JP2004525864A - ボンベシンアンタゴニストを用いた性機能障害の治療 - Google Patents
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Abstract
Description
産業上の利用分野
本発明は、性機能障害の治療方法に、ならびに性機能障害の治療のための薬剤の製造に関する。
【0002】
発明の背景
男性および女性はともに、性機能障害に罹患し得る。性機能障害は、一般的集団において比較的共通している(O’Donohue W, et al, Clin. Psychol. Rev. 1997; 17:537−566参照)。当該障害は、性行動の探求(前受容性proceptivity)に、および/または性的興奮を伴う性行動の容認(受容性)に関し得る。性問題の有病率は、薬剤、特に抗うつ薬および抗高血圧薬を摂取している集団においてより高い。性機能障害のための薬物療法の必要性は増大しつつあるが、しかし性機能障害を治療するための薬剤の発見に向けられる探究努力はほとんどなされていなかった。
【0003】
性機能障害としては、器官起源のおよび心因性の勃起性機能障害(Benet A.E and Melman A, 1995, Urol. Clin. N. Amer. 22: 699−709)、ならびに低活動性性的欲求障害、性的興奮障害、無オルガスム症および性交痛障害(Berman et al., 1999, Urology 54: 385−391)が挙げられる。
【0004】
男性において、インポテンツは、陰茎勃起または射精を達成することができないことと定義され得る。その罹病率は、ヒト男性集団の2%〜7%で、50歳まで年齢に伴って増大し、55〜80歳では18%〜80%であるとされている。例えば米国だけで、1000万人までのインポテンツ男性が存在すると見積もられており、その大多数が、心因性というよりむしろ器官起源の問題を蒙っている。多数の異なる薬剤が陰茎勃起を誘導することが示されているが、しかしそれらは陰茎への直接注入、例えば尿道内にまたは海綿体内(i.c.)への注入後に有効であるに過ぎず、勃起性機能障害のためによいと認められなかった。米国特許出願第5576290号は、勃起を誘導すると記述されたペプチドを開示するが、しかしそれらは例えば注射により皮下投与されねばならず、そして過剰用量が投与された場合、それらは過度の勃起応答および胃の不快を生じる。インポテンツ治療は、cGMP PDE阻害剤、例えばピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オンが勃起性機能障害の治療に有用であり、そして経口投与され、したがってi.c.投与に関連した欠点を未然に防ぐ、という予期せぬ発見により変革された。一般に製造されているこのような化合物の1つが、シルデナフィル(Viagra)である。
【0005】
アメリカ人女性の30〜50%が、性機能障害を訴えている。加齢、閉経および循環エストロゲンレベル低下は、性的愁訴の発生数を有意に増大する。近年の出版物中で、Berman J.R.等(Int. J. Impot. Res., 1999, 11: S31−38)は、臨床的設定における女性性応答の生理学的および主観的構成成分の評価方法を記載し、それらに及ぼす年齢およびエストロゲン状態の作用を確定する。性的衝動/欲求がほとんどまたはまったくないことが、女性集団における最も一般的な問題を構成する(Laumann et al., 1999 JAMA 281: 537−544)が、しかし心理療法または経験的アプローチ以外の利用可能な療法はない。さらに別の出版物(Bonney R.C et al., Scrip’s Complete Guide to Women’s Healthcare, PJB Publications Ltd, London, 2000)では、女性性機能障害の原因および管理、例えば、エストロゲンの作用を模倣する合成ステロイドであり、低刺激性アンドロゲン特性を有すると報告されたチボロン(Livial; Organon)の使用、ならびにテストステロンの使用が考察されている。
【0006】
これまで、英国および米国では、特に女性性機能障害の治療のために保健省に認可された薬剤はなく、それゆえ、女性性機能障害、特に性衝動問題の治療における果たされていない医学的必要性が存在する。
【0007】
発明の要約
本発明は、ボンベシン受容体アンタゴニストとして作用する物質が、男性および女性の両被験者におけるその行動的構成成分を含めた性機能障害の治療において有用性を有するという認識に基づいている。言い換えれば、それらは、器官起源および心因性の勃起性機能障害、ならびに低活動性性欲求障害、性的興奮障害、無オルガスム症および性交痛障害の治療を提供し得る。
したがって本発明は、性機能障害の治療方法であって、それらに罹患している、そして治療を必要としている被験者に有効量のボンベシン受容体アンタゴニストを投与することを包含する。
【0008】
本発明はさらに、男性性機能障害または女性性機能障害を予防または治療するための薬剤の製造におけるボンベシン受容体アンタゴニストの使用を提供する。
さらに、本発明の化合物の多くは、ボンベシン受容体と結合するという特性、ならびに有効用量が経口的に投与され得るという特性の両方を有する。
【0009】
好ましい実施態様の説明
ボンベシン受容体は、視床下部領域に存在する。それらが性行動に及ぼすニューロモデュレーター作用を発揮し得る、ということをわれわれは見出した。
【0010】
女性性機能障害は、低活動性欲求障害、性的興奮障害、オルガスム障害または無オルガスム症および性交痛障害を包含する4つの種類に分けられる(Scrip’s Complete Guide to Women’s Healthcare, p.194−205, 2000)。低活動性欲求障害は、性的思考/空想の持続性または再発性欠乏および性活動に対する受容性の欠乏として特性化され、身体的窮迫を引き起こし得る。共通の問題としては、性嫌悪障害が挙げられる。性的興奮障害は、適切な性的興奮を達成または維持することの持続性または再発性不能として特性化され、身体的窮迫を引き起こし得る。共通の問題としては、膣潤滑性の欠乏または低下、陰核および陰唇感覚低減、陰核および陰唇充血低減、ならびに膣平滑筋弛緩の欠乏が挙げられる。オルガスム障害は、適切な性的刺激および興奮後の達成器官における持続性または再発性困難または遅延として特性化され、身体的窮迫を引き起こし得る。性交痛障害は、性交不快症(成功に伴う再発性または持続性性器疼痛を特徴とする)、膣痙(膣挿入を妨げる膣の外部代酸の筋肉の再発性または持続性不随意痙攣を特徴とし、身体的窮迫を引き起こす)ならびにその他の疼痛障害(非性交性性刺激により誘導される再発性または持続性性器疼痛を特徴とする)により特性化され得る。
【0011】
本発明の化合物は、女性性機能障害の治療に有用であり、これは、低活動性欲求障害、性的興奮障害、オルガスム障害または無オルガスム症あるいは性交痛障害に関連した女性性機能障害を包含する
【0012】
男性性機能障害の心因性構成成分は、全身性無応答性または性的興奮の根本的欠乏を特徴とする全身型、ならびに性的肉体関係の全身性阻害または慢性的障害を特徴とする性的興奮性の年齢関連性低下として、International Society for Impotence Researchの命名委員会により分類されている(そしてSachs B.D., Neuroscience and Biobehavioral Review, 2000, 24 541−560において例証されている)。男性および女性の心因性性機能障害の病理の基礎を成す共通のメカニズムが存在する、と本発明人等は考える。
【0013】
本発明の化合物は、男性性機能障害、特に薬剤誘導性男性性機能障害ならびに全身性無応答症および性的興奮の加齢関連性低下に関連した心因性男性性機能障害の治療に有用である。
【0014】
われわれが改善し、そして特に女性に関する予測を生じさせる能力に関して信頼できて且つ予測可能であると考えられる動物モデルを用いて、ボンベシン受容体アンタゴニストである化合物をわれわれは試験した。齧歯類では、前受容行動はホルモン制御下にあり、プロゲステロンはエストロゲンと組合せて前受容行動の誘導に不可欠である(Johnson M and Everitt B., Essential Reproduction (3rd edn), Blackwell, Oxford, 1988)。霊長類における前受容行動のホルモン制御に関する証拠は矛盾しているが、しかし全エストロゲンおよび/またはアンドロゲンに関しては、前受容行動を強化すると思われる(Baum M.J., J. Biosci., 1983; 33:578−582)。ラットにおける前受容行動の行動特徴としては、耳の迅速振動を伴う「忙しく動き回り、疾駆する」動きが挙げられる。性的接触を探求するための意欲を査定するための試験(性的動機付け)は、前受容性を測定するための最も適切な方法として報告されている(Meyerson B.J., Lindstrom L.H., Acta Physiol. Scand., 1973; 389(Suppl.): 1−80)。受容性は、ラットにおいては、メスが前湾体位と推量される場合に実証される。これは、背乗り時に、押すが受容メスの脇腹に彼の前足で圧力をかけた場合に生じる。この行動に関するニューロン制御の主要部位は腹内側核(VMN)および中脳中心灰白質領域(MCG)である(再検討のためには、Wilson C.A., In: Sexual Pharmacology, Riley A.J. et al, (Eds), Clarendon Press, Oxford, 1993: 1−53参照)。
【0015】
ボンベシンは、最初は欧州産カエルであるスズガエルBombina bombinaの皮膚から単離された14−アミノ酸ペプチドである(Anastasi A. et al., Experientia, 1971; 27: 166)。それは、それらのC末端デカペプチド領域における構造的相同を共有するペプチドの一種類に属する(Dutta A.S., Small Peptides; Chemistry, Biology, and Clinical Studies, Chapter 2, pp 66−82)。目下、2つの哺乳類ボンベシン様ペプチド、即ちデカペプチドニューロメジンB(NMB)および23−残基アミノ酸、ガストリン放出ペプチド(GRP)が同定されている。
【0016】
ボンベシンは、受容体の異種集団での作用により多数の主要な役割を惹起する。BB1受容体は、ガストリン関連ペプチド(GRP)およびニューロメジンC(NMC)より高い親和性を有するニューロメジンB(NMB)を結合し、そしてBB2受容体はNMBより高い親和性を有するGRPおよびNMCを結合する。さらに近年、BB3およびBB4で示される2つのさらなる受容体亜型についての証拠が出現したが、しかし、限定された薬理学のために、目下、それらの機能についてはほとんどわかっていない。BB3およびBB4受容体は中枢神経系内に不均質分布を有し、このことは、これらの受容体のための内因性リガンドが神経伝達を示差的に調整し得ることを示す。他の領域の間では、腹側中央視床下部中に存在する(Ladenheim E.E et al, Brain Res., 1990; 537: 233−240)。
【0017】
ボンベシン様免疫活性およびmRNAは、哺乳類脳中で検出された(Braun M., et al., Life. Sci., 1978; 23: 2721)(Battey J., et al., TINS, 1991; 14:524)。NMBおよびGRPは、種々の生物学的作用を媒介すると考えられる(再検討のためには、WO 98/07718参照)。
【0018】
以下の特許出願は、ボンベシン受容体でNMBおよび/またはGRPの作用を相殺し得る化合物を開示する:CA 2030212, EP 0309297, EP 0315367, EP 0339193, EP 0345990, EP 0402852, EP 0428700, EP 0438519, EP 0468497, EP 0559756, EP 0737691, EP 0835662, JP 07258081, UK 2231051, US 4943561, US 5019647, US 5028692, US 5047502, US 5068222, US 5084555, US 5162497, US 5244883, US 5439884, US 5620955, US 5620959, US 5650395, US 5723578, US 5750646, US 5767236, US 5877277, US 5985834, WO 88/07551, WO 89/02897, WO 89/09232, WO 90/01037, WO 90/03980, WO 91/02746, WO 91/04040, WO 91/06563, WO 92/02545, WO 92/07830, WO 92/09626, WO92/20363, WO 92/20707, WO 93/16105, WO 94/02018, WO 94/02163, WO 94/21674, WO 95/00542, WO 96/17617, WO 96/28214, WO 97/09347, WO 98/07718, WO 00/09115, WO 00/09116。これらの出願中に開示された化合物は、前記の出願により、あるいは実際、ボンベシン受容体に関する任意の従来の化学出版物中に開示または示唆されない男性および/または女性性機能障害の予防または治療に用いられ得る、とわれわれは考える。
【0019】
好ましい化合物
本発明が適用可能であるボンベシン受容体アンタゴニストとしては、非ペプチド化合物およびペプチド化合物が挙げられる。活性の実質的損失を伴わずに、経口投与、特にヒト経口投与のための組成物中に処方され得る化合物が好ましい。所望の特性を有する多数の非ペプチド化合物は、この範疇に入る。
【0020】
A)非ペプチドボンベシン受容体アンタゴニスト
本発明に用いるための化合物の好ましい一種類は、式(I):
【化1】
(式中、jは0または1であり、
kは0または1であり、
lは0、1、2または3であり、
mは0または1であり、
nは0、1または2であり、
Arは、フェニル、ピリジルまたはピリミジルであって、各々置換されないか、あるいはアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アセチル、ニトロ、アミノ、−CH2NR10R11、シアノ、−CF3、−NHCONH2および−CO2R12から選択される1〜3つの置換基により置換され、
R1は、水素あるいは炭素数1〜7の直鎖、分枝鎖または環状アルキルであり、
【0021】
R8は、水素であるかあるいはR1とともに炭素数3〜7の環を形成し、
R2は、水素あるいは1〜2個の酸素または窒素原子も含有し得る炭素数1〜8の直鎖、分枝鎖または環状アルキルであり、
R9は、水素であるか、あるいは酸素または窒素原子を含有し得る炭素数3〜7の環をR2とともに形成し、あるいはR2およびR9は一緒にカルボニルであり得るし、
Ar1は、Arから別々に選択され得るし、ピリジル−N−オキシド、インドリル、イミダゾリルおよびピリジルも含み得るし、
R4、R5、R6およびR7は、各々別々に、水素および低級アルキルから選択され、R4は、R5とともに、酸素または窒素原子を含み得る炭素数2〜3の共有結合も形成し得るし、
R3は、Arから別々に選択され得るし、あるいは水素、ヒドロキシ、−NMe2、N−メチル−ピロリル、イミダゾリル、N−メチル−イミダゾリル、テトラゾリル、N−メチル−テトラゾリル、チアゾリル、−CONR13R14、アルコキシ、
【0022】
【化2】
(式中、pは0、1または2であり、そしてAr2はフェニルまたはピリジルである)であり、
R10、R11、R12、R13およびR14は、各々別々に、水素、あるいは炭素数1〜7の直鎖、分枝鎖または環状アルキルから選択される)
のボンベシン受容体アンタゴニスト、ならびにその製薬上許容可能な塩を含む。
【0023】
好ましい化合物は、式(Ia):
【化3】
(式中、Arは、置換されないかまたはイソプロピル、ハロ、ニトロおよびシアノから選択される1または2つの置換基で置換されるフェニルであり、
R4、R5およびR6は水素であり、
R7は、メチルまたは水素であり、
R3は、2−ピリジルまたはヒドロキシであり、そして
Ar1は、インドリル、ピリジル、ピリジル−N−オキシドまたはイミダゾリルである)
のものである。
その他の好ましい化合物は、式I:
(式中、Arは非置換化フェニルであり、
R1は、シクロペンチルまたはtert−ブチルであり、
R4およびR5は水素であり、
R7はメチルであり、
R6は水素であり、
【0024】
R3は、2つのイソプロピル置換基を有するフェニル、非置換化フェニルまたは
【化4】
であり、そして
Ar1はインドリルである)
のものである。
【0025】
その他の好ましい化合物は、式I:
(式中、Arは、2,6−ジイソプロピル−フェニル、4−ニトロ−フェニルおよび4−シアノ−フェニルであり、
R4、R5およびR6は水素であり、
R7はメチルであり、
R2は、水素またはシクロヘキシルであり、そして
R3は、ヒドロキシル、ピリジル、
【化5】
である)
のものである。
【0026】
目下、最も好ましい式(I)の化合物は、(S)3−(1H−インドール−3−イル)−N−[1−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシルメチル]−2−メチル−2−[3−(4−ニトロ−フェニル)−ウレイド]−プロピオンアミド(化合物1とも呼ばれる)およびその製薬上許容可能な塩である。
【0027】
式(I)のその他の好ましい化合物は以下に記述され、そしてそれらの製薬上許容可能な塩も含まれる:
(S)N−シクロヘキシルメチル−2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオンアミド、
N−シクロヘキシルメチル−2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−N−メチル−プロピオンアミド、
N−シクロヘキシルメチル−2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−1−メチル−ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオンアミド、
2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−2−メチル−3−(1−オキシ−ピリジン−2−イル)−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−2−メチル−3−ピリジン−2−イル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
2−[3−(2−tert−ブチル−フェニル)−ウレイド]−N−シクロヘキシルメチル−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオンアミド、
【0028】
N−シクロヘキシルメチル−2−[3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオンアミド、
N−シクロヘキシルメチル−2−[3−(2,6−ジメトキシ−フェニル)−ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオンアミド、
N−シクロヘキシルメチル−2−[3−(2,6−ジメチルアミノ−フェニル)−ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオンアミド、
(S)N−シクロヘキシルメチル−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−[3−(4−ニトロ−フェニル)−ウレイド]−プロピオンアミド、
N−シクロヘキシルメチル−2−[3−(2,2−ジメチル−1−フェニル)プロピル]−ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオンアミド、
【0029】
[S−(R*,R*)]3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−{3−[1−(4−ニトロ−フェニル)−エチル]−ウレイド}−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
N−(2,2−ジメチル−4−フェニル−[1,3]ジオキサン−5−イル)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−[3−(1−フェニル−シクロペンチルメチル)ウレイド]−プロピオンアミド、
(S)−N−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−2−[3−(2,2−ジメチル−1−フェニル−プロピル)−ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオンアミド、
【0030】
(R)−N−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−2−[3−(2,2−ジメチル−1−フェニル−プロピル)−ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−プロピオンアミド、
2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−N−(2,2−ジメチル−4−フェニル−[1,3]ジオキサン−5−イル)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオンアミド、
N−シクロヘキシル−2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオンアミド、
N−(2−シクロヘキシル−エチル)−2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオンアミド、
2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオンアミド、
2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(3−メチル−ブチル)−プロピオンアミド、
【0031】
2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(3−フェニル−プロピル)−プロピオンアミド、
2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1,2,3、4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−プロピオンアミド、
2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(2−フェニル−シクロヘキシル)−プロピオンアミド、
【0032】
2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−N−インダン−1−イル−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオンアミド、
2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−N−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオンアミド、
2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプタン−5−イル)−プロピオンアミド、
2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−フェニル−プロピオンアミド、
N−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−[3−(4−ニトロ−フェニル)−ウレイド]−プロピオンアミド、
【0033】
2−[3−(4−シアノ−フェニル)−ウレイド]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
(S)3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−[3−(4−ニトロ−フェニル)−ウレイド]−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
(S)3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−2−[3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−プロピオンアミド、
【0034】
(S)4−(3{2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−ウレイド)−安息香酸エチルエステル、
2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−3−(1H−イミダゾール−4−イル)−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオンアミド、
2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−2−メチル−3−(2−ニトロ−フェニル)−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
【0035】
(S)3−(1H−インドール−3−イル)−N−[1−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシルメチル]−2−メチル−2−[3−(4−ニトロ−フェニル)−ウレイド]−プロピオンアミド、および
N−シクロヘキシルメチル−2−[3−(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−ウレイド]−2−メチル−3−ピリジン−2−イル−プロピオンアミド。
【0036】
本発明の目的のために用いられ得る別の好ましい種類の化合物は、式(II):
【化6】
(式中、jは0、1または2であり、
kは0または1であり、
lは0、1、2または3であり、
mは0または1であり、
nは0、1または2であり、
qは0または1であり、
rは0または1であって、rが0である場合、Arは水素により置換され、
Arは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリルまたはチアゾリルであって、各々置換されないか、あるいはアセチル、アルコキシ、アルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、スルホンアミド、スルホニル、−CF3、−OCF3、−CO2H、−CH2CN、−SO2CF3、−CH2CO2Hおよび−(CH2)sNR7R8(ここで、sは0、1、2または3であり、そしてR7およびR8は各々別々に、H、炭素数6までの直鎖または分枝鎖アルキルから選択されるか、あるいはR7およびR8はそれらが結合される窒素原子と一緒になって、1または2個の酸素原子を含有し得る5−〜7員脂肪族環を形成する)から選択される1〜3つの置換基により置換され、
R1は、水素、あるいは炭素数6までの直鎖、分枝鎖または環状アルキル、あるいは1または2個の窒素または酸素原子を含有し得る炭素数5〜7のシクロアルキルであり、
【0037】
R6は、水素、メチルであるかあるいはR1とともに、酸素または窒素原子を含有し得る炭素数3〜7の環を形成するか、あるいはR1と一緒にカルボニル基であり、
Ar1は、Arから別々に選択され得るし、インドリルまたはピリジル−N−オキシドであり得るし、
R3、R4およびR5は、各々別々に、水素および低級アルキルから選択され、
【0038】
R2は、Arから別々に選択されるか、あるいは水素、ヒドロキシ、アルコキシ、−NMe2、−CONR9R10(ここで、R9およびR10は各々別々に、水素、炭素数6までの直鎖または分枝鎖アルキルから選択されるか、あるいはR9およびR10は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、1〜2個の酸素または窒素原子を含有し得る5−〜7員脂肪族環を形成し得る)であり、あるいはR2は、
【化7】
(式中、pは0、1または2であり、そしてAr2はフェニルまたはピリジルである)
であり、
【0039】
Xは、以下の:
【化8】
(式中、環窒素原子はそれらに結合される低級アルキル基を有し得るし、R11およびR12は別々に、H、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アセチル、ニトロ、シアノ、アミノ、CF3および−(CH2)tNR13R14(ここで、tは0または1であり得るし、R13およびR14は、各々別々に、水素、炭素数6までの直鎖または分枝鎖アルキル、あるいは炭素数5〜7で、2個までの酸素または窒素原子を含有するシクロアルキルから選択される)から選択される)
のいずれかから得られる二価ラジカルである)
のものであり、ならびにその製薬上許容可能な塩を含む。
【0040】
式(II)により定義される種類内の化合物の好ましい種は、式(IIa):
【化9】
(式中、nは0または1であり、
【0041】
Arはフェニルまたはピリジルであって、これらは置換されないかまたはハロゲン、アルコキシ、ニトロおよびシアノから選択される1〜3つの置換基で置換され得るし、
Ar1はArから別々に選択されるか、あるいはピリジル−N−オキシドまたはインドリルであり、
R6は、R1とともに、酸素または窒素原子を含有し得る3〜7個の原子の脂肪環を形成するか、あるいはR1と一緒にカルボニル基であり、
【0042】
R2は、Arから別々に選択されるか、あるいは水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ジメチルアミノ、テトラゾリルまたは−CONR9R10(ここで、R9およびR10は各々別々に、水素、またはメチルから選択される)であり、あるいはR2は、以下の:
【化10】
(式中、pは0、1または2であり、そしてAr2はフェニルまたはピリジルである)
であり、
【0043】
R3、R4およびR5は、各々別々に、水素およびメチルから選択され、そして
【0044】
Xは、以下の:
【化11】
(式中、R11およびR12は別々に、H、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アセチル、ニトロ、シアノ、アミノ、CF3および(CH2)tNR13R14(ここで、tは0または1であり、R13およびR14は別々に、水素およびメチルから選択される)から選択される)
により表され、そしてその製薬上許容可能な塩を包含する。
【0045】
一般式(II)内の好ましい化合物の亜種は、式(IIb)または(IIc):
【化12】
(式中、ArおよびR2は別々に、フェニルまたはピリジルを表し、これらは置換されないか、あるいはハロゲン、アルコキシ、ニトロおよびシアノから選択される1〜3つの置換基で置換され得る)
を有し、その製薬上許容可能な塩を包含する。
【0046】
式(II)の範囲内の特に好ましい化合物は、(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−N−[1−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシルメチル]−2−メチル−2−[4−(4−ニトロ−フェニル)オキサゾール−2−イルアミノ]−プロピオンアミド(化合物2とも呼ばれる)およびその製薬上許容可能な塩である。
【0047】
式(II)の範囲内のその他の好ましい化合物は以下に記述され、そしてそれらの製薬上許容可能な塩も包含する:
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−N−[1−メトキシメチル−シクロヘキシルメチル)−2−メチル−2−[4−(4−ニトロ−フェニル)オキサゾール−2−イルアミノ]−プロピオンアミド
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−[4−(4−ニトロ−フェニル)オキサゾール−2−イルアミノ]−N−(2−オキソ−2−フェニル−エチル)−プロピオンアミド
【0048】
(S)−N−[1−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシルメチル]−2−メチル−2−[4−(4−ニトロ−フェニル)オキサゾール−2−イルアミノ]−3−フェニル−プロピオンアミド
(S)−2−[4−(4−シアノ−フェニル)−オキサゾール−2−イルアミノ]−3−(1H−インドール−3−イル)−N−[1−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシルメチル]−2−メチル−プロピオンアミド
【0049】
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−N−[1−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシルメチル]−2−メチル−2−(4−フェニル−オキサゾール−2−イルアミノ)−プロピオンアミド
(S)−2−(4−エチル−オキサゾール−2−イルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−N−[1−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシルメチル]−2−メチル−プロピオンアミド
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−N−[1−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシルメチル]−2−メチル−2−[4−(4−ニトロ−フェニル)−チアゾール−2−イルアミノ]−プロピオンアミド
【0050】
(S)−2−(ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−(ピリジン−4−イルアミノ)−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−(イソキノール−4−イルアミノ)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−2−(ピリミジン−5−イルアミノ)−プロピオンアミド
【0051】
(S)−2−(ビフェニル−2−イルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−2−m−トリルアミノ−プロピオンアミド
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−(6−フェニル−ピリジン−2−イルアミノ)−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド
(R)−3−フェニル−2−フェニルアミノ−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−フェニルエチルアミノ−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド
(S)−2−[(ベンゾフラン−2−イルメチル)−アミノ]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、および
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−(4−ニトロ−ベンジルアミノ)−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド。
【0052】
本発明のボンベシン受容体アンタゴニストの第三の種類は式(III):
【化13】
(式中、kは、0、1または2であり、
lは、0、1、2または3であり、
mは、0または1であり、
nは、0、1または2であり、
Xは、−CO−、−OCO、−SO−および−SO2−であり、
Arは、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾピラジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、フリル、イミダゾリル、インダニル、インドリル、イソキノリル、イソキサゾリル、ナフチル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピロリル、キノリニル、テトラニリル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニルまたはトリアゾリルであって、各々、置換されないか、あるいはアミノ、アセチル、アルキル(炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖)、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、フェニル、ピリジル、ピロリル、イソキサゾリル、フェノキシ、トリルオキシ、−CF3、−OCF3、−SO2CF3、−NHCONH2、−CO2H、−CH2CO2H、−CH2CN、SO2Me、SO2NH2、SO2Ph、−(CH2)qNR7R8、−CONR9R10およびCO2R11(ここで、qは0、1または2であり、そしてR7、R8、R9、R10、R11は各々別々に、水素、あるいは炭素数6までの直鎖または分枝鎖アルキル、あるいは1または2個の酸素または窒素原子を含有し得る炭素数5〜7の環状アルキルから選択され、あるいはR7およびR8またはR9およびR10はそれらが結合される窒素原子と一緒になって、1または2個の酸素原子を含有し得る5−〜7員脂肪族環を形成し得る)から選択される1〜3つの置換基により置換され、
【0053】
Ar1はArから別々に選択され得るし、ピリジル−N−オキシドであり得るし、
R1は、水素、あるいは炭素数6までの直鎖または分枝鎖アルキル、あるいは1または2個の酸素または窒素原子を含有し得る炭素数5〜7の環状アルキルであり、
【0054】
R2はArから別々に選択されるか、あるいは水素、ヒドロキシ、アルコキシ、−NMe2、−CONR12R13、
【化14】
(式中、pは0、1または2であり、Ar2はフェニルまたはピリジルであり、そしてR12およびR13は、各々別々に、水素、炭素数6までの直鎖または分枝鎖アルキル、あるいは炭素数5〜7の環状アルキルから選択される)
であり、
【0055】
R3、R4およびR5は、各々別々に、水素および低級アルキルから選択され、そして
R6は水素、メチルであり、あるいはR1とともに、酸素または窒素原子を含有し得る炭素数3〜7の環を形成するか、あるいはR1およびR6は一緒にカルボニルであり得る)
を有し、その製薬上許容可能な塩を包含する。
【0056】
式(III)の化合物の好ましい群では、
kは、0または1であり、
lは1であり、
mは、0または1であり、
nは0または1であり、
Xは、−C(O)−、−OC(O)または−SO2−であり、
【0057】
Arは、ベンゾフリル、フリル、インドリル、イソキノリル、ナフチル、フェニル、ピリジル、キノリルまたはチエニルであって、各々、置換されないか、あるいはアルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、フェニル、フェノキシ、−CF3、−(CH2)qNR7R8(ここで、R7およびR8は、1または2個の酸素または窒素原子を含有し得る炭素数5〜7の環を形成するか、あるいはR7およびR8は、水素、炭素数4までの直鎖または分枝鎖アルキル、あるいは炭素数5の環状アルキルから別々に選択され得る)で置換され、
Ar1はAr、好ましくはインドリルから別々に選択され、ピリジル−N−オキシドでもあり得るし、
R1およびR6は、炭素数5〜7の環状アルキルを形成し得るし、あるいはR1およびR6は一緒にカルボニルであり、
【0058】
R2は非置換または置換ピリジルから別々に選択され、あるいは水素、ヒドロキシ、アルコキシ、−NMe2、−CONR12R13(R12およびR13は、各々別々に、HおよびCH3から選択される)であり、
R3、R4およびR5は、各々別々に、水素およびメチルから選択される。
式(III)の化合物の別の好ましい群では、
lは1であり、
mは1であり、
nは0であり、
R2は2−ピリジルであり、
R6はR1とシクロヘキシルを形成する。
【0059】
特に好ましい群の化合物は、式(IIIa):
【化15】
(式中、Ar、kおよびXは最初に上で示された意味を有し、ピリジン環は1または2つの置換基により任意に置換され、RおよびR‘は別々に、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、フェニル、フェノキシ、−CF3、−(CH2)qNR7R8(ここで、R7およびR8は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、1または2個の酸素または窒素原子を含有し得る5〜7員脂肪族環を形成するか、あるいはR7およびR8は、水素、炭素数5〜7の環状アルキルから別々に選択され得る)から選択される)
を有し、そしてそれらの製薬上許容可能な塩を包含する。化合物(IIIa)のさらに別の組では、Arはベンゾフリル、フリル、インドリル、イソキノリル、ナフチル、フェニル、ピリジル、キノリルまたはチエニルであって、各々置換されないか、あるいはアルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、フェニル、フェノキシ、−CF3、−(CH2)qNR7R8(ここで、R7およびR8は、1または2個の酸素または窒素原子を含有し得る5〜7原子の環を形成し得るか、あるいはR7およびR8は、水素、または炭素数5〜7の環状アルキルから別々に選択され得る)から選択される1〜2つの置換基で置換され、そしてXは−C(O)−、−OC(O)−または−SO2である。
【0060】
式(III)の化合物の好ましいN末端アミド誘導体
N末端アミド誘導体、即ち、Xが−C(O)−である式(III)の化合物の中で、以下の化合物が最も好ましい:
N−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−4−ニトロ−ベンズアミド、
【0061】
C−ジメチルアミノ−N−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−ベンズアミド、
1H−インドール−2−カルボン酸{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−アミド、
ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−アミド、
【0062】
1H−インドール−5−カルボン酸{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−アミド、および
1H−インドール−2−カルボン酸((S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−{[1−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシルメチル]−カルバモイル}−1−メチル−エチル)−アミド。
式(III)のその他の好ましいN末端アミド誘導体としては、以下のものが挙げられる:
N−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−ベンズアミド、
【0063】
N−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−4−メチル−ベンズアミド、
4−クロロ−N−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−ベンズアミド、
N−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−4−メトキシ−ベンズアミド、
【0064】
N−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−4−メタンスルホニル−ベンズアミド、
3−シアノ−N−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−ベンズアミド、
3−クロロ−N−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−ベンズアミド、
【0065】
N−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−3−メトキシ−ベンズアミド、
N−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−3−メタンスルホニル−ベンズアミド、
ジメチルアミノ−N−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−ベンズアミド、
【0066】
N−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−3−メチル−ベンズアミド、
2−クロロ−N−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−ベンズアミド、
N−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−2−ニトロ−ベンズアミド、
N−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−2−メトキシ−ベンズアミド、
N−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−2−メチル−ベンズアミド、
2−フルオロ−N−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−ベンズアミド、
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−2−(2−p−トイル−エタノイルアミノ)−プロピオンアミド、
【0067】
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−2−(2−o−トイル−エタノイルアミノ)−プロピオンアミド、
(S)−2−[2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エタノイルアミノ]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
(S)−2−[2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−エタノイルアミノ]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−2−(2−m−トイル−エタノイルアミノ)−プロピオンアミド、
【0068】
(S)−2−[2−(2−フルオロ−フェニル)−エタノイルアミノ]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−2−(2−チオフェン−3−イル−エタノイルアミノ)−プロピオンアミド、
N−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−イソニコチンアミド、
フラン−3−カルボン酸{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−アミド、
フラン−2−カルボン酸{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−アミド、
【0069】
5−メチル−イソキサゾール−3−カルボン酸{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−アミド、
1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−アミド、
チオフェン−2−カルボン酸{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−アミド、
チオフェン−3−カルボン酸{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−アミド、
【0070】
1H−インドール−6−カルボン酸{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−アミド、
1H−インドール−5−カルボン酸{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−アミド、
1H−インドール−4−カルボン酸{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−アミド、
1H−インドール−7−カルボン酸{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−アミド、
1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−アミド、
ベンゾチアゾール−6−カルボン酸{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−アミド、
【0071】
1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボン酸{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−アミド、
3−メチル−チオフェン−2−カルボン酸{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−アミド、
5−メチル−チオフェン−2−カルボン酸{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−アミド、
6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−アミド、
イソキノリン−3−カルボン酸{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−アミド、
【0072】
キノキサリン−2−カルボン酸{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−アミド、
キノリン−8−カルボン酸{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−アミド、
5−フェニル−オキサゾール−4−カルボン酸{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−アミド、
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2[2−(4−メトキシ−フェニル)−エタノイルアミノ]−2−メトキシ−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
【0073】
(S)−2−[2−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−エタノイルアミノ]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−[2−(2−ニトロ−フェニル)−エタノイルアミノ]−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−[2−(2−メトキシ−フェニル)−エタノイルアミノ]−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、および
N−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−2−ピロール−1−イル−ベンズアミド。
【0074】
式 ( III ) の化合物の好ましいN末端ウレタン誘導体
N末端ウレタン誘導体、即ち、Xが−OC(=O)−である式IIIの化合物の中で、以下の化合物が特に好ましい:
{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ナフタレン−1−イルメチルエステル、
{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸3,4−ジクロロ−ベンジルエステル、
{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸3−ニトロ−ベンジルエステル、
{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸3−トリフルオロメチル−ベンジルエステル、
{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸キノリン−6−イルメチルエステル、
{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸キノリン−6−イルメチルエステル、
【0075】
{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸3−シアノ−ベンジルエステル。
式(III)のその他の好ましいN末端ウレタン誘導体としては、以下のものが挙げられる:
{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸3,4−ジメトキシ−ベンジルエステル、
{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ナフタレン−2−イルメチルエステル、
【0076】
{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸インダン−2−イルエステル、
{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸−4−メトキシ−ベンジルエステル、
{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸−4−クロロ−ベンジルエステル、
{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸−2−フルオロ−ベンジルエステル、
{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸−2−クロロ−ベンジルエステル、
{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸−4−ニトロ−ベンジルエステル、
【0077】
{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸−2−メチル−ベンジルエステル、
{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸−4−tert−ブチル−ベンジルエステル、
{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸−2−メトキシ−ベンジルエステル、
{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸−4−トリフルオロメチル−ベンジルエステル、
{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸−3−エトキシ−ベンジルエステル、
【0078】
{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸−3−シアノ−ベンジルエステル、
{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸−2,4−ジクロロ−ベンジルエステル、
{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸−3−メトキシ−ベンジルエステル、
{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸−3−フェノキシ−ベンジルエステル、
【0079】
{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸−4−メチル−ベンジルエステル、および
{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸−2,3−ジクロロ−ベンジルエステル。
式(III)の化合物の好ましいN末端スルホンアミド誘導体
N末端スルホンアミド誘導体(Xが−SO2−である式(III)の化合物)の中で、以下の化合物が特に好ましい:
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−フェニルメタンスルホニルアミノ−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
(S)−2−(2−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
【0080】
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−(ナフタレン−1−スルホニルアミノ)−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−2−(キノリン−8−スルホニルアミノ)−プロピオンアミド、
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−2−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオンアミド、
(S)−2−(ビフェニル−2−スルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−(5−メチル−2−フェノキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、および
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−2−(2−p−トリルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオンアミド。
【0081】
式(III)のさらに好ましいN末端スルホンアミド誘導体としては、以下のものが挙げられる:
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−2−(トルエン−4−スルホニルアミノ)−プロピオンアミド、
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メタンスルホニルアミノ−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
(S)−2−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
【0082】
(S)−2−(4−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−エタンスルホニルアミノ)−プロピオンアミド、
(S)−2−(5−ジメチルアミノ−ナフタレン−1−スルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−2−(チオフェン−2−スルホニルアミノ)−プロピオンアミド、
【0083】
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−(3−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
(S)−2−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−(4−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−2−(3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオンアミド、
(S)−2−(3,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
【0084】
(S)−2−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−2−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオンアミド、
(S)−2−(5−クロロ−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
(S)−2−(3−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−2−(トルエン−3−スルホニルアミノ)−プロピオンアミド、
【0085】
(S)−2−(3,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
(S)−2−(4−シアノ−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
(S)−2−(2−シアノ−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
(S)−2−(5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
(S)−2−(3,5−ジメチル−イソキサゾール−4−スルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
【0086】
(S)−2−(ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−4−スルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルアミノ)−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
(S)−2−(ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−4−スルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
3−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチルスルファモイル}−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル、
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−(5−イソキサゾール−3−イル−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
【0087】
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−(2−ニトロ−フェニルメタンスルホニルアミノ)−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
(S)−2−(3−シアノ−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
(S)−2−(1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−(3−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
【0088】
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−(8−ニトロ−ナフタレン−1−スルホニルアミノ)−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
(S)−2−(2−クロロ−5−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−2−(2,4,6−トリクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオンアミド、
(S)−2−(4−クロロ−2−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
(S)−2−(5−ベンゼンスルホニル−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
【0089】
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオンアミド、
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−(5−メチル−2−フェノキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−2−(2−p−トリルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオンアミド、
2−{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−カルバモイル]−エチルスルファモイル}−安息香酸メチルエステル、
【0090】
(S)−2−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
(S)−2−(2,5−ジクロロ−チオフェン−3−スルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−(2−メトキシ−4−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−2−(5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−プロピオンアミド、
(S)−2−(5−ブロモ−6−クロロ−ピリジン−3−スルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
(S)−2−(2,4−ジニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
【0091】
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−(4−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
(S)−2−(4−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
(S)−2−(2,4−ジクロロ−5−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
(S)−2−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、
【0092】
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−(2−ニトロ−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド、および
(S)−2−(4−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド。
【0093】
前記の一般式の化合物は、光学的に活性である。したがって本発明の範囲は、以下も包含する:
・前記の一般式の化合物のすべての立体異性体。
・前記の化合物の溶媒和物、水和物および多形相(異なる結晶格子記述子)。
・前記の化合物の製剤組成物。
・当業者が考えつくような前記の化合物のプロドラッグ(Bundgaard et al., Acta Pharm. Suec., 1987; 24: 233−246参照)。
【0094】
本発明により意図されるアルキル基としては、特に別記された場合を除いて、炭素数1〜8の直鎖、分枝鎖または環状炭素鎖が挙げられる。代表的基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、2−メチルヘキシル、n−ペンチル、1−メチルブチル、2,2−ジメチルブチル、2−メチルペンチル、2,2−ジメチルプロピル、n−ヘキシル等である。
低級アルキル基としては、炭素数6までの炭素鎖が挙げられる。本発明により意図されるシクロアルキル基は、炭素数3〜7のもの、例えばシクロペンチルおよびしクロヘキシルを含む。それらは、ハロゲン、ニトロ、アルキルおよびアルコキシから選択される1〜3つの基で置換され得る。
【0095】
本発明により意図されるアルコキシ基は、別記しない限り、炭素数1〜6の直鎖および分枝鎖炭素鎖をともに含む。代表的基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、i−プロポキシ、t−ブトキシおよびヘキソキシである。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含むよう意図される。「アミン」という用語は、遊離アミノ、アルキル化アミンおよびアシル化アミンを含むよう意図される。
「対象」という用語は、動物、特に哺乳類、さらに特にヒトを含む。
【0096】
光学異性体および塩
前記の一般式の化合物はすべて、少なくとも1つのキラル中心を有し、そしていくつかは、それらの構造によって、多重キラル中心を有する。特に本発明の化合物は、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、あるいは混合または個々の光学的エナンチオマーとして存在し得る。本発明は、すべてのこのような形態の化合物を意図する。ジアステレオマーの混合物は、典型的には、以下でさらに詳細に記載される反応の結果として得られる。個々のジアステレオマーは、慣用的技法により、例えばカラムクロマトグラフィーまたは反復再結晶化により、ジアステレオマーの混合物から分離され得る。個々のエナンチオマーは、当業界で周知の慣用的方法により、例えば光学的活性化合物を用いて塩に転化し、その後クロマトグラフィーまたは再結晶化および非塩形態への再転化により、分離され得る。
【0097】
塩を生成するのが適切である場合、製薬上許容可能な塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、酢酸カルシウム、カムシレート、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グルコイルアルサニレート、へキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、硝酸メチル、ムケート、ナプシレート、硝酸塩、パモエート(エンボネート)、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トリエチオダイド、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛が挙げられる。
【0098】
好ましい塩は、強酸から作られる。このような塩としては、塩酸塩、メシレートおよび硫酸塩が挙げられる。
【0099】
その他の非ペプチドボンベシンアンタゴニスト
本発明に用いるのに適していると考えられるその他の非ペプチドボンベシンアンタゴニストは、以下の文書中に記載され、特許請求されている:WO 00/09115、WO 00/09116、WO 92/07830、JP 07258081およびWO 98/07718(これらの記載内容は、参照により本明細書中に含まれる)。
【0100】
式 ( I ) の化合物の製造方法
式(I)の化合物の製造は、WO 98/07718(この記載内容は、参照により本明細書中に含まれる)に記載されている。
【0101】
式 ( II ) の化合物の製造方法
本明細書全体を通して、以下の略号は下記の意味を有する:
NEt3: トリエチルアミン
THF: テトラヒドロフラン
HBTU: O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N‘,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
DIPEA: N,N−ジイソプロピルエチルアミン
【0102】
DMF: N,N−ジメチルホルムアミド
TEBA: ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド
BOC2O: ジ−tert−ブチルジカルボネート
TFA: トリフルオロ酢酸
DMA: N,N−ジメチルアセトアミド
EtOAc: エチルアセテート
MeOH: メタノール
Trp: トリプトファン
Ph: フェニル
HPLC: 高速液体クロマトグラフィー
NP: 順相
RP: 逆相
DMAP: N,N−ジメチル−4−アミノピリジン
OAc: アセテート
OB: エストラジオールベンゾエート
【0103】
Xがオキサゾリルである式(II)の化合物の製造は、中間体4aまたは4bを介しての4段階での実施例9〜12の化合物を例証するスキーム1に示されている。
・メチルエステルのp−ニトロフェニルカルバメート(中間体1)の生成およびその後の水性アンモニアによる処理による第一尿素(中間体2)の生成。
・2−ブロモ−1−(4−ニトロ−フェニル)−エタノンによる第一尿素の環化によるオキサゾール環(中間体3)の生成。
・メチル−エステル−保護基の加水分解は、中間体4aまたは4bを生じる。
・HBTUを用いてアミンZ2と中間体4aまたは4bを反応させて、アミド結合を形成して、所望の化合物を得る。
【化16】
【0104】
前記のスキームにおいて、
i)a)4−ニトロフェニルクロロホルメート、NEt3、THFb)水性NH3
ii)灌流(3a)でのトルエン/ジオキサン中の2−ブロモ−1−(4−ニトロ−フェニル)−エタノン、あるいは灌流(3b)での1,2−ジクロロエタン
iii)LiOH、ジオキサン、H2O
iv)HBTU、DIPEA、DMF、Z2
【0105】
スキーム2は、中間体2aからの実施例13〜15の化合物の合成を記載する。
・第一尿素を、基Z3を含有する適切なブロモメチルケトンで環かして、オキサゾール環(中間体5)を形成する。
・その結果生じた中間体5a、5bまたは5cのメチルエステル保護基の加水分解は、中間体6a〜cを生じる。
・HBTUの存在下での中間体6a、6bまたは6cと[1−(5−メトキシ−2−ピリジル)シクロヘキシル]メタンアミンとの反応は、アミド結合を生じて、所望の化合物を生成する。
【化17】
【0106】
前記のスキームにおいて、
i)DMF、30℃
ii)LiOH、ジオキサン、H2O
iii)HBTU、DIPEA、DMF、[1−(5−メトキシ−2−ピリジル)シクロヘキシル]メタンアミン(WO 98/07718に記載)
【0107】
スキーム3は、実施例16〜23の化合物に関する二段階合成を記載する。反応は、選択的に「一ポット」過程として実行されるが、この場合、
・銅触媒反応を用いて、化合物Z5−BrまたはZ5−Clの芳香族環を図示されたアミノ酸のN末端に付加する。
・HBTUの存在下での、その結果生じた酸と[1−(5−メトキシ−2−ピリジル)シクロヘキシル]メタンアミンまたは[1−(2−ピリジル)シクロヘキシル]メチルアミンとの間のアミド結合の形成は、所望の化合物を生成する。
【化18】
【0108】
前記のスキーム中で:
i) a)10%CuI、K2CO3、DMF、130℃
b)HBTU、DIPEA、DMFおよび[1−(5−メトキシ−2−ピリジル)シクロヘキシル]メタンアミン(WO 98/07718に記載)または[1−(2−ピリジル)シクロヘキシル]メチルアミン(WO 98/07718に記載)
ii) a)5〜10%CuI、K2CO3、TEBA、Pd(P(o−トリル)3)Cl2、DMF、130℃
b)HBTU、DIPEA、DMFおよび[1−(5−メトキシ−2−ピリジル)シクロヘキシル]メタンアミン(WO 98/07718に記載)または[1−(2−ピリジル)シクロヘキシル]メチルアミン(WO 98/07718に記載)
*結合点を表す。
スキーム4は、実施例24の化合物の二段階一ポット合成を記載する:
・銅触媒反応を用いて、芳香族環をアミノ酸(中間体8)のN末端に付加し、次に、in situHBTUアミド結合形成反応により所望の化合物を得る。
【化19】
【0109】
前記のスキーム中で:
i) 10%CuI、K2CO3、DMA、90℃
ii) HBTU、NEt3、DMA、[1−(2−ピリジル)シクロヘキシル]メチルアミン(WO 98/07718に記載)
【0110】
スキーム5は、以下の過程により、中間体10を介しての実施例25〜27の化合物の合成を記載する:
・アミノ酸(中間体7)のN−BOC保護により基R5およびAr1を提供する。
HBTUを用いた保護化アミノ酸とアミンとの反応は、基R1、R2、R4およびR6を提供し、それにより中間体9を生成する。
・中間体9のN−BOC脱保護化は、中間体10を生じる。
・適切なアルデヒドZ6CHOによる中間体10の還元的アミノ化は、所望の化合物を生成する。
【化20】
【0111】
前記のスキームにおいて:
i) BOC2O、K2CO3、ジオキサン、水
ii) HBTU、DIPEA、[1−(2−ピリジル)シクロヘキシル]メチルアミン(WO 98/07718に記載)、DMF
iii) TFA、CH2Cl2
iv)NaBH(OAc)3、1,2−ジクロロエタン
*結合点を表す。
【0112】
スキーム6は、中間体13の合成を記載する。
・水素化ナトリウムを用いて、アルコール11をメチル化する。
・その結果生じたニトリルを、水素雰囲気下でラネーニッケルを用いて還元する。
【化21】
前記のスキームにおいて:
i) NaH、CH3I、THF
ii) ラネーニッケル、エタノール性アンモニア、H2、345 kPa
【0113】
中間体13
C− ( 1−メトキシメチル−シクロヘキシル ) −メチルアミン
【化22】
スキーム6に示されたように、前記の化合物を調製した。
1.アルゴン下で0℃で、水素化ナトリウム(862mg, 21.5mmol, 油中60%)をTHF(50ml)中にとった。これに、THF(30ml)中のヨウ化メチル(1.34ml, 21.6mmol)および1−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボニトリル(1.0g, 7.18mmol;J. Frohlich et al., Heterocycles 1994, 37, 1879−91参照)の溶液を45分間に亘って滴下した。付加が完了したら、反応混合物を室温で一夜撹拌し、その後、i−プロパノール、その後水(100ml)を用いて反応を停止させた。次に混合物をジクロロメタン(2x150ml)で抽出した。併合有機相を乾燥(MgSO4)し、減圧下で溶媒を除去した。ヘプタン/酢酸エチル(4:1)を用いたクロマトグラフィーにより残渣を精製した。減圧下での溶媒の除去により、1−メトキシメチル−シクロヘキサンカルボニトリル(1.1g, 88%)を薄黄色油として得た。
【化23】
【0114】
2.エタノール性アンモニア(60ml)中の1−メトキシメチル−シクロヘキサンカルボニトリル(1.1g, 72mmol)に、ラネーニッケル触媒(0.55g,水およびエタノールで予備洗浄した)を付加した。反応混合物を30℃で水素(345 kPa)下で16時間振盪した。キーゼルグールの床を通して非常に注意深く触媒を濾し取って、エタノールで洗浄した。減圧下で溶媒を除去して、中間体13(1.12g, 99%)を黄色油として得た。
【化24】
【0115】
式 ( III ) の化合物に関する製造方法
Xが−CO−である式(III)の化合物は、適切な触媒の存在下で、適切な極性溶媒中で、式(III−1):
Ar−(CH2)k−COOH (III−1)
の酸またはその誘導体を式(III−2):
【化25】
のアミンを用いて縮合することにより、調製され得る。この場合、置換基Ar、Ar1およびR1〜R6ならびにパラメーターk〜nの値は、式(III)に関して前記されたものと同様であり、任意に、その結果生じた生成物を製薬上許容可能な塩に転化する。例えば縮合は、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N‘,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)およびN,N−ジイソプロピル−エチルアミン(DIPEA)を触媒として用いて、ジメチルホルムアミド中で実行され得る。
【0116】
Xが−OC(=O)−である式(III)の化合物は、塩基の存在下で、適切な極性溶媒中で、式(III−3):
Ar−(CH2)k−OH (III−3)
のアルコールからカルボネートを生成し、そしてカルボネートを式(III−2):
【化26】
のアミンと反応させることにより、調製され得る。この場合、置換基Ar、Ar1およびR1〜R6ならびにパラメーターk〜nの値は、式(III)に関して前記されたものと同様であり、任意に、その結果生じた生成物を製薬上許容可能な塩に転化する。例えば式(III−3)の化合物を、触媒としてピリジンを用いて、ジクロロメタン中のニトロフェニルクロロホルメートと反応させて、その結果生じたカルボネートを、触媒としてN,N−ジメチル−4−アミノピリジンを用いて、ジメチルホルムアミド中で式(III−2)のアミンと反応させられ得る。
【0117】
Xが−SO2−である式(III)の化合物は、触媒としての塩基の存在下で、適切な極性溶媒中で、式(III−4):
Ar−(CH2)k−SO2Cl (III−4)
のスルホニルクロリドを、式(III−2):
【化27】
のアミンと縮合させることにより、調製され得る。この場合、置換基Ar、Ar1およびR1〜R6ならびにパラメーターk〜nの値は、式(III)に関して前記されたものと同様であり、任意に、その結果生じた生成物を製薬上許容可能な塩に転化する。例えば縮合は、N,N−ジイソプロピルエチルアミンおよびN,N−ジメチル−4−アミノピリジンの存在下で、ジメチルホルムアミド中で実行され得る。
【0118】
前記の方法において、式(III−2)のアミンは、好ましくは式(III−5):
【化28】
(式中、ピリジン環は、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、フェニル、フェノキシ、−CF3、−(CH2)qNR7R8(ここで、R7およびR8は、1または2個の酸素または窒素原子を含有し得る炭素数5〜7の環を形成するか、あるいはR7およびR8は、水素、炭素数1〜5の環状アルキルから別々に選択され得る)から選択される1または2つの置換基RおよびR‘により任意に置換される)
のキラルアミンである。メトキシが、キラルアミン(III−6):
【化29】
の場合のように、特に好ましい置換基である。
【0119】
B)ペプチドボンベシン受容体アンタゴニスト
ペプチドであり、そして本発明に用いるのに適していると考えられるボンベシンアンタゴニストは、以下の文書に記載されている(これらの記載内容は、参照により本明細書中に含まれる):
【化30】
【化31】
【0120】
製剤組成物
本発明の化合物から製剤組成物を調製するためには、不活性な製薬上許容可能な担体は、固体または液体であり得る。固体形態調製物としては、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、サッシェおよび座薬が挙げられる。
【0121】
固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑剤、沈殿防止剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用し得る1つまたはそれ以上の物質であり得る。それは封入物質でもあり得る。粉末においては、担体は、微粉砕活性構成成分との混合物中に存在する微粉砕固体である。錠剤においては、活性構成成分は、適切な割合で必要な結合特性を有する担体と混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。粉末および錠剤は、好ましくは5%〜約70%の活性構成成分を含有する。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点蝋、ココアバター等である。
【0122】
液体形態調製物としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。活性化合物の滅菌水または水−プロピレングリコール溶液は、非経口投与に適した液体調製物の一例として記述され得る。液体調製物は、彗星ポリエチレングリコール溶液中でも処方され得る。経口投与のための水性溶液は、水中に活性構成成分を溶解し、そして適切な着色剤、風味剤、安定剤および増粘剤を所望により付加することにより調製され得る。経口使用のための水性懸濁液は、粘性物質、例えば天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび製剤処方物業界で既知のその他の沈殿防止剤と一緒に水中に微粉砕活性構成成分を分散することにより製造され得る。
【0123】
好ましくは、医薬製剤は、単位投与形態である。このような形態では、調製物は、適量の活性構成成分を含有する単位用量に分けられる。単位投与形態は包装製剤であり、パッケージは個別量の調製物を含有し、例えばバイアルまたはアンプル中の充填錠剤、カプセルおよび粉末であり得る。単位投与形態は、カプセル、サッシェまたは錠剤それ自体でもあり得るし、あるいはそれは適切な数のこれらの包装形態のいずれかであり得る。
【0124】
座薬製剤を調整するためには、低融点蝋、例えば脂肪酸グリセリドおよびココアバターの混合物をまず融解し、そして例えば撹拌により、活性成分をその中に分散させる。次に融解均質混合物を便利なサイズの金型に注ぎ入れて、冷却させ、固化させる。
ヒトへの経口投与に適応される組成物、特に単位投与形態の組成物が好ましい。
【0125】
組合せ療法
いかなる特定の理論または教示にも縛られることなく、ボンベシン受容体アンタゴニストは、1つまたはそれ以上の血管拡張薬、ホルモン療法または神経伝達物質モジュレーターと組合せて、薬剤の一部として用いられ得る、と本発明人等は考える。このような製品は、性機能障害の治療において用いられまたは試験される。器官(心因性というよりむしろ)起源性の性機能障害の治療のための血管拡張薬は、局所的血流または潤滑性分泌物において、陰茎、陰核または膣レベルで作用する。性機能障害の治療に有用な血管拡張薬としては、アルプロスタジルまたはフェントラミン、NO(酸化窒素)強化剤、例えばL−アルギニン、およびPDE5阻害剤、例えばシルデナフィル、またはそれらの製薬上許容可能な塩(Scrip’s Complete Guide to Women’s Healthcare, p.194−205, 2000)(Sachs B.D., Neuroscience and Biobehavioral Review, 2000, 24, 541−560, Benet and Melman, 1995, Urol. Clin. N. Amer. 22:699−709)、VIP(バソインテスティナルペプチド)強化剤(Scrip’s Complete Guide to Women’s Healthcare, p.194−205, 2000)またはアンギオテンシン−2受容体アンタゴニスト、例えばロサルタン(American Heart Association meeting, New Orleans, 2000)が挙げられる。
【0126】
器官性および心因性の性機能障害の治療に有用なホルモン療法としては、ステロイドホルモンのモジュレーター、ステロイドホルモンまたはホルモン産物(合成ホルモンを含む)、例えばエストロゲン(Scrip’s Complete Guide to Women’s Healthcare, p.194−205, 2000)またはアンドロゲン、例えばテストステロン(Scrip’s Complete Guide to Women’s Healthcare, p.194−205, 2000, Sachs B.D., Neuroscience and Biobehavioral Review, 2000, 24, 541−560)が挙げられるが、これらは性的欲求および性的興奮に関連したCNSの領域で作用する(Wilson CA. Pharmacological targets for the control of male and female sexual behaviour. In: Sexual Pharmacology, Riley AJ, Peet M, Wilson CA(Eds), Clarendon Press, Oxford. 1993: 1−58)。
【0127】
心因性および器官性性機能障害の両方の治療に有用な神経伝達物質モジュレーターとしては、神経伝達物質アゴニストおよびアンタゴニスト、例えばカテコールアミンアゴニスト、例えばD2アゴニストキネロラン,5HT2アンタゴニスト、例えばリタンセリン、モノアミン合成修飾剤、例えばカテコールアミン代謝または再取り込みを阻害するモノアミン代謝または取込修飾剤であるパラクロロフェニルアラニンを用いた内因性5HT活性、例えば5HT合成の阻害を低減する治療薬、例えば、三環式抗うつ薬、例えばイミプラミンが挙げられる(Wilson CA. Pharmacological targets for the control of male and female sexual behaviour. In: Sexual Pharmacology, Riley AJ, Peet M, Wilson CA(Eds), Clarendon Press, Oxford. 1993: 1−58)。
【0128】
この組合せ療法の使用は、単一用量中の薬剤の両構成成分、即ちボンベシン受容体アンタゴニストおよび血管拡張薬、ホルモン療法薬または神経伝達物質モジュレーター薬の投与を可能にする療法の調製を包含する。好ましい処方物は、経口投与を可能にする。しかしながら、座薬、クリーム、経皮パッチまたは注射による投与も、本発明の一部である。あるいは、血管拡張薬、ホルモン療法薬または神経伝達物質モジュレーター薬の経路とは別個の経路を介してのボンベシン受容体アンタゴニストの投与を可能にする処方物を、本発明人等は意図する。このような経路としては、例えばボンベシン受容体アンタゴニストの経口投与、ならびに血管拡張薬の経皮パッチ適用が挙げられる。したがって、ボンベシン受容体アンタゴニストの単位投与が血管拡張薬、ホルモン療法薬または神経伝達物質モジュレーター薬の単位投与と関連して起こるキットが提供され得る。例えば、ボンベシン受容体アンタゴニストが錠剤カプセルまたは経口投与用のその他の単位投与形態として商法され,そして血管拡張薬が経皮パッチとして提供されるキットの場合、2つの投与形態は、錠剤等を含有する区画が経皮パッチを含有する区画の上に生じる2列引き剥がしストリップの形態で提供され得る。患者がそれらを一緒に摂るのを容易にし、そして患者がそのように実行した場合に容易に気づくよう、2つの投薬形態が空間的に関連した他の形態の包装は、当業者が容易に思い浮かべ得る。当該キットは、キットの個々の構成成分が投与さるべき時間および方法に関する使用説明書も含有する。
【0129】
ここで実施例のみにより本発明の実行方法を説明するが、いかの実施例に関しては、ある実施例は予備的なものであり、またある実施例は生物学的試験の結果を説明する。
【0130】
実施例1
雌ラット性的前受容性 proceptivity に及ぼす(S)3−(1H−インドール−3−イル)−N−[1−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシル−メチル]−2−メチル−2−[3−(4−ニトロ−フェニル)−ウレイド]−プロピオンアミド(化合物(1))の作用
【化32】
卵巣摘出成体雌スプラグ−ダウレイSprague Dawleyラット(180〜200g、Charles Riverから)を逆転照明系の12時間明暗(7.00〜19.00消灯)中で、6つの群に収容した。卵巣摘出の2週間後に、それらを性活動試験に用いた。実験は、暗期間中に少なくとも5時間で開始した。
【0131】
30cmの高い壁に取り囲まれた直径90cmの円形領域で試験を実行した。ケージの前面が壁と「直接くっつく」よう、そして2つのケージが互いに反対向きになるよう、前面が金網の2つの小ケージ(15x15cm)を壁に固定する。それらは、2匹の刺激動物を含入した:即ち無傷の性経験済雄および受容雌(卵巣摘出済み。コーン油中に溶解した5μgのエストラジオールベンゾエートでプライムしそして皮下注射した48時間後に、試験し、ならびに0.5mgのプロゲステロンでプライムした4時間後に試験する)。性的ナイーブ試験および対照動物を用いた。試験の48時間前に、試験および対照動物をともに、5μgのエストラジオールベンゾエートでプライムした。正の対照として用いられる動物に関しては、プロゲステロン(0.5mg/0.1ml)をコーン油に溶解し、試験の4時間前に皮下(s.c.)投与した。試験および対照動物を10分の期間に一度に1匹ずつ当該エリアに導入した。10分の試験中、試験または正の対照動物が各刺激動物を検査するのに費やす時間に注目した。動物ごとにエリアを完全に清浄にした。雄/雌刺激ボックスの位置は、場所の好みを避けるために、動物間で無作為化した。刺激動物を調べるのに要した全時間から、雄マイナス雌刺激を調べるのに要した時間のパーセンテージの差を算定した。
【0132】
化合物(1)を100%β−シクロデキストリン中に溶解し、次に生理食塩水で希釈して、50%2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの最終溶液とした。それを、試験の1時間前に、1mg/kgの投与容積中に3および10mg/kgの用量で腹腔内(i.p.)投与した。プロゲステロン(0.5mg/0.1ml)をコーン油中に溶解して、正の対照として試験の4時間前に皮下(s.c.)投与した。
化合物(1)は、10mg/kgのMEDを用いて、雄刺激を検査するのに費やされる時間のパーセンテージを用量依存的に(3mg/kg〜10mg/kg)増大した(図1参照)。この用量の作用は、プロゲステロン(prog.)の作用と類似した(*P<0.05, **P<0.01 クルスカル−ウォーリス試験その後、マン−ホィットニー試験対ビヒクル)。
【0133】
実施例2
雌ラット性的受容性に及ぼす化合物(1)の作用
卵巣摘出成体雌スプラグ−ダウレイSprague Dawleyラット(180〜200g、Charles Riverから)を逆転照明系の12時間明暗(7.00〜19.00消灯)中で、6つの群に収容した。卵巣摘出の2週間後に、それらを性活動試験に用いた。実験は、暗期間中に少なくとも5時間で開始した。
【0134】
化合物(1)を100%β−シクロデキストリン中に溶解し、次に生理食塩水で希釈して、50%2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの最終溶液とした。それを、1mg/kgの投与容積中に10mg/kgの用量で腹腔内(i.p.)投与した。キネロラン(6.25μg/kg)を水中に溶解して、正の対照として投与した。試験の48時間前に、卵巣摘出雌ラット(前記)をコーン油中に溶解した5μgのエストラジオールベンゾエートでプライムしそして皮下注射した。これは、卵巣摘出雌における性行動を再確立しないが、しかし性行動を刺激するための薬理学的作用物質に関する最小限のホルモンバックグラウンドを提供する低容量のエストロゲンである。雌を一連の精力的な雄ラットと一緒に入れて、10ヶ月間置いた。
【0135】
動物の前湾姿勢応答を記録し、前記のように背乗り(即ち前湾指数LQ)として表した。LQ<20を示す動物は非受容性であると考えられ、試験に含めた。化合物の投与前に各ラットを試験し、次に、注射後に同様に試験した。処置前時間は、化合物(1)およびビヒクル(50%β−シクロデキストリン、i.p.)に関しては1時間、またはキネロランに関しては90分であった。
【0136】
図2に示したように、キネロラン(6.25μg/kg, s.c.)の1回投与は、投与前に示されたLQと比較して、投与の90分後にLQを有意に(P<0.01)増大した(ペアt検定)。
【0137】
実施例3
雌ラット性的前受容性 proceptivity に及ぼす化合物(1)の反復投与の作用
本試験では、高用量の化合物(1)(15mg/kg)の反復投与が依然として前受容性の刺激を生じるか否かを、われわれは調べた。
卵巣摘出成体雌スプラグ−ダウレイSprague Dawleyラット(180〜200g)を逆転照明系の12時間明暗(5.00〜17.00消灯)中で、5つの群に収容した。卵巣摘出の少なくとも2週間後に、それらを実験に用いた。試験の48時間前に、エストラジオールベンゾエート(コーン油中5μg/0.1ml, s.c.)で動物をプライムした。1日目に、正の対照として、試験の4時間前にプロゲステロン(0.5mg/0.1ml、コーン油中、s.c.)を群の1つに投与した。化合物(1)(15mg/kg, i.p.)を、試験の1時間前に、50%2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン中で投与した。試験を10分間持続し、前記と同様に実行した。刺激動物を調べるのに要した全時間から、雄マイナス雌刺激を調べるのに要した時間のパーセンテージの差を算定した。1日目および15日目に、動物に試験を施した。2日目から14日目まで、化合物(1)群には化合物(15mg/kg, i.p.)を毎日注射し、一方、ビヒクルおよびプロゲステロン群には、ビヒクルを注射した。15日目に、1日目に関して記載したのと同様に、試験を再び行なった。
【0138】
1日目に、プロゲステロンおよび化合物(1)はともに、ビヒクル群と比較して、前受容性に及ぼす刺激作用を有した(**P<0.01、ANOVA検定、その後ダンネット検定)。15日目に、同様の刺激作用を観察した(**P<0.01、ANOVA検定、その後ダンネット検定)(図3参照)。各処置群に関して、1日目および15日目の作用間に有意差は観察されなかった(ペアt検定)。プロゲステロンおよび化合物(1)の作用は、統計学的に類似した。実験の途中で、群間に体重または全身行動の変化は観察されなかった。
【0139】
この試験から、化合物(1)(15mg/kg, i.p.)は、プロゲステロンに匹敵する雌ラットにおける前受容性に及ぼす刺激作用を有し、そしてこのような作用は、化合物の反復投与による影響を受けず、これは十分に耐容されると思われる、とわれわれは結論し得る。
【0140】
実施例4
雌ラット性的前受容性 proceptivity に及ぼす化合物(1)の脳室内投与の作用
この影響に関する作用部位を明らかにするために、われわれは化合物(1)を脳室内(i.c.v.)投与した。
【0141】
卵巣摘出雌ラット(スプラグ−ダウレイSprague Dawley、Charles River, UKから)をステンレススチールカニューレ(長さ6mm、O.D. 0.75mm)を定位固定移植し、歯科用セメントで適所に保持した。動物を3つの群で収容し、逆転照明系の12時間明暗(5.00〜17.00消灯)に戻した。カニューレの正しい配置を死後査定した。ラットは、卵巣摘出の2週間後に、試験に用いた。実験は、暗期間中に少なくとも5時間で開始した。試験の48時間前に、5μgのエストラジオールベンゾエート(s.c.,コーン油中)で動物をプライムし、試験前の2連続日に10分間、装置(刺激動物の非存在下で)に適応させた。10分試験は、前記と同様に実行した。刺激動物を調べるのに要した全時間から、雄−雌刺激を調べるのに要した時間のパーセンテージの差を算定した。
【0142】
化合物(1)を生理食塩水中の50%2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン中に溶解した。それを、ポンプセットの助けを借りて、30秒間、i.c.v.投与して、10μl/分の流量を送達した。投与容積は5μl/ラットであった。化合物を試験の10分前に投与した。プロゲステロン(0.5mg/0.1ml)をコーン油に溶解し、正の対照として試験の4時間前に皮下投与(s.c.)した。図4に示したように、化合物(1)は、10μgのMEDを用いて、雄刺激を検査するのに費やされる時間のパーセンテージを用量依存的に(3〜30μg/ラット)増大した。この用量の作用は、プロゲステロンの作用と類似した。
この試験から、雌性的前受容性に及ぼす化合物(1)の作用は中枢的に媒介される、とわれわれは結論し得る。
【0143】
図4において、バーは雄を調べるのに費やされる時間のパーセンテージ−雌を調べるのに費やされる時間のパーセンテージを表す。刺激±SEM(n=7〜8/群)。**P<0.05, **P<0.01 対ビヒクル(クルスカル−ウォーリスANOVA試験その後、マン−ホィットニー試験)。
【0144】
実施例5
雌ラット性的前受容性 proceptivity に及ぼすNMBの阻害作用および化合物(1)によるこの作用の拮抗
雌ラット性的前受容性に及ぼすBB1アゴニストニューロメジンB(NMB)の考え得る阻害作用を、われわれは調べた。
【0145】
卵巣摘出雌ラット(スプラグ−ダウレイSprague Dawley、Charles River, UKから)をステンレススチールカニューレ(長さ6mm、O.D. 0.75mm)を定位固定移植し、歯科用セメントで適所に保持した。動物を3つの群で収容し、逆転照明系の12時間明暗(5.00〜17.00消灯)に戻した。カニューレの正しい配置を死後査定した。ラットは、卵巣摘出の2週間後(カニューレ挿入の1週間後)に、試験に用いた。実験は、暗期間中に少なくとも5時間で開始した。試験の48時間前に、5μgのエストラジオールベンゾエート(OB)(s.c.,コーン油中)で動物をプライムし、試験前の2連続日に10分間、装置(刺激動物の非存在下で)に適応させた。10分試験は、前記と同様に実行した。刺激動物を調べるのに要した全時間から、雄−雌刺激を調べるのに要した時間のパーセンテージの差を算定した。
【0146】
プロゲステロン(Prog, 0.5mg/0.1ml)をコーン油中に溶解し、試験の4時間前に皮下投与(s.c.)して、前受容性行動を誘導した。化合物(1)(15mg/kg, i.p.)を生理食塩水中の50%2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン中に溶解し、i.c.v.投与の1時間前に投与した。ニューロメジンBは、Bachem, UKから入手した。それを等張生理食塩水中に溶解し、試験の10分前に、ポンプ組の助けを借りて、30秒間に亘ってi.c.v.投与して、10μl/分の流量を送達した。投与容積は5μl/ラットであった。各ラットは総量100ngを摂取した。
【0147】
図5に示したように、プロゲステロン(Prog)は、ビヒクル群と比較して、雄刺激を調べるのに要する時間のパーセンテージを増大し、したがって、前受容行動の刺激を示す。NMB(100ng, i.c.v.)は、プロゲステロン処理ラットにおける前受容性を有意に低減した。さらに、アンタゴニストとして作用する化合物(1)による前処理(15mg/kg, i.p.)は、NMBの阻害作用を防止した。しかしながら用いられた化合物(1)の用量により得られた遮断は全体的ではなかった。
【0148】
本試験から、アゴニストによるBB1受容体の刺激は前受容性行動の阻害を生じる、とわれわれは結論し得る。この阻害作用は、アンタゴニスト、例えば化合物(1)の存在により防止され得る。図5において、バーは雄を調べるのに費やされる時間のパーセンテージマイナス雌を調べるのに費やされる時間のパーセンテージを表す。刺激±SEM(n=8〜12/群)。***P<0.001 対プロゲステロン(一方向ANOVA試験その後、ダンネット試験)。
【0149】
実施例6
雌性行動に及ぼす化合物(1)の作用が性ホルモンにより媒介されないことの実証
前実施例は、化合物(1)(ナノモル親和性「混合」BB1/BB2受容体アンタゴニスト)が、前受容性および受容性の両方に関して、雌ラットにおける性活動に及ぼす用量依存性刺激作用を有することを示した。その試験に用いた動物は卵巣切除され、したがってステロイドホルモン放出は化合物に応答して生じると予測され得ないが、しかし、副腎が化合物(1)に応答してステロイドホルモンを分泌し得る可能性がある。それが事実であった場合、プロゲステロンによる刺激作用の媒介は齧歯類に関連があるが、しかし霊長類に関しては事実でない。本試験では、プロゲステロンの分泌に及ぼすボンベシン受容体アンタゴニストである化合物(1)の考え得る作用を、われわれは調べた。エストラジオールおよび下垂体ホルモン(黄体形成ホルモン(LH)、卵胞刺激ホルモン(FSH)およびプロラクチン)も、同一動物で分析された。
【0150】
卵巣摘出成体雌スプラグ−ダウレイSprague Dawleyラット(180〜200g)を逆転照明系の12時間明暗(7.00〜19.00消灯)中で、6つの群に収容した。卵巣摘出の少なくとも2週間後に、それらを実験に用いた。試験の48時間前に、動物を、エストラジオールベンゾエート(コーン油中5μg/0.1ml、s.c.)でプライムした。正の対照として、プロゲステロン(0.5mg/0.1ml、コーン油中、s.c.)を血液採取の4時間前に投与した。化合物(1)(3〜10mg/kg, i.p.)は、50%2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン中で、血液採取の1時間前に投与した。切頭後に、胴体から血液を収集した。それを直ちに遠心分離(3500r.p.m., 4℃, 5分)し、エストラジオール、プロゲステロン、LH、FSHおよびプロラクチンに関する市販のラジオイムノアッセイキット(125I標識化ホルモン)を用いて、ホルモン含量に関して検定されるまで、血漿を凍結させた。
【0151】
プロゲステロンの1回投与は、ビヒクルを注射された動物と比較して、プロゲステロン血漿レベルの有意の増大(P<0.05)、ならびにLH血漿レベルの有意の低減(P<0.01)を生じた(クルスカル−ウォーリス試験その後、マン−ホィットニー試験)。しかしながら化合物(1)(3〜10mg/kg, i.p.)は、プロゲステロン(図6。この場合、動物は、試験の48時間前に5μgエストラジオールベンゾエートs.c.で前処理した。それぞれ化合物(1)(3〜10mg/kg, p.o.)またはプロゲステロン(0.5mg/0.1ml, s.c.)の注射後1時間または4時間目に、それらを試験した。値は平均±SEMを表す(n=9/群)。*P<0.05 対ビヒクル(クルスカル−ウォーリス試験その後、マン−ホィットニー試験、対ビヒクル))、エストラジオール(図7。この場合、動物は、試験の48時間前に5μgエストラジオールベンゾエートs.c.で前処理した。それぞれ化合物(1)(3〜10mg/kg, p.o.)またはプロゲステロン(0.5mg/0.1ml, s.c.)の注射後1時間または4時間目に、それらを試験した。値は平均±SEMを表す(n=6〜7/群))、プロラクチン(図8。この場合、動物は、試験の48時間前に5μgエストラジオールベンゾエートs.c.で前処理された。それぞれ化合物(1)(3〜10mg/kg, p.o.)またはプロゲステロン(0.5mg/0.1ml, s.c.)の注射後1時間または4時間目に、それらを試験した。値は平均±SEMを表す(n=10/群))、LH(図9。この場合、動物は、試験の48時間前に5μgエストラジオールベンゾエートs.c.で前処理した。それぞれ化合物(1)(3〜10mg/kg, p.o.)またはプロゲステロン(0.5mg/0.1ml, s.c.)の注射後1時間または4時間目に、それらを試験した。値は平均±SEMを表す(n=10/群)。**P<0.01 対ビヒクル(クルスカル−ウォーリス試験その後、マン−ホィットニー試験、対ビヒクル))またはFSH(図10。この場合、動物は、試験の48時間前に5μgエストラジオールベンゾエートs.c.で前処理した。それぞれ化合物(1)(3〜10mg/kg, p.o.)またはプロゲステロン(0.5mg/0.1ml, s.c.)の注射後1時間または4時間目に、それらを試験した。値は平均±SEMを表す(n=10/群))の血漿レベルに及ぼす作用を有さなかった。
【0152】
この実験から、化合物(1)は性ホルモンの分泌に及ぼす作用を有さなかったと、したがってこのことは、雌性活動に及ぼす化合物の作用が、おそらくは神経伝達物質に関与する異なるメカニズムにより媒介されねばならないことを示唆する、とわれわれは結論し得る。
【0153】
実施例7
正常雄ラットの性行動に及ぼす化合物(1)の作用
雄性行動に及ぼす化合物(1)の考え得る刺激作用を、性的に精力的なラットで試験した。スプラグ−ダウレイSprague Dawley雄ラット(Charles River, UK)を、食餌および水を自由に摂取させて、逆転照明レジメン(12:12時間、5.00時に消灯)で、4匹/ケージで飼育した。6〜7日のベースライン確定を完了するまで、4日間隔で、即ち3日毎に(提示間に2日の空白日を有する)受容雌を用いて提示することにより、ラットを予備選定した。一貫して精力的行動(射精潜伏時間<300秒)を示す動物を、さらなる実験のために選択した(n=24)。動物を3群に無作為化した。全動物に、ラテン方陣設計後に3つの処理すべてを施した。治療間でのベースライン検定を用いて、週1回、治療を施した(ベースラインおよび試験日間4日間隔)。治療は、化合物(1)(15mg/kg、生理食塩水中の50%2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン中に溶解)、ビヒクルまたはフルオキセチン(20mg/kg、100%DMSO中に溶解)であった。治療はすべて、試験の1時間前に、1ml/kg容積で腹腔内投与した。
【0154】
すべての性行動試験に関して、雄を観察エリア(直径50〜60 cm)中に入れて、暗周期中に5時間で開始して、赤色照明下で観察した。雄をエリアに入れて3〜4分後に、受容雌(卵巣摘出済み、エストラジオールベンゾエートの7mmシラスティック移植片を保有)をエリアに導入し、以下のパラメーターに留意した:背乗り潜在時間:雌の導入と最初の背乗りとの間に要する時間(秒)。15分(900秒)の最大時間が見込まれ、その時間内に背乗りが記録されなかった場合には試験を終了した(図11)。挿入潜伏時間:雌導入と最初の挿入との間に要する時間(秒)(図12)。背乗り数:射精に達するまで。射精が達成されなかった場合、背乗り数は分析しなかった。挿入回数:射精に達するまで。射精が達成されなかった場合、挿入回数は分析しなかった(図13は、背乗り+挿入の回数である)。射精潜伏時間:最初の挿入から射精までに要する時間(秒):最大時間を30分(1800秒)として、その時間で射精が達成されない場合、試験を終了した(図14)。無反応期間:射精から次のシリーズの性活動の最初の背乗りまでに要する時間(秒)。射精に達した動物では、次の性周期の最初の背乗りにより示されるような、無反応期間の終了時に試験を終了した(図15)。
【0155】
一方向ANOVAとその後のダンネットt検定を用いて、すべての性行動パラメーターに関して、処置群対ビヒクル群を各試験日に比較した(*P<0.05 、**P<0.01;n=15〜16)。
【0156】
背乗り潜伏時間および挿入潜伏時間は、ビヒクル群と比較して、フルオキセチン処置群において有意に増大された。射精潜伏時間および無反応期間もこの群において増大されたが、このことは、性的遂行能力の低下ならびに興奮低下を示す。射精を達成するのに必要な背乗りおよび挿入の回数において、変化は認められなかった。フルオキセチンと違って、化合物(1)は、性的機能障害雄において刺激性であることが示された用量で、試験された任意のパラメーターに及ぼす作用を有さなかった(実施例9参照)。本試験から、化合物(1)は性的に精力的な雄における性行動に及ぼす作用を有さなかった、とわれわれは結論し得る。
【0157】
実施例8
性機能障害雄ラットの性行動に及ぼす化合物(1)の作用
フルオキセチンは、ヒトにおける射精遅延、無オルガスム症および性的欲求の損失を誘導する(Crenshaw and Goldberg, 1996)。性行動(興奮および射精)に及ぼす有意の有害作用までフルオキセチンの毎日投与により誘導されたラットにおける雄性機能障害のモデルを確立した。これらの性機能障害雄ラットにおける雄性行動に及ぼす化合物(1)の考え得る刺激作用を調べた。化合物(1)の作用を、ヨヒンビンの作用と比較した。前臨床および臨床試験は、ヨヒンビンがSSRIにより引き起こされる性的副作用のための有効な治療であり得ることを示唆する(Hollander, E., McCarley, A. (1993) J. Clin. Psychiatry 53: 207−209. and Jacobsen)。
【0158】
スプラグ−ダウレイSprague Dawley雄ラット(Charles River, UK)を、食餌および水を自由に摂取させて、逆転照明レジメン(12:12時間、5.00時に消灯)で、4匹/ケージで飼育した。6〜7試験のベースライン確定を完了するまで、4日間隔で、即ち3日毎に(提示間に2日の空白日を有する)受容雌を用いて提示することにより、ラットを予備選定した。一貫して精力的行動(射精潜伏時間<300秒)を示す動物を、さらなる実験のために選択した。ビヒクル(水)またはフルオキセチン(20mg/kg, i.p., 2ml/kg投与容積中)を用いて3連続日間、動物を処置した。4日目に、水で処置した動物にビヒクル(veh+veh)を投与し、フルオキセチンで処置した動物には以下の3つの治療のうちの1つを施した:化合物(1)(15mg/kg、生理食塩水中の50%2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン中に溶解)、ビヒクル(シクロデキストリン)またはヨヒンビン(2mg/kg、水中に溶解)。治療はすべて、試験の1時間前に、1ml/kg容積で腹腔内投与した。
【0159】
すべての性行動試験に関して、雄を観察エリア(直径50〜60 cm)中に入れて、暗周期中に5時間で開始して、赤色照明下で観察した。雄をエリアに入れて3〜4分後に、受容雌(卵巣摘出済み、エストラジオールベンゾエートの7mmシラスティック移植片を保有)をエリアに導入し、以下のパラメーターに留意した:背乗り潜在時間:雌の導入と最初の背乗りとの間に要する時間(秒)。15分(900秒)の最大時間が見込まれ、その時間内に背乗りが記録されなかった場合には試験を終了した(図16)。射精潜伏時間:最初の挿入から射精までに要する時間(秒):最大時間を30分(1800秒)として、その時間で射精が達成されない場合、試験を終了した(図17)。30分以内に射精を達成した雄のパーセンテージを算定した(図18)。
【0160】
一方向ANOVAとその後のダンネットt検定を用いて、背乗りおよび射精潜在時間に関して、フルオキセチン+ビヒクル群およびその他の群を比較した。カイ自乗検定とその後のフィッシャー検定を用いて、射精する動物のパーセンテージを分析した(*P<0.05 、**P<0.01、***P<0.001;n=15〜19)。
【0161】
背乗り潜伏時間および射精潜伏時間は、ビヒクル+ビヒクル群と比較して、フルオキセチン処置群において有意に増大されたが、このことは、これらの群における性的欲求ならびに性的遂行能力の低下を示す。射精する動物の数はフルオキセチン処置群において有意に低かったが、これは、無オルガスム症を示す。化合物(1)は、フルオキセチン処置により性的機能障害にされた動物における射精する動物のパーセンテージの増大と同時に、背乗りおよび射精潜在時間を、正常動物(veh+veh)に匹敵するレベルにまで有意に低減した。ヨヒンビンは同様の傾向に従ったが、しかしこれは有意には達しなかった。
【0162】
本試験から、性的欲求、性的遂行能力および無オルガスム症のレベルで性機能障害に罹患している雄における性行動に及ぼす化合物(1)の刺激作用を、われわれは結論し得る。
【0163】
実施例9
(S)3−(1H−インドール−3−イル)−N−[1−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシル−メチル]−2−メチル−2−[4−(4−ニトロ−フェニル)−オキサゾール−2−イルアミノ]−プロピオンアミド
【化33】
1.0℃でのTHF(200ml)中のp−ニトロフェニルクロロホルメート(9.27g, 46mmol)の撹拌溶液に、THF(100ml)中のH−(S)−αMeTrp−OMe(1a)(10.7g, 46mmol)およびトリエチルアミン(6.4ml,46mmol)の溶液を1時間に亘って滴下した。撹拌を室温でさらに30分間継続し、その後、水性アンモニア(15ml)を付加した。10分後のIRは、1732および1660 cm−1での帯域を示した。THFを減圧下で除去し、残渣をEtOAc中にとって、1NHCl(x2)、NaCO溶液(強黄色が沈降するまで。〜x8)、ブラインで洗浄し、そして乾燥(MgSO4)した。溶媒を減圧下で除去して、2aを発泡体として得た(10.3g, 82%):MS m/e(AP+):276.16(M++H、100%);
【化34】
【0164】
2.尿素(2a)(6.4g, 23mmol)および2−ブロモ−1−(4−ニトロ−フェニル)−エタノン(6.0g, 23mmol)をトルエン(500ml)/ジオキサン(100ml)中で撹拌し、灌流下に30分間保持し、その後、溶媒を減圧下で除去して、90gビオタゲBiotageカートリッジを用いてクロマトグラフィーにより残渣を精製した。ヘプタン中の10%EtOAcは、臭化物出発物質を溶離した。20%EtOAcは、所望の生成物を溶離した。減圧下での溶媒の除去により、3aを発泡体として得た(840mg, 9%):MS m/e(ES+):420.56(M+、100%);
【化35】
【0165】
3.エステル(3a)(840mg, 2mmol)をジオキサン(50ml)中に溶解し、H2O(25ml)中のLiOH・H2O(336mg, 8mmol)を付加した。混合物を一夜激しく撹拌し、次に1MHCl(8ml, 8mmol)で中和した。大多数のジオキサンを減圧下で除去し、生成物を結晶化し、濾し取って、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、純4a(668mg, 82%)を得た:
【化36】
4.酸(4a)(1.148g, 2.8mmol)、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N‘,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU、1.06g, 2.8mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA、490μl, 2.8mmol)をDMF(10ml)中で5分間撹拌した後、DIPEA(490μl, 2.8mmol)および[1−(5−メトキシ−2−ピリジル)シクロヘキシル]−メタンアミン(WO 98/07718参照、678mg, 3.1mmol)を付加した。HPLCは、反応が1時間以内に完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAc中にとった。有機層をブライン、飽和NaHCO3(x3)、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)して、その後、溶媒を減圧下で除去した。H2O中の65%MeOHを用いたRPシリカを用いてクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。純分画を蒸発させて、所望の生成物を非晶質固体として得た(1.12g, 66%):
MPt:100〜105℃;
MSm/e(ES+):609.63(M++H、100%);
【化37】
HPLC A:Rt.11.86分、99.8/100%純度、H2O中20〜100%CH3CN(+0.1%TFA)1ml/分で15分間。Prodigy ODSIII250x4.6mm, 5μM、215および254 nm;
HPLC B:Rt.14.32分、100/100%純度、80:20メタノール/トリス緩衝液、pH9、1ml/分。Prodigy ODSIII250x4.6mm, 5μM、215および254 nm。
【0166】
実施例10
(S)3−(1H−インドール−3−イル)−N−(1−メトキシメチル−シクロヘキシルメチル)−2−メチル−2−[4−(4−ニトロ−フェニル)−オキサゾール−2−イルアミノ]−プロピオンアミド
【化38】
実施例9で用いたのと同一方法を用いて、中間体4aおよび中間体13から、前記の化合物を合成した。酸(4a)(203mg, 0.5mmol)、HBTU(190mg, 0.5mmol)およびDIPEA(87μl, 0.5mmol)をDMF(10ml)中で5分間撹拌した後、DIPEA(87μlx2, 1.0mmol)および中間体13(94mg, 0.5mmol、スキーム6)を付加した。4時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAc中にとった。有機層をブライン、飽和NaHCO3(x3)、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をメタノール中で60℃に加熱して、生成物を濾しとった。減圧下での乾燥により、所望の生成物を黄色結晶固体(214mg, 78%)として得た:
【化39】
【0167】
HPLC A:Rt.17.07分、100/100%純度、H2O中20〜100%CH3CN(+0.1%TFA)1ml/分で15分間。Prodigy ODSIII250x4.6mm, 5μM、215および254 nm;
HPLC B:Rt.14.35分、100/100%純度、80:20メタノール/トリス緩衝液、pH9、1ml/分。Prodigy ODSIII250x4.6mm, 5μM、215および254 nm。
【0168】
実施例11
(S)3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−[4−(4−ニトロ−フェニル)−オキサゾール−2−イルアミノ]−N−(2−オキソ−2−フェニル−エチル)プロピオンアミド
【化40】
実施例9で用いたのと同一方法を用いて、中間体4aから、前記の化合物を合成した。酸(4a)(203mg, 0.5mmol)、HBTU(190mg, 0.5mmol)およびDIPEA(87μl, 0.5mmol)をDMF(10ml)中で5分間撹拌した後、DIPEA(87μl, 0.5mmol)および2−アミノ−1−フェニル−エタノン(103mg, 0.6mmol)を付加した。4時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAc中にとって、ブライン、飽和NaHCO3(x3)、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、NP20g Mega Bond Elutカートリッジおよび溶離液としてヘプタン中の40%エチルアセテートを用いてクロマトグラフィーにより精製した。純分画の蒸発により、所望の生成物を黄色非晶質固体として得た(170mg, 65%):
【化41】
【0169】
HPLC A:Rt.20.83分、98.3/99.6%純度、H2O中20〜100%CH3CN(+0.1%TFA)1ml/分で25分間。Prodigy ODSIII250x4.6mm, 5μM、215および254 nm;
HPLC B:Rt.6.82分、100/100%純度、80:20メタノール/トリス緩衝液、pH9、1ml/分。Prodigy ODSIII250x4.6mm, 5μM、215および254 nm。
【0170】
実施例12
(S)−N−[1−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシルメチル]−2−メチル−2−[4−(4−ニトロ−フェニル)−オキサゾール−2−イルアミノ]−3−フェニル−プロピオンアミド
【化42】
実施例9で用いたのと同一方法を用いて、1bおよび4bから、前記の化合物を合成した。酸(4b)(120mg, 0.33mmol)、HBTU(124mg, 0.33mmol)およびDIPEA(114μl, 0.66mmol)ならびに[1−(5−メトキシ−2−ピリジル)シクロヘキシル]−メタンアミン(86mg, 0.4mmol)をDMF(4ml)中で18分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAc中にとった。有機層をブライン、飽和NaHCO3(x3)、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、NPシリカを、ヘプタン中の10〜80%エチルアセテートとともに用いてクロマトグラフィーにより精製した。純分画の蒸発により、所望の化合物を黄色非晶質固体として得た(90mg, 49%):
【化43】
【0171】
HPLC A:Rt.5.49分、99.76%純度、H2O中20〜100%CH3CN(+0.1%TFA)1.5ml/分で7分間。Prodigy ODSIII150x4.6mm, 40℃で3μM、200〜300 nm;
HPLC B:Rt.5.72分、99.46%純度、20〜90CH3CN/トリス(1mM)2ml/分で7分。Prodigy フェニル−エチル100x4.6mm, 30℃で5μM、200〜300 nm。
【0172】
実施例13
(S)−2−[4−(4−シアノ−フェニル)−オキサゾール−2−イルアミノ]−3−(1H−インドール−3−イル)−N−[1−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシルメチル]−2−メチル−プロピオンアミド
【化44】
実施例9で用いたのと同一方法を用いて、スキーム2に略記したように6aを介して2aから、前記の化合物を合成した。酸(6a)(309mg, 0.8mmol)、HBTU(303mg, 0.8mmol)およびDIPEA(140μl, 0.8mmol)をDMF(5ml)中で5分間撹拌した後、DPIEA(140μl, 0.8mmol)および[1−(5−メトキシ−2−ピリジル)シクロヘキシル]−メタンアミン(WO 98/07718)(185mg, 0.84mmol)を付加した。HPLCは、1時間以内に反応が完了することを示した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAc中にとった。ブライン、飽和NaHCO3(x3)、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、RPシリカを、水中の65%MeOHとともに用いてクロマトグラフィーにより精製した。純分画の蒸発により、実施例13を白色非晶質固体として得た(320mg, 68%):
【化45】
HPLC A:Rt.11.63分、97.7/100%純度、H2O中20〜100%CH3CN(+0.1%TFA)1ml/分で15分間。Prodigy ODSIII250x4.6mm, 5μM、215および254 nm;
HPLC B:Rt.9.20分、100/100%純度、80:20メタノール/トリス緩衝液、pH9、1ml/分、Prodigy ODSIII250x4.6mm, 5μM、215および254 nm。
【0173】
実施例14
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−N−[1−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシルメチル]−2−メチル−2−(4−フェニル−オキサゾール−2−イルアミノ)プロピオンアミド
【化46】
実施例9で用いたのと同様の方法を用いて、スキーム2に略記したように6aを介して2aから、前記の化合物を合成した。酸(6b)(57mg, 0.148mmol)、HBTU(56mg, 0.148mmol)、DIPEA(26μl, 0.148mmol)をDMF(5ml)中で5分間撹拌した後、DPIEA(26μl, 0.148mmol)および[1−(5−メトキシ−2−ピリジル)シクロヘキシル]−メタンアミン(WO 98/07718参照、34mg, 0.148mmol)を付加した。HPLCは、2時間以内に反応が完了することを示した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAc中にとって、ブライン、飽和NaHCO3(x3)、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、RPシリカを、溶離液としての水中の70%MeOHとともに用いてクロマトグラフィーにより精製した。NP8g Biotageカートリッジを溶離液としてのヘプタン中の45%エチルアセテートを用いて精製して、所望の生成物をガラスとして得た(20mg, 24%):
【化47】
【0174】
HPLC A:Rt.12.01分、96.8/95.3%純度、H2O中20〜100%CH3CN(+0.1%TFA)1ml/分で15分間。Prodigy ODSIII250x4.6mm, 5μM、215および254 nm;
HPLC B:Rt.17.27分、100/100%純度、80:20メタノール/トリス緩衝液、pH9、1ml/分、Prodigy ODSIII250x4.6mm, 5μM、215および254 nm。
【0175】
実施例15
(S)−2−(4−エチル−オキサゾール−2−イルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−N−[1−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシルメチル]−2−メチル−プロピオンアミド
【化48】
実施例9で用いたのと同様の方法を用いて、スキーム2に略記したように6aを介して2aから、前記の化合物を合成した。酸(6c)(188mg, 0.6mmol)、HBTU(228mg, 0.6mmol)およびDIPEA(105μl, 0.6mmol)をDMF(10ml)中で5分間撹拌した後、DPIEA(105μl, 0.6mmol)および[1−(5−メトキシ−2−ピリジル)シクロヘキシル]−メタンアミン(WO 98/07718参照、150mg, 0.65mmol)を付加した。HPLCは、4時間以内に反応が完了することを示した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAc中にとって、ブライン、飽和NaHCO3(x3)、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、RPシリカを、水中の65%MeOHとともに用いてクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、20g Mega Bond Elutシリカカートリッジを溶離液としてのヘプタン中の45%エチルアセテートとともに用いて精製した。純分画を蒸発させて、前記の化合物をガラスとして得た(30mg, 10%):
【化49】
LCMS:Rt.1.36分、100%純度、H2O中5〜100%CH3CN(+0.1%蟻酸)4ml/分で2分間。Prodigy ODSIII50x4.6mm, 5μM、215 nm、MSm/e(ES+)515.95(100%);
HPLC B:Rt.12.29分、100/100%純度、80:20メタノール/トリス緩衝液、pH9、1ml/分、Prodigy ODSIII250x4.6mm, 5μM、215および254 nm。
【0176】
実施例16
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−N−[1−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシルメチル]−2−メチル−2−[4−(4−ニトロ−フェニル)−チアゾール−2−イルアミノ]−プロピオンアミド
【化50】
【0177】
スキーム2に略記したような一ポット手法を用いて、前記の化合物を合成した。窒素下でのDMF(12ml)中のH−S−αMeTrp−OH(中間体7)(437mg, 2mmol)、2−クロロ−4−(4−ニトロ−フェニル)−チアゾール(Peep, Norton P.; Sunder, Shyam. Reinvestigation of the reported preparation of 3−(4−nitrophenyl)thiazolo[2,3−e][1,2,4]triazepines, J. Heterocycl. Chem. (1986), 23(2), 593−5参照、481mg, 2mmol)、ヨウ化銅(I)(38mg, 0.2mmol)およびK2CO3(415mg,3mmol)の懸濁液を、12時間、130℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、HBTU(759mg, 2mmol)および[1−(5−メトキシ−2−ピリジル)シクロヘキシル]−メタンアミン(WO 98/07718参照、441mg, 2mmol)を付加した。混合物を一夜撹拌し、次に真空濃縮した後、残渣を水(20ml)およびジクロロメタン(30ml)間に分配した。有機相を分離し、ジクロロメタン500mlを、次にジクロロメタン−エーテル(1:1)500mlを用いてシリカ(3x12cm)を通して濾過した。生成物を含有する分画を、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ3.5g上に吸収させて、ヘプタン−酢酸エチル(1:1.1)を用いてクロマトグラフィー(3x11cm)により精製した。生成物を、RPクロマトグラフィー(Biotage KP−C18−HSフラッシュ12M, 15ml/分, 水中60〜100%メタノール)を用いて再精製した。減圧下での濃縮により、所望の化合物を淡黄色非晶質固体として得た(27mg, 2%)。
【0178】
【化51】
【0179】
HPLC A:Rt.12.30分、99.4%純度、H2O中20〜100%CH3CN(+0.1%TFA)1ml/分で15分間。Prodigy ODSIII250x4.6mm, 5μM、200〜300 nm;
HPLC B:Rt.15.38分、99.5%純度、80〜20メタノール/トリス緩衝液、pH9、1ml/分。Prodigy ODSIII250x4.6mm,5μM、200〜300 nm。
【0180】
実施例17
(S)−2−(ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド
【化52】
【0181】
1.以下の試薬を、それらが列挙されている順に併合した:中間体7(545mg, 2.5mmol)、2−クロロベンズオキサゾール(384mg, 2.5mmol)、炭酸カリウム(346mg, 2.5mmol)、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(TEBA、114mg, 0.5mmol)、トリエチルアミン(1.04ml, 7.5mmol)、DMF(12.5ml)、脱酸素化水(1.25ml)、ヨウ化銅(I)(24mg, 0.125mmol)、トランス−ジクロロビス(トリ−o−トリル−ホスフィン)パラジウム(II)(99mg, 0.125mmol)。窒素下で100℃で24時間加熱後、DMFを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル/水中に取り、クエン酸を用いて水性相を酸性にしてpH6〜6.5とした。水性相をさらに3部の酢酸エチルで抽出した。併合有機層を乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧下で除去した。10gNPシリカをヘプタン中の0〜100%酢酸エチルとともに用いてクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。ジクロロメタンからの結晶化により、(S)−2−(ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−プロピオン酸を得た(245mg, 29%)。MSm/e(ES+)335.97(M++H)、336.69(85%)。
【0182】
2.プロピオン酸(234mg, 0.7mmol)、HBTU(265mg, 0.7mmol)およびDIPEA(122μl, 0.7mmol)をDMF(10ml)中で5分間撹拌した後、DPIEA(122μl, 0.7mmol)および[1−(2−ピリジル)シクロヘキシル]−メチルアミン(WO 98/07718; 140mg, 0.74mmol)を付加した。周囲温度で4時間後、溶媒を減圧下で除去した。NPシリカを、ヘプタン中の50%酢酸エチルとともに用いてクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。純分画を蒸発させて、所望の化合物を微細針状体として得た(44mg, 3%):
【0183】
【化53】
HPLC A:Rt.10.54分、100/100%純度、H2O中20〜100%CH3CN(+0.1%TFA)1ml/分で15分間。Prodigy ODSIII250x4.6mm, 5μM、215および254 nm;
HPLC B:Rt.10.67分、100/100%純度、80:20メタノール/トリス緩衝液、pH9、1ml/分、Prodigy ODSIII250x4.6mm, 5μM、215および254 nm。
【0184】
実施例18
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−(ピリジン−4−イルアミノ)−N−(1−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド
【化54】
前記の化合物を、実施例17に関して用いたのと同一規模で、そして類似の方法を用いて、調製した。
【0185】
1.塩酸4−ブロモピリジン(486mg, 2.5mmol)を用いた以外は、実施例17の方法を反復した。
【0186】
2.段階1からの酸(30mg, 0.1mmol)、HBTU(38mg, 0.1mmol)およびDIPEA(18μl, 0.1mmol)をDMF(10ml)中で5分間撹拌した後、DPIEA(18μl, 0.1mmol)および[1−(2−ピリジル)シクロヘキシル]−メチルアミン(WO 98/07718; 19mg, 0.1mmol)を付加した。周囲温度で2時間後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル中に取り、重炭酸ナトリウム溶液(x2)、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)した。溶媒を減圧下で除去した。10gのISCO Redisepカートリッジを、溶離液としての酢酸エチルとともに用いてクロマトグラフィーにより、粗製生成物を精製した。20gのRP−C18を水中の70%メタノールとともに用いて再精製し、その後蒸発させて、所望の生成物を結晶形態で得た(6mg, 13%):
【化55】
【化56】
HPLC A:Rt.7.21分、96.1/96.5%純度、H2O中20〜100%CH3CN(+0.1%TFA)1ml/分で15分間。Prodigy ODSIII250x4.6mm, 5μM、215および254 nm;
HPLC B:Rt.6.02分、99.1/100%純度、80:20メタノール/トリス緩衝液、pH9、1ml/分、Prodigy ODSIII250x4.6mm, 5μM、215および254 nm。
【0187】
実施例19
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−(イソキノリン−4−イルアミノ)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシルメ チル)−プロピオンアミド
【化57】
実施例17に関して用いたのと同一規模で、そして類似の方法を用いて、実施例19を調製した。
【0188】
1.塩酸4−ブロモイソキノリン(520mg, 2.5mmol)を用いた以外は、実施例17の方法を反復した。
【0189】
2.段階1からの酸(40mg, 0.12mmol)、HBTU(46mg, 0.12mmol)およびDIPEA(21μl, 0.12mmol)をDMF(10ml)中で5分間撹拌した後、DPIEA(21μl, 0.12mmol)および[1−(2−ピリジル)シクロヘキシル]−メチルアミン(WO 98/07718; 23mg, 0.12mmol)を付加した。周囲温度で2時間後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル中に取り、重炭酸ナトリウム溶液(x2)、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)した。溶媒を減圧下で除去した。10gのISCO Redisepカートリッジを、溶離液としてのヘプタン中の80%酢酸エチルとともに用いてクロマトグラフィーにより、粗製生成物を精製した。20gのRP−C18を水中の70%メタノールとともに用いて再精製し、その後蒸発させて、所望の生成物をガラスとして得た(9mg, 14%):
【化58】
【0190】
HPLC A:Rt.7.52分、100/100%純度、H2O中20〜100%CH3CN(+0.1%TFA)1ml/分で15分間。Prodigy ODSIII250x4.6mm, 5μM、215および254 nm;
HPLC B:Rt.8.33分、99.7/100%純度、80:20メタノール/トリス緩衝液、pH9、1ml/分、Prodigy ODSIII250x4.6mm, 5μM、215および254 nm。
【0191】
実施例20
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−2−(ピリミジン−5−イルアミノ)−プロピオンアミド
【化59】
前記の化合物を、実施例17に関して用いたのと同一規模で、そして類似の方法を用いて、調製した。
【0192】
1.5−ブロモピリミジン(397mg, 2.5mmol)を用いた以外は、実施例17の方法を反復した。
【0193】
2.段階1からの酸(150mg, 0.5mmol)、HBTU(190mg, 0.5mmol)およびDIPEA(87μl, 0.5mmol)をDMF(10ml)中で5分間撹拌した後、DPIEA(87μl, 0.5mmol)および[1−(2−ピリジル)シクロヘキシル]−メチルアミン(WO 98/07718; 95mg, 0.5mmol)を付加した。周囲温度で2時間後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル中に取り、重炭酸ナトリウム溶液(x2)、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)した。溶媒を減圧下で除去した。10gのISCO Redisepカートリッジを、溶離液としてのヘプタン中の90%酢酸エチルとともに用いてクロマトグラフィーにより、粗製生成物を精製した。減圧下での溶媒の除去により、所望の生成物を発泡体として得た(135mg, 58%):
【化60】
HPLC A:Rt.8.94分、99.3/99.4%純度、H2O中20〜100%CH3CN(+0.1%TFA)1ml/分で15分間。Prodigy ODSIII250x4.6mm, 5μM、215および254 nm;
HPLC B:Rt.5.76分、95.1/98.7%純度、80:20メタノール/トリス緩衝液、pH9、1ml/分、Prodigy ODSIII250x4.6mm, 5μM、215および254 nm。
【0194】
実施例21
(S)−2−(ビフェニル−2−イルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド
【化61】
前記の化合物を、実施例17に関して用いたのと同一規模で、そして類似の方法を用いて、調製した。
【0195】
1.2−ブロモビフェニル(583mg, 2.5mmol)を用いた以外は、実施例18の方法を反復した。
【0196】
2.段階1からの酸(350mg, 0.95mmol)、HBTU(400mg, 1mmol)、NEt3(0.5ml, 3.5mmol)および1−(2−ピリジル)シクロヘキシル]−メチルアミン(WO 98/07718; 200mg, 1mmol)をDMF(15ml)中で撹拌した。周囲温度で1時間後、反応混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液(x2)で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。溶媒を減圧下で除去した。溶離液としてヘプタン中の0〜50%酢酸エチル、次にエーテル中の0〜30%ジクロロメタンを用いてクロマトグラフィーにより、粗製生成物を精製した。減圧下での溶媒の除去により、所望の生成物を発泡体として得た(段階2に関して98mg, 19%):
【化62】
HPLC A:Rt.12.65分、99.65%純度、H2O中20〜100%CH3CN(+0.1%TFA)1ml/分で15分間。Prodigy ODSIII250x4.6mm, 5μM、200〜300 nm;
HPLC B:Rt.33.05分、99.89%純度、80:20メタノール/トリス緩衝液、pH9、1ml/分、Prodigy ODSIII250x4.6mm, 5μM、200〜300nm。
【0197】
実施例22
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−2−m−トリルアミノ−プロピオンアミド
【化63】
前記の化合物を、実施例16に関して用いた方法と類似の一ポット手法を用いて調製した。合成は、1−ブロモ−3−メチル−ベンゼン(171mg, 1mmol)を用いて1mmol規模で実行した。溶離液としてヘプタン中の25%酢酸エチルとともに25gのNPシリカを用いてクロマトグラフィーにより、粗製生成物を精製した。減圧下での溶媒の除去により、所望の化合物をガラスとして得た(260mg, 54%):
【0198】
【化64】
HPLC A:Rt.11.04分、98.3%純度、H2O中20〜100%CH3CN(+0.1%TFA)1ml/分で15分間。Prodigy ODSIII250x4.6mm, 5μM、200〜300 nm;
HPLC B:Rt.16.87分、99.5%純度、80:20メタノール/トリス緩衝液、pH9、1ml/分、Prodigy ODSIII250x4.6mm, 5μM、200〜300nm。
【0199】
実施例23
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−(6−フェニル−ピリジン−2−イルアミノ)−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド
【化65】
前記の化合物を、実施例16に関して用いた方法と類似の一ポット手法を用いて調製した。合成は、2−ブロモ−6−フェニル−ピリジン(95mg, 0.4mmol)を用いて0.4mmol規模で実行した。溶離液としてヘプタン中の55%酢酸エチルとともに25gのNPシリカを用いてクロマトグラフィーにより、粗製生成物を精製した。減圧下での溶媒の除去により、所望の生成物を発泡体として得た(260mg, 54%):
【0200】
【化66】
HPLC A:Rt.4.21分、96.8%純度、H2O中20〜100%CH3CN(+0.1%TFA)1.5ml/分で7分間。Prodigy ODSIII150x4.6mm, 5μM、200〜300 nm;
【0201】
実施例24
(R)−3−フェニル−2−フェニルアミノ−N−[1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド
【化67】
前記の化合物を、スキーム4に示したように中間体8から2段階工程として合成した。
【0202】
1.窒素下でのDMF(5ml)中中間体8(0.5g, 3mmol)およびブロモベンゼン(0.35ml, 3.3mmol)の溶液に、炭酸カリウム(0.6g, 4.3mmol)およびヨウ化銅(I)(50mg, 0.26mmol)を付加し、その後、混合物を1.5時間、90℃に加熱した。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタン中の5%メタノールで溶離して、フラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製した。減圧下での溶媒の除去により、(R)−3−フェニル−2−フェニルアミノ−プロピオン酸を油として得た(0.41g, 56%)。
MSm/e(AP+):242(M++H、100%)。
【0203】
2.段階1からの酸(0.40g, 1.66mmol)、HBTU(0.6g, 1.8mmol)およびNEt3(0.5ml, 3.5mmol)および1−(2−ピリジル)シクロヘキシル]−メチルアミン(WO 98/07718; 0.35mg, 1.8mmol)をDMF(15ml)中で撹拌した。周囲温度で1時間後、反応混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液(x2)で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。溶媒を減圧下で除去した。溶離液としてヘプタン中の50%酢酸エチル、次に水中の70%メタノールとともにRP C18シリカを用いてクロマトグラフィーにより、粗製生成物を精製した。減圧下での溶媒の除去により、所望の生成物を白色非晶質固体として得た(0.15g, 22%):
【0204】
【化68】
HPLC A:Rt.4.51分、100%純度、H2O中20〜100%CH3CN(+0.1%TFA)1.5ml/分で10分間。Prodigy ODSIII250x4.6mm, 5μM、200〜300 nm;
HPLC B:Rt.13.15分、99.14%純度、80:20メタノール/トリス緩衝液、pH9、1ml/分、Prodigy ODSIII250x4.6mm, 5μM、200〜300nm。
【0205】
実施例25
(S)3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−フェニルエチルアミノ−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド
【化69】
前記の化合物を、中間体10を介してスキーム5に示したように調製した。
【0206】
1.ジオキサン(100ml)中のH−(S)−αMeTrp−OH(7)(10g, 46mmol)およびジ−t−ブチル−ジカルボネート(10g, 46mmol)の溶液に、水(20ml)および炭酸カリウム(10g, 74mmol)を付加した。4時間後、反応混合物を2N塩酸(150ml)で酸性にして、生成物を酢酸エチル(2x200ml)で抽出した。併合有機相を乾燥(MgSO4)し、減圧下で蒸発させた。溶離液として酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。減圧下での溶媒の除去により、Boc−(S)−αMeTrp−OHを橙色油として得た(14.5g, 99%)。DMF(100ml)中のBoc−(S)−αMeTrp−OH(7g, 22mmol)の撹拌溶液に、HBTU(8.0g, 22mmol)、トリエチルアミン(5ml, 35mmol)および[1−(2−ピリジル)シクロヘキシル]−メチルアミン(WO 98/07718; 4.2g, 22mmol)を付加した。1時間後、反応混合物を酢酸エチル(300ml)で希釈し、2N塩酸(2x200ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)して、60℃で減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。ジクロロメタン中の5%メタノールによる溶離と、その後の減圧下での溶媒の除去により、中間体9を黄色油として得た(8.3g, 77%)。
【0207】
【化70】
【0208】
2.ジクロロメタン(100ml)中の中間体9(8.2g, 16.5mmol)の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(3.0ml, 39mmol)を付加した。18時間後、溶媒を減圧下で60℃で除去した。残渣を飽和炭酸ナトリウム溶液(200ml)で注意深く処理した後、酢酸エチル(3x200ml)で抽出した。併合有機相を乾燥(MgSO4)し、60℃で減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。ジクロロメタン中の0〜5%メタノールによる溶離と、その後の減圧下での溶媒の除去により、中間体10を白色発泡体として得た(4.85g, 75%)。
【化71】
【0209】
3.1,2−ジクロロエタン(20ml)中の中間体10(293mg, 0.75mmol)およびフェナセタルデヒド(90mg, 0.75mmol)の撹拌溶液に、固体トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(316mg, 1.5mmol)を付加した。一夜撹拌後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を付加し、泡立ちを観察した。水性相をジクロロメタンで抽出した。併合有機相を乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧下で除去した。20gのRP−C18を水中の0〜50%メタノールとともに用いて、その後、ヘプタン中の45%酢酸エチルとともに20gのNPシリカを用いてクロマトグラフィーにより、粗製生成物を精製した。減圧下での溶媒の除去により、所望の化合物をガラスとして得た(60mg, 16%):
【0210】
【化72】
HPLC A:Rt.8.52分、99.0/98.6%純度、H2O中20〜100%CH3CN(+0.1%TFA)1ml/分で15分間。Prodigy ODSIII250x4.6mm, 5μM、215および254 nm;
HPLC B:Rt.23.84分、99.6/100%純度、80:20メタノール/トリス緩衝液、pH9、1ml/分。Prodigy ODSIII250x4.6mm, 5μM、215および254 nm。
【0211】
実施例26
(S)−2−[(ベンゾフラン−2−イルメチル)−アミノ]−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド
【化73】
前記の化合物を、中間体10を介してスキーム5に示したように調製した。
1,2−ジクロロエタン(5ml)中の中間体10(150mg, 0.38mmol)およびベンゾフラン−2−カルバルデヒド(56mg, 0.38mmol)の撹拌溶液に、固体トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(162mg, 0.77mmol)を付加した。室温で48時間撹拌後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を付加し、泡立ちを観察した。水性相を酢酸エチルで抽出した。併合有機相を乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧下で除去した。ヘプタン中の60%酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。減圧下での溶媒の除去により、所望の生成物を非晶質白色固体として得た(29mg, 15%):
【0212】
【化74】
HPLC A:Rt.8.86分、99.7/99.1%純度、H2O中20〜100%CH3CN(+0.1%TFA)1ml/分で15分間。Prodigy ODSIII250x4.6mm, 5μM、215および254 nm;
【0213】
実施例27
(S)−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−2−(4−ニトロ−ベンジルアミノ)−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド
【化75】
前記の化合物を、中間体10を介してスキーム5に示したように調製した。1,2−ジクロロエタン(5ml)中の中間体10(150mg, 0.38mmol)および4−ニトロベンズアルデヒド(58mg, 0.38mmol)の撹拌溶液に、固体トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(114mg, 0.54mmol)を付加した。室温で24時間撹拌後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を付加し、泡立ちを観察した。水性相を酢酸エチルで抽出した。併合有機相を乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧下で除去した。ヘプタン中の60%酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。水(+1%酢酸)中の45%メタノールとともにRPシリカを用いた再精製により、純生成物を得た。純分画を併合し、塩基性にして(炭酸ナトリウム)、酢酸エチルで抽出した。減圧下での溶媒の除去により、所望の化合物をガラスとして得た(10.5mg, 5%):
【0214】
【化76】
【0215】
実施例28
BB 1 およびBB 2 結合検定
以下の実験において、BB1およびBB2結合の測定を以下のように実行した。クローン化ヒトNMB(BB1検定用)およびGRP受容体(BB2検定用)を安定的に発現するCHO−K1細胞を、10%ウシ胎仔血清および2mMグルタミンを補充したハムHamのF12培地中でルーチンに増殖させた。結合実験のために、トリプシン処理により細胞を収穫し、5%DMSOを含有するハムHamのF12培地中に−70℃で必要になるまで凍結保存した。使用当日、細胞を迅速に解凍し、余分量の培地で希釈し、2000gで5分間遠心分離した。細胞を50mMトリス−HCl検定緩衝液(21℃でpH7.4。0.02%BSA、40μg/mLバシトラシン、2μg/mLキモスタチン、4μg/mLロイペプシンおよび2μMホスホラミドンを含有)中に再懸濁し、計数して、ポリトロン化(設定5,10秒)した後、28,000gで10分間遠心分離した。最終ペレットを検定緩衝液中に再懸濁して、最終濃度を1.5x105/mLとした。結合検定のために、それぞれNMBおよびGRP受容体に関して、60分間および90分間、試験化合物(最終検定容積250μL)の存在下または非存在下で、膜の200μLアリコートを[125I][Tyr4]ボンベシン(<0.1nM)とともにインキュベートした。1μMボンベシンにより、非特異的結合を限定した。0.2%PFI中に>2時間予備浸漬したワットマンWhatmanGF/Cフィルター上での真空下での迅速濾過により、検定を終結し、50mMトリス−HCl(21℃でpH6.9;6x1mL)で洗浄した。ガンマ計数器を用いて、放射能を測定した。
【0216】
プリズムPrism(商標)(GraphPad Software Inc., San Diego, USA)での反復曲線プロッティング手法を利用して非線状回帰を用いて、すべての競合データを分析した。チェン−プルソフCheng−Prusoff方程式を用いて、IC値をKi値に補正した(Cheng Y., Prusoff W.H., Biochem. Pharmacol. 22: 3099−3108, 1973)。
得られた結果を表1に列挙する。
【表1】
【0217】
実施例29
雌ラット性的前受容性 proceptivity に及ぼすPEG200中の(S)3−(1H−インドール−3−イル)−N−[1−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシルメチル]−2−メチル−2−[4−(4−ニトロ−フェニル)−オキサゾール−2−イルアミノ]−プロピオンアミド(化合物(2))の作用
卵巣摘出成体雌スプラグ−ダウレイSprague Dawleyラット(180〜200g、Charles Riverから)を逆転照明系の12時間明暗(7.00〜19.00消灯)中で、6つの群に収容した。卵巣摘出の2週間後に、それらを性活動試験に用いた。動物を、試験前の2連続日に10分間、装置(刺激動物の非存在下で)に適応させた。実験は、暗期間中に少なくとも5時間で開始した。
【0218】
30cmの高い壁に取り囲まれた直径90cmの円形領域で試験を実行した。ケージの前面が壁と「直接くっつく」よう、そして2つのケージが互いに反対向きになるよう、前面が金網の2つの小ケージ(15x15cm)を壁に固定する。それらは、2匹の刺激動物を含入した:即ち無傷の性経験済雄および受容雌(卵巣摘出済み。コーン油中に溶解した5μgのエストラジオールベンゾエートでプライムしそして皮下注射した48時間後に、試験し、ならびに0.5mgのプロゲステロンでプライムした4時間後に試験する)。性的ナイーブ試験および対照動物を用いた。試験の48時間前に、試験および対照動物をともに、5μgのエストラジオールベンゾエートでプライムした。PEG200ビヒクル中に溶解した前記の化合物(30〜100mg/kg)で動物を処置し、各試験の1時間前に、1ml/kg容積で経口投与した。正の対照として用いられる動物に関しては、プロゲステロン(0.5mg/0.1ml)をコーン油に溶解し、試験の4時間前に皮下(s.c.)投与した。試験および対照動物を10分の期間に一度に1匹ずつ当該エリアに導入した。10分の試験中、試験または正の対照動物が各刺激動物を検査するのに費やす時間に注目した。動物ごとにエリアを完全に清浄にした。雄/雌刺激ボックスの位置は、場所の好みを避けるために、動物間で無作為化した。刺激動物を調べるのに要した全時間から、雄マイナス雌刺激を調べるのに要した時間のパーセンテージの差を算定した。
前記の化合物は、100mg/kgのMEDを用いて、雄刺激を検査するのに費やされる時間のパーセンテージを用量依存的に(3mg/kg〜10mg/kg)増大する(以下参照)、ということが判明した(図19参照)。この用量の作用は、プロゲステロン(最大)の作用と類似した(*P<0.05, **P<0.01 クルスカル−ウォーリス試験その後、マン−ホィットニー試験対ビヒクル)。
【0219】
実施例30
雌ラット性的前受容性 proceptivity に及ぼすメチルセルロース中の化合物(2)の作用
実施例31を反復したが、但し、前記の化合物(3〜30mg/kg)を0.5%メチルセルロース中に溶解し、試験の1時間前に、3ml/kgの投与容積でp.o.投与した。プロゲステロン(0.5mg/0.1ml)をコーン油に溶解し、試験の4時間前に、正の対照として皮下s.c.投与した。
【0220】
前記の化合物は、10mg/kgのMEDを用いて、雄刺激を検査するのに費やされる時間のパーセンテージを用量依存的に(3〜30mg/kg)増大した。これは、PいいG200ビヒクル(MED=100mg/kg)中で得られる経口結果と比較して、効力の10倍増を示す。結果は図20に示されているが、この場合、バーは、雄を調べるのに要する時間のパーセンテージマイナス雌刺激を調べるのに要する時間のパーセンテージ±SEM(n=6〜9/群)を表す。*P<0.05, **P<0.01 対ビヒクル(一方向ANOVA、その後、ダンネット検定対ビヒクル群)。
【0221】
実施例31
雌ラット性受容性に及ぼすPEG200中の化合物(2)の作用
卵巣摘出成体雌スプラグ−ダウレイSprague Dawleyラット(180〜200g、Charles River)を逆転照明系の12時間明暗(7.00〜19.00消灯)中で、6つの群に収容した。卵巣摘出の2週間後に、それらを性活動試験に用いた。実験は、暗期間中に少なくとも5時間で開始した。
前記の化合物をPEG200ビヒクル中に溶解し、経口投与した。二塩酸キネロラン(LY163,502, 6.25μg/kg)を水中に溶解し、正の対照として皮下投与(s.c.)した。両化合物は、1ml/kg容積中で投与した。
【0222】
試験の48時間前に、コーン油中に溶解した5μgのエストラジオールベンゾエート(Sigma Chemical Co. Ltd., UK)でプライムしそして皮下注射した。雌を一連の精力的な雄ラットと一緒に入れて、10ヶ月間置いた。動物の前湾姿勢応答を記録し、背乗り(即ち前湾指数LQ)のパーセンテージとして表した。処置はほとんどの動物においてLQ=0〜10%を誘導したが、これは、非受容性(NR)であると考えられた。高LQを示す動物は、試験に含めなかった。化合物の投与前に各ラットを試験し、次にそれぞれ前記の化合物またはキネロランの投与後1時間および90分に同様に試験した。
【0223】
キネロラン(6.25μg/kg)の1回投与は、投与前に示されたLQと比較して、投与の90分後にLQを有意に(P<0.01)増大した(ペアt検定)。前記の化合物の1回経口投与は、投与前に示されたLQと比較して、100mg/kgのMEDで、投与の1時間後にLQを用量依存的(10〜100mg/kg)に増大した(P<0.01)(ペアt検定)。前記の化合物(100mg/kg)の作用は、図21に示したようにキネロラン(6.25μg/kg)の作用と類似した。
【0224】
合成例(式(III)の化合物)
(S)−2−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド(中間体III−7)および(S)−2−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1− ( 5−メトキシ−ピリジン−2−イル ) −シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド(中間体III−6)
下記の反応スキーム7において、中間体III−6およびIII−7は、(i)ジオキサン/水中のジ−t−ブチルカルボネートおよび炭酸カリウムで、出発アミノ酸aのアミノ基を保護し、(ii)O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N‘,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)およびN,N−ジイソプロピル−エチルアミン(DIPEA)の存在下でジメチルホルムアミド中でのN−保護化アミノ酸とアミンb1またはb2との反応によりアミドを形成し、そして(iii)ジクロロメタン中でのトリフルオロ酢酸との反応により生成物c1またはc2のアミノ基を脱保護化することにより製造される。
【化77】
【0225】
{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(c1)
(1)ジオキサン(100ml)中のH−(S)−αMeTrp−OH(a)(10g, 46mmol)およびジ−t−ブチル−ジカルボネート(10g, 46mmol)の撹拌溶液に、水(20ml)および炭酸カリウム(10g, 74mmol)を付加した。4時間後、反応混合物を2N塩酸(150ml)で酸性にして、生成物を酢酸エチル(2x200ml)で抽出した。併合有機相を乾燥(MgSO4)し、減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製し、酢酸エチルで溶離した。減圧下での溶媒の除去により、Boc−(S)−αMeTrp−OHを橙色油として得た(14.5g, 99%)。
【0226】
(2)DMF(100ml)中のBoc−(S)−αMeTrp−OH(7g, 22mmol)の撹拌溶液に、HBTU(8.0g, 22mmol)、トリエチルアミン(5ml, 35mmol)および[1−(2−ピリジル)シクロヘキシル]−メチルアミン(b1、4.2g, 22mmol、WO 98/07718に記載)を付加した。1時間後、反応混合物を酢酸エチル(300ml)で希釈し、2N塩酸(2x200ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)して、60℃で減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。ジクロロメタン中の5%メタノールによる溶離と、その後の減圧下での溶媒の除去により、c1を黄色油として得た(8.3g, 77%)。
【化78】
【0227】
(3)(S)−2−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチル−N−(1−ピリジン−2−イル−シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド(中間体III−7)
ジクロロメタン(100ml)中のc1(8.2g, 16.5mmol)の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(3.0ml, 39mmol)を付加した。18時間後、溶媒を減圧下で60℃で除去した。残渣を飽和炭酸ナトリウム溶液(200ml)で注意深く処理した後、酢酸エチル(3x200ml)で抽出した。併合有機相を乾燥(MgSO4)し、60℃で減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。ジクロロメタン中の0〜5%メタノールによる溶離と、その後の減圧下での溶媒の除去により、中間体III−7を白色発泡体として得た(4.85g, 75%)。
MPt:65〜68℃
【化79】
【0228】
{(S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチル−1−[(1− ( 5−メトキシ−ピリジン−2−イル ) −シクロヘキシルメチル)カルバモイル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(c2)
DMF(50ml)中のBoc−(S)−αMeTrp−OH(1.44g, 4.5mmol)の撹拌溶液に、HBTU(1.72g, 4.5mmol)、DIPいいA(2.38ml, 13.6mmol)および[1−(5−メトキシ−2−ピリジル)シクロヘキシル]−メタンアミン(1g, 4.5mmol)を付加した。一夜後、反応混合物を酢酸エチル(300ml)および水で希釈し、乾燥(MgSO4)して、減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。酢酸エチル/ヘプタン(1:1)による溶離と、その後の減圧下での溶媒の除去により、c2を油として得た(2.207g, 94%)。
【化80】
【0229】
中間体III−6
ジクロロメタン(10ml)中のc2(2.2g, 4.2mmol)の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(5ml, 余分量)を付加した。一夜撹拌後、反応混合物を1NHCl中にとり、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を捨てた。水性相を飽和炭酸ナトリウム溶液(200ml)で注意深く塩基性にした後、酢酸エチル(3x50ml)で抽出した。併合有機相を乾燥(MgSO4)し、60℃で減圧下で蒸発させて、中間体III−6をガラスとして得た(1.253g, 71%)。
【化81】
【0230】
実施例32〜86
中間体III−6およびIII−7のN−アシル誘導体
スキーム8は、中間体III−7およびIII−6のN−アシル誘導体の合成を記載する。
【化82】
スキーム8において、R1は、カルボン酸d分子の残りのものを表す。これらの中間体dを、表2に列挙する。
中間体III−7のN−アシル誘導体
酸d(0.18mmol)に、DMF中の0.50MHBTU(300μL, 0.15mmol)、DMF中の1.0Mジイソプロピルエチルアミン(300μL, 0.30mmol)、DMF中の0.40M中間体III−7(375μL, 0.15mmol)を付加した。溶液を回転式振盪器で室温で18時間振盪させた。水(1.0mL)を付加し、混合物をLC−18SPEカートリッジ(0.5g溶媒)に載せて、カートリッジを水(3mL)、25%メタノール/水(3mL)、50%メタノール/水(4mL)およびメタノール(4.5mL)で溶離した。メタノール分画を濃縮し、LCMSにより分析した。純度が<90%である場合、生成物をprep.HPLC(カラム:Phenomenex primesphere 10μC18−HC110A、100x21.20mm;移動相:メタノール/水10〜100%勾配)によりさらに精製した。LCMS(カラム:50x4.6mmProdigy ODSIII(5μ)カラム;移動相:アセトニトリル/水(0.1%蟻酸)5〜100%勾配、2分間、100%アセトニトリルで1分間保持;流速4mL/分;215nmでUV検出;質量分析:150〜900Da全走査APCI+質量中心データ)により、生成物を特性化し、分析した。
【0231】
表2に列挙した出発物質を用いて、前記の方法により以下の生成物を製造して、表3に示した試験結果を得た:
【表2】
【0232】
【表3】
【0233】
【表4】
【0234】
【表5】
【0235】
【表6】
【0236】
【表7】
【0237】
【表8】
【0238】
【表9】
【0239】
【表10】
【0240】
中間体III−6のN−アシル誘導体
実施例86
1H−インドール−2−カルボン酸((S)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−{[1− ( 5−メトキシ−ピリジン−2−イル ) −シクロヘキシルメチル]−カルバモイル}−1−メチル−エチル)−アミド
DMF(5mL)中の1−H−インドール−2−カルボン酸(38mg, 0.24mmol)、中間体III−6(100mg, 0.19mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(61mg, 0.47mmol)の溶液に、HBTU(90mg, 0.24mmol)を付加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄して、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(60%酢酸エチル/ヘプタン)により精製して、実施例86を非晶質白色固体として得た(65mg, 61%)。
【0241】
【化83】
ボンベシン受容体との実施例86の結合試験により、以下の結果を得た(IC50:BB1:11nM, BB1:119nM)。
【0242】
実施例87〜110
中間体III−7のN末端ウレタン誘導体
スキーム9は、中間体III−7のウレタン誘導体の合成を記載する:
−アルコールの4−ニトロフェニルカルボネートへの転化
−N末端ウレタン形成
【化84】
スキーム9において、R2は中間体eの残りのものを表す。これらの中間体eを、表4に列挙する。
【0243】
0℃でのジクロロメタン(50mL)中のアルコールe(10mmol)および4−ニトロフェニルクロロホルメート(2.01g, 10mmol)の撹拌溶液に、ジクロロメタン(10mL)中のピリジン(0.81mL, 10mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を徐々に室温に暖めて、室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(50mL)中にとって、10%クエン酸(2x30mL)、水(30mL)、飽和NaHCO3溶液(2x50mL)およびブライン(50mL)で引き続いて洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。典型的には酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはヘプタンから粗製生成物を再結晶化して、純炭酸塩fを得た。生成物をIRにより特性化した(炭酸塩信号に関しては表4参照)。
【0244】
炭酸塩f(0.21mmol)に、DMF(0.4mL)を、その後、DMF中の0.50MDMAP(400μL, 0.20mmol)およびDMF中の0.50M中間体III−7(200μL, 0.10mmol)を付加した。溶液を回転式振盪器で室温で42時間振盪させた。水(1.0mL)を付加し、混合物をLC−18SPEカートリッジ(0.5g溶媒)に載せて、カートリッジを25%メタノール/水(3.4mL)およびメタノール(4mL)で溶離した。メタノール分画を濃縮し、prep.HPLC(カラム:Phenomenex primesphere 10μC18−HC110A、100x21.20mm;移動相:メタノール/水10〜100%勾配)により精製した。LCMS(カラム:50x4.6mmProdigy ODSIII(5μ)カラム;移動相:アセトニトリル/水(0.1%蟻酸)5〜100%勾配、2分間、100%アセトニトリルで1分間保持;流速4mL/分;215nmでUV検出;質量分析:150〜900Da全走査APCI+質量中心データ)により、生成物を特性化し、分析した。
【0245】
表4に列挙した出発物質を用いて、前記の方法により以下の生成物を製造して、表5に示した試験結果を得た:
【0246】
【表11】
【0247】
【表12】
【0248】
【表13】
【0249】
【表14】
【0250】
【表15】
【0251】
実施例111〜168
中間体III−7のN末端スルホンアミド誘導体
【化85】
スキーム10において、R3は中間体gの残りのものを表す。これらの中間体gを、表6に列挙する。
【0252】
塩化スルホニルg(0.14mmol)に、DMF中の0.143M中間体III−7(700μL, 0.10mmol)を、その後、ジイソプロピルエチルアミン(DMF中0.667M, 0.20mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(DMF中0.033M, 0.01mmol)の混合物を含有する溶液300μLを付加した。反応混合物を回転式振盪器で70℃で16時間振盪させた。粗製反応混合物を5gのシリカカートリッジに載せて、カートリッジをヘプタン中の酢酸エチル(30〜100%勾配)で溶離した。減圧下での溶媒の除去により、スルホンアミドを得た(実施例111〜168)。スルホンアミドの純度をLCMSにより検査した。純度が95%未満であった試料を、prep.HPLC(カラム:YMC−パックODS−AMU、5μm、150x20mm;移動相:アセトニトリル/水40〜100%勾配)によりさらに精製した。LCMS(カラム:150x4.6mmProdigy ODS3(3μ)カラム;移動相:アセトニトリル(0.085%TFA)/水(0.1%TFA)20〜100%勾配、7分間、100%アセトニトリル(0.085%TFA)で1分間保持;流速1.5mL/分;検出:ダイオードアレイ200〜300nm;質量分析:150〜900Da全走査APCI+質量中心データ)により、生成物を特性化し、分析した(表7参照)。
【0253】
表6に列挙した出発物質を用いて、前記の方法により以下の生成物を製造して、表7に示した試験結果を得た:
【表16】
【0254】
【表17】
【0255】
【表18】
【0256】
【表19】
【0257】
【表20】
【0258】
【表21】
【0259】
【表22】
【0260】
【表23】
【0261】
【表24】
【0262】
【表25】
【図面の簡単な説明】
【図1】
図1:雌ラット性的前受容性proceptivityに及ぼす(S)3−(1H−インドール−3−イル)−N−[1−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシル−メチル]−2−メチル−2−[3−(4−ニトロ−フェニル)−ウレイド]−プロピオンアミド(化合物(1))の作用。
【図2】
図2:雌ラット性的受容性に及ぼす化合物(1)の作用。
【図3】
図3:雌ラット性的前受容性proceptivityに及ぼす化合物(1)の反復投与の作用。
【図4】
図4:雌ラット性的前受容性proceptivityに及ぼす化合物(1)の脳室内投与の作用。
【図5】
図5:雌ラット性的前受容性proceptivityに及ぼすNMBの阻害作用および化合物(1)によるこの作用の拮抗。
【図6】
図6:雌性行動に及ぼす化合物(1)の作用がプロゲステロンにより媒介されるか否かを示すための研究結果。
【図7】
図7:雌性行動に及ぼす化合物(1)の作用がエストラジオールにより媒介されるか否かを示すための研究結果。
【図8】
図8:雌性行動に及ぼす化合物(1)の作用がプロラクチンにより媒介されるか否かを示すための研究結果。
【図9】
図9:雌性行動に及ぼす化合物(1)の作用がLHにより媒介されるか否かを示すための研究結果。
【図10】
図10:雌性行動に及ぼす化合物(1)の作用がFSHにより媒介されるか否かを示すための研究結果。
【図11】
図11:正常雄ラットの性行動に及ぼす化合物(1)の作用(背乗り潜伏時間)。
【図12】
図12:正常雄ラットの性行動に及ぼす化合物(1)の作用(挿入潜伏時間)。
【図13】
図13:正常雄ラットの性行動に及ぼす化合物(1)の作用(背乗り+挿入数)。
【図14】
図14:正常雄ラットの性行動に及ぼす化合物(1)の作用(射精潜伏時間)。
【図15】
図15:正常雄ラットの性行動に及ぼす化合物(1)の作用(無反応期間)。
【図16】
図16:性機能障害雄ラットの性行動に及ぼす化合物(1)の作用(背乗り潜伏時間)。
【図17】
図17:性機能障害雄ラットの性行動に及ぼす化合物(1)の作用(射精潜伏時間)。
【図18】
図18:性機能障害雄ラットの性行動に及ぼす化合物(1)の作用(射精動物%)。
【図19】
図19:雌ラット性的前受容性proceptivityに及ぼすPEG200中の(S)3−(1H−インドール−3−イル)−N−[1−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシル−メチル]−2−メチル−2−[4−(4−ニトロ−フェニル)−オキサゾール−2−イルアミノ]−プロピオンアミド(化合物(2))の作用。
【図20】
図20:雌ラット性的前受容性proceptivityに及ぼすメチルセルロース中の化合物(2)の作用。
【図21】
図21:雌ラット性受容性に及ぼすPEG200中の化合物(2)の作用。
Claims (24)
- 性機能障害の治療方法であって、それに罹患しているそして治療を必要とする被験者に有効量のボンベシン受容体アンタゴニストを投与することを包含する方法。
- 機能障害が低活動性欲求障害、性的興奮障害、オルガスム障害または無オルガスム症あるいは性交痛障害に関連する請求項1記載の方法。
- 機能障害が、性的興奮の全身性無応答性および加齢性低下に、あるいは薬剤誘導性性機能障害に関連する請求項1記載の方法。
- 被験者がヒト女性である請求項1または2記載の方法。
- 被験者がヒト男性である請求項1または3記載の方法。
- ボンベシン受容体アンタゴニストがBB受容体に対する選択的親和性を有する請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 有効量の非ペプチドボンベシン受容体アンタゴニストを被験者に投与することである前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 非ペプチドボンベシン受容体アンタゴニストが経口投与された場合に吸収可能である化合物である請求項7記載の方法。
- ペプチドである有効量のボンベシン受容体アンタゴニストを被験者に投与することである請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
- 男性性機能障害または女性性機能障害を予防または治療するための薬剤の製造におけるボンベシン受容体アンタゴニストの使用。
- 性機能障害の治療に有用な血管拡張薬と組合せてボンベシン受容体アンタゴニストを被験者に投与することを包含する請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- 以下の:
・ボンベシン受容体アンタゴニストを、
・性機能障害の治療に有用なステロイドホルモンのモジュレーター、ステロイドホルモンまたはホルモン産物
と組合せて被験者に投与することを包含する請求項1〜5のいずれかに記載の方法。 - 以下の:
・ボンベシン受容体アンタゴニストを、
・性機能障害の治療に有用な神経伝達物質アゴニストまたはアンタゴニスト、モノアミン合成修飾剤、あるいはモノアミン代謝または取込み修飾剤
と組合せて被験者に投与することを包含する請求項1〜5のいずれかに記載の方法。 - 血管拡張薬がPDE5阻害剤である請求項11記載の方法。
- PDE5阻害剤がシルデナフィルまたはその製薬上許容可能な塩である請求項14記載の方法。
- 血管拡張薬がアルプロスタジルまたはフェントラミンから選択される請求項11記載の方法。
- 血管拡張薬がVIP強化剤である請求項11記載の方法。
- 血管拡張薬がNOの産生を促す化合物である請求項11記載の方法。
- ステロイドホルモンがエストロゲンまたはアンドロゲンから選択される請求項12記載の方法。
- 神経伝達物質アゴニストまたはアンタゴニストがキネロラン、リタンセリン、パラクロロフェニルアラニンまたはイミプラミンから選択される請求項13記載の方法。
- 以下の:
・ボンベシン受容体アンタゴニスト、および
・血管拡張薬、またはステロイドホルモンのモジュレーター、ステロイドホルモンまたはホルモン産物、あるいは神経伝達物質アゴニストまたはアンタゴニスト、モノアミン合成修飾剤あるいはモノアミン代謝または取込み修飾剤
が以下の:
・単位用量のボンベシン受容体アンタゴニスト、
・単位用量の血管拡張薬、またはステロイドホルモンのモジュレーター、ステロイドホルモンまたはホルモン産物、あるいは神経伝達物質アゴニストまたはアンタゴニスト、モノアミン合成修飾剤あるいはモノアミン代謝または取込み修飾剤、ならびに
・製薬上許容可能な担体または希釈剤
を含有する組成物の形態で被験者に同時に投与される請求項11〜20のいずれかに記載の方法。 - 組成物が錠剤、カプセル、粉末、シロップまたはエリキシルの形態である請求項21記載の方法。
- 以下の:
・ボンベシン受容体アンタゴニスト、および
・血管拡張薬、またはステロイドホルモンのモジュレーター、ステロイドホルモンまたはホルモン産物、あるいは神経伝達物質アゴニストまたはアンタゴニスト、モノアミン合成修飾剤あるいはモノアミン代謝または取込み修飾剤
が以下の:
・単位用量のボンベシン受容体アンタゴニストが、
・単位用量の血管拡張薬、またはステロイドホルモンのモジュレーター、ステロイドホルモンまたはホルモン産物、あるいは神経伝達物質アゴニストまたはアンタゴニスト、モノアミン合成修飾剤あるいはモノアミン代謝または取込み修飾剤
と関連して提供されるキットから投与される請求項11〜20のいずれかに記載の方法。 - 前記キットが以下の:
・経口投与のための単位用量のボンベシン受容体アンタゴニスト、ならびに
・単位用量の血管拡張薬、またはステロイドホルモンのモジュレーター、ステロイドホルモンまたはホルモン産物、あるいは神経伝達物質アゴニストまたはアンタゴニスト、モノアミン合成修飾剤あるいはモノアミン代謝または取込み修飾剤を、経口投与のための別の組成物中に、あるいは座薬、ペッサリー、クリームまたは経皮パッチ中に含有する請求項23記載の方法。
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