KR20040062416A - 봄베신 길항제를 이용한 성기능 장애의 치료 - Google Patents

봄베신 길항제를 이용한 성기능 장애의 치료 Download PDF

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마이클 히긴바텀
로버트 덴햄 핀녹
마틴 클리브 프릿챠드
헤르만 티지스 스톡
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워너-램버트 캄파니 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 남성 및 여성에서 성기능 장애의 치료에 유용한 것으로 밝혀진 봄베신 수용체 길항제에 관한 것이다.

Description

봄베신 길항제를 이용한 성기능 장애의 치료 {Treatment of Sexual Dysfunction Using Bombesin Antagonist}
남성 및 여성 모두 성기능 장애로 고통받을 수 있다. 성기능 장애는 전체 인구에서 비교적 흔하다 (문헌[O'Donohue W, et al, Clin. Psychol. Rev. 1997; 17: 537-566] 참조). 이 장애는 성적 거동 추구 (능동성 (proceptivity)) 및(또는) 성흥분에 의해 수반되는 성적 거동의 수용 (수용성 (receptivity))과 관련있을 수 있다. 성기능 문제의 유병률은 약물, 특히 항우울제 및 항고혈압제를 투약받고 있는 인구에서 보다 높다. 성기능 장애를 위한 약물요법의 요구가 증가되고 있으나, 성기능 장애 치료용 약물을 개발하는 직접적인 연구 노력은 매우 저조하였다.
성기능 장애에는 기관성 및 심인성 발기 부전 (문헌[Benet A. E and Melman A, 1995, Urol. Clin. N. Amer. 22: 699-709]) 뿐만 아니라, 성욕 감소 장애, 성흥분 장애, 무극치증 및 성교 통증 장애 (문헌[Berman et al., 1999, Urology 54: 385-391])가 포함된다.
남성에서, 발기불능은 음경 발기 또는 사정을 달성할 수 없는 것으로 정의될수 있다. 이의 유병률은 인간 남성 인구의 2％ 내지 7％이고, 50세로 갈수록 증가하며, 55세 내지 80세에서는 18％ 내지 80％인 것으로 보고되었다. 예를 들어 미국의 경우만을 보면, 발기불능 남성이 천만까지인 것으로 추정되었으며, 이들 중 대부분은 심인성보다는 기관성의 문제로 고통받고 있다. 음경 발기를 유도하기 위해 여러 다른 약물이 제시되었지만, 이들 약물은 음경으로, 예를 들어 요도내 또는 해면체내 (i.c.)로의 직접 주사후에만 효과가 있었으며, 발기 부전을 위해 허가되지 않았다. US-A-5576290에는 발기를 유도하는 것으로 제안된 펩티드가 개시되어 있지만, 이는 예를 들어 주사에 의해 피하로 제공되어야만 했으며, 과량을 투여하면 과대 발기 반응 및 위장 장애를 일으켰다. 발기불능 치료는, cGMP PDE 억제제, 예를 들어 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온이 발기 부전의 치료에 유용하며, 경구로 투여될 수 있어 해면체내 투여와 관련된 단점을 피할 수 있다는 예상치 못한 발견에 의해 대변혁이 일어났다. 현재 제조되고 있는 이러한 한 화합물이 실데나필 (비아그라 (Viagra))이다.
미국 여성의 30％ 내지 50％가 성기능 장애를 호소하고 있다. 노화, 폐경, 및 순환 에스트로겐 수치의 감소는 성기능 곤란의 발병을 상당히 증가시킨다. 최근 문헌[Berman J. R. et al. (Int. J. Impot. Res., 1999,11: S31-38)에서는 임상 조건에서 여성 성적 반응의 생리적 및 주관적 요소를 평가하는 방법을 기재하고 있으며, 그러한 요소에 대한 연령 및 에스트로겐의 효과를 측정하였다. 낮은 또는 전무한 성적 충동/욕구가 여성 인구에서 가장 흔한 문제를 이루지만 (문헌[Laumann et al., 1999 JAMA 281: 537-544]), 심리요법 또는 경험적인 접근법 외에는 치료법이 전혀 없다. 다른 문헌[Bonney R. C et al., Scrip's Complete Guide to Women's Healthcare, PJB Publications Ltd, London, 2000]에서는, 에스트로겐의 효과를 모방하며 온화한 안드로겐 특성을 갖는 것으로 보고된 합성 스테로이드인 티볼론 (Livial; Organon), 및 테스토스테론을 사용하여 여성 성기능 장애의 원인 및 처치에 대해 연구하였다.
지금까지 영국 및 미국에서는 여성 성기능 장애 치료용으로 보건국에 의해 구체적으로 허가된 약물이 없으며, 따라서 여성 성기능 장애, 특히 성적 충동 문제의 치료가 의학적으로 엄청나게 요구된다.
<발명의 개요>
본 발명은 봄베신 수용체 길항제로서 작용하는 물질이 여성 및 남성 개체 모두에서 성기능 장애 (그의 거동성 요소 포함)의 치료에 유용하다는 사실에 기초한다. 달리 말하면, 상기 물질은 기관성 및 심인성 발기 부전뿐 아니라, 성욕 감소 장애, 성흥분 장애, 무극치증 및 성교 통증 장애의 치료를 제공할 수 있다.
따라서, 본 발명은 유효량의 봄베신 수용체 길항제를 성기능 장애로 고통받고 있으며 그의 치료를 요하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 성기능 장애의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 남성 성기능 장애 또는 여성 성기능 장애의 예방 및 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 봄베신 수용체 길항제의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명의 여러 화합물은 봄베신 수용체에 결합하는 특성 및 유효량이 경구 투여될 수 있는 특성 둘다를 갖는다.
본 발명은 성기능 장애의 치료 방법 및 성기능 장애 치료용 약제의 제조 방법에 관한 것이다.
도 1: 암컷 래트의 성적 능동성에 대한 (S) 3-(1H-인돌-3-일)-N-[1-(5-메톡시-피리딘-2-일)-시클로헥실-메틸]-2-메틸-2-[3-(4-니트로-페닐)-우레이도]-프로피온아미드 (화합물 1)의 효과.
도 2: 암컷 래트의 성적 수용성에 대한 화합물 1의 효과.
도 3: 암컷 래트의 성적 능동성에 대한 화합물 1의 반복 투여 효과.
도 4: 암컷 래트의 성적 능동성에 대한 화합물 1의 대뇌실내 투여 효과.
도 5: 암컷 래트의 성적 능동성에 대한 NMB의 억제 효과 및 화합물 1에 의한 상기 효과의 길항작용.
도 6: 암컷 성적 거동에 대한 화합물 1의 효과가 프로게스테론을 통해 매개되는지를 보여주는 조사 결과.
도 7: 암컷 성적 거동에 대한 화합물 1의 효과가 에스트라디올을 통해 매개되는지를 보여주는 조사 결과.
도 8: 암컷 성적 거동에 대한 화합물 1의 효과가 프로락틴을 통해 매개되는 지를 보여주는 조사 결과.
도 9: 암컷 성적 거동에 대한 화합물 1의 효과가 LH를 통해 매개되는지를 보여주는 조사 결과.
도 10: 암컷 성적 거동에 대한 화합물 1의 효과가 FSH를 통해 매개되는지를 보여주는 조사 결과.
도 11: 정상 수컷 래트의 성적 거동에 대한 화합물 1의 효과 (올라탐 잠시(Mount Latency)).
도 12: 정상 수컷 래트의 성적 거동에 대한 화합물 1의 효과 (삽입 잠시 (Intromission Latency)).
도 13: 정상 수컷 래트의 성적 거동에 대한 화합물 1의 효과 (올라탐 + 삽입 횟수).
도 14: 정상 수컷 래트의 성적 거동에 대한 화합물 1의 효과 (사정 잠시 (Ejaculation Latency)).
도 15: 정상 수컷 래트의 성적 거동에 대한 화합물 1의 효과 (불응기).
도 16: 성기능 장애 수컷 래트의 성적 거동에 대한 화합물 1의 효과 (올라탐 잠시).
도 17: 성기능 장애 수컷 래트의 성적 거동에 대한 화합물 1의 효과 (사정 잠시).
도 18: 성기능 장애 수컷 래트의 성적 거동에 대한 화합물 1의 효과 (사정 동물 ％).
도 19: 암컷 래트의 성적 능동성에 대한 PEG 200 중의 (S)-3-(1H-인돌-3-일)-N-[1-(5-메톡시-피리딘-2-일)-시클로헥실메틸]-2-메틸-2-[4-(4-니트로-페닐)-옥사졸-2-일아미노]-프로피온아미드 (화합물 2)의 효과.
도 20: 암컷 래트의 성적 능동성에 대한 메틸셀룰로즈 중의 화합물 2의 효과.
도 21: 암컷 래트의 성적 수용성에 대한 PEG 200 중의 화합물 2의 효과.
봄베신 수용체는 시상하부 영역에 존재한다. 본 발명자들은 이들이 성적 거동에 대해 신경조절 효과를 나타낼 수 있다는 것을 발견하였다.
여성 성기능 장애는 4가지 부류로 분류될 수 있으며 (문헌[Scrip's Complete Guide to Women's Healthcare, p. 194-205, 2000), 성욕 감소 장애, 성흥분 장애, 오르가즘 장애 또는 무극치증 및 성교 통증 장애가 포함된다. 성욕 감소 장애는 성적 생각/환상의 지속적 또는 재발적인 결여 및 성행동에 대한 수용성의 결여를 특징으로 하며, 개인적 고충을 야기시킬 수 있다. 일반적인 문제점으로는 성혐오 장애가 포함된다. 성흥분 장애는 적절한 성흥분을 달성 또는 유지하는 능력의 지속적 또는 재발적인 불능을 특징으로 하며, 개인적 고충을 야기시킬 수 있다. 일반적인 문제점으로는 질 윤활의 결여 또는 감소, 음핵 및 음순 감도의 감소, 음핵 및 음순 충혈의 감소, 및 질 평활근 이완의 결여가 포함된다. 오르가즘 장애는 적절한 성적 자극 또는 흥분 후 오르가즘을 달성하는데 있어 지속적 또는 재발적인 어려움 또는 지연을 특징으로 하며, 개인적 고충을 야기시킬 수 있다. 성교 통증 장애는 성교 동통 (성교와 관련된 재발적 또는 지속적인 성기 통증을 특징으로 함), 질경련 (질관통을 방해하는 질의 외측 제3 근육의 재발적 또는 지속적인 불수의 연축을 특징으로 하며, 개인적 고충을 야기시킴) 및 다른 통증 장애 (비성교적인 성적 자극에 의해 유도되는 재발적 또는 지속적인 성기 통증을 특징으로 함)을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 화합물은 여성 성기능 장애의 치료에 유용하며, 성욕 감소 장애,성흥분 장애, 오르가즘 장애 또는 무극치증, 또는 성교 통증 장애와 관련된 여성 성기능 장애가 포함된다.
남성 성기능 장애의 심인성 요소는 발기불능 연구에 대한 국제 학회 (International Society for Impotence Research)의 명명 위원회에 의해 성흥분에 대한 전반적인 무반응 또는 근본적인 결여를 특징으로 하는 일반적인 유형, 및 성적 관심의 전반적 억제 또는 만성 장애를 특징으로 하는 성흥분의 노화 관련 감쇠로 분류되었다 (문헌[Sachs B. D., Neuroscience and Biobehavioral Review, 2000, 24 541-560]에 기재되어 있음). 본 발명자들은 남성 및 여성의 심인성 성기능 장애에 공통된 메카니즘이 있다고 믿는다.
본 발명의 화합물은 남성 성기능 장애, 특히 약물 유도 남성 성기능 장애, 및 성흥분에 대한 전반적인 무반응 및 노화 관련 감쇠와 관련된 심인성 남성 성기능 장애의 치료에 유용하다.
본 발명자들은 자체 개발하였으며, 신뢰할만하고 예측가능한, 특히 여성에 대한 예측이 가능하다고 믿는 동물 모델을 이용하여 봄베신 수용체 길항제인 화합물에 대해 평가하였다. 설치류에서는, 능동적 거동이 호르몬 조절하에 있으며, 프로게스테론이 에스트로겐과 함께 능동적 거동의 유도에 필수적이다 (문헌[Johnson M and Everitt B., Essential Reproduction (3d edn), Blackwell, Oxford, 1988]). 영장류에서 능동적 거동의 호르몬 조절에 대해서는 논란이 있지만, 전체 에스트로겐 및(또는) 안드로겐이 능동적 거동을 개선시키는 것으로 보인다 (문헌[Baum M. J., J. Biosci., 1983; 33: 578-582]). 래트에서 능동적 거동의 거동적 징후에는귀의 급속한 진동과 함께 "뛰기 및 돌진 (hopping and darting)" 운동이 포함된다. 성적 접촉 (성적 동기 부여)을 추구하는 열의를 평가하는 시험이 성적 능동성을 측정하는 가장 적절한 방법으로 보고되었다 (문헌[Meyerson B. J, Lindstrom L. H., Acta Physiol. Scand., 1973; 389 (Suppl.): 1-80]). 래트에서 성적 수용은 암컷이 척추전만 자세를 취할 때인 것으로 입증되었다. 이는 올라타고 있는 수컷이 수용적 암컷의 옆구리에 그의 앞발로 압력을 가할 때 일어난다. 이러한 거동에 대한 주요 신경 조절 부위는 복내측핵 (VMN) 및 중뇌 중앙 회백질 (MCG)이다 (문헌[Wilson C. A., In: Sexual Pharmacology, Riley A. J. et al, (Eds), Clarendon Press, Oxford, 1993: 1-58] 참조).
봄베신은 원래 유럽산 개구리 봄비나 봄비나 (Bombina bombina)의 피부로부터 단리된 14-아미노산 펩티드이다 (문헌[Anastasi A. et al., Experientia, 1971; 27: 166]). 이는 C-말단의 데카펩티드 영역에서 구조적 상동성을 공유하는 부류의 펩티드에 속하다 (문헌[Dutta A. S., Small Peptides Chemistry, Biology, and Clinical Studies, Chapter 2, pp 66-82]). 현재, 데카펩티드 뉴로메딘 B (NMB) 및 23-잔기 아미노산의 가스트린-방출 펩티드 (GRP)의 2가지 포유류 봄베신-유사 펩티드가 확인되었다.
봄베신은 이종 집단의 수용체에서의 작용을 통해 수많은 주요 효과를 발휘한다. BB1수용체는 가스트린-방출 펩티드 (GRP) 및 뉴로메딘 C (NMC)에 비해 뉴로메딘 B (NMB)와 보다 고친화적으로 결합하고, BB2수용체는 NMB에 비해 GRP 및 NMC에대해 보다 고친화적으로 결합한다. 보다 최근에는 BB3및 BB4로 지칭되는 2가지 수용체 서브타입이 더 발견되었으나, 약리학의 한계로 인해 현재 그들의 기능에 대해서는 거의 알려지지 않았다. BB1및 BB2수용체는 중추 신경계내에서 이종 분포를 가지며, 이는 이들 수용체에 대한 내생 리간드가 상이하게 신경전달물질을 조정할 수 있음을 나타낸다. 다른 영역중에서, BB1수용체는 복내측 시상하부에 존재한다 (문헌[Ladenheim E. E et al, Brain Res., 1990; 537: 233-240]).
봄베신-유사 면역반응 및 mRNA가 포유류 뇌에서 검출되었다 (문헌[Braun M., et al., Life. Sci., 1978; 23: 2721], [Battey J., et al., TINS, 1991; 14: 524]). NMB 및 GRP가 다양한 생물학적 작용을 매개하는 것으로 믿어진다 (WO 98/07718 참조).
하기 특허 공개 공보들은 봄베신 수용체에서 NMB 및(또는) GRP의 효과를 길항시킬 수 있는 화합물을 개시하고 있다: CA 2030212, EP 0309297, EP 0315367, EP 0339193, EP 0345990, EP 0402852, EP 0428700, EP 0438519, EP 0468497, EP 0559756, EP 0737691, EP 0835662, JP 07258081, UK 2231051, US 4943561, US 5019647, US 5028692, US 5047502, US 5068222, US 5084555, US 5162497, US 5244883, US 5439884, US 5620955, US 5620959, US 5650395, US 5723578, US 5750646, US 5767236, US 5877277, US 5985834, WO 88/07551, WO 89/02897, WO 89/09232, WO 90/01037, WO 90/03980, WO 91/02746, WO 91/04040, WO 91/06563, WO 92/02545, WO 92/07830, WO 92/09626, WO 92/20363, WO 92/20707, WO 93/16105, WO94/02018, WO 94/02163, WO 94/21674, WO 95/00542, WO 96/17617, WO 96/28214, WO 97/09347, WO 98/07718, WO 00/09115, WO 00/09116. 본 발명자들은 이들 출원에 개시된 화합물이 남성 및(또는) 여성 성기능 장애의 예방 또는 치료에 사용될 수 있음을 믿는데, 이는 상기 출원 또는 봄베신 수용체와 관련된 어떠한 기존 과학 문헌에서도 개시되거나 제안되지 않았음을 나타낸다.
바람직한 화합물
본 발명이 적용가능한 봄베신 수용체 길항제로는 비(非)펩티드 화합물 및 펩티드 화합물 둘다 포함된다. 활성의 실질적인 손실없이 경구 투여용, 특히 인간 경구 투여용 조성물로 제제화될 수 있는 화합물이 바람직하다. 목적하는 특성을 갖는 여러 비펩티드 화합물이 이 카테고리내에 속한다.
A) 비펩티드 봄베신 수용체 길항제
본 발명에 사용되는 한 바람직한 화합물 부류는 화학식 I의 봄베신 수용체 길항제 및 이들의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
식 중,
j는 0 또는 1이고;
k는 0 또는 1이고;
l은 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
Ar은 알킬, 할로겐, 알콕시, 아세틸, 니트로, 아미노, -CH2NR10R11, 시아노, -CF3, -NHCONH2및 -CO2R12로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 각각 치환 또는 비치환되는 페닐, 피리딜 또는 피리미딜이고;
R1은 수소, 또는 탄소 원자가 1 내지 7개인 선형, 분지형 또는 환식 알킬이고;
R8은 수소이거나 또는 R1과 함께 탄소 원자가 3 내지 7개인 고리를 형성하고;
R2는 수소, 또는 탄소 원자가 1 내지 8개이고 1 내지 2개의 산소 또는 질소 원자를 함유할 수도 있는 선형, 분지형 또는 환식 알킬이고;
R9는 수소이거나 또는 R2와 함께 탄소 원자가 3 내지 7개이고 1개의 산소 또는 질소 원자를 함유할 수 있는 고리를 형성하거나; 또는 R2및 R9는 함께 카르보닐일 수 있고;
Ar1은 Ar로부터 독립적으로 선택될 수 있고, 피리딜-N-옥시드, 인돌릴, 이미다졸릴 및 피리딜을 포함할 수도 있고;
R4, R5, R6및 R7은 수소 및 저급 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고; R4는 또한 R5와 함께 산소 또는 질소 원자를 포함할 수 있는 2 내지 3개의 원자의 공유결합 연결기를 형성할 수도 있고;
R3은 Ar로부터 독립적으로 선택될 수 있거나 또는 수소, 히드록시, -NMe2, N-메틸-피롤릴, 이미다졸릴, N-메틸-이미다졸릴, 테트라졸릴, N-메틸-테트라졸릴, 티아졸릴, -CONR13R14, 알콕시,이며, 여기서 p는 0, 1 또는 2이고, Ar2는 페닐 또는 피리딜이고;
R10, R11, R12, R13및 R14는 수소, 또는 탄소 원자가 1 내지 7개인 선형, 분지형 또는 환식 알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다.
바람직한 화합물은 화학식 Ia의 화합물이다.
식 중,
Ar은 이소프로필, 할로, 니트로 및 시아노로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환 또는 비치환된 페닐이고;
R4, R5및 R6은 수소이고;
R7은 메틸 또는 수소이고;
R3은 2-피리딜 또는 히드록시이고;
Ar1은 인돌릴, 피리딜, 피리딜-N-옥시드 또는 이미다졸릴이다.
다른 바람직한 화합물은 Ar이 비치환된 페닐이고, R1이 시클로펜틸 또는 tert-부틸이고, R4및 R5가 수소이고, R7이 메틸이고, R6이 수소이고, R3이 2개의 이소프로필 치환체를 갖는 페닐, 비치환된 페닐 또는이고, Ar1이 인돌릴인 화학식 I의 화합물이다.
다른 바람직한 화합물은 Ar이 2,6-디이소프로필-페닐, 4-니트로-페닐 및 4-시아노-페닐이고, R4, R5및 R6이 수소이고, R7이 메틸이고, R2가 수소 또는 시클로헥실이고, R3이 히드록실, 피리딜,인 화학식 I의 화합물이다.
그 중에서도, 가장 바람직한 화학식 I의 화합물은 (S)3-(1H-인돌-3-일)-N-[1-(5-메톡시-피리딘-2-일)-시클로헥실메틸]-2-메틸-2-[3-(4-니트로-페닐)-우레이도]-프로피온아미드 (화합물 1로도 지칭함) 및 그의 제약상 허용되는 염이다.
다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 열거되어 있으며, 이들의 제약상 허용되는 염 또한 포함된다:
(S) N-시클로헥실메틸-2-[3-(2,6-디이소프로필-페닐)-우레이도]-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-프로피온아미드;
N-시클로헥실메틸-2-[3-(2,6-디이소프로필-페닐)-우레이도]-3-(1H-인돌-3-일)-N-메틸-프로피온아미드;
N-시클로헥실메틸-2-[3-(2,6-디이소프로필-페닐)-1-메틸-우레이도]-3-(1H-인돌-3-일)-프로피온아미드;
2-[3-(2,6-디이소프로필-페닐)-우레이도]-2-메틸-3-(1-옥시-피리딘-2-일)-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
2-[3-(2,6-디이소프로필-페닐)-우레이도]-2-메틸-3-피리딘-2-일-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
2-[3-(2-tert-부틸-페닐)-우레이도]-N-시클로헥실메틸-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-프로피온아미드;
N-시클로헥실메틸-2-[3-(2,6-디클로로-페닐)우레이도]-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-프로피온아미드;
N-시클로헥실메틸-2-[3-(2,6-디메톡시-페닐)우레이도]-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-프로피온아미드;
N-시클로헥실메틸-2-[3-(2,6-디메틸아미노-페닐)-우레이도]-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-프로피온아미드;
(S) N-시클로헥실메틸-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-2-[3-(4-니트로-페닐)-우레이도]-프로피온아미드;
N-시클로헥실메틸-2-[3-(2,2-디메틸-1-페닐)프로필)-우레이도]-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-프로피온아미드;
[S-(R*,R*)]3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-2-{3-[1-(4-니트로-페닐)-에틸]-우레이도}-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
N-(2,2-디메틸-4-페닐-[1,3]디옥산-5-일)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-2-[3-(1-페닐-시클로펜틸메틸)우레이도]-프로피온아미드;
(S)-N-(2,6-디이소프로필-페닐)-2-[3-(2,2-디메틸-1-페닐-프로필)-우레이도]-3-(1H-인돌-3-일)-프로피온아미드;
(R)-N-(2,6-디이소프로필-페닐)-2-[3-(2,2-디메틸-1-페닐-프로필)-우레이도]-3-(1H-인돌-3-일)-프로피온아미드;
2-[3-(2,6-디이소프로필-페닐)-우레이도]-N-(2,2-디메틸-4-페닐-[1,3]디옥산-5-일)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-프로피온아미드;
N-시클로헥실-2-[3-(2,6-디이소프로필-페닐)-우레이도]-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-프로피온아미드;
N-(2-시클로헥실-에틸)-2-[3-(2,6-디이소프로필-페닐)-우레이도]-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-프로피온아미드;
2-[3-(2,6-디이소프로필-페닐)-우레이도]-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-프로피온아미드;
2-[3-(2,6-디이소프로필-페닐)-우레이도]-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(3-메틸-부틸)-프로피온아미드;
2-[3-(2,6-디이소프로필-페닐)-우레이도]-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(3-페닐-프로필)-프로피온아미드;
2-[3-(2,6-디이소프로필-페닐)-우레이도]-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-프로피온아미드;
2-[3-(2,6-디이소프로필-페닐)-우레이도]-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(2-페닐-시클로헥실)-프로피온아미드;
2-[3-(2,6-디이소프로필-페닐)-우레이도]-N-인단-1-일-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-프로피온아미드;
2-[3-(2,6-디이소프로필-페닐)-우레이도]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-프로피온아미드;
2-[3-(2,6-디이소프로필-페닐)-우레이도]-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
2-[3-(2,6-디이소프로필-페닐)-우레이도]-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조시클로헵텐-5-일)-프로피온아미드;
2-[3-(2,6-디이소프로필-페닐)-우레이도]-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-페닐프로피온아미드;
N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-2-[3-(4-니트로-페닐)-우레이도]-프로피온아미드;
2-[3-(4-시아노-페닐)-우레이도]-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-2-[3-(4-니트로-페닐)-우레이도]-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-2-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-프로피온아미드;
(S)4-(3-{2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-우레이도)-벤조산 에틸 에스테르;
2-[3-(2,6-디이소프로필-페닐)-우레이도]-3-(1H-이미다졸-4-일)-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
2-[3-(2,6-디이소프로필-페닐)-우레이도]-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드;
2-[3-(2,6-디이소프로필-페닐)-우레이도]-2-메틸-3-(2-니트로-페닐)-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)3-(1H-인돌-3-일)-N-[1-(5-메톡시-피리딘-2-일)-시클로헥실메틸]-2-메틸-2-[3-(4-니트로-페닐)-우레이도]-프로피온아미드; 및
N-시클로헥실메틸-2-[3-(2,6-디이소프로필-페닐)-우레이도]-2-메틸-3-피리딘-2-일-프로피온아미드.
본 발명의 목적을 위해 사용될 수 있는 또다른 바람직한 화합물 부류는 화학식 II의 화합물이며, 이들의 제약상 허용되는 염 또한 포함된다:
식 중,
j는 0, 1 또는 2이고;
k는 0 또는 1이고;
l은 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
q는 0 또는 1이고;
r은 0 또는 1이며; r이 0일 때, Ar은 수소로 치환되고;
Ar은 아세틸, 알콕시, 알킬, 아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, 술폰아미도, 술포닐, -CF3, -OCF3, -CO2H, -CH2CN, -SO2CF3, -CH2CO2H 및 -(CH2)sNR7R8로 부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 각각 치환 또는 비치환되는 페닐, 피리딜, 피리미딜, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 피롤릴 또는 티아졸릴이며, 여기서 s는 0, 1, 2 또는 3이고, R7및 R8은 H, 탄소 원자가 6개 이하인 선형 또는 분지형 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나 또는 R7및 R8은 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 1 또는 2개의 산소 원자를 함유할 수 있는 5 내지 7원의 지방족 고리를 형성할 수 있고;
R1은 수소, 탄소 원자가 6개 이하인 선형 또는 분지형 알킬, 또는 1 또는 2개의 질소 또는 산소 원자를 함유할 수 있고 탄소 원자가 5 내지 7개인 시클로알킬이고;
R6은 수소, 메틸이거나, 또는 R1과 함께 산소 또는 질소 원자를 함유할 수 있는 3 내지 7원의 지방족 고리를 형성하거나, 또는 R1과 함께 카르보닐기이고;
Ar1은 Ar로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 인돌릴 또는 피리딜-N-옥시드이고;
R3, R4및 R5는 수소 및 저급 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R2는 Ar로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 수소, 히드록시, 알콕시, -NMe2, -CONR9R10이며, 여기서 R9및 R10은 수소, 탄소 원자가 6개 이하인 선형 또는 분지형 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R9및 R10은 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 1 또는 2개의 산소 또는 질소 원자를 함유할 수 있는 5 내지 7원의 지방족 고리를 형성할 수 있거나, 또는
R2는이며, 여기서 p는 0, 1 또는 2이고, Ar2는 페닐 또는 피리딜이고;
X는
중 하나로부터 유도되는 이가 라디칼이며, 여기서 고리 질소 원자는 그에 결합된 저급 알킬기를 가질 수 있고, R11및 R12는 H, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 아세틸, 니트로, 시아노, 아미노, CF3및 -(CH2)tNR13R14(여기서, t는 0 또는 1일 수 있음)로부터 독립적으로 선택되고, R13및 R14는 수소, 탄소 원자가 6개 이하인 선형 또는 분지형 알킬, 또는 2개 이하의 산소 또는 질소 원자를 함유하고 탄소 원자가 5 내지 7개인 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다.
화학식 II로 정의되는 부류에 속하는 바람직한 화합물군은 화학식 IIa로 표시되는 화합물이며, 이들의 제약상 허용되는 염 또한 포함된다:
식 중,
n은 0 또는 1이고;
Ar은 할로겐, 알콕시, 니트로 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환될 수 있는 페닐 또는 피리딜이고;
Ar1은 Ar로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 피리딜-N-옥시드 또는 인돌릴이고;
R6은 R1과 함께 1개의 산소 또는 질소 원자를 함유할 수 있는 3 내지 7원의 지방족 고리를 형성하거나, 또는 R1과 함께 카르보닐기이고;
R2는 Ar로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 수소, 히드록시, 알콕시, 디메틸아미노, 테트라졸릴 또는 -CONR9R10이며, 여기서 R9및 R10은 수소 또는 메틸로부터각각 독립적으로 선택되거나 또는 R2는중 어느 하나이며, 여기서 p는 0, 1 또는 2이고, Ar2는 페닐 또는 피리딜이고;
R3, R4및 R5는 수소 및 메틸로부터 각각 독립적으로 선택되고;
X는로부터 선택되며, 여기서 R11및 R12는 H, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 아세틸, 니트로, 시아노, 아미노, CF3및 (CH2)tNR13R14(여기서, t는 0 또는 1이고, R13및 R14는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택됨)로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 II의 화합물의 바람직한 하위군은 화학식 IIb 또는 IIc의 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염이다:
식 중,
Ar 및 R2는 독립적으로 할로겐, 알콕시, 니트로 및 시아노로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환될 수 있는 페닐 또는 피리딜을 나타낸다.
화학식 II의 화합물에 속하는 특히 바람직한 화합물은 (S)-3-(1H-인돌-3-일)-N-[1-(5-메톡시-피리딘-2-일)-시클로헥실메틸]-2-메틸-2-[4-(4-니트로페닐)-옥사졸-2-일아미노]-프로피온아미드 (화합물 2로도 지칭함) 및 그의 제약상 허용되는 염이다.
화학식 II의 화합물에 속하는 다른 바람직한 화합물은 하기 열거되어 있으며, 이들의 제약상 허용되는 염 또한 포함된다:
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-N-(1-메톡시메틸-시클로헥실메틸)-2-메틸-2-[4-(4-니트로-페닐)-옥사졸-2-일아미노]-프로피온아미드;
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-2-[4-(4-니트로-페닐)-옥사졸-2-일아미노]-N-(2-옥소-2-페닐-에틸)-프로피온아미드;
(S)-N-[1-(5-메톡시-피리딘-2-일)-시클로헥실메틸]-2-메틸-2-[4-(4-니트로- 페닐)-옥사졸-2-일아미노]-3-페닐-프로피온아미드;
(S)-2-[4-(4-시아노-페닐)-옥사졸-2-일아미노]-3-(1H-인돌-3-일)-N-[1-(5-메톡시-피리딘-2-일)-시클로헥실메틸]-2-메틸-프로피온아미드;
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-N-[1-(5-메톡시-피리딘-2-일)-시클로헥실메틸]-2-메틸-2-(4-페닐-옥사졸-2-일아미노)-프로피온아미드;
(S)-2-(4-에틸-옥사졸-2-일아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-N-[1-(5-메톡시-피리딘-2-일)-시클로헥실메틸]-2-메틸-프로피온아미드;
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-N-[1-(5-메톡시-피리딘-2-일)-시클로헥실메틸]-2-메틸-2-[4-(4-니트로-페닐)-티아졸-2-일아미노]-프로피온아미드;
(S)-2-(벤조옥사졸-2-일아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-2-(피리딘-4-일아미노)-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-(이소퀴놀-4-일아미노)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-2-(피리미딘-5-일아미노)-프로피온아미드;
(S)-2-(비페닐-2-일아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-2-m-톨릴아미노-프로피온아미드;
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-2-(6-페닐-피리딘-2-일아미노)-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(R)-3-페닐-2-페닐아미노-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)프로피온아미드;
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-2-페닐에틸아미노-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)-2-[(벤조푸란-2-일메틸)-아미노]-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드; 및
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-2-(4-니트로-벤질아미노)-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드.
본 발명에 따른 봄베신 수용체 길항제의 제3 부류는 화학식 III의 화합물이며, 이들의 제약상 허용되는 염 또한 포함된다:
식 중,
k는 0, 1 또는 2이고;
l은 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
X은 -CO-, -OCO, -SO- 및 -SO2-이고;
Ar은 아미노, 아세틸, 알킬 (탄소 원자가 1 내지 6개인 직쇄 또는 분지형), 알콕시, 시아노, 할로겐, 히드록시, 니트로, 페닐, 피리딜, 피롤릴, 이속사졸릴, 페녹시, 톨릴옥시, -CF3, -OCF3, -S02CF3, -NHCONH2, -CO2H, -CH2C02H, -CH2CN, SO2Me, SO2NH2, SO2Ph, -(CH2)qNR7R8, -CONR9R10및 C02R11로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 각각 치환 또는 비치환되는 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조피라지닐, 벤조트리아졸릴, 벤족사디아졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 인다닐, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 이속사졸릴, 나프틸, 옥사졸릴, 페닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미딜, 피롤릴, 퀴놀리닐, 테트라리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐 또는 트리아졸릴이며, 여기서 q는 0, 1 또는 2이고, R7, R8, R9, R10및 R11은 수소, 또는 탄소 원자가 6개 이하인 선형 또는 분지형 알킬, 또는 1 또는 2개의 산소 또는 질소 원자를 함유할 수 있는 5 내지 7원의 환식 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 R7및 R8또는 R9및 R10은 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 1 또는 2개의 산소 또는 질소 원자를 함유할수 있는 5 내지 7원의 지방족 고리를 형성할 수 있고;
Ar1은 Ar로부터 독립적으로 선택되고, 피리딜-N-옥시드일 수도 있고;
R1은 수소, 또는 탄소 원자가 6개 이하인 선형 또는 분지형 알킬, 또는 1 또는 2개의 산소 또는 질소 원자를 함유할 수 있는 5 내지 7원의 환식 알킬이고;
R2는 Ar로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 수소, 히드록시, 알콕시, -NMe2, -CONR12R13,이며, 여기서 p는 0, 1 또는 2이고, Ar2는 페닐 또는 피리딜이고; R12및 R13은 수소, 탄소 원자 6개 이하인 선형 또는 분지형 알킬, 또는 탄소 원자가 5 내지 7개인 환식 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R3, R4및 R5는 수소 및 저급 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R6은 수소, 메틸이거나, 또는 R1과 함께 1개의 산소 또는 질소 원자를 함유할 수 있는, 탄소 원자가 3 내지 7개인 고리를 형성하거나, 또는 R1및 R6은 함께 카르보닐일 수 있다.
화학식 III의 화합물의 바람직한 군은
k가 0 또는 1이고;
l이 1이고;
m이 0 또는 1이고;
n이 0 또는 1이고;
X가 -C(O)-, -OC(O)- 또는 -SO2-이고;
Ar이 알콕시, 시아노, 할로겐, 니트로, 페닐, 페녹시, -CF3, -(CH2)qNR7R8로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 각각 치환 또는 비치환되는 벤조푸릴, 푸릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 나프틸, 페닐, 피리딜, 퀴놀릴 또는 티에닐이며, 여기서 R7및 R8은 1 또는 2개의 산소 또는 질소 원자를 함유할 수 있는 5 내지 7원의 고리를 형성할 수 있거나, 또는 R7및 R8은 수소, 탄소 원자가 4개인 선형 또는 분지형 알킬, 또는 탄소 원자가 5개인 환식 알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있고;
Ar1이 Ar, 바람직하게는 인돌릴로부터 독립적으로 선택되고, 피리딜-N-옥시드일 수도 있고;
R1및 R6이 탄소 원자가 5 내지 7개인 환식 알킬을 형성할 수 있거나 또는 R1및 R6은 함께 카르보닐이고;
R2가 치환 또는 비치환된 피리딜로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 수소, 히드록시, 알콕시, -NMe2, -CONR12R13이며, 여기서 R12및 R13은 H 및 CH3으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R3, R4및 R5가 수소 및 메틸로부터 각각 독립적으로 선택된다.
화학식 III의 화합물의 다른 바람직한 군은
l이 1이고;
m이 1이고;
n이 0이고;
R2가 2-피리딜이고;
R6이 R1과 함께 시클로헥실을 형성한다.
특히 바람직한 화합물군은 화학식 IIIa의 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염이다.
식 중, Ar, k 및 X는 상기에 처음으로 정의된 의미를 갖고, 피리딘 고리는 1또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, R 및 R'는 알콕시, 시아노, 할로겐, 니트로, 페닐, 페녹시, -CF3, -(CH2)qNR7R8로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R7및 R8은 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 1 또는 2개의 산소 또는 질소 원자를 함유할 수 있는 5 내지 7원의 지방족 고리를 형성하거나 또는 R7및 R8은 수소 또는 5 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 환식 알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
화합물 IIIa의 보다 바람직한 군에서는, Ar이 알콕시, 시아노, 할로겐, 니트로, 페닐, 페녹시, -CF3, -(CH2)qNR7R8(여기서, R7및 R8은 1 또는 2개의 산소 또는 질소 원자를 함유할 수 있는 5 내지 7원 고리를 형성하거나, 또는 R7또는 R8은 수소, 또는 탄소 원자가 5개인 환식 알킬로부터 독립적으로 선택됨)로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 각각 치환 또는 비치환된 벤조푸릴, 푸릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 나프틸, 페닐, 피리딜, 퀴놀릴 또는 티에닐이고, X는 -C(O)-, -OC(O)- 또는 -S02이다.
화학식 III의 화합물의 바람직한 N-말단 아미드 유도체
N-말단 아미드 유도체, 즉 X가 -C(O)-인 화학식 III의 화합물중에서 하기 화합물이 가장 바람직하다:
N-{(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-4-니트로-벤즈아미드;
C-디메틸아미노-N-{(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-벤즈아미드;
1H-인돌-2-카르복실산 {(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-아미드;
벤조[b]티오펜-2-카르복실산 {(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-아미드;
1H-인돌-5-카르복실산 {(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-아미드; 및
1H-인돌-2-카르복실산((S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-{[1-(5-메톡시-피리딘-2-일)-시클로헥실메틸]-카르바모일}-1-메틸-에틸)-아미드.
화학식 III의 다른 바람직한 N-말단 아미드 유도체로는 하기 화합물이 포함된다:
N-{(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-벤즈아미드;
N-{(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-4-메틸-벤즈아미드;
4-클로로-N-{(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-벤즈아미드;
N-{(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-4-메톡시-벤즈아미드;
N-{(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-4-메탄술포닐-벤즈아미드;
3-시아노-N-{(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-벤즈아미드;
3-클로로-N-{(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-벤즈아미드;
N-{(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-3-메톡시-벤즈아미드;
N-{(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-3-메탄술포닐-벤즈아미드;
디메틸아미노-N-{(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-벤즈아미드;
N-{(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-3-메틸-벤즈아미드;
2-클로로-N-{(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-벤즈아미드;
N-{(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-2-니트로-벤즈아미드;
N-{(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-2-메톡시-벤즈아미드;
N-{(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-2-메틸-벤즈아미드;
2-플루오로-N-{(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-벤즈아미드;
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-2-(2-p-톨릴-에타노일아미노)-프로피온아미드;
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-2-(2-o-톨릴-에타노일아미노)-프로피온아미드;
(S)-2-[2-(4-히드록시-페닐)-에타노일아미노]-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)-2-[2-(3-히드록시-페닐)-에타노일아미노]-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-2-(2-m-톨릴-에타노일아미노)-프로피온아미드;
(S)-2-[2-(2-플루오로-페닐)-에타노일아미노]-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-2-(2-티오펜-3-일-에타노일아미노)-프로피온아미드;
N-{(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-이소니코틴아미드;
푸란-3-카르복실산 {(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-아미드;
푸란-2-카르복실산 {(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-아미드;
5-메틸-이속사졸-3-카르복실산 {(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-아미드;
1-메틸-1H-피롤-2-카르복실산 {(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-아미드;
티오펜-2-카르복실산 {(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-아미드;
티오펜-3-카르복실산 {(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-아미드;
1H-인돌-6-카르복실산 {(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-아미드;
1H-인돌-5-카르복실산 {(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-아미드;
1H-인돌-4-카르복실산 {(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-아미드;
1H-인돌-7-카르복실산 {(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-아미드;
1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산 {(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-아미드;
벤조티아졸-6-카르복실산 {(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-아미드;
1H-벤조트리아졸-5-카르복실산 {(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-아미드;
3-메틸-티오펜-2-카르복실산 {(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-아미드;
5-메틸-티오펜-2-카르복실산 {(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-아미드;
6-메틸-피리딘-2-카르복실산 {(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-아미드;
이소퀴놀린-3-카르복실산 {(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-아미드;
퀴녹살린-2-카르복실산 {(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-아미드;
퀴놀린-8-카르복실산 {(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-아미드;
5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 {(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-아미드;
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-[2-(4-메톡시-페닐)-에타노일아미노]-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)-2-[2-(4-디메틸아미노-페닐)-에타노일아미노]-3-(1H-인돌-3-일)-2- 메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-2-[2-(2-니트로-페닐)-에타노일아미노]-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-[2-(2-메톡시-페닐)-에타노일아미노]-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드; 및
N-{(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-2-피롤-1-일-벤즈아미드.
화학식 III의 화합물의 바람직한 N-말단 우레탄 유도체
N-말단 우레탄 유도체, 즉 X가 -OC(=O)-인 화학식 III의 화합물중에서 하기 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염이 특히 바람직하다:
{(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-카르밤산 나프탈렌-1-일메틸 에스테르;
{(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-카르밤산 3,4-디클로로-벤질 에스테르;
{(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-카르밤산 3-니트로-벤질 에스테르;
{(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-카르밤산 3-트리플루오로메틸-벤질 에스테르;
{(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-카르밤산 퀴놀린-6-일메틸 에스테르
{(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-카르밤산 4-니트로-벤질 에스테르; 및
{(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-카르밤산 3-시아노-벤질 에스테르.
화학식 III의 다른 바람직한 N-말단 우레탄 유도체로는 하기 화합물이 포함된다:
{(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-카르밤산 3,4-디메톡시-벤질 에스테르;
{(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-카르밤산 나프탈렌-2-일메틸 에스테르;
{(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-카르밤산 인단-2-일 에스테르;
{(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-카르밤산 4-메톡시-벤질 에스테르;
{(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-카르밤산 4-클로로-벤질 에스테르;
{(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-카르밤산 2-플루오로-벤질 에스테르;
{(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-카르밤산 2-클로로-벤질 에스테르;
{(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-카르밤산 4-니트로-벤질 에스테르;
{(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-카르밤산 2-메틸-벤질 에스테르;
{(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-카르밤산 4-tert-부틸-벤질 에스테르;
{(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-카르밤산 2-메톡시-벤질 에스테르;
{(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-카르밤산 4-트리플루오로메틸-벤질 에스테르;
{(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-카르밤산 3-에톡시-벤질 에스테르;
{(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-카르밤산 3-시아노-벤질 에스테르;
{(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-카르밤산 2,4-디클로로-벤질 에스테르;
{(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-카르밤산 3-메틸-벤질 에스테르;
{(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-카르밤산 3-페녹시-벤질 에스테르;
{(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-카르밤산 4-메틸-벤질 에스테르; 및
{(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-카르밤산 2,3-디클로로-벤질 에스테르.
화학식 III의 화합물의 바람직한 N-말단 술폰아미드 유도체
화학식 III의 N-말단 술폰아미드 유도체 (X가 -SO2-인 화학식 III의 화합물)중에서, 하기 화합물이 특히 바람직하다:
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-2-페닐메탄술포닐아미노-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)-2-(2-클로로-벤젠술포닐아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-2-(나프탈렌-1-술포닐아미노)-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-2-(퀴놀린-8-술포닐아미노)-프로피온아미드;
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-2-(2-트리플루오로메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온아미드;
(S)-2-(비페닐-2-술포닐아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-2-(5-메틸-2-페녹시-벤젠술포닐아미노)-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드; 및
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-2-(2-p-톨릴옥시-벤젠술포닐아미노)-프로피온아미드.
화학식 III의 더욱 바람직한 N-말단 술폰아미드 유도체로는 하기 화합물이 포함된다:
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-2-(톨루엔-4-술포닐아미노)-프로피온아미드;
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메탄술포닐아미노-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)-2-(2-플루오로-벤젠술포닐아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)-2-(4-클로로-벤젠술포닐아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에탄술포닐아미노)-프로피온아미드;
(S)-2-(5-디메틸아미노-나프탈렌-1-술포닐아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-2-(티오펜-2-술포닐아미노)-프로피온아미드;
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-2-(3-니트로-벤젠술포닐아미노)-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)-2-(4-플루오로-벤젠술포닐아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-2-(4-니트로-벤젠술포닐아미노)-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-2-(3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온아미드;
(S)-2-(3,4-디클로로-벤젠술포닐아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)-2-(3-플루오로-벤젠술포닐아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-2-(4-트리플루오로메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온아미드;
(S)-2-(5-클로로-티오펜-2-술포닐아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)-2-(3-클로로-벤젠술포닐아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-2-(톨루엔-3-술포닐아미노)-프로피온아미드;
(S)-2-(3,4-디메톡시-벤젠술포닐아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)-2-(4-시아노-벤젠술포닐아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)-2-(2-시아노-벤젠술포닐아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)-2-(5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-술포닐아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)-2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-술포닐아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)-2-(벤조[1,2,5]티아디아졸-4-술포닐아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐아미노)-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)-2-(벤조[1,2,5]옥사디아졸-4-술포닐아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸k)-프로피온아미드;
3-{(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸술파모일}-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르;
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-(5-이속사졸-3-일-티오펜-2-술포닐아미노)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-2-(2-니트로-페닐메탄술포닐아미노)-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)-2-(3-시아노-벤젠술포닐아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)-2-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-술포닐아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-(3-메톡시-벤젠술포닐아미노)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-2-(8-니트로-나프탈렌-1-술포닐아미노)-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)-2-(2-클로로-5-니트로-벤젠술포닐아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-2-(2,4,6-트리클로로-벤젠술포닐아미노)-프로피온아미드;
(S)-2-(4-클로로-2-니트로-벤젠술포닐아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)-2-(5-벤젠술포닐-티오펜-2-술포닐아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐아미노)-프로피온아미드;
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-2-(5-메틸-2-페녹시벤젠술포닐아미노)-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-2-(2-p-톨릴옥시-벤젠술포닐아미노)-프로피온아미드;
2-{(S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸술파모일}-벤조산 메틸 에스테르;
(S)-2-(3-클로로-4-플루오로-벤젠술포닐아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)-2-(2,5-디클로로-티오펜-3-술포닐아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)-2-(3-클로로-4-메틸-벤젠술포닐아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-(2-메톡시-4-메틸-벤젠술포닐아미노)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-2-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-술포닐아미노)-프로피온아미드;
(S)-2-(5-브로모-6-클로로-피리딘-3-술포닐아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)-2-(2,4-디니트로-벤젠술포닐아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-(4-메탄술포닐-벤젠술포닐아미노)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)-2-(4-tert-부틸-벤젠술포닐아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)-2-(2,4-디클로로-5-메틸-벤젠술포닐아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)-2-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-벤젠술포닐아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드;
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-2-(2-니트로-4-트리플루오로메틸-벤젠술포닐-아미노)-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드; 및
(S)-2-(4-부틸-벤젠술포닐아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드.
상기 화학식의 화합물들은 광학 활성이다. 따라서, 본 발명의 범위에는 또한
- 상기 화학식의 화합물들의 모든 입체 이성질체,
- 상기 화합물들의 용매화물, 수화물 및 다형체 (상이한 결정 격자 형태),
- 상기 화합물들의 제약 조성물,
- 당업자에게 익숙한 상기 화합물들의 전구약물 (문헌[Bundgaard et al., Acta Pharm. Suec., 1987; 24: 233-246] 참조)이 포함된다.
본 발명에서 고려되는 알킬기로는 달리 언급하지 않는 한 탄소 원자가 1 내지 8개인 선형, 분지형 또는 환식 탄소쇄가 포함된다. 대표적인 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 2-메틸헥실, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실 등이다.
저급 알킬기로는 탄소 원자가 6개 이하인 탄소쇄가 포함된다. 본 발명에서 고려되는 시클로알킬기는 시클로펜틸 및 시클로헥실을 비롯한 탄소 원자가 3 내지 7개인 시클로알킬기를 포함한다. 이들은 할로겐, 니트로, 알킬 및 알콕시로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있다.
본 발명에서 고려되는 알콕시기는 달리 언급하지 않는 한 탄소 원자가 1 내지 6개인 선형 및 분지형 탄소쇄를 포함한다. 대표적인 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, t-부톡시 및 헥속시이다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "아민"은 유리 아미노, 알킬화 아민 및 아실화 아민을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "개체"는 동물, 특히 포유류, 보다 특히 인간을 포함한다.
광학 이성질체 및 염
상기 화학식의 화합물 모두는 1개 이상의 키랄 중심을 가지며, 일부는 그의 구조에 따라 다중 키랄 중심을 갖는다. 특히, 본 발명의 화합물은 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 또는 혼합 또는 개별 광학 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 형태의 화합물을 고려한다. 부분입체 이성질체의 혼합물은 전형적으로 하기에 보다 상세히 기재되는 반응의 결과로서 수득된다. 개별 부분입체 이성질체는 통상적인 기술, 예컨대 칼럼 크로마토그래피 또는 반복 재결정화에 의해 부분입체 이성질체의 혼합물로부터 분리될 수 있다. 개별 거울상 이성질체는 당업자에게 널리 공지된 통상적인 방법, 예컨대 광학 활성 화합물과의 염으로 전환시킨 후 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 분리하고 염이 아닌 형태로 다시 전환시키는 방법에 의해 분리할 수 있다.
염을 형성하는 것이 적절한 경우, 제약상 허용되는 염으로는 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 아세테이트, 캠실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜로일라르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 무케이트, 납실레이트, 니트레이트, 팜모에이트 (엠보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트,폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수바세테이트, 숙시네이트, 술페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 트리에티오다이드, 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인, 알루미늄염, 칼슘염, 리튬염, 마그네슘염, 칼륨염, 나트륨염 및 아연염이 포함된다.
바람직한 염은 강산으로부터 제조된다. 이러한 염으로는 히드로클로라이드, 메실레이트 및 술페이트가 포함된다.
다른 비펩티드 봄베신 길항제
본 발명에 사용하기에 적합한 것으로 믿는 다른 비펩티드 봄베신 길항제는 WO 00/09115, WO 00/09116, WO 92/07830, JP 07258081 및 WO 98/07718에 기재되고 청구되어 있으며, 이들 문헌의 내용은 본원에 참고로 포함된다.
화학식 I의 화합물의 제조 방법
화학식 I의 화합물의 제조 방법은 WO 98/07718에 기재되어 있으며, 이는 본원에 참고로 포함된다.
화학식 II의 화합물의 제조 방법
본 명세서 전반에 사용된 약어들은 하기 기재한 의미를 갖는다;
NEt3트리에틸아민
THF 테트라히드로푸란
HBTU O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄
헥사플루오로포스페이트
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
TEBA 벤질트리에틸암모늄 클로라이드
BOC20 디-tert-부틸 디카르보네이트
TFA 트리플루오로아세트산
DMA N,N-디메틸아세트아미드
EtOAc 에틸 아세테이트
MeOH 메탄올
Trp 트립토판
Ph 페닐
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
NP 정상
RP 역상
DMAP N,N-디메틸-4-아미노 피리딘
OAc 아세테이트
OB 에스트라디올 벤조에이트
X가 옥사졸릴인 화학식 II의 화합물의 제조 방법은 중간체 4a 또는 4b를 거쳐 4 단계로 실시예 9 내지 12의 화합물을 합성하는 방법을 나타낸 반응식 1에 도시되어 있다. 단계들은 하기와 같다:
- 메틸 에스테르의 p-니트로페닐카르바메이트 (중간체 1)를 형성한 다음, 수성 암모니아로 처리하여, 1급 우레아 (중간체 2)를 수득한다.
- 2-브로모-1-(4-니트로-페닐)-에타노에이트를 이용하여 1급 우레아를 결정화시켜, 옥사졸 고리 (중간체 3)를 형성한다.
- 메틸-에스테르-보호기를 가수분해시켜, 중간체 4a 또는 4b를 형성한다.
- HBTU를 이용하여 중간체 4a 또는 4b와 아민 Z2를 반응시켜, 아미드 연결기를 형성함으로써, 목적 화합물을 수득한다.
상기 반응식에서,
i) a) 4-니트로페닐클로로포르메이트, NEt3, THF; b) 수성 NH3.
ii) 톨루엔/디옥산 중의 환류하의 2-브로모-1-(4-니트로-페닐)-에타논 (3a) 또는 환류하의 1,2-디클로로에탄 (3b)
iii) LiOH, 디옥산, H2O
iv) HBTU, DIPEA, DMF, Z2.
반응식 2는 중간체 2a로부터 실시예 13 내지 15의 화합물의 합성 방법을 나타낸다.
- 1급 우레아 2a를 Z3기를 함유하는 적절한 브로모메틸 케톤과 함께 환형화시켜, 옥사졸 고리 (중간체 5)를 형성한다.
- 생성된 중간체 5a, 5b 또는 5c의 메틸 에스테르 보호기를 가수분해시켜, 중간체 6a 내지 6c를 형성한다.
- HBTU의 존재하에 중간체 6a, 6b 또는 6c를 [1-(5-메톡시-2-피리딜)-시클로헥실]메탄아민과 반응시켜, 아미드 결합을 형성함으로써, 목적 화합물을 수득한다.
상기 반응식에서,
i) 30 ℃에서 DMF
ii) LiOH, 디옥산, H2O
iii) HBTU, DIPEA, DMF, [1-(5-메톡시-2-피리딜)시클로헥실]메탄아민 (WO 98/07718에 기재)
반응식 3은 실시예 16 내지 23의 2 단계 합성 방법을 나타낸다.
- 화합물 Z5-Br 또는 Z5-Cl의 방향족 고리를 구리 촉매 반응을 이용하여 도시된 아미노산의 N-말단에 부가시키고,
- HBTU의 존재하에 생성된 산과 [1-(5-메톡시-2-피리딜)시클로헥실]메탄아민 또는 [1-(2-피리딜)시클로헥실]메틸아민 사이에 아미드 연결기를 형성시킴으로써, 목적 화합물을 수득하는, "1-용기 (ont-pot)" 공정으로서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
상기 반응식에서,
i) a) 10％ CuI, K2CO3, DMF, 130 ℃; b) HBTU, DIPEA, DMF, 및 [1-(5-메톡시-2-피리딜)시클로헥실]메탄아민 (WO 98/07718에 기재) 또는 [1-(2-피리딜)시클로헥실]메틸아민 (WO 98/07718에 기재)
ii) a) 5-10％ CuI, K2CO3, TEBA, Pd(P(o-톨릴)3)Cl2, DMF, 130 ℃; b) HBTU, DIPEA, DMF, 및 [1-(5-메톡시-2-피리딜)시클로헥실]메탄아민 (WO 98/07718에 기재)또는 [1-(2-피리딜)시클로헥실]메틸아민 (WO 98/07718에 기재)
*는 부착점을 나타낸다.
반응식 4는 실시예 24의 화합물의 2 단계 1-용기 합성 방법을 나타낸다.
- 방향족 고리를 구리 촉매 반응을 이용하여 아미노산 (중간체 8)의 N-말단에 부가시킨 다음, 계내에서 HBTU 아미드 결합을 형성함으로써 목적 화합물을 수득한다.
상기 반응식에서,
i) 10％ CuI, K2C03, DMA, 90 ℃;
ii) HBTU, NEt3, DMA, [1-(2-피리딜)시클로헥실]메틸아민 (WO 98/07718에 기재)
반응식 5는
- R5및 Ar1기를 제공하는 아미노산 (중간체 7)을 N-BOC 보호하고,
- HBTU를 이용하여 보호된 아미노산과 R1, R2, R4및 R6기를 제공하는 아민을 반응시켜, 아미드 연결기를 형성함으로써, 중간체 9를 수득하고,
- 중간체 9의 N-BOC를 탈보호시켜, 중간체 10을 수득하고,
- 적절한 알데히드 Z6CHO를 이용하여 중간체 10을 환원성 아민화시켜, 목적 화합물을 수득하는 단계에 의해, 중간체 10을 통해 실시예 25 내지 27의 화합물을 합성하는 방법을 나타낸다.
상기 반응식에서,
i) BOC20, K2CO3, 디옥산, 물
ii) HBTU, DIPEA, [1-(2-피리딜)시클로헥실]메틸아민 (WO 98/07718에 기재), DMF
iii) TFA, CH2Cl2
iv) NaBH(OAc)3, 1,2-디클로로에탄.
*는 부착점을 나타낸다.
반응식 6은 중간체 13의 합성 방법을 나타낸다.
- 수소화나트륨을 이용하여 알콜 11을 메틸화시킨다.
- 라니 니켈을 이용하여 수소 대기하에 생성된 니트릴을 환원시킨다.
상기 반응식에서,
i) NaH, CH3I, THF
ii) 라니 니켈, 에탄올성 암모니아, H2, 345 kPa
중간체 13
C-(1-메톡시메틸-시클로헥실)-메틸아민
<중간체 13>
상기 화합물을 반응식 6에 도시한 바와 같이 제조하였다.
1. 수소화나트륨 (862 mg, 21.5 mmol, 오일 중 60％)을 아르곤하에 0 ℃에서 THF (50 ml)에 녹였다. 여기에 THF (30 ml) 중의 메틸 요오다이드 (1.34 ml, 21.6 mmol) 및 1-히드록시-시클로헥산카르보니트릴 (1.0 g, 7.18 mmol; 문헌[J. Froehlich et al., Heterocycles, 1994, 37, 1879-91] 참조)의 용액을 45분에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, i-프로판올에 이어 물 (100 ml)로 켄칭시켰다. 다음, 혼합물을 디클로로메탄 (2 x 150 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조 (MgS04)시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 헵탄/에틸 아세테이트 (4:1)를 이용한 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 감압하에 용매를 제거하여, 1-메톡시메틸-시클로헥산카르보니트릴 (1.1 g, 88％)을 담황색 오일로서 수득하였다.
2. 에탄올성 암모니아 (60 ml) 중의 1-메톡시메틸-시클로헥산카르보니트릴 (1.1 g, 7.2 mmol)에 라니 니켈 촉매 (0.55 g, 물 및 에탄올로 예비 세척)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 (345 kPa)하에 30 ℃에서 16시간 동안 진탕시켰다. 촉매를 키젤구어 (Kieselguhr) 층을 통해 매우 조심하면서 여과 제거하고, 에탄올로 세척하였다. 감압하에 용매를 제거하여, 중간체 13 (1.12 g, 99％)을 황색 오일로서 수득하였다.
화학식 III의 화합물의 제조 방법
X가 -CO-인 화학식 III의 화합물은 비양성자성 극성 용매중에서 적절한 촉매의 존재하에 화학식 III-1의 산 또는 그의 유도체를 화학식 III-2의 아민과 축합시키고, 임의로 생성물을 제약상 허용되는 염으로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.
Ar-(CH2)k-COOH
식 중, 치환체 Ar, Ar1및 R1내지 R6및 변수 k 내지 n은 상기 화학식 III의 화합물에서 정의된 바와 같다.
예를 들어, 디메틸포름아미드 중에서 촉매로서 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) 및 N,N-디이소프로필-에틸아민 (DIPEA)을 이용하여 축합시킬 수 있다.
X가 -OC(=O)-인 화학식 III의 화합물은 비양성자성 극성 용매중에서 염기의 존재하에 화학식 III-3의 알콜로부터 카르보네이트를 형성하고, 비양성자성 극성 용매 중에서 염기의 존재하에 상기 카르보네이트를 화학식 III-2의 아민과 반응시키고, 임의로 생성물을 제약상 허용되는 염으로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.
Ar-(CH2)k-OH
<화학식 III-2>
식 중, 치환체 Ar, Ar1및 R1내지 R6및 변수 k 내지 n은 상기 화학식 III의 화합물에서 정의된 바와 같다.
예를 들어, 디클로로메탄중에서 촉매로서 피리딘을 이용하여 화학식 III-3의 화합물을 4-니트로페닐 클로로포르메이트와 반응시키고, 디메틸포름아미드중에서 촉매로서 N,N-디메틸-4-아미노 피리딘을 이용하여 생성된 카르보네이트를 화학식 III-2의 아민과 반응시킬 수 있다.
X가 -SO2-인 화학식 III의 화합물은 비양성자성 극성 용매 중에서 촉매로서 염기의 존재하에 화학식 III-4의 술포닐 클로라이드와 화학식 III-2의 아민을 축합시키고, 임의로 생성물을 제약상 허용되는 염으로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.
Ar-(CH2)k-SO2Cl
<화학식 III-2>
식 중, 치환체 Ar, Ar1및 R1내지 R6및 변수 k 내지 n은 상기 화학식 III의 화합물에서 정의된 바와 같다.
예를 들어, 디메틸포름아미드중에서 N,N-디이소프로필에틸아민 및 N,N-디메틸-4-아미노피리딘의 존재하에 축합시킬 수 있다.
상기 방법들에서, 화학식 III-2의 아민은 바람직하게는 화학식 III-5의 키랄 아민이다.
식 중, 피리딘 고리는 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, R 및 R'는 알콕시, 시아노, 할로겐, 니트로, 페닐, 페녹시, -CF3, -(CH2)qNR7R8(여기서 R7및 R8은 1 또는 2개의 산소 또는 질소 원자를 함유할 수 있는 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있거나, 또는 R7및 R8은 수소, 또는 탄소 원자가 1 내지 5개인 환식 알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있음)로부터 선택되고, 바람직한 치환체는 키랄 아민 (III-6)으로서 메톡시이다.
B) 펩티드 봄베신 수용체 길항제
본 발명에 사용하기에 적합한 것으로 믿는 펩티드 봄베신 길항제는 하기 문헌들에 기재되어 있으며, 이들 문헌의 내용은 본원에 참고로 포함된다.
공개 번호 공개 번호
WO 97/09347 EP 0835662
US 5650395 US 5439884
WO 96/28214 WO 95/00542
EP 0737691 US 5620955
US 5767236 WO 92/02545
WO 91/04040 EP 0468497
EP 0309297 CA 2030212
EP 0438519 WO 92/20707
EP 0559756 WO 93/16105
WO 89/02897 US 4943561
WO 90/03980 US 5019647
WO 91/02746 US 5028692
WO 92/09626 US 5047502
WO 92/20363 WO 94/02018
WO 94/02163 WO 88/07551
WO 94/21674 WO 89/09232
WO 96/17617 EP 0315367
US 5084555 EP 0345990
US 5162497 US 5068222
US 5244883 US 5620959
US 5723578 UK 2231051
US 5750646 EP 0339193
US 5877277 WO 90/01037
US 5985834 WO 91/06563
EP 0428700 EP 0402852
제약 조성물
본 발명의 화합물로부터 제약 조성물을 제조하는데 있어서, 불활성의 제약상 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제로는 분말제, 정제, 분산 과립제, 캡슐제, 샤세제 (sachet) 및 좌약이 포함된다.
고체 담체는 희석제, 향미제, 용해제, 윤활제, 현탁화제, 결합제 또는 정제 붕괴제로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있으며, 또한 캡슐화 물질일수 있다. 분말제의 경우, 담체는 미분된 활성 성분과 혼합된 미분된 고체이다. 정제의 경우, 활성 성분이 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 적절한 비율로 혼합되어, 목적하는 형태 및 크기로 압축된다. 분말제 및 정제는 바람직하게는 5％ 내지 약 70％의 활성 성분을 함유한다. 적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 락토즈, 당, 펙틴, 덱스트린, 전분, 트래거캔쓰, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로즈, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다.
액체 형태 제제로는 용액제, 현탁제 및 에멀젼제가 포함된다. 비경구 투여에 적합한 액체 제제의 예로 활성 화합물의 멸균수 또는 물-프로필렌 글리콜 용액제가 언급될 수 있다. 액체 제제는 또한 폴리에틸렌 글리콜 수용액 중의 용액으로 제제화될 수 있다. 경구 투여용 수용액제는 물에 활성 성분을 용해시키고, 경우에 따라 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조할 수 있다. 경구용 수성 현탁제는 점성 물질, 예컨대 천연 합성 검, 수지, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로즈, 및 제약 제제 분야에 공지된 다른 현탁화제와 함께 물에 활성 성분을 분산시킴으로써 제조할 수 있다.
바람직하게는, 제약 제제는 단위 투여 형태일 수 있다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여제로 나뉘어져 있다. 단위 투여 형태는 팩키지 제제일 수 있으며, 팩키지는 구별된 양의 제제, 예를 들어 패킷화된 정제, 캡슐제, 및 바이알 또는 앰플 중의 분말제를 함유한다. 단위 투여 형태는 또한 캡슐제, 샤세제 또는 정제 자체일 수 있거나, 또는 적절한 수의 임의의 이들 팩키지 형태일 수 있다.
좌약 제제를 제조하는 경우, 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세리드와 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고, 거기에 활성 성분을 예를 들어 교반에 의해 분산시킨다. 다음, 용융된 균질 혼합물을 통상적인 크기의 금형에 붓고, 냉각시켜 고화시킨다.
인간에게 경구 투여하기 위해 채택된 조성물, 특히 단위 투여 형태의 조성물이 바람직하다.
병용 요법
어떠한 특정 이론 또는 교시에 구애되는 것은 아니지만, 본 발명자들은 봄베신 수용체 길항제가 하나 이상의 혈관확장제, 호르몬 요법제 또는 신경전달물질 조정자와 함께 약제의 일부로서 사용될 수 있다고 믿는다. 이러한 제품을 성기능 장애의 치료를 위해 사용하거나 시험한다. (심인성이 아니라) 기관성 성기능 장애의 치료에서 혈관확장제는 음경, 음핵 또는 질에서 국소 혈류량 수치 또는 윤활제 분비에 대해 작용한다. 성기능 장애의 치료에 유용한 혈관확장제로는 알프로스타딜 또는 펜톨아민, NO (산화질소) 증강자, 예컨대 L-아르기닌, 및 PDE5 억제제, 예컨대 실데나필 또는 이들의 제약상 허용되는 염 (문헌[Scrip's Complete Guide to Women's Healthcare, p. 194-205, 2000], [Sachs B. D., 2000, Benet and Melman, 1995]), VIP (혈관확장 장(腸) 펩티드) 증강자 (문헌[Scrip's Complete Guide to Women's Healthcare, p. 194-205, 2000]) 또는 안지오텐신-2 수용체 길항제, 예컨대 로사르탄 (문헌[American Heart Association meeting, New Orleans, 2000])이 포함된다.
기관성 및 심인성 성기능 장애의 치료에 유용한 호르몬 요법제로는 스테로이드 호르몬 조정자, 스테로이드 호르몬 또는 호르몬 생성물 (합성 호르몬 포함), 예컨대 에스트로겐 (문헌[Scrip's Complete Guide to Women's Healthcare, p. 194-205, 2000]), 또는 안드로겐, 예컨대 테스토스테론 (문헌[Scrip's Complete Guide to Women's Healthcare, p. 194-205,2000, Sachs B. D., 2000])이 포함되고, 이들은 성적 욕구 및 성흥분과 관련된 CNS의 영역에서 작용한다 (문헌[Wilson CA. Pharmacological targets for the control of male and female sexual behaviour. In: Sexual Pharmacology, Riley AJ, Peet M, Wilson CA (Eds), Clarendon Press, Oxford. 1993:1-58]).
심인성 및 기관성 성기능 장애의 치료에 유용한 신경전달물질 조정자로는 신경전달물질 작용제 및 길항제, 예컨대 카테콜아민 작용제, 예컨대 D2작용제 퀴넬로란, 5HT2길항제, 예컨대 리탄세린, 모노아민 합성 조절제, 예컨대 파라-클로로페닐알라닌을 이용하여 5HT 합성을 억제하는 것을 비롯하여 내생 5HT 활성을 감소시키는 치료제, 카테콜아민 대사 또는 재흡수를 억제하는 모노아민의 대사 또는 흡수 조절제, 예컨대 삼환식 항우울제, 예를 들어 이미프라민이 포함된다 (문헌[Wilson CA. Pharmacological targets for the control of male and female sexual behaviour. In: Sexual Pharmacology, Riley AJ, Peet M, Wilson CA (Eds), Clarendon Press, Oxford. 1993:1-58]).
이러한 병용 요법의 용도에는 약제의 모든 성분, 즉 봄베신 수용체 길항제,및 혈관확장제, 호르몬 요법제 또는 신경전달물질 조정자를 단일 투여제로 투여하는 요법제가 포함된다. 바람직한 제형은 경구 투여가능할 것이다. 그러나, 좌약, 크림, 경피용 패치 또는 주사에 의한 투여 또한 본 발명의 일부이다. 별법으로, 본 발명자들은 봄베신 수용체 길항제를 혈관확장제, 호르몬 요법제 또는 신경전달물질 조정자와는 별도의 경로를 통해 투여하는 제형을 고려한다. 이러한 경로로는 예를 들어 봄베신 수용체 길항제는 경구 투여하고, 혈관확장제는 경피용 패치로 투여하는 것이 포함된다. 따라서, 단위 투여량의 봄베신 수용체 길항제가 단위 투여량의 혈관확장제, 호르몬 요법제 또는 신경전달물질 조정자와 함께 있는 키트로 제공될 수도 있다. 예를 들어, 봄베신 수용체 길항제가 정제 캡슐제 또는 다른 경구 투여 형태로 제제화되고 혈관확장제가 경피용 패치로 제공되는 키트의 경우, 두가지 투여 형태는 정제 등을 함유하는 구획이 경피용 패치를 함유하는 구획 상부에 위치하는 2열 절취 스트립의 형태로 제공될 수 있다. 두가지 투여 형태를 환자가 취급하기 용이하고 취급한 때를 상기시켜 주도록 공간 배치한 다른 형태의 팩키지는 당업자에게 익숙할 것이다. 키트는 또한 키트에 있는 개별 성분을 언제 어떻게 투여하여야 하는지에 대한 설명서를 함유할 것이다.
이제, 본 발명이 어떻게 효과를 나타내는지를 하기 실시예를 단지 참고로만 하여 설명할 것이며, 이들 실시예의 일부는 제조에 관한 것이고, 다른 일부는 생물학적 시험의 결과를 기재한 것이다.
실시예 1
암컷 래트의 성적 능동성에 대한 (S)3-(1H-인돌-3-일)-N-[1-(5-메톡시-피리딘-2-일)-시클로헥실-메틸]-2-메틸-2-[3-(4-니트로-페닐)-우레이도]-프로피온아미드 (화합물 1)의 효과
난소 절제된 성숙 암컷 스프라구 돌리 래트 (180-200 g, 챨스 리버 (Charles River)로부터 입수)를 12시간 명암기 (7.00시에서 19.00시까지 불을 끔)의 뒤바뀐 조명 시스템하에 6개의 군으로 사육시켰다. 난소를 절제한 지 2주 후, 이들을 성행동 시험에 이용하였다. 실험은 암기에서 5시간 이후에 시작하였다.
30 cm 높이의 벽으로 둘러싸인 90 cm 직경의 원형장에서 시험을 수행하였다. 철망 전면 (15 x 15 cm)이 있는 2개의 작은 우리를 우리의 전면이 벽과 동일 평면이 되고 2개의 우리가 서로 반대쪽에 있도록 벽에 고정시켰다. 우리에는 2마리의 자극 동물, 성경험이 있는 정상 수컷 및 수용적 암컷 (난소 절제됨, 옥수수유에 용해된 에스트라디올 벤조에이트 5 ㎍을 시험하기 48시간 전에 피하 주사하고, 시험하기 1시간 전에 프로게스테론 0.5 mg을 투여함)을 두었다. 성경험이 없는 시험 동물 및 대조 동물을 이용하였다. 시험하기 48시간 전에, 시험 동물 및 대조 동물 둘다에게 에스트라디올 벤조에이트 5 ㎍을 미리 투여하였다. 양성 대조군으로 사용된 동물의 경우, 프로게스테론 (0.5 mg/0.1 ml)을 옥수수유에 용해시켜, 시험하기 4시간 전에 피하 (s.c.) 투여하였다. 시험 동물 및 대조 동물을 한번에 한마리씩 10분 동안 원형장에 넣었다. 10분 시험 동안, 시험 동물 또는 양성 대조 동물이 각 자극 동물을 탐색하는 (investigating) 시간을 기록하였다. 다음 동물을 시험하기 전에 원형장을 철저히 청소하였다. 장소 선호성을 배제하기 위해 각 동물을 시험할 때마다 자극 수컷/암컷 박스의 위치를 랜덤화시켰다. 자극 동물을 탐색하는 총 시간에 대하여, 자극 수컷을 탐색하는 시간 백분율에서 자극 암컷을 탐색하는 시간 백분율을 뺀 차이값을 계산하였다.
화합물 1을 100％ β-시클로덱스트린에 용해시킨 다음, 염수로 희석하여, 50％ 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린의 최종 용액을 만들었다. 시험하기 1시간 전에 상기 용액 3 및 10 mg/kg을 1 ml/kg의 투여 부피로 복막내 (i.p.) 투여하였다. 양성 대조군의 경우, 프로게스테론 (0.5 mg/0.1 ml)을 옥수수유에 용해시켜, 시험하기 4시간 전에 피하 (s.c.) 투여하였다.
화합물 1의 투여량 (3 mg/kg - 10 mg/kg)에 대해 의존적으로 자극 수컷을 탐색하는 시간의 백분율이 증가되었다 (도 1 참조, MED: 10 mg/kg). 이 투여 효과는 프로게스테론의 효과와 유사하였다 (*P < 0.05, **P < 0.01, 크루스칼-월리스 (Kruskal-Wallis)에 이어 만-화이트니 (Mann-Whitney) 시험, vs 비히클).
실시예 2
암컷 래트의 성적 수용성에 대한 화합물 1의 효과
난소 절제된 성숙 암컷 스프라구 돌리 래트 (180-200 g, 챨스 리버로부터 입수)를 12시간 명암기 (7.00시에서 19.00시까지 불을 끔)의 뒤바뀐 조명 시스템하에 6개의 군으로 사육시켰다. 난소를 절제한 지 2주 후, 이들을 성행동 시험에 이용하였다. 실험은 암기에서 5시간 이후에 시작하였다.
화합물 1을 100％ β-시클로덱스트린에 용해시킨 다음, 염수로 희석하여 50％ 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린의 최종 용액을 만들었다. 상기 용액 10 mg/kg을 1 ml/kg의 투여 부피로 복막내 (i.p.) 투여하였다. 양성 대조군의 경우, 퀴넬로란 (6.25 ㎍/kg)을 물에 용해시켜, 피하 투여하였다. 시험하기 48시간 전에, 난소 절제된 암컷 래트 (상기 기재한 것과 같음)에게 옥수수유에 용해된 에스트라디올 벤조에이트 5 ㎍을 미리 투여하였다. 이는 난소 절제된 암컷에서 성적 거동을 회복시키지는 않지만 성적 거동을 자극하는 약제에 대한 최소의 호르몬 백그라운드를 제공하는 낮은 투여량의 에스트로겐이다. 암컷을 일련의 성적으로 왕성한 수컷 래트와 함께 두었고, 10회의 올라탐하에 두었다.
동물의 척추전만 반응을 기록하여, 상기 기재한 바와 같이 올라탐 백분율 (즉, 척추전만 지수, LQ)로서 나타내었다. LQ가 20 미만인 동물은 비수용적인 것으로 간주되었고, 이 연구에 포함된다. 화합물을 투여하기 전에 각 래트를 시험한 다음, 주사한 후에 유사하게 시험하였다. 처치전 시간은 화합물 1 및 비히클 (50％ β-시클로덱스트린, i.p.)의 경우 1시간이거나, 퀴넬로란의 경우 90분이었다.
도 2에 도시된 바와 같이, 투여전에 나타난 LQ에 비해 퀴넬로란 (6.25 ㎍/kg, s.c.) 단독 투여시 투여 90분 후에 LQ가 상당히 증가되었다 (P < 0.01, 대응표본 t 시험). 화합물 1 (10 mg/kg, i.p.)을 단독 투여한 경우에도 투여전에 나타난 LQ에 비해 투여 1시간 후에 LQ에 대해 상당한 자극 효과를 나타내었다 (P < 0.05, 대응표본 t 시험).
실시예 3
암컷 래트의 성적 능동성에 대한 화합물 1의 반복 투여 효과
이 연구에서, 본 발명자들은 화합물 1의 더 많은 투여 (15 mg/kg)에 의해서도 성적 능동성이 자극되는지를 조사하였다.
난소 절제된 성숙 암컷 스프라구 돌리 래트 (180-200 g)를 12시간 명암기 (5.00시에서 17.00시까지 불을 끔)의 뒤바뀐 조명 시스템하에 6개의 군으로 사육시켰다. 난소를 절제한 지 2주 후, 이들을 시험에 이용하였다. 시험하기 48시간 전에, 동물에게 에스트라디올 벤조에이트 (옥수수유 중 5 ㎍/0.1 ml, s.c.)를 미리 투여하였다. 첫째날, 양성 대조군의 경우, 시험하기 4시간 전에 프로게스테론 (옥수수유 중 0.5 mg/0.1 ml, s.c.)을 한 군에게 투여하였다. 시험하기 1시간 전에 50％ 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 중의 화합물 1 (15 mg/kg, i.p.)을 투여하였다. 10분 동안 시험을 지속하고, 상기 기재한 바와 같이 수행하였다. 자극 동물을 탐색하는 총 시간에 대하여, 자극 수컷을 탐색하는 시간 백분율에서 자극 암컷을 탐색하는 시간 백분율을 뺀 차이값을 계산하였다. 시험 첫째날 및 15일째날에 동물을 시험하였다. 둘째날에서 14일째날까지, 화합물 1군에게는 화합물 (15 mg/kg, i.p.)을 매일 주사하고, 비히클군 및 프로게스테론군에게는 비히클을 주사하였다. 15일째날에는 첫째날과 마찬가지로 시험을 다시 수행하였다.
첫째날의 경우, 비히클군에 비해 프로게스테론 및 화합물 1 둘다 성적 능동성에 대한 자극 효과를 나타내었다 (**P < 0.01, 아노바 (ANOVA)에 이어 던넷 (Dunnett) 시험). 15일째날의 경우, 유사한 자극 효과가 관찰되었다 (**P < 0.01, 아노바에 이어 던넷 시험) (도 3 참조). 각 치료군에 있어서 첫째날과 15일째날의 효과 사이에는 유의차가 없었다 (대응표본 t 시험). 프로게스테론 및 화합물 1의 효과는 통계적으로 유사하였다. 실험하는 동안 각 군사이에는 체중 또는 일반적인 거동에 변화가 없었다.
이 연구로부터, 본 발명자들은 화합물 1 (15 mg/kg, i.p.)이 암컷 래트에서 성적 능동성에 대해 프로게스테론에 필적할만한 자극 효과를 나타내고, 이러한 효과는 화합물의 반복 투여에 의해 영향을 받지 않았으며, 내성이 양호한 것으로 보였다.
실시예 4
암컷 래트의 성적 능동성에 대한 화합물 1의 대뇌실내 투여 효과
상기와 같은 효과에 대한 작용 부위를 명확히하기 위하여, 본 발명자들은 화합물 1을 대뇌실내 (i.c.v.)로 투여하였다.
난소 절제된 암컷 래트 (스프라구 돌리, 영국 챨스 리버로부터 입수)에 스테인리스 스틸 캐뉼라 (길이 6 mm, 외경 0.75 mm)를 정위적으로 이식 (좌표: 정수리점 뒤쪽 0.89 mm, 측면 1.3 mm 및 수직 2.5 mm)하고, 치과용 접합제로 위치 고정시켰다. 동물을 3개의 군으로 사육시키고, 12시간 명암기 (5.00시에서 17.00시까지 불을 끔)의 뒤바뀐 조명 시스템하에 되돌려 놓았다. 캐뉼라의 정확한 위치는 부검에 의해 확인하였다. 난소를 절제 (캐뉼라를 삽입한지 1주 후)한지 2주 후에 래트를 시험에 이용하였다. 실험은 암기에서 5시간 이후에 시작하였다. 시험하기 48시간 전에, 동물에게 에스트라디올 벤조에이트 5 ㎍ (s.c, 옥수수유 중에서)를 미리 투여하고, (자극 동물의 부재하에) 시험하기 전 이틀에 걸쳐 10분 동안 장치에 적응시켰다. 상기 기재한 바와 같이 10분 동안 시험을 수행하였다. 자극 동물을 탐색하는 총 시간에 대하여, 자극 수컷을 탐색하는 시간 백분율에서 자극 암컷을 탐색하는 시간 백분율을 뺀 차이값을 계산하였다.
화합물 1을 염수 중의 50％ 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린에 용해시켰다. 이를 10 ㎕/분의 유속으로 전달되도록 설정된 펌프를 이용하여 30초에 걸쳐 대뇌실내로 투여하였다. 투여 부피는 5 ㎕/래트였다. 화합물을 시험하기 10분 전에 투여하였다. 양성 대조군의 경우, 프로게스테론 (0.5 mg/0.1 ml)을 옥수수유 중에 용해시키고, 시험하기 4시간 전에 피하 (s.c.) 투여하였다. 도 4에 도시된 바와 같이, 화합물 1의 투여량 (3-30 ㎍/래트)에 대해 의존적으로 자극 수컷을 탐색하는 시간의 백분율이 증가되었다 (MED: 10 ㎍). 이 투여 효과는 프로게스테론의 효과와 유사하였다.
이 연구로부터, 본 발명자들은 암컷 성적 능동성에 대한 화합물 1의 효과가 중추적으로 매개된다고 결론내릴 수 있었다.
도 4에서, 막대는 자극 수컷을 탐색하는 시간의 백분율에서 자극 암컷을 탐색하는 시간 백분율을 뺀 차이값 ±SEM을 나타낸다 (각 군 당 n = 7-8). *P < 0.05, **P < 0.01 vs 비히클 (크루스칼-월리스, 아노바 시험에 이어 만-화이트니 시험).
실시예 5
암컷 래트의 성적 능동성에 대한 NMB의 억제 효과 및 화합물 1에 의한 상기 효과의 길항작용
본 발명자들은 암컷 래트의 성적 능동성에 대한 BB1작용제 뉴로메딘 B (NMB)의 잠재적 억제 효과를 조사하였다.
난소 절제된 암컷 래트 (스프라구 돌리, 영국 챨스 리버로부터 입수)에 스테인리스 스틸 캐뉼라 (길이 6 mm, 외경 0.75 mm)를 정위적으로 이식 (좌표: 정수리점 뒤쪽 0.89 mm, 측면 1.3 mm 및 수직 2.5 mm)하고, 치과용 접합제로 위치 고정시켰다. 동물을 3개의 군으로 사육시키고, 12시간 명암기 (5.00시에서 17.00시까지 불을 끔)의 뒤바뀐 조명 시스템하에 되돌려 놓았다. 캐뉼라의 정확한 위치는 부검에 의해 확인하였다. 난소를 절제 (캐뉼라를 삽입한지 1주 후)한지 2주 후에 래트를 시험에 이용하였다. 실험은 암기에서 5시간 이후에 시작하였다. 시험하기 48시간 전에, 동물에게 에스트라디올 벤조에이트 (OB) 5 ㎍ (s.c, 옥수수유 중에서)를 미리 투여하고, (자극 동물의 부재하에) 시험하기 전 이틀에 걸쳐 10분 동안 장치에 적응시켰다. 상기 기재한 바와 같이 10분 동안 시험을 수행하였다. 자극 동물을 탐색하는 총 시간에 대하여, 수컷을 탐색하는 시간 백분율에서 암컷을 탐색하는 시간 백분율을 뺀 차이값을 계산하였다.
프로게스테론 (Prog, 0.5 mg/0.1 ml)을 옥수수유 중에 용해시켜, 시험 4시간 전에 피하 (s.c.) 투여함으로써, 능동적 거동을 유도하였다. 화합물 1 (15 mg/kg,i.p.)을 염수 중의 50％ 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린에 용해시키고, 1시간 전에 대뇌실내로 투여하였다. 뉴로메딘 B는 영국 바헴 (Bachem)으로부터 입수하였다. 이를 식염수에 용해시키고, 10 ㎕/분의 유속으로 전달되도록 설정된 펌프를 이용하여 시험하기 10분 전에 30초에 걸쳐 대뇌실내로 투여하였다. 투여 부피는 5 ㎕/래트였다. 각 래트에게 총 100 ng을 주입하였다.
도 5에 도시된 바와 같이, 비히클군에 비해 프로게스테론 (Prog)에서 자극 수컷을 탐색하는 시간 백분율이 증가되었으며, 따라서 능동적 거동의 자극이 입증되었다. NMB (100 ng, i.c.v.)는 프로게스테론 처치 래트에서 성적 능동성을 상당히 감소시켰다. 또한, 길항제로 작용하는 화합물 1 (15 mg/kg, i.p.)의 처치시에는 NMB의 억제 효과가 차단되었다. 그러나, 사용된 화합물 1의 투여에 의해 얻어진 차단 효과는 완전하지는 않았다.
이 연구로부터, 본 발명자들은 작용제에 의한 BB1수용체의 자극이 능동적 거동을 억제한다고 결론내릴 수 있었다. 이 억제 효과는 길항제, 예를 들어 화합물 1의 존재에 의해 차단될 수 있다. 도 5에서, 막대는 자극 수컷을 탐색하는 시간의 백분율에서 자극 암컷을 탐색하는 시간 백분율을 뺀 차이값 ±SEM을 나타낸다 (각 군 당 n = 8-12). ***P < 0.001 vs 프로게스테론 (일원변량 아노바에 이어 던넷 시험).
실시예 6
암컷 성적 거동에 대한 화합물 1의 효과가 성호르몬을 통해 매개되지 않음을입증
상기 실시예들은 화합물 1 (나노몰 친화성을 갖는 "혼합된" BB1/BB2수용체 길항제)이 암컷 래트의 능동적 및 수용적 성행동 둘다에 대해 투여량 의존적으로 자극 효과를 나타냄을 입증하였다. 상기 연구에서 사용된 동물들은 난소가 절제되었기 때문에 스테로이드 호르몬이 화합물에 반응하여 방출될 것이라고는 예상될 수 없었지만, 부신선이 화합물 1에 반응하여 스테로이드 호르몬을 방출할 가능성은 있다. 그런한 경우라면, 설치류에서는 프로게스테론에 의해 자극 효과가 매개되겠지만, 영장류에서는 그렇지 않을 것이다. 이 연구에서, 본 발명자들은 프로게스테론 분비에 대한 봄베신 수용체 길항제 화합물 1의 잠재적 효과에 대해 조사하였다. 에스트라디올 및 뇌하수체 호르몬 (황체 형성 호르몬 (LH), 여포 자극 호르몬 (FSH) 및 프로락틴)도 동일한 동물에 대하여 분석하였다.
난소 절제된 성숙 암컷 스프라구 돌리 래트 (180-200 g)를 12시간 명암기 (7.00시에서 19.00시까지 불을 끔)의 뒤바뀐 조명 시스템하에 6개의 군으로 사육시켰다. 난소를 절제한 지 2주 후, 이들을 성행동 시험에 이용하였다. 시험하기 48시간 전에, 동물에게 에스트라디올 벤조에이트 (옥수수유 중 5 ㎍/0.1 ml, s.c.)를 미리 투여하였다. 양성 대조군의 경우, 프로게스테론 (옥수수유 중 0.5 mg/0.1 ml, s.c.)을 혈액 수집 4시간 전에 투여하였다. 혈액 수집 1시간 전에 50％ 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 중의 화합물 1 (3-10 mg/kg, i.p.)을 투여하였다. 치사시킨 후 동맥으로부터 혈액을 수집하였다. 즉시 원심분리 (3500 r.p.m., 4℃, 5 분)하고, 시판되는 방사선면역 키트 (125I-표지된 호르몬)를 이용하여 에스트라디올, 프로게스테론, LH, FSH 및 프로락틴에 대한 호르몬 함량에 대해 분석할 때까지 혈장을 냉동시켰다.
프로게스테론의 단일 투여 결과, 비히클을 주사한 동물에 비하여 프로게스테론 혈장 수치가 상당히 증가되었고 (P < 0.05), LH 혈장 수치는 상당히 감소되었다 (P < 0.01) (크루스칼-월리스에 이어 만-화이트니 시험). 그러나, 화합물 1 (3-10 mg/kg, i.p.)은 프로게스테론 [도 6: 시험하기 48시간 전에 동물에게 에스트라디올 벤조에이트 5 ㎍을 피하로 미리 투여하였다. 화합물 1 (3-10 mg/kg, p.o.) 또는 프로게스테론 (0.5 mg/0.1 ml, s.c.)을 주입한지 각각 1시간 또는 4시간 후에 시험하였다. 값은 평균 ±SEM을 나타낸다 (각 군 당 n = 9). *P < 0.05, vs 비히클 (크루스칼-월리스에 이어 만-화이트니 시험, vs 비히클)], 에스트라디올 [도 7: 시험하기 48시간 전에 동물에게 에스트라디올 벤조에이트 5 ㎍을 피하로 미리 투여하였다. 화합물 1 (3-10 mg/kg, p.o.) 또는 프로게스테론 (0.5 mg/0.1 ml, s.c.)을 주입한지 각각 1시간 또는 4시간 후에 시험하였다. 값은 평균 ±SEM을 나타낸다 (각 군 당 n = 6-7)], 프로락틴 [도 8: 시험하기 48시간 전에 동물에게 에스트라디올 벤조에이트 5 ㎍을 피하로 미리 투여하였다. 화합물 1 (3-10 mg/kg, p.o.) 또는 프로게스테론 (0.5 mg/0.1 ml, s.c.)을 주입한지 각각 1시간 또는 4시간 후에 시험하였다. 값은 평균 ±SEM을 나타낸다 (각 군 당 n = 10)], LH [도 9: 시험하기 48시간 전에 동물에게 에스트라디올 벤조에이트 5 ㎍을 피하로 미리 투여하였다. 화합물 1 (3-10 mg/kg, p.o.) 또는 프로게스테론 (0.5 mg/0.1 ml, s.c.)을 주입한지 각각 1시간 또는 4시간 후에 시험하였다. 값은 평균 ±SEM을 나타낸다 (각 군 당 n = 10). **P < 0.01, vs 비히클 (크루스칼-월리스에 이어 만-화이트니 시험, vs 비히클)] 또는 FSH [도 10: 시험하기 48시간 전에 동물에게 에스트라디올 벤조에이트 5 ㎍을 피하로 미리 투여하였다. 화합물 1 (3-10 mg/kg, p.o.) 또는 프로게스테론 (0.5 mg/0.1 ml, s.c.)을 주입한지 각각 1시간 또는 4시간 후에 시험하였다. 값은 평균 ±SEM을 나타낸다 (각 군 당 n = 10)]의 혈장 수치에 영향을 미치지 않았다.
이 실험으로부터, 본 발명자들은 화합물 1이 성호르몬 분비에 대해 효과가 없으며, 따라서 암컷 성행동에 대한 화합물의 효과는 신경전달물질과 관련있을 수 있는 상이한 메카니즘에 의해 매개됨에 틀림없다고 결론내릴 수 있었다.
실시예 7
정상 수컷 래트의 성적 거동에 대한 화합물 1의 효과
수컷 성적 거동에 대한 화합물 1의 잠재적 자극 효과를 성적으로 왕성한 래트에 대해 시험하였다. 스프라구 돌리 수컷 래트 (영국 챨스 리버로부터 입수)를 먹이와 물에 자유롭게 접근할 수 있는 뒤바뀐 조명 섭생법 (12:12 시간, 5.00시에 불을 끔)하에 우리 당 4마리씩 두었다. 6 내지 7회의 기준선 측정을 완료할 때까지, 래트를 4일 간격으로, 즉 매 3일째에 수용적 암컷과 함께 둠으로써 (그 사이 이틀은 아무것도 안함) 미리 선택하였다. 일관되게 왕성한 거동을 보이는 동물 (사정 잠시 < 300초)을 추가의 실험을 위해 선택하였다 (n = 24). 동물들을 3개의군으로 랜덤화시켰다. 모든 동물에게 라틴-스퀘어 (latin-square) 방식에 따라 세가지 처치를 모두 행하였다. 처치는 주 1회 행하였고, 처치하는 사이 (기준선과 시험일 사이에서 4일 간격)에는 기준선 시험을 행하였다. 화합물 1 (15 mg/kg, 염수 중의 50％ 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린에 용해), 비히클, 또는 플루옥세틴 (20 mg/kg, 100％ DMSO에 용해)으로 처치하였다. 모든 처치는 시험하기 1시간 전에 1 ml/kg의 부피로 복막내 투여하였다.
모든 성적 거동 시험에서, 암기에서 5시간이 지났을 때 수컷을 관찰장 (직경 50 내지 60 cm)내에 두고, 적색 조명하에서 관찰하였다. 관찰장에 수컷을 둔지 3 내지 4분 후, 수용적 암컷 (난소 절제됨, 에스트라디올 벤조에이트의 7 mm 실라스틱 (Silastic) 이식물을 보유)을 관찰장에 입장시키고, 하기 변수에 대하여 기록하였다: 올라탐 잠시: 암컷의 입장에서부터 제1 올라탐까지 걸린 시간 (초) (최대 15분 (900초)의 시간을 허용하고, 그 시간내에서 더이상 올라탐이 기록되지 않으면 시험을 종료하였음) (도 11), 삽입 잠시: 암컷 입장에서부터 제1 삽입까지 걸린 시간 (초) (도 12), 올라탐 횟수: 사정에 도달할 때까지 (사정에 도달하지 않으면, 올라탐 횟수를 분석하지 않았음), 삽입 횟수: 사정에 도달할 때까지 (사정에 도달하지 않으면, 삽입 횟수를 분석하지 않았음) (도 13은 올라탐 + 삽입의 횟수), 사정 잠시: 제1 삽입에서부터 사정까지 걸린 시간 (초) (최대 30분 (1800초)의 시간을 허용하고, 그 시간내에 사정을 달성하지 않으면 시험을 종료하였음) (도 14), 및 불응기: 사정에서부터 다음 일련의 성행동의 제1 올라탐까지 걸린 시간 (초) (사정에 도달한 동물에서, 다음 성행동 사이클의 제1 올라탐에 의해 구분되는 불응기의 종점에서 시험을 종료함) (도 15).
일원변량 아노바에 이어 던넷 t 시험을 이용하여 시험하는 각 날에 처치군과 비히클군을 모든 성적 거동 변수에 대하여 비교하였다. (*P < 0.05, **P < 0.01; n = 15-16).
올라탐 잠시 및 삽입 잠시는 비히클군에 비해 플루옥세틴 처치군에서 상당히 증가되었다. 사정 잠시 및 불응기 또한 플루옥세틴 처치군에서 증가되었으며, 성적 수행능 및 흥분에서는 감소를 보였다. 사정을 달성하기 위해 필요한 올라탐 및 삽입의 횟수에는 변화가 전혀 없었다. 플루옥세틴과는 달리, 화합물 1은 연구한 성기능 장애 수컷에서 자극가능한 것으로 입증된 투여량에서 어떠한 변수에 대해서도 효과를 나타내지 않았다 (실시예 9 참조). 이 연구로부터, 본 발명자들은 화합물 1이 성적으로 왕성한 수컷에 대해 효과를 나타내지 않는다는 결론내릴 수 있었다.
실시예 8
성기능 장애 수컷 래트의 성적 거동에 대한 화합물 1의 효과
플루옥세틴은 인간에서 사정 지연, 무극치증 및 성욕 감소를 유도한다 (문헌[Crenshaw and Goldberg, 1996]). 성적 거동에 대한 유의한 측정 효과 (흥분 및 사정)가 달성될 때까지, 플루옥세틴을 매일 투여하여 래트의 수컷 성기능 장애 모델을 유도하였다. 이들 성기능 장애 수컷 모델에서, 수컷 성적 거동에 대한 화합물 1의 잠재적 자극 효과를 실험하였다. 화합물 1의 효과를 요힘빈의 효과와 비교하였다. 임상전 및 임상 연구에서는, 요힘빈이 SSRI에 의해 야기된 성기능 부작용의 치료에 효과적일 수 있다고 제안되었다 (문헌[Hollander, E., McCarley, A. (1993) J. Clin. Psychiatry 53: 207-209. and Jacobsen]).
스프라구 돌리 수컷 래트 (영국 챨스 리버로부터 입수)를 먹이와 물에 자유롭게 접근할 수 있는 뒤바뀐 조명 섭생법 (12:12 시간, 5.00시에 불을 끔)하에 우리 당 4마리씩 두었다. 6 내지 7회의 기준선 측정을 완료할 때까지, 래트를 4일 간격으로, 즉 매 3일째에 수용적 암컷과 함께 둠으로써 (그 사이 이틀은 아무것도 안함) 미리 선택하였다. 일관되게 왕성한 거동을 보이는 동물 (사정 잠시 < 300초)을 추가의 실험을 위해 선택하였다. 동물에게 3일 연속하여 비히클 (물) 또는 플루옥세틴 (20 mg/kg, i.p., 2 ml/kg의 투여 부피로)을 처치하였다. 4일째에, 물을 처치한 동물에게 비히클을 주입하고 (비히클 + 비히클), 플루옥세틴을 처치한 동물에게는 하기 세가지 처치 중 하나를 행하였다: 화합물 1 (15 mg/kg, 염수 중의 50％ 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린에 용해), 비히클 (시클로덱스트린), 또는 요힘빈 (2 mg/kg, 물에 용해). 모든 처치는 시험하기 1시간 전에 1 ml/kg의 부피로 복막내 투여하였다.
모든 성적 거동 시험에서, 암기에서 5시간이 지났을 때 수컷을 관찰장 (직경 50 내지 60 cm)내에 두고, 적색 조명하에서 관찰하였다. 관찰장에 수컷을 둔지 3 내지 4분 후, 수용적 암컷 (난소 절제됨, 에스트라디올 벤조에이트의 7 mm 실라스틱 이식물을 보유)을 관찰장에 입장시키고, 하기 변수에 대하여 기록하였다: 올라탐 잠시: 암컷의 입장에서부터 제1 올라탐까지 걸린 시간 (초) (최대 15분 (900초)의 시간을 허용하고, 그 시간내에서 더이상 올라탐이 기록되지 않으면 시험을 종료하였음) (도 16), 사정 잠시: 제1 삽입에서부터 사정까지 걸린 시간 (초) (최대 30분 (1800초)의 시간을 허용하고, 그 시간내에 사정을 달성하지 않으면 시험을 종료하였음) (도 17), 및 30분 내에 사정을 달성하는 수컷의 백분율 (도 18).
일원변량 아노바에 이어 던넷 t 시험을 이용하여 플루옥세틴 + 비히클군과 다른 군을 올라탐 및 사정 잠시에 대해 비교하였다. 사정 동물의 백분율은 카이-스퀘어 (Chi-square) 시험에 이어 피셔 (Fisher) 시험을 이용하여 분석하였다. (*: P < 0.05, **: P < 0.01, ***: P < 0.001; n = 15-19).
올라탐 잠시 및 사정 잠시는 비히클 + 비히클군에 비해 플루옥세틴 처치군에서 상당히 증가되었으며, 성적 수행능 및 흥분에서는 감소를 보였다. 사정 동물의 백분율은 플루옥세틴 처치군에서 상당히 낮았으며, 무극치증을 나타내었다. 화합물 1은 플루옥세틴 처치에 의해 성기능 장애를 얻은 동물에서 사정 동물의 백분율을 정상 동물 (비히클 + 비히클)에 필적할 만한 수준으로 증가시킴과 동시에, 올라탐 및 사정 잠시를 상당히 감소시켰다. 요힘빈의 경우 유의한 정도는 아니었지만 유사한 경향을 나타내었다.
이 연구로부터, 본 발명자들은 성적 욕구, 성적 수행능 및 무극치증의 수준에서 성기능 장애로 고통받는 수컷에서 성적 거동에 대한 화합물 1의 자극 효과에 대해 결론내릴 수 있었다.
실시예 9
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-N-[1-(5-메톡시-피리딘-2-일)-시클로헥실메틸]-2-메틸-2-[4-(4-니트로-페닐)-옥사졸-2-일아미노]-프로피온아미드
1. 0℃에서 THF (200 ml) 중 p-니트로페닐클로로포르메이트 (9.27 g, 46 mmol)의 교반된 용액에 THF (100 ml) 중의 H-(S)-αMeTrp-OMe (1a) (10.7 g, 46 mmol) 및 트리에틸아민 (6.4 ml, 46 mmol) 용액을 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 추가 30분 동안 계속하여 교반한 후에, 수성 암모니아 (15 ml)를 첨가하였다. 10분 후, IR에는 1732 및 1660 cm-1에서 밴드가 나타났다. THF를 감압하에 제거하고, 그 잔사를 EtOAc 중에 용해시키고, 1N HCl (x2), Na2C03용액 (진한 황색이 감퇴할 때 까지, ~x8) 및 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgS04). 용매를 감압하에 제거하여 2a (10.3 g, 82％)를 발포체로서 수득하였다: MS m/e (AP+): 276.16 (M++ H, 100％);
2. 상기 우레아 (2a) (6.4 g, 23 mmol) 및 2-브로모-1-(4-니트로-페닐)-에타논 (6.0 g, 23 mmol)을 톨루엔 (500 ml)/디옥산 (100 ml) 중에서 교반하고, 환류 하에 30 시간 동안 유지한 후에 용매를 감압하에 제거하고, 그 잔사를 바이오테그 카트리지 (Biotage cartridge) 90 g을 사용하는 크로마토그래피로 정제하였다. 헵탄 중의 10％ EtOAc로 브로마이드 출발 물질을 용출시켰다. 20％ EtOAc로 목적하는 생성물을 용출시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 3a (840 mg, 9％)를 발포체로서 수득하였다:
3. 상기 에스테르 (3a) (840 mg, 2 mmol)를 디옥산 (50 ml) 중에 용해시키고 H20 (25 ml) 중의 LiOH.H20 (336 mg, 8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 격렬하게 교반한 다음, 1M HCl (8 ml, 8 mmol)로 중화시켰다. 디옥산의 대부분을 감압하에 제거하고, 생성물을 결정화시키고 여과하고 물로 세척하고 감압하에 건조시켜 순수한 4a (668 mg, 82％)를 수득하였다:
4. 상기 산 (4a) (1.148 g, 2.8 mmol), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU, 1.06 g, 2.8 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA, 490 ㎕, 2.8 mmol)을 DMF (10 ml) 중에 5분 동안 교반한 후에, DIPEA (490 ㎕, 2.8 mmol) 및 [1-(5-메톡시-2-피리딜)시클로헥실]-메탄아민 (WO 98/07718 참조, 678 mg, 3.1 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응이 1시간 내에 완결됨을 HPLC로 확인하였다. 용매를 감압하에 제거하고 그 잔사를 EtOAc 중에 용해시켰다. 유기층을 염수, 포화 NaHCO3(x3), 염수로 세척하고 건조시킨 후 (MgS04), 용매를 감압하에 제거하였다. 역상 실리카를 사용하는 크로마토그래피에 의해 H20 중의 65％ MeOH로 잔사를 정제하였다. 순수한 분획을 증발시켜 목적하는 생성물 (1.12 g, 66％)을 무정형 고상물로서 수득하였다:
HPLC A: Rt. 11.86분, 99.8/100％ 순도, H20 (+0.1％ TFA) 중의 20-100％ CH3CN 1 ml/분으로 15분에 걸침, 프로디기 (Prodigy) ODSIII 250 x 4.6 mm 5 μM, 215 및 254 nm;
HPLC B: Rt. 14.32 분, 100/100％ 순도, 80:20 메탄올/pH 9의 트리스 완충액1 ml/분, 프로디기 ODSIII 250 x 4.6 mm 5 μM, 215 및 254 nm.
실시예 10
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-N-(1-메톡시메틸-시클로헥실메틸)-2-메틸-2-[4-(4-니트로-페닐)-옥사졸-2-일아미노]-프로피온아미드
상기 화합물을 중간체 4a 및 중간체 13으로부터 실시예 9에서 이용되는 바와 같은 동일한 방법으로 합성하였다. 상기 산 (4a) (203 mg, 0.5 mmol), HBTU (190 mg, 0.5 mmol), 및 DIPEA (87 ㎕, 0.5 mmol)를 DMF (10 ml) 중에 5분 동안 교반한 후에, DIPEA (87 ㎕ x 2, 1.0 mmol) 및 중간체 13 (94 mg, 0.5 mmol, 반응식 6)을 첨가하였다. 4 시간 후에 용매를 감압하에 제거하고, 그 잔사를 EtOAc 중에 용해시켰다. 유기층을 염수, 포화 NaHC03(x3), 염수로 세척하고 건조시키고 (MgS04), 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 60℃로 메탄올 중에 가열하고, 생성물을 여과하였다. 감압하에 건조하여 목적하는 생성물 (214 mg, 78％)을 황색 결정 고상물로서 수득하였다:
HPLC A: Rt. 17.07분, 100/100％ 순도, H20 (+0.1％ TFA) 중의 20-100％ CH3CN 1 ml/분으로 15분에 걸침, 프로디기 ODSIII 250 x 4.6 mm 5 μM, 215 및 254 nm;
HPLC B: Rt. 14.35분, 100/100％ 순도, 80:20 메탄올/pH 9의 트리스 완충액 1 ml/분, 프로디기 ODSIII 250 x 4.6 mm 5 μM, 215 및 254 nm.
실시예 11
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-2-[4-(4-니트로-페닐)-옥사졸-2-일아미노]-N-(2-옥소-2-페닐-에틸)-프로피온아미드.
상기 화합물을 중간체 4a로부터 실시예 9에서 이용되는 바와 같은 동일한 방법으로 합성하였다. 상기 산 (4a) (203 mg, 0.5 mmol), HBTU (190 mg, 0.5 mmol),및 DIPEA (87 ㎕, 0.5 mmol)를 DMF (10 ml) 중에 5분 동안 교반한 후에, DIPEA (87 ㎕, 0.5 mmol) 및 2-아미노-1-페닐-에타논 (103 mg, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 4 시간 후에 용매를 감압하에 제거하고, 그 잔사를 EtOAc 중에 용해시키고 염수, 포화 NaHC03(x3), 염수로 세척하고 건조시키고 (MgS04), 용매를 감압하에 제거하였다. 메가 본드 엘루트 (Mega Bond Elut) 카트리지 NP 20 g 및 용출제로서 헵탄 중의 40％ 에틸 아세테이트를 사용하는 크로마토그래피로 잔사를 정제하였다. 순수한 분획을 증발시켜 목적하는 생성물 (170 mg, 65％)을 황색 무정형 고상물로서 수득하였다:
HPLC A: Rt. 20.83분, 98.3/99.6％ 순도, H20 (+0.1％ TFA) 중의 20-100％ CH3CN 1 ml/분으로 25분에 걸침, 프로디기 ODSIII 250 x 4.6 mm 5 μM, 215 및 254 nm;
HPLC B: Rt. 6.82분, 100/100％ 순도, 80:20 메탄올/pH 9의 트리스 완충액, 1 ml/분, 프로디기 ODSIII 250 x 4.6 mm 5 μM, 215 및 254 nm.
실시예 12
(S)-N-[1-(5-메톡시-피리딘-2-일)-시클로헥실메틸]-2-메틸-2-[4-(4-니트로페닐)-옥사졸-2-일아미노]-3-페닐-프로피온아미드
상기 화합물을 1b 및 4b로부터 실시예 9에서 이용되는 바와 같은 방법으로 합성하였다. 상기 산 (4b) (120 mg, 0.33 mmol), HBTU (124 mg, 0.33 mmol), DIPEA (114 ㎕, 0.66 mmol), 및 [1-(5-메톡시-2-피리딜)시클로헥실]-메탄아민1(86 mg, 0.4 mmol)을 DMF (4 ml) 중에 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 그 잔사를 EtOAc 중에 용해시켰다. 유기층을 염수, 포화 NaHC03(x3), 염수로 세척하고 건조시키고 (MgS04), 용매를 감압하에 제거하였다. NP 실리카를 사용하는 크로마토그래피에 의해, 헵탄 중의 10-80％ 에틸 아세테이트로 잔사를 정제하였다. 순수한 분획을 증발시켜 목적하는 화합물 (90 mg, 49％)을 황색 무정형고상물로서 수득하였다:
HPLC A: Rt. 5.49분, 99.76％ 순도, H20 (+0.1％ TFA) 중의 20-100％ CH3CN 1.5 ml/분으로 7분에 걸침, 40℃에서 프로디기 ODSIII 150 x 4.6mm 3 μM, 200-300 nm;
HPLC B: Rt. 5.72분, 99.46％ 순도, 20-90％ CH3CN/트리스 (1 mM) 2 ml/분으로 7분에 걸침, 프로디기 페닐-에틸, 30℃에서 100 x 4.6mm 5 μM, 200-300 nm.
실시예 13
(S)-2-[4-(4-시아노-페닐)-옥사졸-2-일아미노]-3-(1H-인돌-3-일)-N-[1-(5-메톡시-피리딘-2-일)-시클로헥실메틸]-2-메틸-프로피온아미드
상기 화합물을 2a 내지 6a로부터 반응식 2에 개시된 바와 같이 실시예 9에서 이용되는 방법과 유사한 방법을 이용하여 합성하였다. 상기 산 (6a) (309 mg, 0.8 mmol), HBTU (303 mg, 0.8 mmol), DIPEA (140 ㎕, 0.8 mmol)을 DMF (5 ml) 중에 5분 동안 교반한 후에 DIPEA (140 ㎕, 0.8 mmol) 및 [1-(5-메톡시-2-피리딜)시클로헥실]-메탄아민 (WO 98/07718) (185 mg, 0.84 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응이 1 시간 내에 완결됨을 HPLC로 확인하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 그 잔사를 EtOAc에 용해시켰다. 염수, 포화 NaHCO3(x3), 염수로 세척하고 건조시키고 (MgS04), 용매를 감압하에 제거하였다. 역상 실리카를 사용하는 크로마토그래피에 의해, H2O 중의 65％ MeOH로 잔사를 정제하였다. 순수한 분획을 증발시켜 실시예 13의 화합물 (320 mg, 68％)을 백색 무정형 고상물로서 수득하였다:
HPLC A: Rt. 11.63분, 97.7/100％ 순도, H20 (+0.1％ TFA) 중의 20-100％ CH3CN 1 ml/분으로 15분에 걸침, 프로디기 ODSIII 250 x 4.6 mm 5 μM, 215 및 254 nm;
HPLC B: Rt. 9.20분, 100/100％ 순도, 80:20 메탄올/pH 9의 트리스 완충액 1 ml/분, 프로디기 ODSIII 250 x 4.6 mm 5 μM, 215 및 254 nm.
실시예 14
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-N-[1-(5-메톡시-피리딘-2-일)-시클로헥실메틸]-2-메틸-2-(4-페닐-옥사졸-2-일아미노)-프로피온아미드
상기 화합물을 2a 내지 6b로부터 반응식 2에 개시된 바와 같이 실시예 9에서 이용되는 방법과 유사한 방법을 이용하여 합성하였다. 상기 산 (6b) (57 mg, 0.148 mmol), HBTU (56 mg, 0.148 mmol), DIPEA (26 ㎕, 0.148 mmol)을 DMF (5 ml) 중에 5분 동안 교반한 후에 DIPEA (26 ㎕, 0.148 mmol) 및 [1-(5-메톡시-2-피리딜)시클로헥실]-메탄아민 (WO 98/07718 참조, 34 mg, 0.148 mmol)을 첨가하였다. 반응이 2 시간 내에 완결됨을 HPLC로 확인하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 EtOAc에 용해시키고 염수, 포화 NaHC03(x3), 염수로 세척하고 건조시키고 (MgS04), 용매를 감압하에 제거하였다. 역상 실리카를 사용하는 크로마토그래피에 의해, H20 중의 70％ MeOH로 용출시켜 잔사를 정제하였다. 헵탄 중의 45％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 바이오테그 카트리지 NP 8 g로 재정제하여 목적하는 생성물(20 mg, 24％)을 유리로서 수득하였다:
HPLC A: Rt. 12.01분, 96.8/95.3％ 순도, H20 (+0.1％ TFA) 중의 20-100％ CH3CN 1 ml/분으로 15분에 걸침, 프로디기 ODSIII 250 x 4.6 mm 5 μM, 215 및 254 nm;
HPLC B: Rt. 17.27분, 100/100％ 순도, 80:20 메탄올/pH 9의 트리스 완충액, 1 ml/분, 프로디기 ODSIII 250 x 4.6 mm 5 μM, 215 및 254 nm.
실시예 15
(S)-2-(4-에틸-옥사졸-2-일아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-N-[1-(5-메톡시-피리딘-2-일)-시클로헥실메틸]-2-메틸-프로피온아미드
상기 화합물을 2a 내지 6c로부터 반응식 2에 개시된 바와 같이 실시예 9에서 이용되는 방법과 유사한 방법으로 합성하였다. 상기 산 (6c) (188 mg, 0.6 mmol),HBTU (228 mg, 0.6 mmol), 및 DIPEA (105 ㎕, 0.6 mmol)를 DMF (10 ml) 중에 5분 동안 교반한 후에 DIPEA (105 ㎕, 0.6 mmol) 및 [1-(5-메톡시-2-피리딜)시클로헥실]-메탄아민 (WO 98/07718 참조, 150 mg, 0.65 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응이 4시간 내에 완결됨을 HPLC로 확인하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 EtOAc에 용해시키고 염수, 포화 NaHC03(x3), 염수로 세척하고 건조시키고 (MgS04), 용매를 감압하에 제거하였다. 역상 실리카를 사용하는 크로마토그래피에 의해, H20 중의 65％ MeOH로 잔사를 정제하였다. 메가 본드 엘루트 실리카 카트리지 20 g을 사용하여 헵탄 중의 45％ 에틸 아세테이트로 용출시켜 생성물을 재정제하였다. 순수한 분획을 증발시켜 상기 화합물 (30 mg, 10％)을 유리로서 수득하였다:
LCMS: Rt. 1.36분, 100％ 순도, H20 (+0.1％ 포름산) 중의 5-100％ CH3CN 4 ml/분으로 2분에 걸침, 프로디기 ODSIII 50 x 4.6 mm 5 μM, 215 nm, MS m/e (ES+) 515.95 (100％);
HPLC B: Rt. 12.29분, 100/100％ 순도, 80:20 메탄올/pH 9의 트리스 완충액, 1 ml/분, 프로디기 ODSIII 250 x 4.6 mm 5 μM, 215 및 254 nm;
실시예 16
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-N-[1-(5-메톡시-피리딘-2-일)-시클로헥실메틸]-2-메틸-2-[4-(4-니트로-페닐)-티아졸-2-일아미노]-프로피온아미드
상기 화합물을 반응식 3에 개시된 바와 같은 1-용기 절차를 이용하여 합성하였다. 질소 하에 DMF (12 ml) 중의 H-S-αMeTrp-OH (중간체 7) (437 mg, 2 mmol), 2-클로로-4-(4-니트로-페닐)-티아졸 (문헌 [Peet, Norton P.; Sunder, Shyam. Reinvestigation of the reported preparation of 3-(4-nitrophenyl)thiazolo[2,3-c][1,2,4]triazepines, J. Heterocycl. Chem. (1986), 23(2), 593-5] 참조; 481 mg, 2 mmol), 요오드화 구리(I) (38 mg, 0.2 mmol), 및 K2CO3(415 mg, 3 mmol)의 현탁액을 130℃로 12 시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 주위 온도로 냉각시킨 후에 HBTU (759 mg, 2 mmol) 및 [1-(5-메톡시-2-피리딜)시클로헥실]-메탄아민 (WO 98/07718 참조; 441 mg, 2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후에 진공 하에 농축시키고, 그 후에 잔사를 물 (20 ml)과 디클로로메탄 (30 ml) 사이에서 분배하였다. 유기상을 분리하고, 디클로로메탄 500 ml 및 이어서 디클로로메탄-에테르 (1:1)로 실리카 (3 x 12 cm)를 통해 여과하였다. 생성물을 함유하는 분획을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 3.5 g 위에 흡수시키고 헵탄-에틸 아세테이트(1:1.1)를 사용하는 크로마토그래피 (3 x 11 cm)로 정제하였다. 생성물을 역상 크로마토그래피 (바이오테그 KP-C18-HS 플래쉬 12M, 15 ml/분, 물 중의 60-100％ 메탄올)를 이용하여 재정제하였다. 감압하에 농축하여 목적하는 화합물 (27 mg, 2％)을 담황색 무정형 고상물로서 수득하였다:
HPLC A: Rt. 12.30분, 99.4％ 순도, H20 (+0.1％ TFA) 중의 20-100％ CH3CN 1 ml/분으로 15분에 걸침, 프로디기 ODSIII 250 x 4.6 mm 5 μM, 200-300 nm;
HPLC B: Rt. 15.38분, 99.5％ 순도, 80:20 메탄올/pH 9의 트리스 완충액, 1 ml/분, 프로디기 ODSIII 250 x 4.6 mm 5 μM, 200-300 nm.
실시예 17
(S)-2-(벤조옥사졸-2-일아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드
1. 하기 시약들-중간체 7 (545 mg, 2.5 mmol), 2-클로로벤즈옥사졸 (384 mg, 2.5 mmol), 탄산 칼륨 (346 mg, 2.5 mmol), 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (TEBA, 114 mg, 0.5 mmol), 트리에틸아민 (1.04 ml, 7.5 mmol), DMF (12.5 ml), 탈산소수 (1.25 ml), 요오드화 구리(I) (24 mg, 0.125 mmol), 트랜스-디클로로비스(트리-o-톨릴-포스핀)팔라듐(II) (99 mg, 0.125 mmol)을 나열된 순서대로 합하였다. 100℃에서 질소 하에 24 시간 동안 가열한 후에 DMF를 감압하에 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/물에 용해시키고, 시트르산을 사용하여 수층을 pH 6 내지 6.5로 산성화시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 3회 더 분획하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgS04), 용매를 감압하에 제거하였다. NP 실리카 lO g을 사용하는 크로마토그래피에 의해, 헵탄 중의 0-100％ 에틸 아세테이트로 잔사를 정제하였다. 디클로로메탄으로부터 결정화시켜 (S)-2-(벤조옥사졸-2-일아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-프로피온산 (245 mg, 29％)을 수득하였다.
2. 프로피온산 (234 mg, 0.7 mmol), HBTU (265 mg, 0.7 mmol), 및 DIPEA (122 ㎕, 0.7 mmol)를 DMF (10 ml) 중에 5분 동안 교반한 후에 DIPEA (122 ㎕, 0.7 mmol) 및 [1-(2-피리딜)시클로헥실]메틸아민 (WO 98/07718; 140 mg, 0.74 mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 4 시간 후에, 용매를 감압하에 제거하였다. NP 실리카를 사용하는 크로마토그래피에 의해, 헵탄 중의 50％ 에틸 아세테이트로 용출시켜 잔사를 정제하였다. 순수한 분획을 증발시켜 목적하는 화합물 (44 mg, 3％)을미세한 바늘 형태로서 수득하였다:
HPLC A: Rt. 10.54 분, 100/100％ 순도, H20 (+0.1％ TFA) 중의 20-100％ CH3CN 1 ml/분으로 15분에 걸침, 프로디기 ODSIII 250 x 4.6 mm 5 μM, 215 및 254 nm;
HPLC B: Rt. 10.67 분, 100/100％ 순도, 80:20 메탄올/pH 9의 트리스 완충액, 1 ml/분, 프로디기 ODSIII 250 x 4.6 mm 5 μM, 215 및 254 nm;
실시예 18
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-2-(피리딘-4-일아미노)-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드
상기 화합물을 실시예 17에 이용되는 바와 같은 동일한 스케일 및 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
1. 4-브로모피리딘 히드로클로라이드 (486 mg, 2.5 mmol)를 사용하는 것을 제외하고 실시예 17의 방법을 반복하였다.
2. 단계 1에서의 산 (30 mg, O.1 mmol), HBTU (38 mg, O.1 mmol), 및 DIPEA (18 ㎕, 0.1 mmol)를 DMF (10 ml) 중에 5분 동안 교반한 후에 DIPEA (18 ㎕, 0.1 mmol) 및 [1-(2-피리딜)시클로헥실]메틸아민 (WO 98/07718; 19 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 2 시간 후에, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 중탄산 나트륨 용액 (x2), 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgS04). 용매를 감압하에 제거하였다. ISCO 레디셉 (Redisep) 카트리지 10 g을 사용하는 크로마토그래피에 의해, 에틸 아세테이트로 용출시켜 조질의 생성물을 정제하였다. RP-C18 20 g을 사용하여 물 중의 70％ 메탄올로 재정제한 후에 증발시켜 목적하는 화합물 (6 mg, 13％)을 결정 형태로서 수득하였다:
HPLC A: Rt. 7.21분, 96.1/96.5％ 순도, H20 (+0.1％ TFA) 중의 20-100％ CH3CN 1 ml/분으로 15분에 걸침, 프로디기 ODSIII 250 x 4.6 mm 5 μM, 215 및 254 nm;
HPLC B: Rt. 6.02분, 99.1/100％ 순도, 80:20 메탄올/pH 9의 트리스 완충액, 1 ml/분, 프로디기 ODSIII 250 x 4.6 mm 5 μM, 215 및 254 nm.
실시예 19
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-(이소퀴놀린-4-일아미노)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드
실시예 19를 실시예 17에 이용되는 바와 같은 동일한 스케일 및 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
1. 4-브로모이소퀴놀린 (520 mg, 2.5 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 17의 방법에 따른다.
2. 단계 1로부터의 산 (40 mg, 0.12 mmol), HBTU (46 mg, 0.12 mmol), 및 DIPEA (21 ㎕, 0.12 mmol)를 DMF (10 ml) 중에 5분 동안 교반한 후에 DIPEA (21 ㎕, 0.12 mmol) 및 [1-(2-피리딜)시클로헥실]메틸아민 (WO 98/07718; 23 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 2 시간 후에, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 중탄산 나트륨 용액 (x2) 및 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgS04). 용매를 감압하에 제거하였다. ISCO 레디셉 카트리지 lO g을 사용하는 크로마토그래피에 의해, 헵탄 중의 80％ 에틸 아세테이트로 용출시켜조질의 생성물을 정제하였다. 20 g의 RP-C18을 사용하여 물 중의 70％ 메탄올로 재정제한 후에, 증발시켜 목적하는 생성물 (9 mg, 14％)을 유리 형태로서 수득하였다:
HPLC A: Rt. 7.52분, 100/100％ 순도, H20 (+0.1％ TFA) 중의 20-100％ CH3CN 1 ml/분으로 15분에 걸침, 프로디기 ODSIII 250 x 4.6 mm 5 μM, 215 및 254 nm;
HPLC B: Rt. 8.33분, 99.7/100％ 순도, 80:20 메탄올/pH 9의 트리스 완충액, 1 ml/분, 프로디기 ODSIII 250 x 4.6 mm 5 μM, 215 및 254 nm;
실시예 20
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-2-(피리미딘-5-일아미노)-프로피온아미드
상기 화합물을 실시예 17에 이용되는 바와 같은 동일한 스케일 및 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
1. 5-브로모피리미딘 (397 mg, 2.5 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 17의 방법에 따랐다.
2. 단계 1로부터의 산 (150 mg, 0.5 mmol), HBTU (190 mg, 0.5 mmol), 및 DIPEA (87 ㎕, 0.5 mmol)를 DMF (lO ml) 중에 5분 동안 교반한 후에 DIPEA (87 ㎕, 0.5 mmol) 및 [1-(2-피리딜)시클로헥실]메틸아민 (WO 98/07718; 95 mg, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 2시간 후에, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 중탄산 나트륨 용액 (x2) 및 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgS04). 용매를 감압하에 제거하였다. ISCO 레디셉 카트리지 1O g을 사용하는 크로마토그래피에 의해, 헵탄 중의 90％ 에틸 아세테이트로 용출시켜 조질의 생성물을 정제하였다. 용매를 감압하에 제거하여 목적하는 생성물 (135 mg, 58％)을 발포체 형태로서 수득하였다:
HPLC A: Rt. 8.94분, 99.3/99.4％ 순도, H20 (+0.1％ TFA) 중의 20-100％ CH3CN 1 ml/분으로 15분에 걸침, 프로디기 ODSIII 250 x 4.6 mm 5 μM, 215 및 254 nm;
HPLC B: Rt. 5.76분, 95.1/98.7％ 순도, 80:20 메탄올/pH 9의 트리스 완충액, 1 ml/분, 프로디기 ODSIII 250 x 4.6 mm 5 μM, 215 및 254 nm.
실시예 21
(S)-2-(비페닐-2-일아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드
상기 화합물을 실시예 17에 이용하는 바와 같은 동일한 스케일 및 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
1. 2-브로모 비페닐 (583 mg, 2.5 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 18의 방법을 이용하였다.
2. 단계 1로부터의 산 (350 mg, 0.95 mmol), HBTU (400 mg, 1 mmol), NEt3(0.5 ml, 3.5 mmol), 및 1-(2-피리딜)시클로헥실]메틸아민 (WO 98/07718; 200 mg, 1 mmol)을 DMF (15 ml) 중에 교반하였다. 주위 온도에서 1 시간 후에 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 희석시키고 중탄산 나트륨 용액 (x2)으로 세척하고 건조시켰다 (MgS04). 용매를 감압하에 제거하였다. 크로마토그래피에 의해, 용출액으로 헵탄 중의 0-50％ 에틸 아세테이트 다음에 에테르 중의 0-30％ 디클로로메탄을 사용하여 조질의 생성물을 정제하였다. 용매를 감압하에 제거하여 목적하는 생성물 (98 mg, 단계 2의 19％)을 발포체로서 수득하였다:
HPLC A: Rt. 12.65분, 99.65％ 순도, H2O (+0.1％ TFA) 중의 20-100％ CH3CN 1 ml/분으로 15분에 걸침, 프로디기 ODSIII 250 x 4.6 mm 5 μM, 200-300 nm;
HPLC B: Rt. 33.05분, 99.89％ 순도, 80:20 메탄올/pH 9의 트리스 완충액, 1 ml/분, 프로디기 ODSIII 250 x 4.6 mm 5 μM, 200-300 nm.
실시예 22
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-2-m-톨릴아미노-프로피온아미드
상기 화합물을 실시예 16에서 이용되는 방법과 유사한 1-용기 절차를 이용하여 제조하였다. 1-브로모-3-메틸-벤젠 (171 mg, 1 mmol)을 이용하여 1 mmol 스케일로 상기 합성을 수행하였다. NP 실리카 25 g을 사용하는 크로마토그래피에 의해, 헵탄 중의 25％ 에틸 아세테이트로 용출시켜 조질의 생성물을 정제하였다. 용매를 감압하에 제거하여 목적하는 화합물 (260 mg, 54％)을 유리로서 수득하였다:
HPLC A: Rt. 11.04분, 98.3％ 순도, H20 (+0.1％ TFA) 중의 20-100％ CH3CN 1 ml/분으로 15분에 걸침, 프로디기 ODSIII 250 x 4.6 mm 5 μM, 200-300 nm;
HPLC B: Rt. 16.87분, 99.5％ 순도, 80:20 메탄올/pH 9의 트리스 완충액, 1ml/분, 프로디기 ODSIII 250 x 4.6 mm 5 μM, 200-300 nm.
실시예 23
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-2-(6-페닐-피리딘-2-일아미노)-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드
상기 화합물을 실시예 16에서 이용하는 방법과 유사한 1-용기 절차를 이용하여 제조하였다. 2-브로모-6-페닐-피리딘 (95 mg, 0.4 mmol)을 사용하여 0.4 mmol 스케일로 상기 합성을 수행하였다. NP 실리카 25 g을 사용하는 크로마토그래피에 의해, 헵탄 중의 55％ 에틸 아세테이트로 용출시켜 조질의 생성물을 정제하였다. 용매를 감압하에 제거하여 목적하는 화합물 (260 mg, 54％)을 발포체로서 수득하였다:
HPLC A: Rt. 4.21분, 96.8％ 순도, H20 (+0.1％ TFA) 중의 20-100％ CH3CN1.5 ml/분으로 7분에 걸침, 프로디기 ODSIII 150 x 4.6 mm 5 μM, 200-300 nm.
실시예 24
(R)-3-페닐-2-페닐아미노-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드
상기 화합물을 반응식 4에 나타낸 바와 같이 중간체 8로부터 2 단계로 합성하였다.
1. 질소 하에 DMA (5 ml) 중의 중간체 8 (0.5 g, 3 mmol) 및 브로모벤젠 (0.35 ml, 3.3 mmol)의 용액에 탄산 칼륨 (0.6 g, 4.3 mmol) 및 요오드화 구리(I) (50 mg, 0.26 mmol)를 첨가한 후에, 혼합물을 90℃로 1.5 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 디클로로메탄 중의 5％ 메탄올로 용출시켜 잔사를 정제하였다. 용매를 감압하에 제거하여 (R)-3-페닐-2-페닐아미노-프로피온산 (0.41 g, 56％)을 오일로서 수득하였다:
2. 단계 1로부터의 산 (0.40 g, 1.66 mmol), HBTU (0.6 g, l.8 mmol), NEt3(0.5 ml, 3.5 mmol), 및 [1-(2-피리딜)시클로헥실]메틸아민 (WO 98/07718; 0.35 mg, 1.8 mmol)을 DMF (15 ml) 중에 교반하였다. 주위 온도에서 1 시간 후에 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 희석시키고, 중탄산 나트륨 용액 (x2)으로세척하고 건조시켰다 (MgS04). 용매를 감압하에 제거하였다. 헵탄 중의 50％ 에틸 아세테이트 및, 이 후에 물 중의 70％ 메탄올로 용출시키는 RP C18 실리카를 사용하는 크로마토그래피로 조질의 생성물을 정제하였다. 용매를 감압하에 제거하여 목적하는 화합물 (0.15 g, 22％)을 백색 무정형 고상물로서 수득하였다:
HPLC A: Rt. 4.51분, 100％ 순도, H20 (+0.1％ TFA) 중의 20-100％ CH3CN 1.5 ml/분으로 10분에 걸침, 프로디기 ODSIII 250 x 4.6 mm 5 μM, 200-300 nm;
HPLC B: Rt. 13.15분, 99.14％ 순도, 80:20 메탄올/pH 9의 트리스 완충액, 1 ml/분, 프로디기 ODSIII 250 x 4.6 mm 5 μM, 200-300 nm.
실시예 25
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-2-페닐에틸아미노-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드
상기 화합물을 중간체 10을 통하여 반응식 5에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
1. 디옥산 (100 ml) 중의 H-(S)-αMeTrp-OH (7) (1O g, 46 mmol) 및 디-t-부틸디카르보네이트 (1O g, 46 mmol)의 교반된 용액에 물 (20 ml) 및 탄산 칼륨 (1O g, 74 mmol)을 첨가하였다. 4 시간 후에, 반응 혼합물을 2N 염산 (150 ml)으로 산성화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 200 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (MgS04) 감압하에 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 에틸 아세테이트로 용출시켜 잔사를 정제하였다. 용매를 감압하에 제거하여 Boc-(S)-αMeTrp-OH (14.5 g, 99％)를 오렌지색 오일로서 수득하였다. DMF (100 ml) 중 Boc-(S)-αMeTrp-OH (7 g, 22 mmol)의 교반된 용액에 HBTU (8.0 g, 22 mmol), 트리에틸아민 (5 ml, 35 mmol), 및 [1-(2-피리딜)시클로헥실]메틸아민 (WO 98/07718; 4.2 g, 22 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후에 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 ml)로 희석시키고 2N 염산 (2 x 200 ml)으로 세척하고 건조시키고 (MgS04), 감압하에 60℃에서 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 디클로로메탄 중의 5％ 메탄올로 용출시킨 다음, 용매를 감압하에 제거하여 중간체 9 (8.3 g, 77％)를 황색 오일로서 수득하였다:
2. 디클로로메탄 (100 ml) 중 중간체 9 (8.2 g, 16.5 mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 (3.0 ml, 39 mmol)을 첨가하였다. 18 시간 후에, 용매를 감압하에 60℃에서 제거하였다. 잔사를 포화 탄산 나트륨 용액 (200 ml)으로 조심스럽게 처리한 후에, 에틸 아세테이트 (3 x 200 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (MgS04), 감압하에 60℃에서 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 디클로로메탄 중의 0-5％ 메탄올로 용출시킨 후에, 용매를 감압하에 제거하여 중간체 10 (4.85 g, 75％)을 백색 발포체로서 수득하였다:
3. 1,2-디클로로에탄 (20 ml) 중의 중간체 10 (293 mg, 0.75 mmol) 및 펜아세트알데히드 (90 mg, 0.75 mmol)의 교반된 용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 고상물 (316 mg, 1.5 mmol)을 첨가였다. 밤새 교반한 후에, 포화 중탄산 나트륨 용액을 첨가한 후 비등이 관찰되었다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (MgS04), 용매를 감압하에 제거하였다. 20 g의 RP-C18을 사용하는 크로마토그래피에 의해 물 중의 0-50％ 메탄올로 용출시킨 후에, NP 실리카 20 g에 의해 헵탄 중의 45％ 에틸 아세테이트로 용출시켜 잔사를 정제하였다.용매를 감압하에 제거하고 목적하는 화합물 (60 mg, 16％)을 유리로서 수득하였다:
HPLC A: Rt. 8.52분, 99.0/98.6％ 순도, H20 (+0.1％ TFA) 중의 20-100％ CH3CN 1 ml/분으로 15분에 걸침, 프로디기 ODSIII 250 x 4.6 mm 5 μM, 215 및 254 nm;
HPLC B: Rt. 23.84분, 99.6/100％ 순도, 80:20 메탄올/pH 9의 트리스 완충액, 1 ml/분, 프로디기 ODSIII 250 x 4.6 mm 5 μM, 215 및 254 nm.
실시예 26
(S)-2-[(벤조푸란-2-일메틸)-아미노]-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드
상기 화합물을 중간체 10을 통하여 반응식 5에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
1,2-디클로로에탄 (5 ml) 중의 중간체 10 (150 mg, 0.38 mmol) 및 벤조푸란-2-카르브알데히드 (56 mg, 0.38 mmol)의 교반된 용액에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 고상물 (162 mg, 0.77 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 48 시간 동안 교반한 후에, 포화 중탄산 나트륨 용액을 첨가한 후 비등이 관찰되었다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (MgS04), 용매를 감압하에 제거하였다. 크로마토그래피에 의해 헵탄 중의 60％ 에틸 아세테이트를 사용하여 잔사를 정제하였다. 용매를 감압하에 제거하여 목적하는 화합물 (29 mg, 15％)을 백색 무정형 고상물로서 수득하였다:
HPLC A: Rt. 8.86분, 99.7/99.1％ 순도, H20 (+0.1％ TFA) 중의 20-100％ CH3CN 1 ml/분으로 15분에 걸침, 프로디기 ODSIII 250 x 4.6 mm 5 μM, 215 및 254 nm.
실시예 27
(S)-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-2-(4-니트로-벤질아미노)-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드
상기 화합물을 중간체 10을 통하여 반응식 5에 나타낸 바와 같이 제조하였다. 1,2-디클로로에탄 (5 ml) 중의 중간체 10 (150 mg, 0.38 mmol) 및 4-니트로벤즈알데히드 (58 mg, 0.38 mmol)의 교반된 용액에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 고상물 (114 mg, 0.54 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 24 시간 동안 교반한 후에, 포화 중탄산 나트륨 용액을 첨가한 후 비등이 관찰되었다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (MgS04), 용매를 감압하에 제거하였다. 크로마토그래피에 의해 헵탄 중의 60％ 에틸 아세테이트를 사용하여 잔사를 정제하였다. 물 중의 45％ 메탄올 (+1％ 아세트산)을 사용하는 RP 실리카로 재정제하여 순수한 생성물을 수득하였다. 순수한 분획을 합하여 염기성화시키고 (탄산 나트륨), 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 감압하에 제거하여 목적하는 화합물 (10.5 mg, 5％)을 유리로서 수득하였다:
실시예 28
BB1및 BB2결합 분석
하기 실험에서, BB1및 BB2결합에 대해 하기와 같이 측정하였다. 클로닝된 인간 NMB (BB1분석을 위해) 및 GRP 수용체 (BB2분석을 위해)를 안정하게 발현하는 CHO-K1 세포를 10％ 소태아 혈청 및 2 mM 글루타민이 보충된 햄 F12 (Ham's F12) 배양물 배지에서 통상적으로 증식시켰다. 결합 실험을 위해, 트립신 처리에 의해 세포를 수거하고, 5％ DMSO를 함유하는 햄 F12 배양물 배지에서 -70 ℃하에 필요할 때까지 냉동 저장하였다. 사용하는 날, 세포를 급해동시키고, 과량의 배양물 배지로 희석하고, 2000 g에서 5분 동안 원심분리하였다. 세포를 50 mM 트리스-HCl 분석 완충액 (pH 7.4, 21 ℃, 0.02％ BSA, 40 ㎍/mL 바시트라신, 2 ㎍/mL 키모스타틴, 4 ㎍/mL 류펩틴, 및 2 μM 포스포라미돈 함유)에 재현탁시키고, 계수하고, 폴리트론 (polytron, 5, 10초 설정)으로 균질화시킨 후, 28,000 g에서 10분 동안 원심분리하였다. 최종 펠렛을 분석 완충액에 재현탁시켜, 1.5 x 105/mL의 최종 세포 농도로 만들었다. NMB 및 GRP 수용체에 대한 결합 분석을 위해, 각각 60분 및 90분 동안 200 ㎕ 분취량의 막을 [125I][Tyr4]봄베신 (< 0.1 nM)과 함께 시험 화합물 (최종 분석 부피 250 ㎕)의 존재 또는 부재하에 인큐베이션하였다. 비특이적 결합은 1 μM 봄베신으로 정의된다. 0.2％ PEI에 미리 함침시킨 와트만 (Whatman) GF/C 여과기에서 진공하에 2시간 넘게 급속 여과하여 분석을 종료하고, 50 mM 트리스-HCl (pH 6.9, 21 ℃; 6 x 1 mL)로 세척하였다. 방사능 결합을 감마 계수기를 이용하여 측정하였다.
모든 경쟁 데이타는 프리즘 (Prism:등록상표, 그래프패드 소프트웨어 인크. (GraphPad Software Inc.), 미국 샌프란시스코 소재)으로 반복 곡선 플롯팅 절차를 이용하는 비선형 회귀법으로 분석하였다. IC50값은 쳉-프루소프식 (Cheng-Prusoff equation)을 이용하여 Ki값으로 보정하였다 (문헌[Cheng Y., Prusoff W. H., Biochem. Pharmacol. 22: 3099-3108, 1973]).
수득한 결과를 표 1에 열거하였다.
실시예 29
암컷 래트의 성적 능동성에 대한 PEG 200 중의 (S)-3-(1H-인돌-3-일)-N-[1-(5-메톡시-피리딘-2-일)-시클로헥실메틸]-2-메틸-2-[4-(4-니트로페닐)-옥사졸-2-일아미노]-프로피온아미드 (화합물 2)의 효과
난소 절제된 성숙 암컷 스프라구 돌리 래트 (180-200 g, 챨스 리버로부터 입수)를 12시간 명암기 (7.00시에서 19.00시까지 불을 끔)의 뒤바뀐 조명 시스템하에 6개의 군으로 사육시켰다. 난소를 절제한 지 2주 후, 이들을 성행동 시험에 이용하였다. 실험은 암기에서 5시간 이후에 시작하였다.
30 cm 높이의 벽으로 둘러싸인 90 cm 직경의 원형장에서 시험을 수행하였다. 철망 전면 (15 x 15 cm)이 있는 2개의 작은 우리를 우리의 전면이 벽과 동일 평면이 되고 2개의 우리가 서로 반대쪽에 있도록 벽에 고정시켰다. 우리에는 2마리의 자극 동물, 성경험이 있는 정상 수컷 및 수용적 암컷 (난소 절제됨, 옥수수유에 용해된 에스트라디올 벤조에이트 5 ㎍을 시험하기 48시간 전에 피하 주사하고, 시험하기 1시간 전에 프로게스테론 0.5 mg을 투여함)을 두었다. 성경험이 없는 시험 동물 및 대조 동물을 이용하였다. 시험하기 48시간 전에, 시험 동물 및 대조 동물 둘다에게 에스트라디올 벤조에이트 5 ㎍을 미리 주입하였다. 각 시험 1시간 전에 시험 동물에게 PEG 200 비히클에 용해된 상기 화합물 (30-100 mg/ke)을 1 ml/kg의 부피로 경구 투여하였다. 양성 대조군으로 사용된 동물의 경우, 프로게스테론 (0.5 mg/0.1 ml)을 옥수수유에 용해시켜, 시험하기 4시간 전에 피하 (s.c.) 투여하였다. 시험 동물 및 대조 동물을 한번에 한마리씩 10분 동안 원형장에 넣었다. 10분 시험 동안, 시험 동물 또는 양성 대조 동물이 각 자극 동물을 탐색하는 시간을 기록하였다. 다음 동물을 시험하기 전에 원형장을 철저히 청소하였다. 장소 선호성을 배제하기 위해 각 동물을 시험할 때마다 자극 수컷/암컷 박스의 위치를 랜덤화시켰다. 자극 동물을 탐색하는 총 시간에 대하여, 자극 수컷을 탐색하는 시간 백분율에서 자극 암컷을 탐색하는 시간 백분율을 뺀 차이값을 계산하였다.
상기 화합물의 투여량 (30-100 mg/kg)에 대해 의존적으로 자극 수컷을 탐색하는 시간의 백분율이 증가되는 것이 발견되었다 (도 19, MED: 100 mg/kg, 하기 참조). 이 투여 효과는 프로게스테론의 효과 (최대)와 유사하였다 (*P < 0.05, **P < 0.01, 크루스칼-월리스에 이어 만-화이트니 시험, vs 비히클).
실시예 30
암컷 래트의 성적 능동성에 대한 메틸 셀룰로즈 중의 화합물 2의 효과
상기 화합물 (3-30 mg/kg)을 0.5％ 메틸 셀룰로즈에 용해시키고, 시험하기 1시간 전에 3 ml/kg의 부피로 경구 투여한 것을 제외하고는 실시예 29를 반복하였다. 양성 대조군의 경우, 프로게스테론 (0.5 mg/0.1 ml)을 옥수수유에 용해시켜, 시험하기 4시간 전에 피하 투여하였다.
상기 화합물의 투여량 (3-10 mg/kg)에 대해 의존적으로 자극 수컷을 탐색하는 시간의 백분율이 증가되었다 (MED: 10 mg/kg). PEG 200 비히클에서 얻은 경구 투여 결과와 비교할 때 이는 10배 증가된 효능을 나타낸다 (MED = 100 mg/kg). 이 결과는 막대가 자극 수컷을 탐색하는 시간의 백분율에서 자극 암컷을 탐색하는 시간 백분율을 뺀 차이값 ±SEM을 나타내는 (각 군 당 n = 6-9) 도 20에 도시하였다. *P < 0.05, **P < 0. 01 vs 비히클 (일원변량 아노바에 이어 던넷 시험 vs 비히클군).
실시예 31
암컷 래트의 성적 수용성에 대한 PEG 200 중의 화합물 2의 효과
난소 절제된 성숙 암컷 스프라구 돌리 래트 (180-200 g, 챨스 리버로부터 입수)를 12시간 명암기 (7.00시에서 19.00시까지 불을 끔)의 뒤바뀐 조명 시스템하에 6개의 군으로 사육시켰다. 난소를 절제한 지 2주 후, 이들을 성행동 시험에 이용하였다. 실험은 암기에서 5시간 이후에 시작하였다.
상기 화합물을 PEG 200 비히클에 용해시킨 다음, 경구 투여하였다. 양성 대조군의 경우, 퀴넬로란 디히드로클로라이드 (LY 163,502, 6.25 ㎍/kg)을 물에 용해시켜, 피하 투여하였다. 두 화합물 모두 1 ml/kg의 부피로 투여하였다.
시험하기 48시간 전에, 동물에게 옥수수유에 용해된 에스트라디올 벤조에이트 (시그마 케미컬 코포레이션 (Sigma Chemical Co. Ltd.) 영국) 5 ㎍을 피하 주사하였다. 암컷을 일련의 성적으로 왕성한 수컷 래트와 함께 두었고, 10회의 올라탐하에 두었다. 동물의 척추전만 반응을 기록하여, 올라탐 백분율 (즉, 척추전만 지수, LQ)로서 나타내었다. 상기 처치에 의해 대부분의 동물에서 최대 0 내지 10％의 LQ가 유도되었고, 이는 비수용적 (NR)인 것으로 간주되었다. 보다 높은 LQ를 나타내는 동물은 이 연구에 포함시키지 않았다. 화합물을 투여하기 전에 각 래트를 시험한 다음, 상기 화합물 또는 퀴넬로란을 주사한 지 각각 1시간 및 90분 후에 시험하였다.
투여전에 나타난 LQ에 비해 퀴넬로란 (6.25 ㎍/kg) 단독 투여시 투여 90분 후에 LQ가 상당히 증가되었다 (P < 0.01, 대응표본 t 시험). 상기 화합물 (10-100 mg/kg, i.p.)을 단독 투여한 경우에는 투여전에 나타난 LQ에 비해 투여 1시간 후에 투여량 의존적으로 LQ가 증가되었다 (MED: 100 mg/kg, P < 0.01, 대응표본 t 시험). 도 21에 도시된 바와 같이 상기 화합물 (100 mg/kg)의 효과는 퀴넬로란 (6.25 ㎍/kg)의 효과와 유사하였다.
합성 실시예 (화학식 III의 화합물)
(S)-2-아미노-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드 (중간체 III-7)
및 (S)-2-아미노-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-(5-메톡시-피리딘-2-일)-시클로헥실메틸)-프로피온아미드 (중간체 III-6)
하기 반응식 7에서, (i) 출발 아미노산 a의 아미노기를 디옥산/물 중의 디-t-부틸 카르보네이트 및 탄산칼륨으로 보호하고, (ii) O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) 및 N,N-디이소프로필-에틸아민 (DIPEA)의 존재하에 N-보호된 아미노산을 디메틸포름아미드 중의 아민 b1 또는 b2와 반응시킴으로써 아미드를 형성시키고, (iii) 생성물 c1 또는 c2의 아미노기를 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 반응시킴으로써 탈보호시켜 중간체 III-6 및 III-7을 제조하였다.
{(S)-2-(1-H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (c1)
(1) 디옥산 (1O0 ml) 중의 H-(S)-αMeTrp-OH (a) (10 g, 46 mmol) 및 디-t-부틸디카르보네이트 (10 g, 46 mmol)의 교반 용액에 물 (20 ml) 및 탄산칼륨 (10 g, 74 mmol)을 첨가하였다. 반응 4 시간 후에 혼합물을 2N 염산 (150 ml)으로 산성화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 200 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 건조시키고 (MgS04), 감압하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로 용출시키며 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 감압하에 용매를 제거하여Boc-(S)-αMeTrp-OH를 오렌지색 오일로서 수득하였다 (14.5 g, 99％).
(2) DMF (100 ml)중의 Boc-(S)-αMeTrp-OH (7 g, 22 mmol)의 교반 용액에 HBTU (8.0 g, 22 mmol), 트리에틸아민 (5 ml, 35 mmol) 및 [1-(2-피리딜)시클로헥실]메틸아민 (b1, 4.2 g, 22 mmol, WO 98/07718에 기재되어 있음)을 첨가하였다. 반응 1 시간 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 ml)로 희석하고, 2N 염산 (2 x 200 ml)으로 세척하고, 건조시키고 (MgS04), 감압하에 60 ℃에서 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 디클로로메탄 중의 5％ 메탄올로 용출시키고, 이어서 감압하에 용매를 제거하여 c1을 황색 오일로서 수득하였다 (8.3 g, 77％):
(3) (S)-2-아미노-3-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-N-(1-피리딘-2-일-시클로헥실메틸)-프로피온아미드 (중간체 III-7)
디클로로메탄 (100 ml)중의 c1 (8.2 g, 16.5 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (3.0 ml, 39 mmol)을 첨가하였다. 18 시간 후에, 용매를 감압하에 60 ℃에서 제거하였다. 잔사를 포화된 탄산나트륨 용액 (200 ml)으로 조심스럽게 처리한 후에, 에틸 아세테이트 (3 x 200 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 건조시키고 (MgS04), 감압하에 60 ℃에서 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로정제하였다. 디클로로메탄 중의 0 내지 5％ 메탄올로 용출시키고, 이어서 감압하에 용매를 제거하여 중간체 III-7을 백색 발포체로서 수득하였다 (4.85 g, 75％).
MPt: 65 내지 68 ℃;
{(S)-2-(1-H-인돌-3-일)-1-메틸-1-[(1-(5-메톡시-피리딘-2-일)시클로헥실메틸)-카르바모일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (c2)
DMF (50 ml)중의 Boc-(S)-αMeTrp-OH (1.44 g, 4.5 mmol)의 교반 용액에 HBTU (1.72 g, 4.5 mmol), DIPEA (2.38 ml, 13.6 mmol) 및 [1-(5-메톡시-2-피리딜)시클로헥실]메탄아민 (1 g, 4.5 mmol)을 첨가하였다. 밤새 반응 후에 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 ml), 물로 희석하고, 건조시키고 (MgS04), 감압하에 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸아세테이트/헵탄 (1:1)으로 용출시키고, 이어서 감압하에 용매를 제거하여 c2를 오일로서 수득하였다 (2.207 g, 94％).
중간체 III-6
디클로로메탄 (10 ml)중의 c2 (2.2 g, 4.2 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (5 ml, 과잉)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 후에, 혼합물을 1N HCl 중에 용해시키고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기상을 제거하였다. 수상을 포화된 탄산나트륨 용액으로 조심스럽게 염기성화시킨 후에, 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 건조시키고 (MgS04), 감압하에 60 ℃에서 증발시켜 중간체 III-6을 유리로서 수득하였다 (1.253 g, 71％).
실시예 32 내지 86
중간체 III-6 및 III-7의 N-아실 유도체
하기 반응식 8은 중간체 III-7 및 III-6의 N-아실 유도체의 합성을 도시한다.
반응식 8에서, R1은 카르복실산 d 분자의 여분을 나타낸다. 이들 중간체 d를 하기 표 2에 열거한다.
중간체 III-7의 N-아실 유도체
산 d (0.18 mmol)에 DMF (300 ㎕, 0.15 mmol)중의 0.50 M HBTU, DMF (300 ㎕, 0.30 mmol)중의 1.0 M 디이소프로필에틸아민 및 DMF (375 ㎕, 0.15 mmol)중의 0.40 M 중간체 III-7을 첨가하였다. 이 용액을 궤도 진탕기 상에서 실온에서 18 시간 동안 진탕하였다. 물 (1.0 ml)을 첨가하고, 혼합물을 LC-18 SPE 카트리지 (0.5 g 흡수제)상에 적가하고, 카트리지를 물 (3 ml), 25％ 메탄올/물 (3 ml), 50％ 메탄올/물 (4 ml) 및 메탄올 (4.5 ml)로 용출시켰다. 메탄올 분획을 농축하고, LCMS로 분석하였다. 순도가 90％ 미만인 경우, 생성물을 제조용 HPLC로 추가로 정제하였다 (칼럼: 페노메넥스 프라임스피어 (Phenomenex primesphere) 10 μC18-HC 11OA, 100 x 21.20 mm; 이동상: 메탄올/물 10 내지 100％ 구배). 생성물을 LCMS로특성화하고, 분석하였다 (칼럼: 50 x 4.6 mm 프로디기 ODSIII (5 μ) 칼럼; 이동상: 2 분에 걸쳐 아세토니트릴/물 (0.1％ 포름산) 5 내지 100％ 구배, 1 분 동안 100％ 아세토니트릴에서 유지; 유속 4 ml/분; 215 nm에서 UV 탐지; 질량 분광법: 150-900 다 풀 스캔 (Da full scan) APCI+ 중심 데이타).
하기 표 2에 열거된 출발 물질을 사용하여 하기 생성물을 상기 방법으로 제조하고, 하기 표 3에 나타낸 시험 결과를 얻었다:
실시예 중간체 d
32 벤조산
33 4-메틸-벤조산
34 4-클로로-벤조산
35 4-메톡시-벤조산
36 4-니트로-벤조산
37 4-메탄술포닐-벤조산
38 3-시아노-벤조산
39 3-클로로-벤조산
40 3-메톡시-벤조산
41 3-메탄술포닐-벤조산
42 3-디메틸아미노-벤조산
43 3-메틸-벤조산
44 2-클로로-벤조산
45 2-니트로-벤조산
46 2-메톡시-벤조산
47 2-메틸-벤조산
48 2-디메틸아미노-벤조산
49 2-플루오로-벤조산
50 p-톨릴-아세트산
51 o-톨릴-아세트산
52 (4-히드록시-페닐)-아세트산
53 (3-히드록시-페닐)-아세트산
54 m-톨릴-아세트산
55 (2-플루오로-페닐)-아세트산
56 티오펜-3-일-아세트산
57 피리딘-2-카르복실산
58 이소니코틴산
59 푸란-3-카르복실산
60 푸란-2-카르복실산
61 1H-인돌-2-카르복실산
62 5-메틸-이속사졸-3-카르복실산
63 1-메틸-lH-피롤-2-카르복실산
64 티오펜-2-카르복실산
65 티오펜-3-카르복실산
66 1H-인돌-6-카르복실산
67 1H-인돌-5-카르복실산
실시예 중간체 d
68 1H-인돌-4-카르복실산
69 1H-인돌-7-카르복실산
70 1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산
71 벤조[b]티오펜-2-카르복실산
72 벤조티아졸-6-카르복실산
73 1H-벤조트리아졸-5-카르복실산
74 3-메틸-티오펜-2-카르복실산
75 5-메틸-티오펜-2-카르복실산
76 6-메틸-피리딘-2-카르복실산
77 이소퀴놀린-3-카르복실산
78 퀴녹살린-2-카르복실산
79 퀴놀린-8-카르복실산
80 5-페닐-옥사졸-4-카르복실산
81 2-피롤-1-일-벤조산
82 (4-메톡시-페닐)-아세트산
83 (4-디메틸아미노-페닐)-아세트산
84 (2-니트로-페닐)-아세트산
85 (2-메톡시-페닐)-아세트산
86 1H-인돌-2-카르복실산
IA: IC50 > 10000 nM
중간체 III-6의 N-아실 유도체
실시예 86
1H-인돌-2-카르복실산((S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-{[1-(5-메톡시-피리딘-2-일)-시클로헥실메틸]-카르바모일}-1-메틸-에틸)-아미드
DMF (5 ml)중의 1-H-인돌-2-카르복실산 (38 mg, 0.24 mmol), 중간체 III-6 (100 mg, 0.19 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (61 mg, 0.47 mmol)의 용액에 HBTU (90 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgS04), 감압하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (60％ 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 실시예 86을 무정형 백색 고상물로서 수득하였다 (65 mg, 61％).
봄베신 수용체에 대한 실시예 86의 결합 연구로 하기 결과 (IC50)를 얻었다: BB1 : 11 nM, BB2: 119 nM.
실시예 87 내지 110
중간체 III-7의 N-말단 우레탄 유도체
반응식 9는 중간체 III-7의 우레탄 유도체의 합성을 도시한다:
- 4-니트로페닐 카르보네이트로의 알콜의 전환
- N-말단 우레탄 형성
반응식 9에서, R2는 중간체 e의 여분을 나타낸다. 이들 중간체 e를 하기 표 4에 열거한다.
0 ℃에서 디클로로메탄 (50 ml)중의 알콜 e (10 mmol) 및 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (2.01 g, 10 mmol)의 교반 용액에 디클로로메탄 (10 ml)중의 피리딘 (0.81 ml, 10 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매을 감압하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 (50 ml)중에 용해시키고, 10％ 시트르산 (2 x 30 ml), 물 (30 ml), 포화 NaHC03용액 (2 x 50 ml) 및 염수 (50 ml)로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgS04), 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 전형적으로 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르 또는 헵탄으로부터 재결정화시켜 순수한 탄산염 f를 수득하였다. 생성물을 IR로 특성화하였다 (탄산염 시그날에 대하여 하기 표 4 참조).
탄산염 f (0.21 mmol)에 DMF (0.4 ml)를 첨가한 후에, DMF (400 ㎕, 0.20 mmol)중의 0.50 M DMAP 및 DMF (200 ㎕, 0.10 mmol)중의 0.50 M 중간체 III-7을 첨가하였다. 이 용액을 궤도 진탕기 상에서 실온에서 42 시간 동안 진탕하였다. 물 (1.0 ml)을 첨가하고, 혼합물을 LC-18 SPE 카트리지 (0.5 g 흡수제)상에 적가하고, 카트리지를 25％ 메탄올/물 (3.4 ml) 및 메탄올 (4 ml)로 용출시켰다. 메탄올 분획을 농축하고, 제조용 HPLC로 정제하였다 (칼럼: 페노메넥스 프라임스피어 10 μ C18-HC 110A, 100 x 21.20 mm; 이동상: 메탄올/물 10 내지 100％ 구배). 생성물을 LCMS로 특성화하고, 분석하였다 (칼럼: 50 x 4.6 mm 프로디기 ODSIII (5 μ) 칼럼; 이동상: 2 분에 걸쳐 아세토니트릴/물 (0.1％ 포름산) 5 내지 100％ 구배, 1 분 동안 100％ 아세토니트릴에서 유지; 유속 4 ml/분; 215 nm에서 UV 탐지; 질량 분광법: 150-900 다 풀 스캔 APCI+ 중심 데이타).
하기 표 4에 열거된 출발 물질을 사용하여 하기 생성물을 상기 방법으로 제조하고, 하기 표 5에 나타낸 시험 결과를 얻었다:
실시예 111 내지 168
중간체 III-7의 N-말단 술폰아미드 유도체
반응식 10에서, R3은 중간체 g의 여분을 나타낸다. 이들 중간체 g를 하기 표 6에 열거한다.
술포닐 클로라이드 g (0.14 mmol)에 DMF (700 ㎕, 0.10 mmol)중의 0.143 M 중간체 III-7을 첨가한 후에, 디이소프로필에틸아민 (DMF 중의 0.667 M, 0.20 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (DMF 중의 0.033 M, 0.01 mmol)의 혼합물을 함유한 용액 300 ㎕를 첨가하였다. 반응 혼합물을 궤도 진탕기에서 70 ℃에서 16 시간 동안 진탕하였다. 조 반응 혼합물을 실리카 카트리지 5 g상에 적가하고, 카트리지를 헵탄 (30 내지 100％ 구배)중의 에틸 아세테이트로 용출시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 술폰아미드 (실시예 111 내지 168)를 수득하였다. 술폰아미드의 순도를 LCMS로 확인하였다. 95％ 미만으로 순수한 이들 샘플은 제조용 HPLC로 추가로 정제하였다 (칼럼: YMC-팩 (Pack) ODS-AM, 5 ㎛, 150 x 20 mm; 이동상: 아세토니트릴/물 40 내지 100％ 구배). 생성물을 LCMS로 특성화하고, 분석하였다 (칼럼: 150 x 4.6 mm 프로디기 ODS3 (3 μ) 칼럼; 이동상: 7 분에 걸쳐 아세토니트릴 (0.085％ TFA)/물 (0.1％ TFA) 20 내지 100％ 구배, 1 분 동안 100％ 아세토니트릴 (0.085％ TFA)에서 유지; 유속 1.5 ml/분; 탐지: 다이오드 어레이 200 내지 300 nm; 질량 분광법: 150-900 다 풀 스캔 APCI+ 중심 데이타) (표 7 참조).
하기 표 6에 열거된 출발 물질을 사용하여 하기 실시예를 상기 방법으로 제조하고, 하기 표 7에 나타낸 시험 결과를 얻었다:
111 페닐-메탄술포닐 클로라이드
112 4-메틸-벤젠술포닐 클로라이드
113 2-클로로-벤젠술포닐 클로라이드
114 2-플루오로-벤젠술포닐 클로라이드
115 나프탈렌-1-술포닐 클로라이드
116 4-클로로-벤젠술포닐 클로라이드
117 5-디메틸아미노-나프탈렌-1-술포닐 클로라이드
118 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드
119 티오펜-2-술포닐 클로라이드
120 퀴놀린-8-술포닐 클로라이드
121 3-니트로-벤젠술포닐 클로라이드
122 4-플루오로-벤젠술포닐 클로라이드
123 4-니트로-벤젠술포닐 클로라이드
124 3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐 클로라이드
125 3,4-디클로로-벤젠술포닐 클로라이드
126 3-플루오로-벤젠술포닐 클로라이드
127 4-트리플루오로메틸-벤젠술포닐 클로라이드
128 5-클로로-티오펜-2-술포닐 클로라이드
129 2-트리플루오로메틸-벤젠술포닐 클로라이드
130 3-클로로-벤젠술포닐 클로라이드
131 3-메틸-벤젠술포닐 클로라이드
132 3,4-디메톡시-벤젠술포닐 클로라이드
133 4-시아노-벤젠술포닐 클로라이드
134 2-시아노-벤젠술포닐 클로라이드
135 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-술포닐 클로라이드
136 3,5-디메틸-이속사졸-4-술포닐 클로라이드
137 벤조[1,2,5]티아디아졸-4-술포닐 클로라이드
138 1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐 클로라이드
139 벤조[1,2,5]옥사디아졸-4-술포닐 클로라이드
140 3-클로로술포닐-티오펜-2-카르복실산 메틸에스테르
141 5-이속사졸-3-일-티오펜-2-술포닐 클로라이드
142 (2-니트로-페닐)-메탄술포닐 클로라이드
143 3-시아노-벤젠술포닐 클로라이드
144 1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-술포닐 클로라이드
145 3-메톡시-벤젠술포닐 클로라이드
146 8-니트로-나프탈렌-1-술포닐 클로라이드
147 2-클로로-5-니트로-벤젠술포닐 클로라이드
148 2,4,6-트리클로로-벤젠술포닐 클로라이드
149 4-클로로-2-니트로-벤젠술포닐 클로라이드
150 5-벤젠술포닐-티오펜-2-술포닐 클로라이드
151 4-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐 클로라이드
152 5-메틸-2-페녹시-벤젠술포닐 클로라이드
153 2-p-톨릴옥시-벤젠술포닐 클로라이드
154 비페닐-2-술포닐 클로라이드
155 2-클로로술포닐-벤조산 메틸 에스테르
156 3-클로로-4-플루오로-벤젠술포닐 클로라이드
157 2,5-디클로로-티오펜-3-술포닐 클로라이드
158 3-클로로-4-메틸-벤젠술포닐 클로라이드
159 2-메톡시-4-메틸-벤젠술포닐 클로라이드
160 5-피리딘-2-일-티오펜-2-술포닐 클로라이드
161 5-브로모-6-클로로-피리딘-3-술포닐 클로라이드
162 2,4-디니트로-벤젠술포닐 클로라이드
163 4-메탄술포닐-벤젠술포닐 클로라이드
164 4-tert-부틸-벤젠술포닐 클로라이드
165 2,4-디클로로-5-메틸-벤젠술포닐 클로라이드
166 클로로-트리플루오로메틸-벤젠술포닐 클로라이드
167 니트로-트리플루오로메틸-벤젠술포닐 클로라이드
168 4-부틸-벤젠술포닐 클로라이드

Claims (24)

  1. 유효량의 봄베신 수용체 길항제를 성기능 장애로 고통받고 있으며 그의 치료를 요하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 성기능 장애의 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 성기능 장애가 성욕 감소 장애, 성흥분 장애, 오르가즘 장애 또는 무극치증, 또는 성교 통증 장애와 관련이 있는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 성기능 장애가 성흥분에 대한 전반적인 무반응 및 노화 관련 감쇠, 또는 약물 유도 성기능 장애와 관련이 있는 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 개체가 인간 여성인 방법.
  5. 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 개체가 인간 남성인 방법.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 봄베신 수용체 길항제가 BB1수용체에 대해 우세한 친화성을 갖는 방법.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 비(非)펩티드 봄베신수용체 길항제를 개체에게 투여하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 비펩티드 봄베신 수용체 길항제가 경구 투여시에 흡수가능한 화합물인 방법.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 펩티드 봄베신 수용체 길항제를 개체에게 투여하는 방법.
  10. 남성 성기능 장애 또는 여성 성기능 장애의 예방 또는 치료를 위한 약제 제조에 있어서 봄베신 수용체 길항제의 용도.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 봄베신 수용체 길항제와 함께, 성기능 장애의 치료에 유용한 혈관확장제를 개체에게 투여하는 방법.
  12. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 봄베신 수용체 길항제와 함께, 성기능 장애의 치료에 유용한 스테로이드 호르몬 조정자, 스테로이드 호르몬 또는 호르몬 생성물을 개체에게 투여하는 방법.
  13. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 봄베신 수용체 길항제와 함께, 성기능 장애의 치료에 유용한 신경전달물질 작용제 또는 길항제, 모노아민 합성 조절제, 또는 모노아민의 대사 또는 흡수 조절제를 개체에게 투여하는 방법.
  14. 제11항에 있어서, 상기 혈관확장제가 PDE5 억제제인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 PDE5 억제제가 실데나필 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  16. 제11항에 있어서, 상기 혈관확장제가 알프로스타딜 또는 펜톨아민으로부터 선택되는 방법.
  17. 제11항에 있어서, 상기 혈관확장제가 VIP 증강자인 방법.
  18. 제11항에 있어서, 상기 혈관확장제가 NO의 생성을 촉진하는 화합물인 방법.
  19. 제12항에 있어서, 상기 스테로이드 호르몬이 에스트로겐 또는 안드로겐으로부터 선택되는 방법.
  20. 제13항에 있어서, 상기 신경전달물질 작용제 또는 길항제가 퀴넬로란, 리탄세린, 파라-클로로페닐알라닌 또는 이미프라민으로부터 선택되는 방법.
  21. 제11항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    봄베신 수용체 길항제, 및 혈관확장제, 또는 스테로이드 호르몬 조정자, 스테로이드 호르몬 또는 호르몬 생성물, 또는 신경전달물질 작용제 또는 길항제, 모노아민 합성 조절제, 또는 모노아민의 대사 또는 흡수 조절제를,
    단위 투여량의 봄베신 수용체 길항제, 단위 투여량의 혈관확장제, 또는 스테로이드 호르몬 조정자, 스테로이드 호르몬 또는 호르몬 생성물, 또는 신경전달물질 작용제 또는 길항제, 모노아민 합성 조절제, 또는 모노아민의 대사 또는 흡수 조절제, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 함유하는 조성물의 형태로 개체에게 동시에 투여하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 조성물이 정제, 캡슐제, 분말제, 시럽제 또는 엘릭시르제의 형태인 방법.
  23. 제11항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    봄베신 수용체 길항제, 및 혈관확장제, 또는 스테로이드 호르몬 조정자, 스테로이드 호르몬 또는 호르몬 생성물, 또는 신경전달물질 작용제 또는 길항제, 모노아민 합성 조절제, 또는 모노아민의 대사 또는 흡수 조절제를,
    단위 투여량의 봄베신 수용체 길항제와 함께 단위 투여량의 혈관확장제, 또는 스테로이드 호르몬 조정자, 스테로이드 호르몬 또는 호르몬 생성물, 또는 신경전달물질 작용제 또는 길항제, 모노아민 합성 조절제, 또는 모노아민의 대사 또는흡수 조절제가 제공되는 키트로부터 투여하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 키트가 단위 투여량의 경구 투여용 봄베신 수용체 길항제, 및 또다른 경구 투여용 조성물로서, 또는 좌약, 페서리, 크림 또는 경피용 패치로서 단위 투여량의 혈관확장제, 또는 스테로이드 호르몬 조정자, 스테로이드 호르몬 또는 호르몬 생성물, 또는 신경전달물질 작용제 또는 길항제, 모노아민 합성 조절제, 또는 모노아민의 대사 또는 흡수 조절제를 함유하는 방법.
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