im Ring bilden, gesättigt oder ungesättigt; einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise mit zwischen 5 und 7 Atomen im Ring, wovon neben dem obligatorischen N 0 bis 1 weitere
Heteroatome, ausgewählt aus N, S oder 0, im Ring sind;
wobei der von R4 und R5 zusammen gebildete Heterocyclus gegebenenfalls mit weiteren Ringen kondensiert sein kann,
vorzugsweise mit aromatischen und/oder heteroaromatischen Ringen, wobei diese mit weiteren aromatischen und/oder heteroaromatischen Ringen kondensiert sein können,
insbesondere der von R4 und R5 zusammen gebildete Heterocyclus mit ein oder zwei weiteren Ringen kondensiert ist, vorzugsweise der von R4 und R5 zusammen gebildete Heterocyclus so mit zwei weiteren Ringen kondensiert ist, dass R4 und R5 zusammen
bedeuten.
Bei einer der vorstehenden Verwendungen kann es bevorzugt sein, wenn in Formel I
R4 ausgewählt ist aus H, C-μg-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
vorzugsweise
H, C^.g-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
insbesondere
H, C-|_3-Alkyl, gesättigt, unverzweigt und unsubstituiert.
Bei einer der vorstehenden Verwendungen kann es bevorzugt sein, wenn in Formel I
R5 ausgewählt ist aus C3_g-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
vorzugsweise
R5 ausgewählt ist aus Cyclobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder Benzo[1 ,2,5]thiazolyl oder 1 ,2-Dihydroacenaphtenyl, Pyridinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl, Dioxolanyl, Adamantyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
insbesondere
R5 ausgewählt ist aus Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl,
Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.
Ebenso kann es bei einer der vorstehenden Verwendungen bevorzugt sein, wenn in Formel I
R5 ausgewählt ist aus -CHR11R12, -CHR11- CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 oder -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12
mit Y = O, S oder H2,
vorzugsweise
R5 ausgewählt ist aus -CHR11R12, -CHR11- CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12,
-C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12 oder -C(Y)-CH2-CH2R12
mit Y = O oder S,
insbesondere
R5 ausgewählt ist aus -CHR11R12, -CHR11- CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12,
-C(Y)R12 oder -C(Y)-CH2R12 mit Y = O.
Bezüglich der vorstehenden Ausführungsform ist es bevorzugt, wenn bei den verwendeten substituierten Cyclohexan-1 ,4-diaminderivaten gemäß Formel I
R11 ausgewählt ist aus
H, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder C(O)O- C-|_4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
vorzugsweise
H, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder C(O)O- C-|.2-Alkyl, gesättigt, unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert unsubstituiert;
insbesondere
H, CH3, C2H5 und C(0)0-CH3;
und/oder, wenn bei den verwendeten substituierten Cyclohexan-1 ,4-diaminderivaten gemäß Formel I
R12 ausgewählt ist aus C3_8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
vorzugsweise
R12 ausgewählt ist aus Cyclobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder Benzo[1 ,2,5]thiazolyl oder 1 ,2-Dihydroacenaphtenyl, Pyridinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl, Dioxolanyl, Adamantyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
insbesondere
R12 ausgewählt ist aus Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl,
Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.
Weiter ist besonders bevorzugt die erfindungsgemäße Verwendung substituierter Cyclohexan-1 ,4-diaminderivate ausgewählt aus der folgenden Gruppe:
■ N'-Benzyl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Hydrochlorid, unpolareres Diastereomer
■ N'-Benzyl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Hydrochlorid, polareres Diastereomer
■ I .N'-Dibenzyl-N.N-dimethyl-cyclohexan-l ^-diamin Hydrochlorid, unpolareres Diastereomer
■ 1 ,N'-Dibenzyl-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Hydrochlorid, polareres Diastereomer
■ N-(4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-N-propyl-benzamid Hydrochlorid ■ N,N-Dimethyl-1-phenyl-N'-propyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Hydrochlorid, unpolareres Diastereomer
■ N-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-N-propyl-benzamid Hydrochlorid unpolareres Diastereomer
■ N-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-N-propyl-benzamid Hydrochlorid, polareres Diastereomer
■ 1 ,N'-Dibenzyl-N,N,N'-trimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Hydrochlorid, unpolareres Diastereomer
■ 1 ,N'-Dibenzyl-N,N,N'-trimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Hydrochlorid, polareres Diastereomer
■ N-(4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-N-methyl-benzamid Hydrochlorid, polareres Diastereomer
■ N-(4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-N-ethyl-benzamid Hydrochlorid, polareres Diastereomer
■ 1 -Benzyl-N'-(1 H-indol-3-ylmethyl)-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid
■ 1-Benzyl-N'-[2-(1 H-indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4- diamin, cis/trans-Gemisch
■ 1-Benzyl-N'-indan-5-yl-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Hydrochlorid
■ 1-Benzyl-N'-indan-1-yl-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, cis/trans-Gemisch
■ N'-lndan-1-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin N'-( H-lndol-5-yl)-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin
N'-(1 H-lndol-3-ylmethyl)-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin, cis/trans- Gemisch
N'-(1 H-lndol-3-ylmethyl)-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin, unpolareres Diastereomer
■ N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin, unpolareres Diastereomer
■ N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin, cis/trans-Gemisch
■ N'-lndan-5-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin, unpolareres
Diastereomer
■ N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin, unpolareres Diastereomer
■ N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-1 -methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin, cis/trans-Gemisch
■ N'-[2-(5-Benzyloxy-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin, cis/trans-Gemisch
■ N'-(9H-Fluoren-1 -yl)-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid
■ N'-lndan-2-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, cis/trans-Gemisch
■ N'-(9H-Fluoren-9-yl)-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, cis/trans-Gemisch 1-Benzyl-N'-(9H-fluoren-9-yl)-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin
1-Benzyl-N'-(1 H-indol-3-ylmethyl)-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin, cis/trans- Gemisch
N,N-Dimethyl-N'-(1-methyl-1 H-indol-3-ylmethyl)-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin, cis/trans-Gemisch
■ N,N-Dimethyl-N'-(1-methyl-1 H-indol-3-ylmethyl)-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin, polareres Diastereomer
■ N'-(2-Benzo[b]thiophen-3-yl-ethyl)-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, cis/trans-Gemisch
■ N'-(2-Benzo[b]thiophen-3-yl-ethyl)-1-benzyl-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, cis/trans-Gemisch
■ N'-Acenaphthen-1-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer
■ N'-Acenaphthen-1-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer
■ N'-Benzo[b]thiophen-5-yl-1-benzyl-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer
■ N'-Benzo[b]thiophen-5-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Hydrochlorid, unpolareres Diastereomer
■ N'-Benzothiazol-6-yl-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer
■ N'-Benzo[1 ,2,5]thiadiazol-4-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer ■ N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-1 -methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer
■ N'-Adamantan-2-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid
■ N'-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer
■ N'-(3H-Benzotriazol-5-yl)-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Hydrochlorid, unpolareres Diastereomer
■ N'-(3H-Benzotriazol-5-yl)-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Hydrochlorid, polareres Diastereomer
N'-(9H-Fluoren-9-yl)-N,N-dimethyl-1-thiophen-2-yl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, cis/trans-Gemisch
N'-Cyclooctyl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid
N'-(1 H-lndol-3-ylmethyl)-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer
■ N'-(1 H-lndol-3-ylmethyl)-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer
■ N'-Benzotbjthiophen-S-ylmethyl-N.N-dimethyl-l-phenyl-cyclohexan-l ^-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer
■ N'-Benzo[b]thiophen-3-ylmethyl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer
■ N'-Anthracen-2-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Hydrochlorid, unpolareres Diastereomer ■ N'-Benzo[b]thiophen-3-ylmethyl-1-benzyl-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer
■ N'-Benzo[b]thiophen-3-ylmethyl-1 -benzyl-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer
■ N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-naphthalin-2-yl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer
■ N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer
■ N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer
■ N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer
■ Methyl 2-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(1 H-indol-3-yl)-propionat Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer
■ Methyl 2-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(1 H-indol-3-yl)-propionat Dihydrochlorid, polareres Diastereomer
■ N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-1-naphthalin-2-yl-cyclohexan- 1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer
■ N'-Benzo[1 ,3]dioxol-5-ylmethyl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1,4-diamin Dihydrochlorid, cis/trans-Gemisch
■ N'-[2-(6-Fluor-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer ■ N'-[2-(6-Fluor-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer
■ N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N,N'-trimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer
■ N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N,N'-trimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer
■ N,N-Dimethyl-N'-[2-(7-methyl-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer
■ N,N-Dimethyl-N'-[2-(7-methyl-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer
■ N'-[2-(5-Fluor-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer
■ N'-[2-(5-Fluor-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer
■ N'-Acenaphthen-5-ylmethyl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer
■ N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-1-thiophen-2-yl-cyclohexan-1 ,4- diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer
■ N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-1 -methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-1 -thiophen-2-yl-cyclohexan-1 ,4- diamin Dihydrochlorid, cis/trans-Gemisch
N'-[2-(7-Benzyloxy-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer ■ N'-Cyclooctyl-N,N-dimethyl-1-thiophen-2-yl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer
■ N'-Adamantan^-yl-N.N-dimethyl-l-thiophen^-yl-cyclohexan-l ^-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer
■ 3-[2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-ethyl]-1 H-indol-5-ol Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer
■ 3-[2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-ethyl]-1 H-indol-5-ol Dihydrochlorid, polareres Diastereomer
■ N'-[2-(5-Methoxy-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer
■ N'-[2-(5-Methoxy-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer
■ N,N-Dimethyl-N'-[2-(5-methyl-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer
■ N,N-Dimethyl-N'-[2-(5-methyl-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer
■ Dimethyl-[1-phenyl-4-(1 ,3,4,9-tetrahydro-b-carbolin-2-yl)-cyclohexyl]-amin Dihydrochlorid
■ N-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-N-[2-(4-fluor-phenyl)-ethyl]-acetamid Hydrochlorid, unpolareres Diastereomer
2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(5-fluor-1 H-indol-3-yl)- propionsäure-methylester Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer ■ N-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-N-(3-phenyl-propyl)-acetamid Hydrochlorid, unpolareres Diastereomer
■ 2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(6-fluor-1 H-indol-3-yl)- propionsäure-methylester Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer
■ N-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-2-(1 H-indol-3-yl)-acetamid Hydrochlorid, polareres Diastereomer
■ 2-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexylamino)-3-(1 H-indol-3-yl)- propionsäure-methylester Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer
■ N-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-2-(5-methoxy-1 H-indol-3-yl)-acetamid Hydrochlorid, unpolareres Diastereomer,
■ N,N-Dimethyl-1-phenyl-N'-(2-pyridin-4-yl-ethyl)-cyclohexan-1 ,4-diamin Trihydrochlorid,
■ N,N-Dimethyl-1-phenyl-N'-(2-pyridin-2-yl-ethyl)-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer
■ N-(4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexyl)-N-[2-(1 H-indol-3-yl)-ethyl]-acetamid Dihydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer
■ N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1 -pyridin-2-yl-cyclohexan-1 ,4-diamin
Trihydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer
■ N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-pyridin-2-yl-cyclohexan-1 ,4-diamin Trihydrochlorid, polareres Diastereoisomer
(S)-2-(4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexylamino)-3-(1 H-indol-3-yl)- propionsäuremethylester Trihydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer ■ (S)-2-(4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexylamino)-3-(1 H-indol-3-yl)- propionsäuremethylester Trihydrochlorid, polareres Diastereoisomer
■ (S)-2-(4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexylamino)-3-(1 H-indol-3-yl)- propionsäure Dihydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer
insbesondere
■ Kalium (S)-2-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(1 H-indol-3-yl)- propionat, unpolareres Diastereoisomer
■ Kalium rac-2-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(5-fluor-1 H-indol-3- yl)-propionat, unpolareres Diastereoisomer
■ Kalium rac-2-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(6-fluor-1 H-indol-3- yl)-propionat, unpolareres Diastereoisomer
■ Kalium (S)-2-(4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexylamino)-3-(1 H-indol-3- yl)-propionat, unpolareres Diastereoisomer
■ (S)-2-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexylamino)-3-(1 H-indol-3-yl)- propionsäure Hydrochlorid, polareres Diastereoisomer
■ (S)-2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-phenyl-propionsäure Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer
■ Kalium rac-2-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-4-phenyl-butyrat, unpolareres Diastereoisomer
rac-2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-4-phenyl-buttersäure Hydrochlorid, polareres Diastereoisomer ■ (f?)-2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(1 H-indol-3-yl)- propionsäure Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer
■ (f?)-2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-phenyl-propionsäure Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer
■ rac-2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(3-hydroxy-phenyl)- propionsäure Hydrochlorid
gegebenenfalls auch in Form ihrer Racemate, der genannten oder anderen reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; gegebenenfalls auch in Form der Säuren oder Basen oder in Form anderer Salze, insbesondere physiologisch verträglicher Salze oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen; oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
Dabei kann es in einer der vorstehenden Verwendungen bevorzugt sein, wenn ein verwendetes substituiertes Cyclohexan-1 ,4-diaminderivat als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vorliegt.
Besonders geeignet ist die Verwendung von Verbindungen, die nicht zentral wirksam sind, insbesondere solchen Verbindungen, die in einem Tail-Flick-Test an der Maus (gemäß Beispiel 106) bei 10,0 mg/kg keine analgetische Wirkung zeigen, obwohl sie eine Affinität im μmolaren bis sub-μmolaren Bereich am μ-Opiodrezeptor haben.
Geeignete Verbindungen können beispielsweise solche Cyclohexyl-1 ,4-diamin- derivate sein, bei denen beide Aminogruppen basische Eigenschaften haben, unter physiologischen Bedingungen also protoniert sind, mit Ausnahme von α- Aminosäureesterderivaten. Geeignete Verbindungen können auch beispielsweise solche Cyclohexyl-1 ,4-diamin- derivate sein, die unveresterten Carbonsäuren sind, bzw. eine freie Carboxalgruppe aufweisen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung, insbesondere in einer der vorgenannten Indikationen, eines nichthumanen Säugetieres oder Menschen, das oder der eine Behandlung von Diarrhöe oder „Irritable Bowel Diseases" oder eine Behandlung mit Immuntherapeutika oder periphere Analgetika, insbesondere zur Behandlung von Verbrennungsschmerzen, Schmerzen bei Weichteilentzündungen, peripheren Operationsschmerzen oder entzündlichen Gelenkerkrankungen, insbesondere Rheuma, benötigt, durch Verabreichung einer therapeutisch wiksamen Dosis eines der genannten substituierten Cyclohexan-1 ,4-diaminderivats, oder eines genannten Arzneimittels.
Wichtig ist weiter ein Verfahren zur Herstellung der substituierten Cyclohexan-1 ,4- diaminderivate wie in der folgenden Beschreibung und Beispielen ausgeführt.
Insbesondere geeignet ist dabei ein, im folgenden Hauptverfahren genanntes Verfahren zur Herstellung eines substituierten Cyclohexan-1 ,4-diaminderivats mit folgenden Schritten:
a. ein mit den Gruppen S1 und S2 geschütztes Cyclohexan-1 ,4-dion gemäß Formel II wird in Gegenwart einer Verbindung der Formel HNR01R02 mit einem Cyanid, vorzugsweise Kaliumcyanid, zu einem geschützten N-substituierten 1- Amino-4-oxo-cyclohexancarbonitrilderivat gemäß Formel III umgesetzt;
I I I I I
gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R01 und/oder R >02 und/oder R ,06 = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R06 = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert,
das Aminonitril gemäß Formel III wird mit metallorganischen Reagenzien, bevorzugt Grignard- oder Organolithiumreagenzien, der Formel Metall-R3 umgesetzt, so daß eine Verbindung gemäß Formel IVa entsteht;
I I I IVa
gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R06 = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R06 = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert,
an der Verbindung gemäß Formel IVa werden die Schutzgruppen S1 und S2 abgespalten, so daß ein 4-substituiertes 4-Aminocyclohexanonderivat gemäß Formel IV entsteht;
IVa IV
gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R06 = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R06 = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert,
das 4-substituierte 4-Aminocyclohexanonderivat gemäß Formel IVa wird reduktiv mit einer Verbindung der Formel HNR04R05 aminiert, so daß ein Cyclohexan-1 ,4-diaminderivat gemäß Formel V entsteht;
IV V
gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R04 und/oder R05 und/oder R06 = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R04 und/oder R05 und/oder R06 = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert, bis eine Verbindung gemäß Formel I entsteht,
wobei R1, R2, R3 R4 und R5 die für verwendete Verbindungen gemäß Formel I angegebene Bedeutung haben
und
R01 und R02 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; mit einer Schutzgruppe versehenem H; C-μg-Alkyl oder C3_g-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-|_3-Alkylen gebundenem Aryl, C3_g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder die Reste R01 und R02 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR06CH2CH2 oder (CH2)3.6 bedeuten,
mit R06 ausgewählt aus H; mit einer Schutzgruppe versehenem H;
C-μg-Alkyl oder C3_g-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-j.g-Alkylen gebundenem Aryl, C3_g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R04 ausgewählt ist aus H, mit einer Schutzgruppe versehenem H; C^.g-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R05 ausgewählt ist aus H, mit einer Schutzgruppe versehenem H; C3.8- Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; -CHR11R12, -CHR11- CH2R12, -CHR1 -CH2-CH2R12, - CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 oder - C(Y)-CH2-CH2-CH2R12
mit Y = H2,
mit R1 ausgewählt aus
H, C-|_7-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
und mit R12 ausgewählt aus
H; C3_g-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, oder R04 und R05 zusammen einen Heterocyclus mit zwischen 3 und 8 Atomen im Ring bilden, gesättigt oder ungesättigt; einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
und S und S2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Schutzgruppen oder zusammen eine Schutzgruppe bedeuten, vorzugsweise Monoacetal.
Dabei versteht man unter Alkylierung auch eine reduktive Aminierung, da sie zum gleichen Ergebnis führt.
Weiter wichtig ist ein, im folgenden Alternativ-Verfahren, genanntes Verfahren zur Herstellung eines substituierten Cyclohexan-1 ,4-diaminderivats mit folgenden Schritten:
ein mit den Gruppen S1 und S2 geschütztes Cyclohexan-1 ,4-dion gemäß Formel II wird reduktiv mit einer Verbindung der Formel HNR04R05 aminiert, so daß ein 4-Aminocyclohexanonderivat gemäß Formel VI entsteht;
04
I I VI
gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R04 und/oder R05 = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R04 und/oder R05 = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert, b. das 4-Aminocyclohexanonderivat gemäß Formel VI wird in Gegenwart einer Verbindung der Formel HNR01R02 mit Cyanid, vorzugsweise Kaliumcyanid, zu einem Cyclohexanonnitrilderivat der Formel VII umgesetzt,
VI VI I
gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R04 und/oder R05 und/oder R06 = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R04 und/oder R05 und/oder R06 = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert,
das Cyclohexanonnitrilderivat der Formel VII wird mit metallorganischen Reagenzien, bevorzugt Grignard- oder Organolithiumreagenzien, der Formel Metall-R3 umgesetzt und abschließend die Schutzgruppen S1 und S2 abgespalten, so daß ein Cyclohexan-1 ,4-diaminderivate gemäß Formel V entsteht,
VI I V
gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R04 und/oder R05 und/oder R06 = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R04 und/oder R05 und/oder R06 = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert, bis eine Verbindung gemäß Formel I entsteht,
wobei R1, R2, R3 R4 und R5 die für verwendete Verbindungen gemäß Formel I angegebene Bedeutung haben,
und
R01 und R02 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; mit einer Schutzgruppe versehenem H; C-μg-Alkyl oder C3_g-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-|_3-Alkylen gebundenem Aryl, C3_g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder die Reste R01 und R02 zusammen einen Ring bilden und
CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR06CH2CH2 oder (CH2)3.6 bedeuten,
mit R06 ausgewählt aus H; mit einer Schutzgruppe versehenem H;
C-|.g-Alkyl oder C3_g-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C^-Alkylen gebundenem Aryl, C3_g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R ,04 ausgewählt ist aus H, mit einer Schutzgruppe versehenem H; C<|_g-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R05 ausgewählt ist aus mit einer Schutzgruppe versehenem H; C3_g-Cycloalkyl,
Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; -CHR11R12, -CHR11- CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2- CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 oder -C(Y)-CH2-CH2- CH2R12
mit Y = H2,
mit R11 ausgewählt aus
H, C-|_7-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
und mit R12 ausgewählt aus
H; Cg.g-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert,
oder R04 und R05 zusammen einen Heterocyclus mit zwischen 3 und 8 Atomen im Ring bilden, gesättigt oder ungesättigt; einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
und S1 und S2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Schutzgruppen oder zusammen eine Schutzgruppe bedeuten, vorzugsweise Monoacetal.
Für beide Verfahren ist es bevorzugt, daß die Schutzgruppen am H bei R01, R02, R04, R05 und/oder R06 ausgewählt sind aus Alkyl, Benzyl oder Carbamaten, beispielsweise FMOC, Z oder Boc.
Weiter ist es für das Haupt-Verfahren bevorzugt, wenn die reduktive Aminierung in Schritt d in Gegenwart von Amoniumformiat, Amoniumacetat oder NaCNBH3 stattfindet.
Für das Hauptverfahren ist auch eine besonders günstige Ausführungsform, wenn statt der reduktiven Aminierung mit HNR04R05 in Schritt d die Verbindung IV mit Hydroxylamin reagiert und nach der Oximbildung reduziert wird. Ebenso günstig ist es für das Anternativ-Verfahren, wenn in Schritt b in Formel HNR01R02 der Rest R01 = H ist, die Umsetzung mit dem Cyanid mit TMSCN geschieht und gegebenfalls anschließend eine Schutzgruppe an R01 eingeführt wird.
Im folgenden wird die Erfindung weiter durch Beispiele erläutert, ohne sie darauf zu beschränken.
Beispiele
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, schränken aber den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.
Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen sind nicht optimiert.
Alle Temperaturen sind unkorrigiert.
Die Angabe „Ether" bedeutet Diethylether, „EE" Ethylacetat und „DCM"
Dichlormethan. Die Angabe „Äquivalente" bedeutet Stoffmengenäquivalente, „Smp." bedeutet Schmelzpunkt bzw. Schmelzbereich, „RT" bedeutet Raumtemperatur, „Vol.%" Volumenprozent, „m%" Massenprozent und „M" ist eine Konzentrationsangabe in mol/l.
Als stationäre Phase für die Säulenchromatographie wurde Kieselgel 60 (0.040 - 0.063 mm) der Firma E. Merck, Darmstadt, eingesetzt.
Die dünnschicht-chromatographischen Untersuchungen wurden mit HPTLC- Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt.
Die Mischungsverhältnisse von Laufmitteln für chromatographische Untersuchungen sind stets in Volumen/Volumen angegeben. Beispiel 1 : N'-Benzyl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Hydrochlorid, unpolareres Diastereomer
200 g 1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]decan-8-on wurden mit 200 ml Methanol, 1680 ml wäßriger Dimethylaminlösung (40 m%), 303 g Dimethylamin Hydrochlorid und 200 g Kaliumcyanid versetzt und für ca. 65 Stunden gerührt. Die erhaltene weiße Suspension wurde viermal mit je 800 ml Ether extrahiert, die vereinigten Extrakte eingeengt, der Rückstand in ca. 500 ml Dichlormethan aufgenommen und die Phasen getrennt. Die Dichlormethanphase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 265 g 8-Dimethylamino-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan- 8-carbonitril als weißer Feststoff erhalten.
50,0 g 8-Dimethylamino-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-carbonitril wurden in 400 ml Tetrahydrofuran p.a. gelöst, bei Eisbadkühlung unter Stickstoffatmosphäre 216 ml einer kommerziell erhältlichen zweimolaren Lösung von Phenylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran zugetropft und über Nacht unter Erwärmung auf Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Rühren bei Eisbadkühlung 200 ml eiskalter Ammoniumchloridlösung (20 m%) zugegeben und nach 30 Minuten die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit je 250 ml Ether extrahiert, die Extrakte mit der organischen Phase vereinigt, mit 200 ml Wasser gefolgt von 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 60,0 g Dimethyl-(8-phenyl-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)- amin erhalten.
165 ml Salzsäure (32 m%) wurden mit 100 ml Wasser verdünnt, in diese ca. sechsmolare Salzsäure 60,0 g Dimethyl-(8-phenyl-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-amin gegeben und 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit je 50 ml Diethylether gewaschen, mit 100 ml Natronlauge (32 m%) alkalisch gestellt (pH > 10) und dreimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 36,1 g 4- Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanon erhalten.
2,00 g 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanon wurden in 30 ml Tetrahydrofuran p.a. gelöst und unter Rühren im Eisbad 986 mg Benzylamin gefolgt von 794 μl Eisessig zugegeben. Anschließend wurden innerhalb von 15 Minuten 2,72 g Natriumtriacetoxyborhydrid portionsweise zugegeben und der Ansatz für ca. 65 Stunden nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurden 15 ml zweimolare Natronlauge zugetropft (pH > 10) und dreimal mit je 25 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden anschließend zweimal mit je 20 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit Diethylether unter Zusatz von einem Volumenprozent wäßriger Ammoniaklösung (25 m%) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 844 mg des unpolareren Diastereoisomers von N'-Benzyl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin erhaltenen, die durch Lösen in 6,8 ml 2-Butanon und Zugabe von 27,1 μl
Wasser gefolgt von 381 μl Chlortrimethylsilan und Rühren über Nacht in 843 mg des korrespondierenden Hydrochlorids überführt wurden.
Beispiel 2: N'-Benzyl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Hydrochlorid, polareres Diastereomer
Wie für Beispiel 1 beschrieben wurden auch 1 ,01 g des polareren Diastereomers von N'-Benzyl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin erhaltenen, die durch Lösen in 8,1 ml 2-Butanon und Zugabe von 32,5 μl Wasser gefolgt von 457 μl Chlortrimethylsilan und Rühren über Nacht in 781 mg des korrespondierenden Hydrochlorids überführt wurden.
Beispiel 3: 1 ,N'-Dibenzyl-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Hydrochlorid, unpolareres Diastereomer
50,0 g 8-Dimethylamino-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-carbonitril (s. Beispiel 1 ) wurden in 400 ml Tetrahydrofuran p.a. gelöst, bei Eisbadkühlung unter Stickstoffatmosphäre 214 ml einer kommerziell erhältlichen zweimolaren Lösung von
Benzylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran zugetropft und über Nacht unter Erwärmung auf Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Rühren bei Eisbadkühlung 200 ml eiskalter Ammoniumchloridlösung (20 m%) zugegeben und nach 30 Minuten die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit je 250 ml Ether extrahiert, die Extrakte mit der organischen Phase vereinigt, mit 200 ml Wasser gefolgt von 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 78,4 g Rohprodukt erhalten, das überwiegend aus (8-Benzyl-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-dimethyl-amin bestand und ohne zusätzliche Aufreinigung weiter umgesetzt wurde.
200 ml Salzsäure (32 m%) wurden mit 120 ml Wasser verdünnt, in diese ca. sechsmolare Salzsäure 78,4 g rohes (8-Benzyl-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)- dimethyl-amin gegeben und 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit je 100 ml Diethylether gewaschen, unter Eisbadkühlung mit 100 ml Natronlauge (32 m%) alkalisch gestellt (pH > 10) und dreimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 50,4 g 4-Benzyl-4-dimethylamino- cyclohexanon erhalten.
2,00 g 4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexanon wurden in 30 ml Tetrahydrofuran p.a. gelöst und unter Rühren im Eisbad 926 mg Benzylamin gefolgt von 746 μl Eisessig zugegeben. Anschließend wurden innerhalb von 15 Minuten 2,56 g Natriumtriacetoxyborhydrid portionsweise zugegeben und der Ansatz für ca. 65 Stunden nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurden 15 ml zweimolare Natronlauge zugetropft (pH > 10) und dreimal mit je 25 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden anschließend zweimal mit je 20 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit Diethylether unter Zusatz von einem Volumenprozent wäßriger Ammoniaklösung (25 m%) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 774 mg des unpolareren Diastereoisomers von 1 ,N'-Dibenzyl-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4- diamin erhaltenen, die durch Lösen in 6,2 ml 2-Butanon und Zugabe von 23,8 μl Wasser gefolgt von 334 μl Chlortrimethylsilan und Rühren über Nacht in 731 mg des korrespondierenden Hydrochlorids überführt wurden.
Beispiel 4: 1 ,N'-Dibenzyl-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Hydrochlorid, polareres Diastereomer Wie für Beispiel 3 beschrieben wurden auch 820 mg des polareren Diastereomers von 1 ,N'-Dibenzyl-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin erhaltenen, die durch Lösen in 6,6 ml 2-Butanon und Zugabe von 25,2 μl Wasser gefolgt von 354 μl Chlortrimethylsilan und Rühren über Nacht in 793 mg des korrespondierenden Hydrochlorids überführt wurden.
Beispiel 5: N-(4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-N-propyl-benzamid Hydrochlorid
6,00 g 4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexanon (s. Beispiel 3) wurden in 90 ml Tetrahydrofuran p.a. gelöst und unter Rühren im Eisbad 1 ,53 g n-Propylamin gefolgt von 3,36 ml Eisessig zugegeben. Anschließend wurden innerhalb von 15 Minuten 7,68 g Natriumtriacetoxyborhydrid portionsweise zugegeben und der Ansatz für ca. 65 Stunden nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurden 45 ml zweimolare Natronlauge zugetropft (pH > 10) und dreimal mit je 50 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (6,43 g) wurde mit Diethylether unter Zusatz von fünf Volumenprozent wäßriger Ammoniaklösung (25 m%) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 707 mg des unpolareren Diastereoisomers von 1-Benzyl-N,N-dimethyl-N'-propyl-cyclohexan-1 ,4- diamin erhaltenen.
700 mg des unpolareren Diastereomers von 1-Benzyl-N,N-dimethyl-N'-propyl- cyclohexane-1 ,4-diamin wurden in 10 ml Dichlormethan gelöst und 370 μl
Triethylamin und ca. 10 mg DMAP (4-Dimethylaminopyridin) zugegeben. Unter Kühlung in einem Eis/Methanol-Bad wurden 311 μl Benzoylchlorid zugetropft und die Reaktionsmischung anschließend unter Erwärmung auf Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurden 10 ml fünfmolare KOH-Lösung und 10 ml Wasser zugegeben, zehn Minuten gerührt, dreimal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Aus dem erhaltenen Produkt (834 mg) wurde wie für Beispiel 1 beschrieben mit Wasser und Chlortrimethylsilan in 2-Butanon 909 mg N-(4-Benzyl-4-dimethylamino- cyclohexyl)-N-propyl-benzamid Hydrochlorid hergestellt. Beispiel 6: N,N-Dimethyl-1-phenyl-N'-propyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Hydrochlorid, unpolareres Diastereomer
10,0 g 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanon wurden in 160 ml Tetrahydrofuran p.a. gelöst und unter Rühren im Eisbad 2,72 g n-Propylamin gefolgt von 5,97 ml Eisessig zugegeben. Anschließend wurden innerhalb von 15 Minuten 13,6 g Natriumtriacetoxyborhydrid portionsweise zugegeben und der Ansatz für ca. 65 Stunden nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurden 85 ml zweimolare Natronlauge zugetropft (pH > 10) und dreimal mit je 100 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden anschließend zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. 5,00 g des erhaltenen Rohprodukts (9,79 g) wurden mit Diethylether, dem ein Volumenprozent wäßriger Ammoniaklösung (25 m%) zugesetzt wurde, und einem von ein auf vierzig Volumenprozent steigendem Zusatz von Methanol an Kieselgel chromatographiert . Es wurden 2,79 g des unpolareren und 1 ,33 g des polareren Diastereoisomers von N,N-Dimethyl-1-phenyl-N'-propyl-cyclohexan-1 ,4-diamin erhaltenen. Aus einer Probe von 356 mg des unpolareren Diastereoisomers wurden wie für Beispiel 1 beschrieben mit Wasser und Chlortrimethylsilan in 2-Butanon 253 mg des korrespondierenden Hydrochlorids erhalten.
Beispiel 7: N-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-N-propyl-benzamid Hydrochlorid, unpolareres Diastereomer
1 ,00 g des unpolareren Diastereomers von N,N-Dimethyl-1-phenyl-N'-propyl- cyclohexan-1 ,4-diamin (s. Beispiel 6) wurden in 15 ml Dichlormethan gelöst und 560 μl Triethylamin und ca. 10 mg DMAP zugegeben. Unter Kühlung in einem Eis/Methanol-Bad wurden 468 μl Benzoylchlorid zugetropft und die
Reaktionsmischung anschließend unter Erwärmung auf Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurden 12 ml fünfmolare KOH-Lösung und 12 ml Wasser zugegeben, zehn Minuten gerührt, dreimal mit je 25 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Aus dem erhaltenen Produkt (1 ,31 g) wurden wie für Beispiel 1 beschrieben mit Wasser und Chlortrimethylsilan in 2-Butanon 1 ,01 g des unpolareren Diastereomers von N- (4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-N-propyl-benzamid Hydrochlorid hergestellt.
Beispiel 8: N-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-N-propyl-benzamid Hydrochlorid, polareres Diastereomer
1 ,00 g des polareren Diastereomers von N,N-Dimethyl-1-phenyl-N'-propyl- cyclohexan-1 ,4-diamin (s. Beispiel 6) wurden in 15 ml Dichlormethan gelöst und 560 μl Triethylamin und ca. 10 mg DMAP zugegeben. Unter Kühlung in einem Eis/Methanol-Bad wurden 468 μl Benzoylchlorid zugetropft und die Reaktionsmischung anschließend unter Erwärmung auf Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurden 12 ml fünfmolare KOH-Lösung und 12 ml Wasser zugegeben, zehn Minuten gerührt, dreimal mit je 25 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Aus dem erhaltenen Produkt (1 ,29 g) wurden wie für Beispiel 1 beschrieben mit Wasser und Chlortrimethylsilan in 2-Butanon 752 mg des polareren Diastereomers von N-(4- Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-N-propyl-benzamid Hydrochlorid hergestellt.
Beispiel 9: 1 ,N'-Dibenzyl-N,N,N'-trimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Hydrochlorid, unpolareres Diastereomer
10,0 g 4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexanon (s. Beispiel 3) wurden in 150 ml
Tetrahydrofuran p.a. gelöst und unter Rühren im Eisbad 5,24 g Benzyl-methyl-amin gefolgt von 5,60 ml Eisessig zugegeben. Anschließend wurden innerhalb von 15 Minuten 12,8 g Natriumtriacetoxyborhydrid portionsweise zugegeben und der Ansatz über Nacht nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurden 75 ml zweimolare Natronlauge zugetropft (pH > 10) und dreimal mit je 100 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden anschließend zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukts (13,1 g) wurde mit Ethylacetat und einem von Null auf hundert Volumenprozent steigendem Zusatz von Methanol an Kieselgel chromatographiert . Es wurden, neben einer Mischfraktion von 5,23 g, 5,37 g des unpolareren und 1 ,20 g des polareren Diastereoisomers von N,N-Dimethyl-1-phenyl-N'-propyl- cyclohexan-1 ,4-diamin erhaltenen. Aus dem unpolareren Diastereoisomer wurden wie für Beispiel 1 beschrieben mit Wasser und Chlortrimethylsilan in 2-Butanon 5,44 g des korrespondierenden Hydrochlorids erhalten.
Beispiel 10: 1 ,N'-Dibenzyl-N,N,N'-trimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Hydrochlorid, polareres Diastereomer
Wie für Beispiel 9 beschrieben wurden aus 1 ,20 g des polareren Diastereomers von 1,N'-Dibenzyl-N,N,N'-trimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin 1 ,24 g des korrespondierenden Hydrochlorids erhaltenen.
Beispiel 11 : N-(4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-N-methyl-benzamid Hydrochlorid, polareres Diastereomer
15,0 g 4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexanon (s. Beispiel 3) wurden in 225 ml Tetrahydrofuran p.a. gelöst und unter Rühren im Eisbad 4,38 g Methylamin
Hydrochlorid, 8,9 ml Triethylamin und 8,40 ml Eisessig zugegeben. Anschließend wurden innerhalb von 15 Minuten 19,2 g Natriumtriacetoxyborhydrid portionsweise zugegeben und der Ansatz über Nacht nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurden 110 ml zweimolare Natronlauge zugetropft (pH > 10) und dreimal mit je 200 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (15,0 g) wurde mit Methanol unter Zusatz von einem Volumenprozent wäßriger Ammoniaklösung (25 m%) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 11 ,6 g des noch deutlich verunreinigten Produktes erhalten, die nochmals mit Ethylacetat und einem von fünfundzwanzig auf fünfzig Volumenprozent steigendem Zusatz von Methanol an Kieselgel chromatographiert wurden. Es wurden 6,67 g 1-Benzyl-N,N,NMrimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin als cis/trans-Gemisch erhalten. 3,00 g 1-Benzyl-N,N,N'-trimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin wurden in 50 ml Dichlormethan gelöst und 1 ,78 ml Triethylamin und ca. 10 mg DMAP zugegeben. Unter Kühlung in einem Eis/Methanol-Bad wurden 1 ,41 ml Benzoylchlorid zugetropft und die Reaktionsmischung anschließend unter Erwärmung auf Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurden 50 ml fünfmolare KOH-Lösung und
50 ml Wasser zugegeben, zehn Minuten gerührt, dreimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (3,61 g) wurde mit Methanol/Ether 1 : 1 an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 231 mg des polareren Diastereomers von N-(4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-N-methyl-benzamid erhalten, aus denen wie für Beispiel 1 beschrieben mit Wasser und Chlortrimethylsilan in 2-Butanon 188 mg des korrespondierenden Hydrochlorids hergestellt wurden.
Beispiel 12: N-(4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-N-ethyl-benzamid
Hydrochlorid, polareres Diastereomer
15,0 g 4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexanon (s. Beispiel 3) wurden in 225 ml Tetrahydrofuran p.a. gelöst und unter Rühren im Eisbad 2,89 g Ethylamin gefolgt von 8,40 ml Eisessig zugegeben. Anschließend wurden innerhalb von 15 Minuten 19,2 g Natriumtriacetoxyborhydrid portionsweise zugegeben und der Ansatz über Nacht nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurden 110 ml zweimolare Natronlauge zugetropft (pH > 10) und dreimal mit je 200 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (15,7 g) wurde mit Methanol unter Zusatz von einem Volumenprozent wäßriger Ammoniaklösung (25 m%) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 14,1 g des noch deutlich verunreinigten Produktes erhalten, die nochmals mit Methanol unter Zusatz von einem Volumenprozent wäßriger Ammoniaklösung (25 m%) an Kieselgel chromatographiert wurden. Es wurden 12,1 g 1-Benzyl-N'-ethyl-N,N-dimethyl- cyclohexan-1 ,4-diamin als cis/trans-Gemisch erhalten.
3,00 g 1-Benzyl-N'-ethyl-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin wurden in 50 ml Dichlormethan gelöst und 1 ,68 ml Triethylamin und ca. 10 mg DMAP zugegeben. Unter Kühlung in einem Eis/Methanol-Bad wurden 1 ,40 ml Benzoylchlorid zugetropft und die Reaktionsmischung anschließend unter Erwärmung auf Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurden 50 ml fünfmolare KOH-Lösung und 50 ml Wasser zugegeben, zehn Minuten gerührt, dreimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (4,05 g) wurde mit Methanol/Ether 1 : 1 an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 1 ,09 g des polareren Diastereomers von N- (4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-N-ethyl-benzamid erhalten, aus denen wie für Beispiel 1 beschrieben mit Wasser und Chlortrimethylsilan in 2-Butanon 1 ,01 mg des korrespondierenden Hydrochlorids hergestellt wurden.
Beispiel 13: 1-Benzyl-Λ/'-(1 /-/-indol-3-ylmethyl)-Λ/,Λ/-dimethylcyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid
14,5 g 3-Formylindol und 13,9 g Hydroxylamin Hydrochlorid wurden in einem Gemisch von trockenem Pyridin (80 ml) und abs. Ethanol (80 ml) zwei Stunden zum Sieden erhitzt. Das anfangs gelbe Reaktionsgemisch färbte sich in dieser Zeit kräftig rot. Danach wurde das Lösungsmittelgemisch im Vakuum abdestilliert. Zur Entfernung des Pyridins wurde der Rückstand noch dreimal mit Ethanol (je 30 ml) zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde dann mit Wasser (100 ml) versetzt und 30 Minuten mit einem Magnetrührer kräftig gerührt. Die Reaktionslösung mit dem entstandenen rosafarbenen Feststoff wurde zwei Stunden im Kühlschrank gekühlt. Das erhaltene Oxim wurde abgesaugt, mit Wasser (3 x 25 ml) gewaschen und im Exsikkator getrocknet. Es wurden 15,6 g 1 /-/-lndol-3-carbaldehyd-(Z)-oxim mit einen Schmelzpunkt von 190 - 193 °C erhalten.
4,8 g 1 H-lndol-3-carbaldehyd-(Z)-oxim wurden in Methanol (100 ml) suspendiert (schwerlöslich) und mit fünfmolarer Natronlauge (100 ml) verdünnt. Das Reaktionsgefäß wurde mit einem leichten Argonstrom ständig gespült. Zu dem
Gemisch gab man portionsweise Devarda-Legierung (20 g). Die Zugabe richtete sich nach der Heftigkeit der Reaktion. Zeitweise wurde mit Eiswasser gekühlt. Nach zwei Stunden war der Eintrag beendet, man rührte bei RT 30 Minuten nach und verdünnte dann mit Wasser (100 ml). Das Methanol wurde im Vakuum abgezogen und die wäßrige Lösung mit Ether (4 x 50 ml) extrahiert. Nach Trocknen und Abdestillieren des Ethers wurde der Rückstand durch Umkristallisation aus Toluol (20 ml) gereinigt. Es wurden 2,2 g C-(1 /-/-lndol-3-yl)-methylamin als beiger Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 90 - 94 °C erhalten, der bei Licht und RT schnell seine Farbe änderte. Lagerung in dunklen Flaschen und im Kühlschrank war einige Tage möglich.
292 mg C-(1 H-lndol-3-yl)-methylamin wurden unter Argon in trockenem 1 ,2- Dichlorethan (10 ml) teilweise gelöst. Nach Zugabe von 463 mg 4-Benzyl-4- dimethylamino-cyclohexanon (s. Beispiel 3), Eisessig (4 mmol) und
Natriumtriacetoxyborhydrid (550 mg) rührte man die Suspension 72 Stunden bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (10 ml) versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit Ether extrahiert und dann mit Natronlauge stark alkalisch gemacht. Man extrahierte erneut mit Ethylacetat (4 10 ml). Aus den vereinigten Ethylacetat- Phasen fiel noch während der Bearbeitung ein heller Niederschlag aus. Nach Kühlung wurde dieser abgesaugt, zweimal mit kaltem Ethylacetat gewaschen und getrocknet. Das so gewonnene Produkt (235 mg) war weiß und fest (Smp. 194 - 198 °C) . 217 mg wurden in 2-Butanon/Ethanol (30 + 10 ml) warm gelöst und bei RT unter Rühren gesättigte ethanolische Salzsäure (1 ,5 ml; 1 ,85 M) hinzugegeben. Nach zwei Stunden war noch kein Niederschlag ausgefallen. Auch nach Reduzierung der Lösungsmittelmenge und Kühlung fiel kein Hydrochlorid aus. Deshalb wurde bei 40 °C im Vakuum zur Trockene eingedampft und überschüssiges HCI ausgetrieben. Als Rückstand wurden 260 mg 1-Benzyl-Λ/-(1H-indol-3-ylmethyl)- Λ/,Λ/-dimethylcyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid als hellrosafarbener Feststoff mit Smp. 170 - 174 °C erhalten.
Beispiel 14: 1-Benzyl-A/'-[2-(1H-indol-3-yl)-1-methylethyl]-Λ/,Λ/-dimethylcyclohexan- 1 ,4-diamin, cis/trans-Gemisch
348 mg DL-α-Methyltryptamin wurden unter Argon in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (10 ml) gelöst (klare Lösung), 463 mg 4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexanon (s. Beispiel 3) und Eisessig (229 μl) zugegeben und eine Stunde bei RT gerührt. Dann wurden 550 mg Natriumtriacetoxyborhydrid hinzugegeben und die Suspension weitere 72 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (20 ml) versetzt, die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase einmal mit Ether extrahiert und dann mit Natronlauge stark alkalisch gestellt (pH > 10). Dabei fiel ein gelartiger Niederschlag aus, der sich in Ethylacetat löste.
Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (4 x 10 ml) extrahiert. Alle Ethylacetat- Phasen wurden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Es wurden 766 mg eines Gemisches von eis- und trans-1-Benzyl-A/'-[2-(1H-indol-3- yl)-1-methylethyl]-/V,A/-dimethylcyclohexan-1 ,4-diamin als glasartiger Feststoff erhalten (Smp. 48-53 °C).
Beispiel 15: 1-Benzyl-N'-indan-5-yl-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Hydrochlorid
266 mg 5-Aminoindan und 462 mg 4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexanon (s. Beispiel 3) wurden unter Argon in trockenem 1 ,2-Dichlorethan gelöst und mit 2 g Natriumsulfat 24 Stunden bei RT gerührt. Zu diesem Gemisch wurden 600 mg Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und zwei Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (4 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet , filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 440 mg 1-Benzyl-N'-indan-5-yl-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin als farbloses öl erhalten. Zur Herstellung des Hydrochlorids wurde die Base in 2-Butanon (8 ml) gelöst und mit 1 ,85 M ethanolischer Salzsäure (1 ,75 ml) versetzt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt und getrocknet. Es wurden 280 mg 1-Benzyl-N'-indan-5- yl-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Hydrochlorid als weißer Feststoff (Smp. 200- 203 °C) erhalten.
Beispiel 16: 1-Benzyl-N'-indan-1-yl-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, cis/trans-Gemisch 266 mg 1-Aminoindan und 462 mg 4-Benzyl-4-dimethylamino-cydohexanon (s. Beispiel 3) wurden unter Argon in trockenem 1 ,2-Dichlorethan gelöst und mit 2 g Natriumsulfat 24 Stunden bei RT gerührt. Zu diesem Gemisch wurden 600 mg Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und zwei Stunden bei RT gerührt. Zur
Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (4 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet , filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat an Kieselgel chromatographiert. Es wurden
696 mg 1-Benzyl-N'-indan-1-yl-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin als farbloses Öl erhalten. Zur Herstellung des Hydrochlorids wurde die Base in 2-Butanon (10 ml) gelöst und mit 1 ,85 M ethanolischer Salzsäure (2,80 ml) versetzt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt und getrocknet. Es wurden 540 mg eines Gemisches von eis- und trans-1-Benzyl-N'-indan-1-yl-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid als weißer Feststoff (Smp. 170-172 °C) erhalten.
Beispiel 17: N'-Indan-1 -yl-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin
266 mg 1-Aminoindan und 434 mg 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanon wurden unter Argon in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (10 ml) und THF (10 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (2 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (600 mg) gegeben und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt und der Rückstand mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (5 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt mit Ethylacetat/Ethanol (1 : 1 ) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 200 mg N'-lndan-1-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin als weißer Feststoff erhalten (Smp. 99-101 °C).
Beispiel 18: /V-(1 H-lndol-5-yl)-/V,Λ/-dimethyl-1 -phenylcyclohexan-1 ,4-diamin 264 mg 5-Aminoindan und 434 mg 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanon wurden unter Argon in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (10 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (2 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (600 mg) gegeben und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt und der Rückstand mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mit
Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (4 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt mit Ethylacetat/Ethanol (1 : 1 ) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 315 mg /V-(1H-lndol-5-yl)-/V,Λ/-dimethyl-1-phenylcyclohexan-1 ,4-diamin als weißer Feststoff erhalten (Smp. 191-192 °C).
Beispiel 19: N'-(1 H-lndol-3-ylmethyl)-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin, cis/trans-Gemisch
292 mg C-(1H-lndol-3-yl)methylamin wurden unter Argon in trockenem 1 ,2- Dichlorethan (15 ml) und THF (5 ml) fast klar gelöst. Nach Zugabe von 4- Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (435 mg), Eisessig (4 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (550 mg) lag eine Suspension vor, für 72 Stunden bei RT gerührt wurde. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (20 ml) versetzt und eine Stunde kräftig gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit Ether (10 ml) extrahiert und dann mit fünfmolarer Natronlauge stark alkalisch gemacht. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert (4 x 10 ml). Dabei fiel ein Feststoff aus, der sich in Ethylacetat (50 ml) unter Erwärmen löste. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (382 mg) wurde aus einer Mischung von Methanol (1 ml) und Ethylacetat (5 ml) umkristallisiert. Der Niederschlag wurde abgesaugt und mit wenig kaltem Ethylacetat gewaschen. Es wurden 156 mg N'-(1 H-lndol-3-ylmethyl)-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin als cis/trans-Gemisch erhalten.
Beispiel 20: N'-(1 H-lndol-3-ylmethyl)-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin, unpolareres Diastereomer Die in Beispiel 19 erhaltene Mutterlauge wurde eingeengt. Es wurden 173 mg des unpolareren Diastereomers von N'-(1 H-lndol-3-ylmethyl)-N,N-dimethyl-1-phenyl- cyclohexan-1 ,4-diamin erhalten (Smp. 170-178 °C).
Beispiel 21 : N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin, unpolareres Diastereomer
Tryptamin (320 mg) wurde unter Argon in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (10 ml) gelöst. Nach Zugabe von 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (435 mg), Eisessig (229 μl) und Natriumtriacetoxyborhydrid (550 mg) rührte man die Suspension 3 Tage bei RT. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (20 ml) versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wäßrige Phase einmal mit Ether extrahiert und dann mit Natronlauge stark alkalisch gestellt. Die wäßrige Phase war bei pH 10 milchig trüb. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert (4 10 ml), die Extrakte vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (674 mg) wurde zweimal aus Ethylacetat (5 ml) umkristallisiert. Es wurden 22 mg des unpolareren Diastereoisomer von N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N- dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin erhalten (Smp. 134-138 °C).
Beispiel 22: N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin, cis/trans-Gemisch
Wie für Beispiel 21 beschrieben wurden auch 320 mg N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]- N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin als Gemisch der cis/trans-lsomere erhalten (Smp.149-153 °C).
Beispiel 23: N'-lndan-5-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin, unpolareres Diastereomer 5-Aminoindan (266 mg) und 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (434 mg) wurden unter Argon in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (10 ml) gelöst. Es wurden Eisessig (2 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (600 mg) zugegeben und für 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (4 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt mit Ethylacetat/Ethanol (1 : 1 ) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 270 mg des unpolareren Diastereoisomers von N'- lndan-5-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin als weißer Feststoff (Smp. 162-164 °C) erhalten.
Beispiel 24: N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-1 -methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan- 1 ,4-diamin, unpolareres Diastereomer
DL-α-Methyltryptamin (348 mg, 2 mmol) wurde unter Argon in trockenem 1 ,2- Dichlorethan (10 ml) gelöst. Nach Zugabe von 4-Dimethylamino-4- phenylcyclohexanon (435 mg) und Eisessig (229 μl) wurde eine Stunde bei RT gerührt. Dann wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (550 mg) zugegeben und die
Suspension vier Tage bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (15 ml) versetzt. Die klaren Phasen wurden getrennt, die wäßrige Phase wurde mit Ether (10 ml) gewaschen und dann mit Natronlauge stark alkalisch gemacht. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert (4 10 ml), die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (723 mg) wurde aus einer Mischung von Ethylacetat/Cyclohexan (2 ml/6 ml) zweimal umkristallisiert. Es wurde eine Fraktion des unpolareren Diastereoisomers von N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N,N- dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1,4-diamin (128 mg, Smp. 155-162 °C) erhalten.
Beispiel 25: N'-^I H-lndol-S-y -l-methyl-ethyll-N.N-dimethyl-l-phenyl-cyclohexan- 1 ,4-diamin, cis/trans-Gemisch Wie für Beispiel 24 beschrieben wurden auch 375 mg N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-1-methyl- ethyl]-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin als Gemisch der cis/trans- Isomere erhalten (dunkelgelbes öl).
Beispiel 26: N'-[2-(5-Benzyloxy-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-phenyl- cyclohexan-1 ,4-diamin, cis/trans-Gemisch
5-Benzyloxytryptamin (440 mg, 1.65 mmol) wurde unter Argon in trockenem 1 ,2- Dichlorethan (14 ml) gelöst (leicht trübe Lösung). Nach Zugabe von 4-
Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (359 mg, 1 ,65 mmol) und Eisessig (189 μl, 3,3 mmol) wurde zwei Stunden bei RT gerührt. Dann wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (462 mg) zugegeben und die Suspension vier Tage bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (15 ml) versetzt. Die Phasen wurden getrennt, die wäßrige Phase wurde mit Ether (20 ml) gewaschen und dann mit Natronlauge stark alkalisch gemacht. Die wäßrige Phase wurde mit Ether (2 x 10 ml) und Ethylacetat extrahiert (4 10 ml), die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (686 mg) wurde aus einer Mischung von Ethylacetat/Cyclohexan (35 ml/5 ml) umkristallisiert. Es wurden 396 mg N'-[2-(5-Benzyloxy-1 H-indol-3-yl)- ethyl]-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin als cis/trans-Gemisch erhalten (Smp. 130-134 °C).
Beispiel 27: N'-(9H-Fluoren-1-yl)-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin
Dihydrochlorid
1-Aminofluoren (181 mg, 1 mmol) und 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (217 mg, 1 mmol) wurden unter Argon in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (10 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (1 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (300 mg) gegeben und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt und der Rückstand mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (4 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde Ethylacetat/Ethanol (1 : 1 ) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 200 mg N'-(9H-Fluoren-1-yl)-N,N-dimethyl-1-phenyl- cyclohexan-1 ,4-diamin als farbloses Öl erhalten, das zur Herstellung des Hydrochlorids in 2-Butanon (5 ml) gelöst und mit 1 ,85 M ethanolischer HCI (0,7 ml) versetzt wurde. Das erhaltene N'-(9H-Fluoren-1-yl)-N,N-dimethyl-1-phenyl- cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid wurde abgesaugt und getrocknet (220 mg, Smp. 223-225 °C).
Beispiel 28: N'-lndan-2-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin
Dihydrochlorid, cis/trans-Gemisch
2-Aminoindan (266 mg, 2 mmol) und 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (434, 2 mmol) wurden unter Argon in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (10 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (2 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (600 mg) gegeben und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt und der Rückstand mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (4 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde Ethylacetat/Ethanol (1 : 1 ) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 490 mg N'-lndan-2-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin als weißer Feststoff erhalten, der zur Herstellung des Hydrochlorids in 2-Butanon (10 ml) gelöst und mit 1 ,85 M ethanolischer HCI (2 ml) versetzt wurde. Das erhaltene Gemisch von eis- und trans-N'-lndan-2-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin Dihydrochlorid wurde abgesaugt und getrocknet (540 mg, Smp. 224-226 °C).
Beispiel 29: N'-(9H-Fluoren-9-yl)-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, cis/trans-Gemisch
9-Aminofluoren (362 mg, 2 mmol) und 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (434, 2 mmol) wurden unter Argon in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (10 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (2 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (600 mg) gegeben und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt und der Rückstand mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (5 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde Ethylacetat/Ethanol (1 : 1 ) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 440 mg N'-(9H-Fluoren-9-yl)-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin als weißer Feststoff erhalten, der zur Herstellung des Hydrochlorids in 2- Butanon (10 ml) gelöst und mit 1 ,85 M ethanolischer HCI (1 ,55 ml) versetzt wurde. Das erhaltene Gemisch von N'-(9H-Fluoren-9-yl)-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan- 1 ,4-diamin Dihydrochlorid wurde abgesaugt und getrocknet (460 mg, Smp. 202- 205 °C).
Beispiel 30: 1 -Benzyl-N'-(9H-fluoren-9-yl)-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin
1-Aminofluoren (181 mg, 1 mmol) und 4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexanon
(231 mg, 1 mmol) wurden unter Argon in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (10 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (1 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (300 mg) gegeben und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt und der Rückstand mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (4 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde Ethylacetat/Ethanol (1 : 1 ) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 150 mg 1-Benzyl-N'-(9H-fluoren-9-yl)-N,N-dimethyl- cyclohexan-1 ,4-diamin als weißer Feststoff erhalten (Smp. 123-125 °C).
Beispiel 31 : 1 -Benzyl-N'-(1 H-indol-3-ylmethyl)-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin, cis/trans-Gemisch
292 mg C-(1 H-lndol-3-yl)-methylamin wurden unter Argon in trockenem 1 ,2- Dichlorethan (10 ml) teilweise gelöst. Nach Zugabe von 463 mg 4-Benzyl-4- dimethylamino-cyclohexanon (s. Beispiel 3), Eisessig (4 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (550 mg) rührte man die Suspension 72 Stunden bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (10 ml) versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit Ether extrahiert und dann mit Natronlauge stark alkalisch gemacht. Man extrahierte erneut mit Ethylacetat (4 x 10 ml). Aus den vereinigten Ethylacetat- Phasen fiel noch während der Bearbeitung ein heller Niederschlag aus. Nach Kühlung wurde dieser abgesaugt, zweimal mit kaltem Ethylacetat gewaschen und getrocknet. Es wurden 235 mg 1-Benzyl-N'-(1 H-indol-3-ylmethyl)-N,N-dimethyl- cyclohexan-1 ,4-diamin als cis/trans-Gemisch erhalten (Smp. 194-198 °C). .
Beispiel 32: N,N-Dimethyl-N'-(1-methyl-1 H-indol-3-ylmethyl)-1-phenyl-cyclohexan-
1 ,4-diamin, cis/trans-Gemisch
450 mg C-(1/-/-lndol-3-yl)-methylamin wurden unter Argon in trockenem 1 ,2- Dichlorethan (10 ml) teilweise gelöst. Nach Zugabe von 609 mg 4-Dimethylamino-4- phenylcyclohexanon, Eisessig (5,6 mmol), Natriumsulfat (2 g) und
Natriumtriacetoxyborhydrid (770 mg) wurde die Suspension fünf Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (20 ml) versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit Ether (5 ml) gewaschen und dann mit Natronlauge stark alkalisch gemacht. Es wurde mit Ether (2 x 5 ml) und Ethylacetat (4 x 10 ml) extrahiert, die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit Methanol/T riethylamin (100 : 1 ) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 52 mg N,N-Dimethyl-N'-(1 -methyl-1 H-indol-3- ylmethyl)-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin als cis/trans-Gemisch erhalten.
Beispiel 33: N,N-Dimethyl-N'-(1 -methyl-1 H-indol-3-ylmethyl)-1 -phenyl-cyclohexan- 1 ,4-diamin, polareres Diastereomer
Wie für Beispiel 32 beschrieben wurden auch 106 mg des polareren Diastereomers von N,N-Dimethyl-N'-(1 -methyl-1 H-indol-3-ylmethyl)-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin erhalten. Beispiel 34: N'-(2-Benzo[b]thiophen-3-yl-ethyl)-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan- 1 ,4-diamin Dihydrochlorid, cis/trans-Gemisch
Lithiumaluminiumhydrid (1 ,16 g, 30,3 mmol) wurde in trockenem Diethylether (100 ml) suspendiert. In diese Suspension trug man unter Argon wasserfreies
Aluminiumehlorid (4,04 g, 30,3 mmol) ein. Nach fünf Minuten wurde eine Lösung von Benzo[b]thiophen-3-acetonitril (5,25 g, 30,3 mmol) in trockenem Diethylether (70 ml) zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde vier Tage zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde erneut mit Lithiumaluminiumhydrid (930 mg) und Aluminiumehlorid (500 mg) versetzt und acht weitere Stunden zum Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde mit einer wäßrigen Lösung von Kalium-natrium-tartrat (80 ml, 20 m%) neutralisiert. Nach beendeter Gasentwicklung wurden die Phasen getrennt und die trübe wäßrige Phase über eine Glasfritte abgesaugt. Der Rückstand auf der Fritte wurde mit Ethylacetat gewaschen und die klare wäßrige Phase mit Ethylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurde rohes Benzo[b]thiophen-3-ylethylamin (3,7 g) als rotbraunes Öl erhalten. Die Behandlung mit methanolischer Salzsäure lieferte ein klebriges Hydrochlorid, das sofort wieder in die freie Base überführt wurde. Es wurden 794 mg (15 %) Benzo[b]thiophen-3-yl-ethylamin als gelbes Öl erhalten, das für die weitere Synthese eingesetzt wurde.
Benzo[b]thiophen-3-yl-ethylamin (289 mg, 1 ,6 mmol) wurde unter Argon in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (10 ml) gelöst und nach Zugabe von 4-Dimethylamino-4- phenylcyclohexanon (354 mg, 1 ,6 mmol) und Natriumsulfat (2 g) eine Stunde bei RT gerührt. Anschließend gab man Natriumtriacetoxyborhydrid (440 mg, 2,0 mmol) in einer Portion zu dem Reaktionsgemisch. Nach 3 Tagen wurde nachträglich Eisessig (4 mmol) zugesetzt und weitere 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde Wasser (20 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch abgesaugt. Der erhaltene Feststoff wurde mit zweimolarer Natriumcarbonatlösung und Ethylacetat in Lösung gebracht, Die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene feste, aber klebrige Rückstand (213 mg) wurde in 2- Butanon (5 ml) gelöst und bei RT mit ethanolischer HCI (500 μl, 1 ,5 mmol) versetzt. Nach zwei Stunden wurde die Lösung wurde zur Trockene eingeengt, der Rückstand in Diethylether (5 ml) suspendiert, abgesaugt und mit Diethylether (3 3 ml) nachgewaschen. Es wurde ein Gemisch von eis- und trans-N'-(2-Benzo[b]thiophen- 3-yl-ethyl)-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid (217 mg, Smp.164-167 °C) als beigebrauner Feststoff erhalten.
Beispiel 35: N'-(2-Benzo[b]thiophen-3-yl-ethyl)-1-benzyl-N,N-dimethyl-cyclohexan- 1 ,4-diamin Dihydrochlorid, cis/trans-Gemisch
Benzo[b]thiophen-3-ylethylamin (350 mg, 1 ,9 mmol) wurde unter Argon in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (10 ml) gelöst und nach Zugabe von 4-Benzyl-4-dimethylamino- cyclohexanon (463 mg, 2 mmol), Eisessig (2 mmol) und wasserfreiem Natriumsulfat (2 g) eine Stunde bei RT gerührt. Anschließend wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (550 mg, 2,5 mmol) in einer Portion zugegeben und vier Tage bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde mit 1 ,2-Dichlorethan (10 ml) und Wasser (15 ml) verdünnt. Der verbliebene Niederschlag wurde abgesaugt (379 mg, Smp. 225-233 °C). Durch
Extraktion der mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellten wäßrigen Phase mit Ethylacetat wurden 353 mg eines gelben Öls gewonnen werden. Aus beiden Teilmengen konnte durch erneutes Lösen in verdünnter Salzsäure, Extraktion mit Diethylether (2 x 15 ml) und anschließende Einstellung der wäßrigen Phase mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 sowie Extraktion mit Ethylacetat (3 x 20 ml) das Rohprodukt (438 mg, viskoses öl) isoliert werden. 366 mg des erhaltenen Diastereoisomerengemisches wurden in 2-Butanon (30 ml) gelöst und bei RT mit ethanolischer Salzsäure (847 μl, 2,8 mmol) versetzt. Es bildete sich ein Niederschlag, der sich schnell wieder löste und während der Nachrührzeit (vier Tage bei RT) erneut ausfiel. Nach weiteren dreißig Minuten im Kühlschrank wurde der Niederschlag abgesaugt, mit kaltem 2-Butanon (3 x 3 ml) gewaschen und getrocknet. Der erhaltene hellgelbe Feststoff war ein Gemisch von eis- und trans- N'- (2-Benzo[b]thiophen-3-yl-ethyl)-1-benzyl-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid (338 mg, Smp. 225-229 °C).
Beispiel 36: N'-Acenaphthen-1-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer 339 mg Acenaphthen-1-ylamin und 435 mg 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanon wurden unter Argon in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (20 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (2 mmol) und 600 mg Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (4 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet , filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat/Ethanol (1 : 1 ) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 130 mg des polareren Diastereomers von N'- Acenaphthen-1-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin als weißer Feststoff erhalten, aus dem mit 1 ,85 M ethanolischer Salzsäure (0,5 ml) in 2-Butanon (5 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid gefällt wurde (151 mg; Smp. 214-216 °C).
Beispiel 37: N'-Acenaphthen-1-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin
Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer
Wie für Beispiel 36 beschrieben wurden auch 250 mg des unpolareren Diastereomers von N'-Acenaphthen-1-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin als weißer Feststoff erhalten, aus denen mit 1 ,85 M ethanolischer Salzsäure (0,9 ml) in 2-Butanon (10 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid gefällt wurde (300 mg; Smp. 190-192 °C).
Beispiel 38: N'-Benzo[b]thiophen-5-yl-1-benzyl-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin
Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer
300 mg 5-Aminobenzothiophen und 463 mg 4-Benzyl-4-dimethylamino- cyclohexanon wurden unter Argon in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (20 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (2 mmol) und 600 mg Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (6 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet , filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat/Ethanol (1 : 1 ) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 520 mg des unpolareren Diastereomers von N'-Benzo[b]thiophen-5-yl-1-benzyl-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4- diamin als weißer Feststoff erhalten, aus dem mit 1 ,85 M ethanolischer Salzsäure (1 ,93 ml) in 2-Butanon (15 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid gefällt wurde (621 mg; Smp. 140-142 °C).
Beispiel 39: N'-Benzo[b]thiophen-5-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Hydrochlorid, unpolareres Diastereomer
300 mg 5-Aminobenzothiophen und 435 mg 4-Dimethylamino-4-phenyl- cyclohexanon wurden unter Argon in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (20 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (2 mmol) und 600 mg Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das
Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet , filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat/Ethanol (1 : 1 ) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 230 mg des unpolareren
Diastereomers von N'-Benzo[b]thiophen-5-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin als weißer Feststoff erhalten, aus dem mit 1 ,85 M ethanolischer Salzsäure (0,54 ml) in 2-Butanon (8 ml) das korrespondierende Hydrochlorid gefällt wurde (243 mg; Smp. 155-157 °C).
Beispiel 40: N'-Benzothiazol-6-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer
300 mg 6-Aminobenzothiazol und 435 mg 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanon wurden unter Argon in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (20 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (2 mmol) und 600 mg Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Die
n i m , alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet , filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat/Ethanol (1 : 1 ) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 220 mg des unpolareren Diastereomers von N'- Benzothiazol-6-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin als gelber Feststoff erhalten, aus dem mit 1 ,85 M ethanolischer Salzsäure (0,83 ml) in 2-Butanon (10 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid gefällt wurde (197 mg; Smp. 144-147 °C).
Beispiel 41 : N'-Benzo[1 ,2,5]thiadiazol-4-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer
302 mg Benzo[1 ,2,5]thiadiazol-4-ylamin und 435 mg 4-Dimethylamino-4-phenyl- cyclohexanon wurden unter Argon in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (20 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (2 mmol) und 600 mg Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet , filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat/Ethanol (1 : 1 ) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 40 mg des polareren Diastereomers von N'-Benzo[1 ,2,5]thiadiazol-4-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan- 1 ,4-diamin als roter Feststoff erhalten, aus dem mit 1 ,85 M ethanolischer Salzsäure (0,15 ml) in 2-Butanon (2 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid gefällt wurde (35 mg; Smp. 122-125 X).
Beispiel 42: N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan- 1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer
DL-α-Methyltryptamin (3,00 g, 17,2 mmol) wurde unter Argon in trockenem 1 ,2- Dichlorethan (10 ml) gelöst. Nach Zugabe von 4-Dimethylamino-4-phenyl- cyclohexanon (3,70 g) und Eisessig (1 ,5 ml) wurde eine Stunde bei RT gerührt. Dann wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (4,7 g) zugegeben und die Suspension vier Tage bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit 1 ,2-Dichlorethan (20 ml) und Wasser (50 ml) versetzt. Die klaren Phasen wurden getrennt, die wäßrige Phase wurde mit Ether (2 x 20 ml) gewaschen und dann mit fünfmolarer Natronlauge stark alkalisch gestellt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert (5 x 30 ml), die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (5,8 g beigebrauner Feststoff) wurde mit Methanol/Triethylamin (199 : 1) an Kieselgel zunächst grob fraktioniert und anschließend nochmals feingereinigt. Es wurden 1 ,20 g des unpolareren Diastereomers von N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-1 -methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-1 -phenyl- cyclohexan-1 ,4-diamin erhalten (Smp. 158-160 °C). Aus 1 g dieser Verbindung wurde mit Chlortrimethylsilan (840 μl) in 2-Butanon/Aceton (100 ml/30 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid gefällt (977 mg; Smp. 170-174 °C).
Beispiel 43: N'-Adamantan-2-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin
Dihydrochlorid
302 mg 2-Adamantylamin und 434 mg 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanon wurden unter Argon in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) und 1 ,2-Dichlorethan (5 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden 600 mg Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und 23 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mit einmolarer Salzsäure (20 ml) und Ether (40 ml). Die wäßrige Phase wurde mit Ether (2 x 20 ml) gewaschen, mit fünfmolarer Natronlauge alkalisch gestellt und mit Ether (3 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet , filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat Methanol (4 : 1 ) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 130 mg N'-Adamantan-2-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl- cyclohexan-1 ,4-diamin als beigefarbener Feststoff erhalten, aus dem mit 3,3 M ethanolischer Salzsäure (0,34 ml) in 2-Butanon (6 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid gefällt wurde (132 mg), das sich beim Erwärmen ab 237 °C zersetzt.
Beispiel 44: N'-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer 421 mg 3-Amino-9-ethylcarbazol und 435 mg 4-Dimethylamino-4-phenyl- cyclohexanon wurden unter Argon in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (20 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (2 mmol) und 600 mg Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das
Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet , filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat/Ethanol (1 : 1 ) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 288 mg des unpolareren
Diastereomers von N'-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan- 1 ,4-diamin als brauner Feststoff erhalten, aus dem mit 1 ,85 M ethanolischer Salzsäure (0,95 ml) in 2-Butanon (10 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid gefällt wurde (339 mg; Smp. 145-150 °C).
Beispiel 45: N'-(3H-Benzotriazol-5-yl)-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Hydrochlorid, unpolareres Diastereomer
268 mg 5-Aminobenzotriazol und 435 mg 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanon wurden unter Argon in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (20 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (2 mmol) und 600 mg Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet , filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat/Ethanol (1 : 1 ) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 135 mg des unpolareren Diastereomers von N'-(3H- Benzotriazol-5-yl)-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin als weißer Feststoff erhalten, aus dem mit 1 ,85 M ethanolischer Salzsäure (0,54 ml) in 2-Butanon (5 ml) das korrespondierende Hydrochlorid gefällt wurde (98 mg; Smp. 168-173 °C). Beispiel 46: N'-(3H-Benzotriazol-5-yl)-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Hydrochlorid, polareres Diastereomer
Wie für Beispiel 45 beschrieben wurden auch 122 mg des polareren Diastereomers von N'-(3H-Benzotriazol-5-yl)-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin als weißer Feststoff erhalten, aus denen mit 1 ,85 M ethanolischer Salzsäure (0,5 ml) in 2-Butanon (5 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid gefällt wurde (119 mg; Smp. 185-189 °C).
Beispiel 47: N'-(9H-Fluoren-9-yl)-N,N-dimethyl-1 -thiophen-2-yl-cyclohexan-1 ,4- diamin Dihydrochlorid, cis/trans-Gemisch
2-lodthiophen (22,9 g) wurde unter Argon in THF (80 ml) gelöst und innerhalb von 30 min bei 0 °C mit 2M Isopropylmagnesiumchlorid (35,7 ml) in THF versetzt. Nach einer Reaktionszeit von einer Stunde bei 3-5 °C wurde 8-Dimethylamino-1 ,4-dioxa- spiro[4.5]decan-8-carbonitril (10 g), gelöst in Tetrahydrofuran (20 ml), hinzugefügt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde gesättigte NH4CI-Lösung (85 ml) zugegeben, mit Diethylether extrahiert (3x100 ml), die vereinigten Extrakte mit Wasser (50 ml) und gesättigter NaCI-Lösung (50 ml) gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (21 ,3 g dunkelbraunes Öl) wurde in 2-Butanon (140 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (9,1 ml) in das Hydrochlorid von Dimethyl-(8-thiophen-2-yl-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8- yl)-amin überführt (weißer Feststoff; 8,74 g).
Dimethyl-(8-thiophen-2-yl-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-amin Hydrochlorid (8,68 g) wurde in 7,5M Salzsäure (29 ml) gelöst , 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Diethylether extrahiert (2 x 50 ml). Die wäßrige Phase wurde unter Eiskühlung mit 5M Natronlauge alkalisch gestellt, mit Dichlormethan (3 x 50 ml) extrahiert, getrocknet und eingeengt. 4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl- cyclohexanon so als gelber Feststoff erhalten (5,66 g; Smp. 108-110 °C).
362 mg 9-Aminofluoren und 434 mg 4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexanon wurden unter Argon in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (10 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (2 mmol) und 600 mg Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (5 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet , filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat/Ethanol (1 : 1 ) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 440 mg eines cis/trans-Gemisches von N'-(9H- Fluoren-9-yl)-N,N-dimethyl-1-thiophen-2-yl-cyclohexan-1 ,4-diamin als weißer Feststoff erhalten, aus dem mit 1 ,85 M ethanolischer Salzsäure (1 ,55 ml) in 2- Butanon (10 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid gefällt wurde (460 mg; Smp. 202-205 °C).
Beispiel 48: N'-Cyclooctyl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid
254 mg Cyclooctylamin und 434 mg 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanon wurden unter Argon in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) und 1 ,2-Dichlorethan (5 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (120 mg) und 600 mg Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und 18 Stunden bei RT gerührt. Zur
Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingeengt, der Rückstand mit einmolarer Salzsäure (20 ml) und mit Ether (2 x 30 ml) gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit fünfmolarer Natronlauge alkalisch gestellt und mit Ether (3 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet , filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt (515 mg) wurde mit Methanol an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 108 mg N'-Cyclooctyl-N,N-dimethyl-1-phenyl- cyclohexan-1 ,4-diamin als farbloses öl erhalten, aus dem mit 3,3 M ethanolischer Salzsäure (0,25 ml) in 2-Butanon (2 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid gefällt wurde (102 mg; Smp. 247-249 °C).
Beispiel 49: N'-(1 H-lndol-3-ylmethyl)-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer 970 mg C-(1/-/-lndol-3-yl)methylamin und 1 ,44 mg 4-Dimethylamino-4-phenyl- cyclohexanon wurden unter Argon in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) und 1 ,2- Dichlorethan (50 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (13,2 mmol) und 1 ,82 g Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und 72 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingeengt, der Rückstand Wasser (20 ml) und Ether (30 ml) versetzt und kräftig gerührt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, mit Ether (2 x 15 ml) gewaschen, mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt und mit Ethylacetat (4 x 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet , filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt (2,11 g) wurde mit Methanol/Triethylamin (199 : 1 ) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 465 mg des unpolareren Diastereomers von N'-(1 H-lndol-3-ylmethyl)-N,N- dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin erhalten (Smp. 182-184 °C), aus dem mit Chlortrimethylsilan (443 μl) in 2-Butanon/Aceton (20 ml/50 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid gefällt wurde (498 mg; Smp. 164-168 °C).
Beispiel 50: N'-(1 H-lndol-3-ylmethyl)-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer
Wie für Beispiel 49 beschrieben wurden auch 360 mg des polareren Diastereomers von N'-(1 H-lndol-3-ylmethyl)-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin erhalten, aus denen mit Chlortrimethylsilan (328 μl) in 2-Butanon/Aceton (10 ml/25 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid gefällt wurde (435 mg; Smp. 185-188 °C).
Beispiel 51 : N'-Benzo[b]thiophen-3-ylmethyl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer
Benzothiophen-3-carbaldehyd (4,0 g, 24,6 mmol) wurde in einem Gemisch aus Pyridin (25 ml) und Ethanol (25 ml) gelöst. Unter Rühren wurde Hydroxylamin
Hydrochlorid (3,4 g, 49,2 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei RT gerührt und dann acht Stunden zum Rückfluß erhitzt. Es entstand eine rotbraune Lösung. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt und der Rückstand durch Destillation mit Ethanol (3 x 50 ml) von restlichem Pyridin befreit. Der ölige Rückstand wurde mit Wasser (50 ml) versetzt und über Nacht kräftig gerührt. Der vorliegende rosa Feststoff wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 4,3 g Benzothiophen-3-carbaldehyd Oxim erhalten (Smp. 87-89 °C).
Benzothiophen-3-carbaldehyd Oxim (3,96 g, 22,3 mmol) wurde in Methanol (100 ml) und fünfmolarer Natronlauge (100 ml) gelöst und unter Argon portionsweise mit Devarda-Legierung (14,1 g) versetzt. Dabei kam es zu Erwärmung und Wasserstoffentwicklung. Es wurde 16 Stunden gerührt. Die Aufarbeitung erfolgte durch langsame Zugabe von Wasser (100 ml), wobei nochmals eine heftige Reaktion einsetzte. Die Mischung wurde über Celite filtriert, das Methanol im
Vakuum entfernt und die zurückgebliebene wäßrige Phase mit Diethylether (3 x 50 ml) extrahiert. Nach dem Einengen der organischen Phase blieben 1 ,43 g C- Benzo[b]thiophen-3-yl-methylamin als grünes Öl zurück. Zu einer Lösung dieses Amins (1 ,3 g, 8 mmol) in 2-Butanon (5 ml) wurde 3,3 M ethanolische Salzsäure (3,6 ml, 12 mmol) gegeben, wobei 1 ,18 g C-Benzo[b]thiophen-3-yl-methylamin
Hydrochlorid als weißer kristalliner Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 254-256 °C ausfielen.
449 mg C-Benzo[b]thiophen-3-yl-methylamin und 434 mg 4-Dimethylamino-4-phenyl- cyclohexanon wurden unter Argon in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) und 1 ,2- Dichlorethan (7 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (165 mg) und 825 mg Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und 41 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingeengt, der Rückstand mit einmolarer Salzsäure (20 ml) und mit Ether (2 x 20 ml) gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit einmolarer Natronlauge auf pH 8-9 gestellt und mit Ether (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet , filtriert und eingeengt. Das gelbe, kristalline Rohprodukt (787 mg) wurde zur chromatographischen Trennung in Methanol (7 ml) gelöst, wobei das unpolarere Diastereomer ausfiel. Es wurden 247 mg des unpolareren Diastereomers von N'- Benzo[b]thiophen-3-ylmethyl-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin als weißer Feststoff erhalten (Smp. 138-140 °C), aus dem mit 3,3 M ethanolischer Salzsäure (0,8 ml) in 2-Butanon (25 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid gefällt wurde (187 mg; Smp. 225-230 °C). Beispiel 52: N'-Benzo[b]thiophen-3-ylmethyl-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer
Wie für Beispiel 51 beschrieben wurde die methanolische Lösung des Rohprodukts mit Methanol an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 113 mg des polareren Diastereomers von N'-Benzo[b]thiophen-3-ylmethyl-N,N-dimethyl-1-phenyl- cyclohexan-1 ,4-diamin als farbloses Öl erhalten, aus dem mit 3,3 M ethanolischer Salzsäure (0,28 ml) in 2-Butanon (10 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid als weißer Feststoff gefällt wurde (120 mg; Smp. 252-254 °C).
Beispiel 53: N'-Anthracen-2-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Hydrochlorid, unpolareres Diastereomer
386 mg 2-Aminoanthracen und 434 mg 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanon wurden unter Argon in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (20 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (2 mmol) und 600 mg Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingeengt, der Rückstand mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt und mit Ethylacetat (4 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet , filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat/Ethanol (1 : 1 ) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 132 mg des unpolareren Diastereomers von N'-Anthracen-2-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin als grüner Feststoff erhalten, aus dem mit 1 ,85 M ethanolischer Salzsäure (0,46 ml) in 2-Butanon (5 ml) das korrespondierende Hydrochlorid gefällt wurde (104 mg; Smp. 169-172 °C).
Beispiel 54: N'-Benzo[b]thiophen-3-ylmethyl-1-benzyl-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4- diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer
391 mg C-Benzo[b]thiophen-3-yl-methylamin und 554 mg 4-Benzyl-4-dimethylamino- cyclohexanon wurden unter Argon in trockenem Tetrahydrofuran (18 ml) und 1 ,2- Dichlorethan (6 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (144 mg) und 720 mg Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und 22 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingeengt, der Rückstand mit einmolarer Salzsäure (20 ml) aufgenommen und mit Ether (2 x 20 ml) gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit einmolarer Natronlauge auf pH 8-9 eingestellt und mit Ether
(3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene hellgelbe Öl (904 mg) wurde mit Methanol an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 368 mg des unpolareren Diastereomers von N'-Benzo[b]thiophen-3-ylmethyl-1-benzyl-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin erhalten, aus dem mit 3,3 M ethanolischer Salzsäure (0,88 ml) in 2-Butanon (25 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid gefällt wurde (364 mg; Smp. 246-255 °C).
Beispiel 55: N'-Benzo[b]thiophen-3-ylmethyl-1-benzyl-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4- diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer
Wie für Beispiel 54 beschrieben wurden auch 347 mg des polareren Diastereomers von N'-Benzo[b]thiophen-3-ylmethyl-1-benzyl-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin erhalten, aus denen mit 3,3 M ethanolischer Salzsäure (0,83 ml) in 2-Butanon (25 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid gefällt wurde (418 mg; Smp. 242- 248 °C).
Beispiel 56: N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-naphthalin-2-yl-cyclohexan- 1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer
Aus Magnesium (2,05 g) und 2-Bromnaphthalin (17,7 g) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (65 ml) eine Grignard-Lösung bereitet. Diese Grignard-Lösung wurde noch eine Stunde bei Siedetemperatur nachgerührt. Danach wurde in trockenem Tetrahydrofuran (70 ml) gelöstes 8-Dimethylamino-1 ,4-dioxa- spiro[4.5]decan-8-carbonitril (9,0 g) bei RT zugetropft und über Nacht bei RT nachgerührt. Nach beendeter Reaktion wurde der Ansatz unter Eiskühlung mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gequencht, mit Diethylether (2 x 70 ml) extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Zur Aufreinigung wurde das Rohprodukt (24,2 g) in 2-Butanon (130 ml) gelöst und unter Eiskühlung mit Me3SiCI (14,8 ml) versetzt. Nach sechs Stunden wurde das ausgefallene Dimethyl-(8- naphthalen-2-yl-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-amin Dimethyl-(8-naphthalin-2-yl-1 ,4- dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-amin abgesaugt (weißer Feststoff; 6,09 g).
Dimethyl-(8-naphthalen-2-yl-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-amin Hydrochlorid (6,09 g) wurde in 7,5N Salzsäure gelöst, 32 Stunden bei RT gerührt und anschließend mit Diethylether (3 x 30 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde unter Eiskühlung mit 25-proz. Ammoniaklösung alkalisch gestellt und mit 1 ,2-Dichlorethan (3 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Es wurden 4,48 g 4-Dimethylamino-4-naphthalin-2-yl-cyclohexanon als weißer Feststoff erhalten (Smp. 81-83 °C).
Das Dihydrochlorid des unpolareren Diastereomers von N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]- N,N-dimethyl-1-naphthalin-2-yl-cyclohexan-1 ,4-diamin wurde analog zu den oben beschrieben Beispielen durch reduktive Aminierung von 4-Dimethylamino-4- naphthalin-2-yl-cyclohexanon mit Tryptamin erhalten.
Beispiel 57: N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer
1 ,12 g Tryptamin und 1 ,52 g 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon wurden unter Argon in trockenem Tetrahydrofuran (12 ml) und 1 ,2-Dichlorethan (40 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (801 μl) und 1 ,92 g Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und vier Tage bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingeengt, der Rückstand mit Wasser (20 ml), zweimolarer Salzsäure (5 ml) und Ether (35 ml) aufgenommen. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, mit Ether (2 x 15 ml) gewaschen, mit Natronlauge auf pH 11 eingestellt und mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene beigebraune Rückstand (2,0 g) wurde mit Methanol, das 0,75 Vol.% Triethylamin enthielt, an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 553 mg des unpolareren Diastereomers von N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin erhalten (Smp. 175-178 °C), aus dem mit Chlortrimethylsilan in 2-Butanon/Aceton
(20 ml/50 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid erhalten wurde (600 mg; Smp.
216-218 °C).
Beispiel 58: N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer
Wie für Beispiel 57 beschrieben wurden auch 546 mg des polareren Diastereomers von N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin erhalten (Smp. 175-180 °C), aus denen mit Chlortrimethylsilan (573 μl) in 2- Butanon/Aceton (3 ml/30 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid erhalten wurde (520 mg; Smp. 223-229 °C).
Beispiel 59: N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan- 1 ,4-diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer
Wie für Beispiel 42 beschrieben wurden auch 546 mg des polareren Diastereomers von N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin erhalten (Smp. 50-55 °C), aus denen mit Chlortrimethylsilan (1 ,0 ml) in 2- Butanon (50 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid als hellrosa Feststoff erhalten wurde (1 ,1 g; Smp. 194-199 °C).
Beispiel 60: Methyl 2-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(1 H-indol-3-yl)- propionat Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer
L-Tryptophanmethylester (438 mg, 2 mmol) in 1 ,2-Dichlorethan (20 ml) wurde mit 4- Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (435 mg, 2 mmol), Eisessig (57 μl, 1 mmol) und geglühtem Natriumsulfat (2 g) versetzt. Nach zweistündigem Rühren bei RT wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (660 mg, 3 mmol) zugesetzt und weiter gerührt. Nach 3 Tagen wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand in Diethylether (20 ml) und 1 M NaOH (5 ml) suspendiert. Nach der Extraktion der wäßrigen Phase mit Diethylether und Ethylacetat (je 3 x 10 ml) wurden die vereinigten organischen Phasen im Scheidetrichter noch zweimal mit 1 M NaOH (5 ml) gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der viskose Rückstand (718 mg) wurde durch zweimalige Flashchromatographie [50 g Kieselgel, Eluent: Ethylacetat/Methanol (3 : 1) sowie Ethylacetat/MeOH (1 : 1 )] gereinigt und dabei die Diastereoisomeren getrennt. Es wurden 270 mg des unpolareren Diastereomers von Methyl 2-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(1 H-indol-3-yl)-propionat erhalten, aus dem mit Chlortrimethylsilan (244 μl) in 2-Butanon/Aceton (8 ml/4 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid als weißer Feststoff erhalten wurde (291 mg, Smp. 175-180 °C).
Beispiel 61 : Methyl 2-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(1 H-indol-3-yl)- propionat Dihydrochlorid, polareres Diastereomer
Wie für Beispiel 60 beschrieben wurden auch (140 mg, Smp. 60-65 °C) des polareren Diastereomers von Methyl 2-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)- 3-(1 H-indol-3-yl)-propionat erhalten, aus denen mit Chlortrimethylsilan (126 μl) in 2- Butanon/Aceton (7 ml/3 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid als weißer Feststoff erhalten wurde (129 mg; Smp. 180-185 °C).
Beispiel 62: N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-1-naphthalin-2-yl- cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer
4-Dimethylamino-4-naphthalin-2-yl-cyclohexanon (534 mg) und DL-α-Methyl- tryptamin (348 mg) wurden unter Argon in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (20 ml) und 1 ,2-Dichlorethan (5 ml) gelöst. Es wurde Essigsäure (120 mg) hinzugefügt und nach einer Reaktionszeit von 15 Minuten mit Natriumtriacetoxyborhydrid (600 mg) versetzt. Nach 64 Stunden wurde das Reaktionsgemisch abgesaugt. Nach der Aufnahme des erhaltenen weißen Feststoffs in 1M Natronlauge (20 ml), Extraktion mit Diethylether (3 x 20 ml) und dem Einengen der getrockneten vereinigten Extrakte wurde ein öliger Rückstand (520 mg) erhalten. Die chromatographische Trennung des Gemisches erfolgte zunächst mit Methanol, wobei 295 mg (Smp. 68-70 °C) des unpolareren Diastereoisomers als weißer Feststoff erhalten wurden. Das unpolarere Diamin wurde in 2-Butanon (5 ml) gelöst und mit 3,3N ethanolischer Salzsäure (0,52 ml) versetzt, wobei ein öliger Feststoff ausfiel. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches und der Zugabe von Diethylether wurde das kristalline Dihydrochlorid des unpolareren Diastereomers von N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-1 -methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-1 -naphthalin-2-yl-cyclohexan-1 ,4- diamin erhalten (319 mg; Smp. 206-210 °C).
Beispiel 63: N'-Benzo[1 ,3]dioxol-5-ylmethyl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin Dihydrochlorid, cis/trans-Gemisch
3,4-(Methylendioxy)benzylamin (250 μl) und 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (434 mg) wurden unter Ausschluß von Sauerstoff in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (10 ml) gelöst. Diesem Gemisch wurden Eisessig (2 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (600 mg) zugefügt. Anschließend wurde 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt, mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt, mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (4 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das erhaltene farblose Öl (795 mg) wurde in 2-Butanon (13 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (718 μl) das Dihydrochlorid von N'-Benzo[1 ,3]dioxol-5-ylmethyl-N,N-dimethyl-1- phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin als Gemisch der cis/trans-lsomere erhalten (weißer Feststoff; 790 mg; Smp. 128-131 °C).
Beispiel 64: N'-[2-(6-Fluor-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan- 1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer
Das 6-Fluortryptamin (410 mg) und 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (545 mg) wurden unter Argon in THF (18 ml) und 1 ,2-Dichlorethan (6 ml) gelöst und mit Essigsäure (138 mg) versetzt. Nach 15 Minuten wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (690 mg) und THF (5 ml) zugegeben. Nach 40 Stunden wurde eingeengt, der Rückstand in 1M Salzsäure (20 ml) aufgenommen und mit Ether (2 x 20 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit 1M Natronlauge (30 ml) alkalisch gestellt und mit Ether (3 x 30 ml) extrahiert. Dabei schied sich zwischen den Phasen ein weißer Feststoff (785 mg) ab, der abgetrennt wurde. Es handelte sich hierbei um ein Gemisch aus den beiden Diastereomeren, das auch beim Einengen der etherischen Phase auftrat. Gemeinsam wurden die Gemische (985 mg) mit Methanol/konz. Ammoniak (500 : 1) säulenchromatographisch getrennt. Das unpolarere Diastereoisomer wurde als weißes Feststoff (321 mg, Smp. 185-187 °C) erhalten, unter Erwärmen in Ethanol (20 ml) gelöst und mit 3,3N ethanolischer HCI (0,79 ml) versetzt. Nach Stunde Rühren bei RT wurde das weiße Dihydrochlorid des unpolareren Diamins von N'-[2-(6-Fluor-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-phenyl- cyclohexan-1 ,4-diamin erhalten (344 mg; Smp. 190-195 °C).
Beispiel 65: N'-[2-(6-Fluor-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan- 1 ,4-diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer
Wie für Beispiel 64 beschrieben wurden auch 305 mg des polareren Diastereomers von N'-[2-(6-Fluor-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin erhalten, aus denen in Ethanol (20 ml) mit 3,3N ethanolischer HCI (0,73 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid erhalten wurde (270 mg; Smp. 208-211 °C)
Beispiel 66: N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N,N'-trimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer
Λ/-ω-Methyltryptamin ([2-(1 H-lndol-3-yl)ethyl]methylamin, 348 mg) wurde unter Argon in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (10 ml) gelöst. Nach Zugabe von 4-Dimethylamino-4- phenylcyclohexanon (435 mg) und Eisessig (114 μl) bildete sich ein voluminöser
Niederschlag. Die Suspension wurde zwei Stunden bei RT gerührt, bevor Natriumtriacetoxyborhydrid (660 mg) zugesetzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde zwei Tage bei RT gerührt, zur Aufarbeitung eingeengt, der Rückstand in Wasser (15 ml) und Diethylether (20 ml) aufgelöst und die organische Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Diethylether (2 x 10 ml) extrahiert und mit 1 M NaOH auf pH 10 eingestellt. Dabei fiel ein weißer Feststoff aus, der abgesaugt, gewaschen und getrocknet wurde (174 mg, Smp. 208-210 °C, unpolareres Diastereoisomer). Die wäßrige Phase wurde mit 1M NaOH auf pH 11 gebracht und mit Ethylacetat (4 x 25 ml) extrahiert Die Extrakte wurden vereinigt, mit Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand (469 mg) wurde durch Flashchromatographie mit Methanol/Triethylamin (99:1 ) getrennt. Das so erhaltene unpolarere Diastereoisomer (172 mg) wurde in 2-Butanon/Aceton (15 ml/15 ml) warm gelöst und bei RT mit Chlortrimethylsilan (174 μl) das Hydrochlorid von N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N,N'- trimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin als weißer Feststoff gefällt (173 mg; Smp. 195-198 °C).
Beispiel 67: N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N,N'-trimethyl-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer
Wie für Beispiel 66 beschrieben wurden auch 129 mg des polareren Diastereomers von N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N,N'-trimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin erhalten, die in der Wärme in 2-Butanon/Aceton (15 ml/3 ml) mit Chlortrimethylsilan (121 μl) in das korrespondierende Dihydrochlorid überführt wurden (weißer Feststoff; 141 mg; Smp. 198-206 °C).
Beispiel 68: N,N-Dimethyl-N'-[2-(7-methyl-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-1 -phenyl-cyclohexan- 1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer
7-Methyltryptamin (348 mg) und 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (435 mg) wurden unter Ausschluß von Sauerstoff in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (5 ml) und Tetrahydrofuran (15 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurde Eisessig (2 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (600 mg) hinzugefügt und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt, der Ansatz mit 1 M HCI (20 ml) und Diethylether (40 ml) versetzt, saure wäßrige Phase mit Diethylether (2 x 20 ml) extrahiert und mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Na2SO4 getrocknet, eingeengt und das erhaltene Rohprodukt mit EtOH/NH3 (500 : 1) an Kieselgel getrennt. Das unpolarere Diastereoisomer wurde (321 mg) als braunes öl gewonnen, in 2-Butanon (10 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (270 μl) in das Dihydrochlorid überführt (weißer Feststoff; 420 mg; Smp. 189- 191 °C).
Beispiel 69: N,N-Dimethyl-N'-[2-(7-methyl-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-1-phenyl-cyclohexan- 1 ,4-diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer Wie für Beispiel 68 beschrieben wurden auch 144 mg des polareren Diastereoisomer als braunes öl erhalten, in 2-Butanon (5 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (121 μl) in das korrespondierende Hydrochlorid überführt (weißer Feststoff; 146 mg; Smp. 244-246 °C).
Beispiel 70: N'-[2-(5-Fluor-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan- 1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer
Zu einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (12 ml) und 1 ,2-Dichlorethan (4 ml) wurden unter Argon zunächst das 2-(5-Fluor-1 H-indol-3-yl)ethylamin (282 mg) und 4- Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (343 mg) gegeben und mit Essigsäure (0,09 ml) versetzt. Nach 15 min wurde NaBH(OAc)3 (474 mg) hinzugefügt und 40 Stunden bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand mit 1 M Salzsäure (20 ml) aufgenommen und mit Ether (2 x 30 ml) extrahiert. Dabei schied sich ein weißer Niederschlag (191 mg) ab, der abgetrennt wurde.
Anschließend wurde die wäßrige Lösung mit 1 M NaOH (28 ml) alkalisch gestellt und mit Ether (2 x 30 ml) und Ethylacetat (2 x 30 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (468 mg) bestand genau wie der vorher abgetrennte Feststoff aus zwei Produkten. Sie wurden gemeinsam (459 mg) säulenchromatographisch mit
Methanol/Ammoniak (500 : 1 ) aufgereinigt. Das unpolarere Diastereoisomer wurde als weißer Feststoff (218 mg; Smp. 191-192 °C) erhalten, unter Erwärmen in Ethanol (15 ml) gelöst und mit 3,3N ethanolischer Salzsäure (0,47 ml, 1 ,56 mmol) versetzt. Als nach 90 min noch kein Feststoff ausgefallen war, wurde 2-Butanon (5 ml) zugegeben. Nach kurzer Zeit begann dann die Kristallisation des Hydrochlorids (184 mg; Smp. 230-237 °C).
Beispiel 71 : N'-[2-(5-Fluor-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan- 1 ,4-diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer
Wie für Beispiel 70 beschrieben wurde auch das polarere Diastereoisomer (189 mg; Smp. 200-201 °C) erhalten, 159 mg davon in Ethanol (15 ml) und 2-Butanon (5 ml) gelöst und mit 3,3N ethanolischer Salzsäure (0,38 ml) in das Dihydrochlorid überführt (124 mg; Smp. 262-265 °C ). Beispiel 72: N'-Acenaphthen-5-ylmethyl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer
Acenaphthen-5-ylmethylamin (366 mg) und 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (434 mg) wurden unter Ausschluß von Sauerstoff in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (10 ml) gelöst. Diesem Gemisch wurden Eisessig (2 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (600 mg) zugefügt und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt und der Rückstand mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit
Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Na2SO getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie mit Ethylacetat/EtOH (1 : 1 ) aufgereinigt. Das unpolarere Diastereoisomer wurde als farbloses öl erhalten (330 mg), in 2-Butanon (10 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (272 μl) in das korrespondierende Dihydrochlorid überführt (weißer Feststoff; 393 mg; Smp. 164-167 °C).
Beispiel 73: N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-1-thiophen-2-yl- cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer
DL-α-Methyltryptamin (N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-1 -methylethyl]-N,N-dimethyl-1 -thiophen- 2-yl-cyclohexan-1 ,4-diamin, 348 mg) wurde unter Argon in trockenem 1 ,2-Dichlor- ethan (20 ml) gelöst. Nach Zugabe von 4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl- cyclohexanon (447 mg) und Eisessig (114 μl) bildete sich ein voluminöser Niederschlag. Die Suspension wurde eine Stunde bei RT gerührt. Dann wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (660 mg) zugesetzt und die Reaktionsmischung zwei Tage bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde mit 1 ,2-Dichlorethan (10 ml) und Wasser (15 ml) verdünnt, die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase nochmals mit 1 ,2-Dichlorethan (2 x 5 ml) extrahiert, mit 5M NaOH alkalisch gestellt und mit Ethylacetat (4 x 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet, eingeengt und durch Flashchromatographie (50 g Kieselgel 60, Eluent: Methanol/NEt3 (99 : 1 )) aufgereinigt. Das unpolarere Diastereoisomer (202 mg, Smp. 158-161 °C wurde in 2-Butanon (5 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (202 μl) in das korrespondierende Dihydrochlorid überführt (weißer Feststoff, 207 mg; Smp. 162-165 °C).
Beispiel 74: N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-1-thiophen-2-yl- cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, cis/trans-Gemisch
Wie für Beispiel 73 beschrieben wurde auch ein Gemisch der Diastereoisomeren isoliert (195 mg), in 2-Butanon (4 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (194 μl) in das korrespondierende Dihydrochlorid überführt (weißer Feststoff; 232 mg; polar/unpolar = 70 : 30).
Beispiel 75: N'-[2-(7-Benzyloxy-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1 -phenyl- cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer
7-Benzyloxytryptamin (200 mg) wurde unter Argon in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (10 ml) und THF (10 ml) gelöst. Nach Zugabe von 4-Dimethylamino-4- phenylcyclohexanon (180 mg) und Eisessig (43 μl) wurde eine Stunde bei RT gerührt und dann mit Natriumtriacetoxyborhydrid (248 mg) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde drei Tage bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt, der Rückstand wurde in Wasser (15 ml), 2M HCI (2 ml) und Diethylether (20 ml) aufgelöst, die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase mit Diethylether (2 x 15 ml) gewaschen, mit 1M NaOH auf pH 11 gebracht und mit Ethylacetat (4 x 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat Extrakte wurden getrocknet, eingeengt und der erhaltene Rückstand (351 mg) durch Flashchromatographie (45 g Kieselgel 60, Eluent: MeOH/NEt3 (99 : 1 )) aufgereinigt. Das unpolarere Diastereoisomer (188 mg) in 2-Butanon/Aceton (6 ml/6 ml) warm gelöst und mit Chlortrimethylsilan (147 μ) in das korrespondierende Dihydrochlorid überführt (weißer Feststoff; 176 mg; Smp. 162-166 °C).
Beispiel 76: N'-Cyclooctyl-N,N-dimethyl-1-thiophen-2-yl-cyclohexan-1 ,4-diamin
Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer
4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (447 mg, 2 mmol) wurde unter Argon in 1 ,2- Dichlorethan (25 ml) gelöst und mit Cyclooctylamin (254 mg) und Essigsäure (120 mg) versetzt. Es wurde 15 min bei RT gerührt und dann Natriumtriacetoxyborhydrid (600 mg) zugegeben. Nach 48 Stunden bei RT wurde das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer eingeengt, der Rückstand mit 1 M Salzsäure (20 ml) aufgenommen und mit Diethylether (2 x 30 ml) gewaschen. Anschließend wurde die wäßrige Lösung mit 1 M NaOH (28 ml) alkalisch gestellt und mit Et2O (3 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand (586 mg) wurde chromatographisch mit Methanol/Ammoniak (500 : 1 ) aufgereinigt. Das unpolarere Produkt war ein farbloses Öl (280 mg) und wurde in 2-Butanon (20 ml) gelöst mit 3,3N ethanolischer Salzsäure (0,76 ml) in das korrespondierende Dihydrochlorid überführt (weißer Feststoff; 273 mg; Smp. 205-207 °C).
Beispiel 77: N'-Adamantan-2-yl-N,N-dimethyl-1 -thiophen-2-yl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer
In einem Gemisch aus THF (15 ml) und 1 ,2-Dichlorethan (5 ml) wurde 2-Adamantyl- amin (302 mg) und 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (446 mg) unter Argon gelöst. Nach 15 min wurde die Mischung mit Natriumtriacetoxyborhydrid (600 mg) versetzt und 45 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt, der Rückstandes in 1M HCI (20 ml) und Diethylether (40 ml) aufgenommen, die Phasen getrennt und die wäßrige Phase mit Diethylether (2 x 30 ml) gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit 5M Natronlauge alkalisch gestellt und mit Diethylether extrahiert (3 x 30 ml). Nach dem Einengen der vereinigten organischen Extrakte wurde das erhaltene Rohprodukt mit Methanol chromatographisch getrennt. Das unpolarere Diastereoisomer (286 mg) wurde in 2- Butanon (15 ml) gelöst und mit 3,3N ethanolischer Salzsäure (0,606 ml) in das korrespondierende Dihydrochlorid überführt (weißer Feststoff; 300 mg; Smp. 266 °C).
Beispiel 78: 3-[2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-ethyl]-1 H-indol-5-ol
Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer
Serotonin (405 mg) wurde in 1 ,2-Dichlorethan/THF (5 ml/20 ml) gelöst, mit 4- Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (500 mg), Eisessig (131 μl) und geglühtem Natriumsulfat (2 g) versetzt. Nach einstündigem Rühren bei RT wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (759 mg) zugesetzt und weitere zwei Tage gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt, der Rückstand in Diethylether (15 ml), Wasser (10 ml) und 2M HCI (1 ml) suspendiert, weiterer Diethylether (20 ml) zugegeben und die organische Phase grob abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 1 M NaOH zunächst auf pH 9 gebracht und mit Ethylacetat (3 x 5 ml) extrahiert, dann auf pH 11 eingestellt und erneut mit Ethylacetat (5 x 10 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet, eingeengt und durch Flashchromatographie (Eluent: MeOH/NEt3 99,5 : 0,5) gereinigt. Es wurden 267 mg des unpolareren Diastereoisomers (Smp. 90-100 °C) isoliert, die, in Ethanol/2-Butanon (3 ml/15 ml) gelöst, mit 3.3M ethanolischer HCI (642 μl) in das korrespondierende Dihydrochlorid überführt wurden (weißer Feststoff; 304 mg; Smp. 215-217 °C).
Beispiel 79: 3-[2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-ethyl]-1 H-indol-5-ol Dihydrochlorid, polareres Diastereomer
Wie für Beispiel 78 beschrieben wurden auch 124 mg des polareren Diastereoisomer (Smp. 185-187 °C) erhalten und, gelöst in Ethanol/2-Butanon (6 ml/15 ml), mit 3,3N ethanolischer HCI (298 μl) in das korrespondierende Dihydrochlorid überführt (weißer Feststoff; 123 mg; Smp. 230-233 °C).
Beispiel 80: N'-[2-(5-Methoxy-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1 -phenyl- cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer
6-Methoxytryptamin (495 mg) wurde unter Argon in trockenem 1 ,2-Dichlorethan und THF (5 ml/15 ml) klar gelöst. Nach Zugabe von 4-Dimethylamino-4- phenylcyclohexanon (565 mg) und Eisessig (148 μl) wurde 2 h bei RT gerührt, bevor Natriumtriacetoxyborhydrid (858 mg) zugesetzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde zwei Tage bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurden dem Reaktionsgemisch Wasser (15 ml) und 5,5M HCI (1 ,5 ml) zugesetzt. Die Phasen wurden getrennt, die wäßrig Phase (pH 3) wurde mit Diethylether (3 10 ml) gewaschen, und dann mit 1 M NaOH auf pH 11 gebracht und mit Ethylacetat (5 x 15 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das verbliebene Rückstand (1 ,0 g; Smp. 129-153 °C) wurde durch Flashchromatographie (Eluent: MeOH/NEt3 99,25 : 0,75 aufgereinigt. Das unpolarere Diastereoisomer (550 mg, Smp. 164-169 °C) wurde sauber abgetrennt, in 2-Butanon/Aceton (15 ml/16 ml) warm gelöst und mit Chlortrimethylsilan (533 μl) in das korrespondierende Dihydrochlorid überführt (weißer Feststoff; 633 mg ; Smp. 165-175 °C).
Beispiel 81 : N'-[2-(5-Methoxy-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-phenyl- cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer
Wie für Beispiel 80 beschrieben wurde auch das polarere Diastereoisomer (320 mg; Smp. 136-140 °C) erhalten, in 2-Butanon/Aceton (15 ml/3 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (310 μl) in das korrespondierende Dihydrochlorid überführt (weißer Feststoff; 362 mg; Smp. 206-210 °C).
Beispiel 82: N.N-Dimethyl-N'-^δ-methyl-I H-indol-S-y -ethylj-l-phenyl-cyclohexan- 1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer
5-Methyltryptamin (348 mg) und 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (435 mg) wurden unter Ausschluß von Sauerstoff in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (5 ml) und Tetrahydrofuran (15 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurde Eisessig (114μl) und Natriumtriacetoxyborhydrid (600 mg) hinzugefügt und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt, der Rückstand mit 1 M HCI (20 ml) und Diethylether (40 ml) aufgenommen, die Phasen getrennt, die wäßrige Phase mit Diethylether (2 x 20 ml) extrahiert und mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt. Die wäßrige Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Na2S04 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie mit MeOH/NH3 (500 : 1 ) aufgereinigt. Das unpolarere Diastereoisomer (braunes Öl, 379 mg) wurde in 2- Butanon (10 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (319 μl) versetzt in das korrespondierende Dihydrochlorid überführt (weißer Feststoff; 405 mg; Smp. 234- 236 °C).
Beispiel 83: N,N-Dimethyl-N'-[2-(5-methyl-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-1 -phenyl-cyclohexan- 1 ,4-diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer Wie für Beispiel 82 beschrieben wurde auch das polarere Diastereoisomer (266 mg) in 2-Butanon (10 ml) gelöst und mit Me3SiCI (224 μl, 1 ,76 mmol) in das korrespondierende Dihydrochlorid überführt (weißer Feststoff; 272 mg; Smp. 248- 250 °C).
Beispiel 84: Dimethyl-[1-phenyl-4-(1 ,3,4,9-tetrahydro-b-carbolin-2-yl)-cyclohexyl]- amin Dihydrochlorid
2,3,4,9-Tetrahydro-1 H-ß-carbolin (345 mg) und 4-Dimethylamino-4-phenylcyclo- hexanon (435 mg) wurden unter Argon in einem Gemisch aus THF (10 ml) und 1 ,2- Dichlorethan (15 ml) gelöst und mit Essigsäure (120 mg, 2 mmol) versetzt. Nach 15 min wurde NaBH(OAc)3 (600 mg) hinzugefügt, 68 Stunden gerührt, die Reaktionsmischung eingeengt, der Rückstand in 1N Salzsäure (20 ml) aufgenommen und mit Ether (2 x 20 ml) gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde mit 1 M NaOH (30 ml) alkalisch gestellt und mit Ether (3 x 30 ml) extrahiert. Nach
Trocknen und Einengen der vereinigten Extrakte wurde ein halbfestes Rohprodukt erhalten, das nach säulenchromatographischer Trennung mit Methanol/NH3 (500 : 3) das unpolarere Diastereoisomer (334 mg, Smp. 147-150 °C) lieferte, das in 2- Buatnon (20 ml) und Ethanol (10 ml) unter Erwärmen gelöst mit 3,3M ethanolischer Salzsäure (0,8 ml) in das korrespondierende Dihydrochlorid überführt wurde (335 mg; Smp. 264-269°C).
Beispiel 85: N-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-N-[2-(4-fluor-phenyl)-ethyl]- acetamid Hydrochlorid, unpolareres Diastereomer
4-(Fluorphenyl)ethylamin (1 ,15 g) und 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (1 ,8 g) wurden unter Ausschluß von Sauerstoff in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (20 ml) und Tetrahydrofuran (60 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurde Eisessig (8,28 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (2,48 g, 11 ,59 mmol) hinzugefügt und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt, der Ansatz mit 1 M HCI (20 ml) und Diethylether (40 ml) versetzt, die Phasen getrennt, die wäßrige Phase mit Diethylether (2 x 20 ml) extrahiert und mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt. Die wäßrige Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2S04 getrocknet, eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel mit Methanol aufgereinigt. Das unpolarere Diastereoisomer (531 mg, 1 ,55 mmol) wurde in wasserfreiem Pyridin (10 ml) gelöst und unter Rühren mit Acetanhydrid (1 ,59 g, 15,59 mmol) versetzt. Nach 24 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit einigen Eisstücken versetzt und am Rotationsverdampfer so weit wie möglich eingeengt. Der Rückstand wurde mit 1 M NaOH (20 ml) versetzt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 x 30 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte mit Na2SO getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Acetamid (545 mg) wurde in 2-Butanon (10 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (0,270 ml) in das korrespondierende Hydrochlorid überführt (weiße Feststoff; 302 mg; Smp. 196-201 °C).
Beispiel 86: 2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(5-fluor-1 H-indol-3- yl)-propionsäure-methylester Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer
rac-5-Fluortryptophan-methylester (1030 mg) in 1 ,2-Dichlorethan (ca. 40 ml) wurde unter Argon mit 4-Dimethylamino-4-phenylcyclo-hexanon (935 mg), Natriumsulfat (4 g) und Eisessig (245 μl, 4,4 mmol) versetzt. Nach einstündigem Rühren bei RT wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (1 ,4 g, 6,5 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei RT drei Tage gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt, der Rückstand in Ethylacetat (40 ml) und 1 N NaOH (35 ml) aufgenommen, die Phasen getrennt und die wäßrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat (je 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte getrocknet, eingeengt und der erhaltene Rückstand (1 ,73 g) durch Flashchromatographie (Eluent: MeOH/EtOAc 1 : 3) aufgereinigt. Das erhaltene unpolarere Diastereoisomer (911 mg, Smp. 55-62 °C) wurde 2-Butanon/Aceton (7 ml/1 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (174 μ) in das korrespondierende Dihydrochlorid überführt (beiger Feststoff; 135 mg; Smp. 172-182 °C).
Beispiel 87: N-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-N-(3-phenyl-propyl)-acetamid Hydrochlorid, unpolareres Diastereomer
3-Phenylpropylamin (676 mg) und 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (1 ,086 g) wurden unter Ausschluß von Sauerstoff in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (5 ml) und Tetrahydrofuran (15 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurde Eisessig (5 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (1 ,5 g, 7 mmol) hinzugefügt und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt und der Ansatz mit 1M HCI (20 ml) und Diethylether (40 ml) versetzt. Die wäßrige Phase wurde mit Diethylether (2 x 20 ml) gewaschen, abgetrennt, mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt, mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Na2SO getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel mit Methanol aufgereinigt. Es wurden 761 mg des unpolareren Diastereoisomer erhaltenen. 453 mg wurden in wasserfreiem Pyridin (10 ml) gelöst und unter Rühren mit Acetanhydrid (1 ,374 g) versetzt. Nach 24 Stunden Rühren bei RT wurde mit einigen Eisstücken versetzt und am Rotationsverdampfer so weit wie möglich eingeengt. Der Rückstand wurde mit 1 N NaOH (20 ml) versetzt und mit Ethylacetat (3 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2SO getrocknet und eingeengt. Das erhaltenen Acetamid (528 mg) in 2-Butanon (10 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (0,353 ml) in das korrespondierende Hydrochlorid überführt (weißer Feststoff; 282 mg; Smp. 206-211 °C).
Beispiel 88: 2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(6-fluor-1 H-indol-3- yl)-propionsäure-methylester Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer
rac-6-Fluortryptophan-methylester (952 mg) in 1 ,2-Dichlorethan (ca. 30 ml) wurde unter Argon mit 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (877 mg), Natriumsulfat (2 g) und Eisessig (230 μl, 4 mmol) versetzt. Nach einstündigem Rühren bei RT wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (1 ,33 g, 6 mmol) zugesetzt und bei RT zwei Tage gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt, der Rückstand in Ethylacetat (30 ml) und 1 M NaOH (25 ml) gelöst, die klaren Phasen wurden im Scheidetrichter getrennt, die wäßrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat (je 10 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand (1 ,72 g) wurde durch Flashchromatographie (Eluent: MeOH/EtOAc 1 :2, dann MeOH/EtOAc 1 :1 und MeOH/NH3400:1 ). Das unpolarere Diastereoisomer (868 mg.) wurde zum Teil (261 mg) wurde in 2-Butanon (7 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (227 μl) das korrespondierende Dihydrochlorid gefällt (weißer Feststoff; 224 mg; Smp. 164-169 °C). Beispiel 89: N-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-2-(1 H-indol-3-yl)-acetamid Hydrochlorid, polareres Diastereomer
4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (10 g) und Hydroxylamin-Hydrochlorid (4,8 g) wurden in absolutem Ethanol (120 ml) gelöst, die Lösung mit basischem
Ionenaustauscher Amberlyst A 21 (30,7 g) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Ionenaustauscher wurde abfiltriert und mit Ethanol (3 x 50 ml) auf der Fritte gewaschen. Das Ethanol wurde im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (4 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Es wurden 11 g 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanon Oxim erhalten.
4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanon Oxim (11 g) wurde in Methanol (200 ml) gelöst und mit 5M NaOH (200 ml) verdünnt. Zu diesem Gemisch wurde portions- weise Devarda-Legierung (30 g) gegeben. Die Reaktionstemperatur lag dabei zwischen 50-60 °C. 15 min nach beendeter Zugabe wurde mit Wasser (150 ml) verdünnt, Methanol i. Vak. abgezogen und die wäßrige Lösung mit Ether (5 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. N,N-Dimethyl-1-phenylcyclohexan-1 ,4-diamin wurde als gelbes öl erhalten (10,0 g).
Zu einer Lösung von lndol-3-ylessigsäure (257 mg) in abs. THF (10 ml) wurde N- Methylmorpholin (235μl, 2,1 mmol) und 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1 ,3,5-triazin (371 mg, 2,11 mmol) gegeben. Anschließend wurde eine Stunde bei RT gerührt. Danach wurde dem Ansatz das polarere Diastereoisomer von N.N-Dimethyl-1- phenylcyclohexan-1 ,4-diamin (320 mg) zugesetzt und 12 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt, der Ansatz mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt, die Phasen getrennt, die wäßrige Phase mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Na2S04 getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Amid wurde durch Säulenchromatographie mit Ethylacetat/Ethanol (1 : 1) gereinigt und (120 mg), in 2- Butanon (3 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (61 μl) in das korrespondierende Hydrochlorid überführt (weißer Feststoff; 128 mg; Smp. 100-102 °C). Beispiel 90: 2-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexylamino)-3-(1 H-indol-3-yl)- propionsäure-methylester Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer
Das Hydrochlorid von L-Tryptophan-methylesters (1 ,01 g) wurde mit 1 ,2- Dichlorethan (20 ml) und gesättigter NaHC03-Lösung (20 ml) 15 min kräftig gerührt und die wäßrige Phase sofort mit 1 ,2-Dichlorethan (2 x 20 ml) extrahiert. Nach dem Trocknen mit Na2SO wurde die organische Phase auf 40 ml eingeengt und unter Argon mit 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (893 mg, 4 mmol) versetzt. Zur klaren Lösung wurde Eisessig (0,228 ml, 4 mmol) und Na2S04 (2 g) hinzugefügt. Nach einer Reaktionszeit von 15 min wurde die Reaktionsmischung mit NaBH(OAc)3 (1 ,2 g) versetzt und 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung mit gesättigter NaHC03-Lösung (40 ml) versetzt und 15 min gerührt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nach dem Trocknen eingeengt, wobei ein hellbraunes Öl erhalten wurde. Die säulenchromatographische Aufreinigung erfolgte mit Ethylacetat und Methanol. Das unpolarere Diastereoisomer (918 mg; Smp. 108-112 °C) wurde 2-Butanon (15 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (0,4 ml) in das korrespondierende Dihydrochlorid überführt (weißer Feststoff; 326 mg; Smp. 197-202 °C).
Beispiel 91 : N-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-2-(5-methoxy-1 H-indol-3-yl)- acetamid Hydrochlorid, unpolareres Diastereomer
Zu einer Lösung von (5-Methoxy-1 H-indol-3-yl)essigsäure (364 mg) in abs. Methanol (20 ml) wurden das unpolarere Diastereoisomer von N,N-Dimethyl-1-phenyl-cyclo- hexan-1 ,4-diamin (387 mg) und 4-(4,6-Dimethoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)-4-methyl- morpholiniumchlorid (267 mg, 2,0 mmol) gegeben. Anschließend wurde 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt, der Ansatz mit Wasser (10 m) verdünnt, das Gemisch mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Nach Säulenchromatographie mit MeOH wurde das unpolarere Amid (154 mg; farbloses Öl) in 2-Butanon (5 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (72 μl) in das korrespondierende Hydrochlorid überführt (weißer Feststoff; 168 mg; Smp. 143-145 °C). Beispiel 92: N,N-Dimethyl-1-phenyl-N'-(2-pyridin-4-yl-ethyl)-cyclohexan-1 ,4-diamin Trihydrochlorid
2-(Pyridin-4-yl)ethylamin (484 mg) und 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (434 mg) wurden unter Ausschluß von Sauerstoff in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (10 ml) gelöst. Diesem Gemisch wurden Eisessig (2 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (600 mg) zugefügt und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt und der Ansatz mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Na2SO4 getrocknet, eingeengt und durch Chromatographie mit MeOH gereinigt. Das erhaltene Rohprodukt (420 mg) in 2-Butanon (10 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (577 μl) in das Trihydrochlorid überführt (weißer Feststoff; 560 mg; Smp. 143-146 °C). Neben anderem zeigt diese Verbindung auch eine Affinität an den ORL1 -Rezeptor ausgedrückt als K-Wert in μM von 0,23.
Beispiel 93: N,N-Dimethyl-1 -phenyl-N'-(2-pyridin-2-yl-ethyl)-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer
2-(Pyridin-2-yl)ethylamin (363 mg) und 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (434 mg) wurden unter Ausschluß von Sauerstoff in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (10 ml) gelöst. Diesem Gemisch wurde Eisessig (2 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (600 mg) zugefügt. Dann wurde 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt, der Rückstand mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt, mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (4 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2SO getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie mit MeOH gereinigt. Das unpolarere Diastereoisomer wurde als farbloses Öl mit einer Ausbeute von 210 mg (33 %) erhalten, in 2-Butanon (5 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (288 μl) in das korrespondierende Dihydrochlorid überführt (weißer Feststoff; 285 mg; 115-118 °C). Neben anderem zeigt diese Verbindung auch eine Affinität an den ORL1 -Rezeptor ausgedrückt als Ki-Wert in μM von 0,089. Im Tailflick der Maus war die Substanz bei Messung der antinociceptiven Wirkung prozentual zur Kontrollgruppe gemäß Beispiel 106 mit einer 100 (1 ) aktiv. Beispiel 94: Kalium (S)-2-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(1 H-indol- 3-yl)-propionat, unpolareres Diastereoisomer
200 g 1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]decan-8-on wurden mit 200 ml Methanol, 1680 ml wäßriger Dimethylaminlösung (40 m%), 303 g Dimethylamin Hydrochlorid und 200 g Kaliumcyanid versetzt und für ca. 65 Stunden gerührt. Die erhaltene weiße Suspension wurde viermal mit je 800 ml Ether extrahiert, die vereinigten Extrakte eingeengt, der Rückstand in ca. 500 ml Dichlormethan aufgenommen und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 265 g 8-Dimethylamino-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8- carbonitril als weißer Feststoff erhalten.
50,0 g 8-Dimethylamino-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-carbonitril wurden in 400 ml Tetrahydrofuran p.a. gelöst, bei Eisbadkühlung unter Stickstoffatmosphäre 216 ml einer kommerziell erhältlichen zweimolaren Lösung von Phenylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran zugetropft und über Nacht unter Erwärmung auf Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Rühren bei Eisbadkühlung 200 ml eiskalter Ammoniumchloridlösung (20 m%) zugegeben und nach 30 Minuten die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit je 250 ml Ether extrahiert, die
Extrakte mit der organischen Phase vereinigt, mit 200 ml Wasser gefolgt von 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 60,0 g Dimethyl-(8-phenyl-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)- amin erhalten.
165 ml Salzsäure (32 m%) wurden mit 100 ml Wasser verdünnt, in diese ca. sechsmolare Salzsäure 60,0 g Dimethyl-(8-phenyl-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-amin gegeben und 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit je 50 ml Diethylether gewaschen, mit 100 ml Natronlauge (32 m%) alkalisch gestellt (pH > 10) und dreimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 36,1 g 4- Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanon erhalten. Zur Freisetzung der Base wurde L-Tryptophanmethylester-hydrochlorid (509 mg) in 1 ,2-Dichlorethan (10 ml) suspendiert und mit konzentrierter wäßriger Ammoniak- Lösung (10 ml) 2 min kräftig gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde mit 1 ,2-Dichlorethan (2 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na2S04 getrocknet und am Rotationsverdampfer auf etwa 20 ml eingeengt. Die vorstehend bereitete getrocknete Lösung von Tryptophanmethylester (438 mg) in 1 ,2-Dichlorethan (ca. 20 ml) wurde mit 4-Dimethylaminio-4- phenylcyclohexanon (435 mg), Eisessig (57 μl) und geglühtem Natriumsulfat (2 g) versetzt. Nach zweistündigem Rühren bei RT wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (660 mg) zugesetzt und weiter gerührt. Nach drei Tagen wurde das Lösungsmittel i. Vak. entfernt und der Rückstand in Diethylether (20 ml) und 1 M NaOH (5 ml) suspendiert. Nach der Extraktion der wäßrigen Phase mit Ether und Ethylacetat (je 3 x 10 ml) wurden die vereinigten organischen Extrakte noch zweimal mit 1 M NaOH (5 ml) gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Der viskose Rückstand (718 mg wurde durch zweimalige Flash-Chromatographie (Kieselgel; Eluent: EtOAc/MeOH (3 : 1 ) sowie EtOAc/MeOH (1 : 1 )) gereinigt. Das unpolarere Diastereoisomer (385 mg) wurde in Ethanol gelöst, die klare Lösung mit 1,7M Kaliumhydroxidlösung (10,8 ml) versetzt und 20 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde Ethanol abdestilliert, der ölige Rückstand mit Wasser (20 ml) und Ethylacetat (30 ml) versetzt und bei RT 1 h kräftig gerührt. Während dieser Zeit bildete sich das Kaliumsalz als weißer Niederschlag zwischen den Phasen. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit Wasser (1 x 3 ml) und EtOAc (3 x 5 ml) gewaschen und anschließend getrocknet. Das unpolarere Diastereoisomer von Kalium (S)-2-(4-dimethylamino-4-phenyl- cyclohexylamino)-3-(1 H-indol-3-yl)-propionat wurde so als weißer Feststoff erhalten (309 mg, Smp. 190-196 °C).
Beispiel 95: Kalium rac-2-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(5-fluor- 1 H-indol-3-yl)-propionat, unpolareres Diastereoisomer
rac-5-Fluortryptophanmethylester Hydrochlorid (1 ,12 g) wurde in 1 ,2-Dichlorethan
(30 ml) suspendiert und mit konzentrierter wäßriger Ammoniak-Lösung (30 ml) 5 min kräftig gerührt. Danach wurden die Phasen im Scheidetrichter getrennt. Die wäßrige Lösung wurde zweimal mit 1 ,2-Dichlorethan (je 15 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na2SO getrocknet, das Lösungsmittelvolumen am Rotationsverdampfer auf etwa 40 ml reduziert und die erhaltene Lösung des rac-5- Fluortryptophanmethylesters für die nachstehend beschriebene reduktive Aminierung eingesetzt. Die Lösung von rac-5-Fluortryptophanmethylester (1030 mg) in 1 ,2-Dichlorethan (ca. 40 ml) wurde unter Argon mit 4-Dimethylamino-4-phenyl- cyclohexanon (935 mg), Natriumsulfat (4 g) und Eisessig (245 μl) versetzt. Nach einstündigem Rühren bei RT wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (1 ,4 g) zugesetzt und das Gemisch bei RT drei Tage gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Ethylacetat (40 ml) und 1 M NaOH (35 ml) gelöst. Die klaren Phasen wurden im Scheidetrichter getrennt und die wäßrige Phase dreimal mit EtOAc (je 10 ml) gewaschen. Die vereinigten EtOAc-Phasen wurden dann getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt (1 ,73 g) wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel 60, Eluent: 1000 ml MeOH/EtOAc (1 : 3), 800 ml MeOH/EtOAc (1 : 1 ) und 1000 ml MeOH) getrennt. Das unpolarere Diastereoisomer (911 mg, Smp. 55-62 °C) wurde abgetrennt und 673 mg davon in Ethanol (60 ml) gelöst. Die klare Lösung wurde mit 1 ,7N Kaliumhydroxidlösung (18,1 ml) versetzt. Nach 20 Stunden Rühren bei RT wurde das Ethanol abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde mit Wasser (20 ml) und EtOAc (50 ml) versetzt und bei RT eine Stunde gerührt. Während dieser Zeit bildete sich das Kalium 2-(4-dimethylamino-4- phenyl-cyclohexylamino)-3-(5-fluor-1 H-indol-3-yl)-propionat als weißer Niederschlag zwischen den Phasen. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit EtOAc (3 x 5 ml) gewaschen und getrocknet (weißer Feststoff, 641 mg; Smp. 175-180 °C).
Beispiel 96: Kalium rac-2-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(6-fluor- 1 H-indol-3-yl)-propionat, unpolareres Diastereoisomer
rac-6-Fluortryptophanmethylester Hydrochlorid (1 ,1 g) wurde in 1 ,2-Dichlorethan (30 ml) suspendiert und mit konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung (20 ml) 5 min kräftig gerührt. Danach wurden die Phasen im Scheidetrichter getrennt. Die wäßrige Lösung wurde zweimal mit 1 ,2-Dichlorethan (je 15 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na2SO getrocknet und das Lösungsmittelvolumen am Rotationsverdampfer auf etwa 30 ml reduziert. Die erhaltene Lösung des rac-6- Fluortryptophanmethylester wurde für die reduktive Aminierung eingesetzt. Die Lösung von rac-6-Fluortryptophanmethylester (952 mg) in 1 ,2-Dichlorethan (ca. 30 ml) wurde unter Argon mit 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (877 mg), Natriumsulfat (2 g) und Eisessig (230 μl) versetzt. Nach einstündigem Rühren bei RT wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (1 ,33 g) zugesetzt und bei RT zwei Tage gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Ethylacetat (30 ml) und 1 M NaOH (25 ml) gelöst. Die klaren Phasen wurden im Scheidetrichter getrennt und die wäßrige Phase dreimal mit EtOAc (je 10 ml) gewaschen. Die vereinigten EtOAc-Phasen wurden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (1 ,72 g) wurde durch Flashchromatographie (150 g Kieselgel 60, Eluent: 1000 ml MeOH/EtOAc 1 :2, 600 ml MeOH/EtOAc 1 :1 und 1500 ml MeOH/NH3400:1 ) getrennt. Das unpolarere Diastereoisomer (868 mg) wurde sauber abgetrennt und 613 mg davon in Ethanol (60 ml) gelöst. Die klare Lösung wurde mit 1 ,7N Kaliumhydroxidlösung (16,5 ml) versetzt. Nach 20 h Rühren bei RT wurde das Ethanol abdestilliert. , der ölige Rückstand mit Wasser (20 ml) und EtOAc (70 ml) versetzt und bei RT zwei Tage kräftig gerührt. Während dieser Zeit schied sich Kalium 2-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(6-fluor-1 H-indol-3-yl)- propionat als weißer Niederschlag zwischen den Phasen ab. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit EtOAc (3 x 5 ml) gewaschen und getrocknet (570 mg; Smp. 207- 212 °C).
Beispiel 97: Kalium (S)-2-(4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexylamino)-3-(1 H- indol-3-yl)-propionat, unpolareres Diastereoisomer
2-lodthiophen (22,9 g) wurde unter Argon in THF (80 ml) gelöst und innerhalb von 30 min bei 0 °C mit 2M Isopropylmagnesiumchlorid (35,7 ml) in THF versetzt. Nach einer Reaktionszeit von einer Stunde bei 3-5 °C wurde 8-Dimethylamino-1 ,4-dioxa- spiro[4.5]decan-8-carbonitril (10 g), gelöst in Tetrahydrofuran (20 ml), hinzugefügt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde gesättigte NH4CI-Lösung (85 ml) zugegeben, mit Diethylether extrahiert (3x100 ml), die vereinigten Extrakte mit Wasser (50 ml) und gesättigter NaCI-Lösung (50 ml) gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (21 ,3 g dunkelbraunes Öl) wurde in 2-Butanon (140 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (9,1 ml) in das Hydrochlorid von Dimethyl-(8-thiophen-2-yl-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8- yl)-amin überführt (weißer Feststoff; 8,74 g). Dimethyl-(8-thiophen-2-yl-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-amin Hydrochlorid (8,68 g) wurde in 7,5M Salzsäure (29 ml) gelöst , 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Diethylether extrahiert (2 x 50 ml). Die wäßrige Phase wurde unter Eiskühlung mit 5M Natronlauge alkalisch gestellt, mit Dichlormethan (3 x 50 ml) extrahiert, getrocknet und eingeengt. 4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl- cyclohexanon so als gelber Feststoff erhalten (5,66 g; Smp. 108-110 °C).
Das Hydrochlorid von L-Tryptophanmethylesters (1 ,01 g) wurde mit 1 ,2-Dichlorethan (20 ml) und gesättigter NaHC03-Lösung (20 ml) 15 min kräftig gerührt und die wäßrige Phase sofort mit 1 ,2-Dichlorethan (2 x 20 ml) extrahiert. Nach dem Trocknen mit Na2S04 wurde die organische Phase auf 40 ml eingeengt und unter Argon mit 4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexanon (893 mg) versetzt. Zur klaren Lösung wurde Eisessig (0,228 ml) und Na2S0 (2 g) hinzugefügt. Nach einer Reaktionszeit von 15 min wurde die Reaktionsmischung mit NaBH(OAc)3 (1 ,2 g) versetzt und vier Tage Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Mischung mit gesättigter NaHCO3-Lösung (40 ml) versetzt und 15 min gerührt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nach dem Trocknen eingeengt, wobei ein hellbraunes Öl erhalten wurde. Die säulenchromatographische Trennung des Rohprodukte erfolgte mit Ethylacetat und Methanol. 500 mg des erhaltenen unpolareren Diastereoisomers (918 mg; Smp. 108-112 °C) wurden in Ethanol (50 ml) gelöst. Nach der Zugabe von 1 ,7N KOH (13,8 ml, 23,5 mmol) trat eine leichte Trübung auf, die während der Hydrolyse verschwand. Nach einer Reaktionszeit von 2,5 Tagen wurde der Ansatz eingeengt, wobei sich ein öl abschied, das in Wasser (30 ml) löslich war. Nach der Zugabe von Ethylacetat (20 ml) wurde 30 min gerührt, wobei Kalium (S)-2-(4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexylamino)-3-(1 H-indol-3-yl)- propionat als weißer Feststoff ausfiel (291 mg).
Beispiel 98: (S)-2-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexylamino)-3-(1 H-indol-
3-yl)-propionsäure Hydrochlorid, polareres Diastereoisomer
Wie für Beispiel 97 beschrieben wurden auch 432 mg des polareren Diastereoisomers von 2-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexylamino)-3-(1 H- indol-3-yl)-propionsäuremethylester erhalten (Smp. 55-58 °C). 250 mg wurden in Ethanol (20 ml) und 1 ,7M KOH (6,9 ml) gelöst. Nach 2,5 Tagen wurde eingeengt, das verbleibende gelbe Öl in Wasser (20 ml) gelöst, mit Ethylacetat (2 x 20 ml) gewaschen und mit 5,5N HCI (2,72 ml) versetzt. Da kein Hydrochlorid ausfiel wurde die wäßrige Phase eingeengt und mit Ethanol (2 x 30 ml) ausgerührt. Das zurückbleibende KCI wurde abgetrennt und das Filtrat eingeengt. Dabei wurde nach Behandlung mit Ether (S)-2-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexylamino)-3- (1 H-indol-3-yl)-propionsäure Hydrochlorid als beigefarbener Feststoff erhalten (223 mg, Smp. 196-199 °C).
Beispiel 99: (S)-2-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexylamino)-3-(1 H-indol- 3-yl)-propionsäure Hydrochlorid, polareres Diastereoisomer
Das Hydrochlorid von L-Phenylalaninmethylesters (1 ,29 g) wurde mit 1 ,2- Dichlorethan (40 ml) und gesättigter NaHCO3-Lösung (40 ml) 15 min kräftig gerührt und die wäßrige Phase sofort mit 1 ,2-Dichlorethan (2 x 40 ml) extrahiert. Nach dem Trocknen mit Na2S0 wurde die organische Phase auf 40 ml eingeengt und unter Argon mit 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (1 ,3 g) versetzt. Zur klaren Lösung wurde Eisessig (0,345 ml) und Na2S0 (3 g) hinzugefügt. Nach einer Reaktionszeit von 15 min wurde die Reaktionsmischung mit NaBH(OAc)3 (1 ,8 g) versetzt und zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Mischung mit gesättigter NaHC03-Lösung (60 ml) versetzt und 15 min gerührt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 x 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nach dem Trocknen eingeengt, wobei ein hellbraunes öl erhalten wurde. Die chromatographische Trennung des Substanzgemisches an Kieselgel erfolgte mit Ethylacetat/Methanol (20 : 1 ). Der unpolarere Produkt (1 ,29 g) wurde beigefarbene Verbindung erhalten. 400 mg wurden in Ethanol (30 ml) und 1 ,7M KOH (12,4 ml) gelöst. Nach einem Tag das Reaktionsgemisch eingeengt, wobei sich ein Öl abschied, das sich in Wasser (20 ml) wieder auflöste. Die wäßrige Lösung wurde mit Ethylacetat (2 x 20 ml) gewaschen und mit 5,5N HCI (4,77 ml) versetzt. Da kein Hydrochlorid ausfiel, wurde die wäßrige Phase eingeengt und der Rückstand mit Ethanol (2 x 20 ml) ausgerührt. Das zurückbleibende KCI wurde abgetrennt und das Filtrat eingeengt. Dabei wurde (S)-2-(4-Dimethylamino-4- thiophen-2-yl-cyclohexylamino)-3-(1 H-indol-3-yl)-propionsäure Hydrochlorid erhalten (436 mg, Smp. 205-207 °C).
Beispiel 100: Kalium rac-2-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-4- phenyl-butyrat, unpolareres Diastereoisomer
Das Hydrochlorid von 2-Amino-4-phenylbuttersäuremethylester (1 ,37 g) wurde mit 1 ,2-Dichlorethan (30 ml) und gesättigter NaHCO3-Lösung (30 ml) 15 min kräftig gerührt und die wäßrige Phase sofort mit 1 ,2-Dichlorethan (2 x 30 ml) extrahiert. Nach dem Trocknen mit Na2SO4 wurde die organische Phase auf 40 ml eingeengt und unter Argon mit 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (1 ,3 g) versetzt. Zur klaren Lösung wurde Eisessig (0,345 ml) und Na2SO4 (3 g) hinzugefügt. Nach einer Reaktionszeit von 15 min wurde die Reaktionsmischung mit NaBH(OAc)3 (1 ,8 g) versetzt und vier Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Mischung mit gesättigter NaHCO3-Lösung (60 ml) versetzt und 15 min gerührt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nach dem Trocknen eingeengt, wobei ein Öl erhalten wurde. Die chromatographische Trennung des Substanzgemisches an Kieselgel erfolgte mit Ethylacetat Methanol (20 : 1 ). Das unpolarere Produkt wurde als beigefarbene Verbindung erhalten (1 ,34 g), von der 484 mg in Ethanol (25 ml) und 1.7M KOH (14,4 ml) gelöst wurden. Nach einer Reaktionszeit von drei Tagen wurde eingeengt, wobei sich ein Öl abschied, das in Wasser (20 ml) löslich war. Nach der Zugabe von Ethylacetat (20 ml) kristallisierte das Kalium 2-(4-dimethylamino-4- phenyl-cyclohexylamino)-4-phenyl-butyrat als weißer Feststoff aus (427 mg; Smp. 207-210 C°).
Beispiel 101 : rac-2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-4-phenyl- buttersäure Hydrochlorid, polareres Diastereoisomer
Wie für Beispiel 100 beschrieben wurden auch 733 mg des polareren
Diastereoisomers von rac-2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-4-phenyl- buttersäuremethylester erhalten. 225 mg wurden in Ethanol (20 ml) und 1 ,7M KOH (6,7 ml) gelöst. Nach drei Tagen wurde eingeengt, das verbleibende Öl in Wasser (20 ml) gelöst, mit Ethylacetat (2 x 20 ml) gewaschen und mit 5,5N HCI (2,6 ml) versetzt. Da kein Hydrochlorid ausfiel wurde die wäßrige Phase eingeengt und mit Ethanol (2 x 30 ml) ausgerührt. Das zurückbleibende KCI wurde abgetrennt und das Filtrat eingeengt. Dabei wurde das polarere Diastereoisomer von rac-2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-4- phenyl-buttersäure Hydrochlorid (240 mg, Smp. 153-155 °C).
Beispiel 102: (f?)-2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(1 H-indol- 3-yl)-propionsäure Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer
Das Hydrochlorid von D-Tryptophanmethylesters (1 ,49 g) wurde mit 1 ,2-Dichlorethan (40 ml) und gesättigter NaHC03-Lösung (40 ml) 15 min kräftig gerührt und die wäßrige Phase sofort mit 1 ,2-Dichlorethan (2 x 40 ml) extrahiert. Nach dem Trocknen mit Na2SO4 wurde die organische Phase auf 40 ml eingeengt und unter Argon mit 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (1 ,48 g) versetzt. Zur klaren Lösung wurden Eisessig (0,392 ml) und Na SO (3,4 g) hinzugefügt. Nach einer Reaktionszeit von 15 min wurde die Reaktionsmischung mit NaBH(OAc)3 (2,05 g) versetzt und zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Mischung mit gesättigter NaHCO3-Lösung (60 ml) versetzt und 15 min gerührt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 x 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nach dem Trocknen eingeengt, wobei ein hellbraunes Öl erhalten wurde. Die chromatographische Trennung des Substanzgemisches an Kieselgel erfolgte mit Ethylacetat/Methanol (1 ,5 : 1 ). Der unpolarere Produkt (1 ,64 g) wurde als beigefarbene Verbindung erhalten, von der 640 mg in Ethanol (30 ml) und 1 ,7N KOH (17,8 ml) gelöst wurden. Nach einer Reaktionszeit von zwei Tagen wurde eingeengt, wobei sich ein öl abschied, das in Wasser (20 ml) und Ethylacetat (20 ml) ungelöst zurückblieb. Die wäßrige Phase mit dem Öl wurde mit 5,5N HCI (6,9 ml) versetzt. Da kein Hydrochlorid ausfiel, wurde die wäßrige Phase eingeengt und der Rückstand mit Ethanol (2 x 20 ml) digeriert. Das zurückbleibende KCI wurde abgetrennt und das Filtrat eingeengt. Dabei wurde das Hydrochlorid des unpolareren Diastereoisomers von (r?)-2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(1 H- indol-3-yl)-propionsäure (383 mg, Smp. 181-195 °C). Beispiel 103: (R)-2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-phenyl- propionsäure Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer
Das Hydrochlorid von D-Phenylalaninmethylesters (1 ,29 g) wurde mit 1 ,2- Dichlorethan (30 ml) und gesättigter NaHCO3-Lösung (30 ml) 20 min kräftig gerührt und die wäßrige Phase sofort mit 1 ,2-Dichlorethan (2 x 30 ml) extrahiert. Der nach dem Trocknen mit Na2SO4 und einengen erhaltene Rückstand (960 mg) wurde in 1 ,2-Dichlorethan (50 ml) gelöst und unter Argon mit 4-Dimethylamino-4-phenylcyclo- hexanon (1 ,16 g) versetzt. Zur klaren Lösung wurden Eisessig (0,295 ml) und Na2SO4 (2 g) hinzugefügt. Nach einer Reaktionszeit von 15 min wurde die Reaktionsmischung mit NaBH(OAc)3 (1 ,6 g) versetzt und zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zur des Ansatzes wurde die Mischung mit gesättigter NaHC03-Lösung (60 ml) versetzt und 15 min gerührt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 x 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nach dem Trocknen eingeengt, wobei ein hellbraunes Öl erhalten wurde. Die chromatographische
Trennung des Substanzgemisches an Kieselgel erfolgte mit Ethylacetat/Cyclohexan (2 : 1 ). 300 mg des hellgelben unpolareren Produkts (1 ,16 g; [α]20 D = -2,79, (c = 1 ,33 in Trichlormethan)) wurden in Ethanol (30 ml) und 1 ,7N KOH (9,3 ml) gelöst. Nach zwei Tagen bei Raumtemperatur wurde eingeengt. Dabei schied sich ein Öl ab, das sich in Wasser (20 ml) löste. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 x 20 ml) gewaschen und mit 5,5N HCI (3,6 ml, 20 mmol) versetzt. Da kein Hydrochlorid ausfiel, wurde die wäßrige Phase eingeengt und der Rückstand mit Ethanol (2 x 20 ml) digeriert. Das zurückbleibende KCI wurde abgetrennt und das Filtrat eingeengt. Dabei wurde das Hydrochlorid des unpolareren Säure von (R)-2-(4- Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-phenyl-propionsäure erhalten (230 mg; Smp. 211-217 °C).
Beispiel 104: rac-2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(3-hydroxy- phenyl)-propionsäure Hydrochlorid
Das Hydrochlorid von 2-Amino-3-(3-hydroxyphenyl)propionsäuremethylesters (1 ,16 g) wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung (30 ml) 10 min gerührt. Anschließend wurde die Lösung am Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingeengt. Der feste weiße Rückstand wurde mit Ethanol (2 x 50 ml) jeweils 10 min kräftig gerührt, abgesaugt und die vereinigten Filtrate eingeengt. Der erhaltene 2-Amino-3-(3- hydroxyphenyl)propionsäuremethylesters wurde unter Argon in 1 ,2-Dichlorethan (50 ml) gelöst und mit 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (869 mg) versetzt. Zur klaren Lösung wurden Eisessig (0,23 ml) und Na2SO4 (2 g) hinzugefügt. Nach einer Reaktionszeit von 15 min wurde die Reaktionsmischung mit NaBH(OAc)3 (1 ,2 g) versetzt und zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Mischung mit gesättigter NaHCO3-Lösung (40 ml) versetzt und 15 min gerührt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nach dem Trocknen eingeengt, wobei ein Öl erhalten wurde. Die chromatographische Trennung des Substanzgemisches an Kieselgel erfolgte mit Ethylacetat/Methanol (15 : 1 ) und nochmals Chloroform/Methanol (20 : 1 ) durchgeführt. 219 mg des erhaltenen Rohprodukts (632 mg hellbraunes öl) wurden in Ethanol (22 ml) und 1 ,7N KOH (5,75 ml) gelöst. Nach einer Reaktionszeit von 44 Stunden wurde eingeengt. Dabei schied sich ein Öl ab, das sich in Wasser (20 ml) löste. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 x 20 ml) gewaschen und mit 5,5N HCI (2,12 ml) versetzt. Da kein Hydrochlorid ausfiel, wurde die wäßrige Phase eingeengt und der Rückstand mit Ethanol (2 x 20 ml) digeriert. Das zurückbleibende KCI wurde abgetrennt und das Filtrat eingeengt. Dabei wurde das Hydrochlorid von rac-2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(3-hydroxy-phenyl)- propionsäure erhalten (593 mg; Smp. 115-125 °C).
Beispiel 105: N-(4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexyl)-N-[2-(1 H-indol-3- yl)-ethyl]-acetamid Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer
200 g 1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]decan-8-on wurden mit 200 ml Methanol, 1680 ml wäßriger Dimethylaminlösung (40 m%), 303 g Dimethylamin Hydrochlorid und 200 g Kaliumcyanid versetzt und für ca. 65 Stunden gerührt. Die erhaltene weiße Suspension wurde viermal mit je 800 ml Ether extrahiert, die vereinigten Extrakte eingeengt, der Rückstand in ca. 500 ml Dichlormethan aufgenommen und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 265 g 8-Dimethylamino-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8- carbonitril als weißer Feststoff erhalten. Eine Lösung aus 4,5 g 8-Dimethylamino-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decane-8-carbonitril, 50 mg Cyclopentadienyl-cycloocta-1 ,5-diene-cobalt(l) [cpCo(cod)] und 100 ml Toluol wurde im Schutzgas-/Acetylengegenstrom in das Reaktionsgefäß überführt. Nach Sättigung mit Acetylen wurde die Reaktionslösung unter kräftigem Rühren bei einer Temperatur von 25°C über einen Zeitraum von 6 Stunden bestrahlt. Die Reaktion wurde durch Abschalten der Lampen und Luftzufuhr unterbrochen und die Reaktionslösung eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (5,47 g) wurde in einem Gemisch aus Wasser (8,7 ml) und konz. Salzsäure (15 ml) aufgenommen und über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde mit Diethylether (3 x 100 ml) gewaschen, die Phasen getrennt, die wäßrige Phase mit 32 massenprozentiger Natronlauge alkalisch gestellt, mit Dichlormethan extrahiert (3 x 100 ml), die vereinigten Extrakte getrocknet (Na2S04), filtriert und eingeengt. Es wurden 3,72 g 4- Dimethylamino-4-pyridin-2-ylcyclohexanon erhalten.
Zu einer Lösung von 4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexanon (873 mg) und Tryptamin (640 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) und wasserfreiem 1 ,2- Dichlorethan (10 ml) wurde unter Argon Essigsäure (0,448 ml) hinzugefügt und 15 min gerührt. Nach der Zugabe von Natriumtriacetoxyborhydrid (1 ,2 g) wurde die Reaktionsmischung drei Tage unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Lösungsmittels im Vakuum entfernt, der Rückstandes in 1N Natronlauge (40 ml) und Diethylether (40 ml) aufgenommen, die Phasen getrennt, die wäßrige Phase mit Diethylether (2 x 30 ml) extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Methanol und Methanol/Ammoniak (100 : 1 ) aufgetrennt. Das unpolarere Diastereoisomer von N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N- dimethyl-1-pyridin-2-yl-cyclohexan-1 ,4-diamin wurde als weißer Feststoff erhalten (617 mg; Smp. 150-152 °C).
N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-pyridin-2-yl-cyclohexan-1 ,4-diamin (250 mg) wurde in trockenem Pyridin (5 ml) gelöst, mit Acetanhydrid (0,64 ml) versetzt und 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit etwas Eis versetzt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in 1 M Natronlauge (20 ml) und Ethylacetat (20 ml) aufgenommen und gerührt. Dabei blieb ein weißer Feststoff zurück, der abgesaugt werden konnte (86 mg). Die wäßrige Phase des Filtrats wurde mit Ethylacetat (2 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurde nach dem Trocknen eingeengt. Der so erhaltene Rückstand war identisch mit dem zuvor gewonnenen Feststoff. Beide Substanzen wurden vereinigt. Es wurden 219 mg N-(4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexyl)- N-[2-(1 H-indol-3-yl)-ethyl]-acetamid erhalten (Smp. 209-210 °C), von denen 195 mg unter leichtem Erwärmen auf 40 °C in 2-Butanon (25 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (0,303 ml) in das korrespondierende das Dihydrochlorid überführt wurden (weißer Feststoff; 219 mg; Smp. 244-247 °C).
Beispiel 106: N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-pyridin-2-yl- cyclohexan-1 ,4-diamin Trihydrochlorid, unpolareres Diastereomer
Das nach Beispiel 105 erhaltene N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-pyridin-2- yl-cyclohexan-1 ,4-diamin (342 mg) wurde in 2-Butanon (20 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (0,59 ml) in das korrespondierende Trihydrochlorid überführt (beigefarbener Feststoff; 408 mg).
Beispiel 107: N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-pyridin-2-yl- cyclohexan-1 ,4-diamin Trihydrochlorid, polareres Diastereoisomer
Wie für Beispiel 105 beschrieben wurden auch 171 mg der polareren Diastereoisomers von N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-pyridin-2-yl- cyclohexan-1 ,4-diamin erhalten, in 2-Butanon (20 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (0,297 ml) in das korrespondierende Trihydrochlorid überführt (171 mg beiger Feststoff, Smp. 225-230 °C).
Beispiel 108: N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-pyridin-2-yl- cyclohexan-1 ,4-diamin Trihydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer
Das Hydrochlorid von L-Tryptophanmethylesters (1 ,01 g) wurde mit 1 ,2-Dichlorethan (20 ml) und gesättigter NaHCO3-Lösung (20 ml) 15 min kräftig gerührt und die wäßrige Phase mit 1 ,2-Dichlorethan (2 x 20 ml) extrahiert. Nach dem Trocknen mit Na2SO wurde die organische Phase auf 40 ml eingeengt und unter Argon mit 4- Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexanon (873 mg) versetzt. Zur klaren Lösung wurde Eisessig (0,448 ml) und Na2SO (2 g) hinzugefügt. Nach einer Reaktionszeit von 15 min wurde die Reaktionsmischung mit NaBH(OAc)3 (1 ,2 g) versetzt und vier Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Mischung mit gesättigter NaHC03-Lösung (40 ml) versetzt und 15 min gerührt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 x 30 ml) extrahiert und die vereinigten organischen
Phasen nach dem Trocknen eingeengt, wobei ein hellbraunes Öl erhalten wurde. Die chromatographische Trennung des Substanzgemisches an Kieselgel erfolgte mit Ethylacetat/Methanol (4 : 1 ) und Methanol. Das unpolarere Produkt (820 mg leicht ölige Verbindung) wurde in 2-Butanon (50 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (1 ,22 ml) in das Trihydrochlorid überführt (719 mg weißer hygroskopischer Feststoff; [ ]D 20 = 19,85 (MeOH, c = 1 ,33)).
Beispiel 109: (S)-2-(4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexylamino)-3-(1 H- indol-3-yl)-propionsäuremethylester Trihydrochlorid , polareres Diastereomer
Wie für Beispiel 108 beschrieben wurden auch 284 mg der polareren Diastereoisomers von S)-2-(4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexylamino)-3-(1 H- indol-3-yl)-propionsäuremethylester erhalten und in 2-Butanon (15 ml) gelöst mit Chlortrimethylsilan (0,43 ml) in das korrespondierende Trihydrochlorid überführt (171 mg weißer Feststoff;, Smp. 170-175 °C; [α]D 20 = 17,61 (MeOH, c = 1 ,45)).
Beispiel 110: (S)-2-(4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexylamino)-3-(1 H- indol-3-yl)-propionsäure Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer
Zu einer Lösung des nach Beispiel 108 hergestellten unpolareren Diastereoisomers von N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-pyridin-2-yl-cyclohexan-1 ,4-diamin Trihydrochlorid (378 mg) in Ethanol (20 ml) wurde 1 ,7N KOH (8,8 ml) hinzugefügt. Nach 70 Stunden wurde eingeengt, das zurückbleibende gelbe Öl in Wasser (10 ml) gelöst, die wäßrige Phase mit Ethylacetat (3 x 20 ml) gewaschen und mit 5,5N HCI (9,0 ml) versetzt. Die wäßrige Phase wurde eingeengt und der Rückstand mit Ethanol (2 x 20 ml) digeriert. Das zurückbleibende KCI wurde abgetrennt und das Filtrat eingeengt und mit Ether gewaschen. Dabei wurde das Dihydrochlorid von (S)- 2-(4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexylamino)-3-(1 H-indol-3-yl)-propionsäure Dihydrochlorid, unpolareres erhalten (307 mg [α]D 20 = 20,69 (MeOH, c = 1 ,213)).
Beispiel 111 : μ-Bindung
Die Affinität der Verbindungen zum μ-Opioid-Rezeptor wurde nach bekannten Verfahren, insbesondere einen radioaktiven Verdrängungsassay, bestimmt und wird als Ki-Wert in μM ausgedrückt. Tabelle 1 :
*Dabei bede
Die untersuchten Verbindungen zeigten alle eine ausgeprägte μ-Bindung, was klar eine analgetische und erfindungsgemäße Wirkung beweist, da die peripheren μ- Rezeptoren wie in der Einleitung angesprochen beim „Irritable Bowel Disease" wie auch bei der Diarrhöe sowie der peripheren Analgesie und der Immunmodulation beteiligt sind.
Beispiel 112:
Analqesieprüfung im Tail-Flick-Test an der Maus Die Mäuse wurden jeweils einzeln in einen Testkäfig gesetzt und die Schwanzbasis dem fokussierten Wärmestrahl einer elektrischen Lampe (Tail-flick-Typ 50/08/1. bc, Labtec, Dr. Hess) ausgesetzt. Die Lampenintensität wurde so eingestellt, daß die Zeit vom Einschalten der Lampe bis zum plötzlichen Wegzucken des Schwanzes (Schmerzlatenz) bei unbehandelten Mäusen 3 bis 5 Sekunden betrug. Vor der i.v. Applikation der Lösungen enthaltend die erfindungsgemäße Verbindung bzw. der jeweiligen Vergleichslösungen wurden die Mäuse innerhalb von fünf Minuten zweimal vorgetestet und der Mittelwert dieser Messungen als Vortestmittelwert berechnet.
Die Lösungen der Verbindung der allgemeinen Formel I sowie die Vergleichslösungen wurden dann intravenös appliziert. Die Schmerzmessung wurde jeweils 10, 20, 40 und 60 Minuten nach der intravenösen Applikation durchgeführt. Die analgetische Wirkung wurde als Zunahme der Schmerzlatenz (% des maximal möglichen antinociceptiven Effektes) nach der folgenden Formel bestimmt:
[(TrTo)/(T2-T0)] x 100
Hierbei ist die Zeit To die Latenzzeit vor der Applikation, die Zeit Ti die Latenzzeit nach der Applikation der Wirkstoffkombination und die Zeit T2 die maximale Expositionsdauer (12 Sekunden).
Aus mehren konzentrationsabhängigen Messungen wurde der ED50 bestimmt. Die vertiefte Untersuchung auf analgetische Wirksamkeit wurde im Tail-Flick-Test an der Maus durchgeführt, wie obenstehend beschrieben.
Die Ergebnisse der ausgewählten Untersuchungen sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt. Tabelle 2:
Dabei bedeuten die Zahlen die eingesetzten Konzentrationen in mg/kg i.v. unw. heißt bis zu dieser Konzentration im Tail Flick Maus i.v. unwirksam. . MPE heißt bei dieser Konzentration % maximalen positiven Effekt
Die dargestellten untersuchten Verbindungen zeigten trotz einer klaren μ-Bindung
(s.o.; Beispiel 111), was klar eine analgetische und erfindungsgemäße Wirkung beweist, keine analgetische Wirkung in diesem Modell, das als Muster für die zentralnervöse analgetische Wirkung anzusehen ist. Wenn also diese Verbindungen stark an den μ-Rezeptor binden, aber keine zentrale Schmerzhemmung zeigen, kann das nur heißen, dass sie am peripheren μ-Rezeptor - z.B. analgetisch - binden und wirken und zwar ohne zentrale Nebenwirkungen.
Beispiel 113:
Diarrhoehemmunq
Mäuse wurden in dem Standardmodell der PGE -induzierten Diarrhöe untersucht.
Es zeigte sich, dass bei einer i.v.-applizierten Dosis von 10 mg/kg (nahezu) alle Tiere eine deutliche Diarrhöe-Hemmung zeigten:
Tabelle 3:
Beispiel Diarrhoehemmung Nr. 10 mg/kg i.v.
Dabei bedeutet 10/10, dass 10 von 10 Tieren bei 10 mg/kg eine Hemmung der Diarrhöe zeigten.
Aus mehren konzentrationsabhängigen Messungen wurde der ED5o bestimmt.
Beispiel 114:
Vergleich der antidiarrhoeischen Wirkung von Beispiel 95. 94. 97. 96 und 98 mit
Loperamid:
Die Substanz Loperamid ist ein peripheres Opioid - erklärtermassen ohne periphere Nebenwirkungen - dass antidiarrhoeisch eingesetzt wird. Angegeben sind die ED50-Werte bei i.v.-Gabe im bekannten Modell der PGE2- induzierten Diarrhöe als mg/kg.
Tabelle 4:
Beispiel 115:
Vergleich der (antidiarrhoeischen) Wirkung von Beispiel 95 mit Loperamid:
In einem direkten Vergleich zwischen Beispiel 95 und Loperamid zeigte sich folgendes:
Versμch Beispiel 95 Loperamid
Analgesie, Tail-flick bis 31 ,6 unwirksam ED50 > 0,562 Maus i.v. ab 0,464 tox. gemäß Beispiel 112
PGE2-Diarrhoe, Maus ED50 i-V. = 0,23 EDso i.v. = 0,41 [μM] ED50 P.0. = 12,6 ED50 p.o. = 9,34
Kohlepassage, Maus ED50 i-V. = 0,32 ED50 i.v. = n. g. [μM] ED50 p.o. = n. g. ED50 p.o. = - 15 n.g. bedeutet nicht gemessen, tox. bedeutet toxische Nebenwirkungen
Sowohl der PGE2-Diarrhoe-Test als auch die Kohlepassage sind bekannte Standardtestsysteme für Diarrhöe. Aus mehren konzentrationsabhängigen
Messungen wurde der ED50 bestimmt. Die Applikation erfolgte sowohl i.v. als auch p.o..
Beispiel 95 zeigt etlich Vorteile gegenüber Loperamid. Zum einen ist Beispiel 95 zentralnervös völlig unwirksam, im Gegensatz zu Loperamid, dass immer messbar zentralnervös aktiv ist, so dass man bei Beispiel 95 deutlich weniger
Nebenwirkuungen erwarten kann als beim Loperamid. Beispiel 95 schneidet im
PGE2-Diarrhoe-Test gleich oder besser ab als Loperamid, was auch durch die
Kohlepassage-Messung bestätigt wird.
Beispiel 116:
Parenterale Lösung eines substituierten Cvclohexan-1.4-diaminderivats 38 g eines der erfindungsgemäßen substituierten Cyclohexan-1 ,4-diaminderivate, hier gemäß Beispiel 95, wird in 1 I Wasser für Injektionszwecke bei Raumtemperatur gelöst und anschließend durch Zugabe von wasserfreier Glukose für Injektionszwecke auf isotone Bedingungen eingestellt.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung eines substituierten Cyclohexan-1 ,4-diaminderivats gemäß der allgemeinen Formel I,
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C^.g-Alkyl oder C3_g-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-μg-Alkylen gebundenem Aryl, C3_g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder die Reste R^ und R2 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2θCH2CH2> CH2CH2NR6CH2CH2 oder (CH2)3.6 bedeuten,
mit R^ ausgewählt aus H; C-|_g-Alkyl oder C3_g-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C^.g-Alkylen gebundenem Aryl, C3_g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; R3 ausgewählt ist aus C^_g-Alkyl oder C3_g-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte
Alkyl-Gruppe gebundenem Aryl, Cg.g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
R^ ausgewählt ist aus H, C^.g-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert oder C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9, S(O2)R9
mit X = O oder S,
mit R7 ausgewählt aus H, C-μg-Alkyl oder Cg.g-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C-| .4-Alkyl-Gruppe gebundenem
Aryl, C3_g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
mit R8 ausgewählt aus H, C-|_4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert oder
die Reste R7 und R^ zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 oder (CH2)3.6 bedeuten,
mit R10 ausgewählt aus H; C-μg-Alkyl oder Cg.g-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-^-Alkylen gebundenem Aryl, C^.g- Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
mit R^ ausgewählt aus C-μg-Alkyl oder Cg.g-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C<|_4-Alkyl-Gruppe gebundenem Aryl, C3_g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
R5 ausgewählt ist aus C3_g-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; -CHR11R12, - CHR11- CH2R12, -CHR1 -CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, - C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 oder -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12
mit Y = O, S oder H2,
mit R1 ausgewählt aus
H, C-|_7-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder C(0)O-
C-j. -Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
und mit R12 ausgewählt aus
H; C3_g-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, oder R4 und R5 zusammen einen Heterocyclus mit zwischen 3 und 8 Atomen im Ring bilden, gesättigt oder ungesättigt; einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, der gegebenenfalls mit weiteren Ringen kondensiert sein kann,
gegebenenfalls in Form seines Racemats, der reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form seiner Säuren oder seiner Basen oder in
Form seiner Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen; oder in Form seiner Solvate, insbesondere der Hydrate; zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Diarrhöe oder „Irritable Bowel Diseases" oder zur Verwendung als Immuntherapeutikum oder als peripheres Analgetikum, insbesondere zur
Behandlung von Verbrennungsschmerzen, Schmerzen bei Weichteilentzündungen, peripheren Operationsschmerzen oder entzündlichen Gelenkerkrankungen, insbesondere Rheuma.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß bei den verwendeten substituierten Cyclohexan-1 ,4-diaminderivaten R1 und R2 nicht gleichzeitig H sein dürfen.
3. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß bei den verwendeten substituierten Cyclohexan-1 ,4-diaminderivaten
R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C-μg — Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; wobei R1 und R2 nicht beide H sein dürfen,
oder die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 oder (CH2)3.6 bedeuten, mit R6 ausgewählt aus H; C-μg-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
vorzugsweise
R^ und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C-j.4 — Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; wobei R1 und R2 nicht beide H sein dürfen,
oder die Reste R^ und R2 zusammen einen Ring bilden und (CH2)4_5 bedeuten,
insbesondere
R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Methyl oder Ethyl oder die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und (CH2)5 bedeuten.
4. Verwendung gemäß einem der Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß bei den verwendeten substituierten Cyclohexan-1 ,4-diaminderivaten
R^ ausgewählt ist aus C3_g-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte oder ungesättigte, unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C^_2- Alkyl-Gruppe gebundenem Aryl, C3_g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
vorzugsweise
R ausgewählt ist aus C5_g-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Pyrrolyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte, unverzweigte C<|_2-Alkyl-Gruppe gebundenem C5_g-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Pyridyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Pyrrolyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
insbesondere
R^ ausgewählt ist aus Phenyl, Furyl, Thiophenyl, Cyclohexanyl, Naphthyl,
Benzofuranyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrazinyl oder Benzothiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte, unverzweigte C^_ 2-Alkyl-Gruppe gebundenem Phenyl, Furyl oder Thiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.
5. Verwendung gemäß einem der Ansprche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß bei den verwendeten substituierten Cyclohexan-1 ,4-diaminderivaten R4 H ist.
6. Verwendung gemäß einem der Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß bei den verwendeten substituierten Cyclohexan-1 ,4-diaminderivaten
R4 ausgewählt ist aus H, C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 oder
S(O2)R mit X = O oder S,
vorzugsweise
R4 ausgewählt ist aus H, C(X)R7, C(X)NR7R8 oder C(X)OR9 mit X = O,
insbesondere
R4 ausgewählt ist aus H oder C(O)R7; vorzugsweise mit R7 ausgewählt aus H; oder C-j.g-Alkyl gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
vorzugsweise
H; oder C^-Alkyl gesättigt, unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt;
insbesondere CH3.
7. Verwendung gemäß einem der Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß bei den verwendeten substituierten Cyclohexan-1 ,4-diaminderivaten
R4 und R5 zusammen einen Heterocyclus mit zwischen 3 und 8 Atomen im Ring bilden, gesättigt oder ungesättigt; einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise mit zwischen 5 und 7 Atomen im Ring, wovon neben dem obligatorischen N 0 bis 1 weitere Heteroatome, ausgewählt aus N, S oder O, im Ring sind;
wobei der von R4 und R5 zusammen gebildete Heterocyclus gegebenenfalls mit weiteren Ringen kondensiert sein kann,
vorzugsweise mit aromatischen und/oder heteroaromatischen Ringen, wobei diese mit weiteren aromatischen und/oder heteroaromatischen
Ringen kondensiert sein können,
insbesondere der von R4 und R5 zusammen gebildete Heterocyclus mit ein oder zwei weiteren Ringen kondensiert ist, vorzugsweise der von R4 und R5 zusammen gebildete Heterocyclus so mit zwei weiteren Ringen kondensiert ist, dass R4 und R5 zusammen
bedeuten.
8. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß bei den verwendeten substituierten Cyclohexan-1 ,4-diaminderivaten
R4 ausgewählt ist aus H, C-μg-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
vorzugsweise
H, C-|.ß-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
insbesondere
H, C-j_3-Alkyl, gesättigt, unverzweigt und unsubstituiert.
9. Verwendung gemäß einem der Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß bei den verwendeten substituierten Cyclohexan-1 ,4-diaminderivaten
R5 ausgewählt ist aus C3_g-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
vorzugsweise
R5 ausgewählt ist aus Cyclobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder Benzo[1 ,2,5]thiazolyl oder 1 ,2-Dihydroacenaphtenyl, Pyridinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl, Dioxolanyl, Adamantyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
insbesondere
R5 ausgewählt ist aus Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl,
Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.
10. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß bei den verwendeten substituierten Cyclohexan-1 ,4-diaminderivaten
R5 ausgewählt ist aus -CHR11R12, -CHR11- CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 oder -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12
mit Y = O, S oder H2,
vorzugsweise
R5 ausgewählt ist aus -CHR11R12, -CHR11- CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12 oder -C(Y)-CH2-CH2R12
mit Y = O oder S,
insbesondere R5 ausgewählt ist aus -CHR11R12, -CHR11- CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -C(Y)R12 oder -C(Y)-CH2R12
mit Y = O.
11.Verwendung gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß bei den verwendeten substituierten Cyclohexan-1 ,4-diaminderivaten
R11 ausgewählt ist aus
H, C-j_4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder C(O)O- C<|_4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
vorzugsweise
H, C-j_4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder C(O)O- C-|_2-Alkyl, gesättigt, unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert unsubstituiert;
insbesondere
H, CH3, C2H5 und C(O)O-CH3.
12. Verwendung gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß bei den verwendeten substituierten Cyclohexan-1 ,4-diaminderivaten
R12 ausgewählt ist aus C3_g-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
vorzugsweise R12 ausgewählt ist aus Cyclobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder Benzo[1 ,2,5]thiazolyl oder 1 ,2-Dihydroacenaphtenyl, Pyridinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl, Dioxolanyl, Adamantyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
insbesondere
R12 ausgewählt ist aus Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl,
Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.
13. Verwendung gemäß einem der Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß ein substituiertes Cyclohexan-1 ,4-diaminderivat ausgewählt aus der folgenden Gruppe:
■ Kalium (S)-2-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(1 H-indol-3-yl)- propionat, unpolareres Diastereoisomer
■ Kalium rac-2-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(5-fluor-1 H-indol-3- yl)-propionat, unpolareres Diastereoisomer
■ Kalium rac-2-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(6-fluor-1H-indol-3- yl)-propionat, unpolareres Diastereoisomer
■ Kalium (S)-2-(4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexylamino)-3-(1 H-indol-3- yl)-propionat, unpolareres Diastereoisomer ■ (S)-2-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexylamino)-3-(1 H-indol-3-yl)- propionsäure Hydrochlorid, polareres Diastereoisomer
■ (S)-2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-phenyl-propionsäure
Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer
■ Kalium rac-2-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-4-phenyl-butyrat, unpolareres Diastereoisomer
■ rac-2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-4-phenyl-buttersäure Hydrochlorid, polareres Diastereoisomer
■ (f?)-2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(1 H-indol-3-yl)- propionsäure Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer
■ (f?)-2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-phenyl-propionsäure Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer
■ rac-2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(3-hydroxy-phenyl)- propionsäure Hydrochlorid
gegebenenfalls auch in Form ihrer Racemate, der genannten oder anderen reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; gegebenenfalls auch in Form der Säuren oder Basen oder in Form anderer Salze, insbesondere physiologisch verträglicher Salze oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen; oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate; verwendet wird.
EP02769145A 2001-05-09 2002-05-09 Substituierte cyclohexan-1,4-diaminderivate mit antidiarrhoeischer und peripher analgetischer wirksamkeit Withdrawn EP1385493A1 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10123163 2001-05-09
DE10123163A DE10123163A1 (de) 2001-05-09 2001-05-09 Substituierte Cyclohexan-1,4-diaminderivate
PCT/EP2002/005122 WO2002089783A1 (de) 2001-05-09 2002-05-09 Substituierte cyclohexan-1,4-diaminderivate mit antidiarrhoeischer und peripher analgetischer wirksamkeit

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1385493A1 true EP1385493A1 (de) 2004-02-04

Family

ID=7684562

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP02738038A Expired - Lifetime EP1392641B1 (de) 2001-05-09 2002-05-08 Substituierte cyclohexan-1,4-diaminderivate
EP02750900A Expired - Lifetime EP1385825B1 (de) 2001-05-09 2002-05-08 Substituierte 2-pyridin-cyclohexan-1,4-diaminderivate
EP02769145A Withdrawn EP1385493A1 (de) 2001-05-09 2002-05-09 Substituierte cyclohexan-1,4-diaminderivate mit antidiarrhoeischer und peripher analgetischer wirksamkeit

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP02738038A Expired - Lifetime EP1392641B1 (de) 2001-05-09 2002-05-08 Substituierte cyclohexan-1,4-diaminderivate
EP02750900A Expired - Lifetime EP1385825B1 (de) 2001-05-09 2002-05-08 Substituierte 2-pyridin-cyclohexan-1,4-diaminderivate

Country Status (31)

Country Link
US (3) US6998409B2 (de)
EP (3) EP1392641B1 (de)
JP (3) JP2004533439A (de)
KR (2) KR20040002943A (de)
CN (2) CN1307158C (de)
AR (1) AR035883A1 (de)
AT (2) ATE359260T1 (de)
AU (3) AU2002312883B2 (de)
BR (2) BR0209580A (de)
CA (3) CA2446463C (de)
CO (2) CO5540300A2 (de)
CY (2) CY1106468T1 (de)
CZ (2) CZ20033005A3 (de)
DE (3) DE10123163A1 (de)
DK (2) DK1392641T3 (de)
EC (2) ECSP034830A (de)
ES (2) ES2291486T3 (de)
HK (2) HK1062911A1 (de)
HU (3) HU228253B1 (de)
IL (4) IL158784A0 (de)
MX (3) MXPA03010134A (de)
NO (2) NO326784B1 (de)
NZ (2) NZ529334A (de)
PE (1) PE20021094A1 (de)
PL (3) PL220595B1 (de)
PT (2) PT1392641E (de)
RU (2) RU2321579C2 (de)
SI (2) SI1385825T1 (de)
SK (2) SK286617B6 (de)
WO (3) WO2002090330A1 (de)
ZA (2) ZA200309522B (de)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10252665A1 (de) 2002-11-11 2004-06-03 Grünenthal GmbH 4-Aminomethyl-1-aryl-cyclohexylamin-Derivate
DE10252650A1 (de) * 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate
WO2004043902A1 (de) 2002-11-12 2004-05-27 Grünenthal GmbH 4-hydroxymethyl-1-aryl-cyclohexylamin-derivative
JP4206382B2 (ja) * 2002-11-19 2009-01-07 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 置換されたアリールチオウレアおよび関連化合物；ウイルス複製のインヒビター
US7378409B2 (en) * 2003-08-21 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
DE10360793A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE10360792A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE102004023501A1 (de) 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Oxosubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
DE102004023635A1 (de) 2004-05-10 2006-04-13 Grünenthal GmbH Heteroarylsubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
DE102004023632A1 (de) 2004-05-10 2005-12-08 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylcarbonsäure-Derivate
DE102004023508A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-08 Grünenthal GmbH Säurederivate substituierter Cyclohexyl-1,4-diamine
DE102004023506A1 (de) 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Kettenverlängerte substituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
DE102004023507A1 (de) 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylessigsäure-Derivate
DE102004023522A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
TW200600492A (en) * 2004-05-18 2006-01-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication
DE102005061428A1 (de) 2005-12-22 2007-08-16 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate
DE102006033109A1 (de) * 2006-07-18 2008-01-31 Grünenthal GmbH Substituierte Heteroaryl-Derivate
DE102006033114A1 (de) 2006-07-18 2008-01-24 Grünenthal GmbH Spirocyclische Azaindol-Derivate
DE102006035787A1 (de) 2006-07-28 2008-03-13 Tesa Ag Verfahren zum Stanzen von bei Raumtemperatur nicht tackigen hitzeaktivierbaren Klebmassen
US20080194557A1 (en) * 2007-01-18 2008-08-14 Joseph Barbosa Methods and compositions for the treatment of pain, inflammation and cancer
US8003692B2 (en) * 2007-06-15 2011-08-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions to inhibit edema factor and adenylyl cyclase
US20090215725A1 (en) * 2008-02-26 2009-08-27 Grunenthal Gmbh Substituted 4-aminocyclohexane derivatives
CN102046633B (zh) 2008-03-27 2015-03-25 格吕伦塔尔有限公司 取代的螺环状环己烷衍生物
WO2009118174A1 (de) * 2008-03-27 2009-10-01 Grünenthal GmbH Substituierte cyclohexyldiamine
JP5542119B2 (ja) 2008-03-27 2014-07-09 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング スピロ（５．５）ウンデカン誘導体
BR122013017393A2 (pt) 2008-03-27 2019-10-15 Grünenthal GmbH Compostos derivados substituídos de 4-aminociclohexano, medicamentos contendo pelo menos um composto e uso dos referidos compostos
CN102046591B (zh) 2008-03-27 2014-12-03 格吕伦塔尔有限公司 羟甲基环己胺
HUE026184T2 (en) 2008-03-27 2016-05-30 Gruenenthal Gmbh (Hetero-) aryl-cyclohexane derivatives
DK2324013T6 (en) 2008-07-21 2014-12-15 Purdue Pharma Lp Substituted bridged piperidine compounds of quinoxalintype and uses thereof
WO2010084160A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oryzon Genomics S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
US8859555B2 (en) 2009-09-25 2014-10-14 Oryzon Genomics S.A. Lysine Specific Demethylase-1 inhibitors and their use
US8946296B2 (en) 2009-10-09 2015-02-03 Oryzon Genomics S.A. Substituted heteroaryl- and aryl-cyclopropylamine acetamides and their use
WO2011106574A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Inhibitors for antiviral use
WO2011106106A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with hepadnaviridae
RS55348B1 (sr) 2010-04-19 2017-03-31 Oryzon Gnomics S A Inhibitori lizin specifične demetilaze-1 i njihova upotreba
EP2598482B1 (de) 2010-07-29 2018-04-04 Oryzon Genomics, S.A. Arylcyclopropylaminbasierte lsd1-demethylasehemmer und ihre medizinische verwendung
EP2598480B1 (de) 2010-07-29 2019-04-24 Oryzon Genomics, S.A. Cyclopropylaminderivate als lsd1-hemmer
WO2012045883A1 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine inhibitors of oxidases
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
WO2012107498A1 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
IN2014CN03337A (de) 2011-10-20 2015-07-03 Oryzon Genomics Sa
MX356344B (es) 2011-10-20 2018-05-23 Oryzon Genomics Sa Compuestos de (hetero)arilciclopropilamina como inhibidores de lsd1.
US12084472B2 (en) 2015-12-18 2024-09-10 Ardelyx, Inc. Substituted 4-phenyl pyridine compounds as non-systemic TGR5 agonists
TWI773657B (zh) 2015-12-18 2022-08-11 美商亞德利克斯公司 作爲非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之4-苯基吡啶化合物

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU172460B (hu) * 1975-10-03 1978-09-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 5,6-digidro-3h-pirimidin-4-ona
US4065573A (en) * 1976-06-03 1977-12-27 The Upjohn Company 4-Amino-4-phenylcyclohexanone ketal compositions and process of use
US4113866A (en) * 1977-04-01 1978-09-12 The Upjohn Company Analgetic compounds, compositions and process of treatment
US4447454A (en) * 1977-04-01 1984-05-08 The Upjohn Company Analgetic compounds, compositions and process of treatment
US5877277A (en) 1987-09-24 1999-03-02 Biomeasure, Inc. Octapeptide bombesin analogs
US4906655A (en) 1989-01-24 1990-03-06 Warner-Lambert Company Novel 1,2-cyclohexylaminoaryl amides useful as analgesic agents
US5153226A (en) 1989-08-31 1992-10-06 Warner-Lambert Company Acat inhibitors for treating hypocholesterolemia
FR2687147A1 (fr) 1992-02-11 1993-08-13 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives d'alpha-amino n-pyridyl benzene propanamide, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
US5620955A (en) 1993-06-18 1997-04-15 Peptide Technologies Corporation Bombesin receptor antagonists and uses thereof
US5565568A (en) 1995-04-06 1996-10-15 Eli Lilly And Company 2-acylaminopropanamides as tachykinin receptor antagonists
AU6772996A (en) 1995-08-21 1997-03-12 Eli Lilly And Company 2-acylaminopropanamides as growth hormone secretagogues
ES2253782T3 (es) 1996-08-22 2006-06-01 Warner-Lambert Company Llc Antagonistas de receptor de bombesina no peptidicos.
PT1049689E (pt) * 1998-01-19 2002-09-30 Pfizer Compostos de 4-(2-ceto-1-benzimidazolinil)piperidina como agonistas do receptor orl1
US20020169101A1 (en) 1999-05-10 2002-11-14 Gonzalez Maria Isabel Treatment of sexual dysfunction
GB0006289D0 (en) 2000-03-15 2000-05-03 Smithkline Beecham Plc New use
GB0012240D0 (en) * 2000-05-19 2000-07-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US20020028799A1 (en) 2000-07-06 2002-03-07 Naylor Alasdair Mark Treatment of male sexual dysfunction
US6991916B2 (en) 2000-07-14 2006-01-31 Pfizer Inc. Compounds for the treatment of sexual dysfunction
US7138397B2 (en) * 2000-10-06 2006-11-21 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Nitrogenous 5-membered ring compounds
US20020055759A1 (en) 2000-11-06 2002-05-09 Shibuya Terry Y. Bioactive surgical suture
AU2002225730A1 (en) 2000-11-16 2002-05-27 Smith Kline Beecham Corporation Compounds
BR0115364A (pt) 2000-11-17 2003-09-23 Warner Lambert Co Tratamento de disfunção sexual
GB2369117A (en) 2000-11-17 2002-05-22 Warner Lambert Co Bombesin receptor antagonists
KR20040062416A (ko) 2000-11-17 2004-07-07 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 봄베신 길항제를 이용한 성기능 장애의 치료
GB2369118A (en) 2000-11-17 2002-05-22 Warner Lambert Co Bombesin receptor antagonists
EP1333824B1 (de) 2000-11-17 2005-09-07 Warner-Lambert Company LLC Behandlung von sexueller funktionsstörung mit bombesin rezeptor antagonisten
US20030119714A1 (en) 2000-12-15 2003-06-26 Naylor Alasdair Mark Treatment of male sexual dysfunction

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO02089783A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002312883B2 (en) 2007-09-06
NO20034931D0 (no) 2003-11-05
SK13792003A3 (sk) 2004-06-08
HK1070049A1 (en) 2005-06-10
CA2446735A1 (en) 2002-11-14
PL366631A1 (en) 2005-02-07
PL368851A1 (en) 2005-04-04
RU2287523C2 (ru) 2006-11-20
AU2007202033B2 (en) 2010-02-04
ZA200309522B (en) 2005-02-23
IL158784A (en) 2009-09-01
US20040147741A1 (en) 2004-07-29
ECSP034831A (es) 2004-03-23
IL158782A0 (en) 2004-05-12
DK1392641T3 (da) 2007-07-16
CN1533374B (zh) 2013-08-21
SK286617B6 (sk) 2009-02-05
US20040162287A1 (en) 2004-08-19
HU228253B1 (en) 2013-02-28
US20040229872A1 (en) 2004-11-18
AU2007202033A1 (en) 2007-05-24
MXPA03010201A (es) 2006-02-09
SK287319B6 (sk) 2010-07-07
DK1385825T3 (da) 2007-11-05
CN1533374A (zh) 2004-09-29
ZA200309521B (en) 2004-09-28
SI1392641T1 (sl) 2007-10-31
IL158782A (en) 2010-04-15
HUP0400888A3 (en) 2008-03-28
ATE370120T1 (de) 2007-09-15
PL366662A1 (en) 2005-02-07
NO326784B1 (no) 2009-02-16
ES2284876T3 (es) 2007-11-16
PL220595B1 (pl) 2015-11-30
NO20034930D0 (no) 2003-11-05
PT1385825E (pt) 2007-09-04
PE20021094A1 (es) 2003-01-25
EP1392641B1 (de) 2007-04-11
JP2004533439A (ja) 2004-11-04
NZ529147A (en) 2006-10-27
JP2005515959A (ja) 2005-06-02
EP1392641A1 (de) 2004-03-03
EP1385825B1 (de) 2007-08-15
AU2007202033B8 (en) 2010-03-04
CA2446463C (en) 2010-07-13
RU2003134147A (ru) 2005-05-20
DE50210707D1 (de) 2007-09-27
HUP0400888A2 (hu) 2004-07-28
WO2002090330A1 (de) 2002-11-14
HUP0400963A2 (hu) 2004-08-30
CY1106468T1 (el) 2012-01-25
KR100895778B1 (ko) 2009-05-08
US6998409B2 (en) 2006-02-14
CN1307158C (zh) 2007-03-28
KR20040017214A (ko) 2004-02-26
CA2446463A1 (en) 2002-11-14
SK13782003A3 (sk) 2004-04-06
AU2002341195B2 (en) 2007-01-04
CA2446461A1 (en) 2002-11-14
HK1062911A1 (en) 2004-12-03
DE10123163A1 (de) 2003-01-16
NZ529334A (en) 2004-10-29
CN1537100A (zh) 2004-10-13
MXPA03010134A (es) 2004-03-10
CA2446461C (en) 2011-04-26
WO2002090317A1 (de) 2002-11-14
CO5700725A2 (es) 2006-11-30
AR035883A1 (es) 2004-07-21
SI1385825T1 (sl) 2008-02-29
MXPA03010195A (es) 2004-03-10
RU2321579C2 (ru) 2008-04-10
ECSP034830A (es) 2004-03-23
RU2003134145A (ru) 2005-05-20
HUP0400989A3 (en) 2011-08-29
BR0209579A (pt) 2004-06-22
CZ20033005A3 (en) 2004-03-17
CO5540300A2 (es) 2005-07-29
EP1385825A1 (de) 2004-02-04
CZ20032995A3 (cs) 2004-02-18
BR0209580A (pt) 2004-06-22
HUP0400989A2 (hu) 2004-08-30
NO20034930L (no) 2004-01-05
HU229288B1 (en) 2013-10-28
DE50209929D1 (de) 2007-05-24
PT1392641E (pt) 2007-05-31
NO328600B1 (no) 2010-03-29
WO2002089783A1 (de) 2002-11-14
KR20040002943A (ko) 2004-01-07
IL158784A0 (en) 2004-05-12
PL212887B1 (pl) 2012-12-31
CY1108067T1 (el) 2014-02-12
JP2004528374A (ja) 2004-09-16
US7276518B2 (en) 2007-10-02
ATE359260T1 (de) 2007-05-15
ES2291486T3 (es) 2008-03-01
NO20034931L (no) 2004-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1385493A1 (de) Substituierte cyclohexan-1,4-diaminderivate mit antidiarrhoeischer und peripher analgetischer wirksamkeit
DE10252667A1 (de) Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE10252666A1 (de) N-Piperidyl-cyclohexan-Derivate
DE10252665A1 (de) 4-Aminomethyl-1-aryl-cyclohexylamin-Derivate
DE10252650A1 (de) Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate
EP1560807B1 (de) 4-hydroxymethyl-1-aryl-cyclohexylamin-derivative
EP1406858B1 (de) Substituierte 4-aminocyclohexanole
DE10213051B4 (de) Substituierte 4-Aminocyclohexanole
EP1406859B1 (de) Substituierte 4-aminocyclohexanolderivate
EP1560806A2 (de) 4-alkyl-/4-alkenyl-/4-alkinylmethyl/-1-arylcyclohexylamin-derivate
DE10135637A1 (de) Substituierte 4-Aminocyclohexanolderivate
DE10252874A1 (de) 4-Alkyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate
DE10253323A1 (de) 4-Oxymethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate
DE10252872A1 (de) 4-Hydroxymethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate
DE10135635A1 (de) Analgetische substituierte 4-Aminocyclohexanolderivate
DE10253322A1 (de) 4-Alkyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20031104

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: AL LT LV MK RO SI

17Q First examination report despatched

Effective date: 20061002

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20070213