CZ20033005A3 - Substituted cyclohexane-1,4-diamine derivatives - Google Patents

Substituted cyclohexane-1,4-diamine derivatives Download PDF

Info

Publication number
CZ20033005A3
CZ20033005A3 CZ20033005A CZ20033005A CZ20033005A3 CZ 20033005 A3 CZ20033005 A3 CZ 20033005A3 CZ 20033005 A CZ20033005 A CZ 20033005A CZ 20033005 A CZ20033005 A CZ 20033005A CZ 20033005 A3 CZ20033005 A3 CZ 20033005A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
unsubstituted
mono
polysubstituted
saturated
Prior art date
Application number
CZ20033005A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernd Sundermann
Hagen-Heinrich Hennies
Werner Engelberger
Babette-Yvonne Kögel
Original Assignee
Grunenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Grunenthal Gmbh filed Critical Grunenthal Gmbh
Publication of CZ20033005A3 publication Critical patent/CZ20033005A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/36—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/132—Amines having two or more amino groups, e.g. spermidine, putrescine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Description

Wvofcát
Substituované deriváty cyklohexan-1,4-diaminu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných derivátů cyklohexan-1,4-diaminu, způsobu jejich výroby, léčiva tyto sloučeniny obsahujících a použití substituovaných derivátů cyklohexan-1,4-diaminu pro výrobu léčiv.
Dosavadní stav techniky
Heptadekapeptid nociceptin je endogení ligand ORL 1 (opioid-receptor-like)-receptoru (Meunier a kol., Nátuře 377, 1995, str. 532-535), který patří do skupiny opioidových receptorů a vyskytuje se v mnoha regionech mozku a míchy (Mollereau a kol., FEBS Letters, 341, 1994, str.
33-38, Darland a kol., Trends in Neurosciences, 21, 1998, str. 215-221). Peptid se vyznačuje vysokou afinitou, hodnotou Kj přibližně 56 pM (Ardati a kol., Mol. Pharmacol. 51, str. 816-824) a vysokou selektivitou pro ORL 1-receptor.
ORL 1-receptor je homologní kg, k a δ opioidovým receptorům a aminokyselinová sekvence nociceptinového peptidu má silnou podobnost se známými opioidovými peptidy. Nociceptinem indukovaná aktivace receptoru vede přes kopulaci s G^yQ-proteiny k inhibici adenylátcyklázy (Meunier a kol., Nátuře 377, 1995, str. 532-535). Také na celulární rovině jsou známé funkční podobnosti μ, k a δ opioidových receptorů s ORL-l-receptorem s ohledem na aktivaci draslíkového kanálu (Matthes a kol., Mol. Pharmacol. 50, 1996, str. 447-450;
··· ··· ·· ··
Vaughan a kol., Br. J. Pharmacol. 117, 1996, str. 16091611) a inhibici L-, N- a P/Q-typu draslíkových kanálů (Conner a kol., Br. J. Pharmacol. 118, 1996, str. 205-207; Knoflach a kol., J. Neuroscience 16, 1996, str. 6657-6664).
Nociceptin-peptid ukazuje po intercerehroventikulární aplikaci pronociceptivní a hyperalgetickou aktivitu na různých zvířecích modelech (Reinscheid a kol., Science 270, 1995, str. 792-794; Hara a kol., Br. J. Pharmacol. 121,
1997, str. 401-408). Tato zjištění mohou být objasněna jako inhibice stresindukované analgesie (Mogil a kol., Neurosci. Letters 214, 1996, str. 131-134; a Neuroscience 75, 1996, str. 333-337). V této souvislosti je možno také prokázat anxiolytickou aktivitu nociceptinu (Jenck a kol., Proč.
Nati. Acad. Sci. USA 94, 1997, 14854-14858).
Z druhé stránky je možno na různých zvířecích modelech, obzvláště po intrahekální aplikaci, také ukázat antinociceptivní efekt nociceptinu. Nociceptin stimuluje aktivitu kainát- nebo glutamát-stimullovaných .....
ganglienneuronů (Shu a kol., Neuropeptides, 32, 1998, 567-571) nebo glutamát stimulovaných míšních neuronů (Faber a kol., Br. J. Pharmacol., 119, 1996, str. 189-190); působí antinociceptivně v Tail Flick-testu na myších (King a kol., Neurosci. Lett., 223, 1997, 113-116), v Flexor-Reflex-modelu na krysách (Xu a kol., NeuroReport, 7, 1996, 2092-2094) a ve formalinovém testu na krysách (Yamamoto a kol.,
Neuroscience, 81, 1997, str. 249-254). V modelech pro neuropatické bolesti je možno také prokázat rovněž antinociceptivní účinek nociceptinu (Yamamoto a Nozaki-Taguchi, Anesthesiology, 87, 1997), který je potud obzvláště zajímavý, než to, že zvýší účinek nociceptinu po axotomii spinálních nervů. Toto je v protikladu ke
klasickým opioidům, jejich účinek za těchto podmínek klesá (Abdulla a Smith, J. neurosci. , 18, 1998, str. 9685-9694).
ORL 1-receptor je ještě kromě toho zúčastněný na regulaci dalších fyziologických a patologických procesů.
K těmto patří mimo jiné učení a tvorba paměti (Sandin a kol., Eur. J. Neurosci., 9, 1997, str. 194-197; Manabe a kol., Nátuře, 394, 1997, str. 577-581), sluchové schopnosti (Nishi a kol., EMBO J., 16, 1997, str. 1858-1864), přijímání potravy (Pomonis a kol., NeuroReport, 8, 1996, str. 369-371), regulace krevního tlaku (Gemusel a kol., Life Sci., 60, 1997, str. 141-145; Campion a Kadowitz, Biochem. Biophys. Res. Comm., 234, 1997, str. 309-312), Epilepsie (Gutiérrez a kol., Abstract 536.18, Society for Neuroscience, Vol. 24, 18th Ann. Meeting, Los Angeles, listopad 7.-12., 1998) a diuresa (Kapista a kol., Life Scientes, 60, 1997, PL 15-21). V přehledném článku Calo a kol. (Br. J. Pharmacol., 129, 2000, 1261-1283) je uveden přehled indikací nebo biologických pochodů, ve kterých hraje roli ORL 1-receptor nebo může hrát s vysokou pravděpodobností. Uváděné jsou mimo jiné: analgesie, stimulace a regulace přijímání potravy, vliv na μ-agonisty, jako je morfin, ošetření projevů odpírání, redukce potenciálu závislosti na morfinu, anxiolysa, modulace pohybové aktivity, poruchy paměti, epilepsie, modulace roztroušení neurotransmiterů, obzvláště glutamátu, serotoninu a dopaminu a tím neurodegenerativní onemocnění; ovlivnění kardiovaskulárního systému, vyvolání erekce, diuresa, antinatriuresa, hospodaření s elektrolyty, arterielní krevní tlak, onemocnění ukládání vody, intestinální motillita (diarrhoe), reaxující efekty na dýchací cesty a mikturations reflex (močová inkontinence). Dále je diskutované použití agonistů a antagonistů jako anoretik, analgetik (také v koadministraci s opioidy) nebo nootropik.
Rovněž četné jsou možnosti použití sloučenin, které se vážou na ORL l-receptor a tento aktivují nebo inhibují.
Podstata vynálezu
Úkolem předloženého vynálezu tedy je dát k disposici léčivo, které by působilo na systém nococeptin/ORL l-receptoru a tedy léčivo, které by bylo obzvláště vhodné pro ošetření onemocnění, která jsou podle stavu techniky spojená s tímto systémem, popřípadě které je vhodné pro použití ve zde uvedených indikacích.
Předmětem předloženého vynálezu jsou tedy v následující skupině sloučenin (A) uvedené substituované deriváty cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I
ve kterém j r! a R^ jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo ne» · substituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; přičemž R a R nesmějí oba značit vodíkový atom, nebo
R1 a R2 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2Nr6cH2CH2 ne’DO (CH2^3-6’ Přičemž
R^ je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované;
R2 je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlí« ♦ kovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
R4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo skupinu C(X)R^, C(X)NR^R^, C(X)OR9,
C(X)SR9 nebo S(O2)R9, přičemž
X značí kyslík nebo síru,
R^ je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
O
R° je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou • · · · · ·
nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituo vanou nebo nesubstituovanou, nebo a r8 tvoří společně kruh a značí 0^2^2^^2^2 > CH2CH2NR10CH2CH2 nebo (CH2)3_6, přičemž rIO je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
R^ je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; a je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou 11 19 nebo vícekrát substituované nebo skupinu -CHR R , -chr1:L-ch2r12, -chr1:lch2-ch2r12,
-chr11-ch2-ch2-ch2r12, -C(Y)R12, -c(y)-ch2r12,
-C(Y)-CH2-CH2R12 nebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, přičemž Y značí kyslík, síru nebo H2,
R^ je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo C(0)0-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou a
Rx je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, nebo
R4 a r5 tvoří společně heterocyklus se 3 až 8 atomy v kruhu, nasycený nebo nenasycený, jednou nebo vícekrát • · « · · · ·· ···· • · * • · • · • · ···· · ·· substituovaný nebo nesubstituovaný, který popřípadě může být kondensovaný s dalšími kruhy, s tím opatřením
- že když R3 značí substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu a alespoň jeden ze substituentů R1 nebo R^ značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, R^ nesmí značit alkylovou skupinu a R^ a R3 nesmí společně tvořit heterocyklus, nebo □ Ί
- že když R° značí nesubstituovanou fenylovou skupinu a R a R^ společně značí skupinu R^ je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, Y neznačí kyslík nebo síru a R3 neznačí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě ve formě svých racemátů, svých čistých stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů, nebo ve formě směsí stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů v libovolném poměru ve směsi;
ve znázorněné formě nebo ve formě svých kyselin nebo svých basí nebo ve formě svých solí, obzvláště fyziologicky přijatelných solí nebo solí fyziologicky přijatelných kyselin nebo kationtů;
nebo ve formě svých solvátů, obzvláště hydrátů.
Dalším předmětem, řešícím úkol podle předloženého vynálezu, jsou v následujícím jako skupina sloučenin (B) označované substituované deriváty cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I ·· ···· ·· · · · ·
- 10 • · · ···· ·· · • · · · · · · ···· · · · · · • · · · ···· ···· · ··· ··· »· ··
R2 ve kterém
R1 a R2 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; přičemž R a R nesmeji oba značit vodíkový atom, nebo o
R3· a R0 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 nebo (CH2)3_6, přičemž
R^ je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované ·· ···· nebo nesubstítuované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované;
je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstítuované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstítuované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstítuované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 nebo S(O2)R9, přičemž
X značí kyslík nebo síru,
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy , nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstítuované; arylovou nebo heteroary»· · · · · ·· ··*· lovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
r8 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituo vanou nebo nesubstituovanou, nebo a r8 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 nebo (CH2)3_g, přičemž rIO je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubsti···· • · · · · · tuovane;
je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; a je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou 11 12 nebo vícekrát substituované nebo skupinu -CHR R, -chr11-ch2r12, -chr11ch2-ch2r12,
-chr11-ch2-ch2-ch2r12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 nebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, přičemž
Y značí kyslík, síru nebo H2, rH je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo C(0)0-alkylovou * ·· ···· ·· · · · • · · · • · · · · • · · · · ··· ·· ·· skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou a je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované , popřípadě ve formě svých racemátů, svých čistých stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů, nebo ve formě směsí stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů v libovolném poměru ve směsi;
ve znázorněné formě nebo ve formě svých kyselin nebo svých basí nebo ve formě svých solí, obzvláště fyziologicky přijatelných solí nebo solí fyziologicky přijatelných kyselin nebo kationtů;
nebo ve formě svých solvátů, obzvláště hydrátů.
Dalším předmětem, řešícím úkol podle předloženého vynálezu, jsou v následujícím jako skupina sloučenin (C) označované substituované deriváty cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I
R2 ve kterém
I «· ··«· *· ··*·
»· · » · • · · · • · · · « • · « · · • ·*· ·· *·
R1 a R2 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnuj Ιοί vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; přičemž R a R nesmějí oba značit vodíkový atom,
R2 je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se? 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
R^ je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 nebo S(O2)R9, přičemž • · · · · · • · · · · · · • · · · · · · ♦ · • · · · · · · ·
X značí kyslík nebo síru,
R.7 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
r8 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituo vanou nebo nesubstituovanou, nebo
R? a r8 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR1()CH2CH2 nebo (CH2)3_6, přičemž o
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo • · · · · · nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát s ub s t i tuované; a je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou 11 19 nebo vícekrát substituované nebo skupinu -CHR R , -chr1:l-ch2r12, -chr11ch2-ch2r12,
-chr1:l-ch2-ch2-ch2r12, -C(Y)R12, -c(y)-ch2r12, -C(Y)-CH2-CH2R12 nebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, přičemž • ·
Y značí kyslík, síru nebo H£, rH je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo C(0)0-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou a
R^-2 je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované , popřípadě ve formě svých racemátů, svých čistých stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů, nebo ve formě směsí stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů v libovolném poměru ve směsi;
ve znázorněné formě nebo ve formě svých kyselin nebo svých basí nebo ve formě svých solí, obzvláště fyziologicky přijatelných solí nebo solí fyziologicky přijatelných kyselin nebo kationtů;
nebo ve formě svých solvátů, obzvláště hydrátů.
Dalším předmětem, řešícím úkol podle předloženého vynálezu, jsou v následujícím jako skupina sloučenin (D) označované substituované deriváty cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I • ·
ve kterém
R1 a R2 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované o
nebo nesubstituované; přičemž R a R nesmějí oba značit vodíkový atom, nebo r! a R2 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 nebo (CH2)3_6, přičemž
R° je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované ······ · · ······ • · · · · · · · · · • · · · · · · · ···· · ··· ··· ·· ·· nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
R3 je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; heteroarylovou skupinu, nesubstituovanou nebo jednou nebo vícekrát substituovanou; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
R4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou nebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 nebo S(O2)R9, přičemž
X značí kyslík nebo síru,
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými ato♦ · · · · ·
my, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstítuované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstítuované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstítuované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
R8 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituo vanou nebo nesubstituovanou, nebo
R7 a R8 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 nebo (CH2)3_6, přičemž
R^O je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstítuované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstítuované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cyk_ *> 7 loalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; a r5 je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou 11 12 nebo vícekrát substituované nebo skupinu -CHR R , -chr11-ch2r12, -chr11ch2-ch2r12,
-chr11-ch2-ch2-ch2r12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12,
-C(Y)-CH2-CH2R12 nebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, přičemž
Y značí kyslík, síru nebo H2,
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atomy, • · · · · · • ·· ·
·· ·· · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · •·· ··· ·· ·· nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo C(0)O-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou a je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované , popřípadě ve formě svých racemátů, svých čistých stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů, nebo ve formě směsí stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů v libovolném poměru ve směsi;
ve znázorněné formě nebo ve formě svých kyselin nebo svých basí nebo ve formě svých solí, obzvláště fyziologicky přijatelných solí nebo solí fyziologicky přijatelných kyselin nebo kationtů;
nebo ve formě svých solvátů, obzvláště hydrátů.
Dalším předmětem, řešícím úkol podle předloženého vynálezu, jsou v následujícím jako skupina sloučenin (E) označované substituované deriváty cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I
I ve kterém r! a R^ tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 nebo (CH2)3_6, přičemž
R^ je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
R^ je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované;arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
·· ···· * · · ·· · • · · • · « · • · · «··· · ··· · ·· *··* • « · • · · • · · · • · · · • ·· ·· r4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou nebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 nebo S(O2)R9, přičemž
X značí kyslík nebo síru,
R7 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy , nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
Q
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituo vanou nebo nesubstituovanou, nebo
R7 a R8 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, .s • * • · • · ··· ··· ·· ···· • · · • * ·
CH2CH2NR10CH2CH2 nebo (CH2^3-6’ Přičemž
R1® je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
R9 je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; a
je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou 11 12 nebo vícekrát substituované nebo skupinu -CHR R -chr11-ch2r12, -chr11ch2-ch2r12,
-chr11-ch2-ch2-ch2r12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12,
-C(Y)-CH2-CH2R12 nebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, přičemž Y značí kyslík, síru nebo H2, rH je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo C(0)0-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou a
R je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, nebo
R4 a r5 tvoří společně heterocyklus se 3 až 8 atomy v kruhu, nasycený nebo nenasycený, jednou nebo vícekrát substituovaný nebo nesubstituovaný, který popřípadě může být kondensovaný s dalšími kruhy, popřípadě ve formě svých racemátů, svých čistých stereoiso······ * i·, • 9 9 9 9 4 tf • · · · _ ο £ - ··'»·♦ — ? · a · · »··· > ··· ··· • · 9 · · · • · · • · · ♦ · · • « · · >· merů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů, nebo ve formě směsí stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů v libovolném poměru ve směsi;
ve znázorněné formě nebo ve formě svých kyselin nebo svých basí nebo ve formě svých solí, obzvláště fyziologicky přijatelných solí nebo solí fyziologicky přijatelných kyselin nebo kationtů;
nebo ve formě svých solvátů, obzvláště hydrátů.
Všechny tyto sloučeniny, popřípadě skupiny sloučenin podle předloženého vynálezu, vykazují výbornou vazbu na ORL 1-receptor.
Sloučeniny, které mají určitou příbuznost se zde navrhovanými sloučeninami, jsou známé z následujících spisů :
- Související US-patenty US 4 460 604, US 4 447 454 a US
113 866 (Lednicer a kol.). Zde jsou uvedené sloučeniny popisované jako analgeticky účinné, bez vztahu na ORL 1-receptor.
- US 5 304 479 (Lin a kol.). Zde popsané sloučeniny jsou určené pro použití v analytickém testovacím systému pro stanovení fenylcyklidinu (PCP), obzvláště v tělních tekutinách, bez toho, že by bylo poukazováno na ORL 1-receptor.
- De Costa a kol., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1992), 1671-1680. Uvedené sloučeniny jsou uvažované v souvislosti se syntesou irreversibilních ligandů na Dopamin-Reuptake-Site, bez toho, že by bylo poukazováno na ORL l-receptor.
Ve smyslu předloženého vynálezu se rozumí pod pojmem alkylové, popřípadě cykloalkylové zbytky, nasycené a nena* · · · · · · e · · A · ·
- 29 - ·' .· · ?
sycené, ne však aromatické, rozvětvené, nerozvětvené a cyklické uhlovodíky, které mohou být nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované. Při tom značí alkylová skupina s 1 až 2 uhlíkovými atomy alkylovou skupinu s 1 nebo 2 uhlíkovými atomy, alkylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atomy alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 uhlíkovými atomy, alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 uhlíkovými atomy, alkylová skupina s 1 až 5 uhlíkovými atomy alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4 nebo 5 uhlíkovými atomy, alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkovými atomy, alkylová skupina s 1 až 7 uhlíkovými atomy alkylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7 uhlíkovými atomy, alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atomy alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4,
5, 6, 7 nebo 8 uhlíkovými atomy, alkylová skupina s 1 až 10 uhlíkovými atomy alkylovou skupinu sl, 2,3, 4, 5, 6, 7,
8, 9 nebo 10 uhlíkovými atomy a alkylová skupina s 1 až 18 uhlíkovými atomy alkylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7,
8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 nebo 18 uhlíkovými atomy. Dále značí cykloalkylová skupina se 3 až 4 uhlíkovými atomy cykloalkylovou skupinu se 3 nebo 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylová skupina se 3 až 5 uhlíkovými atomy cykloalkylovou skupinu se 3, 4 nebo 5 uhlíkovými atomy, cykloalkylová skupina se 3 až 6 uhlíkovými atomy cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylová skupina se 3 až 7 uhlíkovými atomy cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 uhlíkovými atomy, cykloalkylová skupina se 3 až 8 uhlíkovými atomy cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylová skupina se 4 až 5 uhlíkovými atomy cykloalkylovou skupinu se 4 nebo 5 uhlíkovými atomy, cykloalkylová skupina se 4 až 6 uhlíkovými atomy cykloalkylovou skupinu se 4, 5 nebo 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylová skupina se 4 až 7 uhlíkovými atomy ·· · ·
cykloalkylovou skupinu se 4, 5, 6 nebo 7 uhlíkovými atomy, cykloalkylová skupina s 5 až 6 uhlíkovými atomy cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 uhlíkovými atomy a cykloalkylová skupina s 5 až 7 uhlíkovými atomy cykloalkylovou skupinu s 5, 6 nebo 7 uhlíkovými atomy. Ve vztahu k cykloalkylová skupině zahrnuje tento výraz také nasycené cykloalkyly, ve kterých je jeden nebo dva uhlíkové natomy nahrazen heteroatomem ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík. Pod pojem cykloalkyl spadají ale obzvláště také jednou nebo vícekrát, výhodně jednou nenasycené cykloalkyly bez heteroatomu v kruhu, pokud cykloalkyl nepředstavuje aromatický systém. Výhodně jsou alkylové, popřípadě cykloalkylová zbytky methylová, ethylová, vinylová (ethenylová), propylová, allylová (2-propenylová), 1-propinylová, methylethylová, butylová, 1-methylpropylová, 2-methylpropylová,
1.1- dimethylethylová, pentylová, 1,l-dimethylpropylová,
1.2- dimethylpropylová, 2,2-dimethylpropylová, hexylová,
1-methylpentylová, cyklopropylová, 2-methylcyklopropylová, cyklopropylmethylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklopentylmethylová, cyklohexylová, cykloheptylová a cyklooktylová skupina, ale také adamantylová skupina, difluormethylová skupina, trifluormethylová skupina nebo hydroxymethylová skupina, jakož i pyrazolinonová, oxopyrazolinonová, [1,4]dioxanová nebo dioxolanová skupina.
Při tom se rozumí v souvislosti s alkylovou a cykloalkylovou skupinou, pokud tyto nejsou vysloveně definovány jinak, pod pojmem substituovaná ve smyslu tohoto vynálezu substituce alespoň jedním nebo popřípadě také více vodíkovými atomy, atomy fluoru, chloru, bromu a jodu, aminoskupinami, skupinami SH nebo hydroxyskupinami, přičemž pod pojmem vícekrát substituovaný, popřípadě substituovaný, při vícenásobné substituci se rozumí to, že substituce je
- 31 - .
• · · · · provedena jak na různých, tak také na stejných atomech vícekrát se stejnými nebo různými substituenty, například třikrát na stejných uhlíkových atomech, jako v případě trifluormethylové skupiny, nebo na různých místech, jako v případě skupiny -CH(OH)-CH=CH-CHCl2 Obzvláště výhodné substituenty jsou zde atomy fluoru a chloru a hydroxyskupina. V případě cykloalkylových skupin může být vodíkový atom nahrazen také 0-alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy (vždy jednou nebo vícekrát substituovaná nebo nesubstituované), obzvláště methylovou skupinou, ethylovou skupinou, n-propylovou skupinou, i-propylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou.
Pod pojmem (CH2)3_6 se rozumí skupiny -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-Cti2-CH2a -Ca2-CH2-CH2-Cli2-CH2-Cii2- , pod pojmem (CH2)-£_4 se rozumí skupiny -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- a -Ca2-CH2-CU2-CH2a pod pojemm (-CH2)4.5 se rozumí skupiny -CH2-CH2-CH2-CH2a -CH2-Cíi2-CH2-Cii2-Cii2- a podobně.
Pod pojmem arylový zbytek nebo arylová skupina se rozumí kruhové systémy s alespoň jedním aromatickým kruhem ale bez heteroatomů v také pouze jednom z kruhů. Jako příklady je možno uvést fenylovou, naftylovou, fluoranthenylovou, fluorenylovou, tetralinylovou nebo indanylovou skupinu, obzvláště 9H-fluorenylovou nebo anthracenylovou skupinu, které mohou být nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované.
Pod pojmem heteroarylová skupina nebo heteroarylový zbytek se rozumí heterocyklické kruhové systémy s alespoň jedním nenasyceným kruhem, které obsahují jeden nebo více • · * ·
- 32 - ♦’
heteroatomů ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru a také mohou být jednou nebo vícekrát substituované. Například mohou být vybrané ze skupiny zahrnující heteroaryly furan, benzofuran, thiofen, benzothiofen, pyrrol, pyridin, pyrimidin, pyrazin, chinolin, isochinolin, ftalazin, benzo[1,2,5]thiadiazol, benzothiazol, indol, benzotriazol, benzodioxolan, benzodioxan, karbazol, indol a chínazolin.
Při tom se rozumí v souvislosti s arylovou a heteroarylovou skupinou pod pojmem substituovaný substituce arylu nebo heteroarylu skupinou R a OR , atomem halogenu, výhodně fluoru a/nebo chloru, trifluormethylovou skupinou,
24 kyanoskupinou, nitroskupinou, skupinou NR JR , alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy (nasycenou), alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkoxyskupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo alkylenovou skupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy.
Při tom značí zbytek R vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, výhodně alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo přes alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou nebo alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, přičemž tyto arylové a heteroarylové skupiny samy nesmějí být substituované arylovými nebo heteroarylovými zbytky.
24
Zbytky R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, výhodně alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo přes alkylovou • · * « · · • · # · · ·
- 33 • · · ·
skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou nebo alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, vázanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, přičemž tyto arylové a heteroarylové skupiny samy nesmějí být substituované arylovými nebo heteroarylovými zbytky, nebo zbytky R23 a R24 značí společně skupiny CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR25CH2CH2 nebo (CH2)3_6 a zbytek R23 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, výhodně alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo přes alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou nebo alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, přičemž tyto arylové a heteroarylové skupiny samy nesměj í být substituované arylovými nebo heteroarylovými zbytky.
Pod pojmem sůl se rozumí jakákoliv forma účinné látky podle předloženého vynálezu, ve které tato nabývá ionickou formu, popřípadě je nabitá a je spojena s protiiontem (kationtem nebo aniontem), popřípadě se nachází v roztoku. Pod tím se rozumí také komplexy účinné látky s jinými molekulami a ionty, obzvláště komplexy, které jsou komplexované přes ionické vzájemné působení. Obzvláště se pod tím rozumí (a je to také výhodná forma provedení podle předloženého vynálezu) fyziologicky přijatelné soli, zvláště fyziologicky přijatelné soli s kationty nebo basemi a fyziologicky přijatelné soli s anionty nebo kyselinami nebo také sůl vytvořená s fyziologicky přijatelnou kyselinou nebo s fyziologicky přijatelným kationtem.
• · · · · · • · · ·
Pod pojmem fyziologicky přijatelné soli s anionty nebo kyselinami se rozumí ve smyslu předloženého vynálezu soli alespoň jedné ze součenin podle předloženého vynálezu - většinou, například na dusíku, protonisované - jako kationtu s alespoň jedním aniontem, které jsou fyziologicky přijatelné, obzvláště při použití u lidí a/nebo savců. Obzvláště se rozumí pod tím ve smyslu předloženého vynálezu sůl, vytvořená s fyziologicky přijatelnou kyselinou, totiž sůl odpovídající účinné látky s anorganickými, popřípadě organickými kyselinami, které jsou fyziologicky přijatelné, obzvláště při použití u lidí a/nebo savců. Příklady fyziologicky přijatelných solí určitých kyselin jsou soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinou šfavelovou, kyselinou jantarovou, kyselinou jablečnou, kyselinou vinnou, kyselinou mandlovou, kyselinou fumarovou, kyselinou mléčnou, kyselinou citrónovou, kyselinou gluramovou, l,l-dioxo-l,2-dihydro-lb6-benzo[d]isothiazol-3-onem (kyselina sacharinová), kyselinou monomethylsebakovou, 5-oxo-prolinem, kyselinou hexan-l-sulfonovou, kyselinou nikotinovou, kyselinou 2-aminobenzoovou, kyselinou 3-aminobenzoovou, kyselinou 4-aminobenzoovou, kyselinou 2,4,6-trimethyl-benzoovou, kyselinou a-liponovou, acetylglycinem, kyselinou acetylsalicylovou, kyselinou hippurovou a/nebo kyselinou asparagovou. Obzvláště výhodná je hydrochloridová sůl.
Pod pojmem sůl, vytvořená s fyziologicky přijatelnou kyselinou, se rozumí ve smyslu předloženého vynálezu soli účinné látky s anorganickými, popřípadě organickými kyselinami, které jsou fyziologicky přijatelné, obzvláště při použití u lidí a/nebo savců. Obzvláště výhodný je hydrochlorid. Jako příklady fyziologicky přijatelných (« « · · · ♦ · · · · · • · · * · · · • « » I · · · · · · *» · · · kyselin je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu mravenčí, kyselinu octovou, kyselinu šfavelovou, kyselinu jantarovou, kyselinu vinnou, kyselinu mandlovou, kyselinu fumarovou, kyselinu mléčnou, kyselinu citrónovou, kyselinu gluramovou, 1,1-dioxo-1,2-dihydro-lb6-benzo[d]isothiazol-3-on (kyselina sacharinová), kyselinu monomethylsebakovou, 5-oxo-prolin, kyselinu hexan-1-sulfonovou, kyselinu nikotinovou, kyselinu 2-aminobenzoovou, kyselinu 3-aminobenzoovou, kyselinu 4-aminobenzoovou, kyselinu 2,4,6-trimethyl-benzoovou, kyselinu α-liponovou, acetylglycin, kyselinu acetylsalicylovou, kyselinu hippurovou a/nebo kyselinu asparagovou.
Pod pojmem fyziologicky přijatelné soli s kationty nebo basemi se rozumí ve smyslu předloženého vynálezu soli alespoň jedné ze sloučenin podle předloženého vynálezu-většinou (deprotonované) kyseliny - jako aniontu s alespoň jedním, výhodně anorganickým, kationtem, které jsou fyziologicky přijatelné, obzvláště při použití u lidí a/nebo savců. Obzvláště výhodné jsou soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, ale také s amoniakem, obzvláště ale soli sodné nebo dvoj sodné, draselné nebo dvoj draselné, hořečnaté nebo vápenaté.
Pod pojmem sůl, vytvořená s fyziologicky přijatelným kationtem, se rozumí ve smyslu předloženého vynálezu soli alespoň jedné z odpovídajících sloučenin jako aniontu s alespoň jedním anorganickým kationtem, který je fyziologicky přijatelný, obzvláště při použití u lidí a/nebo savců. Obzvláště výhodné jsou soli alkalických kovů nebo kovy alkalických zemin, ale také amoniaku, obzvláště ale soli sodné nebo dvoj sodné, draselné nebo dvoj draselné, hořečnaté <· ·*·* * · ·· 4·«« * · · > ♦ · · · * · • * · · · » « £ ··♦*····♦ ~ č? U ·· ···«·» ···· · ·*· ·«· «» ·· nebo vápenaté.
Při výhodné formě provedení skupin sloučenin (A), (B) nebo (D) jsou substituované deriváty cyklohexan-1,4-diaminu vytvořené tak, že ve vzorci I
R1 a R2 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituova-i 2 nou nebo nesubstituovanou; přičemž R a R nesmějí oba značit vodíkový atom, nebo r! a R2 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 nebo (CH2)3_6, přičemž
R3 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom a alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanu, výhodně
2
R a R jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; přičemž R a R nesmějí oba značit vodíkový atom, nebo
2
R a R tvoří společně kruh a značí (^2)4.5, obzvláště
R1 a R2 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnuj icí methylovou nebo ethylovou skupinu nebo
R1 a R2 tvoří společně kruh a značí (CH2)5 .
Při výhodné formě provedení skupiny sloučenin (E) jsou substituované deriváty cyklohexan-1,4-diaminu vytvořené tak, že ve vzorci I r! a R2 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR^CH2CH2 nebo (CH2)2_g, přičemž r6 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom a alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanu, výhodně
Ί 9
R a R tvoří společně kruh a značí (CH^)^ obzvláště
9
R a R tvoří společně kruh a značí (CH2)^ .
Při výhodné formě provedení skupiny sloučenin (C) jsou substituované deriváty cyklohexan-1,4-diaminu vytvořené tak, že ve vzorci I
2
R a R jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlí- 38 ·· «·«« » · · • · * « · * • · w · kovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; přičemž R a R nesmeji oba značit vodíkový atom, výhodně
R1 a R2 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituova1 2 nou nebo nesubstituovanou; přičemž R a R nesmějí oba značit vodíkový atom, obzvláště
R1 a R2 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující methylovou nebo ethylovou skupinu.
Při výhodné formě provedení skupin sloučenin (A), (B) nebo (C) jsou substituované deriváty cyklohexan-1,4-diaminu vytvořené tak, že ve vzorci I a
R je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
·· ····
výhodně je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou, naftylovou, anthracenylovou, thiofenylovou, benzothiofenylovou, furylovou, benzofuranylovou, benzodioxolanylovou, indolylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, pyrrolylovou, pyrimidylovou nebo pyrazinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, nebo přes nasycenou nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy vázanou cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou, naftylovou, anthracenylovou, thiofenylovou, benzothiofenylovou, pyridylovou, furylovou, benzofuranylovou, benzodioxolanylovou, indolylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, pyrrolylovou, pyrimidylovou nebo pyrazinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
obzvláště
R8 je zvolený ze skupiny zahrnující fenylovou, naftylovou, thiofenylovou, furylovou, cyklohexanylovou, benzofuranylovou, benzodioxolanylovou, indolylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, pyrrolylovou, pyrimidylovou, benzothiofenylovou nebo pyrazinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, nebo přes nasycenou nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy vázanou fenylovou, furylovou nebo thiofenylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované .
• · »··· * « · ·« • * « • ♦ # 9 • » · *·«· · ·*· • · • · ♦ · ·
« ·
Při výhodné formě provedení skupiny sloučenin (D) jsou substituované deriváty cyklohexan-1,4-diaminu vytvořené tak, že ve vzorci I
R8 je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, nesubstítuované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
výhodně
R8 je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atomy, thiofenylovou, benzothiofenylovou, furylovou, benzofuranylovou, benzodioxolanylovou, indolylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, pyrrolylovou, pyrimidylovou nebo pyrazinylovou skupinu, které jsou nesubstítuované nebo jednou nebo vícekrát substituované, nebo přes nasycenou nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy vázanou cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou, naftylovou, anthracenylovou, thiofenylovou, benzothiofenylovou, pyridylovou, furylovou, benzofuranylovou, benzodioxolanylovou, indolylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, pyrrolylovou, pyrimidylovou nebo pyrazinylovou skupinu, které jsou nesubstítuované nebo jednou nebo vícekrát substituované ;
• · · · · ·* « • ♦ * · ···· · » · ·· ···· •» · · · · · • · · · · obzvláště
R3 je zvolený ze skupiny zahrnující thiofenylovou, furylovou, cyklohexanylovou, benzofuranylovou, benzodioxolanylovou, indolylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, pyrrolylovou, pyrimidylovou, benzothiofenylovou nebo pyrazinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, nebo přes nasycenou nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy vázanou fenylovou, furylovou nebo thiofenylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované.
Při výhodné formě provedení všech předcházejících sloučenin a skupin sloučenin podle předloženého vynálezu jsou substituované deriváty cyklohexan-1,4-diaminu vytvořené tak, že ve vzorci I R4 značí vodíkový atom.
Při výhodné formě provedení všech předcházejících sloučenin a skupin sloučenin podle předloženého vynálezu jsou substituované deriváty cyklohexan-1,4-diaminu vytvořené tak, že ve vzorci I
R4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 nebo S(O2)R9, přičemž
X značí kyslík nebo síru, výhodně
R4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8 nebo C(X)OR9, přičemž ** ····
X značí kyslík, obzvláště
R4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo skupinu C(O)R7, přičemž
R7 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou;
výhodně
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nasycenou, nesubstituovanou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou;
obzvláště
R značí methylovou skupinu.
Při výhodné formě provedení skupin sloučenin (A), (D) nebo (E) jsou substituované deriváty cyklohexan-1,4-diaminu vytvořené tak, že ve vzorci I
R4 a r5 tvoří společně heterocyklus se 3 až 8 atomy v kruhu, nasycený nebo nenasycený, jednou nebo vícekrát ·· ·«·· · · ·· «··· * · » · · ·· · ♦ <
• · · · · · · • · · · · · « · ···· · ··· ··· ·· »· substituovaný nebo nesubstituovaný, výhodně s 5 až 7 atomy kruhu, přičemž vedle obligatorního dusíku je v kruhu 0 až 1 další heteroatom, zvolený ze skupiny zahrnující dusík, síru nebo kyslík;
přičemž z R4 a R^ vytvořený heterocyklus popřípadě může být kondensovaný s dalšími kruhy, výhodně s aromatickými a/nebo heteroaromatickými kruhy, přičemž tyto mohou být kondensované s dalšími aromatickými a/nebo heteroaromatickými kruhy, obzvláště z R4 a R5 vytvořený heterocyklus je kondensovaný s jedním nebo dvěma dalšími kruhy, výhodně z R4 a R$ vytvořený heterocyklus je kondensovaný se dvěma dalšími kruhy tak, že R4 a R^ společně tvoří skupinu vzorce
Při výhodné formě provedení skupin sloučenin (A), (D) nebo (E) jsou substituované deriváty cyklohexan-1,4-diaminu vytvořené tak, že ve vzorci I
R4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou , • · · · ·· • · · ·· ·
t ···
výhodně je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, obzvláště je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nasycenou, nerozvětvenou a nesubstituovanou.
Při výhodné formě provedení všech předcházejících sloučenin a skupin sloučenin podle předloženého vynálezu jsou substituované deriváty cyklohexan-1,4-diaminu vytvořené tak, že ve vzorci I r5 je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
výhodně r5 je zvolený ze skupiny zahrnující cyklobutylovou, cyklopropylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, cyklooktylovou, anthracenylovou, indolylovou, naftylovou, benzofuranylovou, benzothiofenylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, benzodioxolanylovou, acenaftylovou, karbazolylovou, fenylovou, thiofenylovou, furylovou, pyridylovou, pyrrolylovou, pyrazinylovou, pyrimidylovou, fluorenylovou, fluoranthenylovou, benzothiazolylovou, benzotriazolylovou, ben- 45
···· zo[1,2,5]thiazolylovou, 1,2-dihydroacenaftenylovou, pyridinylovou, furanylovou, benzofuranylovou, pyrazolinonylovou, oxopyrazolinonylovou, dioxolanylovou, adamantylovou, pyrimidinylovou, chinolinylovou, ftalazinylovou nebo chinazolinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované ;
obzvláště
R3 je zvolený ze skupiny zahrnující cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, cyklooktylovou, anthracenylovou, indolylovou, naftylovou, benzofuranylovou, benzothiofenylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, benzodioxolanylovou, acenaftylovou, karbazolylovou, fenylovou, thiofenylovou, furylovou, pyridylovou, pyrrolylovou, pyrazinylovou nebo pyrimidylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované.
Při další obzvláště výhodné formě provedení všech předcházejících sloučenin a skupin sloučenin podle předloženého vynálezu j sou substituované deriváty cyklohexan-1,4-diaminu vytvořené tak, že ve vzorci I
R8 značí zbytek, zvolený ze skupiny zahrnující
-chr1:lr12, -chr1:L-ch2r12, -chr11ch2-ch2r12,
-CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12,
-C(Y)-CH2-CH2R12 nebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, přičemž
Y značí kyslík, síru nebo H2, výhodně • · ···· • · · • · · • ··
R3 značí zbytek, zvolený ze skupiny zahrnující
-CHR11R12, -CHR1:L-CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12 nebo -C(Y)-CH2-CH2R12, přičemž
Y značí kyslík nebo síru, obzvláště
R3 značí zbytek, zvolený ze skupiny zahrnující
_...... ] i _ -i 2 ,-,--,11 - -,12 1-,;· r-, -12 -J. 2
-Cíiii J ~ -2-i\. , -Lxiav — i'2 ďl2K , e < - } nebo -C(Y)-CH2R12, přičemž
Y značí kyslík.
Se zřetelem na tuto formu provedení je obzvláště výhodné , když
R11 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo C(0)0-alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, výhodně
Ί 1 x
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo C(0)0-alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými ···· ··· • · atomy v alkylu, nasycenou, nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, obzvláště rH je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; methylovou a ethylovou skupinu a skupinu C(O)O-CH2, a/nebo je rovněž obzvláště výhodné, když
2
R je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, výhodně
2
R je zvolený ze skupiny zahrnující cyklobutylovou, cyklopropylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, cyklooktylovou, anthracenylovou, indolylovou, naftylovou, benzofuranylovou, benzothiofenylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, benzodioxolanylovou, acenaftylovou, karbazolylovou, fenylovou, thiofenylovou, furylovou, pyridylovou, pyrrolylovou, pyrazinylovou, pyrimidylovou, fluorenylovou, fluoranthenylovou, benzothiazolylovou, benzotriazolylovou, benzol 1 , 2 , 5 ] thiazolylovou, 1,2-dihydroacenaftenylovou, pyridinylovou, furanylovou, benzofuranylovou, pyrazolinonylovou, oxopyrazolinonylovou, dioxolanylovou, adamantylovou, pyrimidinylovou, chinolinylovou, ftalazinylovou nebo chinazolinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované ;
» · ···· ·· «··« obzvláště
R1^ je zvolený ze skupiny zahrnující cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, cyklooktylovou, anthracenylovou, indolylovou, naftylovou, benzofuranylovou, benzothiofenylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, benzodioxolanylovou, acenaftylovou, karbazolylovou, fenylovou, thiofenylovou, furylovou, pyridylovou, pyrrolylovou, pyrazinylovou nebo pyrimidylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované.
Dále jsou obzvláště výhodné substituované deriváty cyklohexan-1,4-diaminu podle předloženého vynálezu, obzvláště ze skupiny zahrnuj ící :
- hydrochlorid N’-benzyl-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, nepolární diastereomer,
- hydrochlorid N’-benzyl-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, polární diastereomer,
- hydrochlorid 1,N’-dibenzyl-N,N-dimethyl-cyklohexan-l,4-diaminu, nepolární diastereomer,
- hydrochlorid 1,N’-dibenzyl-N,N-dimethyl-cyklohexan-1,4-diaminu, polární diastereomer,
- hydrochlorid N-(4-benzyl-4-dimethylamino-cyklohexyl)-N-propy1-benzamidu,
- hydrochlorid N,N-dimethyl-l-fenyl-N’-propyl-cyklohexan·· ···· ·· ····
• · ··
-1,4-diaminu, nepolární diastereomer,
- hydrochlorid N-(4-dimerhylamino-4-íenyl-cyklohexyl)-N-propyl-benzamidu, nepolární diastereomer,
- hydrochlorid N-(4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexyl)-N-propyl-benzamidu, polární diastereomer,
- hydrochlorid 1,N’-dibenzyl-Ν,Ν,Ν’-trimethyl-cyklohexan-1,4-diaminu, nepolární diastereomer,
- hydrochlorid 1,N’-dibenzyl-Ν,Ν,Ν’-trimethyl-cyklohexan-1,4-diaminu, polární diastereomer,
- hydrochlorid N-(4-benzyl-4-dimethylamino-cyklohexyl)-N-methyl-benzamidu, polární diastereomer,
- hydrochlorid N-(4-benzyl-4-dimethylamino-cyklohexyl)-N-ethyl-benzamidu, polární diastereomer,
- dihydrochlorid 1-benzyl-N’-(lH-indol-3-ylmethyl)-N,N-dimethyl-cyklohexan-1,4-diaminu,
-1-benzyl-N’-[2-(1H-indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-cyklohexan-1,4-diamin, směs cis/trans,
- hydrochlorid 1-benzyl-N’-indan-5-yl-N,N-dimethyl-cyklohexan-1,4-diaminu,
- dihydrochlorid 1-benzyl-N’-indan-5-yl-N,N-dimethyl-cyklohexan-1,4-diaminu, směs cis/trans,
- N’-indan-l-yl-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-l,4-diamin, ·· ···· ·· ···· • · · • · • · · • · ···· · ·· · · 4 • · · · • · · · · • · · · · r ··· ·· ··
- N’-(lH-indol-5-yl)-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-l,4-diamin,
- N’-(lH-indol-3-ylmethyl)-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diamin, směs cis/trans,
- N’-(lH-indol-3-ylmetbyl)-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diamin, nepolární diastereomer,
- N’-[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl)-N,N-dimethyl-l-fenyl-cykle hexan-1,4-diamin, nepolární diastereomer,
- N’-[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl)-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diamin, směs cis/trans,
- N’-indan--yl-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-l,4-diamin, nepolární diastereomer,
- N’-[2-(1H-indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diamin, nepolární diastereomer,
- N’-[2-(1H-indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diamin, směs cis/trans,
- N’-[2-(5-benzyloxy-ΙΗ-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diamin, směs cis/trans,
- dihydrochlorid N’-(9H-fluoren-l-yl)-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu,
- dihydrochlorid N’-indan-2-yl-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1-,4-diaminu, směs cis/trans, ·· ····
- dihydrochlorid Ν’ -(9H-fluoren-l-yl)-N,N-dimethyl-l-fenyl -cyklohexan-1,4-diaminu, směs cis/trans,
- 1-benzyl-N’-(9H-fluoren-9-yl)-N,N-dimethyl-cyklohexan-1,4-diamin,
- 1-benzyl-N’-(1H-indol-3-ylmethyl)-N,N-dimethyl-cyklohexan-1,4-diamin, směs cis/trans,
- N,N-dimethyl-N’-(l-methyl-lH-indol-3-ylmethyl)-1-fenyl-cyklohexan-1,4-diamin, směs cis/trans,
- N,N-dimethyl-N’-(l-methyl-lH-indol-3-ylmethyl)-1-fenyl-cyklohexan-1,4-diamin, polární diastereomer,
- dihydrochlorid N’-(2-benzo[b]thiofen-3-yl-ethyl)-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, směs cis/trans,
- dihydrochlorid N’-(2-benzo[b]thiofen-3-yl-ethyl)-1-benzyl-N,N-dimethyl-cyklohexan-l,4-diaminu, směs cis/trans,
- dihydrochlorid N’-acenaften-l-yl-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, polární diastereomer,
- dihydrochlorid N’-acenaften-l-yl-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, nepolární diastereomer,
- dihydrochlorid N’-benzo[b]thiofen-S-yl-l-benzyl-N^-dimethyl-cyklohexan-l ,4-diaminu, nepolární diastereomer,
- hydrochlorid N’-benzofb]thiofen-5-yl-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, nepolární diastereomer, • ·
- dihydrochlorid N’-benzothiazol-6-yl-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, nepolární diastereomer,
- dihydrochlorid N’-benzo[l,2,5]thiadiazol-4-yl-N,N-dimeΐhyl-l-fenyl-cyklohexan-l , 4-diaminu, polární diastereomer,
- dihydrochlorid N’-[2-(1H-indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-l-feny!-cyklohexan-1,4-diaminu, nepolární diastereomer ,
- dihydrochlorid N’-adamantan-2-yl-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu,
- dihydrochlorid N’-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, nepolární diasteromer ,
- hydrochlorid N’-(3H-benzotriazol-5-yl)-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, nepolární diastereomer,
- hydrochlorid N’-(3H-benzotriazol-5-yl)-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, polární diastereomer,
- dihydrochlorid N’-(9H-fluoren-9-yl)-N,N-dimethyl-l-thiofen-2-yl-cyklohexan-l,4-diaminu, směs cis/trans,
- dihydrochlorid N’-cyklooktyl-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu,
- dihydrochlorid N’-(lH-indol-3-ylmethyl)-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, nepolární diastereomer,
- dihydrochlorid Ν’ -(lH-indol-3-ylmethyl)-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-l,4-diaminu, polární diastereomer,
- dihydrochlorid N’-benzo[b]thiofen-3-ylmethyl-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, nepolární diastereomer ,
- dihydrochlorid N’-benzo[b]thiofen-3-ylmethyl-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, polární diastereomer,
- hydrochlorid N’-anthracen-2-yl-N,N-dimethyl-l-fenyl,cyklohexan-1,4-diaminu, nepolární diastereomer,
- dihydrochlorid N’-benzo[b]thiofen-3-ylmethyl-1-benzyl-N,N-dimethyl-cyklohexan-l,4-diaminu, nepolární diastereomer ,
- dihydrochlorid N’-benzo[b]thiofen-3-ylmethyl-l-benzyl-N,N-dimethyl-cyklohexan-l,4-diaminu, polární diastereomer ,
- dihydrochlorid N2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-naftalen-2-yl-cyklohexan-l,4-diamínu, nepolární díastereomer,
- dihydrochlorid N’-[2-(lH-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-fenyl-cyklohexan-l,4-diaminu, nepolární diastereomer,
- dihydrochlorid N’-[2-(lH-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-fenyl-cyklohexan-l,4-diaminu, polární diastereomer,
- dihydrochlorid N’-[2-(lH-indol-3-yl)-l-methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-l,4-diaminu, polární diaste• · · · ···· · ··· ··· ·· ·· reomer,
- dihydrochlorid methyl-2-(4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionátu, nepolární diastereomer,
- dihydrochlorid methyl-2-(4-dimethylamíno-4-fenyl-cyklohexylamino)-3-(lH-indol-3-yl)-propionátu, polární diastereomer ,
- dihydrochlorid N’-[2-(lH-indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-l-naftalen-2-yl-cyklohexan-l,4-diaminu, nepolární diastereomer,
- dihydrochlorid N’-benzo[1,3]dioxo-5-ylmethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, směs cis/trans,
- dihydrochlorid N’-[2-(6-fluor-lH-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-l,4-diaminu, nepolární diastereomer ,
- dihydrochlorid N’-[2-(6-fluor-lH-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, polární diastereomer ,
- dihydrochlorid N’-[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-N,N,N’-trimethyl-l-fenyl-cyklohexan-l,4-diaminu, nepolární diastereomer ,
- dihydrochlorid N’-[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-N,N,N’-trimethyl-l-fenyl-cyklohexan-l,4-diaminu, polární diastereomer ,
···· * · * · dihydrochlorid N,N-dimethyl-N’-[2-(7-methyl-1H-indol-3-yl)-ethyl]-1-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, nepolární diastereomer, dihydrochlorid N,N-dimethyl-N’-[2-(7-methyl-lH-indol-3-yl)-ethyl]-1-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, polární diastereomer, dihydrochlorid N’-[2-(5-fluor-lH-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, nepolární diastereomer , dihydrochlorid N’-[2-(5-fluor-lH-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-l,4-diaminu, polární diastereomer , dihydrochlorid N’-acenaften-5-ylmethyl-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, nepolární diastereomer, dihydrochlorid N’-[2-(lH-indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-1-thiofen-2-yl-cyklohexan-1,4-diaminu, nepolární diastereomer, dihydrochlorid N’-[2-(1H-indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-l-thiofen-2-yl-cyklohexan-l,4-diaminu, směs cis/trans, dihydrochlorid N’-[2-(7-benzyloxy-ΙΗ-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-l,4-diaminu, nepolární diastereomer, dihydrochlorid N’-cyklooktyl-N,N-dimethyl-l-thiofen-2-yl-cyklohexan-1,4-diaminu, nepolární diastereomer,
- dihydrochlorid N’-adamantan-2-yl-N,N-dimethyl-l-thiofen-2-yl-cyklohexan-l,4-diaminu, nepolární diastereomer,
- dihydrochlorid 3-[2-(4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexylamino)-ethyl]-lH-indol-5-olu, nepolární diastereomer,
- dihydrochlorid 3-[2-(4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexylamino)-ethyl]-lH-indol-5-olu, polární diastereomer,
- dihydrochlorid N’-[2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-l,4-diaminu, nepolární diastereomer,
- dihydrochlorid N’-[2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-l,4-diaminu, polární diastereomer,
- dihydrochlorid N,N-dimethyl-N’-[2-(5-methyl-lH-indol-3-yl)-ethyl]-1-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, nepolární diastereomer,
- dihydrochlorid N,N-dimethyl-N’-[2-(5-methyl-lH-indol-3-yl)-ethyl]-1-fenyl-cyklohexan-l,4-diaminu, polární diastereomer,
- dihydrochlorid dimethyl-[1-fenyl-4-(tetrahydro-b-karbolin-2-yl)-vyklohexyl]-aminu,
- hydrochlorid N-(4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexyl)-N-[2-(4-fluor-fenyl)-ethyl]-acetamidu, nepolární diastereomer ,
- dihydrochlorid methylesteru kyseliny 2-(4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexylamino)-3-(5-fluor-lH-indol-3-yl)-propionové, nepolární diastereomer,
- hydrochlorid N-(4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexyl)-N-(3-fenyl-propyl)-acetamidu, nepolární diastereomer,
- dihydrochlorid methylesteru kyseliny -(4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexylamino)-3-(6-fluor-ΙΗ-indol-3-yl)-propionové, nepolární diastereomer,
-hydrochlorid N-(4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexyl)-2-(1H-indol-3-yl)-acetamidu, polární diastereomer,
- dihydrochlorid methylesteru kyseliny 2-(4-dimethylamino-4-thiofen-2-yl-cyklohexylamino)-3-(lH-indol-3-yl)-propionové a
- hydrochlorid N-(4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexyl)-2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-acetamidu, nepolární diastereomer, popřípadě ve formě svých racemátů, uvedených nebo jiných čistých stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů, nebo ve formě směsí stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů v libovolném poměru ve směsi; popřípadě také ve formě svých kyselin nebo svých basí nebo ve formě jiných solí, obzvláště fyziologicky přijatelných solí nebo solí fyziologicky přijatelných kyselin nebo kationtů;
nebo ve formě svých solvátů, obzvláště hydrátů.
Látky podle předloženého vynálezu jsou toxikologicky neškodné, takže jsou vhodné jako farmaceuticky účinné látky • · · · · · • · ··· ·
v léčivech.
Dalším předmětem předloženého vynálezu jsou léčiva, obsahující alespoň jeden substituovaný derivát cyklohexan-1,4-diaminu ze skupiny sloučenin, označované v následujícím jako (F) , obecného vzorce I
I ve kterém r! a R2 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované
2 nebo nesubstituované; přičemž R a R nesmějí oba značit vodíkový atom, nebo
9
R a R tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 nebo (CH2)3_6, přičemž
9999 · « 999999 • · 9 9 · 9 9 99 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9999 9
9 9 9 9999
- 59 - ..... ........ ·· r6 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstítuované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstítuované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované;
R8 je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstítuované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstítuované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstítuované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
R^ je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, ·♦ ···· • · ·
- 60 - .* »* • · ··»· ·
C(X)Sr9 nebo SCC^R^, přičemž
X značí kyslík nebo síru,
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy , nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
O
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituo vanou nebo nesubstituovanou, nebo
R^ a r8 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 nebo (CH2)3_6, přičemž
R10 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo ·♦ ···· * · nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
R9 je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; a
R3 je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované nebo skupinu -CHrUrI2 , -chr1:L-ch2r12, -chr11ch2-ch2r12, ·* ···· •9 ····
-CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12,
-C(Y)-CH2-CH2R12 nebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, přičemž Y značí kyslík, síru nebo H2, rH je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo C(0)0-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou a
9
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, nebo
R^ a R^ tvoří společně heterocyklus se 3 až 8 atomy v kruhu, nasycený nebo nenasycený, jednou nebo vícekrát substituovaný nebo nesubstituovaný, který popřípadě může být kondensovaný s dalšími kruhy, s tím opatřením q
- že když R značí substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu a alespoň jeden ze substituentů R^ nebo R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, R^ nesmí značit alkylovou skupinu a R^ a r5 nesmí společně tvořit heterocyklus,
popřípadě ve formě svých racemátů, svých čistých stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů, nebo ve formě směsí stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů v libovolném poměru ve směsi;
ve znázorněné formě nebo ve formě svých kyselin nebo svých basí nebo ve formě svých solí, obzvláště fyziologicky přijatelných solí nebo solí fyziologicky přijatelných kyselin nebo kationtů;
nebo ve formě svých solvátů, obzvláště hydrátů, jakož i popřípadě obsahující vhodné přísady a/nebo pomocné látky a/nebo popřípadě další účinné látky.
Také jsou dalším předmětem předloženého vynálezu léčiva, obsahující alespoň jeden substituovaný derivát cyklohexan-1,4-diaminu ze skupiny sloučenin, označované v následujícím jako (G) , obecného vzorce I
I ve kterém
9,
R a R jsou nezávisle na sobe zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstítuované; arylovou nebo heteroarylovou ·* ···· • · · · • · • · • · • · · ·· skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; přičemž R a R nesmějí oba značit vodíkový atom, nebo
R^ a R2 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NRóCH2CH2 nebo (CH2)3_g, přičemž r6 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
R je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou
nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
R4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasyceou, rozvětvenou ebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou nebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 nebo S(O2)R9, přičemž
X značí kyslík nebo síru,
R' je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
O
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými ·· ···· atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituo vanou nebo nesubstituovanou, nebo
R' a R tvoří společně kruh a značí CH2CH20CH2CH2, Cl^Cř^NRlOck^CK^ nebo (CH2) , přičemž rIO je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
R9 je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu
·· ···* ♦ · • · • e ·· · s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; a je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou 11 1 9 nebo vícekrát substituované nebo skupinu -CI1R R -chr1:l-ch2r12, -chr11ch2-ch2r12,
-CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(¥)R12, -C(Y)-CH2R12,
-C(Y)-CH2-CH2R12 nebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, přičemž Y značí kyslík, síru nebo H2, rH je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo C(0)0-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou a
-t o
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, nebo
R4 a R5 tvoří společně heterocyklus se 3 až 8 atomy v kru68
hu, nasycený nebo nenasycený, jednou nebo vícekrát substituovaný nebo nesubstituovaný, který popřípadě může být kondensovaný s dalšími kruhy, popřípadě ve formě svých racemátů, svých čistých stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů, nebo ve formě směsí stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů v libovolném poměru ve směsi;
ve znázorněné formě nebo ve formě svých kyselin nebo svých basí nebo ve formě svých solí, obzvláště fyziologicky přijatelných solí nebo solí fyziologicky přijatelných kyselin nebo kationtů;
nebo ve formě svých solvátů, obzvláště hydrátů, jakož i popřípadě obsahující vhodné přísady a/nebo pomocné látky a/nebo popřípadě další účinné látky.
Také jsou dalším předmětem předloženého vynálezu léči va, obsahující alespoň jeden substituovaný derivát cyklohexan-1 , 4-diaminu ze skupiny sloučenin, označované v následujícím jako (H) , obecného vzorce I
I ve kterém
Rl a R^ tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 nebo (CH2)3_6, přičemž »· ···· je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
R8 je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované;arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
R4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou nebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 nebo
S(O2)r9, přičemž
X značí kyslík nebo síru,
R^ je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
r8 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, nebo
R^ a r8 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, nebo (^2)3.^, přičemž r1® je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo • · · · • ·
nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
R9 je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; a r5 je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou 11 19 nebo vícekrát substituované nebo skupinu -CHR R, -chr11-ch2r12, -chr11ch2-ch2r12, * ·
-CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2Ri2,
-C(Y)-CH2-CH2R12 nebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, přičemž Y značí kyslík, síru nebo H2,
R11 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo C(0)0-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou a
R-*-2 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, nebo
R^ a R^ tvoří společně heterocyklus se 3 až 8 atomy v kruhu, nasycený nebo nenasycený, jednou nebo vícekrát substituovaný nebo nesubstituovaný, který popřípadě může být kondensovaný s dalšími kruhy, popřípadě ve formě svých racemátů, svých čistých stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů, nebo ve formě směsí stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů v libovolném poměru ve směsi;
ve znázorněné formě nebo ve formě svých kyselin nebo svých basí nebo ve formě svých solí, obzvláště fyziologicky přijatelných solí nebo solí fyziologicky přijatelných kyselin
nebo kationtů;
nebo ve formě svých solvátů, obzvláště hydrátů, jakož i popřípadě obsahující vhodné přísady a/nebo pomocné látky a/nebo popřípadě další účinné látky.
Také jsou dalším předmětem předloženého vynálezu léčiva, obsahující alespoň jeden substituovaný derivát cyklohexan-1,4-diaminu ze skupiny sloučenin, označované v následujícím jako (J) , obecného vzorce I
I ve kterém
2
R a R jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované
2 nebo nesubstituované; přičemž R a R nesmějí oba značit vodíkový atom, nebo « · · · ·· · · ·
R1 a R2 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH9NR6CH2CH2 nebo (CH2)3_6> přičemž r6 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
R3 je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované;arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
R4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 nebo S(O2)R9, přičemž
X značí kyslík nebo síru,
R7 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy , nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
R8 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituo vanou nebo nesubstituovanou, nebo
R7 a R8 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, Cl^Cl^NR-LQci^Cl^ nebo (^2)3.^, přičemž r1® je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se • · · · « · ·· ··· · • ·· ·· až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
R9 j e zvolený ze skupiny zahrnuj ící alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; a
R3 je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou
-1-1 -i n nebo vícekrát substituované nebo skupinu -CHRR,
9999
- 77 • 9 9 9 · 9 9 · • · · · · 9 ··· 9 9 9 9 · • 9 « 9 9 9 9
999999 99 99
-chr11-ch2r12, -chr11ch2-ch2r12,
-CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12,
-C(Y)-CH2-CH2R12 nebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, přičemž Y značí kyslík, síru nebo H2,
R11 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo C(0)O-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou a
R12 je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstítuované nebo jednou nebo vícekrát substituované , popřípadě ve formě svých racemátů, svých čistých stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů, nebo ve formě směsí stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů v libovolném poměru ve směsi;
ve znázorněné formě nebo ve formě svých kyselin nebo svých basí nebo ve formě svých solí, obzvláště fyziologicky přijatelných solí nebo solí fyziologicky přijatelných kyselin nebo kationtů;
nebo ve formě svých solvátů, obzvláště hydrátů, jakož i popřípadě obsahující vhodné přísady a/nebo pomocné ·· ···· látky a/nebo popřípadě další účinné látky.
Výhodná léčiva podle předloženého vynálezu obsahují alespoň jeden substituovaný derivát cyklohexan-1,4-diaminu ze skupin sloučenin, označovaných v následujícím jako (F) nebo (G), obecného vzorce I , ve kterém
R1 a R2 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovai 2 nou nebo nesubstituovanou; přičemž R a R nesmegi oba značit vodíkový atom, nebo r! a R2 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 nebo (CH2)3_6, přičemž r6 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom a alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanu, výhodně
2
R a R jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituova1 2 nou nebo nesubstituovanou; přičemž R a R nesmějí oba značit vodíkový atom, nebo
2
Rx a R tvoří společně kruh a značí (^2)4.5, i
·· ···« ·· ··< · «··« ·· · 9 · • · « · • · · · · • e * · · • ··« ·· ·· obzvláště
R1 a R2 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující methylovou nebo ethylovou skupinu nebo r! a R2 tvoří společně kruh a značí (CH2)5 ·
Výhodná léčiva podle předloženého vynálezu obsahuj í alespoň jeden derivát cyklohexan-1,4-diaminu ze skupiny sloučenin (H) obecného vzorce I , ve kterém r! a R2 tvoří společně kruh a značí CH2CH20CH2CH2, CH2CH2NR^CH2CH2 nebo (CH2)3_g, přičemž
R^ je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom a alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituova nou nebo nesubstituovanu, výhodně
Ί 9
Rx a R^ tvoří společně kruh a značí (CH2)4_3, obzvláště
9
Rx a Rz tvoří společně kruh a značí (CH2)3 .
Výhodná léčiva podle předloženého vynálezu obsahuj i alespoň jeden derivát cyklohexan-1,4-diaminu ze skupiny sloučenin (J) obecného vzorce I , ve kterém
R a R jsou nezávisle na sobě zvolene ze skupiny zahrnují • · · · · « * cí vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovav v 1 2 nou nebo nesubstituovanou; přičemž R a R nesmějí oba značit vodíkový atom, výhodně
R2 a R2 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituova-i 2 nou nebo nesubstituovanou; přičemž R a R nesmějí oba značit vodíkový atom, obzvláště
R2 a R2 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo
R2 a R2 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR6CH2CH2 nebo (CH2)3_6, přičemž r6 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom a alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanu, výhodně
R2 a R2 tvoří společně kruh a značí (CH2)4_3>
······ 9 · • · · ·· ·· • · · · ♦ · · · · ·
- 81 - ···· * ··· **· obzvláště
R1 a R2 tvoří společně kruh a značí (CH2)5
Výhodná léčiva podle předloženého vynálezu obsahují alespoň jeden derivát cyklohexan-1,4-diaminu ze skupin sloučenin (F) , (H) nebo (J) obecného vzorce I , ve kterém
R3 je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
výhodně
R3 je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou, naftylovou, anthracenylovou, thiofenylovou, benzothiofenylovou, furylovou, benzofuranylovou, benzodioxolanylovou, indolylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, pyrrolylovou, pyrimidylovou nebo pyrazinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované , nebo přes nasycenou nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy vázanou cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou, naftylovou, anthracenylovou, thiofenylovou, benzothio- 82 - ·ί·· ί fenylovou, pyridylovou, furylovou, benzofuranylovou, benzodioxolanylovou, indolylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, pyrrolylovou, pyrimidylovou nebo pyrazinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
obzvláště
R2 je zvolený ze skupiny zahrnující fenylovou, naftylovou, thiofenylovou, furylovou, cyklohexanylovou, benzofuranylovou, benzodioxolanylovou, indolylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, pyrrolylovou, pyrimidylovou, benzothiofenylovou nebo pyrazinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, nebo přes nasycenou nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy vázanou fenylovou, furylovou nebo thiofenylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované .
Výhodná léčiva podle předloženého vynálezu obsahují alespoň jeden derivát cyklohexan-1,4-diaminu ze skupiny sloučenin (G) obecného vzorce I , ve kterém
R je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
»··· » • ······ «· · · · • · · * • · » · · • · · · · • · · · · * · výhodně
R2 je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atomy, thiofenylovou, benzothiof enylovou , furylovou, benzofuranylovou, benzodioxolanylovou, indolylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, pyrrolylovou, pyrimidylovou nebo pyrazinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, nebo přes nasycenou nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy vázanou cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou, naftylovou, anthracenylovou, thiofenylovou, benzothiofenylovou, pyridylovou, furylovou, benzofuranylovou, benzodioxolanylovou, indolylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, pyrrolylovou, pyrimidylovou nebo pyrazinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované ;
obzvláště
R2 je zvolený ze skupiny zahrnující thiofenylovou, furylovou, cyklohexanylovou, benzofuranylovou, benzodioxolanylovou, indolylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, pyrrolylovou, pyrimidylovou, benzothiofenylovou nebo pyrazinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, nebo přes nasycenou nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy vázanou fenylovou, furylovou nebo thiofenylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované.
Výhodná léčiva podle předloženého vynálezu obsahují • · · · · ·
alespoň jeden derivát cyklohexan-1,4-diaminu ze skupin sloučenin (F), (G), (H) nebo (J) obecného vzorce I , ve kterém značí vodíkový atom.
Výhodná léčiva podle předloženého vynálezu obsahuj i alespoň jeden derivát cyklohexan-1,4-diaminu ze skupin sloučenin (F), (G), (H) nebo (J) obecného vzorce I , ve kterém
R^ je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 nebo S(O2)R9, přičemž
X značí kyslík nebo síru, výhodně r4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8 nebo C(X)OR9, přičemž
X značí kyslík, obzvláště r4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo skupinu C(O)R7, přičemž *7
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, na sycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituova nou nebo nesubstituovanou;
• · · · 4 · ·· ·· výhodně
R7 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nasycenou, nesubstituovanou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou;
obzvláště
R7 značí methylovou skupinu.
Dále výhodná léčiva podle předloženého vynálezu obsahují alespoň jeden derivát cyklohexan-1,4-diaminu ze skupin sloučenin (F), (G) nebo (H) obecného vzorce I , ve kterém
R^ a R^ tvoří společně heterocyklus se 3 až 8 atomy v kruhu, nasycený nebo nenasycený, jednou nebo vícekrát substituovaný nebo nesubstituovaný, výhodně s 5 až 7 atomy kruhu, přičemž vedle obligatorního dusíku je v kruhu 0 až 1 další heteroatom, zvolený ze skupiny zahrnujíc! dusík, síru nebo kyslík;
přičemž z a R$ vytvořený heterocyklus popřípadě může být kondensovaný s dalšími kruhy, výhodně s aromatickými a/nebo heteroaromatickými kruhy, přičemž tyto mohou být kondensované s dalšími aromatickými a/nebo heteroaromatickými kruhy, obzvláště z R^ a R^ vytvořený heterocyklus je kondensovaný s jedním nebo dvěma dalšími kruhy, výhodně z R^ a R^ vytvořený heterocyklus je kondenso- 86
váný se dvěma dalšími kruhy tak, že R4 a R3 společně tvoří skupinu vzorce
Dále výhodná léčiva podle předloženého vynálezu obsahují alespoň jeden derivát cyklohexan-1,4-diaminu ze skupin sloučenin (F), (G) nebo (H) obecného vzorce I , ve kterém
R4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou , výhodně
R4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou , obzvláště
R4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nasycenou, nerozvětvenou a nesubstituovanou.
Dále výhodná léčiva podle předloženého vynálezu obsahují alespoň jeden derivát cyklohexan-1,4-diaminu ze skupin sloučenin (F), (G), (H) nebo (J) obecného vzorce I , ve • ·· · kterém je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
výhodně r5 je zvolený ze skupiny zahrnující cyklobutylovou, cyklopropylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, cyklooktylovou, anthracenylovou, indolylovou, naftylovou, benzofuranylovou, benzothiofenylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, benzodioxolanylovou, acenaftylovou, karbazolylovou, fenylovou, thiofenylovou, furylovou, pyridylovou, pyrrolylovou, pyrazinylovou, pyrimidylovou, fluorenylovou, fluoranthenylovou, benzothiazolylovou, benzotriazolylovou, benzof 1,2,5]thiazolylovou, 1,2-dihydroacenaftenylovou, pyridinylovou, furanylovou, benzofuranylovou, pyrazolinonylovou, oxopyrazolinonylovou, dioxolanylovou, adamantylovou, pyrimidinylovou, chinolinylovou, ftalazinylovou nebo chinazolinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované ;
obzvláště
R^ je zvolený ze skupiny zahrnující cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, cyklooktylovou, anthracenylovou, indolylovou, naftylovou, benzofuranylovou, benzothiofenylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, benzodioxolanylovou, acenaftylovou, karbazolylovou,
fenylovou, thiofenylovou, furylovou, pyridylovou, pyrrolylovou, pyrazinylovou nebo pyrimidylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované.
Dále výhodná léčiva podle předloženého vynálezu obsahují alespoň jeden derivát cyklohexan-1,4-diaminu ze skupin sloučenin (F), (G), (H) nebo (J) obecného vzorce I , ve kterém r5 značí zbytek, zvolený ze skupiny zahrnující
-chr1:lr12, -chr11-ch2r12, -chr11ch2-ch2r12,
-chr11-ch2-ch2-ch2r12, -C(Y)R12, -C(Y)-ch2r12,
-C(Y)-CH2-CH2R12 nebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, přičemž
Y značí kyslík, síru nebo H2, výhodně
R^ značí zbytek, zvolený ze skupiny zahrnující
-chr1:lr12, -chr^-cí^r12, -chr11ch2-ch2r12, -C(Y)R12,
-C(Y)-CH2R12 nebo -C(Y)-CH2-CH2R12, přičemž
Y značí kyslík nebo síru, obzvláště r5 značí zbytek, zvolený ze skupiny zahrnující
-CHR11R12, -CHR1:L-CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -C(Y)R12 nebo -C(Y)-CH2R12, přičemž
Y značí kyslík.
Se zřetelem na tuto poslední skupinu výhodných léčiv • · · · · · provedení je obzvláště výhodné, když
R11 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo C(0)0-alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, výhodně rH je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo C(0)0-alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, nasycenou, nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, obzvláště
R22 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; methylovou a ethylovou skupinu a skupinu Ο(Ο)Ο-ΟΗβ, a/nebo když
9
R je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, ♦ ···
výhodně
R^2 je zvolený ze skupiny zahrnující cyklobutylovou, cyklopropylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, cyklooktylovou, anthracenylovou, indolylovou, naftylovou, benzofuranylovou, benzothiofenylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, benzodioxolanylovou, acenaftylovou, karbazolylovou, fenylovou, thiofenylovou, furylovou, pyridylovou, pyrrolylovou, pyrazinylovou, pyrimidylovou, fluorenylovou, fluoranthenylovou, benzothiazolylovou, benzotriazolylovou, benzo[1,2,5]thiazolylovou, 1,2-dihydroacenaftenylovou, pyrídinylovou, furanylovou, benzofuranylovou, pyrazolinonylovou, oxopyrazolinonylovou, dioxolanylovou, adamantylovou, pyrimidinylovou, chinolinylovou, ftalazinylovou nebo chinazolinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované ;
obzvláště
2
R je zvolený ze skupiny zahrnující cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, cyklooktylovou, anthracenylovou, indolylovou, naftylovou, benzofuranylovou, benzothiofenylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, benzodioxolanylovou, acenaftylovou, karbazolylovou, fenylovou, thiofenylovou, furylovou, pyridylovou, pyrrolylovou, pyrazinylovou nebo pyrimidylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované.
Léčiva podle předloženého vynálezu obsahují vedle alespoň jednoho substituovaného derivátu cyklohexan-1,4-di• 4 · 4 aminu podle předloženého vynálezu popřípadě vhodné přísady a/nebo pomocné látky, jakož i nosiče, plnidla, rozpouštědla, zřeďovací činidla, barviva a/nebo pojivá a mohou se používat jako kapalné lékové formy ve formě injekčních roztoků, kapek nebo šfáv, jako polopevné lékové formy, jako pevné lékové formy ve formě granulátů, tablet, pelet a kapslí a ve formě náplastí nebo aerosolů. Volba pomocných látek, jakož i jejich použitá množství, závisí na tom, zda se má léčivo aplikovat orálně, parenterálně, intravenosně, intraperitoneálně, intradermálně, intramuskulárně, intranasálně, buccálně, rektálně nebo místně, například na infekce na kůži, sliznici a do očí. Pro orální aplikaci jsou vhodné například přípravky ve formě tablet, dražé, kapslí, granulátů, kapek, šfáv a sirupů, pro parenterální, topickou a inhalativní aplikaci jsou vhodné například roztoky, suspense, lehce rekonstituovatelné suché přípravky, jakož i spreje. Substituované deriváty cyklohexan-1,4-diaminu podle předloženého vynálezu v depotu, v rozpuštěné formě nebo v náplastech, popřípadě za přídavku prostředků podporujících penetraci kůží, jsou vhodné perkutání aplikační přípravky.
Orálně nebo perkutáně aplikovatelné formy přípravků mohou uvolňovat substituované deriváty cyklohexan-1,4-diaminu podle předloženého vynálezu také protrahovaně. Principielně se mohou k léčivům podle předloženého vynálezu přidávat další, odborníkům známé účinné látky.
Množství účinné látky, aplikované u pacientů, se mění v závislosti na hmotnosti pacienta, na aplikační formě, indikaci a tíži onemocnění. Obvykle se aplikuje 0,005 mg/kg až 1000 mg/kg, výhodně 0,05 mg/kg až 5 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta alespoň jednoho substituovaného derivátu cyklohexan-1,4-diaminu podle předloženého vynálezu.
• · · · · ·
Pro všechny výše uvedené formy léčiv podle předloženého vynálezu je obzvláště výhodné, když léčivo obsahuje vedle alespoň jednoho substituovaného derivátu cyklohexan-1,4-diaminu ještě jeden opioid, výhodně silný opioid, obzvláště morfin, nebo anestetikum, výhodně hexobarbital nebo halothan.
Ve výhodné formě léčiva se vyskytuje obsažený substituovaný derivát cyklohexan-1,4-diaminu podle předloženého vynálezu jako čistý diastereomer a/nebo enantiomer, jako racemát nebo jako neekvimolární nebo ekvimolární směs diastereomerů a/nebo enantiomerů.
Jak je uvedeno v úvodní části stavu techniky, byl ORL 1-receptor identifikován obzvláště ve stavu bolesti. Odpovídajícím způsobem se mohou substituované deriváty cyklohexan-1 , 4-diaminu použít pro výrobu léčiva pro ošetření bolesti, obzvláště akutní, neuropatické nebo chronické bolesti.
Předmětem předloženého vynálezu je tedy také použití substituovaných derivátů cyklohexan-1,4-diaminu, v následujícím označovaných jako skupina sloučenin (K), obecného
ve kterém
I
- 93 ·*·· · · #· ···· • ·· «· · · · • · · · · · • · · · · · · · • · · · · · · • · ·· ··· · · ·«
R1 a R2 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; přičemž R a R nesmějí oba značit vodíkový atom, nebo r! a R2 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 nebo (CH2)3_6, přičemž
R^ je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
R^ je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 ·· ··«»· až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
r4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9,
C(X)SR9 nebo S(O2)R9, přičemž
X značí kyslík nebo síru,
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 • « · ···· · ··· ·· ··#· • · · · • ·
uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
R8 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, nebo
R' a tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2,
CH2^2^-^012012 nebo (012)3-6’ Přičemž rIQ je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
R9 je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, ··«· • * « • · · * ·« ·· « · · · · • · · · »·*> · *·· ··· jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; a je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou 11 19 nebo vícekrát substituované nebo skupinu -CHR R , -chr11-ch2r12, -chr11ch2-ch2r12,
-CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-ch2r12, -C(Y)-CH2-CH2R12 nebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, přičemž
Y značí kyslík, síru nebo H2,
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo C(0)0-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou a r12 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
•9 9999 •99 9
9 • 9 9
999» 9 999 cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstítuované nebo jednou nebo vícekrát substituované, nebo
R4 a R5 tvoří společně heterocyklus se 3 až 8 atomy v kruhu, nasycený nebo nenasycený, jednou nebo vícekrát substituovaný nebo nesubstituovaný, který popřípadě může být kondensovaný s dalšími kruhy, s tím opatřením o
- že když R3 značí substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu a alespoň jeden ze substituentů R1 nebo R2 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, R4 nesmí značit alkylovou skupinu a R4 a r5 nesmí společně tvořit heterocyklus, popřípadě ve formě svých racemátů, svých čistých stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů, nebo ve formě směsí stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů v libovolném poměru ve směsi;
ve znázorněné formě nebo ve formě svých kyselin nebo svých basí nebo ve formě svých solí, obzvláště fyziologicky přijatelných solí nebo solí fyziologicky přijatelných kyselin nebo kationtů;
nebo ve formě svých solvátů, obzvláště hydrátů, pro výrobu léčiva pro ošetření bolesti, obzvláště akutní, neuropatické nebo chronické bolesti.
Dalším předmětem předloženého vynálezu je také použití substituovaných derivátů cyklohexan-1,4-diaminu, v následujícím označovaných jako skupina sloučenin (L), obecného • · · · · ·
I ve kterém *1
Rx a R~ jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; přičemž Rx a R nesmějí oba značit vodíkový atom, nebo
R2 a R2 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 nebo (CH2)3_6, přičemž
R3 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylo• · · · vou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
R8 je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; heteroarylovou skupinu, nesubstituovanou nebo jednou nebo vícekrát substituovanou; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
R^ je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, nebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 nebo S(O2)R9, přičemž
X značí kyslík nebo síru,
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo
100 cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy , nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
O
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituo vanou nebo nesubstituovanou, nebo
R2 a R& tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 nebo (CH2)3_6, přičemž
R10 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíko• « ♦ · · ·
- 101 vými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; a
R^ je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou 11 17 nebo vícekrát substituované nebo skupinu -CHR R , -chr11-ch2r12, -chr11ch2-ch2r12,
-chr11-ch2-ch2-ch2r12, -c(y)r12, -c(y)-ch2r12,
-C(Y)-CH2-CH2R12 nebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, přičemž Y značí kyslík, síru nebo H2,
R11 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
102
alkylovou skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo C(0)0-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou a
2
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, nebo
R4 a r5 společně tvoří heterocyklus se 3 až 8 atomy v kruhu, nasycený nebo nenasycený, jednou nebo vícekrát substituovaný nebo nesubstituovaný, který popřípadě může být kondensovaný s jinými kruhy, popřípadě ve formě svých racemátů, svých čistých stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů, nebo ve formě směsí stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů v libovolném poměru ve směsi;
ve znázorněné formě nebo ve formě svých kyselin nebo svých basí nebo ve formě svých solí, obzvláště fyziologicky přijatelných solí nebo solí fyziologicky přijatelných kyselin nebo kat i ontů;
nebo ve formě svých solvátů, obzvláště hydrátů, pro výrobu léčiva pro ošetření bolesti, obzvláště akutní, neuropatické nebo chronické bolesti.
Dalším předmětem předloženého vynálezu je také použití • · · · · ·
103 substituovaných derivátů cykionexan-1,4-diamin LI, V ile-SlC“ dujícím označovaných jako skupina sloučenin (M) , obecného vzorce I
I ve kterém
R2 a R2 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 nebo (CH2)3_6, přičemž r6 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
R2 je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát
- 104 * · ······ •· 99 · · · • · · · · • · · · 4 · • · · · · · substituované nebo nesubstituované;arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou nebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 nebo S(O2)R9, přičemž
X značí kyslík nebo síru,
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy , nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo
1C5 vícekrát substituované;
R8 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituo vanou nebo nesubstituovanou, nebo
R2 a R8 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 nebo (CH2)3_g, přičemž
R-^θ je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
R9 je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupi106
nu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; a
R8 jg zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou 11 1 2 nebo vícekrát substituované nebo skupinu -CHR R -chr11-ch2r12, -chr22ch2-ch2r22,
-CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12,
-C(Y)-CH2-CH2R12 nebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, přičemž
Y značí kyslík, síru nebo H2,
R22 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo C(0)0-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou a 1 * * *
2
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupi-
- 107 nu, které jsou nesubstítuované nebo jednou vícekrát substituované, nebo nebo
R4 a R^ tvoří společně heterocyklus se 3 až 8 atomy v kruhu, nasycený nebo nenasycený, jednou nebo vícekrát substituovaný nebo nesubstituovaný, který popřípadě může být kondensovaný s dalšími kruhy, popřípadě ve formě svých racemátů, svých čistých stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů, nebo ve formě směsí stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů v libovolném poměru ve směsi;
ve znázorněné formě nebo ve formě svých kyselin nebo svých basí nebo ve formě svých solí, obzvláště fyziologicky přijatelných solí nebo solí fyziologicky přijatelných kyselin nebo kationtů;
nebo ve formě svých solvátů, obzvláště hydrátů, pro výrobu léčiva pro ošetření bolesti, obzvláště akutní, neuropatické nebo chronické bolesti.
Dalším předmětem předloženého vynálezu je také použití substituovaných derivátů cyklohexan-1,4-diaminu, v následujícím označovaných jako skupina sloučenin (N), obecného vzorce I
I ve kterém
- 108
R1 a R2 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloallcylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované
Ί 9 nebo nesubstituované; přičemž R a R nesmeji oba značit vodíkový atom, nebo
R^ a R2 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 nebo (CH2)3_6, přičemž
R^ je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 ·* ··*·
- 109 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
R4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 nebo S(O2)R9, přičemž
X značí kyslík nebo síru,
Ύ z
R' je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo *· ····
- 110 » · · « ·· ·· vícekrát substituované;
R® je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituo vanou nebo nesubstituovanou, nebo r”7 a R® tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 nebo (CH2)3_g, přičemž
R^ θ je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
R^ je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupi- 111 nu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; a r5 je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou
4 4 O nebo vícekrát substituované nebo skupinu -CHR R , -chr11-ch2r12, -chr11ch2-ch2r12,
-chr11-ch2-ch2-ch2r12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12,
-C(Y)-CH2-CH2r11 2 nebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R·*·2 , přičemž Y značí kyslík, síru nebo H2, rH je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo C(0)O-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou a
2
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou sku♦ · ····
- 112 pinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, popřípadě ve formě svých racemátů, svých čistých stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů, nebo ve formě směsí stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů v libovolném poměru ve směsí;
ve znázorněné formě nebo ve formě svých kyselin nebo svých basí nebo ve formě svých solí, obzvláště fyziologicky přijatelných solí nebo solí fyziologicky přijatelných kyselin nebo kationtů;
nebo ve formě svých solvátů, obzvláště hydrátů, pro výrobu léčiva pro ošetření bolesti, obzvláště akutní, neuropatické nebo chronické bolesti.
Jak je uvedeno v úvodní části stavu techniky, hraje ORL l-receptor roli vedle funkce ve stavech bolesti ještě ve velkém počtu jiných fyziologických procesů, obzvláštního medicínsky relevantního významu, takže dalším předmětem předloženého vynálezu je použití substituovaných derivátů cyklohexan-1,4-diaminu, v následujícím označovaných jako skupina sloučenin (0), obecného vzorce I
I ve kterém
2
R a R jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnují113 ·· « · 4 • · · • · 4 4 • · 4 * » * · · · cí vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; přičemž R a R nesmějí oba značit vodíkový atom, nebo r! a R7 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 nebo (^2)3.5, přičemž r6 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
a
R je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, roz0 · · · · ·
114 větvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
R.4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo skupinu C(X)R2, C(X)NR2R®, C(X)OR^,
C(X)Sr9 nebo SCC^R^, přičemž
X značí kyslík nebo síru,
R2 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, »9 9 9 9 ·
115
9 · · 9 9 9
O · 999· ·
9 9 · 9999
9999 999·«· ♦ · ·· které jsou nesubstítuované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
O
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, nebo
R7 a R8 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 nebo (CH2)3_6, přičemž
R1® je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstítuované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstítuované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované;
R9 je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesub• · · · · 4
- 116 stituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; a je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou 11 12 nebo vícekrát substituované nebo skupinu -CHR R -chr11-ch2r12, -chr1:lch2-ch2r12,
-CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-ch2r12,
-C(Y)-CH2-CH2R12 nebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, přičemž Y značí kyslík, síru nebo H2, rH je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo C(0)0-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou a
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými
117 • · · · · ·
atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, nebo a R3 tvoří společně heterocyklus se 3 až 8 atomy v kruhu, nasycený nebo nenasycený, jednou nebo vícekrát substituovaný nebo nesubstituovaný, který popřípadě může být kondensovaný s dalšími kruhy, popřípadě ve formě svých racemátů, svých čistých stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů, nebo ve formě směsí stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů v libovolném poměru ve směsi;
ve znázorněné formě nebo ve formě svých kyselin nebo svých basí nebo ve formě svých solí, obzvláště fyziologicky přijatelných solí nebo solí fyziologicky přijatelných kyselin nebo kationtů;
nebo ve formě svých solvátů, obzvláště hydrátů, pro výrobu léčiva pro ošetření stavů úzkosti, stresu a se stresem spojených syndromů, depresí, epilepsie, Alzheimerovy nemoci, senilní demence, všeobecných kognitivních dysfunkcí, potíží s učením a pamětí (jako nootropikum), projevů odpírání, zneužívání a/nebo závislosti na alkoholu a/nebo drogách a/nebo medikamentech, sexuelních dysfunkcí, kardiovaskulárních onemocnění, hypotense, hypertense, tinitus, puritus, migrén, těžké chorobné závislosti, chybějící motility střev, porušeného přijímání potravy, anorexie, dychtivosti po tucích, lokomotorických poruch, diarrhoe, kachexie a močové inkontinence, popřípadě jako svalového relaxans, antikonvulsiva nebo anestetika, popřípadě pro koadministraci při ošetření opioidním analgetikem nebo anestetikem, pro diuresu nebo antinatriuresu a/nebo anxiolysu.
- 118 • φ · · · · ,· · φ
Při tom může být v některých z výše uvedených použití výhodné, když se použitý substituovaný derivát cyklohexan-1,4-diaminu vyskytuje jako čistý diastereomer a/nebo enantiomer, jako racemát nabo jako neekvimolární nebo ekvimolární směs diastereomerů a/nebo enantiomerů.
Při některém z výše uvedených použití substituovaného derivátu cyklohexan-1,4-diaminu z některé ze skupin sloučenin (K), (L) nebo (0) může být výhodné, když v obecném vzorci I
2
R a R jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituova1 2 nou nebo nesubstituovanou; přičemž R a R nesmějí oba značit vodíkový atom, nebo
R3 a R2 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 nebo (CH2)3_6, přičemž r6 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom a alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanu, výhodně
12.
R a R jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou • ♦ · ·» · • · » « * ť. * • · · « · » · C. · · » « nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituova1 2 nou nebo nesubstituovanou; přičemž R a R nesmějí oba značit vodíkový atom, nebo
R1 a R2 tvoří společně kruh a značí (CH2)4_^, obzvláště r! a R2 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující methylovou nebo ethylovou skupinu nebo
R^ a R2 tvoří společně kruh a značí (CH2)$ .
Při některém z výše uvedených použití substituovaného derivátu cyklohexan-1,4-diaminu ze skupiny sloučenin (M) může být výhodné, když v obecném vzorci I
Rl a R2 tvoří společně kruh a značí CH2CH20CH2CH2, CH2CH2NR^CH2CH2 nebo (CH2)2_g, přičemž
R° je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom a alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanu, výhodně
9
R a R tvoří společně kruh a značí obzvláště
2
R a R tvoří společně kruh a značí (CH2)$ .
- 120
·♦ «···
Při některém z výše uvedených použití substituovaného derivátu cyklohexan-1,4-diaminu ze skupiny sloučenin (N) může být výhodné, když v obecném vzorci I
R-*- a R2 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituova12 nou nebo nesubstituovanou; přičemž R a R nesmějí oba značit vodíkový atom, výhodně
R1 a R2 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; přičemž R a R nesměji oba značit vodíkový atom, obzvláště
2
R a R jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo
R·*· a R2 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 nebo (CH2)3_6, přičemž r6 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom a alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituova121 ·· ···· · * ·· ···· « · · · · ·· 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 · 9
9 9 9 9 9 9 9
9999 9 9 99 999 99 99 nou nebo nesubstituovanu, výhodně
R1 a R2 tvoří společně kruh a značí (CH2)4_3, obzvláště
Ί 0
Rx a R^ tvoří společně kruh a značí (CH2)3 .
Při některém z výše uvedených použití substituovaného derivátu cyklohexan-1,4-diaminu ze skupin sloučenin (K) , (Μ), (N) nebo (0) může být výhodné, když v obecném vzorci I
R je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
výhodně a
R je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou, naftylovou, anthracenylovou, thiofenylovou, benzothiofenylovou, furylovou, benzofuranylovou, benzodioxolanylovou, indolylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, pyrrolylovou, pyrimidylovou nebo pyrazinylovou skupinu, které
122 jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, nebo přes nasycenou nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy vázanou cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou, naftylovou, anthracenylovou, thiofenylovou, benzothiofenylovou, pyridylovou, furylovou, benzofuranylovou, benzodioxolanylovou, indolylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, pyrrolylovou, pyrimidylovou nebo pyrazinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
obzvláště
R2 je zvolený ze skupiny zahrnující fenylovou, naftylovou, thiofenylovou, furylovou, cyklohexanylovou, benzofuranylovou, benzodioxolanylovou, indolylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, pyrrolylovou, pyrimidylovou, benzothiofenylovou nebo pyrazinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, nebo přes nasycenou nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy vázanou fenylovou, furylovou nebo thiofenylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované .
Při některém z výše uvedených použití substituovaného derivátu cyklohexan-1,4-diaminu ze skupiny sloučenin (L) může být výhodné, když v obecném vzorci I a
R je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, neroz······ · · ♦ · · *· »· • · · ·
- 123 ·*·· · ··» ··· »· ··· · větvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
výhodně
R je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atomy, thiofenylovou, benzothiof enylovou, furylovou, benzofuranylovou, benzodíoxolanylovou, indolylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, pyrrolylovou, pyrimidylovou nebo pyrazinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, nebo přes nasycenou nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy vázanou cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou, naftylovou, anthracenylovou, thiofenylovou, benzothiofenylovou, pyridylovou, furylovou, benzofuranylovou, benzodioxolanylovou, indolylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, pyrrolylovou, pyrimidylovou nebo pyrazinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované ;
obzvláště
R je zvolený ze skupiny zahrnující thiofenylovou, furylovou, cyklohexanylovou, benzofuranylovou, benzodioxolanylovou, indolylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, pyrrolylovou, pyrimidylovou, benzothiofenylovou nebo pyrazinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, nebo přes
- 124 • · · * · ♦ 9 ♦ <
« « · « · 9 9 9 9 9
999 99 ·· nasycenou nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy vázanou fenylovou, furylovou nebo thiofenylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované.
U některého z výše uvedených použití substituovaného derivátu cyklohexan-1,4-diaminu z některé ze skupin sloučenin (K) , (L) , (Μ) , (N) nebo (0) může být výhodné, když ve vzorci I značí 4 vodíkový atom.
Rovněž při některém z výše uvedených použití substituovaného derivátu cyklohexan-1,4-díaminu ze skupin sloučenin (K), (L), (Μ), (N) nebo (0) může být výhodné, když v obecném vzorci I
R4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)0R9, C(X)SR9 nebo S(02)R9, přičemž
X značí kyslík nebo síru, výhodně
R4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8 nebo C(X)OR9, přičemž
X značí kyslík, obzvláště
R4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo skupinu C(0)R7,
125 ·· ···« ·· ··*· ► ♦ « přičemž
R7 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou;
výhodně
R' je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nasycenou, nesubstituovanou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou;
obzvláště
R značí methylovou skupinu.
Rovněž při některém z výše uvedených použití substituovaného derivátu cyklohexan-1,4-diaminu ze skupin sloučenin (K), (L), (M) nebo (0) může být výhodné, když v obecném vzorci I r4 a R8 tvoří společně heterocyklus se 3 až 8 atomy v kruhu, nasycený nebo nenasycený, jednou nebo vícekrát substituovaný nebo nesubstituovaný, výhodně s 5 až 7 atomy kruhu, přičemž vedle obligatorního dusíku je v kruhu 0 až 1 další heteroatom, zvolený ze skupiny zahrnující dusík, síru nebo kyslík;
přičemž z R^ a R8 vytvořený heterocyklus popřípadě může být kondensovaný s dalšími kruhy,
4444
4444
- 126 výhodně s aromatickými a/nebo heteroaromatickými kruhy, přičemž tyto mohou být kondensované s dalšími aromatickými a/nebo heteroaromatickými kruhy, obzvláště z R4 a R5 vytvořený heterocyklus je kondensovaný s jedním nebo dvěma dalšími kruhy, výhodně z R4 a R^ vytvořený heterocyklus je kondensovaný se dvěma dalšími kruhy tak, že R4 a R$ společně tvoří skupinu vzorce
Rovněž při některém z výše uvedených použití substituovaného derivátu cyklohexan-1,4-diaminu ze skupin sloučenin (K), (L), (M) nebo (0) může být výhodné, když v obecném vzorci I
R4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou , výhodně
R4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nasycenou
- 127 ·· ···· • * · ♦ • · • · · • · *··· · · ·* ·«·· • · « • « » • · · • · · · nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou , obzvláště
R.4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nasycenou, nerozvětvenou a nesubstituovanou.
Rovněž při některém z výše uvedených použití substituovaného derivátu cyklohexan-1,4-diaminu ze skupin sloučenin (K), (L), (M) , (N) nebo (0) může být výhodné, když v obecném vzorci I
R^ je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
výhodně
R$ je zvolený ze skupiny zahrnující cyklobutylovou, cyklopropylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, cyklooktylovou, anthracenylovou, indolylovou, naftylovou, benzofuranylovou, benzothiofenylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, benzodioxolanylovou, acenaftylovou, karbazolylovou, fenylovou, thiofenylovou, furylovou, pyridylovou, pyrrolylovou, pyrazinylovou, pyrimidylovou, fluorenylovou, fluoranthenylovou, benzothiazolylovou, benzotriazolylovou, benzo[l,2,5]thiazolylovou, 1,2-dihydroacenaftenylovou, pyrídinylovou, furanylovou, benzofuranylovou, pyrazolinonylovou, oxopyrazolinonylovou, dioxolanylovou, adamantylovou, pyrimidinylovou, chinolinylovou, ftal·· ··«· • · · · · ♦ · · · ' ' « • ♦ · · · ♦ · • · « · · · · · * • · · · * · ♦ « ···· · ······ ·« ·» azinylovou nebo chinazolinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované ;
obzvláště je zvolený ze skupiny zahrnující cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, cyklooktylovou, anthracenylovou, indolylovou, naftylovou, benzofuranylovou, benzothiofenylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, benzodíoxolanylovou, acenaftylovou, karbazolylovou, fenylovou, thiofenylovou, furylovou, pyridylovou, pyrrolylovou, pyrazinylovou nebo pyrimidylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované.
Rovněž při některém z výše uvedených použití substituovaného derivátu cyklohexan-1,4-diaminu ze skupin sloučenin (K), (L), (Μ), (N) nebo (0) může být výhodné, když v obecném vzorci I r5 značí zbytek, zvolený ze skupiny zahrnující
-CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12,
-CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12,
-C(Y)-CH2-CH2R12 nebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, přičemž
Y značí kyslík, síru nebo H2, výhodně r5 značí zbytek, zvolený ze skupiny zahrnuj ící
-CHR11R12, -CHR^-Cí^R12, -CHR11CH2-CH2R12,
-C(Y)-CH2R12 nebo -C(Y)-CH2-CH2R12, přičemž
-C(Y)R12,
129 ·· ·· ····
Y značí kyslík nebo síru, obzvláště r5 značí zbytek, zvolený ze skupiny zahrnuj ící
-chr1:Lr12, -chr11-ch2r12, -chr11ch2-ch2r12, -C(Y)R12 nebo -C(Y)-CH2R-*·2, přičemž
Y značí kyslík.
Se zřetelem na tuto poslední formu provedení je výhodné, když u použitých substituovaných derivátů cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I rH je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo C(0)0-alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, výhodně rH je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo C(0)0-alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, nasycenou, nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, ·· ····
- 130 • ·· · • · · ·· ·· · · · • · · · · · · ···· · · · · ♦ • · · · · · · · ···· · ··· ··· ·· ·· obzvláště rH je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; methylovou a ethylovou skupinu a skupinu 0(0)0-01^, a/nebo když u použitých substituovaných derivátů cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I
9
R je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, výhodně
2
R je zvolený ze skupiny zahrnující cyklobutylovou, cyklopropylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, cyklooktylovou, anthracenylovou, indolylovou, naftylovou, benzofuranylovou, benzothiofenylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, benzodioxolanylovou, acenaftylovou, karbazolylovou, fenylovou, thiofenylovou, furylovou, pyridylovou, pyrrolylovou, pyrazinylovou, pyrimidylovou, fluorenylovou, fluoranthenylovou, benzothiazolylovou, benzotriazolylovou, benzol 1 , 2 , 5]thiazolylovou, 1,2-dihydroacenaftenylovou, pyridinylovou, furanylovou, benzofuranylovou, pyrazolinonylovou, oxopyrazolinonylovou, dioxolanylovou, adamantylovou, pyrimidinylovou, chinolinylovou, ftalazinylovou nebo chinazolinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované ;
obzvláště
- 131
4444 4 ·* · 4 4 4 • 4 ·
4 4 4 • · 4 •••4 4 444 4
4444 •4 4
4 4
4 4 • 4 4 4
44
R12 je zvolený ze skupiny zahrnující cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, cyklooktylovou, anthraceny lovou, indolylovou, naftylovou, benzofuranylovou, benzothiofenylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, benzodioxolanylovou, acenaftylovou, karbazolylovou, fenylovou, thiofenylovou, furylovou, pyridylovou, pyrrolylovou, pyrazinylovou nebo pyrimidylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované.
Zásadně může být za zvláštních okolností vhodné, když pro všechny výše popsané substituované deriváty cyklohexan-1,4-diaminu podle předloženého vynálezu, léčiva nebo způsob platí, že R^ a R3 společně netvoří heterocyklus.
Dalším předmětem předloženého vynálezu je způsob ošetření, obzvláště při některé z výše uvedených indikací, nehumáních savců nebo lidí, který vyžaduje ošetření bolestí, obzvláště chronických bolestí, aplikací terapeuticky účinné dávky substituovaného derivátu cyklohexan-1,4-diaminu podle předloženého vynálezu nebo léčiva podle předloženého vynálezu .
Dalším předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby substituovaných derivátů cyklohexan-1,4-diaminu podle předloženého vynálezu, jaký je uveden v následujícím popisu a příkladech.
Obzvláště vhodný je při tom v následujícím základním postupu uvedený způsob výroby substituovaných derivátů cyklohexan-1,4-diaminu podle předloženého vynálezu v následujících krocích :
132 ···· • · · 4 ·· ··
a) Cyklohexan-1,4-dion, chráněný skupinami S a S~, obecného vzorce II se nechá reagovat za přítomnosti sloučeniny vzorce HNR01R02 s kyanidem, výhodně kyanidem draselným na chráněný derivát N-substituovaného l-amino-4-oxo-cyklohexankarbonitrilu obecného vzorce III
popřípadě se potom v libovolném pořadí a popřípadě opakovaně acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s rO^ a/nebo R®2 a/nebo R®^ = ochrannou skupinou chráněný vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina odštěpí a popřípadě acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s rQI a/nebo rQ2 a/nebo R*^ = vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina zavede a popřípadě se acyluje, alkyluje nebo sulfonuje,
b) aminonitril obecného vzorce III se nechá reagovat s organokovovou sloučeninou, výhodně Grignardovým čiO nidlem nebo organolithnou sloučeninou vzorce kov-R , takže vznikne sloučenina obecného vzorce IVa
III
IVa
9 99 99
133
9999
99 9 9 popřípadě se potom v libovolném pořadí a popřípadě opakovaně acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s rQI· a/nebo R®2 a/nebo R^ = ochrannou skupinou chráněný vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina odštěpí a popřípadě acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s rO^ a/nebo rO2 a/nebo R^ = vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina zavede a popřípadě se acyluje, alkyluje nebo sulfonuje,
c) na sloučenině obecného vzorce IVa se ochranné skupiny 1 7
S a S odštěpí, takže vznikne 4-substituovaný derivát 4-aminocyklohexanonu obecného vzorce IV
popřípadě se potom v libovolném pořadí a popřípadě opakovaně acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s rQI a/nebo rQ2 a/nebo R^ = ochrannou skupinou chráněný vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina odštěpí a popřípadě acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s R01 a/nebo R02 a/nebo R^ = vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina zavede a popřípadě se acyluje, alkyluje nebo sulfonuje, a
d) 4-substituovaný derivát 4-aminocyklohexanonu obecného vzorce IV se reduktivně aminuje sloučeninou vzorce
HNRO^R^ , takže vznikne derivát cyklohexan-1,4-diaminu ··«·
4« ··· ·
134 « · ·· obecného vzorce V
a popřípadě se potom v libovolném pořadí a popřípadě opakovaně acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s rQI· a/nebo R®7 a/nebo R®^ = ochrannou skupinou chráněný vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina odštěpí a popřípadě acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s rOI a/nebo R®^ a/nebo R^ = vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina zavede a popřípadě se acyluje, alkyluje nebo sulfonuje, až vznikne sloučenina obecného vzorce I, přičemž R^, R7, R8, R^ a R$ mají významy uvedené u obecného vzorce I pro skupinu sloučenin (A) a R01 a r02 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom; ochrannou skupinou opatřený vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo
135 ·· ···· heteroarylovou skupinu, které jsou jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo ,01
RUi a rQ2 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CF^CH^NrO^c^CI^ nebo přičemž rQ6 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; ochrannou skupinou opatřený vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy , nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
rQ4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
ochrannou skupinou opatřený vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou a rQ5 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
ochrannou skupinou opatřený vodíkový atom; cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované nebo skupinu
-chr1:lr12, -chr11-ch2r12, -chr11ch2-ch2r12)
- 136
-CHR1:L-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12,
-C(Y)-CH2-CH2R12 nebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, přičemž Y značí H2,
R11 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituova nou nebo nesubstituovanou; a
R12 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými ato my, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstítuované nebo jednou nebo vícekrát substituované, nebo
R94 a r0$ společně tvoří heterocyklus se 3 až 8 atomy v kruhu, nasycený nebo nenasycený, jednou nebo vícekrát substituovaný nebo nesubstituovaný a
S a S jsou nezávisle na sobě zvolené z ochranných skupin nebo společně značí jednu ochrannou skupinu, výhodně monoacetal.
Při tom se rozumí pod alkylací také reduktivní aminace, neboř vede ke stejnému výsledku.
Dalším výhodným předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby substituovaného derivátu cyklohexan-1,4-diaminu podle předloženého vynálezu, v následujícím uváděný jako alternativní způsob, s následujícími kroky :
• · · ·
- 137 • ·
2
a) Cyklohexan-1,4-dion, chráněný skupinami S a S , obecného vzorce II se reduktivně aminuje pomocí sloučeniny vzorce HNrO^rOS za vzn-[ku derivátu 4-aminocyklohexanonu obecného vzorce VI
popřípadě se potom v libovolném pořadí a popřípadě opakovaně acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s rO^ a/nebo R^ = ochrannou skupinou chráněný vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina odštěpí a popřípadě acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s rO^ a/nebo R^ = vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina zavede a popřípadě se acyluje, alkyluje nebo sulfonuj e,
b) derivát 4-aminocyklohexanonu obecného vzorce VI se za 01 02 přítomnosti sloučeniny vzorce HNR R nechá reagovat s kyanidem, výhodně kyanidem draselným, na derivát cyklohexanonnitrilu obecného vzorce VII
O ví
VII·
138 ···· · popřípadě se potom v libovolném pořadí a popřípadě opakovaně acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s R91 a/nebo rQ2 a/nebo R04 a/nebo R^ a/nebo R°^ = ochrannou skupinou chráněný vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina odštěpí a popřípadě acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s Ρθ1 a/nebo R^2 a/nebo rQ4 a/nebo rQ5 a/nebo R®^ = vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina zavede a popřípadě se acyluje, alkyluje nebo sulfonuj e, a
c) derivát cyklohexanonnitrilu obecného vzorce VII se nechá reagovat s organokovovou sloučeninou, výhodně
Grignardovým činidlem nebo organolithnou sloučeninou vzoro ϊ o ce kov-Ra a potom se ochranné skupiny S a S odštěpí, takže vznikne sloučenina obecného vzorce V
popřípadě se potom v libovolném pořadí a popřípadě opakovaně acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s rQI a/nebo Ηθ2 a/nebo rO4 a/nebo R®$ a/nebo R®^ = ochrannou skupinou chráněný vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina odštěpí a popřípadě acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s rO2 a/nebo rO2 a/nebo R^4 a/nebo r05 a/nebo R®^ = vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina zavede a popřípadě se acyluje, alkyluje nebo sulfonuj e, • ·
139 ···· 4) až vznikne sloučenina obecného vzorce I, přičemž R1, R2, R3, R4 a R3 mají významy uvedené u obecného vzorce I pro skupinu sloučenin (A) a
R01 a R02 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom; ochrannou skupinou opatřený vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo
R9·*· a R^2 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR°^CH2CH2 nebo (CH2)3_^, přičemž rQ6 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; ochrannou skupinou opatřený vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy , nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlí140 ···· kovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
Ιΐθ4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
ochrannou skupinou opatřený vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou a r05 je zvoieriý ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
ochrannou skupinou opatřený vodíkový atom; cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované nebo skupinu -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR1:LCH2-CH2R12,
-chr1:l-ch2-ch2-ch2r12, -C(Y)R12, -C(Y)-ch2r12,
-C(Y)-CH2-CH2R12 nebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, přičemž Y značí H2,
R22 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; a
2
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, nebo ····
- 141
R94 a Ρ.θ3 společně tvoří heterocyklus se 3 až 8 atomy v kruhu, nasycený nebo nenasycený, jednou nebo vícekrát substituovaný nebo nesubstituovaný a vy
Sx a S jsou nezávisle na sobě zvolené z ochranných skupin nebo společně značí jednu ochrannou skupinu, výhodně monoacetal.
Pro oba způsoby je výhodné, když ochranné skupinyna vodíku u R01, R02, R04, R05 a/nebo R°ó jsou zvolené ze skupiny zahrnující alkyl, benzyl nebo karbamáty, například FMOC, Z nebo Boc.
Dále je pro hlavní způsob výhodné, když se reduktivní aminace provádí v kroku d) za přítomnosti mravenčanu amonného, octanu amonného nebo NaCNBHj.
Pro hlavní způsob je také obzvláště vhodná forma provedení, když se namísto reduktivní aminace se sloučeninou HNr04r03 v kroku d) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV s hydroxylaminem a po tvorbě oximu se redukuje.
Rovněž tak vhodné je pro alternativní způsob, když je v kroku b) ve vzorci ΗΝΕθ-^θ2 zbytek R®3- vodík, když se reakce s kyanidem provádí s TMSCN a popřípadě se potom zavede ochranná skupina na rO^.
V následujícím je vynález blíže objasněn pomocí příkladů provedení bez toho, že by byl na tyto příklady omezen.
·· ···· • ·
- 142 ···· ·
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady slouží k bližšímu objasnění způsobu podle předloženého vynálezu, neomezují však nijak všeobecnou myšlenku vynálezu.
Výtěžky vyrobených sloučenin nejsou nijak optimalisovány.
Všechny teploty tání jsou nekorigované.
Údaje EE značí ethylacetát a DCM značí dichlormethan, údaj ekvivalent značí ekvivalent množství látky a ”M” je údaj o koncentraci v mol/1.
Jako stacionární fáze pro sloupcovou chromatografii se používá silikagel Kieselgel 60 (0,040 až 0,063 mm) firmy E. Merck, Darmstadt.
Zkoušky chromatografií na tenké vrstvě se provádějí za pomoci hotových destiček HPTLC , Kieselgel 60 F 254 , firmy E. Merck, Darmstadt.
Poměry míšení pohyblivé fáze pro všechny chromatografické zkoušky jsou uváděné vždy jako objem/objem.
Příklad 1
Hydrochlorid N’-benzyl-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-l,4-diaminu, nepolární diastereomer
200 g 1,4-dioxa-spiro[4.5]děkan-8-onu se smísí se 200 ml methylalkoholu, 1680 ml vodného roztoku dimethylaminu (40 • · ···· ·
- 143 -
% hmotnostních), 303 g hydrochlorídu dimethylaminu a 200 g kyanidu draselného a směs se míchá po dobu asi 65 hodin. Získaná bílá suspense se čtyřikrát extrahuje vždy 800 ml diethyletheru,spojené extrakty se zahustí, získaný zbytek se vyjme do asi 500 ml dichlormethanu a fáze se oddělí. Dichlormethanová fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje a zahustí. Získá se takto 265 g 8-dimethylamino-1,4-dioxa-spiro[4.5]děkan-8-karbonitrilu ve formě bílé pevné látky.
50,0 g 8-dimethylamino-l,4-dioxa-spiro[4.5]děkan-8-karbonitrilu se rozpustí ve 400 ml tetrahydrofuranu p.a., za chlazení na ledové lázni pod dusíkovou atmosférou se přikape 216 ml komerčně dostupného dvoumolárního roztoku fenylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu a směs se míchá přes noc za zahřátí na teplotu místnosti. Pro zpracování se za míchání při chlazení ledem přidá 200 ml ledového roztoku chloridu amonného (20 % hmotnostních) a po 30 minutách se fáze oddělí. Vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 250 ml diethyletheru, extrakty se smísí s organickou fází, tato se promyje 200 ml vody a potom 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje se a zahustí. Získá se takto 60,0 g dimethyl-(8-fenyl-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-aminu.
165 ml kyseliny chlorovodíkové (32 % hmotnostních) se zžedí 100 ml vody, do této asi šestimolární kyseliny chlorovodíkové se přidá 60,0 g dimethyl-(8-fenyl-l,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)- aminu a reakční směs se míchá po dobu 24 hodin. Reakční směs se potom třikrát promyje vždy 50 ml diethyletheru, zalkalisuje se 100 ml roztoku hydroxidu sodného (32 % hmotnostních)(pH > 10) a třikrát se extrahuje vždy 100 ml dichlormethanu. Extrakty se spojí, vysuší se
144 • · pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí. Získá se takto 36,1 g 4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexanonu.
2,00 g 4-dimethylamino-4-fenyl~cyklohexanonu se rozpustí ve 30 ml tetrahydrofuranu p.a. a za míchání v ledové lázni se postupně přidá 986 mg benzylaminu a 794 μΐ ledové kyseliny octové. Potom se v průběhu 15 minut po částech přidá 2,72 g natriumtriacetoxyborhydridu a vsázka se míchá po dobu asi 65 hodin. Pro zpracování se přikape 15 ml dvoumolárního hydroxidu sodného (pH >10) a směs se extrahuje třikrát vždy 25 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se potom dvakrát promyji vždy 20 ml vody, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí. Získaný surový produkt se chromatografuje s diethyletherem za přídavku jednoho objemového procenta vodného roztoku amoniaku (25 % hmotnostních) na silikagelu. Získá se takto 844 mg nepolárního diastereomerů N’-benzyl-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, který se rozpuštěním v 6,8 ml 2-butanonu a přídavkem 27,1 μΐ vody a potom 381 μΐ chlortrimethylsilanu a míchání přes noc převede na 843 mg korespondujícího hydrochloridu.
Příklad 2
Hydrochlorid N’-benzyl-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, polární diastereomer
Stejně jako je popsáno v příkladě 1 , získá se také 1,01 g polárního diastereomerů N’-benzyl-N,N-dimethyl-1-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, který se rozpuštěním v 8,1 ml 2-butanonu a přídavkem 32,5 μΐ vody a potom 457 μΐ chlortrimethylsilanu a míchání přes noc převede na 781 mg korespon• ·
- 145 dujícího hydrochloridu.
Příklad 3
Hydrochlorid 1,N’-dibenzyl-N,N-dimethyl-cyklohexan-1,4-diaminu , nepolární diastereomer
50,0 g 8-dimethylamino-l,4-dioxa-spiro[4.5]děkan-8-karbonitrilu (viz příklad 1) se rozpustí ve 400 ml tetrahydrořuran.u p.a., za chlazení na ledové lázni se pod dusíkovou atmosférou přikape 214 ml komerčně dostupného dvoumolárního roztoku benzylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá přes noc za zahřátí na teplotu místnosti. Pro zpracování se za míchání při chlazení ledem přidá 200 ml ledového roztoku chloridu amonného (20 % hmotnostních) a po 30 minutách se fáze oddělí. Vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 250 ml diethyletheru, extrakty se spojí s organickou fází, promyjí se postupně 200 ml vody a 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahusti. Získá se takto 78,4 g surového produktu, který převážně sestává z (8-benzyl-1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-dimethylaminu a může se bez dalšího čištění nechat dále reagovat.
200 ml kyseliny chlorovodíkové (32 % hmotnostních) se zžedí 120 ml vody, do této asi šestimolární kyseliny chloro vodíkové se přidá 78,4 g surobého(8-benzyl-l,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-dimethyl-aminu a reakční směs se míchá po dobu 24 hodin. Reakční směs se potom třikrát promyje vždy 100 ml diethyletheru, za chlazení ledovou lázní se zalkalisuje 100 ml roztoku hydroxidu sodného (32 % hmotnostních) (pH > 10) a třikrát se extrahuje vždy 100 ml dichlormethanu. Extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu
146 ·· ···· ·· ···· ♦ · * · · • · · · • · · · · • · · · · • ··· ·· ·· sodného, přefiltrují a zahustí. Získá se takto 50,4 g
4-benzyl-4-dimethylamino-cyklohexanonu.
2,00 g 4-benzyl-4-dimethylamino-cyklohexanonu se rozpustí ve 30 ml tetrahydrofuranu p.a. a za míchání v ledové lázni se postupně přidá 926 mg benzylaminu a 746 μΐ ledové kyseliny octové. Potom se v průběhu 15 minut po částech přidá 2,56 g natriumtriacetoxyborhydridu a vsázka se míchá po dobu asi 65 hodin. Pro zpracování se přikape 15 ml dvoumolárního hydroxidu sodného (pH >10) a směs se extrahuje třikrát vždy 25 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se potom dvakrát promyjí vždy 20 ml vody, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí. Získaný surový produkt se chromatografuje s diethyletherem za přídavku jednoho objemového procenta vodného roztoku amoniaku (25 % hmotnostních) na silikagelu. Získá se takto 774 mg nepolárního diastereomeru 1,N’-dibenzyl-N,N-dimethyl-cyklohexan-1,4-diaminu, který se rozpuštěním v 6,2 ml 2-butanonu a přídavkem 23,8 μΐ vody a potom 334 μΐ chlortrimethylsilanu a míchání přes noc převede na 731 mg korespondujícího hydrochloridu.
Příklad 4
Hydrochlorid 1,N’-dibenzyl-N,N-dimethyl-cyklohexan-l,4-diaminu, polární diastereomer
Stejně jako je popsáno v příkladě 3 , získá se také 820 g polárního diastereomeru 1,N’-dibenzyl-N,N-dimethyl-cyklohexan-1,4-diaminu, který se rozpuštěním v 6,6 ml 2-butanonu a přídavkem 25,2 μΐ vody a potom 354 μΐ chlortrimethylsilanu a míchání pres noc převede na 793 mg korespondujícího hydrochloridu.
• · · · · ·
- 147 ···· ·
Příklad 5
Hydrochlorid N-(4-benzyl-4-dimethylamino-cyklohexyl)-N-propyl-benzamidu
6,00 g 4-benzyl-4-dimethylamino-cyklohexanonu (viz příklad 3) se rozpustí v 90 ml tetrahydrofuranu p.a. a za míchání v ledové lázni se postupně přidá 1,53 g n-propylaminu a 3,36 ml ledové kyseliny octové. Potom se v průběhu 15 minut po částech přidá 7,68 g natriumtriacetoxyborhydridu a vsázka se míchá po dobu asi 65 hodin. Pro zpracování se přikape 45 ml dvoumolárního hydroxidu sodného (pH > 10) a směs se extrahuje třikrát vždy 50 ml diethyletheru.
Spojené organické fáze se potom dvakrát promyjí vždy 50 ml vody, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí. Získaný surový produkt (6,43 g) se chromatografuje s dietbyletherem za přídavku jednoho objemového procenta vodného roztoku amoniaku (25 % hmotnostních) na silikagelu. Získá se takto 707 mg nepolárního diastereomeru 1-benzyl-N,N-dimethyl-N’-propyl-cyklohexan-1,4-diaminu.
mg nepolárního diastereomeru l-benzyl-N,N-dimethyl-N’-propyl-cyklohexan-1,4-diaminu se rozpustí v 10 ml dichlormethanu a přidá se 370 μΐ triethylaminu a asi 10 mg 4-dimethylaminopyridinu (DMAP). Za chlazení lázní led/methylalkohol se přikape 311 μΐ benzoylchloridu a reakční směs se potom za zahřátí na teplotu místnosti míchá přes noc. Pro zpracování se přidá 10 ml pětimolárního roztoku hydroxidu draselného a 10 ml vody, směs se míchá po dobu 10 minut, třikrát se extrahuje vždy 20 ml dichlormethanu, extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltrují a zahustí. Ze získaného
148 ·· 4··· ·· ····
produktu (834 mg) vyrobí stejně, jako je popsáno v příkladě 1, s vodou a chlortrimethylsilanem 909 mg hydrochloridu N-(4-benzyl-4-dimethylamino-cyklohexyl)-N-propyl-benzamidu.
Příklad 6
Hydrochlorid N,N-dimethyl-l-fenyl-N’-propyl-cyklohexan-1,4-diaminu, nepolární diastereomer
10,0 g 4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexanonu se rozpustí ve 160 ml tetrahydrofuranu p.a. a za míchání v ledové lázni se postupně přidá 2,72 g n-propylaminu a 5,97 ml ledové kyseliny octové. Potom se v průběhu 15 minut po částech přidá 13,6 g natriumtriacetoxyborhydridu a vsázka se míchá po dobu asi 65 hodin. Pro zpracování se přikape 85 ml dvoumolárního hydroxidu sodného (pH > 10) a směs se extrahuje třikrát vždy 100 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se potom dvakrát promyjí vždy 100 ml vody, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí. 5,00 g získaného surového produktu (9,79 g) se chromatografuje s diethyletherem za přídavku jednoho objemového procenta vodného roztoku amoniaku (25 % hmotnostních) a za až na čtrnáct objemových procent stoupajícího přídavku methylalkoholu na silikagelu. Získá se takto 2,79 g nepolárního a 1,33 g polárního diastereomeru N,N-dimethyl-l-fenyl-N’-propyl-cyklohexan-1,4-diaminu. Ze vzorku 356 mg nepolárního diastereomeru se získá postupem, popsaným v příkladě 1, s vodou a dichlormethylsilanem ve 2-butanonu 253 mg korespondujícího hydrochloridu.
Příklad 7
Hydrochlorid N-(4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexyl)-N-pro• · · · • · ····
- 149 -
pyl-benzamid, nepolární diastereomer
1,00 g nepolárního diastereomerů N,N-dimethyl-l-fenyl-N’-propyl-cyklohexan-1,4-diaminu (viz příklad 6) se rozpustí v 15 ml dichlormethanu a přidá se 560 μΐ triethylaminu a asi 10 mg 4-dimethylaminopyridinu (DMAP). Za chlazení lázní led/merhylalkohol se přikape 468 μΐ benzoyl chloridu a reakční směs se potom za zahřátí na teplotu místnosti míchá přes noc. Pro zpracování se přidá 12 ml pětimolárního roztoku hydroxidu draselného a 12 ml vody, směs se míchá po dobu 10 minut, třikrát se extrahuje vždy 25 ml dichlormethanu, extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltrují a zahustí. Ze získaného produktu (1,31 g) se vyrobí stejně, jako je popsáno v příkladě 1, s vodou a chlortrimethylsilanem ve 2-butanonu 1,01 g nepolárního diastereomerů hydrochloridu N-(4-benzyl-4-dimethylamino-cyklohexyl)-N-propyl-benzamidu
Příklad 8
Hydrochlorid N-(4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexyl)-N-propyl-benzamidu, polární diastereomer
1,00 g polárního diastereomerů N,N-dimethyl-l-fenyl-N’-propyl-cyklohexan-1,4-diaminu (viz příklad 6) se rozpustí v 15 ml dichlormethanu a přidá se 560 μΐ triethylaminu a asi 10 mg 4-dimethylaminopyridinu (DMAP). Za chlazení lázní led/methylalkohol se přikape 468 μΐ benzoyl chloridu a reakční směs se potom za zahřátí na teplotu místnosti míchá přes noc. Pro zpracování se přidá 12 ml pětimolárního roztoku hydroxidu draselného a 12 ml vody, směs se míchá po dobu 10 minut, třikrát se extrahuje vždy 25 ml dichlormethanu, extrakty se spojí, vysuší se pomocí
4444
150 *· ·*»· • 4 · • 4 4 • 44 4
4 4 4 • 4 44 bezvodého síranu horečnatého, přefiltrují a zahustí. Ze získaného produktu (1,29 g) se vyrobí stejně, jako je popsáno v příkladě 1, s vodou a chlortrimethylsilanem ve 2-butanonu 752 mg polárního diastereomerů hydrochloridu N-(4-benzyl-4-dimetbylamino-cyklohexyl)-N-propyl-benzamidu.
Příklad 9
Hydrochlorid 1,N’-dibenzyl-N,N,N’-trimethyl-cyklohexan-1,4-diaminu, nepolární diastereomer
10,0 g 4-benzyl-4-dimethylamino-cyklohexanonu (viz příklad 3) se rozpustí ve 150 ml tetrahydrofuranu p.a. a za míchání v ledové lázni se postupně přidá 2,24 g benzyl-methyl-aminu a 5,60 ml ledové kyseliny octové. Potom se v průběhu 15 minut po částech přidá 12,8 g natriumtriacetoxyborhyd ridu a vsázka se míchá přes noc. Pro zpracování se přikape 75 ml dvoumolárního hydroxidu sodného (pH > 10) a směs se extrahuje třikrát vždy 100 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se potom dvakrát promyji vždy 100 ml vody, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí. Získaný surový produkt (13,1 g) se ehromatografuje s ethylacetátem a za od nuly až na sto objemových procent stoupajícího přídavku methylalkoholu na silikagelu. Získá se takto vedle směsné frakce 5,23 g, 5,37 g nepolárního a 1,20 g polárního diastereomerů N,N-dimethyl-1-fenyl-N’-propyl-cyklohexan-1,4-diaminu. Z nepolárního diastereomerů se získá postupem, popsaným v příkladě 1, s vodou a dichlormethylsilanem ve 2-butanonu 5,44 g korespondujícího hydrochloridu.
Příklad 10
Hydrochlorid 1,N’-dibenzyl-N,N,N’-trimethyl-cyklohexan-1,4- 151 -
-diaminu, polární diastereomer
Jak je popsáno v příkladě 9 , získá se z 1,20 g polárního diastereomeru 1,N’-dibenzyl-N,N,N’-trimethyl-cyklohexan-1 ,4-diaminu 1,24 g korespondujícího hydrochloridu.
Příklad 11
Hydrochlorid N-(4-benzyl-4-dimethylamino-cyklohexyl)-N-methyl-benzamidu, polární diastereomer
15,0 g 4-benzyl-4-dimethylamino-cyklohexanonu (viz příklad 3) se rozpustí ve 225 ml tetrahydrofuranu p.a. a za míchání v ledové lázni se postupně přidá 4,38 g hydrochloridu methylaminu, 8,9 ml g triethylaminu a 8,40 ml ledové kyseliny octové. Potom se v průběhu 15 minut po částech přidá 19,2 g natriumtriacetoxyborhydridu a vsázka se míchá přes noc. Pro zpracování se přikape 110 ml dvoumolárního hydroxidu sodného (pH > 10) a směs se extrahuje třikrát vždy 200 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se potom dvakrát promyjí vždy 200 ml vody, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí. Získaný surový produkt (15,0 g) se chromatografuje s methylalkoholem za přídavku jednoho objemového procenta vodného roztoku amoniaku (25 % hmotnostních) na silikagelu. Získá se takto 11,6 g ještě značně znečištěného produktu, který se ještě jednou chromatograf uje s ethylacetátem a s přídavkem methylalkoholu, stoupajícím ze dvaceti pěti na padesát objemových procent na silikagelu. Získá se takto 6,67 g 1-benzyl- N,N,N’-trimethyl-cyklohexan-1,4-diaminu jako směs cis/trans.
3,00 g l-benzyl-N,N,N’-trimethyl-cyklohexan-l,4-diaminu se rozpustí v 50 ml dichlormethanu a přidá se 1,78 ml triethy]aminu a asi 10 mg 4-dimethylaminopyridinu (DMAP).
Za chlazení lázní led/methylaíkohol se přikape 1,41 ml benzoylchloridu a reakční směs se potom za zahřátí na teplotu místnosti míchá přes noc. Pro zpracování se přidá. 50 ml pětimolárního roztoku hydroxidu draselného a 50 ml vody, směs se míchá po dobu 10 minut, třikrát se extrahuje vždy 50 ml dichlormethanu, extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu horečnatého, přefiltrují a zahustí. Získaný surový produkt (3,61 g) se chromatografuje se směsí methylalkoholu a diethyletheru 1 : 1 na silikagelu. Získá se takto 231 mg polárního diastereomeru N-(4-benzyl-4-dimethylamino-cyklohexyl)-N-methyl-benzamidu, ze kterého se vyrobí stejně, jako je popsáno v příkladě 1, s vodou a chlortrimethylsilanem ve 2-butanonu 188 mg korespondujícího hydrochloridu.
Příklad 12
Hydrochlorid N-(4-benzyl-4-dimethylamino-cyklohexyl)-N-ethyl-benzamid, polární diastereomer
15,0 g 4-benzyl-4-dimethylamino-cyklohexanonu (viz příklad 3) se rozpustí ve 225 ml tetrahydrofuranu p.a. a za míchání v ledové lázni se postupně přidá 2,89 g ethylaminu a 8,40 ml ledové kyseliny octové. Potom se v průběhu 15 minut po částech přidá 19,2 g natriumtriacetoxyborhydridu a vsázka se míchá přes noc. Pro zpracování se přikape 110 ml dvoumolárního hydroxidu sodného (pH > 10) a směs se extrahuje třikrát vždy 200 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se potom dvakrát promyjí vždy 200 ml vody, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí. Získaný surový produkt (15,7 g) se chromatograf uje s methylalkoholem za přídavku jednoho objemového
153 « ·
- * · · · · ··· ·«· 4» ·· procenta vodného roztoku amoniaku (25 % hmotnostních) na silikagelu. Získá se takto 14,1 g ještě značně znečištěného produktu, který se ještě jednou chromatografuje s methylalkoholem s přídavkem jednoho objemového procenta roztoku amoniaku (25 ) na silikagelu. Získá se takto 12,1 g 1-benzyl-N ’ -ethyl-N , N-dimethyl-cyklohexan-1 , 4-diaminu jako směs cis/trans.
3,00 g 1-benzyl-N’-ethyl-N,N-dimethyl-cyklohexan-1,4-diaminu se rozpustí v 50 ml dichlormethanu a přidá se 1,68 ml triethylaminu a asi 10 mg 4-dimethylaminopyridinu (DMAP). Za chlazení lázní led/methylalkohol se přikape 1,40 ml benzoylchloridu a reakční směs se potom za zahřátí na teplotu místnosti míchá přes noc. Pro zpracování se přidá 50 ml pětimolárního roztoku hydroxidu draselného a 50 ml vody, směs se míchá po dobu 10 minut, třikrát se extrahuje vždy 50 ml dichlormethanu, extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltrují a zahustí. Získaný surový produkt (4,05 g) se chromatografuje se směsí methylalkoholu a diethyletheru 1 : 1 na silikagelu. Získá se takto 1,09 g polárního diastereomerů N-(4-benzyl-4-dimethylamino-cyklohexyl)-N-ethyl-benzamidu, ze kterého se vyrobí stejně, jako je popsáno v příkladě 1, s vodou a chlortrimethylsilanem ve 2-butanonu 1,01 g korespondujícího hydrochloridu.
Příklad 13
Dihydrochlorid 1-benzyl-N’-(1H-indol-3-ylmethyl)-N,N-dimethylcyklohexan-1,4-diaminu
14,5 g 3-formylindolu a 13,9 g hydrochloridu hydroxylaminu se zahřívá po dobu 2 hodin k varu ve směsi vysušeného
154 ·· ····
pyridinu (80 ml) a absolutního ethylalkoholu (80 ml). Zprvu žlutá reakčni směs se po této době obarví silně červeně. Potom se rozpouštědlo ve vakuu oddestiluje. Pro odstranění pyridinu se získaný zbytek ještě třikrát odpaří do sucha s ethylalkoholem (vždy 30 ml). Zbytek se potom smísí se 100 ml vody a po dobu 30 minut se silně míchá na magnetické míchačce. Reakčni roztok se vznikající růžově zbarvenou pevnou látkou se chladí po dobu 2 hodin v chladničce. Získaný oxim se odsaje, třikrát se promyje vždy 25 ml vody a v exikátoru se osuší. Získá se takto 15,6 g lH-indol-3-karbaldehvd-(Z)-oximu s teplotou tání 190 až 193 °C .
4,8 g lH-indol-3-karbaldehyd-(Z)-oximu se suspenduje ve 100 ml ethylalkoholu (těžko rozpustný) a zředí se 100 ml pětimolárního hydroxidu sodného. Reakčni nádoba se stále proplachuje lehkým proudem argonu. K reakčni směsi se nyní po částech přidá 20 g Devardovy slitiny, přičemž přídavek způsobuje silnou reakci. Během doby se chladí ledovou vodou. Po dvou hodinách se přídavek ukončí, míchá se ještě po dobu 30 minut při teplotě místnosti a reakčni směs se potom zředí 100 ml vody. Methylalkohol se ve vakuu odtáhne a vodný roztok se extrahuje čtyřikrát vždy 50 ml diethyletheru. Po vysušení a oddestilování diethyletheru se získaný zbytek čistí krystalisací ze 20 ml toluenu. Získá se takto 2,2 g C-(lH-indol-3-yl)-methylaminu jako béžové pevné látky s teplotou tání 90 až 94 °C , která na světle při teplotě místnosti rychle barvu mění. Je možné po několik dní skladování ve tmavé lahvi a ve chladničce.
292 mg C-(lH-indol-3-yl)-methylaminu se pod argonovou atmosférou částečně rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2-dichlorethanu. Po přídavku 463 mg 4-benzyl-4-dimethylamino-cyklohexanonu (viz příklad 3), 4 mmol ledové kyseliny
- 155 octové a 550 mg natriumtriacetoxyborhydridu se míchá suspense po dobu 72 hodin pří teplotě místnosti. Pro zpracování se reakční směs zředí 10 ml vody, organická fáze se oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje diethyletherem, načež se silně zalkalisuje hydroxidem sodným. Znovu se čtyřikrát extrahuje vždy 10 ml ethylacetátu. Ze spojených ethylacetátových fází vypadává ještě během zpracování světlá sraženina. Po ochlazení se tato odsaje, dvakrát se promyje studeným ethylacetátem a usuší se. Takto získaný produkt (235 mg) je bílý a pevný a má teplotu tání 194 až 198 °C.
217 mg tohoto produktu se za tepla rozpustí ve směsi 30 ml 2-butanonu a 10 ml ethylalkoholu a při teplotě místnosti se přidá 1,5 ml nasycené ethanolické kyseliny chlorovodíkové (1,85 M). Po 2 hodinách nevypadne ještě žádná sraženina a také po redukci množství rozpouštědla a chlazení nevypadne žádný hydrochlorid. Proto se směs při teplotě 40 °C ve vakuu odpaří do sucha a přebytečný chlorovodík se odtáhne.
Jako zbytek se získá 260 mg dihydrochloridu 1-benzyl-N’-(1H-indol-3-ylmethyl)-N,N-dimethylcyklohexan-l,4-diaminu jako světle růžově zbarvená pevná látka s teplotou tání 170 až 174 °C .
Příklad 14
1-benzyl-N’-[2-(1H-indol-3-yl)-l-methylethyl93-N,N-dimethylcyklohexan-1,4-diamin, směs cis/trans
348 mg DL-a-methyltryptaminu se pod argonovou atmosférou rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2-dichlorethanu za vzniku čirého roztoku a po přídavku 463 mg 4-benzyl-4-dimethylamino-cyklohexanonu (viz příklad 3) a 229 μΐ ledové kyseliny octové se směs míchá suspense po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se přidá 550 mg natriumacet156 «··· · • · oxyborbydridu a suspense se míchá dalších 72 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se reakční směs zředí 20 ml vody, organická fáze se oddělí a vodná fáze se jednou extrahuje diethy letherem, načež se silně zalkali.su je hydroxidem sodným (pH > 10). Při tom vypadává gelovitá sraženina, která se rozpustí v ethylacetátu. Vodná fáze se čtyřikrát extrahuje vždy 10 ml ethylacetátu, ethylacetátové fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se do sucha. Jako zbytek se získá 766 mg směsi cis- a trans-l-benzyl-N’-[2-(lH-índol-3-yl)-N,N-dimethylcyklohexan-1,4-diaminu jako sklovitá pevná látka s teplotou tání 48 až 53 °C .
Příklad 15
Hydrochlorid 1-benzyl-N’-indan-5-yl-N,N-dimethyl-cyklohexan-l ,4-diamin
266 mg 5-aminoindanu a 462 mg 4-benzyl-4-dimethylamino-cyklohexanonu (viz příklad 3) se pod argonovou atmosférou rozpustí ve vysušeném 1,2-dichlorethanu a míchá se po dobu 24 hodin při teplotě místností se 2 g síranu sodného. K této směsi se přidá 600 mg natriumtriacetoxyborhydridu a směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se reakční směs zahustí a hodnota pH získaného zbytku se upraví pomocí pětimolárního hydroxidu sodného na 11. Alkalická fáze se zředí 10 ml vody a extrahuje se čtyřikrát vždy 20 ml ethylacetátu. Extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí.
Surový produkt se chromatografuje s ethylacetátem na silikagelu, přičemž se takto získá 440 mg 1-benzyl-N’-indan-5-yl-N,N-dimethyl-cyklohexan-l,4-diaminu ve formě bezbarvé olej ovité látky. Pro výrobu hydrochloridu se base
- 157
rozpustí v 8 ml 2-butanonu a smísí se s 1,75 ml 1,85 M ethanolické kyseliny chlorovodíkové. Vypadlá pevná látka se odsaje a usuší. Získá se takto 280 mg hydrochloridu 1-benzyl-N’ -indan-5-yl-N,N-dimethyl-cyklohexan-l,4-diaminu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 200 až 203 °C .
Příklad 16
Dihydrochlorid 1-benzyl-N’-indan-l-yl-N,N-dimethyl-cyklohexan-1,4-diaminu, směs cis/trans
266 mg 1-aminoindanu a 462 mg 4-benzyl-4-dimethylamino-cyklohexanonu (viz příklad 3) se pod argonovou atmosférou rozpustí ve vysušeném 1,2-dichlorethanu a míchá se po dobu 24 hodin při teplotě místnosti se 2 g síranu sodného.
K této směsi se přidá 600 mg natriumtriacetoxyborhydridu a směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se reakční směs zahustí a hodnota pH získaného zbytku se upraví pomocí pětimolárního hydroxidu sodného na 11. Alkalická fáze se zředí 10 ml vody a extrahuje se čtyřikrát vždy 20 ml ethylacetátu. Extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruji a zahustí.
Surový produkt se chromatografuje s ethylacetátem na silikagelu, přičemž se takto získá 696 mg 1-benzyl-N’-indan-l-yl-N,N-dimethyl-cyklohexan-l,4-diaminu ve formě bezbarvé olej ovité látky. Pro výrobu hydrochloridu se base rozpustí v 10 ml 2-butanonu a smísí se s 2,80 ml 1,85 M ethanolické kyseliny chlorovodíkové. Vypadlá pevná látka se odsaje a usuší. Získá se takto 540 mg dihydrochloridu směsi cis- a trans-l-benzyl-N’-indan-l-yl-N,N-dimethyl-cyklohexan-1,4-diaminu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 170 až 172 °C .
• · · · · ·
- 158 ···· · • · · *·
Příklad 17
N’-indan-1-yl-N,N-dimethyl-1-fenyl-cyklohexan-1,4-diamin
266 mg 1-aminoindanu a 434 mg 4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexanonu se pod argonovou atmosférou rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2-dichlorethanu a 10 ml tetrahydrofuranu. K této směsi se přidají 2 mmol ledové kyseliny octové a 600 mg natriumtriacetoxyborhydridu a reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se zahustí a získaný zbytek se zalkalisuje pětimolárním hydroxidem sodným na pH 11. Alkalická fáze se zředí 10 ml vody a extrahuje se pětkrát vždy 20 ml ethylacetátu. Extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí. Surový produkt se chromatografuje se směsí ethylacetátu a ethylalkoholu (1 : 1) na silikagelu, přičemž se takto získá 200 mg Ν’-indan-l-yl-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 99 až 101 °C .
Příklad 18
N’-(1H-indol-5-yl)-N,N-dimethyl-l-fenylcyklohexan-l,4-diamin
264 mg 5-aminoindanu a 434 mg 4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexanonu se pod argonovou atmosférou rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2-dichlorethanu a 10 ml tetrahydrofuranu.
K této směsi se přidají 2 mmol ledové kyseliny octové a 600 mg natriumtriacetoxyborhydridu a reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se zahustí a získaný zbytek se zalkalisuje pětimolárním hydroxidem sodným na pH 11. Alkalická fáze se zředí 10 ml vody a extrahuje se čtyřikrát vždy 20 ml ethylacetátu. Extrakty ·· ····
159 • · • · · • · · • · · *· ·« se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí. Surový produkt se chromatografuje se směsí ethylacetátu a ethylalkoholu (1 : 1) na silikagelu, přičemž se takto získá 315 mg N’-(lH-indol-5-yl)-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 191 až 192 °C .
Příklad 19
N’-(lH-indol-3-ylmethyl)-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diamin, směs cis/trans
292 mg C-(lH-indol-3-yl)-methylaminu se pod argonovou atmosférou prakticky do čirého stavu rozpustí v 15 ml vysušeného 1,2-dichlormethanu a 5 ml tetrahydrofuranu. Po přídavku 435 mg 4-dimethylamino-4-fenylcyklohexanonu, 4 mmol ledové kyseliny octové a 550 mg natriumtriacetoxyborhydridu se získá suspense, která se míchá po dobu 72 odin při teplotě místnosti. Pro zpracování se reakční směs smísí se 20 ml vody a silně se míchá po dobu jedné hodiny. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 10 ml diethyletheru a potom se silně zalkalisuje pětimolárním hydroxidem sodným. Potom se vodná fáze čtyřikrát extrahuje vždy 10 ml ethylacetátu, přičemž vypadne pevná látka, která se rozpustí za zahřátí v 50 ml ethylacetátu. Extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí. Získaný surový produkt (382 mg) se překrystalisuje ze směsi 1 ml methylalkoholu a 5 ml ethylacetátu. Získaná sraženina se odsaje a promyje se malým množstvím studeného ethylacetátu. Získá se takto 156 mg N’-(lH-indol-3-ylmethyl)-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu jako směs cis/trans.
• · ··· ·
- 160 ··· 999 ·· ···· •
• 9
9 • •99 9
Přiklad 20
Ν’ -(1H-indol-3-ylmethyl)-N,N-dimethyl-1-fenyl-cyklohexan-1,4-diamin, nepolární diastereomer
Matečný roztok, získaný podle příkladu 19, se zahustí, přičemž se získá 173 mg nepolárního diastereomeru N’-(1H-indol-3-ylmethyl)-Ν,Ν-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-l,4-diaminu s teplotou tání 170 až 178 °C .
Příklad 21
N’-[2-(lH-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diamin, nepolární diastereomer
320 mg tryptaminu se pod argonovou atmosférou rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2-dichlorethanu. K tomuto roztoku se přidá 435 mg 4-dimethylamino-4-fenylcyklohexanonu, 229 μΐ ledové kyseliny octové a 550 mg natriumtriacetoxyborhydridu a reakční směs se míchá po dobu 3 dnů při teplotě místnosti. Pro zpracování se směs smísí s 20 ml vody, organická fáze se oddělí, vodná fáze se jednou extrahuje diethyletherem a potom se silně zalkalisuje hydroxidem sodným. Vodná fáze je při pH 10 mléčně zakalená. Potom se extrahuje čtyřikrát vždy 10 ml ethylacetátu. Extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí. Získaný surový produkt (674 mg) se dvakrát krystalisuje z 5 ml ethylacetátu ethylacetátu, přičemž se takto získá 22 mg nepolárního diastereoisomeru N’-[2-(lH-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu s teplotou tání 134 až 138 °C .
-161 ·· ··
P ř i klad 22
N’-[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1 - feny1-cyklohexan-1 , 4-diamin , směs cis/trans
Jak je popsáno v příkladě 21, získá se také 320 mg N’-[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-fenyl-cyklohexan-1 , 4-diaminu jako směs cis/trans isomerů s teplotou tání 149 až 153 °C .
Příklad 23
N’-indan-5-yl-N,N-dimethyl-1-fenyl-cyklohexan-1,4-diamin, nepolární diastereomer
266 mg 5-aminoindanu a 434 mg 4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexanonu se pod argonovou atmosférou rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2-dichlorethanu. K této směsi se přidají 2 mmol ledové kyseliny octové a 600 mg natriumtriacetoxyborhydridu a reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se zahustí a získaný zbytek se zalkalisuje pětimolárním hydroxidem sodným na pH 11. Alkalická fáze se zředí 10 ml vody a extrahuje se čtyřikrát vždy 20 ml ethylacetátu. Extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí. Surový produkt se chromatografuje se směsí ethylacetátu a ethylalkoholu (1 : 1) na silikagelu, přičemž se takto získá 270 mg N’-indan-5-yl-N,N-dimethyl-1-fenyl-cyklohexan-1,4-díaminu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 162 až 164 °C .
Příklad 24
N’-[2-(1H-indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-l-fenyl162 ···· ···· ··· ·
-cyklobexan-1,4-diamin, nepolární diastereomer
348 mg (2 mmol) DL-a-methyltryptaminu se pod argonovou atmosférou rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2-dicblorethanu a po přídavku 435 mg 4-dimetbylamino-4-fenyl-cyklohexanonu a 229 μΐ ledové kyseliny octové se směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se přidá 550 mg natriumacetoxyborhydridu a suspense se míchá po dobu 4 dnů při teplotě místnosti. Pro zpracování se reakční směs zředí 15 ml vody, organická fáze se oddělí a vodná fáze se jednou promyje 10 ml diethylerheru, načež se silně zalkalisuje hydroxidem sodným. Vodná fáze se čtyřikrát extrahuje vždy 10 ml ethylacetátu, ethylacetátové fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný surový produkt (723 mg) se dvakrát krystalisuje ze směsi 2 ml ethylacetátu a 6 ml cyklohexanu. Získá se takto frakce nepolárního diastereoisomeru N’-[2-(1H-indol-3-yl)-1-methyl -ethyl ]-N,N-dimethyl-1-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu (128 mg) s teplotou tání 155 až 162 °C .
Příklad 25
N’-[2-(1H-indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-1-feny1-cyklohexan-1,4-diamin, směs cis/trans
Jak je uvedeno v příkladě 24, získá se také 375 mg N’-[2-(1H-indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-1-fenyl-cyklohexan-í,4-diaminu jako směs cis/trans isomerů ve formě tmavožluté olej ovité látky.
Příklad 26
N’ - [2- (5-benzy.loxy-lH-indol-3-yl) -ethyl] -Ν,Ν-dimethyl-l-fe- 163
·· ·· nyl-cyklohexan-1,4-diamin, směs cis/trans
440 mg (1,65 mmol) 5-benzyloxytryptaminu se pod argonovou atmosférou rozpustí ve 14 ml vysušeného 1,2-dichlorethanu (lehce zakalený roztok) a po přídavku 359 mg (1,65 mmol) 4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexanonu a 189 μΐ ledové kyseliny octové (3,3 mmol) se směs míchá po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Potom se přidá 462 mg natriumacetoxyborhydridu a suspense se míchá po dobu 4 dnů při teplotě místnosti. Pro zpracování se reakční směs zředí 15 ml vody, organická fáze se oddělí a vodná fáze se jednou promyje 20 ml diethyletheru, načež se silně zalkalisuje hydroxidem sodným. Vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 10 ml diethyletheru a čtyřikrát vždy 10 ml ethylacetátu, extrakty se, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný surový produkt (686 mg) se krystalisuje ze směsi 35 ml ethylacetátu a 5 ml cyklohexanu. Získá se takto 396 mg N’-[2-(5-benzyloxy-lH-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu jako směs cis/trans s teplotou tání 130 až 134 °C .
Příklad 27
Dihydrochlorid N’-(9H-fluoren-l-yl)-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu
181 mg 1-aminofluorenu (1 mmol) a 217 mg 4-dimethylamino-4-fenylcyklohexanonu (1 mmol) se pod argonovou atmosférou rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2-dichlorethanu. K této směsi se přidá 1 mmol ledové kyseliny octové a 300 mg natriumacetoxyborhydridu a reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se zahustí a hodnota pH získaného zbytku se nastaví pomocí pětimolárního hydroxi- 164 ···· ·
·· ·· du sodného na 11. Alkalická fáze se zředí 10 ml vody, čtyřikrát se extrahuje vždy 20 ml ethylacetátu, extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí. Surový produkt se chromatografuje se směsí ethylacetátu a ethylalkoholu (1 : 1) na silikagelu. Získá se takto 200 mg N’-(9H-fluoren-l-yl)-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-díamínu ve formě bezbarvé olejovité látky, který se pro výrobu hydrochloridu rozpustí v 5 ml 2-butanonu a smísí se s 0,7 ml ethanolické kyseliny chlorovodíkové (1,85 M). Takto získaný dihydrochlorid N’-(9H-fluoren-1-yl)-N,N-dimethyl-1-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu se odsaje a usuší. Získá se takto 220 mg produktu s teplotou tání 223 až 225 °C.
Příklad 28
Dihydrochlorid N’-indan-2-yl-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, směs cis/trans
266 mg 2-aminoindanu (2 mmol) a 434 mg 4-dimethylamino-4-fenylcyklohexanonu (2 mmol) se pod argonovou atmosférou rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2-dichlorethanu. K této směsi se přidají 2 mmol ledové kyseliny octové a 600 mg natriumacetoxyborhydridu a reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se zahustí a hodnota pH získaného zbytku se nastaví pomocí pětimolárního hydroxidu sodného na 11. Alkalická fáze se zředí 10 ml vody, čtyřikrát se extrahuje vždy 20 ml ethylacetátu, extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí. Surový produkt se chromatografuje se směsí ethylacetátu a ethylalkoholu (1 : 1) na silikagelu. Získá se takto 490 mg Nindan-2-yl-N,N-dimethyl-1-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu ve formě bílé pevné látky, který se pro
1.65 »· ···· ···· ·· ·· · výrobu hydrochloridu rozpustí v 10 ml 2-butanonu a smísí se se 2 ml ethanolické kyseliny chlorovodíkové (1,85 M). Takto získaný dihydrochlorid Nindan-2-yl)-N,N-dimethyl-1-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu se odsaje a usuší. Získá se takto 540 mg produktu s teplotou tání 224 až 226 °C.
Příklad 29
Dihydrochlorid N’-(9H-fluoren-9-yl)-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, směs cis/trans
362 mg 9-aminofluorenu (2 mmol) a 434 mg 4-dimethylamino-4-fenylcyklohexanonu (2 mmol) se pod argonovou atmosférou rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2-dichlorethanu. K této směsi se přidají 2 mmol ledové kyseliny octové a 600 mg natriumacetoxyborhydridu a reakčni směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se zahustí a hodnota pH získaného zbytku se nastaví pomocí pětimolárního hydroxidu sodného na 11. Alkalická fáze se zředí 10 ml vody, pětkrát se extrahuje vždy 20 ml ethylacetátu, extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí. Surový produkt se chromatografuje se směsí ethylacetátu a ethylalkoholu (1 : 1) na silikagelu. Získá se takto 440 mg N’-(9H-fluoren-9-yl)-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu ve formě bílé pevné látky, který se pro výrobu hydrochloridu rozpustí v 10 ml 2-butanonu a smísí se s 1,55 ml ethanolické kyseliny chlorovodíkové (1,85 M). Takto získaná směs dihydrochloridu N’-(9H-fluoren-9-yl)-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu se odsaje a usuší. Získá se takto 460 mg produktu s teplotou tání 202 až 205 °C.
- 166 • 4 4444 • · ·
4 • 44
4
4444 4 •4 444 « 4 *44 4 4
4 4 *4 44
44
Příklad 30
1-benzyl-Ν’ -(9H-fluoren-9-yl)-N,N-dimethyl-cyklobexan-1,4- d i am i n
181 mg 1-aminofluorenu (1 mmol) a 231 mg 4-benzyl-4-dimethylamino-cyklohexanonu (1 mmol) se pod argonovou atmosférou rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2-dichlorethanu. K této směsi se přidá 1 mmol ledové kyseliny octové a 300 mg natriumacetoxyborhydridu a reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se zahustí a hodnota pH získaného zbytku se nastaví pomocí pětimolárního hydroxidu sodného na 11. Alkalická fáze se zředí 10 ml vody, čtyřikrát se extrahuje vždy 20 ml ethylacetátu, extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí. Surový produkt se chromatografuje se směsí ethylacetátu a ethylalkoholu (1 : 1) na silikagelu. Získá se takto 150 mg 1-benzyl-N’-(9H-fluoren-9-yl)-N,N-dimethyl-cyklohexan-1,4-diaminu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 123 až 125 °C.
Příklad 31
1-benzyl-N’-(lH-indol-3-ylmethyl)-N,N-dimethyl-cyklohexan-1,4-diamin, směs cis/trans
292 mg C-(lH-indol-3-yl)-methylaminu se pod argonovou atmosférou částečně rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2-dichlorethanu. Po přídavku 463 mg 4-benzyl-4-dimethylamino-cyklohexanonu (viz příklad 3), 4 mmol ledové kyseliny octové a 550 mg natriumtriacetoxyborhydridu se míchá suspense po dobu 72 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se reakční směs zředí 10 ml vody, organická fáze se oddělí
- 167 <* *« ·· a vodná fáze se dvakrát extrahuje diethyletherem, načež se silně zalkalisuje hydroxidem sodným. Znovu se čtyřikrát extrahuje vždy 10 ml ethylacetátu. Ze spojených ethylacetátových fází vypadává ještě během zpracování světlá sraženina. Po ochlazení se tato odsaje, dvakrát se promyje studeným ethylacetátem a usuší se. Získá se takto 235 mg 1-benzyl-N’-(1H-indol-3-ylmethyl)-N,N-dimethyl-cyklohexan-1,4-diaminu jako směs cis/trans, který má teplotu tání 194 až 198 °C.
Příklad 32
N,N-dimethyl-N’-(1-methyl-1H-indol-3-ylmethyl)-1-fenyl-cyklohexan-1 , 4 - diamin , směs cis/trans
450 mg C-(lH-indol-3-yl)-methylaminu se pod argonovou atmosférou částečně rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2-dichlorethanu. Po přídavku 609 mg 4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexanonu, 5,6 mmol ledové kyseliny octové, 2 g síranu sodného a 770 mg natriumtriacetoxyborhydridu se míchá suspense po dobu 5 dnů při teplotě místnosti. Pro zpracování se reakční směs zředí 20 ml vody, organická fáze se oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 5 m diethyletheru, načež se silně zalkalisuje hydroxidem sodným. Znovu se extrahuje dvakrát vždy 5 ml diethyletheru a čtyřikrát vždy 10 ml ethylacetátu, extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí. Získaný surový produkt se chromatografuje se směsí methylalkoholu a triethylaminu (100 : 1) na silikagelu. Získá se takto 52 mg N,N-dimethyl-N’-(1-methyl-1H-indol-3-ylmethyl)-1-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu jako směs cis/trans.
168 • *
• · • · * 9 • · ·
Ρ ř i k 1 a d 33
N,N-dimethyl-N’-(1-methyl-1H-indol-3-ylmethyl)-1-fenyl-cyklohexan-1,4-diamin, polární diastereomer
Jak je popsáno v příkladě 32, získá se také 106 mg polárního diastereomeru N,N-dimethyl-N’-(1-methyl-lH-indol-3-ylmethyl)-1-fenyl-cyklohexan-l,4-diaminu.
Příklad 34
Dihydrochlorid N’-(2-benzo[b]thiofen-3-yl-ethyl)-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, směs cis/trans
1,16 g (30,3 mmol) lithiumaluminiumhydridu se suspenduje ve 100 ml vysušeného diethyletheru a do této suspense se přidá pod argonovou atmosférou 4,04 g (30,3 mmol) bezvodého chloridu hlinitého. Po pěti minutách se přidá roztok 5,25 g (30,3 mmol) benzo[b]thiofen-3-acetonitrilu v 70 ml vysušeného diethyletheru. Po dokončení přídavku se reakční směs zahřívá po dobu čtyř dnů k varu pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs znovu smísí s 930 mg lithiumaluminiumhydridu a 500 mg chloridu hlinitého a dále se po dobu 8 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Pro zpracování se neutralisuje 80 ml vodného roztoku vínanu sodno-draselného (20 % hmotnostních). Po ukončení vývinu plynu se fáze oddělí a zakalená vodná fáze se odsaje přes skleněnou fritu. Získaný zbytek na fritě se promyje ethylacetátem a čirá vodná fáze se třikrát extrahuje vždy 50 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí. Získá se takto 3,7 g surového benzo[b]thiofen-3-ylethylaminu ve formě červenohnědé olej ovité kapaliny. Zpracování s methanolickou kyselinou
- 169 chlorovodíkovou poskytuje lepivý hydrochlorid, který se ihned znovu převádí na volnou basi. Získá se takto 794 mg (15 %) benzo[b]thiofen-3-yl-ethylaminu ve formě žluté olej ovité kapaliny, který se používá pro další syntesu.
289 mg (1,6 mmol) benzo[b]thiofen-3-yl-ethylaminu se pod argonovou atmosférou rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2-dichlormethanu a po přídavku 354 mg (1,6 mmol) 4-dimethylamino-4-fenylcyklohexanonu a 2 g síranu sodného se směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se do reakční směsi v jedné dávce přidá 440 mg (2,0 mmol) natriumtriacetoxyborhydridu a po 3 dnech se dále přidají 4 mmol ledové kyseliny octové a míchá se dalších 24 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přidá 20 ml vody a směs se odsaje. Získaná pevná látka se převede pomocí dvoumolárního roztoku uhličitanu sodného a ethylacetátu do roztoku, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje a zahustí. Získá se takto 213 mg pevného, ale lepivého zbytku, který se rozpustí v 5 ml 2-butanonu a při teplotě místnosti se smísí s 500 μΐ (1,5 mmol) ethanolické kyseliny chlorovodíkové. Po dvou hodinách se roztok zahustí do sucha, získaný zbytek se suspenduje v 5 ml diethyletheru, odsaje a třikrát se promyje vždy 3 ml diethyletheru. Získá se takto směs 217 mg dihydrochloridu cisa trans-N’-(2-benzo[b]thiofen-3-yl-ethyl)-N,N-dimethyl-1-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu ve formě béžovohnědé pevné látky s teplotou tání 164 až 167 °C .
Příklad 35
Dihydrochlorid N’-(2-benzo[b]thiofen-3-yl-ethyl)-1-benzyl-N,N-dimethyl-cyklohexan-1,4-diaminu, směs cis/trans
170 • * · · · · · ·· · · · ♦ » · · • · · · · ♦ · » · · • ··♦ ·· Ml
350 mg (1,9 mmol) benzo[b]thiofen-3-yl-ethylaminu se pod argonovou atmosférou rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2-dichlormethanu a po přídavku 463 mg (2 mmol) 4-benzyl-4-dimethylamino-cyklohexanonu, 2 mmol ledové kyseliny octové a 2 g bezvodého síranu sodného se směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se do reakční směsi v jedné dávce přidá 550 mg (2,5 mmol) natriumtriacetoxyborhydridu a míchá se po dobu čtyř dnů při teplotě místnosti. Pro zpracování se směs zředí 10 ml 1,2-dichlorethanu a 15 ml vody a 379 mg vytvořené sraženiny se odsaje (t.t. 225 až 233 °C). Hodnota pH vodné fáze se upraví pomocí pětimolárního hydroxidu sodného na 11, tato se extrahuje ethylacetátem a získá se 353 mg žluté olejovité kapaliny. Z obou dílčích množství je možno novým rozpuštěním ve zředěné kyselině chlorovodíkové, dvojnásobnou extrakcí vždy 15 ml diethyletheru, následující úpravou pH vodné fáze pomocí pětimolárního hydroxidu sodného na 11 a trojnásobnou extrakcí vždy 20 ml ethylacetátu isolovat 438 mg surového produktu ve formě viskosní olejovité látky. 366 mg získané směsi diastereoisomerů se rozpustí ve 30 ml 2-butanonu a při teplotě místnosti se smísí s 847 μΐ (2,8 mmol) ethanolické kyseliny chlorovodíkové. Při tom se vytvoří sraženina, která se rychle opět rozpustí a během následného míchání po dobu 4 dnů při teplotě místnosti se opět vytvoří. Po dalších třiceti minutách ve chladničce se sraženina odsaje, třikrát se promyje vždy 3 ml studeného 2-butanonu a usuší se. Získaných 338 mg světle žluté pevné látky je dihydrochlorid N’-(2-benzo[b]thiofen-3-yl-ethyl)-l-benzyl-N,N-dimethyl-cyklohexan-1,4-diaminu, směs cis/trans s teplotou tání 225 až 229 °C .
171 • · · * ♦ * 4 · · ·
P ř 5 klad 36
Dihydrochlorid N’-acenaften-l-yl-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, polární diastereomer
339 mg acenaften-l-ylaminu a 435 mg 4-dimethylamino-4-feny1-cyklohexanonu se pod argonovou atmosférou rozpustí ve 20 ml vysušeného 1,2-dichlorethanu. K této směsi se přidají 2 mmol ledové kyseliny octové a 600 mg natriumacetoxyborhydridu a reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se zahustí a hodnota pH získaného zbytku se nastaví pomocí pětimolárního hydroxidu sodného na 11. Alkalická fáze se zředí 10 ml vody, čtyřikrát se extrahuje vždy 20 ml ethylacetátu, extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí. Surový produkt se chromatografuje se směsí ethylacetátu a ethylalkoholu (1 : 1) na silikagelu. Získá se takto 130 mg polárního diastereomerů N’-acenaften-l-yl-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-l,4-diaminu ve formě bílé pevné látky, ze kterého se pomocí 0,5 ml ethanolické kyseliny chlorovodíkové (1,85 M) v 5 ml 2-butanonu vysráží korespondující dihydrochlorid (151 mg) s teplotou tání 214 až 216 °C.
Příklad 37
Dihydrochlorid N’-acenaften-1-yl-N,N-dimethyl-1-fenyl-cyklohexan-1 , 4-diaminu , nepolární diastereomer
Jak je popsáno v příkladě 36, získá se také 250 mg nepolárního diastereomerů N’-acenaften-l-yl-N,N-dimethyl-1-fenyl-cyklohexan-l,4-diaminu ve formě bílé pevné látky, ze kterého se vysráží pomocí 0,9 ml ethanolické kyseliny
- 172 »· · · · chlorovodíkové (1,85 Μ) v 10 ml 2-butanonu korespondující dihydrochloríd (300 mg) s teplotou tání 190 až 192 °C .
Příklad 38
Dihydrochlorid N’-benzo[b]thiofen-5-yl-1-benzyl-N,Ν-dimethyl-cyklohexan-1,4-diaminu, nepolární diastereomer
300 mg 5-aminobenzothiofenu a 463 mg 4-benzyl-4-dimethylamino-cyklohexanonu se pod argonovou atmosférou rozpustí ve 20 ml vysušeného 1,2-dichlorethanu. K této směsi se přidají 2 mmol ledové kyseliny octové a 600 mg natriumacetoxyborhydridu a reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se zahustí a hodnota pH získaného zbytku se nastaví pomocí pětimolárního hydroxidu sodného na 11. Alkalická fáze se zředí 10 ml vody, šestkrát se extrahuje vždy 20 ml ethylacetátu, extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí. Surový produkt se chromatografuje se směsí ethylacetátu a ethylalkoholu (1 : 1) na silikagelu. Získá se takto 520 mg nepolárního diastereomeru N’-benzo[b]thiofen-5-yl-l-benzyl-N,N-dimethyl-cyklohexan-l,4-diaminu ve formě bílé pevné látky, ze kterého se pomocí 1,93 ml ethanolické kyseliny chlorovodíkové (1,85 M) v 15 ml 2-butanonu vysráží korespondující dihydrochlorid (621 mg) s teplotou tání 140 až 142 °C.
Příklad 39
Hydrochlorid N’-benzo[b]thiofen-5-yl-N,N-dimethyl-1-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, nepolární diastereomer
300 mg 5-aminobenzothiofenu a 435 mg 4-dimethylamino/ .5 • 4 4 4 4 • ··4 4 4 44
-4-fenyl-cyklohexanonu se pod argonovou atmosférou rozpustí ve 20 ml vysušeného 1,2-dichlorethanu. K této směsi se přidají 2 mmol ledové kyseliny octové a 600 mg natriumacetoxyborhydridu a reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se zahustí a hodnota pH získaného zbytku se nastaví pomocí pětimolárního hydroxidu sodného na 11. Alkalická fáze se zředí 10 ml vody, třikrát se extrahuje vždy 20 ml ethylacetátu, extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí. Surový produkt se ehromatografuje se směsí ethylacetátu a ethylalkoholu (1 : 1) na silikagelu. Získá se takto 230 mg nepolárního diastereomerů N’-benzo[b]thiofen-5-yl-N,N-dimethyl-1-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu ve formě bílé pevné látky, ze kterého se pomocí 0,54 ml ethanolické kyseliny chlorovodíkové (1,85 M) v 8 ml 2-butanonu vysráží korespondující dihydrochlorid (243 mg) s teplotou tání 155 až 157 °C.
Příklad 40
Dihydrochlorid N’-benzothiazol-6-yl-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diamin, nepolární diastereomer
300 mg 5-aminobenzothiazolu a 435 mg 4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexanonu se pod argonovou atmosférou rQzpustí ve 20 ml vysušeného 1,2-dichlorethanu. K této směsi se přidají 2 mmol ledové kyseliny octové a 600 mg natriumacetoxyborhydridu a reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se zahustí a hodnota pH získaného zbytku se nastaví pomocí pětimolárního hydroxidu sodného na 11. Alkalická fáze se zředí 10 ml vody, třikrát se extrahuje vždy 20 ml ethylacetátu, extrakty se spoji, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefil174 ««·* » · · · · ·
truj í a zahustí. Surový produkt se chromatografuje se směsí ethylacetátu a ethylalkoholu (1 : 1) na silikagelu. Získá se takto 220 mg nepolárního diastereomerů N’-benzothiazol-6-yl-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu ve formě žluté pevné látky, ze kterého se pomocí 0,83 ml ethanolické kyseliny chlorovodíkové (1,85 M) v 10 ml 2-butanonu vysráží korespondující dihydrochlorid (197 mg) s teplotou tání 144 až 147 °C í k 1 a d 41
Dihydrochlorid N’-benzo[1,2,5]thiadiazol-4-yl-N,N-dimethyl-1-fenyl-cyklohexan-l,4-diaminu, polární diastereomer
302 mg benzo[1,2,5]thiazol-4-ylaminu a 435 mg 4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexanonu se pod argonovou atmosférou rozpustí ve 20 ml vysušeného 1,2-dichlorethanu. K této směsi se přidají 2 mmol ledové kyseliny octové a 600 mg natr iumacetoxyborhydridu a reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se zahustí a hodnota pH získaného zbytku se nastaví pomocí pětimolárního hydroxidu sodného na 11. Alkalická fáze se zředí 10 ml vody, třikrát se extrahuje vždy 20 ml ethylacetátu, extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí. Surový produkt se chromatografuje se směsí ethylacetátu a ethylalkoholu (1 : 1) na silikagelu. Získá se takto 40 mg polárního diastereomerů N’-benzo[1,2,5]thiazol-4-yl-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-l,4-diaminu ve formě červené pevné látky, ze kterého se pomocí 0,15 ml ethanolické kyseliny chlorovodíkové (1,85 M) ve 2 ml 2-butanonu vysráží korespondující dihydrochlorid (35 mg) s teplotou tání 122 až 125 °C.
175
99··
P ř i klad 42
Dihydrochlorid N’-[2-(1H-indol- 3-yl)-1-methyl-ethyl]-N, N-dimethyl-1 - feny1-cyklohexan-1,4-diaminu, nepolární diastereomer
3,00 g (17,2 mmol) DL-a-methyltryptaminu se pod argonovou atmosférou rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2-dichlorethanu a po přídavku 3,70 g 4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexanonu a 1,5 ml ledové kyseliny octové se směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se přidá 4,70 g natriumtriacetoxyborhydridu a suspense se míchá po dobu 4 dnů při teplotě místnosti. Pro zpracování se reakční směs zředí 20 ml 1,2-dichlorethanu a 50 ml vody a fáze se oddělí. Vodná fáze se dvakrát promyje vždy 20 ml díethyletheru, načež se silně zalkalisuje hydroxidem sodným. Vodná fáze se pětkrát extrahuje vždy 30 ml ethylacetátu, extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí se. Získaný surový produkt (5,8 g béžovohnědé pevné látky) se nejprve hrubě frakcionuje na silikagelu za použití směsi methylalkoholu a triethylaminu (199 : 1) a potom se ještě jemně čistí. Získá se takto 1,20 g nepolárního diastereomerů N’-[2-(1H-indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-1-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu (t.t. 158 až 160 °C). Z 1 g této sloučeniny se s 840 μΐ chlortrimethylsilanu ve směsi 100 ml 2-butanonu a 30 ml acetonu vysráží 977 mg korespondujícího dihydrochloridu s teplotou tání 170 až 174 °C.
Příklad 43
Dihydrochlorid N’-adamantan-2-yl-N,N-dimethyl-1-fenyl-cyklohexan-1 ,4-diaminu
- 176 »· ·* • · • · « · ··« ··♦ ·♦ ·«
302 rag adamantylaminu a 435 mg 4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexanonu se pod argonovou atmosférou rozpustí v 15 ml vysušeného tetrahydrofurabu a 5 ml vysušeného 1,2-dichlorethanu. K této směsi se přidá 600 mg natriumtriacetoxyborhydridu a reakční směs se míchá po dobu 23 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se zahustí a získaný zbytek se smísí s 20 mljednomolární kyseliny chlorovodíkové a 40 ml diethyletheru. Vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 20 ml diethyletheru, zalkalisuje se pětimolárním hydroxidem sodným a třikrát se extrahuje vždy 30 ml diethyletheru. Extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí. Surový produkt se chromatografuje se směsí ethylacetátu a methylalkoholu (4 : 1) na silikagelu. Získá se takto 130 mg N’-adamantan-2-yl-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu ve formě béžově zbarvené pevné látky, ze kterého se pomocí 0,34 ml ethanolické kyseliny chlorovodíkové (3,3 M) v 6 ml 2-butanonu vysráží korespondující dihydrochlorid (132 mg), který se při zahřátí od teploty 237 °C rozkládá.
Příklad 44
Dihydrochlorid N’-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-N,N-dimethyl-1-fenyl-cyklohexan-l,4-diaminu, nepolární diastereomer
421 mg 3-amino-9-ethylkarbazolu a 435 mg 4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexanonu se pod argonovou atmosférou rozpustí ve 20 ml vysušeného 1,2-dichlorethanu. K této směsi se přidají 2 mmol ledové kyseliny octové a 600 mg natriumacetoxyborhydridu a reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se zahustí a hodnota pH získaného zbytku se nastaví pomocí pětimolárního hydroxi177 ···· du sodného na 11. Alkalická fáze se zředí 10 ml vody, třikrát se extrahuje vždy 20 ml ethylacetátu, extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí. Surový produkt se chromatografuje se směsí ethylacetátu a ethylalkoholu (1 : 1) na silikagelu.. Získá se takto 288 mg nepolárního diastereomeru N’- (9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-l,4-diaminu ve formě hnědé pevné látky, ze kterého se pomocí 0,95 ml ethanolické kyseliny chlorovodíkové (1,85 M) v 10 ml 2-butanonu vysráží koresponduj icí dihydrochlorid (399 mg) s teplotou tání 145 až 150 °C.
Příklad 45
Hydrochlorid N’-(3H-benzotriazol-5-yl)-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diamin, nepolární diastereomer
268 mg 5-aminobenzotriazolu a 435 mg 4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexanonu se pod argonovou atmosférou rozpustí ve 20 ml vysušeného 1,2-dichlorethanu. K této směsi se přidají 2 mmol ledové kyseliny octové a 600 mg natriumacetoxyborhydridu a reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se zahustí a hodnota pH získaného zbytku se nastaví pomocí pětimolárního hydroxidu sodného na 11. Alkalická fáze se zředí 10 ml vody, třikrát se extrahuje vždy 20 ml ethylacetátu, extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí. Surový produkt se chromatografuje se směsí ethylacetátu a ethylalkoholu (1 : 1) na silikagelu. Získá se takto 135 mg nepolárního diastereomeru N’-(3H-benzotriazol-5-yl)-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-l,4-diaminu ve formě bílé pevné látky, ze kterého se pomocí 0,54 ml ethanolické kyseliny chlorovodíkové (1,85 M) v 5 ml 2-butanonu
- 178 φ φ • φ V φ · φφ · φ φ ♦ · φφ
ΦΦ ΦΦ vysráží korespondující dihydrochlorid (98 mg) s teplotou tání 168 až 173 °C.
P ř i k 1 a d 46
Hydrochlori d Ν’-(3H-benzotriazol-5-yl)-N,N-dimethyl-1-fenyl-cyklohexan-1,4-diamin, polární diastereomer
Stejně jako je popsáno v příkladě 45 se získá také 122 mg polárního diastereomerů N’-(3H-benzotríazol-5-yl)-N,N-dimethyl-1-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu ve formě bílé pevné látky, ze kterého se pomocí 0,5 ml ethanolické kyseliny chlorovodíkové (1,85 M) v 5 ml 2-butanonu vysráží korespondující dihydrochlorid (119 mg) s teplotou tání 185 až 189 °C.
Příklad 47
Dihydrochlorid N’-(9H-fluoren-9-yl)-N,N-dimethyl-l-thiofen-2-yl-cyklohexan-1,4-diaminu, směs cis/trans
22,9 g 2-jodthiofenu se pod argonovou atmosférou rozpustí v 80 ml tetrahydrofuranu a v průběhu 30 minut se při teplotě 0 °C smísí se 35,7 ml 2M roztoku isopropylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu. Po jedné hodině při teplotě 3 až 5 °C se přidá 10 g 8-dimethylamino-l,4-dioxa-spiro[4.5]dekan-8-karbonitrilu, rozpuštěných ve 20 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přidá 85 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, třikrát se extrahuje vždy 100 ml diethyletheru, spojené extrakty se promyjí 50 ml vody a 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší a zahustí. Získá se takto 21,3 g surového produktu ve formě tmavohnědé
- 179 • · * I ·· *· olejovaté kapaliny, který se rozpustí ve 140 ml 2-butanou a pomocí 9,1 ml chlortrimetbylsilanu se převede na 8,74 g hydrochloridu dimethyl-(8-thiofen-2-yl-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-aminu ve formě bílé pevné látky.
8,68 g hydrochloridu dimethyl-(8-thiofen-2-yl-dioxa-spirof4.5]dec-8-yl)-aminu se rozpustí ve 29 ml 7,5 M kyseliny chlorovodíkové a míchá se po dobu 48 hodin při teplotě místnosti, načež se dvakrát extrahuje vždy 50 ml diethylethe.ru. Vodná fáze se potom zalkalisuje za chlazení ledem 5 M hydroxidem sodným, extrahuje se třikrát vždy 50 ml dichlormethanu vysuší se a zahustí. Získá se takto 5,66 g 4-dimethylamino-4-thiofen-2-yl-cyklohexanonu ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 108 až 110 °C.
362 mg 9-aminofluorenu a 434 mg 4-dimethylamino-4-thiofen-2-yl-cyklohexanonu se pod argonovou atmosférou rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2-dichlorethanu. K této směsi se přidají 2 mmol ledové kyseliny octové a 600 mg natriumacetoxyborhydridu a reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se zahustí a hodnota pH získaného zbytku se nastaví pomocí pětimolárního hydroxidu sodného na 11. Alkalická fáze se zředí 10 ml vody, pětkrát se extrahuje vždy 20 ml ethylacetátu, extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí. Surový produkt se chromatografuje se směsí ethylacetátu a ethylalkoholu (1 : 1) na silikagelu. Získá se takto 440 mg cis/trans-směsi N’-(9H-fluoren-9-yl)-N,N-dimethyl-l-thiofen-2-yl-cyklohexan-l,4-diaminu ve formě bílé pevné látky, ze kterého se pomocí 1,55 ml ethanolické kyseliny chlorovodíkové (1,85 M) v 10 ml 2-butanonu vysráží korespondující dihydrochlorid (460 mg) s teplotou tání 202 až 205 °C.
*♦ ····
180 • · *· « · 4 ··· *
* ·
P ř í k lad 48
Dihydrochlorid N’-cyklooktyl-N,N-dimethyl-1-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu
254 mg cyklooktylaminu a 434 mg 4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexanonu se pod argonovou atmosférou rozpustí v 15 ml vysušeného tetrahydrofurabu a 5 ml vysušeného 1,2-dichlorethanu. K této směsí se přidá 120 mg ledové kyseliny octové a 600 mg natriumtriacetoxyborhydridu a reakční směs se míchá po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se zahustí a získaný zbytek se smísí s 20 ml jednomolární kyseliny chlorovodíkové a promyje se dvakrát vždy 30 ml diethyletheru. Vodná fáze se zalkalisuje pětimolárním hydroxidem sodným a třikrát extrahuje vždy 30 ml diethyletheru. Extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí. Surový produkt (515 mg) se chromatografuje s methylalkoholem na silikagelu. Získá se takto 108 mg N’-cyklooktyl-N,N-dímethyl-l-fenyl-cyklohexan-l,4-diaminu ve formě bezbarvé olej ovité látky, ze kterého se pomocí 0,25 ml ethanolické kyseliny chlorovodíkové (3,3 M) ve 2 ml 2-butanonu vysráží korespondující dihydrochlorid (102 mg) s teplotou tání 247 až 249 °C.
Příklad 49
Dihydrochlorid N’-(lH-indol-3-ylmethyl)-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, nepolární diastereomer
970 mg C-(lH-indol-3-yl)methylaminu a 1,44 g 4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexanonu se pod argonovou atmosférou rozpustí v 15 ml vysušeného tetrahydrofurabu a 5 ml
- 181 ·· ·«·· vysušeného 1,2-dichlorethanu. K této směsi se přidá 13,2 mmol ledové kyseliny octové a 1,82 g natriumtriacetoxyborhydridu a reakční směs se míchá po dobu 72 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se zahustí a získaný zbytek se smísí s 20 ml vody a 30 ml diethyletheru a silně se rozmíchá. Vodná fáze se oddělí, dvakrát se promyje vždy 15 ml diethyletheru, zalkalisuje pětimolárním hydroxidem sodným na pH 11 a čtyřikrát extrahuje vždy 25 ml ethylacetátu. Extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí. Surový produkt (2,11 g) se chromatografuje se směsí methylalkoholu a triethylaminu (199 :
1) na silikagelu. Získá se takto 465 mg N’-(lH-indol-3-ylmethyl-N,N-dimethyl-1-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu s teplotou tání 182 až 184 °C, ze kterého se pomocí 443 μΐ chlortrimethylsilanu ve směsi 2-butanonu a acetonu (20 ml/ ml) vysráží korespondující dihydrochlorid (498 mg) s teplotou tání 164 až 168 °C.
Příklad 50
Dihydrochlorid N’-(1H-indol-3-ylmethyl)-N,N-dimethyl-1-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, polární diastereomer
Jak je popsáno v příkladě 49, získá se také 360 mg polárního diastereomeru N’-(lH-indol-3-ylmethyl)-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, ze kterého se pomocí 328 μΐ chlortrimethylsilanu ve směsi 2-butanonu a acetonu (10 ml/25 ml) vysráží korespondující dihydrochlorid (435 mg) s teplotou tání 185 až 188 °C.
Příklad 51
Dihydrochlorid N’-benzo[b]thiofen-3-ylmethyl-N,N-dimethyl«* ····
182 • · * · · · • ♦ * · • ♦ » · · • · ··*· * # * ♦ • * • · ♦ · · *·
-1 - feny1-cyk]ohexan-1,4-diaminu, nepolární diastereomer
4,0 g (24,6 mmol) benzothiofen-3-karbaldehydu se rozpustí ve směsi 25 ml pyridinu a 25 ml ethylalkoholu a za míchání se přidá 3,4 g (49,2 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti a potom se zahřívá po dobu osmi hodin k varu pod zpětným chladičem, přičemž vznikne červenohnědý roztok. Pro zpracování se směs zahustí a získaný zbytek se destilací s ethylalkoholem (3 x 50 ml) zbaví zbytkového pyridinu.
Olej ovitý zbytek se smísí s 50 ml vody a přes noc se silně míchá. Získaná růžová pevná látka se odsaje, promyje se vodou a ve vakuu se usuší. Získá se takto 4,3 g benzothiof en-3-karbaldehyd-oximu s teplotou tání 87 až 89 °C.
3,96 g (22,3 mmol) benzothiofen-3-karbaldehyd-oximu se rozpustí ve 100 ml methylalkoholu a 100 ml pětimolárního hydroxidu sodného a pod argonovou stmosférou se po částech smísí se 14,1 g Devardovy slitiny. Při tom dochází k zahřátí reakční směsi a k vývinu vodíku. Potom se směs míchá po dobu 16 hodin. Zpracování se provádí pomalým přídavkem 100 ml vody, přičemž znovu nastává silná reakce. Směs se potom přefiltruje přes celíte, methylalkohol se ve vakuu odstraní a zbylá vodná fáze se třikrát extrahuje vždy 50 ml diethyletheru. Po zahuštění organické fáze se získá 1,43 g C-benzo[b]thiofen-3-yl-methylaminu ve formě zelené olejovité látky. K roztoku 1,3 g (8 mmol) tohoto aminu v 5 ml 2-butanonu se přidá 3,6 ml (12 mmol) 3,3 M ethanolické kyseliny chlorovodíkové, přičemž se vysráží 1,18 g hydrochloridu C-benzo[b]thiofen-3-yl-methylaminu ve formě bílé krystalické pevné látky s teplotou tání 254 až 256 °C.
449 mg C-benzo[b]thiofen-3-yl-methylaminu a 434 mg ·· ····
183
4-d.i methylamino-4-fenyl-cyklohexanonu se pod argonovou atmosférou rozpustí, ve 20 ml vysušeného tetrahydrofurabu a 7 ml vysušeného 1,2-dichlorethanu. K této směsi se přidá 165 mg ledové kyseliny octové a 825 mg natriumtriacetoxyborhydridu a reakční směs se míchá po dobu 41 hodin při teplotě místností . Pro zpracování se zahustí a získaný zbytek se promyje 20 ml jednomolární kyseliny chlorovodíkové a dvakrát vždy 20 ml diethyletheru. Vodná fáze se zalkalisuje jednomolárním hydroxidem sodným na pH 8 až 9 a třikrát extrahuje vždy 20 mi diethyletheru. Extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí. Surový produkt (787 mg) ve formě žluté krystalické látky se pro chromatografické dělení rozpustí v 7 ml methylalkoholu, přičemž se vysráží nepolární diastereomer. Získá se takto 247 mg N’-benzo[b]thiofen-3-ylmethyl-N,N-dímethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 138 až 140 °C, ze kterého se pomocí 0,8 ml 3,3 M kyseliny chlorovodíkové ve 25 ml 2-butanonu vysráží korespondující dihydrochlorid (187 mg) s teplotou tání 225 až 230 °C.
Příklad 52
Dihydrochlorid N’-benzo[b]thiofen-3-ylmethyl-N,N-dimethyl-1-fenyl-cyklohexan-l,4-diaminu, polární diastereomer
Stejně jako je popsáno v příkladě 51 se chromatografuje methanolický roztok surového produktu v methylalkoholu. Získá se takto 113 mg polárního diastereomeru N’-benzo[b]thiofen-3-ylmethyl-N,N-dimethyl-1-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu ve formě bezbarvé olejovité kapaliny, ze kterého se pomocí 0,28 ml 3,3 M kyseliny chlorovodíkové v 10 ml 2-butanonu vysráží korespondující dihydrochlorid (120 mg) ·· ····
- 184 s Teplotou Tání 252 až 254 °C.
Příklad 53
Hydrochlorid N’-anthracen-2-yl-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, nepolární diastereomer
386 mg 2-aminoanthracenu a 434 mg 4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexanonu se pod argonovou atmosférou rozpustí ve 20 ml vysušeného 1,2-dichlorethanu. K této směsi se přidají 2 mmol ledové kyseliny octové a 600 mg natriumtriacetoxyborhydridu a reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se zahustí a hodnota pH získaného zbytku se nastaví pomocí pětimolárního hydroxidu sodného na 11 a čtyřikrát se extrahuje vždy 20 ml ethylacetátu, extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí. Surový produkt se chromatografuje se směsí ethylacetátu a ethylalkoholu (1 : 1) na silikagelu.
Získá se takto 132 mg nepolárního diastereomerů N’-anthracen- 2- yl) -N,N-dimethyl-1-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu ve formě zelené pevné látky, ze kterého se pomocí 0,46 ml ethanolické kyseliny chlorovodíkové (1,85 M) v 5 ml 2-butanonu vysráží korespondující dihydrochlorid (104 mg) s teplotou tání 169 až 172 °C.
Příklad 54
Dihydrochlorid N’-benzo[b]thiofen-3-ylmethyl-l-benzyl-N,N-dimethyl-cyklohexan-l,4-diaminu, nepolární diastereomer
391 mg C-benzo[b]thiofen-3-yl-methylaminu a 554 mg 4-benzyl-4-dimethylamino-cyklohexanonu se pod argonovou atmosférou rozpustí v 18 ml vysušeného tetrahydrofurabu
- 185 ·♦ ···· • · • · ·· ···» ► ♦ * a 6 ml vysušeného 1,2-dichlorethanu. K této směsi se přidá 144 mg ledové kyseliny octové a 720 mg natriumtriacetoxyborhydridu a reakční směs se míchá po dobu 22 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se zahustí a získaný zbytek se vyjme do 20 ml jednomolární kyseliny chlorovodíkové a dvakrát se promyje vždy 20 ml diethyletheru. Vodná fáze se zalkalisuje jednomolárním hydroxidem sodným na pH 8 až 9 a třikrát extrahuje vždy 20 ml diethyletheru. Extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí. Surový produkt (904 mg) ve formě světle žluté olej ovité látky se chromatografuje s methylalkoholem na silikagelu, přičemž se získá 368 mg nepolárního diastereomerů N’-benzo[b]thiofen-3 -ylmethyl-1-benzyl-N,N-dimethyl-cyklohexan-1,4-diaminu, ze kterého se pomocí 0,88 ml 3,3 M kyseliny chlorovodíkové ve 25 ml 2-butanonu vysráží korespondující dihydrochlorid (364 mg) s teplotou tání 246 až 255 °C.
Příklad 55
Dihydrochlorid N’-benzo[b]thiofen-3-ylmethyl-l-benzyl-N,N-dimethyl-cyklohexan-1,4-diaminu, polární diastereomer
Jak je popsáno v příkladě 54, získá se také 347 mg polárního diastereomerů N’-benzo[b]thiofen-3-ylmethyl-1-benzyl-N,N-dimethyl-cyklohexan-1,4-diaminu, ze kterého se pomocí 0,83 ml 3,3 M ethanolické kyseliny chlorovodíkové ve 25 ml 2-butanonu vysráží korespondující dihydrochlorid (418 mg) s teplotou tání 242 až 248 °C.
Příklad 56
Dihydrochlorid N’-[2-(lH-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-l-
- 186 ·· ··»· ♦ · · • · • · · • · ···· * ♦· ··
-naftalen - 2.-yl - cyklohexan-1,4-diaminu , nepolární diastereomer
Ze 2,05 g hořčíku a 17,7 g 2-bromnaftalenu se připraví v 65 ml vysušeného tetrahydrofuranu Grignardovo činidlo.
Toto Grignardovo činidlo se míchá potom ještě po dobu jedné hodiny při teplotě varu. Potom se při teplotě místnosti přikape roztok 9,0 g 8-dimethylamino-1,4-dioxa-spiro[4.5]děkan-8-karbonitrilu v 70 ml vysušeného tetrahydrofuranu a přes noc se míchá při teplotě místnosti. Po ukončení reakce se vsázka za chlazení ledem smísí s nasyceným roztokem chloridu amonného, dvakrát se extrahuje vždy 70 ml diethyletheru, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Pro čištění se 24,2 g získaného surového produktu rozpustí ve 130 ml 2-butanonu a za chlazení ledem se smísí se 14,8 ml Me^SiCl. Po šesti hodinách se vysrážený hydrochlorid dimethyl-(8-naftalen-2-yl-l,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-amin odsaje ve formě 6,09 g bílé pevné látky.
6,09 g hydrochloridu dimethyl-(8-naftalen-2-yl-l,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-aminu s erozpustí v 7,5 N kyselině chlorovodíkové, míchá se po dobu 32 hodin při teplotě místnosti a potom se třikrát extrahuje vždy 30 ml diethyletheru. Vodná fáze se za chlazení ledem zalkalisuje 25% roztokem amoniaku a třikrát se extrahuje vždy 30 ml 1,2-dichlorethanu. Extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. získá se takto 4,48 g 4-dimethylamino-4-naftalen-2-yl-cyklohexanonu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 81 až 83 °C.
Dihydrochlorid nepolárního diastereomeru N’-[2-(lH-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-l-naftalen-2-yl-cyklohexan-1,4-diaminu se také získá analogicky k výše popsaným
·· ··«· • · · • · • ·
- 187 - ·:·* * příkladům reduktivní aminací 4-dimethylamino-4-naftalen-2-yl-cyklohexanonu s tryptaminem.
Příklad 57
Dihydrochlorid N’-[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1 -fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, nepolární diastereomer
1,12 g tryptaminu a 1,52 g 4-dimethylamino-4-fenylcyklohexanonu se pod argonovou atmosférou rozpustí ve 12 ml vysušeného tetrahydrofurabu a 40 ml vysušeného 1,2-dichlorethanu. K této směsi se přidá 801 μΐ ledové kyseliny octové a 1,92 g natriumtriacetoxyborhydridu a reakční směs se míchá po dobu 4 dnů při teplotě místnosti. Pro zpracování se zahustí a získaný zbytek se vyjme do 20 ml vody, 5 ml dvoumolární kyseliny chlorovodíkové a 35 ml diethyletheru. Vodná fáze se oddělí, dvakrát se promyje vždy 15 ml diethyletheru, zalkalisuje se hydroxidem sodným na pH 11 a třikrát se extrahuje vždy 20 ml ethylacetátu. Extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí.
2,0 g získaného béžovohnědého zbytku se chromatografuje s methylalkoholem, obsahujícím 0,75 % objemových triethylaminu, na silikagelu, přičemž se získá 553 mg nepolárního diastereomeru N’-[2-(lH-indol-3-yl)-ethyl-N,N-dimethyl-1-fenyl-cyklohexan-l,4-diaminu s teplotou tání 175 až 178 °C, ze kterého se pomocí chlortrimethylsilanu ve směsi 20 ml 2-butanonu a 50 ml acetonu získá korespondující dihydrochlorid (600 mg) s teplotou tání 216 až 218 °C.
Příklad 58
Dihydrochlorid N’-[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, polární diastereomer
- 188 *· ··
Jak je popsáno v příkladě 57, získá se také 546 mg polárního diastereomeru N’-[(1H-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimetbyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu s teplotou tání 175 až 180 °C, ze kterého se pomocí 573 μΐ chlortrimethylsilanu ve směsí 2-butanonu a acetonu (3 ml/30 ml) získá korespondující dihydrochlorid (520 mg) s teplotou tání 223 až 229 °C.
Příklad 59
Dihydrochlorid N’-[2-(1H-indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-1-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, polární diastereomer
Jak je popsáno v příkladě 42, získá se také 546 mg polárního diastereomeru N’-[(lH-indol-3-yl)-l-methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-1-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu s teplotou tání 50 až 55 °C, ze kterého se pomocí 1,0 ml chlortrímethylsilanu v 50 ml 2-butanonu získá korespondující dihydrochlorid (1,1 g) ve formě světle růžové pevné látky s teplotou tání 194 až 199 °C.
Příklad 60
Dihydrochlorid methyl-2-(4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexylamino)-3-(lH-indol-3-yl)-propionátu, nepolární diastereomer
438 mg (2 mmol) methylesteru L-tryptofanu ve 20 ml 1,2-dichlorethanu se smísí se 435 mg (2 mmol) 4-dimethylamino-4-fenylcyklohexanonu, 57 μΐ (1 mmol) ledové kyseliny octové a 2 g vyžíhaného síranu sodného. Po dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se přidá 660 mg (3 mmol)
- 189 • · «« ··* ♦ natriumtriacetoxyborhydridu a reakčni směs se dále míchá. Po 3 dnech se zahustí a získaný zbytek se suspenduje ve 20 ml diethyletheru a 5 ml 1 M hydroxidu sodného. Po extrakci vodné fáze vždy třikrát 10 ml diethyletheru a ethylacetátu se spojené organické fáze v dělící nálevce ještě dvakrát promyjí vždy 5 ml 1 M hydroxidu sodného, vysuší a zahustí. Získaný viskosní zbytek (718 mg) se čistí pomocí dvojnásobné mžikové chromatografie [50 g silikagelu, eluent: ethylacetát/methylalkohol (3 : 1) a ethylacetát/methylalkohol (1 : 1)] a při tom se oddělí diastereomery. Získá se takto 270 mg nepolárního diastereomeru methyl-2-(4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexylamino)-3-(1H-indol-3-y1)-propionátu, ze kterého se pomocí 244 μΐ chlortrimethylsilanu ve směsi 8 ml 2-butanonu a 4 ml acetonu získá korespondující dihydrochlorid (291 mg) ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 175 až 180 °C.
Příklad 61
Dihydrochlorid methyl-2-(4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexylamino)-3-(lH-indol-3-yl)-propionátu, polární diastereomer
Jak je popsáno v příkladě 60, získá se také 140 mg polárního diastereomeru methyl-2-(4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexylamino)-3-(lH-indol-3-yl)-propionátu s teplotou tání 60 až 65 °C, ze kterého se pomocí 126 μΐ chlortrimethylsilanu ve směsi 7 ml 2-butanonu a 3 ml acetonu získá korespondující dihydrochlorid (129 mg) ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 180 až 185 °C.
- 190 ·» ♦·«· ·· ···· ··*·
Příklad 62
Dihydrochlorid N’-[2-(1H-indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-1-naftalen-2-yl-cyklohexan-1,4-diaminu, nepolární diastereomer
534 mg 4-dimethylamíno-4-naftalen-2-yl-cyklohexanonu a 348 mg DL-a-rnethyl-tryptaminu se pod argonovou atmosférou rozpustí ve 20 ml vysušeného tetrahydrofuranu a 5 ml vysušeného 1,2-dichlorethanu. K této směsi se přidá 120 mg ledové kyseliny octové a po 15 minutách 600 mg natriumacetoxyborhydridu a reakční směs se míchá po dobu 64 hodin při teplotě místnosti, načež se odsaje. Pro zpracování se získaný zbytek se vyjme do 20 ml jednomolární kyseliny chlorovodíkové a třikrát se extrahuje vždy 20 ml diethyletheru. Extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí a získá se takto 520 mg olej ovitého zbytku. Chromatografické dělení směsi se provádí nejprve s methylalkoholem, přičemž se získá 295 mg nepolárního diastereomerů ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 68 až 70 °C. Nepolární diamin se rozpustí v 5 ml 2-butanonu a smísí se s 0,52 ml 3,3 N ethanolické kyseliny chlorovodíkové, přičemž vypadne olej ovitá pevná látka. Po zahuštění reakční směsi a přídavku diethyletheru se získá 319 mg krystalického dihydrochloridu nepolárního diastereomeru N’-[2-(lH-indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N,N-dímethyl-l-naftalen-2-yl-cyklohexan-l,4-diaminu s teplotou tání 206 až 210 °C.
Příklad 63
Dihydrochlorid N’-benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl-N,N-dimethyl-1-fenyl-cyklohexan-l,4-diaminu, směs cis/trans
- 191 •
444
4444 •4 4 • 4 4
4 4 • 4 4 4
44
250 μΐ 3,4-(methylendioxy)-benzylaminu a 434 mg 4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexanonu se za zamezení přístupu kyselíku rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2-dichlorethanu.
K této směsi se přidají 2 mmol ledové kyseliny octové a 600 mg natriumtriacetoxyborhydridu a reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se zahustí a hodnota pH získaného zbytku se nastaví pomocí pětimolárního hydroxidu sodného na 11, zředí se 10 ml vody a čtyřikrát se extrahuje vždy 20 ml ethylacetátu. Extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí. Získá se takto 795 mg bezbarvé olej ovité látky, která se rozpustí v 13 ml 2-butanonu a pomocí 718 μΐ chlortrimethylsilanu se získá 790 mg dihydrochloridu N’-benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-N,N-dimethyl-1-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu jako směs cis/trans-isomerů ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 128 až 131 °C.
Příklad 64
Dihydrochlorid N’-[2-(6-fluor-ΙΗ-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, nepolární diastereomer
545 mg 4-dimethylamino-4-fenylcyklohexanonu a 410 mg 6-fluortryptaminu se pod argonovou atmosférou rozpustí v 18 ml vysušeného tetrahydrofuranu a 6 ml vysušeného 1,2-dichlorethanu. K této směsi se přidá 138 mg ledové kyseliny octové a po 15 minutách 690 mg natriumtriacetoxyborhydridu a 5 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá po dobu 40 hodin, načež se zahustí, získaný zbytek se vyjme do 20 ml jednomolární kyseliny chlorovodíkové a dvakrát se extrahuje vždy 20 ml diethyletheru. Vodná fáze se zalkalisuje 30 ml 1
192
M hydroxidu sodného a extrahuje se třikrát vždy 30 ml diethyletheru. Při tom se vyloučí mezi fázemi 785 mg bílé pevné látky, která se oddělí. Jedná se při tom o směs obou diastereomerů, která se vyskytuje také při zahuštění etherické fáze. Společně se směs (985 mg) dělí pomocí sloupcové chromatografie za použití směsi methylalkoholu a koncentrovaného amoniaku (500 : 1). Nepolární diastereomer se získá jako bílá pevná látka (321 mg) s teplotou tání 185 až 187 °C, tato se rozpustí za zahřátí ve 20 ml ethylalkoholu a smísí se s 0,79 ml 3,3 N ethanolické kyseliny chlorovodíkové. Po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti se získá 344 mg nepolárního diastereomerů N’-[2-(6-fluor-lH- indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu s teplotou tání 190 až 195 °C.
Příklad 65
Dihydrochlorid N’-[2-(6-fluor-1H-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, polární diastereomer
Jak je popsáno v příkladě 64, získá se také 305 mg polárního diastereomerů N’-[2-(6-fluor-1H-indol-3-yl)-ethyl] -Ν,Ν-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-l,4-diaminu, ze kterého se pomocí 0,73 ml 3,3 M ethanolické kyseliny chlorovodíkové ve 20 ml ethanolu získá korespondující dihydrochlorid (270 mg) s teplotou tání 208 až 211 °C.
Příklad 66
Dihydrochlorid N’-[2 - (1H-indol-3-yl)-ethyl]-N,N,N’-trimethyl-1-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, nepolární diastereomer
193
348 mg N-omego-methyltryptaminu ([2-(lH-indol-3-yi]methylamin) se pod argonovou atmosférou rozpustí v 10 ml vysušeného 1,2-dichlormethanu. Po přídavku 435 mg 4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexanonu a 114 μΐ ledové kyseliny octové se vytvoří voluminesní sraženina. Suspense se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, načež se přidá 660 mg natriumtriacetoxyborhydridu. Reakční směs se míchá po dobu 2 dnů při teplotě místnosti, pro zpracování se zahustí, získaný zbytek se rozpustí v 15 ml vody a 20 ml diethyletheru a organická fáze se oddělí. Vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 10 ml diethyletheru a hodnota pH se nastaví pomocí 1 M hydroxidu sodného na 10. Při tom se vysráží bílá pevná látka, která se odsaje, promyje a usuší (174 mg, nepolární diastereomer, t.t. 208 až 210 °C). Hodnota pH vodné fáze se pomocí 1 M hydroxidu sodného upraví na 11 a extrahuje se čtyřikrát vždy 25 ml ethylacetátu. Extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. 469 mg získaného zbytku se dělí pomocí mžikové chromatografie za použití směsi methylalkoholu a triethylaminu (99 : 1). Takto získaných 172 mg nepolárního diastereomeru se rozpustí za horka ve směsi 15 ml 2-butanonu a 15 ml acetonu a při teplotě místnosti se pomocí 174 μΐ chlortrimethylsilanu vysráží hydrochlorid N’-[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl] -Ν,Ν,Ν’-trimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu ve formě bílé pevné látky (173 mg) s teplotou tání 195 až 198 °C.
Příklad 67
Dihydrochlorid N’-[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-Ν,Ν,Ν’-trimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, polární diastereomer
194 • · · · · · · · ···· · ··· ··· ·· ··
Jak je popsáno v příkladě 66, získá se také 129 mg polárního diastereomerů N’-[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-N,N,N’-trimethy1-1-feny1-cyklohexan-1,4-diaminu, ze kterého se pomocí 121 μΐ chlortrimethylsilanu za tepla ve směsi 15 ml 2-butanonu a 3 ml acetonu získá korespondující dihydrochlorid (141 mg) ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 198 až 206 °C.
Příklad 68
Diíhydrochlorid N,N-dimethyl-N’-[2-(7-methyl-lH-índol-3-yl)-ethyl]-1-fenyl-cyklohexan-1,4-diamin, nepolární diastereomer
348 mg 7-methyltryptaminu a 435 mg 4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexanonu se rozpustí za zamezení přístupu kyselíku v 5 ml vysušeného 1,2-dichlorethanu a 15 ml tetrahydrofuranu. K této směsí se přidají 2 mmol ledové kyseliny octové a 600 mg natriumtriacetoxyborhydridu a reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se zahustí smísí se se 20 ml 1 M kyseliny chlorovodíkové a 40 ml diethyletheru, kyselá vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 20 ml diethyletheru a hodnota pH se nastaví pomocí pětimolárního hydroxidu sodného na 11. Alkalická fáze se zředí se 10 ml vody a třiikrát se extrahuje vždy 20 ml ethylacetátu. Extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí. Získaný surový produkt se dělí za použití směsi ethylalkoholu a amoniaku (500 : 1) na silikagelu. Získá se takto 321 mg nepolárního diastereomerů ve formě hnědé olej ovité látky, která se rozpustí v 10 ml 2-butanonu a pomocí 270 μΐ chlortrimethylsilanu se převede na 420 mg dihydrochloridu ve formě bílé
195 • · · · · ·
• · pevné látky s teplotou tání 189 až 191 °C.
P ř i k 1 ad 69
Diíhydrochlorid N,N-dimethyl-N’-[2-(7-methyl-1H-indol-3-yl)-ethyl]-1-fenyl-cyklohexan-l,4-diaminu, polární diastereomer
Jak je popsáno v příkladě 68, získá se také 144 mg polárního diastereomeru N,N-dimethyl-N’-[2-(7-methyl-lH- indol- 3-yl)-ethyl]-1-fenyl-cyklohexan-l,4-diaminu ve formě hnědé olej ovité látky, ze kterého se pomocí 121 μΐ chlortrimethylsilanu v 5 ml 2-butanonu získá korespondující dihydrochlorid (146 mg) ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 244 až 246 °C.
Příklad 70
Dihydrochlorid N’-[2-(5-fluor-lH-índol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-l,4-diaminu, nepolární diastereomer
Ke směsi 12 ml tetrahydrofuranu a 4 ml 1,2-dichlorethanu se pod argonovou atmosférou přidá nejprve 282 mg 2-(5-fluor-lH-indol-3-yl)-ethylaminu a 343 mg 4-dimethylamino-4-fenylcyklohexanonu a smísí se s 0,09 ml ledové kyseliny octové. Po 15 minutách se přidá 474 mg NaBH(0Ac)3 a reakční směs se míchá po dobu 40 hodin při teplotě místnosti. Potom se zahustí, získaný zbytek se vyjme do 20 ml 1 M kyseliny chlorovodíkové a dvakrát se extrahuje vždy 30 ml diethyletheru. Při tom se vyloučí 191 mg bílé sraženiny, která se oddělí. Vodná fáze se potom zalkalisuje pomocí 28 ml jednomolárního hydroxidu sodného a dvakrát se extrahuje
196
vždy 30 ml diethyletheru a dvakrát vždy 30 ml ethylacetátu. Extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí. Získaný zbytek (468 mg) sestává stejně jako výše oddělená pevná látka ze dvou produktů. Tyto se společně (459 mg) čistí pomocí sloupcové chromátografie za použití směsi methylalkoholu a amoniaku (500 : 1) na silikagelu. Nepolární diastereomer se získá jajko bílá pevná látka (218 mg) s teplotou tání 191 až 192 °C, která se rozpustí za zahřátí v 15 ml ethylalkoholu a smísí se s 0,47 ml (1,56 mmol) 3,3 N ethanolické kyseliny chlorovodíkové. Když se ještě po 90 minutách nevysráží žádná pevná látka, přidá se 5 ml 2-butanonu. Po krátké době začne potom krystalisace hydrochloridu, přičemž se získá 184 mg produktu s teplotou tání 230 až 237 °C.
Příklad 71
Dihydrochlorid N’-[2-(5-fluor-1H-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, polární diastereomer
Jak je popsáno v příkladě 70, získá se také 189 mg polárního diastereomeru N’-[2-(5-fluor-ΙΗ-indol-3-yl)-ethyl ] -N , N-dimethyl- 1 -f enyl-cyklohexan- 1 , 4-diaminu , 159 mg této látky se rozpustí v 15 ml ethylalkoholu a 5 ml 2-butanonu ze kterého se pomocí 0,38 ml 3,3 M ethanolické kyseliny chlorovodíkové získá korespondující dihydrochlorid (124 mg) s teplotou tání 262 až 265 °C.
Příklad 72
Dihydrochlorid N’-acenaften-5-ylmethyl-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, nepolární diastereomer
- 197
366 mg acenaften-5-ylmethylaminu a 434 mg 4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexanonu se rozpustí za zamezení přístupu kyselíku v 10 ml vysušeného 1,2-dichlorethanu. K této směsi se přidají 2 mmol ledové kyseliny octové a 600 mg natriumtriacetoxyborhydridu a reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se zahustí a hodnota pH se nastaví pomocí pětimolárního hydroxidu sodného na 11. Alkalická fáze se zředí se 10 ml vody a třikrát se extrahuje vždy 20 ml ethylacetátu. Extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí. Získaný surový produkt se čistí chromatograficky za použití směsi ethylacetátu a ethylalkoholu (1 : 1). Získá se takto 330 mg nepolárního diastereomerů ve formě bezbarvé olej ovité kapaliny, která se rozpustí v 10 ml 2-butanonu a pomocí 272 μΐ chlortrimethylsilanu se převede na 393 mg dihydrochloridu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 164 až 167 °C.
Příklad 73
Dihydrochlorid N’-[2-(lH-indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-l-thíofen-2-yl-cyklohexan-l,4-diaminu, nepolární diastereomer
348 mg N-a-methyltryptaminu ([2-(lH-indol-3-yl)-1-methylethyl]-N,N-dimethyl-l-thiofen-2-yl-cyklohexan-l,4-diamin) se pod argonovou atmosférou rozpustí ve 20 ml vysušeného 1,2-dichlormethanu. Po přídavku 447 mg 4-dimethylamino-4-thiofen-2-yl-cyklohexanonu a 114 μΐ ledové kyseliny octové se vytvoří voluminesní sraženina. Suspense se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, načež se přidá 660 mg natriumtriacetoxyborhydridu. Reakční směs se
198 míchá po dobu 2 dnů při teplotě místnosti, pro zpracování se zředí 15 ml vody a 10 ml 1,2-dichlorethanu a organická fáze se oddělí. Vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje vždy 5 ml 1,2-dichlorethanu a zalkalisuje se pomocí 5 M hydroxidu sodného, načež se extrahuje čtyřikrát vždy 15 ml ethylacetátu. Extrakty se spojí, vysuší se a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se čistí pomocí mžikové chromatografie za použití směsi methylalkoholu a triethylaminu (99 : 1). Takto získaných 202 mg nepolárního diastereomerů s teplotou tání 158 až 161 °C se rozpustí v 2 ml 2-butanonu a pomocí 202 μΐ chlortrimethylsilanu se převede na korespondující dihydrochlorid formě bílé pevné látky (207 mg) s teplotou tání 195 až 198 °C.
Příklad 74
Dihydrochlorid N’-[2-(1H-indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-l-thiofen-2-yl-cyklohexan-l,4-diaminu, směs cis/trans
Jak je uvedeno v příkladě 73, isoluje se také 195 mg směsi diastereomerů, tato se rozpostí ve 4 ml 2-butanonu a pomocí 194 μΐ chlortrimethylsilanu se převede na korespondující dihydrochlorid (232 mg) ve formě bílé pevné látky s poměrem polární/nepolární 70 : 30.
Příklad 75
Dihydrochlorid N’-[2-(7-benzyloxy-lH-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-l,4-diaminu, nepolární diastereomer
200 mg 7-benzyloxytryptaminu se pod argonovou atmo- 199
···· sférou rozpustí ve 10 ml vysušeného 1,2-dichlormethanu a 10 ml tetrahydrofuranu. Po přídavku 180 mg 4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexanonu a 43 μΐ ledové kyseliny octové se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, načež se přidá 248 mg natriumtriacetoxyborhydridu. Reakční směs se míchá po dobu tří dnů při teplotě místnosti, pro zpracování se zahustí, získaný zbytek se zředí 15 ml vody a 2 ml 2 M kyseliny chlorovodíkové a 20 ml dierhyletheru a organická fáze se oddělí. Vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru a zalkalisuje se pomocí 1 M hydroxidu sodného r«a pH 11, načež se extrahuje čtyřikrát vždy 10 ml ethylacetátu. Extrakty se spojí, vysuší se a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek (351 mg) se čistí pomocí mžikové chromatografie za použití směsi methylalkoholu a triethylaminu (99 : 1) na 45 g silikagelu Kieselgel 60. Takto získaných 188 mg nepolárního diastereomerů se rozpustí za horka ve směsi 6 ml 2-butanonu a 6 ml acetonu a pomocí 147 μΐ chlortrimethylsilanu se převede na korespondující dihydrochlorid ve formě bílé pevné látky (176 mg) s teplotou tání 162 až 166 °C.
Příklad 76
Dihydrochlorid N’-cyklooktyl-N,N-dimethyl-l-thiofen-2-yl-cyklohexan-1,4-diaminu, nepolární diastereomer
447 mg (2 mmol) 4-dimethylamino-4-fenylcyklohexanonu se pod argonovou atmosférou rozpustí ve 25 ml 1,2-dichlorethanu a smísí se se 254 mg cyklooktylaminu a 120 mg kyseliny octové. Reakční směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě místnosti a potom se přidá 600 mg natriumtriacetoxyborhydridu. Po 48 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs na rotační odparce zahustí, získaný zbytek se vyjme
200 ·· ···· ·· ···· ·· · · • · · • · · · ·· ·· do 20 ml 1 M kyseliny chlorovodíkové a promyje se dvakrát vždy 30 ml diethyletheru. Potom se vodný roztok zalkalisuje 28 ml 1 M hydroxidu sodného a třikrát se extrahuje vždy 30 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí. 586 mg olej ovitého zbytku se chromatograficky čistí pomocí směsi methylalkoholu a amoniaku 500 : 1. Nepolární produkt je ve formě olej ovité kapaliny (280 mg), rozpustí se ve 20 ml 2-butanonu a převede se pomocí 0,76 ml 3,3 N ethanolické kyseliny chlorovodíkové na korespondující dihydrochlorid (273 mg) ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 205 až 207 °C.
Příklad 77
Dihydrochlorid N’-adamantan-2-yl-N,N-dimethyl-l-thiofen-2-yl-cyklohexan-1,4-diaminu, nepolární diastereomer
Ve směsí 15 ml tetrahydrofuranu a 5 ml 1,2-dichlorethanu se pod argonovou atmosférou rozpustí 302 mg 2-adamantylaminu a 446 mg 4-dimethylamino-4-fenylcyklohexanonu.
Po 15 miutóch se směs smísí se 600 mg natriumtriacetoxyborhydridu a míchá se po dobu 45 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se zahustí, získaný zbytek se vyjme do 20 ml 1 M kyseliny chlorovodíkové a 40 ml diethyletheru, fáze se oddělí a vodná fáze se dvakrát promyje diethyletherem.
Vodná fáze se zalkalisuje 5 M hydroxidem sodným a třikrát se extrahuje vždy 30 ml diethyletheru. Po zahuštění spojených organických extraktů se získaný surový produkt chromatograficky rozdělí s methylalkoholem. 286 mg nepolárního diastereomerů se rozpustí v 15 ml 2-butanonu a pomocí 0,606 ml 3,3 N ethanolické kyseliny chlorovodíkové se převede na korespondující dihydrochlorid (300 mg) ve formě bílé pevné ·· ···· • · ··· · * · · · ···· · • · · · ···· ···· · ··· ··· ·· ·· látky s teplotou tání 266 °C.
P ř í klad 78
Dihydrochlorid 3-[2-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexylamino)-ethyl]-lH-indol-5-olu, nepolární diastereomer
405 mg serotoninu se rozpustí ve směsi 5 ml 1,2-dichlormethanu a 20 ml tetrahydrofuranu, smísí se s 500 mg 4-dimethylamino-4-fenylcykl.ohexanonu, 131 μΐ ledové kyseliny octové a 2 g vyžíhaného síranu sodného. Po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti se přidá 759 mg natriumtriacetoxyborhydridu a reakční směs se míchá po dobu 2 dnů. Pro zpracování se zahustí, získaný zbytek se suspenduje v 15 ml diethyletheru, 10 ml vody a 1 ml 2 M kyseliny chlorovodíkové, přidá se dalších 20 ml diethyletheru a organická fáze se oddělí. Vodná fáze se nejprve pomocí 1 M hydroxidu sodného zalkalisuje na pH 9 a třikrát se extrahuje vždy 5 ml ethylacetátu a potom se zalkalisuje na pH 11 a znovu se pětkrát extrahuje vždy 10 ml ethylacetátu. Organické extrakty se vysuší, zahustí a čistí se pomocí mžikové chromatografie za použití směsi methylalkoholu a triethylaminu 99,5 : 0,5. Získá se takto 267 mg nepolárního diastereomeru s teplotou tání 90 až 100 °C , který se rozpustí ve směsi 3 ml ethylalkoholu a 15 ml 2-butanonu a převede se pomocí 642 μΐ 3,3 M ethanolické kyseliny chlorovodíkové na korespondující dihydrochlorid (304 mg) ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 215 až 217 °C .
Příklad 79
Dihydrochlorid 3-[2-(4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexylamino)-ethyl]-1H-indol-5-olu, polární diastereomer • · 4 · ·· ···· • · · ·· ·· · · «
ΟΛΟ · · · · · · ·
- ζυζ - ·«······· • · · · ···· ···· · ··· ··· ·» ··
Stejně jako je popsáno v příkladě 78, získá se také 124 mg polárního diastereomerů s teplotou tání 185 až 187 °C, který se rozpustí ve směsi 6 ml ethylalkoholu a 15 ml 2-butanonu a převede se pomocí 298 μΐ 3,3 M ethanolické kyseliny chlorovodíkové na korespondující dihydrochlorid (123 mg) ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 230 až 233 °C .
Příklad 80
Dihydrochlorid N’-[2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dímethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, nepolární diastereomer
495 mg 6-methoxytryptaminu se pod argonovou atmosférou rozpustí ve směsi 5 ml vysušeného 1,2-dichlorethanu a 15 ml tetrahydrofuranu na čirý roztok. Po přídavku 565 mg 4-dimethylamino-4-fenylcyklohexanonu a 148 μΐ ledové kyseliny octové se reakční směs míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, načež se přidá 858 mg natríumtriacetoxyborhydridu. Reakční směs se potom míchá po dobu dvou dnů při teplotě místnosti. Pro zpracování se potom přidá 15 ml vody a 1,5 ml 5,5 M kyseliny chlorovodíkové, fáze se oddělí, vodná fáze s hodnotou pH 3 se třikrát promyje vždy 10 ml diethyletheru a potom se zalkalisuje 1 M hydroxidem sodným na pH 11 a pětkrát se extrahuje vždy 15 ml ethylacetátu. Extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí. Získá se takto 1,0 g zbytku s teplotou tání 129 až 153 °C, který se čistí pomocí mžikové chromatografie za použití směsi methylalkoholu a triethylaminu 99,25 : 0,75. Neplární diastereomer (550 mg) se oddělí (t.t. 164 až 169 °C), za tepla se rozpustí ve směsi 15 ml 2-butanonu a 16 ml
203 ·· «·«·
· • * • · ·» ···· ·· acetonu a pomocí 533 μΐ chlortrimetbylsilanu se převede na korespondující dihydrochlorid (633 mg) ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 165 až 175 °C.
Příklad 81
Dihydrochlorid N’-[2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, polární diastereomer
Stejně jako je popsáno v příkladě 80, získá se také 320 mg polárního diastereomeru s teplotou tání 136 až 140 °C, který se rozpustí ve směsi 3 ml acetonu a 15 ml 2-butanonu a převede se pomocí 310 μΐ chlortrimethylsilanu na korespondující dihydrochlorid (362 mg) ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 206 až 210 °C .
Příklad 82
Dihydrochlorid N,N-dimethyl-N’-[2-(5-methyl-lH-indol-3-yl)-ethyl]-1-fenyl-cyklohexan-l,4-diaminu, nepolární diastereomer
348 mg 5-methyltryptaminu a 435 mg 4-dimethylamino-4-fenylcyklohexanonu se za zamezení přístupu kyslíku rozpustí v 5 ml vysušeného 1,2-dichlorethanu a 15 ml tetrahydrofuranu. K této směsi se přidá 114 μΐ ledové kyseliny octové a 600 mg natriumtriacetoxyborhydridu a reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se potom zahustí, získaný zbytek se vyjme do 20 ml 1 M kyseliny chlorovodíkové a 40 ml diethyletheru, fáze se oddělí, vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 20 ml diethyletheru a pomocí 5 M hydroxidu sodného se zalkalisuje
204
na pH 11. Vodná fáze se zředí 10 ml vody a třikrát se extrahuje vždy 20 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí. Získaný zbytek se čistí pomocí chromátografie za použití směsi methylalkoholu a amoniaku (500 : 1). 379 mg nepolárního diastereomerů ve formě hnědé olej ovité látky se rozpustí v 10 ml 2-butanonu a převede se smísením se 319 μΐ chlortrimethylsilanu na korespondujicí dihydrochlorid (405 mg) ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 234 až 236 °C) .
Příklad 83
Dihydrochlorid N,N-dimethyl-N’-[2-(5-methyl-lH-indol-3-yl)-ethyl]-1-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, polární diastereomer
Stejně jako je popsáno v příkladě 82, získá se také 266 mg polárního diastereomerů, který se rozpustí v 10 ml 2-butanonu a převede se pomocí 224 μΐ chlortrimethylsilanu (1,76 mmol) na korespondující dihydrochlorid (272 mg) ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 248 až 250 °C .
Příklad 84
Dihydrochlorid dimethyl-[l-fenyl-4-(1,3,4,9-tetrahydro-b-karbolin-2-yl)-cyklohexyl]-aminu
345 mg 2,3,4,9-tetrahydro-lH~p-karbolinu a 435 mg 4-dimethylamino-4-fenylcyklohexanonu se pod argonovou atmosférou rozpustí ve směsi 10 ml tetrahydrofuranu a 15 ml dichlorethanu a smísí se se 120 mg (2 mmol) kyseliny octové. Po 15 minutách se přidá 600 mg natriumtriacetoxybor-
hydridu a reakční směs se míchá po dobu 68 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se potom zahustí, získaný zbytek se vyjme do 20 ml 1 M kyseliny chlorovodíkové a dvakrát extrahuje vždy 20 ml diethyletheru načež se pomocí 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného zalkalisuje na pH 11 a třikrát se extrahuje vždy 30 ml diethyletheru. Po vysušení a zahuštění spojených extraktů se získá polopevný surový produkt, který po dělení pomocí sloupcové chromatografie za použití směsi methylalkoholu a amoniaku (500 : 3) poskytne 334 mg nepolárního diastereomeru s teplotou tání 147 až 150 °C , který se za zahřátí rozpustí ve 20 ml 2-butanonu a 10 ml ethylalkoholu a pomocí 0,8 ml 3,3 M ethanolické kyseliny chlorovodíkové se převede na 335 mg korespondujícího dihydrochloridu s teplotou tání 264 až 269 °C .
Příklad 85
Hydrochlorid N-(4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexyl)-N-[2-(4-fluor-fenyl)-ethyl]-acetamidu, nepolární diastereomer
1,15 g 4-(fluorfenyl)-ethylaminu a 1.8 g 4-dimethylamino-4-fenylcyklohexanonu se rozpustí za zamezení přístupu kyslíku ve 20 ml vysušeného 1,2-dichlorethanu a 60 ml tetrahydrofuranu. K této směsi se přidá 8,28 mmol ledové kyseliny octové a 2,48 g (11,59 mmol) natriumtriacetoxyborhydridu a reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se zahustí, získaný zbytek se smísí se 20 ml 1 M kyseliny chlorovodíkové a 40 ml diethyletheru, fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje dvakrát vždy 20 ml diethyletheru a zalkalisuje se pomocí 5 N hydroxidu sodného na pH 11. Vodná fáze se potom zředí vodou a extrahuje se třikrát vždy 20 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu
- 206 sodného, zahustí a získaný zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za použití methylalkoholu. 531 mg (1,55 mmol) nepolárního diastereomerů se rozpustí v 10 ml bezvodého pyridinu a za míchání se smísí s 1,59 g (15,59 mmol) acetanhydridu. Po 24 hodinách se reakční směs smísí s několika kousky ledu a na rotační odparce se tahustí tak, jak je to možné, načež se získaný zbytek smísí se 20 ml 1 M hydroxidu sodného. Vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 30 ml ethylacetátu, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí. Získaných 545 mg acetamidu se rozpustí v 10 ml 2-butanonu a pomocí 0,270 ml chlortrimethylsilanu se převede na korespondující hydrochlorid (302 mg) ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 196 až 201 °C.
Příklad 86
Dihydrochlorid methylesteru kyseliny 2-(4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexylamino)-3-(5-fluor-lH-indol-3-yl)-propionové, nepolární diastereomer
1030 mg methylesteru rac-5-fluortryptofanu v asi 40 ml 1,2-dichlorethanu se pod argonovou atmosférou smísí s 935 mg 4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexanonu, 4 g síranu sodného a 245 μΐ (4,4 mmol) ledové kyseliny octové, načež se po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti přidá 1,4 g (6,5 mmol) natriumtriacetoxyborhydridu. Reakční směs se míchá po dobu tří dnů při teplotě místnosti. Pro zpracování se zahustí, získaný zbytek se vyjme do 40 ml ethylacetátu a 35 ml 1 N hydroxidu sodného, fáze se oddělí a vodná fáze se třikrát extrahuje vždy 10 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se vysuší, zahustí a získaných 1,73 g zbytku se čistí pomocí mžikové chromatografie za použití směsi met• · · · ·· ····
- 207 - .·* :
• · · * * hylalkoholu.a ethylacetátu (1 : 3). Získá se takto 911 mg nepolárního diastereomeru s teplotou tání 52 až 62 °C, který se rozpustí v 7 ml 2-butanonu a 1 ml acetonu a pomocí 174 μΐ chlortrimethylsilanu se převede na korespondující dihydrochlorid (135 mg) ve formě béžové pevné látky s teplotou tání 172 až 182 °C .
Příklad 87
Hydrochlorid N-(4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexyl)-N-(3-fenyl-propyl)-acetamidu, nepolární diastereomer
676 mg 3-fenylpropylaminu a 1.086 g 4-dimethylamino-4-fenylcyklohexanonu se rozpustí za zamezení přístupu kyslíku v 5 ml vysušeného 1,2-dichlorethanu a 15 ml tetrahydrofuranu. K této směsi se přidá 5 mmol ledové kyseliny octové a 1,5 g (7 mmol) natriumtriacetoxyborhydridu a reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti.
Pro zpracování se zahustí, získaný zbytek se smísí se 20 ml 1 M kyseliny chlorovodíkové a 40 ml diethyletheru, fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje dvakrát vždy 20 ml diethyletheru a zalkalisuje se pomocí 5 N hydroxidu sodného na pH 11. Vodná fáze se potom zředí 10 ml vody a extrahuje se třikrát vždy 20 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spoji, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí a získaný zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za použití methylalkoholu. Získá se takto 761 mg nepolárního diastereomeru. 453 mg se rozpustí v 10 ml bezvodého pyridinu a za míchání se smísí s 1,374 g acetanhydridu. Po 24 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakčni směs smísí s několika kousky ledu a na rotační odparce se tahustí tak, jak je to možné, načež se získaný zbytek smísí se 20 ml 1 M hydroxidu sodného. Vodná fáze se extrahuje třikrát vždy ···· ml ethylacetátu, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí. Získaných 528 mg acetamidu se rozpustí v 10 ml 2-butanonu a pomocí 0,353 ml chlortrimethylsilanu se převede na korespondující hydrochlorid (282 mg) ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 206 až 211 °C.
Příklad 88
Dihydrochlorid methylesteru kyseliny 2-(4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexylamino)-3-(6-fluor-lH-indol-3-yl)-propionové, nepolární diastereomer
952 mg methylesteru rac-5-fluortryptofanu v asi 30 ml 1,2-dichlorethanu se pod argonovou atmosférou smísí s 877 mg 4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexanonu, 2 g síranu sodného a 230 μΐ (4 mmol) ledové kyseliny octové, načež se po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti přidá 1,33 g (6 mmol) natriumtriacetoxyborhydridu. Reakční směs se míchá po dobu dvou dnů při teplotě místnosti. Pro zpracování se zahustí, získaný zbytek se vyjme do 30 ml ethylacetátu a 25 ml 1 N hydroxidu sodného, fáze se oddělí v dělící nálevce a vodná fáze se třikrát extrahuje vždy 10 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se vysuší, zahustí a získaných 1,72 g zbytku se čisti pomocí mžikové chromatografie za použití směsi methylalkoholu a ethylacetátu (1 : 2), potom (1 : 1) a nakonec směsí methylalkoholu a amoniaku (400 : 1) .
Získá se takto 868 mg nepolárního diastereomerů, z něhož se 261 mg rozpustí v 7 ml 2-butanonu a pomocí 227 μΐ chlortrimethylsilanu se převede na korespondující dihydrochlorid (224 mg) ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 164 až 169 °C .
- 209 « · » · »·· · « 4 · * ··
Příklad 89
Hydrochlorid N-(4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexyl)-2-(1H-indol-3-yl)-acetamidu, polární diastereomer g 4-dimethylamino-4-fenylcyklohexanonu a 4,8 g hydroxylaminhydrochloridu se rozpustí ve 120 ml absolutního ethylalkoholu, roztok se smísí se 30,7 g basického iontoměniče Amberlyst A 21 a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Iontoměnič se potom odfiltruje a na fritě se třikrát promyje vždy 50 ml ethylalkoholu. Ethylalkohol se potom ve vakuu odtáhne, získaný zbytek se zalkalisuje pomocí 5 M hydroxidu sodného na pH 11, zředí se vodou a extrahuje se čtyřikrát vždy 30 ml ethylacetátu. Extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se.
Získá se takto 11 g 4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexanon-oximu.
g 4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexanon-oximu se rozpustí ve 200 ml methylalkoholu a zředí se 200 ml 5 M hydroxidu sodného. K této směsi se po částech přidá 30 g Devardovy slitiny, přičemž reakční teplota je při tom v rozmezí 50 až 60 °C. 15 minut po ukončení přídavku se směs zředí vodou, methylalkohol se ve vakuu odtáhne a vodný roztok se pětkrát extrahuje vždy 50 ml diethyletheru. Extrakty se spoj í, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získá se takto 10,0 g N,N-dimethyl-l-fenylcyklohexan-1,4-diaminu ve formě žluté olejovité látky.
K roztoku 257 mg kyseliny indol-3-yl-octové v 10 ml absolutního tetrahydrofuranu se přidá 235 μΐ (2,1 mmol)
N-methylmorfolinu a 371 mg (2,11 mmol) 2-chlor-4,6-di.methoxy-1,3,5-triazinu a reakční směs se míchá po dobu jedné
210 ·· ♦··· • · · • · • 9 • ·
9 99 9 hodiny při teplotě místnosti. Potom se přidá 320 mg polárního diastereomeru N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-l,4-diaminu a reakční směs se míchá po dobu 12 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se zahustí, zalkalisuje se pomocí 5 M hydroxidu sodného na pH 11, fáze se oddělí, vodná fáze se zředí 10 ml vody a extrahuje se třikrát vždy 20 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný amid se čistí pomocí sloupcové chromatografie za použití směsi ethylacetátu a ethylalkoholu (1 : 1), načež se 120 mg rozpustí ve 3 ml 2-butanonu a pomocí 61 μΐ chlortrimethylsilanu se převede na korespondující hydrochlorid (128 mg) ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 100 až 102 °C.
Příklad 90
Dihydrochlorid methylesteru kyseliny 2-(4-dimethylamino-4-thiofen-2-yl-cyklohexylamino)-3-(lH-indol-3-yl)-propionové, nepolární diastereomer
1,01 g hydrochloridu methylesteru L-tryptofanu silně míchá po dobu 15 minut se 20 ml 1,2-dichlorethanu a 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vodná fáze se ihned dvakrát extrahuje vždy 20 ml dichlorethanu. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí se na objem 40 ml a pod argonovou amosférou se přidá 893 mg (4 mmol) 4-dimethylamino-4-fenylcyklohexanonu. K čirému roztoku se přidá 0,228 ml (4 mmol) ledové kyseliny octové a 2 g síranu sodného, po reakční době 15 minut se reakční směs smísí s 1,2 g natriumtriacetoxyborhydridu a míchá se po dobu 4 dnů při teplotě místnosti. Pro zpracování se přidá 40 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a míchá se po dobu 15 minut. Vodná fáze se
211 potom dvakrát extrahuje vždy 20 ml dichlormethanu a spojené organické fáze se po vysušení zahustí, přičemž se získá světle hnědá olej ovitá látka. Čištění pomocí sloupcové chromatografie se provádí za použití ethylacetátu a methylalkoholu. 918 mg nepolárního stereoisomerů s teplotou tání 108 až 112 °C se rozpustí v 15 ml 2-butanonu a pomocí 0,4 ml chlortrimethylsilanu se převede na korespondující hydrochlorid (326 mg) ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 197 až 202 °C.
Příklad 91
Hydrochlorid N-(4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexyl)-2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-acetamidu, nepolární diastereomer
K roztoku 364 mg kyseliny (5-methoxy-1H-indol-3-yl)octové ve 20 ml absolutního methylalkoholu se přidá 387 mg nepolárního diastereomerů N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu a 267 mg (2,0 mmol) 4-(4,6-dimethoxy-l,3,5-triazin-2-yl)-4-methyl-morfoliniumchloridu a reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se zahustí, získaný zbytek se zředí 10 ml vody, směs se zalkalisuje pomocí 5 M hydroxidu sodného na pH 11 a třikrát se extrahuje vždy 20 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Po sloupcové chromatografii za použití methylalkoholu se 154 mg nepolárního amidu ve formě bezbarvé olej ovité látky rozpustí v 5 ml 2-butanonu a pomocí 72 μΐ chlortrimethylsilanu se převede na korespondující hydrochlorid ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 143 až 145 °C .
• ·
212
Příklad 92 Měření ORL 1-vazby
Deriváty cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I se a v testu receptorové vazby s H-Nociceptin/Orphanin FQ zkoušejí s membránami rekombinantních CHO-ORL 1 buněk. Tento testovací systém se provádí podle metody, navržené Ardatim a kol. (Mol. Pharmacol., 51, 1997, str. 816-824). Koncentrace ^H-Nociceptin/Orphanin FQ činí při těchto pokusech 0,5 nM. Vazebné testy se provádějí se vždy 20 pg membránového proteinu, vždy ϋ μΐ vsázky v 50 mM Hepes, pH 7,4, 10 mM chloridu mědhatého a 1 mM EDTA. Vazba na ORL 1-receptor se zjišřuje za použití vždy 1 mg VGA-SPA Beads (Amersham-Pharmacia, Freiburg), jednohodinovou inkubací vsázky při teplotě místnosti a následujícím měřením ve scintilační komoře Trilux (Vallac, Finsko). Afinita se udává jako hodnota v μΜ.
Příklad ORL1 Κί/μΜ
1 0,010
2 0,050
3 0,50
4 0,30
5 0,14
6 0,040
7 0,0030
8 0,28
9 0,34
10 0,12
11 0,38
12 0,25
·· ····
- 213 -
13 0,22
14 0,10
15 0,093
16 0,066
17 0,010
18 0,027
19 0,0051
20 0,0054
21 0,0099
22 0,0060
23 0,250
24 0,0011
25 0,0020
26 0,210
27 0,017
28 0,039
29 0,19
30 0,49
31 0,051
32 0,0069
33 0,057
34 0,0084
35 0,45
36 0,54
37 0,0090
38 0,60
39 0,10
40 0,26
41 0,29
42 0,0013
43 0,042
44 0,066
45 0,63
46 0,75
47 0,045
48 0,030
49 0,0026
50 0,039
51 0,0033
52 0,15
53 0,33
54 0,42
55 0,45
56 0.75
57 0,0015
58 0,25
59 0,18
60 0,0090
61 0,090
62 0,39
63 0,051
64 0,0036
65 0,17
66 0,0033
67 0,051
68 0,017
69 0,18
70 0,0004
71 0,18
72 0,019
73 0,0037
74 0,013
75 0,10
76 0,020
77 0,0063
78 0,0092
79 0,095
80 0,023
81 0,55
82 0,0015
83 0,095
84 0,043
85 0,002
86 0,004
87 0,023
89 0,014
90 0.025
90 0,004
91 0,006
214
Příklad 93
Zkouška analgesie v Tail-Flick-testu na myších
Myší se umístí jednotlivě v testovacích klecích a ocasní oblast se vystaví fokusujícímu tepelnému záření elektrické lampy (Tail-flick-Typ 50/80/1.bc, Labtec, Dr. Hess). Intensita lampy je nastavena tak, aby doba od zapnutí lampy až do náhlého ucuknutí ocasu (latence bolesti) u neošetřených myší činila 3 až 5 sekund. Před aplikací roztoků, obsahujících sloučeninu podle předloženého vynálezu, popřípadě odpovídající srovnávací roztoky, se myši v průběhu pěti minut dvakrát předtestují a vypočte se střed ní hodnota těchto měření jako předtestovací střední hodnota
Roztoky sloučeniny podle předloženého vynálezu obecné ho vzorce I , jakož i srovnávací roztoky, se potom aplikují intravenosně. Měření bolesti se provádí 10, 20, 40 a 60 minut po íntravenosní aplikaci. Analgetický účinek se určuje jako zvýšení latence bolesti (% maximálně možného antinociceptivního efektu) podle následujícího vzorce :
[(Τ^ΤθΗΚ,-Τθ)] x 100
Při tom je doba Τθ doba latence před aplikací, doba T-£ je doba latence po aplikaci kombinace účinných látek a doba T2 je maximální doba exposice (12 sekund).
Zúžená zkouška na analgetický účinek se provádí v Tail-Flick_testu na myších, jak je popsáno výše.
Zkoušené sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují analgetický účinek. Výsledky zvolených testů jsou
- 215 •9 ···· • « · • · · rovněž uvedené v následující tabulce.
Tabulka
Příklad Antinociceptivní účinek procentuálně ke kontrolní skupině*
1 98 (10)
3 40 (10)
4 44 (10)
7 100 (1)
12 47 (10)
27 49 (2,15)
60 100 (1)
85 91 (1)
86 100 (1)
88 100 (10)
89 37 (1)
90 94 (1)
91 100 (1)
* V závorkách je uvedeno dávkování v mg/kg při intravenosní aplikaci.
Zkoušky příkladných sloučenin podle předloženého vynálezu vykazují dobrý analgetický účinek.
Příklad 94
Parenterální roztok substituovaného derivátu cyklohexan-1,4-diaminu podle předloženého vynálezu.
- 216 ·· ···· ·· ···· • · « ·· *· g substituovaného derivátu cyklohexan-1,4-diaminu podle předloženého vynálezu, zde podle příkladu 91, se rozpustí vil vody pro injekční účely při teplotě místnosti a potom se přídavkem bezvodé glukosy pro injekční účely upraví na isotonické podmínky.

Claims (59)

1. Substituované deriváty cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I
I ve kterém
R1 a R2 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; přičemž R a R nesmějí oba značit vodíkový atom, nebo
R1 a R2 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NRÓCH2CH2 nebo (CH2)3_(j, přičemž je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
- 218 ·· ···» • · · • « φ · • · φφφφ φ ·· «»·φ > φ · φ · · • · • φ · ·· alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
R3 je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
R4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9,
C(X)SR9 nebo S(O2)R9, přičemž
219 • ·
X značí kyslík nebo síru,
R7 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
R8 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituo vanou nebo nesubstituovanou, nebo
R7 a R8 tvoří společně kruh a značí CH2CH20CH2CH2, CH2CH2NR20CH2CH2 nebo (CH2)3_g, přičemž rIO je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, • · • · • · · · • · ·
- 220 - .·* ·· · · · jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
R9 je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; a
R^ je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou
1119 nebo vícekrát substituované nebo skupinu -CHR R , -chr11-ch2r12, -chr1:lch2-ch2r12,
-CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-ch2r12, • · · · • ·
- 221 - / f • · · * ·
-C(Y)-CH2-CH2R12 nebo -C(Y)-Cř^-Cř^-Cf^R12 , přičemž Y značí kyslík, síru nebo H2, r!1 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo C(0)0-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou a
R42 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, nebo
R4 a R3 tvoří společně heterocyklus se 3 až 8 atomy v kruhu, nasycený nebo nenasycený, jednou nebo vícekrát substituovaný nebo nesubstituovaný, který popřípadě může být kondensovaný s dalšími kruhy, s tím opatřením
- že když R3 značí substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu a alespoň jeden ze substituentů R1 nebo R2 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, R4 nesmí značit alkylovou skupinu a R4 a R3 nesmí společně tvořit heterocyklus,
222 nebo
- že když R3 značí nesubstituovanou fenylovou skupinu a R1 a R společně značí skupinu (CH2)^, R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, Y neznačí kyslík nebo síru a R3 neznačí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě ve formě svých racemátů, svých čistých stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů, nebo ve formě směsí stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů v libovolném poměru ve směsi;
ve znázorněné formě nebo ve formě svých kyselin nebo svých basí nebo ve formě svých solí, obzvláště fyziologicky přijatelných solí nebo solí fyziologicky přijatelných kyselin nebo kationtů;
nebo ve formě svých solvátů, obzvláště hydrátů.
2. Substituované deriváty cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I
I ve kterém
R1 a R2 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené • · · · · ·
- 223 • · * · • · ·· · · · nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované
1 2 nebo nesubstituované; přičemž R a R nesmějí oba značit vodíkový atom, nebo r! a R2 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 nebo (CH2)3_g, přičemž r6 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
R2 je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo • · · ·
- 224 - vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 nebo S(O2)R9, přičemž
X značí kyslík nebo síru,
R7 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
R8 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou
225 nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituo vanou nebo nesubstituovanou, nebo
R7 a R8 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 nebo (CH2)3_6, přičemž
R1® je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstítuované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstítuované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované;
R9 je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstítuované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou sku• · · · · ·
226 • · · · 9 9 99 pinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; a
R~* je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou z · 1119 nebo vícekrát substituované nebo skupinu -CHR R , -chr11-ch2r12, -chr1:lch2-ch2r12,
-CHR1:L-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -c(y)-ch2r12,
-C(Y)-CH2-CH2r12 ne5o -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, přičemž Y značí kyslík, síru nebo H2, rH je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo C(0)0-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou a
R42 je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované , popřípadě ve formě svých racemátů, svých čistých stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů, nebo ve ·· ···· · « ·· ···· • ♦ · ·· · · · · · Λ Λ _ · * ·····
- 227 - ♦ ······· · ' · · ······ formě směsí stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů v libovolném poměru ve směsi;
ve znázorněné formě nebo ve formě svých kyselin nebo svých basí nebo ve formě svých solí, obzvláště fyziologicky přijatelných solí nebo solí fyziologicky přijatelných kyselin nebo kationtů;
nebo ve formě svých solvátů, obzvláště hydrátů.
3. Substituované deriváty cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I
I ve kterém
R2 a R2 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované
4 9 nebo nesubstituované; přičemž R a R nesmějí oba značit vodíkový atom, • · · ·
- 228 • t · • · · • 99 ·
R2 je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s
1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
R4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 nebo S(O2)R9, přičemž
X značí kyslík nebo síru,
R7 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, • · · ·
- 229 které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
O
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituo vanou nebo nesubstituovanou, nebo
R7 a R8 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR-'-9CH2CH2 nebo (CH2)3_g, přičemž
1 o
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
R9 je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesub• · · · · ·
- 230 · stituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; a je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou 11 12 nebo vícekrát substituované nebo skupinu -CHR R , -chr1:l-ch2r12, -chr11ch2-ch2r12,
-chr11-ch2-ch2-ch2r12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12,
-C(Y)-CH2-CH2R22 nebo -C(Y)-CH2-CH2~CH2R22, přičemž Y značí kyslík, síru nebo H2, rH je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo C(0)0-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou a
R22 je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou • · ·4· ·
- 231 skupinu nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované , popřípadě ve formě svých racemátů, svých čistých stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů, nebo ve formě směsí stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů v libovolném poměru ve směsi;
ve znázorněné formě nebo ve formě svých kyselin nebo svých basí nebo ve formě svých solí, obzvláště fyziologicky přijatelných solí nebo solí fyziologicky přijatelných kyselin nebo kationtů;
nebo ve formě svých solvátů, obzvláště hydrátů.
4. Substituované deriváty cyklohexan-1,4-diaminu obecného ve kterém
R a R jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až
- 232 • * ··
3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; přičemž R a R nesmeji oba značit vodíkový atom, nebo
12 v
R^ a R tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, Cí^Cí^NR^Ci^CI^ nebo (CH2) , přičemž
R^ je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
R3 je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s
1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; heteroarylovou skupinu, nesubstituovanou nebo jednou nebo vícekrát substituovanou; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu
- 233 ·· • · • · · · • · · · • · »· se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
R4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou nebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 nebo S(O2)R9, přičemž
X značí kyslík nebo síru,
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
R8 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substi09 9999 · · 99 9999
9 9 9 99 99 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
-734- 9999 9999 9
9 9 9 9 9099
9999 9 090 09* 90 90 tuo vanou nebo nesubstituovanou, nebo
7 R
R a R tvoří společně kruh a značí CH2CH20CH2CH2, CH2CH2NR1()CH2CH2 nebo (CH2)3_6, přičemž
R^O je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
R9 je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíko·« ·· · · Λ _ · · * · · · — 235 - * · · ···»♦· ·· · · ···· »··· · ·«· ··· ·· ·· ·* ··«· «*> **·* vými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; a je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou 11 12 nebo vícekrát substituované nebo skupinu -CHRx R1Zj, -chr11-ch2r12, -chr11ch2-ch2r12,
-CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12,
-C(Y)-CH2-CH2R22 nebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, přičemž Y značí kyslík, síru nebo H2, rH je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo C(0)0-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou a
R42 je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované , nebo
R4 a R5 tvoří společně heterocyklus se 3 až 8 atomy v kru236 ···· · hu, nasycený nebo nenasycený, jednou nebo vícekrát substituovaný nebo nesubstituovaný, který popřípadě může být kondensovaný s dalšími kruhy, popřípadě ve formě svých racemátů, svých čistých stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů, nebo ve formě směsí stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů v libovolném poměru ve směsi;
ve znázorněné formě nebo ve formě svých kyselin nebo svých basi nebo ve formě svých solí, obzvláště fyziologicky přijatelných solí nebo solí fyziologicky přijatelných kyselin nebo kationtů;
nebo ve formě svých solvátů, obzvláště hydrátů.
5. Substituované deriváty cyklohexan-1,4-diaminu obecného
I ve kterém
R3 a R2 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR^CH2CH2 nebo (CH2)3_6, přičemž
R^ je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylo237 vou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
R2 je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s
1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované;arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
R^ je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou nebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 nebo S(O2)R9, přičemž
X značí kyslík nebo síru,
R7 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo • · · ·
238 cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy , nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
R” je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituo vanou nebo nesubstituovanou, nebo
R2 a r8 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, C^CJ^NrIQcí^Cí^ nebo (CH2) ^,-6’ Přičemž
R-^θ je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíko• · · · · ·
- 239 • · · vými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
R9 je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; a r5 je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou 11 12 nebo vícekrát substituované nebo skupinu -CHR R -chr11-ch2r12, -chr1:lch2-ch2r12,
-chr11-ch2-ch2-ch2r12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12,
-C(Y)-CH2-CH2R12 nebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, přičemž Y značí kyslík, síru nebo H2, je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
• * · · · ·
- 240 alkylovou skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo C(0)0-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou a
R^2 je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, nebo
R4 a R3 tvoří společně heterocyklus se 3 až 8 atomy v kruhu, nasycený nebo nenasycený, jednou nebo vícekrát substituovaný nebo nesubstituovaný, který popřípadě může být kondensovaný s dalšími kruhy, popřípadě ve formě svých racemátů, svých čistých stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů, nebo ve formě směsí stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů v libovolném poměru ve směsi;
ve znázorněné formě nebo ve formě svých kyselin nebo svých basí nebo ve formě svých solí, obzvláště fyziologicky přijatelných solí nebo solí fyziologicky přijatelných kyselin nebo kationtů;
nebo ve formě svých solvátů, obzvláště hydrátů.
6. Substituované deriváty cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I podle některého z nároků 1, 2 nebo 4 , ve kterém
241
R2 a R2 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituova1 2 nou nebo nesubstituovanou; přičemž R a R nesmějí oba značit vodíkový atom, nebo
R2 a R2 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 nebo (^2)3,5, přičemž r6 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom a alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanu, výhodně
R2 a R2 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituova1 2 nou nebo nesubstituovanou; přičemž R a R nesmejí oba značit vodíkový atom, nebo
R2 a R2 tvoří společně kruh a značí (0^2)4,5, obzvláště
R2 a R2 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující methylovou nebo ethylovou skupinu nebo
R2 a R2 tvoří společně kruh a značí (CH2)5 ·
242
7. Substituované deriváty cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I podle nároku 5 , ve kterém
R1 a R2 tvoří společně kruh a značí CH2CH20CH2CH2, CH2CH2NR^CH2CH2 nebo (CH2)3_g, přičemž r6 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom a alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanu, výhodně
R1 a R2 tvoří společně kruh a značí (CH2), obzvláště
R1 a R2 tvoří společně kruh a značí (CH2)3 .
8. Substituované deriváty cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I podle nároku 3 , ve kterém
R1 a R2 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; přičemž R a R nesmějí oba značit vodíkový atom, výhodně
R1 a R2 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnují• · · 4 4 · •4 4444
243 cí vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituova1 2 nou nebo nesubstituovanou; přičemž R a R nesmějí oba značit vodíkový atom, obzvláště
R1 a R2 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující methylovou nebo ethylovou skupinu.
9. Substituované deriváty cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I podle některého z nároků 1, 2 nebo 3 , ve kterém
R2 je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
výhodně
R2 je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou, naftylovou, anthracenylovou, thiofenylovou, benzothiofenylovou, furylovou, benzofuranylovou, benzodioxolanylovou, indolylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, pyrrolylovou, pyrimidylovou nebo pyrazinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substi·· ···· ·· ····
- 244 - tuované, nebo přes nasycenou nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy vázanou cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou, naftylovou, anthracenylovou, thiofenylovou, benzothiofenylovou, pyridylovou, furylovou, benzofuranylovou, benzodioxolanylovou, indolylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, pyrrolylovou, pyrimidylovou nebo pyrazinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
obzvláště
R2 je zvolený ze skupiny zahrnující fenylovou, naftylovou, thiofenylovou, furylovou, cyklohexanylovou, benzof uranylovou, benzodioxolanylovou, indolylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, pyrrolylovou, pyrimidylovou, benzothiofenylovou nebo pyrazinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, nebo přes nasycenou nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy vázanou fenylovou, furylovou nebo thiofenylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované .
10. Substituované deriváty cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I podle nároku 4 , ve kterém
R2 je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou
- 245 - .· :
·· · · · skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
výhodně
R8 je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atomy, thiofenylovou, benzothiof enylovou , furylovou, benzofuranylovou, benzodioxolanylovou, indolylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, pyrrolylovou, pyrimidylovou nebo pyrazinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, nebo přes nasycenou nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy vázanou cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou, naftylovou, anthracenylovou, thiofenylovou, benzothiofenylovou, pyridylovou, furylovou, benzofuranylovou, benzodioxolanylovou, indolylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, pyrrolylovou, pyrimidylovou nebo pyrazinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované ;
obzvláště
R2 je zvolený ze skupiny zahrnující thiofenylovou, furylovou, cyklohexanylovou, benzofuranylovou, benzodioxolanylovou, indolylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, pyrrolylovou, pyrimidylovou, benzothiofenylovou nebo pyrazinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, nebo přes nasycenou nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy vázanou fenylovou, furylovou nebo • · ···«
- 246 ·· · · · thiofenylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované.
11. Substituované deriváty cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 10 , ve kterém R4 značí vodíkový atom.
12. Substituované deriváty cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 10 , ve kterém
R4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)0R9, C(X)SR9 nebo S(O2)R9, přičemž
X značí kyslík nebo síru, výhodně
R4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8 nebo C(X)OR9, přičemž
X značí kyslík, obzvláště
R4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo skupinu C(O)R7, přičemž
R7 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo • · · ·
- 247 nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou;
výhodně
Rz je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nasycenou, nesubstituovanou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou;
obzvláště
R značí methylovou skupinu.
13. Substituované deriváty cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I podle některého z nároků 1, 4 nebo 5 , ve kterém
R4 a R^ tvoří společně heterocyklus se 3 až 8 atomy v kruhu, nasycený nebo nenasycený, jednou nebo vícekrát substituovaný nebo nesubstituovaný, výhodně s 5 až 7 atomy kruhu, přičemž vedle obligatorního dusíku je v kruhu 0 až 1 další heteroatom, zvolený ze skupiny zahrnující dusík, síru nebo kyslík;
přičemž z R4 a R$ vytvořený heterocyklus popřípadě může být kondensovaný s dalšími kruhy, výhodně s aromatickými a/nebo heteroaromatickými kruhy, přičemž tyto mohou být kondensované s dalšími aromatickými a/nebo heteroaromatickými kruhy, obzvláště z R4 a R5 vytvořený heterocyklus je kondensovaný s jedním nebo dvěma dalšími kruhy, • · · ·
C · · ·
- 248 <4 * · výhodně z R4 a R3 vytvořený heterocyklus je kondensovaný se dvěma dalšími kruhy tak, že R4 a R3 společně tvoří skupinu vzorce
14. Substituované deriváty cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I podle některého z nároků 1, 4 nebo 5 , ve kterém
R4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou , výhodně
R4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou , obzvláště
R4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nasycenou, nerozvětvenou a nesubstituovanou.
Substituované deriváty cyklohexan-1,4-diaminu obecného • · ····
- 249 vzorce I podle některého z nároků 1 až 14 , ve kterém je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
výhodně
R^ je zvolený ze skupiny zahrnující cyklobutylovou, cyklopropylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, cyklooktylovou, anthracenylovou, indolylovou, naftylovou, benzofuranylovou, benzothiofenylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, benzodioxolanylovou, acenaftylovou, karbazolylovou, fenylovou, thiofenylovou, furylovou, pyridylovou, pyrrolylovou, pyrazinylovou, pyrimidylovou, fluorenylovou, fluoranthenylovou, benzothiazolylovou, benzotriazolylovou, benzo[l,2,5]thiazolylovou, 1,2-dihydroacenaftenylovou, pyridinylovou, furanylovou, benzofuranylovou, pyrazolinonylovou, oxopyrazolinonylovou, dioxolanylovou, adamantylovou, pyrimidinylovou, chinolinylovou, ftalazinylovou nebo chinazolinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované ;
obzvláště
R8 je zvolený ze skupiny zahrnující cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, cyklooktylovou, anthracenylovou, indolylovou, naftylovou, benzofuranylovou, benzothiofenylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, benzodioxolanylovou, acenaftylovou, karbazolylovou, »· ····
- 250 • · ♦ · • · ·« · * * 3 • · · I • * *» fenylovou, thiofenylovou, furylovou, pyridylovou, pyrrolylovou, pyrazinylovou nebo pyrimidylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované.
16. Substituované deriváty cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 14 , ve kterém
R5 značí zbytek, zvolený ze skupiny zahrnující -CHR11R12, -CHR1:L-CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -chr11-ch2-ch2-ch2r12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12,
-C(Y)-CH2-CH2R12 nebo -C(Y)-CH2-CH2~CH2R12, přičemž
Y značí kyslík, síru nebo H2, výhodně
R^ značí zbytek, zvolený ze skupiny zahrnující
-chr1:lr12, -chr^-ci^r12, -chr11ch2-ch2r12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12 nebo -C(Y)-CH2-CH2R12, přičemž
Y značí kyslík nebo síru, obzvláště
R5 značí zbytek, zvolený ze skupiny zahrnující
-CHR11R12, -CHR^-Cl^R12, -CHR11CH2-CH2R12, -C(Y)R12 nebo -C(Y)-CH2R12, přičemž
Y značí kyslík.
17. Substituované deriváty cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I podle nároku 16 , ve kterém • · • · · ·
251 rH je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo C(0)0-alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, výhodně rH je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo C(0)0-alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, nasycenou, nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, obzvláště
R11 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; methylovou a ethylovou skupinu a skupinu C(O)O-CH3·
18. Substituované deriváty cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I podle nároku 16 , ve kterém
R42 je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, výhodně • φ · · · · • · · · » · · φ
- 252 - .·’ f ·
ΦΦ ΦΦ Φ φ
R-*-2 je zvolený ze skupiny zahrnující cyklobutylovou, cyklopropylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, cyklooktylovou, anthracenylovou, indolylovou, naftylovou, benzofuranylovou, benzothiofenylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, benzodioxolanylovou, acenaftylovou, karbazolylovou, fenylovou, thiofenylovou, furylovou, pyridylovou, pyrrolylovou, pyrazinylovou, pyrimidylovou, fluorenylovou, fluoranthenylovou, benzothiazolylovou, benzotriazolylovou, benzo[l,2,5]thiazolylovou, 1,2-dihydroacenaftenylovou, pyridinylovou, furanylovou, benzofuranylovou, pyrazolinonylovou, oxopyrazolinonylovou, dioxolanylovou, adamantylovou, pyrimidinylovou, chinolinylovou, ftalazinylovou nebo chinazolinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované ;
obzvláště
R32 je zvolený ze skupiny zahrnující cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, cyklooktylovou, anthracenylovou, indolylovou, naftylovou, benzofuranylovou, benzothiofenylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, benzodioxolanylovou, acenaftylovou, karbazolylovou, fenylovou, thiofenylovou, furylovou, pyridylovou, pyrrolylovou, pyrazinylovou nebo pyrimidylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované.
19. Substituované deriváty cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 18 , vybrané ze skupiny zahrnuj ící :
*· ·· · · • » • · · *
- 253 • · « * »* »·
- hydrochlorid N’-benzyl-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, nepolární diastereomer,
- hydrochlorid N’-benzyl-N,N-dimethyl-1-feny1-cyklohexan-1,4-diaminu, polární diastereomer,
- hydrochlorid 1,N’-dibenzyl-N,N-dimethyl-cyklohexan-1,4-diaminu, nepolární diastereomer,
- hydrochlorid 1,N’-dibenzyl-N,N-dimethyl-cyklohexan-1,4-diaminu, polární diastereomer,
- hydrochlorid N-(4-benzyl-4-dimethylamino-cyklohexyl)-N-propyl-benzamidu,
- hydrochlorid N,N-dimethyl-l-fenyl-N’-propyl-cyklohexan-1,4-diaminu, nepolární diastereomer,
- hydrochlorid N-(4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexyl)-N-propyl-benzamidu, nepolární diastereomer,
- hydrochlorid N-(4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexyl)-N-propyl-benzamidu, polární diastereomer,
- hydrochlorid 1,N’-dibenzyl-N,N,N’-trimethyl-cyklohexan-1,4-diaminu, nepolární diastereomer,
- hydrochlorid 1,N’-dibenzyl-N,N,N’-trimethyl-cyklohexan-1,4-diaminu, polární diastereomer,
- hydrochlorid N-(4-benzyl-4-dimethylamino-cyklohexyl)-N-methyl-benzamidu, polární diastereomer,
- 254 * * · · · · • » · · ♦ * · • » •«♦ · · · hydrochlorid N-(4-benzyl-4-dimethylamino-cyklohexyl)-N-ethyl-benzamidu, polární diastereomer, dihydrochlorid 1-benzyl-N’-(lH-indol-3-ylmethyl)-N,N-dimethyl-cyklohexan-1,4-diaminu,
1-benzyl-N’-[2-(1H-indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-Ν,Ν-dimethyl-cyklohexan-1,4-diamin, směs cis/trans, hydrochlorid 1-benzyl-N’-indan-5-yl-N,N-dimethyl-cyklohexan-1,4-diaminu, dihydrochlorid 1-benzyl-N’-indan-5-yl-N,N-dimethyl-cyklo hexan-1,4-diaminu, směs cis/trans,
N’-indan-l-yl-N.N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-l,4-diamin
N’-(lH-indol-5-yl)-Ν,Ν-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diamin,
N’-(lH-indol-3-ylmethyl)-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan -1,4-diamin, směs cis/trans,
N’-(lH-indol-3-ylmethyl)-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan -1,4-diamin, nepolární diastereomer,
N’-[2-(lH-indol-3-yl)-ethyl)-Ν,Ν-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diamin, nepolární diastereomer,
N’-[2-(lH-indol-3-yl)-ethyl)-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diamin, směs cis/trans,
- 255 » · « «
4 4 • Λ
99 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9
999 99 ·«
- Ν’-indan--y1-Ν,Ν-dimethyl-1-feny1-cyklohexan-1,4-diamin, nepolární diastereomer,
- N’-[2-(1H-indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diamin, nepolární diastereomer,
- N’-[2-(1H-indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N,N-dímethyl-1-fenyl-cyklohexan-1,4-diamin, směs cis/trans,
- N’-[2-(5-benzyloxy-lH-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethy1-1-fenyl-cyklohexan-1,4-diamin, směs cis/trans,
- dihydrochlorid N’-(9H-fluoren-l-yl)-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu,
- dihydrochlorid N’-indan-2-yl-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1-,4-diaminu, směs cis/trans,
- dihydrochlorid N’-(9H-fluoren-1-yl)-N,N-dimethyl-1-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, směs cis/trans,
- 1-benzyl-N’-(9H-fluoren-9-yl)-N,N-dimethyl-cyklohexan-1,4-diamin,
- 1-benzyl-N’-(lH-indol-3-ylmethyl)-N,N-dimethyl-cyklohexan-1,4-diamin, směs cis/trans,
- N,N-dimethyl-N’-(l-methyl-lH-indol-3-ylmethyl)-1-fenyl-cyklohexan-1,4-diamin, směs cis/trans,
- N,N-dimethyl-N’-(l-methyl-lH-indol-3-ylmethyl)-1-fenyl-cyklohexan-1,4-diamin, polární diastereomer,
- 256 • · •
• 9 • 9 • · ·· · • · · • * · · • · · · « * · · dihydrochlorid Ν’ -(2-benzo[b]thiofen-3-yl-ethyl)-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-l,4-diaminu, směs cis/trans, dihydrochlorid N’-(2-benzo[b]thiofen-3-yl-ethyl)-1-benzyl-N,N-dimethyl-cyklohexan-l,4-diaminu, směs cis/trans, dihydrochlorid N’-acenaften-l-yl-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, polární diastereomer, dihydrochlorid Ν’ -acenaften-1-yl-N,N-dimethyl-1-feny1-cyklohexan-1,4-diaminu, nepolární diastereomer, dihydrochlorid N’-benzo[b]thiofen-5-yl-1-benzyl-N,N-dimethyl-cyklohexan-1,4-diaminu, nepolární diastereomer, hydrochlorid N’-benzo[b]thiofen-5-yl-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, nepolární diastereomer, dihydrochlorid N’-benzothiazol-6-yl-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, nepolární diastereomer, dihydrochlorid N’-benzo[l,2,5]thiadiazol-4-yl-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, polární diastereomer, dihydrochlorid N’-[2-(1H-indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-l,4-diaminu, nepolární diastereomer , dihydrochlorid N’-adamantan-2-yl-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, dihydrochlorid N’-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, nepolární diastero09 0 9 9 9 • 900
- 257 mer ,
- hydrochlorid Ν’ -(3H-benzotriazol-5-yl)-Ν,Ν-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, nepolární diastereomer,
- hydrochlorid N’-(3H-benzotriazol-5-yl)-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, polární diastereomer,
- dihydrochlorid N’-(9H-fluoren-9-yl)-N,N-dimethyl-l-thiofen-2-yl-cyklohexan-l,4-diaminu, směs cis/trans,
- dihydrochlorid N’-cyklooktyl-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu,
- dihydrochlorid N’-(lH-indol-3-ylmethyl)-N,N-dimethyl-1-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, nepolární diastereomer,
- dihydrochlorid N’-(lH-indol-3-ylmethyl)-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, polární diastereomer,
- dihydrochlorid N’-benzo[b]thiofen-3-ylmethyl-N,N-dimethyl-1-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, nepolární diastereomer ,
- dihydrochlorid N’-benzo[b]thiofen-3-ylmethyl-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, polární diastereomer,
- hydrochlorid N’-anthracen-2-yl-N,N-dimethyl-l-fenyl,cyklohexan-1 , 4-diaminu, nepolární diastereomer,
- dihydrochlorid N’-benzo[b]thiofen-3-ylmethyl-1-benzyl-N,N-dimethyl-cyklohexan-l,4-diaminu, nepolární diastereomer ,
- 258 dihydrochlorid N’-benzo[b]thiofen-3-ylmethyl-1-benzyl-N,N-dimethyl-cyklohexan-l,4-diaminu, polární diastereomer , dihydrochlorid N’-[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl -l-naftalen-2-yl-cyklohexan-l,4-diaminu, nepolární diastereomer , dihydrochlorid N’-[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl -1-fenyl-cyklohexan-l,4-diaminu, nepolární diastereomer, dihydrochlorid N’-[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl -1-fenyl-cyklohexan-l,4-diaminu, polární diastereomer, dihydrochlorid N’-[2-(lH-indol-3-yl)-l-methyl-ethyl]-N,N -dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-l,4-diaminu, polární diaste reomer, dihydrochlorid methyl-2-(4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexylamino)-3-(lH-indol-3-yl)-propionátu, nepolární diastereomer , dihydrochlorid methyl-2-(4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexylamino)-3-(lH-indol-3-yl)-propionátu, polární diastereomer , dihydrochlorid N’-[2-(lH-indol-3-yl)-l-methyl-ethyl]-N,N -dimethyl-1-naftalen-2-yl-cyklohexan-1,4-diaminu, nepolární diastereomer, dihydrochlorid N’-benzo[1,3]dioxo-5-ylmethyl-l-fenyl-cyk lohexan-1,4-diaminu, směs cis/trans,
- 259
- dihydrochlorid N’-[2-(6-fluor-ΙΗ-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, nepolární diastereomer ,
- dihydrochlorid N’-[2-(6-fluor-ΙΗ-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-l,4-diaminu, polární diastereomer ,
- dihydrochlorid N’-[2-(ΙΗ-indol-3-yl)-ethyl]-N,N,N’-trimethyl-l-fenyl-cyklohexan-l,4-diaminu, nepolární diastereomer ,
- dihydrochlorid N’-[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-N,N,N’-trimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, polární diastereomer ,
- dihydrochlorid N,N-dimethyl-N’-[2-(7-methyl-lH-indol-3-yl)-ethyl]-1-fenyl-cyklohexan-l,4-diaminu, nepolární diastereomer,
- dihydrochlorid N,N-dimethyl-N’-[2-(7-methyl-lH-indol-3-yl)-ethyl]-1-fenyl-cyklohexan-l,4-diaminu, polární diastereomer,
- dihydrochlorid N’-[2-(5-fluor-1H-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, nepolární diastereomer ,
- dihydrochlorid N’-[2-(5-fluor-ΙΗ-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-l,4-diaminu, polární diastereomer ,
- 260 ·« dihydrochlorid Ν’-acenaften-5-ylmethyl-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, nepolární diastereomer, dihydrochlorid N’-[2-(1H-indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-l-thiofen-2-yl-cyklohexan-l,4-diaminu, nepolární diastereomer, dihydrochlorid N’-[2-(1H-indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-1-thiofen-2-yl-cyklohexan-l,4-diaminu, směs cis/trans, dihydrochlorid N’-[2-(7-benzyloxy-lH-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, nepolární diastereomer, dihydrochlorid N’-cyklooktyl-N,N-dimethyl-l-thiofen-2-yl-cyklohexan-1,4-diaminu, nepolární diastereomer, dihydrochlorid N’-adamantan-2-yl-N,N-dimethyl-l-thiofen-2-yl-cyklohexan-l,4-diaminu, nepolární diastereomer, dihydrochlorid 3-[2-(4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexylamino)-ethyl]-lH-indol-5-olu, nepolární diastereomer, dihydrochlorid 3-[2-(4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexylamino)-ethyl]-lH-indol-5-olu, polární diastereomer, dihydrochlorid N’ -[2-(5-methoxy-ΙΗ-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-l-fenyl-cyklohexan-l,4-diaminu, nepolární diastereomer, dihydrochlorid N’-[2-(5-methoxy-ΙΗ-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-fenyl-cyklohexan-1,4-diaminu, polární
4 · ♦ 4
- 261 ♦ * ♦ »«» diastereomer,
- dihydrochlorid N,N-dimethyl-N’-[2-(5-methyl-lH-indol-3- ♦ -yl)-ethyl]-1-fenyl-cyklohexan-l,4-diaminu, nepolární diastereomer,
- dihydrochlorid N,N-dimethyl-N’-[2-(5-methyl-1H-indol-3-yl)-ethyl]-1-fenyl-cyklohexan-l,4-diaminu, polární diastereomer,
- dihydrochlorid dimethyl-[l-fenyl-4-(tetrahydro-b-karbolín-2-yl)-vyklohexyl]-aminu,
- hydrochlorid N-(4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexyl)-N-[2-(4-fluor-fenyl)-ethyl]-acetamidu, nepolární diastereomer ,
- dihydrochlorid methylesteru kyseliny 2-(4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexylamino)-3-(5-fluor-lH-indol-3-yl)-propionové, nepolární diastereomer,
- hydrochlorid N-(4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexyl)-N-(3-fenyl-propyl)-acetamidu, nepolární diastereomer,
- dihydrochlorid methylesteru kyseliny -(4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexylamino)-3-(6-fluor-lH-indol-3-yl)-propionové, nepolární diastereomer,
-hydrochlorid N-(4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexyl)-2-(1H-indol-3-yl)-acetamidu, polární diastereomer,
- dihydrochlorid methylesteru kyseliny 2-(4-dimethylamino-4-thiofen-2-yl-cyklohexylamino)- 3-(1H-indol-3-yl)-pro262 • * »··· pionove a
- hydrochlorid N-(4-dimethylamino-4-fenyl-cyklohexyl)-2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-acetamidu, nepolární diastereomer, popřípadě ve formě svých racemátů, uvedených nebo jiných čistých stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů, nebo ve formě směsí stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů v libovolném poměru ve směsi; popřípadě také ve formě svých kyselin nebo svých basí nebo ve formě jiných solí, obzvláště fyziologicky přijatelných solí nebo solí fyziologicky přijatelných kyselin nebo kationtů;
nebo ve formě svých solvátů, obzvláště hydrátů.
20. Léčiva, vyznačující se tím, že obsahuj í alespoň jeden substituovaný derivát cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I ve kterém
R1 a R2 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované
- 263 ·♦ · · ·· *· nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované
1 2 nebo nesubstituované; přičemž R a R nesmějí oba značit vodíkový atom, nebo
R2 a R2 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, Cf^C^NR^C^C^ nebo (CH2)3_g, přičemž
R3 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované;
R3 je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasyce·· ·*··
- 264 • · · · · · · · ···· · ···««· «· ·· nou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
R4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9,
C(X)SR9 nebo S(O2)R9, přičemž
X značí kyslík nebo síru,
R7 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
R8 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom
265 ·· ···· • ·« nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituo vanou nebo nesubstituovanou, nebo
R2 a r8 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CF^CI^NR^CI^Cl·^ nebo (^2)3.^, přičemž
R2^ je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
R^ je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituo266 • · 9 9 · · · · ···· · *·· ··· ·· 9· vanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; a
R3 je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou 1112 nebo vícekrát substituované nebo skupinu -CHR R , -CHR1:L-CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12,
-chr11-ch2-ch2-ch2r12, -C(Y)R12, -c(y)-ch2r12,
-C(Y)-CH2-CH2R12 nebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, přičemž Y značí kyslík, síru nebo H2,
R11 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo C(0)0-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou a
R12 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, nebo ·· ··«· • · · 9
- 267 - .·' .* .
• 9 ••99 9 ·
R4 a r5 tvoří společně heterocyklus se 3 až 8 atomy v kruhu, nasycený nebo nenasycený, jednou nebo vícekrát substituovaný nebo nesubstituovaný, který popřípadě může být kondensovaný s dalšími kruhy, s tím opatřením
- že když R2 značí substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu a alespoň jeden ze substituentů R1 nebo R2 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, R4 nesmí značit alkylovou skupinu a R4 a r5 nesmí společně tvořit heterocyklus, popřípadě ve formě svých racemátů, svých čistých stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů, nebo ve formě směsí stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů v libovolném poměru ve směsi;
ve znázorněné formě nebo ve formě svých kyselin nebo svých basí nebo ve formě svých solí, obzvláště fyziologicky přijatelných solí nebo solí fyziologicky přijatelných kyselin nebo kationtů;
nebo ve formě svých solvátů, obzvláště hydrátů, jakož i popřípadě obsahující vhodné přísady a/nebo pomocné látky a/nebo popřípadě další účinné látky.
21. Léčiva, vyznačující se tím, že obsahují alespoň jeden substituovaný derivát cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I
268 ve kterém
R2 a R2 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; přičemž R a R nesmějí oba značit vodíkový atom, nebo
R2 a R2 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 nebo (CH2)3_6, přičemž
R^ je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou sku• · * ·
269 ··· · · · · · • · · · · · · · ···· · ··· ··* ·· ·· pinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
R2 je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
R4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasyceou, rozvětvenou ebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou nebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 nebo S(O2)R9, přičemž
X značí kyslík nebo síru,
R7 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy , nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo • · · · ♦ ·
270 *»·· · · ♦ · · • · · · · · · · ···· · ··· ··· ·φ nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
R8 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituo vanou nebo nesubstituovanou, nebo
R7 a R8 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, Cí^Cí^NR-LGcř^CI^ nebo (CH2)3_g, přičemž
R^O je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými
44 ····
4« *444
- 271
4 · atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
R9 je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; a
R3 je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou 11 12 nebo vícekrát substituované nebo skupinu -CHR R , -chr11-ch2r12, -chr1:lch2-ch2r12,
-CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12,
-C(Y)-CH2~CH2R12 nebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, přičemž Y značí kyslík, síru nebo H2,
R11 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo
- 272 • · ···· • · · · · · ··« ·«· ·· ·· nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo C(0)O-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou a
R12 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstítuované nebo jednou nebo vícekrát substituované, nebo
R4 a R5 tvoří společně heterocyklus se 3 až 8 atomy v kruhu, nasycený nebo nenasycený, jednou nebo vícekrát substituovaný nebo nesubstituovaný, který popřípadě může být kondensovaný s dalšími kruhy, popřípadě ve formě svých racemátů, svých čistých stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů, nebo ve formě směsí stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů v libovolném poměru ve směsi;
ve znázorněné formě nebo ve formě svých kyselin nebo svých basí nebo ve formě svých solí, obzvláště fyziologicky přijatelných solí nebo solí fyziologicky přijatelných kyselin nebo kationtů;
nebo ve formě svých solvátů, obzvláště hydrátů, jakož i popřípadě obsahující vhodné přísady a/nebo pomocné látky a/nebo popřípadě další účinné látky.
22. Léčiva, vyznačuj ící t i m , že obsahují alespoň
273 • · jeden substituovaný derivát cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I
I ve kterém r! a R2 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 nebo (CH2)3_6, přičemž r6 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
R3 je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s
1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované;arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo
274 vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
R4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou nebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 nebo S(O2)R9, přičemž
X značí kyslík nebo síru,
R7 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
- 275 R8 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, nebo
R7 a R8 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH^CH^NR2OCTECH2 nebo (CH2)3_6, přičemž rIO je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovůu nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
R9 je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasyce• · · ·
276 nou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; a je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou 11 12 nebo vícekrát substituované nebo skupinu -CHR R -chr22-ch2r22, -chr22ch2-ch2r22,
-chr11-ch2-ch2-ch2r12, -C(Y)R12, -c(y)-ch2r12,
-C(Y)-CH2-CH2R12 nebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, přičemž Y značí kyslík, síru nebo H2,
R22 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo C(0)0-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou a
R22 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, nebo • · · ·
- 277 ♦ · ♦
R4 a r5 tvoří společně heterocyklus se 3 až 8 atomy v kruhu, nasycený nebo nenasycený, jednou nebo vícekrát substituovaný nebo nesubstituovaný, který popřípadě může být kondensovaný s dalšími kruhy, popřípadě ve formě svých racemátů, svých čistých stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů, nebo ve formě směsí stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů v libovolném poměru ve směsi;
ve znázorněné formě nebo ve formě svých kyselin nebo svých basí nebo ve formě svých solí, obzvláště fyziologicky přijatelných solí nebo solí fyziologicky přijatelných kyselin nebo kationtů;
nebo ve formě svých solvátů, obzvláště hydrátů, jakož i popřípadě obsahující vhodné přísady a/nebo pomocné látky a/nebo popřípadě další účinné látky.
23. Léčiva, vyznačující se tím, že obsahují alespoň jeden substituovaný derivát cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I
I ve kterém
R4 a R2 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlí• · · ·
- 278 • 9 9 9
9 9 9 9 9 • 9 · 9 9 •999 99 99 kovými .atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstítuované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstítuované; přičemž R a R nesmeji oba značit vodíkový atom, nebo
R1 a R2 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 nebo (CH2)3_g, přičemž r6 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstítuované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstítuované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované;
R2 je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s
1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se
3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát
279 « · substituované nebo nesubstituované;arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
R4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 nebo S(O2)R9, přičemž
X značí kyslík nebo síru,
R7 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy , nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
R8 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom
280 ··«· ♦ · · · · • · · · · · · · ···· · ··· ··· ·· ·· nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituo vanou nebo nesubstituovanou, nebo
R7 a R8 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR2®CH2CH2 nebo (^2^3-6' Přičemž r!0 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
R9 je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituo·· ····
- 281 • · vanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; a
R3 je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou 11 12 nebo vícekrát substituované nebo skupinu -CHR R -chr11-ch2r12, -chr11ch2-ch2r12,
-chr11-ch2-ch2-ch2r12, -C(Y)R12, -C(Y)-ch2r12,
-C(Y)-CH2-CH2R12 nebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, přičemž Y značí kyslík, síru nebo H2, rI1 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo C(0)0-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou a
R32 je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované , • · · · · ·
282 popřípadě ve formě svých racemátů, svých čistých stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů, nebo ve formě směsí stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů v libovolném poměru ve směsi;
ve znázorněné formě nebo ve formě svých kyselin nebo svých basí nebo ve formě svých solí, obzvláště fyziologicky přijatelných solí nebo solí fyziologicky přijatelných kyselin nebo kationtů;
nebo ve formě svých solvátů, obzvláště hydrátů, jakož i popřípadě obsahující vhodné přísady a/nebo pomocné látky a/nebo popřípadě další účinné látky.
24. Léčiva podle některého z nároků 20 nebo 21, vyznačující se tím, že v obsaženém substituovaném derivátu cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I
R1 a R2 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituova1 2 nou nebo nesubstituovanou; přičemž R a R nesmeji oba značit vodíkový atom, nebo
R4 a R2 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 nebo (CH2)3_6, přičemž
R^ je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom a alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanu, ·· ·«··
- 283 ···· výhodně
R1 a R2 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituova1 2 nou nebo nesubstituovanou; pricemz R a R nesmeji oba značit vodíkový atom, nebo
R1 a R2 tvoří společně kruh a značí (^2)4.5, obzvláště
R1 a R2 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující methylovou nebo ethylovou skupinu nebo
R1 a R2 tvoří společně kruh a značí (CH2)5 .
25. Léčiva podle nároku 22, ve kterých v obsaženém substituovaném derivátu cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I
R1 a R2 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR^CH2CH2 nebo (CH2)36, přičemž r6 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom a alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanu, výhodně
R1 a R2 tvoří společně kruh a značí (CH2)4_^, »· ····
- 284 obzvláště
R7 a R2 tvoří společně kruh a značí ·
26. Léčiva podle nároku 23, vyznačující se tím, že v obsaženém substituovaném derivátu cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I
R7 a R2 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituova1 2 nou nebo nesubstituovanou; přičemž R a R nesmějí oba značit vodíkový atom, výhodně
R7 a R2 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituova1 2 nou nebo nesubstituovanou; přičemž R a R nesmějí oba značit vodíkový atom, obzvláště
R7 a R2 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo
R7 a R2 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 nebo (^2)3.5, přičemž ·· ···· • ····
285
R3 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom a alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanu, výhodně
R1 a R2 tvoří společně kruh a značí (CH2)4_^, obzvláště
R1 a R2 tvoří společně kruh a značí (CH2)^
27. Léčiva podle některého z nároků 20, 22 nebo 23, vyznačující se tím, že v obsaženém substituovaném derivátu cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I
R3 je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
výhodně • · · ·
- 286
R2 je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou, naftylovou, anthracenylovou, thiofenylovou, benzothiofenylovou, furylovou, benzofuranylovou, benzodioxolanylovou, indolylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, pyrrolylovou, pyrimidylovou nebo pyrazinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, nebo přes nasycenou nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy vázanou cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou, naftylovou, anthracenylovou, thiofenylovou, benzothiofenylovou, pyridylovou, furylovou, benzofuranylovou, benzodioxolanylovou, indolylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, pyrrolylovou, pyrimidylovou nebo pyrazinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
obzvláště
R2 je zvolený ze skupiny zahrnující fenylovou, naftylovou, thiofenylovou, furylovou, cyklohexanylovou, benzof uranylovou , benzodioxolanylovou, indolylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, pyrrolylovou, pyrimidylovou, benzothiofenylovou nebo pyrazinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, nebo přes nasycenou nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy vázanou fenylovou, furylovou nebo thiofenylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované .
28. Léčiva podle nároku 21, vyznačující se t í m , že v obsaženém substi- 287 tuovaném derivátu cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I
R2 je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
výhodně
R2 je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atomy, thiofenylovou, benzothiof enylovou , furylovou, benzofuranylovou, benzodioxolanylovou, indolylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, pyrrolylovou, pyrimidylovou nebo pyrazinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, nebo přes nasycenou nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy vázanou cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou, naftylovou, anthracenylovou, thiofenylovou, benzothiofenylovou, pyridylovou, furylovou, benzofuranylovou, benzodioxolanylovou, indolylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, pyrrolylovou, pyrimidylovou nebo pyrazinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované ;
obzvláště
288
R3 je zvolený ze skupiny zahrnující thiofenylovou, furylovou, cyklohexanylovou, benzofuranylovou, benzodioxolanylovou, indolylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, pyrrolylovou, pyrimidylovou, benzothiofenylovou nebo pyrazinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, nebo přes nasycenou nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy vázanou fenylovou, furylovou nebo thiofenylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované.
29. Léčiva podle některého z nároků 20 až 28, vyznačující se tím, že v obsaženém substituovaném derivátu cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I R4 značí vodíkový atom.
30. Léčiva podle některého z nároků 20 až 28, vyznačující se tím, že v obsaženém substituovaném derivátu cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I
R4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 nebo S(C>2)R9, přičemž
X značí kyslík nebo síru, výhodně
R4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8 nebo C(X)OR9, přičemž značí kyslík, • · · ·
- 289 obzvláště je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo skupinu C(O)R7, přičemž
R je zvoleny ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou;
výhodně
R' je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nasycenou, nesubstituovanou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou;
obzvláště
R značí methylovou skupinu.
31. Léčiva podle některého z nároků 20 až 22, vyznačující se tím, že v obsaženém substituovaném derivátu cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I
R^ a R^ tvoří společně heterocyklus se 3 až 8 atomy v kruhu, nasycený nebo nenasycený, jednou nebo vícekrát substituovaný nebo nesubstituovaný, výhodně s 5 až 7 atomy kruhu, přičemž vedle obligatorního dusíku je v kruhu 0 až 1 další heteroatom, zvolený ze skupiny
290 zahrnující dusík, síru nebo kyslík;
přičemž z R4 a R^ vytvořený heterocyklus popřípadě může být kondensovaný s dalšími kruhy, výhodně s aromatickými a/nebo heteroaromatickými kruhy, přičemž tyto mohou být kondensované s dalšími aromatickými a/nebo heteroaromatickými kruhy, obzvláště z R4 a R5 vytvořený heterocyklus je kondensovaný s jedním nebo dvěma dalšími kruhy, výhodně z R4 a R^ vytvořený heterocyklus je kondensovaný se dvěma dalšími kruhy tak, že R4 a R^ společně tvoří skupinu vzorce
32. Léčiva podle některého z nároků 20 až 22, vyznačující se tím, že v obsaženém substituovaném derivátu cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I
R4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou , výhodně • · • · · ·
291
R4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou , obzvláště
R4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nasycenou, nerozvětvenou a nesubstituovanou.
33. Léčiva podle některého z nároků 20 až 32, vyznačující se tím, že v obsaženém substituovaném derivátu cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I
R^ je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
výhodně
R^ je zvolený ze skupiny zahrnující cyklobutylovou, cyklopropylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, cyklooktylovou, anthracenylovou, indolylovou, naftylovou, benzofuranylovou, benzothiofenylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, benzodioxolanylovou, acenaftylovou, karbazolylovou, fenylovou, thiofenylovou, furylovou, pyridylovou, pyrrolylovou, pyrazinylovou, pyrimidylovou, fluorenylovou, fluoranthenylovou, benzothiazolylovou, benzotriazolylovou, benzof 1 , 2 , 5 ] thiazolylovou, 1,2-dihydroacenaftenylovou, • · · ·
292 pyridinylovou, furanylovou, benzofuranylovou, pyrazolinonylovou, oxopyrazolinonylovou, dioxolanylovou, adamantylovou, pyrimidinylovou, chinolinylovou, ftalazinylovou nebo chinazolinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované ;
obzvláště je zvolený ze skupiny zahrnující cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, cyklooktylovou, anthracenylovou, indolylovou, naftylovou, benzofuranylovou, benzothiofenylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, benzodioxolanylovou, acenaftylovou, karbazolylovou, fenylovou, thiofenylovou, furylovou, pyridylovou, pyrrolylovou, pyrazinylovou nebo pyrimidylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované.
31. Léčiva podle některého z nároků 20 až 32, vyznačující se tím, že v obsaženém substituovaném derivátu cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I r5 značí zbytek, zvolený ze skupiny zahrnující -CHR11R12, -CHR1:L-CH2R12, - CHR11CH2-CH2R12, -chr1:L-ch2-ch2-ch2r12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12,
-C(Y)-CH2-CH2R12 nebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, přičemž Y značí kyslík, síru nebo H2, výhodně
R5 značí zbytek, zvolený ze skupiny zahrnující
- 293
-CHR11!*12, -CHR11-CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12 nebo -C(Y)-CH2-CH2R12, přičemž
Y značí kyslík nebo síru, obzvláště
R2 značí zbytek, zvolený ze skupiny zahrnující
-CHR1:LR12, -CHR11-CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -C(Y)R12 nebo -C(Y)-CH2R12, přičemž
Y značí kyslík.
35. Léčiva podle nároku 34, vyznačující se tím, že v obsaženém substituovaném derivátu cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I
-1-1 ,
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo C(0)0-alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, výhodně
R11 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo C(0)0-alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými
- 294 • 4 44·· atomy v alkylu, nasycenou, nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, obzvláště rH je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; methylovou a ethylovou skupinu a skupinu C(O)O-CH2,
36. Léčiva podle nároku 34, vyznačující se tím, že v obsaženém substituovaném derivátu cyklohexan-1,4-díaminu obecného vzorce I
R12 je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, výhodně
R12 je zvolený ze skupiny zahrnující cyklobutylovou, cyklopropylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, cyklooktylovou, anthracenylovou, indolylovou, naftylovou, benzofuranylovou, benzothiofenylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, benzodioxolanylovou, acenaftylovou, karbazolylovou, fenylovou, thiofenylovou, furylovou, pyridylovou, pyrrolylovou, pyrazinylovou, pyrimidylovou, fluorenylovou, fluoranthenylovou, benzothiazolylovou, benzotriazolylovou, benzo[l,2,5]thiazolylovou, 1,2-dihydroacenaftenylovou, pyridinylovou, furanylovou, benzofuranylovou, pyrazolinonylovou, oxopyrazolinonylovou, dioxolanylovou, adamantylovou, pyrimidinylovou, chinolinylovou, ftal• ·
295 • · ♦ · · · · · J ·:·· : ·:* · *··**·· advoká1 «ΟΟΗΜΗλ 2. kžMteva 9 azinylovou nebo chinazolinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované ;
obzvláště
R22 je zvolený ze skupiny zahrnující cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, cyklooktylovou, anthracenylovou, indolylovou, naftylovou, benzofuranylovou, benzothiofenylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, benzodioxolanylovou, acenaftylovou, karbazolylovou, fenylovou, thiofenylovou, furylovou, pyridylovou, pyrrolylovou, pyrazinylovou nebo pyrimidylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované.
37. Léčiva podle některého z nároků 20 až 36, vyznačující se tím, že léčiva obsahuj í vedle alespoň jednoho substituovaného derivátu cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I alespoň jeden opioid, výhodně silný opioid, obzvláště morfin, nebo anestetikum, výhodně hexobarbital nebo halothan.
38. Použití substituovaných derivátů cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I
R2
I
296 • · · · · • · · · ···· · ··· · · · ve kterém
R4 a R2 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované
1 2 nebo nesubstituované; přičemž R a R nesmějí oba značit vodíkový atom, nebo
R4 a R2 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR^CH2CH2 nebo (CH2)36, přičemž r6 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
- 297 α
R je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
R4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9,
C(X)SR9 nebo S(O2)R9, přičemž
X značí kyslík nebo síru,
R7 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou
298 skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
R8 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, nebo
R7 a R8 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, Cb^Cí^NR^OcH^CI^ nebo (CH2)3_g, přičemž rIO je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
R9 je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylo299 vou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; a
R2 je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou 11 17 nebo vícekrát substituované nebo skupinu -CHR R , -chr11-ch2r12, -chr11ch2-ch2r12,
-chr11-ch2-ch2-ch2r12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12,
-C(Y)-CH2-CH2R12 nebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, přičemž
Y značí kyslík, síru nebo H2,
R24 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo C(0)0-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou a • · ···· • · ·· · ·
- 300
1 9
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, nebo
R4 a R5 tvoří společně heterocyklus se 3 až 8 atomy v kruhu, nasycený nebo nenasycený, jednou nebo vícekrát substituovaný nebo nesubstituovaný, který popřípadě může být kondensovaný s dalšími kruhy, s tím opatřením
O
- že když R značí substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu a alespoň jeden ze substituentů R4 nebo R2 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, R4 nesmí značit alkylovou skupinu a R4 a R2 nesmí společně tvořit heterocyklus, popřípadě ve formě svých racemátů, svých čistých stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů, nebo ve formě směsí stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů v libovolném poměru ve směsi;
ve znázorněné formě nebo ve formě svých kyselin nebo svých basí nebo ve formě svých solí, obzvláště fyziologicky přijatelných solí nebo solí fyziologicky přijatelných kyselin nebo kationtů;
nebo ve formě svých solvátů, obzvláště hydrátů, pro výrobu léčiva pro ošetření bolesti, obzvláště akutní, neuropatické nebo chronické bolesti, popřípadě pro koadministraci při ošetření opioidním analgetikem.
301
39. P oužití substituovaných derivátů cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I ve kterém 1
R a R jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; přičemž R a R nesmějí oba značit vodíkový atom, nebo
R1 a R2 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 nebo (CH2)3_6, přičemž r6 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo • · · · · · • · ·· · ·
- 302 nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
R2 je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; heteroarylovou skupinu, nesubstituovanou nebo jednou nebo vícekrát substituovanou; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
R4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, nebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 nebo S(O2)R9, přičemž
X značí kyslík nebo síru,
- 303 ·· ····
R je zvoleny ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy , nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
O
R° je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituo vanou nebo nesubstituovanou, nebo
R7 a R8 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 nebo (CH2)3_6, přičemž
R^O je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát
- 304 substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
R9 je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; a
R3 je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou 11 12 nebo vícekrát substituované nebo skupinu -CHR R , -chr1:l-ch2r12, -chr11ch2-ch2r12,
-chr11-ch2-ch2-ch2r12, -C(Y)R12, -c(y)-ch2r12,
-C(Υ)-CH2-CH2R12 nebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, přičemž
Y značí kyslík, síru nebo H2, * · · · » · • · ····
- 305
R11 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo C(0)0-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou a
1 2
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, nebo
R4 a R3 společně tvoří heterocyklus se 3 až 8 atomy v kruhu, nasycený nebo nenasycený, jednou nebo vícekrát substituovaný nebo nesubstituovaný, který popřípadě může být kondensovaný s jinými kruhy, popřípadě ve formě svých racemátů, svých čistých stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů, nebo ve formě směsí stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů v libovolném poměru ve směsi;
ve znázorněné formě nebo ve formě svých kyselin nebo svých basí nebo ve formě svých solí, obzvláště fyziologicky přijatelných solí nebo solí fyziologicky přijatelných kyselin nebo kationtů;
nebo ve formě svých solvátů, obzvláště hydrátů, pro výrobu léčiva pro ošetření bolesti, obzvláště akutní,
- 306 ·« ··*· ♦ · · · • · • · « • · ···· · · • *« ·· ··»· • · · • · ♦ • · · • » · · ·· »· neuropatické nebo chronické bolesti, popřípadě pro koadministraci při ošetření opioidním analgetikem.
40. P oužití substituovaných derivátů cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I
I ve kterém
1 2
R a R tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 nebo (CH2)3_6, přičemž
R^ je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
R je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s
1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, • · • · · ·
307 rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované;arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
R4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou nebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 nebo S(O2)R9, přičemž
X značí kyslík nebo síru,
7 ·
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu,
308 které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
O
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituo vanou nebo nesubstituovanou, nebo
R7 a R8 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 nebo (CH2)3_6, přičemž rIO je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
R9 je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesub309 stituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; a
R3 je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou i i i o nebo vícekrát substituované nebo skupinu -CHR R , -chr1:l-ch2r12, -chr1:lch2-ch2r12,
-chr1:l-ch2-ch2-ch2r12, -C(Y)R12, -C(Y)-ch2r12,
-C(Y)-CH2-CH2R12 nebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, přičemž
Y značí kyslík, síru nebo H2, rH je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo C(0)0-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou a
Rx je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými ato- 310 my, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, nebo
R4 a R5 tvoří společně heterocyklus se 3 až 8 atomy v kruhu, nasycený nebo nenasycený, jednou nebo vícekrát substituovaný nebo nesubstituovaný, který popřípadě může být kondensovaný s dalšími kruhy, popřípadě ve formě svých racemátů, svých čistých stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů, nebo ve formě směsí stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů v libovolném poměru ve směsi;
ve znázorněné formě nebo ve formě svých kyselin nebo svých basí nebo ve formě svých solí, obzvláště fyziologicky přijatelných solí nebo solí fyziologicky přijatelných kyselin nebo kationtů;
nebo ve formě svých solvátů, obzvláště hydrátů, pro výrobu léčiva pro ošetření bolestí, obzvláště akutní, neuropatické nebo chronické bolesti, popřípadě pro koadministraci při ošetření opioidním analgetikem.
41. Použití substituovaných derivátů cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I ve kterém
I
311
1 9
R1- a R jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; přičemž R a R nesmeji oba značit vodíkový atom, nebo
R4 a R2 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 nebo (^2)3.6, přičemž r6 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
R2 je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3
312 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 nebo S(O2)R9, přičemž
X značí kyslík nebo síru,
R7 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy , nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
- 313
O
R je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituo vanou nebo nesubstituovanou, nebo
R7 a R8 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR2®CH2CH2 nebo (CH2), přičemž rIO je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
R9 je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát
314 substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; a
R3 je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou 11 12 nebo vícekrát substituované nebo skupinu -CHR R , -chr11-ch2r12, -chr11ch2-ch2r12,
-chr11-ch2-ch2-ch2r12, -C(Y)R12, -C(Y)-ch2r12,
-C(Y)-CH2-CH2R12 nebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, přičemž
Y značí kyslík, síru nebo H2,
R11 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo C(0)O-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou a
R12 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou •9 9999
- 315 nebo vícekrát substituované, popřípadě ve formě svých racemátů, svých čistých stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů, nebo ve formě směsí stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů v libovolném poměru ve směsi;
ve znázorněné formě nebo ve formě svých kyselin nebo svých basí nebo ve formě svých solí, obzvláště fyziologicky přijatelných solí nebo solí fyziologicky přijatelných kyselin nebo kationtů;
nebo ve formě svých solvátů, obzvláště hydrátů, pro výrobu léčiva pro ošetření bolesti, obzvláště akutní, neuropatické nebo chronické bolesti, popřípadě pro koadministraci při ošetření opioidním analgetikem.
42. Použití substituovaných derivátů cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I
I ve kterém
R1 a R2 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstítuované; arylovou nebo heteroarylovou
316 • · · * · · · · · • · · · ···· ···· · ··· ··· ·· ·· skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované
1 2 nebo nesubstituované; přičemž R a R nesmějí oba značit vodíkový atom, nebo
R2 a R2 tvoří společně kruh a značí CH^CH^OCI^Cl·^, a^CT^NR^CH^Cl^ nebo (^2)3.5, přičemž r6 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
R2 je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou
317 • · ··« · • · · · · · ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9999 9 999 999 99 *· nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
R4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9,
C(X)SR9 nebo S(O2)R9, přičemž
X značí kyslík nebo síru,
R7 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy , nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
R8 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými • 9 · »
- 318 ·· ···· • · · • · ···« · · atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, nebo
R7 a R8 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 nebo (CH2)3_6, přičemž
R-1-θ je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
R9 je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu
- 319 ·· ·»·· • · ·· s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; a je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou 11 12 nebo vícekrát substituované nebo skupinu -CHR R , -chr11-ch2r12, -chr11ch2-ch2r12,
-chr11-ch2-ch2-ch2r12, -C(Y)R12, -C(Y)-ch2r12,
-C(Y)-CH2-CH2R12 nebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, přičemž
Y značí kyslík, síru nebo H2,
R14 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo C(0)0-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou a
R22 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, nebo
R4 a R5 tvoří společně heterocyklus se 3 až 8 atomy v kru320 • · · • · · · ·* ·· • · · substituovaný nebo nesubstituovaný, který popřípadě může být kondensovaný s dalšími kruhy, popřípadě ve formě svých racemátů, svých čistých stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů, nebo ve formě směsí stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů v libovolném poměru ve směsi;
ve znázorněné formě nebo ve formě svých kyselin nebo svých basí nebo ve formě svých solí, obzvláště fyziologicky přijatelných solí nebo solí fyziologicky přijatelných kyselin nebo kationtů;
nebo ve formě svých solvátů, obzvláště hydrátů, pro výrobu léčiva pro ošetření stavů úzkosti, stresu a se stresem spojených syndromů, depresí, epilepsie, Alzheimerovy nemocí, senilní demence, všeobecných kognitivních dysfunkcí, potíží s učením a pamětí (jako nootropikum), projevů odpírání, zneužívání a/nebo závislosti na alkoholu a/nebo drogách a/nebo medikamentech, sexuelních dysfunkcí, kardiovaskulárních onemocnění, hypotense, hypertense, tinitus, puritus, migrén, těžké chorobné závislosti, chybějící motility střev, porušeného přijímání potravy, anorexie, dychtivosti po tucích, lokomotorických poruch, diarrhoe, kachexie a močové inkontinence, popřípadě jako svalového relaxans, antikonvulsiva nebo anestetika, popřípadě pro koadminiStraci při ošetření opioidním analgetikem nebo anestetikem, pro diuresu nebo antinatriuresu a/nebo anxiolysu.
43. Použití podle některého z nároků 38, 39 nebo 42, vyznačující se tím, že u použitých substituovaných derivátů cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I
R1 a R2 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnují321 • · cí vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituova1 2 nou nebo nesubstituovanou; přičemž R a R nesmejí oba značit vodíkový atom, nebo
R1 a R2 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR3CH2CH2 nebo (^3)3,5, přičemž
R3 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom a alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanu, výhodně
R1 a R2 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituova1 2 nou nebo nesubstituovanou; přičemž R a R nesmějí oba značit vodíkový atom, nebo
R1 a R2 tvoří společně kruh a značí (CH2)4_5, obzvláště
R1 a R2 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující methylovou nebo ethylovou skupinu nebo r! a R2 tvoří společně kruh a značí (CH2)3 .
Použití podle nároku 40, • · · ·
- 322 - vyznačující se tím, že u použitých substituovaných derivátů cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I
R1 a R2 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR^CH2CH2 nebo (^3)3,5, přičemž r6 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom a alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanu, výhodně
R2 a R2 tvoří společně kruh a značí obzvláště r! a R2 tvoří společně kruh a značí (CH2)5 ·
45. Použití podle nároku 41, vyznačující se tím, že u použitých substituovaných derivátů cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I
R1 a R2 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituova1 2 nou nebo nesubstituovanou; přičemž R a R nesmějí oba značit vodíkový atom, výhodně
323 ·· ···· ·· ··
1 9
R a R jsou nezávisle na sobe zvolene ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovaΊ 9 nou nebo nesubstituovanou; pricemz R a R nesmějí oba značit vodíkový atom, obzvláště
1 9
R a R jsou nezávisle na sobě zvolene ze skupiny zahrnující methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo
R7 a R2 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 nebo (CH2)3_6, přičemž
R^ je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom a alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanu, výhodně
1 9
R a R tvoří společně kruh a značí (CH2)4,5, obzvláště
1 9
R1· a R^ tvoří společně kruh a značí (CH2)3 .
46. Použití podle některého z nároků 38 nebo 40 až 42, vyznačující se tím, že u použitých substituovaných derivátů cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I
324
R3 je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
výhodně
R3 je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou, naftylovou, anthracenylovou, thiofenylovou, benzothiofenylovou, furylovou, benzofuranylovou, benzodioxolanylovou, indolylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, pyrrolylovou, pyrimidylovou nebo pyrazinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, nebo přes nasycenou nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy vázanou cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou, naftylovou, anthracenylovou, thiofenylovou, benzothiofenylovou, pyridylovou, furylovou, benzofuranylovou, benzodioxolanylovou, indolylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, pyrrolylovou, pyrimidylovou nebo pyrazinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
obzvláště
325
0 ·
R2 je zvolený ze skupiny zahrnující fenylovou, naftylovou, thiofenylovou, furylovou, cyklohexanylovou, benzof uranylovou , benzodíoxolanylovou, indolylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, pyrrolylovou, pyrimidylovou, benzothiofenylovou nebo pyrazinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, nebo přes nasycenou nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy vázanou fenylovou, furylovou nebo thiofenylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované .
47. Použití podle nároku 39, vyznačující se tím, že u použitých substituovaných derivátů cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I
R2 je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované; přes nasycenou nebo nenasycenou, nerozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
výhodně
R2 je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atomy, thiofenylovou, benzothiof enylovou , furylovou, benzofuranylovou, benzodioxolanylovou, indolylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, pyrrolylovou, pyrimidylovou nebo pyrazinylovou
- 326 skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, nebo přes nasycenou nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy vázanou cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou, naftylovou, anthracenylovou, thiofenylovou, benzothiofenylovou, pyridylovou, furylovou, benzofuranylovou, benzodioxolanylovou, indolylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, pyrrolylovou, pyrimidylovou nebo pyrazinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované ;
obzvláště
Ra je zvolený ze skupiny zahrnující thiofenylovou, furylovou, cyklohexanylovou, benzofuranylovou, benzodioxolanylovou, indolylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, pyrrolylovou, pyrimidylovou, benzothiofenylovou nebo pyrazinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, nebo přes nasycenou nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy vázanou fenylovou, furylovou nebo thiofenylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované.
48. Použití podle některého z nároků 38 až 47, vyznačující se tím, že u použitých substituovaných derivátů cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce
I značí R4 vodíkový atom.
49. Použití podle některého z nároků 38 až 47, vyznačující se tím, že u použitých substi- 327 ·· · · · · • · · ·· ···· • · · • · · • 9 · · • 9 .9 ♦
99 ·· tuovaných derivátů cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I
R4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 nebo S(O2)R9, přičemž
X značí kyslík nebo síru, výhodně
R4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8 nebo C(X)OR9, přičemž
X značí kyslík, obzvláště
R4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo skupinu C(0)R7, přičemž
R7 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou;
výhodně
R7 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nasycenou, nesubstituovanou, rozvětvenou
- 328 ·« ···· • · · · • · • · · • · ···· · · • · 4 ·· ·· nebo nerozvětvenou;
obzvláště
R7 značí methylovou skupinu.
50. Použití podle některého z nároků 38 až 40 nebo 42, vyznačující se tím, že u použitých substituovaných derivátů cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I
R4 a R5 tvoří společně heterocyklus se 3 až 8 atomy v kruhu, nasycený nebo nenasycený, jednou nebo vícekrát substituovaný nebo nesubstituovaný, výhodně s 5 až 7 atomy kruhu, přičemž vedle obligatorního dusíku je v kruhu 0 až 1 další heteroatom, zvolený ze skupiny zahrnující dusík, síru nebo kyslík;
přičemž z R4 a R2 vytvořený heterocyklus popřípadě může být kondensovaný s dalšími kruhy, výhodně s aromatickými a/nebo heteroaromatickými kruhy, přičemž tyto mohou být kondensované s dalšími aromatickými a/nebo heteroaromatickými kruhy, obzvláště z R4 a R5 vytvořený heterocyklus je kondensovaný s jedním nebo dvěma dalšími kruhy, výhodně z R4 a R2 vytvořený heterocyklus je kondensovaný se dvěma dalšími kruhy tak, že R4 a R2 společně tvoří skupinu vzorce
- 329 ·· ···· • · · ·· • ·
51. Použití podle některého z nároků 38 až 40 nebo 42, vyznačující se tím, že u použitých substituovaných derivátů cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I
R4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou , výhodně
R4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou , obzvláště
R4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nasycenou, nerozvětvenou a nesubstituovanou.
52. Použití podle některého z nároků 38 až 51, vyznačující se tím, že u použitých substituovaných derivátů cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I
R^ je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo ·· ···· ·· ····
- 330 • · · ·· · • · · • · · · • · · ««·> » ··· · • · · ·· heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované;
výhodně je zvolený ze skupiny zahrnující cyklobutylovou, cyklopropylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, cyklooktylovou, anthracenylovou, indolylovou, naftylovou, benzofuranylovou, benzothiofenylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, benzodioxolanylovou, acenaftylovou, karbazolylovou, fenylovou, thiofenylovou, furylovou, pyridylovou, pyrrolylovou, pyrazinylovou, pyrimidylovou, fluorenylovou, fluoranthenylovou, benzothiazolylovou, benzotriazolylovou, benzof 1,2,5]thiazolylovou, 1,2-dihydroacenaffenylovou, pyridinylovou, furanylovou, benzofuranylovou, pyrazolinonylovou, oxopyrazolinonylovou, dioxolanylovou, adamantylovou, pyrimidinylovou, chinolinylovou, ftalazinylovou nebo chinazolinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované ;
obzvláště
R$ je zvolený ze skupiny zahrnující cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, cyklooktylovou, anthracenylovou, indolylovou, naftylovou, benzofuranylovou, benzothiofenylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, benzodioxolanylovou, acenaftylovou, karbazolylovou, fenylovou, thiofenylovou, furylovou, pyridylovou, pyrrolylovou, pyrazinylovou nebo pyrimidylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované.
331 • · · · · ·
53. Použití podle některého z nároků 38 až 51, vyznačující se tím, že u použitých substituovaných derivátů cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I značí zbytek, zvolený ze skupiny zahrnující -chr22r22, -chr22-ch2r12, -chr12ch2-ch2r22, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12,
-C(Y)-CH2-CH2R12 nebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, přičemž
Y značí kyslík, síru nebo H2, výhodně
R^ značí zbytek, zvolený ze skupiny zahrnující
-chr22r22, -chr22-ch2r22, -chr22ch2-ch2r22, -C(Y)R22, -C(Y)-CH2R12 nebo -C(Y)-CH2-CH2R12, přičemž
Y značí kyslík nebo síru, obzvláště
R^ značí zbytek, zvolený ze skupiny zahrnující
-CHR21R12, -CHR22-CH2R22, -CHR21CH2-CH2R12, -C(Y)R12 nebo -C(Y)-CH2R22, přičemž
Y značí kyslík.
54. Použití podle nároku 53, vyznačující se tím, že u použitých substituovaných derivátů cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I
R22 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou
- 332 nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo C(0)0-alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, výhodně
R11 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; nebo C(0)0-alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, nasycenou, nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, obzvláště
R11 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; methy- lovou a ethylovou skupinu a skupinu Ο(Ο)Ο-ΟΗβ.
55. Použití podle nároku 53, vyznačující se tím, že u použitých substituovaných derivátů cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I
R42 je zvolený ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, výhodně • · · ·
333
4» · · · ···· · · · ·
R12 je zvolený ze skupiny zahrnující cyklobutylovou, cyklopropylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, cyklooktylovou, anthracenylovou, indolylovou, naftylovou, benzofuranylovou, benzothiofenylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, benzodioxolanylovou, acenaftylovou, karbazolylovou, fenylovou, thiofenylovou, furylovou, pyridylovou, pyrrolylovou, pyrazinylovou, pyrimidylovou, fluorenylovou, fluoranthenylovou, benzothiazolylovou, benzotriazolylovou, benzo[1,2,5]thiazolylovou, 1,2-dihydroacenaftenylovou, pyridinylovou, furanylovou, benzofuranylovou, pyrazolinonylovou, oxopyrazolinonylovou, dioxolanylovou, adaraantylovou, pyrimidinylovou, chinolinylovou, ftalazinylovou nebo chinazolinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované ;
obzvláště
R12 je zvolený ze skupiny zahrnující cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, cyklooktylovou, anthracenylovou, indolylovou, naftylovou, benzofuranylovou, benzothiofenylovou, indanylovou, benzodioxanylovou, benzodioxolanylovou, acenaftylovou, karbazolylovou, fenylovou, thiofenylovou, furylovou, pyridylovou, pyrrolylovou, pyrazinylovou nebo pyrimidylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované.
tím , že R4 a R3 společně
56. Substituované deriváty cyklohexan-1,4-diaminu, léčiva nebo způsob podle předcházejících nároků, vyznačující se netvoří heterocyklus.
• · · · · ·
334
57. Způsob výroby substituovaných derivátů cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 19,vyznačuj ící se tím, že se provádí v následujících krocích :
1 2
a) Cyklohexan-1,4-dion, chráněný skupinami S a S , obecného vzorce II se nechá reagovat za přítomnosti sloučeniny vzorce HNrQ^R02 s kyanidem, výhodně kyanidem draselným na chráněný derivát N-substituovaného l-amino-4-oxo-cyklohexankarbonitrilu obecného vzorce III popřípadě se potom v libovolném pořadí a popřípadě opakovaně acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s R^ a/nebo R02 a/nebo R06 = ochrannou skupinou chráněný vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina odštěpí a popřípadě acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s R01 a/nebo R®2 a/nebo Ρθ3 = vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina zavede a popřípadě se acyluje, alkyluje nebo sulfonuje,
b) aminonitril obecného vzorce III se nechá reagovat s organokovovou sloučeninou, výhodně Grignardovým čio nidlem nebo organolithnou sloučeninou vzorce kov-R , takže vznikne sloučenina obecného vzorce IVa
99 ···· • 9 9 9 9 9
- 335 popřípadě se potom v libovolném pořadí a popřípadě opakovaně acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s R92 a/nebo R92 a/nebo R^ = ochrannou skupinou chráněný vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina odštěpí a popřípadě acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s rO2 a/nebo R®2 a/nebo R^ = vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina zavede a popřípadě se acyluje, alkyluje nebo sulfonuje,
c) na sloučenině obecného vzorce IVa se ochranné skupiny S2 a S2 odštěpí, takže vznikne 4-substituovaný derivát
4-aminocyklohexanonu obecného vzorce IV popřípadě se potom v libovolném pořadí a popřípadě opakovaně acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s R01 a/nebo rO2 a/nebo R^ = ochrannou skupinou chráněný vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina odštěpí a popřípadě acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se • · · · · ·
- 336 u sloučenin s R01 a/nebo R02 a/nebo R06 = vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina zavede a popřípadě se acyluje, alkyluje nebo sulfonuje, a
d) 4-substituovaný derivát 4-aminocyklohexanonu obecného vzorce IV se reduktivně aminuje sloučeninou vzorce
HNrO^R93 , takže vznikne derivát cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce V
IV a popřípadě se potom v libovolném pořadí a popřípadě opakovaně acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s rOI a/nebo Ρθ2 a/nebo R^ = ochrannou skupinou chráněný vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina odštěpí a popřípadě acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s Ρθ1 a/nebo R®2 a/nebo R^ = vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina zavede a popřípadě se acyluje, alkyluje nebo sulfonuje, až vznikne sloučenina obecného vzorce I, přičemž R1, R2, R3 , R4 a R3 mají významy uvedené v nároku 1 rOI a r02 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom; ochrannou skupinou opatřený vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlí·· ··· · • · ·
- 337 - .* :
3 až 8 rozvětvekovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, né nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo
Κθ4 a ΙΙθ2 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CI^Cl^NROóci^CI^ nebo (^2)3.5, přičemž rC*6 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; ochrannou skupinou opatřený vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
rQ4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
ochrannou skupinou opatřený vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou • · · · · ·
338 ·· ·· nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou a
Ηθ2 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
ochrannou skupinou opatřený vodíkový atom; cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované nebo skupinu -chr22r22, -chr22-ch2r22, -chr22ch2-ch2r22,
-CHR21-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-ch2r12,
-C(Y)-CH2-CH2R22 nebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R22, přičemž
Y značí H2,
R22 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; a
R22 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, nebo
R04 a R^ společně tvoří heterocyklus se 3 až 8 atomy v kruhu, nasycený nebo nenasycený, jednou nebo vícekrát substituovaný nebo nesubstituovaný a
S2 a S2 jsou nezávisle na sobě zvolené z ochranných skupin nebo společně značí jednu ochrannou skupinu, výhodně monoacetal.
339
58. Způsob výroby substituovaných derivátů cyklohexan-1,4-diaminu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 19,vyznačující se tím, že se provádí v následujících krocích :
1 2
a) Cyklohexan-1,4-dion, chráněný skupinami S a S , obecného vzorce II se reduktivně aminuje pomocí sloučeniny vzorce HNR^rO^ za vzniku derivátu 4-aminocyklohexanonu obecného vzorce VI popřípadě se potom v libovolném pořadí a popřípadě opakovaně acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s ίίθ4 a/nebo R^ = ochrannou skupinou chráněný vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina odštěpí a popřípadě acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s R^ a/nebo R^ = vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina zavede a popřípadě se acyluje, alkyluje nebo sulfonuj e,
b) derivát 4-aminocyklohexanonu obecného vzorce VI se za přítomnosti sloučeniny vzorce HNrO^rO2 nechá reagovat s kyanidem, výhodně kyanidem draselným, na derivát cyklohexanonnitrilu obecného vzorce VII
340 popřípadě se potom v libovolném pořadí a popřípadě opakovaně acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s R91 a/nebo R®2 a/nebo rO4 a/nebo R^ a/nebo Ρθ8 = ochrannou skupinou chráněný vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina odštěpí a popřípadě acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s R®1 a/nebo R02 a/nebo R04 a/nebo R®8 a/nebo R^ = vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina zavede a popřípadě se acyluje, alkyluje nebo sulfonuj e, a
c) derivát cyklohexanonnitrilu obecného vzorce VII se nechá reagovat s organokovovou sloučeninou, výhodně
Grignardovým činidlem nebo organolithnou sloučeninou vzorce kov-R0 a potom se ochranné skupiny S a S odštěpí, takže vznikne sloučenina obecného vzorce V popřípadě se potom v libovolném pořadí a popřípadě opakovaně acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin ·· ···· • · · ·· · • · ·
- 341 - : :
s R94 a/nebo R^2 a/nebo R94 a/nebo R9$ a/nebo R9^ = ochrannou skupinou chráněný vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina odštěpí a popřípadě acyluje, alkyluje nebo sulfonuje a/nebo se u sloučenin s R9^ a/nebo R92 a/nebo R94 a/nebo R95 a/nebo R^ = vodíkový atom, alespoň jednou ochranná skupina zavede a popřípadě se acyluje, alkyluje nebo sulfonuj e, až vznikne sloučenina obecného vzorce I, přičemž R^, R2, R2, R4 a R$ mají významy uvedené v nároku 1 a
R94 a R92 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom; ochrannou skupinou opatřený vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, které jsou jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo
R9^ a R92 tvoří společně kruh a značí CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NrQ^CH2CH2 nebo (CH2)3_g, přičemž rO^ je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom; ochrannou skupinou opatřený vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými ato·· ····
- 342 • · · • · «►··· · my, nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; nebo přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované ;
Ιϊθ4 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
ochrannou skupinou opatřený vodíkový atom; alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou a r0$ je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
ochrannou skupinou opatřený vodíkový atom; cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované nebo skupinu -chr1:lr12, -chr11-ch2r12, -chr11ch2-ch2r12,
-CHR1:L-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12,
-C(Y)-CH2-CH2R12 nebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, přičemž
Y značí H2, rH je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom;
alkylovou skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; a
99 9999
- 343 9 9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
R1·2 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, které jsou nesubstítuované nebo jednou nebo vícekrát substituované, nebo
Ρθ4 a rO2 společně tvoří heterocyklus se 3 až 8 atomy v kruhu, nasycený nebo nenasycený, jednou nebo vícekrát substituovaný nebo nesubstituovaný a
S1 a S2 jsou nezávisle na sobě zvolené z ochranných skupin nebo společně značí jednu ochrannou skupinu, vý- hodně monoacetal.
59. Způsob výroby substituovaných derivátů cyklohexan-1,4-diaminu podle některého z nároků 57 nebo 58, vyznačující se tím, že ochranné skupiny na vodíku u rO1, rO2, rQ4, Ρθ2 a/nebo R^ jsou zvolené ze skupiny zahrnující alkyl, benzyl nebo karbamáty, například FMOC, Z nebo Boc.
60. Způsob výroby substituovaných derivátů cyklohexan-1,4-diaminu podle nároku 57 , vyznačující se tím, že se reduktivní aminace provádí v kroku d) za přítomnosti mravenčanu amonného , octanu amonného nebo NaCNBH^.
61. Způsob výroby substituovaných derivátů cyklohexan-1,4-diaminu podle nároku 57 , vyznačující se tím, že se se namísto reduktivní aminace se sloučeninou HNR04R05 v kroku d) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV s hydroxylaminem a po ·· · ··· ······ · · • · · ·· ·· • · · ·
- 344 >··· · ··· ··· tvorbě oximu se redukuje.
62. Způsob výroby substituovaných derivátů cyklohexan-1,4-diaminu podle nároku 58 , vyznačující se tím, že když je v kroku b) ve vzorci HNrO^rO2 zbytek R9^ vodík, tak se reakce s kyanidem provádí s TMSCN a popřípadě se potom zavede ochranná skupina na R9^.
CZ20033005A 2001-05-09 2002-05-08 Substituted cyclohexane-1,4-diamine derivatives CZ20033005A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10123163A DE10123163A1 (de) 2001-05-09 2001-05-09 Substituierte Cyclohexan-1,4-diaminderivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20033005A3 true CZ20033005A3 (en) 2004-03-17

Family

ID=7684562

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20033005A CZ20033005A3 (en) 2001-05-09 2002-05-08 Substituted cyclohexane-1,4-diamine derivatives
CZ20032995A CZ20032995A3 (cs) 2001-05-09 2002-05-08 Substituované deriváty 2-pyridin-cyklohexan-1,4-diaminu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032995A CZ20032995A3 (cs) 2001-05-09 2002-05-08 Substituované deriváty 2-pyridin-cyklohexan-1,4-diaminu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití

Country Status (31)

Country Link
US (3) US20040229872A1 (cs)
EP (3) EP1385825B1 (cs)
JP (3) JP2004528374A (cs)
KR (2) KR20040002943A (cs)
CN (2) CN1307158C (cs)
AR (1) AR035883A1 (cs)
AT (2) ATE359260T1 (cs)
AU (3) AU2002312883B2 (cs)
BR (2) BR0209580A (cs)
CA (3) CA2446463C (cs)
CO (2) CO5700725A2 (cs)
CY (2) CY1106468T1 (cs)
CZ (2) CZ20033005A3 (cs)
DE (3) DE10123163A1 (cs)
DK (2) DK1392641T3 (cs)
EC (2) ECSP034831A (cs)
ES (2) ES2291486T3 (cs)
HK (2) HK1062911A1 (cs)
HU (3) HU228253B1 (cs)
IL (4) IL158782A0 (cs)
MX (3) MXPA03010134A (cs)
NO (2) NO326784B1 (cs)
NZ (2) NZ529334A (cs)
PE (1) PE20021094A1 (cs)
PL (3) PL220595B1 (cs)
PT (2) PT1385825E (cs)
RU (2) RU2321579C2 (cs)
SI (2) SI1392641T1 (cs)
SK (2) SK287319B6 (cs)
WO (3) WO2002090317A1 (cs)
ZA (2) ZA200309521B (cs)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10252650A1 (de) * 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate
DE10252665A1 (de) 2002-11-11 2004-06-03 Grünenthal GmbH 4-Aminomethyl-1-aryl-cyclohexylamin-Derivate
ATE457299T1 (de) 2002-11-12 2010-02-15 Gruenenthal Gmbh 4-hydroxymethyl-1-aryl-cyclohexylamin-derivativ
AU2003295605A1 (en) * 2002-11-19 2004-06-15 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Substituted aryl thioureas and releated compounds; inhibitors of viral replication
US7378409B2 (en) 2003-08-21 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
DE10360793A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE10360792A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE102004023635A1 (de) 2004-05-10 2006-04-13 Grünenthal GmbH Heteroarylsubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
DE102004023507A1 (de) 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylessigsäure-Derivate
DE102004023632A1 (de) 2004-05-10 2005-12-08 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylcarbonsäure-Derivate
DE102004023501A1 (de) 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Oxosubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
DE102004023508A1 (de) 2004-05-10 2005-12-08 Grünenthal GmbH Säurederivate substituierter Cyclohexyl-1,4-diamine
DE102004023506A1 (de) 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Kettenverlängerte substituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
DE102004023522A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
TW200600492A (en) * 2004-05-18 2006-01-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication
DE102005061428A1 (de) * 2005-12-22 2007-08-16 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate
DE102006033109A1 (de) * 2006-07-18 2008-01-31 Grünenthal GmbH Substituierte Heteroaryl-Derivate
DE102006033114A1 (de) 2006-07-18 2008-01-24 Grünenthal GmbH Spirocyclische Azaindol-Derivate
DE102006035787A1 (de) 2006-07-28 2008-03-13 Tesa Ag Verfahren zum Stanzen von bei Raumtemperatur nicht tackigen hitzeaktivierbaren Klebmassen
US20080194557A1 (en) * 2007-01-18 2008-08-14 Joseph Barbosa Methods and compositions for the treatment of pain, inflammation and cancer
EP2166841A4 (en) * 2007-06-15 2014-05-07 Mission Pharma Co METHODS AND COMPOSITIONS FOR INHIBITING DOME FACTOR AND ADENYLYLCYCLASE
US20090215725A1 (en) * 2008-02-26 2009-08-27 Grunenthal Gmbh Substituted 4-aminocyclohexane derivatives
CL2009000731A1 (es) 2008-03-27 2009-05-15 Gruenenthal Gmbh Compuestos derivados de ciclohexano espirociclicos sustituidos, composicion farmaceutica que contiene a dicho compuesto y su uso como moduladores del receptor de opioides µ y el receptor orl-1 para tratar el dolor, ansiedad, depresion, epilepsia, alzheimer, abuso de alcohol, hipertension, anorexia, obesidad y diarrea.
SI2271613T1 (sl) 2008-03-27 2014-08-29 Grunenthal Gmbh Hidroksimetilcikloheksilamini
DK2257526T3 (da) 2008-03-27 2012-02-06 Gruenenthal Gmbh Spiro(5,5)undecan-derivater
ES2621407T3 (es) * 2008-03-27 2017-07-04 Grünenthal GmbH Ciclohexildiaminas sustituidas
CA2718209A1 (en) 2008-03-27 2009-10-01 Gruenenthal Gmbh (hetero)aryl cyclohexane derivatives
CN102046595B (zh) * 2008-03-27 2014-03-05 格吕伦塔尔有限公司 取代的4-氨基环己烷衍生物
UA99540C2 (ru) 2008-07-21 2012-08-27 Пердью Фарма Л.П. Замещенные мостиковым хиноксалином пиперидиновые соединения и их применение
WO2010084160A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oryzon Genomics S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
US8859555B2 (en) 2009-09-25 2014-10-14 Oryzon Genomics S.A. Lysine Specific Demethylase-1 inhibitors and their use
EP2486002B1 (en) 2009-10-09 2019-03-27 Oryzon Genomics, S.A. Substituted heteroaryl- and aryl- cyclopropylamine acetamides and their use
WO2011106106A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with hepadnaviridae
WO2011106574A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Inhibitors for antiviral use
CA2796726C (en) 2010-04-19 2021-02-16 Oryzon Genomics S.A. Lysine specific demethylase-1 inhibitors and their use
US9006449B2 (en) 2010-07-29 2015-04-14 Oryzon Genomics, S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as LSD1 inhibitors
RS57331B1 (sr) 2010-07-29 2018-08-31 Oryzon Genomics Sa Inhibitori demetilaze za lsd1 zasnovani na arilciklopropilaminu i njihova medicinska upotreba
WO2012045883A1 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine inhibitors of oxidases
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
EP2712315B1 (en) 2011-02-08 2021-11-24 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
US9469597B2 (en) 2011-10-20 2016-10-18 Oryzon Genomics S.A. (Hetero)aryl cyclopropylamine compounds as LSD1 inhibitors
CN104203914B (zh) 2011-10-20 2017-07-11 奥瑞泽恩基因组学股份有限公司 作为lsd1抑制剂的(杂)芳基环丙胺化合物
TW202246215A (zh) 2015-12-18 2022-12-01 美商亞德利克斯公司 作為非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之４－苯基吡啶化合物

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU172460B (hu) * 1975-10-03 1978-09-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 5,6-digidro-3h-pirimidin-4-ona
US4065573A (en) * 1976-06-03 1977-12-27 The Upjohn Company 4-Amino-4-phenylcyclohexanone ketal compositions and process of use
US4447454A (en) * 1977-04-01 1984-05-08 The Upjohn Company Analgetic compounds, compositions and process of treatment
US4113866A (en) * 1977-04-01 1978-09-12 The Upjohn Company Analgetic compounds, compositions and process of treatment
US5877277A (en) 1987-09-24 1999-03-02 Biomeasure, Inc. Octapeptide bombesin analogs
US4906655A (en) 1989-01-24 1990-03-06 Warner-Lambert Company Novel 1,2-cyclohexylaminoaryl amides useful as analgesic agents
US5153226A (en) 1989-08-31 1992-10-06 Warner-Lambert Company Acat inhibitors for treating hypocholesterolemia
FR2687147A1 (fr) 1992-02-11 1993-08-13 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives d'alpha-amino n-pyridyl benzene propanamide, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
US5620955A (en) 1993-06-18 1997-04-15 Peptide Technologies Corporation Bombesin receptor antagonists and uses thereof
US5565568A (en) 1995-04-06 1996-10-15 Eli Lilly And Company 2-acylaminopropanamides as tachykinin receptor antagonists
WO1997006803A1 (en) 1995-08-21 1997-02-27 Eli Lilly And Company 2-acylaminopropanamides as growth hormone secretagogues
US6194437B1 (en) 1996-08-22 2001-02-27 Warner-Lambert Company Non-peptide bombesin receptor antagonists
AU1679099A (en) * 1998-01-19 1999-08-02 Pfizer Inc. 4-(2-keto-1-benzimidazolinyl)piperidine compounds as orl1-receptor agonists
US20020169101A1 (en) 1999-05-10 2002-11-14 Gonzalez Maria Isabel Treatment of sexual dysfunction
GB0006289D0 (en) 2000-03-15 2000-05-03 Smithkline Beecham Plc New use
GB0012240D0 (en) * 2000-05-19 2000-07-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US20020028799A1 (en) 2000-07-06 2002-03-07 Naylor Alasdair Mark Treatment of male sexual dysfunction
US6991916B2 (en) 2000-07-14 2006-01-31 Pfizer Inc. Compounds for the treatment of sexual dysfunction
KR100526091B1 (ko) * 2000-10-06 2005-11-08 다나베 세이야꾸 가부시키가이샤 지방족 질소 함유 오원환 화합물
US20020055759A1 (en) 2000-11-06 2002-05-09 Shibuya Terry Y. Bioactive surgical suture
JP2004517068A (ja) 2000-11-16 2004-06-10 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 化合物
EP1333829A1 (en) 2000-11-17 2003-08-13 Warner-Lambert Company LLC Treatment of sexual dysfunction using bombesin antagonists
JP2004522710A (ja) 2000-11-17 2004-07-29 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 性機能障害の治療
BR0115364A (pt) 2000-11-17 2003-09-23 Warner Lambert Co Tratamento de disfunção sexual
GB2369117A (en) 2000-11-17 2002-05-22 Warner Lambert Co Bombesin receptor antagonists
GB2369118A (en) 2000-11-17 2002-05-22 Warner Lambert Co Bombesin receptor antagonists
US20030119714A1 (en) 2000-12-15 2003-06-26 Naylor Alasdair Mark Treatment of male sexual dysfunction

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200309522B (en) 2005-02-23
CN1533374B (zh) 2013-08-21
PL368851A1 (en) 2005-04-04
RU2287523C2 (ru) 2006-11-20
DE50210707D1 (de) 2007-09-27
HU228253B1 (en) 2013-02-28
NO326784B1 (no) 2009-02-16
ECSP034831A (es) 2004-03-23
AU2007202033B8 (en) 2010-03-04
NO20034930L (no) 2004-01-05
PL220595B1 (pl) 2015-11-30
JP2004533439A (ja) 2004-11-04
KR100895778B1 (ko) 2009-05-08
ZA200309521B (en) 2004-09-28
NO20034930D0 (no) 2003-11-05
PT1385825E (pt) 2007-09-04
US20040162287A1 (en) 2004-08-19
CZ20032995A3 (cs) 2004-02-18
US6998409B2 (en) 2006-02-14
RU2321579C2 (ru) 2008-04-10
SI1385825T1 (sl) 2008-02-29
ES2284876T3 (es) 2007-11-16
EP1392641A1 (de) 2004-03-03
AR035883A1 (es) 2004-07-21
ATE370120T1 (de) 2007-09-15
AU2007202033B2 (en) 2010-02-04
WO2002090317A1 (de) 2002-11-14
JP2004528374A (ja) 2004-09-16
HUP0400989A3 (en) 2011-08-29
PT1392641E (pt) 2007-05-31
WO2002089783A1 (de) 2002-11-14
CO5700725A2 (es) 2006-11-30
RU2003134147A (ru) 2005-05-20
IL158782A0 (en) 2004-05-12
CA2446461A1 (en) 2002-11-14
PL366631A1 (en) 2005-02-07
BR0209580A (pt) 2004-06-22
ES2291486T3 (es) 2008-03-01
MXPA03010195A (es) 2004-03-10
CO5540300A2 (es) 2005-07-29
AU2007202033A1 (en) 2007-05-24
AU2002341195B2 (en) 2007-01-04
SK13792003A3 (sk) 2004-06-08
IL158784A (en) 2009-09-01
PL212887B1 (pl) 2012-12-31
KR20040002943A (ko) 2004-01-07
CA2446463A1 (en) 2002-11-14
IL158782A (en) 2010-04-15
WO2002090330A1 (de) 2002-11-14
SK13782003A3 (sk) 2004-04-06
IL158784A0 (en) 2004-05-12
CA2446735A1 (en) 2002-11-14
ATE359260T1 (de) 2007-05-15
ECSP034830A (es) 2004-03-23
NO328600B1 (no) 2010-03-29
CA2446463C (en) 2010-07-13
PL366662A1 (en) 2005-02-07
NO20034931L (no) 2004-01-02
CN1533374A (zh) 2004-09-29
SI1392641T1 (sl) 2007-10-31
RU2003134145A (ru) 2005-05-20
JP2005515959A (ja) 2005-06-02
NZ529147A (en) 2006-10-27
EP1392641B1 (de) 2007-04-11
EP1385493A1 (de) 2004-02-04
HUP0400989A2 (hu) 2004-08-30
MXPA03010201A (es) 2006-02-09
SK286617B6 (sk) 2009-02-05
BR0209579A (pt) 2004-06-22
HUP0400888A3 (en) 2008-03-28
DK1385825T3 (da) 2007-11-05
HUP0400888A2 (hu) 2004-07-28
HUP0400963A2 (hu) 2004-08-30
NO20034931D0 (no) 2003-11-05
CN1307158C (zh) 2007-03-28
EP1385825B1 (de) 2007-08-15
SK287319B6 (sk) 2010-07-07
US20040147741A1 (en) 2004-07-29
US20040229872A1 (en) 2004-11-18
CY1108067T1 (el) 2014-02-12
US7276518B2 (en) 2007-10-02
CY1106468T1 (el) 2012-01-25
HU229288B1 (en) 2013-10-28
PE20021094A1 (es) 2003-01-25
DE50209929D1 (de) 2007-05-24
HK1062911A1 (en) 2004-12-03
AU2002312883B2 (en) 2007-09-06
MXPA03010134A (es) 2004-03-10
CA2446461C (en) 2011-04-26
CN1537100A (zh) 2004-10-13
EP1385825A1 (de) 2004-02-04
DK1392641T3 (da) 2007-07-16
NZ529334A (en) 2004-10-29
HK1070049A1 (en) 2005-06-10
KR20040017214A (ko) 2004-02-26
DE10123163A1 (de) 2003-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20033005A3 (en) Substituted cyclohexane-1,4-diamine derivatives
US7232847B2 (en) 4-hydroxymethyl-1-aryl-cyclohexylamine compounds
CA2453901C (en) Substituted 4-aminocyclohexanols
CA2480038C (en) Substituted 4-aminocyclohexanols
RU2315750C2 (ru) Замещенные производные 4-аминоциклогексанола, способ их получения и их применение, лекарственное средство, обладающее свойствами связывания с orl1-рецептором