NO328600B1 - Substituerte sykloheksan-1,4-diaminderivater, anvendelse derav, fremgangsmate for fremstilling derav og legemidler inneholdende slike derivater - Google Patents
Substituerte sykloheksan-1,4-diaminderivater, anvendelse derav, fremgangsmate for fremstilling derav og legemidler inneholdende slike derivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO328600B1 NO328600B1 NO20034930A NO20034930A NO328600B1 NO 328600 B1 NO328600 B1 NO 328600B1 NO 20034930 A NO20034930 A NO 20034930A NO 20034930 A NO20034930 A NO 20034930A NO 328600 B1 NO328600 B1 NO 328600B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- unsubstituted
- polysubstituted
- singly
- case
- saturated
- Prior art date
Links
- VKIRRGRTJUUZHS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,4-diamine Chemical class NC1CCC(N)CC1 VKIRRGRTJUUZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 125
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 52
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 548
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 535
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 524
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 284
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 280
- -1 acenaphthyl Chemical group 0.000 claims description 260
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 140
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 108
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 106
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 88
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 88
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 82
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 81
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 80
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 76
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 75
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 75
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 70
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 69
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 65
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 64
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 63
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 63
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 63
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 63
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 63
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 57
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 57
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 claims description 50
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 101100448208 Human herpesvirus 6B (strain Z29) U69 gene Proteins 0.000 claims description 40
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 35
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 31
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 30
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 29
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 29
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 25
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 25
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 25
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 25
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000003914 fluoranthenyl group Chemical group C1(=CC=C2C=CC=C3C4=CC=CC=C4C1=C23)* 0.000 claims description 18
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims description 17
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 16
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 15
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 13
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 13
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 13
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 13
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 12
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 claims description 12
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 12
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 12
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 12
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 12
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 claims description 10
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 10
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 10
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 9
- 229910003204 NH2 Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 9
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 9
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 9
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- BWWVPRAFFGGRNT-UHFFFAOYSA-N 1-n,1-n-dimethyl-4-n-[(1-methylindol-3-yl)methyl]-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine Chemical compound C1CC(NCC=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 BWWVPRAFFGGRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- SIMLFUJOTUODCL-UHFFFAOYSA-N 4-n-(1h-indol-3-ylmethyl)-1-n,1-n-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine Chemical compound C1CC(NCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 SIMLFUJOTUODCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GKKDBSVWRIIQDJ-UHFFFAOYSA-N 4-n-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]-1-n,1-n-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine Chemical compound C1CC(NCCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 GKKDBSVWRIIQDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 8
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 claims description 8
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- SLROLMCJBPHLBQ-UHFFFAOYSA-N 4-n-[1-(1h-indol-3-yl)propan-2-yl]-1-n,1-n-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C)NC(CC1)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 SLROLMCJBPHLBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 claims description 7
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 7
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 7
- FTHZKCMAGMIUOU-UHFFFAOYSA-N 4-n-(1-benzothiophen-3-ylmethyl)-1-benzyl-1-n,1-n-dimethylcyclohexane-1,4-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(NCC=2C3=CC=CC=C3SC=2)CCC1(N(C)C)CC1=CC=CC=C1 FTHZKCMAGMIUOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YSIKTFCRHQNQEP-UHFFFAOYSA-N 4-n-(1-benzothiophen-3-ylmethyl)-1-n,1-n-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(NCC=2C3=CC=CC=C3SC=2)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 YSIKTFCRHQNQEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YWKWGULBAVUUNJ-UHFFFAOYSA-N 4-n-(1h-indol-3-ylmethyl)-1-n,1-n-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(NCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 YWKWGULBAVUUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZDSRRNGYNZJQML-UHFFFAOYSA-N 4-n-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]-1-n,1-n-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(NCCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 ZDSRRNGYNZJQML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WZZNQPJROHVWBF-UHFFFAOYSA-N 4-n-benzyl-1-n,1-n-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(N(C)C)(C=2C=CC=CC=2)CCC1NCC1=CC=CC=C1 WZZNQPJROHVWBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- GJDBQWAQDWEWLG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[4-(dimethylamino)-4-phenylcyclohexyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)OC)NC(CC1)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 GJDBQWAQDWEWLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 6
- QHLWXDXBURXTFJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(dimethylamino)-4-phenylcyclohexyl]-n-propylbenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(=O)N(CCC)C(CC1)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 QHLWXDXBURXTFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- LFPWQFOSDUIQPT-UHFFFAOYSA-N 1-n,1-n-dimethyl-4-n-[2-(7-methyl-1h-indol-3-yl)ethyl]-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(NCCC=2C3=CC=CC(C)=C3NC=2)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 LFPWQFOSDUIQPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- COKSNCUEIFGHPQ-UHFFFAOYSA-N 4-n-(1,2-dihydroacenaphthylen-1-yl)-1-n,1-n-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(NC2C=3C=CC=C4C=CC=C(C=34)C2)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 COKSNCUEIFGHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QCCXRNLUJPYHIT-UHFFFAOYSA-N 4-n-[2-(6-fluoro-1h-indol-3-yl)ethyl]-1-n,1-n-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(NCCC=2C3=CC=C(F)C=C3NC=2)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 QCCXRNLUJPYHIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HASHIQANERBSQC-UHFFFAOYSA-N 1-n,1-n-dimethyl-1-phenyl-4-n-[2-(5-phenylmethoxy-1h-indol-3-yl)ethyl]cyclohexane-1,4-diamine Chemical compound C1CC(N(C)C)(C=2C=CC=CC=2)CCC1NCCC(C1=C2)=CNC1=CC=C2OCC1=CC=CC=C1 HASHIQANERBSQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OTCYOBLTAQTFPW-UHFFFAOYSA-N 4-aminocyclohexan-1-one Chemical class NC1CCC(=O)CC1 OTCYOBLTAQTFPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WCCMVPWCXQERET-UHFFFAOYSA-N 4-n-(2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)-1-n,1-n-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine Chemical compound C1CC(NC=2C=C3CCCC3=CC=2)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 WCCMVPWCXQERET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XCMBEDKJGGNRJD-UHFFFAOYSA-N 4-n-(2h-benzotriazol-5-yl)-1-n,1-n-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(NC=2C=C3NN=NC3=CC=2)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 XCMBEDKJGGNRJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GCWMSDSVVBVTSU-UHFFFAOYSA-N 4-n-(9h-fluoren-1-yl)-1-n,1-n-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(NC=2C3=C(C4=CC=CC=C4C3)C=CC=2)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 GCWMSDSVVBVTSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WTMUVVVADPHWFA-UHFFFAOYSA-N 4-n-[1-(1h-indol-3-yl)propan-2-yl]-1-n,1-n-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C)NC(CC1)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 WTMUVVVADPHWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BCLWHBNQUOVGQP-UHFFFAOYSA-N 4-n-[2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethyl]-1-n,1-n-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C12=CC(OC)=CC=C2NC=C1CCNC(CC1)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 BCLWHBNQUOVGQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 claims description 4
- DCZFGQYXRKMVFG-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,4-dione Chemical compound O=C1CCC(=O)CC1 DCZFGQYXRKMVFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexyloxide Natural products O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 claims description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 4
- AAAODFPLXSUBKU-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-n-(2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)-1-n,1-n-dimethylcyclohexane-1,4-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(NC=2C=C3CCCC3=CC=2)CCC1(N(C)C)CC1=CC=CC=C1 AAAODFPLXSUBKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IWVNYVJAAMLZKE-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[[4-(dimethylamino)-4-phenylcyclohexyl]amino]ethyl]-1h-indol-5-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(NCCC=2C3=CC(O)=CC=C3NC=2)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 IWVNYVJAAMLZKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KMHBGBIDIAWFBZ-UHFFFAOYSA-N 4-n,1-dibenzyl-1-n,1-n,4-n-trimethylcyclohexane-1,4-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(CC=2C=CC=CC=2)(N(C)C)CCC1N(C)CC1=CC=CC=C1 KMHBGBIDIAWFBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XVRYIRJXMFEBHH-UHFFFAOYSA-N 4-n,1-dibenzyl-1-n,1-n-dimethylcyclohexane-1,4-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(NCC=2C=CC=CC=2)CCC1(N(C)C)CC1=CC=CC=C1 XVRYIRJXMFEBHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KYZPFENNMLVYHV-UHFFFAOYSA-N 4-n-(1-benzothiophen-5-yl)-1-benzyl-1-n,1-n-dimethylcyclohexane-1,4-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(NC=2C=C3C=CSC3=CC=2)CCC1(N(C)C)CC1=CC=CC=C1 KYZPFENNMLVYHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QZUSOBGSEVLKEN-UHFFFAOYSA-N 4-n-(1-benzothiophen-5-yl)-1-n,1-n-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(NC=2C=C3C=CSC3=CC=2)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 QZUSOBGSEVLKEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DLYJAIUIOAWQNN-UHFFFAOYSA-N 4-n-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-1-n,1-n-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(NC=2C3=NSN=C3C=CC=2)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 DLYJAIUIOAWQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CMONLYZORAQLSA-UHFFFAOYSA-N 4-n-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)-1-n,1-n-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine Chemical compound C1CC(NC2C3=CC=CC=C3CC2)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 CMONLYZORAQLSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UVDJEWBPNJXYBU-UHFFFAOYSA-N 4-n-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-1-n,1-n-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(NC2CC3=CC=CC=C3C2)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 UVDJEWBPNJXYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DDMOTXNBRFKZEJ-UHFFFAOYSA-N 4-n-(9h-fluoren-9-yl)-1-n,1-n-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(NC2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C32)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 DDMOTXNBRFKZEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SULRCGGASUOCOH-UHFFFAOYSA-N 4-n-(9h-fluoren-9-yl)-1-n,1-n-dimethyl-1-thiophen-2-ylcyclohexane-1,4-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(NC2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C32)CCC1(N(C)C)C1=CC=CS1 SULRCGGASUOCOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CUXOURJGJJPDMN-UHFFFAOYSA-N 4-n-[1-(1h-indol-3-yl)propan-2-yl]-1-n,1-n-dimethyl-1-thiophen-2-ylcyclohexane-1,4-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C)NC(CC1)CCC1(N(C)C)C1=CC=CS1 CUXOURJGJJPDMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NFYSFGUGMVMSNF-UHFFFAOYSA-N 4-n-[2-(1-benzothiophen-3-yl)ethyl]-1-benzyl-1-n,1-n-dimethylcyclohexane-1,4-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(NCCC=2C3=CC=CC=C3SC=2)CCC1(N(C)C)CC1=CC=CC=C1 NFYSFGUGMVMSNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VAHPDRGYKXZMQO-UHFFFAOYSA-N 4-n-[2-(1-benzothiophen-3-yl)ethyl]-1-n,1-n-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(NCCC=2C3=CC=CC=C3SC=2)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 VAHPDRGYKXZMQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZWAUCSZYTUGMNU-UHFFFAOYSA-N 4-n-[2-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)ethyl]-1-n,1-n-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(NCCC=2C3=CC(F)=CC=C3NC=2)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 ZWAUCSZYTUGMNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZZMYTCPYYUIZJM-UHFFFAOYSA-N 4-n-anthracen-2-yl-1-n,1-n-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(NC=2C=C3C=C4C=CC=CC4=CC3=CC=2)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZMYTCPYYUIZJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YWOYUMIIQSIDFN-UHFFFAOYSA-N 4-n-cyclooctyl-1-n,1-n-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(N(C)C)(C=2C=CC=CC=2)CCC1NC1CCCCCCC1 YWOYUMIIQSIDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 claims description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 3
- OVADDRWFNTZZCO-UHFFFAOYSA-N n-[4-benzyl-4-(dimethylamino)cyclohexyl]-n-ethylbenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(=O)N(CC)C(CC1)CCC1(N(C)C)CC1=CC=CC=C1 OVADDRWFNTZZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 claims description 3
- 235000015816 nutrient absorption Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 3
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- FTCXWNUJMSGUKP-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-oxocyclohexane-1-carbonitrile Chemical class N#CC1(N)CCC(=O)CC1 FTCXWNUJMSGUKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KGLIDWVKHUHIJM-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-n-(1h-indol-3-ylmethyl)-1-n,1-n-dimethylcyclohexane-1,4-diamine Chemical compound C1CC(NCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CCC1(N(C)C)CC1=CC=CC=C1 KGLIDWVKHUHIJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WRDKADLIWSANTL-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-n-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)-1-n,1-n-dimethylcyclohexane-1,4-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(NC2C3=CC=CC=C3CC2)CCC1(N(C)C)CC1=CC=CC=C1 WRDKADLIWSANTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IVXIJWTXWOZACU-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-n-(9h-fluoren-9-yl)-1-n,1-n-dimethylcyclohexane-1,4-diamine Chemical compound C1CC(NC2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C32)CCC1(N(C)C)CC1=CC=CC=C1 IVXIJWTXWOZACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VERWNSPZGOPLPB-UHFFFAOYSA-N 1-n,1-n-dimethyl-1-phenyl-4-n-[2-(7-phenylmethoxy-1h-indol-3-yl)ethyl]cyclohexane-1,4-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(N(C)C)(C=2C=CC=CC=2)CCC1NCCC(C1=CC=C2)=CNC1=C2OCC1=CC=CC=C1 VERWNSPZGOPLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KVIJZAWRBNJWBL-UHFFFAOYSA-N 1-n,1-n-dimethyl-4-n-[2-(5-methyl-1h-indol-3-yl)ethyl]-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(NCCC=2C3=CC(C)=CC=C3NC=2)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 KVIJZAWRBNJWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IAEFCRNPARONRL-UHFFFAOYSA-N 4-n-(1,2-dihydroacenaphthylen-5-ylmethyl)-1-n,1-n-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(NCC=2C=3C=CC=C4CCC(C=34)=CC=2)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 IAEFCRNPARONRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OWKQCJIZRRHOLK-UHFFFAOYSA-N 4-n-(1,3-benzothiazol-6-yl)-1-n,1-n-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(NC=2C=C3SC=NC3=CC=2)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 OWKQCJIZRRHOLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LJRRJZFALGBNMO-UHFFFAOYSA-N 4-n-(2-adamantyl)-1-n,1-n-dimethyl-1-thiophen-2-ylcyclohexane-1,4-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(NC2C3CC4CC(C3)CC2C4)CCC1(N(C)C)C1=CC=CS1 LJRRJZFALGBNMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CORLCBVHAIZVBU-UHFFFAOYSA-N 4-n-[1-(1h-indol-3-yl)propan-2-yl]-1-n,1-n-dimethyl-1-naphthalen-2-ylcyclohexane-1,4-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=CC2=CC(C3(N(C)C)CCC(CC3)NC(CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)C)=CC=C21 CORLCBVHAIZVBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RCZZQVRYROAITB-UHFFFAOYSA-N 4-n-cyclooctyl-1-n,1-n-dimethyl-1-thiophen-2-ylcyclohexane-1,4-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(N(C)C)(C=2SC=CC=2)CCC1NC1CCCCCCC1 RCZZQVRYROAITB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- NNFCFDBSQPBMEM-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1(CCC(CC1)NC(CC1=CNC2=CC=CC=C12)C)N(C)C.Cl.Cl.C(C1=CC=CC=C1)C1(CCC(CC1)NCC1=CNC2=CC=CC=C12)N(C)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1(CCC(CC1)NC(CC1=CNC2=CC=CC=C12)C)N(C)C.Cl.Cl.C(C1=CC=CC=C1)C1(CCC(CC1)NCC1=CNC2=CC=CC=C12)N(C)C NNFCFDBSQPBMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 claims description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 206010048865 Hypoacusis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005219 aminonitrile group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 2
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 claims description 2
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 claims description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 claims description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 2
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 claims description 2
- YXIZFWDUIVPYEF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[4-(dimethylamino)-4-phenylcyclohexyl]amino]-3-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)propanoate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1NC2=CC=C(F)C=C2C=1CC(C(=O)OC)NC(CC1)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 YXIZFWDUIVPYEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ACKUCEDPKWPOFN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[4-(dimethylamino)-4-phenylcyclohexyl]amino]-3-(6-fluoro-1h-indol-3-yl)propanoate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1NC2=CC(F)=CC=C2C=1CC(C(=O)OC)NC(CC1)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 ACKUCEDPKWPOFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 claims description 2
- OWCATVHFFAQXKR-UHFFFAOYSA-N n-[4-(dimethylamino)-4-phenylcyclohexyl]-2-(1h-indol-3-yl)acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(NC(=O)CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 OWCATVHFFAQXKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FPPQHVZGMYOKIL-UHFFFAOYSA-N n-[4-(dimethylamino)-4-phenylcyclohexyl]-2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(OC)=CC=C2NC=C1CC(=O)NC(CC1)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 FPPQHVZGMYOKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RKTKBXMRPPLWKR-UHFFFAOYSA-N n-[4-(dimethylamino)-4-phenylcyclohexyl]-n-(3-phenylpropyl)acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(N(C)C)(C=2C=CC=CC=2)CCC1N(C(C)=O)CCCC1=CC=CC=C1 RKTKBXMRPPLWKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BCRGUZOQAFKHAS-UHFFFAOYSA-N n-[4-benzyl-4-(dimethylamino)cyclohexyl]-n-methylbenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(N(C)C(=O)C=2C=CC=CC=2)CCC1(N(C)C)CC1=CC=CC=C1 BCRGUZOQAFKHAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 2
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 claims description 2
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- JVLZDVPESJBVJK-UHFFFAOYSA-N 4-N-(2-adamantyl)-1-N,1-N-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine 4-N-(9-ethylcarbazol-3-yl)-1-N,1-N-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine tetrahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C(C)N1C2=CC=CC=C2C=2C=C(C=CC12)NC1CCC(CC1)(N(C)C)C1=CC=CC=C1.Cl.Cl.C12C(C3CC(CC(C1)C3)C2)NC2CCC(CC2)(N(C)C)C2=CC=CC=C2 JVLZDVPESJBVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RNNCHCQTLQFRIU-UHFFFAOYSA-N Cl.CN(C1(CCC(CC1)NCCC)C1=CC=CC=C1)C.Cl.C(C1=CC=CC=C1)C1(CCC(CC1)N(C(C1=CC=CC=C1)=O)CCC)N(C)C Chemical compound Cl.CN(C1(CCC(CC1)NCCC)C1=CC=CC=C1)C.Cl.C(C1=CC=CC=C1)C1(CCC(CC1)N(C(C1=CC=CC=C1)=O)CCC)N(C)C RNNCHCQTLQFRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims 1
- XEODMJOSKRMLIM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[4-(dimethylamino)-4-thiophen-2-ylcyclohexyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)OC)NC(CC1)CCC1(N(C)C)C1=CC=CS1 XEODMJOSKRMLIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 219
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 166
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 162
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 73
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 56
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 54
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 54
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 52
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 51
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 51
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 47
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 47
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 45
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 43
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 42
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 41
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 41
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 38
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 38
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 35
- DEOPEYZZVGZQFC-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-4-phenylcyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(N(C)C)CCC(=O)CC1 DEOPEYZZVGZQFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 108010020615 nociceptin receptor Proteins 0.000 description 16
- SOQQQHJQTOJEOW-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-4-(dimethylamino)cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1(N(C)C)CCC(=O)CC1 SOQQQHJQTOJEOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 15
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JXYGLMATGAAIBU-UHFFFAOYSA-N indol-3-ylmethylamine Chemical compound C1=CC=C2C(CN)=CNC2=C1 JXYGLMATGAAIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 108090000622 Nociceptin Proteins 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000048266 Nociceptin Human genes 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 8
- PULGYDLMFSFVBL-SMFNREODSA-N nociceptin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PULGYDLMFSFVBL-SMFNREODSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 5
- ADDCVOVTPBVIOZ-UHFFFAOYSA-N 8-(dimethylamino)-1,4-dioxaspiro[4.5]decane-8-carbonitrile Chemical compound C1CC(N(C)C)(C#N)CCC21OCCO2 ADDCVOVTPBVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 5
- HWARGPOVTVVFTR-UHFFFAOYSA-N 1-n,1-n-dimethyl-1-phenyl-4-n-propylcyclohexane-1,4-diamine Chemical compound C1CC(NCCC)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 HWARGPOVTVVFTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YWXDBWNXMZHMFX-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzothiophen-3-yl)ethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CSC2=C1 YWXDBWNXMZHMFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- QSQQQURBVYWZKJ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyltryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CC(N)C)=CNC2=C1 QSQQQURBVYWZKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NULYUPNMIHVJPM-UHFFFAOYSA-N n-[4-benzyl-4-(dimethylamino)cyclohexyl]-n-propylbenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(=O)N(CCC)C(CC1)CCC1(N(C)C)CC1=CC=CC=C1 NULYUPNMIHVJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- LEWZOBYWGWKNCK-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2CCCC2=C1 LEWZOBYWGWKNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVKONLBRDWNBAO-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-4-naphthalen-2-ylcyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1C1(N(C)C)CCC(=O)CC1 AVKONLBRDWNBAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 3
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- OLNJUISKUQQNIM-UHFFFAOYSA-N indole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CNC2=C1 OLNJUISKUQQNIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- DUDAKCCDHRNMDJ-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-ylmethanamine Chemical compound NCC=1C=CSC=1 DUDAKCCDHRNMDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N (R)-lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H]1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- NAOLWIGVYRIGTP-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trihydroxyanthracene-9,10-dione Chemical compound C1=CC(O)=C2C(=O)C3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1 NAOLWIGVYRIGTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUPYTANKWDPRDP-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophen-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2SC=CC2=C1 ZUPYTANKWDPRDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLNVBAJJWXNTMS-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-1-n,1-n,4-n-trimethylcyclohexane-1,4-diamine Chemical compound C1CC(NC)CCC1(N(C)C)CC1=CC=CC=C1 HLNVBAJJWXNTMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZMDILYGANEMQL-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-n-ethyl-1-n,1-n-dimethylcyclohexane-1,4-diamine Chemical compound C1CC(NCC)CCC1(N(C)C)CC1=CC=CC=C1 NZMDILYGANEMQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSAMTIPDNZRRDB-UHFFFAOYSA-N 1-n,1-n-dimethyl-1-phenyl-4-n-propylcyclohexane-1,4-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(NCCC)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 DSAMTIPDNZRRDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJEVHMGJSYVQBQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)CCC2=C1 XJEVHMGJSYVQBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFFIRKXTFQCCKJ-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(C(O)=O)C(C)=C1 FFFIRKXTFQCCKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIKBNMWOLLIQPG-UHFFFAOYSA-N 2-methyldecanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CCCCCCCC(O)=O VIKBNMWOLLIQPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-cyanophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1C#N AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWFVWRDGDVLNIJ-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-4-thiophen-2-ylcyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CSC=1C1(N(C)C)CCC(=O)CC1 MWFVWRDGDVLNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 4-amino-3,5-ditritiobenzoic acid Chemical compound [3H]c1cc(cc([3H])c1N)C(O)=O ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 0.000 description 2
- OBSXGVVLMVFMBC-UHFFFAOYSA-N 4-n,1-dibenzyl-1-n,1-n-dimethylcyclohexane-1,4-diamine Chemical compound C1CC(NCC=2C=CC=CC=2)CCC1(N(C)C)CC1=CC=CC=C1 OBSXGVVLMVFMBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYHIFMRFGPPAOT-UHFFFAOYSA-N 4-n-(1,2-dihydroacenaphthylen-1-yl)-1-n,1-n-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine Chemical compound C1CC(NC2C=3C=CC=C4C=CC=C(C=34)C2)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 QYHIFMRFGPPAOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZIPJWXOSHIROA-UHFFFAOYSA-N 4-n-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-1-n,1-n-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(NCC=2C=C3OCOC3=CC=2)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 BZIPJWXOSHIROA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLKSFRZAINOTGG-UHFFFAOYSA-N 4-n-(1-benzothiophen-3-ylmethyl)-1-benzyl-1-n,1-n-dimethylcyclohexane-1,4-diamine Chemical compound C1CC(NCC=2C3=CC=CC=C3SC=2)CCC1(N(C)C)CC1=CC=CC=C1 GLKSFRZAINOTGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALPOFWUHZWSPBT-UHFFFAOYSA-N 4-n-(1h-indol-5-yl)-1-n,1-n-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine Chemical compound C1CC(NC=2C=C3C=CNC3=CC=2)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 ALPOFWUHZWSPBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMIAYYVOOAENHV-UHFFFAOYSA-N 4-n-(2h-benzotriazol-5-yl)-1-n,1-n-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine Chemical compound C1CC(NC=2C=C3NN=NC3=CC=2)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 MMIAYYVOOAENHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNYVYGDTRKLTQD-UHFFFAOYSA-N 4-n-(9-ethylcarbazol-3-yl)-1-n,1-n-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=C2N(CC)C3=CC=CC=C3C2=CC=1NC(CC1)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 FNYVYGDTRKLTQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIUSKEPMLRPHSS-UHFFFAOYSA-N 4-n-[2-(6-fluoro-1h-indol-3-yl)ethyl]-1-n,1-n-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine Chemical compound C1CC(NCCC=2C3=CC=C(F)C=C3NC=2)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 IIUSKEPMLRPHSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 2
- VAHHNSVLAMERNE-UHFFFAOYSA-N 8-benzyl-n,n-dimethyl-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-amine Chemical compound C1CC2(OCCO2)CCC1(N(C)C)CC1=CC=CC=C1 VAHHNSVLAMERNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUGMRQJTULXVDC-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)C3=CC=CC=C3C2=C1 OUGMRQJTULXVDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 2
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 2
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N alpha-Lipoic acid Natural products OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- FYAQQULBLMNGAH-UHFFFAOYSA-N hexane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCS(O)(=O)=O FYAQQULBLMNGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- AJXKMSUIFIQZDT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-8-phenyl-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-amine Chemical compound C1CC(N(C)C)(C=2C=CC=CC=2)CCC21OCCO2 AJXKMSUIFIQZDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDBVJJLRQIIXEH-UHFFFAOYSA-N n-(1-benzothiophen-3-ylmethylidene)hydroxylamine Chemical compound C1=CC=C2C(C=NO)=CSC2=C1 NDBVJJLRQIIXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHBYRDSWUAGYDI-UHFFFAOYSA-N n-[4-benzyl-4-(dimethylamino)cyclohexyl]-n-methylbenzamide Chemical compound C1CC(N(C)C(=O)C=2C=CC=CC=2)CCC1(N(C)C)CC1=CC=CC=C1 RHBYRDSWUAGYDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCIKQJBVUNUXLW-UHFFFAOYSA-N n-omega-methyltryptamine Natural products C1=CC=C2C(CCNC)=CNC2=C1 NCIKQJBVUNUXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-BMCPPWMHSA-N (2S)-2-amino-2-tritiopentanedioic acid Chemical compound [3H][C@](N)(CCC(O)=O)C(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-BMCPPWMHSA-N 0.000 description 1
- 125000006702 (C1-C18) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LCYNDXQWJAMEAI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroacenaphthylen-1-amine Chemical compound C1=CC(C(N)C2)=C3C2=CC=CC3=C1 LCYNDXQWJAMEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound OC=1C=CNN=1 XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=C2OCOC2=C1 ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAYAYUOZWYJNBD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazol-6-amine Chemical compound NC1=CC=C2N=CSC2=C1 FAYAYUOZWYJNBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-one Chemical compound C1CC(=O)CCC21OCCO2 VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJLPQCBTBZTRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CSC2=C1 WDJLPQCBTBZTRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBMCRYZXXGTTKB-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-1-n,1-n-dimethyl-4-n-propylcyclohexane-1,4-diamine Chemical compound C1CC(NCCC)CCC1(N(C)C)CC1=CC=CC=C1 KBMCRYZXXGTTKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBWSOVWOGOLPCV-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-N-(2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-1-N,1-N-dimethylcyclohexane-1,4-diamine 1-benzyl-4-N-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-1-N,1-N-dimethylcyclohexane-1,4-diamine trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C(C1=CC=CC=C1)C1(CCC(CC1)NC1CCC2=CC=CC=C12)N(C)C.Cl.C(C1=CC=CC=C1)C1(CCC(CC1)NC=1C=C2CCCC2=CC1)N(C)C LBWSOVWOGOLPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQDBYNAPOFMHOC-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-n-(1h-indol-3-ylmethyl)-1-n,1-n-dimethylcyclohexane-1,4-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(NCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CCC1(N(C)C)CC1=CC=CC=C1 QQDBYNAPOFMHOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIIPIDMLKHUSTJ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-n-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)-1-n,1-n-dimethylcyclohexane-1,4-diamine Chemical compound C1CC(NC2C3=CC=CC=C3CC2)CCC1(N(C)C)CC1=CC=CC=C1 XIIPIDMLKHUSTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMHJRVGQUWLOCI-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-n-(2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)-1-n,1-n-dimethylcyclohexane-1,4-diamine Chemical compound C1CC(NC=2C=C3CCCC3=CC=2)CCC1(N(C)C)CC1=CC=CC=C1 MMHJRVGQUWLOCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- DRLGIZIAMHIQHL-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzothiadiazol-4-amine Chemical compound NC1=CC=CC2=NSN=C12 DRLGIZIAMHIQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEELHLMCCWZFFE-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzothiophen-3-yl)acetonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(CC#N)=CSC2=C1 DEELHLMCCWZFFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQTOKMYKZPCPRW-UHFFFAOYSA-N 2-(6-fluoro-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound FC1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 BQTOKMYKZPCPRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGGBZKQTWMKXHD-UHFFFAOYSA-N 2-(7-methyl-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound CC1=CC=CC2=C1NC=C2CCN SGGBZKQTWMKXHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMHHFZAXSANGGM-UHFFFAOYSA-N 2-aminoindane Chemical compound C1=CC=C2CC(N)CC2=C1 LMHHFZAXSANGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APSMUYYLXZULMS-UHFFFAOYSA-N 2-bromonaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(Br)=CC=C21 APSMUYYLXZULMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROIMNSWDOJCBFR-UHFFFAOYSA-N 2-iodothiophene Chemical compound IC1=CC=CS1 ROIMNSWDOJCBFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSFHICWNEBCMNN-UHFFFAOYSA-N 2h-benzotriazol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2NN=NC2=C1 XSFHICWNEBCMNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OULGAZMZZIDMCY-UHFFFAOYSA-N 4-N-(2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-1-N,1-N-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine 4-N-(1H-indol-5-yl)-1-N,1-N-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine Chemical compound N1C=CC2=CC(=CC=C12)NC1CCC(CC1)(N(C)C)C1=CC=CC=C1.C1(CCC2=CC=CC=C12)NC1CCC(CC1)(N(C)C)C1=CC=CC=C1 OULGAZMZZIDMCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- JRXTZRUCMCYLII-UHFFFAOYSA-N 4-n,1-dibenzyl-1-n,1-n,4-n-trimethylcyclohexane-1,4-diamine Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)(N(C)C)CCC1N(C)CC1=CC=CC=C1 JRXTZRUCMCYLII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNHWZXISBVYROA-UHFFFAOYSA-N 4-n-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-1-n,1-n-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine Chemical compound C1CC(NCC=2C=C3OCOC3=CC=2)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 LNHWZXISBVYROA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAOCHHXJEAXNDO-UHFFFAOYSA-N 4-n-(1,3-benzothiazol-6-yl)-1-n,1-n-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine Chemical compound C1CC(NC=2C=C3SC=NC3=CC=2)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 BAOCHHXJEAXNDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYTHUTVELNNMHQ-UHFFFAOYSA-N 4-n-(1-benzothiophen-3-ylmethyl)-1-n,1-n-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine Chemical compound C1CC(NCC=2C3=CC=CC=C3SC=2)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 YYTHUTVELNNMHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYJZJYOOQHNIPY-UHFFFAOYSA-N 4-n-(1-benzothiophen-5-yl)-1-benzyl-1-n,1-n-dimethylcyclohexane-1,4-diamine Chemical compound C1CC(NC=2C=C3C=CSC3=CC=2)CCC1(N(C)C)CC1=CC=CC=C1 LYJZJYOOQHNIPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTASMBBNSLTER-UHFFFAOYSA-N 4-n-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-1-n,1-n-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine Chemical compound C1CC(NC=2C3=NSN=C3C=CC=2)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 YQTASMBBNSLTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASWTVCDCNXSEAW-UHFFFAOYSA-N 4-n-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-1-n,1-n-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine Chemical compound C1CC(NC2CC3=CC=CC=C3C2)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 ASWTVCDCNXSEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLFJLTILXWHFBQ-UHFFFAOYSA-N 4-n-(2-adamantyl)-1-n,1-n-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine Chemical compound C1CC(NC2C3CC4CC(C3)CC2C4)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 SLFJLTILXWHFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYZNUPMARGJOMF-UHFFFAOYSA-N 4-n-(2-adamantyl)-1-n,1-n-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(NC2C3CC4CC(C3)CC2C4)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 SYZNUPMARGJOMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWLQWXPCBOCBNR-UHFFFAOYSA-N 4-n-(9-ethylcarbazol-3-yl)-1-n,1-n-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine Chemical compound C=1C=C2N(CC)C3=CC=CC=C3C2=CC=1NC(CC1)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 AWLQWXPCBOCBNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRIMUGDYKHEVMV-UHFFFAOYSA-N 4-n-(9h-fluoren-1-yl)-1-n,1-n-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine Chemical compound C1CC(NC=2C3=C(C4=CC=CC=C4C3)C=CC=2)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 LRIMUGDYKHEVMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMSCZUMVTNKIIQ-UHFFFAOYSA-N 4-n-(9h-fluoren-9-yl)-1-n,1-n-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine Chemical compound C1CC(NC2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C32)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 WMSCZUMVTNKIIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLDWHVNEHMZKOD-UHFFFAOYSA-N 4-n-(9h-fluoren-9-yl)-1-n,1-n-dimethyl-1-thiophen-2-ylcyclohexane-1,4-diamine Chemical compound C1CC(NC2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C32)CCC1(N(C)C)C1=CC=CS1 MLDWHVNEHMZKOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAXNXBBXCNTHJS-UHFFFAOYSA-N 4-n-[1-(1h-indol-3-yl)propan-2-yl]-1-n,1-n-dimethyl-1-naphthalen-2-ylcyclohexane-1,4-diamine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C3(N(C)C)CCC(CC3)NC(CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)C)=CC=C21 FAXNXBBXCNTHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICHZGUNHOOYSHU-UHFFFAOYSA-N 4-n-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]-1-n,1-n,4-n-trimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CCN(C)C(CC1)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 ICHZGUNHOOYSHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOOGAVARHSDDFH-UHFFFAOYSA-N 4-n-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]-1-n,1-n-dimethyl-1-naphthalen-2-ylcyclohexane-1,4-diamine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C3(CCC(CC3)NCCC=3C4=CC=CC=C4NC=3)N(C)C)=CC=C21 IOOGAVARHSDDFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVTDSEVJBUWTFI-UHFFFAOYSA-N 4-n-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]-1-n,1-n-dimethyl-1-naphthalen-2-ylcyclohexane-1,4-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=CC2=CC(C3(CCC(CC3)NCCC=3C4=CC=CC=C4NC=3)N(C)C)=CC=C21 MVTDSEVJBUWTFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSKGOQUFCTWPPL-UHFFFAOYSA-N 4-n-anthracen-2-yl-1-n,1-n-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine Chemical compound C1CC(NC=2C=C3C=C4C=CC=CC4=CC3=CC=2)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 JSKGOQUFCTWPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PATHEPDFFMCKDD-UHFFFAOYSA-N 4-n-benzyl-1-n,1-n-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine Chemical compound C1CC(N(C)C)(C=2C=CC=CC=2)CCC1NCC1=CC=CC=C1 PATHEPDFFMCKDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGXXOCIFAFWQJX-UHFFFAOYSA-N 4-n-cyclooctyl-1-n,1-n-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine Chemical compound C1CC(N(C)C)(C=2C=CC=CC=2)CCC1NC1CCCCCCC1 VGXXOCIFAFWQJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKPDXBXNJWWWGQ-UHFFFAOYSA-N 5-benzyloxytryptamine Chemical compound C1=C2C(CCN)=CNC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 WKPDXBXNJWWWGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXEUETBFKVCRNP-UHFFFAOYSA-N 9-ethyl-3-carbazolamine Chemical compound NC1=CC=C2N(CC)C3=CC=CC=C3C2=C1 OXEUETBFKVCRNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYSPWCARDHRYJX-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-1-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2CC2=C1C=CC=C2N CYSPWCARDHRYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100277337 Arabidopsis thaliana DDM1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001609773 Campion Species 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical compound F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010081348 HRT1 protein Hairy Proteins 0.000 description 1
- 102100021881 Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001490 Opioid Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010093625 Opioid Peptides Proteins 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- QZWNXXINFABALM-UHFFFAOYSA-N adamantan-2-amine Chemical compound C1C(C2)CC3CC1C(N)C2C3 QZWNXXINFABALM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000578 anorexic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- YCSBALJAGZKWFF-UHFFFAOYSA-N anthracen-2-amine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC(N)=CC=C3C=C21 YCSBALJAGZKWFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- DMSMPAJRVJJAGA-UHFFFAOYSA-N benzo[d]isothiazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NSC2=C1 DMSMPAJRVJJAGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GMBHLHMRHUMBHU-UHFFFAOYSA-N butan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(C)=O GMBHLHMRHUMBHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 101150113676 chr1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- HSOHBWMXECKEKV-UHFFFAOYSA-N cyclooctanamine Chemical compound NC1CCCCCCC1 HSOHBWMXECKEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 230000002825 dopamine reuptake Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000917 hyperalgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- NBKQRVSGHYZUOR-UHFFFAOYSA-N indoline-3-carbaldehyde Natural products C1=CC=C2C(C=O)CNC2=C1 NBKQRVSGHYZUOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M magnesium;benzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C1=CC=[C-]C=C1 IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M magnesium;methanidylbenzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C1=CC=CC=C1 SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- KCUNTYMNJVXYKZ-JTQLQIEISA-N methyl (2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoate Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)OC)=CNC2=C1 KCUNTYMNJVXYKZ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- PNTDYQFUWSJEQX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[4-(dimethylamino)-4-phenylcyclohexyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoate Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)OC)NC(CC1)CCC1(N(C)C)C1=CC=CC=C1 PNTDYQFUWSJEQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036453 micturition reflex Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- SDRHXSAHBXQABX-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-8-naphthalen-2-yl-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-amine Chemical compound C1CC(N(C)C)(C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CCC21OCCO2.C1CC(N(C)C)(C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CCC21OCCO2 SDRHXSAHBXQABX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOJHNPPRAKHDFQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-8-naphthalen-2-yl-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(N(C)C)(C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CCC21OCCO2 WOJHNPPRAKHDFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCDFJRPNSKFUFX-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-8-thiophen-2-yl-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(N(C)C)(C=2SC=CC=2)CCC21OCCO2 PCDFJRPNSKFUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNMRZDJUGRBDAN-UHFFFAOYSA-N n-[4-(dimethylamino)-4-phenylcyclohexyl]-n-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(N(C)C)(C=2C=CC=CC=2)CCC1N(C(C)=O)CCC1=CC=C(F)C=C1 YNMRZDJUGRBDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCSLMUJUJBHNML-UHFFFAOYSA-N n-[4-benzyl-4-(dimethylamino)cyclohexyl]-n-propylbenzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)N(CCC)C(CC1)CCC1(N(C)C)CC1=CC=CC=C1 WCSLMUJUJBHNML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLMVYEYCNBKTNO-UHFFFAOYSA-N n-methylthiophen-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CNC=1C=CSC=1 FLMVYEYCNBKTNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 235000021231 nutrient uptake Nutrition 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003399 opiate peptide Substances 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000002400 pro-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- DNTVKOMHCDKATN-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine-3,5-dione Chemical compound O=C1CC(=O)NN1 DNTVKOMHCDKATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003303 reheating Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000010409 stress-induced analgesia Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
- C07C211/36—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing at least two amino groups bound to the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/132—Amines having two or more amino groups, e.g. spermidine, putrescine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører sykloheksan-l,4-diaminderivater, fremgangsmåter for deres fremstilling, legemidler inneholdende disse forbindelsene og anvendelsen av substituerte sykloheksan-l,4-diaminderivater for fremstilling av legemidler.
Heptadekapeptidet nociceptin er en endogen ligand av ORLl(opioid-reseptorlignende)-reseptor (Meunier et al., Nature 377,1995, s. 532-535) som hører til familien av opioid-reseptorer og er å finne i mange områder av hjernen og ryggmargen (Mollereau et al., "FEBS Letters", 341,1994, s. 33-38, Darland et al., "Trends in Neurosciences", 21, 1998, s. 215-221). Peptidet er kjennetegnet ved høy affinitet med en Kd-verdi på tilnærmet 56 pM (Ardati et al., "Mol. Pharmacol.", 51, s. 816-824) og ved en høy selektivitet for ORL1-reseptoren. ORL1-reseptoren er homolog med u-,%- og 8-opioid-reseptorene og aminosyresekvensen av nociceptinpeptidet oppviser en sterk likhet med den for de kjente opioidpeptidene. Den ved nociceptin induserte aktivering av reseptoren fører via koblingen med Gj/0-proteiner til en inhibering av adenylatsyklasen (Meunier et al., Nature 377,1995, s. 532-535). Også på det cellulære planet finnes det funksjonelle likheter av u-,%- og 8-reseptorer med ORL1-reseptoren med hensyn til aktiveringen av kaliumkanalen (Matthes et al., "Mol. Pharmacol.", 50,1996, s. 447-450; Vaughan et al., "Br. J. Pharmacol.", 117,1996, s. 1609-1611) og inhiberingen av L-, N-og P/Q-type kaliumkanaler (Conner et al., "Br. J. Pharmacol.", 118,1996, s. 205-207; Knoflach et al., "J. Neuroscience 16", 1996, s. 6657-6664).
Nociceptinpeptidet viser etter intercerebroventikulær tilførsel en pronociceptiv og hyperalgetisk aktivitet i forskjellige dyremodeller (Reinscheid et al., "Science", 270, 1995, s. 792-794; Hara et al., "Br. J. Pharmacol.", 121,1997, s. 401-408). Disse funnene kan forklares som hemning av den stressinduserte analgesien (Mogjl et al., "Neurosci. Letters", 214,1996, s. 131-134; samt "Neuroscience", 75,1996, s. 333-337). I denne sammenhengen kunne det også påvises en anxiolytisk aktivitet av nociceptin (Jenck et al., "Proe. Nati. Acad. Sei.", USA 94,1997,14854-14858).
På den annen side kunne det også i forskjellige dyremodeller, spesielt etter intratekal tilførsel, også vises en antinociceptiv effekt av nociceptin. Nociceptin hemmer aktiviteten av kainat- eller glutamatstimulerte bakrotsganglioneuroner (Shu et al., "Neuropeptides", 32,1998, 567-571) eller glutamatstimulerte ryggmargsneuroner (Faber et al., "Br. J. Pharmacol.", 119,1996, s. 189-190); den virker antinociceptiv i haleslags-testen på mus (King et al., "Neurosci. Lett.", 223,1997,113-116), i flexor-refleks-modellen i rotte (Xu et al., "NeuroReport", 7,1996,2092-2094) og i formalin-test på rotte (Yamamoto et al., "Neuroscience", 81,1997, s. 249-254). I modeller for neuropatiske smerter kunne det likeledes påvises en antinociceptiv virkning av nociceptin (Yamamoto og Nozaki-Taguchi, "Anesthesiology", 87,1997), som er spesielt interessant med henblikk på at virksomheten av nociceptin øker etter aksotomi av spinalnerver. Dette står i motsetning til de klassiske opioidene, hvis virksomhet avtar under disse betingelsene (Abdulla og Smith, "J. Neurosci.", 18,1998, s. 9685-9694).
ORL1-reseptoren er dessuten deltager ved reguleringen av ytterligere fysiologiske og patofysiologiske prosesser. Hertil hører blant annet læring og hukommelsesdannelse (Sandin et al., "Eur. J. Neurosci.", 9,1997, s. 194-197; Manabe et al., "Nature", 394, 1997, s. 577-581), høreevne (Nishi et al., "EMBO J.", 16,1997, s. 1858-1864), næringsopptak (Pomonis et al., "NeuroReport", 8,1996, s. 369-371), regulering av blodtrykket (Gumusel et al., "Life Sei.", 60,1997, s. 141-145; Campion og Kadowitz, "Biochem. Biophys. Res. Comm.", 234,1997, s. 309-312), epilepsi (Gutiérrez et al, Abstract 536.18, Society for Neuroscience, Vol 24,28th Ann. Meeting, Los Angeles, 7.-12. november 1998) og diurese (Kapista et al., "Life Sciences", 60, 1997, PL 15-21). I en oversiktsartikkel av Calo et al. ("Br. J. Pharmacol.", 129,2000,1261-1283) gis det en oversikt over indikasjonene eller de biologiske prosessene hvori ORL1-reseptoren spiller en rolle eller med høy sannsynlighet kan spille en rolle. Blant annet nevnes: analgesi, stimulering og regulering under næringsopptaket, innvirkning på u-agonister som morfin, behandling av betennelsessymptomer, reduksjon av avhengighets-potensialet av morfiner, anxiolyse, modulering av bevegelsesaktivitet, hukommelses-forstyrrelser, epilepsi, modulering av neurotransmitter-utvekslingen, spesielt av glutamat, serotonin og dopamin og dermed neurodegenerative sykdommer; innvirkning på det kardiovaskulære systemet, utløsning av en ereksjon, diurese, antinatriurese, elektrolyttbalanse, arterielt blodtrykk, vannlagersykdommer, intestinal motilitet (diaré), relakserende effekter på luftveiene, miktureringsreflekser (urininkontinens). Ytterligere diskuteres anvendelsen av agonister og antagonister som anorektika, analgetika (også ved samadministrering med opioider) eller nootropika.
Tilsvarende mangfoldige er anvendelsesmulighetene for forbindelser som bindes til ORL1-reseptoren og aktiverer eller inhiberer denne.
Oppgaven ved foreliggende oppfinnelse var å tilveiebringe legemidler som virker på nociceptin/ORLl-reseptorsystemet og dermed er egnede som legemidler, spesielt for behandling av forskjellige sykdommer som står i forbindelse med dette systemet i henhold til teknikkens stand, henholdsvis som er egnede i de der angitte indikasjonene.
En gjenstand for foreliggende oppfinnelse er følgelig substituerte sykloheksan-1,4-diaminderivater med generell formel I
hvori
R og R uavhengig av hverandre er valgt fra H; Ci-8-alkyl eller C3-8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Ct-3-alkylen bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; hvorved R<1>og R<2>ikke begge kan være H, eller
restene R<1>og R<2>danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<6>CH2CH2eller (CH2)3.6, med
R<6>valgt fra H; C i.8-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Ci.3-alkylen bundet
aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
R<3>er valgt fra Ci.8-alkyl eller C3-8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert Ci-4-alkylgruppe bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
R<4>er valgt fra H, Ci.8-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert eller C(X)R<7>, C(X)NR<7>R<8>, C(X)OR<9>, C(X)SR<9>, S(02)R<9>, med
X =0 eller S, med
R<7>valgt fra H, Ci.8-alkyl eller C3-8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert Ci-4-alkylgruppe bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; med
R<8>valgt fra H, Ci-4-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller
uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert eller
restene R7og Rg danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<10>CH2CH2eller (CH2)3.6, med
R10 valgt fra H, Ci-8-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
eller over Ci-3-alkylen bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; med
R<9>valgt fra Ci.8-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert Ci-4-alkylgruppe bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
R<5>er valgt fra C3.8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; -CHR<U>R12, -CHR<11->CH2R<12>, -CHR<n->CH2-CH2R<12>, -CHR<n->CH2-CH2-CH2R<12>,
-C(Y)R<12>, -C(Y)-CH2R<12>, -C(Y)-CH2-CH2R<12>eller -C(Y)-CH2-CH2-CH2R<12>, med
Y = 0,S eller H2, med
R<11>valgt fra H, Ci-7-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
eller C(0)0-Ci-6-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; og med
R12 valgt fra H, C3-8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert, eller
R<4>og R<5>danner sammen en heterosyklus med mellom 3 og 8 atomer i ringen,
mettet eller umettet; enkelt eller flersubstituert eller usubstituert, som eventuelt kan være kondensert med ytterligere ringer,
under den forutsetningen
at når R<3>er substituert eller usubstituert fenyl og minst én av R<1>
ellerR2 er H eller Ci-g-alkyl, så er R<4>ikke alkyl ogR<4>og R<5>kan ikke sammen danne en heterosyklus eller
at når R er substituert fenyl og R og R sammen betyr (CH2)s,
R<4>er valgt fra H eller Ci.8-alkyl, så er Y ikke O eller S og R<5>er ikke Ci-6-alkyl,
hvori de anvendte betegnelsene har følgende betydninger:
"enkelt- eller flersubstituert" i forbindelse med "alkyl" betyr erstatning av minst en hydrogenrest med en substituent valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, NH2, SH og
OH;
"enkelt- eller flersubstituert" i forbindelse med "cykloalkyl" forstås som erstatning av minst en hydrogenrest med en substituent valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, OCi.3-alkyl og Ci-3-alkyl;
"aryl" er valgt fra gruppen bestående av fenyl, naftyl, fluorantenyl, fluorenyl, tetralinyl, indanyl, antracenyl og acenaftyl;
"heteroaryl" er valgt fra gruppen bestående av furan, benzofuran, tiofen, benzotiofen, pyrrol, pyridin, pyrimidin, pyrazin, kinolon, isokinolin, ftalazin, benzo[l,2,5]tiadiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioksolan, benzodioksan, karbazol og kinazolin;
"enkelt- eller flersubstituert" i forbindelse med "aryl" og "heteroaryl" forstås i betydningen substitusjon av minst en hydrogenrest med en substituent valgt fra gruppen bestående av R<22>, OR22, halogen, CF3, CN, en NR23R2<4>, en N02, Ci.6-alkyl (mettet), en Ci-6-alkoksy, en C3.8-cykloalkoksy, en C3.8-cykloalkyl og C2.6-alkylen;
hvor R<22>betyr H, Ci-10-alkyl, aryl eller heteroaryl; eller aryl eller heteroaryl bundet via Ci-3-alkyl som er mettet eller umettet; eller bundet via en Ci.3-alkylengruppe; hvori aryl og heteroaryl selv ikke kan være substituert med aryl eller heteroaryl;
hvori R<2>3 ogR2<4>, som er like eller forskjellige, betyr H, Ci.io-alkyl, aryl, heteroaryl; eller aryl eller heteroaryl bundet via Ci-3-alkyl som er mettet eller umettet; eller bundet via en Ci-3-alkylengruppe; hvori aryl og heteroaryl ikke selv kan være substituert med aryl eller heteroaryl;
ellerR23og R<24>betyr sammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR<25>CH2CH2,
eller (CH2)3-6, hvori R<25>betyr H, Ci.io-alkyl, aryl eller heteroaryl; eller betegner aryl eller heteroaryl bundet via Cio-alkyl som er mettet eller umettet;
eller bundet
via en Ci-3-alkylengruppe, hvori aryl og heteroaryl selv ikke kan være substituert med aryl eller heteroaryl;
eventuelt i form av deres racemater, deres rene stereoisomerer, spesielt enantiomerer eller diastereomerer, eller i form av blandinger av stereoisomerene, spesielt enantiomerene eller diastereomerene, i et hvilket som helst blandingsforhold;
i fremstilt form eller i form av deres syrer eller deres baser eller i form av deres salter, spesielt de fysiologisk godtagbare saltene eller salter av fysiologisk godtagbare syrer eller kationer; eller i form av deres solvater, spesielt hydratene.
En foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er substituerte sykloheksan-1,4-diaminderivater som omtalt ovenfor, hvori
R og R uavhengig av hverandre er valgt fra H; Ci-8-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Ci-3-alkylen bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; hvorved R og R ikke begge kan være H; eller
restene R<1>og R<2>danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<6>CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R<6>valgt fra H; Ci.8-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Ci.3-alkylen bundet
aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
R<3>er valgt fra Ci.8-alkyl eller C3_8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert Ci-4-alkylgruppe bundet aryl, C3_8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
R<4>er valgt fra H, C(X)R<7>, C(X)NR<7>R<8>, C(X)OR<9>eller C(X)SR<9>, S(02)R<9>,
med
X =0 eller S, med
R valgt fra H, Ci-8-alkyl eller C3-8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; med
R<8>valgt fra H, Ci-4-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller
uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert eller
restene R7og Rg danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<10>C<H>2CH2eller (CH2)3-6, med
R10 valgt fra H, d-g-alkyl eller C3.g-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
eller over Ci.3-alkylen bundet aryl, C3.g-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; med
R<9>valgt fra Ci-g-alkyl eller C3.g-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert Ci_4-alkylgruppe bundet aryl, C3.g-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
R<5>er valgt fra C3.g-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; -CHR<U>R<12>, -CHR<11->CH2R<12>, -CHR<U->CH2-CH2R12, -CHR<U->CH2-CH2-CH2R<12>,
-C(Y)R<12>, -C(Y)-CH2R<12>, -C(Y)-CH2-CH2R<12>eller -C(Y)-CH2-CH2-CH2R<12>, med
Y = 0,S eller H2, med
R<11>valgt fra H, Ci-7-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller C(0)0-Ci.6-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; og med
R<12>valgt fra C3.8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert,
eventuelt i form av deres racemater, deres rene stereoisomerer, spesielt enantiomerer eller diastereomerer, eller i form av blandinger av stereoisomerene, spesielt enantiomerene eller diastereomerene, i et hvilket som helst blandingsforhold;
i fremstilt form eller i form av deres syrer eller deres baser eller i form av deres salter, spesielt de fysiologisk godtagbare saltene eller salter av fysiologisk godtagbare syrer eller kationer; eller i form av deres solvater, spesielt hydratene.
En ytterligere foretrukket utførelsesform av substituerte sykloheksan-1,4-diaminderivatene er derivater hvori
R<1>og R<2>uavhengig av hverandre er valgt fra H; Ci-8-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Ci.3-alkylen bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; hvorved R<1>og R<2>ikke begge kan være
H;
R<3>er valgt fra Ci-s-alkyl eller C3-8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
R<4>er valgt fra H, C(X)R<7>, C(X)NR<7>R<8>,C(X)OR<9>eller C(X)SR<9>, S(02)R<9>,
med
X =0 eller S, med
R<7>valgt fra H, Ci.8-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; med
R<8>valgt fra H, Ci_4-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller
uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert eller
restene R7og R8danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<10>CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R10 valgt fra H, Ci.8-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
eller over Ci.3-alkylen bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; med
R<9>valgt fra Ci_8-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
R<5>er valgt fra C3.8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; -CHR<n>R<12>, -CHR<11->CH2R<12>, -CHRn-CH2-CH2R12, -CHRU-CH2-CH2-CH2R12,
-C(Y)R<12>, -C(Y)-CH2R<12>, -C(Y)-CH2-CH2R<12>eller -C(Y)-CH2-CH2-CH2R<12>, med
Y =0, SellerH2,med
R<11>valgt fra H, Ci-7-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
eller C(0)0-Ci-6-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; og med
R12 valgt fra H, C3-8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert,
eventuelt i form av deres racemater, deres rene stereoisomerer, spesielt enantiomerer eller diastereomerer, eller i form av blandinger av stereoisomerene, spesielt enantiomerene eller diastereomerene, i et hvilket som helst blandingsforhold;
i fremstilt form eller i form av deres syrer eller deres baser eller i form av deres salter, spesielt de fysiologisk godtagbare saltene eller salter av fysiologisk godtagbare syrer eller kationer; eller i form av deres solvater, spesielt hydratene.
En ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er substituerte sykloheksan-1,4-diaminderivater hvori
R<1>og R<2>uavhengig av hverandre er valgt fra H; Ci.8-alkyl eller C3-8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Cu-alkylen bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; hvorved R 1 og R 0 ikke begge kan være H; eller
restene R og R danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<6>CH2CH2eller (CH2)3.6, med
R<6>valgt fra H; Ci.8-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Ci-3-alkylen bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
R<3>er valgt fra Ci-8-alkyl eller C3-8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; heteroaryl, usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert Ci-4-alkylgruppe bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
R<4>er valgt fra H, Ci.g-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet,
enkelt eller flersubstituert eller usubstituert eller C(X)R<7>, C(X)NR<7>R<8>, C(X)OR<9>, C(X)SR<9>, S(02)R<9>, med
X =0 eller S, med
R<7>valgt fra H, Ci.8-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe
bundet aryl, C3.g-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; med
R<8>valgt fra H, C^-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller
uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert eller
restene R7og Rg danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<10>CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R10 valgt fra H, Ci-g<->alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
eller over Ci-3-alkylen bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; med
R<9>valgt fra Cug-alkyl eller C3-8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
R<5>er valgt fra C3.8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; -CHR1 'R12, -CHR1 '-CH2R12, -CHRn-CH2-CH2R12, -CHR<n->CH2-CH2-CH2R<12>,
-C(Y)R<12>, -C(Y)-CH2R<12>, -C(Y)-CH2-CH2R<12>eller -C(Y)-CH2-CH2-CH2R<12>, med
Y =0, SellerH2,med
R<11>valgt fra H, Ci-7-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
eller C(0)0-Ci-6-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; og med
R<12>valgt fra H, C3-8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert, eller
R<4>og R<5>danner sammen en heterosyklus med mellom 3 og 8 atomer i ringen,
mettet eller umettet; enkelt eller flersubstituert eller usubstituert, som eventuelt kan være kondensert med ytterligere ringer,
eventuelt i form av deres racemater, deres rene stereoisomerer, spesielt enantiomerer eller diastereomerer, eller i form av blandinger av stereoisomerene, spesielt enantiomerene eller diastereomerene, i et hvilket som helst blandingsforhold;
i fremstilt form eller i form av deres syrer eller deres baser eller i form av deres salter, spesielt de fysiologisk godtagbare saltene eller salter av fysiologisk godtagbare syrer eller kationer; eller i form av deres solvater, spesielt hydratene.
En ytterligere foretrukket utførelsesform av de substituerte sykloheksan-1,4-diaminderivatene er kjennetegnet ved at
restene R<1>og R<2>danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<6>CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R<6>valgt fra H; Ci-8-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Ci.3-alkylen bundet
aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
R<3>er valgt fra Q-s-alkyl eller C3-8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert Ci-4-alkylgruppe bundet aryl, C3-s-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
R<4>er valgt fra H, Ci-s-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet,
enkelt eller flersubstituert eller usubstituert eller C(X)R<7>, C(X)NR<7>R<8>, C(X)OR<9>, C(X)SR<9>, S(02)R<9>, med
X =0 eller S, med
R<7>valgt fra H, Ci.g-alkyl eller C3-8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert Ci-4-alkylgruppe
bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; med
R valgt fra H, Ci-4-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert eller restene R7og R%danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<10>CH2CH2eller (CH2)3.6, med
R10 valgt fra H, Ci.8-alkyl eller C3-8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
eller over Ci-3-alkylen bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; med
R<9>valgt fra Ci-s-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert Ci-4-alkylgruppe bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
R<5>er valgt fra C3-8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; -CHR<n>R12, -CHR<11->CH2R<12>, -CHR<n->CH2-CH2R<12>, -CHR<U->CH2-CH2-CH2R<12>,
-C(Y)R<12>, -C(Y)-CH2R<12>, -C(Y)-CH2-CH2R<12>eller -C(Y)-CH2-CH2-CH2R<12>, med
Y = 0,S eller H2, med
R<11>valgt fra H, Ci-7-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
eller C(0)0-Ci-6-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; og med
R12 valgt fra C3.8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert, eller
R4 og R<5>danner sammen en heterosyklus med mellom 3 og 8 atomer i ring, mettet eller umettet; enkelt eller flersubstituert eller usubstituert, som eventuelt kan være kondensert med ytterligere ringer,
eventuelt i form av deres racemater, deres rene stereoisomerer, spesielt enantiomerer eller diastereomerer, eller i form av blandinger av stereoisomerene, spesielt enantiomerene eller diastereomerene, i et hvilket som helst blandingsforhold;
i fremstilt form eller i form av deres syrer eller deres baser eller i form av deres salter, spesielt de fysiologisk godtagbare saltene eller salter av fysiologisk godtagbare syrer eller kationer; eller i form av deres solvater, spesielt hydratene.
Alle disse forbindelsene, henholdsvis forbindelsesgruppen ifølge oppfinnelsen, viser fremragende binding til ORL1-reseptoren.
Forbindelser som har et visst slektskap med de her foreslåtte forbindelsene, er kjent fra de følgende skriftene: De sammenhengende US-patentene US 4 460 604, US 4 447 454 og 4 113 866
(Lednicer et al.). Deri beskrives de nevnte forbindelsene som analgetisk virk-somme, uten at det refereres til ORL1-reseptoren.
US 5 304 479 (Lin et al.). De der omtalte forbindelsene er bestemt for anvendelse i analytiske testsystemer for bestemmelse av fensyklidin (PCP) spesielt i kroppsvæsker uten at det vises til ORL1-reseptoren.
De Costa et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1992), 1671-80. De nevnte forbindelsene nevnes i sammenheng med syntesen av irreversible ligander til dopamin-gjenopptakssetet, uten at det vises til ORL1-reseptoren.
I forbindelse med foreliggende oppfinnelse forstår man under alkyl-, henholdsvis syklo-alkylrester mettede og umettede (men ikke aromatiske), forgrenede, uforgrenede og sykliske hydrokarboner, som kan være usubstituerte eller én- eller flersubstituerte. Derved står Ci.2-alkyl for Cl- eller C2-alkyl, Ci.3-alkyl for Cl-, C2- eller C3-alkyl, CM-alkyl for Cl-, C2-, C3- eller C4-alkyl, Cw-alkyl for Cl-, C2-, C3-, C4- eller C5-alkyl, Ci-e-alkyl for Cl-, C2-, C3-, C4-, C5- eller C6-alkyl, Ci.7-alkyl for Cl-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- eller C7-alkyl, Ci.8-alkyl for Cl-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- eller C8- alkyl, CM0-alkyl for Cl-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, Cl-, C8-, C9- eller C10-alkyl og Ci-i8-alkyl for Cl-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, Cl-, C8-, C9-, CIO-, Cl 1-, C12-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17- eller C18-alkyl. Videre står C3^-sykloalkyl for C3- eller C4-sykloalkyl, C3.5-sykloalkyl for C3, C4 eller C5-sykloalkyl, C3.6-sykloalkyl for C3-, C4-, C5- eller C6-sykloalkyl, C3.7-sykloalkyl for C3-, C4-, C5-, C6- eller C7-sykloalkyl, C3.8-sykloalkyl for C3-, C4-, C5-, C6-, C7- eller C8-sykloalkyl, C4.5-sykloalkyl for C4-eller C5-sykloalkyl, C4-6-sykloalkyl for C4-, C5- eller C6-sykloalkyl, C4-7-sykloalkyl for C4-, C5-, C6- eller C7-sykloalkyl, C5-6-sykloalkyl for C5- eller C6-sykloalkyl og C5.7-sykloalkyl for C5-, C6- eller C7-sykloalkyl. Med hensyn til sykloalkyl omfatter begrepet også mettede sykloalkyler, hvori ett eller to karbonatomer er erstattet med et heteroatom, S, N eller O. Under begrepet faller imidlertid spesielt også enkelt eller fler-, fortrinnsvis enkelt umettede sykloalkyler uten heteroatom i ringen, så lenge sykloalkyl ikke utgjør noe aromatisk system. Fortrinnsvis er alkyl- henholdsvis sykloalkylrestene, metyl, etyl, vinyl (etenyl), propyl, allyl (2-propenyl), 1-propinyl, metyletyl, butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, 1,1-dimetyletyl, pentyl, 1,1-dimetylpropyl, 1,2-dimetylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, heksyl, 1-metylpentyl, syklopropyl, 2-metylsyklopropyl, syklopropylmetyl, syklobutyl, syklopentyl, syklopentylmetyl, sykloheksyl, sykloheptyl, syklooktyl, men også adamantyl, CHF2, CF3eller CH2OH, samt pyrazolinon, okso-pyrazolinon, [l,4]dioksan eller dioksolan.
Derved forstår man i forbindelse med alkyl og sykloalkyl - så lenge dette ikke ut-trykkelig er definert på annen måte - under begrepet substituert i forbindelse med oppfinnelsen, substitusjon av minst én (eventuelt også flere) hydrogenrest(er) med F, Cl, Br, I, NH2, SH eller OH, hvorved det under "flersubstituert" henholdsvis "substituert" ved flere gangers substitusjon, at substitusjonen så vel kan foregå på forskjellige som også på samme atomer flere ganger med like eller forskjellige substituenter, eksempelvis tre ganger på samme C-atom som i tilfellet CF3eller på forskjellige stillinger, som i tilfellet -CH(OH)-CH=CH-CHCl2. Spesielt foretrukne substituenter er her F, Cl og OH. I forbindelse med sykloalkyl kan hydrogenresten også være erstattet med OCi.3-alkyl eller Ci.3-alkyl (i hvert tilfelle én- eller flersubstituert eller usubstituert), spesielt metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, CF3, metoksy eller etoksy.
Under begrepet (CH2)3-6forstås -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- og CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, under (CH2)Mforstås -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- og -CH2-CH2-CH2-CH2-, under (CH2)4-5forstås -CH2-CH2-CH2-CH2- og -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- og så videre.
Under en heteroarylrest forstås som nevnt furan, benzofuran, tiofen, benzotiofen, pyrrol, pyridin, pyrimidin, pyrazin, kinolin, isokinolin, ftalazin, benzo[l,2,5]tiadiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioksolan, benzodioksan, karbazol, indol og kinazolin.
Under begrepet salt forstås den formen av virkestoffet ifølge oppfinnelsen hvori dette antar en ionisk form henholdsvis er ladet og kobles med et motion (et kation eller anion) henholdsvis befinner seg i oppløsning. Derunder forstås komplekser av virkestoffer med andre molekyler og ioner, spesielt komplekser som er kompleksdannet via ioniske vekselvirkninger. Spesielt forstår man herunder (og dette er også en foretrukket utførelsesform av foreliggende oppfinnelse) fysiologisk godtagbare salter, spesielt fysiologisk godtagbare salter med kationer eller baser og fysiologisk godtagbare salter med anioner eller syrer eller også et med en fysiologisk godtagbar syre eller et fysiologisk godtagbart kation dannet salt.
Under begrepet fysiologisk godtagbare salter med anioner eller syrer forstår man i forbindelse med foreliggende oppfinnelse salter av minst én av forbindelsene ifølge oppfinnelsen - for det meste, protonert eksempelvis på nitrogen - som kation med minst ett anion, som er fysiologisk godtagbart - spesielt ved anvendelse i mennesker og/eller pattedyr - spesielt forstår man herunder i forbindelse med foreliggende oppfinnelse det med en fysiologisk godtagbar syre dannet salt, nemlig salter av det aktuelle virkestoffet med uorganiske, henholdsvis organiske, syrer, som er fysiologisk godtagbare - spesielt ved anvendelse på menneske og/eller pattedyr. Eksempler på fysiologisk godtagbare salter av bestemte syrer er salter av: saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, metansulfonsyre, maursyre, eddiksyre, oksalsyre, ravsyre, eplesyre, vinsyre, mandelsyre, fumarsyre, melkesyre, sitronsyre, glutaminsyre, l,l-diokso-l,2-dihydro-l,6-benzo[d]-isotiazol-3-on (sakkarinsyre), monometylsebacinsyre, 5-oksoprolin, heksan-l-sulfonsyre, nikotinsyre, 2-, 3- eller 4-aminobenzosyre, 2,4,6-trimetylbenzosyre, a-liponsyre, acetylglysin, acetylsalisylsyre, hippursyre og/eller asparaginsyre, spesielt foretrukket er hydrokloridsaltet.
Under begrepet med en fysiologisk godtagbar syre dannet salt forstår man i forbindelse med oppfinnelsen, salter av det aktuelle virkestoffet med uorganiske, henholdsvis organiske, syrer, som er fysiologisk godtagbare - spesielt ved anvendelse på mennesker og/eller pattedyr. Spesielt foretrukket er hydrokloridet. Eksempler på fysiologisk godtagbare syrer er: saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, metansulfonsyre, maur syre, eddiksyre, oksalsyre, ravsyre, vinsyre, mandelsyre, furnarsyre, melkesyre, sitronsyre, glutarninsyre, l,l-diokso-l,2-dihydrolx<6->benzo[d]isotiazol-3-on (sakkarinsyre), monometylsebacinsyre, 5-oksoprolin, heksan-l-sulfonsyre, nikotinsyre, 2-, 3- eller 4-aminobenzosyre, 2,4,6-trimetylbenzosyre, a-liponsyre, acetylglysin, acetylsalisylsyre, hippursyre og/eller asparaginsyre.
Under begrepet fysiologisk godtagbart salt med kationer eller baser forstår man i forbindelse med foreliggende oppfinnelse salter av minst én forbindelse ifølge oppfinnelsen - for det meste en (deprotonert) syre - som anion med minst ett fortrinnsvis uorganisk kation, som er fysiologisk godtagbart - spesielt ved anvendelse i mennesker og/eller pattedyr. Spesielt foretrukket er saltene av alkali- og jordalkalimetaller, men også med NH/, spesielt imidlertid (mono-) eller (di-)natrium-, (mono-) eller (di-)kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter.
Under begrepet med et fysiologisk godtagbart kation dannet salt forstår man i forbindelse med foreliggende oppfinnelse salter av minst én av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som anion med minst ett uorganisk kation som er fysiologisk godtagbart - spesielt ved anvendelse i mennesker og/eller pattedyr. Spesielt foretrukket er saltene av alkali- og jordalkalimetaller, men ogsåNH/, spesielt imidlertid (mono-) eller (di-)-natrium-, (mono-) eller (di-)kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter.
I en foretrukket utførelsesform er de substituerte sykloheksan-l,4-diaminderivatene kjennetegnet ved at
R<1>og R<2>uavhengig av hverandre er valgt fra H; Ci^-alkyl, mettet eller umettet,
forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
hvorved R<1>og R<2>ikke begge kan være H,
eller restene R<1>og R<2>danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<6>CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R<6>valgt fra H; Ci^-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
fortrinnsvis er
R<1>og R<2>uavhengig av hverandre valgt fra H; Ci-4-alkyl, mettet eller umettet,
forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
hvorved R 1 og R 9 ikke begge kan være H,
eller restene R<1>og R<2>danner sammen en ring og betyr (CH2)4-5,
spesielt er
19 19 R og R uavhengig av hverandre valgt fra metyl eller etyl eller restene R og R
danner sammen en ring og betyr (CH2)s.
I en foretrukket utførelsesform av de substituerte sykloheksan-l,4-diaminderivatene er disse kjennetegnet ved at
R<1>og R<2>sammen danner en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR6CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R<6>valgt fra H; Ci^-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
fortrinnsvis danner
R 1 og R 9 sammen en ring og betyr (CH2)4-5,
spesielt danner
R<1>og R<2>sammen en ring og betyr (CH2)s.
I en foretrukket utførelsesform er de substituerte sykloheksan-l,4-diaminderivatene kjennetegnet ved at
R<1>og R<2>uavhengig av hverandre er valgt fra H; Ci-s-alkyl, mettet eller umettet,
forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
hvorved R<1>og R<2>ikke begge kan være H,
fortrinnsvis er
R<1>og R<2>uavhengig av hverandre valgt fra H; Ci-4-alkyl, mettet eller umettet,
forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
hvorved R<1>og R<2>ikke begge kan være H, ,
spesielt er
R<1>ogR<2>uavhengig av hverandre valgt fra metyl eller etyl.
I en foretrukket utførelsesform av de substituerte sykloheksan-l,4-diaminderivatene er disse kjennetegnet ved at
R<3>er valgt fra C3-8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, uforgrenet, substituert eller usubstituert Ci-2-alkylgruppe bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
fortrinnsvis er
R<3>valgt fra Cs-6-sykloalkyl, fenyl, naftyl, antracenyl, tiofenyl, benzotiofenyl, furyl,
benzofuranyl, benzodioksolanyl, indolyl, indanyl, benzodioksanyl, pyrrolyl, pyrimidyl eller pyrazinyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet, uforgrenet Ci_2-alkylgruppe bundet Cs-6-sykloalkyl, fenyl, naftyl, antracenyl, tiofenyl, benzotiofenyl, pyridyl, furyl, benzofuranyl, benzodioksolanyl, indolyl, indanyl, benzodioksanyl, pyrrolyl, pyrimidyl eller pyrazinyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
spesielt er
R<3>valgt fra fenyl, furyl, tiofenyl, sykloheksanyl, naftyl, benzofuranyl, indolyl,
indanyl, benzodioksanyl, benzodioksolanyl, pyrrolyl, pyrimidyl, pyrazinyl eller benzotiofenyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet, uforgrenet Ci-2-alkylgruppebundet fenyl, furyl eller tiofenyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert.
I en foretrukket utførelsesform av forbindelsene er disse kjennetegnet ved at
R<3>er valgt fra C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, uforgrenet, substituert
eller usubstituert Ci-4-alkylgruppe bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
fortrinnsvis er
R<3>valgt fra Cs-6-sykloalkyl, tiofenyl, benzotiofenyl, furyl, benzofuranyl, benzodioksolanyl, indolyl, indanyl, benzodioksanyl, pyrrolyl, pyrimidyl eller pyrazinyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet, uforgrenet Cu-alkylgruppe bundet C5.6-sykloalkyl, fenyl, naftyl, antracenyl, tiofenyl, benzotiofenyl, pyridyl, furyl, benzofuranyl, benzodioksolanyl, indolyl, indanyl, benzodioksanyl, pyrrolyl, pyrimidyl eller pyrazinyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
spesielt er
R valgt fra furyl, tiofenyl, sykloheksanyl, benzofuranyl, indolyl, indanyl, benzodioksanyl, benzodioksolanyl, pyrrolyl, pyrimidyl, pyrazinyl eller benzotiofenyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet, uforgrenet Cu-alkylgruppe bundet fenyl, furyl eller tiofenyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert.
I en foretrukket utførelsesform av alle ovenfor angitte forbindelser er de substituerte sykloheksan-l,4-diaminderivatene oppbygd slik at i henhold til formel I er R<4>H.
I en foretrukket utførelsesform er de substituerte sykloheksan-l,4-diaminderivatene kjennetegnet ved at
R<4>er valgt fra H, C(X)R<7>, C(X)NR<7>R<8>, C(X)OR<9>, C(X)SR<9>eller S(02)R<9>med X =
O eller S,
fortrinnsvis er
R<4>valgt fra H, C(X)R<7>, C(X)NR<7>R<8>eller C(X)OR<9>med X = O,
spesielt er
R<4>valgt fra H eller C(0)R<7>; fortrinnsvis med
R7 valgt fra
H; eller Ci.g-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
fortrinnsvis H; eller Cu-alkyl, mettet, usubstituert, forgrenet eller uforgrenet;
spesielt CH3.
I en foretrukket utførelsesform av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er disse kjennetegnet ved at
R<4>og R<5>sammen danner en heterosyklus med mellom 3 og 8 atomer i ringen,
mettet eller umettet; enkelt eller flersubstituert eller usubstituert, fortrinnsvis med mellom 5 og 7 atomer i ringen, hvorav ved siden av den obligatoriske N, 0 til 1 ytterligere heteroatomer, valgt fra N, S eller O, er i ringen;
hvorved den av R<4>og R<5>sammen dannede heterosyklus eventuelt kan være kondensert med ytterligere ringer,
fortrinnsvis med aromatiske og/eller heteroaromatiske ringer, hvorved disse kan være kondenserte med ytterligere aromatiske og/eller heteroaromatiske ringer,
spesielt er den av R<4>og R<5>sammen dannede heterosyklus kondensert med en eller to ytterligere ringer,
fortrinnsvis er den av R<4>og R<5>sammen dannede heterosyklus kondensert med to ytterligere ringer på en slik måte at R<4>og R<5>sammen betyr
I en foretrukket utførelsesform av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er disse kjennetegnet ved at
R<4>er valgt fra H eller Ci-g-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet,
enkelt eller flersubstituert eller usubstituert,
fortrinnsvis
H eller Ci^-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert,
spesielt
H eller Ci-3-alkyl, mettet, uforgrenet og usubstituert.
I nok en annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er disse kjennetegnet ved at R<5>er valgt fra C3.8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller
enkelt eller flersubstituert;
fortrinnsvis er
R<5>valgt fra syklobutyl, syklopropyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl, syklooktyl, antracenyl, indolyl, naftyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, indanyl, benzodioksanyl, benzodioksolanyl, acenaftyl, karbazolyl, fenyl, tiofenyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl eller pyrimidyl, fluorenyl, fluorantenyl, benzo-tiazolyl, benzotriazolyl eller benzo[l,2,5]tiazolyl eller 1,2-dihydroacenaftenyl, pyridinyl, furanyl, benzofuranyl, pyrazolinonyl, oksopyrazolinonyl, dioksolanyl, adamantyl, pyrimidinyl, kinolinyl, isokinolinyl, ftalazinyl eller kinazolinyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
spesielt er
R<5>valgt fra syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl, syklooktyl, antracenyl, indolyl,
naftyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, indanyl, benzodioksanyl, benzodioksolanyl, acenaftyl, karbazolyl, fenyl, tiofenyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl eller pyrimidyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert.
I en ytterligere utførelsesform er forbindelsene ifølge oppfinnelsen kjennetegnet ved atR<5>er valgt fra -CHR1 'R12, -CHR<u->CH2R<12>, -CHR11 -CH2-CH2R12, -CHR1 X- CH2-CH2-CH2R<12>, -C(Y)R<12>, -C(Y)-CH2R<12>, -C(Y)-CH2-CH2R<12>eller -C(Y)-CH2-CH2-CH2R<12>, med
Y =0, SellerH2,
fortrinnsvis er
R<5>valgt fra -CHR1 •R12, -CHR<11->CH2R<12>, -CHR1 '-CHj-C^R12,-C(Y)R<12>, -C(Y)-CH2R<12>eller -C(Y)-CH2-CH2R<12>, med
Y =0 eller S,
spesielt er
R<5>valgt fra -CHR<11>R<12>, -CHR1 '-CH2R12, -CHR1 '-CH2-CH2R12, -C(Y)R<12>eller
-C(Y)-CH2-R<12>, med
Y =0.
Med hensyn til denne utførelsesformen er det spesielt foretrukket nårR11 er valgt fra
H, Ci-4-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller C(0)0-Ci-4-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
fortrinnsvis
H, Ci-4-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller C(0)0-Ci.2-alkyl, mettet, uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
spesielt
og/eller er det likeledes foretrukket når
R<12>er valgt fra C3.g-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
fortrinnsvis er
R<10>valgt fra syklobutyl, syklopropyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl, syklooktyl, antracenyl, indolyl, naftyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, indanyl, benzodioksanyl, benzodioksolanyl, acenaftyl, karbazolyl, fenyl, tiofenyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl eller pyrimidyl, fluorenyl, fluorantenyl, benzo-tiazolyl, benzotriazolyl eller benzo[l,2,5]tiazolyl eller 1,2-dihydroacenaftenyl, pyridinyl, furanyl, benzofuranyl, pyrazolinonyl, oksopyrazolinonyl, dioksolanyl, adamantyl, pyrimidinyl, kinolinyl, isokinolinyl, ftalazinyl eller kinazolinyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
spesielt er
R 1 0 valgt fra syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl, syklooktyl, antracenyl, indolyl,
naftyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, indanyl, benzodioksanyl, benzodioksolanyl, acenaftyl, karbazolyl, fenyl, tiofenyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl eller pyrimidyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert.
Spesielt foretrukket er videre de substituerte sykloheksan-l,4-diaminderivatene ifølge oppfinnelsen som spesielt er valgt fra følgende gruppe: N'-benzyl-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin-hydroklorid, upolar
diastereomer
N'-benzyl-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin-hydroklorid, polar
diastereomer
1 jN^dibenzyl-NjN-dimetylsykloheksan-1,4-diamin-hydroklorid, upolar diastereomer 1 ,<N>'-dibenz<y>l-N,N-dimet<y>ls<y>kloheksan-1,4-diamin-hydroklorid, polar diastereomer
N-(4-benzyl-4-dimetylamino-sykloheksyl)-N-propylbenzamid-hydroklorid
N,N-dimetyl-1 -fenyl-N'-propylsykloheksan-1,4-diamin-hydroklorid, upolar
diastereomer
N-(4-dimetylamino-4-fenylsykloheksyl)-N-propylbenzamid-hydroklorid upolar
diastereomer
N-(4-dimetylamino-4-fenylsykloheksyl)-N-propylbenzamid-hydroklorid, polar
diastereomer
• 1 ,N'-diben2yl-N,N,N'-trimetylsykloheksan-1,4-diamin-hydroklorid, upolar diastereomer • 1 ,N'-dibenzyl-N,N,N'-1rimetylsyldoheksan-1,4-diamin-hydroklorid, polar diastereomer • N-(4-benzyl-4-dimetylaminosykloheksyl)-N-metylbenzamid-hydroklorid, polar diastereomer • N-(4-benzyl-4-dimetylaminosykloheksyl)-N-etylbenzamid-hydroklorid, polar diastereomer • 1 -benzyl-N'-( 1 H-indol-3 -ylmetyl)-N,N-dimetylsykloheksan-1,4-diamin-
dihydroklorid l-benzyl-N'-[2-(lH-indol-3-yl)-l-metyletyl]-N,N-dimetylsykloheksan-l,4-
diamin, cis/trans-blanding 1 -benzyl-N'-ind an-5 -yl-N,N-dimetylsykloheksan-1,4-diamin-hydroklorid 1 -benzyl-N'-indan-1 -yl-N,N-dimetylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid, cis/trans-blanding
N'-indan-1 -yl-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin N'-(lH-indol-5-yl)-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-l ,4-diamin
N'-( 1 H-indol-3 -ylmetyl)-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin, cis/trans-blanding
N'-( 1 H-indol-3 -ylmetyl)-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin, upolar
diastereomer
N'-[2-( 1 H-indol-3 -yl)-etyl] -N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin, upolar
diastereomer
N'-[2-( 1 H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin,
cis/trans-blanding
N'-indan-5-yl-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin, upolar diastereomer
N'-[2-( 1 H-indol-3 -yl)-1 -metyletyl]-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin,
upolar diastereomer
N'-[2-(l H-indol-3-yl)-1 -metyletyl]-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin,
cis/trans-blanding
N'-[2-(5-benzyloksy-1 H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin, cis/trans-blanding
N'-(9H-fluoren-1 -yl)-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid
N'-indan-2-yl-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid,
cis/trans-blanding
N'-(9H-fluoren-9-yl)-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid, cis/trans-blanding 1 -benzyl-N'-(9H-fluoren-9-yl)-N,N-dimetylsykloheksan-1,4-diamin 1 -benzyl-N'-( 1 H-indol-3 -ylmetyl)-N,N-dimetylsykloheksan-1,4-diamin, cis/trans-blanding
N,N-dimetyl-N'-( 1 -metyl-1 H-indol-3 -ylmetyl)-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin,
cis/trans-blanding
N,N-dimetyl-N'-( 1 -metyl-1 H-indol-3 -ylmetyl)-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin,
polar diastereomer
N'-(2-benzo[b]tiofen-3-yl-etyl)-N,N-dimetyl-l -fenylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid, cis/trans-blanding
N'-(2-benzo[b]tiofen-3 -yl-etyl)-1 -benzyl-N,N-dimetylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid, cis/trans-blanding
N'-acenaften-1 -yl-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid,
polar diastereomer
N'-acenaften-1 -yl-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid,
upolar diastereomer
N'-benzo[b]tiofen-5-yl-1 -benzyl-N,N-dimetylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer
N'-benzo[b]tiofen-5-yl-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin-hydroklorid, upolar diastereomer
N'-ben20tiazol-6-yl-N,N-dimetyl-l -fenylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid,
upolar diastereomer
N'-benzo[ 1,2,5]tiadiazol-4-yl-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid, polar diastereomer
N'-[2-(lH-indol-3-yl)-l-metyletyl]-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-l,4-diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer
N'-adamantan-2-yl-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid
N'-(9-etyl-9H-karbazol-3-yl)-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-l,4-diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer
N'-(3H-ben20triazol-5-yl)-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin-hydroklorid, upolar diastereomer
• N'-(3H-benzotriazol-5-yl)-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin-hydroklorid, polar diastereomer
N'-(9H-lfuoren-9-yl)-N,N-dimetyl-1 -tiofen-2-ylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid, cis/trans-blanding
• N'-syklooktyl-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid
• N'-( 1 H-indol-3 -ylmetyl)-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer • N'-( 1 H-indol-3 -ylmetyl)-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid, polar diastereomer • N'-benzo [b]tiofen-3 -ylmetyl-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer • N'-benzo[b]tiofen-3-ylmetyl-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-l,4-diamin-dihydroklorid, polar diastereomer • N'-antracen-2-yl-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin-hydroklorid, upolar diastereomer • N'-benzo[b]tiofen-3-ylmetyl-l -benzyl-N,N-dimetylsykloheksan-l ,4-diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer • N'-benzo[b]tiofen-3-ylmetyl-l -benzyl-N,N-dimetylsykloheksan-l ,4-diamin-dihydroklorid, polar diastereomer
N'-[2-( 1 H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1 -naftalin-2-ylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer
N'-[2-( 1 H-indol-3 -yl)-etyl] -N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer
• N'-[2-( 1 H-indol-3 -yl)-etyl] -N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid, polar diastereomer
N'- [2-( 1 H-indol-3 -yl)-1 -metyletyl] -N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid, polar diastereomer
• Metyl-2-(4-dimetylamino-4 fenylsykloheksylamino)-3 -(1 H-indol-3 -yl)-propionat-dihydroklorid, upolar diastereomer
Metyl-2-(4-dimetylamino-4-fenylsykloheksylamino)-3 -(1 H-indol-3 -yl)-propionat-dihydroklorid, polar diastereomer
N'-[2-(lH-indol-3-yl)-l-metyletyl]-N,N-dimetyl-l-naftalin-2-ylsykloheksan-l,4-diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer
• N'-benzo[ 1,3]dioksol-5-ylmetyl-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid, cis/trans-blanding
N'-[2-(6-fluor-lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-l,4-diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer
N'-[2-(6-fluor-1 H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid, polar diastereomer
N'-[2<1 H-indol-3-yl)-etyl]-N^
dihydroklorid, upolar diastereomer
N'-[2-(l H-indol-3-yl)-etyl]-N,N,N'-tirmetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid, polar diastereomer
N,N-dimetyl-N'-[2-(7-metyl-1 H-indol-3 -yl)-etyl] -1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer
N,N-dimetyl-N'-[2-(7-metyl-lH-indol-3-yl)-etyl]-l-fenylsykloheksan-l,4-diamin-dihydroklorid, polar diastereomer
N'-[2-(5-fluor-lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-l,4-diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer
N*-[2-(5-fluor-1 H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid, polar diastereomer
• N'-acenaften-5-ylmetyl-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer
N'-[2-(lH-indol-3-yl)-l-metyletyl]-N,N-dimetyl-l-tiofen-2-yl-sykloheksan-l,4-diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer
N'-[2-( 1 H-indol-3-yl)-1 -metyletyl]-N,N-dimetyl-1 -tiofen-2-yl-sykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid, cis/trans-blanding
N'-[2-(7-benzyloksy-1 H-indol-3 -yl)-etyl] -N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer
N'-syklooktyl-N,N-dimetyl-1 -tiofen-2-yl-sykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid,
upolar diastereomer
• N'-adamantan-2-yl-N,N-dimetyl-1 -tiofen-2-yl-sykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer • 3-[2-(4-dimetylamino-4-fenylsyWoheksylamino)-etyl]-lH-indol-klorid, upolar diastereomer • 3-[2-(4-dimetylamino-4-fenylsykloheksylamino)-etyl]-lH-indol-5-ol-dihydro
klorid, polar diastereomer N'-[2-(5-metoksy-lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-l,4-
diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer N'-[2-(5-metoksy-lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-l,4-
diamin-dihydroklorid, polar diastereomer N,N-dimetyl-N'-[2-(5-metyl-1 H-indol-3 -yl)-etyl]-1 -fenylsykloheksan-1,4-
diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer N,N-dimetyl-N'-[2-(5-metyl-1 H-idol-3-yl)-etyl]-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin-
dihydroklorid, polar diastereomer • dimetyl-[l-fenyl-4-(l,3,4,9-tetrahydro-b-karbolin-2-yl)-sykloheksyl]-amin-dihydroklorid • N-(4-dimetylamino-4-fenylsykloheksyl)-N-[2-(4-fiuorfenyl)-etyl]-acetamid-hydroklorid, polar diastereomer • 2-(4-dimetylamino-4-fenylsykloheksylamino)-3-(5-fluor-1 H-indol-3-yl)-propionsyremetylester-dihydroklorid, upolar diastereomer • N-(4-dimetylamino-4-fenylsykloheksyl)-N-(3-fenylpropyl)-acetamid-hydroklorid, upolar diastereomer • 2-(4-dimetylamino-4-fenylsykloheksylamino)-3 -(6-fluor-1 H-indol-3-yl)-propionsyremetylester-dihydroklorid, upolar diastereomer • N-(4-dimetylamino-4-fenylsykloheksyl)-2-(lH-indol-3-yl)-acetamid-hydroklorid, polar diastereomer
2-(4-dimetylamino-4-tiofar-2-yl-sykloheksylamino)-3 -(1 H-indol-3 -yl)-propionsyremetylester-dihydroklorid, upolar diastereomer
N-(4-dimetylamino-4-fenylsykloheksyl)-2-(5-metoksy-1 H-indol-3 -yl)-acetamid-hydroklorid, upolar diastereomer
eventuelt også i form av deres racemater, de nevnte eller andre rene stereoisomerer, spesielt enantiomerer eller diastereomerer, eller i form av blandinger av stereoisomerer, spesielt av enantiomerer eller diastereomerer, i et hvilket som helst blandingsforhold;
eventuelt også i form av syrer eller baser eller i form av andre salter, spesielt fysiologisk godtagbare salter eller salter av fysiologisk godtagbare syrer eller kationer, eller i form av deres solvater, spesielt hydratene.
Stoffene ifølge oppfinnelsen er toksikologisk ubetenkelige slik at de egner seg som farmasøytisk virksomt stoff i legemidler.
En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er et legemiddel, kjennetegnet ved at det inneholder minst ett substituert sykloheksan-l,4-diaminderivat med generell formel I
hvori
R<1>og R<2>uavhengig av hverandre er valgt fra H; Ci.8-alkyl eller C3-8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Ci-3-alkylen bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; hvorved R<1>og R<2>ikke begge kan være H, eller
restene R<1>og R<2>danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<6>CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R<6>valgt fra H; Ci.8-alkyl eller C3-8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Ci-3-alkylen bundet
aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
R<3>er valgt fra Ci.g-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; eller over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert Ci_4-alkylgruppe bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
R<4>er valgt fra H, Ci-8-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet,
enkelt eller flersubstituert eller usubstituert eller C(X)R<7>, C(X)NR<7>R<8>, C(X)OR<9>, C(X)SR<9>, S(02)R<9>, med
X =0 eller S, med
R<7>valgt fra H, Ci-s-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert Ci-4-alkylgruppe
bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; med
R<8>valgt fra H, d-4-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller
uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert eller
restene R7og Rg danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<10>CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R<10>valgt fra H, Ci-g-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
eller over Cu-alkylen bundet aryl, C3-8-sykIoalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; med
R<9>valgt fra Ci-g-alkyl eller C3-8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert Ci_4-alkylgruppe bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle
usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
R<5>er valgt fra C3.8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; -CHR<n>R12, -CHR<11->CH2R<12>, -CHRn-CH2-CH2R12, -CHRn-CH2-CH2-CH2R12,
-C(Y)R<12>, -C(Y)-CH2R<12>, -C(Y)-CH2-CH2R<12>eller -C(Y)-CH2-CH2-CH2R<12>, med
Y = 0,S eller H2, med
R11 valgt fra H, Ci-7-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
eller C(0)0-Ci.6-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; og med
R12 valgt fra H, C3-8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert, eller
R<4>og R<5>danner sammen en heterosyklus med mellom 3 og 8 atomer i ringen,
mettet eller umettet; enkelt eller flersubstituert eller usubstituert, som eventuelt kan være kondensert med ytterligere ringer,
under den forutsetningen
at når R<3>er substituert eller usubstituert fenyl og minst én av R<1>
eller R<2>er H eller Ci_8-alkyl, så erR<4>ikke alkyl og R<4>ogR<5>danner ikke sammen en heterosyklus
hvori de anvendte betegnelsene har følgende betydninger:
"enkelt- eller flersubstituert" i forbindelse med "alkyl" betyr erstatning av minst en hydrogenrest med en substituent valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, NH2, SH og
OH;
"enkelt- eller flersubstituert" i forbindelse med "cykloalkyl" forstås som erstatning av minst en hydrogenrest med en substituent valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, OCi-3-alkyl og Ci.3-alkyl;
"aryl" er valgt fra gruppen bestående av fenyl, naftyl, fluorantenyl, fluorenyl, tetralinyl, indanyl, antracenyl og acenaftyl;
"heteroaryl" er valgt fra gruppen bestående av furan, benzofuran, tiofen, benzotiofen, pyrrol, pyridin, pyrimidin, pyrazin, kinolon, isokinolin, ftalazin, benzo[l,2,5]tiadiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioksolan, benzodioksan, karbazol og kinazol;
"enkelt- eller flersubstituert" i forbindelse med "aryl" og "heteroaryl" forstås i betydningen substitusjon av minst en hydrogenrest med en substituent valgt fra gruppen bestående av R<22>, OR22, halogen, CF3, CN, en NR23R2<4>, en N02, Ci-6-alkyl (mettet), en Ci-6-alkoksy, en C3-8-cykloalkoksy, en C3.8-cykloalkyl og C2.6-alkylen;
hvor R<22>betyr H, Ci-10-alkyl, aryl eller heteroaryl; eller aryl eller heteroaryl bundet via Ci.3-alkyl som er mettet eller umettet; eller bundet via en Ci-3-alkylengruppe; hvori aryl og heteroaryl selv ikke kan være substituert med aryl eller heteroaryl;
hvori R<2>3ogR2<4>, som er like eller forskjellige, betyr H, Ci.io-alkyl, aryl, heteroaryl; eller aryl eller heteroaryl bundet via Ci-3-alkyl som er mettet eller umettet; eller bundet via en Ci-3-alkylengruppe; hvori aryl og heteroaryl ikke selv kan være substituert med aryl eller heteroaryl;
ellerR23og R<24>betyr sammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR<25>CH2CH2,
eller (CH2)3.6, hvori R<25>betyr H, Ci-10-alkyl, aryl eller heteroaryl; eller
betegner aryl eller heteroaryl bundet via Cu-alkyl som er mettet eller umettet;
eller bundet
via en Ci-3-alkylengruppe, hvori aryl og heteroaryl selv ikke kan være substituert med aryl eller heteroaryl;
eventuelt i form av dets racemat, de rene stereoisomerene, spesielt enantiomerene eller diastereomerene, eller i form av blandinger av stereoisomerene, spesielt enantiomerene eller diastereomerene, i et hvilket som helst blandingsforhold;
i fremstilt form eller i form av dets syrer eller dets baser eller i form av dets salter, spesielt de fysiologisk godtagbare saltene eller salter av fysiologisk godtagbare syrer eller kationer; eller i form av dets solvater, spesielt hydrater, samt eventuelt inneholdende egnede tilsats- og/eller hjelpestoffer og/eller eventuelt ytterligere virkestoffer.
En foretrukket utførelsesform av det ovenfor omtalte legemidlet inneholder minst ett substituert sykloheksan-1,4-diaminderivat
hvori
R<1>og R<2>uavhengig av hverandre er valgt fra H; Ci.8-alkyl eller C3-8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Cu-alkylen bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; hvorved R og R ikke begge kan være H, eller
restene R<1>og R<2>danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<6>CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R<6>valgt fra H; Ci.8-alkyl eller C3-8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Ci-3-alkylen bundet aryl, C3.s-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
R<3>er valgt fra Ci-s-alkyl eller C3-8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert Ci_4-alkylgruppe bundet aryl, C3.g-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
R<4>er valgt fra H, Ci-s-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet,
enkelt eller flersubstituert eller usubstituert eller C(X)R<7>, C(X)NR<7>R<8>, C(X)OR<9>, C(X)SR<9>, S(02)R<9>, med
X =0 eller S, med
R<7>valgt fra H, Ci-g-alkyl eller C3-g-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert Ci-4-alkylgruppe
bundet aryl, C3.g-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; med
R<8>valgt fra H, C^-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller
uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert eller
restene R "7 og R R danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<10>CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R10 valgt fra H, Ci.<g->alkyl eller C3.g-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
eller over Ci-3-alkylen bundet aryl, C3.g-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; med
R<9>valgt fra Ci-g-alkyl eller C3.g-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
R<5>er valgt fra C3-8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; -CHR<n>R<12>, -CHR<11->CH2R<12>, -CHR<n->CH2-CH2R<12>, -CHR<U->CH2-CH2-CH2R<12>,
-C(Y)R<12>, -C(Y)-CH2R<12>, -C(Y)-CH2-CH2R<12>eller -C(Y)-CH2-CH2-CH2R<12>, med
Y = 0,S eller H2, med
R<11>valgt fra H, Ci-7-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
eller C(0)0-Ci.6-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; og med
R12 valgt fra H, C3.g-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert, eller
R<4>og R<5>danner sammen en heterosyklus med mellom 3 og 8 atomer i ringen,
mettet eller umettet; enkelt eller flersubstituert eller usubstituert, som eventuelt kan være kondensert med ytterligere ringer,
eventuelt i form av dets racemat, de rene stereoisomerene, spesielt enantiomerer eller diastereomerer, eller i form av blandinger av stereoisomerene, spesielt enantiomerene eller diastereomerene, i et hvilket som helst blandingsforhold;
i fremstilt form eller i form av dets syrer eller dets baser eller i form av dets salter, spesielt de fysiologisk godtagbare saltene eller salter av fysiologisk godtagbare syrer eller kationer; eller i form av dets solvater, spesielt hydrater, samt eventuelt inneholdende egnede tilsats- og/eller hjelpestoffer og/eller eventuelt ytterligere virkestoffer.
En foretrukket utførelsesform av det ovenfor omtalte legemidlet inneholder minst ett substituert sykloheksan-l,4-diaminderivat hvori
R<1>og R<2>sammen danner en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<6>CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R<6>valgt fra H; Ci-s-alkyl eller C3-8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Ci-3-alkylen bundet
aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
R<3>er valgt fra Ci-g-alkyl eller C3.g-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert Ci_4-alkylgruppe bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
R<4>er valgt fra H, Ci-8-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet,
enkelt eller flersubstituert eller usubstituert eller C(X)R<7>, C(X)NR<7>R<8>, C(X)OR<9>, C(X)SR<9>, S(02)R<9>, med
X =0 eller S, med
R<7>valgt fra H, Ci.8-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert Ci-4-alkylgruppe
bundet aryl, C3.s-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; med
R<8>valgt fra H, CM-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller
uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert eller
restene R og R danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<10>CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R1<0>valgt fra H, Ci.8-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
eller over Ci^-alkylen bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; med
R<9>valgt fra Ci.8-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert Ci-4-alkylgruppe bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
R<5>er valgt fra C3-8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; -CHR1 'R12, -CHR<11->CH2R<12>, -CHR<U->CH2-CH2R<12>, -CHR<U->CH2-CH2-CH2R<12>,
-C(Y)R<12>, -C(Y)-CH2R<12>, -C(Y)-CH2-CH2R<12>eller -C(Y)-CH2-CH2-CH2R<12>, med
Y = O, S eller H2, med
R11 valgt fra H, Ci-7-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
eller C(0)0-Ci-6-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; og med
R12 valgt fra H, C3.8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert, eller
R4 og R<5>danner sammen en heterosyklus med mellom 3 og 8 atomer i ringen,
mettet eller umettet; enkelt eller flersubstituert eller usubstituert, som eventuelt kan være kondensert med ytterligere ringer,
eventuelt i form av dets racemater, de rene stereoisomerene, spesielt enantiomerer eller diastereomerer, eller i form av blandinger av stereoisomerene, spesielt enantiomerene eller diastereomerene, i et hvilket som helst blandingsforhold;
i fremstilt form eller i form av dets syrer eller dets baser eller i form av dets salter, spesielt de fysiologisk godtagbare saltene eller salter av fysiologisk godtagbare syrer eller kationer; eller i form av dets solvater, spesielt hydratene, samt eventuelt inneholdende egnede tilsats- og/eller hjelpestoffer og/eller eventuelt ytterligere virkestoffer.
En foretrukket utførelsesform av legemidlet ifølge oppfinnelsen inneholder minst ett substituert sykloheksan-l,4-diaminderivat, hvori
R<1>og R<2>uavhengig av hverandre er valgt fra H; Ci-8-alkyl eller C3-8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Ci-3-alkylen bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; hvorved R<1>og R<2>ikke begge kan være H, eller
restene R 1 og R 0 danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR6CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R<6>valgt fra H; Ci-8-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Ci-3-alkylen bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
R<3>er valgt fra Ci-s-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
R<4>er valgt fra H, C(X)R<7>, C(X)NR7R<8>, C(X)OR<9>, C(X)SR<9>eller S(02)R<9>,
med
X =0 eller S, med
R<7>valgt fra H, Ci_8-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet
eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; med
R<8>valgt fra H, Ci-4-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller
uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert eller
restene R<7>og R<8>danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<l0>CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R10 valgt fra H, Ci-8-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle
mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
eller over Ci-3-alkylen bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; med
R<9>valgt fra Ci.8-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller
umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
R<5>er valgt fra C3.8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; -CHR<1>V2, -CHR<11->CH2R<12>, -CHR<U->CH2-CH2R<12>, -CHR<n->CH2-CH2-CH2R<12>,
-C(Y)R<12>, -C(Y)-CH2R<12>, -C(Y)-CH2-CH2R<12>eller -C(Y)-CH2-CH2-CH2R<12>, med
Y = 0,S eller H2, med
R<11>valgt fra H, Ci-7-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
eller C(0)0-Ci-6-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; og med
R12 valgt fra H, C3.8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, eventuelt usubstituert eller enkelt eller flersubstituert,
eventuelt i form av dets racemat, de rene stereoisomerene, spesielt enantiomerer eller diastereomerer, eller i form av blandinger av stereoisomerene, spesielt enantiomerene eller diastereomerene, i et hvilket som helst blandingsforhold;
i fremstilt form eller i form av dets syrer eller dets baser eller i form av dets salter, spesielt de fysiologisk godtagbare saltene eller salter av fysiologisk godtagbare syrer eller kationer; eller i form av solvater, spesielt hydratene, samt eventuelt inneholdende egnede tilsats- og/eller hjelpestoffer og/eller eventuelt ytterligere virkestoffer.
Foretrukne legemidler ifølge oppfinnelsen inneholder minst ett sykloheksan-l,4-diamin-derivat, hvori
R<1>og R<2>uavhengig av hverandre er valgt fra H; Ci.8-alkyl, mettet eller umettet,
forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
hvorved R og R ikke begge kan være H, eller
restene R<1>og R2 danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<6>CH2CH2eller (CH2)3.6, med
R<6>valgt fra H; Ci-8-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
fortrinnsvis er
R<1>og R<2>uavhengig av hverandre valgt fra H; Ci-4-alkyl, mettet eller umettet,
forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
hvorved R 1 og R 9 ikke begge kan være H, eller
restene R 1 og R 9 danner sammen en ring og betyr (CEfe^-s,
spesielt er
19 19 R og R uavhengig av hverandre valgt fra metyl eller etyl eller restene R og R
danner sammen en ring og betyr (CH2)s.
Foretrukne legemidler ifølge oppfinnelsen inneholder minst ett sykloheksan-l,4-diamin-derivat, hvori
R<1>og R<2>sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR<6>CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R<6>valgt fra H; Ci-8-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert,
fortrinnsvis danner
R<1>ogR<2>sammen en ring og betyr (CFkVs,
spesielt danner
R 1 og R 9 sammen en ring og betyr (CH2)5.
Foretrukne legemidler ifølge oppfinnelsen inneholder minst ett sykloheksan-l,4-diamin-derivat, hvori
R<1>og R<2>uavhengig av hverandre valgt fra H; Ci-8-alkyl, mettet eller umettet,
forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
hvorved R 1 og R 9 ikke begge kan være H,
fortrinnsvis er
R<1>og R<2>uavhengig av hverandre valgt fra H; Ci^-alkyl, mettet eller umettet,
forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
hvorved R 1 og R 9 ikke begge kan være H,
spesielt er
R<1>og R<2>uavhengig av hverandre valgt fra metyl eller etyl; eller
R1 og R<2>danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<6>CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R<6>valgt fra H; Cug-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert,
fortrinnsvis danner
R<1>og R<2>sammen en ring og betyr (CH2)4-5,
spesielt danner
R<1>og R 9 sammen en ring og betyr (CH2)5.
Foretrukne legemidler ifølge oppfinnelsen inneholder minst ett sykloheksan-l,4-diamin-derivat, hvori
R<3>valgt fra C3-8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, uforgrenet, substituert eller usubstituert Ci-2-alkylgruppe bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
fortrinnsvis er
R<3>valgt fra Cs-6-sykloalkyl, fenyl, naftyl, antracenyl, tiofenyl, benzotiofenyl, furyl,
benzofuranyl, benzodioksolanyl, indolyl, indanyl, benzodioksanyl, pyrrolyl, pyrimidyl eller pyrazinyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet, uforgrenet Ci-2-alkylgruppe bundet C5.6-sykloalkyl, fenyl, naftyl, antracenyl, tiofenyl, benzotiofenyl, pyridyl, furyl, benzofuranyl, benzodioksolanyl, indolyl, indanyl, benzodioksanyl, pyrrolyl, pyrimidyl eller pyrazinyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
spesielt er
R valgt fra fenyl, furyl, tiofenyl, sykloheksanyl, naftyl, benzofuranyl, indolyl,
indanyl, benzodioksanyl, benzodioksolanyl, pyrrolyl, pyrimidyl, pyrazinyl eller benzotiofenyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en
mettet, uforgrenet Ci.2-alkylgruppe bundet fenyl, furyl eller tiofenyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert.
Foretrukne legemidler ifølge oppfinnelsen inneholder minst ett sykloheksan-l,4-diamin-derivat, hvori
R<3>valgt fra C3.8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, uforgrenet, substituert eller usubstituert Ci-2-alkylgruppe bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
fortrinnsvis er
R<3>valgt fra Cs-6-sykloalkyl, fenyl, naftyl, antracenyl, tiofenyl, benzotiofenyl, furyl,
benzofuranyl, benzodioksolanyl, indolyl, indanyl, benzodioksanyl, pyrrolyl, pyrimidyl eller pyrazinyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet, uforgrenet Ci-2-alkylgruppe bundet C5-6-sykloalkyl, fenyl, naftyl, antracenyl, tiofenyl, benzotiofenyl, pyridyl, furyl, benzofuranyl, benzodioksolanyl, indolyl, indanyl, benzodioksanyl, pyrrolyl, pyrimidyl eller pyrazinyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
spesielt er
R<3>valgt fra fenyl, furyl, tiofenyl, sykloheksanyl, naftyl, benzofuranyl, indolyl,
indanyl, benzodioksanyl, benzodioksolanyl, pyrrolyl, pyrimidyl, pyrazinyl eller benzotiofenyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet, uforgrenet Ci.2-alkylgruppe bundet fenyl, furyl eller tiofenyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert.
Foretrukne legemidler ifølge oppfinnelsen inneholder minst ett sykloheksan-l,4-diamin-derivat, hvori
R<3>valgt fra C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
fortrinnsvis er
R<3>valgt fra C5.6-sykloalkyl, tiofenyl, benzotiofenyl, furyl, benzofuranyl,
benzodioksolanyl, indolyl, indanyl, benzodioksanyl, pyrrolyl, pyrimidyl eller pyrazinyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet, uforgrenet Ci-2-alkylgruppe bundet C5-6-sykloalkyl, fenyl, naftyl, antracenyl, tiofenyl, benzotiofenyl, pyridyl, furyl, benzofuranyl, benzodioksolanyl, indolyl, indanyl, benzodioksanyl, pyrrolyl, pyrimidyl eller pyrazinyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
spesielt er
R<3>valgt fra furyl, tiofenyl, sykloheksanyl, benzofuranyl, indolyl, indanyl,
benzodioksanyl, benzodioksolanyl, pyrrolyl, pyrimidyl, pyrazinyl eller benzotiofenyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet, uforgrenet Ci-2-alkylgruppe bundet fenyl, furyl eller tiofenyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert.
Foretrukne legemidler ifølge oppfinnelsen inneholder minst ett sykloheksan-l,4-diamin-derivat, hvori R<4>erH.
Foretrukne legemidler ifølge oppfinnelsen inneholder minst ett sykloheksan-1,4-diaminderivat med formel I,
R<4>valgt fra H, C(X)R<7>, C(X)NR<7>R<8>, C(X)OR<9>, C(X)SR<9>eller S(02)R<9>, med X = O
eller S,
fortrinnsvis er
R<4>valgt fra H, C(X)R<7>, C(X)NR7R<8>eller C(X)OR<9>med X = O,
spesielt er
R<4>valgt fra H eller C(0)R<7>; fortrinnsvis med
R<7>valgt fra H; eller Cj-s-alkyl mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
fortrinnsvis H; eller Ci-3-alkyl mettet, usubstituert, forgrenet eller uforgrenet;
spesielt CH3.
Ytterligere foretrukne legemidler ifølge oppfinnelsen inneholder minst ett sykloheksan-1,4-diaminderivat, hvori
R<4>og R<5>sammen en heterosyklus med mellom 3 og 8 atomer i ringen, mettet eller umettet; enkelt eller flersubstituert eller usubstituert, fortrinnsvis med mellom 5 og 7 atomer i ringen, hvorav ved siden av den obligatoriske N, 0 til 1 ytterligere heteroatomer, valgt fra N, S eller O, er i ringen;
hvorved den av R<4>og R<5>sammen dannede heterosyklus eventuelt kan være kondensert med ytterligere ringer,
fortrinnsvis med aromatiske og/eller heteroaromatiske ringer, hvorved disse kan være kondenserte med ytterligere aromatiske og/eller heteroaromatiske ringer,
spesielt er den av R<4>og R<5>sammen dannede heterosyklus kondensert med én eller to ytterligere ringer,
fortrinnsvis er den av R<4>og R<5>sammen dannede heterosyklus kondensert med to ytterligere ringer på en slik måte at R<4>og R<5>sammen betyr
Foretrukne legemidler ifølge oppfinnelsen inneholder minst ett sykloheksan-l,4-diamin-derivat med formel I hvori
R<4>valgt fra H, Ci.g-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert,
fortrinnsvis
H, Ci.6-alkyl, mettet eller umettet; forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert,
spesielt
H, Ci-3-alkyl, mettet, uforgrenet og usubstituert.
Foretrukne legemidler ifølge oppfinnelsen inneholder minst ett substituert sykloheksan-1,4-diaminderivat, hvori
R<5>valgt fra C3.8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller
enkelt eller flersubstituert;
fortrinnsvis er
R<5>valgt fra syklobutyl, syklopropyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl, syklooktyl, antracenyl, indolyl, naftyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, indanyl, benzodioksanyl, benzodioksolanyl, acenaftyl, karbazolyl, fenyl, tiofenyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl eller pyrimidyl, fluorenyl, fluorantenyl, benzo-tiazolyl, benzotriazolyl eller benzo[l,2,5]tiazolyl eller 1,2-dihydroacenaftenyl, pyridinyl, furanyl, benzofuranyl, pyrazolinonyl, oksopyrazolinonyl, dioksolanyl, adamantyl, pyrimidinyl, kinolinyl, isokinolinyl, ftalazinyl eller kinazolinyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
spesielt er
R<5>valgt fra syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl, syklooktyl, antracenyl, indolyl,
naftyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, indanyl, benzodioksanyl, benzodioksolanyl, acenaftyl, karbazolyl, fenyl, tiofenyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl eller pyrimidyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert.
Likeledes foretrukne legemidler ifølge oppfinnelsen inneholder minst ett substituert sykloheksan-l,4-diaminderivat, hvori
R<5>valgt fra -CHR1'R12, -CHR<U->CH2R<12>, -CHR<U->CH2-CH2R12,-CHR<11->CH2-CH2-CH2R<12>, -C(Y)R<12>, -C(Y)-CH2R<12>, -C(Y)-CH2-CH2R<12>eller -C(Y)-CH2-CH2-CH2R<12>, med
Y =0,S eller H2,
fortrinnsvis er
R<5>valgt fra -CHR1 'R12, -CHR1 '-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R<12>, -C(Y)R<12>, -C(Y)-CH2R<12>eller -C(Y)-CH2-CH2R<12>, med
Y =0 eller S,
spesielt er
R<5>valgt fra -CHR<n>R<12>, -CHR<n->CH2R<12>, -CHR<U->CH2-CH2R<12>, -C(Y)R<12>eller
-C(Y)-CH2-R<12>, med
Y =0.
Med hensyn til den sist nevnte gruppen av foretrukne legemidler er det derved spesielt foretrukket når
R11 er valgt fra
H, Ci-4-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller C(0)0-CM-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
fortrinnsvis
H, Ci-4-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller C(0)0-Ci.2-alkyl, mettet, uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
spesielt
H, CH3, C2H5 og C(0)0-CH3,
og/eller når
R<12>er valgt fra C3.8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
fortrinnsvis er
R<12>valgt fra syklobutyl, syklopropyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl, syklooktyl, antracenyl, indolyl, naftyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, indanyl, benzodioksanyl, benzodioksolanyl, acenaftyl, karbazolyl, fenyl, tiofenyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl eller pyrimidyl, fluorenyl, fluorantenyl, benzo-tiazolyl, benzotriazolyl eller benzo[l,2,5]tiazolyl eller 1,2-dihydroacenaftenyl, pyridinyl, furanyl, benzofuranyl, pyrazolinonyl, oksopyrazolinonyl, dioksolanyl, adamantyl, pyrimidinyl, kinolinyl, isokinolinyl, ftalazinyl eller kinazolinyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
spesielt er
R12 valgt fra syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl, syklooktyl, antracenyl, indolyl,
naftyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, indanyl, benzodioksanyl, benzodioksolanyl, acenaftyl, karbazolyl, fenyl, tiofenyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl eller pyrimidyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert.
Legemidlene ifølge oppfinnelsen inneholder ved siden av minst ett substituert syklo-heksan-l,4-diaminderivat ifølge oppfinnelsen, eventuelt egnede tilsats- og/eller hjelpestoffer, så som bærermaterialer, fyllstoffer, oppløsningsmidler, fortynningsmidler, fargestoffer og/eller bindemidler og kan administreres som flytende legemiddelformer i form av injeksjonsoppløsninger, dråper eller safter, som halvfaste legemidler i form av granulater, tabletter, pellets, "Patches", kapsler, plastere eller aerosoler. Valget av hjelpestoffer og så videre, samt mengdene av disse som anvendes, avhenger av om legemidlet skal administreres oralt, peroralt, parenteralt, intravenøst, intraperitonealt, intradermalt, intramuskulært, intranasalt, buccalt, rektalt eller topisk, f.eks. på huden, slimhinnene eller i øynene. For den orale administreringen egner seg preparater i form av tabletter, dragéer, kapsler, granulater, dråper, safter og siruper, for den parenterale, topiske og inhalative administreringen egner seg oppløsninger, suspensjoner, lett rekonstituerbare tørrpreparater som sprayer. Substituerte sykloheksan-l,4-diamin-derivater ifølge oppfinnelsen i et depot, i oppløst form eller i et plaster, eventuelt under tilsats av midler som fremmer hudpenetreringen, er egnede perkutane administrasjons-preparater. Orale eller perkutant anvendbare preparatformer kan frigi de substituerte sykloheksan-l,4-diaminderivatene ifølge oppfinnelsen med forsinkelse. Prinsipielt kan legemidlene ifølge oppfinnelsen tilsettes andre, for fagmannen kjente, virkestoffer.
Mengden av virksomt stoff som administreres til pasientene, varierer avhengig av pasientvekt, administrasjonsmåten, indikasjonen og graden av sykdommen. Vanligvis administreres 0,005 til 1 000 mg/kg, fortrinnsvis 0,05 til 5 mg/kg av minst et substituert sykloheksan-l,4-diaminderivat ifølge oppfinnelsen.
For alle ovenfor angitte former av legemidlet ifølge oppfinnelsen er det spesielt foretrukket når legemidlet ved siden av minst ett substituert sykloheksan-l,4-diaminderivat også inneholder et opioid, fortrinnsvis et sterkt opioid, spesielt morfin, eller et anestetikum, fortrinnsvis heksobarbital eller halotan.
I en foretrukket form av legemidlet foreligger et inneholdt substituert sykloheksan-1,4-diaminderivat ifølge oppfinnelsen som ren diastereomer og/eller enantiomer, som racemat eller som ikke-ekvimolar eller ekvimolar blanding av diastereomerene og/eller enantiomerene.
Som det fremgår av innledningen med hensyn til teknikkens stand, ble ORL1-reseptoren spesielt identifisert i smerteprosesser. Tilsvarende kan de substituerte sykloheksan-l,4-diaminderivatene ifølge oppfinnelsen anvendes for fremstilling av et legemiddel for behandling av smerte, spesielt av akutt, neuropatisk eller kronisk smerte.
En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er anvendelsen av et substituert sykloheksan-1,4-diaminderivat med generell formel I
hvori
R<1>og R<2>uavhengig av hverandre er valgt fra H; Ci-g-alkyl eller Ca-g-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Cio-alkylen bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller
flersubstituert eller usubstituert; hvorved R<1>og R<2>ikke begge kan være H, eller
restene R<1>og R<2>danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<6>CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R<6>valgt fra H; Ci-8-alkyl eller C3-8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Ci-3-alkylen bundet
aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
R<3>er valgt fra Ci-g-alkyl eller C3.g-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
R<4>er valgt fra H, Ci-s-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet,
enkelt eller flersubstituert eller usubstituert eller C(X)R<7>, C(X)NR<7>R<8>, C(X)OR<9>, C(X)SR<9>, S(02)R<9>, med
X =0 eller S, med
R<7>valgt fra H, Ci-s-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe
bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; med
R valgt fra H, CM-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert eller restene R7 og R<8>danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<10>CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R<10>valgt fra H, Ci-g-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
eller over Ci-3-alkylen bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; med
R<9>valgt fra Ci-g-alkyl eller C3-8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
R<5>er valgt fra C3-8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; -CHR<U>R12, -CHR<11->CH2R<12>, -CHR<n->CH2-CH2R<12>, -CHR<n->CH2-CH2-CH2R<12>,
-C(Y)R<12>, -C(Y)-CH2R<12>, -C(Y)-CH2-CH2R<12>eller -C(Y)-CH2-CH2-CH2R<12>, med
Y = O, S eller H2, med
R<11>valgt fra H, Ci-7-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
eller C(0)0-Ci-6-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; og med
R 1 * y valgt fra H, C3.8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert, eller
R4 og R<5>danner sammen en heterosyklus med mellom 3 og 8 atomer i ringen,
mettet eller umettet; enkelt eller flersubstituert eller usubstituert, som eventuelt kan være kondensert med ytterligere ringer,
under den forutsetning
at når R er substituert eller usubstituert fenyl og minst én av R
eller R<2>er H eller Ci-g-alkyl, så er R<4>ikke alkyl ogR<4>og R<5>kan ikke sammen danne en heterosyklus
hvori de anvendte betegnelsene har følgende betydninger:
"enkelt- eller flersubstituert" i forbindelse med "alkyl" betyr erstatning av minst en hydrogenrest med en substituent valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, NH2, SH og
OH;
"enkelt- eller flersubstituert" i forbindelse med "cykloalkyl" forstås som erstatning av minst en hydrogenrest med en substituent valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, OCi.3-alkyl og Ci.3-alkyl;
"aryl" er valgt fra gruppen bestående av fenyl, naftyl, fluorantenyl, fluorenyl, tetralinyl, indanyl, antracenyl og acenaftyl;
"heteroaryl" er valgt fra gruppen bestående av furan, benzofuran, tiofen, benzotiofen, pyrrol, pyridin, pyrimidin, pyrazin, kinolon, isokinolin, ftalazin, benzo[l,2,5]tiadiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioksolan, benzodioksan, karbazol og kinazol;
"enkelt- eller flersubstituert" i forbindelse med "aryl" og "heteroaryl" forstås i betydningen substitusjon av minst en hydrogenrest med en substituent valgt fra gruppen bestående av R<22>, OR22, halogen, CF3, CN, en NR23R2<4>, en N02, Ci-6-alkyl (mettet), en Ci-6-alkoksy, en C3.8-cykloalkoksy, en C3.8-cykloalkyl og C2-6-alkylen;
hvor R<22>betyr H, Ci-10-alkyl, aryl eller heteroaryl; eller aryl eller heteroaryl bundet via Ci.3-alkyl som er mettet eller umettet; eller bundet via en C1.3-alkylengruppe; hvori aryl og heteroaryl selv ikke kan være substituert med aryl eller heteroaryl;
hvori R<2>3 ogR2<4>, som er like eller forskjellige, betyr H, Ci.io-alkyl, aryl, heteroaryl; eller aryl eller heteroaryl bundet via Ci.3-alkyl som er mettet eller umettet; eller bundet via en Ci-3-alkylengruppe; hvori aryl og heteroaryl ikke selv kan være substituert med aryl eller heteroaryl;
ellerR23og R<24>betyr sammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR<25>CH2CH2,
eller (CH2)3-6, hvori R<25>betyr H, Cuio-alkyl, aryl eller heteroaryl; eller betegner aryl eller heteroaryl bundet via C1.3-alk.yl som er mettet eller umettet;
eller bundet
via en Ci-3-alkylengruppe, hvori aryl og heteroaryl selv ikke kan være substituert med aryl eller heteroaryl;
eventuelt i form av dets racemat, de rene stereoisomerene, spesielt enantiomerene eller diastereomerene, eller i form av blandinger av stereoisomerene, spesielt enantiomerene eller diastereomerene, i et hvilket som helst blandingsforhold;
i fremstilt form eller i form av dets syrer eller dets baser eller i form av dets salter, spesielt de fysiologisk godtagbare saltene eller salter av fysiologisk godtagbare syrer eller kationer; eller i form av dets solvater, spesielt hydratene; for fremstilling av et legemiddel for behandling av smerte, spesielt av akutt, neuropatisk eller kronisk smerte, henholdsvis for samadministrering ved behandling med et opioid analgetikum.
En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er anvendelse av et substituert sykloheksan-1,4-diaminderivat som beskrevet ovenfor, hvori
R 1 og R 0 uavhengig av hverandre er valgt fra H; Cus-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Cu-alkylen bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; hvorved R og R ikke begge kan være H, eller
restene R<1>og R<2>danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR6CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R<6>valgt fra H; Ci.8-alkyl eller C3-8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Ci-3-alkylen bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
R<3>er valgt fra Ci.8-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
R<4>er valgt fra H, Ci-s-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet,
enkelt eller flersubstituert eller usubstituert eller C(X)R<7>, C(X)NR<7>R<8>, C(X)OR<9>, C(X)SR<9>, S(02)R<9>, med
X =0 eller S, med
R<7>valgt fra H, Ci.8-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe
bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; med
R<8>valgt fra H, CM-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller
uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert eller
restene R<7>og R<8>danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<10>CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R10 valgt fra H, Ci-s-alkyl eller C3-8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
eller over Ci-3-alkylen bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; med
R<9>valgt fra Cug-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
R<5>er valgt fra C3.g-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; -CHR<n>R<12>, -CHR<11->CH2R12, -CHRU-CH2-CH2R12, -CHRn-CH2-CH2-CH2R12,
-C(Y)R<12>, -C(Y)-CH2R<12>, -C(Y)-CH2-CH2R<12>eller -C(Y)-CH2-CH2-CH2R<12>, med
Y =0, SellerH2,med
R<11>valgt fra H, Ci-7-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
eller C(0)0-Ci^-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; og med
R<12>valgt fra H, C3.8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert, eller
R<4>og R<5>danner sammen en heterosyklus med mellom 3 og 8 atomer i ringen,
mettet eller umettet; enkelt eller flersubstituert eller usubstituert, som eventuelt kan være kondensert med ytterligere ringer,
eventuelt i form av dets racemat, de rene stereoisomerene, spesielt enantiomerene eller diastereomerene, eller i form av blandinger av stereoisomerene, spesielt enantiomerene eller diastereomerene, i et hvilket som helst blandingsforhold;
i fremstilt form eller i form av dets syrer eller dets baser eller i form av dets salter, spesielt de fysiologisk godtagbare saltene eller salter av fysiologisk godtagbare syrer eller kationer; eller i form av dets solvater, spesielt hydratene; for fremstilling av et
legemiddel for behandling av smerte, spesielt av akutt, neuropatisk eller kronisk smerte, henholdsvis for samadministrering ved behandling med et opioid analgetikum.
En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er anvendelse av et substituert sykloheksan-1,4-diaminderivat som omtalt ovenfor, hvori R videre kan bety H, og hvoriR<1>og R<2>sammen danner en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<6>CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R<6>valgt fra H; Ci.8-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Ci.3-alkylen bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
R<3>er valgt fra Ci-8-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
R<4>er valgt fra H, Ci.8-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet,
enkelt eller flersubstituert eller usubstituert eller C(X)R<7>, C(X)NR<7>R<8>, C(X)OR<9>, C(X)SR<9>, S(02)R<9>, med
X =0 eller S, med
R<7>valgt fra H, Ci.8-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; med
R<8>valgt fra H, Ci-4-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller
uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert eller
restene R7 og R8 danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<10>C<H>2CH2eller (CH2)3-6, med
R10 valgt fra H, Ci.8-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
eller over Ci.3-alkylen bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; med
R<9>valgt fra Ci-8-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
R<5>er valgt fra C3.8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; -CHR<U>R<12>, -CHR<11->CH2R<12>, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR<n->CH2-CH2-CH2R<12>,
-C(Y)R<12>, -C(Y)-CH2R<12>, -C(Y)-CH2-CH2R<12>eller -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, med
Y =0, SellerH2,med
R<11>valgt fra H, Ci-7-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
eller C(0)0-Ci.6-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; og med
R<12>valgt fra H, C3-8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert, eller
R4 og R<5>danner sammen en heterosyklus med mellom 3 og 8 atomer i ringen,
mettet eller umettet; enkelt eller flersubstituert eller usubstituert, som eventuelt kan være kondensert med ytterligere ringer,
eventuelt i form av dets racemater, de rene stereoisomerene, spesielt enantiomerene eller diastereomerene, eller i form av blandinger av stereoisomerene, spesielt enantiomerene eller diastereomerene, i et hvilket som helst blandingsforhold;
i fremstilt form eller i form av dets syrer eller dets baser eller i form av dets salter, spesielt de fysiologisk godtagbare saltene eller salter av fysiologisk godtagbare syrer eller kationer; eller i form av dets solvarer, spesielt hydratene; for fremstilling av et legemiddel for behandling av smerte, spesielt av akutt, neuropatisk eller kronisk smerte, henholdsvis for samadministrering ved behandling med et opioid analgetikum.
En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er anvendelsen av et substituert sykloheksan-1,4-diaminderivat som omtalt ovenfor, hvori RI2 videre kan bety H, og hvori R<1>og R<2>uavhengig av hverandre er valgt fra H; Ci-8-alkyl eller C3-8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Ci-3-alkylen bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; hvorved R<1>og R<2>ikke begge kan være H, eller
restene R<1>og R<2>danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<6>CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R<6>valgt fra H; d-s-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Ci-3-alkylen bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
R 1 er valgt fra Ci-s-alkyl eller C3-s-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3.s-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
R<4>er valgt fra H, C(X)R<7>,C(X)NR<7>R<8>, C(X)OR<9>, C(X)SR<9>eller S(02)R<9>,
med
X =0 eller S, med
R<7>valgt fra H, Ci.8-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe
bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; med
R<8>valgt fra H, CM-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller
uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert eller
restene R og R danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<10>CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R<10>valgt fra H, Ci-s-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
eller over Ci-3-alkylen bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; med
R<9>valgt fra Ci-s-alkyl eller C3-8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
R<5>er valgt fra C3.8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; -CHR1 V2, -CHR<11->CH2R<12>, -CHR<n->CH2-CH2R<12>, -CHR<U->CH2-CH2-CH2R<12>,
-C(Y)R<12>, -C(Y)-CH2R<12>, -C(Y)-CH2-CH2R<12>eller -C(Y)-CH2-CH2-CH2R<12>, med
Y = 0,S eller H2, med
R11 valgt fra H, Ci-7-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
eller C(0)0-Ci-6-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; og med
R12 valgt fra H, C3-8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert,
eventuelt i form av dets racemat, de rene stereoisomerene, spesielt enantiomerer eller diastereomerer, eller i form av blandinger av stereoisomerene, spesielt enantiomerene eller diastereomerene, i et hvilket som helst blandingsforhold;
i fremstilt form eller i form av dets syrer eller dets baser eller i form av dets salter, spesielt de fysiologisk godtagbare saltene eller salter av fysiologisk godtagbare syrer eller kationer; eller i form av dets solvater, spesielt hydrater; for fremstilling av et legemiddel for behandling av smerte, spesielt av akutt, neuropatisk eller kronisk smerte, henholdsvis for samadministrering ved behandling med et opioid analgetikum.
Som allerede angitt innledningsvis spiller ORL1-reseptoren ved siden av funksjonen i smerteprosesser, også en rolle av medisinsk relevant betydning i et stort antall andre fysiologiske prosesser, slik at en ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er anvendelsen av substituerte sykloheksan-l,4-diaminderivater ifølge generell formel I, og hvori
R<1>og R<2>uavhengig av hverandre er valgt fra H; Ci-g-alkyl eller C3-8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Ci-3-alkylen bundet aryl, C3.g-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; hvorved R og R ikke begge kan være H, eller
restene R<1>og R<2>danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<6>CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R<6>valgt fra H; Ci.g-alkyl eller C3.g-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Ci-3-alkylen bundet
aryl, C3-g-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
R<3>er valgt fra Ci.g-alkyl eller C3.g-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3.g-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
R<4>er valgt fra H, Ci.g-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet,
enkelt eller flersubstituert eller usubstituert eller C(X)R<7>, C(X)NR<7>R<8>, C(X)OR<9>, C(X)SR<9>, S(02)R<9>, med
X =0 eller S, med
R<7>valgt fra H, Ci-g-alkyl eller C3-g-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3.8-sykloalk.yl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; med
R<8>valgt fra H, Ci^-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller
uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert eller
restene R<7>og R<8>danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<10>C<H>2CH2eller (CH2)3-6, med
R1<0>valgt fra H, Ci.8-alkyl eller C3-8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
eller over Ci.3-alkylen bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; med
R<9>valgt fra Ci-s-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3-s-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
R<5>er valgt fra C3-8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; -CHR<n>R12, -CHR<11->CH2R<12>, -CHR<U->CH2-CH2R<12>, -CHR<U->CH2-CH2-CH2R<12>,
-C(Y)R<12>, -C(Y)-CH2R<12>, -C(Y)-CH2-CH2R<12>eller -C(Y)-CH2-CH2-CH2R<12>, med
Y = 0,S eller H2, med
R<11>valgt fra H, Ci-7-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
eller C(0)0-Ci-6-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller
uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; og med
R12 valgt fra H, C3.s-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert, eller
R<4>og R<5>danner sammen en heterosyklus med mellom 3 og 8 atomer i ringen,
mettet eller umettet; enkelt eller flersubstituert eller usubstituert, som eventuelt kan være kondensert med ytterligere ringer,
eventuelt i form av dets racemat, de rene stereoisomerene, spesielt enantiomerer eller diastereomerer, eller i form av blandinger av stereoisomerene, spesielt enantiomerene eller diastereomerene, i et hvilket som helst blandingsforhold;
i fremstilt form eller i form av dets syrer eller dets baser eller i form av dets salter, spesielt de fysiologisk godtagbare saltene eller salter av fysiologisk godtagbare syrer eller kationer; eller i form av dets solvater, spesielt hydrater; for fremstilling av et legemiddel for behandling av angsttilstander, av stress og syndromer forbundet med stress, depresjoner, epilepsi, Alzheimers sykdom, senil demens, generell, kognitiv dysfunksjon, lære- og hukommelsesvanskeligheter (som nootropikum), betennelses-prosesser, alkohol- og/eller narkotika- og/eller medikamentmisbruk og/eller -avhengighet, seksuelle dysfunksjoner, kardiovaskulære sykdommer, hypotensjon, hypertensjon, tinitus, pruritus, migrene, tunghørthet, manglende tarmmotilitet, forstyrret næringsopptak, anoreksi, fedme, lokomotoriske forstyrrelser, diaré, kakeksi, urininkontinens henholdsvis som muskelrelaksasjonsmiddel, antikonvulsivum eller anestetikum, henholdsvis for samadministrering ved behandling med et anestetikum, for diurese eller antinatriurese og/eller anxiolyse.
Derved kan det i en av de ovenfor angitte anvendelsene være foretrukket når et anvendt substituert sykloheksan-l,4-diaminderivat foreligger som ren diastereomer og/eller enantiomer, som racemat eller som ikke-ekvimolar eller ekvimolar blanding av diastereomerer og/eller enantiomer.
Ved de ovenfor angitte anvendelsene av et substituert sykloheksan-l,4-diaminderivat kan det være foretrukket når i formel I
R<1>og R<2>uavhengig av hverandre er valgt fra H; Ci-g-alkyl, mettet eller umettet,
forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
hvorved R<1>og R<2>ikke begge kan være H,
eller restene R<1>og R<2>danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<6>CH2CH2eller (CH2)3.6, med
R<6>valgt fra H; Ci.8-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
fortrinnsvis er
R 1 og R ry uavhengig av hverandre valgt fra H; CM-alkyl, mettet eller umettet,
forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
hvorved R 1 og R 9 ikke begge kan være H,
eller restene R<1>og R<2>danner sammen en ring og betyr (CH2)4-s,
spesielt er
R<1>ogR<2>uavhengig av hverandre valgt fra metyl eller etyl eller restene R<1>ogR<2>
danner sammen en ring og betyr (CH2)s.
Ved en av de ovenfor angitte anvendelsene av et substituert sykloheksan-l,4-diamin-derivat kan det være foretrukket når i formel I
R 1 og R' 9 sammen danner en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<6>CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R<6>valgt fra H; Ci-g-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
fortrinnsvis danner
R 1 og R fy sammen en ring og betyr (CH2)4-5,
spesielt danner
R<1>og R<2>sammen en ring og betyr (CH2)s.
Ved en foretrukket utførelsesform av anvendelsen ifølge oppfinnelsen anvendes det et substituert sykloheksan-l,4-diaminderivat hvori
R<1>og R<2>uavhengig av hverandre er valgt fra H; Ci-s-alkyl, mettet eller umettet,
forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
hvorved R<1>og R<2>ikke begge kan være H,
fortrinnsvis er
R i og R * y uavhengig av hverandre valgt fra H; C^-alkyl, mettet eller umettet,
forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
hvorved R 1 og R 9 ikke begge kan være H,
spesielt er
R og R uavhengig av hverandre valgt fra metyl eller etyl;
eller
R<1>og R<2>danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<6>CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R<6>valgt fra H; Ci-s-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
fortrinnsvis danner
R 1 og R 0 sammen en ring og betyr (CH2)4-5,
spesielt danner
R<1>ogR<2>sammen en ring og betyr (CH2)s.
En foretrukket utførelsesform av anvendelsen ifølge oppfinnelsen omfatter anvendelse av et substituert sykloheksan-l,4-diaminderivat hvori
R<3>er valgt fra C3.8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, uforgrenet, substituert eller usubstituert Ci-2-alkylgruppe bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
fortrinnsvis er
R<3>valgt fra C5-6-sykloalkyl, fenyl, naftyl, antracenyl, tiofenyl, benzotiofenyl, furyl,
benzofuranyl, benzodioksolanyl, indolyl, indanyl, benzodioksanyl, pyrrolyl, pyrimidyl eller pyrazinyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet, uforgrenet Ci.2-alkylgruppe bundet Cs-é-sykloalkyl, fenyl, naftyl, antracenyl, tiofenyl, benzotiofenyl, pyridyl, furyl, benzofuranyl, benzodioksolanyl, indolyl, indanyl, benzodioksanyl, pyrrolyl, pyrimidyl eller pyrazinyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
spesielt er
R<3>valgt fra fenyl, furyl, tiofenyl, sykloheksanyl, naftyl, benzofuranyl, indolyl,
indanyl, benzodioksanyl, benzodioksolanyl, pyrrolyl, pyrimidyl, pyrazinyl eller benzotiofenyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet, uforgrenet Ci-2-alkylgruppe bundet fenyl, furyl eller tiofenyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert.
Ved en foretrukket utførelsesform anvendes substituert sykloheksan-l,4-diaminderivat hvori
R<3>er valgt fra C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
fortrinnsvis er
R<3>valgt fra C5-6-sykloalkyl, tiofenyl, benzotiofenyl, furyl, benzofuranyl, benzodioksolanyl, indolyl, indanyl, benzodioksanyl, pyrrolyl, pyrimidyl eller pyrazinyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet, uforgrenet Ci-2-alkylgruppe bundet Cs-6-sykloalkyl, fenyl, naftyl, antracenyl, tiofenyl, benzotiofenyl, pyridyl, furyl, benzofuranyl, benzo dioksolanyl, indolyl, indanyl, benzodioksanyl, pyrrolyl, pyrimidyl eller pyrazinyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
spesielt er
R<3>valgt fra furyl, tiofenyl, sykloheksanyl, benzofuranyl, indolyl, indanyl, benzodioksanyl, benzodioksolanyl, pyrrolyl, pyrimidyl, pyrazinyl eller benzotiofenyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet, uforgrenet Cu-alkylgruppe bundet fenyl, furyl eller tiofenyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert.
Ved en av de ovenfor angitte anvendelsene av et substituert sykloheksan-l,4-diamin-derivat kan det være foretrukket når i formel I R<4>er H.
Likeledes kan det ved en av de ovenfor angitte anvendelsene av et substituert syklo-heksan-l,4-diaminderivat være foretrukket når i formel I
R<4>er valgt fra H, C(X)R<7>, C(X)NR7R<8>, C(X)OR<9>, C(X)SR<9>eller S(02)R<9>med X =
O eller S,
fortrinnsvis er
R<4>valgt fra H, C(X)R<7>, C(X)NR<7>R<8>eller C(X)OR<9>med X = O,
spesielt er
R<4>valgt fra H eller C(0)R<7>; fortrinnsvis med R<7>valgt fra
H; eller Ci.g-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
fortrinnsvis
H; eller Cu-alkyl, mettet, usubstituert, forgrenet eller uforgrenet;
spesielt CH3.
Ved en av de ovenfor angitte anvendelsene av et substituert sykloheksan-l,4-diamin-derivat kan det være foretrukket når i formel I
R<4>og R<5>sammen danner en heterosyklus med mellom 3 og 8 atomer i ringen,
mettet eller umettet; enkelt eller flersubstituert eller usubstituert, fortrinnsvis med mellom 5 og 7 atomer i ringen, hvorav ved siden av den obligatoriske N, 0 til 1 ytterligere heteroatomer, valgt fra N, S eller O, er i ringen;
hvorved den av R<4>og R<5>sammen dannede heterosyklus eventuelt kan være kondensert med ytterligere ringer,
fortrinnsvis med aromatiske og/eller heteroaromatiske ringer, hvorved disse kan være kondenserte med ytterligere aromatiske og/eller heteroaromatiske ringer,
spesielt er den av R<4>og R<5>sammen dannede heterosyklus kondensert med en eller to ytterligere ringer,
fortrinnsvis er den av R<4>og R<5>sammen dannede heterosyklus kondensert med to ytterligere ringer på en slik måte at R<4>og R<5>sammen betyr
Ved en av de ovenfor angitte anvendelsene av et substituert sykloheksan-l,4-diamin-derivat kan det være foretrukket når i formel I
R<4>er valgt fra H, Cus-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert,
fortrinnsvis
H, Ci-6-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert,
spesielt
H, Ci-3-alkyl, mettet, uforgrenet og usubstituert.
Ved en av de ovenfor angitte anvendelsene av et substituert sykloheksan-l,4-diamin-derivat kan det være foretrukket når i formel I
R<5>er valgt fra C3.g-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller
enkelt eller flersubstituert;
fortrinnsvis er
R<5>valgt fra syklobutyl, syklopropyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl, syklooktyl, antracenyl, indolyl, naftyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, indanyl, benzodioksanyl, benzodioksolanyl, acenaftyl, karbazolyl, fenyl, tiofenyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl eller pyrimidyl, fluorenyl, fluorantenyl, benzo-tiazolyl, benzotriazolyl eller benzo[l,2,5]tiazolyl eller 1,2-dihydroacenaftenyl, pyridinyl, furanyl, benzofuranyl, pyrazolinonyl, oksopyrazolinonyl, dioksolanyl, adamantyl, pyrimidinyl, kinolinyl, isokinolinyl, ftalazinyl eller kinazolinyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
spesielt er
R<5>valgt fra syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl, syklooktyl, antracenyl, indolyl,
naftyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, indanyl, benzodioksanyl, benzodioksolanyl, acenaftyl, karbazolyl, fenyl, tiofenyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl eller pyrimidyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert.
Likeledes kan det ved en av de ovenfor angitte anvendelsene av et substituert syklo-heksan-l,4-diaminderivat være foretrukket når i formel I
R<5>er valgt fra -CHR1 *R12, -CHR1 '-CHzR12, -CHR<11->CH2-CH2R<12>, -CHR1 l- CU2-CH2-CH2R<12>, -C(Y)R<12>, -C(Y)-CH2R<12>, -C(Y)-CH2-CH2R<12>eller -C(Y)-CH2-CH2-CH2R<12>, med
Y =0, SellerH2,
fortrinnsvis er
R<5>valgt fra -CHR<11>R<12>, -CHR1 •-CHzR12, -CHR11-CH2-CH2R12, -C(Y)R12,-C(Y)-CH2R<12>eller -C(Y)-CH2-CH2R<12>, med
Y =0 eller S,
spesielt er
R<5>valgt fra -CHR<11>R<12>, -CHR11-CH2R12, -CHR<11->CH2-CH2R<12>, -C(Y)R<12>eller
-C(Y)-CH2-R<12>, med
Y =0.
Med hensyn til den ovenfor angitte utførelsesformen er det foretrukket når ved de anvendte substituerte sykloheksan-l,4-diaminderivatene ifølge formel I
R11 er valgt fra
H, Ci-4-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller C(0)0-Ci-4-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
fortrinnsvis
H, Ci-4-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller C(0)0-Ci.2-alkyl, mettet, uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
spesielt
H, CH3,C2H5ogC(0)0-CH3;
og/eller, når ved de anvendte substituerte sykloheksan-l,4-diaminderivatene ifølge formel I
R<12>er valgt fra C3.8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
fortrinnsvis er
R<12>valgt fra syklobutyl, syklopropyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl, syklooktyl, antracenyl, indolyl, naftyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, indanyl, benzodioksanyl, benzodioksolanyl, acenaftyl, karbazolyl, fenyl, tiofenyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl eller pyrimidyl, fluorenyl, fluorantenyl, benzo-tiazolyl, benzotriazolyl eller benzo[l,2,5]tiazolyl eller 1,2-dihydroacenaftenyl, pyridinyl, furanyl, benzofuranyl, pyrazolinonyl, oksopyrazolinonyl, dioksolanyl, adamantyl, pyrimidinyl, kinolinyl, isokinolinyl, ftalazinyl eller kinazolinyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
spesielt er
R<12>valgt fra syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl, syklooktyl, antracenyl, indolyl,
naftyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, indanyl, benzodioksanyl, benzodioksolanyl, acenaftyl, karbazolyl, fenyl, tiofenyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl eller pyrimidyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert.
Generelt kan det under spesielle omstendigheter være gunstig når det for alle ovenfor omtalte substituerte sykloheksan-l,4-diarninderivater, legemidler eller fremgangsmåter ifølge oppfinnelsen gjelder at R<4>og R<5>ikke danner noen heterosyklus.
En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er en fremgangsmåte for fremstilling av de substituerte sykloheksan-l,4-diaminderivatene ifølge oppfinnelsen, som angitt i den følgende beskrivelsen og i eksemplene.
Spesielt omfatter en fremgangsmåte for fremstilling av et substituert sykloheksan-1,4-diaminderivat ifølge oppfinnelsen følgende trinn: a. ett med gruppene S1 og S<2>beskyttet sykloheksan-1,4-dion med formel II,
omsettes i nærvær av en forbindelse med formel HNR<01>R<02>med et cyanid,
fortrinnsvis kaliumcyanid, til et beskyttet N-substituert 1 -amino-4-okso-sykloheksankarbonitrilderivat med formel III;
eventuelt blir det deretter i en hvilken som helst rekkefølge og eventuelt gjentatt acylert, alkylert eller sulfonert og/eller ved forbindelser med R<01>og/eller R<02>og/eller R<06>= med en beskyttelsesgruppe beskyttet H, avspaltes minst en gang en beskyttelsesgruppe og eventuelt acyleres, alkyleres eller sulfoneres og/eller ved en forbindelse med R<01>og/eller R<02>og/eller R06=H innføres minst én gang en beskyttelsesgruppe og eventuelt acyleres, alkyleres eller sulfoneres, b. aminonitrilet med formel III omsettes med metallorganiske reagenser, fortrinnsvis Grignard- eller organolitiumreagenser, med formel metall-R<3>, slik at det oppstår en forbindelse med formel IVa; eventuelt blir det deretter i en hvilken som helst rekkefølge og eventuelt gjentatt acylert, alkylert eller sulfonert og/eller ved forbindelser med R<01>og/eller R<02>og/eller R<06>= med en beskyttelsesgruppe beskyttet H, minst én gang en beskyttelsesgruppe avspaltet og eventuelt acyleres, alkyleres eller sulfoneres og/eller ved en forbindelse med R<01>og/eller R02og/eller R<06>= H, innføres minst én gang en beskyttelsesgruppe og eventuelt acyleres, alkyleres eller sulfoneres, c. på forbindelsen med formel IVa avspaltes beskyttelsesgruppene S1 og S<2>slik at
det oppstår et 4-substituert 4-aminosykloheksanonderivat med formel IV;
eventuelt blir det deretter i en hvilken som helst rekkefølge og eventuelt gjentatt acylert, alkylert eller sulfonert og/eller ved forbindelser med R<01>og/eller R<02>og/eller R<06>= med en beskyttelsesgruppe beskyttet H, minst én gang en beskyttelsesgruppe avspaltet og eventuelt acyleres, alkyleres eller sulfoneres og/eller ved en forbindelse med R<01>og/eller R02og/eller R<06>= H, innføres minst én gang en beskyttelsesgruppe og eventuelt acyleres, alkyleres eller sulfoneres, d. det 4-substituerte 4-aminosykloheksanonderivatet med formel IVa amineres reduktivt med en forbindelse med formel HNR<04>R<05>, slik at det oppstår et syldoheksan-l,4-diaminderivat med formel V;
eventuelt blir deretter i en hvilken som helst rekkefølge og eventuelt gjentatt acylert, alkylert eller sulfonert og/eller ved forbindelser med R<01>og/eller R<02>og/eller R<04>og/eller R<05>og/eller R<06>= med en beskyttelsesgruppe beskyttet H, avspaltes minst én gang en beskyttelsesgruppe og eventuelt acyleres, alkyleres eller sulfoneres og/eller ved en forbindelse med R<01>og/eller R<02>og/eller R<04>
og/eller R<05>og/eller R<06>= H, innføres minst én gang en beskyttelsesgruppe og eventuelt acyleres, alkyleres eller sulfoneres, inntil det oppstår en forbindelse med formel I,
hvorved R<1>, R<2>, R<3>, R<4>og R<5>har betydningene angitt ovenfor ved formel I, og
R01og R<02>er uavhengig valgt fra H; med en beskyttelsesgruppe utstyrt H; Ci.g-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller ufor-grenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Cu-alkylen bundet aryl, C3.g-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller
restene R<01>og R02 danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR<06>CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R<06>valgt fra H; med en beskyttelsesgruppe utstyrt H; Ci-g<->alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Ci-3-alkylen bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
R<04>er valgt fira H, med en beskyttelsesgruppe utstyrt H; Ci-s-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
R<05>er valgt fra H, med en beskyttelsesgruppe utstyrt H; C3.s-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; - CHRUR<12>, -CHR<U->CH2R<12>, -CHR<U->CH2-CH2R<12>, -CHR^CHz-CFcf-CFfcR<12>,
-C(Y)R<12>, -C(Y)-CH2R<12>, -C(Y)-CH2-CH2R<12>eller-C(Y)-CH2-CH2-CH2R<12>, med
Y = H2, med
R<11>valgt fra H, Ci-7-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; og med
R<12>valgt fra H, C3-8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert, eller
R04og R<05>danner sammen en heterosyklus med mellom 3 og 8 atomer i ringen, mettet eller umettet; enkelt eller flersubstituert eller usubstituert, og
S1 og S<2>er uavhengig av hverandre valgt fra beskyttelsesgrupper eller betyr sammen en beskyttelsesgruppe, fortrinnsvis monoacetal.
Derved forstår man under alkylering også en reduktiv aminering, som fører til det samme resultatet.
En ytterligere foretrukket gjenstand for oppfinnelsen er en fremgangsmåte for fremstilling av et substituert sykloheksan-l,4-diaminderivat ifølge oppfinnelsen med følgende trinn: a. ett med gruppene S1 og S<2>beskyttet sykloheksan-1,4-dion med formel II, amineres reduktivt med en forbindelse med formel HNR^R<05>, slik at det oppstår et 4-aminosykloheksanonderivat med formel VI;
eventuelt blir det deretter i en hvilken som helst rekkefølge og eventuelt gjentatt acylert, alkylert eller sulfonert og/eller ved forbindelser med R<04>og/eller R<05>= med en beskyttelsesgruppe beskyttet H, avspaltes minst en gang en beskyttelsesgruppe og eventuelt acyleres, alkyleres eller sulfoneres og/eller ved en forbindelse med R<04>og/eller R<05>= H innføres minst én gang en beskyttelsesgruppe og eventuelt acyleres, alkyleres eller sulfoneres,
b. 4-aminosykloheksanonderivatet med formel VI omsettes i nærvær av en forbindelse med formel HNR<01>R<02>med cyanid, fortrinnsvis kaliumcyanid, til et syklo-heksanonnitrilderivat med formel VII,
eventuelt blir det deretter i en hvilken som helst rekkefølge og eventuelt gjentatt acylert, alkylert eller sulfonert og/eller ved forbindelser med R<01>og/eller R<02>og/eller R<04>og/eller R05og/eller R<06>= med en beskyttelsesgruppe beskyttet H, avspaltes minst en gang en beskyttelsesgruppe og eventuelt acyleres, alkyleres eller sulfoneres og/eller ved en forbindelse med R<01>og/eller R<02>og/eller R<04>og/eller R<05>og/eller R<06>= H innføres minst én gang en beskyttelsesgruppe og eventuelt acyleres, alkyleres eller sulfoneres, c. sykloheksanonnitrilderivatet med formel VII omsettes med metallorganiske reagenser, fortrinnsvis Grignard- eller organolitiumreagenser, med formel metall-R<3>og deretter avspaltes beskyttelsesgruppene S1 og S<2>slik at det oppstår et sykloheksan-l,4-diaminderivat med formel V,
eventuelt blir deretter i en hvilken som helst rekkefølge og eventuelt gjentatt acylert, alkylert eller sulfonert og/eller ved forbindelser med R<01>og/eller R<02>og/eller R<04>og/eller R<05>og/eller R<06>= med en beskyttelsesgruppebeskyttet H,
avspaltes minst en gang en beskyttelsesgruppe og eventuelt acyleres, alkyleres eller sulfoneres og/eller ved en forbindelse med R<01>og/eller R<02>og/eller R<04>og/eller R<05>og/eller R<06>= H innføres minst én gang en beskyttelsesgruppe og eventuelt acyleres, alkyleres eller sulfoneres, inntil det oppstår en forbindelse med formel I,
hvorved R<1>, R<2>, R<3>, R<4>og R<5>har de ovenfor ved formel I, angitte betydningene, og
R<0>1 ogR0<2>er uavhengig av hverandre valgt fra H; med en beskyttelsesgruppe utstyrt H; Ci-s-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Ci-3-alkylenbundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller
resteneR01og R<02>danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR<06>CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R<06>valgt fra H; med en beskyttelsesgruppe utstyrt H; Ci-s-alkyl eller C3-8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Ci-3-alkylen bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
R<04>er valgt fra H, med en beskyttelsesgruppe utstyrt H; Ci-8-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
R<05>er valgt fra H, med en beskyttelsesgruppe utstyrt H; C3-8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; - CHR1'R<12>, -CHR<n->CH2R<12>, -CHR<u->CH2-CH2R<12>, -CHR<11->CH2-CH2-CH2R<12>,
-C(Y)R<12>, -C(Y)-CH2R<12>, -C(Y)-CH2-CH2R<12>eller -C(Y)-CH2-CH2-CH2R<12>, med
Y = H2, med
R<11>valgt fra H, Ci-7-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; og med
R<12>valgt fra H, C3-8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert, eller
R04og R<05>danner sammen en heterosyklus med mellom 3 og 8 atomer i ringen, mettet eller umettet; enkelt eller flersubstituert eller usubstituert, og
S1 og S<2>er uavhengig av hverandre valgt fra beskyttelsesgrupper eller betyr sammen en beskyttelsesgruppe, fortrinnsvis monoacetal.
For begge fremgangsmåter er det foretrukket at beskyttelsesgruppene på H ved R01,R02,R04,R0<5>og/eller R<06>er valgt fra alkyl, benzyl eller karbamater, eksempelvis FMOC, Z eller Boe.
Videre er det foretrukket når den reduktive amineringen i trinn D finner sted i nærvær av ammoniumformiat, ammoniumacetat eller NaCNBH3.
For den førstnevnte fremgangsmåten er det også en spesielt gunstig utførelsesform når i stedet for den reduktive amineringen med HNR<04>R<05>i trinn d forbindelsen IV omsettes med hydroksylamin og reduseres etter oksimdannelsen.
Gunstig er det likeledes for den andre fremgangsmåten når i trinn b i formel HNR01R<02>resten R<01>= H, omsetningen med cyanidet finner sted med TMSCN og eventuelt deretter innføres en beskyttelsesgruppe på R<01>.
I det følgende belyses oppfinnelsen nærmere ved hjelp av eksempler.
Eksempler
De følgende eksemplene tjener til nærmere belysning av oppfinnelsen.
Utbyttene av de fremstilte forbindelsene er ikke optimert.
Alle temperaturer er ukorrigerte.
Angivelsen "eter" betyr dietyleter, "EE" etylacetat og "DCM" diklormetan. Angivelsen "ekvivalente" betyr stoffmengdeekvivalenter. "Smp." betyr smeltepunkt henholdsvis smelteområde, "RT" betyr romtemperatur, "Vol%" volumprosent, "m%" masseprosent og "M" er en konsentrasjonsangivelse i mol/l.
Som stasjonær fase for søylekromatografien ble det anvendt kiselgel 60 (0,040-
0,063 mm) fra firmaet E. Merck, Darmstadt.
De tynnsjiktskromatografiske undersøkelsene ble gjennomført med HPTLC-ferdig-plater, kiselgel 60 F 254 fra firmaet E. Merck, Darmstadt.
Blandingsforholdene for elueringsmidler for kromatografiske undersøkelser er alltid angitt i volum/volum.
Eksempel 1
N'-benzyl-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-l,4-diamin-hydroklorid, upolar diastereomer
200 g l,4-dioksa-spiro[4.5]dekan-8-on ble blandet med 200 ml metanol, 1 680 ml vandig dimetylaminoppløsning (40 m%), 303 g dimetylaminhydroklorid og 200 g kaliumcyanid og omrørt i ca. 65 timer. Den oppnådde hvite suspensjonen ble ekstrahert fire ganger, hver gang med 800 ml eter, de forenede ekstraktene ble inndampet, resten ble opptatt i ca. 500 ml diklormetan og fasene ble atskilt. Diklormetanfasen ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Det ble oppnådd 265 g 8-dimetylamino-l,4-dioksa-spiro[4.5]dekan-8-karbonitril som hvitt fast stoff.
50,0 g 8-dimetylamino-l,4-dioksa-spiro[4.5]dekan-8-karbonitril ble oppløst i 400 ml tetrahydrofuran p.a., ved isbadavkjøling under nitrogenatmosfære ble det tildryppet 216 ml av en kommersielt tilgjengelig tomolar oppløsning av fenylmagnesiumklorid i tetrahydrofuran og det ble omrørt over natten under oppvarming til romtemperatur. For opparbeidelse ble det under omrøring ved isbadavkjøling tilsatt 200 ml iskald ammomumkloridoppløsning (20 m%) og etter 30 min ble fasene atskilt. Den vandige fasen ble ekstrahert to ganger, hver gang med 250 ml eter, ekstraktene ble forenet med den organiske fasen, vasket med 200 ml vann, fulgt av 200 ml mettet natriumklorid-oppløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Det ble oppnådd 60,0 g dimetyl-(8-fenyl-l,4-dioksa-spiro[4.5]dec-8-yl)amin.
165 ml saltsyre (32 m%) ble fortynnet med 100 ml vann, i denne ca. seksmolare saltsyre ble det tilsatt 60,0 g dimetyl-(8-fenyl-l,4-dioksa-spiro[4.5]dec-8-yl)-amin og omrørt i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket tre ganger, hver gang med 50 ml dietyleter, innstilt alkalisk (pH > 10) med 100 ml natronlut (32 m%) og ekstrahert tre ganger, hver gang med 100 ml diklormetan. Ekstraktene ble forenet, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Det ble oppnådd 36,1 g 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon.
2,00 g 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon ble oppløst i 30 ml tetrahydrofuran p.a. og under omrøring i isbad tilsatt 986 mg benzylamin, fulgt av 794 fil iseddik. Deretter ble i løpet av 15 min porsjonsvis tilsatt 2,72 g natriumtriacetoksyborhydrid og blandingen ble etteromrørt i ca. 65 timer. For opparbeidelse ble det tildryppet 15 ml tomolar natronlut (pH > 10) og ekstrahert tre ganger, hver gang med 15 ml dietyleter. De forenede, organiske fasene ble deretter vasket to ganger, hver gang med 20 ml vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Det oppnådde råproduktet ble kromatografert
med dietyleter under tilsats av 1 volumprosent vandig ammoniakkoppløsning (25 m%) på kiselgel. Det ble oppnådd 844 mg av den upolare diastereoisomeren av N-benzyl-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-1,4-diamin, som ved oppløsning i 6,8 ml 2-butanon og tilsats av 27,1 ul vann fulgt av 381 ul klortrimetylsilan og under omrøring over natten, ble overført til 843 mg av det tilsvarende hydrokloridet.
Eksempel 2
N'-benzyl-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-l,4-diamin-hydroklorid, polar diastereomer
Som beskrevet for eksempel 1 ble også 1,01 g av den polare diastereomeren av N'-benzyl-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-1,4-diamin oppnådd, som ved oppløsning i 8,1 ml 2-butanon og tilsats av 32,5 ul vann, fulgt av 457 ul klortrimetylsilan og omrøring over natten, ble overført til 781 mg av det tilsvarende hydrokloridet.
Eksempel 3
l,N'-dibenzyl-N,N-dimetyl-sykloheksan-l,4-diamin-hydroklorid, upolar diastereomer
50,0 g 8-dimetylamino-l,4-dioksa-spiro[4.5]dekan-8-karbonitril (se eksempel 1) ble oppløst i 400 ml tetrahydrofuran p.a., ved isbadavkjøling under nitrogenatmosfære tildryppet 214 ml av en kommersielt tilgjengelig tomolar oppløsning av benzyl-magnesiumklorid i tetrahydrofuran og omrørt over natten under oppvarming til romtemperatur. For opparbeidelse ble det under omrøring ved isbadavkjøling tilsatt 200 ml iskald ammomumkloirdoppløsning (20 m%) og fasene ble atskilt etter 30 min. Den vandige fasen ble ekstrahert to ganger, hver gang med 250 ml eter, ekstraktene ble forenet med den organiske fasen, vasket med 200 ml vann, fulgt av 200 ml mettet natrium-kloridoppløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Det ble oppnådd 78,4 g råprodukt, som overveiende besto av (8-benzyl-l,4-dioksa-spiro[4.5]dec-8-yl)-dimetylamin og ble omsatt videre uten ytterligere rensing.
200 ml saltsyre (32 m%) ble fortynnet med 120 ml vann, i denne ca. seksmolare salt-syren ble det tilsatt 78,4 g rått (8-benzyl-l,4-dioksa-spiro[4.5]dec-8-yl)dimetylamin og omrørt i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket tre ganger, hver gang med 100 ml dietyleter, innstilt alkalisk (pH > 10) under isbadavkjøling med 100 ml natronlut (32 m%) og ekstrahert tre ganger, hver gang med 100 ml diklormetan. Ekstraktene ble
forenet, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Det ble oppnådd 50,4 g 4-benzyl-4-dimetylaminosykloheksanon.
2,00 g 4-benzyl-4-dimetylaminosykloheksanon ble oppløst i 30 ml tetrahydrofuran p.a. og under omrøring i isbad tilsatt 926 mg benzylamin, fulgt av 746 ul iseddik. Deretter ble det i løpet av 15 min porsjonsvis tilsatt 2,56 g natriumtriacetoksyborhydrid og blandingen ble omrørt i ca. 65 timer. For opparbeidelse ble det tildryppet 15 ml tomolar natronlut (pH > 10) og ekstrahert tre ganger, hver gang med 25 ml dietyleter. De forenede, organiske fasene ble deretter vasket to ganger, hver gang med 20 ml vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Det oppnådde råproduktet ble kromatografert med dietyleter under tilsats av én volumprosent vandig ammoniakkoppløsning (25 m%) på kiselgel. Det ble oppnådd 774 mg av den upolare diastereoisomeren av 1,N'-dibenzyl-N,N-dimetylsykloheksan- 1,4-diamin, som ved oppløsning i 6,2 ml 2-butanon og tilsats av 23,8 ul vann fulgt av 334 ul klortrimetylsilan og omrøring over natten, ble overført til 731 mg av det tilsvarende hydrokloridet.
Eksempel 4
l,N'-dibenzyl-N,N-dimetyIsykloheksan-l,4-diamin-hydroklorid, polar diastereomer
Som beskrevet for eksempel 3 ble det også oppnådd 820 mg av den polare diastereomeren av l,N'-dibenzyl-N,N-dimetylsykloheksan-1,4-diamin, som ved oppløsning i 6,6 ml 2-butanon og tilsats av 25,2 ul vann, fulgt av 354 ul klortrimetylsilan og omrøring over natten, ble overført til 793 mg av det tilsvarende hydrokloridet.
Eksempel 5
N-(4-benzyl-4-dimetylaminosykloheksyl)-N-propylbenzamid-hydroklorid
6,00 g 4-benzyl-4-dimetylamino-sykloheksanon (se eksempel 3) ble oppløst i 90 ml tetrahydrofuran p.a. og under omrøring i isbad tilsatt 1,53 g n-propylamin, fulgt av 3,36 ml iseddik. Deretter ble det i løpet av 15 min porsjonsvis tilsatt 7,68 g natriumtriacetoksyborhydrid og blandingen ble etteromrørt i ca. 65 timer. For opparbeidelse ble det tildryppet 45 ml tomolar natronlut (pH > 10) og ekstrahert tre ganger, hver gang med 15 ml dietyleter. De forenede, organiske fasene ble vasket to ganger, hver gang med 50 ml vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Det oppnådde råproduktet (6,43 g) ble kromatografert med dietyleter under tilsats av 5 volum% vandig
arnmoniakkoppløsning (25 m%) på kiselgel. Det ble oppnådd 707 mg av den upolare diastereoisomeren av 1 -benzyl-N,N-dimetyl-N'-propylsykloheksan-1,4-diamin.
700 mg av den upolare diastereomeren av l-benzyl-N,N-dimetyl-N'-propylsykloheksan-1,4-diamin ble oppløst i 10 ml diklormetan og tilsatt 370 (il trietylamin og ca. 10 mg DMAP (4-dimetylaminopyridin). Under avkjøling i et is/metanolbad ble det tildryppet 311 (il benzoylklorid og reaksjonsblandingen ble deretter omrørt under oppvarming til romtemperatur over natten. For opparbeidelse ble det tilsatt 10 ml femmolar KOH-oppløsning og 10 ml vann, omrørt i 10 min, ekstrahert tre ganger med hver gang 20 ml diklormetan, de forenede ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Fra det oppnådde produktet (834 mg) ble det som beskrevet for eksempel 1 med vann og klortrimetylsilan i 2-butanon fremstilt 909 mg N-(4-benzyl-4-dimetyl-aminosykloheksyl)-N-propylbenzamid-hydroklorid.
Eksempel 6
N,N-dimetyl-l-fenyl-N'-propylsykloheksan-l,4-diamin-hydroklorid, upolar diastereomer
10,0 g 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon ble oppløst i 160 ml tetrahydrofuran p.a. og under omrøring i isbad tilsatt 2,72 g n-propylamin, fulgt av 5,97 ml iseddik. Deretter ble i løpet av 15 min 13,6 g natriumtriacetoksyborhydrid porsjonsvis tilsatt og blandingen ble etteromrørt i ca. 65 timer. For opparbeidelse ble det tildryppet 85 ml tomolar natronlut (pH > 10) og det ble ekstrahert tre ganger, hver gang med 100 ml dietyleter. De forenede, organiske fasene ble deretter vasket to ganger, hver gang med 100 ml vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. 5,00 g av det oppnådde råproduktet (9,79 g) ble kromatografert med dietyleter som var tilsatt én volum% vandig ammoniakkoppløsning (25 m%) og en fra 1 til 40 volum% økende tilsats av metanol på kiselgel. Det ble oppnådd 2,79 g av den upolare og 1,33 g av den polare diastereoisomeren av N,N-dimetyl-l-fenyl-N'-propylsykloheksan-1,4-diamin. Fra en prøve på 356 mg av den upolare diastereoisomeren ble det som beskrevet for eksempel 1 med vann og klortrimetylsilan i 2-butanon oppnådd 253 mg av det tilsvarende hydrokloridet.
Eksempel 7
N-(4-dimetylamino-4-fenylsykloheksyI)-N-propylbenzamid-hydroklorid, upolar diastereomer
1,00 g av den upolare diastereomeren av N,N-dimetyl-l-fenyl-N'-propylsykloheksan-1,4-diamin (se eksempel 6) ble oppløst i 15 ml diklormetan og tilsatt 560 ul trietylamin og ca. 10 mg DMAP. Under avkjøling i et is/metanolbad ble det tildryppet 468 ul benzoylklorid og reaksjonsblandingen ble deretter omrørt over natten ved oppvarming til romtemperatur. For opparbeidelse ble det tilsatt 12 ml femmolar KOH-oppløsning og 12 ml vann, det ble omrørt i 10 min, ekstrahert tre ganger, hver gang med 25 ml diklormetan, de forenede ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Fra det oppnådde produktet (1,31 g) ble det som beskrevet for eksempel 1 med vann og klortrimetylsilan i 2-butanon fremstilt 1,01 g av den upolare diastereomeren av N-(4-benzyl-4-dimetylaminosykloheksyl)-N-propylbenzamid-hydroklorid.
Eksempel 8
N-(4-dimetylamino-4-fenylsykloheksyl)-N-propylbenzamid-hydroklorid, polar diastereomer
1,00 g av den polare diastereomeren av N,N-dimetyl-l-fenyl-N'-propylsykloheksan- 1,4-diamin (se eksempel 6) ble oppløst i 15 ml diklormetan og tilsatt 560 ul trietylamin og ca. 10 mg DMAP. Under avkjøling i et is/metanolbad ble det tildryppet 468 ul benzoylklorid og reaksjonsblandingen ble deretter omrørt under oppvarming til romtemperatur over natten. For opparbeidelse ble det tilsatt 12 ml femmolar KOH-oppløsning og 12 ml vann, det ble omrørt i 10 min, ekstrahert tre ganger med hver gang 25 ml diklormetan, de forenede ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Fra det oppnådde produktet (1,29 g) ble det som beskrevet for eksempel 1 med vann og klortrimetylsilan i 2-butanon fremstilt 752 mg av den polare diastereomeren av N-(4-benzyl-4-dimetylaminosykloheksyl)-N-propylbenzamid-hydroklorid.
Eksempel 9
l,N'-dibenzyl-N,N,N'-trimerylsykloheksan-l,4-diamin-hydroklorid, upolar diastereomer
10,0 g 4-benzyl-4-dimetylamino-sykloheksanon (se eksempel 3) ble oppløst i 150 ml tetrahydrofuran p.a. og under omrøring i isbad tilsatt 5,24 g benzylmetylamin, fulgt av 5,60 ml iseddik. Deretter ble det i løpet av 15 min porsjonsvis tilsatt 12,8 g natrium-
triacetoksyborhydrid og blandingen ble etteromrørt over natten. For opparbeidelse ble det tildryppet 75 ml tomolar natronlut (pH > 10) og ekstrahert tre ganger, hver gang med 100 ml dietyleter. De forenede, organiske fasene ble deretter vasket to ganger, hver gang med 100 ml vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Det oppnådde råproduktet (13,1 g) ble kromatografert på etylacetat og en fra 0 til 100 volum% økende tilsats av metanol på kiselgel. Det ble ved siden av en blandfraksjon på 5,23 g oppnådd 5,37 g av den upolare og 1,20 g av den polare diastereoisomeren av N,N-dimetyl-l-fenyl-N'-propylsykloheksan-1,4-diamin. Fra den upolare diastereoisomeren ble det som beskrevet i eksempel 1, med vann og klortrimetylsilan i 2-butanon oppnådd 5,44 g av det tilsvarende hydrokloridet.
Eksempel 10
l,N'-dibenzyl-N,N,N'-trimetylsykloheksan-l,4-diamin-hydroklorid, polar diastereomer
Som beskrevet for eksempel 9 ble det fra 1,20 g av den polare diastereomeren av 1,N'-dibenzyl-N,N,N'-trimetylsykloheksan-1,4-diamin oppnådd 1,24 g av det tilsvarende hydrokloridet.
Eksempel 11
N-(4-benzyl-4-dimetylminosykloheksyl)-N-metylbenzamid-hydroklorid, polar diastereomer
15,0 g 4-benzyl-4-dimetylaminosykloheksanon (se eksempel 3) ble oppløst i 225 ml tetrahydrofuran p.a. og under omrøring i isbad tilsatt 4,38 g metylamin-hydroklorid, 8,9 ml trietylamin og 8,40 ml iseddik. Deretter ble det i løpet av 15 min porsjonsvis tilsatt 19,2 g natriumtriacetoksyborhydrid og blandingen ble omrørt over natten. For opparbeidelse ble det tildryppet 110 ml tomolar natronlut (pH > 10) og ekstrahert tre ganger, hver gang med 200 ml dietyleter. De forenede, organiske fasene ble vasket to ganger, hver gang med 200 ml vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Det oppnådde råproduktet (15,0 g) ble kromatografert med metanol under tilsats av én volum% vandig ammoniakkoppløsning (25 m%) på kiselgel. Det ble oppnådd 11,6 g av det fremdeles tydelig forurensede produktet, som igjen ble kromatografert med etylacetat og en fra 25 til 50 volum% økende tilsats av metanol på kiselgel. Det ble oppnådd 6,67 g av l-benzyl-N,N,N'-trimetylsykloheksan-1,4-diamin som cis/trans-blanding.
3,00 g l-benzyl-N,N,N'-trimetylsykloheksan- 1,4-diamin ble oppløst i 50 ml diklormetan og tilsatt 1,78 ml trietylamin og ca. 10 mg DMAP. Under avkjøling i et is/metanolbad ble det tildryppet 1,41 ml benzoylklorid og reaksjonsblandingen ble deretter omrørt under oppvarming til romtemperatur over natten. For opparbeidelse ble det tilsatt 50 ml femmolar KOH-oppløsning og 50 ml vann, det ble omrørt i 10 min, ekstrahert tre ganger, hver gang med 50 ml diklormetan, de forenede ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Det oppnådde produktet (3,61 g) ble kromatografert med metanol/eter 1:1 på kiselgel. Det ble oppnådd 231 mg av den polare diastereomeren av N-(4-benzyl-4-dimetylaminosykloheksyl)-N-metylbenzamid, hvorfra som beskrevet for eksempel 1, med vann og klortrimetylsilan i 2-butanon, 188 mg av det tilsvarende hydrokloridet ble fremstilt.
Eksempel 12
N-(4-benzyl-4-dimetyIaminosykloheksyl)-N-etylbenzamid-hydroklorid, polar diastereomer
15.0 g 4-benzyl-4-dimetylaminosykloheksanon (se eksempel 3) ble oppløst i 225 ml tetrahydrofuran p.a. og under omrøring i isbad tilsatt 2,89 g metylamin, fulgt av 8,40 ml iseddik. Deretter ble i løpet av 15 min porsjonsvis tilsatt 19,2 g natriumtiracetoksy-borhydrid og blandingen ble etteromrørt over natten. For opparbeidelse ble det tildryppet 110 ml tomolar natronlut (pH > 10) og det ble ekstrahert tre ganger, hver gang med 200 ml dietyleter. De forenede, organiske fasene ble vasket to ganger, hver gang med 200 ml vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Det oppnådde råproduktet (15,7 g) ble kromatografert med metanol under tilsats av én volum% vandig ammoniakkoppløsning (25 m%) på kiselgel. Det ble oppnådd 14,1 g av det fremdeles tydelig forurensede produktet, som igjen ble kromatografert med metanol under tilsats av én volum% vandig ammoniakkoppløsning (25 m%) på kiselgel. Det ble oppnådd 12.1 g l-benzyl-N'-etyl-N,N-dimetylsykloheksan-1,4-diamin som cis/trans-blanding.
3,00 g l-benzyl-N'-etyl-N,N-dimetylsykloheksan-1,4-diamin ble oppløst i 50 ml diklormetan og tilsatt 1,68 ml trietylamin og ca. 10 mg DMAP. Under avkjøling i et is/metanolbad ble det tildryppet 1,40 ml benzoylklorid og reaksjonsblandingen ble deretter omrørt under oppvarming til romtemperatur over natten. For opparbeidelse ble det tilsatt 50 ml femmolar KOH-oppløsning og 50 ml vann, omrørt i 10 min, ekstrahert tre ganger med hver gang 50 ml diklormetan, de forenede ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Det oppnådde råproduktet (4,05 g) ble kromatografert med metanol/eter 1:1 på kiselgel. Det ble oppnådd 1,09 g av den polare
diastereomeren av N-(4-benzyl-4-dimetylaminosykloheksyl)-N-metylbenzamid, hvorfra det som i eksempel 1, med vann og klortrimetylsilan i 2-butanon, ble fremstilt 1,01 mg av det tilsvarende hydrokloridet.
Eksempel 13
l-benzyl-N'-(lH-indol-3-ylmetyl)-N,N-dimetylsykloheksan-l,4-diamin-dihydroklorid
14,5 g 3-formylindol og 13,9 g hydroksylamin-hydroklorid ble oppvarmet i en blanding av tørr pyridin (80 ml) og absolutt etanol (80 ml) i to timer til koking. Den innledningsvis gule reaksjonsblandingen ble i løpet av denne tiden farget kraftig rød. Deretter ble oppløsningsmiddelblandingen avdestillert i vakuum. For fjernelse av pyridinet ble resten inndampet ytterligere tre ganger med etanol (hver gang 30 ml) til tørrhet. Resten ble deretter blandet med vann (100 ml) og i 30 min omrørt kraftig med en magnetrører. Reaksjonsløsningen med det dannede rosafargede faststoffet ble avkjølt i 2 timer i kjøleskap. Det oppnådde oksimet ble frasuget, vasket med vann (3 x 25 ml) og tørket i eksikator. Det ble oppnådd 15,6 g 1 H-indol-3-karbaldehyd-(Z)-oksim med et smeltepunkt på 190-193 °C.
4,8 g 1 H-indol-3-karbaldehyd-(Z)-oksim ble suspendert i metanol (100 ml) (tungt oppløselig) og fortynnet med femmolar natronlut (100 ml). Reaksjonskaret ble spylt med en lett argonstrøm. Til blandingen ble det deretter porsjonsvis tilsatt Dervarda-legering (20 g). Tilsatsen innrettes etter heftigheten av reaksjonen. Til tider ble det avkjølt med isvann. Etter to timer var tilsatsen avsluttet, det ble omrørt ved RT i 30 min og fortynnet med vann (100 ml). Metanolen ble trukket av i vakuum og den vandige oppløsningen ble ekstrahert med eter (4 x 50 ml). Etter tørking og avdestillering av eteren ble resten renset ved omkrystallisering fra toluen (20 ml). Det ble oppnådd 2,2 g C-(l H-indol-3-yl)metylamin som beige faststoff med et smeltepunkt på 90-94 °C, som ved lysinnvirkning og RT raskt endret farge. Lagring i mørke flasker og i kjøleskap var mulig i noen dager.
292 mg C-(l H-indol-3-yl)-metylamin ble under argon delvis oppløst i tørr 1,2-dikloretan (10 ml). Etter tilsats av 463 mg 4-benzyl-4-dimetylaminosykloheksanon (se eksempel 3), iseddik (4 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (550 mg) ble suspensjonen omrørt i 72 timer ved romtemperatur. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen blandet med vann (10 ml). Den organiske fasen ble fraskilt, og den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med eter og deretter gjort sterkt alkalisk med natronlut. Det ble på
nytt ekstrahert med etylacetat (4x10 ml). Fra de forenede etylacetatfasene ble det under bearbeidelsen utfelt et lyst bunnfall. Etter avkjøling ble dette frasuget, vasket to ganger med kald etylacetat og tørket. Det derved utvunnede produktet (235 mg) var hvitt og fast (smp.: 194-198 °C). 217 mg ble oppløst varmt i 2-butanon/etanol (30+10 ml) og ved RT under omrøring tilsatt mettet etanolisk saltsyre (1,5 ml; 1,85 M). Etter to timer var fremdeles intet bunnfall falt ut. Heller ikke etter reduksjon av oppløsningsmiddel-mengden og avkjøling ble det utfelt hydroklorid. Derfor ble det ved 40 °C inndampet til tørrhet i vakuum og overskytende HC1 ble drevet av. Fra resten ble det oppnådd 260 mg l-benzyl-N,-(lH-indol-3-ylmetyl)-N,N-dimetylsykloheksan-l,4-diamin-dihydroklorid som lyst rosafarget faststoff med smp.: 170-174 °C.
Eksempel 14
l-benzyl-N,-[2-(lH-indol-3-yl)-l-metyletyl]-N,N-dimetylsykloheksaii-l,4-diamin, cis/trans-blanding
348 mg DL-a-metyltryptamin ble under argon oppløst i tørr 1,2-dikloretan (10 ml) (klar oppløsning), 463 mg 4-benzyl-4-dimetylaminosykloheksanon (se eksempel 3) og iseddik (229 ul) ble tilsatt og det ble omrørt i 1 time ved RT. Deretter ble det tilsatt 550 mg natriumtriacetoksyborhydrid og suspensjonen ble omrørt i ytterligere 72 timer ved RT. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen blandet med vann (20 ml), den organiske fasen ble fraskilt, den vandige fasen ble ekstrahert én gang med eter og deretter gjort sterkt alkalisk (pH > 10) med natronlut. Det falt derved ut et gellignende bunnfall som ble oppløst i etylacetat. Den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat (4x10 ml). Alle etylacetatfasene ble forenet, tørket med natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Det ble oppnådd 766 mg av en blanding av cis- og trans- l-benzyl-N'-[2-(lH-indol-3-yl)-1 -metyletyl]-N,N-dimetylsykloheksan-1,4-diamin som glasslignende faststoff (smp.: 48-53 °C).
Eksempel 15
l-benzyl-N'-indan-5-yl-N,N-dimetylsykloheksan-l,4-diamin-hydroklorid
266 mg 5-aminoindan og 462 mg 4-benzyl-4-dimetylaminosykloheksanon (se eksempel 3) ble oppløst under argon i tørr 1,2-dikloretan og omrørt med 2 g natriumsulfat i
24 timer ved RT. Til denne blandingen ble det tilsatt 600 mg natriumtriacetoksyborhydrid og det ble omrørt i 2 timer ved RT. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampet, og resten ble innstilt med femmolar natronlut på pH 11. Den alkaliske fasen ble fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med etylacetat (4 x 20 ml). De forenede
ekstraktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Råproduktet ble kromatografert med etylacetat på kiselgel. Det ble oppnådd 440 mg l-benzyl-N'-indan-5-yl-N,N-dimetylsykloheksan-1,4-diamin som fargeløs olje. For fremstilling av hydrokloridet ble basen oppløst i 2-butanon (8 ml) og blandet med 1,85 M etanolisk saltsyre (1,75 ml). Det utfelte faststoffet ble frasugd og tørket. Det ble oppnådd 280 mg 1-benzyl-N'-indan-5-yl-N,N-dimetylsykloheksan-l,4-diamin-hydroklorid som hvitt faststoff (smp.: 200-203 °C). Eksempel 16 l-benzyl-N'-indan-l-yl-N,N-dimetylsykloheksan-l,4-diamin-dihydroklorid, cis/trans-blanding 266 mg 1-aminoindan og 462 mg 4-benzyl-4-dimetylaminosykloheksanon (se eksempel 3) ble oppløst under argon i tørr 1,2-dikloretan og omrørt med 2 g natriumsulfat i 24 timer ved RT. Til denne blandingen ble det tilsatt 600 mg natriumtriacetoksyborhydrid og det ble omrørt i 2 timer ved RT. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampet, og resten ble med femmolar natronlut innstilt på pH 11. Den alkaliske fasen ble fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med etylacetat (4 x 20 ml). De forenede ekstraktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Råproduktet ble kromatografert med etylacetat på kiselgel. Det ble oppnådd 696 mg l-benzyl-N'-indan-l-yl-N,N-dimetylsykloheksan-1,4-diamin som fargeløs olje. For fremstilling av hydrokloridet ble basen oppløst i 2-butanon (10 ml) og blandet med 1,85 M etanolisk saltsyre (2,80 ml). Det utfelte faststoffet ble frasugd og tørket. Det ble oppnådd 540 mg av en blanding av cis- og trans-l-benzyl-N'-indan-l-yl-N,N-dimetylsykloheksan-l,4-diamin-hydroklorid som hvitt faststoff (smp.: 170-172 °C).
Eksempel 17
N'-indan-l-yl-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-l,4-diamin
266 mg 1-aminoindan og 434 mg 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon ble under argon oppløst i tørr 1,2-dikloretan (10 ml) og THF (10 ml). Til denne blandingen ble det tilsatt iseddik (2 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (600 mg) og det ble omrørt i 24 timer ved RT. For opparbeidelse ble det inndampet og resten ble med femmolar natronlut innstilt på pH 11. Den alkaliske fasen ble fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med etylacetat (5 x 20 ml). De forenede ekstraktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Råproduktet ble kromatografert med etylacetat/etanol (1:1)
på kiselgel. Det ble oppnådd 200 mg N'-indan-l-yl-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-1,4-diamin som hvitt faststoff (smp.: 99-101 °C).
Eksempel 18
N'-(lH-indol-5-yl)-N,N-dimetyl-l-fenylsykIoheksan-l,4-diamin
264 mg 5-aminoindan og 434 mg 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon ble oppløst under argon i tørr 1,2-dikloretan (10 ml). Til denne blandingen ble det tilsatt iseddik (2 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (600 mg) og det ble omrørt i 24 timer ved RT. For opparbeidelse ble det inndampet og resten ble med femmolar natronlut innstilt på
pH 11. Den alkaliske fasen ble fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med etylacetat (4 x 20 ml). De forenede ekstraktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Råproduktet ble kromatografert med etylacetat/etanol (1:1) på kiselgel. Det ble oppnådd 315 mg N'-(lH-indol-5-yl)-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-l,4-diamin som hvitt faststoff (smp.: 191-192 °C).
Eksempel 19
N'-(lH-indol-3-ylmetyl)-N,N-dimetyl-l-fenylsykIoheksan-l,4-diamin, cis/trans-blanding
292 mg C-(l H-indol-3 -yl)metylamin ble under argon oppløst i tørr 1,2-dikloretan (15 ml) og THF (5 ml) til tilnærmet klar oppløsning. Etter tilsats av 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (435 mg), iseddik (4 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (550 mg) forelå en suspensjon som ble omrørt i 72 timer ved RT. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen blandet med vann (20 ml) og omrørt kraftig i én time. Den organiske fasen ble fraskilt og den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med eter (10 ml) og deretter gjort sterkt alkalisk med femmolar natronlut. Den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat (4x10 ml). Det falt derved ut et fast stoff som ble oppløst under omvarming i etylacetat (50 ml). De forenede ekstraktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Det oppnådde råproduktet (382 mg) ble omkrystallisert fra en blanding av metanol (1 ml) og etylacetat (5 ml). Bunnfallet ble frasugd og vasket med litt kaldt etylacetat. Det ble oppnådd 156 mg N'-(l H-indol-3-ylmetyl)-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-l,4-diamin som cis/trans-blanding.
Eksempel 20
N'-(lH-indol-3-ylmeryl)-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-l,4-diainin, upolar diastereomer
Den i eksempel 19 oppnådde moderluten ble inndampet. Det ble oppnådd 173 mg av den upolare diastereomeren av N'-(lH-indol-3-ylmetyl)-N,N-dimetyl-l-fenylsyklo-heksan- 1,4-diamin (smp.: 170-178 °C).
Eksempel 21
N'-[2-(lH-indol-3-yl)-et<y>l]-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-l,4-diamin, upolar diastereomer
Tryptamin (320 mg) ble under argon oppløst i tørr 1,2-dikloretan (10 ml). Etter tilsats av 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (435 mg), iseddik (229 ul) og natriumtriacetoksyborhydrid (550 mg) ble det omrørt i 3 dager ved RT. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen blandet med vann (20 ml). Den organiske fasen ble fraskilt, den vandige fasen ble ekstrahert én gang med eter og deretter innstilt sterkt alkalisk med natronlut. Den vandige fasen var ved pH 10 melkeaktig uklar. Det ble ekstrahert med etylacetat (4x10 ml), ekstraktene ble forenet, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Det oppnådde råproduktet (674 mg) ble omkrystallisert to ganger fra etylacetat (5 ml). Det ble oppnådd 22 mg av den upolare diastereomeren av N'-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-1,4-diamin (smp.: 134-138 °C).
Eksempel 22
N,-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-l,4-diamin, cis/trans-blanding
Som beskrevet for eksempel 21 ble det også oppnådd N'-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1-fenylsykloheksan-1,4-diamin som blanding av cis/trans-isomerer (smp. 149-153 °C).
Eksempel 23
N'-indan-5-yl-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-l,4-diamin, upolar diastereomer
5-aminoindan (266 mg) og 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (434 mg) ble under argon oppløst i tørr 1,2-dikloretan (10 ml). Det ble tilsatt iseddik (2 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (600 mg) og omrørt i 24 timer ved RT. For opparbeidelse ble
reaksjonsblandingen inndampet og resten ble innstilt på pH 11 med femmolar natronlut. Den alkaliske fasen ble fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med etylacetat (4 x 20 ml). De forenede ekstraktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Det oppnådde råproduktet ble kromatografert på kiselgel med etylacetat/etanol (1:1). Det ble oppnådd 270 mg av den upolare diastereoisomeren av N'-indan-5-yl-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-1,4-diamin som hvite faststoffer (smp.: 162-164 °C).
Eksempel 24
N,-[2-(lH-indol-3-yl)-l-metyletyl]-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-l,4-diamin, upolar diastereomer DL-a-metyltryptamin (348 mg, 2 mmol) ble under argon oppløst i tørr 1,2-dikloretan (10 ml). Etter tilsats av 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (435 mg) og iseddik (229 (il) ble det omrørt en time ved RT. Deretter ble det tilsatt natriumtriacetoksyborhydrid (550 mg) og suspensjonen ble omrørt i 4 dager ved RT. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen blandet med vann (15 ml). De klare fasene ble fraskilt, den vandige fasen ble vasket med eter (10 ml) og deretter gjort sterkt alkalisk med natronlut. Den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat (4x10 ml), de forenede ekstraktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Det oppnådde råproduktet (723 mg) ble omkrystallisert to ganger fra en blanding av etylacetat/sykloheksan (2 ml/6 ml). Det ble oppnådd en fraksjon av den upolare diastereoisomeren av N'-[2-(l H-indol-3-yl)-1-metyletyl]-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-1,4-diamin (128 mg, smp. 155-162 °C).
Eksempel 25
N'-[2-(lH-indol-3-yl)-l-met> let> l]-N,N-dimer> I-l-fenylsykloheksan-1,4-diamin, cis/trans-blanding
Som beskrevet for eksempel 24 ble det også oppnådd 375 mg N'-[2-(lH-indol-3-yl)-l-metyletyl]-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-1,4-diamin som blanding av cis/trans-isomerer (mørkegul olje).
Eksempel 26
N'-[2-(5-benzyloksy-lH-indol-3-yl)-etyI]-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-l,4-diamin, cis/trans-blanding
5-benzyloksytryptamin (440 mg, 1,65 mmol) ble under argon oppløst i tørr 1,2-dikloretan (14 ml) (lett uklar oppløsning). Etter tilsats av 4-dimetylamino-4-fenylsyklo-
heksanon (359 mg, 1,65 mmol) og iseddik (189 ul, 3,3 mmol) ble det omrørt 2 timer ved RT. Deretter ble det tilsatt natriumtriacetoksyborhydrid (462 mg) og suspensjonen ble omrørt 4 dager ved RT. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen blandet med vann (15 ml). Fasene ble fraskilt, den vandige fasen ble vasket med eter (20 ml) og deretter gjort sterkt alkalisk med natronlut. Den vandige fasen ble ekstrahert med eter (2 x 10 ml) og etylacetat (4x10 ml), de forenede ekstraktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Det oppnådde råproduktet (686 mg) ble omkrystallisert fra en blanding av etylacetat/sykloheksan (35 ml/5 ml). Det ble oppnådd 396 mg N'-[2-(5-benzyloksy-1 H-indol-3 -yl)etyl] -N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin som cis/trans-blanding (smp.: 130-134 °C).
Eksempel 27
N'-(9H-fluoren-l-yl)-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-l,4-diamin-dihydroklorid
1- amino fluoren (181 mg, 1 mmol) og 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (217 mg,
1 mmol) ble under argon oppløst i tørr 1,2-dikloretan (10 ml). Til denne blandingen ble det tilsatt iseddik (1 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (300 mg) og det ble omrørt 24 timer ved RT. For opparbeidelse ble det inndampet og resten ble innstilt på pH 11 med femmolar natronlut. Den alkaliske fasen ble fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med etylacetat (4 x 20 ml). De forenede ekstraktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Råproduktet ble kromatografert etylacetat/etanol (1:1) på kiselgel. Det ble oppnådd 200 mg N'-(9H-fluoren-l-yl)-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-1,4-diamin som fargeløs olje, som for fremstilling av hydrokloridet ble oppløst i 2-butanon (5 ml) og blandet med 1,85 M etanolisk HC1 (0,7 ml). Det oppnådde N'-(9H-fluoren-l-yl)-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid ble frasugd og tørket (220 mg, smp.: 223-225 °C).
Eksempel 28«.
N'-indan-2-yl-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-l,4-diamin-dihydroklorid, cis/trans-blanding
2- aminoindan (266 mg, 2 mmol) og 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (434,
2 mmol) ble oppløst under argon i tørr 1,2-dikloretan (10 ml). Til denne blandingen ble det tilsatt iseddik (2 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (600 mg) og det ble omrørt i 24 timer ved RT. For opparbeidelse ble det inndampet og resten ble innstilt på pH 11 med femmolar natronlut. Den alkaliske fasen ble fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med etylacetat (4 x 20 ml). De forenede ekstraktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Råproduktet ble kromatografert på kiselgel, etylacetat/etanol (1:1). Det ble oppnådd 490 mg N'-indan-2-yl-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-1,4-diamin som hvitt faststoff, som for fremstilling av hydrokloridet ble oppløst i 2-butanon (10 ml) og blandet med 1,85 M etanolisk HC1 (2 ml). Den oppnådde blandingen av cis-og trans-N'-indan-2-yl-N,N-dimetyl-l -fenylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid ble frasugd og tørket (540 mg, smp.: 224-226 °C).
Eksempel 29
N'-(9H-fluoren-9-yl)-N,N-dimeryl-l-fenylsykloheksan-l,4-diamin-dihydroklorid, cis/trans-blanding
9-aminofluoren (362 mg, 2 mmol) og 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (434,
2 mmol) ble oppløst under argon i tørr 1,2-dikloretan (10 ml). Til denne blandingen ble det tilsatt iseddik (2 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (600 mg) og det ble omrørt i 24 timer ved RT. For opparbeidelse ble det inndampet og resten ble innstilt på pH 11 med femmolar natronlut. Den alkaliske fasen ble fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med etylacetat (5 x 20 ml). De forenede ekstraktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Råproduktet ble kromatografert etylacetat/etanol (1:1) på kiselgel. Det ble oppnådd 440 mg N'-(9H-fluoren-9-yl)-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-1,4-diamin som hvitt faststoff, som for fremstilling av hydrokloridet ble oppløst i 2-butanon (10 ml) og blandet med 1,85 M etanolisk HC1 (1,55 ml). Den oppnådde blandingen av N'-(9H-fluoren-9-yl)-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid ble frasugd og tørket (460 mg, smp.: 202-205 °C).
Eksempel 30
l-benzyl-N'-(9H-fluoren-9-yl)-N,N-dimetylsykloheksan-l,4-diamin l-aminofluoren(181 mg, 1 mmol) og4-benzyl-4-dimetylamino-sykloheksanon (231 mg, 1 mmol) ble under argon oppløst i tørr 1,2-dikloretan (10 ml). Til denne blandingen ble det tilsatt iseddik (1 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (300 mg) og det ble omrørt i 24 timer ved RT. For opparbeidelse ble det inndampet og resten ble innstilt på pH 11 med femmolar natronlut. Den alkaliske fasen ble fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med etylacetat (4 x 20 ml). De forenede ekstraktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Råproduktet ble kromatografert etylacetat/- etanol (1:1) på kiselgel. Det ble oppnådd 150 mg l-benzyl-N'-(9H-fluoren-9-yl)-N,N-dimetylsykloheksan- 1,4-diamin som hvitt faststoff (smp.: 123-125 °C).
Eksempel 31
l-benzyI-N'-(lH-indol-3-ylmetyl)-N,N-dimerylsykloheksan-l,4-diamin, cis/trans-blanding
292 mg C-(lH-indol-3-yl)-metylamin ble under argon delvis oppløst i tørr 1,2-dikloretan (10 ml). Etter tilsats av 463 mg 4-benzyl-4-dimetylaminosykloheksanon (se eksempel 3), iseddik (4 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (550 mg) ble suspensjonen omrørt i 72 timer ved romtemperatur. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen blandet med vann (10 ml). Den organiske fasen ble fraskilt og den vandige fasen ble ekstrahert 2 ganger med eter, deretter gjort sterkt alkalisk med natronlut. Det ble på nytt ekstrahert med etylacetat (4x10 ml). Fra de forenede etylacetatfasene falt det under bearbeidelsen ut et lyst bunnfall. Etter avkjøling ble dette frasugd, vasket 2 ganger med kald etylacetat og tørket. Det ble oppnådd 235 mg l-benzyl-N'-(lH-indol-3-ylmetyl)-N,N-dimetylsykloheksan-1,4-diamin som cis/trans-blanding (smp.: 194-198 °C).
Eksempel 32
N,N-dimetyl-N'-(l-metyl-lH-indol-3-ylmetyl)-l-fenylsykloheksan-l,4-diamin, cis/trans-blanding
450 mg C-(l H-indol-3-yl)-metylamin ble under argon delvis oppløst i tørr 1,2-dikloretan (10 ml). Etter tilsats av 609 mg 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon, iseddik (5,6 mmol) og natriumsulfat (2 g) og natriumtriacetoksyborhydrid (770 mg) ble suspensjonen omrørt i 5 dager ved romtemperatur. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen blandet med vann (20 ml). Den organiske fasen ble fraskilt og den vandige fasen ble vasket 2 ganger med eter (5 ml) og deretter gjort sterkt alkalisk med natronlut. Det ble ekstrahert med eter (2x5 ml) og etylacetat (4x10 ml), de forenede ekstraktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Det oppnådde råproduktet ble kromatografert med metanol/tiretylamin (100:1) på kiselgel. Det ble oppnådd 52 mg N,N-dimetyl-N'-( 1 -metyl-1 H-indol-3 -ylmetyl)-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin som cis/trans-blanding.
Eksempel 33
N,N-dimetyl-N'-(l-metyl-lH-indol-3-ylmetyl)-l-fenyl-sykloheksan-l,4-diamin, polar diastereomer
Som beskrevet for eksempel 32 ble det også oppnådd 106 mg av den polare diastereomeren av N,N-dimetyl-N'-( 1 -metyl-1 H-indol-3 -ylmetyl)-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin.
Eksempel 34
N'-(2-benzo[b]tiofen-3-yl-etyl)-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-l,4-diamin-dihydroklorid, cis/trans-blanding
Litiumaluminiumhydrid (1,16 g, 30,3 mmol) ble suspendert i tørr dietyleter (100 ml). I denne suspensjonen ble det under argon innført vannfritt aluminiumklorid (4,04 g, 30,3 mmol). Etter 5 min ble det tilsatt en oppløsning av benzo[b]tiofen-3-acetonitril (5,25 g, 30,3 mmol) i tørr dietyleter (70 ml). Etter fullstendig tilsats ble det omrørt i 4 dager ved tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble på nytt blandet med litiumaluminiumhydrid (930 mg) og aluminiumklorid (500 mg) og oppvarmet ytterligere i 8 dager til tilbakeløp. For opparbeidelse ble den nøytralisert med en vandig oppløsning av kalium-natrium-tartrat (80 ml, 20 m%). Etter avsluttet gassutvikling ble fasene fraskilt og den uklare, vandige fasen ble frasugd over en glassfritte. Resten på fritten ble vasket med etylacetat og den klare, vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De organiske fasene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Det ble oppnådd rått benzo[b]tiofen-3-yletylamin (3,7 g) som rødbrun olje. Behandlingen med meta-nolisk saltsyre ga et klebrig hydroklorid, som straks igjen ble overført til den frie basen. Det ble oppnådd 794 mg (15 %) benzo[b]tiofen-3-yletylamin som gul olje som ble anvendt i den videre syntesen.
Benzo[b]tiofen-3-yletylamin (289 mg, 1,6 mmol) ble under argon oppløst i tørr 1,2-dikloretan (10 ml) og etter tilsats av 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (354 mg, 1,6 mmol) og natriumsulfat (2 g) omrørt 1 time ved RT. Deretter ble det tilsatt natriumtriacetoksyborhydrid (440 mg, 2,0 mmol) i én porsjon til reaksjonsblandingen. Etter 3 dager ble det ettertilsatt iseddik (4 mmol) og omrørt ytterligere 24 timer ved RT. For opparbeidelse ble det tilsatt vann (20 ml) og reaksjonsblandingen ble frasugd. Det oppnådde faststoffet ble brakt i oppløsning med tomolar natriumkarbonatoppløsning og etylacetat. Den organiske fasen ble fraskilt, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Den oppnådde, faste, men klebrige resten (213 mg) ble oppløst i 2-butanon
(5 ml) og ved RT blandet med etanolisk HC1 (500 ul, 1,5 mmol). Etter to timer ble oppløsningen inndampet til tørrhet, resten ble suspendert i dietyleter (5 ml), frasugd og ettervasket med dietyleter (3x3 ml). Det ble oppnådd en blanding av cis- og trans-N<1->
(2-benzo[b]tiofen-3-yl-etyl)-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-l,4-diamin-dihydroklorid (217 mg, smp.: 164-167 °C) som beigebrunt faststoff.
Eksempel 35
N'-(2-benzo[b]tiofen-3-yl-etyl)-l-benzyl-N,N-dimetyl-sykloheksan-l,4-diamin dihydroklorid, cis/trans-blanding
Benzo[b]tiofen-3-yletylamin (350 mg, 1,9 mmol) ble under argon oppløst i tørr 1,2-dikloretan (10 ml) og etter tilsats av 4-benzyl-4-dimetylaminosykloheksanon (463 mg, 2 mmol), iseddik (2 mmol) og vannfritt natriumsulfat (2 g) omrørt 1 time ved RT. Deretter ble det i én porsjon tilsatt natriumtriacetoksyborhydrid (550 mg, 2,5 mmol) og det ble omrørt i 4 dager ved RT. For opparbeidelse ble det fortynnet med 1,2-dikloretan (10 ml) og vann (15 ml). Det gjenværende bunnfallet ble frasugd (379 mg, smp.: 225-233 °C). Ved ekstraksjon av den med femmolar natronlut på pH 11 innstilte, vandige fasen med etylacetat ble det utvunnet 353 mg av en gul olje. Fra de to delmengdene kunne det ved fornyet oppløsning i fortynnet saltsyre, ekstraksjon med dietyleter (2 x 15 ml) og etterfølgende innstilling av den vandige fasen med femmolar natronlut på pH 11, samt ekstraksjon med etylacetat (3 x 20 ml), isoleres råprodukt (438 mg, viskøs olje). 366 mg av den oppnådde diastereoisomerblandingen ble oppløst i 2-butanon (30 ml) og ved RT blandet med etanolisk saltsyre (847 ul, 2,8 mmol). Det dannet seg et bunnfall som raskt oppløste seg igjen og som på nytt falt ut under etteromrøringstiden (fire dager ved RT). Etter ytterligere 30 min i kjøleskap ble bunnfallet frasugd, vasket med kald 2-butanon (3x3 ml) og tørket. Det oppnådde klart gule faststoffet var en blanding av cis- og trans-N'-(2-benzo[b]tiofen-3-yl-etyl)-l-benzyl-N,N-dimetyl-sykloheksan-l,4-diamin-dihydroklorid (338 mg, smp.: 225-229 °C).
Eksempel 36
N'-acenaften-l-yl-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-l,4-diamin-dihydroklorid, polar diastereomer
339 mg acenaften-1 -ylamin og 435 mg 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon ble under argon oppløst i tørr 1,2-dikloretan (20 ml). Til denne blandingen ble det tilsatt iseddik (2 mmol) og 600 mg natriumtriacetoksyborhydrid og det ble omrørt i 24 timer ved RT. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampet og resten ble innstilt på pH 11
med femmolar natronlut. Den alkaliske fasen ble fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med etylacetat (4 x 20 ml). De forenede ekstraktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Råproduktet ble kromatografert med etylacetat/etanol (1:1) på kiselgel. Det ble oppnådd 130 mg av den polare diastereomeren av N'-acenaften-l-yl-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-1,4-diamin som hvitt faststoff, hvorfra med 1,85 M etanolisk saltsyre (0,5 ml) i 2-butanon (5 ml) det tilsvarende dihydrokloridet falt ut (151 mg; smp.: 214-216 °C).
Eksempel 37
N'-acenaften-l-yl-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-l,4-diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer
Som beskrevet for eksempel 36 ble også 250 mg av den upolare diastereomeren av N'-acenaften-l-yl-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-1,4-diamin oppnådd som hvitt faststoff, hvorfra med 1,85 M etanolisk saltsyre (0,9 ml) i 2-butanon (10 ml) det tilsvarende dihydrokloridet ble felt ut (300 mg; smp.: 190-192 °C).
Eksempel 38
N'-benzo[b]tiofen-5-yl-l-benzyl-N,N-dimetylsykloheksan-l,4-diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer
300 mg 5-aminobenzotiofen og 463 mg 4-benzyl-4-dimetylaminosykloheksanon ble under argon oppløst i tørr 1,2-dikloretan (20 ml). Til denne blandingen ble det tilsatt iseddik (2 mmol) og 600 mg natriumtriacetoksyborhydrid og det ble omrørt i 24 timer
ved RT. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampet og resten ble innstilt på pH 11 med femmolar natronlut. Den alkaliske fasen ble fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med etylacetat (6 x 20 ml). De forenede ekstraktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Råproduktet ble kromatografert med etylacetat/etanol (1:1) på kiselgel. Det ble oppnådd 520 mg av den upolare diastereomeren av N'-benzo[b]-tiofen-5-yl-l-benzyl-N,N-dimetylsykloheksan-1,4-diamin som hvitt faststoff, hvorfra med 1,85 M etanolisk saltsyre (1,93 ml) i 2-butanon (15 ml) det tilsvarende dihydrokloridet ble utfelt (621 mg; smp.: 140-142 °C).
Eksempel 39
N'-benzo[b]tiofen-5-yl-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-l,4-diamin-hydroklorid, upolar diastereomer
300 mg 5-aminobenzotiofen og 435 mg 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon ble under argon oppløst i tørr 1,2-dikloretan (20 ml). Til denne blandingen ble det tilsatt iseddik (2 mmol) og 600 mg natriumtriacetoksyborhydrid og det ble omrørt i 24 timer ved RT. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampet og resten ble med femmolar natronlut innstilt på pH 11. Den alkaliske fasen ble fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). De forenede ekstraktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Råproduktet ble kromatografert på kiselgel med etylacetat/etanol (1:1). Det ble oppnådd 230 mg av den upolare diastereomeren av N-benzo[b]tiofen-5-yl-N,N-dimetylsykloheksan-1,4-diamin som hvitt faststoff, hvorfra med 1,85 M etanolisk saltsyre (0,54 ml) i 2-butanon (8 ml) det tilsvarende hydrokloridet ble utfelt (243 mg; smp.: 155-157 °C).
Eksempel 40
N'-benzotiazol-6-yl-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-l,4-diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer
300 mg 6-aminobenzotiazol og 435 mg 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon ble under argon oppløst i tørr 1,2-dikloretan (20 ml). Til denne blandingen ble det tilsatt iseddik (2 mmol) og 600 mg natriumtriacetoksyborhydrid og det ble omrørt i 24 timer ved RT. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampet og resten ble med femmolar natronlut innstilt på pH 11. Den alkaliske fasen ble fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). De forenede ekstraktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Råproduktet ble kromatografert med etylacetat/- etanol (1:1) på kiselgel. Det ble oppnådd 220 mg av den upolare diastereomeren av N'-benzotiazol-6-yl-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-1,4-diamin som gult faststoff, hvorfra med 1,85 M etanolisk saltsyre (0,83 ml) i 2-butanon (10 ml) det tilsvarende dihydrokloridet ble utfelt (197 mg; smp.: 144-147 °C).
Eksempel 41
N'-benzo[l,2,5]tiadiazol-4-yl-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-l,4-diamin-dihydroklorid, polar diastereomer
302 mgbenzo[l,2,5]tiadiazol-4-ylamin og 435 mg 4-dimetylamino-4-fenylsyklo-heksanon ble under argon oppløst i tørr 1,2-dikloretan (20 ml). Til denne blandingen ble det tilsatt iseddik (2 mmol) og 600 mg natriumtriacetoksyborhydrid og det ble omrørt i 24 timer ved RT. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampet og resten ble innstilt på pH 11 med femmolar natronlut. Den alkaliske fasen ble fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). De forenede ekstraktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Råproduktet ble kromatografert på kiselgel med etylacetat/etanol (1:1). Det ble oppnådd 40 mg av den upolare diastereomeren av N'-benzo[ 1,2,5]tiadiazol-4-yl-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin som rødt faststoff, hvorfra med 1,85 M etanolisk saltsyre (0,15 ml) i 2-butanon (2 ml) det tilsvarende dihydrokloridet ble utfelt (35 mg; smp.: 122-125 °C).
Eksempel 42
N'-[2-(lH-indol-3-yl)-l-metyletyl]-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-l,4-diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer DL-a-metyltryptamin (3,00 g, 17,2 mmol) ble under argon oppløst i tørr 1,2-dikloretan (10 ml). Etter tilsats av 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (3,70 g) og iseddik (1,5 ml) ble det omrørt 1 time ved RT. Deretter ble det tilsatt natriumtriacetoksyborhydrid (4,7 g) og suspensjonen ble omrørt 4 dager ved RT. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen blandet med 1,2-dikloretan (20 ml) og vann (50 ml). De klare fasene ble atskilt, den vandige fasen ble vasket med eter (2 x 20 ml) og deretter innstilt sterkt alkalisk med femmolar natronlut. Den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat (5 x 30 ml), de forenede ekstraktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Det oppnådde råproduktet (5,8 g beigebrunt faststoff) ble først grovt fraksjonert på kiselgel i metanol/tiretylamin (199:1) og deretter igjen finrenset. Det ble oppnådd 1,20 g av den upolare diastereomeren av N'-[2-(lH-indol-3-yl)-l-metyletyl]-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan- 1,4-diamin (smp.: 158-160 °C). Fra 1 g av denne forbindelsen ble med klortrimetylsilan (840 ul) i 2-butanon/aceton (100 ml/30 ml) det tilsvarende dihydrokloridet utfelt (977 mg; smp.: 170-174 °C).
Eksempel 43
N'-adamantan-2-yl-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-l,4-diamin-dihydro klorid
302 mg 2-adamantylamin og 434 mg 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon ble under argon oppløst i tørr tetrahydrofuran (15 ml) og 1,2-dikloretan (5 ml). Til denne blandingen ble det tilsatt 600 mg natriumtriacetoksyborhydrid og det ble omrørt i 23 timer ved RT. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampet og resten blandet med énmolar saltsyre (20 ml) og eter (40 ml). Den vandige fasen ble vasket med eter (2 x 20 ml), innstilt alkalisk med femmolar natronlut og ekstrahert med eter (3 x 30 ml). De forenede ekstraktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Råproduktet ble kromatografert med etylacetat/metanol (4:1) på kiselgel. Det ble oppnådd 130 mg N'-adamantan-2-yl-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-1,4-diamin som beigefarget faststoff, hvorfra med 3,3 M etanolisk saltsyre (0,34 ml) i 2-butanon (6 ml) det tilsvarende dihydrokloridet ble utfelt (132 mg), som dekomponert ved oppvarming fra 237 °C.
Eksempel 44
N'-(9-etyl-9H-karbazol-3-yl)-N,N-dimetyl-l-fenyIsykloheksan-l,4-diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer
421 mg 3-amino-9-etylkarbazol og 435 mg 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon ble under argon oppløst i tørr 1,2-dikloretan (20 ml). Til denne blandingen ble det tilsatt iseddik (2 mmol) og 600 mg natriumtriacetoksyborhydrid og det ble omrørt i 24 timer ved RT. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampet og resten ble med femmolar natronlut innstilt på pH 11. Den alkaliske fasen ble fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). De forenede ekstraktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Råproduktet ble kromatografert med etylacetat/- etanol (1:1) på kiselgel. Det ble oppnådd 288 mg av den upolare diastereomeren av N'-(9-etyl-9H-karbazol-3-yl)-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-1,4-diamin som brunt faststoff, hvorfra med 1,85 M etanolisk saltsyre (0,95 ml) i 2-butanon (10 ml) det tilsvarende dihydrokloridet ble utfelt (339 mg; smp.: 145-150 °C).
Eksempel 45
N'-(3H-benzotriazol-5-yl)-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-l,4-diamin-hydroklorid, upolar diastereomer
268 mg 5-aminobenzotriazol og 435 mg 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon ble under argon oppløst i tørr 1,2-dikloretan (20 ml). Til denne blandingen ble det tilsatt
iseddik (2 mmol) og 600 mg natriumtriacetoksyborhydrid og det ble omrørt i 24 timer ved RT. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampet og resten ble med femmolar natronlut innstilt på pH 11. Den alkaliske fasen ble fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). De forenede ekstraktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Råproduktet ble kromatografert med etylacetat/- etanol (1:1) på kiselgel. Det ble oppnådd 135 mg av den upolare diastereomeren av N'-(3H-benzotriazol-5-yl)-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-1,4-diamin som hvitt faststoff, hvorfra med 1,85 M etanolisk saltsyre (0,54 ml) i 2-butanon (5 ml) det tilsvarende hydrokloridet ble utfelt (98 mg; smp.: 168-173 °C).
Eksempel 46
N<*->(3H-benzotriazol-5-yl)-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-l,4-diamin-hydroklorid, polar diastereomer
Som beskrevet for eksempel 45 ble det også oppnådd 122 mg av den upolare diastereomeren av N'-(3H-benzotriazol-5-yl)-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-1,4-diamin som hvitt faststoff, hvorfra med 1,85 M etanolisk saltsyre (0,5 ml) i 2-butanon (5 ml) det tilsvarende dihydrokloridet ble utfelt (119 mg; smp.: 185-189 °C).
Eksempel 47
N'-(9H-fluoren-9-yl)-N,N-dimetyl-l-tiofen-2-yl-sykloheksan-l,4-diamin-dihydroklorid, cis/trans-blanding
2-jodtiofen (22,9 g) ble under argon oppløst i THF (80 ml) og i løpet av 30 min ved 0 °C blandet med 1 M isopropylmagnesiumklorid (35,7 ml) i THF. Etter en reaksjonstid på 1 time ved 3-5 °C ble det tilsatt 8-dimetylamino-l,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karbonitril (10 g) oppløst i tetrahydrofuran (20 ml), og det ble omrørt i 20 timer ved romtemperatur. For opparbeidelse ble det tilsatt mettet NHiCl-oppløsning (85 ml), ekstrahert med dietyleter (3 x 100 ml), de forenede ekstraktene ble vasket med vann (50 ml) og mettet NaCl-oppløsning (50 ml), tørket og inndampet. Det oppnådde råproduktet (21,3 g mørkebrun olje) ble oppløst i 2-butanon (140 ml) og med klortrimetylsilan (9,1 ml) overført til hydrokloridet av dimetyl-(8-tiofen-2-yl-l,4-dioksa-spiro[4.5]dec-8-yl)-amin (hvitt faststoff; 8,74 g).
Dimetyl-(8-tiofen-2-yl-l,4-dioksa-spiro[4.5]dec-8-yl)-amin-hydroklorid (8,68 g) ble oppløst i 7,5 M saltsyre (29 ml), omrørt i 48 timer ved romtemperatur og deretter ekstrahert med dietyleter (2 x 50 ml). Den vandige fasen ble under isavkjøling innstilt alkalisk med 5 M natronlut, ekstrahert med diklormetan (3 x 50 ml), tørket og inndampet. 4-dimetylamino-4-tiofen-2-yl-sykloheksanon ble på denne måten oppnådd som gult faststoff (5,66 g; smp.: 108-110 °C).
362 mg 9-aminofluoren og 434 mg 4-dimetylamino-4-tiofen-2-yl-sykloheksanon ble under argon oppløst i tørr 1,2-dikloretan (10 ml). Til denne blandingen ble det tilsatt iseddik (2 mmol) og 600 mg natriumtriacetoksyborhydrid og det ble omrørt i 24 timer ved RT. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampet og resten ble med femmolar natronlut innstilt på pH 11. Den alkaliske fasen ble fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med etylacetat (5 x 20 ml). De forenede ekstraktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Råproduktet ble kromatografert med etylacetat/- etanol (1:1) på kiselgel. Det ble oppnådd 440 mg av en cis/trans-blanding av N'-(9H-fluoren-9-yl)-N,N-dimetyl-l-tiofen-2-yl-sykloheksan-1,4-diamin som hvitt faststoff, hvorfra med 1,85 M etanolisk saltsyre (1,55 ml) i 2-butanon (10 ml) det tilsvarende dihydrokloridet ble utfelt (460 mg; smp.: 202-205 °C).
Eksempel 48
N'-syklooktyl-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-l,4-diamin-dihydroklorid
254 mg syklooktylamin og 434 mg 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon ble under argon oppløst i tørr tetrahydrofuran (15 ml) og 1,2-dikloretan (5 ml). Til denne blandingen ble det tilsatt iseddik (120 mg) og 600 mg natriumtriacetoksyborhydrid og det ble omrørt i 18 timer ved RT. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampet, resten ble vasket med énmolar saltsyre (20 ml) og med eter (2 x 30 ml). Den vandige fasen ble innstilt alkalisk med femmolar natronlut og ekstrahert med eter (3 x 30 ml). De forenede ekstraktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Råproduktet (515 mg) ble kromatografert med metanol på kiselgel. Det ble oppnådd 108 mg N'-syklooktyl-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan- 1,4-diamin som olje, hvorfra med 3,3 M etanolisk saltsyre (0,25 ml) i 2-butanon (2 ml) det tilsvarende dihydrokloridet ble utfelt (102 mg; smp.: 247-249 °C).
Eksempel 49
N'-(lH-indol-3-ylmetyl)-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-l,4-diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer
970 mg C-(l H-indol-3-yl)metylamin og 1,44 mg 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon ble under argon oppløst i tørr tetrahydrofuran (15 ml) og 1,2-dikloretan (50 ml). Til
denne blandingen ble det tilsatt iseddik (13,2 mmol) og 1,82 g natriumtriacetoksyborhydrid og det ble omrørt i 72 timer ved RT. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampet, resten ble blandet med vann (20 ml) og eter (30 ml) og omrørt kraftig. Den vandige fasen ble fraskilt, vasket med eter (2x15 ml), innstilt på pH 11 med femmolar natronlut og ekstrahert med etylacetat (4 x 25 ml). De forenede ekstraktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Råproduktet (2,11 g) ble kromatografert med metanol/tiretylamin (199:1) på kiselgel. Det ble oppnådd 465 mg av den upolare diastereomeren av N'-(lH-indol-3-ylmetyl)-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin (smp.: 182-184 °C), hvorfra med klortrimetylsilan (443 ul) i 2-butanon/aceton (20 ml/50 ml) det tilsvarende dihydrokloridet ble utfelt (498 mg; smp.: 164-168 °C).
Eksempel 50
N'-(lH-indol-3-ylmetyl)-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-l,4-diamin-dihydroklorid, polar diastereomer
Som beskrevet for eksempel 49 ble det også oppnådd 360 mg av den polare diastereomeren av N'-(l H-indol-3-ylmetyl)-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-1,4-diamin, hvorfra med klortrimetylsilan (328 ul) i 2-butanon/aceton (10 ml/25 ml) det tilsvarende dihydrokloridet ble utfelt (435 mg; Smp. 185-188 °C).
Eksempel 51
N'-benzo[b]tiofen-3-ylmetyl-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-l,4-diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer
Benzotiofen-3-karbaldehyd (4,0 g, 24,6 mmol) ble oppløst i en blanding av pyridin
(25 ml) og etanol (25 ml). Under omrøring ble det tilsatt hydroksylaminhydroklorid (3,4 g, 49,2 mmol). Blandingen ble omrørt i 30 min ved RT og deretter oppvarmet i 8 timer til tilbakeløp. Det oppsto en rødbrun oppløsning. Det ble inndampet for opparbeidelse og resten ble ved destillasjon med etanol (3 x 50 ml) befridd for resterende pyridin. Den oljeformige resten ble blandet med vann (50 ml) og omrørt kraftig over natten. Det foreliggende rosa faststoffet ble frasugd, vasket med vann og tørket i vakuum. Det ble oppnådd 4,3 g benzotiofen-3-karbaldehydoksim (smp.: 87-89 °C).
Benzotiofen-3-karbaldehydoksim (3,96 g, 22,3 mmol) ble oppløst i metanol (100 ml) og femmolar natronlut (100 ml) og under argon porsjonsvis blandet med Devarda-legering (14,1 g). Derved kom det til oppvarming og hydrogenutvikling. Det ble omrørt i 16 timer. Opparbeidelsen foregikk ved langsom tilsats av vann (100 ml), hvorved det igjen inntrådte en kraftig reaksjon. Blandingen ble filtrert over celitt, metanolen ble fjernet i vakuum og den tilbakeblivende, vandige fasen ble ekstrahert med dietyleter (3 x 50 ml). Etter inndamping av den organiske fasen ble det tilbake 1,43 g C-benzo-[b]tiofen-3-yl-metylamin som grønn olje. Til en oppløsning av dette aminet (1,3 g, 8 mmol) i 2-butanon (5 ml) ble det tilsatt 3,3 M etanolisk saltsyre (3,6 ml, 12 mmol), hvorved det falt ut 1,18 g C-benzo[b]tiofen-3-yl-metylamin-hydroklorid som hvitt, krystallinsk faststoff med smeltepunkt på 254-256 °C.
449 mg C-benzo[b]tiofen-3-yl-metylamin og 434 mg 4-dimetylamino-4-fenylsyklo-heksanon ble under argon oppløst i tørr tetrahydrofuran (20 ml) og 1,2-dikloretan (7 ml). Til denne blandingen ble det tilsatt iseddik (165 mg) og 825 mg natriumtriacetoksyborhydrid og det ble omrørt i 41 timer ved RT. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampet, resten ble vasket med énmolar saltsyre (20 ml) og med eter (2 x 20 ml). Den vandige fasen ble med énmolar natronlut innstilt på pH 8-9 og ekstrahert med eter (3 x 20 ml). De forenede ekstraktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Det gule, krystallinske råproduktet (787 mg) ble for kromatografisk atskillelse oppløst i metanol (7 ml), hvorved den upolare diastereomeren ble utfelt. Det ble oppnådd 247 mg av den upolare diastereomeren av N'-benzo[b]tiofen-3-ylmetyl-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-1,4-diamin som hvitt faststoff (smp.: 138-140 °C), hvorfra med 3,3 M etanolisk saltsyre (0,8 ml) i 2-butanon (25 ml) det tilsvarende dihydrokloridet ble utfelt (187 mg; smp.: 225-230 °C).
Eksempel 52
N'-benzo[b]tiofen-3-ylmetyl-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-l,4-diamin-dihydroklorid, polar diastereomer
Som beskrevet for eksempel 51 ble den metanoliske oppløsningen av råproduktet kromatografert med metanol på kiselgel. Det ble oppnådd 113 mg av den polare diastereomeren av N<*->benzo|^]u^fen-3-ylmetyl-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-1,4-diamin som fargeløs olje, hvorfra med 3,3 M etanolisk saltsyre (0,28 ml) i 2-butanon (10 ml) det tilsvarende dihydrokloridet ble utfelt som hvitt faststoff (120 mg; smp. 252-254 °C).
Eksempel 53
N'-antracen-2-yl-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-l,4-diamin-hydroklorid, upolar diastereomer
386 mg 2-aminoantracen og 434 mg 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon ble under argon oppløst i tørr 1,2-dikloretan (20 ml). Til denne blandingen ble det tilsatt iseddik (2 mmol) og 600 mg natriumtriacetoksyborhydrid og det ble omrørt i 24 timer ved RT. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampet, resten ble innstilt på pH 11 med femmolar natronlut og ekstrahert med etylacetat (4 x 20 ml). De forenede ekstraktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Råproduktet ble kromatografert med etylacetat/etanol (1:1) på kiselgel. Det ble oppnådd 132 mg av den upolare diastereomeren av N'-antracen-2-yl-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-1,4-diamin som grønt faststoff, hvorfra med 1,85 M etanolisk saltsyre (0,46 ml) i 2-butanon (5 ml) det tilsvarende hydrokloridet ble utfelt (104 mg; smp.: 169-172 °C).
Eksempel 54
N'-benzo[b]tiofen-3-ylmetyl-l-benzyl-N,N-dimetylsykloheksan-l,4-diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer
391 mg C-benzo[b]tiofen-3-yl-metylamin og 554 mg 4-benzyl-4-dimetylaminosyklo-heksanon ble under argon oppløst i tørr tetrahydrofuran (18 ml) og 1,2-dikloretan (6 ml). Til denne blandingen ble det tilsatt iseddik (144 mg) og 720 mg natriumtriacetoksyborhydrid og det ble omrørt i 22 timer ved RT. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampet, resten ble opptatt med énmolar saltsyre (20 ml) og vasket med eter (2 x 20 ml). Den vandige fasen ble innstilt på pH 8-9 med énmolar natronlut og ekstrahert med eter (3 x 20 ml). De forenede ekstraktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Den oppnådde klart gule oljen (904 mg) ble kromatografert med metanol på kiselgel. Det ble oppnådd 368 mg av den upolare diastereomeren av N'-benzo[b]tiofen-3-ylmetyl-1 -benzyl-N,N-dimetylsykloheksan-1,4-diamin, hvorfra med 3,3 M etanolisk saltsyre (0,88 ml) i 2-butanon (25 ml) det tilsvarende dihydrokloridet ble utfelt (364 mg; smp.: 246-255 °C).
Eksempel 55
N'-benzo[b]tiofen-3-ylmetyl-l-benzyl-N,N-dimetylsykloheksan-l,4-diamin-dihydroklorid, polar diastereomer
Som beskrevet for eksempel 54 ble det også oppnådd 347 mg av den polare diastereomeren av N'-benzo[b]tiofen-3-ylmetyl-l-benzyl-N,N-dimetylsykloheksan-l ,4-diamin, hvorfra med 3,3 M etanolisk saltsyre (0,83 ml) i 2-butanon (25 ml) det tilsvarende dihydrokloridet ble utfelt (418 mg; smp. 242-248 °C).
Eksempel 56
N,-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-naftalin-2-yl-sykloheksan-l,4-diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer
Fra magnesium (2,05 g) og 2-bromnaftalin (17,7 g) ble det i tørr tetrahydrofuran (65 ml) tilberedt en Grignard-oppløsning. Denne Grignard-oppløsningen ble etteromrørt 1 time ved koketemperatur. Deretter ble det tildryppet i tørr tetrahydrofuran (70 ml) oppløst 8-dimetylamino-l,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karbonitril (9,0 g) ved RT og etteromrørt over natten ved RT. Etter avsluttet reaksjon ble blandingen under isavkjøling stoppet med mettet ammomumkloridoppløsning, ekstrahert med dietyleter (2 x 70 ml), tørket over Na2SC>4 og inndampet. For rensing ble råproduktet (24,2 g) oppløst i 2-butanon (130 ml) og under isavkjøling blandet med Me3SiCl (14,8 ml). Etter 6 timer ble det utfelte dimetyl-(8-naftalen-2-yl-l,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-yl)-amin-dimetyl-(8-naftalin-2-yl-l,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-yl)-amin frasugd (hvitt faststoff; 6,09 g).
Dimetyl-(8-naftalen-2-yl-l,4-dioksa-spiro[4.5]dec-8-yl)-amin-hydroklorid (6,09 g) ble oppløst i 7,5 N saltsyre, omrørt i 32 timer ved RT og deretter ekstrahert med dietyleter (3 x 30 ml). Den vandige fasen ble under isavkjøling innstilt alkalisk med 25 % ammoniakkoppløsning og ekstrahert med 1,2-dikloretan (3 x 30 ml). De forenede ekstraktene ble tørket med Na2SC«4 og inndampet. Det ble oppnådd 4,48 g 4-dimetyl-amino-4-naftalin-2-yl-sykloheksanon som hvitt faststoff (smp.: 81-83 °C).
Dihydrokloridet av den upolare diastereomer av N'-[2-(l H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-naftalin-2-yl-sykloheksan-1,4-diamin ble oppnådd analogt de ovenfor beskrevne eksemplene ved reduktiv aminering av 4-dimetylamino-4-naftalin-2-yl-sykloheksanon med tryptamin.
Eksempel 57
N'-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-l,4-diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer
1,12 g tryptamin og 1,52 g 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon ble under argon oppløst i tørr tetrahydrofuran (12 ml) og 1,2-dikloretan (40 ml). Til denne blandingen ble det tilsatt iseddik (801 ul) og 1,92 g natriumtriacetoksyborhydrid og det ble omrørt i 4 dager ved RT. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inndampet, resten ble opptatt med vann (20 ml), tomolar saltsyre (5 ml) og eter (35 ml). Den vandige fasen ble fraskilt, vasket med eter (2x15 ml), innstilt på pH 11 med natronlut og ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). De forenede ekstraktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Den oppnådde beigebrune resten (2,0 g) ble kromatografert med metanol som inneholdt 0,75 vol% trietylamin på kiselgel. Det ble oppnådd 553 mg av den upolare diastereomeren av N'-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-fenylsyklo-heksan-1,4-diamin (smp.: 175-178 °C), hvorfra med klortrimetylsilan i 2-butanon/- aceton (20 ml/50 ml) det tilsvarende dihydrokloridet ble oppnådd (600 mg; smp.: 216-218 °C).
Eksempel 58
N'-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-l,4-diamin-dihydroklorid, polar diastereomer
Som beskrevet for eksempel 57 ble det også oppnådd 546 mg av den polare diastereomeren av N'-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l -fenylsykloheksan-1,4-diamin (smp.: 175-180 °C), hvorfra med klortrimetylsilan (573 ul) i 2-butanon/aceton (3 ml/30 ml) det tilsvarende dihydrokloridet ble oppnådd (520 mg; smp.: 223-229 °C).
Eksempel 59
N,-[2-(lH-indoI-3-yl)-l-metyletyl]-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-l,4-diamin-dihydroklorid, polar diastereomer
Som beskrevet for eksempel 42 ble det også oppnådd 546 mg av den polare diastereomeren av N'-[2-( 1 H-indol-3 -yl)-1 -metyletyl] -N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin (smp.: 50-55 °C), hvorfra med klortrimetylsilan (1,0 ml) i 2-butanon (50 ml) det tilsvarende dihydrokloridet ble oppnådd som lysrosa faststoff (1,1 g; smp.: 194-199 °C).
Eksempel 60
Metyl-2-(4-dimetylamino-4-fenylsykloheksylamino)-3-(lH-indol-3-yl)propionat-dihydroklorid, upolar diastereomer
L-tryptofanmetylester (438 mg, 2 mmol) i 1,2-dikloretan (20 ml) ble blandet med 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (435 mg, 2 mmol), iseddik (57 ul, 1 mmol) og glødet natriumsulfat (2 g). Etter totimers omrøring ved RT ble det tilsatt natriumtriacetoksyborhydrid (660 mg, 3 mmol) og omrørt videre. Etter 3 dager ble reaksjonsblandingen inndampet og resten ble suspendert i dietyleter (20 ml) og 1 M NaOH
(5 ml). Etter ekstraksjon av den vandige fasen med dietyleter og etylacetat (hver 3 x 10 ml) ble de forenede, organiske fasene vasket ytterligere 2 ganger med 1 M NaOH
(5 ml) i skilletrakt, tørket og inndampet. Den viskøse resten (718 mg) ble renset ved to gangers flashkromatografi [50 g kiselgel, elueringsmiddel: etylacetat/metanol (3:1), samt etylacetat/MeOH (1:1)] og derved ble diastereoisomerene atskilt. Det ble oppnådd 270 mg av den upolare diastereomeren av metyl-2-(4-dimetylamino-4-fenylsyklo-heksylamino)-3-(l H-indol-3-yl)-propionat, hvorfra med klortrimetylsilan (244 ul) i 2-butanon/aceton (8 ml/4 ml) det tilsvarende dihydrokloridet ble oppnådd som hvitt faststoff (291 mg, smp.: 175-180 °C).
Eksempel 61
Metyl-2-(4-dimetylamino-4-fenylsykloheksylamino)-3-(lH-indol-3-yl)propionat-dihydroklorid, polar diastereomer
Som beskrevet for eksempel 60 ble også (140 mg, smp.: 60-65 °C) den polare diastereomeren av metyl-2-(4-dimetylamino-4-fenylsykloheksylamino)-3-(l H-indol-3-yl)-propionat oppnådd, hvorfra med klortrimetylsilan (126 ul) i 2-butanon/aceton (7 ml/3 ml) det tilsvarende dihydrokloridet ble oppnådd som hvitt faststoff (129 mg; smp.: 180-185 °C).
Eksempel 62
N,-[2-(lH-indoI-3-yl)-l-metyletyl]-N,N-dimetyl-l-naftaIin-2-yl-sykloheksan-l,4-diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer
4-dimetylamino-4-naftalin-2-yl-sykloheksanon (534 mg) og DL-a-metyltryptamin (348 mg) ble under argon oppløst i en blanding av tetrahydrofuran (20 ml) og 1,2-dikloretan (5 ml). Det ble tilsatt eddiksyre (120 mg) og etter en reaksjonstid på 15 min ble det blandet med natriumtriacetoksyborhydrid (600 mg). Etter 64 timer ble reaksjons-
blandingen frasugd. Etter opptaket av det oppnådde hvite faststoffet i 1 M natronlut (20 ml), ekstraksjon med dietyleter (3 x 20 ml) og inndampning av de tørkede, forenede ekstraktene ble det oppnådd en oljeformig rest (520 mg). Den kromatografiske atskil-lelsen av blandingen foregikk først med metanol, hvorved det ble oppnådd 295 mg (smp.: 68-70 °C) av den upolare diastereoisomeren som hvitt faststoff. Det upolare diaminet ble oppløst i 2-butanon (5 ml) og blandet med 3,3 N etanolisk saltsyre (0,52 ml), hvorved det falt ut en oljeformig rest. Etter inndamping av reaksjonsblandingen og tilsats av dietyleter ble det krystallinske dihydrokloridet av den upolare diastereomeren av N'-[2-( 1 H-indol-3-yl)-1 -metyletyl]-N,N-dimetyl-1 -naftalin-2-yl-sykloheksan- 1,4-diamin oppnådd (319 mg; smp.: 206-210 °C).
Eksempel 63
N'-benzo[l,3]dioksol-5-ylmetyl-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-l,4-diamin-dihydroklorid, cis/trans-blanding
3,4-(metylendioksy)benzylamin (250 ul) og 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (434 mg) ble under utelukkelse av oksygen oppløst i tørr 1,2-dikloretan (10 ml). Denne blandingen ble tilsatt iseddik (2 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (600 mg). Deretter ble det omrørt i 24 timer ved RT. For opparbeidelse ble det inndampet, innstilt på pH 11 med 5 M NaOH, fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med etylacetat (4 x 20 ml). De forenede, organiske ekstraktene ble tørket med Na2S04og inndampet. Den oppnådde fargeløse oljen (795 mg) ble oppløst i 2-butanon (13 ml) og med klortrimetylsilan (718 ul) ble dihydrokloridet av N'-benzo[l,3]dioksol-5-ylmetyl-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-1,4-diamin som blanding av cis/trans-isomerene oppnådd (hvitt faststoff; 790 mg; smp.: 128-131 °C).
Eksempel 64
N'-[2-(6-lfuor-lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-l,4-diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer
6-fluortryptamin (410 mg) og 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (545 mg) ble under argon oppløst i THF (18 ml) og 1,2-dikloretan (6 ml) og blandet med eddiksyre (138 mg). Etter 15 min ble det tilsatt natriumtriactoksyborhydrid (690 mg) og THF
(5 ml). Etter 40 timer ble det inndampet, resten ble opptatt i 1 M saltsyre (20 ml) og ekstrahert med eter (2 x 20 ml). Den vandige fasen ble innstilt alkalisk med 1 M natronlut (30 ml) og ekstrahert med eter (3 x 30 ml). Derved ble det mellom fasene utskilt et hvitt faststoff (785 mg) som ble fraskilt. Det dreide seg herved om en blanding av de to
diastereomerene, som også opptrådte ved inndampning av den eterholdige fasen. Sammen ble blandingene (985 mg) atskilt søylekromatografisk med metanol/- konsentrert ammoniakk (500:1). Den upolare diastereoisomeren ble oppnådd som hvitt faststoff (321 mg, smp.: 185-187 °C), under oppvarming oppløst i etanol (20 ml) og blandet med 3,3 N etanolisk HC1 (0,79 ml). Etter en times omrøring ved RT ble det hvite dihydrokloridet av det upolare diaminet av N'-[2-(6-fluor-lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l -fenylsykloheksan- 1,4-diamin oppnådd (344 mg; Smp. 190-195 °C).
Eksempel 65
N,-[2-(6-fluor-lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-l,4-diamin-dihydroklorid, polar diastereomer
Som beskrevet for eksempel 64 ble det også oppnådd 305 mg av den polare diastereomeren av N'-[2-(6-fluor-1 H-indol-3 -yl)-etyl] -N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin, hvorfra i etanol (20 ml) med 3,3 N etanolisk HC1 (0,73 ml) det tilsvarende dihydrokloridet ble oppnådd (270 mg; smp.: 208-211 °C).
Eksempel 66
N,-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N,N'-trimetyl-l-fenylsykloheksan-l,4-diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer
N-co-metyltryptamin([2-(lH-indol-3-yl)etyl]metylamin, 348 mg) ble oppløst under argon i tørr 1,2-dikloretan (10 ml). Etter tilsats av 4-dimetylamino-4-fenylsyklo-heksanon (435 mg) og iseddik (114 ul) danner det seg et voluminøst bunnfall. Suspensjonen ble omrørt 2 timer ved RT før natriumtriacetoksyborhydrid (660 mg) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt 2 dager ved RT, inndampet for opparbeidelse, resten ble oppløst i vann (15 ml) og dietyleter (20 ml) og den organiske fasen ble fraskilt. Den vandige fasen ble ekstrahert med dietyleter (2x10 ml) og med 1 M NaOH innstilt på pH 10. Derved ble det utfelt et hvitt faststoff, som ble frasugd, vasket og tørket (174 mg, smp.: 208-210 °C, upolar diastereoisomer). Den vandige fasen ble brakt til pH 11 med 1 M NaOH og ekstrahert med etylacetat (4 x 25 ml). Ekstraktene ble forenet, tørket med Na2S04og inndampet i vakuum. Resten (469 mg) ble atskilt ved flashkromatografi med metanol/tiretylamin (99:1). Den derved oppnådde upolare diastereomeren (172 mg) ble oppløst i 2-butanon/aceton (15 ml/15 ml) i varm tilstand og ved RT ble med klortrimetylsilan (174 ul) hydrokloridet av N'-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N,N'-trimetyl-l-fenylsykloheksan-1,4-diamin utfelt som hvitt faststoff (173 mg; smp.: 195-198 °C).
Eksempel 67
N^P-ClH-indol-S-yO-etyll-NW-trimetyl-l-fenylsykloheksan-l^-diamin-dihydroklorid, polar diastereomer
Som beskrevet for eksempel 66 ble det også oppnådd 129 mg av den polare diastereomeren av N'- [2-( 1 H-indol-3 -yl)-etyl] -N,N,N'-trimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin, som i varm tilstand i 2-butanon/aceton (15 ml/3 ml) med klortrimetylsilan (121 ul) ble overført til det tilsvarende dihydrokloridet (hvitt faststoff; 141 mg; smp.: 198-206 °C).
Eksempel 68
N,N-dimetyl-N'-[2-(7-metyl-lH-indol-3-yl)-etyl]-l-fenylsykloheksan-l,4-diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer
7-metyltryptamin (348 mg) og 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (435 mg) ble under utelukkelse av oksygen oppløst i tørr 1,2-dikloretan (5 ml) og tetrahydrofuran (15 ml). Til denne blandingen ble det tilsatt iseddik (2 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (600 mg) og det ble omrørt i 24 timer ved RT. For opparbeidelse ble det inndampet, blandingen ble blandet med 1 M HC1 (20 ml) og dietyleter (40 ml), den sure, vandige fasen ble ekstrahert med dietyleter (2 x 20 ml) og innstilt på pH 11 med 5 M NaOH. Den alkaliske fasen ble fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). De forenede ekstraktene ble tørket med Na2S04, inndampet og det oppnådde råproduktet ble fraskilt med EtOH/NH3(500:1) kiselgel. Den upolare diastereoisomeren (321 mg) ble utvunnet som brun olje, oppløst i 2-butanon (10 ml) og med klortrimetylsilan (270 ul) overført til dihydrokloridet (hvitt faststoff; 420 mg; smp.: 189-191 °C).
Eksempel 69
N,N-dimetyl-N'-[2-(7-metyl-lH-indol-3-yl)-etyl]-l-fenylsykloheksan-l,4-diamin-dihydroklorid, polar diastereomer
Som beskrevet for eksempel 68 ble det også oppnådd 144 mg av den polare diastereoisomeren som brun olje, den ble oppløst i 2-butanon (5 ml) og med klortrimetylsilan (121 ul) overført til det tilsvarende hydrokloridet (hvitt faststoff; 146 mg; smp.: 244-246 °C).
Eksempel 70
N'-[2-(5-lfuor-lH-indol-3-yl)-eryl]-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-l,4-diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer
Til en blanding av tetrahydrofuran (12 ml) og 1,2-dikloretan (4 ml) ble det under argon først tilsatt 2-(5-fluor-lH-indol-3-yl)etylamin (282 mg) og 4-dimetylamino-4-fenyl-sykloheksanon (343 mg) og blandet med eddiksyre (0,09 ml). Etter 15 min ble det tilsatt NaBH(OAc)3(474 mg) og omrørt i 40 timer ved RT. Reaksjonsblandingen ble inndampet, resten ble opptatt med 1 M saltsyre (20 ml) og ekstrahert med eter (2 x 30 ml). Det ble derved utfelt et hvitt bunnfall (191 mg) som ble fraskilt. Deretter ble den vandige oppløsningen innstilt alkalisk med 1 M NaOH (28 ml) og ekstrahert med eter (2 x 30 ml) og etylacetat (2 x 30 ml). De forenede, organiske ekstraktene ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Resten (468 mg) besto nøyaktig som de tidligere fraskilte faststoffene av to produkter. De ble atskilt felles (459 mg) søylekromatografisk med metanol/ammoniakk (500:1). Den upolare diastereoisomeren ble oppnådd som hvitt faststoff (218 mg; smp.: 191-192 °C), oppløst i etanol (15 ml) under oppvarming og blandet med 3,3 N etanolisk saltsyre (0,47 ml, 1,56 mmol). Idet det etter 90 min ikke var utfelt faststoff, ble 2-butanon (5 ml) tilsatt. Etter kort tid begynte krystallisasjonen av hydrokloridet (184 mg; smp.: 230-237 °C).
Eksempel 71
N'-[2-(5-lfuor-lH-indol-3-yI)-etyl]-N,N-dimetyl-l-fenyIsykloheksan-l,4-diamin-dihydroklorid, polar diastereomer
Som beskrevet for eksempel 70 ble også den polare diastereoisomeren (189 mg; smp.: 200-201 °C) oppnådd, 159 mg derav ble oppløst i etanol (15 ml) og 2-butanon (5 ml) og med 3,3 N etanolisk saltsyre (0,38 ml) overført til dihydrokloridet (124 mg; smp.: 262-265 °C).
Eksempel 72
N'-acenaften-5-ylmetyl-N,N-dimetyl-l-fenylsykIoheksan-l,4-diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer
Acenaften-5-ylmetylamin (366 mg) og 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (434 mg) ble under utelukkelse av oksygen oppløst i tørr 1,2-dikloretan (10 ml). Til denne blandingen ble det tilsatt iseddik (2 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (600 mg) og omrørt ved RT i 24 timer. For opparbeidelse ble det inndampet og resten ble innstilt på pH 11 med 5 M NaOH. Den alkaliske fasen ble fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). De forenede, organiske fasene ble tørket med Na2S04og inndampet. Det oppnådde råproduktet ble renset ved kromatografi med etylacetat/- EtOH (1:1). Den upolare diastereoisomeren ble oppnådd som fargeløs olje (330 mg), oppløst i 2-butanon (10 ml) og med klortrimetylsilan (277 ul) overført til det tilsvarende dihydrokloridet (hvitt faststoff; 393 mg; smp.: 164-167 °C).
Eksempel 73
N'-[2-(lH-indol-3-yl)-l-metyletyl]-N,N-dimetyl-l-tiofen-2-ylsykloheksan-l,4-diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer
DL-a-metyltryptamin|>f'-[2-(lH-indol-3-yl)-l-metyletyl]-N,N-dimetyl-l-tiofen-2-yl-sykloheksan- 1,4-diamin, 348 mg] ble under argon oppløst i tørr 1,2-dikloretan (20 ml). Etter tilsats av 4-dimetylamino-4-tiofen-2-yl-sykloheksanon (447 mg) og iseddik
(114 ul) dannet det seg et voluminøst bunnfall. Suspensjonen ble omrørt 1 time ved RT. Det ble deretter tilsatt natriumtriacetoksyborhydrid (660 mg) og reaksjonsblandingen ble omrørt to dager ved RT. For opparbeidelse ble det fortynnet med 1,2-dikloretan (10 ml) og vann (15 ml), den organiske fasen ble fraskilt, den vandige fasen ble igjen ekstrahert med 1,2-dikloretan (2x5 ml), innstilt alkalisk med 5 M NaOH og ekstrahert med etylacetat (4x15 ml). De forenede organiske fasene ble tørket, inndampet og renset ved flashkromatografi [50 g kiselgel 60, elueringsmiddel: metanol/NEt3(99:1)]. Den upolare diastereoisomeren (202 mg, smp.: 158-161 °C) ble oppløst i 2-butanon
(5 ml) og med klortrimetylsilan (202 ul) overført til det tilsvarende dihydrokloridet (hvitt faststoff, 207 mg, smp.: 162-165 °C).
Eksempel 74
N'-[2-(lH-indol-3-yl)-l-mervletyl]-N,N-dimet>l-l-tiofen-2-ylsykloheksan-l,4-diamin-dihydroklorid, cis/trans-blanding
Som beskrevet for eksempel 73 ble det også isolert en blanding av diastereoisomerene (195 mg) oppløst i 2-butanon (4 ml) og med klortrimetylsilan (194 ul) overført til det tilsvarende dihydrokloridet (hvitt faststoff, 232 mg, polar/upolar = 70:30).
Eksempel 75
N,-[2-(7-benzyloksy-lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-l,4-diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer
7-benzyloksytryptamin (200 mg) ble under argon oppløst i tørr 1,2-dikloretan (10 ml) og THF (10 ml). Etter tilsats av 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (180 mg) og iseddik (43 ul) ble det omrørt 1 time ved RT og deretter blandet med natriumtriacetoksyborhydrid (248 mg). Reaksjonsblandingen ble omrørt tre dager ved RT. For opparbeidelse ble det inndampet, resten ble oppløst i vann (15 ml), 2 M HC1 (2 ml) og dietyleter (20 ml), den organiske fasen ble fraskilt, den vandige fasen ble vasket med dietyleter (2x15 ml), brakt til pH 11 med 1 M NaOH og ekstrahert med etylacetat (4x10 ml). De forenede etylacetatekstraktene ble tørket, inndampet og den oppnådde resten (351 mg) ble renset ved flashkromatografi [45 g kiselgel 60, elueringsmiddel: MeOH/NEt3(99:1)]. Den upolare diastereoisomeren (188 mg) ble i varm tilstand oppløst i 2-butanon/aceton (6 ml/6 ml) og med klortrimetylsilan (147 (a.) overført til det tilsvarende dihydrokloridet (hvitt faststoff, 176 mg, smp.: 162-166 °C).
Eksempel 76
N'-syklooktyl-N,N-dimetyl-l-tiofen-2-yl-sykloheksan-l,4-diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer
4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (447 mg, 2 mmol) ble under argon oppløst i 1,2-dikloretan (25 ml) og blandet med syklooktylamin (254 mg) og eddiksyre (120 mg). Det ble omrørt i 15 min ved RT og deretter ble natriumtriacetoksyborhydrid (600 mg) tilsatt. Etter 48 timer ved RT ble reaksjonsblandingen inndampet på rotasjonsfordamper, resten ble opptatt med 1 M saltsyre (20 ml) og vasket med dietyleter (2 x 30 ml). Deretter ble
den vandige oppløsningen innstilt alkalisk med 1 M NaOH (28 ml) og ekstrahert med EtiO (3 x 30 ml). De forenede, organiske ekstraktene ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Den oljeformige resten (586 mg) ble renset kromatografisk med metanol/- ammoniakk (500:1). Det upolare produktet var en fargeløs olje (280 mg) og ble oppløst i 2-butanon (20 ml) og med 3,3 N etanolisk saltsyre (0,76 ml) overført til det tilsvarende dihydrokloridet (hvitt faststoff; 273 mg; smp.: 205-207 °C).
Eksempel 77
N'-adamantan-2-yI-N,N-dimetyl-l-tiofen-2-yl-sykloheksan-l,4-diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer
I en blanding av THF (15 ml) og 1,2-dikloretan (5 ml) ble det under argon oppløst 2-adamantylamin (302 mg) og 4-dimetylamino-4-fenylisykloheksanon (446 mg). Etter 15 min ble blandingen blandet med natriumtriacetoksyborhydrid (600 mg) og omrørt i
45 timer ved romtemperatur. For opparbeidelse ble det inndampet, resten ble opptatt i
1 M HC1 (20 ml) og dietyleter (40 ml), fasene ble atskilt og den vandige fasen vasket med dietyleter (2 x 30 ml). Den vandige fasen ble innstilt alkalisk med 5 M natronlut og ekstrahert med dietyleter (3 x 30 ml). Etter inndamping av de forenede, organiske ekstraktene ble det oppnådde råproduktet atskilt kromatografisk med metanol. Den upolare diastereomeren (286 mg) ble oppløst i 2-butanon (15 ml) og med 3,3 N etanolisk saltsyre (0,606 ml) overført til det tilsvarende dihydrokloridet (hvitt faststoff; 300 mg; smp.: 266 °C).
Eksempel 78
3-[2-(4-dimetylamino-4-fenylsykloheksylamino)-etyl]-lH-indol-5-ol-dihydroklorid, upolar diastereomer
Serotonin (405 mg) ble oppløst i 1,2-dikloretan/THF (5 ml/20 ml), blandet med 4-di-metylamino-4-fenylsykloheksanon (500 mg), iseddik (131 ul) og glødet natriumsulfat (2 g). Etter 1 times omrøring ved RT ble det tilsatt natriumtriacetoksyborhydrid (759 mg) og omrørt ytterligere i 2 dager. For opparbeidelse ble det inndampet, resten ble suspendert i dietyleter (15 ml), vann (10 ml) og 2 M HC1 (1 ml), ytterligere dietyleter (20 ml) ble tilsatt og den organiske fasen blir grovfraskilt. Den vandige fasen ble først brakt til pH 9 med 1 M NaOH og ekstrahert med etylacetat (3x5 ml), deretter innstilt på pH 11 og på nytt ekstrahert med etylacetat (5x10 ml). De organiske ekstraktene blir tørket, inndampet og renset ved flashkromatografi (elueringsmiddel: MeOH/NEt399,5:0,5). Det ble isolert 267 mg av den upolare diastereoisomeren (smp.: 90-100 °C), som ble oppløst i etanol/2-butanon (3 ml/15 ml), og med 3,3 M etanolisk HC1 (642 ul) overført til det tilsvarende dihydrokloridet (hvitt faststoff; 304 mg; Smp. 215-217 °C).
Eksempel 79
3-[2-(4-dimetylamino-4-fenylsykloheksylamino)-etyl]-lH-indol-5-ol-dihydroklorid, polar diastereomer
Som beskrevet for eksempel 78 ble det også oppnådd 124 mg av den polare diastereoisomeren (smp.: 185-187 °C) og oppløst i etanol/2-butanon (6 ml/15 ml), og med 3,3 N etanolisk HC1 (298 ul) overført til det tilsvarende dihydrokloridet (hvitt faststoff;
123 mg; smp.: 230-233 °C).
Eksempel 80
N'-[2-(5-metoksy-lH-indol-3-yI)-etyl]-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-l,4-diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer
6-metoksytryptamin (495 mg) ble oppløst klart under argon i tørr 1,2-dikloretan og THF (5 ml/15 ml). Etter tilsats av 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (565 mg) og iseddik (148 ul) ble det omrørt i 2 timer ved RT før natriumtriacetoksyborhydrid (858 mg) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i to dager ved RT. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen tilsatt vann (15 ml) og 5,5 M HC1 (1,5 ml). Fasene ble fraskilt, den vandige fasen (pH 3) ble vasket med dietyleter (3x10 ml), og deretter med 1 M NaOH brakt til pH 11 og ekstrahert med etylacetat (5x15 ml). De forenede ekstraktene ble tørket med Na2S04og inndampet. Den gjenværende resten (1,0 g; smp.: 129-153 °C) ble renset ved flashkromatografi (elueringsmiddel: MeOH/NEt399,25:0,75). Den upolare diastereoisomeren (550 mg, smp.: 164-169 °C) ble fraskilt ren, oppløst i varm tilstand i 2-butanon/aceton (15 ml/16 ml) og med klortrimetylsilan (533 ul) overført til det tilsvarende dihydrokloridet (hvitt faststoff; 633 mg; smp.: 165-175 °C).
Eksempel 81
N'-[2-(5-metoksy-lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-l,4-diamin-dihydroklorid, polar diastereomer
Som beskrevet for eksempel 80 ble også den polare diastereoisomeren oppnådd
(320 mg; smp.: 136-140 °C), oppløst i 2-butanon/aceton (15 ml/3 ml), og med klortrimetylsilan (310 pil) overført til det tilsvarende dihydrokloridet (hvitt faststoff;
362 mg; smp.: 206-210 °C).
Eksempel 82
N,N-dimeryl-N'-[2-(5-meryl-lH-indol-3-yl)-etyl]-l-fenylsykloheksan-l,4-diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer
5-metyltryptamin (348 mg) og 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (435 mg) ble under utelukkelse av oksygen oppløst i tørr 1,2-dikloretan (5 ml) og tetrahydrofuran (15 ml). Til denne blandingen ble det tilsatt iseddik (114 ul) og natriumtriacetoksyborhydrid (600 mg) og omrørt ved RT i 24 timer. For opparbeidelse ble det inndampet, resten ble opptatt med 1 M HC1 (20 ml) og dietyleter (40 ml), fasene ble fraskilt, den vandige fasen ble ekstrahert med dietyleter (2 x 20 ml) og innstilt på pH 11 med 5 M NaOH. Den vandige fasen ble fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). De forenede, organiske ekstraktene ble tørket med Na2S04og inndampet. Resten ble renset ved kromatografi med MeOH/NH3(500:1). Den upolare diastereoisomeren (brun olje, 379 mg) ble oppløst i 2-butanon (10 ml) og blandet med klortrimetylsilan (319 ul) overført til det tilsvarende dihydrokloridet (hvitt faststoff; 405 mg; smp.: 234-236 °C).
Eksempel 83
N,N-dimetyl-N'-[2-(5-metyl-lH-indol-3-yl)-eryl]-l-fenylsykloheksan-l,4-diamin-dihydroklorid, polar diastereomer
Som beskrevet for eksempel 52 ble også den polare diastereoisomeren (266 mg) oppløst i 2-butanon (10 ml) og med MesSiCl (224 ul, 1,76 mmol) overført til det tilsvarende dihydrokloridet (hvitt faststoff; 272 mg; smp.: 248-250 °C).
Eksempel 84
Dimetyl-[l-fenyl-4-(l,3>4,9-tetrahydro-b-karbolin-2-yl)-sykloheksyl]amin-dihydroklorid
2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolin (345 mg) og 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (435 mg) ble under argon oppløst i en blanding av THF (10 ml) og 1,2-dikloretan (15 ml) og blandet med eddiksyre (120 mg, 2 mmol). Etter 15 min ble det tilsatt NaBH(OAc)3(600 mg), omrørt i 68 timer, reaksjonsblandingen ble inndampet, resten ble opptatt i 1 N saltsyre (20 ml) og vasket med eter (2 x 20 ml). Den vandige opp-løsningen ble innstilt alkalisk med 1 M NaOH (30 ml) og ekstrahert med eter (3 x 30 ml). Etter tørking og inndamping av de forenede ekstraktene ble det oppnådd et halvfast råprodukt som etter søylekromatografisk atskillelse med metanol/NH3(500:3)
ga den upolare diastereoisomeren (334 mg, smp.: 147-150 °C), som under oppvarming ble oppløst i 2-butanon (20 ml) og etanol (10 ml) og ble med 3,3 M etanolisk saltsyre (0,8 ml) overført til det tilsvarende dihydrokloridet (335 mg, smp.: 264-269 °C).
Eksempel 85
N-(4-dimetylamino-4-fenylsykloheksyl)-N-[2-(4-fluorfenyl)-etyl]acetamid-hydroklorid, upolar diastereomer
4-(fluorfenyl)etylamin (1,15 g) og 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (1,8 g) ble under utelukkelse av oksygen oppløst i tørr 1,2-dikloretan (20 ml) og tetrahydrofuran (60 ml). Til denne blandingen ble det tilsatt iseddik (8,28 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (2,48 g, 11,59 mmol) og omrørt ved RT i 24 timer. For opparbeidelse ble det inndampet, blandingen ble blandet med 1 M HC1 (20 ml) og dietyleter (40 ml), fasene ble atskilt, den vandige fasen ble ekstrahert med dietyleter (2 x 20 ml) og innstilt på
pH 11 med 5 N NaOH. Den vandige fasen ble fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). De forenede, organiske ekstraktene ble tørket over Na2S04, inndampet og resten ble renset ved kromatografi på kiselgel med metanol. Den upolare diastereoisomeren (531 mg, 1,55 mmol) ble oppløst i vannfri pyridin (10 ml) og under
omrøring blandet med acetanhydrid (1,59 g, 15,59 mmol). Etter 24 timer ble reaksjons-landingen blandet med noen isstykker og på rotasjonsfordamper inndampet så langt som mulig. Resten ble blandet med 1 M NaOH (20 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 30 ml), de forenede, organiske ekstraktene ble tørket med Na2S04og inndampet. Det oppnådde acetamidet (545 mg) ble oppløst i 2-butanon (10 ml) og med klortrimetylsilan (0,270 ml) overført til det tilsvarende hydrokloridet (hvitt faststoff; 302 mg; smp.: 196-201 °C).
Eksempel 86
2-(4-dimetylamino-4-fenylsykloheksylamino)-3-(5-fluor-lH-indol-3-yl)-propion-syremetylester-dihydroklorid, upolar diastereomer
rac-5-fluortryptofanmetylester (1 030 mg) i 1,2-dikloretan (ca. 40 ml) ble under argon blandet med 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (935 mg), natriumsulfat (4 g) og iseddik (245 ul, 4,4 mmol). Etter en times omrøring ved RT ble natriumtriacetoksyborhydrid (1,4 g, 6,5 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt 3 dager ved RT. For opparbeidelse ble det inndampet, resten ble opptatt i etylacetat (40 ml) og 1 N NaOH (35 ml), fasene ble atskilt og den vandige fasen ble ekstrahert 3 ganger, hver gang med 10 ml etylacetat. De forenede, organiske ekstraktene ble tørket, inndampet og
den oppnådde resten (1,73 g) ble renset ved flashkromatografi (elueringsmiddel: MeOH/EtOAc 1:3). Den oppnådde upolare diastereoisomeren (911 mg, smp.: 55-62 °C) ble oppløst i 2-butanon/aceton (7 ml/l ml) og med klortrimetylsilan (174 u) overført til det tilsvarende dihydrokloridet (beige faststoff; 135 mg; smp.: 172-182 °C).
Eksempel 87
N-(4-dimetylamino-4-fenylsykloheksyl)-N-(3-fenylpropyl)-acetamidhydroklorid, upolar diastereomer
3-fenylpropylamin (676 mg) og 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (1,086 g) ble under utelukkelse av oksygen oppløst i tørr 1,2-dikloretan (5 ml) og tetrahydrofuran. Til denne blandingen ble det tilsatt iseddik (5 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (1,5 g, 7 mmol) og det ble omrørt ved RT i 24 timer. For opparbeidelse ble det inndampet, blandingen ble blandet med 1 M HC1 (20 ml) og dietyleter (40 ml). Den vandige fasen ble vasket med dietyleter (2 x 20 ml), fraskilt, innstilt på pH 11 med 5 N NaOH, fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). De forenede, organiske ekstraktene ble tørket med Na2S04og inndampet. Det oppnådde råproduktet ble renset ved kromatografi på kiselgel med metanol. Det ble oppnådd 761 mg av den upolare diastereoisomeren. 453 mg ble oppløst i vannfri pyridin (10 ml) og under omrøring blandet med acetanhydrid (1,374 g). Etter 24 timers omrøring ved RT ble det blandet med noen isstykker og inndampet på rotasjonsfordamper så langt som mulig. Resten ble blandet med 1 N NaOH (20 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 30 ml). De forenede, organiske ekstraktene ble tørket over Na2S04og inndampet. Det oppnådde acetamidet (528 mg) ble oppløst i 2-butanon (10 ml) og med klortrimetylsilan (0,353 ml) overført til det tilsvarende hydrokloridet (hvitt faststoff; 282 mg; smp.: 206-211 °C).
Eksempel 88
2-(4-dimetylamino-4-fenylsykloheksylamino)-3-(6-fluor-lH-indol-3-yl)-propion-syre-metylesterdihydroklorid, upolar diastereomer
rac-6-fluortryptofanmetylester (952 mg) i 1,2-dikloretan (ca. 30 ml) ble under argon blandet med 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (877 mg), natriumsulfat (2 g) og iseddik (230 ul, 4 mmol). Etter en times omrøring ved RT ble det tilsatt natriumtriacetoksyborhydrid (1,33 g, 6 mmol) og omrørt 2 dager ved RT. For opparbeidelse ble det inndampet, resten ble oppløst i etylacetat (30 ml) og 1 M NaOH (25 ml), de klare fasene ble fraskilt i skilletrakt, den vandige fasen ble ekstrahert 3 ganger med etylacetat (hver gang 10 ml) og de forenede ekstraktene ble tørket og
inndampet. Den oppnådde resten (1,72 g) ble renset ved flashkromatografi (elueringsmiddel: MeOH/EtOAc 1:2, deretter MeOH/EtAOc 1:1 og MeOH/NH3400:1). Den upolare diastereoisomeren (868 mg) ble til dels (261 mg) oppløst i 2-butanon (7 ml) og utfelt med klortrimetylsilan (227 ul) som det tilsvarende dihydrokloridet (hvitt faststoff; 224 mg; smp.: 164-169 °C).
Eksempel 89
N-(4-dimetylamino-4-fenyIsykIoheksyl)-2-(lH-indoI-3-yl)-acetamid-hydroklorid, polar diastereomer
4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (10 g) og hydroksylamin-hydroklorid (4,8 g) ble oppløst i absolutt etanol (120 ml), oppløsningen ble blandet med basisk ionebytter Amberlyst A 21 (30,7 g) og omrørt over natten ved RT. Ionebytteren ble frafiltrert og vasket med etanol (3 x 50 ml) på fritten. Etanolen ble trukket av i vakuum, resten ble innstilt på pH 11 med 5 M NaOH, fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat (4 x 30 ml). De forenede ekstraktene ble tørket med Na2S04og inndampet. Det ble oppnådd 11 g 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanonoksim.
4-dimetylamino-4-fenyl-sykloheksanonoksim (11 g) ble oppløst i metanol (200 ml) og fortynnet med 5 M NaOH (200 ml). Til denne blandingen ble det porsjonsvis tilsatt Devarda-legering (30 g). Reaksjonstemperaturen lå derved mellom 50-60 °C. 15 min etter avsluttet tilsats ble det fortynnet med vann (150 ml), metanol ble trukket av i vakuum og den vandige oppløsningen ble ekstrahert med eter (5 x 50 ml). De forenede ekstraktene ble tørket over Na2S04og inndampet. N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-1,4-diamin ble oppnådd som gul olje (10,0 g).
Til en oppløsning av indol-3-yleddiksyre (257 mg) i absolutt THF (10 ml) ble det tilsatt N-metylmorfolin (235 ul, 2,1 mmol) og 2-klor-4,5-dimetoksy-l,3,5-triazin (371 mg, 2,11 mmol). Deretter ble det omrørt 1 time ved RT. Deretter ble blandingen tilsatt den polare diastereoisomeren av N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-1,4-diamin (320 mg) og omrørt i 12 timer ved RT. For opparbeidelse ble det inndampet, resten ble innstilt på pH 11 med 5 M NaOH, fasene ble fraskilt, den vandige fasen ble fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). De forenede, organiske ekstraktene ble tørket med Na2S04og inndampet. Det oppnådde amidet ble renset ved søylekromato-grafi med etylacetat/etanol (1:1) og (120 mg), oppløst i 2-butanon (3 ml) og med klortrimetylsilan (61 ul) overført til det tilsvarende hydrokloridet (hvitt faststoff; 128 mg; smp.: 100-102 °C).
Eksempel 90
2-(4-dimetylamino-4-tiofen-2-yl-sykIoheksylamino)-3-(lH-indol-3-yl)propionsyre-metylester-dihydroklorid, upolar diastereomer
Hydrokloridet av L-tryptofan-metylester (1,01 g) ble kraftig omrørt med 1,2-dikloretan (20 ml) og mettet NaHC03-oppløsning (20 ml) i 15 min, og den vandige fasen ble straks ekstrahert med 1,2-dikloretan (2 x 20 ml). Etter tørking med Na2SC«4ble den organiske fasen inndampet til 40 ml og under argon blandet med 4-dimetylamino-4-fenylsykloheksanon (893 mg, 4 mmol). For klar oppløsning ble det tilsatt iseddik (0,228 ml, 4 mmol) og Na2SC>4 (2 g). Etter en reaksjonstid på 15 min ble reaksjonsblandingen blandet med NaBH(OAc)3(1,2 g) og omrørt 4 dager ved romtemperatur. For opparbeidelse ble det blandet med NaHC03-oppløsning (40 ml) og omrørt i 15 min. Den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan (2 x 20 ml). De forenede, organiske fasene ble inndampet etter tørking, hvorved det ble oppnådd en klar, brun olje. Den søylekromatografiske rensingen foregikk med etylacetat og metanol. Den upolare diastereoisomeren (918 mg; smp.: 108-112 °C) ble oppløst i 2-butanon (15 ml) og med klortrimetylsilan (0,4 ml) overført til det tilsvarende dihydrokloridet (hvitt faststoff; 326 mg; smp.: 197-202 °C).
Eksempel 91
N-(4-dimetylamino-4-fenylsykloheksyl)-2-(5-metoksy-lH-indol-3-yl)acetamid-hydroklorid, upolar diastereomer
Til en oppløsning av (5-metoksy-lH-indol-3-yl)eddiksyre (364 mg) i absolutt metanol (20 ml) ble den upolare diastereoisomeren av N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-1,4-diamin (387 mg) og 4-(4,6-dimetoksy-l,3,5-Mazin-2-yl)-4-metylmorfoliniumklorid (267 mg, 2,0 mmol) tilsatt. Deretter ble det omrørt i 24 timer ved RT. For opparbeidelse ble det inndampet, blandingen ble fortynnet med vann (10 ml), blandingen ble innstilt på pH 11 med 5 M NaOH og ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). De forenede, organiske ekstraktene ble tørket over Na2S04og inndampet. Etter søylekromatografi med MeOH ble det upolare amidet (154 mg; fargeløs olje) oppløst i 2-butanon (5 ml) og med klortrimetylsilan (72 ul) overført til det tilsvarende hydrokloridet (hvitt faststoff; 168 mg; smp.: 143-145 °C).
Eksempel 92
Måling av ORLl-binding
Sykloheksan-l,4-diaminderivatene av generell formel I ble undersøkt i en reseptor-bindingsanalyse med<3>H-nociceptin/orfanin FQ med membraner av rekombinante CHO-ORLl-celler. Dette forsøkssystemet ble gjennomført i henhold til fremgangsmåten beskrevet av Ardati et al. ("Mol. Pharmacol.", 51,1997, s. 816-824). Konsentrasjonen av 3H-nociceptin/orfanin FQ utgjorde ved disse forsøkene 0,5 nM. Bindingsanalysen ble gjennomført med hver gang 20 ug membranprotein pr. 200 ul blanding i 50 mM Hepes, pH 7,4,10 mM MgCk og 1 mM EDTA. Bindingen av ORL1-reseptoren ble bestemt under anvendelse av hver gang 1 mg WGA-SPA perler (Amersham-Pharmacia, Freiburg), ved 1 timers inkubering av blandingen ved romtemperatur og etterfølgende måling i scintillasjonsteller Trilux (Wallac, Finnland). Affiniteten angis som Kj-verdi i uM.
Eksempel 93
Analgesiundersøkelse i haleslagtesten på mus
Musene ble i hvert tilfelle plassert enkeltvis i forsøksbur og haleroten ble utsatt for den fokuserte varmestrålen fra en elektrisk lampe (Tail-flick-type 50/08/1.bc, Labtec, Dr. Hess). Lampeintensiteten ble innstilt slik at tiden fra innkobling av lampen til plutselig bortrykking av halen (smertelatens) ved ubehandlede mus utgjorde 3 til 5 sekunder. Før påføring av oppløsningen inneholdende forbindelsen ifølge oppfinnelsen, henholdsvis de aktuelle forsøksoppløsningene, ble musene fortestet to ganger i løpet av fem minutter og middelverdien av disse målingene ble beregnet som middelverdi for testen.
Oppløsningene av forbindelsen ifølge oppfinnelsen av generell formel I samt sammen-ligningsoppløsningene ble deretter tilført intravenøst. Smertemålingen ble gjennomført i hvert tilfelle 10,20,40 og 60 min etter den intravenøse tilførselen. Den analgetiske virkningen ble bestemt som økningen av smertelatensen (% av den maksimalt mulige antinociceptive effekten) i henhold til følgende formel:
Herved er tiden To latenstiden før tilførselen, tiden Ti etter tilførselen av virkestoff-kombinasjonen og tiden T2den maksimale eksponeringstiden (12 sek).
Den fordypede undersøkelsen av analgetisk virksomhet ble gjennomført i haleslags-testen på mus, som beskrevet ovenfor.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen som ble undersøkt, viste en analgetisk virkning. Resultatene av utvalgte undersøkelser er likeledes sammenfattet i den etterfølgende
tabellen.
De undersøkte eksempelvise forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser en god analgetisk virksomhet.
Eksempel 94
Parenteral oppløsning av et substituert sykloheksan-l,4-diaminderivat ifølge oppfinnelsen 38 g av et substituert sykloheksan-l,4-diaminderivat ifølge oppfinnelsen, her ifølge eksempel 91, oppløses i 11 vann for injeksjonsformål ved romtemperatur og innstilles deretter på isotoniske betingelser ved tilførsel av vannfri glukose for injeksjonsformål.
Claims (62)
1.
Substituerte sykloheksan-l,4-diaminderivater,karakterisertved generell formel I
hvori
R<1>og R<2>uavhengig av hverandre er valgt fra H; Ci-s-alkyl eller C3-8-sykloalkyl, i
hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Ci-3-alkylen bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; hvorved R<1>og R<2>ikke begge kan være H, eller
restene R<1>og R<2>danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<6>CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R<6>valgt fra H; Ci.8-alkyl eller C3-8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet
eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Ci-3-alkylen bundet aryl, C3.s-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
R<3>er valgt fra Ci-s-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller
umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
R<4>er valgt fra H, Ci-g-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet,
enkelt eller flersubstituert eller usubstituert eller C(X)R<7>, C(X)NR<7>R<8>, C(X)OR<9>, C(X)SR<9>, S(02)R<9>, med
X =0 eller S, med
R<7>valgt fra H, Ci-s-alkyl eller C3-8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet
eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; med
R<8>valgt fra H, CM-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller
uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert eller
restene R7og R8danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<l0>CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R<10>valgt fra H, Ci.8-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle
mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Ci.3-alkylen bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; med
R<9>valgt fra Ci.8-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller
umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert Ci^-alkylgruppe bundet aryl, C3.g-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
R<5>er valgt fra C3-8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle
usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; -CHR<n>R12, -CHR<11->CH2R<12>, -CHR<U->CH2-CH2R<12>, -CHR<U>-CH2-CH2-CH2R1<2>, -C(Y)R<12>, -C(Y)-CH2R<12>, -C(Y)-CH2-CH2R<12>eller -C(Y)-CH2-CH2-CH2R<12>, med
Y = 0,S eller H2, med
R11 valgt fra H, Ci-7-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller
uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller C(0)0-Ci-6-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; og med
R valgt fra H, C3-8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert
tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert, eller
R<4>og R<5>danner sammen en heterosyklus med mellom 3 og 8 atomer i ringen,
mettet eller umettet; enkelt eller flersubstituert eller usubstituert, som eventuelt kan være kondensert med ytterligere ringer,
under den forutsetningen
at når R<3>er substituert eller usubstituert fenyl og minst én av R<1>
ellerR2 er H eller Ci-s-alkyl, så erR<4>ikke alkyl ogR<4>og R<5>kan ikke sammen danne en heterosyklus eller
"X19 at når R er substituert fenyl og R og R sammen betyr (CH2)s,
R<4>er valgt fra H eller Ci-s-alkyl, så er Y ikke O eller S og R<5>er ikke Ci-6-alkyl,
hvori de anvendte betegnelsene har følgende betydninger: "enkelt- eller flersubstituert" i forbindelse med "alkyl" betyr erstatning av minst en hydrogenrest med en substituent valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, NH2, SH og OH; "enkelt- eller flersubstituert" i forbindelse med "cykloalkyl" forstås som erstatning av minst en hydrogenrest med en substituent valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, OCi.3-alkyl og Ci.3-alkyl; "aryl" er valgt fra gruppen bestående av fenyl, naftyl, fluorantenyl, fluorenyl, tetralinyl, indanyl, antracenyl og acenaftyl; "heteroaryl" er valgt fra gruppen bestående av furan, benzofuran, tiofen, benzotiofen, pyrrol, pyridin, pyrimidin, pyrazin, kinolon, isokinolin, ftalazin, benzo[l,2,5]tiadiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioksolan, benzodioksan, karbazol og kinazolin; "enkelt- eller flersubstituert" i forbindelse med "aryl" og "heteroaryl" forstås i betydningen substitusjon av minst en hydrogenrest med en substituent valgt fra gruppen bestående av R<22>, OR22, halogen, CF3, CN, en NR23R2<4>, en N02, Ci.6-alkyl (mettet), en Ci-6-alkoksy, en C3.8-cykloalkoksy, en C3.8-cykloalkyl og C2.6-alkylen;
hvor R<22>betyr H, Ci.io-alkyl, aryl eller heteroaryl; eller aryl eller heteroaryl bundet via Ci.3-alkyl som er mettet eller umettet; eller bundet via en C1.3-alkylengruppe; hvori aryl og heteroaryl selv ikke kan være substituert med aryl eller heteroaryl;
hvori R<2>3 ogR2<4>, som er like eller forskjellige, betyr H, Ci-10-alkyl, aryl, heteroaryl; eller aryl eller heteroaryl bundet via Ci.3-alkyl som er mettet eller umettet; eller bundet via en Ci.3-alkylengruppe; hvori aryl og heteroaryl ikke selv kan være substituert med aryl eller heteroaryl;
eller R<2>3 ogR2<4>betyr sammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR<25>CH2CH2,
eller (CH2)3.6, hvori R rye betyr H, Ci.io-alkyl, aryl eller heteroaryl; eller betegner aryl eller heteroaryl bundet via Ci.3-alkyl som er mettet eller umettet; eller bundet
via en Ci.3-alkylengruppe, hvori aryl og heteroaryl selv ikke kan være substituert med aryl eller heteroaryl; eventuelt i form av deres racemater, deres rene stereoisomerer, spesielt enantiomerer eller diastereomerer, eller i form av blandinger av stereoisomerene, spesielt enantiomerene eller diastereomerene, i et hvilket som helst blandingsforhold; i fremstilt form eller i form av deres syrer eller deres baser eller i form av deres salter, spesielt de fysiologisk godtagbare saltene eller salter av fysiologisk godtagbare syrer eller kationer; eller i form av deres solvater, spesielt hydratene.
2.
Substituerte sykloheksan-l,4-diaminderivater ifølge krav 1,karakterisert vedat
R 1 og R 2 uavhengig av hverandre er valgt fra H; Ci-g-alkyl eller C3-8-sykloalkyl, i
hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Ci.3-alkylen bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; hvorved R<1>og R<2>ikke begge kan være H; eller
restene R<1>og R<2>danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<6>CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R<6>valgt fra H; Ci-s-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet
eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Cu-alkylen bundet aryl, C3-s-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
R<3>er valgt fra Ci-s-alkyl eller C3.s-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller
umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
R<4>er valgt fra H, C(X)R<7>, C(X)NR7R8, C(X)OR9 eller C(X)SR<9>, S(02)R<9>,
med
X =0 eller S, med
R<7>valgt fra H, Ci-s-alkyl eller C3.s-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet
eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3.s-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; med
R valgt fra H, Ci-4-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller
uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert eller
restene R7og Rs danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<10>CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R10 valgt fra H, Ci.8-alkyl eller C3-s-sykloalkyl, i hvert tilfelle
mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over C^-alkylen bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; med
R<9>valgt fra Ci-s-alkyl eller C3-s-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller
umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3-s-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
R<5>er valgt fra C3-s-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle
usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; -CHRUR12, -CHR<11->CH2R1<2>, -CHRn-CH2-CH2R<12>, -CHR<n->CH2-CH2-CH2R<12>, -C(Y)R<12>, -C(Y)-CH2R<12>, -C(Y)-CH2-CH2R<12>eller -C(Y)-CH2-CH2-CH2R<12>, med
Y =0, SellerH2,med
R<11>valgt fra H, Ci.7-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller
uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller C(0)0-Ci_6-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; og med
R12 valgt fra C3^-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert
tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert,
eventuelt i form av deres racemater, deres rene stereoisomerer, spesielt enantiomerer eller diastereomerer, eller i form av blandinger av stereoisomerene, spesielt enantiomerene eller diastereomerene, i et hvilket som helst blandingsforhold;
i fremstilt form eller i form av deres syrer eller deres baser eller i form av deres salter, spesielt de fysiologisk godtagbare saltene eller salter av fysiologisk godtagbare syrer eller kationer; eller i form av deres solvater, spesielt hydratene.
3.
Substituerte sykloheksan-1,4-diaminderi vater ifølge krav 1,karakterisert vedat
R<1>og R<2>uavhengig av hverandre er valgt fra H; Ci-s-alkyl eller C3-8-sykloalkyl, i
hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Ci-3-alkylen bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; hvorved R<1>og R<2>ikke begge kan være H;
R<3>er valgt fra Ci-s-alkyl eller C3-8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller
umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
R<4>er valgt fra H, C(X)R<7>, C(X)NR<7>R<8>,C(X)OR<9>eller C(X)SR<9>, S(02)R<9>,
med
X =0 eller S, med
R<7>valgt fra H, Ci-s-alkyl eller C3-s-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet
eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; med
R<8>valgt fra H, C^-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller
uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert eller
restene R7og Rg danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<10>CH2CH2eller (CH2)3.6, med
R1<0>valgt fra H, Ci-s-alkyl eller C3-s-sykloalkyl, i hvert tilfelle
mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Ci-3-alkylen bundet aryl, C3-s-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; med
R<9>valgt fra Ci-s-alkyl eller C3-s-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller
umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3-s-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
R<5>er valgt fra C3-8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle
usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; -CHR<U>R<12>, -CHR<11->CH2R<12>, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR<n->CH2-CH2-CH2R<12>, -C(Y)R<12>, -C(Y)-CH2R<12>, -C(Y)-CH2-CH2R<12>eller -C(Y)-CH2-CH2-CH2R<12>, med
Y = 0,S eller H2, med
R<11>valgt fra H, Ci-7-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller
uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller C(0)0-Ci.6-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; og med
R 19 valgt fra H, C3-8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert
tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert,
eventuelt i form av deres racemater, deres rene stereoisomerer, spesielt enantiomerer eller diastereomerer, eller i form av blandinger av stereoisomerene, spesielt enantiomerene eller diastereomerene, i et hvilket som helst blandingsforhold;
i fremstilt form eller i form av deres syrer eller deres baser eller i form av deres salter, spesielt de fysiologisk godtagbare saltene eller salter av fysiologisk godtagbare syrer eller kationer; eller i form av deres solvater, spesielt hydratene.
4.
Substituerte sykloheksan-l,4-diaminderivater ifølge krav 1,karakterisert vedat
R<1>og R<2>uavhengig av hverandre er valgt fra H; Ci-s-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i
hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Ci-3-alkylen bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; hvorved R<1>og R<2>ikke begge kan være H; eller
restene R<1>og R<2>danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<6>CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R<6>valgt fra H; Ci.8-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet
eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Ci.3-alkylen bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
R<3>er valgt fra Ci-g-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller
umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; heteroaryl, usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert Ci^-alkylgruppe bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
R<4>er valgt fra H, Ci-s-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet,
enkelt eller flersubstituert eller usubstituert eller C(X)R<7>, C(X)NR<7>R<8>, C(X)OR<9>, C(X)SR<9>, S(02)R<9>, med
X =0 eller S, med
R<7>valgt fra H, Ci.8-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet
eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; med
R<8>valgt fra H, CM-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller
uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert eller
restene R7og R8danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<10>CH2CH2eller (CH2)3-6, med R<10>valgt fra H, Ci.8-alkyl eller C3-8-sykloalkyl, i hvert tilfelle
mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Cu-alkylen bundet aryl, C3.s-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; med
R<9>valgt fra Ci-g-alkyl eller C3-8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller
umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
R<5>er valgt fra C3.s-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle
usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; -CHR1 'R12, -CHR<11->CH2R<12>, -CHRU-CH2-CH2R<12>, -CHR<n-C>H2-CH2-CH2R<12>, -C(Y)R<12>, -C(Y)-CH2R<12>, -C(Y)-CH2-CH2R<12>eller -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, med
Y =0, SellerH2,med
R11 valgt fra H, Ci-7-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller
uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller C(0)0-Ci-6-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; og med
R12 valgt fra H, C3.8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert
tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert, eller
R<4>og R<5>danner sammen en heterosyklus med mellom 3 og 8 atomer i ringen,
mettet eller umettet; enkelt eller flersubstituert eller usubstituert, som eventuelt kan være kondensert med ytterligere ringer,
eventuelt i form av deres racemater, deres rene stereoisomerer, spesielt enantiomerer eller diastereomerer, eller i form av blandinger av stereoisomerene, spesielt enantiomerene eller diastereomerene, i et hvilket som helst blandingsforhold;
i fremstilt form eller i form av deres syrer eller deres baser eller i form av deres salter, spesielt de fysiologisk godtagbare saltene eller salter av fysiologisk godtagbare syrer eller kationer; eller i form av deres solvater, spesielt hydratene.
5.
Substituerte sykloheksan-l,4-diaminderivater ifølge krav 1,karakterisert vedat
restene R<1>og R<2>danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR6CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R<6>valgt fra H; Ci-8-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet
eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Ci.3-alkylen bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
R er valgt fra Ci.8-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller
umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
R<4>er valgt fra H, Ci.8-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet,
enkelt eller flersubstituert eller usubstituert eller C(X)R<7>, C(X)NR<7>R<8>, C(X)OR<9>, C(X)SR<9>, S(02)R<9>, med
X =0 eller S, med
R<7>valgt fra H, Ci-s-alkyl eller C3-s-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet
eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3.s-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; med
R valgt fra H, CM-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller
uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert eller
restene R7og Rs danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<10>CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R<10>valgt fra H, Ci.8-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle
mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Ci-3-alkylen bundet aryl, C3.s-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; med
R<9>valgt fra Ci.8-alkyl eller C3.s-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller
umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
R<5>er valgt fra C3.s-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle
usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; -CHR<n>R12, -CHR<11->CH2R<12>, -CHR<U->CH2-CH2R<12>, -CHR<n->CH2-CH2-CH2R<12>, -C(Y)R<12>, -C(Y)-CH2R<12>, -C(Y)-CH2-CH2R<12>eller -C(Y)-CH2-CH2-CH2R<12>, med
Y = O, S eller H2, med
R<11>valgt fra H, Ci-7-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller
uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller C(0)0-Ci-6-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; og med
R 1 9 valgt fra C3-8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert
tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert, eller
R<4>og R<5>danner sammen en heterosyklus med mellom 3 og 8 atomer i ring, mettet
eller umettet; enkelt eller flersubstituert eller usubstituert, som eventuelt kan være kondensert med ytterligere ringer,
eventuelt i form av deres racemater, deres rene stereoisomerer, spesielt enantiomerer eller diastereomerer, eller i form av blandinger av stereoisomerene, spesielt enantiomerene eller diastereomerene, i et hvilket som helst blandingsforhold;
i fremstilt form eller i form av deres syrer eller deres baser eller i form av deres salter, spesielt de fysiologisk godtagbare saltene eller salter av fysiologisk godtagbare syrer eller kationer; eller i form av deres solvater, spesielt hydratene.
6.
Substituerte sykloheksan-l,4-diaminderivater ifølge et av kravene 1, 2 eller 4,karakterisert vedat
R 1 og R 9 uavhengig av hverandre er valgt fra H; Ci-s-alkyl, mettet eller umettet,
forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; hvorved R 1 og R 9 ikke begge kan være H,
eller restene R 1 og R 9 danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<6>CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R<6>valgt fra H; Ci-g-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller
uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
fortrinnsvis er
R 1 og R 9 uavhengig av hverandre valgt fra H; Ci-4-alkyl, mettet eller umettet,
forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; hvorved R 1 og R 9 ikke begge kan være H,
eller restene R<1>og R<2>danner sammen en ring og betyr (CH2)4-5, spesielt er
R<1>og R<2>uavhengig av hverandre valgt fra metyl eller etyl eller restene R<1>og R<2>
danner sammen en ring og betyr (Ct^s.
7.
Substituerte sykloheksan-l,4-diaminderi vater ifølge krav 5,karakterisert vedat
R<1>og R<2>sammen danner en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR6CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R<6>valgt fra H; Ci.8-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller
uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
fortrinnsvis danner
R<1>ogR<2>sammen en ring og betyr (CH2)4-5,
spesielt danner
R 1 og R 9 sammen en ring og betyr (CH2)5.
8.
Substituerte sykloheksan-l,4-diaminderivater ifølge krav 3,karakterisert vedat
R<1>og R<2>uavhengig av hverandre er valgt fra H; Ci-s-alkyl, mettet eller umettet,
forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; hvorved R<1>og R<2>ikke begge kan være H,
fortrinnsvis er
R<1>og R<2>uavhengig av hverandre valgt fra H; C^-alkyl, mettet eller umettet,
forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; hvorved R og R ikke begge kan være H,
spesielt er
R 1 og R ry uavhengig av hverandre valgt fra metyl eller etyl.
9.
Substituerte sykloheksan-l,4-diaminderivater ifølge et av kravene 1 til 3 eller 5,karakterisert vedat
R<3>er valgt fra C3-8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller
enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, uforgrenet, substituert eller usubstituert Ci-2-alkylgruppe bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
fortrinnsvis er
R<3>valgt fra C5.6-sykloalkyl, fenyl, naftyl, antracenyl, tiofenyl, benzotiofenyl, furyl,
benzofuranyl, benzodioksolanyl, indolyl, indanyl, benzodioksanyl, pyrrolyl, pyrimidyl eller pyrazinyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet, uforgrenet Ci-2-alkylgruppe bundet Cs-6-sykloalkyl, fenyl, naftyl, antracenyl, tiofenyl, benzotiofenyl, pyridyl, furyl, benzofuranyl, benzodioksolanyl, indolyl, indanyl, benzodioksanyl, pyrrolyl, pyrimidyl eller pyrazinyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
spesielt er
R<3>valgt fra fenyl, furyl, tiofenyl, sykloheksanyl, naftyl, benzofuranyl, indolyl,
indanyl, benzodioksanyl, benzodioksolanyl, pyrrolyl, pyrimidyl, pyrazinyl eller benzotiofenyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet, uforgrenet Ci-2-alkylgruppebundet fenyl, furyl eller tiofenyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert.
10.
Substituerte sykloheksan-l,4-diaminderivater ifølge krav 4,karakterisert vedat
R<3>er valgt fra C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller
enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
fortrinnsvis er
R<3>valgt fra C5-6-sykloalkyl, tiofenyl, benzotiofenyl, furyl, benzofuranyl, benzo
dioksolanyl, indolyl, indanyl, benzodioksanyl, pyrrolyl, pyrimidyl eller pyrazinyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet, uforgrenet Ci-2-alkylgruppe bundet C5-6-sykloalkyl, fenyl, naftyl, antracenyl, tiofenyl, benzotiofenyl, pyridyl, furyl, benzofuranyl, benzodioksolanyl, indolyl, indanyl, benzodioksanyl, pyrrolyl, pyrimidyl eller pyrazinyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
spesielt er
R<3>valgt fra furyl, tiofenyl, sykloheksanyl, benzofuranyl, indolyl, indanyl, benzo
dioksanyl, benzodioksolanyl, pyrrolyl, pyrimidyl, pyrazinyl eller benzotiofenyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet, uforgrenet Ci-2-alkylgruppe bundet fenyl, furyl eller tiofenyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert.
11.
Substituerte sykloheksan-l,4-diaminderivater ifølge et av kravene 1 til 10,karakterisert vedat R<4>er H.
12.
Substituerte sykloheksan-l,4-diaminderivater ifølge et av kravene 1 til 10,karakterisert vedat
R<4>er valgt fra H, C(X)R<7>, C(X)NR<7>R<8>,C(X)OR<9>, C(X)SR<9>eller S(02)R<9>med X =
O eller S,
fortrinnsvis er
R<4>valgt fra H, C(X)R<7>, C(X)NR7R<8>eller C(X)OR<9>med X = O,
spesielt er
R<4>valgt fra H eller C(0)R<7>; fortrinnsvis med
R<7>valgt fra H; eller Ci.8-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
fortrinnsvis H; eller Cij-alkyl, mettet, usubstituert, forgrenet eller uforgrenet;
spesielt CH3.
13.
Substituerte sykloheksan-l,4-diaminderivater ifølge et av kravene 1,4 eller 5,karakterisert vedat
R<4>og R<5>sammen danner en heterosyklus med mellom 3 og 8 atomer i ringen,
mettet eller umettet; enkelt eller flersubstituert eller usubstituert, fortrinnsvis med mellom 5 og 7 atomer i ringen, hvorav ved siden av den obligatoriske N, 0 til 1 ytterligere heteroatomer, valgt fra N, S eller O, er i ringen;
hvorved den av R<4>og R<5>sammen dannede heterosyklus eventuelt kan være kondensert med ytterligere ringer,
fortrinnsvis med aromatiske og/eller heteroaromatiske ringer, hvorved disse kan være kondenserte med ytterligere aromatiske og/eller heteroaromatiske ringer,
spesielt er den av R<4>og R<5>sammen dannede heterosyklus kondensert med en eller to ytterligere ringer,
fortrinnsvis er den av R<4>og R<5>sammen dannede heterosyklus kondensert med to ytterligere ringer på en slik måte at R<4>og R<5>sammen betyr
14.
Substituerte sykloheksan-l,4-diaminderivater ifølge et av kravene 1,4 eller 5,karakterisert vedat
R<4>er valgt fra H eller Ci-g-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet,
enkelt eller flersubstituert eller usubstituert,
fortrinnsvis
H eller Ci-6-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert,
spesielt
H eller Cio-alkyl, mettet, uforgrenet og usubstituert.
15.
Substituerte sykloheksan-l,4-diaminderivater ifølge et av kravene 1 til 14,karakterisert vedat
R<5>er valgt fra C3.8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller
enkelt eller flersubstituert;
fortrinnsvis er
R<5>valgt fra syklobutyl, syklopropyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl, syklo
oktyl, antracenyl, indolyl, naftyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, indanyl, benzodioksanyl, benzodioksolanyl, acenaftyl, karbazolyl, fenyl, tiofenyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl eller pyrimidyl, fluorenyl, fluorantenyl, benzo-tiazolyl, benzotriazolyl eller benzo[l,2,5]tiazolyl eller 1,2-dihydroacenaftenyl, pyridinyl, furanyl, benzofuranyl, pyrazolinonyl, oksopyrazolinonyl, dioksolanyl, adamantyl, pyrimidinyl, kinolinyl, isokinolinyl, ftalazinyl eller kinazolinyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
spesielt er
R<5>valgt fra syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl, syklooktyl, antracenyl, indolyl,
naftyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, indanyl, benzodioksanyl, benzodioksolanyl, acenaftyl, karbazolyl, fenyl, tiofenyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl eller pyrimidyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert.
16.
Substituerte sykloheksan-l,4-diaminderivater ifølge et av kravene 1 til 14,karakterisert vedat
R<5>er valgt fra -CHR1 V2, -CHR1 '-CH2R12, -CHR1 l- CH2- CH2R12, -CHR1 '-CHr
CH2-CH2R<12>, -C(Y)R<12>, -C(Y)-CH2R<12>, -C(Y)-CH2-CH2R<12>eller -C(Y)-CH2-CH2-CH2R<12>, med
Y =0,S eller H2,
fortrinnsvis er
R<5>valgt fra -CHR<1>'R<12>, -CHR<n->CH2R<12>, -CHR<U->CH2-CH2R12,-C(Y)R<12>, -C(Y)-
CH2R<12>eller -C(Y)-CH2-CH2R<12>, med
Y =0 eller S,
spesielt er
R<5>valgt fra -CHR1 'R12, -CHR1 '-CHzR12,-CHR<11->CH2-CH2R<12>, -C(Y)R<12>eller -C(Y)-CH2-R<12>, med
Y =0.
17.
Substituerte sykloheksan-1,4-diaminderi vater ifølge krav 16,karakterisert vedat
R11 er valgt fra
H, Ci-4-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller C(0)0-Ci_4-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; fortrinnsvis
H, Ci_4-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller C(0)0-Ci-2-alkyl, mettet, uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
spesielt
18.
Substituerte sykloheksan-1,4-diaminderivater ifølge krav 16,karakterisert vedat
R<12>er valgt fra C3-8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller
enkelt eller flersubstituert;
fortrinnsvis er
R<12>valgt fra syklobutyl, syklopropyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl, syklo
oktyl, antracenyl, indolyl, naftyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, indanyl, benzodioksanyl, benzodioksolanyl, acenaftyl, karbazolyl, fenyl, tiofenyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl eller pyrimidyl, fluorenyl, fluorantenyl, benzo-tiazolyl, benzotriazolyl eller benzo[l,2,5]tiazolyl eller 1,2-dihydroacenaftenyl, pyridinyl, furanyl, benzofuranyl, pyrazolinonyl, oksopyrazolinonyl, dioksolanyl, adamantyl, pyrimidinyl, kinolinyl, isokinolinyl, ftalazinyl eller kinazolinyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
spesielt er
R<12>valgt fra syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl, syklooktyl, antracenyl, indolyl,
naftyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, indanyl, benzodioksanyl, benzodioksolanyl, acenaftyl, karbazolyl, fenyl, tiofenyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl eller pyrimidyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert.
19.
Substituerte sykloheksan-1,4-diaminderivater ifølge et av kravene 1 til 18,karakterisert vedat de er valgt fra den følgende gruppen: N'-benzyl-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin-hydroklorid, upolar
diastereomer N'-benzyl-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin-hydroklorid, polar
diastereomer • ljN^dibenzyl-N.N-dimetylsykloheksan-l^-diamin-hydroklorid, upolar diastereomer • l,N'-dibenzyl-N,N-dimetylsykloheksan-l,4-diamin-hydroklorid, polar diastereomer • N-(4-benzyl-4-dimetylaminosykloheksyl)-N-propylbenzamid-hydroklorid N,N-dimetyl-1 -fenyl-N'-propylsykloheksan-1,4-diamin-hydroklorid, upolar diastereomer N-(4-dimetylamino-4-fenylsykloheksyl)-N-propylbenzamid-hydroklorid upolar
diastereomer • N-(4-dimetylamino-4-fenylsykloheksyl)-N-propylbenzamid-hydroklorid, polar diastereomer • 1 ,N'-dibenzyl-N,N,N'-trimetylsykloheksan-1,4-diamin-hydroklorid, upolar diastereomer • 1 ,N'-dibenzyl-N,N,N'-trimetylsykloheksan-1,4-diamin-hydroklorid, polar diastereomer • N-(4-benzyl-4-dimetylaminosykloheksyl)-N-metylbenzamid-hydroklorid, polar diastereomer • N-(4-benzyl-4-dimetylaminosykloheksyl)-N-etylbenzamid-hydroklorid, polar diastereomer • 1 -benzyl-N'-( 1 H-indol-3 -ylmetyl)-N,N-dimetylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid
1 -benzyl-N'-[2-(l H-indol-3-yl)-1 -metyletyl]-N,N-dimetylsykloheksan-1,4-diamin, cis/trans-blanding • 1 -benzyl-N'-indan-5-yl-N,N-dimetylsykloheksan-1,4-diamin-hydroklorid • 1 -benzyl-N'-indan-1 -yl-N,N-dimetylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid, cis/trans-blanding • N'-indan-1 -yl-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin • N'-(lH-indol-5-yl)-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-l ,4-diamin N'-( 1 H-indol-3 -ylmetyl)-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin, cis/trans-blanding N'-( 1 H-indol-3 -ylmetyl)-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin, upolar diastereomer
N'-[2-( 1 H-indol-3 -yl)-etyl] -N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin, upolar diastereomer
N'-[2-( 1 H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin, cis/trans-blanding • N'-indan-5-yl-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin, upolar diastereomer
N'-[2-( 1 H-indol-3 -yl)-1 -metyletyl] -N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin, upolar diastereomer
N'-[2-( 1 H-indol-3 -yl)-1 -metyletyl] -N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin,
cis/trans-blanding
N'-[2-(5-benzyloksy-lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-l,4-
diamin, cis/trans-blanding • N'-(9H-fluoren-1 -yl)-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid • N'-indan-2-yl-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid, cis/trans-blanding • N'-(9H-fluoren-9-yl)-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid, cis/trans-blanding • 1 -benzyl-N'-(9H-fluoren-9-yl)-N,N-dimetylsykloheksan-1,4-diamin • 1 -benzyl-N'-( 1 H-indol-3 -ylmetyl)-N,N-dimetylsykloheksan-1,4-diamin,
cis/trans-blanding
N,N-dimetyl-N'-( 1 -metyl-1 H-indol-3 -ylmetyl)-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin,
cis/trans-blanding • N,N-dimetyl-N'-( 1 -metyl-1 H-indol-3 -ylmetyl)-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin, polar diastereomer • N'-(2-benzo [b]tiofen-3 -yl-etyl)-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid, cis/trans-blanding • N'-(2-benzo[b]tiofen-3-yl-etyl)-1 -benzyl-N,N-dimetylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid, cis/trans-blanding • N'-acenaften-1 -yl-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid, polar diastereomer • N'-acenatfen-1 -yl-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer • N'-benzo[b]tiofen-5-yl-1 -benzyl-N,N-dimetylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer • N'-benzo[b]tiofen-5-yl-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin-hydroklorid, upolar diastereomer • N'-benzotiazol-6-yl-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer • N'-benzo[ 1,2,5]tiadiazol-4-yl-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid, polar diastereomer
N"-[2-( 1 H-indol-3 -yl)-1 -metyletyl] -N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer • N'-adamantan-2-yl-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid N'-(9-etyl-9H-karbazol-3-yl)-N,N-dimetyl-l -fenylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer • N'-(3H-benzotriazol-5-yl)-N,N-dimetyl-l -fenylsykloheksan-1,4-diamin-hydroklorid, upolar diastereomer • N'-(3H-benzotriazol-5-yl)-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin-hydroklorid, polar diastereomer • N'-(9H-fluoren-9-yl)-N,N-dimetyl-1 -tiofen-2-ylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid, cis/trans-blanding • N'-syklooktyl-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid • N'-( 1 H-indol-3 -ylmetyl)-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer • N'-( 1 H-indol-3 -ylmetyl)-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid, polar diastereomer • N'-benzo[b]tiofen-3-ylmetyl-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer • N'-benzo[b]tiofen-3-ylmetyl-N,N-dimetyl-l-fenylsykloheksan-l,4-diamin-dihydroklorid, polar diastereomer • N'-antracen-2-yl-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin-hydroklorid, upolar diastereomer • N'-benzo[b]tiofen-3-ylmetyl-l-benzyl-N,N-dimetylsykloheksan-l,4-diamin-
dihydroklorid, upolar diastereomer
N'-benzo[b]tiofen-3-ylmetyl-1 -benzyl-N,N-dimetylsykloheksan-1,4-diamin-
dihydroklorid, polar diastereomer
N'-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-N^
dihydroklorid, upolar diastereomer N'- [2-( 1 H-indol-3 -yl)-etyl] -N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer N'- [2-( 1 H-indol-3 -yl)-etyl] -N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid, polar diastereomer
N'-[2-( 1 H-indol-3-yl)-1 -metyletyl] -N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid, polar diastereomer • Metyl-2-(4-dimetylamino-4 fenylsykloheksylamino)-3 -(1 H-indol-3 -yl)-propionat-dihydroklorid, upolar diastereomer • Metyl-2-(4-dimetylamino-4-fenylsykloheksylamino)-3 -(1 H-indol-3 -yl)-propionat-dihydroklorid, polar diastereomer N'-[2-(l H-indol-3-yl)-1 -metyletyl]-N,N-dimetyl-1 -naftalin-2-ylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer • N'-benzo[l ,3 ]dioksol-5-ylmetyl-N,N-dimetyl-l -fenylsykloheksan-1,4-diamin-
dihydroklorid, cis/trans-blanding
N'-[2-(6-fluor-1 H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l -fenylsykloheksan-1,4-
diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer
N'-[2-(6-fluor-1 H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l -fenylsykloheksan-1,4-
diamin-dihydroklorid, polar diastereomer N'-[2-(l H-indol-3-yl)-etyl]-N,N,N'-tirmetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin-
dihydroklorid, upolar diastereomer
N<*->[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N,N'-trimetyl-l-fenylsykloheksan-l,4-diamin-
dihydroklorid, polar diastereomer
N,N-dimetyl-N'-[2-(7-metyl-1 H-indol-3 -yl)-etyl]-1 -fenylsykloheksan-1,4-
diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer
N,N-dimetyl-N'-[2-(7-metyl-1 H-indol-3 -yl)-etyl]-1 -fenylsykloheksan-1,4-
diamin-dihydroklorid, polar diastereomer
N'-[2-(5-fluor-1 H-indol-3 -yl)-etyl] -N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-
diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer
N'-[2-(5-fluor-1 H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-
diamin-dihydroklorid, polar diastereomer • N'-acenaften-5-ylmetyl-N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer N'-[2-(l H-indol-3-yl)-l -metyletyl]-N,N-dimetyl-1 -tiofen-2-yl-sykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer N'-[2-(l H-indol-3-yl)-l -metyletyl]-N,N-dimetyl-1 -tiofen-2-yl-sykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid, cis/trans-blanding N'- [2-(7-benzyloksy-1 H-indol-3 -yl)-etyl] -N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer • N'-syklooktyl-N,N-dimetyl-1 -tiofen-2-yl-sykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer • N'-adamantan-2-yl-N,N-dimetyl-1 -tiofen-2-yl-sykloheksan-1,4-diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer • 3-[2-(4-dimetylamino-4-fenylsykloheksylamino)-etyl]-lH-indol-5-ol-dihydro
klorid, upolar diastereomer
3-[2-(4-dimetylamino-4-fenylsykloheksylamino)-etyl]-lH-indol-5-ol-dihydro
klorid, polar diastereomer
N'-[2-(5-metoksy-1 H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l -fenylsykloheksan-1,4-
diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer
N'-[2-(5-metoksy-1 H-indol-3 -yl)-etyl] -N,N-dimetyl-1 -fenylsykloheksan-1,4-
diamin-dihydroklorid, polar diastereomer
N,N-dimetyl-N'-[2-(5-metyl-1 H-indol-3 -yl)-etyl] -1 -fenylsykloheksan-1,4-
diamin-dihydroklorid, upolar diastereomer
N,N-dimetyl-N'-[2-(5-metyl-lH-idol-3-yl)-etyl]-l -fenylsykloheksan-1,4-diamin-
dihydroklorid, polar diastereomer
dimetyl-[ 1 -fenyl-4-( 1,3,4,9-tetrahydro-b-karbolin-2-yl)-sykloheksyl] -amin-
dihydroklorid
N-(4-dimetylamino-4-fenylsykloheksyl)-N-[2-(4-fluorfenyl)-etyl]-acetamid-
hydroklorid, polar diastereomer
2-(4-dimetylamino-4-fenylsykloheksylamino)-3-(5-fluor-lH-indol-3-yl)-
propionsyremetylester-dihydroklorid, upolar diastereomer
N-(4-dimetylamino-4-fenylsykloheksyl)-N-(3-fenylpropyl)-acetamid-hydro
klorid, upolar diastereomer
2-(4-dimetylamino-4-fenylsykloheksylamino)-3-(6-fluor-lH-indol-3-yl)-
propionsyremetylester-dihydroklorid, upolar diastereomer
N-(4-dimetylamino-4-fenylsykloheksyl)-2-( 1 H-indol-3 -yl)-acetamid-hydro
klorid, polar diastereomer
2-(4-dimetylamino-4-tiofen-2-yl-sykloheksylamino)-3-( 1 H-indol-3-yl)-
propionsyremetylester-dihydroklorid, upolar diastereomer
N-(4-dimetylamino-4-fenylsykloheksyl)-2-(5-metoksy-lH-indol-3-yl)-acetamid-
hydroklorid, upolar diastereomer
eventuelt også i form av deres racemater, de nevnte eller andre rene stereoisomerer, spesielt enantiomerer eller diastereomerer, eller i form av blandinger av stereoisomerene, spesielt enantiomerene eller diastereomerene, i et hvilket som helst blandingsforhold;
eventuelt også i form av syrer eller baser eller i form av andre salter, spesielt fysiologisk godtagbare salter eller salter av fysiologisk godtagbare syrer eller kationer; eller i form av deres solvater, spesielt hydratene.
20.
Legemiddel,karakterisert vedat det inneholder minst ett substituert sykloheksan-1,4-diaminderivat med generell formel I
hvori
R<1>og R<2>uavhengig av hverandre er valgt fra H; Cus-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i
hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Cu-alkylen bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; hvorved R<1>og R<2>ikke begge kan være H, eller
restene R<1>og R<2>danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<6>CH2CH2eller (CH2)3.6, med
R<6>valgt fra H; Ci.8-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet
eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Ci-3-alkylen bundet aryl, C3.s-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
R<3>er valgt fra Ci-g-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller
umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; eller over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
R<4>er valgt fra H, Ci-s-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet,
enkelt eller flersubstituert eller usubstituert eller C(X)R<7>, C(X)NR<7>R<8>, C(X)OR<9>, C(X)SR<9>, S(02)R<9>, med
X =0 eller S, med
R<7>valgt fra H, Ci-s-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet
eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3-s-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; med
R<8>valgt fra H, CM-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller
uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert eller
restene R7og Rs danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<10>CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R<10>valgt fra H, Ci.8-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle
mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Ci-3-alkylen bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; med
R<9>valgt fra Ci-g-alkyl eller C3-8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller
umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
R<5>er valgt fra C3.8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle
usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; -CHR<n>R<12>, -CHR<11->CH2R<12>, -CHR<n->CH2-CH2R<12>, -CHR<n->CH2-CH2-CH2R<12>, -C(Y)R<12>, -C(Y)-CH2R<12>, -C(Y)-CH2-CH2R<12>eller -C(Y)-CH2-CH2-CH2R<12>, med
Y =0, SellerH2,med
R<11>valgt fra H, Ci-7-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller
uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller C(0)0-Ci-6-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; og med
R<12>valgt fra H, C3-8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert
tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert, eller
R<4>og R<5>danner sammen en heterosyklus med mellom 3 og 8 atomer i ringen,
mettet eller umettet; enkelt eller flersubstituert eller usubstituert, som eventuelt kan være kondensert med ytterligere ringer,
under den forutsetningen
at når R " X er substituert eller usubstituert fenyl og minst én av R<1>
eller R<2>er H eller Ci-g-alkyl, så er R<4>ikke alkyl ogR<4>og R<5>danner ikke sammen en heterosyklus hvori de anvendte betegnelsene har følgende betydninger:
"enkelt- eller flersubstituert" i forbindelse med "alkyl" betyr erstatning av minst en hydrogenrest med en substituent valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, NH2, SH og OH;
"enkelt- eller flersubstituert" i forbindelse med "cykloalkyl" forstås som erstatning av minst en hydrogenrest med en substituent valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, OCi.3-alkyl og Cu-alkyl;
"aryl" er valgt fra gruppen bestående av fenyl, naftyl, fluorantenyl, fluorenyl, tetralinyl, indanyl, antracenyl og acenaftyl;
"heteroaryl" er valgt fra gruppen bestående av furan, benzofuran, tiofen, benzotiofen, pyrrol, pyridin, pyrimidin, pyrazin, kinolon, isokinolin, ftalazin, benzo[l,2,5]tiadiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioksolan, benzodioksan, karbazol og kinazol;
"enkelt- eller flersubstituert" i forbindelse med "aryl" og "heteroaryl" forstås i betydningen substitusjon av minst en hydrogenrest med en substituent valgt fra gruppen bestående av R<22>, OR22, halogen, CF3, CN, en NR23R2<4>, en N02, Ci.6-alkyl (mettet), en Ci-6-alkoksy, en C3-g-cykloalkoksy, en C3.g-cykloalkyl og C2.6-alkylen;
hvor R 99 betyr H, Ci-10-alkyl, aryl eller heteroaryl; eller aryl eller heteroaryl bundet via Ci-3-alkyl som er mettet eller umettet; eller bundet via en C1.3-alkylengruppe; hvori aryl og heteroaryl selv ikke kan være substituert med aryl eller heteroaryl;
hvori R<2>3 ogR2<4>, som er like eller forskjellige, betyr H, Ci.io-alkyl, aryl, heteroaryl; eller aryl eller heteroaryl bundet via Ci-3-alkyl som er mettet eller umettet; eller bundet via en Ci-3-alkylengruppe; hvori aryl og heteroaryl ikke selv kan være substituert med aryl eller heteroaryl;
ellerR23og R<24>betyr sammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR<25>CH2CH2,
eller (CH2)3_6, hvori R<25>betyr H, Ci-10-alkyl, aryl eller heteroaryl; eller betegner aryl eller heteroaryl bundet via Cu-alkyl som er mettet eller umettet; eller bundet
via en Ci-3-alkylengruppe, hvori aryl og heteroaryl selv ikke kan være substituert med aryl eller heteroaryl;
eventuelt i form av dets racemat, de rene stereoisomerene, spesielt enantiomerene eller diastereomerene, eller i form av blandinger av stereoisomerene, spesielt enantiomerene eller diastereomerene, i et hvilket som helst blandingsforhold;
i fremstilt form eller i form av dets syrer eller dets baser eller i form av dets salter, spesielt de fysiologisk godtagbare saltene eller salter av fysiologisk godtagbare syrer eller kationer; eller i form av dets solvater, spesielt hydrater, samt eventuelt inneholdende egnede tilsats- og/eller hjelpestoffer og/eller eventuelt ytterligere virkestoffer.
21.
Legemiddel ifølge krav 20,karakterisert vedat det inneholder minst ett substituert sykloheksan-1,4-diaminderivat
hvori
R 1 og R 0 uavhengig av hverandre er valgt fra H; Ci-s-alkyl eller C3-8-sykloalkyl, i
hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Cu-alkylen bundet aryl, C3.s-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; hvorved R og R ikke begge kan være H, eller
restene R t og R fy danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<6>CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R<6>valgt fra H; Ci-s-alkyl eller C3.s-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet
eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Ci-3-alkylen bundet aryl, C3-s-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
R<3>er valgt fra Ci-s-alkyl eller C3-s-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller
umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert Ci-4-alkylgruppe bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
R<4>er valgt fra H, Ci.g-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet,
enkelt eller flersubstituert eller usubstituert eller C(X)R<7>, C(X)NR<7>R<8>, C(X)OR<9>, C(X)SR<9>, S(02)R<9>, med
X =0 eller S, med
R<7>valgt fra H, Ci-g-alkyl eller C3-8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet
eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3.g-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; med
R valgt fra H, Ci-4-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller
uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert eller
restene R7 og R8 danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<10>CH2CH2eller (CH2J3-6, med
R<10>valgt fra H, Ci-g<->alkyl eller C3-8-sykloalkyl, i hvert tilfelle
mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Ci-3-alkylen bundet aryl, C3.g-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; med
R<9>valgt fra Ci-g-alkyl eller C3-g-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller
umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
R<5>er valgt fra C3.8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle
usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; -CHRllR<12>, -CHR<11->CH2R<12>, -CHR<U->CH2-CH2R<12>, -CHR<U->CH2-CH2-CH2R<12>, -C(Y)R<12>, -C(Y)-CH2R<12>, -C(Y)-CH2-CH2R<12>eller -C(Y)-CH2-CH2-CH2R<12>, med
Y = O, S eller H2, med
R<11>valgt fra H, Ci-7-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller
uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller C(0)0-Ci-6-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; og med
R12 valgt fra H, C3.8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert
tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert, eller
R<4>og R<5>danner sammen en heterosyklus med mellom 3 og 8 atomer i ringen,
mettet eller umettet; enkelt eller flersubstituert eller usubstituert, som eventuelt kan være kondensert med ytterligere ringer,
eventuelt i form av dets racemat, de rene stereoisomerene, spesielt enantiomerer eller diastereomerer, eller i form av blandinger av stereoisomerene, spesielt enantiomerene eller diastereomerene, i et hvilket som helst blandingsforhold;
i fremstilt form eller i form av dets syrer eller dets baser eller i form av dets salter, spesielt de fysiologisk godtagbare saltene eller salter av fysiologisk godtagbare syrer eller kationer; eller i form av dets solvater, spesielt hydrater, samt eventuelt inneholdende egnede tilsats- og/eller hjelpestoffer og/eller eventuelt ytterligere virkestoffer.
22.
Legemiddel ifølge krav 20,karakterisert vedat det inneholder minst ett substituert sykloheksan-1,4-diaminderivat hvori
R<1>og R<2>sammen danner en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<6>CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R<6>valgt fra H; Ci.8-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet
eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Ci-3-alkylen bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
R<3>er valgt fra Ci.8-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller
umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
R<4>er valgt fra H, Ci-s-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet,
enkelt eller flersubstituert eller usubstituert eller C(X)R<7>, C(X)NR<7>R<8>, C(X)OR<9>, C(X)SR<9>, S(02)R<9>, med
X =0 eller S, med
R<7>valgt fra H, Ci^-alkyl eller C3.g-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet
eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert Ci-4-alkylgruppe bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; med
R Q valgt fra H, CM-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller
uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert eller restene R7 og R<8>danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<10>CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R10 valgt fra H, Ci-8-alkyl eller C3-8-sykloalkyl, i hvert tilfelle
mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Ci-3-alkylen bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; med
R<9>valgt fra Ci.8-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller
umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3.s-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
R<5>er valgt fra C3.8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle
usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; -CHR<U>R12, -CHR<11->CH2R<12>, -CHR<U->CH2-CH2R<12>, -CHR^CFfe-Crfe-Cr^R12, -C(Y)R<12>, -C(Y)-CH2R<12>, -C(Y)-CH2-CH2R<12>eller -C(Y)-CH2-CH2-CH2R<12>, med
Y = 0,S eller H2, med
R11 valgt fra H, Ci-7-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller
uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller C(0)0-Ci.6-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; og med
R<12>valgt fra H, C3.8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert
tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert, eller R4 og R<5>danner sammen en heterosyklus med mellom 3 og 8 atomer i ringen,
mettet eller umettet; enkelt eller flersubstituert eller usubstituert, som eventuelt kan være kondensert med ytterligere ringer,
eventuelt i form av dets racemater, de rene stereoisomerene, spesielt enantiomerer eller diastereomerer, eller i form av blandinger av stereoisomerene, spesielt enantiomerene eller diastereomerene, i et hvilket som helst blandingsforhold;
i fremstilt form eller i form av dets syrer eller dets baser eller i form av dets salter, spesielt de fysiologisk godtagbare saltene eller salter av fysiologisk godtagbare syrer eller kationer; eller i form av dets solvater, spesielt hydratene, samt eventuelt inneholdende egnede tilsats- og/eller hjelpestoffer og/eller eventuelt ytterligere virkestoffer.
23.
Legemiddel ifølge krav 20,karakterisert vedat det inneholder minst ett substituert sykloheksan-1,4-diaminderivat
hvori
R<1>og R<2>uavhengig av hverandre er valgt fra H; Cug-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i
hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Cio-alkylen bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; hvorved R<1>og R<2>ikke begge kan være H, eller
restene R<1>og R<2>danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<6>CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R<6>valgt fra H; Ci-s-alkyl eller C3-8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet
eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Cio-alkylen bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
R<3>er valgt fra Ci.8-alkyl eller C3-8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller
umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
R<4>er valgt fra H, C(X)R<7>, C(X)NR<7>R<8>,C(X)OR<9>, C(X)SR<9>eller S(02)R<9>,
med
X =0 eller S, med
R<7>valgt fra H, Ci-s-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet
eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3-s-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; med
R<8>valgt fra H, Ci-4-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller
uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert eller
restene R og R danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<10>CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R10 valgt fra H, Ci.8-alkyl eller C3-s-sykloalkyl, i hvert tilfelle
mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Cu-alkylen bundet aryl, C3.s-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; med
R<9>valgt fra Ci-8-alkyl eller C3-8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller
umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
R<5>er valgt fra C3-8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle
usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; -CHR<U>R<12>, -CHR<11->CH2R<12>, -CHR<U->CH2-CH2R<12>, -CHR<11->CH2-CH2-CH2R<12>, -C(Y)R<12>, -C(Y)-CH2R<12>, -C(Y)-CH2-CH2R<12>eller -C(Y)-CH2-CH2-CH2R<12>, med
Y = O, S eller H2, med
R<11>valgt fra H, Ci-7-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller
uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller C(0)0-Ci^-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; og med
R valgt fra H, C3-8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, eventuelt
usubstituert eller enkelt eller flersubstituert,
eventuelt i form av dets racemat, de rene stereoisomerene, spesielt enantiomerer eller diastereomerer, eller i form av blandinger av stereoisomerene, spesielt enantiomerene eller diastereomerene, i et hvilket som helst blandingsforhold;
i fremstilt form eller i form av dets syrer eller dets baser eller i form av dets salter, spesielt de fysiologisk godtagbare saltene eller salter av fysiologisk godtagbare syrer eller kationer; eller i form av solvater, spesielt hydratene, samt eventuelt inneholdende egnede tilsats- og/eller hjelpestoffer og/eller eventuelt ytterligere virkestoffer.
24.
Legemiddel ifølge et av kravene 20 eller 21,karakterisertved at ved de inneholdte substituerte sykloheksan-1,4-diaminderivatene er R 1 og R 2 uavhengig av hverandre er valgt fra H; Ci-s-alkyl, mettet eller umettet,
forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; hvorved R<1>og R<2>ikke begge kan være H, eller
restene R t og R ty danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<6>CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R<6>valgt fra H; Ci.8-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller
uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
fortrinnsvis er
R 1 og R 2 uavhengig av hverandre valgt fra H; Ci-4-alkyl, mettet eller umettet,
forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; hvorved R og R ikke begge kan være H, eller
restene R 1 og R<0>danner sammen en ring og betyr (CH2)4-s,
spesielt er
R<1>og R<2>uavhengig av hverandre valgt fra metyl eller etyl eller restene R<1>og R<2>
danner sammen en ring og betyr (CH2)5.
25.
Legemiddel ifølge krav 22,karakterisert vedat ved de inneholdte substituerte sykloheksan-1,4-diaminderivatene danner
R<1>og R<2>sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR<6>CH2CH2eller
(CH2)3-6,med
R<6>valgt fra H; Ci-s-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller
uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert,
fortrinnsvis danner
R 1 og R 2 sammen en ring og betyr (CH2)4-5,
spesielt danner
R<1>ogR<2>sammen en ring og betyr (CH2)s.
26.
Legemiddel ifølge krav 23,karakterisert vedat ved de inneholdte substituerte sykloheksan-1,4-diaminderivatene er
R<1>og R<2>uavhengig av hverandre valgt fra H; Ci-s-alkyl, mettet eller umettet,
forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; hvorved R 1 og R 0 ikke begge kan være H,
fortrinnsvis er
R<1>og R<2>uavhengig av hverandre valgt fra H; Ci^-alkyl, mettet eller umettet,
forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; hvorved R 1 og R 0 ikke begge kan være H,
spesielt er
R og R uavhengig av hverandre valgt fra metyl eller etyl; eller
R<1>og R<2>danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<6>CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R<6>valgt fra H; Cug-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller
uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert,
fortrinnsvis danner
R 1 og R 0 sammen en ring og betyr (CH2)4-5,
spesielt danner
R 1 og R 0 sammen en ring og betyr (CH2)5.
27.
Legemiddel ifølge et av kravene 20,22 eller 23,karakterisertved at ved de inneholdte substituerte sykloheksan-1,4-diaminderivatene er
R<3>valgt fra C3.8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller
enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, uforgrenet, substituert eller usubstituert Ci-2-alkylgruppe bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
fortrinnsvis er
R<3>valgt fra C5.6-sykloalkyl, fenyl, naftyl, antracenyl, tiofenyl, benzotiofenyl, furyl,
benzofuranyl, benzodioksolanyl, indolyl, indanyl, benzodioksanyl, pyrrolyl, pyrimidyl eller pyrazinyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet, uforgrenet Ci.2-alkylgruppe bundet C5.6-sykloalkyl, fenyl, naftyl, antracenyl, tiofenyl, benzotiofenyl, pyridyl, furyl, benzofuranyl, benzodioksolanyl, indolyl, indanyl, benzodioksanyl, pyrrolyl, pyrimidyl eller pyrazinyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
spesielt er
R<3>valgt fra fenyl, furyl, tiofenyl, sykloheksanyl, naftyl, benzofuranyl, indolyl,
indanyl, benzodioksanyl, benzodioksolanyl, pyrrolyl, pyrimidyl, pyrazinyl eller benzotiofenyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet, uforgrenet Ci-2-alkylgruppe bundet fenyl, furyl eller tiofenyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert.
28.
Legemiddel ifølge krav 21,karakterisert vedat ved de inneholdte substituerte sykloheksan-1,4-diaminderivatene er
R valgt fra C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt
eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
fortrinnsvis er
R valgt fra C5-6-sykloalkyl, tiofenyl, benzotiofenyl, furyl, benzofuranyl,
benzodioksolanyl, indolyl, indanyl, benzodioksanyl, pyrrolyl, pyrimidyl eller pyrazinyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet, uforgrenet Ci.2-alkylgruppe bundet C5-6-sykloalkyl, fenyl, naftyl, antracenyl, tiofenyl, benzotiofenyl, pyridyl, furyl, benzofuranyl, benzodioksolanyl, indolyl, indanyl, benzodioksanyl, pyrrolyl, pyrimidyl eller pyrazinyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
spesielt er
R<3>valgt fra furyl, tiofenyl, sykloheksanyl, benzofuranyl, indolyl, indanyl,
benzodioksanyl, benzodioksolanyl, pyrrolyl, pyrimidyl, pyrazinyl eller benzotiofenyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet, uforgrenet Ci-2-alkylgruppe bundet fenyl, furyl eller tiofenyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert.
29.
Legemiddel ifølge et av kravene 20 til 28,karakterisertved at ved de inneholdte substituerte sykloheksan-1,4-diaminderivatene er R<4>H.
30.
Legemiddel ifølge et av kravene 20 til 28,karakterisertved at ved de inneholdte substituerte sykloheksan-1,4-diaminderivatene er
R<4>valgt fra H, C(X)R<7>, C(X)NR<7>R<8>, C(X)OR<9>, C(X)SR<9>eller S(02)R<9>, med X = O
eller S,
fortrinnsvis er
R<4>valgt fra H, C(X)R<7>, C(X)NR7R<8>eller C(X)OR<9>med X = O,
spesielt er
R<4>valgt fra H eller C(0)R<7>; fortrinnsvis med
R<7>valgt fra H; eller Ci-8-alkyl mettet eller umettet, forgrenet eller
uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
fortrinnsvis H; eller Cu-alkyl mettet, usubstituert, forgrenet eller uforgrenet;
spesielt CH3.
31.
Legemiddel ifølge et av kravene 20 til 22,karakterisertved at ved de inneholdte substituerte sykloheksan-1,4-diaminderivatene danner R<4>og R5 sammen en heterosyklus med mellom 3 og 8 atomer i ringen, mettet eller
umettet; enkelt eller flersubstituert eller usubstituert, fortrinnsvis med mellom 5 og 7 atomer i ringen, hvorav ved siden av den obligatoriske N, 0 til 1 ytterligere heteroatomer, valgt fra N, S eller O, er i ringen;
hvorved den av R<4>og R<5>sammen dannede heterosyklus eventuelt kan være kondensert med ytterligere ringer,
fortrinnsvis med aromatiske og/eller heteroaromatiske ringer, hvorved disse kan være kondenserte med ytterligere aromatiske og/eller heteroaromatiske ringer,
spesielt er den av R<4>og R<5>sammen dannede heterosyklus kondensert med én eller to ytterligere ringer,
fortrinnsvis er den av R<4>og R<5>sammen dannede heterosyklus kondensert med to ytterligere ringer på en slik måte at R<4>og R<5>sammen betyr
32.
Legemiddel ifølge et av kravene 20 til 22,karakterisertved at ved de inneholdte substituerte sykloheksan-1,4-diaminderivatene er
R<4>valgt fra H, Ci.8-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt
eller flersubstituert eller usubstituert,
fortrinnsvis
H, Ci-6-alkyl, mettet eller umettet; forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert,
spesielt
H, Ci-3-alkyl, mettet, uforgrenet og usubstituert.
33.
Legemiddel ifølge et av kravene 20 til 32,karakterisertved at ved de inneholdte substituerte sykloheksan-1,4-diaminderivatene er
R<5>valgt fra C3.g-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller
enkelt eller flersubstituert;
fortrinnsvis er
R<5>valgt fra syklobutyl, syklopropyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl, syklo
oktyl, antracenyl, indolyl, naftyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, indanyl, benzodioksanyl, benzodioksolanyl, acenaftyl, karbazolyl, fenyl, tiofenyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl eller pyrimidyl, fiuorenyl, fluorantenyl, benzo-tiazolyl, benzotriazolyl eller benzo[l,2,5]tiazolyl eller 1,2-dihydroacenaftenyl, pyridinyl, furanyl, benzofuranyl, pyrazolinonyl, oksopyrazolinonyl, dioksolanyl, adamantyl, pyrimidinyl, kinolinyl, isokinolinyl, ftalazinyl eller kinazolinyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
spesielt er
R<5>valgt fra syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl, syklooktyl, antracenyl, indolyl,
naftyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, indanyl, benzodioksanyl, benzodioksolanyl, acenaftyl, karbazolyl, fenyl, tiofenyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl eller pyrimidyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert.
34.
Legemiddel ifølge et av kravene 20 til 32,karakterisertved at ved de inneholdte substituerte sykloheksan-1,4-diaminderivatene er
R<5>valgt fra -CHR<11>R<12>, -CHR1 l- CK2R12, -CHR1 '-C^-CHjR12, -CHR1 '-CH2-CH2-
CH2R<12>, -C(Y)R<12>, -C(Y)-CH2R<12>, -C(Y)-CH2-CH2R<12>eller -C(Y)-CH2-CH2-C<H>2R<12>, med
Y =0,S eller H2,
fortrinnsvis er
R<5>valgt fra -CHR1 'R12, -CHR1 '-CTfcR12, -CHR1 '-CH2-CH2R12,-C(Y)R<12>, -C(Y)-
CH2R<12>eller -C(Y)-CH2-CH2R<12>, med
Y =0 eller S,
spesielt er
R<5>valgt fra -CHR<11>R<12>, -CHR<11->CH2R<12>, -CHR<11->CH2-CH2R<12>, -C(Y)R<12>eller -C(Y)-CH2-R<12>, med
Y =0.
35.
Legemiddel ifølge krav 34,karakterisert vedat ved de inneholdte substituerte sykloheksan-1,4-diaminderivatene er
R11valgt fra
H, Ci-4-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller C(0)0-Ci_4-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; fortrinnsvis
H, Ci_4-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller C(0)0-Ci-2-alkyl, mettet, uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
spesielt
H, CH3, C2H5og C(0)0-CH3.
36.
Legemiddel ifølge krav 34,karakterisert vedat ved de inneholdte substituerte sykloheksan-1,4-diaminderivatene er R<12>valgt fra C3_8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller
enkelt eller flersubstituert;
fortrinnsvis er
R<12>valgt fra syklobutyl, syklopropyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl, syklo
oktyl, antracenyl, indolyl, naftyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, indanyl, benzodioksanyl, benzodioksolanyl, acenaftyl, karbazolyl, fenyl, tiofenyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl eller pyrimidyl, fluorenyl, fluorantenyl, benzo-tiazolyl, benzotriazolyl eller benzo[l,2,5]tiazolyl eller 1,2-dihydroacenaftenyl, pyridinyl, furanyl, benzofuranyl, pyrazolinonyl, oksopyrazolinonyl, dioksolanyl, adamantyl, pyrimidinyl, kinolinyl, isokinolinyl, ftalazinyl eller kinazolinyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
spesielt er
R 1 *5 valgt fra syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl, syklooktyl, antracenyl, indolyl,
naftyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, indanyl, benzodioksanyl, benzodioksolanyl, acenaftyl, karbazolyl, fenyl, tiofenyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl eller pyrimidyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert.
37.
Legemiddel ifølge et av kravene 20 til 36,karakterisertved at legemidlet ved siden av minst ett substituert sykloheksan-1,4-diaminderivat også inneholder et opioid, fortrinnsvis et sterkt opioid, spesielt morfin, eller et anestetikum, fortrinnsvis heksobarbital eller halotan.
38.
Anvendelse av et substituert sykloheksan-1,4-diaminderivat med generell formel I hvori
R<1>og R<2>uavhengig av hverandre er valgt fra H; Ci.8-alkyl eller C3-8-sykloalkyl, i
hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Ci-3-alkylen bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; hvorved R<1>og R<2>ikke begge kan være H, eller
restene R<1>og R<2>danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<6>CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R<6>valgt fra H; Ci.8-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet
eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Ci-3-alkylen bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
R er valgt fra Ci.8-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller
umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert Ci_4-alkylgruppe bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
R<4>er valgt fra H, Ci.8-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet,
enkelt eller flersubstituert eller usubstituert eller C(X)R<7>, C(X)NR<7>R<8>, C(X)OR<9>, C(X)SR<9>, S(02)R<9>, med
X =0 eller S, med
R<7>valgt fra H, Ci.8-alkyl eller C3-8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet
eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; med
R<8>valgt fra H, Ci-4-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller
uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert eller
restene R<7>og R<8>danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR,<0>CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R<10>valgt fra H, Q-s-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle
mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Ci.3-alkylen bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; med
R<9>valgt fra Ci-s-alkyl eller C3-8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller
umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
R<5>er valgt fra C3-8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle
usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; -CHR<U>R12, -CHR<11->CH2R<12>, -CHR<U->CH2-CH2R<12>, -CHR<n->CH2-CH2-CH2R<12>, -C(Y)R<12>, -C(Y)-CH2R<12>, -C(Y)-CH2-CH2R<12>eller -C(Y)-CH2-CH2-CH2R<12>, med
Y = 0,S eller H2, med
R<11>valgt fra H, Ci.7-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller
uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller C(0)0-Ci-6-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; og med
R12 valgt fra H, C3-8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert
tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert, eller
R<4>og R<5>danner sammen en heterosyklus med mellom 3 og 8 atomer i ringen,
mettet eller umettet; enkelt eller flersubstituert eller usubstituert, som eventuelt kan være kondensert med ytterligere ringer,
under den forutsetning
at når R ■3 er substituert eller usubstituert fenyl og minst én av R<1>
eller R<2>er H eller Ci-s-alkyl, så erR<4>ikke alkyl og R<4>ogR<5>kan ikke sammen danne en heterosyklus
hvori de anvendte betegnelsene har følgende betydninger: "enkelt- eller flersubstituert" i forbindelse med "alkyl" betyr erstatning av minst en hydrogenrest med en substituent valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, NH2, SH og OH; "enkelt- eller flersubstituert" i forbindelse med "cykloalkyl" forstås som erstatning av minst en hydrogenrest med en substituent valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, OCi.3-alkyl og Ci.3-alkyl; "aryl" er valgt fra gruppen bestående av fenyl, naftyl, fluorantenyl, fluorenyl, tetralinyl, indanyl, antracenyl og acenaftyl; "heteroaryl" er valgt fra gruppen bestående av fur an, benzofuran, tiofen, benzotiofen, pyrrol, pyridin, pyrimidin, pyrazin, kinolon, isokinolin, ftalazin, benzo[l,2,5]tiadiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioksolan, benzodioksan, karbazol og kinazol; "enkelt- eller flersubstituert" i forbindelse med "aryl" og "heteroaryl" forstås i betydningen substitusjon av minst en hydrogenrest med en substituent valgt fra gruppen bestående av R<22>, OR22, halogen, CF3, CN, en NR23R2<4>, en N02, Ci.6-alkyl (mettet), en Ci.6-alkoksy, en C3-8-cykloalkoksy, en C3-8-cykloalkyl og C2-6-alkylen;
hvor R<22>betyr H, Ci.io-alkyl, aryl eller heteroaryl; eller aryl eller heteroaryl bundet via Ci-3-alkyl som er mettet eller umettet; eller bundet via en C1.3-alkylengruppe; hvori aryl og heteroaryl selv ikke kan være substituert med aryl eller heteroaryl;
hvori R<2>3ogR2<4>, som er like eller forskjellige, betyr H, Cuo-alkyl, aryl, heteroaryl; eller aryl eller heteroaryl bundet via Ci.3-alkyl som er mettet eller umettet; eller bundet via en Ci.3-alkylengruppe; hvori aryl og heteroaryl ikke selv kan være substituert med aryl eller heteroaryl;
ellerR23og R<24>betyr sammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR<25>CH2CH2,
eller (CH2)3-6,hvori R<25>betyr H, Cuio-alkyl, aryl eller heteroaryl; eller betegner aryl eller heteroaryl bundet via Ci-3-alkyl som er mettet eller umettet; eller bundet
via en Ci-3-alkylengruppe, hvori aryl og heteroaryl selv ikke kan være substituert med aryl eller heteroaryl; eventuelt i form av dets racemat, de rene stereoisomerene, spesielt enantiomerene eller diastereomerene, eller i form av blandinger av stereoisomerene, spesielt enantiomerene eller diastereomerene, i et hvilket som helst blandingsforhold; i fremstilt form eller i form av dets syrer eller dets baser eller i form av dets salter, spesielt de fysiologisk godtagbare saltene eller salter av fysiologisk godtagbare syrer eller kationer; eller i form av dets solvater, spesielt hydratene; for fremstilling av et legemiddel for behandling av smerte, spesielt av akutt, neuropatisk eller kronisk smerte, henholdsvis for samadministrering ved behandling med et opioid analgetikum.
39.
Anvendelse av et substituert sykloheksan-1,4-diaminderivat ifølge krav 4 hvori
R<1>og R<2>uavhengig av hverandre er valgt fra H; Ci-s-alkyl eller C3.s-sykloalkyl, i
hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Ci-3-alkylen bundet aryl, C3.s-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; hvorved R<1>og R<2>ikke begge kan være H, eller
restene R<1>og R<2>danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<6>CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R<6>valgt fra H; Ci-s-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet
eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Cu-alkylen bundet aryl, C3-s-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
R<3>er valgt fra Ci-s-alkyl eller C3-s-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller
umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3-s-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
R<4>er valgt fra H, Ci-s-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet,
enkelt eller flersubstituert eller usubstituert eller C(X)R<7>, C(X)NR<7>R<8>, C(X)OR<9>, C(X)SR<9>, S(02)R<9>, med
X =0 eller S, med
R<7>valgt fra H, Ci.8-alkyl eller C3-s-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet
eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; med
R valgt fra H, Ci-4-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller
uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert eller
restene R<7>og R<8>danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<10>CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R10 valgt fra H, Ci-g<->alkyl eller C3.g-sykloalkyl, i hvert tilfelle
mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Ci-3-alkylen bundet aryl, C3.g-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; med
R<9>valgt fra Ci.g-alkyl eller C3.g-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller
umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3.g-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
R<5>er valgt fra C3.g-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle
usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; -CHR<U>R12, -CHR<11->CH2R<12>, -CHR<n->CH2-CH2R<12>, -CHR<11->CH2-CH2-CH2R<12>, -C(Y)R<12>, -C(Y)-CH2R<12>, -C(Y)-CH2-CH2R<12>eller -C(Y)-CH2-CH2-CH2R<12>, med
Y =0, SellerH2,med
R<11>valgt fra H, Ci-7-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller
uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller C(0)0-Ci-6-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; og med
R12 valgt fra H, C3.8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert
tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert, eller
R4 og R<5>danner sammen en heterosyklus med mellom 3 og 8 atomer i ringen,
mettet eller umettet; enkelt eller flersubstituert eller usubstituert, som eventuelt kan være kondensert med ytterligere ringer,
eventuelt i form av dets racemat, de rene stereoisomerene, spesielt enantiomerene eller diastereomerene, eller i form av blandinger av stereoisomerene, spesielt enantiomerene eller diastereomerene, i et hvilket som helst blandingsforhold;
i fremstilt form eller i form av dets syrer eller dets baser eller i form av dets salter, spesielt de fysiologisk godtagbare saltene eller salter av fysiologisk godtagbare syrer eller kationer; eller i form av dets solvater, spesielt hydratene; for fremstilling av et legemiddel for behandling av smerte, spesielt av akutt, neuropatisk eller kronisk smerte, henholdsvis for samadministrering ved behandling med et opioid analgetikum.
40.
Anvendelse av et substituert sykloheksan-1,4-diaminderivat ifølge krav 5, hvor R<12>videre kan bety H, og
hvori
R<1>og R<2>sammen danner en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<6>CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R<6>valgt fra H; Ci-s-alkyl eller C3-8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet
eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Ci-3-alkylen bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
R<3>er valgt fra Ci-8-alkyl eller C3-s-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller
umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
R<4>er valgt fra H, Ci-s-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet,
enkelt eller flersubstituert eller usubstituert eller C(X)R<7>, C(X)NR<7>R<8>, C(X)OR<9>, C(X)SR<9>, S(02)R<9>, med
X =0 eller S, med
R valgt fra H, Ci-8-alkyl eller C3-8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet
eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3.s-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; med
R<8>valgt fra H, CM-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller
uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert eller
restene R og R danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<10>C<H>2CH2eller (CH2)3-6, med
R10 valgt fra H, Ci-s-alkyl eller C3-8-sykloalkyl, i hvert tilfelle
mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Ci-3-alkylen bundet aryl, C3-s-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; med
R<9>valgt fra Ci-g-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller
umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
R<5>er valgt fra C3-8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle
usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; -CHR1 V2, -CHR<11->CH2R<12>, -CHR<n->CH2-CH2R<12>, -CHR<U->CH2-CH2-CH2R<12>, -C(Y)R<12>, -C(Y)-CH2R<12>, -C(Y)-CH2-CH2R<12>eller -C(Y)-CH2-CH2-CH2R<12>, med
Y =0, SellerH2,med
R<11>valgt fra H, Ci.7-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller
uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller C(0)0-Ci.6-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; og med
R12 valgt fra H, C3-8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert
tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert, eller
R<4>og R<5>danner sammen en heterosyklus med mellom 3 og 8 atomer i ringen,
mettet eller umettet; enkelt eller flersubstituert eller usubstituert, som eventuelt kan være kondensert med ytterligere ringer,
eventuelt i form av dets racemater, de rene stereoisomerene, spesielt enantiomerene eller diastereomerene, eller i form av blandinger av stereoisomerene, spesielt enantiomerene eller diastereomerene, i et hvilket som helst blandingsforhold;
i fremstilt form eller i form av dets syrer eller dets baser eller i form av dets salter, spesielt de fysiologisk godtagbare saltene eller salter av fysiologisk godtagbare syrer eller kationer; eller i form av dets solvater, spesielt hydratene; for fremstilling av et legemiddel for behandling av smerte, spesielt av akutt, neuropatisk eller kronisk smerte, henholdsvis for samadministrering ved behandling med et opioid analgetikum.
41.
Anvendelse av et substituert sykloheksan-1,4-diaminderivat ifølge krav 2 hvori R videre kan bety H, og
hvori
R<1>og R<2>uavhengig av hverandre er valgt fra H; Ci-8-alkyl eller C3-8-sykloalkyl, i
hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Ci-3-alkylen bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; hvorved R 1 og R 9ikke begge kan være H, eller
restene R<1>og R<2>danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<6>CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R<6>valgt fra H; Ci-s-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet
eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Ci-3-alkylen bundet aryl, C3.s-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
R er valgt fra Ci-s-alkyl eller C3-s-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller
umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3-s-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
R<4>er valgt fra H, C(X)R<7>, C(X)NR<7>R<8>, C(X)OR<9>, C(X)SR<9>eller S(02)R<9>,
med
X =0 eller S, med
R<7>valgt fra H, C i .8-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet
eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; med
R<8>valgt fra H, Ci^-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller
uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert eller
restene R<7>og R<8>danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<10>CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R1<0>valgt fra H, Ci.8-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle
mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Ci.3-alkylen bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; med
R<9>valgt fra Ci.8-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller
umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
R<5>er valgt fra C3.8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle
usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; -CHR<U>R12, -CHR<11->CH2R<12>, -CHR<n->CH2-CH2R<12>, -CHR<n->CH2-CH2-CH2R<12>, -C(Y)R<12>, -C(Y)-CH2R<12>, -C(Y)-CH2-CH2R<12>eller -C(Y)-CH2-CH2-CH2R<12>, med
Y =0, SellerH2,med
R<11>valgt fra H, Ci-7-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller
uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller C(0)0-Ci.6-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; og med
R12 valgt fra H, C3-s-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert
tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert,
eventuelt i form av dets racemat, de rene stereoisomerene, spesielt enantiomerer eller diastereomerer, eller i form av blandinger av stereoisomerene, spesielt enantiomerene eller diastereomerene, i et hvilket som helst blandingsforhold;
i fremstilt form eller i form av dets syrer eller dets baser eller i form av dets salter, spesielt de fysiologisk godtagbare saltene eller salter av fysiologisk godtagbare syrer eller kationer; eller i form av dets solvater, spesielt hydrater; for fremstilling av et legemiddel for behandling av smerte, spesielt av akutt, neuropatisk eller kronisk smerte, henholdsvis for samadministrering ved behandling med et opioid analgetikum.
42.
Anvendelse av et substituert sykloheksan-1,4-diaminderivat ifølge krav 1, hvor derivater er omfattet hvori R<3>er substituert eller usubstituert fenyl og minst en av R<1>og R<2>er H eller Ci-g-alkyl, og R<4>er alkyl eller R<4>og R<5>danner sammen en heterocyklisk rest, så vel som derivater hvori R<3>er usubstituert fenyl, og R<1>og R<2>sammen danner (CH2)5, R<4>er valgt fra H eller Ci-6-alkyl, Y er O eller S og R<5>er C^-alkyl; og
hvori
R<1>og R<2>uavhengig av hverandre er valgt fra H; Ci-g-alkyl eller C3.g-sykloalkyl, i
hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Ci-3-alkylen bundet aryl, C3.g-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; hvorved R<1>og R<2>ikke begge kan være H, eller
restene R 1 og R 0 danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<6>CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R<6>valgt fra H; Ci.8-alkyl eller C3-8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet
eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Ci-3-alkylen bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
R<3>er valgt fra Ci.8-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller
umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
R<4>er valgt fra H, Ci-s-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet,
enkelt eller flersubstituert eller usubstituert eller C(X)R<7>, C(X)NR<7>R<8>, C(X)OR<9>, C(X)SR<9>, S(02)R<9>, med
X =0 eller S, med
R valgt fra H, Ci-s-alkyl eller C3^-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet
eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; med
R<8>valgt fra H, CM-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller
uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert eller restene R7 og R<8>danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<10>CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R<10>valgt fra H, Ci.<g->alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle
mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Ci.3-alkylen bundet aryl, C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; med
R<9>valgt fra Cug-alkyl eller C3.g-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller
umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl, heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, substituert eller usubstituert CM-alkylgruppe bundet aryl, C3.g-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
R<5>er valgt fra C3.g-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle
usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; -CHR<U>R12, -CHR<11->CH2R<12>, -CHR<U->CH2-CH2R<12>, -CHR"-CH2-CH2-CH2R<12>, -C(Y)R<12>, -C(Y)-CH2R<12>, -C(Y)-CH2-CH2R<12>eller -C(Y)-CH2-CH2-CH2R<12>, med
Y =0, SellerH2,med
R<11>valgt fra H, Ci-7-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller
uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller C(0)0-Ci-6-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; og med
R 19 valgt fra H, C3.<g->sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert
tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert, eller R4 og R5 danner sammen en heterosyklus med mellom 3 og 8 atomer i ringen,
mettet eller umettet; enkelt eller flersubstituert eller usubstituert, som eventuelt kan være kondensert med ytterligere ringer,
eventuelt i form av dets racemat, de rene stereoisomerene, spesielt enantiomerer eller diastereomerer, eller i form av blandinger av stereoisomerene, spesielt enantiomerene eller diastereomerene, i et hvilket som helst blandingsforhold;
i fremstilt form eller i form av dets syrer eller dets baser eller i form av dets salter, spesielt de fysiologisk godtagbare saltene eller salter av fysiologisk godtagbare syrer eller kationer; eller i form av dets solvater, spesielt hydrater; for fremstilling av et legemiddel for behandling av angsttilstander, av stress og syndromer forbundet med stress, depresjoner, epilepsi, Alzheimers sykdom, semi demens, generell, kognitiv dysfunksjon, lære- og hukommelsesvanskeligheter (som nootropikum), betennelses-prosesser, alkohol- og/eller narkotika- og/eller medikamentmisbruk og/eller -avhengighet, seksuelle dysfunksjoner, kardiovaskulære sykdommer, hypotensjon, hypertensjon, tinitus, pruritus, migrene, tunghørthet, manglende tarmmotilitet, forstyrret næringsopptak, anoreksi, fedme, lokomotoriske forstyrrelser, diaré, kakeksi, urininkontinens henholdsvis som muskelrelaksasjonsmiddel, antikonvulsivum eller anestetikum, henholdsvis for samadministrering ved behandling med et anestetikum, for diurese eller antinatriurese og/eller anxiolyse.
43.
Anvendelse ifølge et av kravene 38,39 eller 42, hvorved ved de anvendte, substituerte sykloheksan-1,4-diaminderi vatene
R<1>og R<2>uavhengig av hverandre er valgt fra H; Ci-g-alkyl, mettet eller umettet,
forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; hvorved R 1 og R * y ikke begge kan være H,
eller restene R<1>og R<2>danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<6>CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R<6>valgt fra H; Ci-g-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller
uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
fortrinnsvis er
R<1>og R<2>uavhengig av hverandre valgt fra H; Ci-4-alkyl, mettet eller umettet,
forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; hvorvedR<1>ogR<2>ikke begge kan være H,
eller restene R<1>og R<2>danner sammen en ring og betyr (CF^-s, spesielt er
R<1>og R<2>uavhengig av hverandre valgt fra metyl eller etyl eller resteneR<1>ogR<2>
danner sammen en ring og betyr (CFkJs.
44.
Anvendelse ifølge krav 40, hvorved ved de anvendte, substituerte sykloheksan-1,4-diaminderivatene
R ogR<<>sammen danner en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<6>CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R<6>valgt fra H; Ci-s-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller
uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
fortrinnsvis danner
R 1 og R 2 sammen en ring og betyr (CH2)4-5,
spesielt danner
R 1 og R 2 sammen en ring og betyr (CF^s.
45.
Anvendelse ifølge krav 41, hvorved ved de anvendte, substituerte sykloheksan-1,4-diaminderivatene
R<1>og R<2>uavhengig av hverandre er valgt fra H; Ci-s-alkyl, mettet eller umettet,
forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; hvorved R<1>og R<2>ikke begge kan være H,
fortrinnsvis er
R<1>og R<2>uavhengig av hverandre valgt fra H; Ci-4-alkyl, mettet eller umettet,
forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; hvorved R 1 og R 9 ikke begge kan være H,
spesielt er
R<1>og R<2>uavhengig av hverandre valgt fra metyl eller etyl;
eller
R<1>og R<2>danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2,
CH2CH2NR<6>CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R<6>valgt fra H; Ci-s-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller
uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
fortrinnsvis danner
R<1>ogR<2>sammen en ring og betyr (CH2)4-s,
spesielt danner
R 1 og R 9 sammen en ring og betyr (CH2)s.
46.
Anvendelse ifølge et av kravene 38 eller 40 til 42, hvorved ved de anvendte, substituerte sykloheksan-1,4-diaminderivatene
R<3>er valgt fra C3-s-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller
enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, uforgrenet, substituert eller usubstituert Ci.2-alkylgruppe bundet aryl, Ca-g-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
fortrinnsvis er
R<3>valgt fra Cs-6-sykloalkyl, fenyl, naftyl, antracenyl, tiofenyl, benzotiofenyl, furyl,
benzofuranyl, benzodioksolanyl, indolyl, indanyl, benzodioksanyl, pyrrolyl, pyrimidyl eller pyrazinyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet, uforgrenet Ci.2-alkylgruppe bundet Cs-6-sykloalkyl, fenyl, naftyl, antracenyl, tiofenyl, benzotiofenyl, pyridyl, furyl, benzofuranyl, benzodioksolanyl, indolyl, indanyl, benzodioksanyl, pyrrolyl, pyrimidyl eller pyrazinyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
spesielt er
R<3>valgt fra fenyl, furyl, tiofenyl, sykloheksanyl, naftyl, benzofuranyl, indolyl,
indanyl, benzodioksanyl, benzodioksolanyl, pyrrolyl, pyrimidyl, pyrazinyl eller benzotiofenyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet, uforgrenet Ci-2-alkylgruppe bundet fenyl, furyl eller tiofenyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert.
47.
Anvendelse ifølge krav 39, hvorved ved de anvendte, substituerte sykloheksan-1,4-diaminderivatene
R<3>er valgt fra C3.8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller
enkelt eller flersubstituert; over en mettet eller umettet, uforgrenet, substituert eller usubstituert Ci^-alkylgruppe bundet aryl, C3-8-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
fortrinnsvis er
R<3>valgt fra C5-6-sykloalkyl, tiofenyl, benzotiofenyl, furyl, benzofuranyl, benzo
dioksolanyl, indolyl, indanyl, benzodioksanyl, pyrrolyl, pyrimidyl eller pyrazinyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet, uforgrenet Ci.2-alkylgruppe bundet Cs-6-sykloalkyl, fenyl, naftyl, antracenyl, tiofenyl, benzotiofenyl, pyridyl, furyl, benzofuranyl, benzo dioksolanyl, indolyl, indanyl, benzodioksanyl, pyrrolyl, pyrimidyl eller pyrazinyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
spesielt er
R<3>valgt fra furyl, tiofenyl, sykloheksanyl, benzofuranyl, indolyl, indanyl, benzo
dioksanyl, benzodioksolanyl, pyrrolyl, pyrimidyl, pyrazinyl eller benzotiofenyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; over en mettet, uforgrenet Ci.2-alkylgruppe bundet fenyl, furyl eller tiofenyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert.
48.
Anvendelse ifølge et av kravene 38 til 47, hvorved ved de anvendte, substituerte syklo-heksan-1,4-diaminderivatene R<4>er H.
49.
Anvendelse ifølge et av kravene 38 til 47, hvorved ved de anvendte, substituerte syklo-heksan-1,4-diaminderivatene
R<4>er valgt fra H, C(X)R<7>, C(X)NR7R<8>, C(X)OR<9>, C(X)SR<9>eller S(02)R<9>med X =
O eller S,
fortrinnsvis er
R<4>valgt fra H, C(X)R<7>, C(X)NR<7>R<8>eller C(X)OR<9>med X = O,
spesielt er
R<4>valgt fra H eller C(0)R<7>; fortrinnsvis med R7 valgt fra H; eller Ci-s-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
fortrinnsvis H; eller Ci-3-alkyl, mettet, usubstituert, forgrenet eller uforgrenet;
spesielt CH3.
50.
Anvendelse ifølge et av kravene 38 til 40 eller 42, hvorved ved de anvendte, substituerte sykloheksan-1,4-diaminderivatene
R<4>og R<5>sammen danner en heterosyklus med mellom 3 og 8 atomer i ringen,
mettet eller umettet; enkelt eller flersubstituert eller usubstituert, fortrinnsvis med mellom 5 og 7 atomer i ringen, hvorav ved siden av den obligatoriske N, 0 til 1 ytterligere heteroatomer, valgt fra N, S eller O, er i ringen;
hvorved den av R<4>og R<5>sammen dannede heterosyklus eventuelt kan være kondensert med ytterligere ringer,
fortrinnsvis med aromatiske og/eller heteroaromatiske ringer, hvorved disse kan være kondenserte med ytterligere aromatiske og/eller heteroaromatiske ringer,
spesielt er den av R<4>og R<5>sammen dannede heterosyklus kondensert med en eller to ytterligere ringer,
fortrinnsvis er den av R<4>og R<5>sammen dannede heterosyklus kondensert med to ytterligere ringer på en slik måte at R<4>og R<5>sammen betyr
51.
Anvendelse ifølge et av kravene 38 til 40 eller 42, hvorved ved de anvendte, substituerte sykloheksan-1,4-diaminderivatene
R<4>er valgt fra H, Ci-s-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt
eller flersubstituert eller usubstituert,
fortrinnsvis
H, Ci-6-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert,
spesielt
H, Ci-3-alkyl, mettet, uforgrenet og usubstituert.
52.
Anvendelse ifølge et av kravene 38 til 51, hvorved ved de anvendte, substituerte syklo-heksan- 1,4-diaminderivatene
R<5>er valgt fra C3-8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller
enkelt eller flersubstituert;
fortrinnsvis er
R<5>valgt fra syklobutyl, syklopropyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl, syklo
oktyl, antracenyl, indolyl, naftyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, indanyl, benzodioksanyl, benzodioksolanyl, acenaftyl, karbazolyl, fenyl, tiofenyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl eller pyrimidyl, fluorenyl, fluorantenyl, benzo-tiazolyl, benzotriazolyl eller benzo[l,2,5]tiazolyl eller 1,2-dihydroacenaftenyl, pyridinyl, furanyl, benzofuranyl, pyrazolinonyl, oksopyrazolinonyl, dioksolanyl, adamantyl, pyrimidinyl, kinolinyl, isokinolinyl, ftalazinyl eller kinazolinyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
spesielt er
R<5>valgt fra syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl, syklooktyl, antracenyl, indolyl,
naftyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, indanyl, benzodioksanyl, benzodioksolanyl, acenaftyl, karbazolyl, fenyl, tiofenyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl eller pyrimidyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert.
53.
Anvendelse ifølge et av kravene 38 til 51, hvorved ved de anvendte, substituerte syklo-heksan- 1,4-diaminderivatene
R<5>er valgt fra -CHR1 lR12, -CHR1 '-CH2R12, -CHR1 '-CHj-C^R12, -CHR1 '-CH2-
CH2-CH2R<12>, -C(Y)R<12>, -C(Y)-CH2R<12>, -C(Y)-CH2-CH2R12eller -C(Y)-CH2-CH2-CH2R<12>, med
Y =0,S eller H2,
fortrinnsvis er
R<5>valgt fra -CHR1 'R12, -CHR<n->CH2R<12>, -CHR1 ^CHz-OfcR12,-C(Y)R<12>, -C(Y)-
CH2R<12>eller -C(Y)-CH2-CH2R<12>, med
Y =0 eller S,
spesielt er
R<5>valgt fra -CHR1 *R12, -CHR1 l- CH2Rn, -CHR1 '-CH^C^R12, -C(Y)R<12>eller -C(Y)-CH2-R<12>,med
Y =0.
54.
Anvendelse ifølge krav 53, hvorved ved de anvendte, substituerte sykloheksan-1,4-diaminderivatene
R11 er valgt fra
H, Ci_4-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller C(0)0-Ci-4-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; fortrinnsvis
H, Ci-4-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller C(0)0-Ci.2-alkyl, mettet, uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
spesielt
55.
Anvendelse ifølge krav 53, hvorved ved de anvendte, substituerte sykloheksan-1,4-diaminderivatene
R<12>er valgt fra C3.s-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller
enkelt eller flersubstituert;
fortrinnsvis er
R<12>valgt fra syklobutyl, syklopropyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl, syklo
oktyl, antracenyl, indolyl, naftyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, indanyl, benzodioksanyl, benzodioksolanyl, acenaftyl, karbazolyl, fenyl, tiofenyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl eller pyrimidyl, fluorenyl, fluorantenyl, benzo-tiazolyl, benzotriazolyl eller benzo[l,2,5]tiazolyl eller 1,2-dihydroacenaftenyl, pyridinyl, furanyl, benzofuranyl, pyrazolinonyl, oksopyrazolinonyl, dioksolanyl, adamantyl, pyrimidinyl, kinolinyl, isokinolinyl, ftalazinyl eller kinazolinyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert;
spesielt er
R12 valgt fra syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl, syklooktyl, antracenyl, indolyl,
naftyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, indanyl, benzodioksanyl, benzodioksolanyl, acenaftyl, karbazolyl, fenyl, tiofenyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl eller pyrimidyl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert.
56.
Substituerte sykloheksan-1,4-diaminderivater, legemidler eller fremgangsmåter ifølge et av de foregående krav,karakterisert vedat R<4>og R<5>sammen ikke danner noen heterosyklus.
57.
Fremgangsmåte for fremstilling av et substituert sykloheksan-1,4-diaminderivat ifølge et av kravene 1 til 19, med følgende trinn: a. ett med gruppene S1 og S<2>beskyttet sykloheksan-1,4-dion med formel II, omsettes i nærvær av en forbindelse med formel HNR<01>R<02>med et cyanid, fortrinnsvis kaliumcyanid, til et beskyttet N-substituert l-amino-4-okso-sykloheksankarbonitrilderivat med formel III;
eventuelt blir det deretter i en hvilken som helst rekkefølge og eventuelt gjentatt acylert, alkylert eller sulfonert og/eller ved forbindelser med R<01>og/eller R<02>og/eller R<06>= med en beskyttelsesgruppe beskyttet H, avspaltes minst én gang en beskyttelsesgruppe og eventuelt acyleres, alkyleres eller sulfoneres og/eller ved en forbindelse med R<01>og/eller R02og/eller R<06>= H innføres minst én gang en beskyttelsesgruppe og eventuelt acyleres, alkyleres eller sulfoneres, b. aminonitrilet ifølge formel III omsettes med metallorganiske reagenser, fortrinnsvis Grignard- eller organolitiumreagenser, av formel metall-R<3>, slik at det oppstår en forbindelse med formel IVa;
eventuelt blir deretter i en hvilken som helst rekkefølge og eventuelt gjentatt acylert, alkylert eller sulfonert og/eller ved forbindelser med R<01>og/eller R<02>og/eller R<06>= med en beskyttelsesgruppe beskyttet H, avspaltes minst én gang en beskyttelsesgruppe og eventuelt acyleres, alkyleres eller sulfoneres og/eller ved en forbindelse med R<01>og/eller R<02>og/eller R<06>= H, innføres minst én gang en beskyttelsesgruppe og eventuelt acyleres, alkyleres eller sulfoneres, c. på forbindelsen med formel IVa avspaltes beskyttelsesgruppene S 1 og S 0 slik at
det oppstår et 4-substituert 4-aminosykloheksanonderivat med formel IV;
deretter blir eventuelt i en hvilken som helst rekkefølge og eventuelt gjentatt acylert, alkylert eller sulfonert og/eller ved forbindelser med R<01>og/eller R<02>og/eller R<06>= med en beskyttelsesgruppe beskyttet H, avspaltes minst én gang en beskyttelsesgruppe og eventuelt acyleres, alkyleres eller sulfoneres og/eller ved en forbindelse med R<01>og/eller R<02>og/eller R<06>= H, innføres minst én gang en beskyttelsesgruppe og eventuelt acyleres, alkyleres eller sulfoneres, d. det 4-substituerte 4-aminosykloheksanonderivatet med formel IVa amineres reduktivt med en forbindelse med formel HNR<04>R<05>, slik at det oppstår et syklo-
heksan-1,4-diaminderivat med formel V;
deretter blir det eventuelt i en hvilken som helst rekkefølge og eventuelt gjentatt acylert, alkylert eller sulfonert og/eller ved forbindelser med R<01>og/eller R<02>og/eller R<04>og/eller R<05>og/eller R06=med en beskyttelsesgruppe beskyttet H, avspaltes minst én gang en beskyttelsesgruppe og eventuelt acyleres, alkyleres eller sulfoneres og/eller ved en forbindelse med R<01>og/eller R<02>og/ellerR04og/eller R<05>og/eller R<06>= H, innføres minst én gang en beskyttelsesgruppe og eventuelt acyleres, alkyleres eller sulfoneres, inntil det oppstår en forbindelse med formel I,
hvorved R<1>, R<2,><R3,><R4>og R<5>har betydningene angitt i krav 1, og
R<0>1 ogR0<2>er uavhengig av hverandre valgt fra H; med en beskyttelsesgruppe utstyrt H; Ci-s-alkyl eller C3.s-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Ci.3-alkylen bundet aryl, C3-s-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller
resteneR01og R<02>danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR<06>CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R<06>valgt fra H; med en beskyttelsesgruppe utstyrt H; Ci-s-alkyl eller C3.8-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Ci^-alkylen bundet aryl, C3.s-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
R<04>er valgt fra H, med en beskyttelsesgruppe utstyrt H; Ci-s-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
R<05>er valgt fra H, med en beskyttelsesgruppe utstyrt H; C3-s-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; - CHR<U>R<12>, -CHR<n->CH2R<12>, -CHR^CHz-CFfcR12, -CHRn-CH2-CH2-CH2R<12>, -C(Y)R<12>, -C(Y)-CH2R<12>, -C(Y)-CH2-CH2R<12>eller-C(Y)-CH2-CH2-CH2R<12>, med
Y = H2, med
R<11>valgt fra H, Ci-7-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; og med
R<12>valgt fra H, C3-8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert, eller
R04og R<05>danner sammen en heterosyklus med mellom 3 og 8 atomer i ringen, mettet eller umettet; enkelt eller flersubstituert eller usubstituert, og
S1 og S<2>er uavhengig av hverandre valgt fra beskyttelsesgrupper eller betyr sammen en beskyttelsesgruppe, fortrinnsvis monoacetal.
58.
Fremgangsmåte for fremstilling av et substituert sykloheksan-1,4-diaminderivat ifølge et av kravene 1 til 19, med følgende trinn: a. ett med gruppene S1 og S<2>beskyttet sykloheksan-1,4-dion med formel II, amineres reduktivt med en forbindelse med formel HNR<04>R<05>, slik at det oppstår et 4-aminosykloheksanonderivat med formel VI;
eventuelt blir deretter i en hvilken som helst rekkefølge og eventuelt gjentatt acylert, alkylert eller sulfonert og/eller ved forbindelser med R<04>og/eller R<05>= med en beskyttelsesgruppe beskyttet H, avspaltes minst én gang en beskyttelsesgruppe og eventuelt acyleres, alkyleres eller sulfoneres og/eller ved en forbindelse med R<04>og/eller R<05>= H innføres minst én gang en beskyttelsesgruppe og eventuelt acyleres, alkyleres eller sulfoneres, b. 4-aminosykloheksanonderivatet med formel VI omsettes i nærvær av en forbindelse med formel HNR<01>R<02>med cyanid, fortrinnsvis kaliumcyanid, til et syklo-heksanonnitrilderivat med formel VII,
eventuelt blir det deretter i en hvilken som helst rekkefølge og eventuelt gjentatt acylert, alkylert eller sulfonert og/eller ved forbindelser med R<01>og/eller R<02>og/eller R<04>og/eller R05og/eller R<06>= med en beskyttelsesgruppe beskyttet H, avspaltes minst en gang en beskyttelsesgruppe og eventuelt acyleres, alkyleres eller sulfoneres og/eller ved en forbindelse med R<01>og/eller R<02>og/eller R<04>og/eller R<05>og/eller R<06>= H innføres minst én gang en beskyttelsesgruppe og eventuelt acyleres, alkyleres eller sulfoneres, c. sykloheksanonnitrilderivatet med formel VII omsettes med metallorganiske reagenser, fortrinnsvis Grignard- eller organolitiumreagenser, med formel metall-R<3>og deretter avspaltes beskyttelsesgruppene S1 og S<2>slik at det oppstår
et sykloheksan-1,4-diaminderivat med formel V,
eventuelt blir deretter i en hvilken som helst rekkefølge og eventuelt gjentatt acylert, alkylert eller sulfonert og/eller ved forbindelser med R<01>og/eller R<02>og/eller R<04>og/eller R<05>og/eller R<06>= med en beskyttelsesgruppe beskyttet H, avspaltes minst en gang en beskyttelsesgruppe og eventuelt acyleres, alkyleres eller sulfoneres og/eller ved en forbindelse med R<01>og/eller R<02>og/eller R<04>og/eller R<05>og/eller R<06>= H innføres minst én gang en beskyttelsesgruppe og eventuelt acyleres, alkyleres eller sulfoneres, inntil det oppstår en forbindelse med formel I,
hvorved R<1>, R<2>, R3,R4ogR<5>har betydningen angitt i krav 1, og
R<0>1 ogR0<2>er uavhengig av hverandre valgt fra H; med en beskyttelsesgruppe utstyrt H; Ci.8-alkyl eller C3.g-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Ci.3-alkylen bundet aryl, C3.g-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller
resteneR01og R<02>danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR<06>CH2CH2eller (CH2)3-6, med
R<06>valgt fra H; med en beskyttelsesgruppe utstyrt H; Ci-g-alkyl eller C3. g-sykloalkyl, i hvert tilfelle mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; eller over Ci-3-alkylen bundet aryl, C3.g-sykloalkyl eller heteroaryl, i hvert tilfelle enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
R<04>er valgt fra H, med en beskyttelsesgruppe utstyrt H; Ci.8-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert;
R<05>er valgt fra med en beskyttelsesgruppe utstyrt H; C3.8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert; - CHR<U>R<12>, -CHR<U->CH2R<12>, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR<11->CH2-CH2-CH2R<12>, -C(Y)R<12>, -C(Y)-CH2R<12>, -C(Y)-CH2-CH2R<12>eller -C(Y)-CH2-CH2-CH2R<12>, med
Y = H2, med
R<11>valgt fra H, Ci-7-alkyl, mettet eller umettet, forgrenet eller uforgrenet, enkelt eller flersubstituert eller usubstituert; og med
R1<2>valgt fra H, C3-8-sykloalkyl, aryl eller heteroaryl, i hvert tilfelle usubstituert eller enkelt eller flersubstituert, eller
R<0>4ogR0<5>danner sammen en heterosyklus med mellom 3 og 8 atomer i ringen, mettet eller umettet; enkelt eller flersubstituert eller usubstituert, og
S1 og S<2>er uavhengig av hverandre valgt fra beskyttelsesgrupper eller betyr sammen en beskyttelsesgruppe, fortrinnsvis monoacetal.
59.
Fremgangsmåte for fremstilling av et substituert sykloheksan-1,4-diaminderivat ifølge et av kravene 57 eller 58,karakterisert vedat beskyttelsesgruppene på H vedR01, R<02>, R0<4>, R<05>og/eller R<06>er valgt fra alkyl, benzyl eller karbamater, eksempelvis FMOC, Z eller Boe.
60.
Fremgangsmåte for fremstilling av et substituert sykloheksan-1,4-diaminderivat ifølge krav 57,karakterisert vedat den reduktive amineringen i trinn D finner sted i nærvær av ammoniumformiat, ammoniumacetat eller NaCNBH3.
61.
Fremgangsmåte for fremstilling av et substituert sykloheksan-1,4-diaminderivat ifølge krav 57,karakterisert vedat i stedet for den reduktive amineringen med HNR^R<05>i trinn d reagerer forbindelsen IV med hydroksylamin og reduseres etter oksimdannelsen.
62.
Fremgangsmåte for fremstilling av et substituert sykloheksan-1,4-diaminderivat ifølge krav 58,karakterisert vedat i trinn b i formel HNR<01>R<02>er resten R<01>= H, og omsetningen med cyanidet finner sted med TMSCN og eventuelt innføres deretter en beskyttelsesgruppe på R<01>.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10123163A DE10123163A1 (de) | 2001-05-09 | 2001-05-09 | Substituierte Cyclohexan-1,4-diaminderivate |
PCT/EP2002/005051 WO2002090317A1 (de) | 2001-05-09 | 2002-05-08 | Substituierte cyclohexan-1,4-diaminderivate |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20034930D0 NO20034930D0 (no) | 2003-11-05 |
NO20034930L NO20034930L (no) | 2004-01-05 |
NO328600B1 true NO328600B1 (no) | 2010-03-29 |
Family
ID=7684562
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20034931A NO326784B1 (no) | 2001-05-09 | 2003-11-05 | Substituerte 2-pyridin-cykloheksan-1,4-diaminderivater, fremgangsmåte for deres fremstilling, anvendelser samt legemiddel |
NO20034930A NO328600B1 (no) | 2001-05-09 | 2003-11-05 | Substituerte sykloheksan-1,4-diaminderivater, anvendelse derav, fremgangsmate for fremstilling derav og legemidler inneholdende slike derivater |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20034931A NO326784B1 (no) | 2001-05-09 | 2003-11-05 | Substituerte 2-pyridin-cykloheksan-1,4-diaminderivater, fremgangsmåte for deres fremstilling, anvendelser samt legemiddel |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7276518B2 (no) |
EP (3) | EP1392641B1 (no) |
JP (3) | JP2004533439A (no) |
KR (2) | KR20040002943A (no) |
CN (2) | CN1307158C (no) |
AR (1) | AR035883A1 (no) |
AT (2) | ATE359260T1 (no) |
AU (3) | AU2002341195B2 (no) |
BR (2) | BR0209580A (no) |
CA (3) | CA2446463C (no) |
CO (2) | CO5700725A2 (no) |
CY (2) | CY1106468T1 (no) |
CZ (2) | CZ20033005A3 (no) |
DE (3) | DE10123163A1 (no) |
DK (2) | DK1392641T3 (no) |
EC (2) | ECSP034831A (no) |
ES (2) | ES2291486T3 (no) |
HK (2) | HK1062911A1 (no) |
HU (3) | HU229288B1 (no) |
IL (4) | IL158784A0 (no) |
MX (3) | MXPA03010201A (no) |
NO (2) | NO326784B1 (no) |
NZ (2) | NZ529147A (no) |
PE (1) | PE20021094A1 (no) |
PL (3) | PL212887B1 (no) |
PT (2) | PT1392641E (no) |
RU (2) | RU2321579C2 (no) |
SI (2) | SI1392641T1 (no) |
SK (2) | SK287319B6 (no) |
WO (3) | WO2002090317A1 (no) |
ZA (2) | ZA200309521B (no) |
Families Citing this family (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10252665A1 (de) | 2002-11-11 | 2004-06-03 | Grünenthal GmbH | 4-Aminomethyl-1-aryl-cyclohexylamin-Derivate |
DE10252650A1 (de) * | 2002-11-11 | 2004-05-27 | Grünenthal GmbH | Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate |
ATE457299T1 (de) | 2002-11-12 | 2010-02-15 | Gruenenthal Gmbh | 4-hydroxymethyl-1-aryl-cyclohexylamin-derivativ |
EA200500846A1 (ru) | 2002-11-19 | 2005-12-29 | Ачиллион Фармасьютикалз, Инк. | Замещенные арилтиомочевины и родственные соединения; ингибиторы вирусной репликации |
US7378409B2 (en) | 2003-08-21 | 2008-05-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
DE10360792A1 (de) * | 2003-12-23 | 2005-07-28 | Grünenthal GmbH | Spirocyclische Cyclohexan-Derivate |
DE10360793A1 (de) * | 2003-12-23 | 2005-07-28 | Grünenthal GmbH | Spirocyclische Cyclohexan-Derivate |
DE102004023507A1 (de) * | 2004-05-10 | 2005-12-01 | Grünenthal GmbH | Substituierte Cyclohexylessigsäure-Derivate |
DE102004023501A1 (de) | 2004-05-10 | 2005-12-01 | Grünenthal GmbH | Oxosubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate |
DE102004023506A1 (de) | 2004-05-10 | 2005-12-01 | Grünenthal GmbH | Kettenverlängerte substituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate |
DE102004023635A1 (de) | 2004-05-10 | 2006-04-13 | Grünenthal GmbH | Heteroarylsubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate |
DE102004023508A1 (de) | 2004-05-10 | 2005-12-08 | Grünenthal GmbH | Säurederivate substituierter Cyclohexyl-1,4-diamine |
DE102004023632A1 (de) * | 2004-05-10 | 2005-12-08 | Grünenthal GmbH | Substituierte Cyclohexylcarbonsäure-Derivate |
DE102004023522A1 (de) * | 2004-05-10 | 2005-12-01 | Grünenthal GmbH | Substituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate |
TW200600492A (en) * | 2004-05-18 | 2006-01-01 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication |
DE102005061428A1 (de) | 2005-12-22 | 2007-08-16 | Grünenthal GmbH | Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate |
DE102006033109A1 (de) | 2006-07-18 | 2008-01-31 | Grünenthal GmbH | Substituierte Heteroaryl-Derivate |
DE102006033114A1 (de) | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Grünenthal GmbH | Spirocyclische Azaindol-Derivate |
DE102006035787A1 (de) | 2006-07-28 | 2008-03-13 | Tesa Ag | Verfahren zum Stanzen von bei Raumtemperatur nicht tackigen hitzeaktivierbaren Klebmassen |
US20080194557A1 (en) * | 2007-01-18 | 2008-08-14 | Joseph Barbosa | Methods and compositions for the treatment of pain, inflammation and cancer |
AU2008302667B2 (en) * | 2007-06-15 | 2014-07-10 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions to inhibit edema factor and adenylyl cyclase |
US20090215725A1 (en) * | 2008-02-26 | 2009-08-27 | Grunenthal Gmbh | Substituted 4-aminocyclohexane derivatives |
AR071066A1 (es) | 2008-03-27 | 2010-05-26 | Gruenenthal Chemie | Derivados de (hetero) aril-ciclohexano |
EP2257526B1 (de) | 2008-03-27 | 2011-12-14 | Grünenthal GmbH | Spiro(5.5)undecan derivate |
CL2009000731A1 (es) | 2008-03-27 | 2009-05-15 | Gruenenthal Gmbh | Compuestos derivados de ciclohexano espirociclicos sustituidos, composicion farmaceutica que contiene a dicho compuesto y su uso como moduladores del receptor de opioides µ y el receptor orl-1 para tratar el dolor, ansiedad, depresion, epilepsia, alzheimer, abuso de alcohol, hipertension, anorexia, obesidad y diarrea. |
AU2009228642B2 (en) * | 2008-03-27 | 2013-11-07 | Grunenthal Gmbh | Substituted 4-aminocyclohexane derivatives |
CN102046591B (zh) | 2008-03-27 | 2014-12-03 | 格吕伦塔尔有限公司 | 羟甲基环己胺 |
WO2009118174A1 (de) * | 2008-03-27 | 2009-10-01 | Grünenthal GmbH | Substituierte cyclohexyldiamine |
DK2324013T6 (en) * | 2008-07-21 | 2014-12-15 | Purdue Pharma Lp | Substituted bridged piperidine compounds of quinoxalintype and uses thereof |
WO2010084160A1 (en) | 2009-01-21 | 2010-07-29 | Oryzon Genomics S.A. | Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use |
WO2011035941A1 (en) | 2009-09-25 | 2011-03-31 | Oryzon Genomics S.A. | Lysine specific demethylase-1 inhibitors and their use |
WO2011042217A1 (en) | 2009-10-09 | 2011-04-14 | Oryzon Genomics S.A. | Substituted heteroaryl- and aryl- cyclopropylamine acetamides and their use |
US9186337B2 (en) | 2010-02-24 | 2015-11-17 | Oryzon Genomics S.A. | Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with Hepadnaviridae |
US9616058B2 (en) | 2010-02-24 | 2017-04-11 | Oryzon Genomics, S.A. | Potent selective LSD1 inhibitors and dual LSD1/MAO-B inhibitors for antiviral use |
KR101794020B1 (ko) | 2010-04-19 | 2017-11-06 | 오리존 지노믹스 에스.에이. | 라이신 특이적 디메틸라아제-1 억제제 및 이의 용도 |
RU2611437C2 (ru) | 2010-07-29 | 2017-02-22 | Оризон Дженомикс С.А. | Ингибиторы деметилазы lsd1 на основе арилциклопропиламина и их применение в медицине |
WO2012013727A1 (en) | 2010-07-29 | 2012-02-02 | Oryzon Genomics S.A. | Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors |
WO2012045883A1 (en) | 2010-10-08 | 2012-04-12 | Oryzon Genomics S.A. | Cyclopropylamine inhibitors of oxidases |
WO2012072713A2 (en) | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Oryzon Genomics, S.A. | Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae |
EP3981395A1 (en) | 2011-02-08 | 2022-04-13 | Oryzon Genomics, S.A. | Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders |
BR112014009306B1 (pt) | 2011-10-20 | 2021-07-20 | Oryzon Genomics S.A. | Compostos de (hetero)aril ciclopropilamina como inibidores de lsd1 |
CN107417549A (zh) | 2011-10-20 | 2017-12-01 | 奥莱松基因组股份有限公司 | 作为lsd1抑制剂的(杂)芳基环丙基胺化合物 |
TW202246215A (zh) | 2015-12-18 | 2022-12-01 | 美商亞德利克斯公司 | 作為非全身tgr5促效劑之經取代之4-苯基吡啶化合物 |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU172460B (hu) * | 1975-10-03 | 1978-09-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 5,6-digidro-3h-pirimidin-4-ona |
US4065573A (en) * | 1976-06-03 | 1977-12-27 | The Upjohn Company | 4-Amino-4-phenylcyclohexanone ketal compositions and process of use |
US4447454A (en) * | 1977-04-01 | 1984-05-08 | The Upjohn Company | Analgetic compounds, compositions and process of treatment |
US4113866A (en) * | 1977-04-01 | 1978-09-12 | The Upjohn Company | Analgetic compounds, compositions and process of treatment |
US5877277A (en) * | 1987-09-24 | 1999-03-02 | Biomeasure, Inc. | Octapeptide bombesin analogs |
US4906655A (en) | 1989-01-24 | 1990-03-06 | Warner-Lambert Company | Novel 1,2-cyclohexylaminoaryl amides useful as analgesic agents |
US5153226A (en) * | 1989-08-31 | 1992-10-06 | Warner-Lambert Company | Acat inhibitors for treating hypocholesterolemia |
FR2687147A1 (fr) * | 1992-02-11 | 1993-08-13 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives d'alpha-amino n-pyridyl benzene propanamide, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. |
US5620955A (en) | 1993-06-18 | 1997-04-15 | Peptide Technologies Corporation | Bombesin receptor antagonists and uses thereof |
US5565568A (en) * | 1995-04-06 | 1996-10-15 | Eli Lilly And Company | 2-acylaminopropanamides as tachykinin receptor antagonists |
WO1997006803A1 (en) | 1995-08-21 | 1997-02-27 | Eli Lilly And Company | 2-acylaminopropanamides as growth hormone secretagogues |
ES2253782T3 (es) * | 1996-08-22 | 2006-06-01 | Warner-Lambert Company Llc | Antagonistas de receptor de bombesina no peptidicos. |
CN1288464A (zh) * | 1998-01-19 | 2001-03-21 | 辉瑞大药厂 | 作为orl-1受体激动剂的4-(2-酮-1-苯并咪唑啉基)哌啶化合物 |
US20020169101A1 (en) * | 1999-05-10 | 2002-11-14 | Gonzalez Maria Isabel | Treatment of sexual dysfunction |
GB0006289D0 (en) | 2000-03-15 | 2000-05-03 | Smithkline Beecham Plc | New use |
GB0012240D0 (en) * | 2000-05-19 | 2000-07-12 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US20020028799A1 (en) * | 2000-07-06 | 2002-03-07 | Naylor Alasdair Mark | Treatment of male sexual dysfunction |
US6991916B2 (en) * | 2000-07-14 | 2006-01-31 | Pfizer Inc. | Compounds for the treatment of sexual dysfunction |
WO2002030890A1 (fr) * | 2000-10-06 | 2002-04-18 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Composes azotes a noyau a cinq elements |
US20020055759A1 (en) * | 2000-11-06 | 2002-05-09 | Shibuya Terry Y. | Bioactive surgical suture |
WO2002040468A1 (en) | 2000-11-16 | 2002-05-23 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds |
GB2369117A (en) * | 2000-11-17 | 2002-05-22 | Warner Lambert Co | Bombesin receptor antagonists |
GB2369118A (en) | 2000-11-17 | 2002-05-22 | Warner Lambert Co | Bombesin receptor antagonists |
EP1333824B1 (en) | 2000-11-17 | 2005-09-07 | Warner-Lambert Company LLC | Treatment of sexual dysfunction with bombesin receptor antagonists |
CA2426521A1 (en) | 2000-11-17 | 2002-05-23 | Warner-Lambert Company Llc | Treatment of sexual dysfunction using bombesin antagonist |
BR0115364A (pt) * | 2000-11-17 | 2003-09-23 | Warner Lambert Co | Tratamento de disfunção sexual |
US20030119714A1 (en) * | 2000-12-15 | 2003-06-26 | Naylor Alasdair Mark | Treatment of male sexual dysfunction |
-
2001
- 2001-05-09 DE DE10123163A patent/DE10123163A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-05-08 CA CA2446463A patent/CA2446463C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-08 NZ NZ529147A patent/NZ529147A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 AU AU2002341195A patent/AU2002341195B2/en not_active Ceased
- 2002-05-08 WO PCT/EP2002/005051 patent/WO2002090317A1/de active IP Right Grant
- 2002-05-08 MX MXPA03010201A patent/MXPA03010201A/es active IP Right Grant
- 2002-05-08 CN CNB028135571A patent/CN1307158C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-08 CA CA2446461A patent/CA2446461C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-08 PT PT02738038T patent/PT1392641E/pt unknown
- 2002-05-08 ES ES02750900T patent/ES2291486T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-08 SK SK1379-2003A patent/SK287319B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 DK DK02738038T patent/DK1392641T3/da active
- 2002-05-08 SI SI200230571T patent/SI1392641T1/sl unknown
- 2002-05-08 DE DE50209929T patent/DE50209929D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-08 HU HU0400989A patent/HU229288B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 IL IL15878402A patent/IL158784A0/xx unknown
- 2002-05-08 SK SK1378-2003A patent/SK286617B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 RU RU2003134147/04A patent/RU2321579C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 EP EP02738038A patent/EP1392641B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-08 HU HU0400888A patent/HU228253B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 WO PCT/EP2002/005078 patent/WO2002090330A1/de active IP Right Grant
- 2002-05-08 AU AU2002312883A patent/AU2002312883B2/en not_active Ceased
- 2002-05-08 JP JP2002587399A patent/JP2004533439A/ja active Pending
- 2002-05-08 AT AT02738038T patent/ATE359260T1/de active
- 2002-05-08 BR BR0209580-7A patent/BR0209580A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-05-08 MX MXPA03010134A patent/MXPA03010134A/es active IP Right Grant
- 2002-05-08 IL IL15878202A patent/IL158782A0/xx unknown
- 2002-05-08 NZ NZ529334A patent/NZ529334A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 ES ES02738038T patent/ES2284876T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-08 SI SI200230627T patent/SI1385825T1/sl unknown
- 2002-05-08 CZ CZ20033005A patent/CZ20033005A3/cs unknown
- 2002-05-08 DK DK02750900T patent/DK1385825T3/da active
- 2002-05-08 RU RU2003134145/04A patent/RU2287523C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 PL PL368851A patent/PL212887B1/pl unknown
- 2002-05-08 CN CN028137531A patent/CN1533374B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-08 PT PT02750900T patent/PT1385825E/pt unknown
- 2002-05-08 KR KR10-2003-7014530A patent/KR20040002943A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-05-08 JP JP2002587410A patent/JP2004528374A/ja active Pending
- 2002-05-08 AT AT02750900T patent/ATE370120T1/de active
- 2002-05-08 PL PL366662A patent/PL220595B1/pl unknown
- 2002-05-08 DE DE50210707T patent/DE50210707D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-08 EP EP02750900A patent/EP1385825B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-08 CZ CZ20032995A patent/CZ20032995A3/cs unknown
- 2002-05-08 BR BR0209579-3A patent/BR0209579A/pt active Search and Examination
- 2002-05-08 KR KR1020037014568A patent/KR100895778B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-05-09 HU HU0400963A patent/HUP0400963A2/hu unknown
- 2002-05-09 MX MXPA03010195A patent/MXPA03010195A/es unknown
- 2002-05-09 EP EP02769145A patent/EP1385493A1/de not_active Withdrawn
- 2002-05-09 WO PCT/EP2002/005122 patent/WO2002089783A1/de not_active Application Discontinuation
- 2002-05-09 CA CA002446735A patent/CA2446735A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-09 JP JP2002586920A patent/JP2005515959A/ja not_active Withdrawn
- 2002-05-09 PE PE2002000388A patent/PE20021094A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-09 PL PL02366631A patent/PL366631A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-05-10 AR ARP020101704A patent/AR035883A1/es unknown
-
2003
- 2003-11-05 NO NO20034931A patent/NO326784B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-11-05 NO NO20034930A patent/NO328600B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-11-06 IL IL158784A patent/IL158784A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-11-06 IL IL158782A patent/IL158782A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-11-07 EC EC2003004831A patent/ECSP034831A/es unknown
- 2003-11-07 CO CO03098857A patent/CO5700725A2/es not_active Application Discontinuation
- 2003-11-07 EC EC2003004830A patent/ECSP034830A/es unknown
- 2003-11-07 CO CO03098846A patent/CO5540300A2/es active IP Right Grant
- 2003-11-10 US US10/704,329 patent/US7276518B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-10 US US10/704,524 patent/US20040229872A1/en not_active Abandoned
- 2003-11-10 US US10/704,200 patent/US6998409B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-08 ZA ZA200309521A patent/ZA200309521B/xx unknown
- 2003-12-08 ZA ZA2003/09522A patent/ZA200309522B/en unknown
-
2004
- 2004-08-03 HK HK04105744A patent/HK1062911A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-03-29 HK HK05102616.5A patent/HK1070049A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-05-07 AU AU2007202033A patent/AU2007202033B8/en not_active Ceased
- 2007-05-10 CY CY20071100630T patent/CY1106468T1/el unknown
- 2007-10-25 CY CY20071101374T patent/CY1108067T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO328600B1 (no) | Substituerte sykloheksan-1,4-diaminderivater, anvendelse derav, fremgangsmate for fremstilling derav og legemidler inneholdende slike derivater | |
US20050277674A1 (en) | 4-substituted 1-aminocyclohexane compounds for utilization as ORL1-receptor and mu-opiate receptor ligands | |
US20050245593A1 (en) | 4-Aminomethyl-1-aryl-cyclohexylamine compounds | |
ES2340766T3 (es) | Derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina. | |
CA2453901C (en) | Substituted 4-aminocyclohexanols | |
CA2480038C (en) | Substituted 4-aminocyclohexanols | |
AU2002328894B2 (en) | Substituted 4-aminocyclohexanol derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |