JP2004534823A - 5−ht受容体リガンドおよびその使用 - Google Patents

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Abstract

5−HT受容体リガンドとして作用する式(IA)の化合物、および動物において5−HT受容体の活性化に関連する疾患の処置におけるそれらの使用を本明細書に記載する。

Description

【0001】
発明の分野
本発明は、5−HT受容体リガンド、特に5−HT2c受容体リガンドとして作用するピリミジン化合物、および動物において5−HT2c受容体の活性化に関連する疾患の予防または治療におけるその使用に関する。
【0002】
背景
セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン、5−HT)に対する受容体は重要なクラスのGタンパク質結合受容体である。セロトニンは、学習および記憶、睡眠、体温調節、気分、運動活動、痛み、性的および攻撃的行動、食欲、神経変性性調節、ならびに生体リズムに関連するプロセスにおいて役割をもつと考えられる。予想されるように、セロトニンは不安、うつ病、強迫性障害、精神分裂病、自殺、自閉症、片頭痛、嘔吐、アルコール中毒症および神経変性性障害などの病態生理学的状態に関連する。
【0003】
セロトニン受容体は、現在7つのサブファミリー(5−HT〜5−HT)に分類されている。Hoyer,D.,et al.,”5−ヒドロキシトリプタミンに対する受容体の国際薬理分類連合VII”,Pharmacol.Rev.,56,157−203(1994)参照。このサブファミリーはさらにサブタイプに分割される。たとえば5−HT受容体は現在3つのサブタイプ:5−HT2a、5−HT2bおよび5−HT2cに分けられる。5−HT受容体のこれら3つのサブタイプはホスホリパーゼCに連携し、2種類の第2メッセンジャー、ジアシルグリセロール(プロテインキナーゼCを活性化する)およびイノシトールトリスリン酸(細胞内Ca2+蓄積を放出する)を生成する。5−HT2c受容体は、脈絡叢、すなわち脳脊髄液産生の主要部位である上皮組織にきわめて高い密度をもつ。Sanders−Bush,E.and S.E.Mayer,”5−ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)受容体アゴニストおよびアンタゴニスト”,Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics,11章,第9版,McGraw−Hill,ニューヨーク州ニューヨーク(1996)参照。
【0004】
Juliusらは5−HT2c受容体を単離および解析し、その後、5−HT2c受容体を欠如するトランスジェニックマウスが発作および摂食障害を示し、その結果食物消費が増加することを報告した(それぞれUSP4,985,352および5,698,766参照)。したがって、5−HT2c受容体に対して選択的な化合物は、一般にリガンドの非選択性に関連する副作用なしに発作および摂食障害の治療に有用な療法を提供できる。
【0005】
数種類の化合物が、哺乳動物におけるセロトニンの神経伝達低下に関連する肥満症その他の関連疾患の治療に用いる5−HT2c受容体アゴニストまたはアンタゴニストとして提唱された。たとえばEP863136(アゼチジンおよびピロリジン誘導体);EP657426(三環式ピロール誘導体);EP655440(置換1−アミノエチルインドール);EP572863(ピラジノインドール誘導体);WO98/030548(アミノアルキルインダゾール化合物);WO98/56768(三環式ピロールおよびピラゾール誘導体);WO99/43647(アゼチジンおよびピロリジン誘導体);WO99/58490(アリールヒドロキシナフタレンアルカンアミン誘導体);WO00/12475(インドリン誘導体);WO00/12482(インダゾール誘導体);WO00/12502(ピロロキノリン誘導体);WO00/12510(ピロロインドール、ピリドインドールおよびアゼピノインドール誘導体);WO00/28993(ナフチルアセチルピペラジン誘導体);WO00/44737(アミノアルキルベンゾフラン誘導体);およびWO00/76984(2,3−ジ置換ピラジン)参照。
【0006】
種々の5−HT受容体に対するリガンドの非選択性は、依然として研究の対象である。ある種のリガンドの非選択性は種々の有害な副作用、たとえば幻覚および心血管合併症に
関与すると考えられる。したがって、選択的5−HT2c受容体リガンドが依然として求められている。
【0007】
概要
本発明は、5−HT受容体リガンド(特に5−HT2aおよび5−HT2c受容体リガンド)として有用な式(IA)の化合物を提供する:
【0008】
【化1】
Figure 2004534823
【0009】
[式中:
XおよびYはCRであり、かつZはNであり、あるいはXはNであり、かつYおよびZはCRであり、Rは、それぞれの場合、水素、ハロゲン、(C−C)アルキル、アミノ、または(C−C)アルキルアミノであり;
Wは、オキシ、チオ、アミノ、(C−C)アルキルアミノ、またはアセチルアミノであり;
1a、R1b、R1d、およびR1eのうち少なくとも1つは、独立してハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、−C(O)NH、(C−C)アルキル、ハロ置換(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ、およびハロ置換(C−C)アルコキシよりなる群から選択され、あるいはR1aとR1bは一緒になって5または6員芳香族または部分飽和もしくは完全飽和縮合環を形成し、あるいはR1aはR2aまたはR2bと一緒になって5または6員完全飽和縮合環を形成し;
1cは、水素であり;
2aおよびR2bは、それぞれ独立して水素、(C−C)アルキル、部分飽和または完全飽和(C−C)シクロアルキルであり、あるいはそれらのうち一方はR1aと一緒になって5または6員完全飽和縮合環を形成し;
nは、0、1または2であり;
3aおよびR3bは、それぞれ独立して水素、(C−C)アルキルであるか、またはヒドロキシ、フルオロもしくは(C−C)アルコキシで置換された(C−C)アルキルであり;
は、水素、ヒドロキシ、(C−C)アルキル、ヒドロキシ置換もしくはシアノ置換(C−C)アルキル、(C−C)アルキルカルボニル、(C−C)アルコキシ、(C−C)アルコキシカルボニル、(C−C)アルケニル、またはアミノ保護基である];
その窒素酸化物;該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ;該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩;または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
【0010】
式(IA)の好ましい化合物は下記のものである:
XおよびYはCRであり、かつZはNであり、あるいはXはNであり、かつYおよびZはCRであり、これらにおいてRは水素、クロロ、フルオロ、またはメチルであり;
(i)R1aはハロゲン、(C−C)アルキル、トリフルオロメチル、メトキシ、またはトリフルオロメトキシであり、かつR1b、R1dおよびR1eはそれぞれ水素であり、
(ii)R1bはハロゲン、メチル、またはメトキシであり、かつR1a、R1dおよびR1eはそれぞれ水素であり、
(iii)R1aおよびR1bはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、かつR1dおよびR1eはそれぞれ水素であり、
(iv)R1bおよびR1dはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、かつR1aおよびR1eはそれぞれ水素であり、
(v)R1aおよびR1dはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、かつR1bおよびR1eはそれぞれ水素であり、
(vi)R1aおよびR1eはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、かつR1bおよびR1dはそれぞれ水素であり、あるいは
(vii)R1a、R1bおよびR1dはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、かつR1eは水素であり;
Wは、オキシまたはアミノであり;nは1であり;R2aおよびR2bは、それぞれ独立してメチルまたは水素であり;R3aおよびR3bは、それぞれ独立して水素または(C−C)アルキル(好ましくは(2R)−メチルまたは(2R)−エチル)であり;Rは、水素または(C−C)アルキルである;
その窒素酸化物;該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ;該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩;または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
【0011】
ZがNである場合、Xは好ましくはCHであり;YはCRであり、ここでRはそれぞれの場合、水素またはメチルであり;(i)R1aはハロゲン、(C−C)アルキル、トリフルオロメチル、メトキシ、またはトリフルオロメトキシであり、かつR1b、R1dおよびR1eはそれぞれ水素であり、(ii)R1bはハロゲン、メチル、またはメトキシであり、かつR1a、R1dおよびR1eはそれぞれ水素であり、(iii)R1aおよびR1bはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、かつR1dおよびR1eはそれぞれ水素であり、(iv)R1bおよびR1dはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、かつR1aおよびR1eはそれぞれ水素であり、(v)R1aおよびR1dはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、かつR1bおよびR1eはそれぞれ水素であり、(vi)R1aおよびR1eはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、かつR1bおよびR1dはそれぞれ水素であり、あるいは(vii)R1a、R1bおよびR1dはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、かつR1eは水素であり;Wは、オキシまたはアミノであり;nは1であり;R2aおよびR2bは、それぞれ独立してメチルまたは水素であり;R3aは、水素、(2R)−メチル、または(2R)−エチルであり;R3bは、水素であり;Rは、水素または(C−C)アルキルである;
その窒素酸化物;該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ;該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩;または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
【0012】
XがNである場合、Yは好ましくはCRであり、ここでRは水素またはメチルであり;ZはCHであり;(i)R1aはハロゲン、(C−C)アルキル、トリフルオロメチル、メトキシ、またはトリフルオロメトキシであり、かつR1b、R1dおよびR1eはそれぞれ水素であり、(ii)R1bはハロゲン、メチルまたはメトキシであり、かつR1a、R1dおよびR1eはそれぞれ水素であり、(iii)R1bおよびR1dはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、かつR1aおよびR1eはそれぞれ水素であり、あるいは(iv)R1aおよびR1dはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、かつR1bおよびR1eはそれぞれ水素であり;Wは、アミノであり;nは1であり;R2aおよびR2bは、それぞれ独立してメチルまたは水素であり;R3aは、水素、(2R)−メチル、または(2R)−エチルであり;R3bは、水素であり;Rは、水素または(C−C)アルキルである;
その窒素酸化物;該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ;該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩;または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
【0013】
限定ではないが、好ましい式(IA)の化合物の例には下記のものが含まれる:
2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
2−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
2−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
2−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2(R)−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン、
2−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
(3−クロロ−ベンジル)−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
(3−クロロ−ベンジル)−(4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
(3−フルオロ−ベンジル)−(4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
(3−フルオロ−ベンジル)−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
2−[1−(3−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−4−メチル−6−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
2−[1−(3−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
2−[1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシ]−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
2−[1−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
2−[1−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メチル−6−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
2−(2,3−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
2−(2,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
2−(2,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−4−(2(R)−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン、
2−(2,5−ジクロロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
2−(2,5−ジクロロ−ベンジルオキシ)−4−(2(R)−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン、
2−(3,5−ジクロロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
2−(3,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、および
4−ピペラジン−1−イル−2−(2,3,5−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−ピリミジン;
その窒素酸化物;該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ;該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩;または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
【0014】
好ましい塩には下記のものが含まれる:2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン塩酸塩、2−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン塩酸塩、2−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン塩酸塩、2−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2(R)−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン塩酸塩、(3−クロロ−ベンジル)−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン塩酸塩、(3−クロロ−ベンジル)−(4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン塩酸塩、(3−フルオロ−ベンジル)−(4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン塩酸塩、(3−フルオロ−ベンジル)−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、フマル酸塩、2−(2,3−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン塩酸塩、2−(2,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン塩酸塩、2−(2,5−ジクロロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン塩酸塩、2−(3,5−ジクロロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン塩酸塩、および2−(3,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン塩酸塩。
【0015】
限定ではないが、より好ましい式(IA)の化合物の例には下記のものが含まれる:
2−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
2−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2(R)−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン、
(3−クロロ−ベンジル)−(4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
(3−クロロ−ベンジル)−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
(3−フルオロ−ベンジル)−(4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
(3−フルオロ−ベンジル)−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
2−(2,3−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
2−(2,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
2−(2,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−4−(2(R)−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン、
2−(2,5−ジクロロ−ベンジルオキシ)−4−(2(R)−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン、
2−(3,5−ジクロロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、および
4−ピペラジン−1−イル−2−(2,3,5−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−ピリミジン;
その窒素酸化物;該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ;該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩;または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
【0016】
本発明のさらに他の態様においては、式(IC)の化合物が提供される:
【0017】
【化2】
Figure 2004534823
【0018】
[式中:
XおよびYはCRであり、かつZはNであり、あるいはXはNであり、かつYおよびZはCRであり、Rは、それぞれの場合、水素、ハロゲン、(C−C)アルキル、アミノ、または(C−C)アルキルアミノであり;
Wは、オキシ、チオ、アミノ、(C−C)アルキルアミノ、またはアセチルアミノであり;
Qは、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、フラン−3−イル、フラン−2−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、チアゾール−2−イル、ピロール−2−イル、ピロール−3−イル、ピラゾール−3−イル、キノリン−2−イル、キノリン−3−イル、イソキノリン−3−イル、ベンゾフラン−2−イル、ベンゾフラン−3−イル、イソベンゾフラン−3−イル、ベンゾチオフェン−2−イル、ベンゾチオフェン−3−イル、インドール−2−イル、インドール−3−イル、2H−イミダゾール−2−イル、オキサゾール−2−イル、イソオキサゾール−3−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、および1,2,4−オキサチアゾール−3−イルよりなる群から選択されるヘテロアリール基であり;該ヘテロアリール基は、独立してハロ、(C−C)アルキルまたは(C−C)アルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
2aおよびR2bは、それぞれ独立して水素、(C−C)アルキル、または部分飽和もしくは完全飽和(C−C)シクロアルキルであり;
3aおよびR3bは、それぞれ独立して水素、(C−C)アルキルであるか、またはヒドロキシ、フルオロもしくは(C−C)アルコキシで置換された(C−C)アルキルであり;
は、水素、ヒドロキシ、(C−C)アルキル、ヒドロキシ置換もしくはシアノ置換(C−C)アルキル、(C−C)アルキルカルボニル、(C−C)アルコキシ、(C−C)アルコキシカルボニル、(C−C)アルケニル、またはアミノ保護基である];
その窒素酸化物;該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ;該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩;または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
【0019】
限定ではないが、好ましい式(IC)の化合物の例には下記のものが含まれる:4−ピペラジン−1−イル−2−(ピリジン−2−イルメトキシ)−ピリミジン、2−(6−メチル−ピリジン−2−イルメトキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、および2−(6−クロロ−ピリジン−2−イルメトキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン;その窒素酸化物;該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ;該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩;または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
【0020】
限定ではないが、より好ましい式(IC)の化合物の例には下記のものが含まれる:2−(6−メチル−ピリジン−2−イルメトキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、および2−(6−クロロ−ピリジン−2−イルメトキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン;その窒素酸化物;該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ;該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩;または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
【0021】
本明細書に記載するある種の化合物は、少なくとも1つのキラル中心をもつ;したがって、本明細書に例示および記載する化合物のすべての立体異性体(たとえば鏡像異性体およびジアステレオ異性体)が本発明の範囲に含まれることは、当業者に自明であろう。さらに、互変異性体形の化合物も本発明の範囲に含まれる。
【0022】
本発明の他の態様においては、(1)式(IA)または(IC)の化合物;その窒素酸化物;該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ;該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩;または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物、および(2)医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤、またはキャリヤーを含む、医薬組成物が提供される。
【0023】
本発明のさらに他の態様においては、動物において5−HT(好ましくは5−HT2c)受容体により仲介される疾患、状態または障害を処置する方法であって、療法有効量の式(IB)の化合物を動物に投与する工程を含む方法が提供される:
【0024】
【化3】
Figure 2004534823
【0025】
[式中:
XおよびYはCRであり、かつZはNであり、あるいはXはNであり、かつYおよびZはCRであり、Rは、それぞれの場合、水素、ハロゲン、(C−C)アルキル、アミノ、または(C−C)アルキルアミノであり;
Wは、オキシ、チオ、アミノ、(C−C)アルキルアミノ、またはアセチルアミノであり;
1a、R1b、R1c、R1d、およびR1eは、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、(C−C)アルキル、ハロ置換(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ、ハロ置換(C−C)アルコキシ、−C(O)NHであり、あるいはR1aとR1bは一緒になって5または6員芳香族または部分飽和もしくは完全飽和縮合環を形成し、あるいはR1aはR2aまたはR2bと一緒になって5または6員完全飽和縮合環を形成し;
2aおよびR2bは、それぞれ独立して水素、(C−C)アルキル、部分飽和または完全飽和(C−C)シクロアルキルであり、あるいはそれらのうち一方はR1aと一緒になって5または6員完全飽和縮合環を形成し;
nは、0、1または2であり;
3aおよびR3bは、それぞれ独立して水素、(C−C)アルキルであるか、またはヒドロキシ、フルオロもしくは(C−C)アルコキシで置換された(C−C)アルキルであり;
は、水素、ヒドロキシ、(C−C)アルキル、ヒドロキシ置換もしくはシアノ置換(C−C)アルキル、(C−C)アルキルカルボニル、(C−C)アルコキシ、(C−C)アルコキシカルボニル、または(C−C)アルケニルである];
その窒素酸化物;該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ;該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩;または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
【0026】
限定ではないが、好ましい式(IB)の化合物の例には下記のものが含まれる:
2−ベンジルオキシ−4−メチル−6−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
2−ベンジルオキシ−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
4−ベンジルオキシ−2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
ベンジル−(4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
ベンジル−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
2−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
2−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
2−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2(R)−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン、
2−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
(3−クロロ−ベンジル)−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
(3−クロロ−ベンジル)−(4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
(3−フルオロ−ベンジル)−(4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
(3−フルオロ−ベンジル)−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
2−[1−(3−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−4−メチル−6−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
2−[1−(3−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
2−[1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシ]−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
2−[1−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
2−[1−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メチル−6−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
2−(2,3−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
2−(2,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
2−(2,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−4−(2(R)−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン、
2−(2,5−ジクロロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
2−(2,5−ジクロロ−ベンジルオキシ)−4−(2(R)−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン、
2−(3,5−ジクロロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
2−(3,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、および
4−ピペラジン−1−イル−2−(2,3,5−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−ピリミジン;
その窒素酸化物;該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ;該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩;または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
【0027】
限定ではないが、より好ましい化合物の例には下記のものが含まれる:
2−ベンジルオキシ−4−メチル−6−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
ベンジル−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
ベンジル−(4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
4−ベンジルオキシ−2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
2−ベンジルオキシ−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
2−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
2−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2(R)−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン、
(3−クロロ−ベンジル)−(4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
(3−クロロ−ベンジル)−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
(3−フルオロ−ベンジル)−(4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
(3−フルオロ−ベンジル)−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
2−(2,3−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
2−(2,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
2−(2,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−4−(2(R)−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン、
2−(2,5−ジクロロ−ベンジルオキシ)−4−(2(R)−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン、
2−(3,5−ジクロロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、および
4−ピペラジン−1−イル−2−(2,3,5−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−ピリミジン;
その窒素酸化物;該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ;該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩;または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
【0028】
本発明化合物は、他の医薬と併用できる:たとえばアポ−B/MTP阻害薬、MCR−4アゴニスト、CCK−Aアゴニスト、モノアミン再取込み阻害薬、交感神経様作動薬、βアドレナリン受容体アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、カンナビノイド1受容体アンタゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン(leptin)、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニン(galanin)アンタゴニスト、リパーゼ阻害薬、ボンベシンアゴニスト、ニューロペプチドYアンタゴニスト、甲状腺様作動薬(thyromimetic agent)、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシン(orexin)受容体アンタゴニスト、ウロコルチン(urocortin)結合性タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド1受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子、AGRP(ヒトアグーチ(agouti)関連タンパク質)、グレリン(ghrelin)受容体アンタゴニスト、ヒスタミン3受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト、およびニューロメジンU受容体アゴニストなど。
【0029】
併用療法は下記のものとして投薬できる:(a)本発明の化合物、少なくとも1種類の前記医薬、および医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤、またはキャリヤーを含む、単一医薬組成物;あるいは(b)(i)式(IA)、(IC)または(IB)の化合物、および医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤、またはキャリヤーを含む、第1組成物、ならびに(ii)少なくとも1種類の前記医薬、および医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤、またはキャリヤーを含む、第2組成物からなる、2つの別個の医薬組成物。これらの医薬組成物を同時に、または任意の順序で逐次投与できる。
【0030】
本発明のさらに他の態様においては、5−HT受容体により仲介される疾患、状態または障害(好ましくは5−HT2c受容体により仲介される疾患、状態または障害)を治療または予防するために利用者が使用する医薬キットが提供される。このキットは、a)本発明化合物を含む適切な剤形;およびb)5−HT受容体により仲介される疾患、状態または障害を治療または予防するためにその剤形を使用する方法を記載した説明書を含む。
【0031】
本発明のさらに他の態様においては、下記のものからなる医薬キットが提供される:a)(i)本発明化合物、および(ii)医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤、またはキャリヤーを含む、第1剤形;b)(i)前記の追加医薬、および(ii)医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤、またはキャリヤーを含む、第2剤形;ならびにc)容器。
【0032】
本発明の他の態様は、雌性性的機能障害(FSD)を処置する方法であって、その必要がある雌(女性)に療法有効量の本発明化合物を投与する工程を含む方法である。この方法はさらに、FSDを処置するための追加の有効薬剤1種類以上を投与することを含む。追加の有効薬剤は、下記よりなる群から選択できる:(1)エストロゲン受容体調節薬、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニストまたはその組合わせ;(2)テストステロン置換薬、テストステルノン(トストレル(Tostrelle))、ジヒドロテストステロン、デヒドロエピアンドロステロン(DHEA)、テストステロン埋込み剤、またはその組合わせ;(3)エストロゲン、エストロゲンとメドロキシプロゲステロンもしくは酢酸メドロキシプロゲステロン(MPA)の組合わせ、またはエストロゲンおよびメチルテストステロンホルモン置換療法薬;(4)1種類以上のドーパミン作動薬;(5)1種類以上のNPY(ニューロペプチドY)阻害薬;(6)1種類以上のメラノコルチン受容体アゴニストもしくは調節薬またはメラノコルチン増強薬;(7)1種類以上のNEP阻害薬;(8)1種類以上のPDE阻害薬;および(9)1種類以上のボンベシン受容体アンタゴニストまたは調節薬。FSDの処置には、雌性性的覚醒障害(FSAD)、雌性オルガスム障害(FOD)、機能減退性性的欲求障害(HSDD)、または性的疼痛障害が含まれる。
【0033】
本発明の他の態様においては、雄性勃起機能障害(MED)を処置する方法であって、その必要がある雄(男性)に療法有効量の本発明化合物を投与する工程を含む方法が提供される。
【0034】
本発明の他の態様は、食用動物の低脂肪食肉(lean meat)含量を増加させる方法であって、食用動物に低脂肪食肉増加量の本発明化合物を投与する工程を含む方法である。本発明化合物を前記の追加医薬1種類以上と組み合わせて食用動物に投与することもできる。
【0035】
定義
本明細書中で用いる”アルキル”という用語は、一般式C2n+1の炭化水素基を表わす。このアルカン基は直鎖または分枝鎖であってよい。たとえば”(C−C)アルキル”という用語は、1〜4個の炭素原子を含む一価の直鎖または分枝鎖脂肪族基(たとえばメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル)、および1〜4個の炭素原子を含む他の構造異性体(立体異性体を含む)を表わす。このアルカン基は非置換であってもよく、1個以上の置換基で置換されていてもよい。たとえば”ハロ置換アルキル”は、1個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基(たとえばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペルフルオロエチル、クロロメチル、ブロモメチルなど)を表わす。同様に、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルキルチオ基のアルキル部分も上記に定義したアルキルと同じ意味をもち、ハロ置換されたアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルキルチオ基のハロ置換アルキル部分も上記に定義したハロ置換アルキルと同じ意味をもつ。
【0036】
”部分飽和または完全飽和シクロアルキル”という用語は、部分的または完全に水素化された非芳香環を表わす。たとえば部分飽和または完全飽和(C−C)シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルなどの基が含まれる。別途明記しない限り、”縮合環”という用語は、部分飽和または完全飽和ならびに芳香族炭素環式および複素環式環系を表わす。好ましくは複素環式環系は、独立して窒素、酸素および硫黄(対応するスルホンまたはスルホキシドに酸化されていてもよい)から選択される1または2個の異種原子を含有する。限定ではないが、縮合環系の例には下記のものが含まれる:ナフタレン、インダン、インデン、イソインデン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾ[b]チオフェン、ベンゾ[c]チオフェン、インドール、3H−インドール、1H−イソインドール、インダゾール、インドキサジン、ベンゾオキサゾール、アントラニル、テトラリン、2H−1−ベンゾピラン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、2H−1,3−ベンゾオキサジン、2H−1,4−ベンゾオキサジン、1H−2,3−ベンゾオキサジン、4H−2,1−ベンゾオキサジン、2H−1,2−ベンゾオキサジン、4H−1,4−ベンゾオキサジンなど。
【0037】
”ヘテロアリール”という用語は、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される1、2または3個の異種原子を含有する芳香族単環式または二環式環系を表わす。ヘテロアリール基は非置換であってもよく、1〜3個の置換基で置換されていてもよい。好ましい置換基には、ハロ(Br、Cl、IまたはF)、(C−C)アルキル、および(C−C)アルコキシが含まれる。適切なヘテロアリール基には下記のものが含まれる:ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、フラン−3−イル、フラン−2−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、チアゾール−2−イル、ピロール−2−イル、ピロール−3−イル、ピラゾール−3−イル、キノリン−2−イル、キノリン−3−イル、イソキノリン−3−イル、ベンゾフラン−2−イル、ベンゾフラン−3−イル、イソベンゾフラン−3−イル、ベンゾチオフェン−2−イル、ベンゾチオフェン−3−イル、インドール−2−イル、インドール−3−イル、2H−イミダゾール−2−イル、オキサゾール−2−イル、イソオキサゾール−3−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、および1,2,4−オキサチアゾール−3−イルなど。
【0038】
”置換された”という用語は、分子上の水素原子が異なる原子または分子で交換されていることを意味する。水素と交換する原子または分子を”置換基”という。置換されたという用語は、具体的には当技術分野で一般的な可能な置換が含まれる。ただし、本発明化合物の薬理学的特性に不都合な影響を及ぼさないように、または医薬の使用を不都合に妨げないように置換基を選択すべきであることは、一般に当業者に自明である。
【0039】
”窒素酸化物”または”N−オキシド”という用語は、式(IA)、(IB)または(IC)の化合物のピリミジン環またはピラジン環中の少なくとも1個の窒素原子の酸化を表わす(たとえばモノ−またはジ−オキシド)。窒素モノオキシドは、単一の位置異性体として、または位置異性体の混合物(たとえば1−N−オキシドおよび3−N−オキシドピリミジン類の混合物、または1−N−オキシドおよび4−N−オキシドピラジン類の混合物)として存在できる。
【0040】
”保護基”または”Pg”という用語は、その化合物上の他の官能基が反応している間、特定の官能基をブロックまたは保護するために一般に用いられる置換基を表わす。たとえば”アミノ保護基”は、アミノ基に結合した置換基であって、化合物中のアミノ官能基をブロックまたは保護するものである。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、t−ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBz)および9−フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Fmoc)が含まれる。同様に、”ヒドロキシ保護基”は、ヒドロキシ基の置換基であって、ヒドロキシ官能基をブロックまたは保護するものを表わす。適切な保護基には、アセチルおよびシリルが含まれる。”カルボキシ保護基”は、カルボキシ基の置換基であって、カルボキシ官能基をブロックまたは保護するものを表わす。一般的なカルボキシ保護基には、−CHCHSOPh、シアノエチル、2−(トリメチルシリル)エチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、2−(p−トルエンスルホニル)エチル、2−(p−ニトロフェニルスルフェニル)エチル、2−(ジフェニルホスフィノ)エチル、ニトロエチルなどが含まれる。保護基の一般的な説明およびそれらの使用についてはT.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,ニューヨーク,1991を参照されたい。
【0041】
”リガンド”という用語は、受容体に結合する化合物を表わす。本発明において用いるリガンドは、部分または完全アゴニストまたはアンタゴニスト活性をもつことができる。
”療法有効量”という句は、下記の本発明化合物量を意味する:(i)本明細書に記載する特定の疾患、状態もしくは障害を治療もしくは予防する量;(ii)特定の疾患、状態もしくは障害の1以上の症状を軽減、改善もしくは排除する量;または(iii)特定の疾患、状態もしくは障害の1以上の症状の発症を阻止もしくは遅延する量。
【0042】
”動物”という用語は、ヒト、愛玩動物(たとえばイヌ、ネコおよびウマ)、食物源動物、動物園の動物、海洋動物、鳥、およびこれらに類する他の動物種を表わす。”食用動物”は、ウシ、ブタ、ヒツジおよび家禽などの食物源動物を表わす。
【0043】
”医薬的に許容できる”という句は、物質または組成物が、配合物を構成する他の成分および/またはそれにより処置される哺乳動物と、化学的および/または毒物学的に適合性でなければならないことを示す。
【0044】
”処置(treating,treat,treatment)”という用語は、予防(preventative,prophylactic)処置、および対症処置の両方を表わす。
【0045】
”本発明の化合物”という用語は、(別途明記しない限り)式(IA)、(IB)または(IC)の化合物;その窒素酸化物;該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ;該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩;または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物;ならびにすべての立体異性体(ジアステレオ異性体および鏡像異性体を含む)、互変異性体および同位体標識化合物を表わす。
【0046】
詳細な説明
本発明は、5−HT受容体リガンド(好ましくは5−HT2cおよび/または5−HT2a受容体リガンド)として作用する式(IB)の化合物を動物に投与することにより、5−HT受容体により仲介される疾患、状態または障害を治療または予防する方法を提供する:
【0047】
【化4】
Figure 2004534823
【0048】
[式中:
XおよびYはCRであり、かつZはNであり、あるいはXはNであり、かつYおよびZはCRであり、Rは、それぞれの場合、水素、ハロゲン、(C−C)アルキル、アミノ、または(C−C)アルキルアミノであり;
Wは、オキシ、チオ、アミノ、(C−C)アルキルアミノ、またはアセチルアミノであり;
1a、R1b、R1c、R1d、およびR1eは、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、−C(O)NH、(C−C)アルキル、ハロ置換(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ、ハロ置換(C−C)アルコキシであり、あるいはR1aとR1bは一緒になって5または6員芳香族または部分飽和もしくは完全飽和縮合環を形成し、あるいはR1aはR2aまたはR2bと一緒になって5または6員完全飽和縮合環を形成し;
2aおよびR2bは、それぞれ独立して水素、(C−C)アルキル、部分飽和または完全飽和(C−C)シクロアルキルであり、あるいはそれらのうち一方はR1aと一緒になって5または6員完全飽和縮合環を形成し;
nは、0、1または2(好ましくは1または2)であり;
3aおよびR3bは、それぞれ独立して水素、(C−C)アルキルであるか、またはヒドロキシ、フルオロもしくは(C−C)アルコキシで置換された(C−C)アルキルであり;
は、水素、ヒドロキシ、(C−C)アルキル、ヒドロキシ置換もしくはシアノ置換(C−C)アルキル、(C−C)アルキルカルボニル、(C−C)アルコキシ、(C−C)アルコキシカルボニル、または(C−C)アルケニルである];
その窒素酸化物;該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ;該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩;または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
【0049】
本発明の化合物は、化学技術分野で既知のものと同様な方法を含む合成経路により、特に本明細書に含まれる記載を考慮して合成できる。出発物質は一般に業者、たとえばAldrich Chemicals(ワイオミング州ミルウォーキー)から入手できるか、あるいは当業者に周知の方法で容易に製造される(たとえば一般にLouis F.Fieser and Mary Fieser,Research for Organic Synthesis,v.1−19,Wiley,ニューヨーク(1967−1999版)、またはBeilsteins Handbuch der Orgacischen Chemie,第4版,Springer−Verlag,ベルリン,補遺を含む(Beilsteinオンラインデータベースからも入手できる)により製造)。
【0050】
説明のために、以下に示す反応経路は本発明化合物および重要な中間体を合成するための可能な経路を提供する。各反応工程のより詳細な記載については実施例のセクションを参照されたい。他の合成経路を用いて本発明化合物を合成できることは、当業者には自明であろう。特定の出発物質および試薬を反応経路に示し、以下に説明するが、他の出発物質および試薬を代わりに用いて多様な誘導体および/または反応条件を容易に得ることができる。さらに、以下に記載する方法により製造される多くの化合物を、本明細書の記載を考慮し、当業者に周知の化学的一般法を用いて、さらに修飾することができる。たとえば、スルフィド結合(すなわちW=S)を一般的な酸化法(たとえばm−クロロ過安息香酸による酸化)により酸化して、容易にそれに対応するスルフィニルまたはスルホニル基(すなわちW=SOまたはSO)にすることができる。
【0051】
本発明化合物の製造に際して、中間体の無関係な官能基(たとえば第一級または第二級アミン)を保護する必要があるかもしれない。そのような保護の必要性は、無関係な官能基の性質および製造方法の条件に応じて異なるであろう。適切なアミノ保護基(NH−Pg)には、アセチル、トリフルオロアセチル、t−ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBz)および9−フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Fmoc)が含まれる。そのような保護の必要性は当業者が容易に判断できる。保護基の一般的な説明およびそれらの使用についてはT.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,ニューヨーク,1991を参照されたい。
【0052】
反応経路Iに、WがO、S、アミノまたは(C−C)アルキルアミノである本発明化合物の製造を示す。
【0053】
【化5】
Figure 2004534823
【0054】
W=−O、−S、−NH、または(C−C)アルキルアミン
Ph=置換または非置換フェニル
反応経路I
式IIのジハロゲン置換ヘテロアリール化合物と式IIIの化合物(Rはアミノ保護基であってもよい)を適切な溶媒(たとえばエタノール、t−ブタノール、n−ブタノール、トルエン、ジオキサン、THF、DMF、またはアセトニトリル)中で適切な塩基(たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム(NaOH)、水酸化カリウム、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)、トリエチルアミン(TEA)またはピリジン)の存在下に約25〜約200℃で約1〜約168時間反応させると、中間体IVが得られる。中間体IVを過剰の適切なアミンにより、溶媒(たとえばEtOH、t−BuOH、ジオキサン、THF、またはDMF)中で適切な塩基(たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、NaOH、水素化ナトリウム、DBU、TEAまたはピリジン)の存在下に約25〜約200℃で約1〜約7日間処理すると、中間体Vが得られる;Wはアミノ連結基または(C−C)アルキル置換アミノ連結基である。適切なアミンには、ベンジルアミン、3−クロロベンジルアミン、3−フルオロベンジルアミンなどが含まれる。
【0055】
あるいは中間体IVと適切なアルコールまたはチオールのアニオンを、溶媒(たとえばTHF、トルエン、ジオキサン、DMF、ベンゼン、またはベンゼンと水の混合物)中で、触媒、たとえば18−クラウン−6を用いて、または用いずに、約25〜約200℃で約1〜約48時間反応させて、式Vの化合物(WはOまたはS)を得ることができる。アニオンは、対応するアルコールまたはチオールを塩基(たとえば炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムt−ブトキシド、または金属ナトリウム)により、不活性溶媒(たとえばトルエン、ジオキサン、DMF、THF、またはベンゼン)中、約25〜約200℃で約1〜約24時間処理することにより得ることができる。
【0056】
適切なアルコールには、ベンジルアルコール、α−フェネチルアルコール、β−フェネチルアルコール、3−フルオロ−ベンジルアルコール、3−クロロ−ベンジルアルコール、3−メトキシ−ベンジルアルコール、2−クロロ−ベンジルアルコール、3−フルオロ−α−フェネチルアルコール、2−クロロ−α−フェネチルアルコール、3−クロロ−α−フェネチルアルコール、2,5−ジフルオロベンジルアルコール、2,5−ジクロロベンジルアルコール、3,5−ジフルオロベンジルアルコール、3,5−ジクロロベンジルアルコール、2−ヒドロキシメチルピリジン、2−ヒドロキシメチル−6−クロロ−ピリジン、2−ヒドロキシメチル−6−メチル−ピリジンなどが含まれる。
【0057】
適切なチオールには、α−トルエンチオール、(2−メチルフェニル)メタンチオール、3−(トリフルオロメチル)−α−トルエンチオール、2−クロロ−α−トルエンチオール、(3−メチルフェニル)メタンチオール、2−クロロ−6−フルオロベンジルメルカプタン、o−フルオロベンジルメルカプタン、m−クロロベンジルメルカプタン、2,4,6−トリメチルベンジルメルカプタンなどがが含まれる。
【0058】
スルフィド結合を当業者に周知の標準的な酸化法により酸化して、対応するスルフィニルまたはスルホニルにすることができる。
がアミノ保護基である場合、中間体Vを脱保護して、アニリンVIを得る。たとえばBOC保護アミンは、CHCl中、トリフルオロ酢酸(TFA)で処理することにより脱保護できる。次いでこの第二級アミンVIを当業者に周知の方法でアルキル化して、アミンVIIにすることができる。好ましい方法は、還元アルキル化である。一般に還元アルキル化反応では、目的とするアルデヒドまたはケトンと極性溶媒中で3Åモレキュラーシーブの存在下に約10〜約140℃で約2〜約24時間反応することにより、中間体VIがシッフ塩基に変換される。一般に、当量またはわずかに過剰のアルデヒドまたはケトンをアミンに添加する。適切な極性溶媒には、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アルコール類(たとえばメタノールまたはエタノール)、またはその混合物が含まれる。好ましい溶媒はメタノールである。同一反応容器内で、次いでこのイミンを還元剤の存在下に約0〜約10℃の温度で還元し、次いで約20〜約40℃の温度に約30分〜約2時間加温すると、第三級アミンになる。適切な還元剤には、ピリジン・ボラン複合体、および水素化ホウ素金属、たとえば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムおよびシアン化水素ホウ素ナトリウムが含まれる。適切なアルデヒドまたはケトンには、パラホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、アセトンなどが含まれる。
【0059】
あるいは、当業者に周知の方法によりアミンVIをアセチル化するか、またはカルバメートに変換することができる。
Wがアミノ連結基(NH)またはアルキルアミノ連結基である本発明化合物は、下記の反応経路IIに示すように、ピリミジンまたはピラジン環に結合したアミノ基の還元アルキル化によっても製造できる。この合成方法は、反応経路Iに中間体VIの還元アルキル化について前記に述べたものと同様である。
【0060】
【化6】
Figure 2004534823
【0061】
式VIIIの化合物を当技術分野で周知の方法によりベンジルアミンXIに変換できる。好ましい方法は先に反応経路Iに記載した還元アルキル化であり、この場合、中間体IXとのシッフ塩基を形成し、次いで適切な還元剤により還元する。適切なアルデヒドおよびケトン(すなわち式IXの化合物)には下記のものが含まれる:3−クロロベンズアルデヒド、3−フルオロベンズアルデヒド、m−クロロアセトフェノン、m−クロロプロピオフェノン、o−クロロアセトフェノン、2−フルオロベンズアルデヒド、2−クロロベンズアルデヒド、2,6−ジクロロベンズアルデヒド、2,5−ジクロロアセトフェノン、2−クロロ−5−メチルアセトフェノン、2,5−ジフルオロアセトフェノン、2,5−ジフルオロプロピオフェノン、2,3−ジクロロベンズアルデヒド、2,3−ジフルオロベンズアルデヒド、2,5−ジフルオロベンズアルデヒド、2−クロロ−5−フルオロアセトフェノン、5−クロロ−2−メトキシベンズアルデヒド、2−フルオロ−5−メトキシベンズアルデヒド、2,5−ジクロロベンズアルデヒド、3,5−ジクロロベンズアルデヒド、3,5−ジクロロアセトフェノン、3,5−ジフルオロベンズアルデヒド、2,3,5−トリフルオロベンズアルデヒド、2,3,5−トリフルオロアセトフェノン、2,3,5−トリフルオロプロピオフェノン、2,3,5−トリクロロベンズアルデヒド、2,3,6−トリフルオロベンズアルデヒドなど。得られた式Xの化合物をピペラジンIIIにより、適切な溶媒(たとえばエタノール、t−ブタノール、n−ブタノール、トルエン、ジオキサン、THF、DMF、またはアセトニトリル)中で適切な塩基(たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、TEA、DBUまたはピリジン)の存在下に約25〜約200℃で約1〜約7日間処理すると、式XIの化合物が得られる。
【0062】
当業者に既知である分離および精製のための一般的な方法および/または技術を用いて、本発明化合物およびそれに関連する各種中間体を単離できる。そのような技術は当業者に周知であり、たとえばあらゆるタイプのクロマトグラフィー(高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、シリカゲルなど一般的な吸着剤を用いるカラムクロマトグラフィー、および薄層クロマトグラフィー)、再結晶、および分別(すなわち液−液)抽出法が含まれる。
【0063】
本発明化合物を単離してそれ自体で、あるいはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物および/または水和物の形で使用できる。”塩”という用語は、本発明化合物の無機塩および有機塩を表わす。これらの塩は、化合物の最終的な単離および精製中にその場で、または別個に、本発明化合物、N−オキシド、もしくはプロドラッグと適切な有機酸もしくは無機酸を反応させ、こうして形成された塩を単離することにより調製できる。代表的な塩には下記のものが含まれる:臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ベシラート、パルミチン酸塩、パモ酸塩(pamoate)、マロン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシラート、ギ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシラート、グルコヘプトトース塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩など。これらは、アルカリ金属およびアルカリ土類金属、たとえばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどをベースとするカチオン、ならびに無毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオン、たとえばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなど(これらに限定されない)を含むことができる。たとえばBerge,et al.,J.Pharm.Sci.,66,1−19(1977)参照。
【0064】
”窒素酸化物”または”N−オキシド”という用語は、ピリミジン環またはピラジン環中の少なくとも1個の窒素原子の酸化を表わす。芳香族窒素の酸化は当技術分野で周知である。代表的な酸化剤には、過酸化水素、トリフルオロ酢酸、m−クロロ過安息香酸などの試薬が含まれる。一般に、酸化は不活性溶媒(たとえば塩化メチレンまたはクロロホルム)中で実施される。N−酸化の位置は、隣接炭素原子上の置換基による立体障害に応じて異なる可能性がある。N−オキシドまたはN−オキシド混合物は、常法、たとえば液体クロマトグラフィーおよび/または選択的結晶化により単離または分離できる。
【0065】
”プロドラッグ”という用語は、インビボで変換されて式(IA、IBまたはIC)の化合物またはこの化合物の医薬的に許容できる塩、水和物もしくは溶媒和物を生成する化合物を意味する。この変換は、多様な機序、たとえば血液中での加水分解により起きる可能性がある。プロドラッグの使用についての考察は、T.Higuchi and W.Stella,”Pro−drugs as Novel Delivery Systems”,Vol.14,A.C.S.シンポジウムシリーズ、およびBioreversible Carriers in Drug Design,Edward B.Roche編,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987に示されている。
【0066】
たとえば、本発明化合物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、酸基の水素原子を下記の基などで交換することにより形成されるエステルを含むことができる:(C−C)アルキル、(C−C12)アルカノイルオキシメチル、炭素原子4〜9個をもつ1−(アルカノイルオキシ)エチル、炭素原子5〜10個をもつ1−メチル−1−(アルカノイルオキシ)エチル、炭素原子3〜6個をもつアルコキシカルボニルオキシメチル、炭素原子4〜7個をもつ1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、炭素原子5〜8個をもつ1−メチル−1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、炭素原子3〜9個をもつN−(アルコキシカルボニル)アミノメチル、炭素原子4〜10個をもつ1−(N−(アルコキシカルボニル)アミノ)エチル、3−フタリジル、4−クロトノラクトイル、ガンマ−ブチロラクトン−4−イル、ジ−N,N−(C−C)アルキルアミノ(C−C)アルキル(たとえばβ−ジメチルアミノエチル)、カルバモイル−(C−C)アルキル、N,N−ジ−(C−C)アルキルカルバモイル−(C−C)アルキル、およびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ(C−C)アルキル。
【0067】
同様に、本発明化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を下記の基などで交換することにより形成できる:(C−C)アルカノイルオキシメチル、1−((C−C)アルカノイルオキシ)エチル、1−メチル−1−((C−C)アルカノイルオキシ)エチル、(C−C)アルコキシカルボニルオキシメチル、N−(C−C)アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、(C−C)アルカノイル、α−アミノ−(C−C)アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル:これらにおいて各α−アミノアシル基は独立して天然L−アミノ酸、P(O)(OH)、P(O)(O(C−C)アルキル)、またはグリコシル(ヘミアセタール形炭水化物のヒドロキシル基を除去することにより得られる基)から選択される。
【0068】
本発明化合物がアミン官能基を含む場合、プロドラッグは、アミン基の水素原子を下記の基などで交換することにより形成できる:R−カルボニル、RO−カルボニル、NRR’−カルボニル:これらにおいてRおよびR’はそれぞれ独立して(C−C10)アルキル、(C−C)シクロアルキル、ベンジルであるか、あるいはR−カルボニルは天然α−アミノアシル、または天然α−アミノアシル−天然α−アミノアシルである;−C(OH)C(O)OY’:ここでY’はH、(C−C)アルキルまたはベンジルである;−C(OY)Y:ここでYは(C−C)アルキルであり、Yは(C−C)アルキル、カルボキシ(C−C)アルキル、アミノ(C−C)アルキル、またはモノ−N−もしくはジ−N,N−(C−C)アルキルアミノアルキルである;−C(Y)Y:ここでYはHまたはメチルであり、Yはモノ−N−もしくはジ−N,N−(C−C)アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−1−イルまたはピロリジン−1−イルである。
【0069】
本発明化合物は不斉中心およびキラル中心を含む可能性があり、したがって異なる立体異性形で存在する可能性がある。本発明化合物のすべての立体異性形およびその混合物(ラセミ混合物を含む)が本発明の一部を構成するものとする。さらに、本発明はすべての幾何および位置異性体を含む。たとえば本発明化合物が二重結合または縮合環を含む場合、シス形およびトランス形の両方ならびに混合物が本発明の範囲に含まれる。ピリミジン環およびピラジン環のN−酸化により得られる単一の位置異性体および位置異性体の混合物も両方とも本発明の範囲に含まれる。
【0070】
ジアステレオマー混合物は、それらの物理化学的相異に基づいて、当業者に周知の方法、たとえばクロマトグラフィーおよび/または分別結晶化により、それらの各ジアステレオ異性体に分離できる。鏡像異性体は、鏡像異性体混合物を適宜な光学活性化合物(たとえばキラルアルコールまたはMosherの酸塩化物などのキラル助剤)との反応によりジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、そして各ジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換する(たとえば加水分解する)ことによって分離できる。同様に、本発明のある種の化合物はアトロプ異性体(たとえば置換ビアリール)である可能性があり、本発明の一部とみなされる。鏡像異性体をキラルHPLCカラムにより分離することもできる。
【0071】
本発明化合物は溶媒和しない形でも、また医薬的に許容できる溶媒、たとえば水、エタノールなどと溶媒和した形でも存在でき、本発明は溶媒和形と非溶媒和形の両方を含むものとする。
【0072】
本発明化合物が異なる互変異性形で存在する可能性もあり、そのような形はすべて本発明の範囲に含まれる。たとえばイミダゾール部分のすべての互変異性形が本発明に含まれる。たとえば本発明化合物のすべてのケト−エノールおよびイミン−エナミン形も本発明に含まれる。
【0073】
本発明は、同位体標識した本発明化合物も包含する。これらは、1個以上の原子が自然界に通常みられる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数をもつ原子で交換されているという事実以外は、本明細書に示したものと同一である。本発明化合物に取り込ませることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、たとえばそれぞれH、H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clが含まれる。
【0074】
特定の同位体標識した本発明化合物(たとえばHおよび14Cで標識したもの)は、化合物および/または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム(すなわちH)および炭素−14(すなわち14C)同位体は、それらの調製の容易さおよび検出適性のため特に好ましい。さらに、より重い同位体、たとえばジュウテリウム(すなわちH)による置換は、代謝安定性の増大から生じる療法上のある種の利点(たとえばインビボ半減期の延長または必要投与量の減少)をもたらす可能性があり、したがって場合によっては好ましいであろう。本発明の同位体標識化合物は一般に、前記反応経路および/または後記実施例に示すものと同様な方法に従って、同位体非標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いることにより製造できる。
【0075】
本発明化合物は有用な5−HT部分アゴニストまたはアンタゴニスト(好ましくは5−HT2aまたは5−HT2c部分アゴニストまたはアンタゴニスト)である;したがって、本発明の他の態様は、療法有効量の本発明化合物および医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤またはキャリヤーを含む医薬組成物である。
【0076】
代表的な配合物は、本発明化合物とキャリヤー、希釈剤または賦形剤を混合することにより調製される。適切なキャリヤー、希釈剤および賦形剤は当業者に周知であり、炭水化物、ろう、水溶性および/または水膨潤性ポリマー、親水性または疎水性物質、ゼラチン、油、溶剤、水などの物質を含む。用いる具体的なキャリヤー、希釈剤または賦形剤は、本発明化合物を適用する手段および目的に依存するであろう。溶剤は一般に、哺乳動物に投与するのに安全であると当業者が認識する溶剤(GRAS)に基づいて選択される。一般に安全な溶剤は、水などの無毒性水性溶剤、および水に可溶性または混和性である他の無毒性溶剤である。適切な水性溶剤には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール(たとえばPEG400、PEG300)など、およびその混合物が含まれる。配合物は、1種類以上の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、沈殿防止剤、保存剤、酸化防止剤、不透明剤、滑り剤(glidant)、加工助剤、着色剤、甘味剤、香料、着香剤、および薬物(すなわち本発明化合物またはその医薬組成物)に好ましい体裁を与え、または医薬製剤(すなわち医薬品)の製造を補助する、他の既知添加剤をも含有できる。
【0077】
配合物は、一般的な溶解および混合方法を用いて調製できる。たとえばバルク薬物(すなわち本発明化合物または安定化した形の化合物(たとえばシクロデキストリン誘導体または他の既知の複合体形成剤と複合体形成したもの))を、1種類以上の前記賦形剤の存在下で適切な溶剤に溶解する。本発明化合物は一般に、薬物の投与量を制御しやすくするための、かつ好ましく取扱いやすい製剤を患者に供給するための、医薬剤形として配合される。
【0078】
適用するための医薬組成物(または配合物)は、薬物投与に用いる方法に応じて多様な様式で包装できる。一般に販売用製品は、適切な形の医薬配合物を入れた容器を含む。適切な容器は当業者に周知であり、ボトル(プラスチックおよびガラス)、分包、アンプル、プラスチックバッグ、金属円筒などの材料を含む。容器は、包装内容物に不注意に到達するのを防ぐためのいたずら防止の仕組みを備えることもできる。さらに、容器には容器内容物を記載したラベルを貼付する。ラベルには適宜な注意書きを含めることもできる。
【0079】
本発明はさらに、その処置を必要とする動物において5−HT受容体により仲介される疾患、状態または障害を処置する方法であって、医薬的に有効な量の本発明化合物、または有効量の本発明化合物および医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤、もしくはキャリヤーを含む医薬組成物を動物に投与することを含む方法を提供する。この方法は、5−HT2c受容体により仲介される疾患、状態または障害を処置するのに特に有用である。好ましくは、本発明化合物は5−HT2c受容体部位において部分アゴニストとして作用する。より好ましくは、本発明化合物は5−HT2c受容体部位において部分アゴニストとして作用し、かつ5−HT2a受容体部位においてアンタゴニストとして作用する。
【0080】
好ましくは、5−HT受容体により仲介される疾患、状態または障害は、体重減少(たとえばカロリー摂取量の減少)、肥満症、食欲異常亢進、月経前症候群または黄体期後期症候群、うつ病、異型うつ病、双極性障害、精神病、精神分裂病、片頭痛、アルコール中毒症、タバコ乱用、パニック障害、不安、外傷後症候群、記憶喪失、老化性痴呆、社会恐怖症、注意欠乏性活動亢進障害、破断性行動障害、衝動調節障害、境界型人格障害、強迫性障害、慢性疲労症候群、雄性性的機能障害(たとえば早漏および勃起障害)、雌性性的機能障害、神経性無食欲症、睡眠障害(たとえば睡眠無呼吸)、自閉症、発作性障害、てんかん、無言症、脊髄損傷、中枢神経系損傷(たとえば外傷、発作、神経変性性疾患または中毒もしくは感染症によるCNS疾患(たとえば脳炎または髄膜炎))、心血管障害(たとえば血栓症)、消化管障害(たとえば消化管運動機能障害)、尿崩症、およびII型糖尿病よりなる群から選択される。したがって本明細書に記載する本発明化合物は、5−HT受容体により仲介される疾患、状態または障害を処置するのに有用である。したがって本発明化合物(それに用いる組成物およびそれに用いる方法を含む)は、本明細書に記載する療法用途のための医薬の製造に使用できる。
【0081】
本発明化合物は、1日約0.7〜約7,000mgの投与レベルで患者に投与できる。体重約70kgの普通の成人については、約0.01〜約100mg/kg(体重)の投与量で一般に十分である。ただし、処置される対象の年齢および体重、意図する投与経路、投与する具体的化合物などに応じて、この一般的投与量範囲を若干変更する必要があろう。各患者についての投与範囲および最適投与量は、本発明が有益である技術分野の当業者が容易に決定できる。本発明化合物を持続放出、制御放出、および遅延放出配合物中に使用できることも留意すべきである。これらの形態も当業者に周知である。
【0082】
本発明化合物を、本明細書に記載する疾患/状態の処置に用いる他の医薬と併用してもよい。したがって本発明化合物を他の医薬と組み合わせて投与する方法も提供される。本発明化合物と併用できる適切な医薬には、抗肥満症薬、たとえばアポリポタンパク質−B分泌/ミクロソームトリグリセリド伝達タンパク質(アポ−B/MTP)阻害薬、MCR−4アゴニスト、コレシストキニン−A(CCK−A)アゴニスト、モノアミン再取込み阻害薬(たとえばシブトラミン(sibutramine))、交感神経様作動薬、βアドレナリン受容体アゴニスト、ドーパミンアゴニスト(たとえばブロモクリプチン(bromocriptine))、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、カンナビノイド1受容体アンタゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン(OBタンパク質)、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害薬(たとえばテトラヒドロリプスタチン(tetrahydrolipstatin)、すなわちオルリスタット(orlistat))、食欲抑制薬(たとえばボンベシンアゴニスト)、ニューロペプチドYアンタゴニスト、甲状腺様作動薬、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合性タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド1受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子(たとえばAxokine(商標);Regeneron Pharmaceuticals Inc.、ニューヨーク州タリータウン、およびProcter & Gamble Campany、オハイオ州シンシナチから入手できる)、ヒトアグーチ関連タンパク質(AGRP)、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン3受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト、およびニューロメジンU受容体アゴニストが含まれる。当業者には後記の好ましい薬剤を含めた他の抗肥満症薬が周知であるか、あるいは本明細書の記載を考慮すると自明である。
【0083】
特に好ましいものは、オルリスタット、シブトラミン、ブロモクリプチン、エフェドリン、レプチン、およびプソイドエフェドリンよりなる群から選択される抗肥満症薬である。好ましくは、本発明の化合物および併用療法薬を運動および良識ある節食と組み合わせて投与する。
【0084】
本発明の併用、医薬組成物および方法に用いる代表的な抗肥満症薬は、当業者に既知の方法で製造できる。たとえばシブトラミンはUSP4,929,629の記載に従って製造できる;ブロモクリプチンはUSP3,752,814および3,752,888の記載に従って製造できる;オルリスタットはUSP5,274,143;5,420,305;5,540,917および5,643,874の記載に従って製造できる。ここに引用したUSPをすべて本明細書に援用する。
【0085】
追加医薬(たとえば抗肥満症薬)の投与量も一般に、処置される対象の健康状態、目的とする処置の程度、併用する療法がある場合はその性質および種類、ならびに処置の頻度、ならびに目的とする効果の性質を含めた多数の要因に依存するであろう。一般に抗肥満症薬の投与量範囲は、1日約0.001〜約100mg/kg(個体の体重)、好ましくは1日約0.1〜約10mg/kg(個体の体重)である。ただし、処置される対象の年齢および体重、意図する投与経路、投与する具体的抗肥満症薬などに応じてこの一般的投与量範囲を若干変更することが必要であろう。各患者についての投与範囲および最適投与量は、本発明が有益である技術分野の当業者が容易に決定できる。
【0086】
本発明の他の態様において、本発明化合物は性的機能障害の処置に有用である。性的機能障害(SD)は重大な臨床的問題であり、雌雄両方に影響を及ぼす可能性がある。SDの原因には、器質性および心因性の両方がある。器質性観点のSDは一般に血管性の原疾患、たとえば高血圧症もしくは糖尿病に関連する疾患、処方投薬、および/または精神疾患、たとえばうつ病により起きる。生理的要因には恐怖、行為不安および対人葛藤が含まれる。SDは性的行為に障害を与え、自己評価を低下させ、人間関係を破断し、これにより対人困難を誘発する。臨床的にSD障害は雌性(女性)性的機能障害(FSD)と雄性(男性)性的機能障害(MSD)に分けられる(Melman et al.,1999)。FSDは女性が性的表現において満足を得るのが困難または不能な状態と定義するのが最もよい。雄性性的機能障害(MSD)は一般に、雄性勃起機能障害(MED)としても知られる勃起機能障害を伴う(Benet et al.,1994−雄性勃起機能障害の評価と治療方法,Comp.Ther.20:669−673)。
【0087】
本発明化合物は、雄の性的機能障害(たとえば雄性勃起機能障害−MED)および雌における雌性性的機能障害(FSD)、たとえば雌性性的覚醒障害(FSAD)の予防および/または治療に特に有益である。
【0088】
ある個体が雄性勃起機能障害(MED)に罹患する可能性のあることは知られている。MEDは、”満足すべき性的行為のための陰茎勃起の達成および/または維持の不能”と定義される(NIH Consensus Development Panel on Impotence,1993)。
【0089】
あらゆる程度(最小、中等度および完全インポテンス)の勃起機能障害(ED)の罹患率は40〜70歳の男性の52%であり、70歳より高齢者では罹患率が高まると推定される(Melman,A.& Gingell,J.C.(1999)勃起機能障害の病因と病態生理,J.Urology 161:5−11)。この状態は患者とそのパートナーの生活の質に著しくマイナスの影響をもち、しばしば不安や緊張を増大させ、これがうつ病や自己評価低下をもたらす。20年前はMEDは主に精神障害とみなされていた(Benet A.E.et al.(1994),雄性勃起機能障害の評価と治療方法,Comp.Ther.20:669−673)が、現在では大部分の患者に素地となる器質性原因のあることが分かっている。その結果、正常な陰茎勃起の機序およびMEDの病態生理の確認において多くの進歩が達成された。
【0090】
陰茎勃起は、陰茎の海綿体平滑筋(corpus cavernosal smooth muscle)および血管の収縮と弛緩のバランスに依存した血液動態事象である(Lerner,S.E.et al.(1993),勃起機能障害の概説:新たな認識とより多くの問題点,J.Urology 149:1246−1255)。本明細書においては(陰茎)海綿体平滑筋をcorporal smooth muscleまたは複数形でcorpus cavernosaともいう。海綿体平滑筋が弛緩すると海綿体の小柱間隙への血流が増加し、周囲の被膜(tunica)に向かって膨張して排出静脈を圧迫する。このプロセスにより血圧が著しく上昇し、その結果勃起する(Naylor,A.M.(1998),陰茎勃起を仲介する内因性神経伝達物質,Br.J.Urology 81:424−431)。
【0091】
勃起プロセスで起きる変化は複雑であり、末梢および中枢神経系ならびに内分泌系を伴う高度の協調制御が要求される(Naylor,1998)。海綿体平滑筋の収縮は、シナプス後αアドレナリン受容体の活性化による交感神経ノルアドレナリン作動性神経支配により調節される。MEDは海綿体の内因性平滑筋緊張亢進に関連すると思われる。しかし海綿体平滑筋弛緩のプロセスは、一部は非アドレナリン作動性−非コリン作動性(NANC)神経伝達により仲介される。NO以外に多数の他のNANC神経伝達物質、たとえばカルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)および血管作動性腸管ペプチド(VIP)が陰茎にみられる。この弛緩を仲介する主要な弛緩因子は酸化窒素(NO)であり、これはL−アルギニンから一酸化窒素合成酵素(NOS)により合成される(Taup,H.C.et al.(1993),ヒトおよびウサギ海綿体における収縮と弛緩の関係,Urology 42:698−704)。海綿体平滑筋の緊張低下は、NOが海綿体の弛緩を誘発するのを補助すると考えられる。雄の性的覚醒に際して、ニューロンおよび内皮からNOが放出され、平滑筋細胞および内皮にある可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)に結合して活性化し、細胞内サイクリックグアノシン3’,5’−一リン酸(cGMP)レベルを増大させる。このcGMP増加により細胞内カルシウム濃度([Ca2+)が低下するため海綿体が弛緩する;この濃度低下はプロテインキナーゼG活性化(おそらくCa2+ポンプおよびCa2+活性化Kチャンネルの活性化によると思われる)を伴うと考えられるが、機序は分かっていない。
【0092】
雌性性的機能障害(FSD)のカテゴリーは、それを正常な雌性性的応答の各期:欲求、覚醒およびオルガスムと対比することにより定義するのが最もよい(S.R.Leiblum(1998),雌性性的障害の定義と分類,Int.J.Impotence Res.,10,S104−S106参照)。欲求すなわち性欲は、性的表現の駆動力である。その発現には、関心のあるパートナーと一緒にいるときや他の性愛刺激を受けたときの性的思考が含まれることが多い。覚醒には、性的刺激に対する血管応答が含まれる。その重要な構成要素は、性器充血および膣潤滑増大、膣伸長、ならびに性器感覚/感受性および自発興奮応答の増大である。オルガスムは、覚醒中に頂点に達した性的緊張の開放である。したがってFSDは、これらの各期(通常は欲求、覚醒またはオルガスム)のうち1以上における女性の応答が欠損するか、不適切または不満足であるときに起きる。
【0093】
米国精神医学会(American Psychiatric Association)は雌性性的機能障害(FSD)を4つのクラスに分類している:FSAD、機能減退性性的欲求障害(HSDD)、雌性オルガスム障害(FOD)、および性的疼痛障害(たとえば性交疼痛症および膣痙)[米国精神医学会、精神障害の診断と統計マニュアル、第4版(DSM−IV)参照]。
【0094】
DSM−IVはこれら4クラスを下記のように定義している:
HSDD−性的活動に対する性的幻想および欲求の、持続性または再発性欠乏(または欠損)。欠乏または欠損の判定は、機能に影響を及ぼす要因、たとえば年齢およびその者の生活の背景を考慮して臨床医が行う。
【0095】
FSAD−性的興奮の適切な潤滑−膨潤応答の達成または性的活動終了までの維持の、持続性または再発性不能。
FOD−正常な性的興奮期に続くオルガスムの、持続性または再発性遅延または欠損。女性はオルガスムの引き金となる刺激のタイプまたは強度において多様な変動を示す。FODの診断は、その女性のオルガスム能がその年齢、性経験、および受ける性的刺激の適性に対して妥当なものより低いという臨床医の判断に基づいて行わなければならない。
【0096】
性的疼痛障害、たとえば性交疼痛症および膣痙:
性交疼痛症−性交に伴う再発性または持続性の性器痛。膣痙−膣外側1/3の平滑筋における、性交を妨げるほどの再発性または持続性不随意痙攣。
【0097】
女性が性的欲求を全くまたはほとんどもたず、性的思考または幻想を全くまたはほとんどもたない場合、HSDDがある。このタイプのFSDは、自然閉経または外科的閉経のため低下したテストステロンレベルが原因の可能性がある。閉経前の女性(すなわち閉経前であり、かつ子宮摘出術を受けたことがない女性)および閉経後の女性の両方において、他の原因には疾病、投薬、疲労、うつ病および/または不安が含まれる。潜在的な(意識または潜在意識)精神的衝撃、たとえば関係困難または宗教要因が、女性のHSDDの存在/発症に関係している可能性がある。米国精神医学会、精神障害の診断と統計マニュアル、第4版(DSM)IVは、雌性性的覚醒障害(FSAD)を以下のように定義している”...性的興奮の適切な潤滑−膨潤応答の達成または性的活動終了までの維持の、持続性または再発性不能。この障害は著しい窮迫または対人困難の原因となるにちがいない...”。
【0098】
覚醒応答は、骨盤の血管充血、膣の潤滑と膨張、および外性器の膨潤からなる。この障害は著しい窮迫または対人関係困難の原因となるにちがいない。
FSADは、閉経前、閉経期および閉経後(±ホルモン置換療法(HRT))の女性が罹患する広くみられる性的障害である。これは、うつ病、心血管疾患、糖尿病および尿性器(UG)障害などの随伴障害を伴う。FSADの一次結果は、充血/膨潤の欠如、潤滑の欠如、および性器快感の欠如である。FSADの二次結果は、性的欲求の減退、性交時疼痛、およびオルガスム到達困難である。最近、FSAD症状を伴う患者の少なくともある集団には血管素地があるという仮説が立てられ(Goldstein et al.,Int.J.Impot.Res.,10,S84−S90,1998)、動物データによりこの見解が支持される(Park et al.,Int.J.Impot.Res.,9,27−37,1997)。
【0099】
有効性の試験中であるFSAD治療の薬物候補は、主に雄性性器の循環を促進する勃起機能障害療法薬である。それらは2つのタイプの配合物からなる:経口または舌下投薬(アポモルフィン、フェントールアミン、5型ホスホジエステラーゼ(PDE5)阻害薬、たとえばシルデナフィル(Sildenafil))、および男性には経尿道注射または投与、女性には性器に局所注射または投与されるプロスタグランジン(PGE)。
【0100】
本発明化合物は、正常な性的覚醒応答−すなわち膣、陰核および陰唇の充血をもたらす性器血流増加を回復する手段を提供することにより、有利である。その結果、血漿漏出による膣潤滑が増し、膣伸展性が増し、かつ膣感受性が増すであろう。このように、本発明は正常な性的覚醒応答を回復または増強する手段を提供する。
【0101】
本明細書において雌性性器とは以下のものを意味する:”性器は内と外のグループからなる。内性器は骨盤内にあり、卵巣、卵管、子宮および膣からなる。外性器は尿生殖隔膜の表面で骨盤弓の下にある。それらは恥骨丘、大陰唇および小陰、陰核、前庭、前庭球、および大前庭腺から構成される”(Gray’s Anatomy,C.D.Clemente,第13米国版)。R.J.Levinは以下のように教示している:”...雄と雌の性器は発生学的には共通の組織原基から発生するので、雄と雌の性器の構造は互いに相同であると言える。たとえば陰核は陰茎相同体であり、陰唇は陰嚢と相同である
...”(Levin,R.J.(1991),Exp.Clin.Endocrinol.,98:61−69)。
【0102】
すなわちFSADは、性的刺激に対する不適正な性器応答を特色とする。性器が正常な性器覚醒を特徴づける充血を生じない。膣壁は潤滑性に乏しく、そのため性交に痛みを伴う。オルガスムが塞き止められる可能性がある。覚醒障害は閉経期または産後および授乳期のエストロゲン減少、ならびに血管要素を伴う疾病、たとえば糖尿病およびアテローム硬化症により起きる可能性がある。他の原因は、利尿薬、抗ヒスタミン薬、抗うつ薬、たとえば選択的セロトニン再取込み阻害薬(SSRI)、または抗高血圧症薬による治療によるものである。
【0103】
FODは、十分な性的刺激および覚醒に続くオルガスム到達の、持続性または再発性の困難、遅延または欠損であり、対人困難の原因となる。
性的疼痛障害(性交疼痛症および膣痙を含む)は挿入および性的活動により生じる痛みを特色とし、潤滑を低下させる投薬、子宮内膜症、骨盤炎症性疾患、炎症性腸疾患または尿管問題により起きる可能性がある。
【0104】
他の態様によれば、本発明はさらに、前記に詳述した本発明化合物で処置することにより雄性性的機能障害(MSD)、特に雄性勃起機能障害(MED)を治療および/または予防する方法を提供する。
【0105】
さらに他の態様によれば、本発明はさらに、前記の本発明化合物と、PDE活性を示す化合物、特にcGMP PDE5活性を示す化合物1種類以上、および/またはNEP活性を示す化合物1種類以上の組合わせで処置することにより、雄性性的機能障害を治療および/または予防する方法を提供する。
【0106】
バイアグラ(Viagra、商標)による処置に対して応答不十分または応答欠如を示す男性は、本発明化合物単独処置に基づく療法または本発明化合物とcGMP PDE5i、たとえばシルデナフィルに基づく併用療法が有益な可能性がある。軽度ないし中等度のMEDを伴う患者は本発明化合物単独またはNEPiとの併用に基づく療法が有益なはずであり、重度のMEDを伴う患者も応答する可能性がある。軽度、中等度および重度のMEDとは当業者に既知の用語であるが、The Journal of Urology vol 151,54−61(1994年1月)に手引きがある。
【0107】
Clinical Andrology,vol 23,no.4,p.773−782、およびI.EardleyとK.Sethiaによる書籍”Erectile Dysfunction−Current Investigation and Management”3章(Mosby−Wolfe発行)に詳述されるMED患者群は、以下のものである:心因性、内分泌性、神経原性、動脈原性、薬物誘発性の性的機能障害(乳腺刺激性)、および海面体因子関連の性的機能障害、特に静脈性原因によるもの。
【0108】
本発明によるMED処置のために本発明化合物と併用するのに適したcGMP PDE5阻害薬には、下記のものが含まれる:EP−A−0463756に開示されるピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;公開国際特許出願WO01/27112に開示されるピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;公開国際特許出願WO01/27113に開示されるピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;WO95/19978に開示されるインドール−1,4−ジオン;および公開国際特許出願WO99/24433に開示されるトリアジン−4−オン。
【0109】
より好ましいものは、下記の化合物である:
5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(シルデナフィル);1−[[3−(6,7−ジヒドロ−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−4−エトキシフェニル]スルホニル]−4−メチルピペラジンとしても知られる(EP−A−0463756参照);
5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;1−{6−エトキシ−5−[3−エチル−6,7−ジヒドロ−2−(2−メトキシエチル)−7−オキソ−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]−3−ピリジルスルホニル}−4−エチルピペラジンとしても知られる(WO01/27113,例8参照);
5−(5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−エチル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO01/27112,例132参照);
(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン(IC−351、タダラフィル(tadalafil))、すなわち公開国際特許出願WO95/19978の例78および95の化合物、ならびに例1、3、7および8の化合物;ならびに
2−[2−エトキシ−5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル−1−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(バルデナフィル(vardenafil));1−[[3−(3,4−ジヒドロ−5−メチル−4−オキソ−7−プロピルイミダゾ[5,1−f]−as−トリアジン−2−イル)−4−エトキシフェニル]スルホニル]−4−エチルピペラジン(すなわち公開国際特許出願WO99/24433の例20、19、337および336の化合物);
ならびにその医薬的に許容できる塩類。
【0110】
他の態様によれば本発明は、本発明化合物およびシルデナフィルを含むMED処置用組成物を提供する。
本発明化合物と併用するための各cGMP PDE5阻害薬の適性は、文献方法によりその力価および選択性を評価し、次いで医薬標準法に従ってその毒性、吸収、代謝、薬物動態などを評価することによって容易に判定できる。
【0111】
本発明に使用するための好ましいcGMP PDE5阻害薬は、100nM未満、より好ましくは50nM未満、より好ましくはさらに10nM未満のIC50をもつ。好ましくは、本発明による医薬組成物に使用するためのcGMP PDE5阻害薬はPDE5酵素に対して選択的である。好ましくは、それらはPDE3よりPDE5に対して100を超える、より好ましくは300を超える選択率をもつ。より好ましくは、PDE5に対してPDE3およびPDE4の両方に対するより100を超える、より好ましくは300を超える選択率をもつ。
【0112】
選択率は当業者が容易に判定できる。PDE3およびPDE4酵素に対するIC50値は、確立されている文献方法を用いて測定できる;S.A.Ballard et al.,Journal of Urology,1998,vol.159,p.2164−2171参照。
【0113】
本発明において好ましいものはNEP阻害薬であり、このNEPはEC3.4.24.11であり、より好ましくはNEP阻害薬はEC3.4.24.11に対する選択的阻害薬であり、より好ましくは選択的NEP阻害薬はEC3.4.24.11に対する選択的阻害薬であって100nM未満のIC50をもつものである(たとえばオンパトリラト(ompatrilat)、カンドキサトリル(candoxatril)、カンドキサトリラト(candoxatrilat)、サンパトリラト(sampatrilat))。適切なNEP阻害化合物はEP−A−1097719に記載されている。
【0114】
本発明によるMED処置に使用するための補助薬として特に好ましいNEP化合物は、出願中の国際特許出願PCT/IB02/00807(2002年3月18日出願)に記載のものである。
【0115】
特に好ましいものは、PCT/IB02/00807の例22に詳述される(S)−2−[(1−{[3−(4−クロロフェニル)プロピル]カルバモイル}シクロペンチル)メチル]−4−メトキシブタン酸、またはその医薬的に許容できる塩、たとえばそのナトリウム塩である。この化合物およびナトリウム塩の合成についての詳細を後記実験のセクションに示す。
【0116】
他の態様によれば本発明は、本発明化合物および(S)−2−[(1−{[3−(4−クロロフェニル)プロピル]カルバモイル}シクロペンチル)メチル]−4−メトキシブタン酸を含む、MEDを処置するための組成物を提供する。
【0117】
本発明のさらに他の態様によれば、雌性性的機能障害(FSD)を処置するための本発明化合物の使用が提供される。
本発明の他の態様によれば、雌性性的機能障害(FSD)を処置するための本発明化合物および1種類以上の追加有効薬剤の使用が提供される。
【0118】
好ましくは、1種類以上の追加有効薬剤下記よりなる群から選択される:
1)エストロゲン受容体調節薬および/またはエストロゲンアゴニストおよび/またはエストロゲンアンタゴニスト;
2)テストステロン置換薬および/またはテストステルノン(トストレル)および/またはジヒドロテストステロンおよび/またはデヒドロエピアンドロステロン(DHEA)および/またはテストステロン埋込み剤;
3)エストロゲン、エストロゲンとメドロキシプロゲステロンもしくは酢酸メドロキシプロゲステロン(MPA)(組合わせとして)、またはエストロゲンおよびメチルテストステロンホルモン置換療法薬;
4)1種類以上のドーパミン作動薬;
5)1種類以上のNPY(ニューロペプチドY)阻害薬;
6)1種類以上のメラノコルチン受容体アゴニストもしくは調節薬またはメラノコルチン増強薬;
7)1種類以上のNEP(中性エンドペプチダーゼ)阻害薬;
8)1種類以上のPDE(ホスホジエステラーゼ)阻害薬;ならびに
9)1種類以上のボンベシン受容体アンタゴニストまたは調節薬。
【0119】
好ましくは、FSDは雌性性的覚醒障害(FSAD)である。あるいは、FSDは雌性オルガスム障害(FOD)である。他の態様において、FSDは機能減退性性的欲求障害(HSDD)である。さらに他の態様において、FSDは性的疼痛障害、好ましくは性交疼痛症および膣痙である。
【0120】
エストロゲン受容体調節薬および/またはエストロゲンアゴニストおよび/またはエストロゲンアンタゴニストの例には、ラロキシフェン(raloxifene)またはラゾフォキシフェン(lasofoxifene)、(−)−cis−6−フェニル−5−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オールおよびその医薬的に許容できる塩類(下記の化合物(a))が含まれ、その製造はWO96/21656に記載されている。
【0121】
【化7】
Figure 2004534823
【0122】
テストステロン置換薬の例はジヒドロアンドロステンジオンである。
ホルモン置換療法薬の例には、プレマリン(Premarin)、セネスチン(Cenestin)、エストロフェミナール(Oestrofeminal)、エクイン(Equin)、エストレース(Estrace)、エストロフェム(Estrofem)、エレステ・ソロ(Elleste Solo)、エストリング(Estring)、エストラデルムTTS(Eastraderm TTS)、エストラデルム・マトリックス(Eastraderm Matrix)、デルメストリル(Dermestril)、プレンフェーズ(Premphase)、プリーンプロ(Preempro)、プレンパク(Prempak)、プレミク(Premique)、エストラテスト(Estratest)、エストラテストHS(Estratest HS)およびチボロン(Tibolone)が含まれる。
【0123】
ドーパミン作動薬の例には、アポモルフィンまたは選択的D2、D3もしくはD2/Dアゴニスト、たとえばプラミペキソール(pramipexole)およびロピリノール(ropirinol)(WO−0023056に開示)、L−ドーパまたはカルビドーパ、PNU95666(WO−0040226に開示)が含まれる。
【0124】
NPY(ニューロペプチドY)阻害薬の例には、NPY1またはNPY5阻害薬、好ましくはNPY1阻害薬が含まれる。好ましくは、NPY阻害薬(NPY Y1およびNPY Y5を含む)は100nM未満、より好ましくは50nM未満のIC50をもつ。適切なNPY、特にNPY1の阻害化合物はEP−A−1097718に記載されている。
【0125】
メラノコルチン受容体アゴニストもしくは調節薬またはメラノコルチン増強薬の例には、メラノコルチンII、PT−14、PT−141、またはWO−09964002、WO−00074679、WO−09955679、WO−00105401、WO−00058361、WO−00114879、WO−00113112もしくはWO−09954358に開示される化合物が含まれる。
【0126】
適切なNEP阻害薬は前記のものである。
他の態様によれば本発明は、本発明化合物および(S)−2−[(1−{[3−(4−クロロフェニル)プロピル]カルバモイル}シクロペンチル)メチル]−4−メトキシブタン酸を含む、FSDを処置するための組成物を提供する。
【0127】
好ましいPDE阻害薬には、PDE2、3、4、5、7または8阻害薬、好ましくはPDE2またはPDE5阻害薬、より好ましくはPDE5阻害薬(前記)、最も好ましくはシルデナフィルが含まれる。
【0128】
他の態様によれば本発明は、本発明化合物およびシルデナフィルを含む、FSDを処置するための組成物を提供する。
1種類以上のボンベシン受容体アンタゴニストまたは調節薬の好ましい例は、BBに対するアンタゴニストまたは調節薬であり、PCT/GB01/05018(2001年11月14日出願)およびPCT/GB00/04380(2000年11月17日出願)に記載のものが含まれる。ボンベシンBB、BB、またはBB受容体アンタゴニストも好ましい。好ましいボンベシン受容体アンタゴニストは、PCT/IB01/02399(2001年11月10日出願)に”補助薬”としても述べられている。
【0129】
使用できる”追加有効薬剤”の十分なリストがPCT/IB01/02399(2001年11月10日出願)にあり、そこには”補助薬”として記載されていることを留意すべきである。
【0130】
本発明のさらに他の態様によれば、他の5−HT2c受容体アゴニストを本発明化合物のほかに使用できる。そのような5−HT2c受容体アゴニストには、Chaki and Nakazato−Exp.Opin.Ther.Patents(2001),11(11):1677−1692(特にp.1687のセクション3.9−5−HT2cおよびp.1686の図7を参照)、またはIsaac−Drugs of the Future(2001),26(4):383−393(特にp.385の図2を参照)に記載のものが含まれるが、これらに限定されない。誤解を避けるために、前記刊行物の全体を本明細書に援用する。
【0131】
好ましくは、5−HT2c受容体アゴニストは選択的5−HT2c受容体アゴニストである。
受容体結合データまたは結合選択性データは必ずしも機能データまたは機能選択性データと相関せず、あるいはそれらを反映しない。たとえば結合アッセイを分析したときある化合物が5−HT2c受容体アゴニストでありうるが、その化合物は機能的には他の5−HT受容体においても同じ有効性をもつ可能性がある。したがって本明細書中で性的機能障害の処置方法に関する本発明に関連して用いる”選択的”という用語は、”機能選択的”を意味する。
【0132】
したがって他の態様によれば、本発明はFSD、好ましくはFSAD、FOD、HSDDまたは性的疼痛障害(たとえば性交疼痛症および膣痙)を処置するための、5−HT2c受容体アゴニスト、好ましくは選択的5−HT2c受容体アゴニストの使用をさらに提供する。
【0133】
本発明方法によれば、本発明化合物または本発明化合物と少なくとも1種類の追加医薬の組合わせを、その処置を必要とする対象に、好ましくは医薬組成物の形で投与する。組合わせ態様の本発明においては、本発明化合物と少なくとも1種類の他の医薬(たとえば前記の抗肥満症薬)を別個に、または両方を含む医薬組成物中において投与できる。そのような投与は経口であることが一般に好ましい。しかし、処置される対象が嚥下できない場合、または他の理由で経口投与が妨げられ、もしくは望ましくない場合、非経口または経皮投与が適切であろう。
【0134】
本発明方法によれば、本発明化合物または本発明化合物と少なくとも1種類の他の医薬の組合わせを一緒に投与する場合、そのような投与は時間的に逐次または同時に行うことができ、同時法が一般に好ましい。逐次投与については、本発明化合物と追加医薬を任意の順序で投与できる。そのような投与は経口であることが一般に好ましい。そのような投与は経口かつ同時であることが特に好ましい。本発明化合物と追加医薬を逐次投与する場合、それぞれの投与は同一の方法または異なる方法で行うことができる。
【0135】
本発明方法によれば、本発明化合物または本発明化合物と少なくとも1種類の追加医薬の組合わせ(本明細書において”組合わせ”と呼ぶ)を、好ましくは医薬組成物の形で投与する。したがって、本発明化合物または組合わせを別個にまたは一緒に、いずれかの一般的な経口、直腸、経皮、非経口(たとえば静脈内、筋肉内、または皮下)、槽内(intracisternal)、膣内、、腹腔内、膀胱内(intravesical)、局所(たとえば散剤、軟膏剤または点滴剤)、または口腔もしくは鼻への投与剤形で患者に投与できる。
【0136】
非経口注射に適した組成物には、一般に医薬的に許容できる無菌の水性または非水性の液剤、分散液剤、懸濁液剤、または乳剤、および再構成して無菌の注射用液剤または分散液剤にするための無菌散剤が含まれる。適切な水性および非水性のキャリヤー、希釈剤、溶剤または賦形剤の例には、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど)、その適切な混合物、植物油(たとえばオリーブ油)、および注射用有機エステル、たとえばオレイン酸エチルが含まれる。たとえばレクチンなどのコーティングの使用により、分散液剤の場合は要求される粒径の維持により、また界面活性剤の使用により、適切な流動性を維持できる。
【0137】
これらの組成物は、佐剤、たとえば保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含有することもできる。組成物の微生物汚染防止は、種々の抗菌薬および抗真菌薬、たとえばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などにより達成できる。等張剤、たとえば糖類、塩化ナトリウムなどを含有させることも望ましいであろう。吸収を遅延させうる物質、たとえばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用により、注射用医薬組成物の持続吸収をもたらすことができる。
【0138】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、散剤および顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形において、本発明化合物または組合わせを少なくとも1種類の不活性な一般的医薬賦形剤(またはキャリヤー)、たとえばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、または下記のものと混合する:(a)充填剤もしくは増量剤(たとえばデンプン、乳糖、ショ糖、マンニトール、ケイ酸など);(b)結合剤(たとえばカルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、アラビアゴムなど);(c)保湿剤(たとえばグリセロールなど);(d)崩壊剤(たとえば寒天、炭酸カルシウム、バレイショまたはチピオカのデンプン、アルギン酸、ある種の複合ケイ酸塩、炭酸ナトリウムなど);(e)溶解遅延剤(たとえばパラフィンなど);(f)吸収促進剤(たとえば第四級アンモニウム化合物など);(g)湿潤剤(たとえばセチルアルコール、モノステアリン酸グリセロールなど);(h)吸着剤(たとえばカオリン、ベントナイトなど);および/または(i)滑沢剤(たとえばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなど)。カプセル剤および錠剤の場合、製剤は緩衝剤をも含むことができる。
【0139】
同様なタイプの固体組成物を、乳糖(lactose,milk sugar)、および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて軟または硬充填ゼラチンカプセル剤の充填剤としても使用できる。
【0140】
固体剤形、たとえば錠剤、糖衣丸、カプセル剤および顆粒剤は、コーティングおよび外皮、たとえば当技術分野で周知の腸溶コーティングなどを備えた状態で調製できる。それらは不透明化剤を含有することもでき、本発明化合物および/または追加医薬を遅延放出する組成物であってもよい。使用できる包埋用組成物の例は、ポリマー物質およびろうである。薬物は、適切ならば1種類以上の前記賦形剤と共に、マイクロカプセル封入した形であってもよい。
【0141】
経口投与用の液体剤形には、医薬的に許容できる乳剤、液剤、懸濁液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。液体剤形は、本発明化合物または組合わせのほかに、当技術分野で一般に用いられる不活性希釈剤、たとえば水その他の溶剤、可溶化剤および乳化剤、たとえばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(たとえば綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油など)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などを含有してもよい。
【0142】
本発明組成物は、そのような不活性希釈剤のほかに、佐剤、たとえば湿潤剤、乳化剤および沈殿防止剤、甘味剤、着香剤、および香料を含有してもよい。
懸濁液剤は、本発明化合物または組合わせのほかに、沈殿防止剤、たとえばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物などをさらに含むことができる。
【0143】
直腸または膣投与のための組成物には、好ましくは坐剤が含まれ、これは本発明化合物または組合わせと、適切な非刺激性賦形剤またはキャリヤー、たとえばカカオ脂、ポリエチレングリコール、または坐剤用ろうを混合することにより調製できる。これらは通常の室温では固体であるが体温では液体であり、したがって直腸または膣腔内では融解し、これにより有効成分を放出する。
【0144】
本発明化合物および本発明化合物と抗肥満症薬の組合わせを局所投与するための剤形には、軟膏剤、散剤、噴霧剤および吸入剤を含めることができる。薬物を無菌条件下で、必要な医薬的に許容できるキャリヤー、およびいずれかの保存剤、緩衝剤または噴射剤を混合する。眼科用の配合物、眼軟膏、散剤および液剤も本発明の範囲に含まれるものとする。
【0145】
以下の節に、ヒト以外の動物に使用するための配合物、投与量などを例示する。本発明化合物および本発明化合物と抗肥満症薬の組合わせの投与は、経口または非経口により(たとえば注射により)行うことができる。
【0146】
有効量が得られる量の本発明化合物または本発明化合物と抗肥満症薬の組合わせを投与する。一般に、動物に経口投与する1日量は約0.01〜約1,000mg/kg(体重)、好ましくは約0.01〜約300mg/kg(体重)である。
【0147】
本発明化合物(または組合わせ)を飲み水に入れて、療法量の化合物を1日の水の供給量と共に摂取させることが好都合である。化合物を好ましくは液状の水溶性濃縮物(たとえば水溶液または水溶性塩)の形で、飲み水に直接計量装入できる。
【0148】
本発明化合物(または組合わせ)をそのまま、または動物飼料添加物の形で(プレミックスまたは濃縮物とも呼ぶ)飼料に直接添加することも好都合である。キャリヤー中における本発明化合物のプレミックスまたは濃縮物は、本発明薬剤を飼料に添加するために、より一般的に用いられる。適切なキャリヤーは目的に応じて液体または固体、たとえば水、各種の粕(meal)、たとえばアルファルファ粕、大豆粕、綿実油粕、アマニ油粕、トウモロコシ穂軸粕およびトウモロコシ粕、糖蜜、尿素、骨粉、および無機質ミックス、たとえば家禽飼料中に一般に用いられるものである。特に有効なキャリヤーは、各動物の飼料自体、すなわちその飼料のごく一部である。キャリヤーは、プレミックスをブレンドする最終飼料に本発明化合物が均一に分布するのを容易にする。好ましくは、化合物をプレミックス中に十分にブレンドし、次いで飼料にブレンドする。これに関して、化合物を適切な油性ビヒクル、たとえば大豆油、トウモロコシ油、綿実油など、または揮発性有機溶剤に分散または溶解し、次いでキャリヤーとブレンドする。最終飼料中の化合物量は目的の化合物濃度が得られるように適宜な割合のプレミックスと飼料をブレンドすることにより調整できるので、濃縮物中の化合物の割合を広範に変更できることは理解されるであろう。
【0149】
高力価の濃縮物を飼料製造業者がタンパク性キャリヤー、たとえば前記の大豆油粕その他の粕とブレンドして、動物に直接与えるのに適した濃縮添加物を調製することができる。そのような場合、動物に通常の飼料を摂取させることができる。あるいはそのような濃縮添加物を飼料に直接添加して、療法有効量の本発明化合物を含有する栄養バランスのとれた最終飼料を調製できる。均質性を確実にするために、混合物を標準法により、たとえばV型ブレンダーで十分にブレンドする。
【0150】
添加物を飼料のトップドレッシングとして用いる場合、添加物はドレッシングされる飼料の上部全体に本発明化合物が確実に均一に分布するのを補助する。
低脂肪食肉の生成を増加させ、低脂肪食肉−対−脂肪比を改善するための飲み水および飼料は一般に、本発明化合物と、飼料または水中に約10−3〜約500ppmの化合物を供給するのに十分な量の動物飼料とを、混合することにより調製される。
【0151】
ブタ、ウシ、ヒツジおよびヤギ用の好ましい薬物添加飼料は、一般に飼料1トン当たり約1〜約400gの本発明化合物(または組合わせ)を含有し、これらの動物について最適量は通常は飼料1トン当たり約50〜約300gである。
【0152】
家禽および家庭用ペットの好ましい飼料は、通常は飼料1トン当たり約1〜約400g、好ましくは約10〜約400gの本発明化合物(または組合わせ)を含有する。
動物に非経口投与するためには、本発明化合物(または組合わせ)をペースト剤またはペレット剤の形で調製し、通常は低脂肪食肉生成の増加および低脂肪食肉−対−脂肪比の改善を目的とする動物の頭部または耳の皮膚の下に、埋込み剤として投与する。
【0153】
一般に非経口投与は、動物に1日約0.01〜約20mg/kg(体重)の薬物を供給するのに十分な量の本発明化合物(または組合わせ)の注射を伴う。家禽、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギおよび家庭用ペットに好ましい投与量は、1日約0.05〜約10mg/kg(体重)の薬物である。
【0154】
ペースト製剤は、薬物を医薬的に許容できる油、たとえばラッカセイ油、ゴマ油、トウモロコシ油などに分散させることにより調製できる。
有効量の本発明化合物、医薬組成物または組合わせを含有するペレット剤は、本発明化合物または組合わせを、希釈剤、たとえばカーボワックス、カルナバワックスなど、および滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム(ペレット化プロセスの改善のために添加できる)と混合することにより調製できる。
【0155】
目的とする低脂肪食肉生成の増加および低脂肪食肉−対−脂肪比の改善をもたらす目的投与量を得るために1以上のペレット剤を動物に投与できることは、もちろん自明である。さらに、動物の体内に適正な薬物濃度を維持するために、動物の処置期間中、定期的に埋込みを行うこともできる。
【0156】
本発明は幾つかの有利な獣医学的特色をもつ。ペットを痩せさせ、および/または望ましくない脂肪を除きたいペット飼い主または獣医にとって、本発明はそれを達成する手段を提供する。家禽およびブタの飼育業者にとっては、本発明方法を用いると食肉企業からの高い買値がつく低脂肪動物が得られる。
【0157】
本発明の実施態様を以下の実施例により説明する。ただし、本発明の態様はこれらの実施例の具体的事項に限定されないことを理解すべきである。当業者にはこれらの態様の他の変更が既知であり、あるいはこの記載からみて明らかだからである。
【0158】
実施例
別途明記しない限り、出発物質は一般にたとえば下記の業者から入手できる:Aldrich Chemicals Co.(ワイオミング州ミルウォーキー)、Lancaster Synthesis Inc.(ニューハンプシャー州ウィンダム)、Acros Organics(ニュージャージー州フェアローン)、Maybridge Chemical Company,Ltd.(英国コーンウォール)、Tyger Scientific(ニュージャージー州プリンストン)、およびAstraZeneca Pharmaceuticals(英国ロンドン)。
【0159】
一般的実験法
NMRスペクトルを、Varian Unity(商標)400(Varian Inc.、カリフォルニア州パロアルト)により室温において400MHzでプロトンについて記録した。化学シフトを内標準残留溶媒に対するppm(δ)として表わす。ピーク形状を下記のように記載する:s,一重線;d,二重線;t,三重線;q,四重線;m,多重線;bs,幅広い一重線;2s,2本の二重線。大気圧化学イオン化質量スペクトル(APCI)を、Fisons(商標)Platform II分光計(キャリヤーガス:アセトニトリル:Micromass Ltd.、英国マンチェスターから入手)により得た。化学イオン化質量スペクトル(CI)を、Hewlett−Packard(商標)5989計測器(アンモニアイオン化PBMS;Hewlett−Packard Company、カリフォルニア州パロアルト)により得た。エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル(ES)を、Waters(商標)ZMD計測器(キャリヤーガス:アセトニトリル:Waters Corp.から入手、マサチュセッツ州ミルフォード)により得た。塩素または臭素含有イオンの強度を記載している場合、予想強度比を観察し(35Cl/37Cl−含有イオンについては約3:1、79Br/81Br−含有イオンについては約1:1)、低い方の質量イオンのみの強度を示す。若干例において、代表的なH NMRピークのみを示す。MSピークはすべての例について報告する。旋光度を、PerkinElmer(商標)241旋光計(PerkinElmer Inc.から入手、マサチュセッツ州ウェルズリー)により、ナトリウムD線(λ=589nm)を用い、指示した温度で測定し、下記のように報告する:[α] temp、濃度(c=g/100mL)および溶剤。
【0160】
カラムクロマトグラフィーを、Baker(商標)シリカゲル(40μm;J.T.Baker、ニュージャージー州フィリップスバーグ)またはSilica Gel 50(EM Sciences(商標)、ニュージャージー州ギブスタウン)により、ガラスカラムまたはFlash 40 Biotage(商標)カラム(ISC,Inc.、コネチカット州シェルトン)中で低い窒素圧下に実施した。
【0161】
実施例1
中間体4−(2−クロロ−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1−1a)の製造
2,4−ジクロロピリミジン(3.00g,20.1mmol)の、エタノール100mL中における溶液に、粉末炭酸ナトリウム(2.1g,20.1mmol)およびピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(3.75g,20.1mmol)を添加した。反応物を5時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、真空濃縮した。残留物を400mLの酢酸エチルに装入し、水(100mL)およびブライン(100mL)で抽出した。次いで有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および真空濃縮すると透明な油が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10%酢酸エチル−ヘキサンから50%酢酸エチル−ヘキサンまで勾配溶離)により4.63gの表題化合物(1−1a)を得た。
【0162】
【化8】
Figure 2004534823
【0163】
Calc:計算値;Found:実測値。
中間体4−[2−(3,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1−1b)の製造
3,5−ジフルオロベンジルアルコール(227.5μL,2.01mmol)を15mLの無水テトラヒドロフランに溶解し、水素化ナトリウム(80.3mg,鉱油中60%分散液,2.01mmol)で処理した。これを窒素下に周囲温度で15分間撹拌し、次いで反応物を4−(2−クロロ−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1−1a)(500mg,1.67mmol)で一度に処理した。得られた混合物を窒素下で4時間還流した。室温に冷却した後、反応物を水(50mL)に注入し、酢酸エチル(50mL,2回)で抽出した。有機抽出液を合わせてブライン(20mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:1 酢酸エチル:ヘキサン)により精製して、605.2mgの表題生成物(1−1b)を得た。
【0164】
【化9】
Figure 2004534823
【0165】
2−(3,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン(1−A)の製造
4−[2−(3,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1−1b)(605.2mg,1.49mmol)の、ジクロロメタン15mL中における溶液に、トリフルオロ酢酸(1.72mL,22.33mmol)を添加し、混合物を周囲温度で3時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、残留物を1M HCl水溶液(70mL)に溶解した。これを酢酸エチル(40mL)で抽出し、分離し、5M KOH水溶液により水層をpH12に調整した。この水性混合物をジクロロメタン(100mL,2回)で抽出した。有機抽出液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、414.3mgの透明な無色の油を得た。これは表題化合物(1−A)であると判定された。
【0166】
【化10】
Figure 2004534823
【0167】
2−(3,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン塩酸塩(1−B)の製造
2−(3,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン(1−A)(27.5mg,0.09mmol)を1mLのジクロロメタンに溶解し、エーテル中1M塩化水素(89.8μL,0.09mmol)で処理し、1分間振とうした。次いで反応物を窒素流下で濃縮して、30.8mgの表題化合物(1−B)を黄色固体として得た。
【0168】
【化11】
Figure 2004534823
【0169】
2−(3,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン,フマル酸塩(1−C)の製造
2−(3,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン(1−A)(414.3mg,1.35mmol)を10mLの10:1 メタノール:イソプロピルエーテルに溶解し、メタノール中0.05Mフマル酸溶液(2.70mL,1.35mmol)で処理し、1時間撹拌した。得られたスラリーを35mLのイソプロピルエーテルで希釈し、10分間撹拌した。濾過、続いて風乾により549.4mgの表題化合物(1−C)を得た。
【0170】
【化12】
Figure 2004534823
【0171】
適宜な出発物質を用い、化合物(1−A)ならびにそれぞれ対応する塩酸塩(1−B)およびフマル酸塩(1−C)の製造に関する前記反応シーケンスと同様にして、表1に挙げる化合物を製造した。
【0172】
【表1】
Figure 2004534823
【0173】
【表2】
Figure 2004534823
【0174】
【表3】
Figure 2004534823
【0175】
【表4】
Figure 2004534823
【0176】
実施例2
中間体4−(4−クロロ−ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1−2a)の製造
2,4−ジクロロピリミジン(1.00g,6.71mmol)の、トルエン13.4mL中における懸濁液に、4−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1.34g,6.71mmol)を添加した。反応物を一夜加熱還流し、次いで室温に冷却し、真空濃縮した。残留物を20mLの水に装入し、酢酸エチル(40mL,2回)で抽出した。有機相を合わせてブライン(25mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および真空濃縮すると灰白色固体が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5%酢酸エチル−ヘキサンから20%酢酸エチル−ヘキサンまで勾配溶離)により1.14gの表題化合物(1−2a)を得た。
【0177】
【化13】
Figure 2004534823
【0178】
中間体4−{4−[1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシ]−ピリミジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1−2b)の製造
1−(2−クロロ−フェニル)−エタノール(31.4mg,0.20mmol)を1.7mLの無水テトラヒドロフランに溶解し、水素化ナトリウム(8.0mg,鉱油中60%分散液,0.20mmol)で処理した。これを窒素下に周囲温度で1時間撹拌し、次いで反応物を4−(4−クロロ−ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1−2a)(50mg,0.17mmol)で一度に処理した。得られた混合物を窒素下で4時間還流した。室温に冷却した後、反応物を水(20mL)に注入し、酢酸エチル(25mL,2回)で抽出した。有機抽出液を合わせてブライン(20mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。残留物を調製用TLC(7:13 酢酸エチル:ヘキサン)により精製して、64.3mgの表題生成物(1−2b)を得た。
【0179】
【化14】
Figure 2004534823
【0180】
4−[1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシ]−2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン(2−A)の製造
4−{4−[1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシ]−ピリミジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1−2b)(64.3mg,0.15mmol)の、ジクロロメタン2.0mL中における溶液に、トリフルオロ酢酸(177.4μL,2.30mmol)を添加し、混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を1M HCl水溶液(10mL)に溶解した。これを酢酸エチル(10mL)で抽出し、分離し、5M KOH水溶液により水層をpH12に調整した。この水性混合物を酢酸エチル(15mL,2回)で抽出した。有機抽出液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、58.2mgの表題生成物(2−A)を得た。
【0181】
【化15】
Figure 2004534823
【0182】
4−[1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシ]−2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン,トリフルオロ酢酸塩(2−B)の製造
4−{4−[1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシ]−ピリミジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1−2b)(64.3mg,0.15mmol)の、ジクロロメタン2.0mL中における溶液に、トリフルオロ酢酸(177.4μL,2.30mmol)を添加し、混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留溶媒をヘキサン4mLで6回交換した。残留物は62.1mgの表題化合物(2−B)であることが認められた。
【0183】
【化16】
Figure 2004534823
【0184】
適宜な出発物質を用い、化合物(2−A)および対応するトリフルオロ酢酸塩(2−B)の製造に関する前記反応シーケンスと同様にして、表2に挙げる化合物を製造した。塩酸塩は実施例1の(1−B)の製造に関して記載した方法と同様にして形成された。
【0185】
【表5】
Figure 2004534823
【0186】
実施例3
中間体4−[2−(3−クロロ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1−3a)の製造
4−(2−クロロ−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル1−1a(100mg,0.33mmol)、3−クロロベンジルアミン(0.65mL,5.3mmol)および炭酸カリウム(71mg,0.67mmol)の、エタノール(5mL)中における混合物を、7日間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、HO(15mL)に注入し、EtOAc(20mL,2回)で抽出した。有機抽出液を合わせてHO(15mL,3回)、ブラインで洗浄し、乾燥(NaSO)および真空濃縮した。残留物を調製用TLC(CHCl中10%MeOH)により精製すると黄色固体が得られた。この黄色固体をMeOH(1mL)で摩砕処理し、固体を濾過により採集して中間体(1−3a)を白色固体(48.5mg)として得た。
【0187】
【化17】
Figure 2004534823
【0188】
(3−クロロ−ベンジル)−(4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン塩酸塩(3−A)の製造
4−[2−(3−クロロ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1−3a)(48.5mg,0.12mmol)の、CHCl(1mL)中における溶液に、トリフルオロ酢酸(139μL,1.8mmol)を添加した。室温で3時間撹拌した後、混合物を1N NaOH(10mL)に注入し、CHCl(35mL,1回)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥および濃縮すると、表題化合物が遊離アミンとして得られた。CHCl(1mL)中の遊離アミンをエーテル中1M HCl(0.10mL,0.10mmol)に添加した。室温で10分間撹拌した後、溶液を真空濃縮して、塩酸塩(3−A)(32.4mg)を黄色固体として得た。
【0189】
【化18】
Figure 2004534823
【0190】
(3−クロロ−ベンジル)−(4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン,フマル酸塩(3−B)の製造
中間体(1−3a)(274.2mg,0.90mmol)の、10:1 メタノール:イソプロピルエーテル10mL中における溶液に、メタノール中0.5Mフマル酸溶液(1.80mL,0.90mmol)を添加し、1時間撹拌した。得られたスラリーを35mLのイソプロピルエーテルで希釈し、10分間撹拌した。濾過、続いて風乾により356.8mgの表題化合物(3−B)を得た。
【0191】
【化19】
Figure 2004534823
【0192】
適宜な出発物質を用い、前記化合物(3−A)に関して記載した反応シーケンスと同様にして、下記の化合物を製造した:
(3−フルオロ−ベンジル)−(4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−2−イル) −アミン塩酸塩(3−C):
【0193】
【化20】
Figure 2004534823
【0194】
ベンジル−(4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン塩酸塩(3−D):
MS(APCI)Calc:305.3,Found:306.2(M+1).
実施例4
中間体4−[4−(3−クロロ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−2−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1−4a)の製造
4−(4−クロロ−ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1−2a)(100mg,0.33mmol)、3−クロロベンジルアミン(0.65mL,5.3mmol)および炭酸カリウム(71mg,0.67mmol)の、エタノール(5mL)中における混合物を、24時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、HO(15mL)に注入し、EtOAc(18mL,2回)で抽出した。有機抽出液を合わせてHO(10mL,2回)、ブラインで洗浄し、乾燥(NaSO)および真空濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによりヘキサン中40%EtOAcを溶離剤として用いて精製し、表題化合物1−4a(93mg)を無色の油として得た。
【0195】
【化21】
Figure 2004534823
【0196】
(3−クロロ−ベンジル)−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン塩酸塩(4−A)の製造
表題化合物(4−A)を、4−[4−(3−クロロ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−2−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1−4a)およびTFAから、実施例3に記載のものと同様な方法で製造した。
【0197】
【化22】
Figure 2004534823
【0198】
適宜な出発物質を用い、前記化合物(4−A)に関して記載した反応シーケンスと同様にして、化合物(4−B)を製造し、対応するフマル酸塩(4−C)を実施例3(化合物(3−B))記載したフマル酸塩の製造に関する方法と同様な方法を用いて製造した。
【0199】
(3−フルオロ−ベンジル)−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン塩酸塩(4−B):
【0200】
【化23】
Figure 2004534823
【0201】
(3−フルオロ−ベンジル)−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン,フマル酸塩(4−C):
【0202】
【化24】
Figure 2004534823
【0203】
ベンジル−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン塩酸塩(4−D):
MS(APCI)Calc:305.3,Found:306.2(M+1).
実施例5
中間体(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−メタノール(1−5a)の製造
乾燥フラスコに、25mLの無水テトラヒドロフランおよび6−クロロピリジン−2−カルボン酸(2.00g,12.69mmol)を装入し、次いで10℃に冷却した。これをテトラヒドロフラン−ボラン(THF中1.0M溶液,38.1mL)で10分間かけて窒素下に滴加処理した。これを冷却下に14分間、次いで周囲温度で4時間、撹拌した。次いで反応物を0℃に冷却し、10mLの水を徐々に添加した。得られた混合物を50mLの1M水酸化ナトリウム水溶液に注入し、75mLの酢酸エチルで2回抽出した。有機抽出液を合わせてブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。真空濃縮して、589.1mgの表題生成物(1−5a)を白色固体として得た。
【0204】
【化25】
Figure 2004534823
【0205】
中間体4−[2−(6−クロロ−ピリジン−2−イルメトキシ)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1−5b)の製造
表題化合物(1−5b)を、(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−メタノール(1−5a)および4−(2−クロロ−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1−1a)から、実施例1に記載のものと同様な方法で製造した。
【0206】
【化26】
Figure 2004534823
【0207】
2−(6−クロロ−ピリジン−2−イルメトキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン塩酸塩(5−A)の製造
表題化合物(5−A)を、4−[2−(6−クロロ−ピリジン−2−イルメトキシ)−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1−5b)およびTFAから、実施例3に記載のものと同様な方法で製造した。
【0208】
【化27】
Figure 2004534823
【0209】
適宜な出発物質を用い、化合物(5−A)の製造に関する前記反応シーケンスと同様にして、表4に挙げる化合物を製造した。
【0210】
【表6】
Figure 2004534823
【0211】
実施例6
実施例6は、本明細書において雌性性的機能障害の処置のために本発明化合物と併用するNEPi化合物(S)−2−[(1−{[3−(4−クロロフェニル)プロピル]カルバモイル}シクロペンチル)メチル]−4−メトキシブタン酸の合成を示す。
【0212】
中間体1−[2−(t−ブトキシカルボニル)−4−メトキシブチル]シクロペンタンカルボン酸(1−6a)の製造
3−(1−カルボキシシクロペンチル)プロパン酸t−ブチル(12g,49.5mmol)(EP274234B1,例35参照)の、乾燥テトラヒドロフラン(100ml)中における溶液を、リチウムジイソプロピルアミン(130ml)の、ヘキサン(52ml)とテトラヒドロフラン(200ml)の混合物中における撹拌溶液に、−78℃で窒素下に添加した。1時間後、温度を−78℃に維持しながらテトラヒドロフラン(100ml)中における2−ブロモエチルメチルエーテルの溶液を添加した。反応混合物を一夜で室温にまで高めた。混合物を水(100ml)で反応停止し、2M塩酸でpH1の酸性にし、酢酸エチル(150ml,2回)で抽出した。有機抽出液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮すると粗製酸が得られた。これをシリカゲルでクロマトグラフィー処理した。ジクロロメタン中のメタノールの割合を高めながら溶離して(純ジクロロメタンから1:50まで)、油(7.7g,25.6mmol,52%)を得た;Rf0.3 メタノール:ジクロロメタン1:20。
【0213】
【化28】
Figure 2004534823
【0214】
中間体1−[(2S)−2−(t−ブトキシカルボニル)−4−メトキシブチル]シクロペンタンカルボン酸(1−6b)の製造
中間体1−6aと(+)−プソイドエフェドリンをヘキサンから9回再結晶すると、白色結晶質固体が得られた。この塩を酢酸エチルに溶解し、0.5M塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮して、(S)−酸を31%の収率で淡黄色の油として得た;δ3.3の(+)−プソイドエフェドリン塩ピークのNMR分析によれば>90%ee(鏡像異性体過剰)。
【0215】
【化29】
Figure 2004534823
【0216】
中間体(2S)−2−{[1−({[3−(4−クロロフェニル)プロピル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−メトキシブタン酸t−ブチル(1−6c)の製造
1,1’−カルボニルジイミダゾール(73.9g,0.45mol)の、共沸乾燥酢酸イソプロピル(339ml)中における溶液に、中間体1−6bの酢酸イソプロピル溶液を、60℃でN雰囲気下に撹拌しながら1.5時間かけて添加した。次いで装入ラインを乾燥酢酸イソプロピル(50ml)で洗浄した。次いで得られた溶液を60℃でさらに4.5時間撹拌し、次いで反応混合物を室温に放冷し、15時間撹拌した。次いで得られた溶液にトリエチルアミン(46.1g,0.46mol)、続いて3−(4−クロロフェニル)−プロピルアミン塩酸塩(J.Med.Chem.,1996,39,4942−51)(94.3g,0.46mol)を添加した。次いで得られた混合物を60℃に7時間加熱した後、室温に冷却した。次いで脱イオン水(100ml)を反応混合物に撹拌下で添加し、続いて塩酸水溶液(5M溶液190ml)を水層のpHがpH2〜3になるまで添加した。次いで水層を分離し、有機層を炭酸カリウム水溶液(0.5M溶液50ml)で洗浄した。水相を分離し、有機相を飽和ブライン溶液(100ml)で洗浄した。次いで水相を分離し、有機相を真空蒸留により濃縮して、表題化合物を黄色の油(200.3g,443mmol,収率98%)として得た。
【0217】
【化30】
Figure 2004534823
【0218】
中間体(2S)−2−{[1−({[3−(4−クロロフェニル)プロピル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−メトキシブタン酸およびそのナトリウム塩(6−A)の製造
中間体1−6c(9.6g,21.2mmol)の、ジクロロメタン(52ml)中における溶液に、トリフルオロ酢酸(16.3ml,212mmol)を添加し、得られた溶液を室温でN雰囲気下に3.75時間撹拌した。次いで反応物に炭酸ナトリウム水溶液(10%w/v溶液95ml)を水層のpHがpH2〜3になるまで撹拌下に添加した。次いで水層を分離し、有機層を炭酸ナトリウム水溶液(10%w/v溶液20ml,2回)で抽出した。水層を合わせ、次いで飽和ブライン(80ml)、続いて2−ブタノン(40ml)を添加した。層を分離し、水層を2−ブタノン(50ml,2回)で再抽出した。次いで有機層を合わせて大気圧での共沸蒸留により乾燥させて70mlの体積にすると、結晶化が起きた。混合物を2−ブタノン(70ml)で希釈した。次いで生成物を濾過により採集し、50℃で65時間真空乾燥すると、表題化合物の粗製ナトリウム塩が白色固体(5.76g)として得られた。次いでこれを下記に従って再結晶により精製した。粗生成物に酢酸エチル(87ml)およびエタノール(13ml)を添加し、残留する不溶性物質を濾過により除去した。次いでエタノールを大気圧での共沸蒸留により除去し(110mlの溶媒を除去)、酢酸エチル(145ml)と置換すると結晶化が起きた。次いで、生じた結晶化生成物を真空濾過により採集して、表題化合物の純粋なナトリウム塩を白色結晶質固体(4.51g,10.8mmol,51%)として得た;融点(酢酸エチル)214〜216℃;
【0219】
【化31】
Figure 2004534823
【0220】
分析のために、このナトリウム塩を水に溶解し、5M塩酸で酸性にし、ジクロロメタンで抽出することにより、表題生成物(すなわち遊離酸)を得た。試料に窒素流を吹き込むことにより溶媒を除去して表題生成物を得た。
【0221】
【化32】
Figure 2004534823
【0222】
HPLC(カラム:ChiralPak AS(25×0.46cm);移動相:ヘキサン/IPA/酢酸(95/5/0.5 v/v/v);流速:1.0ml/分;温度:周囲温度;注入体積:20μl;検出:220nmのUV;試料濃度:1.0mg/ml,移動相中に調製);保持時間:副鏡像異性体11.4分(5.7%),主鏡像異性体14.3分(94.3%)。
【0223】
6−Aのナトリウム塩の1水和物の製造
6−Aのナトリウム塩(200mg)に、イソプロパノール中3.9%水溶液1mlを添加した。得られたスラリーを12日間撹拌した時点で濾過により単離した。生成物は次表5に挙げる下記のPXRDパターンを示した。
【0224】
【表7】
Figure 2004534823
【0225】
自動試料交換器付きPerkin Elmer DSC−7計測器を用いて示差走査熱量測定(DSC)を行った。約3mgの試料を正確に秤量して50μLのアルミニウム皿に入れ、有孔蓋でクリンプシールした。試料を窒素ガスパージ下に20℃/分で40℃から300℃まで加熱した。50〜150℃で脱水が起き、212〜225℃で主融解が起きた。試料が不純であると融点がこの範囲外に変動する可能性があることは当業者には自明であろう。
【0226】
無水塩
化合物6−Aのナトリウム塩は次表6に挙げる下記のPXRDパターンを示した。
【0227】
【表8】
Figure 2004534823
【0228】
生物学的アッセイ
本発明を実施する際の本発明化合物の有用性は、下記プロトコルのうち少なくとも1つの活性により証明できる。
【0229】
5HT2C結合法
セロトニン5HT2c結合部位における化合物の親和性を、ヒト5HT2c受容体でトランスフェクションしたスイス3T3マウス細胞(American Type Culture Collection(ATCC)から入手,バージニア州マナッサス)において、H−5HTに対する結合競合により測定する。この方法は、Roth et al.,J.of Pharm.and Exp.Therap.,260(3),1362−1365(1992)から採用したものである。細胞をDMEM高グルコース培地で増殖させ、収穫、ホモジナイズ、遠心し、そして50mMトリス−HClに再懸濁する。それらを37℃で15分間インキュベートし、遠心し、次いでアッセイ緩衝液(50mMトリス−HCl,4mM CaCl,0.1%アスコルビン酸,および100μMパルジリン(pargyline)、pH7.7)に100vol/gで再懸濁する。アッセイ試験管に25μLの10nM H−5HT(最終濃度1nM)および25μlのビヒクル(アッセイ緩衝液)、ブランク(10μMミアンセリン(mianserin))、または被験化合物(10×最終体積)を入れる。200μlの組織ホモジェネートを各試験管に添加し、渦撹拌し、37℃で30分間インキュベートする。次いで試料をSkatron(商標)細胞ハーベスター(Molecular Devices Corporation,カリフォルニア州サニーベール)により、0.5%ポリエチレンイミン(PEI)に予め浸漬したGF/Bフィルターを用いて速やかに真空濾過し、5mLの冷50mMトリス−HClで2回洗浄する。フィルターマットを取り出してWallac Betaplate計数器(PerkinElmer Life Sciences,メリーランド州ガイザースバーグ)により計数する。被験化合物による特異的結合阻害率%を用いてKiを計算し、あるいは各化合物について全特異的結合の半分を阻害するのに必要な被験化合物濃度を外挿する。
【0230】
前記実施例で得た下記化合物は、5HT2c結合に対するKi値0.2〜238nMを示した:実施例No.:
【0231】
【化33】
Figure 2004534823
【0232】
実施例1−NN、5−Bおよび5−Cは500nMを超えるKi値を示し、残りの化合物は測定しなかった。
5HT2A結合法
セロトニン5HT2A結合部位における化合物の親和性を、ラット5HT2A受容体でトランスフェクションしたNIH 3T3マウス細胞において、125 I−DOIを用いる競合結合により測定する。この方法は、Leonhardt et al.,Molecular Pharmacology,42,328−335(1992)から採用された。2mM MgClを含有する50mMトリス−HCl緩衝液(pH7.4)中でPolytronにより凍結細胞ペーストをホモジナイズし、45000×gで10分間遠心する。得られたペレットを、2mM MgClを含有する新鮮な氷冷50mMトリス−HCl緩衝液(pH7.4)にPolytronにより再懸濁し、45000×gで10分間、再遠心する。最終ペレットを、2mM MgClを含有する新鮮な氷冷50mMトリス−HCl緩衝液(pH7.4)に5mg/mLで再懸濁する。96ウェルプレートのウェルに、25μLの0.7nM 125 I−DOI(最終濃度70pM)および25μLのビヒクル(アッセイ緩衝液)、ブランク(10μMシナンセリン(cinanserin))、または被験化合物(10×最終体積)を入れる。200μlの組織ホモジェネートを各ウェルに添加し、振とう機上37℃で15分間インキュベートする。次いで試料を細胞ハーベスター(Skatron、商標)により、0.5%ポリエチレンイミン(PEI)に予め浸漬したGF/Bフィルターを用いて速やかに真空濾過し、5mLの冷50mMトリス−HClで2回洗浄する。フィルターマットを取り出して乾燥させ、Wallac Betaplate計数器により計数する。被験化合物による特異的結合阻害率%とlog濃度の濃度−応答曲線を用いて、各化合物に対するIC50を判定し、Cheng−Prusof方程式(Ki=IC50/(1+(L/Kd)))に基づいてKi値を計算した;式中、Lは結合アッセイに用いた放射性リガンドの濃度、Kdは予め行った放射性リガンド飽和試験に基づく。
【0233】
前記実施例で得た下記化合物は、5HT2a結合に対するKi値0.5〜625nMを示した:実施例No.:
【0234】
【化34】
Figure 2004534823
【0235】
実施例1−NNおよび1−UUは結合活性を示さず、残りの化合物は測定しなかった。
機能アッセイ
r−5HT2C、r−5HT2A、h−5HT2Cまたはh−5HT2A受容体を発現するスイス3T3細胞を、12,500個/ウェルの密度で384ウェル黒/透明コラーゲンコートプレートに接種する。48時間後、無血清DMEM中のカルシウム感受性色素Fluo−4−AM(4μM,プルロン酸(pluronic acid)を含有するDMSOに溶解)を、プロベニシド(probenicid)(2.5mM)の存在下にCOインキュベーター内において37℃で75分間、細胞に負荷する。Skatron(商標)細胞洗浄器を用いてプロベニシド(2.5mM)含有HEPES−緩衝塩類溶液で3回洗浄することにより、取り込まれなかった色素を除去する(最終体積30μL)。
【0236】
プレートを個別に蛍光測定イメージングプレート読取り器(Molecular Devices Corporationから入手できるFLIPR384)に装入し、2秒毎に85秒間にわたって蛍光測定値を求める。ベースライン記録の20秒後、384ウェルすべてに同時に被験化合物の添加を行う。Graphpad Prism(商標)(GraphPad Software,Inc.から入手,カリフォルニア州サンディエゴ)を用いて濃度−応答曲線を作成し、10μM 5−HTへの応答(100%とする)に対する%としてアゴニスト効率を求める。5−HT(5−HT2Cについては10nM、5−HT2Aについては50nM)への応答の、被験化合物による阻害率を測定することにより、アンタゴニスト力価(機能性Ki)の推定値を求め、Cheng−Prusof方程式に当てはめる。
【0237】
前記実施例に挙げた化合物について5−HT2C発現NIH 3T3細胞を用いた機能データを下記にまとめる:
実施例1A〜1AL、2−A〜2−L、3−A〜3−D、4−A〜4−D、および5−A〜5−Cは、5−HT2C発現細胞について0.016〜7.0μMのEC50値をもつ部分アゴニストとして作用した;下記を除く:
(i)実施例1−PPおよび2−Fは完全アンタゴニストとして作用した;(ii)実施例2−D、2−H、1−NNおよび1−QQは10μMで5−HT2C機能活性を示さなかった;(iii)実施例1−ZZは測定しなかった。
【0238】
前記実施例に挙げた化合物について5−HT2a発現NIH 3T3細胞を用いた機能データを下記にまとめる:
実施例1A〜1AL、2−A〜2−L、3−A〜3−D、4−A〜4−D、および5−A〜5−Cは、0.16〜7.6μMのEC50値をもつ部分アゴニストとして作用した;下記を除く:
(i)下記実施例は完全アンタゴニストとして作用した:
【0239】
【化35】
Figure 2004534823
【0240】
(ii)実施例1−D、1−F、1−AG、1−AK、1−AL、1−NNおよび1−QQは10μMで機能活性を示さなかった;(iii)実施例1−ZZは測定しなかった。
実施例1−NNは、5−HT2aまたは5−HT2C発現細胞のいずれについても機能活性を示さなかった。シス異性体(化合物1−NN)は不活性であるが、これは必ずしもトランス異性体が機能活性を示さないことを示唆するわけではない。
【0241】
自然な飼料摂取
Wisterラットに、被験化合物を30%β−シクロデキストリンビヒクル中において暗サイクル開始の30分前に経口または皮下投与する。各動物の飼料摂取量をモニターするコンピューター管理システムにより飼料摂取量をモニターする。被験化合物の投与後、少なくとも16時間、飼料摂取量をモニターする。
【0242】
性的機能障害
実施例A−MEDの処置
本発明化合物を、本明細書に記載の方法に従って意識のある雄ラットにおいて陰茎海綿体内圧(ICP)の作用についてスクリーニングできる。
【0243】
ICPプロトコル:意識のあるラットにおいて海綿体内圧(ICP)を遠隔記録により測定できる。海綿体内にカテーテルを外科的に埋め込む。動物体内からの情報をディジタルに感知、処理および伝達する装置にカテーテル末端を接続する。受信機が、埋込みカテーテルからの高周波信号を、データ収集システムによる読取りが可能なディジタルパルス流に変換する。このPCベースのシステムは動物からの遠隔データを収集する。
【0244】
外科処置:−麻酔誘導のために酸素0.5L/分および亜酸化窒素1L/分のキャリヤーガス中5%イソフルラン(Isoflurane、登録商標)を用い、維持麻酔のために2%イソフルランに低下させて、全身麻酔を誘導および維持する。5mg/kgのカルプロフェン(Carprofen)(Rimadyl(登録商標)Large Animal Injection,50mg/ml,Pfizer Animal Health)を、麻酔誘導時、外科処置日の終わり、および外科処置後1日目の朝に皮下投与して、痛みや不快感を最小限に抑える。
【0245】
海綿体へのプローブの埋込み:−腹側部から陰茎および陰嚢腹側の領域まで含めて皮膚を剃毛する。剃毛した領域を清浄にし、消毒する。ラットを臥位に置く。陰茎の外側基部から尾側へ向けて約2cm、正中線切開する。陰茎内部構造の位置を調べて露出させ、海綿体を確認する。約4cmの長さで、腹腔に達する正中線開腹を行う。内部臓器を傷つけないように注意して、適切なトロカールとカニューレを用いた尾側切開により腹壁を穿孔する。この前置カニューレにより、カテーテルを尾側に向け、カテーテル先端を体壁内へ導入して、埋込み体を腹腔内に置く。用いた埋込み体は、改変した3mmの先端をもつモデルTA11PA−C40の8cmカテーテル(Data Sciences International Inc.)である。非吸収性縫合糸により埋込み体を腹壁に固定し、腹部切開部を部分的に閉じる。外科視野を最適にするために、陰茎先端を上へ反転させて尾側切開を陥没させる。陰茎内部構造体約10mmを周囲組織から慎重に分離する。尿道海綿体を慎重に一方側へ反転させて陰茎海綿体に到達する。改変型オーバーザニードル(over−the needle)カテーテルを用いて陰茎海綿体に到達し、被膜を穿刺する。前置カテーテルによりカテーテル先端を導入し、完全に挿入されるまで前進させる。到達用カテーテルを慎重に引き出し、適切な組織接着剤を挿入部位に付与する。漏れがないか観察する。閉合前に、尾側切開部の皮下脂肪層を適宜な吸収性縫合糸で閉じる。腹部切開部から約5mlの温塩類溶液を点滴注入し、正中線切開部の閉合を完了する。皮膚切開部を適宜な吸収性縫合糸で閉じる。
【0246】
術後管理:−外科処置後、少なくとも7日間は毎日、次いで週2〜3回、飼料と水の摂取量を調べ、体重をモニターする。外科処置後3日間、飲み水にLectade(登録商標、Pfizer Animal Health)を添加する。ラットを個別に収容し、外科処置後5日目に、明/暗反転条件下に移す。外科処置後2日目に、指名した獣医(または代理人)が継続適性の証明書を発行する。外科処置後7日目に、ラットを用いて実験を開始する。
【0247】
実験法:−明/暗反転条件下の室内で実験を行う。実験当日、ケージに収容したラットを受容パッド(Physio Tel(登録商標)RPC−1型、Data Sciences International Inc.)に乗せ、約1時間、順化させる。ラットが飼料と水を任意に摂取していることを確認する。海綿体内圧(ICP)のベースライン読みを約5分間求める。このデータをフロッピー(登録商標)ディスクによりExcelスプレッドシートへ移す。ラットに化合物を皮下注射するか、または頚静脈カテーテル(JVC)により注入する。JVCを採用する場合、投与後に無菌塩類溶液で十分にフラッシし、塩類溶液/グルコースロック液でシールする。化合物投与とICP測定の間隔は被験化合物によって異なるであろう。皮下注射後、30〜60分の間隔が良い目安である。被験化合物を塩類溶液中50%β−シクロデキストリンに溶解した。それらを5〜10mg/kgの量で皮下(s.c.)投与した。前勃起性をもつアポモルフィン塩酸塩半水和物(Sigma A−4393)60μg/kg皮下を陽性対照として用いた。注射後30分から開始して15分間(すなわち30分から35分まで)ICPを記録し、さらにそれぞれ注射後60分および注射後120分から開始して2回、15分間繰り返す。15分間のICPを記録する。受容パッドからの信号をData Exchange Matrix(登録商標)へ、そしてソフトウェア(Dataquest ART(登録商標)取得システム、Data Sciences International Inc.)へ送る。このデータを分析のためにフロッピー(登録商標)ディスクによりExcelスプレッドシートへ移す。
【0248】
実施例B−MED処置にための式(I)の化合物とPDE5iの併用
本発明化合物とPDE5阻害薬の組合わせ投与が麻酔ウサギ勃起モデルの陰茎海面体内圧(ICP)に与える影響を、下記のプロトコルに従って測定できる。
【0249】
実験プロトコル
雄ニュージーランドウサギ(約2.5kg)に、メドロミジン(Medromidine)(Domitor(登録商標))0.5ml/kg筋肉内(i.m.)とケタミン(Ketamine)(Vetalar(登録商標))0.25ml/kg筋肉内の組合わせを、顔面マスクによる酸素吸入を維持しながら前投与する。人工呼吸器に接続したPortex(商標)カフなし気管内チューブ3 ID(内径)を用いてウサギを気管切開し、換気速度30〜40回/分、換気量18〜20mlおよび最大気圧10cmHOに維持する。次いで麻酔をイソフルラン(登録商標)に切り換え、2L/分のO換気を続けた。23Gまたは24Gカテーテルを右耳辺縁静脈に挿管し、乳酸加リンゲル液を0.5ml/分で潅流した。侵襲外科処置期間中は麻酔を維持するためにウサギを3%イソフルラン(登録商標)に維持し、維持麻酔のために2%に低下させた。左頚静脈を露出させ、分離し、次いで薬物および被験化合物の注入のためにPVCカテーテル(17ゲージ/17G)を挿管した。
【0250】
ウサギの左鼠径部を剃毛し、大腿に沿って約5cmの長さに縦切開した。大腿静脈および動脈を露出させ、分離し、次いで薬物および化合物の注入のためにPVCカテーテル(17G)を挿管した。大腿動脈についても同様に挿管し、カテーテルが腹部大動脈に確実に到達するように、カテーテルを10cmの深さに挿入した。血圧を記録するために、この動脈カテーテルをGouldシステムに接続した。血液ガス分析用試料も動脈カテーテルから採取した。収縮期血圧と拡張期血圧を測定し、方程式(拡張期血圧×2+収縮期血圧)÷3を用いて平均動脈血圧を計算した。心拍数を、パルス酸素濃度計およびPo−ne−mahデータ取得ソフトウェアシステム(Ponemah Physiology Platform、Gould Instrument Systems Inc.)により測定した。
【0251】
腹腔に達する腹側正中線切開を行った。切開は、恥骨真上約5cmの長さであった。脂肪および筋肉を鈍器切開して、体腔を下降する下腹神経を露出させた。これは、恥骨上にある大腿静脈および動脈の損傷を避けるために、恥骨壁の側部弯曲に接近した状態を維持するのに必須であった。坐骨神経および骨盤神経はより深い位置にあり、ウサギ背側をさらに切開した後にみられた。坐骨神経が確認されると、骨盤神経は容易に位置確認された。骨盤神経という用語はおおまかに用いられる;これに関する解剖学書籍ではこの神経は十分に詳細に確認されてはいない。しかしこの神経を刺激すると、海綿体内圧および海綿体血流ならびに骨盤領域の神経支配が増大する。骨盤神経を周囲の組織から外し、Harvard双極刺激電極をこの神経の周囲に設置した。骨盤神経をわずかに持ち上げて若干緊張させ、次いで電極を定位置に固定した。約1mlの流動パラフィン油を神経と電極の周囲に置いた。これは神経に対して保護潤滑剤の作用をし、かつ血液による電極汚染を防ぐ。電極をGrass S88 Stimulatorに接続した。骨盤神経を下記のパラメーターで刺激した:−5V、パルス幅0.5ms、刺激持続時間20秒、周波数16Hz。神経を15〜20分毎に刺激すると、再現性のある応答が得られた。平均対照応答を確立するために、前記パラメーターによる数回の刺激を実施した。Harvard 22注入ポンプを用いて、被験化合物を頚静脈から注入し、連続15分間の刺激サイクルを行った。陰茎周囲の皮膚および結合組織を排除して、陰茎を露出させた。カテーテルセット(Insyte−W、Becton−Dickinson 20G、1.1×48mm)を白膜(tunica albica)から左海綿体間隙へ挿入し、ニードルを引き出し、軟性カテーテルを留置した。このカテーテルを、圧変換器(Ohmeda 5299−04)を介してGouldシステムに接続し、海綿体内圧(ICP)を記録した。海綿体内圧が確立すると、カテーテルをVetbond(組織接着剤、3M)で定位置に固定した。心拍数を、パルス酸素濃度計およびPo−ne−mahデータ取得ソフトウェアシステム(Ponemah Physiology Platform、Gould Instrument Systems Inc.)により測定した。
【0252】
海綿体内血流を、流量計からPo−ne−mahデータ取得ソフトウェアシステム(Ponemah Physiology Platform、Gould Instrument Systems Inc.)により得た数値として直接に、またはGouldチャート記録計トレースから間接的に記録した。実験開始時に目盛定めを行った(0〜125ml/分/100g組織)。
【0253】
すべてのデータを平均±s.e.m.(平均標準誤差)として報告する。スチューデントのt−検定により有意の変化を確認した。被験化合物を塩類溶液中50%β−シクロデキストリンに溶解した。それらを5〜10mg/kgの量で皮下(s.c.)投与した。
【0254】
前記プロトコルを用いて、本発明化合物(5〜10mg/kg、皮下)と選択的PDE5阻害薬(3−エチル−5−{5−[4−エチルピペルジノ]スルホニル−2−プロポキシフェニル}−2−(2−ピリジルメチル)−6,7−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO98/491066に記載)(1mg/kg静脈内))の併用について、ICPに対する有益な効果を証明できる。これらの試験は、PDE5阻害薬と式(I)の化合物の併用が臨床上多数の利点をもつことを示唆する。そのような利点には、他のMED単独療法に応答しないMEDサブグループを処置する有効性および機会が増大することが含まれる。
【0255】
実施例C−FSADの処置
セロトニン5HT2c受容体アゴニストは、麻酔した性的覚醒ウサギモデルにおいて骨盤神経刺激による雌性性器血流増加を増強する。
【0256】
正常な性的覚醒応答は、性的興奮中にみられる多数の生理学的応答からなる。これらの変化、たとえば膣、陰唇および陰核の充血は、性器血流の増加により起きる。充血の結果、血漿漏出による膣潤滑が増し、膣伸展性(膣平滑筋の弛緩)が増し、膣および陰核の感受性が増す。
【0257】
雌性性的覚醒障害(FSAD)は、閉経前、閉経期および閉経後(±HRT)の女性の40%が罹患している広くみられる性的障害である。FSADの一次結果は、性器充血または膨潤の低下であり、これは膣潤滑の欠如および性器快感の欠如として現れる。FSADの二次結果には、性的欲求の減退、性交時疼痛、およびオルガスム到達困難が含まれる。FSADの最も一般的な原因は、膣、陰唇および陰核の充血低下をもたらす性器血流減少である(Berman,J.,Goldstein,I.,Werbin,T.et al.,(1999a)シルデナフィルが雌性性的応答の生理学的パラメーターに及ぼす作用を評価するためのクロスオーバー二重盲検プラセボ対照付き試験,J.Urol.,161,805;Goldstein,I.& Berman,J.R.(1998)血管原性雌性性的機能障害:膣充血および陰核勃起不全症候群,Int.J.Impot.Res.,10,S84−S90;Park,K.,Goldstein,I.,Andry,C.,et al.(1997)血管原性雌性性的機能障害:膣充血不全症および陰核勃起不全症の血液動態的裏付け,Int.J.Impototence Res.,9,27−37;Werbin,T.,Salimpour,P.,Berman,L.,et al.(1999)性的刺激を受けた女性において性的刺激および年齢が性器血流に及ぼす影響,J.Urol.,161,688)。
【0258】
本明細書に説明するように本発明は、FSADに罹患している女性において性器血流の増加によって正常な性的覚醒応答を回復または増強するための手段を提供する。
方法
雌ニュージーランドウサギ(約2.5kg)に、メドロミジン(Domitor(登録商標))0.5ml/kg筋肉内(i.m.)とケタミン(Vetalar(登録商標))0.25ml/kg筋肉内の組合わせを、顔面マスクによる酸素吸入を維持しながら前投与した。人工呼吸器に接続したPortex(商標)カフなし気管内チューブ3 ID(内径)を用いてウサギを気管切開し、換気速度30〜40回/分、換気量18〜20mlおよび最大気圧10cmHOに維持した。次いで麻酔をイソフルラン(登録商標)に切り換え、2L/分のO換気を続けた。23Gまたは24Gカテーテルを右耳辺縁静脈に挿管し、乳酸加リンゲル液を0.5ml/分で潅流した。侵襲外科処置期間中は麻酔を維持するためにウサギを3%イソフルラン(登録商標)に維持し、維持麻酔のために2%に低下させた。
【0259】
ウサギの左鼠径部を剃毛し、大腿に沿って約5cmの長さに縦切開した。大腿静脈および動脈を露出させ、分離し、次いで薬物および化合物の注入のためにPVCカテーテル(17G)を挿管した。大腿動脈についても同様に挿管し、カテーテルが腹部大動脈に確実に到達するように、カテーテルを10cmの深さに挿入した。血圧を記録するために、この動脈カテーテルをGouldシステムに接続した。血液ガス分析用試料も動脈カテーテルから採取した。収縮期血圧と拡張期血圧を測定し、方程式(拡張期血圧×2+収縮期血圧)÷3を用いて平均動脈血圧を計算した。心拍数を、パルス酸素濃度計およびPo−ne−mahデータ取得ソフトウェアシステム(Ponemah Physiology Platform、Gould Instrument Systems Inc.)により測定した。
【0260】
腹腔に達する腹側正中線切開を行った。切開は、恥骨真上約5cmの長さであった。脂肪および筋肉を鈍器切開して、体腔を下降する下腹神経を露出させた。これは、恥骨上にある大腿静脈および動脈の損傷を避けるために、恥骨壁の側部弯曲に接近した状態を維持するのに必須であった。坐骨神経および骨盤神経はより深い位置にあり、ウサギ背側をさらに切開した後にみられた。坐骨神経が確認されると、骨盤神経は容易に位置確認された。骨盤神経という用語はおおまかに用いられる;これに関する解剖学書籍ではこの神経を十分に詳細には確認していない。しかしこの神経を刺激すると、膣および陰核の血流ならびに骨盤領域の神経支配が増大する。骨盤神経を周囲の組織から外し、Harvard双極刺激電極をこの神経の周囲に設置した。骨盤神経をわずかに持ち上げて若干緊張させ、次いで電極を定位置に固定した。約1mlの流動パラフィン油を神経と電極の周囲に置いた。これは神経に対して保護潤滑剤の作用をし、かつ血液による電極汚染を防ぐ。電極をGrass S88 Stimulatorに接続した。骨盤神経を下記のパラメーターで刺激した:−5V、パルス幅0.5ms、刺激持続時間10秒、周波数範囲2〜16Hz。神経を15〜20分毎に刺激すると、再現性のある応答が得られた。最大下応答として用いるのに最適な周波数を決定するために、各実験の開始時に周波数応答曲線を作成した;普通は4Hz。恥骨の尾側末端で腹側正中線切開を行って恥骨領域を露出させた。壁に小血管が無いことを確認して結合組織を排除し、陰核の被膜を露出させた。膣外壁も結合組織の排除により露出させた。1本のレーザードップラー流量プローブを、プローブ軸の半分がまだ見える状態で膣内へ3cm挿入した。第2プローブを、陰核外壁の真上に位置するように配置した。次いで、信号が得られるまでこれらのプローブの位置を調整した。第2プローブを、膣外壁の血管表面の真上に配置した。両プローブを定位置に留めた。
【0261】
被験化合物
8,9−ジクロロ−2,3,4,4a−テトラヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]キノキサリン−5(6H)−オン;Chaki and Nakazato−Expert Opin.Ther.Patents(2001),11(11):1677−1692(特にp.1687のセクション3.9−5−HT2cおよびp.1686の図7を参照)の化合物75、またはIsaac−Drugs of the Future(2001),26(4):383−393の化合物(6)(p.385の図2を参照)に対応する。
【0262】
8,9−ジクロロ−2,3,4,4a−テトラヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]キノキサリン−5(6H)−オンを塩類溶液中50%β−シクロデキストリンに溶解した。それらを5mg/kgの量で皮下(s.c.)投与した。
【0263】
データ記録
膣および陰核の血流を、流量計からPo−ne−mahデータ取得ソフトウェアシステム(Ponemah Physiology Platform、Gould Instrument Systems Inc.)により得た数値として直接に、またはGouldチャート記録計トレースから間接的に記録した。実験開始時に目盛定めを行った(0〜125ml/分/100g組織)。すべてのデータを平均±平均標準誤差(s.e.m.)として報告する。スチューデントのt−検定により有意の変化を確認した。
【0264】
結果
セロトニン5HT2c受容体アゴニスト(8,9−ジクロロ−2,3,4,4a−テトラヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]キノキサリン−5(6H)−オン;5mg/kg皮下)は、麻酔ウサギにおいて骨盤神経刺激(PNS)による膣および陰核の血流増加の有効な増強薬として作用する(次表8参照)。増強は皮下投与の30分後に有意であり、約1時間は高い状態に維持された。5HT2cアゴニストは、PNSの無い状態では膣の基礎血流に影響を与えなかった(次表8参照)。これは、5HT2c受容体アゴニストは性的覚醒/性器血流を制御する機序を増強することにより覚醒応答を高め、これによりFSADを処置でき、性的刺激が無い状態では覚醒を誘発しないであろうという本発明者らの見解を支持する。これらの薬剤は陰核血流も増加させるので、オルガスム障害の処置にも有効であると思われる。
【0265】
下記の表8には、8,9−ジクロロ−2,3,4,4a−テトラヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]キノキサリン−5(6H)−オン(5mg/kg皮下)が、麻酔した性的覚醒ウサギモデルに皮下投与した後に骨盤神経刺激による性器血流増加を約35%増強することを示す。
【0266】
【表9】
Figure 2004534823

Claims (28)

  1. 式(IA)の化合物:
    Figure 2004534823
    [式中:
    XおよびYはCRであり、かつZはNであり、あるいはXはNであり、かつYおよびZはCRであり、Rは、それぞれの場合、水素、ハロゲン、(C−C)アルキル、アミノ、または(C−C)アルキルアミノであり;
    Wは、オキシ、チオ、アミノ、(C−C)アルキルアミノ、またはアセチルアミノであり;
    1a、R1b、R1d、およびR1eのうち少なくとも1つは、独立してハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、−C(O)NH、(C−C)アルキル、ハロ置換(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ、およびハロ置換(C−C)アルコキシよりなる群から選択され、あるいはR1aとR1bは一緒になって5または6員芳香族または部分飽和もしくは完全飽和縮合環を形成し、あるいはR1aはR2aまたはR2bと一緒になって5または6員完全飽和縮合環を形成し;
    1cは、水素であり;
    2aおよびR2bは、それぞれ独立して水素、(C−C)アルキル、部分飽和または完全飽和(C−C)シクロアルキルであり、あるいはそれらのうち一方はR1aと一緒になって5または6員完全飽和縮合環を形成し;
    nは、0、1または2であり;
    3aおよびR3bは、それぞれ独立して水素、(C−C)アルキルであるか、またはヒドロキシ、フルオロもしくは(C−C)アルコキシで置換された(C−C)アルキルであり;
    は、水素、ヒドロキシ、(C−C)アルキル、ヒドロキシ置換もしくはシアノ置換(C−C)アルキル、(C−C)アルキルカルボニル、(C−C)アルコキシ、(C−C)アルコキシカルボニル、(C−C)アルケニル、またはアミノ保護基である];
    その窒素酸化物;該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ;該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩;または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
  2. 請求項1に記載の下記の化合物:
    XおよびYはCRであり、かつZはNであり、あるいはXはNであり、かつYおよびZはCRであり、Rは、それぞれの場合、水素、ハロゲン、または(C−C)アルキルであり;
    (i)R1aはハロゲン、(C−C)アルキル、トリフルオロメチル、メトキシ、またはトリフルオロメトキシであり、かつR1b、R1dおよびR1eはそれぞれ水素であり、
    (ii)R1bはハロゲン、メチル、またはメトキシであり、かつR1a、R1dおよびR1eはそれぞれ水素であり、
    (iii)R1aおよびR1bはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、かつR1dおよびR1eはそれぞれ水素であり、
    (iv)R1bおよびR1dはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、かつR1aおよびR1eはそれぞれ水素であり、
    (v)R1aおよびR1dはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、かつR1bおよびR1eはそれぞれ水素であり、
    (vi)R1aおよびR1eはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、かつR1bおよびR1dはそれぞれ水素であり、あるいは
    (vii)R1a、R1bおよびR1dはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、かつR1eは水素であり;
    Wは、オキシまたはアミノであり;
    nは、1または2であり;
    2aおよびR2bは、それぞれ独立してメチルまたは水素であり;
    3aおよびR3bは、それぞれ独立して水素または(C−C)アルキルであり;
    は、水素または(C−C)アルキルである;
    その窒素酸化物;該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ;該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩;または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
  3. 請求項1に記載の下記の化合物:
    ZはNであり;
    XはCHであり;
    YはCRであり、ここでRは水素またはメチルであり;
    (i)R1aはハロゲン、(C−C)アルキル、トリフルオロメチル、メトキシ、またはトリフルオロメトキシであり、かつR1b、R1dおよびR1eはそれぞれ水素であり、
    (ii)R1bはハロゲン、メチル、またはメトキシであり、かつR1a、R1dおよびR1eはそれぞれ水素であり、
    (iii)R1aおよびR1bはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、かつR1dおよびR1eはそれぞれ水素であり、
    (iv)R1bおよびR1dはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、かつR1aおよびR1eはそれぞれ水素であり、
    (v)R1aおよびR1dはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、かつR1bおよびR1eはそれぞれ水素であり、
    (vi)R1aおよびR1eはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、かつR1bおよびR1dはそれぞれ水素であり、あるいは
    (vii)R1a、R1bおよびR1dはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、かつR1eは水素であり;
    Wは、オキシまたはアミノであり;
    nは、1であり;
    2aおよびR2bは、それぞれ独立してメチルまたは水素であり;
    3aは、水素、(2R)−メチル、または(2R)−エチルであり;
    3bは、水素であり;
    は、水素または(C−C)アルキルである;
    その窒素酸化物;該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ;該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩;または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
  4. 請求項1に記載の下記の化合物:
    XはNであり;
    YはCRであり、ここでRは水素またはメチルであり;
    ZはCHであり;
    (i)R1aはハロゲン、(C−C)アルキル、トリフルオロメチル、メトキシ、またはトリフルオロメトキシであり、かつR1b、R1dおよびR1eはそれぞれ水素であり、
    (ii)R1bはハロゲンまたはメトキシであり、かつR1a、R1dおよびR1eはそれぞれ水素であり、
    (iii)R1bおよびR1dはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、かつR1aおよびR1eはそれぞれ水素であり、あるいは
    (iv)R1aおよびR1dはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、かつR1bおよびR1eはそれぞれ水素であり;
    Wは、アミノであり;
    nは、1であり;
    2aおよびR2bは、それぞれ独立してメチルまたは水素であり;
    3aは、水素、(2R)−メチル、または(2R)−エチルであり;
    3bは、水素であり;
    は、水素または(C−C)アルキルである;
    その窒素酸化物;該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ;該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩;または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
  5. 下記よりなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:
    2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
    2−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
    2−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
    2−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2(R)−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン、
    2−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
    (3−クロロ−ベンジル)−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
    (3−クロロ−ベンジル)−(4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
    (3−フルオロ−ベンジル)−(4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
    (3−フルオロ−ベンジル)−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
    2−[1−(3−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−4−メチル−6−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
    2−[1−(3−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
    2−[1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシ]−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
    2−[1−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
    2−[1−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メチル−6−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
    2−(2,3−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
    2−(2,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
    2−(2,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−4−(2(R)−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン、
    2−(2,5−ジクロロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
    2−(2,5−ジクロロ−ベンジルオキシ)−4−(2(R)−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン、
    2−(3,5−ジクロロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
    2−(3,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、および
    4−ピペラジン−1−イル−2−(2,3,5−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−ピリミジン;
    その窒素酸化物;該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ;該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩;または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
  6. 下記よりなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:
    2−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
    2−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2(R)−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン、
    (3−クロロ−ベンジル)−(4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
    (3−クロロ−ベンジル)−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
    (3−フルオロ−ベンジル)−(4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
    (3−フルオロ−ベンジル)−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
    2−(2,3−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
    2−(2,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
    2−(2,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−4−(2(R)−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン、
    2−(2,5−ジクロロ−ベンジルオキシ)−4−(2(R)−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン、
    2−(3,5−ジクロロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、および
    4−ピペラジン−1−イル−2−(2,3,5−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−ピリミジン;
    その窒素酸化物;該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ;該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩;または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
  7. 下記よりなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:
    2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン塩酸塩;
    2−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン塩酸塩;
    2−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン塩酸塩;
    2−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2(R)−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン塩酸塩;
    (3−クロロ−ベンジル)−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン塩酸塩;
    (3−クロロ−ベンジル)−(4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン塩酸塩;
    (3−フルオロ−ベンジル)−(4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン塩酸塩;
    (3−フルオロ−ベンジル)−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、フマル酸塩;
    2−(2,3−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン塩酸塩;
    2−(2,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン塩酸塩;
    2−(2,5−ジクロロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン塩酸塩;
    2−(3,5−ジクロロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン塩酸塩;および
    2−(3,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン塩酸塩。
  8. 下記のものを含む医薬組成物:
    (1)請求項1、2、3、4、5、6もしくは7に記載の化合物;その窒素酸化物;該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ;該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩;または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物;および
    (2)医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤、またはキャリヤー。
  9. さらに、少なくとも1種類の他の医薬を含む、請求項8に記載の医薬組成物。
  10. 少なくとも1種類の他の医薬が抗肥満症薬である、請求項9に記載の医薬組成物。
  11. 抗肥満症薬が、アポ−B/MTP阻害薬、MCR−4アゴニスト、CCK−Aアゴニスト、モノアミン再取込み阻害薬、交感神経様作動薬、βアドレナリン受容体アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、カンナビノイド1受容体アンタゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害薬、ボンベシンアゴニスト、ニューロペプチドYアンタゴニスト、甲状腺様作動薬、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合性タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド1受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子、ヒトアグーチ関連タンパク質、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン3受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト、およびニューロメジンU受容体アゴニストよりなる群から選択される、請求項10に記載の医薬組成物。
  12. 下記のものを含む医薬組成物:
    (1)式(IB)の化合物:
    Figure 2004534823
    [式中:
    XおよびYはCRであり、かつZはNであり、あるいはXはNであり、かつYおよびZはCRであり、Rは、それぞれの場合、水素、ハロゲン、(C−C)アルキル、アミノ、または(C−C)アルキルアミノであり;
    Wは、オキシ、チオ、アミノ、または(C−C)アルキルアミノであり;
    1a、R1b、R1c、R1d、およびR1eは、それぞれ独立して水素、ハロゲン、(C−C)アルキル、ハロ置換(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ、ハロ置換(C−C)アルコキシであり、あるいはR1aとR1bは一緒になって5または6員芳香族または部分飽和もしくは完全飽和縮合環を形成し、あるいはR1aはR2aまたはR2bと一緒になって5または6員完全飽和縮合環を形成し;
    2aおよびR2bは、それぞれ独立して水素、(C−C)アルキル、部分飽和または完全飽和(C−C)シクロアルキルであり、あるいはそれらのうち一方はR1aと一緒になって5または6員完全飽和縮合環を形成し;
    nは、0または1であり;
    3aおよびR3bは、それぞれ独立して水素、(C−C)アルキルであるか、またはヒドロキシ、フルオロもしくは(C−C)アルコキシで置換された(C−C)アルキルであり;
    は、水素、ヒドロキシ、(C−C)アルキル、ヒドロキシ置換もしくはシアノ置換(C−C)アルキル、(C−C)アルキルカルボニル、(C−C)アルコキシ、(C−C)アルコキシカルボニル、または(C−C)アルケニルである];
    その窒素酸化物;該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ;該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩;または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物;
    (2)抗肥満症薬;および
    (3)医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤、またはキャリヤー。
  13. 抗肥満症薬が、アポ−B/MTP阻害薬、MCR−4アゴニスト、CCK−Aアゴニスト、モノアミン再取込み阻害薬、交感神経様作動薬、βアドレナリン受容体アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、カンナビノイド1受容体アンタゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害薬、ボンベシンアゴニスト、ニューロペプチドYアンタゴニスト、甲状腺様作動薬、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合性タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド1受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子、ヒトアグーチ関連タンパク質、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン3受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト、およびニューロメジンU受容体アゴニストよりなる群から選択される、請求項12に記載の医薬組成物。
  14. 式(IB)の化合物が下記よりなる群から選択される、請求項12または13に記載の医薬組成物:
    2−ベンジルオキシ−4−メチル−6−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
    2−ベンジルオキシ−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
    4−ベンジルオキシ−2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
    ベンジル−(4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
    ベンジル−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
    2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
    2−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
    2−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
    2−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2(R)−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン、
    2−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
    (3−クロロ−ベンジル)−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
    (3−クロロ−ベンジル)−(4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
    (3−フルオロ−ベンジル)−(4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
    (3−フルオロ−ベンジル)−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
    2−[1−(3−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−4−メチル−6−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
    2−[1−(3−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
    2−[1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシ]−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
    2−[1−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
    2−[1−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メチル−6−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
    2−(2,3−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
    2−(2,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
    2−(2,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−4−(2(R)−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン、
    2−(2,5−ジクロロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
    2−(2,5−ジクロロ−ベンジルオキシ)−4−(2(R)−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン、
    2−(3,5−ジクロロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
    2−(3,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、および
    4−ピペラジン−1−イル−2−(2,3,5−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−ピリミジン;
    その窒素酸化物;該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ;該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩;または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
  15. 動物において5−HT受容体により仲介される疾患、状態または障害を処置する方法であって、療法有効量の式(IB)の化合物を動物に投与する工程を含む方法:
    Figure 2004534823
    [式中:
    XおよびYはCRであり、かつZはNであり、あるいはXはNであり、かつYおよびZはCRであり、Rは、それぞれの場合、水素、ハロゲン、(C−C)アルキル、アミノ、または(C−C)アルキルアミノであり;
    Wは、オキシ、チオ、アミノ、(C−C)アルキルアミノ、またはアセチルアミノであり;
    1a、R1b、R1c、R1d、およびR1eは、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、(C−C)アルキル、ハロ置換(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ、ハロ置換(C−C)アルコキシ、−C(O)NHであり、あるいはR1aとR1bは一緒になって5または6員芳香族または部分飽和もしくは完全飽和縮合環を形成し、あるいはR1aはR2aまたはR2bと一緒になって5または6員完全飽和縮合環を形成し;
    2aおよびR2bは、それぞれ独立して水素、(C−C)アルキル、部分飽和または完全飽和(C−C)シクロアルキルであり、あるいはそれらのうち一方はR1aと一緒になって5または6員完全飽和縮合環を形成し;
    nは、0、1または2であり;
    3aおよびR3bは、それぞれ独立して水素、(C−C)アルキルであるか、またはヒドロキシ、フルオロもしくは(C−C)アルコキシで置換された(C−C)アルキルであり;
    は、水素、ヒドロキシ、(C−C)アルキル、ヒドロキシ置換もしくはシアノ置換(C−C)アルキル、(C−C)アルキルカルボニル、(C−C)アルコキシ、(C−C)アルコキシカルボニル、または(C−C)アルケニルである];
    その窒素酸化物;該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ;該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩;または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
  16. 式(IB)の化合物が下記よりなる群から選択される、請求項15に記載の方法:
    2−ベンジルオキシ−4−メチル−6−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
    2−ベンジルオキシ−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
    4−ベンジルオキシ−2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
    ベンジル−(4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
    ベンジル−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
    2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
    2−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
    2−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
    2−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−4−(2(R)−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン、
    2−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
    (3−クロロ−ベンジル)−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
    (3−クロロ−ベンジル)−(4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
    (3−フルオロ−ベンジル)−(4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
    (3−フルオロ−ベンジル)−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
    2−[1−(3−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−4−メチル−6−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
    2−[1−(3−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
    2−[1−(2−クロロ−フェニル)−エトキシ]−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
    2−[1−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
    2−[1−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−4−メチル−6−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
    2−(2,3−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
    2−(2,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
    2−(2,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−4−(2(R)−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン、
    2−(2,5−ジクロロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
    2−(2,5−ジクロロ−ベンジルオキシ)−4−(2(R)−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン、
    2−(3,5−ジクロロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、
    2−(3,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、および
    4−ピペラジン−1−イル−2−(2,3,5−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−ピリミジン;
    その窒素酸化物;該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ;該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩;または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
  17. 5−HT受容体により仲介される疾患、状態または障害が5−HT2c受容体により仲介される疾患、状態または障害である、請求項15または16に記載の方法。
  18. 5−HT受容体により仲介される疾患、状態または障害が、体重減少、肥満症、食欲異常亢進、月経前症候群または黄体期後期症候群、うつ病、異型うつ病、双極性障害、精神病、精神分裂病、片頭痛、アルコール中毒症、タバコ乱用、パニック障害、不安、外傷後症候群、記憶喪失、老化性痴呆、社会恐怖症、注意欠乏性活動亢進障害、破断性行動障害、衝動調節障害、境界型人格障害、強迫性障害、慢性疲労症候群、雄性性的機能障害、雌性性的機能障害、神経性無食欲症、睡眠障害、自閉症、発作性障害、てんかん、無言症、脊髄損傷、中枢神経系損傷、心血管障害、消化管障害、尿崩症、およびII型糖尿病よりなる群から選択される、請求項15または16に記載の方法。
  19. 5−HT受容体により仲介される疾患、状態または障害を治療または予防する方法であって、その処置を必要とする動物に下記のものを投与することを含む方法:
    a)療法有効量の式(IB)の化合物:
    Figure 2004534823
    [式中:
    XおよびYはCRであり、かつZはNであり、あるいはXはNであり、かつYおよびZはCRであり、Rは、それぞれの場合、水素、ハロゲン、(C−C)アルキル、アミノ、または(C−C)アルキルアミノであり;
    Wは、オキシ、チオ、アミノ、(C−C)アルキルアミノ、またはアセチルアミノであり;
    1a、R1b、R1c、R1d、およびR1eは、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、(C−C)アルキル、ハロ置換(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ、ハロ置換(C−C)アルコキシ、−C(O)NHであり、あるいはR1aとR1bは一緒になって5または6員芳香族または部分飽和もしくは完全飽和縮合環を形成し、あるいはR1aはR2aまたはR2bと一緒になって5または6員完全飽和縮合環を形成し;
    2aおよびR2bは、それぞれ独立して水素、(C−C)アルキル、部分飽和または完全飽和(C−C)シクロアルキルであり、あるいはそれらのうち一方はR1aと一緒になって5または6員完全飽和縮合環を形成し;
    nは、0、1または2であり;
    3aおよびR3bは、それぞれ独立して水素、(C−C)アルキルであるか、またはヒドロキシ、フルオロもしくは(C−C)アルコキシで置換された(C−C)アルキルであり;
    は、水素、ヒドロキシ、(C−C)アルキル、ヒドロキシ置換もしくはシアノ置換(C−C)アルキル、(C−C)アルキルカルボニル、(C−C)アルコキシ、(C−C)アルコキシカルボニル、または(C−C)アルケニルである];
    その窒素酸化物;該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ;該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩;または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物;および
    b)下記よりなる群から選択される療法有効量の少なくとも1種類の追加医薬:アポ−B/MTP阻害薬、MCR−4アゴニスト、CCK−Aアゴニスト、モノアミン再取込み阻害薬、交感神経様作動薬、βアドレナリン受容体アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、カンナビノイド1受容体アンタゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害薬、ボンベシンアゴニスト、ニューロペプチドYアンタゴニスト、甲状腺様作動薬、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合性タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド1受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子、AGRP、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン3受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト、およびニューロメジンU受容体アゴニスト。
  20. 食用動物の低脂肪食肉含量を増加させる方法であって、食用動物に低脂肪食肉増加量の式(IB)の化合物を投与する工程を含む方法:
    Figure 2004534823
    [式中:
    XおよびYはCRであり、かつZはNであり、あるいはXはNであり、かつYおよびZはCRであり、Rは、それぞれの場合、水素、ハロゲン、(C−C)アルキル、アミノ、または(C−C)アルキルアミノであり;
    Wは、オキシ、チオ、アミノ、(C−C)アルキルアミノ、またはアセチルアミノであり;
    1a、R1b、R1c、R1d、およびR1eは、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、(C−C)アルキル、ハロ置換(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ、ハロ置換(C−C)アルコキシ、−C(O)NHであり、あるいはR1aとR1bは一緒になって5または6員芳香族または部分飽和もしくは完全飽和縮合環を形成し、あるいはR1aはR2aまたはR2bと一緒になって5または6員完全飽和縮合環を形成し;
    2aおよびR2bは、それぞれ独立して水素、(C−C)アルキル、部分飽和または完全飽和(C−C)シクロアルキルであり、あるいはそれらのうち一方はR1aと一緒になって5または6員完全飽和縮合環を形成し;
    nは、0、1または2であり;
    3aおよびR3bは、それぞれ独立して水素、(C−C)アルキルであるか、またはヒドロキシ、フルオロもしくは(C−C)アルコキシで置換された(C−C)アルキルであり;
    は、水素、ヒドロキシ、(C−C)アルキル、ヒドロキシ置換もしくはシアノ置換(C−C)アルキル、(C−C)アルキルカルボニル、(C−C)アルコキシ、(C−C)アルコキシカルボニル、または(C−C)アルケニルである];
    その窒素酸化物;該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ;該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩;または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
  21. 式(IC)の化合物:
    Figure 2004534823
    [式中:
    XおよびYはCRであり、かつZはNであり、あるいはXはNであり、かつYおよびZはCRであり、Rは、それぞれの場合、水素、ハロゲン、(C−C)アルキル、アミノ、または(C−C)アルキルアミノであり;
    Wは、オキシ、チオ、アミノ、(C−C)アルキルアミノ、またはアセチルアミノであり;
    Qは、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、フラン−3−イル、フラン−2−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、チアゾール−2−イル、ピロール−2−イル、ピロール−3−イル、ピラゾール−3−イル、キノリン−2−イル、キノリン−3−イル、イソキノリン−3−イル、ベンゾフラン−2−イル、ベンゾフラン−3−イル、イソベンゾフラン−3−イル、ベンゾチオフェン−2−イル、ベンゾチオフェン−3−イル、インドール−2−イル、インドール−3−イル、2H−イミダゾール−2−イル、オキサゾール−2−イル、イソオキサゾール−3−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、および1,2,4−オキサチアゾール−3−イルよりなる群から選択されるヘテロアリール基であり;該ヘテロアリール基は、独立してハロ、(C−C)アルキルまたは(C−C)アルコキシから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
    2aおよびR2bは、それぞれ独立して水素、(C−C)アルキル、または部分飽和もしくは完全飽和(C−C)シクロアルキルであり;
    3aおよびR3bは、それぞれ独立して水素、(C−C)アルキルであるか、またはヒドロキシ、フルオロもしくは(C−C)アルコキシで置換された(C−C)アルキルであり;
    は、水素、ヒドロキシ、(C−C)アルキル、ヒドロキシ置換もしくはシアノ置換(C−C)アルキル、(C−C)アルキルカルボニル、(C−C)アルコキシ、(C−C)アルコキシカルボニル、または(C−C)アルケニルである];
    その窒素酸化物;該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ;該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩;または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
  22. 下記よりなる群から選択される、請求項21に記載の化合物:
    4−ピペラジン−1−イル−2−(ピリジン−2−イルメトキシ)−ピリミジン、2−(6−メチル−ピリジン−2−イルメトキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン、および2−(6−クロロ−ピリジン−2−イルメトキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン;
    その窒素酸化物;該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ;該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩;または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
  23. 雌性性的機能障害(FSD)を処置する方法であって、その必要がある雌に療法有効量の式(IB)の化合物を投与する工程を含む方法:
    Figure 2004534823
    [式中:
    XおよびYはCRであり、かつZはNであり、あるいはXはNであり、かつYおよびZはCRであり、Rは、それぞれの場合、水素、ハロゲン、(C−C)アルキル、アミノ、または(C−C)アルキルアミノであり;
    Wは、オキシ、チオ、アミノ、(C−C)アルキルアミノ、またはアセチルアミノであり;
    1a、R1b、R1c、R1d、およびR1eは、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、(C−C)アルキル、ハロ置換(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ、ハロ置換(C−C)アルコキシ、−C(O)NHであり、あるいはR1aとR1bは一緒になって5または6員芳香族または部分飽和もしくは完全飽和縮合環を形成し、あるいはR1aはR2aまたはR2bと一緒になって5または6員完全飽和縮合環を形成し;
    2aおよびR2bは、それぞれ独立して水素、(C−C)アルキル、部分飽和または完全飽和(C−C)シクロアルキルであり、あるいはそれらのうち一方はR1aと一緒になって5または6員完全飽和縮合環を形成し;
    nは、0、1または2であり;
    3aおよびR3bは、それぞれ独立して水素、(C−C)アルキルであるか、またはヒドロキシ、フルオロもしくは(C−C)アルコキシで置換された(C−C)アルキルであり;
    は、水素、ヒドロキシ、(C−C)アルキル、ヒドロキシ置換もしくはシアノ置換(C−C)アルキル、(C−C)アルキルカルボニル、(C−C)アルコキシ、(C−C)アルコキシカルボニル、または(C−C)アルケニルである];
    その窒素酸化物;該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ;該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩;または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物。
  24. 雌性性的機能障害(FSD)を処置する方法であって、その必要がある雌に療法有効量の請求項1、2、3、4、5、21もしくは22に記載の化合物;その窒素酸化物;該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ;該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩;または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物を投与する工程を含む方法。
  25. さらに、FSDの処置に有効な1種類以上の追加薬剤を投与する工程を含む、請求項24に記載の方法。
  26. 有効な1種類以上の追加薬剤が、(1)エストロゲン受容体調節薬、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニストまたはその組合わせ;(2)テストステロン置換薬、テストステルノン(トストレル)、ジヒドロテストステロン、デヒドロエピアンドロステロン(DHEA)、テストステロン埋込み剤、またはその組合わせ;(3)エストロゲン、エストロゲンとメドロキシプロゲステロンもしくは酢酸メドロキシプロゲステロン(MPA)の組合わせ、またはエストロゲンおよびメチルテストステロンホルモン置換療法薬;(4)1種類以上のドーパミン作動薬;(5)1種類以上のNPY(ニューロペプチドY)阻害薬;(6)1種類以上のメラノコルチン受容体アゴニストもしくは調節薬またはメラノコルチン増強薬;(7)1種類以上のNEP阻害薬;(8)1種類以上のPDE阻害薬;および(9)1種類以上のボンベシン受容体アンタゴニストまたは調節薬よりなる群から選択される、請求項25に記載の方法。
  27. FSDが、雌性性的覚醒障害(FSAD)、雌性オルガスム障害(FOD)、機能減退性性的欲求障害(HSDD)、または性的疼痛障害である、請求項24、25または26に記載の方法。
  28. 雄性勃起機能障害(MED)を処置する方法であって、その必要がある雄に療法有効量の請求項1、2、3、4、5、21もしくは22に記載の化合物;その窒素酸化物;該化合物もしくは窒素酸化物のプロドラッグ;該化合物、窒素酸化物もしくはプロドラッグの医薬的に許容できる塩;または該化合物、窒素酸化物、プロドラッグもしくは塩の溶媒和物もしくは水和物を投与する工程を含む方法。
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