SK286617B6 - Substituované deriváty 2-pyridín-cyklohexán-1,4-diamínu, spôsob ich výroby, liečivá obsahujúce tieto látky a ich použitie - Google Patents

Substituované deriváty 2-pyridín-cyklohexán-1,4-diamínu, spôsob ich výroby, liečivá obsahujúce tieto látky a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK286617B6
SK286617B6 SK1378-2003A SK13782003A SK286617B6 SK 286617 B6 SK286617 B6 SK 286617B6 SK 13782003 A SK13782003 A SK 13782003A SK 286617 B6 SK286617 B6 SK 286617B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
unsubstituted
mono
substituted
saturated
Prior art date
Application number
SK1378-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK13782003A3 (sk
Inventor
Bernd Sundermann
Corinna Maul
Helmut Buschmann
Barbara Heller
Original Assignee
Grnenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Grnenthal Gmbh filed Critical Grnenthal Gmbh
Publication of SK13782003A3 publication Critical patent/SK13782003A3/sk
Publication of SK286617B6 publication Critical patent/SK286617B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/36—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/132—Amines having two or more amino groups, e.g. spermidine, putrescine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Abstract

Opísané sú substituované deriváty 2-pyridín-cyklohexán-1,4- diamínu, spôsob ich výroby, liečivá obsahujúce tieto zlúčeniny a použitie substituovanýchderivátov 2-pyridín-cyklohexán-1,4- diamínu na výrobu liečiv.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka substituovaných derivátov 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diaminu, spôsobu ich výroby, liečiv tieto zlúčeniny obsahujúcich a použitia substituovaných derivátov 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu na výrobu liečiv.
Doterajší stav techniky
Heptadekapeptid nociceptín je endogénny ligand ORL 1 (opioid-receptor-like)-receptora (Meunier a kol., Náture 377, 1995, str. 532 - 535), ktorý patrí do skupiny opioidových receptorov a vyskytuje sa v mnohých regiónoch mozgu a miechy (Mollereau a kol., FEBS Letters, 341,1994, str. 33 - 38, Darland a kol., Trends in Neurosciences, 21, 1998, str. 215 - 221). Peptid sa vyznačuje vysokou afinitou, hodnotou Kd približne 56 pM (Ardati a kol., Mol. Pharmacol. 51, str. 816 - 824) a vysokou selektivitou pre ORL 1-receptor. ORL-1 receptor je homológny ku μ , κ a S opioidovým receptorom a aminokyselinová sekvencia nociceptínového peptidu má silnú podobnosť so známymi opiodovými peptidmi. Nociceptínom indukovaná aktivácia receptora vedie cez kopuláciu s Gj/0-proteínmi k inhibícii adenylátcyklázy (Meunier a kol., Náture 377, 1995, str. 532 - 535). Tiež na celulámej rovine sú známe funkčné podobnosti μ, κ a δ opioidových receptorov s ORL-1-receptorom s ohľadom na aktiváciu draslíkového kanála (Matthes a kol., Mol. Pharmacol. 50, 1996, str. 447 - 450; Vaughan a kol., Br. J. Pharmacol. 117, 1996 str. 1609 - 1611) a inhibícia L-, N- a P/'Q-typu draslíkových kanálov (Conner a kol., Br. J. Pharmacol. 118, 1996, str. 205 - 207; Knoflach a kol., J. Neuroscience 16, 1996, str. 6657 - 6664).
Nociceptín-peptid vykazuje po intercerebroventikulámej aplikácii pronociceptívnu a hyperalgetickú aktivitu na rôznych zvieracích modeloch (Reinscheid a kol., Science 270, 1995, str. 792 - 794; Hara a kol., Br. J. Pharmacol. 121, 1997, str. 401 - 408). Tieto zistenia môžu byť objasnené ako inhibície stresom indukovanej analgézie (Mogil a kol., Neurosci. Letters 214, 1996, str. 131 - 134; a Neurosciencia 75, 1996, str. 333 - 337). V tejto súvislosti je možné tiež preukázať anxiolytickú aktivitu nociceptínu (Jenck a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, 14854 - 14858).
Z druhej stránky je možné na rôznych zvieracích modeloch, obzvlášť po intrahekálnej aplikácii, tiež ukázať antinociceptívny efekt nociceptínu. Nociceptín stimuluje aktivitu kainát- alebo glutamát-stimulovaných ganglienneurónov (Shu a kol, Neuropeptides, 32, 1998, 567 - 571) alebo glutamátom stimulovaných miešnych neurónov (Faber a kol., Br. J. Pharmacol., 119, 1996, str. 189 - 190); pôsobí antinociceptívne v Tail Flick-teste na myšiach (King a kol., Neurosci. Lett., 223, 1997, 113 - 116), vo Flexor-Reflex-modeli na potkanoch (Xu a kol., NeuroReport, 7, 1996, 2092-2094) a vo formalínovom teste na potkanoch (Yamamoto a kol., Neuroscience, 81, 1997, str. 249 - 254). V modeloch pre neuropatické bolesti je možné tiež preukázať rovnako antinociceptívny účinok nociceptínu (Yamamoto a Nozaki-Taguchi, Anesthesiology, 87, 1997), ktorý je potiaľ obzvlášť zaujímavý, ako to zvyšuje účinok nociceptínu po axotómii spinálnych nervov. Toto je v protiklade ku klasickým opioidom, ich účinok za týchto podmienok klesá (Abdulla a Smith, J. neurosci., 18, 1998, str. 9685 -9694).
ORL 1-receptor je ešte okrem toho zúčastnený na regulácii ďalších fyziologických a patologických procesov. K týmto patri okrem iného učenie a tvorba pamäti (Sandin a kol., Eur. J. Neurosci., 9, 1997, str. 194 197; Manabe a kol., Náture, 394, 1997, str. 577 - 581), sluchové schopnosti (Nishi a kol., EMBO J., 16, 1997, str. 1858 - 1864), prijímame potravy (Pomonis a kol., NeuroReport, 8, 1996, str. 369 - 371), regulácia krvného tlaku (Gemusel a kol., Life Sci., 60, 1997, str. 141 - 145; Campion a Kadowitz, Biochem. Biophys. Res. Coinm., 234, 1997, str. 309 - 312), epilepsia (Gutiérrez a kol., Abstract 536.18, Society for Neuroscience, Vol. 24, 18th Ann. Meeting, Los Angeles, november 7.-12., 1998) a diuresa (Kapista a kol., Life Scientes, 60, 1997, PL 15-21). V prehľadnom článku Calo a kol. (Br. J. Pharmacol., 129, 2000, 1261 - 1283) je uvedený prehľad indikácií alebo biologických pochodov, v ktorých zohráva, alebo môže zohrávať s vysokou pravdepodobnosťou úlohu ORL 1-receptor. Uvádzané sú okrem iného: analgézia, stimulácia a regulácia prijímania potravy, vplyv na μ-agonistov, ako je morfm, ošetrenie prejavov odmietania, redukcia poteniálu závislosti na morfíne, anxiolýza, modulácia pohybovej aktivity, poruchy pamäti, epilepsia, modulácia roztrúsenia neurotransmitérov, obzvlášť glutamátu, serotoninu a dopaminu a s tým spojené neurodegeneratívne ochorenia; ovplyvnenie kardiovaskulárneho systému, vyvolanie erekcie, diuréza, antinatriuréza, hospodárenie s elektrolytmi, arteriálny krvný tlak, ochorenie ukladania vody, intestinálna motillita (diarrhoe), relaxujúce efekty na dýchacie cesty a mikturations reflex (močová inkontinencia). Ďalej jc diskutované použitie agonistov a antagonistov ako anoretík, analgetík (tiež v koadministrácii s opioidmi) alebo nootropík.
Rovnako mnohé sú možnosti použitia zlúčenín, ktoré sa viažu na ORL 1-receptor a tento aktivujú alebo inhibujú.
Podstata vynálezu
Úlohou predloženého vynálezu je teda dať k dispozícii liečivo, ktoré by pôsobilo na systém nociceptín/ORL 1-receptora a teda liečivo, ktoré by bolo obzvlášť vhodné na ošetrenie ochorení, ktoré sú podľa stavu techniky spojené s týmto systémom, prípadne ktoré sú vhodné na použitie v tu uvedených indikáciách.
Predmetom predloženého vynálezu sú teda substituované deriváty 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (I)
(I), v ktorom
R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylová skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3.6· pričom R6 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
R3 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; alebo skupiny SH, OH, F, Cl, J, Br, CN, NO2, OR26 a NR27R28 pričom R26 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nasýtenú nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované zvyškami F, Cl, Br, J, NH2, NO2, CF3, CHF2, CH2F, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, OCF3, OCHF,, OCH2F, OCH3, OC2H5, OC3H7, OC4H9, SH a/alebo OH; cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované zvyškami F, Cl, Br, J, NH2, NO2, CF3, CHF2, CH2F, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, OCF3, OCHF2, OCH2F, OCH3, OC2H5, OC3H7, OC4H9, SH a/alebo OH;
R27 a R28 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované zvyškami F, Cl, Br, J, NH2, NO2, CF3, CHF2, CH2F, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, OCF3, OCHF2, OCH2F, OCH3, OC2H5, OC3H7, OC4H9, SH a/alebo OH; cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát
SK 286617 Β6 substituované zvyškami F, Cl, Br, J, NH2, NO2, CF3, CHF2, CH2F, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, OCF3, OCHI\ OCH2F, OCH3, OC2H5j OC3H7, OC4Hg, SH a/alebo OH; alebo
R2' a R28 znamená spoločne CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR29CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom
R29je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituovaná alebo raz alebo viackrát substitované zvyškami F, Cl, Br, J, NH2, NO2, CF3, CHF2, CH2F, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, OCF3, OCHF2, OCH2F, OCH3, OC2H5, OC3H7, OC4H9, SH a/alebo OH; cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituovaná alebo raz alebo viackrát substituované zvyškami F, Cl, Br, J, NH2, NOj, CF3, CHF2, CH2F, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, OCF3, OCHF2, OCH2F, OCH3, OC2H5, OC3H7, OC4Hs, SH a/alebo OH;
R4 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom
X znamená kyslík alebo síru,
R7 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
R8 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, alebo
R7 a R8 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NRl0CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom
Rl0je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
R9 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubsituované alebo raz alebo viackrát substituované; a
R5 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované alebo skupinu -CHRR12, -CHR-CH2R12, -CHRCH2-CH2Ri2, -CHR-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2-CH2-CH,R12, pričom
Y znamená kyslík, síru alebo H2,
R1'je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo C.(O)O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú a
Rl2je zvolený zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo
R4 a R5 tvoria spoločne heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný, ktorý prípadne môže byť kondenzovaný s ďalšími kruhmi, pripadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi;
SK 286617 Β6 v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných soli alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín alebo katiónov;
alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov.
Všetky tieto zlúčeniny, prípadne skupiny zlúčenín podľa predloženého vynálezu, vykazujú výbornú väzbu na ORL 1-receptor.
V zmysle predloženého vynálezu sa rozumie pod pojmom alkylové, pripadne cykloalkylové zvyšky, nasýtené a nenasýtené, nie však aromatické, rozvetvené, nerozvetvené a cyklické uhľovodíky, ktoré môžu byť nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované. Pritom znamená alkylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atómami alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 uhlíkovými atómami, alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 uhlíkovými atómami, alkylová skupina s 1 až 5 uhlíkovými atómami alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4 alebo 5 uhlíkovými atómami, alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 uhlíkovými atómami, alkylová skupina s 1 až 7 uhlíkovými atómami alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6 alebo 7 uhlíkovými atómami, alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 uhlíkovými atómami, alkylová skupina s 1 až 10 uhlíkovými atómami alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 uhlíkovými atómami a alkylová skupina s 1 až 18 uhlíkovými atómami alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 alebo 18 uhlíkovými atómami. Ďalej znamená cykloalkylovú skupina s 3 až 4 uhlíkovými atómami cykloalkylová skupina s 3 až 5 uhlíkovými atómami cykloalkylovú skupinu s 3, 4 alebo 5 uhlíkovými atómami, cykloalkylová skupina s 3 až 6 uhlíkovými atómami cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, alebo 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylová skupina s 3 až 7 uhlíkovými atómami cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6 alebo 7 uhlíkovými atómami, cykloalkylová skupina s 3 až 8 uhlíkovými atómami cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 uhlíkovými atómami, cykloalkylová skupina so 4 až 5 uhlíkovými atómami cykloalkylovú skupinu so 4 až 5 uhlíkovými atómami, cykloalkylová skupina so 4 až 6 uhlíkovými atómami cykloalkylovú skupinu so 4, 5 alebo 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylová skupina so 4 až 7 uhlíkovými atómami cykloalkylovú skupinu so 4, 5, 6 alebo 7 uhlíkovými atómami, cykloalkylová skupina s 5 až 6 uhlíkovými atómami cykloalkylovú skupinu s 5 alebo 6 uhlíkovými atómami a cykloalkylová skupina s 5 až 7 uhlíkovými atómami cykloalkylovú skupinu s 5, 6 alebo 7 uhlíkovými atómami. Vo vzťahu k cykloalkylovej skupine zahrnuje tento výraz tiež nasýtené cykloalkyly, v ktorých sú jeden alebo dva uhlíkové atómy nahradené heteroatómom zo skupiny zahrnujúcej síru, dusík a kyslík. Pod pojem cykloalkyl patria, ale obzvlášť tiež raz alebo viackrát, výhodne raz nenasýtené cykloalkyly bez heteroatómu v kruhu, pokiaľ cykloalkyl nepredstavuje aromatický systém. Výhodne sú alkylové, prípadne cykloalkylové zvyšky metylová, etylová, vinylová (etenylová), propylová, alylová (2-propenylová), 1-propinylová, metyletylová, butylová, 1-metylpropylová, 2-metylopropylová, 1,1-dimetyletylová, pentylová, 1,1-dimetylpropylová, 1,2-dimetylpropylová, 2,2-dimetylpropylová, hexylová, 1-metylpentylová, cyklopropylová, 2-metylcyklopropylová, cyklopropylmetylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklopentylmetylová, cyklohexylová, cykloheptylová a cyklooktylová skupina, ale tiež adamantylová skupina, difluórmetylová skupina, trifluórmetylová skupina alebo hydroxymetylová skupina, ako i pyrazolinonová, oxopyrazolinonová, [l,4]dioxanová alebo dioxolanová skupina.
Pritom sa rozumie v súvislosti s alkylovou a cykloalkylovou skupinou, pokiaľ tieto nie sú vyslovene definované inak, pod pojmom substituovaná v zmysle tohto vynálezu substitúcie aspoň jedným alebo prípadne tiež viacerými vodíkovými atómami, atómami fluóru, chlóru, brómu a jódu, aminoskupinami, skupinami SH alebo hydroxyskupinami, pričom pod pojmom „viackrát substituovaný“, prípadne „substituovaný“ pri viacnásobnej substitúcii sa rozumie to, že substitúcia je vykonaná ako na rôznych, tak tiež na rovnakých atómoch viackrát rovnakými alebo rôznymi substituentami, napríklad trikrát na rovnakých uhlíkových atómoch, ako v prípade trifluórmetylovej skupiny, alebo na rôznych miestach, ako v prípade skupiny -CH(OH)-CH=CH CHC12. Obzvlášť výhodné substituenty sú tu atómy fluóru a chlóru a hydroxyskupiny. V prípade cykloalky lových skupín môže byť vodíkový atóm nahradený tiež O-alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómam alebo alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami (vždy raz alebo viackrát substituovaná alebo nesub stituovaná), obzvlášť metylovou skupinou, etylovou skupinou, n-propylovou skupinou, i-propylovou skúpi nou, trifluormetylovou skupinou, metoxyskupinou alebo etoxyskupinou.
Pod pojmom (CH2)3.6 sa rozumejú skupiny -CH2CH2-CH2-, -CH2CH2-CH2-CH2, -CH2CH2-CH2-CH2 CH2- a -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2, pod pojmom (CH2)M sa rozumejú skupiny -CHr, -CH2-CH2-,'-CH2 CH2-CH2- a -CH2-CH2-CH2-CH2- a pod pojmom (CH2)4.5 sa rozumejú skupiny -CH2-CH2-CH2-CH2 a -CH2 CH2-CH2-CH2-CH2- a podobne.
Pod pojmom arylový zvyšok alebo arylová skupina sa rozumejú kruhové systémy s aspoň jedným aróma tickým kruhom, ale bez heteroatómov v tiež len jednom z kruhov. Ako príklady je možné uviesť fenylovú, naftylovú, fluorantenylovú, fluorenylovú, tetralinylovú alebo indanylovú skupinu, obzvlášť 9H-fluorenylovú alebo antracenylovú skupinu, ktoré môžu byť nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované.
Pod pojmom heteroarylová skupina alebo heteroarylový zvyšok sa rozumejú heterocyklické kruhové systémy s aspoň jedným nenasýteným kruhom, ktoré obsahujú jeden alebo viac heteroatómov zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a/alebo síru a tiež môžu byť raz alebo viackrát substituované. Napríklad môžu byť vy brané zo skupiny zahrnujúcej heteroaryly, furán, benzoňirán, tiofén, benzotiofén, pyrol, pyridín, pyrimidín, pyrazín, chinolín, izochinolín, ftalazín, benzo[l,2,5]tiadiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioxolan, karbazol, indol a chinozolín.
Pritom sa rozumie v súvislosti s arylovou a heteroarylovou skupinou pod pojmom substituovaný substitúcia arylu alebo heterarylu skupinou R22 a OR22, atómom halogénu, výhodne fluóru a/alebo chlóru, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, skupinou NR23R24, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami (nasýtenou), alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkoxyskupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami, cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo alkylénovou skupinou s 2 až 6 uhlíkovými atómami.
Pritom znamená zvyšok R22 vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, výhodne alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, alebo cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú alebo alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú alebo heteroarylovú skupinu, pričom tieto arylové a heteroarylová skupiny samy nesmú byť substituované arylovými alebo heteroarylovými zvyškami.
Zvyšky R23 a R24 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, výhodne alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, alebo cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú alebo alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú alebo heteroarylovú skupinu, pričom tieto arylové a heteroarylová skupiny samy nesmú byť substituované arylovými alebo heteroarylovými zvyškami, alebo zvyšky R23 a R24 znamenajú spoločne skupiny CH2CH2OCH2CH2, CH2CH,NR26CH2CH2 alebo (CH2)3.6 a zvyšok R25 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, výhodne alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, alebo cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú alebo alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú alebo heteroarylovú skupinu, pričom tieto arylové a heteroarylová skupiny samy nesmú byť substituované arylovými alebo heteroarylovými zvyškami.
Pod pojmom soľ sa rozumie akákoľvek forma účinnej látky podľa predloženého vynálezu, v ktorej táto nadobúda iónovú formu, prípadne je nabitá aje spojená s protiiónom (katiónom alebo aniónom), prípadne sa nachádza v roztoku. Pod tým sa rozumejú tiež komplexy účinnej látky s inými molekulami a ióny, obzvlášť komplexy, ktoré sú komplexované cez iónové vzájomné pôsobenie. Obzvlášť sa pod tým rozumejú (a toto je tiež výhodná forma uskutočnenia vynálezu) fyziologicky prijateľné soli s katiónami alebo bázami a fyziologicky prijateľné soli s aniónami alebo kyselinami alebo tiež soľ, vytvorená s fyziologicky prijateľnou kyselinou alebo fyziologicky prijateľným katiónom.
Pod pojmom fyziologicky prijateľné soli s aniónami alebo kyselinami sa rozumejú v zmysle predloženého vynálezu soli aspoň jednej zo zlúčenín podľa predloženého vynálezu - väčšinou, napríklad na dusíku, protonizované - ako katiónu s aspoň jedným aniónom, ktoré sú fyziologicky prijateľné, obzvlášť pri použití u ľudí a/alcbo cicavcov. Obzvlášť sa rozumie pod týmto v zmysle predloženého vynálezu soľ, vytvorená s fyziologicky prijateľnou kyselinou, totiž soľ zodpovedajúcej účinnej látky s anorganickými, prípadne organickými kyselinami, ktoré sú fyziologicky prijateľné, obzvlášť pri použití u ľudi a/alebo cicavcov. Príklady fyziologicky prijateľných soli určitých kyselín sú soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodikovou, kyselinou sírovou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou mravčou, kyselinou octovou, kyselinou šťaveľovou, kyselinou jantárovou, kyselinou jablčnou, kyselinou vínnou, kyselinou mandľovou, kyselinou filmárovou, kyselinou mliečnou, kyselinou citrónovou, kyselinou glutamovou, 1,1 -dioxo-l,2-dihydro-lb6-benzo[d]izotiazol-3-onom (kyselina sacharínová), kyselinou monomctylsebakovou, 5-oxo-prolinom, kyselinou hexán-1-sulfónovou, kyselinou nikotínovou, kyselinou 2-aminobenzoovou, kyselinou 3-aminobenzoovou, kyselinou 4-aminobenzoovou, kyselinou 2,4,6-trimetyl-benzoovou, kyselinou a-liponovou, acetylglycínom, kyselinou acetylsalicylovou, kyselinou hippurovou a/alebo kyselinou asparágovou. Obzvlášť výhodná je hydrochloridová soľ.
Pod pojmom soľ, vytvorená s fyziologicky prijateľnou kyselinou, sa rozumejú v zmysle predloženého vynálezu soli zodpovedajúcej účinnej látky s anorganickými, prípadne organickými kyselinami, ktoré sú fyziologicky prijateľné, obzvlášť pri použití u ľudí a/alebo cicavcov. Obzvlášť výhodný je hydrochlorid. Ako príklady fyziologicky prijateľných kyselín je možné uviesť kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu bromovodíkovú, kyselinu sírovú, kyselinu metánsulfónovú, kyselinu mravčiu, kyselinu octovú, kyselinu šťaveľovú, kyselinu jantárovú, kyselinu vínnu, kyselinu mandľovú, kyselinu fumarovú, kyselinu mliečnu, kyselinu citrónovú, kyselinu glutamovú, l,l-dioxo-l,2-dihydro-lb6-benzo[d]izotiazol-3-on (kyselina sacharínová), kyselinu monometylsebakovú, 5-oxo-prolin, kyselinu hexán 1-sulfónovú, kyselinu nikotínovú, kyselinu 2-aminobenzoovú, kyselinu 3-aminobenzoovú, kyselinu 4-aminobenzoovú, kyselinu 2,4,6-trimetyl-benzoovú, kyselinu α-liponovú, acetylglycín, kyselinu acetylsalicylovú, kyselinu hippurovú a/alebo kyselinu asparágovú.
Pod pojmom fyziologicky prijateľné soli s katiónmi alebo bázami sa rozumejú v zmysle predloženého vynálezu soli aspoň jednej zo zlúčenín podľa predloženého vynálezu - väčšinou (deprotonované) kyseliny
SK 286617 Β6
- ako aniónu s aspoň jedným, výhodne anorganickým, katiónom, ktoré sú fyziologicky prijateľné, obzvlášť pri použití u ľudí a/alebo cicavcov. Obzvlášť výhodné sú soli s alkalickými kovmi alebo kovmi alkalických zemín, ale tiež s amoniakom, obzvlášť ale soli sodné alebo dvojsodné, draselné alebo dvojdraselné, horečnaté alebo vápenaté.
Pod pojmom soľ vytvorená s fyziologicky prijateľným katiónom sa rozumejú v zmysle predloženého vynálezu soli aspoň jednej zo zlúčenín podľa predloženého vynálezu ako aniónu s aspoň jedným anorganickým katiónom, ktorý je fyziologicky prijateľný, obzvlášť pri použití u ľudí a/alebo cicavcov. Obzvlášť výhodné sú soli s alkalickými kovmi alebo kovy alkalických zemín, ale tiež s amoniakom, obzvlášť ale soli sodné alebo dvojsodné, draselné alebo dvojdraselné, horečnaté alebo vápenaté.
Pri výhodnej forme uskutočnenia sú substituované deriváty 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu vytvorené tak, že vo všeobecnom vzorci (I)
R1 a R2 sú nezávislé od seba zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom R6 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, výhodne
R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)4.5, obzvlášť
R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrnujúcej metylovú alebo etylovú skupinu, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)5,
Pri výhodnej forme uskutočnenia sú substituované deriváty 2-pyridín-cykohexán-l,4-diaminuvytvorené tak, že vo všeobecnom vzorci (I),
R3 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; alebo skupiny SH, OH, F, Cl, J, Br, CN, NO2 a OR26, pričom
R26je zvolený zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, výhodne
R3 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo skupiny SH, OH, F, Cl, J, Br, CN, NO2 a OR26, pričom
R26je zvolený zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, obzvlášť
R3 znamená vodíkový atóm.
Pri výhodnej forme uskutočnenia sú substituované deriváty 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu vytvorené tak, že vo všeobecnom vzorci (I)
R4 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm alebo skupinu C(X)R7, C(X)NR'R8, CÍXjOR9, C(X)SR9 alebo S(O)R9, pričom
X znamená kyslík alebo síru, výhodne
R4 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm alebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, pričom X znamená kyslík, obzvlášť
R4 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm alebo skupinu C(O)R7, pričom
R7 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm a alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, výhodne
SK 286617 Β6
R7 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm a alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú a nesubstituovanú, obzvlášť
R' znamená metylovú skupinu.
Pri výhodnej forme uskutočnenia sú substituované deriváty 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu vytvorené tak, že vo všeobecnom vzorci (I),
R4 a R5 tvoria spoločne heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný, výhodne s 5 až 6 atómami v kruhu, z ktorých popri obligatórnom dusíku obsahuje 0 až 1 ďalší heteroatóm, zvolený zo skupiny zahrnujúcej dusík, síru alebo kyslík;
ktorý pripadne môže byť kondenzovaný s ďalšími kruhmi, výhodne s aromatickými a/alebo heteroaromatickými kruhmi, pričom tieto môžu byť kondenzované s ďalšími aromatickými alebo heteroaromatickými kruhmi, obzvlášť je z R4 a R5 vytvorený heterocyklus kondenzovaný s dvoma ďalšími kruhmi, výhodne je z R4 a R5 vytvorený heterocyklus kondenzovaný s dvoma ďalšími kruhmi tak, že R4 a R5 spoločne tvoria skupinu vzorca
Pri výhodnej forme uskutočnenia sú substituované deriváty 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu vytvorené tak , že vo všeobecnom vzorci (I)
R4 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, výhodne
R4 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, obzvlášť
R4 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú, nerozvetvenú a nesubstituovanú.
Pri výhodnej forme uskutočnenia sú substituované deriváty 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu vytvorené tak, že vo všeobecnom vzorci (I)
R5 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, výhodne
R5 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej cyklobutylovú, cyklopropylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, cyklooktylovú, antracenylovú, indolylovú, naftylovú, benzofuranylovú, benzotiofenylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, benzodioxolanylovú, acenaftylovú, karbazolylovú, fenylovú, tiofenylovú, furylovú, pyridylovú, pyrolylovú, pyrazinylovú, pyrimidylovú, fluorenylovú, fluorantenylovú, benzotiazolylovú, benzotriazolylovú, benzo[l,2,5]tiazolylovú, 1,2-dihydroacenaftenylovú, pyridinylovú, furanylovú, benzofuranylovú, pyrazolinonylovú, oxopyrazolinonylovú, dioxolanylovú, adamantylovú, pyrimidinylovú, chinolinylovú, izochinolinylovú, ftalazinylovú alebo chinazolinylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, obzvlášť
R5 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, cyklooktylovú, antracenylovú, indolylovú, naftylovú, benzofuranylovú, benzotiofenylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, benzodioxolanylovú, acenaftylovú, karbazolylovú, fenylovú tiofenylovú, furylovú, pyridylovú, pyrolylovú, pyrazinylovú alebo pyrimidylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované.
Pri výhodnej forme uskutočnenia sú substituované deriváty 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu vytvorené tak, že vo všeobecnom vzorci (I)
R5 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej skupinu -CHRhR12, -CHRhCH2R12, - CHRnCH2CH2R12, -CHRI1CH2CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12, alebo -C(Y)-CH2-CH2R12, pričom Y znamená kyslík, síru alebo H2, výhodne
SK 286617 Β6
R5 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej skupinu -CHRnR12, -CHR-CH2R12, -CHRCH2-CH2R12, -C(Y)RU, -C(Y)-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2-CH2-R12, pričom
Y znamená kyslík alebo síru, obzvlášť
R5 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej skupinu -CHRR12, -CHR-CH2R12, -CHRI1CH2-CH2R12, -C(Y)R12 alebo -C(Y)-CH2R12, pričom
Y znamená kyslík.
So zreteľom na túto formu uskutočnenia je obzvlášť výhodné, keď
R1‘je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo C(0)0-alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, výhodne
R1‘je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo C(O)O-alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenú, nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, obzvlášť
R1'je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo skupinu C(O)O-CH3, a/alebo je rovnako obzvlášť výhodné, keď
Rl2je zvolený zo skupiny zahrnujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, výhodne
R12je zvolený zo skupiny zahrnujúcej cyklobutylovú, cyklopropylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, cyklooktylovú, antracénylovú, indolylovú, naftylovú, benzofuranylovú, benzotiofenylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, benzodioxolanylovú, acenaftylovú, karbazolylovú, fenylovú, tiofenylovú, furylovú, pyridylovú, pyrolylovú, pyrazinylovú, pyrimidylovú, fluorenylovú, fluorantenylovú, benzotiazolylovú, benzotriazolylovú, benzo[l,2,5]tiazolylovú, 1,2-dihydroacenaftenylovú, pyridinylovú, furanylovú, benzofuranylovú, pyrazolinonylovú, oxopyrazolinonylovú, dioxolanylovú, adamantylovú, pyrimidinylovú, chinolinylovú, izochinolinylovú, ftalazinylovú alebo chinazolinylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, obzvlášť
R5 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, cyklooktylovú, antracenylovú, indolylovú, naftylovú, benzofuranylovú, benzotiofenylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, benzodioxolanylovú, acenaftylovú, karbazolylovú, fenylovú tiofenylovú, furylovú, pyridylovú, pyrolylovú, pyrazinylovú alebo pyrimidylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované.
Ďalej sú obzvlášť výhodné substituované deriváty 2-pyridin-cyklohexán-l,4-diamínu zvolené zo skupiny zahrnujúcej
- dihydrochlorid N-(4-dimetylamino-4-pyridin-2-yl-cyklohexyl)-N-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-acetamidu, nepolámy diastereomér,
- trihydrochlorid N’-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-pyridin-2-yl-cyklohexán-l,4-diamínu, nepolámy diastereomér,
- trihydrochlorid N’-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-pyridm-2-yl-cyklohexán-l,4-diamínu, polárny diastereomér,
- trihydrochlorid metylesteru kyseliny (S)-2-(4-dimetylamino-4-pyridin-2-yl-cyklohexylamino)-3-(lH-indol-3-yl)-propiónovej, nepolámy diastereomér,
- trihydrochlorid metylesteru kyseliny (S)-2-(4-dimetylamino-4-pyridin-2-yl-cyklohexylamino)-3-(lH-indol-3-yl)-propiónovej, polárny diastereomér a
- dihydrochlorid kyseliny (S)-2-(4-dimetylamino-4-pyridin-2-yl-cyklohexylamino)-3-(lH-indol-3-yl)-propiónovej, nepolámy diastereomér, prípadne tiež vo forme svojich racemátov, uvedených alebo iných čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesi stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi; prípadne vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme iných solí, obzvlášť vyziologicky prijateľných solí alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín alebo katiónov; alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov.
Látky podľa predloženého vynálezu sú toxikologický neškodné, takže sú vhodné ako farmaceutický účinné látky v liečivách.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu sú liečivá, obsahujúce aspoň jeden substituovaný derivát 2-pyridín-cyklohcxán-1,4-diamínu, prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, ob
SK 286617 Β6 zvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi; v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín alebo katiónov;
alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov, ako i prípadne obsahujúcich vhodné prísady a/alebo pomocné látky, a/alebo prípadne ďalšie účinné látky.
Liečivá podľa predloženého vynálezu obsahujú vedľa aspoň jedného substituovaného derivátu 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu podľa predloženého vynálezu prípadne vhodné prísady a/alebo pomocné látky, ako i nosiče, plnidlá, rozpúšťadlá, zrieďovacie činidlá, farbivá a/alebo spojivá a môžu sa používať ako kvapalné liekové formy vo forme injekčných roztokov, kvapiek alebo štiav, ako polopevné liekové formy, ako pevné liekové formy vo forme granulátov, tabliet, peliet a kapsúl a vo forme náplastí alebo aerosólov. Voľba pomocných látok, ako i ich použité množstvá, závisia na tom, či sa má liečivo aplikovať orálne, parenterálne, intravenózne, intraperitoneálne, intradermálne, intramuskulárne, intranazálne, buccálne, rektálne alebo miestne, napríklad na infekcie na koži, sliznici a do očí. Na orálnu aplikáciu sú vhodné napríklad prípravky vo forme tabliet, dražé, kapsúl, granulátov, kvapiek, štiav a sirupov, na parenterálne, topickú a inhalatívnu aplikáciu sú vhodné napríklad roztoky, suspenzie, ľahko rekonštituovateľné suché prípravky, ako i spreje. Substituované deriváty 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diaminu podľa predloženého vynálezu v depote, v rozpustenej forme alebo v náplastiach, prípadne za prídavku prostriedkov podporujúcich penetráciu koží, sú vhodné perkutánne aplikačné prípravky. Orálne alebo perkutánne aplikované formy prípravkov môžu uvoľňovať substituované deriváty 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu podľa predloženého vynálezu tiež s predĺženým účinkom. Principiálne sa môžu k liečivám podľa predloženého vynálezu pridávať ďalšie, odborníkom známe účinné látky.
Množstvo účinnej látky, aplikované u pacientov, sa mení v závislosti od hmotnosti pacienta, od aplikačnej formy, indikácie a problémov ochorenia. Obvykle sa aplikuje 0,005 mg/kg až 1000 mg/kg, výhodne 0,05 mg/kg až 5 mg/kg telesnej hmotnosti pacienta aspoň jedného substituovaného derivátu 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu podľa predloženého vynálezu.
Pre všetky uvedené formy liečiv podľa predloženého vynálezu je obzvlášť výhodné, keď liečivo obsahuje vedľa aspoň jedného substituovaného derivátu 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu ešte jeden opioid, výhodne silný opioid, obzvlášť morím, alebo anestetikum, výhodne hexobarbital alebo halotan.
Vo výhodnej forme liečiva sa vyskytuje obsiahnutý substituovaný derivát 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu podľa predloženého vynálezu ako čistý diastereomér a/alebo enantiomér, ako racemát alebo ako neekvimoláma alebo ekvimolárna zmes diastereomérov a/alebo enantiomérov.
Ako je uvedené v úvodnej časti stavu techniky, bol ORL 1-receptor identifikovaný obzvlášť v stave bolesti. Zodpovedajúcim spôsobom sa môžu substituované deriváty 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu použiť na výrobu liečiva na ošetrenie bolesti, obzvlášť akútnej, neuropatickej alebo chronickej bolesti.
Predmetom predloženého vynálezu je teda tiež použitie substituovaných derivátov 2-pyridín-cyklohexán-1,4-diamínu, prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diasteremérov alebo vo forme zmesí stereomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovolnom pomere v zmesi;
v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných soli alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín alebo katiónov;
alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov, na výrobu liečiva na ošetrenie bolesti, obzvlášť akútnej, neuropatickej alebo chronickej bolesti.
Ako je uvedené v úvodnej časti stavu techniky, má ORL 1-receptor úlohu vedľa funkcie v stavoch bolesti ešte vo veľkom počte iných fyziologických procesov, obzvláštneho medicínsky relevantného významu, takže ďalším predmetom predloženého vynálezu je použitie substituovaných derivátov 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu, prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovolnom pomere v zmesi; v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín, alebo svojich báz, alebo vo forme svojich solí fyziologicky prijateľných kyselín alebo katiónov; alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov, na výrobu liečiva na ošetrenie stavu úzkosti, stretu a so stresom spojených syndrómov, depresií, epilepsie, Alzheimerovej choroby, senilnej demencie, všeobecných kognitivnych dysfunkcií, problémov s učením a pamäťou (ako nootropikum), prejavov odmietania, zneužívania a/alebo závislosti od alkoholu a/alebo drogách a/alebo medikamentov, sexuálnych dysfunkcií, kardiovaskulárnych ochorení, hypotenzie, hypertenzie, tinitusu, pruritusu, migrén, nedoslýchavosti, chýbajúcej motilite čriev, porúch prijímania potravy, anorexie, chorobnej obezity, lokomotorických porúch, diarrhoe, kachexie, a močovej inkontinencie, prípadne ako svalového relaxans, antikonvulzíva a anestetika, prípadne pre koadministráciu pri ošetrení opioidným analgetikom alebo anestetikom, pre diurézu alebo antinatriurézu a/alebo anxiolýzu.
SK 286617 Β6
Pritom môže byť v niektorých z uvedených použití výhodné, keď sa použitý substituovaný derivát 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamín vyskytuje ako čistý diastereomér a/alebo enantiomér, ako racemát alebo ako neekvimoláma alebo ekvimoláma zmes diastereomérov a/alebo enantiomérov.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu je spôsob ošetrenia, obzvlášť pri niektorej z uvedených indikácií, nehumánnych cicavcov alebo ľudí, ktorý vyžaduje ošetrenie bolestí, obzvlášť chronických bolestí, aplikáciou terapeuticky účinnej dávky substituovaného derivátu 2-pyridin-cyklohexán-l,4-diamínu podľa predloženého vynálezu alebo liečiva podľa predloženého vynálezu.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu je spôsob výroby substituovaných derivátov 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu podľa predloženého vynálezu, ako je uvedené v nasledujúcom opise a príkladoch.
Obzvlášť vhodný je pritom v nasledujúcom základnom postupe A uvedený spôsob výroby substituovaných derivátov 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I), kde R3 znamená vodíkový atóm, v nasledujúcich krokoch:
a) Cyklohexán-1,4-dión, chránený skupinami S1 a S2, všeobecného vzorca (II) sa nechá reagovať za prítomnosti zlúčeniny vzorca HNR0lR02 s kyanidom, výhodne kyanidom draselným na chránený derivát N-substituovaného l-amino-4-oxo-cyklohexánkarbonitrilu všeobecného vzorca (III)
O
II
prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/'alebo R02, a/alebo R06 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfónuje,
b) aminonitril všeobecného vzorca (III) sa zmiesi s organokovovou zlúčeninou cyklopentadienyl-cyklookta-l,5-dién-kobalt(I) [cpCo(cod)] a pod acetylénom sa ožiari, takže vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (IVa)
IVa prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a pripadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfónuje,
c) na zlúčenine všeobecného vzorca (IVa) sa ochranné skupiny S1 a S2 odštiepia, takže vznikne 4-substituovaný derivát 4-aminocyklohexanónu všeobecného vzorca (IV)
IVa
O
IV prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfónuje, a
d) 4-substituovaný derivát 4-aminocyklohexanónu všeobecného vzorca (IV) sa reduktivne aminuje zlúčeninou vzorca HNR04R05, takže vznikne derivát 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (V)
a prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfónuje, až vznikne zlúčenina zlúčenina všeobecného vzorca (I), pričom R1, R2, R3, R4 a R5 majú významy uvedené pri všeobecnom vzorci (I) a
R01 a R02 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou vybavený vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo
R01 a R02 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR06CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom
RU6je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou vybavený vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituovanc; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; R04je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou vybavený vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú a
R05je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou vybavený vodíkový atóm; cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované alebo skupinu -CHRnR12, -CHRh-CH2R12, -CHRCH2-CH2R12, -CHR-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, pričom Y znamená H2,
R1'je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; a
Rl2je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo
R04 a R05 spoločne tvoria heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný a
S1 a S2 sú nezávisle od seba zvolené z ochranných skupín alebo spoločne znamenajú jednu ochrannú skupinu, výhodne monoacetal.
Obzvlášť výhodný je spôsob výroby substituovaného derivátov 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 znamená vodíkový atóm, v nasledujúcom uvádzaný ako alternatívny spôsob A s nasledujúcimi krokmi:
a) Cyklohexán-1,4-dión, chránený skupinami S1 a S2, všeobecného vzorca (II) sa reduktívne aminuje pomocou zlúčeniny vzorca HNRO4R05 za vzniku derivátu 4-aminocyklohexanónu všeobecného vzorca (VI)
O
II
prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R04 a/alebo R03 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R04 a/alebo R05 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfónuje,
b) derivát 4-aminocyklohexanónu všeobecného vzorca (VI) sa za prítomnosti zlúčeniny vzorca HNR0,R02 nechá reagovať s kyanidom, výhodne kyanidom draselným, na derivát cyklohexanónnitrilu všeobecného vzorca (VII)
prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R04, a/alebo R05, a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R04, a/alebo R05, a/alebo R06 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfónuje, a
c) derivát cyklohexanónitrilu všeobecného vzorca (VII) sa nechá reagovať s organokovovou zlúčeninou, cyklopentadienyl-cyklookta-l,5-dién-kobalt(I) [cpCo(cod)] a pod acetylénom sa ožiari, takže vznikne derivát 2-pyridin-cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (V)
prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R04, a/alebo R05, a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R“4, a/alebo R05, a/alebo Roe = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfónuje, až vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (I), pričom R1, R2, R3, R4 a R5 majú významy uvedené pri všeobecnom vzorci (I) a
R01 a R02 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou vybavený vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituovaná; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo
R01 a R02 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CII2OCH2CH2, CH2CH2NR06CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom R06 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou vybavený vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
R04je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou vybavený vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú a
Rosje zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou vybavený vodíkový atóm; cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované alebo skupinu -CHRR'2, -CHR-CH2R12, -CHRCH2-CH2R12, -CHR-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R'2, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2 CH2R12 alebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, pričom
Y znamená H2,
R1'je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; a
R12je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo
R04 a R05 spoločne tvoria heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný a
S1 a S2 sú nezávisle od seba zvolené z ochranných skupín alebo spoločne znamenajú jednu ochrannú skupinu, výhodne monoacetal.
Pre obidva spôsoby je obzvlášť výhodné, keď ochranné skupiny na vodíku pri R01, R02, R04, R05 a/alebo R06 sú zvolené zo skupiny zahrnujúcej alkyl, benzyl alebo karbamáty, napríklad FMOC, Z alebo Boe.
Ďalej je pre hlavný spôsob výhodné, keď sa reduktívna animácia vykonáva v kroku d) za prítomnosti mravčana amónneho, octanu amónneho alebo NaCNBFl·,.
Pre základný spôsob je tiež obzvlášť vhodná forma uskutočnenia, keď sa namiesto reduktívnej animácie so zlúčeninou HNR^R1” v kroku d) nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (IV) s hydroxylamínom a po tvorbe oximu sa redukuje.
Pre základný spôsob A je obzvlášť vhodné, keď ožiarenie v kroku b) trvá 5 až 7 hodín a/alebo sa vykonáva pri teplote miestnosti a/alebo v nasýtenej acetylénovej atmosfére, a/alebo pod atmosférou ochranného plynu.
Pre alternatívny spôsob A je obzvlášť vhodné, keď ožiarenie v kroku c) trvá 5 až 7 hodín a/alebo sa vykonáva pri teplote miestnosti a/alebo v nasýtenej acetylénovej atmosfére, a/alebo pod atmosférou ochranného plynu.
Výhodný je ďalej v nasledujúcom základnom postupe B uvedený spôsob výroby substituovaných derivátov 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I), v nasledujúcich krokoch:
a) Cyklohexán-l,4-dión, chránený skupinami S1 a S2, všeobecného vzorca (II) sa nechá reagovať za prítomnosti zlúčeniny vzorca HNR01R02 s kyanidom, výhodne kyanidom draselným na chránený derivát N-substituovaného l-amino-4-oxo-cyklohexánkarbonitrilu všeobecného vzorca (III)
O
II
prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfónuje, a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfónuje,
b) aminonitril všeobecného vzorca (III) sa zmieša s organokovovou zlúčeninou Grignardovým činidlom alebo organolítnou zlúčeninou kov-2-pyridín-R3, takže vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (IVa)
IVa prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfónuje, a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfónuje,
c) na zlúčenine všeobecného vzorca (IVa) sa ochranné skupiny S1 a S2 odštiepia, takže vznikne 4-substituovaný derivát 4-aminocyklohexanónu všeobecného vzorca (IV)
IVa IV prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfónuje, a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R05 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfónuje, a
d) 4-substituovaný derivát 4-aminocyklohexanónu všeobecného vzorca (IV) sa reduktívne aminuje zlúčeninou vzorca HNR04R05, takže vznikne derivát 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diaminu všeobecného vzorca (V)
SK 286617 Β6
IV a prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a pripadne acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfónuje, až vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (I), pričom R1, R2, R3, R4 a R5 majú významy uvedené pri všeobecnom vzorci (I) a
R01 a R02 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrňujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou vybavený vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituovaná; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo
R01 a R02 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR06CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom
R06 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou vybavený vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
R04je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou vybavený vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú a
R05 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou vybavený vodíkový atóm; cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované alebo skupinu -CHRR12, -CHRu-CH2R12, CHRCH2-CH2R12, -CHR-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, pričom
Y znamená H2,
R11 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; a
Rl2je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo
R04 a R05 spoločne tvoria heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný a
S1 a S2 sú nezávisle od seba zvolené z ochranných skupín alebo spoločne znamenajú jednu ochrannú skupinu, výhodne monoacetal.
Pritom sa rozumie pod alkyláciou tiež reduktívna aminácia, lebo vedie k rovnakému výsledku.
Ďalší výhodný je spôsob výroby substituovaného derivátu 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I), v nasledujúcom uvádzaný ako alternatívny spôsob B, s nasledujúcimi krokmi:
a) Cyklohexán-l,4-dión, chránený skupinami S1 a S2, všeobecného vzorca (II) sa reduktívne aminuje pomocou zlúčeniny vzorca HNR04R05 za vzniku derivátu 4-aminocyklohexanónu všeobecného vzorca (VI)
prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a pripadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R04 a/alebo R05 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa u zlúčenín s R04 a/alebo R05 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfónuje,
b) derivát 4-aminocyklohexanónu všeobecného vzorca (VI) sa za prítomnosti zlúčeniny vzorca HNR01R02 nechá reagovať s kyanidom, výhodne kyanidom draselným, na derivát cyklohexanónnitrilu všeobecného vzorca (VII)
prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R04, a/alebo R05, a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R04, a/alebo R05, a/alebo R06 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfónuje, a
c) derivát cyklohexanónitrilu všeobecného vzorca (VII) sa nechá reagovať s organokovovou zlúčeninou, výhodne Grignardovým činidlom alebo organolítnou zlúčeninou, všeobecného vzorca kov-2-pyridín-R3 a potom sa ochranné skupiny S1 a S2 odštiepia, takže vznikne derivát 2-pyridin-cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (V) rj04 rj05 R kr
VII
prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R04, a/alebo R05, a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R04, a/alebo R05, a/alebo R06 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfónuje, až vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (I), pričom R1, R2, R3, R4 a R3 majú významy uvedené pri všeobecnom vzorci (I) a
R01 a R°“ sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou vybavený vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvenc, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo
R01 a R02 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CII2, CH2CH2 NR06CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom
R06je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou vybavený vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; R04je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou vybavený vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú a
Ru5je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou vybavený vodíkový atóm; cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované alebo skupinu -CHR1^12, -CHR-CH2R12, -CHRCH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2Ri2, -C(Y)-CH2R12 alebo -C(Y)-CII2-CH2-CH2R12, pričom Y znamená H2,
R11 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; a
R12je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo
R04 a R05 spoločne tvoria heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný a
S1 a S2 sú nezávisle od seba zvolené z ochranných skupín alebo spoločne znamenajú jednu ochrannú skupinu, výhodne monoacetal.
Pre obidva spôsoby B je obzvlášť výhodné, keď ochranné skupiny na vodíku pri R01, R02, R04, R05 a/alebo R06 sú zvolené zo skupiny zahrňujúcej alkyl, benzyl alebo karbamáty, napríklad FMOC, Z alebo Boe.
Ďalej je pre hlavný spôsob B výhodné, keď sa reduktívna aminácia vykonáva v kroku d) za prítomnosti mravčana amónneho, octanu amónneho alebo NaCNBH3.
Pre základný spôsob B je tiež obzvlášť vhodná forma uskutočnenia, keď sa namiesto reduktívnej aminácie so zlúčeninou HNRft4Rfl5 v kroku d) nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (IV) s hydroxylamínom a po tvorbe oximu sa redukuje.
Rovnako tak vhodné je pre alternatívny spôsob B, keď je v kroku b) vo vzorci HNR01R02 zvyšok R01 vodík, keď sa reakcia s kyanidom vykonáva s TMSCN a prípadne sa potom zavedie ochranná skupina na R01.
V nasledujúcom je vynález bližšie objasnený pomocou príkladov uskutočnenia bez toho, že by bol na tieto príklady obmedzený.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady slúžia na bližšie objasnenie spôsobu podľa predloženého vynálezu, neobmedzujú však v žiadnom prípade všeobecnú myšlienku vynálezu.
Výťažky vyrobených zlúčenín nie sú v žiadnom prípade optimalizované.
Všetky teploty topenia sú nekorigované.
Údaje „EE“ znamenajú etylacetát a „DCM“ znamená dichlórmetán, údaj „ekvivalent“ znamená ekvivalent množstva látky a „M“ je údaj o koncentrácii v mol/1.
Ako stacionárna fáza na stĺpcovú chromatografiu sa používa silikagél Kieselgel 60 (0,040 až 0,063 mm) firmy E. Merck, Darmstadt.
Skúšky chromatografiou na tenkej vrstve sa vykonávajú pomocou hotových doštičiek HPTLC, Kieselgel 60 F 254, firmy E. Merck, Darmstadt.
SK 286617 Β6
Pomery miešania pohyblivej fázy pre všetky chromatografické skúšky sú uvádzané vždy ako objem/objem.
Príklad 1
Hydrochlorid N’-benzyl-N,N-dimetyl-l-fenyl-cyklohexán-l,4-diamínu, nepolámy diastereomér
Dihydrochlorid N-(4-dimetylamino-4-pyridin-2-yl-cyklohexyl)-N-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-acetamidu, nepolámy diastereomér
200 g l,4-dioxa-spiro[4,5]dekan-8-ónu sa zmieša s 200 ml metylalkoholu, 1680 ml vodného roztoku dimetylamínu (40 % hmotnostných), 303 g hydrochloridu dimetylamínu a 200 g kyanidu draselného a zmes sa mieša počas asi 65 hodín. Získaná biela suspenzia sa štyrikrát extrahuje vždy 800 ml dietyléteru, spojené extrakty sa zahustia, získaný zvyšok sa vyberie do asi 500 ml dichlórmetánu a fáza sa oddelí. Dichlórmetánová fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltruje a zahustí. Získa sa takto 365 g 8-dimetylamino-l,4-dioxa-spiro[4,5]dekán-8-karbonitrilu vo forme bielej pevnej látky.
4,5 g 8-dimetylamino-l,4-dioxa-spiro[4,5]dekán-8-karbonitrilu a 50 mg cyklopentadienyl-cyklookta-1,5-dién-kobalt (I) [pcCo(cod)] sa rozpustí v 100 ml toluénu a v prúde ochranného plynu a acetylénu sa prevedie do reakčnej nádoby. Po nasýtení acetylénom sa reakčný roztok za silného miešania ožaruje pri teplote 25 °C počas 6 hodín. Reakcia sa preruší vyradením lampy a prívodu vzduchu reakčný roztok sa zahustí. Získa sa takto 5,47 g surového produktu, ktorý sa vyberie do zmesi 8,7 ml vody a 15 ml kyseliny chlorovodíkovej a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti. Pre spracovanie sa trikrát premyje vždy 100 ml dietyléteru, fáza sa oddelí, vodná fáza sa zalkalizuje 32 % roztokom hydroxidu sodného, trikrát sa extrahuje vždy 100 ml dietyléteru, fáza sa oddelí, vodná fáza sa zalkalizuje 32 % roztokom hydroxidu sodného, trikrát sa extrahuje vždy 100 ml dichlórmetánu, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Získa sa takto 3,72 g 4-dimetylamino-4-pyridin-2-yl-cyklohexanónu.
K roztoku 873 mg 4-dimetylamino-4-pyridin-2-yl-cyklohexanónu a 640 mg tryptamínu v 40 ml vysušeného tetrahydrofuránu a 10 ml bezvodého dichlórmetánu sa pod argónovou atmosférou pridá 0,448 ml kyseliny octovej a reakčná zmes sa mieša počas 15 minút. Po prídavku 1,2- g nátriumacetoxybórhydridu sa zmes mieša počas troch dni pod argónovou atmosférou pri teplote miestnosti. Pre spracovanie sa rozpúšťadlo vo vákuu odstráni, získaný zvyšok sa vyberie do 40 ml 1 N hydroxidu sodného a 40 ml dietyléteru, fáza sa oddelí, vodná fáza sa dvakrát extrahuje vždy 30 ml dietyléteru a organická fáza sa spojí, vysuší a zahustí. Získaný surový produkt sa rozdelí pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli s použitím metylalkoholu a zmesi metylalkoholu a amoniaku 100 : 1. Získa sa takto 617 mg nepolámeho diastereoméru N’-[2-(lH-indol3-yl)etyl]-N,N-dimetyl-l-pyridin-2-yl-cyklohexán-l,4-diaminu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 150 až 152 °C.
250 mg N’-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-pyridin-2-yl-cyklohexán-l,4-diamínu sa rozpustí v 5 ml vysušeného pyridínu, zmieša sa s 0,64 ml acetanhydridu a mieša sa počas 22 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom zmieša s ľadom a potom sa zahustí. Získaný zvyšok sa vyberie do 20 ml 1 M hydroxidu sodného a 20 ml etylacetátu a zmes sa mieša. Pritom vypadne 86 mg bielej pevnej látky', ktorá sa odsaje. Vodná fáza filtrátu sa dvakrát extrahuje vždy 20 ml etylacetátu, organické extrakty sa spoja a po vysušení sa zahustia. Takto získaný zvyšok je identický so získanou pevnou látkou. Obidve látky sa spoja, pričom sa získa 219 mg N-(4-dimetylamino-4-pyridin-2-yl-cyklohexyl)-N-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-acet-amidu s teplotou topenia 209 až 210 °C, z ktorých sa 195 mg za ľahkého zahriatia na teplotu 40 °C rozpustí v 25 ml 2-butanónu a s 0,303 ml chlórtrimetylsilánu sa prevedie na 219 mg korešpondujúceho dihydrochloridu s teplotou topenia 244 až 247 °C.
Príklad 2
Trihydrochlorid N’-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-pyridin-2-yl-cyklohexán-l,4-diaminu, nepolámy diastereomér
342 mg N’-[2-(lH-indol-3-yľ)-etyl]-N,N-dimetyl-l-pyridin-2-yl-cyklohexán-l,4-diaminu, získaného podľa príkladu 1, sa rozpustí v 20 ml 2-butanónu a pomocou 0,59 ml chlórtrimetylsilánu sa prevedie na 408 mg korešpondujúceho trihydrochloridu vo forme béžovej pevnej látky.
Príklad 3
Trihydrochlorid N’ -[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1 -pyridin-2-yl-cyklohexán-1,4-diamínu, polárny diastcrcoizomér
SK 286617 Β6
Ako je opísané v príklade 1, získa sa tiež 171 mg polárneho diastereoizoméru N’-[2-(lH-indol-3-yl)ctyl]-N,N-dimetyl-l-pyridin-2-yl-cyklohexán-l,4-diamínu, rozpustí sa v 20 ml 2-butanónu a pomocou 0,297 ml chlórtrimetylsilánu sa prevedie na 171 mg korešpondujúceho trihydrochloridu vo forme béžovej pevnej látky s teplotou topenia 225 až 230 °C.
Príklad 4
Trihydrochlorid N’-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-pyridin-2-yl-cyklohexán-l,4-diaminu, nepolámy diastereoizomér
1,01 g hydrochloridu etylesteru L-tryptofánu sa silne zmieša s 20 ml dichlórmetánu a 20 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného počas 15 minút a vodná fáza sa potom extrahuje dvakrát vždy 20 ml 1,2-dichlórmetánu. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, zahustí sa na 40 ml a pod argónovou atmosférou sa zmiesi s 873 mg 4-dimetylamino-4-pyridin-2-yl-cyklohexanonu. K číremu roztoku sa pridá 0,448 ml ľadovej kyseliny octovej a 2 g síranu sodného a po reakčnej dobe 15 minút sa reakčná zmes zmieša s 1,2 g nátriumtriacetoxybórhydridu a mieša sa počas troch dní pri teplote miestnosti. Pre spracovanie sa zmes zmieša so 40 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a mieša sa počas 15 minút. Vodná fáza sa dvakrát extrahuje vždy 30 ml dichlórmetánu a spojené organické fáze sa po vysušení zahustia, pričom sa získa svetlohnedá olejovitá látka. Chromatografické delenie zmesi látok sa vykonáva na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a metylalkoholu 4:1a metylalkoholu. 820 mg nepolámeho produktu vo forme ľahko olejovitej zlúčeniny sa rozpustí v 50 ml 2-butanónu a pomocou 1,22 ml chlórtrimetylsilánu sa prevedie na 719 mg trihydrochloridu vo forme bielej hygroskopickej pevnej látky; [oc]D 20=19,85 (MeOH, c=l,33).
Príklad 5
Trihydrochlorid metylesteru kyseliny (S)-2-(4-dimetylamino-4-pyridin-2-yl-cyklohexylamino)-3-( lH-indol-3-yl)-propiónovej, polárny diastereomér
Ako je opísané v príklade 4, získa sa tiež 284 mg polárneho diastereoizoméru metylesteru kyseliny (S)-2-(4-dimetylamino-4-pyridin-2-yl-cyklohexylamino)-3-(lH-indol-3-yl)-propiónovej, rozpustí sa v 15 ml 2-butanónu a pomocou 0,43 ml chlórtrimetylsilánu sa prevedie na 171 mg korešpondujúceho trihydrochloridu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 170 až 175 °C; [a]D 2<)=l7,61 (MeOH, c=l,45).
Príklad 6
Dihydrochlorid kyseliny (S)-2-(4-dimetylamino-4-pyridin-2-yl-cyklohexylamino)-3-(lH-indol-3-yl)-propiónovej, nepolámy diastereomér
K roztoku 378 mg nepolámeho diastereoméru trihydrochloridu N’-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl-N,N-dimetyl-l-pyridin-2-yl-cyklohexán-l,4-diamínu, vyrobeného podľa príkladu 4, v 20 ml etylalkoholu sa pridá 8,8 ml 1,7 N hydroxidu draselného. Po 70 hodinách sa zmes zahustí, získaná žltá olejovitá látka sa rozpustí v 10 ml vody, vodná fáza sa trikrát premyje vždy 20 ml etylacetátu sa zmieša s 9,0 ml 5,5 N kyseliny chlorovodíkovej. Vodná fáza sa zahustí a získaný zvyšok sa digeruje dvakrát vždy 20 ml etylalkoholu. Zostávajúci chlorid draselný sa oddelí, filtrát sa zahustí a premyje sa dietyléterom. Získa sa takto 307 mg nepolámeho diastereoméru dihydrochloridu kyseliny (S)-2-(4-dimetyl-amino-4-pyridin-2-yl-cyklohexylamino)-3-( lH-indol-3-yl)propiónovej; [α]η2Ο=20,69 (MeOH, c=l,213).
Príklad 8
Deriváty cyklohexán- 1,4-diamínu všeobecného vzorca (I) sa v teste receptorovej väzby s 3H-Nociceptin/Orpanin FQ skúšajú s membránami rekombinantných CHO-ORL 1 buniek. Tento testovací systém sa vykonáva podľa metódy, navrhnutej Ardatimom a kol. (Mol. Pharmacol., 51, 1997, str. 816 - 824). Koncentrácia 3H-Nociceptin/Orpanin FQ predstavuje v týchto pokusoch 0,5 nM. Väzobné testy sa vykonávajú so vždy 20 pg membránového proteínu, vždy 20 pl vkládky v 50 mM Hepes, pH 7,4, 10 mM chloridu meďnatého a 1 mM EDTA. Väzba na ORL 1-receptor sa zisťuje s použitím vždy 1 mg WGA-SPA Beads (Amersham_pharmacia, Freiburg), jednohodinovou inkubáciou vkládky pri teplote miestnosti a nasledujúcim meraním v scintilačnej komore Trilux (Wallac, Fínsko). Afinita sa udáva ako hodnota K; v pM.
Tabuľka
Príklad ORL 1 Kj/pm
1 0,18
2 0,013
3 0,34
4 0,093
5 0,47
6 0,28
Príklad 9
Skúška analgézie v Tail-Flick-teste na myšiach
Myši sa umiestnia jednotlivo v testovacích klietkach a chvostová oblasť sa vystaví fokusujúcemu tepelnému žiareniu elektrickej lampy (Tail-flick-Typ 50/80/1.bc, Labtec, Dr. Hess). Intenzita lampy je nastavená tak, aby čas od zapnutia lampy až do náhleho trhnutia chvosta (latencia boiestiju neošetrených myší predstavovala 3 až 5 sekúnd. Pred aplikáciou roztokov, obsahujúcich zlúčeninu podľa predloženého vynálezu, prípadne zodpovedajúce porovnávacie roztoky, sa myši v priebehu piatich minút dvakrát predtestujú a vypočíta sa stredná hodnota týchto meraní ako predtestovacia stredná hodnota.
Roztoky zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I), ako i porovnávacie roztoky, sa potom aplikujú intravenózne. Meranie bolesti sa vykonáva 10, 20, 40 a 60 minút po intravenóznej aplikácii. Analgetický účinok sa určuje ako zvýšenie latencie bolesti (% maximálne možného antinociceptívneho efektu) podľa nasledujúceho vzorca:
% MPE = [(TrT0)/(T2-T0)] x 100
Pritom je doba To doba latencie pred aplikáciou, doba T, je doba latencie po aplikácii kombinácie účinných látok a doba T2 je maximálna doba expozície (12 sekúnd).
Skúšané zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vykazujú analgetický účinok. Výsledky zvolených testov sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Tabuľka
Príklad % MPE v porovnaní ku kontrolnej skupine
1 71 (10)
4 91 (10)
V zátvorkách je uvedené dávkovanie v mg/kg pri intravenóznej aplikácii.
Príklad 10
Parenterálny roztok substituovaného derivátu 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu podľa predloženého vynálezu.
g substituovaného derivátu 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu podľa predloženého vynálezu, tu podľa príkladu 1, sa rozpustí v 1 1 vody na injekčné účely pri teplote miestnosti a potom sa prídavkom bezvodej glukózy na injekčné účely upraví na izotonické podmienky.

Claims (22)

1. Substituované deriváty 2-pyridín-cyklohexán-1,4-diamínu všeobecného vzorca (I) (I), v ktorom
R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3_6, pričom R6 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
R3 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; alebo skupiny SH, OH, F, Cl, J, Br, CN, NO2, OR26 a NR27R28 pričom R26 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nasýtenú nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované zvyškami F, Cl, Br, J, NH2, NO2, CF3, CHF2, CH2F, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, OCF3, OCHF2, OCH2F, OCH3, OC2H5, OC3H7, OC4H9, SH a/alebo OH; cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované zvyškami F, Cl, Br, J, NH2, NO2, CF3, CHF2, CH2F, CH3, C2H5( C3H7, C4H9, OCF3> OCHF2, OCH2F, OCH3, OC2H5, OC3H7, OC4H9, SH a/alebo OH;
R27 a R28 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylová skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtená, rozvetvená alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovaná alebo nesubstituovanú; cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované zvyškami F, Cl, Br, J, NH2, NO2, CF3, CHF2, CH2F, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, OCF3, OCHF2, OCH2F, OCH3, OC2H5, OC3H7, OC4H9, SH a/alebo OH; cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované zvyškami F, Cl, Br, J, NH2, NO2, CF3, CHF2, CH2F, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, OCF3, OCHF2, OCH2F, OCH3, OC2H5, OC3H7, OC4H9, SH a/alebo OH; alebo
R27 a R28 znamená spoločne CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR29CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom
R29je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substitované zvyškami F, Cl, Br, J, NH2, NO2, CF3, CHF2, CH2F, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, OCF3, OCHF2, OCH2F, OCH3, OC2H5, OC3H7, OC4H9, SH a/alebo OH; cez alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované zvyškami F, Cl, Br, J, NH2, NO2, CF3, CHF2, CH2F, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, OCF3, OCHF2, OCH2F, OCH3, OC2H5, OC3H7) OC4H9, SH a/alebo OH;
R4 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 alebo S(O2)R9, pričom
X znamená kyslík alebo síru,
R7 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvet venú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované;
R8 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, alebo
R7 a R8 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 alebo (CH2)3-6> pričom
R10 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
R9 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; cez nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubsituované alebo raz alebo viackrát substituované; a
R5 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované alebo skupinu -CHRUR12, -CHR-CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -CHR-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, pričom
Y znamená kyslík, síru alebo H2,
R1'je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo C(O)O-alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú a
R12je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo
R4 a R5 tvoria spoločne heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný, ktorý'' prípadne môže byť kondenzovaný s ďalšími kruhmi, prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi;
v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín alebo katiónov;
alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov.
2. Substituované deriváty 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu podľa nároku 7 všeobecného vzorca (I), v ktorom
R1 a R2 sú nezávislé od seba zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom
R6 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, výhodne
R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)4.5, obzvlášť
R1 a R2 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrnujúcej metylovú alebo etylovú skupinu, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne kruh a znamenajú (CH2)s,
3. Substituované deriváty 2-pyridín-cykohexán-l,4-diamínu podľa niektorého z nárokov 1 alebo 2 všeobecného vzorca (I), v ktorom
SK 286617 Β6
R3 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované; alebo skupiny SH, OH, F, Cl, J, Br, CN, NO2 a OR26, pričom
R26je zvolený zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, výhodne
R3 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo skupiny SH, OH, F, Cl, J, Br, CN, NO2 a OR26, pričom
R26je zvolený zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, obzvlášť
R3 znamená vodíkový atóm.
4. Substituované deriváty 2-pyridin-cyklohexán-l,4-diamínu podľa niektorého z nárokov 1 až 3 všeobecného vzorca (I), v ktorom
R4 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm alebo skupinu C(X)R6 7, C(X)NR7R8, CÍXjOR9, C(X)SR9 alebo S(O)R9, pričom
X znamená kyslík alebo síru, výhodne
R4 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm alebo skupinu C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, pričom X znamená kyslík, obzvlášť
R4 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm alebo skupinu C(O)R7, pričom
R7 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm a alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, výhodne
R7 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm a alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú a nesubstituovanú, obzvlášť
R7 znamená metylovú skupinu.
5. Substituované deriváty 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diaminu podľa niektorého z nárokov 1 až 3 všeobecného vzorca (I), v ktorom
R4 a R5 tvoria spoločne heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný, výhodne s 5 až 6 atómami v kruhu, z ktorých popri obligatórnom dusíku obsahuje 0 až 1 ďalší heteroatóm, zvolený zo skupiny zahrnujúcej dusík, síru alebo kyslík;
ktorý prípadne môže byť kondenzovaný s ďalšími kruhmi, výhodne s aromatickými a/alebo heteroaromatickými kruhmi, pričom tieto môžu byť kondenzované s ďalšími aromatickými alebo heteroaromatickými kruhmi, obzvlášť je z R4 a R5 vytvorený heterocyklus kondenzovaný s dvoma ďalšími kruhmi, výhodne je z R4 a R5 vytvorený heterocyklus kondenzovaný s dvoma ďalšími kruhmi tak, že R4 a R5 spoločne tvoria skupinu vzorca
6. Substituované deriváty 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu podľa niektorého z nárokov 1 až 3 všeobecného vzorca (I), v ktorom
R4 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, výhodne
R4 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, obzvlášť
R4 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, nasýtenú, nerozvetvenú a nesubstituovanú.
7. Substituované deriváty 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu podľa niektorého z nárokov 1 až 6 všeobecného vzorca (I), v ktorom
R5 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, výhodne
R5 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej cyklobutylovú, cyklopropylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, cyklooktylovú, antracenylovú, indolylovú, naftylovú, benzofuranylovú, benzotiofenylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, benzodioxolanylovú, acenaftylovú, karbazolylovú, fenylovú, tiofenylovú, furylovú, pyridylovú, pyrolylovú, pyrazinylovú, pyrimidylovú, fluorenylovú, fluorantenylovú, benzotiazolylovú, benzotriazolylovú, benzo[l,2,5]tiazolylovú, 1,2-dihydroacenaftenylovú, pyridinylovú, furanylovú, benzofuranylovú, pyrazolinonylovú, oxopyrazolinonylovú, dioxolanylovú, adamantylovú, pyrimidinylovú, chinolinylovú, izochinolinylovú, ftalazinylovú alebo chinazolinylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, obzvlášť
R5 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, cyklooktylovú, antracenylovú, indolylovú, naftylovú, benzofuranylovú, benzotiofenylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, benzodioxolanylovú, acenaftylovú, karbazolylovú, fenylovú tiofenylovú, furylovú, pyridylovú, pyrolylovú, pyrazinylovú alebo pyrimidylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované.
8. Substituované deriváty 2-pyridin-cyklohexán-I,4-diamínu podľa niektorého z nárokov 1 až 6 všeobecného vzorca (I), v ktorom
R5 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej skupinu -CHRI1R12, -CHRCH2R12, -CHRCH2CH2R'2, -CHRCH2CH2-CH2R'2, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12, alebo -C(Y)-CH2-CH2R12, pričom
Y znamená kyslík, síru alebo H2, výhodne
R5 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej skupinu -CHRR'2, -CHR-CH2R12, -CHR11CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH,R12 alebo -C(Y)-CH2-CH2-R12, pričom
Y znamená kyslík alebo síru, obzvlášť
R5 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej skupinu -CHRR12, -CHR-CH2R12, -CHRCH2-CH2R12, -C(Y)R12 alebo -C(Y)-CH2R12, pričom
Y znamená kyslík.
9. Substituované deriváty 2-pyridín-cyklohexán-I,4-diamínu podľa nároku 8 všeobecného vzorca (I), v ktorom
R11 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo C(O)O-alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, výhodne
R1'je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; alebo C(O)O-alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, nasýtenú, nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, obzvlášť
R je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo skupinu C(O)O-CH3.
10. Substituované deriváty 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diaminu podľa nároku 8 všeobecného vzorca (I), v ktorom
R12 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, výhodne
R12je zvolený zo skupiny zahrnujúcej cyklobutylovú, cyklopropylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, cyklooktylovú, antracenylovú, indolylovú, naftylovú, benzofuranylovú, benzotiofenylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, benzodioxolanylovú, acenaftylovú, karbazolylovú, fenylovú, tiofenylovú, fúrylo
SK 286617 Β6 vú, pyridylovú, pyrolylovú, pyrazinylovú, pyrimidylovú, fluorenylovú, fluorantenylovú, benzotiazolylovú, benzotriazolylovú, bcnzo[l,2,5|tiazolylovú, 1,2-dihydroacenaftenylovú, pyridinylovú, íuranylovú, benzofuranylovú, pyrazolinonylovú, oxopyrazolinonylovú, dioxolanylovú, adamantylovú, pyrimidinylovú, chinolinylovú, izochinolinylovú, ftalazinylovú alebo chinazolinylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, obzvlášť
R5 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, cyklooktylovú, antracenylovú, indolylovú, naftylovú, benzofuranylovú, benzotiofenylovú, indanylovú, benzodioxanylovú, benzodioxolanylovú, acenaftylovú, karbazolylovú, fenylovú tiofenylovú, furylovú, pyridylovú, pyrolylovú, pyrazinylovú alebo pyrimidylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované.
11. Substituované deriváty 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu podľa niektorého z nárokov 1 až 10 všeobecného vzorca (I), zvolené zo skupiny zahrňujúcej
- dihydrochlorid N-(4-dimetylamino-4-pyridin-2-yl-cyklohexyl)-N-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-acetamidu, nepolámy diastereomér,
- trihydrochlorid N’-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-pyridin-2-yl-cyklohexán-l,4-diammu, nepolámy diastereomér,
- trihydrochlorid N’-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-pyridin-2-yl-cyklohexán-l,4-diamínu, polárny diastereomér,
- trihydrochlorid metylesteru kyseliny (S)-2-(4-dimetylamino-4-pyridin-2-yl-cyklohexylamino)-3-(lH-mdol3-yl)-propiónovej, nepolámy diastereomér,
- trihydrochlorid metylesteru kyseliny (S)-2-(4-dimetylamino-4-pyridín-2-yl-cyklohexylamino)-3-(lH-indol3-yl)-propiónovej, polárny diastereomér a
- dihydrochlorid kyseliny (S)-2-(4-dimetylamino-4-pyridm-2-yl-cyklohexylamino)-3-(lH-indol-3-yl)-propiónovej, nepolámy diastereomér, prípadne tiež vo forme svojich racemátov, uvedených alebo iných čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi; prípadne vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme iných solí, obzvlášť vyziologicky prijateľných solí alebo soli fyziologicky prijateľných kyselín alebo katiónov; alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov.
12. Liečivá, vyznačujúce sa t ý m, že obsahujú aspoň jeden substituovaný derivát 2-pyridin-cyklohexán-l,4-diamínu podľa niektorého z nárokov 1 až 11, prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi;
v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných soli alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín alebo katiónov;
alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov, ako i prípadne obsahujúci vhodné prísady a/alebo pomocné látky a/alebo prípadne ďalšie účinné látky.
13. Liečivá podľa nároku 12, vyznačujúce sa tým, že obsahujú popri aspoň jednom substituovanom deriváte 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diaminu ešte jeden opioid, výhodne silný opioid, obzvlášť morfín, alebo anestetikum, výhodne hexobarbital alebo halotan.
14. Použitie substituovaných derivátov 2-pyridín-cyklohexán-1,4-diamínu podľa niektorého z nárokov 1 až 11, prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi; v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín alebo katiónov; alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov, na výrobu liečiva na ošetrenie bolesti, obzvlášť akútnej, neuropatickej alebo chronickej bolesti.
15. Použitie substituovaných derivátov 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu podľa niektorého z nárokov 1 až 11, pripadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi; v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí alebo solí fyziologicky prijateľných kyselín alebo katiónov; alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov, na výrobu liečiva na ošetrenie stavov úzkosti, stresu a so stresom spojených syndrómov, depresií, epilepsie, Alzheimerovej choroby, senilnej demencie, všeobecných kognitívnych dysfunkcií, ťažkostí s učením a pamäťou ako nootropikum, prejavov odmietania, zneužívania a/alebo závislosti od alkoholu a/alebo drog a/alebo medikamentov, sexuálnych dysfunkcií, kardiovaskulárnych ochorení, hypotenzie, hypertenzie, tinitusu, pruritusu, migrén, nedoslýchavosti, chýbajúcej motilite čriev, porušeného prijímania potravy, anorexie, chorobnej obezite, lokomotorických porúch, diarrhoe, kachexie a močovej inkontinencie, prípadne ako sva lového relaxans, antikonvulzíva alebo anestetika, prípadne pre koadministráciu pri ošetrení opioidným analgetikom alebo anestetikom, pre diurézu alebo antinatriurézu a/alebo anxiolýzu.
16. Spôsob výroby substituovaných derivátov 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu podľa niektorého z nárokov 1 až 11 všeobecného vzorca (I), kde R3 znamená vodíkový atóm, vyznačujúci sa tým, že prebieha v nasledujúcich krokoch:
a) Cyklohexán-l,4-díón, chránený skupinami S1 a S2, všeobecného vzorca (II) sa nechá reagovať za prítomnosti zlúčeniny vzorca HNR01R02 s kyanidom, výhodne kyanidom draselným na chránený derivát N-substituovaného l-amino-4-oxo-cyklohexánkarbonitrilu všeobecného vzorca (III)
O
II prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfónuje,
b) aminonitril všeobecného vzorca (III) sa zmiesi s organokovovou zlúčeninou cyklopentadienyl-cyklooktal,5-dién-kobalt(I) [cpCo(cod)] a pod acetylénom sa ožiari, takže vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (IVa) iva prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfónuje,
c) na zlúčenine všeobecného vzorca (IVa) sa ochranné skupiny S1 a S2 odštiepia, takže vznikne 4-substituovaný derivát 4-aminocyklohexanónu všeobecného vzorca (IV) prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfónuje, a
d) 4-substituovaný derivát 4-aminocyklohexanónu všeobecného vzorca (IV) sa rcduktívnc aminujc zlúčeninou vzorca HNR04R05, takže vznikne derivát 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu všeobecného vzorca (V)
SK 286617 Β6 a prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R06 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfónuje, až vznikne zlúčenina zlúčenina všeobecného vzorca (I), pričom R1, R2, R3, R4 a R5 majú významy uvedené pri všeobecnom vzorci (I) a
R01 a R02 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou vybavený vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylová skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo
R01 a R°‘ tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR06CH2CH2 alebo (CH2)3.6, pričom
R06je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou vybavený vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; R04je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou vybavený vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú a
R05je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou vybavený vodíkový atóm; cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované alebo skupinu -CHR^R12, -CHRII-CH2R12, -CHRhCH2-CH2R12, -CHR1i-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2R12 alebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, pričom Y znamená H2,
R11 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; a
Rl2je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo
R04 a R05 spoločne tvoria heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný a
S1 a S2 sú nezávisle od seba zvolené z ochranných skupín alebo spoločne znamenajú jednu ochrannú skupinu, výhodne monoacetal.
17. Spôsob výroby substituovaných derivátov 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu podľa niektorého z nárokov 1 až 11 všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 znamená vodíkový atóm, vyznačujúci sa t ý m , že prebieha s nasledujúcimi krokmi:
a) Cyklohexán-1,4-dión, chránený skupinami S1 a S2, všeobecného vzorca (II) sa reduktívne aminuje pomocou zlúčeniny vzorca HNR04R0:i za vzniku derivátu 4-aminocyklohexanónu všeobecného vzorca (VI) prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R04 a/alebo R05 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R04 a/alebo R05 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfónuje,
b) derivát 4-aminocyklohexanónu všeobecného vzorca (VI) sa za prítomnosti zlúčeniny vzorca HNR0lR02 nechá reagovať s kyanidom, výhodne kyanidom draselným, na derivát cyklohexanónnitrilu všeobecného vzorca (VII) prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R04, a/alebo R05, a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R04, a/alebo R05, a/alebo R06 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfónuje, a
c) derivát cyklohexanónitrilu všeobecného vzorca (VII) sa nechá reagovať s organokovovou zlúčeninou, cyklopentadienyl-cyklookta-l,5-dién-kobalt(I) [cpCo(cod)] a pod acetylénom sa ožiari, takže vznikne derivát 2-pyridín-cyklohexán-1,4-diamŕnu všeobecného vzorca (V) prípadne sa potom v ľubovoľnom poradí a prípadne opakovane acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R04, a/alebo R05, a/alebo R06 = ochrannou skupinou chránený vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina odštiepi a prípadne acyluje, alkyluje alebo sulfónuje a/alebo sa pri zlúčeninách s R01 a/alebo R02, a/alebo R04, a/alebo R05, a/alebo R06 = vodíkový atóm, aspoň raz ochranná skupina zavedie a prípadne sa acyluje, alkyluje alebo sulfónuje, až vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (I), pričom R1, R2, R3, R4 a R5 majú významy uvedené pri všeobecnom vzorci (I) a
R01 a R02 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou vybavený vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uh
SK 286617 Β6 líkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo
R01 a R02 tvoria spoločne kruh a znamenajú CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR0sCH2CH2 alebo (CH2)3_6, pričom R06je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou vybavený vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtené alebo nenasýtené, rozvetvené alebo nerozvetvené, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo heteroarylovú skupinu, raz alebo viackrát substituované alebo nesubstituované;
R04je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou vybavený vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú a
R05 j e zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; ochrannou skupinou vybavený vodíkový atóm; cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované alebo skupinu -CHRr'2, -CHR-CH2R12, -CHRCH2-CH2R12, -CHR-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2 CH2R12 alebo -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12, pričom
Y znamená H2,
R1'je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm; alkylovú skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, raz alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; a
Rl2je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, alebo
R04 a R05 spoločne tvoria heterocyklus s 3 až 8 atómami v kruhu, nasýtený alebo nenasýtený, raz alebo viackrát substituovaný alebo nesubstituovaný a
S1 a S2 sú nezávisle od seba zvolené z ochranných skupín alebo spoločne znamenajú jednu ochrannú skupinu, výhodne monoacetal.
18. Spôsob výroby substituovaných derivátov 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu podľa niektorého z nárokov 16 alebo 17, vyznačujúci sa tým, že ochranné skupiny na vodíku pri R01, R02, R04, R05 a/alebo R06 sú zvolené zo skupiny zahrnujúcej alkyl, benzyl alebo karbamáty, napríklad FMOC, Z alebo Boe.
19. Spôsob výroby substituovaných derivátov 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že sa reduktívna aminácia vykonáv kroku d) za prítomnosti mravčanu amónneho, octanu amónneho alebo NaCNBH3.
20. Spôsob výroby substituovaných derivátov 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu podľa nároku 16, v y značujúci sa tým, že sa namiesto reduktívnej aminácie so zlúčeninou HNR04R0:> v kroku d) nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (IV) s hydroxylamínom a po tvorbe 0x1mu sa redukuje.
21. Spôsob výroby substituovaných derivátov 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu podľa nároku 16, vyzná č U j Ú C i sa tým, že ožiarenie v kroku b) trvá 5 až 7 hodín a/alebo sa vykonáva pri teplote miestnosti a/alebo v nasýtenej acetylénovej atmosfére, a/alebo pod atmosférou ochranného plynu.
22. Spôsob výroby substituovaných derivátov 2-pyridín-cyklohexán-l,4-diamínu podľa nároku ^vyznačujúci sa tým, že ožiarenie v kroku c) trvá 5 až 7 hodín a/alebo sa vykonáva pri teplote miestnosti a/alebo v nasýtenej acetylénovej atmosfére, a/alebo pod atmosférou ochranného plynu.
SK1378-2003A 2001-05-09 2002-05-08 Substituované deriváty 2-pyridín-cyklohexán-1,4-diamínu, spôsob ich výroby, liečivá obsahujúce tieto látky a ich použitie SK286617B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10123163A DE10123163A1 (de) 2001-05-09 2001-05-09 Substituierte Cyclohexan-1,4-diaminderivate
PCT/EP2002/005078 WO2002090330A1 (de) 2001-05-09 2002-05-08 Substituierte 2-pyridin-cyclohexan-1,4-diaminderivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK13782003A3 SK13782003A3 (sk) 2004-04-06
SK286617B6 true SK286617B6 (sk) 2009-02-05

Family

ID=7684562

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1378-2003A SK286617B6 (sk) 2001-05-09 2002-05-08 Substituované deriváty 2-pyridín-cyklohexán-1,4-diamínu, spôsob ich výroby, liečivá obsahujúce tieto látky a ich použitie
SK1379-2003A SK287319B6 (sk) 2001-05-09 2002-05-08 Substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu, spôsob ich výroby, lieky tieto látky obsahujúce a ich použitie

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1379-2003A SK287319B6 (sk) 2001-05-09 2002-05-08 Substituované deriváty cyklohexán-1,4-diamínu, spôsob ich výroby, lieky tieto látky obsahujúce a ich použitie

Country Status (31)

Country Link
US (3) US6998409B2 (sk)
EP (3) EP1392641B1 (sk)
JP (3) JP2004533439A (sk)
KR (2) KR20040002943A (sk)
CN (2) CN1307158C (sk)
AR (1) AR035883A1 (sk)
AT (2) ATE359260T1 (sk)
AU (3) AU2002312883B2 (sk)
BR (2) BR0209580A (sk)
CA (3) CA2446463C (sk)
CO (2) CO5540300A2 (sk)
CY (2) CY1106468T1 (sk)
CZ (2) CZ20033005A3 (sk)
DE (3) DE10123163A1 (sk)
DK (2) DK1392641T3 (sk)
EC (2) ECSP034830A (sk)
ES (2) ES2291486T3 (sk)
HK (2) HK1062911A1 (sk)
HU (3) HU228253B1 (sk)
IL (4) IL158784A0 (sk)
MX (3) MXPA03010134A (sk)
NO (2) NO326784B1 (sk)
NZ (2) NZ529334A (sk)
PE (1) PE20021094A1 (sk)
PL (3) PL220595B1 (sk)
PT (2) PT1392641E (sk)
RU (2) RU2321579C2 (sk)
SI (2) SI1385825T1 (sk)
SK (2) SK286617B6 (sk)
WO (3) WO2002090330A1 (sk)
ZA (2) ZA200309522B (sk)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10252665A1 (de) 2002-11-11 2004-06-03 Grünenthal GmbH 4-Aminomethyl-1-aryl-cyclohexylamin-Derivate
DE10252650A1 (de) * 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate
WO2004043902A1 (de) 2002-11-12 2004-05-27 Grünenthal GmbH 4-hydroxymethyl-1-aryl-cyclohexylamin-derivative
JP4206382B2 (ja) * 2002-11-19 2009-01-07 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 置換されたアリールチオウレアおよび関連化合物；ウイルス複製のインヒビター
US7378409B2 (en) * 2003-08-21 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
DE10360793A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE10360792A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE102004023501A1 (de) 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Oxosubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
DE102004023635A1 (de) 2004-05-10 2006-04-13 Grünenthal GmbH Heteroarylsubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
DE102004023632A1 (de) 2004-05-10 2005-12-08 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylcarbonsäure-Derivate
DE102004023508A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-08 Grünenthal GmbH Säurederivate substituierter Cyclohexyl-1,4-diamine
DE102004023506A1 (de) 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Kettenverlängerte substituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
DE102004023507A1 (de) 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylessigsäure-Derivate
DE102004023522A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
TW200600492A (en) * 2004-05-18 2006-01-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication
DE102005061428A1 (de) 2005-12-22 2007-08-16 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate
DE102006033109A1 (de) * 2006-07-18 2008-01-31 Grünenthal GmbH Substituierte Heteroaryl-Derivate
DE102006033114A1 (de) 2006-07-18 2008-01-24 Grünenthal GmbH Spirocyclische Azaindol-Derivate
DE102006035787A1 (de) 2006-07-28 2008-03-13 Tesa Ag Verfahren zum Stanzen von bei Raumtemperatur nicht tackigen hitzeaktivierbaren Klebmassen
US20080194557A1 (en) * 2007-01-18 2008-08-14 Joseph Barbosa Methods and compositions for the treatment of pain, inflammation and cancer
US8003692B2 (en) * 2007-06-15 2011-08-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions to inhibit edema factor and adenylyl cyclase
US20090215725A1 (en) * 2008-02-26 2009-08-27 Grunenthal Gmbh Substituted 4-aminocyclohexane derivatives
CN102046633B (zh) 2008-03-27 2015-03-25 格吕伦塔尔有限公司 取代的螺环状环己烷衍生物
WO2009118174A1 (de) * 2008-03-27 2009-10-01 Grünenthal GmbH Substituierte cyclohexyldiamine
JP5542119B2 (ja) 2008-03-27 2014-07-09 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング スピロ（５．５）ウンデカン誘導体
BR122013017393A2 (pt) 2008-03-27 2019-10-15 Grünenthal GmbH Compostos derivados substituídos de 4-aminociclohexano, medicamentos contendo pelo menos um composto e uso dos referidos compostos
CN102046591B (zh) 2008-03-27 2014-12-03 格吕伦塔尔有限公司 羟甲基环己胺
HUE026184T2 (en) 2008-03-27 2016-05-30 Gruenenthal Gmbh (Hetero-) aryl-cyclohexane derivatives
DK2324013T6 (en) 2008-07-21 2014-12-15 Purdue Pharma Lp Substituted bridged piperidine compounds of quinoxalintype and uses thereof
WO2010084160A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oryzon Genomics S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
US8859555B2 (en) 2009-09-25 2014-10-14 Oryzon Genomics S.A. Lysine Specific Demethylase-1 inhibitors and their use
US8946296B2 (en) 2009-10-09 2015-02-03 Oryzon Genomics S.A. Substituted heteroaryl- and aryl-cyclopropylamine acetamides and their use
WO2011106574A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Inhibitors for antiviral use
WO2011106106A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with hepadnaviridae
RS55348B1 (sr) 2010-04-19 2017-03-31 Oryzon Gnomics S A Inhibitori lizin specifične demetilaze-1 i njihova upotreba
EP2598482B1 (en) 2010-07-29 2018-04-04 Oryzon Genomics, S.A. Arylcyclopropylamine based demethylase inhibitors of lsd1 and their medical use
EP2598480B1 (en) 2010-07-29 2019-04-24 Oryzon Genomics, S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors
WO2012045883A1 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine inhibitors of oxidases
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
WO2012107498A1 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
IN2014CN03337A (sk) 2011-10-20 2015-07-03 Oryzon Genomics Sa
MX356344B (es) 2011-10-20 2018-05-23 Oryzon Genomics Sa Compuestos de (hetero)arilciclopropilamina como inhibidores de lsd1.
US12084472B2 (en) 2015-12-18 2024-09-10 Ardelyx, Inc. Substituted 4-phenyl pyridine compounds as non-systemic TGR5 agonists
TWI773657B (zh) 2015-12-18 2022-08-11 美商亞德利克斯公司 作爲非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之4-苯基吡啶化合物

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU172460B (hu) * 1975-10-03 1978-09-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 5,6-digidro-3h-pirimidin-4-ona
US4065573A (en) * 1976-06-03 1977-12-27 The Upjohn Company 4-Amino-4-phenylcyclohexanone ketal compositions and process of use
US4113866A (en) * 1977-04-01 1978-09-12 The Upjohn Company Analgetic compounds, compositions and process of treatment
US4447454A (en) * 1977-04-01 1984-05-08 The Upjohn Company Analgetic compounds, compositions and process of treatment
US5877277A (en) 1987-09-24 1999-03-02 Biomeasure, Inc. Octapeptide bombesin analogs
US4906655A (en) 1989-01-24 1990-03-06 Warner-Lambert Company Novel 1,2-cyclohexylaminoaryl amides useful as analgesic agents
US5153226A (en) 1989-08-31 1992-10-06 Warner-Lambert Company Acat inhibitors for treating hypocholesterolemia
FR2687147A1 (fr) 1992-02-11 1993-08-13 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives d'alpha-amino n-pyridyl benzene propanamide, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
US5620955A (en) 1993-06-18 1997-04-15 Peptide Technologies Corporation Bombesin receptor antagonists and uses thereof
US5565568A (en) 1995-04-06 1996-10-15 Eli Lilly And Company 2-acylaminopropanamides as tachykinin receptor antagonists
AU6772996A (en) 1995-08-21 1997-03-12 Eli Lilly And Company 2-acylaminopropanamides as growth hormone secretagogues
ES2253782T3 (es) 1996-08-22 2006-06-01 Warner-Lambert Company Llc Antagonistas de receptor de bombesina no peptidicos.
PT1049689E (pt) * 1998-01-19 2002-09-30 Pfizer Compostos de 4-(2-ceto-1-benzimidazolinil)piperidina como agonistas do receptor orl1
US20020169101A1 (en) 1999-05-10 2002-11-14 Gonzalez Maria Isabel Treatment of sexual dysfunction
GB0006289D0 (en) 2000-03-15 2000-05-03 Smithkline Beecham Plc New use
GB0012240D0 (en) * 2000-05-19 2000-07-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US20020028799A1 (en) 2000-07-06 2002-03-07 Naylor Alasdair Mark Treatment of male sexual dysfunction
US6991916B2 (en) 2000-07-14 2006-01-31 Pfizer Inc. Compounds for the treatment of sexual dysfunction
US7138397B2 (en) * 2000-10-06 2006-11-21 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Nitrogenous 5-membered ring compounds
US20020055759A1 (en) 2000-11-06 2002-05-09 Shibuya Terry Y. Bioactive surgical suture
AU2002225730A1 (en) 2000-11-16 2002-05-27 Smith Kline Beecham Corporation Compounds
BR0115364A (pt) 2000-11-17 2003-09-23 Warner Lambert Co Tratamento de disfunção sexual
GB2369117A (en) 2000-11-17 2002-05-22 Warner Lambert Co Bombesin receptor antagonists
KR20040062416A (ko) 2000-11-17 2004-07-07 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 봄베신 길항제를 이용한 성기능 장애의 치료
GB2369118A (en) 2000-11-17 2002-05-22 Warner Lambert Co Bombesin receptor antagonists
EP1333824B1 (en) 2000-11-17 2005-09-07 Warner-Lambert Company LLC Treatment of sexual dysfunction with bombesin receptor antagonists
US20030119714A1 (en) 2000-12-15 2003-06-26 Naylor Alasdair Mark Treatment of male sexual dysfunction

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002312883B2 (en) 2007-09-06
NO20034931D0 (no) 2003-11-05
SK13792003A3 (sk) 2004-06-08
HK1070049A1 (en) 2005-06-10
CA2446735A1 (en) 2002-11-14
PL366631A1 (en) 2005-02-07
PL368851A1 (en) 2005-04-04
RU2287523C2 (ru) 2006-11-20
AU2007202033B2 (en) 2010-02-04
ZA200309522B (en) 2005-02-23
IL158784A (en) 2009-09-01
US20040147741A1 (en) 2004-07-29
ECSP034831A (es) 2004-03-23
IL158782A0 (en) 2004-05-12
DK1392641T3 (da) 2007-07-16
CN1533374B (zh) 2013-08-21
US20040162287A1 (en) 2004-08-19
HU228253B1 (en) 2013-02-28
US20040229872A1 (en) 2004-11-18
AU2007202033A1 (en) 2007-05-24
MXPA03010201A (es) 2006-02-09
SK287319B6 (sk) 2010-07-07
DK1385825T3 (da) 2007-11-05
CN1533374A (zh) 2004-09-29
ZA200309521B (en) 2004-09-28
SI1392641T1 (sl) 2007-10-31
IL158782A (en) 2010-04-15
HUP0400888A3 (en) 2008-03-28
ATE370120T1 (de) 2007-09-15
PL366662A1 (en) 2005-02-07
NO326784B1 (no) 2009-02-16
ES2284876T3 (es) 2007-11-16
PL220595B1 (pl) 2015-11-30
NO20034930D0 (no) 2003-11-05
PT1385825E (pt) 2007-09-04
PE20021094A1 (es) 2003-01-25
EP1392641B1 (de) 2007-04-11
JP2004533439A (ja) 2004-11-04
NZ529147A (en) 2006-10-27
JP2005515959A (ja) 2005-06-02
EP1392641A1 (de) 2004-03-03
EP1385825B1 (de) 2007-08-15
AU2007202033B8 (en) 2010-03-04
CA2446463C (en) 2010-07-13
RU2003134147A (ru) 2005-05-20
DE50210707D1 (de) 2007-09-27
HUP0400888A2 (hu) 2004-07-28
WO2002090330A1 (de) 2002-11-14
HUP0400963A2 (hu) 2004-08-30
CY1106468T1 (el) 2012-01-25
KR100895778B1 (ko) 2009-05-08
US6998409B2 (en) 2006-02-14
CN1307158C (zh) 2007-03-28
KR20040017214A (ko) 2004-02-26
CA2446463A1 (en) 2002-11-14
SK13782003A3 (sk) 2004-04-06
AU2002341195B2 (en) 2007-01-04
CA2446461A1 (en) 2002-11-14
HK1062911A1 (en) 2004-12-03
DE10123163A1 (de) 2003-01-16
NZ529334A (en) 2004-10-29
CN1537100A (zh) 2004-10-13
MXPA03010134A (es) 2004-03-10
CA2446461C (en) 2011-04-26
WO2002090317A1 (de) 2002-11-14
CO5700725A2 (es) 2006-11-30
EP1385493A1 (de) 2004-02-04
AR035883A1 (es) 2004-07-21
SI1385825T1 (sl) 2008-02-29
MXPA03010195A (es) 2004-03-10
RU2321579C2 (ru) 2008-04-10
ECSP034830A (es) 2004-03-23
RU2003134145A (ru) 2005-05-20
HUP0400989A3 (en) 2011-08-29
BR0209579A (pt) 2004-06-22
CZ20033005A3 (en) 2004-03-17
CO5540300A2 (es) 2005-07-29
EP1385825A1 (de) 2004-02-04
CZ20032995A3 (cs) 2004-02-18
BR0209580A (pt) 2004-06-22
HUP0400989A2 (hu) 2004-08-30
NO20034930L (no) 2004-01-05
HU229288B1 (en) 2013-10-28
DE50209929D1 (de) 2007-05-24
PT1392641E (pt) 2007-05-31
NO328600B1 (no) 2010-03-29
WO2002089783A1 (de) 2002-11-14
KR20040002943A (ko) 2004-01-07
IL158784A0 (en) 2004-05-12
PL212887B1 (pl) 2012-12-31
CY1108067T1 (el) 2014-02-12
JP2004528374A (ja) 2004-09-16
US7276518B2 (en) 2007-10-02
ATE359260T1 (de) 2007-05-15
ES2291486T3 (es) 2008-03-01
NO20034931L (no) 2004-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK286617B6 (sk) Substituované deriváty 2-pyridín-cyklohexán-1,4-diamínu, spôsob ich výroby, liečivá obsahujúce tieto látky a ich použitie
DE10252667A1 (de) Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
JP4208139B2 (ja) 置換された４−アミノシクロヘキサノール
DE10252650A1 (de) Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate
PL217415B1 (pl) Podstawione 4-aminocykloheksanole, środek leczniczy zawierający podstawiony 4-aminocykloheksanol, zastosowanie podstawionego 4-aminocykloheksanolu oraz sposoby wytwarzania podstawionych 4-aminocykloheksanoli
RU2315750C2 (ru) Замещенные производные 4-аминоциклогексанола, способ их получения и их применение, лекарственное средство, обладающее свойствами связывания с orl1-рецептором

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20160508