SK15672003A3 - Ligandy receptora 5-HT a ich použitie - Google Patents

Ligandy receptora 5-HT a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK15672003A3
SK15672003A3 SK1567-2003A SK15672003A SK15672003A3 SK 15672003 A3 SK15672003 A3 SK 15672003A3 SK 15672003 A SK15672003 A SK 15672003A SK 15672003 A3 SK15672003 A3 SK 15672003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
tetrahydro
bipyrazinyl
group
carbon atoms
benzyloxy
Prior art date
Application number
SK1567-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Yuan-Ching Phoebe Chiang
Paul Andrew Dasilva-Jardine
Ravi Garigipati
Angel Guzman-Perez
William Albert Novomisle
Willard Mckowan Welch
Kevin Kun-Chin Liu
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of SK15672003A3 publication Critical patent/SK15672003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Predmetný vynález sa týka derivátov pyrazínu, ktoré pôsobia ako ligandy receptora 5-HT, najmä ako ligandy receptora 5-HT2c, a ich použitia pri prevencii alebo liečbe ochorení spojených s aktiváciou receptorov 5-HT2c u živočíchov.
Doterajší stav techniky
Receptory serotonínu (5-hydroxytryptamínu, 5ΗΤ) sú dôležitou triedou receptorov združených s G proteínom. Predpokladá sa, že serotonín zohráva určitú úlohu v procesoch súvisiacich s učením a pamäťou, spánkom, termoreguláciou, náladou, motorickou aktivitou, bolesťou, sexuálnym a agresívnym chovaním, chuťou, neurodegeneratívnou reguláciou a biologickými rytmami. Podľa očakávania je serotonín spojený s patofyziologickými stavmi, ako sú pocit úzkosti, depresia, obsesívno-kompulzívna porucha, schizofrénia, samovražda, autizmus, migréna, zvracanie, alkoholizmus a neurodegeneratívne poruchy.
Receptory serotonínu sa v súčasnosti rozdeľujú do siedmich podtried (5HTi až 5-HT7). V tejto súvislosti je možné odkázať na publikáciu Hoyer, D. a spolupracovníci, „VII International Union of Pharmacology classification of receptors of 5-hydroxytryptamine“, Pharmacol. Rev., 1994, 56, 157. Uvedené podtriedy sa ďalej delia na subtypy. Tak napríklad podtrieda receptorov 5-HT2 sa v súčasnej dobe delí na tri subtypy: 5-HT2a, 5-HT2b a 5-HT2c. Uvedené tri subtypy receptorov 5-HT2 súvisia s fosfolipázou C prostredníctvom generovania dvoch druhotných messengerov, ktorými sú diacylglycerol (ktorý aktivuje proteínovú kinázu C) a inositoltrisfosfát (ktorý sa týka intracelulárneho ukladania iónov Ca2+). Receptory 5-HT2c sú prítomné vo veľmi vysokej hustote v cievovkovej spleti, čo je epitelové tkanivo, ktoré je primárnym miestom produkcie mozgomiechovej tekutiny. V tejto súvislosti je možné odkázať na
PP 1567-2003
32237/H publikáciu Sanders-Bush, E. a Mayer, S. E., „5-Hydroxytryptamine (Serotonín) Receptor Agonists and Antagonists“, The Pharmacological Basis of Therapeutics, editorovali Goodman a Gilman, kapitola 11,9. vydanie, McGrawHill, New York, NY(1996).
Julius a spolupracovníci izolovali a charakterizovali receptor 5-HT2c 3 neskôr publikovali, že u transgénnych myší, v ktorých oganizmoch neboli prítomné receptory 5-HT2c, bola pozorovaná epilepsia a poruchy stravovania vedúce ku zvýšenej spotrebe potravy (viď patenty Spojených štátov amerických číslo US 4, 985,352, respektíve US 5,698,766). V súlade s tým môžu zlúčeniny so selektivitou pre receptor 5-HT2c zaistiť vhodné terapie na liečenie epilepsie a porúch stravovania bez vyvolania vedľajších účinkov, ktoré sú obvykle spojené s použitím neselektívneho ligandu.
Bolo navrhnutých niekoľko zlúčenín ako agonistov alebo antagonistov receptora 5-HT2c na použitie pri liečení obezity a ďalších príbuzných ochorení spojených so zníženou neurotransmisiou serotonínu u cicavcov. V tejto súvislosti je možné odkázať napríklad na nasledujúce dokumenty: európske patenty číslo EP 863136 (ktorý popisuje azetidínové a pyrolidínové deriváty); EP 657426 (ktorý popisuje tricyklické pyrolové deriváty); EP 655440 (ktorý popisuje substituované 1-aminoetylindoly); EP 572863 (ktorý popisuje pyrazinoindolové deriváty); zverejnenej medzinárodnej prihlášky číslo WO 98/030548 (ktorá popisuje aminoalkylindazolové zlúčeniny); WO 98/56768 (ktorá popisuje tricyklické pyrolové a pyrazolové deriváty); WO 99/43647 (ktorá popisuje arylhydronaftalénalkánamínové deriváty); WO 00/12475 (ktorá popisuje indolové deriváty); WO 00/12482 (ktorá popisuje indazolové deriváty); WO 00/12502 (ktorá popisuje pyrolochinolínové deriváty); WO 00/12510 (ktorá popisuje pyroloindolové, pyridoindolové a azepinoindolové deriváty); WO 00/44737 (ktorá popisuje aminoalkylbenzofuránové deriváty); a WO 00/76984 (ktorá popisuje 2,3-disubstituované pyrazíny).
Neselektivita ligandov rôznych receptorov 5-HT zostáva stále výzvou pre vedecké tímy. Existuje podozrenie, že uvedená neselektivita niektorých ligandov prispieva k rôznym negatívnym vedľajším účinkom, ako sú halucinácie
PP 1567-2003
322377H a kardiovaskulárne komplikácie. Preto existuje dopyt po selektívnych ligandoch receptora 5-HT2c.
Podstata vynálezu
Predmetom tohto vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca IA ktoré sú vhodné na použitie ako ligandy receptora 5-HT2 (najmä ako ligandy receptora 5-HT2a a 5-HT2c).
kde
Y je atóm dusíka;
X a Z predstavujú nezávisle na sebe skupinu CR, v ktorej je skupina R vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu a alkylaminoskupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka;
W predstavuje oxyskupinu, tioskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka alebo acetylaminoskupinu;
aspoň jedna zo skupín R1a, R1b, R1d a R1e je nezávisle vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, kyanoskupinu, skupinu -C(O)NH2, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, halogénom substituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka a
PP 1567-2003
32237/H t r • r f • f e P t r p e c r r f c r <
í P r t - r halogénom substituovanú alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, alebo skupina R1a spolu so skupinou R1b tvoria päť- alebo šesťčlenný aromatický alebo čiastočne alebo celkom nasýtený kondenzovaný kruh, alebo R1a spolu so skupinou R2a alebo R2b tvoria päť- alebo šesťčlenný, celkom nasýtený kondenzovaný kruh;
R1c predstavuje atóm vodíka;
R2a a R2b sú nezávisle na sebe vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, čiastočne alebo celkom nasýtenú cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 6 atómov uhlíka, alebo jedna z týchto skupín tvoria spolu so skupinou R1a päťalebo šesťčlenný celkom nasýtený kondenzovaný kruh;
n je číslo 0, 1 alebo 2;
r33 g p^3b nezgVjs|e na sebe predstavujú atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná hydroxylovou skupinou, atómom fluóru, alebo alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka;
R4 predstavuje atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná hydroxylovou skupinou alebo kyanoskupinou, alkylkarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 4 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej častí od 1 do 4 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 4 atómov uhlíka, alebo skupinu chrániacu aminoskupinu;
a N-oxidy týchto zlúčenín, deriváty týchto zlúčenín alebo ich N-oxidov, ktoré sú prekurzory liečiv, farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín, ich N-oxidov alebo uvedených prekurzorov liečiv, alebo solváty alebo hydráty týchto zlúčenín, ich N-oxidov, uvedených prekurzorov liečiv alebo uvedených solí.
PP 1567-2003
32237/H e c
Výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca IA sú zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca, v ktorom skupina Y predstavuje atóm dusíka; skupiny X a Z nezávisle na sebe predstavujú skupinu CR, v ktorej skupinou R je atóm vodíka, atóm chlóru, atóm fluóru alebo metylová skupina;
(i) skupinou R1aje atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca od 1 do 4 atómov uhlíka, trifluórmetylová skupina, metoxylová skupina alebo trifluórmetoxylová skupina a všetky skupiny R1b, R1d a R1e predstavujú atómy vodíka (ii) skupinou R1b je atóm halogénu, metylová skupina alebo metoxylová skupina a všetky skupiny R1a, R1d a R1e predstavujú atómy vodíka, (iii) skupiny R1a a R1b predstavujú nezávisle na sebe atóm halogénu alebo metylovú skupinu a obidve skupiny R1d a R1e predstavujú atóm vodíka, (iv) skupiny R1b a R1d predstavujú nezávisle na sebe atóm halogénu alebo metylovú skupinu a obidve skupiny R1a a R1e predstavujú atómy vodíka, (v) skupiny R1a a R1d predstavujú nezávisle na sebe atóm halogénu alebo metylovú skupinu a obidve skupiny R1b a R1e predstavujú atómy vodíka, (vi) skupiny R1a a R1e predstavujú nezávisle na sebe atóm halogénu alebo metylovú skupinu a obidve skupiny R1b a R1d predstavujú atómy vodíka, alebo
PP 1567-2003
32237/H (vii) skupiny R1a, R1b a R1d predstavujú nezávisle na sebe atóm halogénu alebo metylovú skupinu a skupina R1e predstavuje atóm vodíka;
skupinou W je oxyskupina alebo aminoskupina; n sa rovná 1; skupiny R2a a R2b nezávisle na sebe predstavujú metylovú skupinu alebo atóm vodíka; skupiny R3a a R3b nezávisle na sebe predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 2 atómov uhlíka (výhodne 2R)-metylovú skupinu alebo (2R)-etylovú skupinu); a skupinou R4 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca od 1 do 4 atómov uhlíka; a N-oxidy týchto zlúčenín, deriváty týchto zlúčenín alebo ich N-oxidov, ktoré sú prekurzory liečiv, farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín, ich N-oxidov alebo uvedených prekurzorov liečiv, alebo solváty alebo hydráty týchto zlúčenín, ich N-oxidov, uvedených prekurzorov liečiv alebo uvedených solí.
Výhodnejšími zlúčeninami všeobecného vzorca IA sú zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca, v ktorom skupina Y predstavuje atóm dusíka; skupiny X a Z nezávisle na sebe predstavujú skupinu CR, v ktorej skupinou R je atóm vodíka alebo metylová skupina;
(i) skupinou trifluórmetylová atómy vodíka, R1a je atóm halogénu, skupina a všetky skupiny metylová R1b, R1d a skupina alebo R1e predstavujú
(ii) skupinou R1b je atóm halogénu, metylová skupina alebo
metoxylová skupina a všetky skupiny R1a, R1d a R1e predstavujú atómy vodíka, (iii) skupiny R1b a R1d predstavujú nezávisle na sebe atóm halogénu alebo metylovú skupinu a obidve skupiny R1a a R1e predstavujú atómy vodíka, alebo
PP 1567-2003
32237/H (iv) skupiny R1a a R1d predstavujú nezávisle na sebe atóm halogénu alebo metylovú skupinu a obidve skupiny R1b a R1e predstavujú atómy vodíka, skupinou W je oxyskupina alebo aminoskupina; n sa rovná 1; skupiny R2a a R2b nezávisle na sebe predstavujú metylovú skupinu alebo atóm vodíka; skupinou R3a je atóm vodíka, (2R)-metylová skupina alebo (2R)-etylová skupina; skupinou R3b je atóm vodíka; a skupinou R4 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca od 1 do 4 atómov uhlíka; a N-oxidy týchto zlúčenín, deriváty týchto zlúčenín alebo ich N-oxidov, ktoré sú prekurzory liečiv, farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín, ich N-oxidov alebo uvedených prekurzorov liečiv, alebo solváty alebo hydráty týchto zlúčenín, ich N-oxidov, uvedených prekurzorov liečiv alebo uvedených solí.
Najvýhodnejšími zlúčeninami všeobecného vzorca IA sú zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca, v ktorom skupina Y predstavuje atóm dusíka; skupiny X a Z nezávisle na sebe predstavujú skupinu CR, v ktorej skupinou R je vo všetkých prípadoch atóm vodíka alebo metylová skupina;
(i) skupinou R1a je atóm halogénu, metylová skupina alebo trifluórmetylová skupina a všetky skupiny R1b, R1d a R1e predstavujú atómy vodíka, (ii) skupinou R1b je atóm halogénu alebo metylová skupina a všetky skupiny R1a, R1d a R1e predstavujú atómy vodíka, (iii) skupiny R1b a R1d predstavujú nezávisle na sebe atóm halogénu alebo metylovú skupinu a obidve skupiny R1a a R1e predstavujú atómy vodíka, alebo (iv) skupiny R1a a R1d predstavujú nezávisle na sebe atóm halogénu alebo metylovú skupinu a obidve skupiny R1b a R1e predstavujú atómy vodíka,
PP 1567-2003
32237/H e c skupinou Wje oxyskupina alebo aminoskupina; n sa rovná 1; skupiny R2aa R2b nezávisle na sebe predstavujú metylovú skupinu alebo atóm vodíka; skupinou R3a je atóm vodíka, (2R)-metylová skupina alebo (2R)-etylová skupina; skupinou R3b je atóm vodíka; a skupinou R4 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca od 1 do 4 atómov uhlíka; a N-oxidy týchto zlúčenín, deriváty týchto zlúčenín alebo ich N-oxidov, ktoré sú prekurzory liečiv, farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín, ich N-oxidov alebo uvedených prekurzorov liečiv, alebo solváty alebo hydráty týchto zlúčenín, ich N-oxidov, uvedených prekurzorov liečiv alebo uvedených solí.
Ako príklady výhodnej zlúčeniny všeobecného vzorca IA je možné uviesť:
6’-(3-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(3-chlórbenzyloxy)-2-etyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(3-fluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(3-chlórbenzyloxy)-(2R)-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl;
6’-(3-fluórbenzyloxy)-(2R)-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(3-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-4’-oxid;
6’-(2,5-dichlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(2-fluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl;
6’-(3-nitrobenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyI;
3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yloxymetyl)-benzonitril; 6’-(2,5-difluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl; 5’-bróm-6’-(3-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl; 6’-(3-brómbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl;
3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yloxymetyl)-fenylamín; 6’-(2-metylbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl; 6’-(3-chlórbenzyloxy)-5’-fluór-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl; 5’-chlór-6’-(3-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl;
PP 1567-2003
32237/H
6’-(indan-(1 S)-yloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(3-metylbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6'-(3-chlórbezyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-3’-ylamín;
6’-(2-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl;
6’-[2-(3-chlórfenyl)etoxy]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl;
6’-(2-chlórbenzyloxy)-(2R)-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bípyrazinyl;
6’-(3,4-difluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(3,5-difluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl;
(3-fluórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amín;
(3-chlórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amín;
(3,5-difluórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl-6’-yl)amín;
3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-ylamino)-metyl]benzonitril;
(2,5-difluórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amín;
3,5-dichlórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl-6'-yl)amín;
(3-chlórbenzyl)-(2-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl-6’-yl)amín;
(3-fluórbenzyl)-(2-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amín;
(2-chlórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amín;
(2-chlór-6-fluórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amín;
(2,3-difluórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2Íbipyrazinyl-6’-yl)amín;
N-(3-chlórbenzyl)-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-y|)acetamid;
6’-(3-chlórbenzylsulfanyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl; a
6’-benzylsulfanyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl;
a N-oxidy týchto zlúčenín, deriváty týchto zlúčenín alebo ich N-oxidov, ktoré sú prekurzory liečiv, farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín, ich N-oxidov alebo uvedených prekurzorov liečiv, alebo solváty alebo hydráty týchto zlúčenín, ich N-oxidov, uvedených prekurzorov liečiv alebo uvedených solí, bez akéhokoľvek obmedzenia na uvedené príklady.
Ako príklad výhodnejšej zlúčeniny všeobecného vzorca IA je možné uviesť:
6'-(3-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
PP 1567-2003
32237/H
6’-(3-chlórbenzyloxy)-(2R)-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl; 6’-(2-chlórbenzyloxy)-(2R)-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl; 6’-(3-fluórbenzyloxy)-(2R)-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl; 6’-(2-fluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl; 6’-(3-fluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl; 6’-(3-chlórbenzyloxy)-2etyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(2,5-difluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl;
6’-(2,5-dichlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(3,5-difluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
(3-fluórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amín;
(3-chlórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amín;
(3,5-difluórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amín;
(3,5-dichlórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amín;
(2-chlór-6-fluórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amín;
6’-(3-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-4’-oxid;
N-(3-chlórbenzyl)-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)acetamid;
6’-(3-chlórbenzylsulfanyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl; a
6’-(indan-(1S)-yloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl;
a N-oxidy týchto zlúčenín, deriváty týchto zlúčenín alebo ich N-oxidov, ktoré sú prekurzory liečiv, farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín, ich N-oxidov alebo uvedených prekurzorov liečiv, alebo solváty alebo hydráty týchto zlúčenín, ich N-oxidov, uvedených prekurzorov liečiv alebo uvedených solí, bez akéhokoľvek obmedzenia na uvedené príklady.
Ako príklad ešte výhodnejšej zlúčeniny podľa predmetného vynálezu je možné uviesť:
(3-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl;
6’-(3-fluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(3-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-4’-oxid;
(3-fluórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amín;
PP 1567-2003
32237/H »··· • · r · r r r • e · ♦ r • e e * e <• r· r r p r r r r c. r r· f c ·
6’-(3-chlórbenzyloxy)-(2R)-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6'-(3,5-difluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6-(2,5-difluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl; a 6’-(indan-(1S)-yloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
a N-oxidy týchto zlúčenín, deriváty týchto zlúčenín alebo ich N-oxidov, ktoré sú prekurzory liečiv, farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín, ich N-oxidov alebo uvedených prekurzorov liečiv, alebo solváty alebo hydráty týchto zlúčenín, ich N-oxidov, uvedených prekurzorov liečiv alebo uvedených solí, bez akéhokoľvek obmedzenia na uvedené príklady.
Skupina výhodných solí vyššie popísaných zlúčenín zahrňuje citráty, fumaráty, hydrochloridy, L-maláty, sukcináty a D.L-vínany, pričom skupina výhodnejších solí vyššie popísaných zlúčenín zahrňuje citráty, maláty a D,Lvínany.
Ďaľším aspektom predmetného vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca IC.
kde
Y je atóm dusíka;
X a Z predstavujú nezávisle na sebe skupinu CR, v ktorej je skupina R vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu a alkylaminoskupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka;
W predstavuje oxyskupinu, tioskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka alebo acetylaminoskupinu;
PP 1567-2003
32237/H r r
Q predstavuje heteroarylová skupinu vybranú zo skupiny zahrňujúcej pyridin-2-ylovú skupinu, pyridin-3-ylovú skupinu, furán-3-ylovú skupinu, furán-2-ylovú skupinu, tiofen-2-ylovú skupinu, tiofen-3-ylovú skupinu, tiazol-2-ylovú skupinu, pyrol-2-ylovú skupinu, pyrol-3-ylovú skupinu, pyrazol-3-ylovú skupinu, chinolin-2-ylovú skupinu, chinolin-3-ylovú skupinu, izochinolin-3-ylovú skupinu, benzofurán-2-ylovú skupinu, benzofurán-3-ylovú skupinu, izobenzofurán-3-ylovú skupinu, benzotiofen-2-ylovú skupinu, benzotiofen-3-ylovú skupinu, indol-2-ylovú skupinu, indol-3-ylovú skupinu, 2H-imidazol-2-ylovú skupinu, oxazol-2ylovú skupinu, izoxazol-3-ylovú skupinu, 1,2,4-oxadiazol-3-ylovú skupinu,
1,2,4-oxadiazol-5-ylovú skupinu, 1,3,4-oxadiazol-2-ylovú skupinu, 1,3,4oxadiazol-5-ylovú skupinu, 1,2,4-triazol-3-ylovú skupinu, 1,2,3-tiadiazol4-ylovú skupinu, 1,2,3-tiadiazol-5-ylovú skupinu, 1,3,4-tiadiazol-2-ylovú skupinu, 1,3,4-tiadiazol-5-ylovú skupinu a 1,2,4-oxatiazol-3-ylovú skupinu, pričom uvedená heteroarylová skupina je prípadne substituovaná jedným až tromi substituentami vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, alkýlovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka a alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka;
R2a a R2b sú nezávisle na sebe vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkýlovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, čiastočne alebo celkom nasýtenú celkoalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 6 atómov uhlíka;
R3a a R3b nezávisle na sebe predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, alkýlovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka alebo alkýlovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná hydroxylovou skupinou, atómom fluóru, alebo alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka;
PP 1567-2003
32237/H * r p e r
P r r e e r
Ve r p p < ,· r r r . r r r , ,
R4 predstavuje atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná hydroxylovou skupinou alebo kyanoskupinou, alkylkarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 4 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti od 1 do 4 atómov uhlíka, alebo alkenylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 4 atómov uhlíka;
a N-oxidy týchto zlúčenín, deriváty týchto zlúčenín alebo ich N-oxidov, ktoré sú prekurzory liečiv, farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín, ich N-oxidov alebo uvedených prekurzorov liečiv, alebo solváty alebo hydráty týchto zlúčenín, ich N-oxidov, uvedených prekurzorov liečiv alebo uvedených solí.
Ako príklad výhodnej zlúčeniny všeobecného vzorca IC je možné uviesť:
6’-(pyridin-3-ylmetoxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
2-metyl-6’-(pyridin-3-ylmetoxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(tiofén-3-ylmetoxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-([1,2,3]tiadiazol-4-ylmetoxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(6-fluórpyridin-2-ylmetoxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
2-metyl-6’-(metylpyridin-2-ylmetoxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(6-metylpyridin-2-ylmetoxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl; a
6’-(6-chlórpyridin-2-ylmetoxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
a N-oxidy týchto zlúčenín, deriváty týchto zlúčenín alebo ich N-oxidov, ktoré sú prekurzory liečiv, farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín, ich N-oxidov alebo uvedených prekurzorov liečiv, alebo solváty alebo hydráty týchto zlúčenín, ich N-oxidov, uvedených prekurzorov liečiv alebo uvedených solí, bez akéhokoľvek obmedzenia na uvedené príklady.
PP 1567-2003
32237/H
Ako príklad výhodnejších zlúčenín všeobecného vzorca (IC) je možné uviesť:
6’-(6-metylpyridin-2-ylmetoxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl; 6’-(6-chlórpyridin-2-ylmetoxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl; 6’-(6-fluórpyridin-2-ylmetoxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
2-(6-chlórpyridin-2-ylmetoxy)-4-piperazín-1 -y Ipyri m id i n; a
2-metyl-6’-(6-metylpyridin-2-ylmetoxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
a N-oxidy týchto zlúčenín, deriváty týchto zlúčenín alebo ich N-oxidov, ktoré sú prekurzory liečiv, farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín, ich N-oxidov alebo uvedených prekurzorov liečiv, alebo solváty alebo hydráty týchto zlúčenín, ich N-oxidov, uvedených prekurzorov liečiv alebo uvedených solí, bez akéhokoľvek obmedzenia na uvedené príklady.
Niektoré zlúčeniny popísané v tomto texte obsahujú aspoň jedno chirálne centrum a v súľade s tým je skúsenému odborníkovi v danej oblasti techniky zrejmé, že všetky stereoizoméry (napr. enantioméry a diastereoizoméry) zlúčenín popísaných a diskutovaných v tomto texte patria do rozsahu predmetného vynálezu. Okrem toho patria do rozsahu tohto vynálezu i tautomérne formy uvedených zlúčenín.
Ďaľším aspektom predmetného vynálezu je farmaceutická kompozícia, ktorá zahrňuje (1) zlúčeninu všeobecného vzorca IA alebo IC, N-oxid tejto zlúčeniny, derivát tejto zlúčeniny alebo jej N-oxidu, ktorý je prekurzorom liečiva, farmaceutický prijateľnú soľ tejto zlúčeniny, jej N-oxidu alebo uvedeného prekurzoru liečiva, alebo solvát alebo hydrát tejto zlúčeniny, jej N-oxidu, uvedeného prekurzoru liečiva alebo uvedenej soli a (2) farmaceutický prijateľný excipient, rozpúšťadlo, alebo nosič.
Ďaľším aspektom predmetného vynálezu je spôsob liečenia ochorení, chorobných stavov alebo porúch sprostredkovaných receptorom 5-HT2 (výhodne receptorom 5-HT2c) u živočícha, ktorý zahrňuje stupeň, v ktorom sa uvedenému živočíchovi podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca IB
PP 1567-2003
32237/H • · · · e r • * · e • * · · t • r · · r
Y je atóm dusíka;
X a Z predstavujú nezávisle na sebe skupinu CR, v ktorej je skupina R vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, atóm halogénu, (výhodne atóm chlóru alebo atóm fluóru), alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu a alkylaminoskupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka;
W predstavuje oxyskupinu, tioskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka alebo acetylaminoskupinu;
R1a, R1b, R1c, R1da R1e sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, atóm halogénu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, halogénom substituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, alkoxylová skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, halogénom substituovanú alkoxylová skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, skupinu C(O)NH2, R1a spolu so skupinou R1b tvorí päť- alebo šesťčlenný aromatický alebo čiastočne alebo celkom nasýtený kondenzovaný kruh, alebo R1a spolu so skupinou R2a alebo R2b tvoria päť- alebo šesťčlenný, celkom nasýtený kondenzovaný kruh;
R2a a R2b sú nezávisle na sebe vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, čiastočne alebo celkom nasýtenú cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 6 atómov uhlíka, alebo jedna z týchto skupín tvoria spolu so skupinou R13 päťalebo šesťčlenný celkom nasýtený kondenzovaný kruh;
n je číslo 0, 1 alebo 2;
PP 1567-2003
32237/H
R3a a R3b nezávisle na sebe predstavujú atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná hydroxylovou skupinou, atóm fluóru, alebo alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka;
R4 predstavuje atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná hydroxylovou skupinou alebo kyanoskupinou, alkylkarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 4 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti od 1 do 4 atómov uhlíka alebo alkenylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 4 atómov uhlíka;
N-oxidu tejto zlúčeniny, derivátu tejto zlúčeniny alebo jej N-oxidu, ktorý je prekurzorom liečiva, farmaceutický prijateľnej soli tejto zlúčeniny, jej N-oxidu alebo uvedeného prekurzora liečiva, alebo solvátu alebo hydrátu tejto zlúčeniny, jej N-oxidu, uvedeného prekurzora liečiva alebo uvedenej soli.
Ako príklad výhodnej zlúčeniny všeobecného vzorca IB je možné uviesť:
6’-benzyloxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl;
6’-(3-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(3-chlórbenzyloxy)-2-etyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(3-fluórbenzyloxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(3-chlórbenzyloxy-(2R)-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(3-fluórbenzyloxy)-(2R)-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(3-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-4’-oxid;
6’-(2,5-dichlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(2-fluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(3-nitrobenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yloxymetyl)-benzonitril;
PP 1567-2003
32237/H t r r t r ŕ , r c - r f e r * ŕ P
6’-(2,5-difluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
5’-bróm-6’-(3-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl; 6’-(3-brómbenzyloxy)- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6'-yloxymetyl)-fenylamín;
6'-(2-metylbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(3-chlórbenzyloxy)-5’-fluór-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
5’-chlór-6’-(3-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(indan-(1S)-yloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(3-metylbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(3-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl-3'-ylamín;
6’-(2-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-[2-(3-chlórfenyl)etoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(2-chlórbenzyloxy)-(R)-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(3,4-difluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(3,5-difluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
(3-fluórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amín;
(3-chlórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amín;
(3,5-difluórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amín;
3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-ylamino)-metyl]benzonitril;
(2,5-difluórbenzyl)-(3,4,5l6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6,-yl)amín;
(3,5-dichlórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6'-yl)amín;
(3-chlórbenzyl)-(2-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amín;
(3-fluórbenzyl-(2-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amín;
(2-chlórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amín;
(2-chlór-6-fluórbenzyl)-(3,415,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amín;
(2,3-difluórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amín;
N-(3-chlórbenzyl)-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)acetamid;
6’-(3-chlórbenzylsulfanyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl; a
6’-benzylsulfanyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
a N-oxidy týchto zlúčenín, deriváty týchto zlúčenín alebo ich N-oxidov, ktoré sú prekurzory liečiv, farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín, ich N-oxidov
PP 1567-2003
32237/H alebo uvedených prekurzorov liečiv, alebo solváty alebo hydráty týchto zlúčenín, ich N-oxidov, uvedených prekurzorov liečiv alebo uvedených solí, bez akéhokoľvek obmedzenia na uvedené príklady.
Ako príklad výhodnejšej zlúčeniny podľa tohto vynálezu je možné uviesť:
6’-benzyloxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(3-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(3-chlórbenzyloxy)-(2R)-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(2-chlórbenzyloxy)-(2R)-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(3-fluórbenzyloxy-(2R)-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(2Tiuórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(3-fluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(3-chlórbenzyloxy)-2-etyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(2,5-difluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(2,5-dichlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(3,5-difluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
(3-fluórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6'-yl)amín;
(3-chlórbenzyl)-( 3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl-6’-yl)amín;
(3,5-difluórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amín;
(3,5-dichlórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amín;
(2-chlór-6-fluórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl-6’-y|)amín;
6’-(3-chlórbenzyloxy-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl-4'-oxid;
N-(3-chlórbenzyl)-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)acetamid;
6'-(3-chlórbenzylsulfanyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl; a
6’-(indan-(1S)-yloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
a N-oxidy týchto zlúčenín, deriváty týchto zlúčenín alebo ich N-oxidov, ktoré sú prekurzory liečiv, farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín, ich N-oxidov alebo uvedených prekurzorov liečiv, alebo solváty alebo hydráty týchto zlúčenín, ich N-oxidov, uvedených prekurzorov liečiv alebo uvedených solí, bez akéhokoľvek obmedzenia na uvedené príklady.
PP 1567-2003
32237/H • · » · * ' r r • · » · · e • e · · • c · · · • e e r f t e r ( Γ ŕ f .
Ako príklad ešte výhodnejšej zlúčeniny všeobecného vzorca (IB) podľa tohto vynálezu je možné uviesť:
6'-(3-chlórbenzyloxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(3-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl;
6’-(3-fluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl;
6’-(3-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl4'-oxid;
(3-fluórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amín;
6’-(3-chlórbenzyloxy)-(2R)-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl; 6’-(3,5-difluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl; 6’-(2,5-difluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2'jbipyrazinyl; a 6’-(indan-(1S)-yloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
a N-oxidy týchto zlúčenín, deriváty týchto zlúčenín alebo ich N-oxidov, ktoré sú prekurzory liečiv, farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín, ich N-oxidov alebo uvedených prekurzorov liečiv, alebo solváty alebo hydráty týchto zlúčenín, ich N-oxidov, uvedených prekurzorov liečiv alebo uvedených solí.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu je možné podávať v kombinácii s d’aľšími farmaceutickými činidlami, ako sú inhibítory apo-B/MTP, agonisti MCR-4, agonisti CCK-A, inhibítory spätnej absorpcie monoamínu, sympatomimetické činidlá, agonisti β3 adrenergického receptora, agonisti dopamínu, analógy receptora hormónu stimulujúceho melanocyt, antagonisti kannabinoidného receptora-1, antagonisti hormónu koncentrujúceho melanín, leptíny, analógy leptínu, agonisti receptora leptínu, antagonisti galanínu, inhibítory lipázy, agonisti bombezínu, antagonisti neuropeptidu-Y, tyromimetické činidlá, dehydroepiandrosterón alebo jeho analógy, agonisti alebo antagonisti receptora glukokortikoidu, antagonisti receptora orexínu, antagonisti proteínu viažuceho urokortin, agonisti receptora peptidu glukagónového typu 1, ciliárne neutrofické faktory, ľudské AGRP (agouti-related proteins), antagonisti receptora ghrelínu, antagonisti alebo reverzní agonisti receptora histamínu 3, agonisti receptora neuromedínu U a pod.
PP 1567-2003
32237/H
Uvedená kombinácia terapeutických činidiel sa môže podávať (a) ako jediná farmaceutická kompozícia, ktorá zahrňuje zlúčeninu podľa predmetného vynálezu, aspoň jedno d’aľšie vyššie popísané farmaceutické činidlo a farmaceutický prijateľný excipient, rozpúšťadlo alebo nosič; alebo (b) ako dve oddelené farmaceutické kompozície, ktorými sú (i) prvá farmaceutická kompozícia zahrňujúca zlúčeninu všeobecného vzorca IA, IC alebo IB a farmaceutický prijateľný excipient, rozpúšťadlo alebo nosič a (ii) druhá farmaceutická kompozícia zahrňujúca aspoň jedno ďalšie, vyššie popísané farmaceutické činidlo a farmaceutický prijateľný excipient, rozpúšťadlo alebo nosič. Uvedené farmaceutické kompozície sa môžu podávať simultánne alebo postupne v akomkoľvek poradí.
Ďaľším aspektom predmetného vynálezu je farmaceutický kit na použitie spotrebiteľom pri liečení receptorom 5-HT2 sprostredkovaných chorôb, chorobných stavov alebo porúch u živočícha (výhodne potom na liečenie receptorom 5-HT2c sprostredkovaných chorôb, chorobných stavov alebo porúch). Kit podľa tohto vynálezu zahrňuje a) vhodnú dávkovú formu zahrňujúcu zlúčeninu podľa predmetného vynálezu; a b) návod popisujúci spôsob použitia uvedenej dávkovej formy na liečenie alebo prevenciu receptorom 5-HT2c sprostredkovanej choroby, chorobného stavu alebo poruchy.
Ďaľším aspektom predmetného vynálezu je farmaceutický kit zahrňujúci a) prvú dávkovú formu zahrňujúcu (i) zlúčeninu podľa predmetného vynálezu a (ii) farmaceutický prijateľný nosič, excipient alebo rozpúšťadlo; b) druhú dávkovú formu zahrňujúcu (i) vyššie popísané d’aľšie farmaceutické činidlo a (ii) farmaceutický prijateľný nosič, excipient alebo rozpúšťadlo; a c) uzatvorený obal.
Ďaľším aspektom predmetného vynálezu je spôsob liečby ženskej sexuálnej dysfunkcie (FSD), ktorý zahrňuje stupeň podávania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa predmetného vynálezu žene, ktorá potrebuje takúto liečbu. Uvedený spôsob môže ďalej zahrňovať podávanie jedného alebo viacerých d'aľších aktívnych činidiel na liečenie ženskej sexuálnej dysfunkcie (FSD). Tieto d’aľšie aktívne činidlá môžu byť vybrané zo
PP 1567-2003
32237/H * · r Γ r r r e e . r r f r- r i r r e r r; r r t.
c . r r Γ skupiny pozostávajúcej z (1) modulátorov receptora estrogénu, agonistov estrogénu, antagonistov estrogénu alebo ich vzájomných kombinácií; (2) činidla substitujúceho testosterón, testosterónu (DHEA), testosterónového implantátu alebo ich vzájomných kombinácií; (3) estrogénu, kombinácia estrogénu a medroxyprogesterónu alebo medroxyprogesterónacetátu (MPA), alebo kombinácie estrogénu a metyltestosterónového činidla pre hormonálnu substitučnú terapiu; (4) jedného alebo viacerých dopamínergických činidiel; (5) jedného alebo viacerých inhibítorov neuropeptidu Y (NPY); (6) jedného alebo viacerých agonistov alebo modulátorov receptora melanokortínu alebo činidiel na zosilnenie účinku melanokortínu; (7) jedného alebo viacerých inhibítorov NEP; (8) jedného alebo viacerých inhibítorov PDE; a (9) jedného alebo viacerých antagonistov alebo modulátorov receptora bombezínu. Výraz ženská sexuálna dysfunkcia (FSD) zahrňuje poruchu sexuálnej vzrušivosti u žien (FSAD), poruchu ženského orgazmu (FOD), zníženú (hypoaktívnu) sexuálnu túžbu (HSDD) alebo bolesť spojenú s pohlavným stykom.
Ďaľším aspektom predmetného vynálezu je spôsob liečenia mužskej erektívnej dysfunkcie (MED), ktorý zahrňuje stupeň podávania terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa predmetného vynálezu mužovi, ktorý potrebuje takúto liečbu.
Ďaľším aspektom predmetného vynálezu je spôsob zvýšenia obsahu netukovej svaloviny u zvierat na jedenie, ktorý zahrňuje stupeň, v ktorom sa uvedenému zvieraťu podáva také množstvo zlúčeniny podľa predmetného vynálezu alebo kompozície zahrňujúcej zlúčeninu podľa tohto vynálezu, ktoré je dostatočné na zvýšenie obsahu netukovej svaloviny. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť tomuto zvieraťu podávané rovnako v kombinácii s akýmikoľvek z vyššie popísaných ďaľších farmaceutických činidiel.
Výrazom „alkylová skupina’ alebo „alkyl sa v tomto texte rozumie uhľovodíkový zvyšok všeobecného vzorca CnH2n+i. Uvedený alkánový zvyšok môže byť lineárny alebo rozvetvený. Tak napríklad výrazom „alkylová skupina obsahujúca od 1 do 4 atómov uhlíka“ sa rozumie jednoväzbová, lineárna alebo rozvetvená alifatická skupina obsahujúca od 1 do 4 atómov uhlíka (ako je napríklad metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová
PP 1567-2003
32237/H skupina, n-butylová skupina, izobutylová skupina, sek-butylová skupina, tercbutylová skupina a ďaľšie konštitučné izoméry obsahujúce od 1 do 4 atómov uhlíka (vrátane stereoizomérov)). Uvedený alkánový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami. Tak napríklad výrazom „halogénom substituovaná alkylová skupina“ sa rozumie alkylová skupina substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu (ako je napríklad fluórmetylová skupina, difluórmetylová skupina, trifluórmetylová skupina, perfluóretylová skupina, chlórmetylová skupina, brómmetylová skupina a pod.). Podobne má alkylová časť alkoxylovej skupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny alebo alkyltioskupiny rovnaký význam ako vyššie definovaná alkylová skupina a halogénom substituovaná alkylová časť halogénom substituované alkoxylové skupiny, halogénom substituované alkylaminoskupiny, halogénom substituované dialkylaminoskupiny alebo halogénom substituované alkyltioskupiny má rovnaký význam ako vyššie definovaná halogénom substituovaná alkylová skupina.
Výraz „čiastočne alebo celkom nasýtená cykloalkylová skupina“ sa v tomto texte rozumejú nearomatické kruhy, ktoré sú buď čiastočne alebo celkom hydrogenované. Tak napríklad výraz „čiastočne alebo celkom nasýtená cykloalkylová skupina obsahujúca od 3 do 6 atómov uhlíka“ zahrňuje také skupiny, ako je cyklopropylová skupina, cykiopropenylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklobutenylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklopentenylová skupina, cyklopentadienylová skupina, cyklohexylová skupina, cyklohexenylová skupina, cyklohexadienylová skupina a pod. Výrazom „kondenzovaný kruh“ sa v tomto texte rozumejú čiastočne nasýtené a aromatické karbocyklické alebo heterocyklické kruhové systémy. Vo výhodnom uskutočnení obsahuje uvedený heterocyklický kruh 1 alebo 2 heteroatómy, ktoré sú nezávisle na sebe vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry (ktorá môže byť prípadne oxidovaná na zodpovedajúci sulfón alebo sulfoxid). Ako príklad kondenzovaných kruhových systémov je možné uviesť naftalén, indán, indén, izoindén, benzofurán, izobenzofurán, benzo[b]tiofén, benzo[c]tiofén, indol, 3H-indole, 1H-izoindol, indazol, indoxazin, benzoxazol, antranil, tetralin, 2H-1-benzopyrán, chinolín, izochinolín, cinnolín,
PP 1567-2003
32237/H • · · ŕ r
C r • * « · · r • e e e t /· , r p ť c r r re r chinazolín, 2H-1,3-benzoxazín, 2H-1,4-benzoxazín, 1H-2,3-benzoxazín, 4H-2,1benzoxazín, 2H-1,2-benzoxazín, 4H-1,4-benzoxazín a pod., bez akéhokoľvek obmedzenia na tieto príklady.
Výrazom „heteroarylová skupina“ alebo „heteroaryl“ sa v tomto texte rozumejú aromatické monocyklické alebo bicyklické kruhové systémy obsahujúce 1, 2 alebo 3 heteroatómy, ktoré sú nezávisle na sebe vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry. Uvedená heteroarylová skupina môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná 1 až 3 substituentami. Skupina výhodných substituentov zahrňuje atóm halogénu (t.j. atóm brómu, atóm chlóru, atóm jódu alebo atóm fluóru), alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka a alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka. Skupina vhodných heteroarylových skupín zahrňuje pyridin-2-ylovú skupinu, pyridin-3-ylovú skupinu, furán-3-ylovú skupinu, furán-2-ylovú skupinu, tiofén-2-ylovú skupinu, tiofén-3-ylovú skupinu, tiazol-2-ylovú skupinu, pyrol-2-ylovú skupinu, pyrol-3ylovú skupinu, pyrazol-3-ylovú skupinu, chinolín-2-ylovú skupinu, chinolín-3ylovú skupinu, izochinolín-3-ylovú skupinu, benzofurán-2-ylovú skupinu, benzofurán-3-ylovú skupinu, izobenzofurán-3-ylovú skupinu, benzotiofén-2ylovú skupinu, benzotiofén-3-ylovú skupinu, indol-2-ylovú skupinu, indol-3-ylovú skupinu, 2H-imidazol-2-ylovú skupinu, oxazol-2-ylovú skupinu, izoxazol-3-ylovú skupinu, 1,2,4-oxadiazol-3-ylovú skupinu, 1,2,4-oxadiazol-5-ylovú skupinu,
1.3.4- oxadiazol-2-ylovú skupinu, 1,3,4-oxadiazol-5-ylovú skupinu, 1,2,4-triazol3-ylovú skupinu, 1,2,3-tiadiazol-4-ylovú skupinu, 1,2,3-tiadiazol-5-ylovú skupinu,
1.3.4- tiadiazol-2-ylovú skupinu, 1,3,4-tiadiazol-5-ylovú skupinu, 1,2,4-oxatiazol3-ylovú skupinu a pod..
Výrazom „substituovaná/ý“ sa v tomto texte rozumie, že v danej molekule bol atóm vodíka nahradený iným atómom alebo molekulou. Uvedený atóm alebo molekula nahradzujúca tento atóm vodíka sa v tomto texte označuje ako „substituent“. Výraz substituovaný/á konkrétne predpokladá a umožňuje také substitúcie, ktoré sú v danej oblasti techniky bežné. Akokoľvek pre odborníka v danom odbore je zrejmé, že dané substituenty je treba voliť tak, aby
PP 1567-2003
32237/H neovplyvňovali negatívne farmakologické vlastnosti danej zlúčeniny alebo aby negatívne neinterferovali s použitím daného liečiva.
Výraz „N-oxid“ sa v tomto texte rozumie oxidácia aspoň jedného atómov dusíka prítomných v pyrimidínovom alebo pyrazínovom kruhu zlúčenín všeobecných vzorcov ΙΑ, IB alebo IC (ako je napríklad mono- alebo di-N-oxid). Uvedené mono-N-oxidy môžu existovať vo forme jediného polohového izoméru alebo vo forme zmesi polohových izomérov (ako je napríklad zmes pyridin-1 -Noxidu a pyridín-3-N-oxidu alebo zmes pyrazín-1-N-oxidu a pyrazín-4-N-oxidu).
Výrazom „chrániaca skupina“ aiebo značením „Pg“ sa v tomto texte rozumie substituent, ktorý sa bežne používa na blokovanie, alebo ochránenie konkrétnej funkčnej skupiny počas reakcie ostatných funkčných skupín prítomných v danej zlúčenine. Tak napríklad výrazom „skupina chrániaca aminoskupinu“ sa rozumie substituent viazaný k aminoskupine, ktorý blokuje, čiže chráni aminoskupinu prítomnú v danej zlúčenine. Skupina vhodných skupín chrániacich aminoskupinu zahrňuje acetylovú skupinu, trifluóracetylovú skupinu, terc-butoxykarbonyiovú skupinu (BOC), benzyloxykarbonylovú skupinu (CBz) a 9-fluorenylmetylénoxykarbonylovú skupinu (Fmoc). Podobne výrazom „skupina chrániaca hydroxylovú skupinu“ sa rozumie substituent hydroxylovej skupiny, ktorý blokuje, čiže chráni hydkroxylovú skupinu. Skupina vhodných skupín chrániacich hydroxylovú skupinu zahrňuje acetylovú skupinu a silylovú skupinu. Výrazom „skupina chrániaca karboxylovú skupinu“ sa rozumie substituent karboxylovej skupiny, ktorý blokuje, čiže chráni karboxylovú skupinu. Bežne používané skupiny na ochránenie karboxylovej skupiny zahrňujú skupinu -CH2CH2SO2Ph, kyanoetylovú skupinu, 2-(trimetylsilyl)etylovú skupinu, 2-(trimetylsilyl)etoxymetylovú skupinu, 2-(p-toluénsulfonyl)etylovú skupinu, 2-(p-nitrofenylsulfenyl)etylovú skupinu, 2-(difenylfosfino)etylovú skupinu, nitroetylovú skupinu a pod. Kvôli všeobecnému popisu chrániacich skupín a ich použitia je možné odkázať na publikáciu T.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Výrazom „ligand“ sa v tomto texte rozumie zlúčenina, ktorá sa viaže k receptoru. Podľa tohto vynálezu môže ligand vykazovať účinky čiastočného alebo plného agonistu alebo antagonistu.
PP 1567-2003
32237/H
Výrazom „terapeuticky účinné množstvo sa v tomto texte rozumie také množstvo zlúčeniny podľa predmetného vynálezu, ktoré (i) lieči alebo bráni vzniku danej choroby, chorobného stavu alebo poruchy, (ii) tlmí, zlepšuje alebo eliminuje jeden alebo viac symptómov danej choroby, daného chorobného stavu alebo danej poruchy, alebo (iii) bráni alebo odďaľuje nástup jedného alebo viacerých symptómov choroby, chorobného stavu alebo poruchy, ktoré sú popísané v tomto texte.
Výrazom „živočích“ sa v tomto texte rozumejú ľudia, domáce zvieratá (ako sú napríklad psy, mačky a kone), zvieratá slúžiace ako zdroj potravy, zvieratá chované v zoo, morské zvieratá, vtáci a ďalšie podobné zvieracie druhy. Výrazom „zvieratá na jedenie“ sa v tomto texte rozumejú zvieratá slúžiace ako zdroj potravy, ako sú kravy, ošípané, ovce a hydina.
Výrazom „farmaceutický prijateľný/á“ sa v tomto texte rozumie, že daná látka alebo farmaceutická kompozícia musí byť chemicky a/alebo toxikologický kompatibilná s ďalšími zložkami zahrnutými v danej farmaceutickej kompozícii a/alebo so živočíchom, ktorý je týmito látkami alebo farmaceutickými kompozíciami liečený.
Výraz „liečenie“ alebo „liečiť“ zahrňuje ako preventívnu, t.j. profylaktickú, tak paliatívnu liečbu.
Pokiaľ nie je uvedené inak, rozumie sa v tomto texte výrazom „zlúčeniny podľa predmetného vynálezu“ zlúčeniny všeobecných vzorcov IA, IC a IB a Noxidy týchto zlúčenín, deriváty týchto zlúčenín alebo ich N-oxidov, ktoré sú prekurzory liečiv, farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín, ich N-oxidov alebo uvedených prekurzorov liečiv a hydráty alebo solváty týchto zlúčenín, ich N-oxidov, solí a/alebo uvedených prekurzorov liečiv a rovnako tak všetky stereoizoméry (vrátane diastereoizomérov a enantiomérov) týchto zlúčenín, tautoméry týchto zlúčenín a izotopicky značené analógy.
Predmetom tohto vynálezu je spôsob liečenia alebo prevencie chorôb, chorobných stavov alebo porúch sprostredkovaných receptorom 5-ΗΪ2, ktorý zahrňuje stupeň, v ktorom sa podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca IB, ktoré sa chová ako ligand receptora 5-HT2 (výhodne ako ligand receptora 5-HT2C a/alebo 5-HT2a).
PP 1567-2003
32237/H
kde
Y je atóm dusíka;
X a Z predstavujú nezávisle na sebe skupinu CR, v ktorej je skupina R vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, atóm halogénu, (výhodne atóm chlóru alebo atóm fluóru), alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu a alkylaminoskupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka;
W predstavuje oxyskupinu, tioskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka alebo acetylaminoskupinu;
R1a, R1b, R1c, R1d a R1e sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, atóm halogénu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, halogénom substituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, halogénom substituovanú alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, skupinu C(O)NH2, R1a spolu so skupinou R1b tvorí päť- alebo šesťčlenný aromatický alebo čiastočne alebo celkom nasýtený kondenzovaný kruh, alebo R1a spolu so skupinou R2a alebo R2b tvoria päť- alebo šesťčlenný, celkom nasýtený kondenzovaný kruh;
R2a a R2b sú nezávisle na sebe vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, čiastočne alebo celkom nasýtenú cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 6 atómov uhlíka, alebo jedna z týchto skupín tvoria spolu so skupinou R1a päťalebo šesťčlenný celkom nasýtený kondenzovaný kruh;
PP 1567-2003
32237/H e · e · e * · f e · e r r e e r <· n je číslo 0, 1 alebo 2;
R3a a R3b nezávisle na sebe predstavujú atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná hydroxylovou skupinou, atóm fluóru, alebo alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka;
R4 predstavuje atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná hydroxylovou skupinou alebo kyanoskupinou, alkylkarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 4 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti od 1 do 4 atómov uhlíka alebo alkenylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 4 atómov uhlíka;
a N-oxidy týchto zlúčenín, deriváty týchto zlúčenín alebo ich N-oxidov, ktoré sú prekurzory liečiv, farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín, ich N-oxidov alebo uvedených prekurzorov liečiv, alebo solváty alebo hydráty týchto zlúčenín, ich N-oxidov, uvedených prekurzorov liečiv alebo uvedených solí.
Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu je možné syntetizovať syntetickými cestami, ktoré zahrňujú postupy analogické k postupom známym v odbore organickej chémie, a to najmä podľa tu uvedeného opisu. Jednotlivé východiskové látky sú obvykle dostupné z komerčných zdrojov, ako je spoločnosť Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI, USA) alebo je možné ich ľahko pripraviť metódami, ktoré sú v odbore organickej chémie dobre známe (napríklad je možné tieto východiskové látky pripraviť metódami, ktoré sú všeobecne popísané v publikácii Louis F. Fieser a Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, vol. 1-19, Wiley, New York (1967-1999), alebo v publikácii Beilstein’s Handbuch der organischen Chemie, 4. vydanie, Springer-Verlag, Berlín, vrátane dodatkov (ktorá je rovnako dostupná cez on line databázu Beilstein)).
PP 1567-2003
3223 7/H r ŕ
Pre ilustráciu sú na nižšie uvedených schémach znázornené potenciálne cesty syntézy zlúčenín podľa predmetného vynálezu a kľúčových medziproduktov. Pre podrobnejší popis jednotlivých reakčných stupňov je možné odkázať na nižšie uvedené príklady uskutočnenia vynálezu. Skúseným odborníkom z odboru organickej syntézy je zrejmé, že pre syntézu zlúčenín podľa tohto vynálezu je možné použiť i iné syntetické cesty. I keď sú na nižšie uvedených schémach a v ďalšej diskusii uvádzané konkrétne východiskové zlúčeniny, môžu byť tieto východiskové zlúčeniny ľahko nahradené inými kvôli získaniu iných derivátov a/alebo kvôli zmene použitých reakčných podmienok. Okrem toho môže byť mnoho zlúčenín pripravených nižšie popísanými metódami ďalej modifikované v súlade s týmto opisom, a to použitím bežných chemických postupov, ktoré sú skúsenému odborníkovi dostatočne známe. Tak napríklad sulfidový mostík (tzn., že skupina W predstavuje atóm síry) je možné ľahko oxidovať na zodpovedajúcu sulfinylovú alebo sulfonylovú skupinu (tzn. , že skupina W predstavuje skupinu SO alebo SO2), a to pomocou bežných oxidačných postupov (ako je napríklad oxidácia kyselinou mchlórperoxybenzoovou).
Pri príprave zlúčenín podľa predmetného vynálezu môže byť nevyhnutné ochrániť vzdialenú funkčnú skupinu (ako je napríklad primárna alebo sekundárna aminoskupina) obsiahnutú v medziproduktoch. Nevyhnutnosť uskutočnenia takéhoto chránenia sa mení v závislosti na povahe uvedenej vzdialenej funkčnej skupiny a na podmienkach použitých pri danej reakčnej metóde. Skupina vhodných skupín chrániacich aminoskupinu (NH-Pg) zahrňuje acetylovú skupinu, trifluóracetylovú skupinu, ferc-butoxykarbonylovú skupinu (BOC), benzyloxykarbonylovú (CBz) skupinu a 9-fluorenylmetylenoxykarbonyl (Fmoc). Nevyhnutnosť uskutočnenia takéhoto chránenia ľahko určí skúsený odborník. Všeobecný popis chrániacich skupín a ich použitia je uvedený v publikácii T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Na schéme I je znázornený postup prípravy zlúčenín podľa predmetného vynálezu, v ktorých skupina W predstavuje atóm kyslíka, atóm síry, aminoskupinu alebo alkylaminoskupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka.
PP 1567-2003
32237/H r γγο e
Γ Γ ŕ ŕ r e * e r · * r r e · c f f
W = -0-, -S-, -NH- alebo alkylaminoskupina obsahujúca od 1 do 4 atómov uhlíka
Ph = substituovaná alebo nesubstituovaná fenylová skupina
Reakciou heteroarylovej zlúčeniny substituovanej dvoma atómami halogénu všeobecného vzorca (II) sa zlúčeninou všeobecného vzorca (III) (v ktorom môže skupina R4 prípadne predstavovať skupinu chrániacu aminoskupinu) vo vhodnom rozpúšťadle (ako je napríklad etanol, tercPP 1567-2003
32237/H butylalkohol, n-butanol, toluén, dioxán, tetrahydrofurán (THF), Ν,Νdimetylformamid (DMF) alebo acetonitril) v prítomnosti vhodnej bázy (ako je napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan cesný, hydroxid sodný (NaOH), hydroxid draselný, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec7-én (DBU), trietylamín (TEA) alebo pyridín) pri teplote v rozpätí od približne 25° C do približne 200° C po dobu od približne 1 hodiny do približne 168 hodín vzniká medziprodukt všeobecného vzorca (IV).
Reakciou medziproduktu všeobecného vzorca (IV) s prebytkom príslušného amínu v rozpúšťadle (ako je napríklad etanol, terc- butylalkohol, dioxán, tetrahydrofurán (THF) alebo Ν,Ν-dimetylformamid (DMF) v prítomnosti vhodnej bázy (ako je napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan cesný, hydroxid sodný, hydrid sodný, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-udenc-7-en (DBU), trietylamín (TEA) alebo pyridín) pri teplote v rozpätí od približne 25° C do približne 200° C po dobu od približne 1 hodiny do približne 7 dní vzniká medziprodukt všeobecného vzorca (V), v ktorom skupina W predstavuje aminoskupinu alebo alkylaminoskupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka. Skupina vhodných amínov pre použitie pri tejto reakcii zahrňuje benzylamín, 3chlórbenzylamín, 3-fluórbenzylamín a pod..
V alternatívnom prípade môže medziprodukt všeobecného vzorca (IV) reagovať s aniónom vhodného alkoholu alebo tiolu v rozpúšťadle (ako je napríklad tetrahydrofurán (THF), toluén, dioxán, Ν,Ν-dimetylformamid (DMF), benzén alebo zmes benzénu a vody) v prítomnosti alebo bez prítomnosti katalyzátora, ako je 18-crown-6-éter, pri teplote v rozpätí od približne 25° C do približne 200° C po dobu od približne 1 hodiny do približne 48 hodín za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (V), v ktorom skupina W predstavuje atóm kyslíka alebo atóm síry. Uvedený anión je možné získať reakciou zodpovedajúceho alkoholu alebo tiolu s bázou (ako je napríklad uhličitan draselný, hydrid sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, ŕerc-butoxid draselný alebo kovový sodík) v inertnom rozpúšťadle (ako je napríklad toluén, dioxán, Ν,Ν-dimetylformamid (DMF), tetrahydrofurán (THF) alebo benzén) pri teplote v rozpätí od približne 25° C do približne 200° C po dobu od približne 1 hodiny do približne 24 hodín.
PP 1567-2003
32237/H
Skupina vhodných alkohol zahrňuje benzylalkohol, α-fenetylalkohol, βfenetylalkohol, 3-fluórbenzylalkohol, 3-chlórbenzylalkohol, 3-metoxybenzylalkohol, 2-chlórbenzylalkohol, 3-fluór-a-fenetylalkohol, 2-chlór-a-fenetylalkohol, 3-chlór-cc-fenetylalkohol, 2,5-difluórbenzylakohol, 2,5-dichlórbenzylalkohol, 3,5difluórbenzylakohol, 3,5- dichlórbenzylalkohol, 2-hydroxymetylpyridin, 2hydroxymetyl-6-chlórpyridín, 2-hydroxymetyl-6-metylpyridín a pod..
Skupina vhodných tiolov zahrňuje α-toluéntiol, (2-metylfenyl)metántiol, 3(tridfluórmetyl)-a-toluéntiol, 2-chlór-a-toluéntiol, (3-metylfenyl)metántiol, 2-chlór6-fluórbenzyltiol, o-fluórbenzyltiol, m-chlórbenzyltiol, 2,4,6-trimetylbenzyltiol a pod..
Uvedený sulfidový mostík je možné oxidovať na zodpovedajúcu sulfinylovú alebo sulfonylovú skupinu, a to pomocou štandardných oxidačných postupov, ktoré sú odborníkovi v danej oblasti techniky dobre známe.
Pokiaľ skupina R4 predstavuje skupinu chrániacu aminoskupinu, odblokuje sa medziprodukt všeobecného vzorca (V) za vzniku amínu všeobecného vzorca (VI). Tak napríklad aminoskupinu chránenú BOC skupinou je možné odblokovať reakciou s kyselinou trifluóroctovou (TFA) v dichlórmetáne. Uvedený sekundárny amín všeobecného vzorca (VI) môže byť acylovaný alebo prevedený na karbamát metódami, ktoré sú odborníkovi v oblasti organickej chémie dobre známe. V alternatívnom prípade je možné sekundárny amín všeobecného vzorca (VI) alkylovať na amín všeobecného vzorca (VII), a to opäť metódami, ktoré sú odborníkovi dobre známe. Výhodnou metódou používanou podľa tohto vynálezu je reduktívna alkylácia. Všeobecne dochádza pri reduktívnej alkylácii k premene medziproduktu všeobecného vzorca (VI) na Schiffovu bázu reakciou s vhodným aldehydom alebo ketónom v polárnom rozpúšťadle pri teplote v rozpätí od približne 10° C do približne 140° C po dobu od približne 2 hodín do približne 24 hodín, pričom táto reakcia sa vykonáva prítomnosťou molekulových sít 3 A. Obvykle sa pri uvedenej reakcii používa ekvivalent alebo mierny prebytok aldehydu alebo ketónu oproti danému amínu. Skupina vhodných polárnych rozpúšťadiel zahrňuje dichlórmetán, 1,2-dichlóretán, dimetylsulfoxid, Ν,Ν-dimetylformamid, alkoholy (ako je napríklad metanol alebo etanol) a ich zmesi. Výhodne používaným
PP 1567-2003
32237/H • · · · f '· rozpúšťadlom je metanol. V rovnakej reakčnej nádobe sa vzniknutý imín následne redukuje na terciárny amín, a to v prítomnosti redukčného činidla pri teplote od približne 0° C do približne 10° C a následne sa reakčná zmes ohreje na teplotu v rozpätí od približne 20° C do približne 40° C, a to na dobu od približne 30 minút do približne 2 hodín. Skupina vhodných redukčných činidiel zahrňuje komplex pyridin-bóran a bórohydridy obsahujúce atóm kovu, ako je bórohydrid sodný, triacetoxybórohydrid sodný a kyanobórohydrid sodný. Skupina vhodných aldehydov a ketónov zahrňuje paraformaldehyd, acetaldehyd, acetón a pod..
Pri alternatívnom syntetickom prístupe je možné medziprodukt všeobecného vzorca (V), v ktorom skupina W predstavuje aminoskupinu alebo alkylaminoskupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) s amínom alebo amínom substituovaným alkylovou skupinou obsahujúcou od 1 do 4 atómov uhlíka pomocou adičnej reakcie katalyzovanej kovom, ktorá bola popísaná v publikácii Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reaction (editori F. Dietrich, P. J. Stang; VCH, Weinheim, 1998). Tak napríklad reakciou medziproduktu všeobecného vzorca (IV) s vhodným amínom vo vhodnom rozpúšťadle (ako je napríklad xylén, toluén, tetrahydrofurán (THF) a dioxán) v prítomnosti vhodnej bázy (ako je napríklad ŕerc-butoxid sodný, hydrogénuhličitan sodný a hydrogénuhličítan draselný) a v prítomnosti vhodného fosfínového ligandu, ako je racemický 2,2’bis(difenylfosfino)-1,ľ-binaftyl (BINAP), trifenylfosfin, triferc-butylfosfín alebo 2dicyklohexylfosfino-2’-(N,N-dimetylamino)bifenyl (AmPhos), a v prítomnosti vhodného paládiového katalyzátora, ako je trisdibenzylidénacetóndipaládium (Pd2(dba)3) alebo chlorid paladnatý, pri teplote v rozpätí od približne 25° C do približne 200° C po dobu od približne 1 hodiny do približne 24 hodín vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (V), v ktorom skupina W predstavuje aminoskupinu. Pomer paládia ku fosfínovému ligandu sa obvykle pohybuje v rozpätí od približne 1:1 do približne 1:5. Obvykle sa pri uvedenej reakcii používa od približne 0,01 do približne 0,03 ekvivalenta katalyzátora, vzťahujúc k východiskovej zlúčenine všeobecného vzorca (IV).
PP 1567-2003
32237/H r e # r , c e · r f r e e ľ r ' *· P ' r r r r· Γ - , .
Zlúčeniny, v ktorých skupiny X a Z predstavujú skupiny CR, v ktorých aspoň jedna z obidvoch skupín R nepredstavuje atóm vodíka, je možné získať zo zodpovedajúceho dihalogenidu všeobecného vzorca (II). Tak napríklad zlúčeniny, v ktorých jedna skupina R predstavuje aminoskupinu a druhá skupina R predstavuje atóm vodíka, je možné získať s použitím 2-amino-3,5dibrómpyrazínu ako východiskovej zlúčeniny.
V alternatívnom prípade je možné tento typ zlúčeniny získať funkcionalizáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (V), v ktorej obidve skupiny X a Y predstavujú skupinu CH. Uvedené funkcionalizačné reakcie sú pre odborníka v oblasti organickej chémie dobre známe a ich skupina zahrňuje elektrofilné aromatické substitučné reakcie, ako sú halogenácia (ako sú napríklad chlorácia, bromácia a fíuorácia). Pri týchto reakciách môžu vznikať obidve do úvahy prichádzajúce monohalogenované zlúčeniny a uvedené dihalogénované zlúčeniny, ktoré je možné ľahko oddeliť bežnými spôsobmi prečistenia, ako je chromatografia. Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (V), v ktorej obidve skupiny X a Y predstavujú skupinu CH a skupina R4 predstavuje skupinu chrániacu aminoskupinu, reaguje v inertnom rozpúšťadle (ako je napríklad acetonitril, chloroform, dichlórmetán alebo tetrahydrofurán (THF)) s vhodným elektrofilným halogenačným činidlom, ako je Nchlórsukcínimid, N-brómsukcínimid, bróm, chlór alebo produkt Selectfluór®, pri teplote v rozpätí od približne -78° C do približne 100° C po dobu približne 1 hodiny do približne 24 hodín za vzniku zmesi dvoch do úvahy prichádzajúcich monohalogenovaných zlúčenín a zodpovedajúcej dihalogenovanej zlúčeniny. Relatívne množstvo jednotlivých zlúčenín vzniknutých pri tejto reakcii sa mení prípad od prípadu.
Vyššie popísané brómované deriváty pyrazínu je možné metódami, ktoré sú odborníkovi v danej oblasti techniky dobre známe, previesť na rôzne iné deriváty. Celkom jednoducho je možné tieto zlúčeniny previesť na alkylderiváty pomocou reakcie katalyzovanej paládiom, ako je Suzukiho reakcia, pri ktorej sa používajú alkylbórované kyseliny alebo ich deriváty. Uvedenú alkyláciu je možné realizovať napríklad reakciou brómovaného pyrazínu s alkylbórovanou kyselinou v prítomnosti vhodného paládiového katalyzátora, vhodného ligandu,
PP 1567-2003
32237/H f- ŕ e r -t <r r e · >
r e p
P f f p <
ako je AmPhos alebo BINAP, bázy, ako je terc- butoxid sodný, fosforečnan draselný alebo uhličitan cesný, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je toluén, tetrahydrofurán (THF) a dioxán, pri teplote v rozpätí od približne 25° C do približne 110° C po dobu od približne 3 hodín do približne 24 hodín.
V alternatívnom prípade je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) postupom znázorneným nižšie na schéme II
Schéma II
W = -0-, -S-, -NH- alebo alkylaminoskupina obsahujúca od 1 do 4 atómov uhlíka
Ph = substituovaná alebo nesubstituované fenylová skupina alebo heteroarylová skupina
PP 1567-2003
32237/H r r <- r r fMedziprodukt všeobecného vzorca (VIII) sa pripravuje reakciou heteroarylovej zlúčeniny substituovanej dvoma atómami halogénu všeobecného vzorca (II) s jedným ekvivalentom príslušného alkoholu, tiolu alebo amínu za podmienok aromatickej nukleofilnej substitúcie, ktoré boli popísané vyššie v súvislosti so schémou I. Medziprodukt všeobecného vzorca (VIII) sa prevedie na medziprodukt všeobecného vzorca (V) reakciou s piperazínom všeobecného vzorca (III), a to za podmienok aromatickej nukleofilnej substitúcie alebo za podmienok paládiom katalyzovanej adičnej reakcie, ktoré boli popísané vyššie v súvislosti so schémou I. Zlúčeninu všeobecného vzorca (V) je možné následne previesť na zlúčeninu všeobecného vzorca (VI) a zlúčeninu všeobecného vzorca (VII) postupmi popísanými vyššie v súvislosti so schémou I.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu, v ktorých skupina W predstavuje aminoskupinu (NH) alebo alkylaminoskupinu, je rovnako možné pripraviť reduktívnou alkyláciou aminoskupiny viazanej k pyrazínovému kruhu, ako je znázornené na schéme III. Syntetické postupy sú analogické k postupom popísaným vyššie pre reduktívnu alkyláciu medziproduktu všeobecného vzorca (VI) na schéme I.
PP 1567-2003
32237/H
Schéma III
Zlúčeninu všeobecného vzorca (IX) je možné známymi postupmi previesť na benzylamín všeobecného vzorca (XI). Výhodne používanou metódou je reduktívna alkylácia, ktorá bola popísaná vyššie v súvislosti so schémou I, pri ktorej sa Schiffova báza vytvára reakciou s medziproduktom všeobecného vzorca (X) a táto sa v ďalšom stupni redukuje vhodným redukčným činidlom. Skupina vhodných aldehydov a ketónov (t.j. zlúčenín všeobecného vzorca (X)) zahrňuje 3-chlórbenzaldehyd, 3-fluórbenzaldehyd, mchlóracetofenón, m-chlórpropiofenón, o-chlóracetofenón, 2-fluórbenzaldehyd, 2-chlórbenzaldehyd, 2,6-dichlórbenzaldehyd, 2,5-dichlóracetofenon, 2-chlór-5metylacetofenón, 2,5-difluóracetofenón, 2,5-difluórpropiofenón, 2,3dichlórbenzaldehyd, 2,3-difluórbenzaldehyd, 2,5-difluórbenzaldehyd, 2-chlór-5PP 1567-2003
32237/H fluóracetofenón, 5-chlór-2-metoxybenzaldehyd, 2-fluór-5-metoxybenza!dehyd,
2,5-dichlórbenzaldehyd, 3,5-dichlórbenzaldehyd, 3,5-dichlóracetofenón, 3,5difluórbenzaldehyd, 2,3,5-trifluórbenzaldehyd, 2,3,5-trifluóracetofenón, 2,3,5trifluórpropiofenón, 2,3,5-trichlórbenzaldehyd, 2,3,6-trifluórbenzaldehyd a pod.. Reakciou vzniknutej zlúčeniny všeobecného vzorca (XI) s piperazínom všeobecného vzorca (III) vo vhodnom rozpúšťadle (ako je napríklad etanol, terc- butylalkohol, n-butanol, toluén, dioxán, tetrahydrofurán (THF), N,Ndimetylformamid (DMF) alebo acetonitril) v prítomnosti vhodnej bázy (ako je napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, trietylamín (TEA), 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-én (DBU) alebo pyridín) pri teplote v rozpätí od približne 25° C do približne 200° C po dobu od približne 1 hodiny do približne 7 dní vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (XII).
Zlúčeninu všeobecného vzorca (XII) je možné oxidovať na zodpovedajúci N-oxid, a to reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XII) s vhodným oxidačným činidlom, ako je peroxykyselina, napríklad kyselina mchlórperoxybenzoová (mCPBA), vo vhodnom rozpúšťadle, ako je chloroform alebo dichlórmetán, pri teplote v rozpätí od približne -78° C do približne 65° C, pričom uvedená reakcia trvá od približne 2 hodín do približne 24 hodín. Ďaľšie metódy, ktoré môžu byť použité na prevedenie tejto oxidácie, sú odborníkovi v danom odbore techniky dobre známe.
Na nižšie uvedenej schéme IV je znázornená alternatívna syntetická cesta na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (XVII) (ktorá je zhodná so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI), v ktorej skupina W predstavuje aminoskupinu).
PP 1567-2003
32237/H
Schéma IV r-fX
NH,
XIII (BOC)2O
3a
2b
-N.
R\/R Ai—V/7-N—boe . A
R—N NH
XX,
Haľ N Hal tl
XIV
NaH, DMF
Ka boe
XV
XVI
XVII
Zlúčenina všeobecného vzorca (II) reaguje s príslušným BOC chráneným amínom v prítomnosti bázy, ako je hydrid sodný v N,Ndimetylformamide, za vzniku medziproduktu všeobecného vzorca (XV). Uvedený BOC chránený amín je možné získať reakciou zodpovedajúceho amínu s cWerc-butyldikarbonátom v dichlórmetáne alebo tetrahydrofuráne (THF). Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XV) so zlúčeninou všeobecného vzorca (III), za podmienok aromatickej nukleofilnej substitúcie alebo za podmienok paládiom katalyzovanej adície popísané v súvislosti so schémou I, vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (XVI). Odchránením zlúčeniny všeobecného vzorca (XVI) reakciou s kyselinou chlorovodíkovú alebo kyselinou trifluóroctovou v dichlórmetáne alebo tetrahydrofuráne (THF) (ktorá bola popísaná vyššie) vzniká požadovaný produkt všeobecného vzorca (XVII).
PP 1567-2003
32237/H f e
Na schéme (V) je znázornený postup syntézy zlúčenín podľa tohto vynálezu, v ktorých skupina W predstavuje acetylaminoskupinu.
Schéma V N acetanhydrid .1.1
3a
R p“ψΚ,
R“
III
HjN N Cl kyselina octová XVIII
XIX
R' ,3a
ΑΛλφΑΑ
XX·
X.. Λ
NaH. DMF
XXI
R3
A/ÍO n nt n-h A J
XXII
R'
Acyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XVIII) acetanhydridom v kyseline octovej vzniká acylovaný produkt všeobecného vzorca (XIX). Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XIX) so zlúčeninou všeobecného vzorca (III), v ktorom skupina R4 predstavuje BOC skupinu, a to za podmienok aromatickej nukleofilnej substitúcie alebo za podmienok paládiom katalyzovanej adície popísanej v súvislosti so schémou I, vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (XX). Alkyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XX) zodpovedajúcim alkylhalogenidom v prítomnosti hydridu sodného a N,N-dimetylformamidu (DMF) vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (XXI). Odblokovaním zlúčeniny všeobecného vzorca (XXI) reakciou s kyselinou chlorovodíkovou alebo
PP 1567-2003
32237/H e r kyselinou trifluóroctovou (TFA) v dichlómetáne alebo tetrahydrofuráne (THF) (ktorá bola popísaná vyššie) vzniká požadovaný produkt všeobecného vzorca (XXII).
Pre izoláciu rôznych zlúčenín podľa tohto vynálezu a s nimi súvisiacich medziproduktov je možné použiť konvenčnú metódu a/alebo techniku separácie a čistenia, ktoré sú odborníkovi v oblasti organickej chémie známe. Skupina takýchto techník môže zahŕňať napríklad všetky typy chromatografii (t.j. vysokoúčinnú kvapalinovú chromatografiu (HPLC), stĺpcovú chromatografiu používajúcu bežné adsorbenty, ako je silikagél a chromatografiu na tenkej vrstve), prekryštalizovanie a deliacu (t.j. kvapalina - kvapalina) extrakčné techniky.
Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu môžu byť izolované ako také alebo vo forme ich farmaceutický prijateľných solí, solvátov a/alebo hydrátov. Výrazom „soli“ sa v tomto texte rozumejú anorganické a organické soli zlúčenín podľa predmetného vynálezu. Tieto soli je možné pripraviť in situ počas finálnej izolácie a čistenia danej zlúčeniny, alebo oddelene reakciou danej zlúčeniny, daného N-oxidu, alebo derivátu danej zlúčeniny, ktorý je prekurzorom liečiva, s vhodnou organickou alebo anorganickou kyselinou a izoláciou takto pripravenej soli. Ako príklad soli je možné uviesť hydrobromid, hydrochlorid, hydrojodid, síran (sulfát), hydrogénsíran (bisulfát), dusičnan (nitrát), acetát, trifluóracetát, oxalát, besylát, palmitát, pamoát, malonát, stearát, laurát, malát, borát, benzoát, laktát, fosfát, hexafluórfosfát, benzénsulfonát, toxylát, formiát, citrát, maleát, fumarát, sukcinát, vínan, naftylát, mesylát, glukoheptonát, laktobionát a laurylsulfonát a pod.. Skupina východných solí podľa tohto vynálezu zahrňuje hydrochlorid, fumarát, citrát, L-malát a D,L-vínan; skupina výhodnejších solí podľa tohto vynálezu zahrňuje citrát, L-malát a D,L-vínan. Uvedené soli môžu obsahovať katióny alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je sodík, lítium, draslík, vápnik, horčík a pod., a ďalej netoxický amónny katión, kvartérny amóniový katión a amínový katión, ktorých skupina zahrňuje amónny katión, tetrametylamóniový katión, tetraetylamóniový katión, metylamínový katión, dimetylamínový katión, trimetylamínový katión, trietylamínový katión, etylamínový katión a pod., bez akéhokoľvek obmedzenia na uvedené príklady.
PP 1567-2003
32237/H
V tejto súvislosti je možné odkázať na publikáciu Berge a spolupracovníci, J. Pharm. Sci, 1977, 66, 1-19.
Výrazom „N-oxid“ sa v tomto texte rozumie oxidácia aspoň jedného z atómov dusíka prítomných v pyrazínovom kruhu zlúčenín podľa tohto vynálezu. Oxidácia aromatických atómov dusíka je v danom odbore tiež všeobecne známa. Skupina typických oxidačných činidiel zahrňuje také reakčné činidlá, ako je peroxid vodíka, kyselina trifluórperoxyoctová, kyselina mchlórperoxybenzoová a pod.. Obvykle sa uvedená oxidácia vykonáva v inertnom rozpúšťadle (ako je napríklad dichlórmetán alebo chloroform). Poloha, v ktorej dochádza ku vzniku N-oxidu sa môže meniť podľa sférického bránenia substituentami na susednom atóme uhlíka. Uvedený N-oxid alebo zmes Noxidov sa môže izolovať alebo oddeliť pomocou obvyklých postupov, ako je kvapalinová chromatografia a/alebo selektívna kryštalizácia.
Výrazom „derivát, ktorý je prekurzorom liečiva“ sa rozumie taký derivát zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ktorý je in vivo premenený na zlúčeninu všeobecného vzorca IA, IB alebo IC alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, hydrát alebo solvát. K uvedenej premene môže dochádzať rôznymi mechanizmami, ako napríklad hydrolýzou v krvi. Použitie prekurzorov liečiv je diskutované v publikácii T. Higuchi a W. Stella, „Pro-drugs as Novel Delivery Systems“, Vol. 14 zo série A. C. S. Symposium Šerieš a v publikácii Bioreversible Carriers in Drug Design, editor Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association a Pergamon Press, 1987.
Tak napríklad pokiaľ zlúčenina podľa predmetného vynálezu obsahuje karboxylovú funkčnú skupinu, môže prekurzor liečiva tvoriť ester vytvorený náhradou atómu vodíka uvedenej karboxylovej skupiny skupinou, ako je alkylová skupina obsahujúca od 1 do 8 atómov uhlíka, alkanoyloxymetylová skupina obsahujúca v alkánovej časti od 2 do 12 atómov uhlíka, 1(alkanoyloxy)-etylová skupina obsahujúca od 4 do 9 atómov uhlíka, 1-metyl-1(alkanoxyloxy)etylová skupina obsahujúca od 5 do 10 atómov uhlíka, alkoxykarbonyloxymetylová skupina obsahujúca od 3 do 6 atómov uhlíka, 1(alkoxykarbonyloxy)etylová skupina obsahujúca od 4 do 7 atómov uhlíka, 1metyl-1-(alkoxykarbonyloxy)etylová skupina obsahujúca od 5 do 8 atómov
PP 1567-2003
32237/H r r r r r e c e <· r- e « uhlíka, N-(alkoxykarbonyl)aminometylová skupina obsahujúca od 3 do 9 atómov uhlíka, 1-N-(alkoxykarbonyl)amino)etylová skupina obsahujúca od 4 do 10 atómov uhlíka, 3-ftalidylová skupina, 4-krotonolaktonylová skupina, γbutyrolaktón-4-ylová skupina, di-N,N-alkylaminoalkylová skupina obsahujúca v alkylamínovej časti 1 až 2 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka (ako je β-dimetylaminoetylová skupina), karbamoylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti od 1 do 2 atómov uhlíka, Ν,Ν-dialkylkarbamoylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka a piperidíno-, pyrolidíno- alebo morfolínoalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti od 2 do 3 atómov uhlíka.
Podobne pokiaľ zlúčenina podľa predmetného vynálezu obsahuje alkoholovú funkčnú skupinu, môže byť prekurzor liečiva vytvorený nahradením atómu vodíka uvedenej alkoholovej funkčnej skupiny skupinou, ako je alkanoyloxymetylová skupina obsahujúca v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, 1-(alkanoyloxy)etylová skupina obsahujúca v alkánovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, 1-metyl-1-(alkanoyloxy)etylová skupina obsahujúca v alkánovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonyloxymetylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, N-alkoxykarbonylaminometylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, sukcinoylová skupina, alkanoylová skupina obsahujúca v alkánovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, α-aminoacylová skupina alebo α-aminoacyl-, α-aminoacylová skupina, v ktorej je každá z α-aminoacylových skupín vybraná nezávisle zo skupiny zahrňujúcej v prírode sa vyskytujúce L-aminokyseliny, P(O) (OH)2, kde alkylová skupina obsahuje od 1 do 6 atómov uhlíka alebo glykosylovú skupinu (čo je zvyšok získaný odštiepením kyseliny z hemiacetálovej formy sacharidu).
Pokiaľ zlúčenina podľa tohto vynálezu v sebe zahrňuje aminoskupinu, môže byť prekurzor liečiva vytvorený nahradením atómu vodíka v uvedenej aminoskupine takou skupinou, ako je R-karbonylová skupina, RO-karbonylová skupina, NRR’-karbonylová skupina, v ktorých skupiny R a R’ predstavujú nezávisle na sebe alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 10 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 7 atómov uhlíka, benzylovú skupinu, alebo R-karbonylová skupina predstavuje prírodnú α-aminoacylovú skupinu
PP 1567-2003
32237/H f- r ' r - c * c , r ic c r c r r c r ' r f r c r p - r. r e . r r c r Γ r < f r r c ' Γ ( ·· alebo prírodný α-aminoacyl-, prírodnú α-aminoacylovú skupinu, skupinu C(OH)C(O)OY’, v ktorej skupina Y’ predstavuje atóm vodíka, alkýlovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka alebo benzylovú skupinu, skupinu C(OY0)Yi, v ktorej Yo predstavuje alkýlovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka a Yi predstavuje alkýlovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, karboxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, aminoalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 4 atómov uhlíka alebo mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine alkylaminovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu C(Y2)Y3, v ktorej skupina Y2 predstavuje atóm vodíka alebo metylovú skupinu a skupina Y3 predstavuje mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine alkylaminovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, morfolínoskupinu, piperidín-1-ylovú skupinu alebo pyrolidín-1-ylovú skupinu.
Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu môžu obsahovať asymetrické alebo chirálne centrá a preto môžu existovať v rôznych stereoizomerných formách. Je treba mať na zreteli, že všetky stereoizomérne formy zlúčenín podľa predmetného vynálezu a ich zmesi, vrátane racemických zmesí, tvoria súčasť tohto vynálezu. Okrem toho patria do rozsahu tohto vynálezu všetky geometrické a polohové izoméry zlúčenín podľa tohto vynálezu. Tak napríklad pokiaľ zlúčeniny podľa tohto vynálezu obsahujú dvojitú väzbu alebo kondenzovaný kruh, patria do rozsahu tohto vynálezu ako cis- a trans- formy daných zlúčenín, tak zmesi týchto foriem. Do rozsahu tohto vynálezu patria rovnako ako samotné polohové izoméry, tak zmesi polohových izomérov vznikajúce pri N-oxidácii pyrimidínového a pyrazínového kruhu.
Diastereoizomérne zmesi je možné rozdeliť na jednotlivé diastereoizoméry na báze ich rozdielnych fyzikálno-chemických vlastností, a to metódami, ktoré sú skúsenému odborníkovi v oblasti organickej chémie dobre známe, ako je napríklad chromatografia a/alebo frakčná kryštalizácia. Enantioméry je možné od seba oddeliť prevedením enantiomérnej zmesi na zmes diastereoizomérov, čo sa vykonáva reakciou s vhodnou opticky aktívnou zlúčeninou (ako je napríklad pomocné chirálne činidlo, ako je chirálny alkohol
PP 1567-2003
32237/H • v alebo chlorid Mosherovej kyseliny), oddelením uvedených diastereoizomérov a prevedením (napríklad hydrolýzou) jednotlivých diastereoizmérov na zodpovedajúce čisté enantioméry. Niektoré zlúčeniny podľa predmetného vynálezu môžu byť taktiež atropoizoméry (ako je tomu napríklad v prípade substituovaných biarylov) pričom všetky takéto atropoizoméry patria do rozsahu tohto vynálezu. Enantioméry je taktiež možné od seba oddeliť s použitím chirálnej HPLC kolóny.
Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu môžu existovať ako v nesolvátovanej forme, tak vo forme solvátov s farmaceutický prijateľnými rozpúšťadlami, ako je voda, etanol a pod.. Do rozsahu tohto vynálezu potom patria ako solvátované, tak nesolvátované formy zlúčenín podľa predmetného vynálezu.
Ďalej môžu zlúčeniny podľa tohto vynálezu existovať i v rôznych tautomérných formách, pričom všetky takéto formy rovnako patria do rozsahu predmetného vynálezu. Tak napríklad patria do rozsahu tohto vynálezu všetky tautomérne formy imidazolovej skupiny. Ďalej tento vynález zahrňuje taktiež všetky keto-enol a imin-enamín formy zlúčenín podľa tohto vynálezu.
Do rozsahu tohto vynálezu patria izotopicky značené zlúčeniny podľa predmetného vynálezu, ktoré sú zhodné so zlúčeninami podľa tohto vynálezu až na skutočnosť, že jeden alebo viac atómov je nahradených atómom, ktorý má inú atómovú hmotnosť alebo iné atómové hmotnostné číslo, ako je atómová hmotnosť alebo atómové hmotnostné číslo daného prvku, ktorý sa obvykle nachádza v prírode. Ako príklad izotopov, ktoré môžu byť vpravené do zlúčenín podľa tohto vynálezu, je možné uviesť izotopy vodíka, uhlíka, dusíka, kyslíka, fosforu, fluóru a chlóru, ako je 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P· 35S' 18F, respektíve 36CI.
Niektoré izotopicky značené zlúčeniny podľa predmetného vynálezu (ako sú napríklad zlúčeniny značené 3H a 14C) sú vhodné na použitie pri testoch zlúčenín a/alebo distribúcie zlúčenín v substrátovom tkanive. Tritiované (t.j. 3H obsahujúce) a uhlík-14 (t.j. 14C) obsahujúce zlúčeniny sú zvlášť výhodné z dôvodov ich ľahkej pripraviteľnosti a detekovateľnosti. Ďalej môže substitúcia ťažšími izotopmi, ako je deutérium (t.j. 2H), viesť k určitým terapeutickým
PP 1567-2003
32237/H f Γ r -.
výhodám (napr. dlhšieho in vivo polčasu premeny alebo zníženia veľkosti požadovanej dávky), ktoré sú výsledkom vyššej metabolickej stability danej zlúčeniny, a preto môže byť za určitých okolností výhodné používať práve izotopicky značené zlúčeniny podľa tohto vynálezu. Izotopicky značené zlúčeniny podľa tohto vynálezu je všeobecne možné pripraviť postupmi, ktoré sú analogické k postupom popísaným vyššie v súvislosti s jednotlivými reakčnými schémami a/alebo nižšie v príkladoch uskutočnenia tohto vynálezu, pričom pri týchto postupoch sa dané izotopicky neznačené reakčné činidlo nahradí zodpovedajúcou izotopicky značenou formou tohto činidla.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú vhodné na použitie ako parciálni agonisti alebo antagonisti receptora 5-HT2 (výhodne ako parciálni agonisti alebo antagonisti receptora 5-HT2a alebo 5-HT2c); a preto je ďalším aspektom tohto vynálezu farmaceutická kompozícia zahrňujúca terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa predmetného vynálezu a farmaceutický prijateľný excipient, rozpúšťadlo alebo nosič.
Typický farmaceutický prostriedok podľa tohto vynálezu sa pripravuje zmiešaním zlúčeniny podľa predmetného vynálezu a nosiča, rozpúšťadla alebo excipientu. Vhodné nosiče, rozpúšťadlá a excipienty sú odborníkovi v danej oblasti techniky dobre známe a ich skupina zahrňuje také materiály, ako sú sacharidy, vosky, vo vode rozpustné a/alebo napučiavajúce polyméry, hydrofilné alebo hydrofóbne materiály, želatína, oleje, rozpúšťadlá, voda a pod.. Povaha konkrétne použitého nosiča, rozpúšťadla alebo excipientu je závislá na spôsobe a účele aplikácie zlúčeniny podľa predmetného vynálezu. Rozpúšťadlá sa všeobecne vyberajú zo skupiny rozpúšťadiel, ktoré odborníci v danom odbore považujú za bezpečné na podávanie cicavcom (GRAS). Všeobecne sa za bezpečné rozpúšťadlá považujú netoxické vodné rozpúšťadlá, ako je voda a ďalšie netoxické rozpúšťadlá, ktoré sú rozpustné vo vode alebo ktoré sú s vodou miešateľné. Skupina vodných rozpúšťadiel, ktoré sú vhodné na použitie podľa tohto vynálezu, zahrňuje vodu, etanol, propylénglykol, polyetylénglykoly (ako je napríklad PEG400, PEG300) atď. a zmesi týchto rozpúšťadiel. Farmaceutický prostriedok podľa tohto vynálezu môže rovnako zahrňovať jeden alebo viac pufrov, stabilizačných činidiel, povrchovo aktívnych látok, zmáčacích
PP 1567-2003
32237/H činidiel, lubrikačných činidiel, emulgačných činidiel, suspendačných činidiel, konzervačných látok, antioxidačných činidiel, krycích činidiel, kĺzne činidlá, činidiel na uľahčenie spracovania, farbív, sladidiel, vonných látok, chuťových látok a ďalších známych prísad, ktoré slúžia na dosiahnutie estetického vzhľadu liečiva (t.j. zlúčeniny podľa tohto vynálezu alebo farmaceutickej kompozície obsahujúcej túto zlúčeninu), alebo ktoré slúžia na uľahčenie pri výrobe daného farmaceutického produktu (t.j. liečiva).
Uvedené farmaceutické prostriedky je možné pripraviť bežnými rozpúšťacími a miešacími postupmi. Tak napríklad čistá farmaceutický aktívna látka (t.j. zlúčenina podľa predmetného vynálezu alebo stabilizovaná forma tejto zlúčeniny (ako je napríklad jej komplex s derivátom cyklodextrínu alebo iným známym komplexotvorným činidlom) sa rozpustí vo vhodnom rozpúšťadle v prítomnosti jedného alebo viac vyššie popísaných excipientov. Zlúčenina podľa predmetného vynálezu sa obvykle formuluje do farmaceutických dávkovacích foriem za účelom poskytnutia estetického a ľahko manipulovateľného produktu pacientovi.
Farmaceutická kompozícia (alebo farmaceutický prostriedok) podľa tohto vynálezu určená na aplikáciu môže byť zabalená rôznymi spôsobmi, a to v závislosti na spôsobe podávania daného liečiva. Obvykle zahrňuje výrobok určený na distribúciu pacientom uzavretý obal, v ktorom je umiestnená vhodná forma farmaceutického prostriedku. Vhodné obaly sú odborníkovi v danej oblasti techniky dobre známe a ich skupina zahrňuje fľašky (plastové a sklené), vrecká, ampulky, plastické vrecká, kovové valčeky a pod.. Uvedený obal môže rovnako zahrňovať zostavu na zaistenie proti otvoreniu, ktorá slúži na zabránenie nepovolaným osobám v prístupe k obsahu zásobníka. Okrem toho je na uvedenom obale umiestnený štítok, na ktorom je uvedený popis obsahu tohto obalu. Uvedený štítok môže rovnako obsahovať príslušné varovanie.
Predmetom tohto vynálezu sú ďalej spôsoby liečby chorôb, chorobných stavov alebo porúch sprostredkovaných receptorom 5-HT2 u živočícha, ktorý potrebuje takúto liečbu, pričom tento spôsob liečby zahrňuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa predmetného vynálezu alebo farmaceutickej kompozície zahrňujúcej účinné množstvo zlúčeniny podľa tohto
PP 1567-2003
32237/H r- f r r r cr r r * r e C r r f r e e f r <* r - r e .- c r ' C f r r vynálezu a farmaceutický prijateľný excipient, rozpúšťadlo alebo nosič, uvedenému živočíchovi. Uvedený spôsob je zvlášť vhodný na liečenie chorôb, chorobných stavov alebo porúch sprostredkovaných receptorom 5-HT2c. Vo výhodnom uskutočnení účinkujú zlúčeniny podľa predmetného vynálezu ako parciálni agonisti receptora 5-HT2c. Výhodnejšie účinkujú zlúčeniny podľa predmetného vynálezu ako parciálni agonisti receptora 5-HT2c a ako antagonisti
5-HT2a.
Výhodne je uvedená choroba, chorobný stav alebo porucha sprostredkovaná receptorom 5-HT2 vybraná zo skupiny zahrňujúcej úbytok telesnej hmotnosti (napr. znížením kalorického príjmu), obezitu, bulímiu, predmenštruačný syndróm alebo syndróm oneskorenej fázy žltého telieska, depresiu, atypickú depresiu, bipolárne poruchy, psychózy, schizofréniu, migrénu, alkoholizmus, závislosť na tabaku, poruchu spojenú s panikou, úzkosť, posttraumatický syndróm, stratu pamäti, stareckú demenciu, sociálnu fóbiu, syndróm hyperaktivity s poruchou pozornosti, poruchu spojenú s rušivým chovaním, poruchy impulznej regulácie, medznú poruchu osobnosti, obsesívnekompulzívnu poruchu, chronický únavový syndróm, sexuálnu dysfunkciu u mužov (ako sú napríklad predčasná ejakulácia a problémy s erekciou), sexuálnu dysfunkciu u žien, mentálnu anorexiu, poruchy spánku (ako je napríklad nespavosť), autizmus, záchvatové poruchy, epilepsiu, mutizmus, poranenie miechy, poškodenie centrálnej nervovej sústavy (napríklad vplyvom poranenia, mŕtvice, neurodegeneratívnych ochorení alebo toxického alebo infekčného ochorenia CNS (ako je napríklad encefalitída alebo meningitída)), kardiovaskulárne poruchy (ako je napríklad trombóza), gastrointestínálne poruchy (ako je napríklad dysfunkcia gastrointestinálnej motility), diabetes insipidus a diabetes typu II. V súlade s tým je možné zlúčeniny podľa predmetného vynálezu (vrátane kompozícii obsahujúcich tieto zlúčeniny a spôsobov ich prípravy) použiť pri výrobe liečiva pre tu popísané terapeutické aplikácie.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu je možné podávať pacientovi v dávke v rozpätí od približne 0,7 miligramu/deň do približne 7000 miligramov/deň. V prípade normálneho dospelého človeka s telesnou hmotnosťou približne 70
PP 1567-2003
32237/H kilogramov je obvykle dostačujúca dávka v rozpätí od približne 0,01 miligramu/kilogram telesnej hmotnosti do približne 100 miligramov/kilogram telesnej hmotnosti. Avšak uvedené všeobecné rozpätie dávok môže podliehať zmenám podľa veku a hmotnosti liečeného jedinca, podľa zamýšľaného spôsobu podávania, podľa povahy konkrétne podávanej zlúčeniny a pod. Stanovenie konkrétneho rozsahu dávok a optimálnych dávok pre konkrétneho pacienta je na základe tohto popisu schopný vykonať odborník v danej oblasti techniky. Na tomto mieste je taktiež treba povedať, že zlúčeniny podľa predmetného vynálezu je možné použiť vo farmaceutických prostriedkoch s trvalým uvoľňovaním účinnej látky, s riadeným uvoľňovaním účinnej látky a s oneskoreným uvoľňovaním účinnej látky, ktorých formy sú odborníkovi v danej oblasti techniky taktiež dobre známe.
Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu je taktiež možné použiť v spojení s ďalšími farmaceutickými činidlami na liečenie chorôb/chorobných stavov popísaných v tomto texte. Preto sú ďalším aspektom tohto vynálezu spôsoby liečenia, ktoré zahrňujú podávanie zlúčenín podľa predmetného vynálezu v kombinácii s ďalšími farmaceutickými činidlami. Skupina vhodných farmaceutických činidiel, ktorá je možná použiť v kombinácii so zlúčeninami podľa predmetného vynálezu, zahrňuje antiobezitné činidlá, ako sú inhibítory sekrécie apolipoproteínu-B/proteínu pre transfér mikrosomálneho triglyceridu (apo-B/MTP), agonisti MCR-4, agonisti cholecysktokinínu-A (CCK-A), inhibítory spätnej absorpcie monoamínu (ako je sibutramín), sympatomimetické činidlá, agonisti β3 adrenergného receptora, agonisti dopamínu (ako je bromokriptín), analógy receptora hormónu stimulujúceho melanocyt, antagonisti receptora kannabioidu-1, antagonisti hormónu koncentrujúceho melanín, leptíny (OB proteín), analógy leptínu, agonisti receptora leptínu, antagonisti galanínu, inhibítory lipázy (ako je tetrahydrolipstatín, t.j. orlistat), anorektické činidlá (ako je agonista bombezínu)), antagonisti neuropeptidu-Y, tyromimetické činidlá, dehydroepiandrosterón alebo jeho analógy, agonisti alebo antagonisti receptora glukokortikoidu, antagonisti receptora orexínu, antagonisti proteínu viažuceho urokortín, agonisti receptora peptidu glukagónového typu-1, ciliárne neurotrofické faktory (ako je Axokin® dostupný od spoločnosti Regeneron
PP 1567-2003
32237/H <* r f r r t e r .· r r + r f e e r r ,
P f t * r r < r r e e r- r r c r r r r , r r ' r .
Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY, USA a od spoločnosti Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH, USA), ľudské AGRP (agouti-related proteins), antagonisti receptora ghrelínu, antagonisti alebo reverzní agonistí receptora histamínu 3 a agonisti receptora neuromedinu U. Ďalšie antiobezitné činidlá, vrátane nižšie popísaných výhodných činidiel, sú v danom odbore známe alebo budú pre odborníka v odbore zrejmé na základe tohto popisu.
Zvlášť výhodné antiobezitné činidlá na použitie podľa tohto vynálezu sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej orlistat, sibutramín, bromokriptín, efedrín, leptín a pseudoefedrín. Vo výhodnom uskutočnení sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu a uvedené kombinácie farmaceutických činidiel podávajú v spojení s telesným cvičením a citlivou diétou.
Reprezentatívne príklady antiobezitných činidiel na použitie v kombináciách, farmaceutických kompozíciách a pri spôsoboch podľa tohto vynálezu je možné pripraviť s použitím metód, ktoré sú odborníkovi v danom odbore známe. Tak napríklad sibutramín je možné pripraviť postupom popísaným v patente Spojených štátov amerických číslo US 4,929,629; bromokriptín je možné pripraviť postupmi popísanými v patentoch Spojených štátov amerických číslo US 3,752,814 a US 3,752,888; a orlistat je možné pripraviť postupmi popísanými v patentoch Spojených štátov amerických číslo US 5,274,143; US 5,420,305; US 5,540,917 a US 5,643,874. Obsah všetkých vyššie citovaných patentov Spojených štátov amerických je zahrnutý v tomto texte ako odkazový materiál.
Dávka uvedeného ďalšieho farmaceutického činidla (napr. antiobezitného činidla) je taktiež všeobecne závislá na mnohých faktoroch, vrátane zdravotného stavu liečeného jedinca, zamýšľaného rozsahu liečby, povahy a druhu paralelne prebiehajúcej liečby, pokiaľ nejaká prebieha, frekvencie podávania a povahy účinku, ktorý má byť dosiahnutý. Rozsah dávok antiobezitného činidla sa obvykle pohybuje v rozpätí od približne 0,001 miligramu do približne 100 miligramov na kilogram telesnej hmotnosti daného jedinca a deň, výhodne v rozpätí od približne 0,1 miligramu do približne 10 miligramov na kilogram telesnej hmotnosti daného jedinca a deň. Avšak tieto všeobecné rozsahy veľkosti dávok môžu rovnako podliehať zmenám v
PP 1567-2003
32237/H závislosti na veku a hmotnosti liečeného jedinca, zamýšľanom spôsobe podávania, povahe konkrétne podávaného antiobezitného činidla a pod.. Stanovenie konkrétneho rozsahu dávok a optimálnych dávok pre konkrétneho pacienta je na základe tohto opisu taktiež schopný vykonať odborník v danej oblasti techniky.
V ďalšom uskutočnení predmetného vynálezu sú zlúčeniny podľa tohto vynálezu vhodné na použitie pri liečení sexuálnej dysfunkcie. Sexuálna dysfunkcia (SD) predstavuje výrazný klinický problém, ktorým môžu byť postihnutí ako muži, tak i ženy. Príčiny sexuálnej dysfunkcie (SD) môžu byť ako organického, tak psychologického pôvodu. Organické aspekty sexuálnej dysfunkcie (SD) sú obvykle spôsobené vaskulárnymi ochoreniami , akom sú ochorenia súvisiace s hypertenziou alebo diabetes mellitus, predpísanými liekmi a/alebo psychiatrickým ochorením, ako je depresia. Skupina psychologických faktorov zahrňuje strach, obavu pred nepodaním dostatočného výkonu a medziľudský konflikt. Sexuálna dysfunkcia (SD) narušuje sexuálnu výkonnosť, znižuje sebavedomie a narušuje medziľudské vzťahy, čím vyvoláva u daného jedinca stavy duševného utrpenia. Z klinického hľadiska sa sexuálna dysfunkcia (SD) delí na ženskú sexuálnu dysfunkciu (FSD) a mužskú sexuálnu dysfunkciu (MSD) (viď publikácia Melamn a spolupracovníci, 1999). Ženská sexuálna dysfunkcia (FSD) sa najlepšie definuje ako problémy ženy pri dosiahnutí uspokojenia pri sexuálnom styku. Mužská sexuálna dysfunkcia (MSD) je všeobecne spojená s erektívnou dysfunkciou, ktorá sa rovnako označuje výrazom mužská erektilná dysfunkcia (MED) (viď publikácia Benet a spolupracovníci, Malé Erectile Dysfunction Assesment and Treatment Options, Comp. Ther., 1994, 20, 669-673).
Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu sú zvlášť výhodné na profylaxiu a/alebo liečbu sexuálnej dysfunkcie u mužov (napr. mužskej erektilnej dysfunkcie - MED) a u žien, t.j. ženskej sexuálnej dysfunkcie (FSD), ako je napríklad porucha sexuálnej vzrušivosti u žien (FSAD).
Je známe, že niektorí jedinci môžu trpieť mužskou erektilnou dysfunkciou (MED). Mužská erektilná dysfunkcia (MED) je definovaná ako „neschopnosť
PP 1567-2003
32237/H f f r r r r r r r c r r r í e e / r e < e e · r r ' > r r r dosiahnuť a/alebo udržať stoporenie penisu pre uspokojivý sexuálny výkon“ (viď publikácia NIH Consensus Development Panel on Impotence, 1993).
Bolo zistené, že erektilná dysfunkcia (ED) všetkých stupňov (t.j. minimálna, stredná a úplná impotencia) sa vyskytuje u 52 percent mužov vo veku od 40 do 70 rokov, pričom v ešte vyššom množstve sa vyskytuje u mužov nad 70 rokov (viď publikácia Melamn, A. a Gingell, J. C., The Epidemiology and Pathophysiology of Erectile Dysfunction, J. Urology, 1999, 161, 5-11). Uvedený stav má výrazný negatívny dopad na kvalitu života daného pacienta a jeho partnera, pričom tento stav často vedie ku zvýšenej úzkosti a napätiu, čo vedie k depresii a nízkemu sebavedomiu takto postihnutého pacienta. Zatiaľ čo ešte pred dvadsiatimi rokmi sa mužská erektilná dysfunkcia (MED) považovala primárne za psychologickú poruchu (viď publikácia Benet, A. E. a spolupracovníci, Malé Erectile Dysfunction and Treatment Options, Comp. Ther., 1994, 20, 669-673), je teraz známe, že pre väčšinu pacientov platí, že mužská erektilná dysfunkcia má organickú príčinu. Výsledkom tohto zistenia je, že bol urobený veľký pokrok pri odhaľovaní mechanizmu normálneho stoporenia penisu a patofyziológie mužskej erektilnej dysfunkcie (MED).
Stoporenie penisu je hemodynamická udalosť, ktorá je závislá na rovnováhe kontrakcie a relaxácie hladkého svalstva toporivých teliesok a vaskulatúry penisu (viď publikácia Lerner, S. E. a spolupracovníci, A Review of Erectile Dysfunction: New Insights and More Questions, J. Urology, 1993, 149, 1246-1225). Výrazom hladké svalstvo toporivých teliesok sa v tomto texte označuje ako hladké svalstvo jedného toporivého telieska, tak hladké svalstvo corpus cavernosa. Relaxácia hladkého svalstva toporivých teliesok vedie ku zvýšenému krvnému toku do trabekulárnych priestorov toporivých teliesok, čo spôsobuje ich expanziu proti obklopujúcemu obalu a stlačenie žíl odvádzajúcich krv z penisu. Týmto dochádza k veľkému zvýšeniu krvného tlaku, ktorého výsledkom je erekcia (viď publikácia Naylor, A. M., Endogenous Neurotransmitters Mediating Penile Erection, Br. J. Urology, 1998, 81, 424431).
Zmeny, ku ktorým dochádza počas procesu erekcie sú zložité a vyžadujú vysoký stupeň koordinovanej regulácie, na ktorom sa podieľajú ako periférny,
PP 1567-2003
32237/H tak centrálny nervový systém a endokrinný systém (viď publikácia Naylor, 1998). Kontrakcia hladkého svalstva toporivého telieska je regulovaná sympatetickou noradrenergnou inerváciou prostredníctvom aktivácie postsynaptických ai adrenoceptorov. Mužská erektilná dysfunkcia (MED) môže byť spojená so zvýšeným napätím endogénneho hladkého svalstva toporivých teliesok. Avšak proces relaxácie hladkého svalstva toporivých teliesok je čiastočne sprostredkovaný neadrenergným, necholinergným nervovým prenosom (NANC). V penise sa nachádza mnoho ďalších NANC nervových mediátorov, iných ako je oxid dusnatý (NO), ako je peptid príbuzný s génom klacitonínu (CGRP-calcitonin gene related proteín) a vazoaktívny intestinálny peptid (VIP). Hlavným relaxačným faktorom, ktorý je zodpovedný za sprostredkovanie uvedenej relaxácie, je oxid dusnatý (NO), ktorý je syntetizovaný z L-arginínu syntézou oxidu dusnatého (NOS) (viď publikácia Taub, H.C. a spolupracovníci, Relationship between Contraction and Relaxation in Human and Rabbit Corpus Cavernosum, Urology, 1993, 42, 698704). Predpokladá sa, že zníženie napätia hladkého svalstva toporivého telieska môže napomáhať oxidu dusnatému (NO) pri indukcii relaxácie hladkého svalstva toporivých teliesok. Počas sexuálneho vzrušenia dochádza u mužov k uvoľňovaniu oxidu dusnatého (NO) z neurónov a endotelu a tento sa následne viaže k rozpustnej guanylátcykláze (sGC) nachádzajúcej sa v bunkách uvedeného hladkého svalstva a v endoteli, čím dochádza k jej aktivácii, ktorá sa prejavuje zvýšením hladiny cyklického guanosin-3’,5'monofosfátu (cGMP) vo vnútri buniek. Toto zvýšenie hladiny cGMP vedie vďaka zníženiu koncentrácie vápenatých iónov (Ca2+) k relaxácii hladkého svalstva toporivých teliesok, a to doposiaľ neznámym mechanizmom, o ktorom sa predpokladá, že zahrňuje aktiváciu proteín-kinázy G (pravdepodobne vďaka aktivácii Ca2+ púmp a Ca2+ aktivovaných K+ kanálov).
Kategórie ženskej sexuálnej dysfunkcie (FSD) sa najlepšie definujú v protiklade s fázami normálnej ženskej sexuálnej odozvy: sexuálna túžba, sexuálne vzrušenie a orgazmus (viď publikácia Leiblum, S.R., Definition and Classification of Female Sexual Disorders, Int. J. Impotence Res., 1998, 10, S104-S106). Sexuálna túžba alebo libido je hnacou silou vedúcou k
PP 1567-2003
32237/H r e f » r r - - p p p sexuálnemu styku. Prejavy sexuálnej túžby často zahrňujú myšlienky na sex či už v spoločnosti partnera, ktorý je predmetom tohto sexuálneho záujmu, alebo na základe iných erotických stimulov. Sexuálne vzrušenie zahrňuje vaskulárnu odozvu na sexuálnu stimuláciu, ktorej dôležitou súčasťou je prekrvenie genitálu a zvýšená vaginálna lubrikácia, predĺženie vagíny, zvýšenie vnímavosti/senzitivity genitálu a subjektívna odozva na vzrušenie. Organizmus je uvoľnenie sexuálneho napätia, ktoré kulminuje počas fázy sexuálneho vzrušenia. O výskyte ženskej sexuálnej dysfunkcie (FSD) sa teda hovorí pokiaľ u danej ženy nedochádza v jednej alebo viacerých z uvedených fáz, obvykle potom vo fáze sexuálnej túžby, sexuálneho vzrušenia alebo orgazmu, k žiadnej odozve alebo len k neadekvátnej alebo neuspokojivej odozve.
Asociácia amerických psychiatrov klasifikuje ženskú sexuálnu dysfunkciu (FSD) do štyroch tried: poruchy sexuálnej vzrušivosti u ženy (FSAD), poruchy spojené s hypoaktívnou sexuálnou túžbou (HSDD), poruchy ženského orgazmu (FOD) a poruchy spojené s bolesťou pri sexuálnom styku (ako je napríklad dyspareunia a vaginizmus) (viď publikácia Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. vydanie, American Psychiatrie Association, ktorá sa ďalej v tomto texte označuje skratkou DSM-IV).
Publikácia DSM-IV definuje uvedené štyri triedy ženskej sexuálnej dysfunkcie takto:
Poruchy spojené s hypoaktívnou sexuálnou túžbou (HSDD) - trvalý alebo pravidelne sa opakujúci nedostatok (alebo absencia) sexuálnych predstáv a túžby po sexuálnej aktivite. Posúdenie tohto nedostatku alebo absencie vykonáva ošetrujúci lekár, ktorý pri svojom rozhodovaní berie do úvahy faktory, ktoré ovplyvňujú túto funkciu, ako je vek a celkový kontext osobného života danej pacientky.
Poruchy sexuálnej vzrušivosti u ženy (FSAD) - trvalá alebo pravidelne sa opakujúca neschopnosť dosiahnutia alebo udržania adekvátnej lubrikácie zdurenia pohlavných orgánov, ktoré sú odozvou na sexuálne vzrušenie, až do konca sexuálnej aktivity.
Poruchy ženského orgazmu (FOD) - trvalé alebo pravidelne sa opakujúce oneskorenie pri dosahovaní orgazmu alebo úplná absencia
PP 1567-2003
32237/H dosiahnutia orgazmu po skončení fázy normálneho sexuálneho vzrušenia. Existuje mnoho rôznych druhov alebo intenzít stimulácie, ktoré môžu u žien vyvolávať orgazmus. Diagnóza poruchy ženského orgazmu (FOD) by mala byť založená na posúdení ošetrujúceho lekára, či schopnosť danej ženy dosahovať orgazmus je skutočne nižšia, ako by bolo možné očakávať vzhľadom k jej veku a sexuálnej skúsenosti a či je táto žena vystavená primeranej sexuálnej stimulácii.
Poruchy spojené s bolesťou pri sexuálnom styku, ako je dyspareunia a vaginizmus. Ako dyspareunia sa označuje porucha, kedy v súvislosti s pohlavným stykom žena trvalo alebo opakovane pociťuje bolesť genitálu. Ako vaginizmus sa označuje porucha, kedy dochádza k mimovoľnému stiahnutiu svalstva vrchnej tretiny vagíny, pričom toto stiahnutie svalstva bráni pohlavnému styku.
Daná žena trpí poruchou spojenou s hypoaktívnou sexuálnou túžbou (HSDD) pokiaľ nemá žiadnu túžbu alebo pokiaľ má len veľmi malú túžbu byť sexuálne príťažlivá a pokiaľ nemá žiadne alebo pokiaľ má len veľmi málo myšlienok alebo predstáv súvisiacich so sexom. Tento druh ženskej sexuálnej dysfunkcie (FSD) môže byť spôsobený nízkou hladinou testosterónu, či už z dôvodu prirodzenej menopauzy alebo z dôvodu menopauzy spôsobenej chirurgickým zákrokom. Medzi ďalšie príčiny tohto druhu ženskej sexuálnej dysfunkcie ako u premenopauzálnych žien (t.j. u žien pred prechodom a ktoré nepodstúpili hysterektómiu), tak u postmenopauzálnych žien, patrí choroba, užívanie liekov, únava, depresia a/alebo úzkosť. Ďalej môžu s prítomnosťou/vyvinutím poruchy spojenej s hypoaktívnou sexuálnou túžbou (HSDD) u žien súvisieť faktory majúce potenciálne psychologické dopady (či už vedomé alebo podvedomé), ako sú problémy vo vzťahu k partnerovi alebo faktory spojené s vierou. Už citovaná publikácia Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, vydaná asociáciou amerických psychiatrov American Psychiatrie Association (DSM-IV) definuje poruchy sexuálnej vzrušivosti u ženy (FSAD) ako „trvalú alebo pravidelne sa opakujúcu neschopnosť dosiahnutia alebo udržania adekvátnej lubrikácie-zdurenia pohlavných orgánov, ktoré sú odozvou na sexuálne vzrušenie, až do konca
PP 1567-2003
32237/H r ι· r r c c > e e c r r f t * p r c e - e f. r r t r p - r r r »· r r - r . { r r sexuálnej aktivity. Uvedená porucha musí spôsobovať výrazné duševné utrpenie alebo problémy v medziľudských vzťahoch...“.
Odozva na sexuálne vzrušenie pozostáva z prekrvenia panvy, lubrikácie vagíny a zväčšenia a zdurenia vonkajšieho genitálu. Poruchy odozvy na sexuálnu vzrušivosť spôsobuje výrazné duševné utrpenie a/alebo problémy v medziľudských vzťahoch.
Porucha sexuálnej vzrušivosti u žien (SFAD) je vysoko prevažujúcou sexuálnou poruchou, ktorou trpia pre-, peri- a postmenopauzálne ženy (využívajúce alebo nevyužívajúce hormonálnu substitučnú terapiu (HTR)). Táto porucha je spojená so sprievodnými poruchami, ako je depresia, kardiovaskulárne ochorenie, diabetes a urogenitálna (UG) porucha. Primárnymi dôsledkami poruchy sexuálnej vzrušivosti u žien (FSAD) sú nedostatočné prekrvenie/zdurenie genitálu, nedostatočná lubrikácia a nedostatok prijímaných vnemov sprostredkovaných genitálom. Sekundárnymi dôsledkami poruchy sexuálnej vzrušivosti u žien (FSAD) sú znížená sexuálna túžba, bolesť počas pohlavného styku a problémy s dosiahnutím orgazmu. Nedávno bola vyslovená hypotéza, že aspoň u časti pacientiek, u ktorých je možné pozorovať symptómy poruchy sexuálnej vzrušivosti (FSAD), je táto porucha spôsobená poruchami vo vaskulárnom systéme (viď publikácia Goldstein a spolupracovníci, Int. J. Impot. Res., 1998, 10, S84-S90), pričom tento názor je podporený údajmi zistenými pre zvieracie modely (viď publikácia Park a spolupracovníci, Int. J. Impot. Res., 1997, 9, 27-3).
Potenciálnymi liečivami na liečenie poruchy sexuálnej vzrušivosti u žien (FSAD), ktoré sú v súčasnej dobe testované na účinnosť, sú liečivá, ktoré sú primárne určené na liečbu erektilnej dysfunkcie a ktoré podporujú krvný obeh v mužských genitáliách. Tieto liečivá sa formulujú do dvoch typov farmaceutických prostriedkov, a to ako orálne alebo sublinguálne farmaceutické prostriedky (ako sú apomorfín, fentolamín, inhibítory fosfodiesteázy typu 5 (PDE5), ktorých príkladom je sildenafil), a ďalej ako prostaglandin (PGEí), ktorý sa u mužov injikuje alebo podáva transuretrálne a u žien sa aplikuje topicky na genitálie.
PP 1567-2003
32237/H itet o -* e « »- · <
**<· f r e í ;» ,· · r r
Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu sú výhodné tým, že predstavujú prostriedok na obnovenie normálnej odozvy na sexuálne vzrušenie - konkrétne zvýšený krvný tok v genitáliách, ktorý vedie k prekrveniu vagíny, klitorisu a pyskov ohanbia. Toto prekrvenie sa prejavuje zvýšenou lubrikáciou vagíny, ku ktorej dochádza transsudáciou plazmy, zvýšenou povoľnosťou vagíny a zvýšenou citlivosťou genitálu. Predmetný vynález tak poskytuje prostriedok na obnovenie alebo podporu normálnej odozvy na sexuálne vzrušenie.
Výraz ženský genitál sa v tomto texte používa v zmysle nasledujúcej definície: „Pohlavné orgány sa skladajú z vnútornej a vonkajšej skupiny orgánov. Vnútorné orgány sa nachádzajú vo vnútri panvy a pozostávajú z vaječníkov, vajcovodov, maternice a vagíny. Vonkajšie orgány sa nachádzajú na povrchu vazivovo svalovej platničky rozopínajúce sa v urogenitálnej uzávierke a pod panvovým oblúkom. Tieto vonkajšie orgány zahrňujú vrch ohanbia, veľké pysky ohanbia a malé pysky ohanbia, klitoris, pošvovú predsieň, rozšírenie predsiene (bulbus vestibuli) a väčšie vestibulárne žľazy“ (viď publikácia Gray’s Anatomy, C. D. Clemente, 13th American Edition). R. J. Levin popisuje, že vďaka tomu, že „... mužské a ženské genitálie sa embryologický vyvíjajú z rovnakého tkanivového základu, je možné tvrdiť, že mužské a ženské genitálne štruktúry sú vzájomne homologické. Klitoris tak je možné považovať za homológ penisu a pysky ohanbia je možné považovať za homológ miešku...“ (viď publikácia Levin, R.J., Exp. Clin. Endocrinol., 1991, 98, 61-69).
V súhrne je teda možné uviesť, že porucha sexuálnej vzrušivosti u žien (FSAD) je charakteristická neadekvátnou odozvou genitálu na sexuálnu stimuláciu. V genitáliách nedochádza k prekrveniu, ktoré je charakteristickým znakom normálneho sexuálneho vzrušenia. Pošvové steny sú len veľmi málo lubrikované, takže pohlavný styk je pre ženu bolestivý. Takto postihnutá žena nemusí vôbec dosiahnuť orgazmus. Porucha vzrušivosti môže byť spôsobená zníženou hladinou estrogénu pri menopauze alebo po pôrode dieťaťa alebo počas dojčenia a rovnako tak chorobami, ktoré majú vplyv na vaskulárny systém, ako je diabetes a ateroskleróza. Ďalšou príčinou tejto poruchy je liečba diuretikami, atihistaminikami, antidepresívami, ako sú napríklad selektívne
PP 1567-2003
32237/H inhibítory spätnej absorpcie serotonínu (SSRI), alebo antihypertenznými činidlami.
Porucha ženského orgazmu (FOD) je definovaná ako trvalé alebo pravidelne sa opakujúce problémy pri dosahovaní orgazmu, trvalé alebo pravidelne sa opakujúce oneskorenie pri dosahovaní organizmu alebo úplná absencia dosahovania orgazmu po dostatočnej sexuálnej stimulácii a vzrušení, ktoré pôsobia duševné utrpenie takto postihnutej osoby.
Poruchy spojené s bolesťou pri sexuálnom styku (ktoré zahrňuje dyspareúniu a vaginizmus) sú charakteristické bolesťou, ktoré je následkom preniknutia penisu do vagíny a sexuálnej aktivity, pričom táto porucha môže byť spôsobená liečivami, ktoré znižujú lubrikáciu, endometriózou, zápalovým ochorením panvy alebo problémami spojenými s močovým traktom.
Ďalším aspektom predmetného vynálezu je spôsob liečenia a/alebo prevencie mužskej sexuálnej dysfunkcie (MSD), najmä potom mužskej erektilnej dysfunkcie (MED), prostredníctvom vyššie popísanej zlúčeniny podľa tohto vynálezu. Zvlášť výhodnou zlúčeninou na liečenie mužskej erektilnej dysfunkcie (MED), ako je v tomto texte detailne popísané, je 6’-(3chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl.
Ďalším aspektom predmetného vynálezu je spôsob liečenia a/alebo prevencie mužskej sexuálnej dysfunkcie prostredníctvom kombinácie vyššie popísanej zlúčeniny podľa predmetného vynálezu a jednej alebo viacerých zlúčenín, ktoré inhibujú aktivitu PDE, najmä potom zlúčenín, ktoré inhibujú aktivitu cGMP PDE5, a/alebo jednej alebo viac zlúčenín, ktoré inhibujú aktivitu NEP.
Muži, ktorí vykazujú nedostatočnú odozvu alebo u ktorých sa neprejavuje žiadna odozva na liečbu Viagrou®, môžu využiť výhody spojené s terapiou založenou na liečbe samotnými zlúčeninami podľa tohto vynálezu alebo môžu využiť výhody spojené s kombinovanou terapiou založenou na liečbe kombináciou jednej alebo viacerých zlúčenín podľa tohto vynálezu a inhibítora cGMP PDE5, ako je napríklad sildenafil. Pacienti s miernou až strednou mužskou erektilnou dysfunkciou (MED) by mali využiť výhody spojené s kombinovanou terapiou, ktorá je založená na liečbe jednou alebo viacerými
PP 1567-2003
32237/H zlúčeninami podľa tohto vynálezu, pričom tieto zlúčeniny sa môžu používať samotné alebo v kombinácii s inhibítorom NEP), pričom pacienti s ťažkou mužskou erektilnou dysfunkciou (MED) by na túto liečbu mohli tiež reagovať. Mierna, stredná a ťažká mužská erektilná dysfunkcia (MED) sú pojmy, ktoré sú odborníkovi v danej oblasti techniky dobre známe, nič menej pre presnú definíciu týchto pojmov je možné odkázať na publikáciu The Journal of Urology, 1994, 151, 54-61.
Medzi pacientov postihnutých mužskou erektilnou dysfunkciou (MED) patria nasledujúce skupiny pacientov: psychogénni pacienti, endokrinologickí pacienti, neurogénni pacienti, arteriogénni pacienti, pacienti, u ktorých je sexuálna dysfunkcia vyvolaná užívaním liečiv (laktogénni pacienti), a pacienti so sexuálnou dysfunkciou súvisiacou s kavernóznymi faktormi, najmä potom venogénni pacienti, pričom uvedené skupiny pacientov boli podrobnejšie popísané v publikácii Clinical Andrology, 23 (4), 773-782 a v kapitole 3 knihy I. Eardley a K. Seitha, „Erectile Dysfunktion - Current Investigation and Managemenť, ktorú vydalo nakladateľstvo Mosby-Wolfe.
Skupina vhodných inhibítorov cGMP PDE5 na použitie v kombinácii so zlúčeninou podľa predmetného vynálezu pri liečení mužskej erektilnej dysfunkcie (MED) podľa tohto vynálezu zahrňuje pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-óny popísané vo zverejnenej európskej patentovej prihláške číslo EP 0 463 756; pyrazolo-[4,3-d]pyrimidin-7-óny popísané vo zverejnenej medzinárodnej prihláške číslo WO 01/27112; pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-óny popísané vo zverejnenej medzinárodnej prihláške číslo WO 01/27113; indol-1,4-dióny popísané vo zverejnenej medzinárodnej prihláške číslo WO 95/19978 a triazin4-óny popísané vo zverejnenej medzinárodnej prihláške číslo WO 99/24433.
Skupina výhodnejších zlúčenín pre vyššie uvedené použitie podľa predmetného vynálezu zahrňuje 5-[2-etoxy-5-(4-metyl-1-piperazinylsulfonyl)fenyl]-1-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ón (sildenafil), ktorý je rovnako známy pod názvom 1-[[3-(6,7-dihydro-1-metyl-7oxo-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-etoxyfenyljsulfonyl-4-metylpiperazín (viď zverejnená európska patentová prihláška číslo EP 0 463 756);
PP 1567-2003
32237/H
Γ Γ Γ r e e
P r r p r r r r · r r f <- 59
5-[2-etoxy-5-(4-etylpiperazín-1-ylsulfonyl)pyridín-3-yl]-3-etyl-2-[2-metoxyetyl]2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidín-7-on, ktorý je taktiež známy pod názvom 1-{6-etoxy-5-[3-etyl-6,7-dihydro-2-(2-metoxyetyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-etylpiperazín (viď príklad 8 vo zverejnenej medzinárodnej prihláške číslo WO 01/27113);
5-(5-acetyl-2-butoxy-3-pyridinyl)-3-etyl-2-(1-etyl-3-azetidinyl)-2,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidín-7-ón (viď príklad 132 vo zverejnenej medzinárodnej prihláške číslo WO 01/27113);
(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-metyl-6-(3,4-metylen-dioxyfenyl)pyrazino[2’,ľ:6,1]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dión (zlúčenina IC-351, tadalafil), tj. zlúčenina podľa príkladov 78 a 95 viď príklad 8 zverejnenej medzinárodnej prihlášky číslo WO 95/19978 a zlúčenina podlá príkladov 1,3 a 8; a 2-[2-etoxy5-(4-etylpiperazín-1 -yl-1 -sulfonyl)fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1 f][1,2,4]triazín-4-on (vardenafil), ktorý je rovnako známy pod názvom 1-[[3-(1,4dihydro-5-metyl-4-oxo-7-propylimidazo[5,1-f]-[1,2,4]-triazín2-yl)-4-etoxyfenyl]sulfonyl]-4-etylpiperazín (t.j. zlúčenina podľa príkladov 20, 19, 337 a 336 zverejnenej medzinárodnej prihlášky číslo WO 99/24433);
a farmaceutický prijateľnej soli týchto zlúčenín.
Ďalším aspektom tohto vynálezu je farmaceutická kompozícia na liečenie mužskej erektilnej dysfunkcie (MED), ktorá zahrňuje 6’-(3chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl a sildenafil.
Vhodnosť akéhokoľvek konkrétneho inhibítora cGMP PDE5 na použitie v kombinácii so zlúčeninou podľa predmetného vynálezu je možné ľahko určiť stanovením jeho účinnosti a selektivity, pričom tieto stanovenia sa vykonávajú pomocou metód popísaných v odbornej literatúre a po stanovení ďalších vlastností daného inhibítora, ako sú toxicita, absorpcia, metabolizmus,
PP 1567-2003
32237/H farmakokinetické vlastnosti atď., ktoré sa vykonávajú v súlade s farmaceutickou praxou.
Výhodné inhibítory cGMP PDE5 na použitie podľa predmetného vynálezu vykazujú hodnotu IC50 aspoň 100 nanomol/liter, výhodnejšie aspoň 50 nanomol/liter a ešte výhodnejšie aspoň 10 nanomol/liter. Výhodnejšie sú inhibítory cGMP PDE 5 na použitie vo farmaceutických kombináciách podľa tohto vynálezu selektívne pre enzým PDE5. Výhodne tieto inhibítory vykazujú tieto inhibítory viac ako 100 krát vyššiu selektivitu pre PDE5 ako pre PDE3, ešte výhodnejšie potom viac ako 300 krát vyššiu selektivitu pre PDE5 ako pre PDE3. Ešte výhodnejšie má uvedený inhibítor PDE5 viac ako 100 krát vyššiu selektivitu pre PDE5 ako pre obidva enzýmy PDE3 a PDE4, ešte výhodnejšie potom viac ako 300 krát vyššiu selektivitu pre PDE5 ako pre obidva enzýmy PDE3 a PDE4.
Pomery selektivít pre jednotlivé enzýmy môže skúsený odborník ľahko stanoviť. Hodnoty IC5o pre enzýmy PDE3 a PDE4 je možné stanoviť zavedenou metodikou, ktorá je popísaná v literatúre (viď publikácia Ballard S. A. a spolupracovníci, Journal of Urology, 1998, 159, 2164-2171).
Výhodne sa podľa tohto vynálezu používajú inhibítory neutrálnej neuropeptidázy (NEP), pričom uvedenou neutrálnou endopeptidázou (NEP) je EC 3.4.24.11, pričom výhodne sa podľa tohto vynálezu používa taký inhibítor neutrálnej endopeptidázy (NEP), ktorý je selektívnym inhibítorom EC 3.4.24.11, ktorého hodnota IC5o je menšia ako 100 nanomol/liter (ako je napríklad ompatrilat, kandoxatril, kandoxatrilat, sampatrilat). Zlúčeniny, ktoré sú inhibítory neutrálnej peptidázy (NEP) a ktoré sú vhodné na použitie podľa tohto vynálezu, sú popísané vo zverejnenej európskej patentovej prihláške číslo EP 1097719.
Zlúčeniny, ktoré inhibujú neutrálnu endopeptidázu (NEP) a ktoré sú zvlášť výhodné na použitie ako pomocné činidlá pri liečbe mužskej erektilnej dysfunkcie (MED) podľa predmetného vynálezu, sú popísané v súbežne prejednávanej medzinárodnej prihláške číslo PCT/IB02/00807, ktorá bola podaná dňa 18. marca 2002.
Zvlášť výhodným inhibítorom neutrálnej endopetidázy (NEP) na použitie podľa tohto vynálezu je kyselina (S)-2-[(1-{[3-(4PP 1567-2003
32237/H chlórfenyl)propyl]karbamoyl}cykloeptyl)metyl]-4-metoxybutánová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, ako je jej sodná soľ, ktorá je podrobne popísaná v príklade 22 medzinárodnej prihlášky číslo PCT/IB02/00807. Podrobnosti týkajúce sa syntézy tejto zlúčeniny a uvedenej sodnej soli sú uvedené nižšie v príkladoch uskutočnenia tohto vynálezu.
Ďaľším aspektom predmetného vynálezu je farmaceutická kompozícia na liečenie mužskej erektilnej dysfunkcie (MED), ktorá zahrňuje 6’-(3chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl a kyselinu (S)-2-[(1-{[3(4-chlórfenyl)-propyl]karbamoyl)cyklopentyl)metyl]-4-metoxybutánovú.
Ďalším aspektom predmetného vynálezu je použitie zlúčeniny podľa tohto vynálezu a jedného alebo viacerých ďalších aktívnych činidiel na liečenie ženskej sexuálnej dysfunkcie (FSD).
Vo výhodnom uskutočnení je uvedené ďalšie aktívne činidlo vybrané zo skupiny zahrňujúcej:
1) modulátory receptora estrogénu a/alebo agonistov estrogénu a/alebo antagonistov estrogénu;
2) činidlá substitujúce testosterón a/alebo testosternon (Tostrell) a/alebo dihydrotestosteron a/alebo dehydroepiandrosteron (DHEA) a/alebo testosteronový implantát;
3) estrogén, kombinácia estrogénu a medroxyprogesterónu alebo medroxyprogesteronacetátu (MPA), alebo kombináciou estrogénu a metyltestosteronového činidla pre hormonálnu substitučnú terapiu;
4) jedno alebo viac dopaminergných činidiel;
5) jeden alebo viac inhibítorov neuropeptidu Y (NPY);
6) jeden alebo viac agonistov alebo modulátorov receptora melanokortínu alebo činidiel na zosilnenie účinku melanokortínu;
7) jeden alebo viac inhibítorov neutrálnej endopeptidázy (NEP);
8) jeden alebo viac inhibítorov fosfodiesterázy (PDE); a
9) jeden alebo viac antagonistov alebo modulátorov receptora bombezínu. Vo výhodnom uskutočnení je uvedenou ženskou sexuálnou dysfunkciou (FSD) porucha sexuálnej vzrušivosti u žien (SFAD). V alternatívnom prípade je
PP 1567-2003
32237/H uvedenou ženskou sexuálnou dysfunkciou (FSD) porucha ženského orgazmu (FOD). Podľa ďalšej alternatívy je uvedenou ženskou sexuálnou dysfunkciou porucha spojená s hypoaktívnou sexuálnou túžbou (HSDD). Podľa ďalšej alternatívy je uvedenou ženskou sexuálnou dysfunkciou (FSD) porucha spojená s bolesťou pri sexuálnom styku, pričom preferovaná je dyspareunia alebo vaginizmus.
Ako príklad modulátorov receptora estrogénu a/alebo agonistov estrogénu a/alebo antagonistov estrogénu na použitie podľa tohto vynálezu je možné uviesť raloxifén alebo lasofoxifén, (-)-cis-6-fenyi-5-[4-(2-pyrolidin-1yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalén-2-ol a jeho farmaceutický prijateľné soli, čo je nižšie uvedená zlúčenina (a), ktorej príprava bola podrobne popísaná v zverejnenej medzinárodnej prihláške číslo WO 96/21656.
HO
Zlúčenina (a)
Príkladom činidla substitujúceho testosterón na použitie podľa tohto vynálezu je dehydroandrostendión.
Príkladom činidla pre hormonálnu substitučnú terapiu na použitie podľa tohto vynálezu je Premarin, Cenestin, Oestrofeminal, Equin, Estrace, Elleste Solo, Estring, Eastraderm TTS, Eastraderm Matrix, Dermestril, Premphase, Preempro, Prempak, premique, Estratest, Estratest HS a Tibolon.
Príkladom dopaminergného činidla na použitie podľa tohto vynálezu je apomorfín alebo selektívny agonista D2, D3 alebo D2/D3, ako je pramipexol a ropirinol (viď zverejnená medzinárodná prihláška WO 00/23056, L-Dopa alebo karbidopa, PNU95666 (viď zverejnená medzinárodná prihláška WO 00/40226).
PP 1567-2003
32237/H * r r c <
e e r
C r ŕ r r f r : - Γ I· r f f r· r · r r O r ~
Príkladom inhibítora neuropeptidu Y (NPY) na použitie podľa tohto vynálezu sú inhibítory NPY1 alebo NPY5, výhodne potom inhibítor NPY1. Výhodne uvedené inhibítory neuropeptidu Y (NPY) (vrátane NPY1 a NPY5) vykazujú hodnotu IC50 menšiu ako 100 nanomol/liter, výhodnejšie menšiu ako 50 nanomol/liter. Zlúčeniny, ktoré sú inhibítory neuropeptidu Y (NPY), najmä potom inhibítory NPY1, a ktoré sú vhodné na použitie podľa tohto vynálezu, sú popísané v európskej patentovej prihláške číslo EP 1 097 718.
Ako príklad agonistu alebo modulátora receptora melanokortínu alebo činidla na zosilnenie účinku melanokortínu na použitie podľa tohto vynálezu je možné uviesť melanotan II, PT-14, PT-141 alebo zlúčeniny popísané vo zverejnených medzinárodných prihláškach číslo WO 99/64002, WO 00/74679, WO 99/55679, WO 01/05401, WO 00/58361, WO 01/14879, WO 01/13112 alebo WO 99/54358.
Inhibítory neutrálnej endopeptidázy (NEP), ktoré sú vhodné na použitie podľa tohto vynálezu, boli popísané vyššie.
Ďalším aspektom predmetného vynálezu je farmaceutická kompozícia na liečenie ženskej sexuálnej dysfunkcie (FSD), ktorá zahrňuje 6’-(3chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl a kyselinu (S)-2-[(1-{[3(4-chlórfenyl)-propyl]karbamoyl}cyklopentyl)metyl]-4-metoxybutánovú.
Skupina výhodných inhibítorov fosfodiesterázy (PDE) zahrňuje inhibítory PDE2, 3, 4, 5, 7 alebo 8, výhodne inhibítor PDE2 alebo PDE5 a ešte výhodnejšie inhibítor PDE5 (ktorý je popísaný vyššie), najvýhodnejším inhibítorom PDE5 na použitie podľa tohto vynálezu potom je sildenafil.
Ďalším aspektom predmetného vynálezu je farmaceutická kompozícia na liečenie ženskej sexuálnej dysfunkcie (FSD), ktorá zahrňuje 6’-(3chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl a sildenafil.
Ako príklad výhodného antagonistu alebo modulátora receptora bombezínu na použitie podľa tohto vynálezu je možné uviesť antagonistov alebo modulátorov BBi, vrátane antagonistov alebo modulátorov popísaných v medzinárodných prihláškach číslo PCT/GB01/05018 (podané dňa 14. novembra 2001) a PCT/GBOO/04380 (podané dňa 17. novembra 2000). Ďalej sa podľa tohto vynálezu výhodne používajú antagonisti receptora bombezínu
PP 1567-2003
32237/H
ΒΒ2, ΒΒ3 alebo ΒΒ4. Ďalej sa podľa tohto vynálezu výhodne používajú antagonisti receptora bombezínu, ktoré sú v medzinárodnej prihláške číslo PCT/IB01/02399 (podané dňa 10.novembra 2001) označované ako „pomocné činidlá“.
Na tomto mieste je treba poznamenať, že celý zoznam „ďalších aktívnych činidiel“ ktoré je možné použiť podľa tohto vynálezu, je možné nájsť v medzinárodnej prihláške číslo PCT/IB01/02399 (podanej dňa 10. decembra 2001), pričom tieto sú v citovanej medzinárodnej prihláške označené ako „pomocné činidlá“.
V súlade s ďalším aspektom tohto vynálezu je možné okrem zlúčenín podľa predmetného vynálezu použiť ďalších agonistov receptora 5-HT2c. Skupina takýchto agonistov receptora 5-HT2c zahrňuje agonistov receptora 5HT2c popísané v publikácii Chai a Nakazato, Expert Opin. ther. Patents, 2001, 11(11), 1677-1692 (viď najmä odsek 3.9 - 5-HT2c na strane 1687 a obrázok 7 na strane 1686), alebo agonistov receptora 5-HT2c popísané v publikácii Isaac, Drugs of the Future, 2001, 26(4), 383-393 (viď najmä obrázok 2 na strane 385), bez obmedzenia na tieto príklady. Na zabránenie akýmkoľvek pochybnostiam je obsah obidvoch vyššie citovaných publikácii zahrnutý v tomto texte ako odkazový materiál.
Vo výhodnom uskutočnení sú uvedenými agonistami recepora 5-HT2c selektívni agonisti receptora 5-HT2c.
Údaje o väzbovosti danej zlúčeniny k danému receptoru alebo údaje o selektívnom viazaní danej zlúčeniny k danému receptoru nemusia vždy korelovať s údajmi o funkčnosti danej zlúčeniny alebo s údajmi o funkčnej selektivite danej zlúčeniny. Tak napríklad zlúčenina môže byť podľa analýzy dát získaných pri testoch väzbovosti agonistom receptora 5-HT2c, avšak funkčne môže mať uvedená zlúčenina rovnaký potenciál i na iných 5-HT receptoroch. Preto sa výraz „selektívny“ tak, ako je použitý v popise tohto vynálezu v súvislosti so spôsobmi liečenia sexuálnej dysfunkcie, používa v zmysle „funkčne selektívny“.
Ďalším aspektom predmetného vynálezu je použitie agonistov receptora 5-HT2c, výhodne selektívnych agonistov receptora 5-HT2c, na liečenie ženskej
PP 1567-2003
32237/H
Γ ' ŕ r sexuálnej dysfunkcie (FSD), výhodne poruchy sexuálnej vzrušivosti u žien (FSAD), poruchy ženského orgazmu (FOD), poruchy spojenej s hypoaktívnou sexuálnou túžbou (HSDD) alebo poruchy spojenej s bolesťou pri sexuálnom styku (ako je dyspareunia alebo vaginizmus).
Podľa spôsobu liečby podľa predmetného vynálezu sa jedincovi, ktorý potrebuje takúto liečbu, podáva zlúčenina podľa tohto vynálezu alebo kombinácia zlúčeniny podľa tohto vynálezu a aspoň jedného ďalšieho farmaceutického činidla, a to výhodne vo forme farmaceutickej kompozície. Z hľadiska aspektu tohto vynálezu, ktorý sa týka podávania uvedenej zlúčeniny podľa tohto vynálezu a aspoň jedného ďalšieho farmaceutického činidla, sa môžu zlúčeniny podľa predmetného vynálezu a aspoň jedno ďalšie farmaceutické činidlo (ako je napríklad vyššie popísané antiobezitné činidlo) podávať buď oddelene alebo vo forme farmaceutickej kompozície, ktorá obsahuje ako zlúčeninu podľa tohto vynálezu, tak uvedené aspoň jedno ďalšie farmaceutické činidlo. Je všeobecne výhodné, pokiaľ sa toto podávanie vykonáva orálne. Avšak pokiaľ by jedinec, ktorý má byť liečený, nebol schopný hltať, alebo pokiaľ orálnemu podávaniu bránia iné dôvody alebo je nežiaduce, môže byť vhodné použiť parenterálny alebo transdermálny spôsob podávania.
Podľa spôsobu liečby podľa tohto vynálezu sa v prípade spoločného podávania zlúčeniny podľa predmetného vynálezu a aspoň jedného ďalšieho farmaceutického činidla podáva táto kombinácia zlúčeniny podľa tohto vynálezu a aspoň jedného farmaceutického činidla postupne alebo simultánne, pričom všeobecne je výhodné podávať uvedenú kombináciu simultánne. V prípade postupného podávania sa zlúčenina podľa tohto vynálezu a uvedené ďalšie farmaceutické činidlo môžu podávať v akomkoľvek poradí. Všeobecne je výhodné, pokiaľ sa toto podávanie vykonáva orálne. Zvlášť výhodne sa uvedené podávanie vykonáva orálne a simultánne. Pokiaľ sa zlúčenina podľa tohto vynálezu a uvedené ďalšie farmaceutické činidlo podávajú postupne, môžu sa všetky tieto farmaceutické činidlá podávať rovnakým spôsobom alebo sa môže každé z nich podávať inou metódou.
Podľa spôsobov podľa predmetného vynálezu sa zlúčenina podľa tohto vynálezu alebo kombinácia zlúčeniny podľa tohto vynálezu a aspoň jedného
PP 1567-2003
32237/H ďalšieho farmaceutického činidla (ktorá sa v tomto texte ďalej označuje tiež ako „kombinácia“) podáva výhodne vo forme farmaceutickej kompozície. V súlade s tým je zlúčeninu podľa tohto vynálezu alebo uvedenú kombináciu možné podávať pacientovi oddelene alebo spoločne, a to v akejkoľvek bežnej orálnej, rektálnej, transdermálnej, parenterálnej (napríklad intravenóznej, intramuskulárnej alebo subkutánnej), intracisternálnej, intravaginálnej, intraperitoneálnej, intravezikálnej, lokálnej (napríklad práškovej, masťovej alebo kvapkovej) alebo bukálnej alebo nazálnej dávkovej forme.
Skupina farmaceutických kompozícií, ktoré sú vhodné na parenterálne injekčné podávanie, všeobecne zahrňuje farmaceutický prijateľné sterilné vodné alebo nevodné roztoky, disperzie, suspenzie alebo emulzie a sterilné prášky pre rekonštitúciu na sterilné injikovateľné roztoky alebo disperzie. Ako príklad vhodného vodného alebo nevodného nosiča, riedidla, rozpúšťadla alebo vehikulá je možné uviesť vodu, etanol, polyoly (propylénglykol, polyetylénglykol, glycerol a pod.), vhodné zmesi týchto rozpúšťadiel, rastlinné oleje (ako je olivový olej) a injikovateľné organické estery, ako je etyloleát. Správnu tekutosť je možné udržať napríklad použitím vhodného povlaku, ako je napríklad povlak z lecitínu, v prípade disperzií potom udržaním požadovanej veľkosti častíc a použitím povrchovo aktívnych látok.
Uvedené farmaceutické kompozície môžu rovnako obsahovať pomocné látky, ako sú konzervačné látky, zmáčacie činidlá, emulgačné činidlá a dispergačné činidlá. Kontaminácii uvedených farmaceutických kompozícii mikroorganizmami je možné predísť pomocou rôznych antibakteriálnych a fungicídnych činidiel, ako sú napríklad parabény, chlórbutanol, fenol, kyselina sorbová a pod.. Ďalej môže byť taktiež nežiaduce, aby uvedené farmaceutické kompozície obsahovali izotonické činidlá, ako sú napríklad cukry, chlorid sodný a pod.. Predĺženú absorpciu injikovateľných farmaceutických kompozícií je možné dosiahnuť použitím činidiel, ktoré sú schopné oneskorovať absorpciu , ako je napríklad monostearát hliníka alebo želatína.
Skupina pevných dávkových foriem pre orálne podávanie zahrňuje kapsule, tablety, prášky a granule. V takýchto pevných dávkových formách je zlúčenina podľa predmetného vynálezu alebo uvedená kombinácia zmiešaná s
PP 1567-2003
32237/H r f r r r
aspoň jedným bežným inertným farmaceutických exeipientom (čiže nosičom), ako je citrát sodný alebo dikalciumfosfát alebo (a) s plnivami, čiže nastavovacími činidlami (ako sú napríklad škroby, laktóza, sacharóza, manitol, kyselina kremičitá a pod.); (b) so spojivami (ako sú napríklad karboxymetylcelulóza, algináty, želatína, polyvinylpyrolidón, sacharóza, arabská guma a pod.); (c) so zvlhčovacími činidlami (ako je napríklad glycerol a pod.);
(d) s dezintegračnými činidlami (ako je napríklad agar, uhličitan vápenatý, zemiakový alebo manikový škrob, kyselina alginová, niektoré komplexné silikáty, uhličitan sodný a pod.); (e) s retardantami rozpúšťania (ako je napríklad parafín a pod.); (f) s urýchľovačmi absorpcie (ako sú napríklad kvartérne amóniové zlúčeniny a pod.); (g) so zmáčacími činidlami (ako je napríklad cetylalkohol, glycerolmonostearát a pod.); (h) s adsorbentami (ako je napríklad kaolín, bentonit, a pod.) a/alebo (i) s lubrikantami (ako sú napríklad mastenec, stearát vápenatý, stearát horečnatý, pevné polyetylénglykoly, sodná soľ laurylsulfátu a pod.). V prípade kapsulí a tabliet môžu uvedené dávkové formy taktiež zahrňovať pufrovacie činidlá.
Pevné farmaceutické kompozície podobného typu je taktiež možné použiť ako plnivo v mäkkých alebo pevných želatínových kapsuliach s použitím takých excipientov, ako sú laktóza čiže mliečny cukor, polyetylénglykoly s vysokou molekulovou hmotnosťou a pod..
Pevné dávkové formy, ako sú tablety, dražé, kapsule a granule je možné vybaviť poťahmi a šupkami, ako sú enterosolventné povlaky a ďalšie typy povlakov, ktoré sú v danej oblasti techniky dobre známe. Tieto pevné dávkové formy môžu tiež obsahovať kaliace činidlá a môžu mať taktiež také zloženie, že zlúčeninu podľa predmetného vynálezu a/alebo uvedené ďalšie farmaceutické činidlo uvoľňujú až s oneskorením. Príkladom impregnovateľných kompozícií, ktoré je možné použiť podľa tohto vynálezu, sú polymérne látky a vosky. Liečivo podľa tohto vynálezu môže mať, pokiaľ je to vhodné, taktiež mikroenkapsulovanú formu obsahujúcu jeden alebo viac vyššie uvedených excipientov.
Skupina kvapalných dávkových foriem na orálne podávanie zahrňuje farmaceutický prijateľné emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a elixíry. Okrem
PP 1567-2003
32237/H zlúčeniny podľa predmetného vynálezu alebo uvedenej kombinácie môžu tieto kvapalné dávkové formy obsahovať rozpúšťadlá, ktoré sa bežne používajú v oblasti farmácie, ako sú voda alebo iné rozpúšťadlá, rozpúšťacie a emulgačné činidlá, ako sú napríklad etylalkohol, izopropylalkohol, etylkarbonát, etylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylénglykol, 1,3-butylénglykol, N,Ndimetylformamid, oleje (ako je napríklad bavlníkový olej, podzemnicový olej, klíčkový kukuričný olej, olivový olej, ricínový olej, sezamový olej a pod.), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylénglykoly a estery mastných kyselín a sorbitanu alebo zmesi týchto látok a pod..
Okrem týchto inertných rozpúšťadiel môže uvedená farmaceutická kompozícia taktiež zahrňovať pomocné činidlá, ako sú zmáčacie činidlá, emulgačné a suspendačné činidlá, sladidlá, chuťové prísady a vonné činidlá.
Suspenzie môžu okrem zlúčeniny podľa predmetného vynálezu alebo uvedenej kombinácie ďalej zahrňovať suspendačné činidlá, ako sú napríklad etoxylované izostearylalkoholy, polyoxyetylénsorbitolové a sorbitanové estery, mikrokryštalická celulóza, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar, tragant a pod..
Farmaceutickými kompozíciami pre rektálne alebo vaginálne podávanie sú výhodné čapíky, ktoré je možné pripraviť zmiešaním zlúčeniny, podľa predmetného vynálezu alebo uvedenej kombinácie s vhodnými nedráždivými excipientami alebo nosičmi, ako je kakaové maslo, polyetylénglykol alebo čapíkový vosk, ktoré sú pri obvyklej izbovej teplote pevné, avšak kvapalné pri telesnej teplote, takže dochádza k ich rozpusteniu v rekte alebo pošvovej dutine, čím dochádza k uvoľneniu aktívnej (ych) zložky/zložiek.
Skupina dávkových foriem pre topické podávanie zlúčenín podľa predmetného vynálezu a kombinácia zlúčenín podľa predmetného vynálezu s antiobezitnými činidlami môže zahrňovať masti, prášky, spraye a inhalačné prostriedky. Uvedené liečivá sa zmiešajú za sterilných podmienok s farmaceutický prijateľným nosičom a akýmikoľvek konzervačnými látkami, pufrovacími činidlami alebo hnacími látkami, ktorých použitie môže byť nevyhnutné. Do rozsahu tohto vynálezu patria taktiež oftalmické dávkovacie formy, ako sú očné masti, prášky a roztoky.
PP 1567-2003
32237/H
Γ (r r r •t r » p r < r ' c * t 9 P r r
C Γ 9 9 f r r r r r r '
V nasledujúcich odsekoch sú popísané príklady farmaceutických prostriedkov, dávkových foriem atd’., ktoré sú vhodné na použitie u živočícha, ktorým nie je človek, t.j. u zvieraťa. Podávanie zlúčenín podľa predmetného vynálezu a kombináciu zlúčenín podľa predmetného vynálezu s antiobezitnými činidlami je možné vykonávať orálne alebo neorálne (napríklad injekčné).
Danému zvieraťu sa podáva také množstvo zlúčeniny podľa predmetného vynálezu alebo kombinácia zlúčeniny podľa predmetného vynálezu s antiobezitným činidlom, aby bola dosiahnutá účinná dávka. Obvykle sa veľkosť dennej dávky, ktorá sa orálne podáva danému živočíchovi, pohybuje v rozpätí od približne 0,01 miligramu/kilogram telesnej hmotnosti do približne 1000 miligramov/kilogram telesnej hmotnosti, výhodne v rozpätí od približne 0,1 miligramu/kilogram telesnej hmotnosti do približne 300 miligramov/kilogram telesnej hmotnosti.
Zlúčenina podľa predmetného vynálezu (alebo uvedená kombinácia) môže byť vhodne obsiahnutá v pitnej vode, takže terapeutická dávka uvedenej zlúčeniny (alebo kombinácia) sa podáva spoločne s dennou dávkou pitnej vody. Uvedenú zlúčeninu (alebo kombináciu) je možné dávkovať priamo do pitnej vody, a to výhodne vo forme kvapalného, vo vode rozpustného koncentrátu (ako je vodný roztok vo vode rozpustnej soli).
Zlúčenina podľa predmetného vynálezu (alebo uvedená kombinácia) môže byť vhodne pridávaná priamo do krmiva, a to ako taká alebo vo forme krmivového doplnku pre zvieratá, ktorý sa v tomto texte označuje tiež výrazom premix alebo koncentrát. Na vpravenie farmaceutického činidla do krmiva sa bežnejšie používa premix alebo koncentrát zlúčeniny podľa predmetného vynálezu vo vhodnom nosiči. Vhodné nosiče sú podľa potreby kvapalné alebo pevné a ich príklady sú voda, rôzne múky, ako je lucernová múka, sójová múka, bavlníková múka, ľanová múka, múka z kukuričného klasu a kukuričná múka, melasa, močovina, kostná múčka a minerálne zmesi, ako sú zmesi, ktoré sa bežne používajú do krmiva pre hydinu. Zvlášť účinným nosičom je samotné krmivo pre dané zviera, tzn. že sa ako uvedený nosič použije malé množstvo daného krmiva. Uvedený nosič uľahčuje homogénnu distribúciu zlúčeniny podľa predmetného vynálezu v hotovom krmive, s ktorým sa
PP 1567-2003
32237/H zmiešava uvedený premix. Vo výhodnom uskutočnení sa zlúčenina podľa tohto vynálezu dôkladne vmieša do uvedeného premixu a následne do krmiva. V tejto súvislosti sa môže zlúčenina podľa tohto vynálezu dispergovať alebo rozpúšťať vo vhodnom olejovom vehikule, ako je sójový olej, kukuričný olej, bavlníkový olej a pod., alebo v prchavom organickom rozpúšťadle a potom zmiešať s daným nosičom. Je zrejmé, že podiely zlúčeniny v uvedenom koncentráte sa môžu líšiť v širokom rozpätí, pretože množstvo zlúčeniny podľa tohto vynálezu v hotovom krmive sa môže regulovať zmiešavaním príslušne veľkého podielu premixu s krmivom, čím je dosiahnutá požadovaná koncentrácia danej zlúčeniny v krmive.
Koncentráty s vysokou účinnosťou môžu byť miešané výrobcom krmiva s proteínovým nosičom, ako je sójová múka a ďalšie múky, ktoré boli popísané vyššie, za vzniku koncentrovaných krmivových doplnkov, ktoré sú vhodné na priame skrmovanie zvieratami. V týchto prípadoch je zvieratám umožnené, aby konzumovali obvyklú stravu. V alternatívnom prípade sa uvedené koncentrované krmivové doplnky môžu pridávať priamo do krmiva za vzniku nutrične vyvážaného hotového krmiva, ktoré obsahuje terapeuticky účinnú koncentráciu zlúčeniny podľa predmetného vynálezu. Uvedené zmesi sa za účelom zaistenia homogenity dôkladne premiešajú štandardnými postupmi, napríklad pomocou miešača s dvojicou závitoviek.
Podobne pomáha zaistiť homogenitu distribúcia zlúčeniny podľa tohto vynálezu na povrchu krmiva, pokiaľ sa uvedený krmivový doplnok používa vo forme povrchovej úpravy daného krmiva.
Pitná voda a krmivo, ktoré sú účinné na zvýšenie ukladania chudého mäsa a na zlepšenie pomeru chudého mäsa k tukovému tkanivu v telách zvierat, sa obvykle pripravujú zmiešaním zlúčeniny podľa predmetného vynálezu s dostatočným množstvom krmiva pre zvieratá, takže výsledná koncentrácia zlúčeniny podľa predmetného vynálezu v krmive alebo vode sa pohybuje v rozpätí od približne 10'3ppm do približne 500 ppm.
Výhodné krmivo pre ošípané, dobytok, ovce a kozy ošetrené podľa tohto vynálezu obvykle obsahuje od približne 1 gramu do približne 400 gramov zlúčeniny podľa predmetného vynálezu (alebo vyššie uvedenej kombinácie) na
PP 1567-2003
32237/H r r c , ŕ P r r r r r r t e f f f r ' ' ‘ r f t r e r t71 tonu krmiva, pričom optimálne množstvo pre tieto zvieratá sa obvykle pohybuje v rozpätí od približne 50 gramov/tonu krmiva do približne 300 gramov/tonu krmiva.
Výhodné krmivo pre hydinu a domáce zvieratá ošetrené podľa tohto vynálezu obvykle obsahuje od približne 1 gramu do približne 400 gramov zlúčeniny podľa predmetného vynálezu (alebo vyššie uvedenej kombinácie) na tonu krmiva, výhodne potom od približne 10 gramov/tonu krmiva do približne 400 gramov/tonu krmiva.
Pre parenterálne podávanie zvieratám sa zlúčeniny podľa predmetného vynálezu (alebo uvedené kombinácie) môžu pripravovať vo forme pasty alebo pelety a podávať ako implantát, ktorý sa vkladá obvykle pod kožu na hlave alebo na uchu zvieraťa, u ktorého je žiaduce zvýšiť ukladanie netukovej svaloviny a zlepšiť pomer množstva netukovej svaloviny k množstvu tuku v tele.
Parenterálne podávanie obvykle zahrňuje injekciu dostatočného množstva zlúčeniny podľa predmetného vynálezu (alebo uvedenej kombinácie), takže dané zviera dostane dávku liečiva podľa tohto vynálezu o veľkosti od približne 0,01 miligramu/kilogram/deň do približne 20 miligramov/kilogram/deň. Veľkosť výhodnej dávky liečiva podľa tohto vynálezu pre hydinu, ošípané, dobytok, ovce, kozy a domáce zvieratá sa pohybuje v rozpätí od približne 0,05 miligramu/kilogram/deň do približne 10 miligramov/kilogram/deň.
Farmaceutické prostriedky vo forme pasty je možné pripraviť dispergáciou liečiva podľa tohto vynálezu vo farmaceutický prijateľnom oleji, ako je podzemnicový olej, sezamový olej, kukuričný olej a pod..
Pelety obsahujúce účinné množstvo zlúčeniny podľa predmetného vynálezu, farmaceutické kompozície alebo vyššie uvedené kombinácie je možné pripraviť zmiešaním zlúčeniny podľa tohto vynálezu alebo uvedenej kombinácie s rozpúšťadlom, ako je carbowax, karnaubský vosk a pod., a do vzniknutej zmesi je možné za účelom zlepšenia procesu peletizácie pridať lubrikant, ako je stearát horečnatý alebo stearát vápenatý.
Je samozrejmé, že danému zvieraťu je na dosiahnutie požadovanej hladiny liečiva, ktorá zaistí požadované zvýšenie ukladania netukovej svaloviny a zlepšenie pomeru množstva netukovej svaloviny k množstvu tuku v tele tohto
PP 1567-2003
32237/H zvieraťa, možné podávať viac ako jednu peletu podľa tohto vynálezu. Okrem toho je počas liečby zvieraťa možné do jeho tela za účelom udržania správnej hladiny liečiva pravidelne vpravovať implantáty.
Predmetný vynález má z veterinárneho hľadiska niekoľko výhodných rysov. Pre majiteľa domáceho zvieraťa alebo veterinára, ktorý si želá zoštíhliť dané zviera a/alebo odstrániť prebytočný tuk z tela zvieraťa, predstavuje predmetný vynález prostriedok, ktorým je toto možné docieliť. V prípade chovateľa hydiny a ošípaných sa využitie spôsobu podľa tohto vynálezu prejaví tým, že jeho zvieratá majú chudšie mäso, ktoré je v mäsovom priemysle viac cenené.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Jednotlivé uskutočnenia tohto vynálezu budú d’alej ilustrované nižšie uvedenými príkladmi. Predmetný vynález však nie je obmedzený len na jeho konkrétne uskutočnenia popísané v nasledujúcich príkladoch. Naopak, na základe tu uvedeného popisu je pre odborníka v danej oblasti techniky zrejmé, že v nižšie popísaných konkrétnych uskutočneniach tohto vynálezu je možné vykonať mnohé zmeny, bez toho, že by došlo k vybočeniu z rozsahu predmetného vynálezu.
Pokiaľ nie je uvedené inak, boli východiskové látky dostupné z komerčných zdrojov, ako je spoločnosť Aldrich Chemicals Co. (Milwaukee, Wl, USA), spoločnosť Lancaster Synthesis, Inc. (Windham, NH, USA), spoločnosť Acros Organics (Fairlawn, NJ, USA), spoločnosť Maybridge Chemical Company, Ltd. (Cornwall, Veľká Británia), spoločnosť Tyger Scientific (Princeton, NJ, USA), a spoločnosť AstraZeneca Pharmaceuticals (Londýn, Veľká Británia).
Všeobecné postupy
NMR spektrá boli merané na prístroji Varian Unity® 400 (ktorý je dostupný od spoločnosti Varian Inc., Palo Alton, CA, USA) pri teplote miestnosti
PP 1567-2003
32237/H • C Γ t* f » · Γ • · e * e r * e- c r e r r e c
F r r· ľ- t
Γ Γ; r I- ' f r a pracovnej frekvencii pre 1H 400 megahertzov. Chemické posuny sú vyjadrené v ppm (δ) a vzťahujú sa ku zvyškovému signálu rozpúšťadla, ktoré slúžilo ako vnútorný štandard. Tvary signálov (píkov) sú označované takto: s - singlet, d dublet, t - triplet, q - kvartet, m - multiplet, bs - široký singlet, 2s - dva singlety. Hmotnostné spektrá s chemickou ionizáciou pri atmosférickom tlaku (APCI) boli získané na prístroji Fisions® Platform II Spectrometer (nosným plynom bol acetonitril získaný od spoločnosti Micromass Ltd., Manchester, Veľká Británia). Hmotnostné spektrá s chemickou ionizáciou (Cl) boli získané na prístroji Hewlett-Packard® 5989 (ionizácia amoniakom, PBMS, dostupný od spoločnosti Hewlett-Packard Company, Palo Alton, CA, USA) Hmotnostné spektrá s ionizáciou elektrónovým sprayom (ES) boli získané na prístroji Waters® ZMD (nosným plynom bol acetonitril získaný od spoločnosti Waters Corp., Milford, MA, USA). Pokiaľ sú udávané intenzity iónov obsahujúcich chlór alebo bróm, bol pozorovaný očakávaný pomer intenzít (približne 3:1 pre ióny obsahujúce 35CI/37CI a 1:1 pre ióny obsahujúce 79Br/81Br), pričom je udávaná len intenzita iónu s nižšou hmotnosťou. V niektorých prípadoch sú udávané len charakteristické signály 1H NMR spektier. Piky hmotnostnej spektrometrie (MS) sú udávané u všetkých príkladov. Optická rotácia bola stanovovaná na polarimetre PerkinElmer® 241 (ktorý je dostupný od spoločnosti PerkinElmer Inc., Wellesley, MA, USA s použitím čiary D sodíkového spektra ( = 589 nanometrov), pričom meranie prebiehalo pri udanej teplote a koncentrácii a získané údaje sú udávané vo formáte [a]D ,eplota, koncentrácia (c = gram/100 mililitrov) a rozpúšťadlo.
Stĺpcová chromatografia bola uskutočnená buď na silikagéli Baker ® silica gél (40 mikrometrov, J. T. Baker, Phillipsburg, NJ, USA) alebo na silikagéli Silica Gel 50 (EM Sciences®, Gibbsotown, NJ, USA), a to v sklených kolónach alebo v kolónach Flash 40 % Biotage® (ISC, Inc, Shelton, CT, USA) pri nízkom tlaku dusíka.
PP 1567-2003
32237/H
Príklad 1
Príprava medziproduktu - terc-butylesteru kyseliny 6’-chlór-2,3,5,6-tetrahydro[1,2’]bipyrazinyl-4-karboxylovej (1-1 a)
Zmes 2,98 gramu (20 milimolov) 2,6-dichlórpyrazínu, 3,72 gramu (20 milimolov) terc-butylesteru kyseliny piperazín-1-karboxylovej a 2,12 gramu (20 milimolov) uhličitanu sodného v 50 mililitroch terc-butylalkoholu bola 65 hodín zahrievaná v dusíkovej atmosfére na teplotu varu. Roztok bol zahustený vo vákuu. Získaný zvyšok bol rozdelený medzi 50 mililitrov etylacetátu a 50 mililitrov vody. Vodná fáza bola extrahovaná 3 x 30 mililitrami etylacetátu. Spojené organické extrakty boli premyté 50 mililitrami solanky, vysušené nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrované a zahustené vo vákuu, čím bola získaná zlúčenina (1-1 a) vo forme pevnej bielej látky.
1H NMR (400 MHz, CDCI3I) δ 7,96 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 3,52 - 3,60 (m, 8H); 1,46 (s, 9H). MS (ES+) vypočítané 298,1, nájdených 299,1 (M+1).
Príprava medziproduktu - terc-butylesteru kyseliny 6’-(3-chlórbenzyloxy)2,3,5,6-tetrahydro-[1,2’]bipyrazinyl-4-karboxylovej (1-1 b)
Zmes 300 miligramov (1,0 milimol) terc-butylesteru kyseliny 6’-chlór2,3,5,6-tetrahydro-[1,2’]bipyrazinyl-4-karboxylovej (1-1 a), 0,142 mililitra (1,2 milimol) 3-chlórbenzylalkoholu, 191 miligramov (3,4 milimol) hydroxidu draselného a 10,6 miligramu (0,04 milimol) 18-crown-6-éteru v 6 mililitroch toluénu bola 5,5 hodiny zahrievaná na teplotu varu a následne zahustená vo vákuu. Získaný zvyšok bol rozdelený medzi 30 mililitrov vody a 30 mililitrov dichlórmetánu. Vodná fáza bola oddelená a extrahovaná 2 x 30 mililitrami dichlórmetánu. Spojené organické extrakty boli vysušené a zahustené vo vákuu. Surový produkt bol prečistený preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (TLC) (s elúciou zmesí 5 percent metanolu v dichlórmetáne), čím bolo získaných 380 miligramov požadovanej zlúčeniny (1-1 b).
PP 1567-2003
32237/H 1H NMR (400 MHz, CDCfel) δ 7,63 (s, 1H); 7,59 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,27 (s,
3H); 5,26 (s, 2H); 3,51 (s, 8H); 1,46 (s, 9H). MS (ES+) vypočítané 404,1, nájdených 405,0 (M+1).
Príprava 6’-(3-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinylu (1 -A)
K roztoku 380 miligramov (0,94 milimol) terc- butylesteru kyseliny 6’-(3chlórbenzyloxy)-2,3,5,6-tetrahydro-[1,2’]bipyrazinyl-4-karboxylovej (1-1 b) v 6 mililitroch dichlórmetánu bolo pridaných 1,4 mililitra kyseliny trifluóroctovej. Zmes bola 2 hodiny miešaná pri teplote miestnosti a následne zahustená vo vákuu. Získaný zvyšok bol rozdelený medzi 20 mililitrov 1 molárnej kyseliny chlorovodíkovej a 30 mililitrov etylacetátu. Vodná fáza bola premytá 2 x 30 mililitrami etylacetátu, zalkalizovaná 3molárnym roztokom hydroxidu sodného a extrahovaná 3 x 30 mililitrami etylacetátu. Spojené organické extrakty boli zahustené vo vákuu, čím bolo získaných 252 miligramov požadovanej zlúčeniny (1-A) vo forme oleja.
1H NMR (400 MHz, CDCI3I) δ 7,62 (s, 1H); 7,56 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,28-7,25 (m, 3H); 5,26 (s, 2H); 3,49 (t, 4H); 2,95 (t, 4H); 1,96 (s, 1H).
MS (ES+) vypočítané 304,1, nájdených 305,1 (M+1).
Príprava hydrochloridu 6'-(3-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinylu (1 -B)
K roztoku 6’-(3-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinylu (1-A) v 4 mililitroch dichlórmetánu bolo prikvapkaných 1,5 mililitra Imolárneho roztoku chlorovodíka v éteri a ku vzniknutej zmesi boli pridané 4 mililitre hexánu. Vzniknutá pevná látka bola izolovaná a usušená, čím bolo získaných 300 miligramov požadovaného hydrochloridu (1 -B).
PP 1567-2003
32237/H r r 1Η NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,98 (brs, 1H); 7,72 (s, 1H); 7,50 (s,1H); 7,397,33 (m, 3H); 5,48 (brs, 2H); 4,00 (brs, 4H); 3,35 (brs, 4H).
MS (ES+) vypočítané 304,1, nájdených 305,1 (M+1).
Príprava fumarátu 6'-(3-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinulu (1-C)
K roztoku 252 miligramov (0,83 milimol) 6’-(3-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinylu (1-A) v zmesi 8 mililitrov izopropyléteru a 1 mililitra metanolu bolo naraz pridaných 1,86 mililitra (0,93 milimol) 0,5 molárneho roztoku kyseliny fumarovej v metanole. Zmes bola 1 hodinu miešaná pri teplote miestnosti. Vzniknutá pevná biela látka bola izolovaná filtráciou, postupne premytá izopropyléterom a hexánom a usušená vo vákuu, čím bola získaná požadovaná zlúčenina (1-C).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,77 (s, 1H); 7,59 (s, 1H); 7,44 (d, 1H); 7,34-7,28 (m, 3H); 6,67 (s, 2H); 5,35 (s, 2H); 3,82-3,79 (m, 4H); 3,29-3,24 (m, 4H).
MS (APCI+) vypočítané 304,1, nájdených 305,4 (M+1).
Príprava sukcinátu 6’-(3-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinylu (1-D)
K roztoku 183 miligramov (0,60 milimol) 6’-(3-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinylu (1-A) v zmesi 3 mililitrov izopropyléteru a 1 mililitra metanolu bolo naraz pridaných 1,32 mililitra (0,66 milimol) 0,5molárneho roztoku kyseliny fumarovej v metanole. Vzniknutá zmes bola zahustená. Získaný zvyšok bol rozpustený v zmesi 0,5 mililitra metanolu a 4 mililitrov izopropyléteru. Vzniknutý číry roztok bol 19 hodín udržovaný pri teplote miestnosti a po uplynutí tejto doby bola vylúčená pevná látka izolovaná filtráciou, premytá postupne izopropyléterom a hexánom a usušená vo vákuu, čím bolo získaných 240 miligramov požadovanej zlúčeniny (1-D).
PP 1567-2003
32237/H 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,75 (s, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,44 (d, 1H); 7,34 7,28 (m, 3H); 5,35 (s, 2H); 3,79-3,76 (m, 4H); 3,30-3,28 (m, 4H); 2,50 (s, 4H). MS (APCI+) vypočítané 304,1, nájdených 305,3 (M+1).
S použitím príslušných východiskových zlúčenín boli analogicky k sekvencií reakčných stupňov na prípravu zlúčeniny (1-A) alebo jej hydrochloridu (1-B), fumarátu (1-C) alebo sukcinátu (1-D) pripravené zlúčeniny uvedené v tabuľke 1. Ostatné soli boli pripravené podobnými postupmi zo zodpovedajúcich voľných báz.
Tabuľka 1
Príklad Názov zlúčeniny Vyp.MS Naj.MS (M+1)
1-E 6’-(3-trifluórmetoxybenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2’]bipyraziny I 354,1 355,1
1-F 6’-(3-trifluórmetylbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2’jbipyrazinyl 338,1 339,1
1-G hydrochlorid 6’-benzyloxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2’jbipyrazinyl 270,2 271,2
1-H 6’-(1-fluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2’jbipyrazinyl 288,1 289,1
1-1 hydrochlorid 6’-(3-fluórbenzyloxy)- 3,4,5,6-tetrahydro2H-[1,2’jbipyrazinyl 288,1 289,1
1-J 6’-(2-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’j- bipyrazinyl 304,1 305,1
1-K 6’-(3-chlórbenzyloxy)-(2S)-metyl-3,4,5,6-tetrahydro- 2H-[1,2’jbipyrazinyl 318,1 319,1
1-L 6’-(3-chlórbenzyloxy)-(2R)-metyl-3,4,5,6-tetrahydro- 2H-[1,2’jbipyrazinyl 318,1 319,1
1-M 6’-(2,5-difluórbenzyloxy)- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl 306,1 307,1
PP 1567-2003
32237/H
1-N 6’-(3,5-dichlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2’]bipyrazinyl 338,1 339,0
1-0 6’-(3,5-difluórbenzyloxy)- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]- bipyrazinyl 306,1 307,1
1-P 6'-(2-trifluórmetylbenzyloxy)- 3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2’]bipyrazinyl 338,1 339,1
1-Q 6’-(2-trifluórmetoxybenzyloxy)- 3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2’]bipyrazinyl 354,1 355,1
1-R 6’-(4-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]- bipyrazinyl 304,1 305,1
1-S 6 '-(4-fluórbenzy loxy)-3,4,5,6-tetra hyd ro-2 H- [1,2’]bipyrazinyl 288,1 289,1
1-T 6’-(2,5-dichlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2’]bipyrazinyl 338,1 339,0
1-U 6’-(3-chlórbenzyloxy)-(3R)-metyl-3,4,5,6-tetrahydro- 2H-[1,2’]bipyrazinyl 318,1 319,1
1-V 6’-(3-chlórbenzyloxy)-(3R,5S)-dimetyl-3,4,5,6- tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl 331,1 332,1
1-W 6’-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)-3,4,5,6-tetra- hydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl 406,1 407,3
1-X 6’-(3-fluór-5-trifluórmetylbenzyloxy)-3,4,5,6- tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl 356,1 357,3
1-Z 6’-[1,3,5-difluórfenyl)etoxy]-3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2’]bipyrazinyl 320,1 321,3
1-AA 6’-(3,5-dimetylbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2’]bipyrazinyl 298,1 299,3
1-AB 6’-(2,5-dimetylbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2’]bipyrazinyl 298,1 299,3
1-AC fumarát 6’-(2,5-difluórbenzloxy)- 3,4,5,6-tetrahydro- 2H-[1,2’]bipyrazinyl 306,3 307,3
1-AD fumarát6’-(chlórbenzyloxy)-(2R)-metyl-3,4,5,6- 318,1 319,3
PP 1567-2003
32237/H r e
tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl
1-AE 6’-([1R)-fenyletoxy]-3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2’jbipyrazinyl 284,4 285,3
1-AF 6’-[(1S)fenyletoxy]-3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2’jbipyrazinyl 284,4 285,3
1-AG 6’-(2-chlórbenzyloxy)-(2R)-metyl-3,4,5,6-tetrahydro- 2H-[1,2’jbipyrazinyl 318,1 319,3
1-AH 6’-(2-fluórbenzyloxy)-(2R)-metyl-3,4,5,6-tetrahydro- 2H-[1,2’jbipyrazinyl 302,3 303,3
1-AI 6'-(3-fluórbenzylxy)-(2R)-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,2’jbipyrazinyl 302,3 303,3
1-AJ 6’-(2,5-dichlórbenzyloxy)-(2R)-metyl-3,4,5,6- tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl 352,1 353,3
1-AK 6’-(3-chlórbenzyloxy)-(3S)-metyl-3,4,5,6-tetrahydro- 2H-[1,2’jbipyrazinyl 318,1 319,6
1-AL 6’-(3-fluórbenzyloxy)-(3S)-metyl-3,4,5,6-tetrahydro- 2H-[1,2’]bipyrazinyl 302,4 303,4
1-AM hydrochlorid 6’-(naftalén-1-ylmetoxy)-3,4,5,6-tetra- hydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl 320,4 321,3
1-AN 6’-(2,3-difluórbenzyloxy)- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’j- bipyrazinyl 306,3 307,3
1-AO 6’-(2,3-dichlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2’jbipyrazinyl 338,1 339,2
1-AP fumarát 6’-(2-chlórbenzyloxy)- 3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2’]bipyrazinyl 304,2 305,3
1-AQ 6’-(indán-(1S)-yloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2’jbipyrazinyl 296,4 297,3
1-AR 6’-(indán-(1 R)-yloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl 296,4 297,3
1-AS 6’-(3-chlórbenzyloxy)-4-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2’jbipyrazinyl 318,1 319,3
PP 1567-2003
32237/H
1-AT 6’-(3-fluórbenzyloxy)-4-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2’jbipyrazinyl 302,4 303,4
1-AU hydrochlorid 6’-(2-fluórbenzyloxy)- 3,4,5,6-tetrahydro- 2H-[1,2’jbipyrazinyl 288,1 289,1
1-AV 6'-(pyridin-3-ylmetoxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]- bipyrazinyl 271,1 272,3
1-AW 6’-(pyridin-2-ylmektoxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2’jbipyrazinyl 271,1 272,3
1-AX 6’-(3,4-difluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2’jbipyrazinyl 306,1 307,4
1-AY 6’-(3,4-dichlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2’jbipyrazinyl 339,1 339,3
1-AZ 6’-[2-(3-chlórfenyl)etoxy]-3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2’jbipyrazinyl 318,1 319,4
1-BA 6’-[2-(4-chlórfenyl)etoxy]-3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2’jbipyrazinyl 318,1 319,4
1-BB 6’-[2-(3-fluórfenyl)etoxy)]-3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2’jbipyrazinyl 302,1 303,4
1-BC 6’-(3-nitrobenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2’jbipyrazinyl 315,1 316,3
1-BD 3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’- yloxymetyl)fenylamín 285,1 286,3
1-BE 3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’- yloxymetyl)benzamid 313,1 314,3
1-BF 6’-([1,2,3Jtiadiazol-4-ylmetoxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2’jbipyrazinyl 278,1 279,2
1-BG 6’-(6-metylpyridin-2-ylmetoxy)- 3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2’jbipyrazinyl 285,2 286,4
1-BH 6’-(furán-3-ylmetoxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2’jbipyrazinyl 260,2 261,4
PP 1567-2003
32237/H • e ŕ f • r r r
1-BI 6'-(3-chlórbenzyloxy)-2-etyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2’]bipyrazinyl 332,1 333,4
1-BJ hydrochlorid 6’-(3-chlórtiofen-2-ylmetoxy)-3,4,5,6- tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinylu 310,1 311,3
1-BK 6’-(tiofen-2-ylmetoxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2’]bipyraziny I 276,1 277,3
1-BL 6’-(tiofen-3-ylmetoxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2’]bipy raziny I 276,1 277,3
1-BM 2-metyl-6’-(pyridin-2-ylmetoxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2’]bipyrazinyl 285,1 286,3
1-BN 2-metyl-6’-(pyridin-3-ylmetoxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2’]bipy razinyl 285,1 286,3
1-BO fumarát 2-metyl-6’-(6-metylpyridin-2-ylmetoxy)3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2]bipyrazinyl 299,2 300,4
1-BP 6’-(6-metoxypyridin-2-ylmetoxy)- 3,4,5,6-tetrahydro- 2H-[1,2’]bipyrazinyl 301,1 302,3
1-BQ metyl-(6-metylpyridin-2-ylmetyl)-( 3,4,5,6-tetrahydro- 2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amín 298,2 299,4
1-BR (3-fluórbenzyl)-(2-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2’]bipyrazinyl-6’-amín 301,2 302,3
1-BS formiát(6-metylpyridin-2-ylmetyl)-( 3,4,5,6-tetrahydro2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amínu 284,2 285,3
1-BT (3-čhlórbenzyl)-(2-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amín 317,1 318,3
1-BU 6’-(2-metoxypridin-3-ylmetoxy)- 3,4,5,6-tetrahydro- 2H-[1,2’]bipyrazinyl 301,1 302,2
1-BV 6’-(2,4-dichlórbenzyloxy)- 3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2’]bipyrazinyl 338,1 339,1
1-BW 6’-(2-metylbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,2’]bipyrazinyl 284,2 285,2
PP 1567-2003
32237/H e r
1-BX 6’-(3-metoxybenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2’]bipyrazinyl 300,1 301,2
1-BY 6'-(3-chlórbenzyloxy)-2,5-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro- 2H-[1,2’]bipyrazinyl 332,1 333,2
1-BZ 6’-(2-chlórbenzyloxy)-2,5-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro- 2H-[1,2’]bipyrazinyl 332,1 333,2
1-CA 6’-(3-fluórbenzyloxy)-2,5-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro- 2H-[1,2’]bipyrazinyl 316,2 317,3
1-CB 6’-benzylsulfanyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2’]bipyrazinyl 286,1 287,4
1-CC 6’-(3-chlórbenzylsulfanyl)- 3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2’]bipyrazinyl 320,1 321,4
1-CD 6’-(4-metyltiazol-2-ylmetoxy)- 3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2’]bipyrazinyl 291,1 292,2
1CE hydrochlorid 6'-(3-brómbenzyloxy)- 3,4,5,6- tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazínylu 348,1 349,1
1-CF hydrochlorid 6’-(3-metylbenzyloxy)- 3,4,5,6- tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl 284,2 285,2
1-CG 6’-(4-piperidin-1 -ylmetylbenzyloxy)- 3,4,5,6- tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl 367,2 368,5
1-CH 6’-[1 -(2-fluórpyridin-3-yl)etoxy]- 3,4,5,6-tetrahydro- 2H-[1,2’]bipyrazinyl 303,1 304,4
1-CI 6’-(7,8-difluórchinolin-3-ylmetoxy-3,4,5,6-tetrahydro- 2H-[1,2’]bipyrazinyl 357,1
1-CJ 6'-(2-fenylpryrolidin-1 -yl)- 3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2’]btpyrazinyl 309,2 310,2
Príklad 2
Príprava medziproduktu - (3-chlórbenzyl)-(6-chlórpyrazin-2-yl)amínu (I-2a)
PP 1567-2003
32237/H r r f r f r f e e r r c r t t f ' r <· r t r r- r r r i e v c <
.- t ·- r ' '
K roztoku 100 miligramov (0,77 milimol) 2-amino-6-chlórpyrazínu v 7,7 mililitroch bezvodého toluénu bolo postupne pridaných 87,4 mikrolitra (0,77 milimol) 3-chlórbenzaldehydu a 50 miligramov aktivovaných práškových molekulových sít 4A. Reakčná zmes bola 3 hodiny zahrievaná v dusíkovej atmosfére na teplotu varu a po schladení na teplotu miestnosti k nej bolo pridaných 43,0 miligramov (1,16 milimol) borohydridu sodného. Výsledná suspenzia bola cez noc zahrievaná v dusíkovej atmosfére na teplotu varu. Po ochladení na teplotu miestnosti bola reakčná zmes prefiltrovaná cez vrstvu celitu® a filtrát bol zahustený vo vákuu za vzniku hnedého zvyšku. Preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (TLC) silikagélu (s elúciou zmesí hexán:etylacetát) (1:1)) bolo získaných 71,0 miligramov požadovanej zlúčeniny (l-2a).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,78 (s, 1H); 7,71 (s, 1 H); 7,35-7,25 (m, 4H); 5,53 (bs, 1H); 4,53 (d, 2H).
MS (ES+) vypočítané 253, nájdených 254,3 (M+1).
Príprava medziproduktu - terc- butylesteru kyseliny 6’-(3-chlórbenzylamino)2,3,5,6-tetrahydro-[ 1,2’]bipyrazinyl-4-karboxylovej (l-2b)
Zmes 71,0 miligramov (0,28 milimol) (3-chlórbenzyl)-(6-chlórpyrazin-2yl)amínu (l-2a), 260,2 miligramu (1,40 milimol) terc- butylesteru kyseliny piperazín-1-karboxylovej a 208,9 mikrolitra (1,40 milimol) 1,8diazabicyklo[5,4,6]undec-7-énu v 1,0 mililitroch etanolu bola 18 hodín zahrievaná v dusíkovej atmosfére na teplotu varu. Potom bola reakčná zmes ponechaná schladiť na teplotu miestnosti a vyliata do 20 mililitrov vody. Výsledná zmes bola extrahovaná 2 x 30 mililitrami etylacetátu a spojené organické extrakty boli postupne premyté 3x15 mililitrami vody a 15 mililitrami solanky. Organická vrstva bola vysušená nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovaná a zahustená vo vákuu za vzniku žltého zvyšku, ktorý bol prečistený preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (TLC) (s elúciou zmesí hexán:etylacetát (1:1)), čím bolo získaných 13,5 miligramov požadovanej zlúčeniny (l-2b) vo forme pevnej bielej látky.
PP 1567-2003
32237/H 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,38 (s, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,25-7,18 (m, 4H); 4,81 (bs, 1H); 4,48 (d, 2H); 3,46 (bs, 8H); 1,46 (s, 9H).
MS (ES+) vypočítané 403, nájdených 404,3 (M+1).
Príprava (3-chlórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amínu (2A)
Zlúčenina (2-A) bola pripravená z terc- butylesteru kyseliny 6’-(3chlórbenzylamino)-2,3,5,6-tetrahydro-[1,2’]bipyrazinyl-4-karboxylovej (l-2b). K roztoku zlúčeniny (l-2b) v dichlórmetáne bola pridaná kyselina trifluórcotová. Reakčná zmes bola 3 hodiny miešaná pri teplote miestnosti, vyliata do Imolárneho roztoku hydroxidu sodného a výsledná zmes bola extrahovaná 1 x 35 mililitrami dichlórmetánu. Organická vrstva bola premytá solankou, vysušená a zahustená, čím bola získaná požadovaná zlúčenina (2-A) vo forme voľného amínu.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,33 (s, 1H); 7,27-7,15 (m, 5H); 4,46 (s, 2H); 3,41 (dd, 4H); 2,81 (dd, 4H).
MS (ES+) vypočítané 303,2, nájdených 304,3 (M+1).
Príklad 3
V príklade 3 je popísaný alternatívny spôsob prípravy zlúčenín podľa predmetného vynálezu, v ktorých skupina W predstavuje atóm kyslíka a ďalej sú tu popísané zlúčeniny, v ktorých skupina W predstavuje atóm kyslíka a ktoré neboli popísané v príklade 1.
Príklad 3-A
Príprava medziproduktu - 3-(6-chlórpyrazin-2-yloxymetyl)-benzonitrilu (l-3a)
PP 1567-2003
32237/H r r.
K roztoku 2,0 gramov (15,0 milimolov) 3-hydroxymetylbenzonitrilu a 2,24 gramu (15,0 milimolov) 2,6-dichlórpyrazinu v 150 mililitroch tetrahydrofuránu (THF) bolo pridaných 0,9 gramu (22,5 milimol) hydridu sodného vo forme 60 percentnej disperzie v minerálnom oleji. Reakčná zmes bola 2 hodiny miešaná pri teplote miestnosti, vyliata do 100 mililitrov Imolárnej kyseliny chlorovodíkovej a extrahovaná 1 x 250 mililitrami etylacetátu. Organická vrstva bola premytá solankou, vysušená nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovaná a zahustená do sucha. Získaný surový materiál bol chromatografovaný na stĺpci 40 gramov silikagélu (s postupnou elúciou 1000 mililitrov zmesi hexánu a 500 mililitrov etylacetátu), čím bolo získaných 3,53 gramu čistej požadovanej zlúčeniny (l-3a) vo forme pevnej bielej látky.
MS (ES+) vypočítané 245,0, nájdených 246,1 (M+1).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,20 (d, 2H); 7,75 (d, 1H), 7,69-7,62 (m, 2H); 7,5 (t, 1 H), 5,40 (s, 2H).
Príprava medziproduktu - 3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6'yloxymetyl)benzonitrilu (l-3b)
Zmes 3,53 gramu (14,4 milimol) 3-(6-chlórpyrazin-2yloxymetyl)benzonitrilu (l-3a) a 12,4 gramu (143,70 milimol)pyperazínu v 144 mililitroch etanolu bola 48 hodín miešaná pri teplote varu. Reakčná zmes bola zahustená do sucha a získaný zvyšok bol postupne premytý 4 x 125 mililitrami vody a 125 mililitrami solanky, vysušený nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovaný a zahustený do sucha. Surový produkt bol chromatografovaný na 40 gramoch silikagélu (s elúciou zmesí 5 percent metanolu v dichlórmetáne, ktorá obsahovala 1 percento hydroxidu amónneho), čím bolo získaných 3,03 gramu požadovaného produktu (l-3b) vo forme pevnej bielej látky.
MS (ES+) vypočítané 295,2, nájdených 296,2 (M+1).
1H NMR (CDCI3) δ 7,71 (d, 1H); 7,68-7,58 (2s+m, 4H); 7,47 (m, 1H); 5,32 (s, 2H); 3,54-3,50 (m, 4H); 2,98-2,95 (m, 4H).
PP 1567-2003
32237/H
Príprava 3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6'-yloxymetyl)benzamidu (3A)
Roztok 3,03 gramu (10,3 milimol) 3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,2’]bipyrazinyl-6’-yloxymetyl)benzonitrilu (l-3b) v zmesi 10 mililitrov metanolu a
51,3 mililitra (51,3 milimol) Imolárneho roztoku hydroxidu sodného bol 24 hodín zahrievaný na teplotu 60° C. Reakčná zmes bola rozdelená medzi 150 mililitrov vody a 300 mililitrov etylacetátu. Organická vrstva bola postupne premytá vodou a solankou, vysušená nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovaná a zahustená do sucha. Surový produkt bol chromatografovaný na 40 gramoch silikagélu (s elúciou zmesí 10 percent metanolu v dichlórmetáne, ktorá obsahovala 1 percento hydroxidu amónneho), čím bolo získaných 834 miligramov požadovaného produktu (3-A) vo forme pevnej bielej látky.
MS (ES+) vypočítané 313,2, nájdených 314,3 (M+1).
1H NMR (CDCI3) δ 7,96 (d, 1H); 7,80-7,78 (dd, 1H); 7,62-7,59 (s+m, 2H); 5,39 (s, 2H); 3,53-3,51 (m, 4H); 2,87-2,84 (m, 4H).
Príklad 3-B
Príprava medziproduktu - 2-chlórmetyl-6-fluórpyridinu (l-3c)
Zlúčenina (l-3c) bola pripravená postupom popísaným v publikácii J. Org. Chem., 2000, 65, 7718-7722.
Príprava medziproduktu - (6-fluórpyridin-2-yl)metanolu (l-3d)
K roztoku 1,43 gramu (9,48 milimol) 2-chlórmetyl-6-fluórpyridinu (l-3c) v 22 mililitroch vody bolo pridaných 1,77 gramov (12,8 milimol) uhličitanu draselného. Reakčná zmes bola miešaná cez noc pri teplote varu. Ochladená vodná zmes bola najprv extrahovaná 2 x 20 mililitrami heptánu a potom 2 x 50
PP 1567-2003
32237/H t C F f 't ľ - ľ ·.· : '
I .... c Γ l r r - ' >- ť ŕ* c f ~ mililitrami etylacetátu. Etylacetátové vrstvy boli spojené, premyté solankou, vysušené nad bezvodým síranom sodným a zahustené do sucha. Surový produkt bol chromatografovaný na 15 gramoch silikagélu (s elúciou zmesí 2 percent metanolu v dichlórmetáne, ktorá obsahovala 0,5 percenta hydroxidu amónneho), čím bolo získaných 518,7 miligramu požadovaného produktu (!-3d) vo forme žltého oleja.
1H NMR (CDCI3) δ 7,81-7,75 (q, 1H); 7,19-7,17 (m, 1H); 6,84-6,81 (m, 1H); 4,72 (s, 2H).
Príprava medziproduktu - 2-chlór-6-(6-fluórpyridin-2-ylmetoxy)pyrazínu (l-3e)
K roztoku 368 miligramov (6-fluórpyridin-2yl)metanolu (l-3d) a 431,2 miligramu (2,89 mM) 2,6-dichlórpyrazínu v 14,7 mililitroch tetrahydrofuránu (THF) bolo pri teplote miestnosti pridaných 174 miligramov (4,34 milimol) hydridu sodného vo forme 60percentnej disperzie v minerálnom oleji. Vzniknutá zmes bola 19 hodín miešaná pri teplote miestnosti a zahustená. Získaný zvyšok bol prečistený stĺpcovou chromatografiou (s elúciou zmesí etylacetátzmes hexánov (1:4)), čím bolo získaných 560 miligramov požadovaného produktu (I3e).
MS (ES+) vypočítané 239,1, nájdených 240,1 (M+1).
1H NMR (CDCI3) δ 8,24 (s, 1H); 8,19 (s, 1H); 7,85-7,79 (q, 1H); 7,34-7,32 (dd, 1H); 6,91-6,88 (dd, 1H); 5,42 (s, 2H).
Príprava 6’-(6-fluórpyridin-2-ylmetoxy)-3,4,5l6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinylu (3-B)
Podľa vyššie popísaného postupu pre prípravu medziproduktu (I-3b) reagovalo 100 miligramov (0,42 milimol) 2-chlór-6-(6-fluórpyridin-2ylmetoxy)pyrazínu a 360 miligramov (4,17 milimol) piperazínu za vzniku požadovaného produktu (3-B). Získaný surový produkt bol prečistený
PP 1567-2003
32237/H e e preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (TLC) (s elúciou zmesí 5 percent metanolu v dichlórmetáne, ktorá obsahovala 1 percento hydroxidu amónneho), čím bolo získaných 23 miligramov požadovaného produktu (3-B).
MS (ES+) vypočítané 289,1, nájdených 290,2 (M+1).
1H NMR (CDCb) δ 7,80-7,74 (q, 1H); 7,64-7,63 (2s, 2H); 7,32-7,30 (dd, 1H); 6,84-6,82 (dd, 1H); 5,36 (s, 2H); 3,49-3,46 (m, 4H); 2,94-2,92 (m, 4H); 2,23 (brs, 1H).
S použitím príslušných východiskových zlúčenín boli analogicky k sekvencii reakčných stupňov na prípravu zlúčenín (3-A) a (3b) pripravené zlúčeniny uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2
Príklad Názov zlúčeniny Vyp. MS Náj. MS (M+1)
3-C 6’-(2-pyridin-3-yletoxy)-3,4,5,6- tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl 285,4 286,4
3-D 6’-(6-chlórpyridin-2-ylmetoxy)-3,4,5,6- tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl 305,8 306,3
Príklad 3-E
Príprava medziproduktu - 3-(6-chlórpyrazin-2-yloxymetyl)-benzonitrilu (l-3f)
Zmes 400 miligramov (0,671 milimol) 2,6-dichlórpyrazínu, 428 miligramov (0,805 milimol) 3-hydroxymetylbenzonitrilu, 181 miligramov (0,805 milimol) hydroxidu draselného a 28 miligramov (0,027 milimol) 18 crown-6-éteru v 10 mililitroch toluénu bola 6 hodín miešaná pri teplote varu a zahustená vo vákuu. Získaný zvyšok bol rozdelený medzi vodu a etylacetát. Vodná fáza bola oddelená a dvakrát extrahovaná etylacetátom. Spojené organické extrakty boli postupne premyté vodou a solankou, vysušené a zahustené vo vákuu. Bolo
PP 1567-2003
32237/H r r získaných 667,2 miligramu surového produktu (l-3f), ktorý bol bez prečistenia použití v d’aľšom stupni.
Príprava 3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yloxymetyl)benzonitrilu (3E)
Zmes 667,2 miligramu (2,716 milimol) 3-(6-chlórpyrazin-2yloxymetyl)benzonitrilu (l-3f, 297 miligramov (3,531 milimol) piperazínu, 287 miligramov (2,987 milimol) terc- butoxidu sodného, 67,7 miligramu (0,109 milimol) BINAPu a 49,7 miligramu Pd2(dba)3 v 10 mililitroch toluénu bola cez noc zahrievaná na teplotu 90° C. Roztok bol ponechaný schladiť sa na teplotu miestnosti a prefiltrovaný cez vrstvu celitu. Uvedená vrstva celitu bola niekoľkokrát premytá etylacetátom. Spojené filtráty boli zahustené vo vákuu, čím bol získaný surový požadovaný produkt. Tento produkt bol prečistený chromatografiou na silikagéli (s elúciou zmesí 10 percent metanolu v dichlórmetáne, ktorá obsahovala 1 percento hydroxidu amónneho), čím bolo získaných 180 miligramov 3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’yloxymetyl)benzonitrilu (3-E).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,81 (s, 1H); 7,74 (d, 1H); 7,65 (m, 2H); 7,54 (t, 1 H); 7,48 (s, 1H); 5,40 (s, 2H); 3,54 (t, 4H); 3,88 (t, 4H).
MS (ES+) vypočítané 295,1, nájdených 296,3 (M+1).
Príklad 3-F
Príprava medziproduktov - ŕerc-butylesteru kyseliny 3’-chlór-6’-(3chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-4-karboxylovej (l-3g) a terc- butylesteru kyseliny 5’-chlór-6'-(3-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,2']bipyrazinyl-4-karboxylovej (l-3h)
K roztoku 322 miligramov (0,80 milimol) terc- butylesteru kyseliny 6’-(3chlórbenzyloxy)-2,3,5,6-tetrahydro-[1,2’]bipyrazinyl-4-karboxylovej (1-1 b) v 10
PP 1567-2003
32237/H mililitroch chloroformu bolo pri teplote 0° C a v dusíkovej atmosfére pridaných 106 miligramov (0,80 milimol) N-chlórsukcínamidu. Výsledná zmes bola ponechaná zohriať na teplotu miestnosti a miešaná ďalších 16 hodín. Potom bola zmes rozdelená medzi dichlórmetán a nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza bola dvakrát premytá nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a jedenkrát solankou, vysušená nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovaná a zahustená vo vákuu. Získaný zvyšok bol prečistený okamžikovou chromatografiou (s gradientovou elúciou zmesí dichlórmetámetylacetát (99:1) až (95:5)). Boli získané tri zlúčeniny, ktoré boli vymyté v nasledujúcom poradí: 45 miligramov (13 percent) dichlorovanej zlúčeniny, 116 miligramov (33 percent) zlúčeniny (l-3g) a 30 miligramov (7 percent) zlúčeniny (l-3h). Štruktúry uvedených dvoch monochlorovaných produktov boli určené experimentami NOE.
Zlúčenina (l-3g): 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,46 (s, 9H); 3,34-3,37 (m, 4H); 3,51-3,54 (m, 4H); 5,25 (s, 2H); 7,24-7,26 (m, 3H); 7,37 (s, 1 H); 7,57 (s, 1H).
MS (ES+) vypočítané 438,1, nájdených 439,2 (M+1).
Zlúčenina (l-3h): 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,48 (s, 9H); 3,48-3,57 (m, 8H); 5,35 (s, 2H); 7,29-7,33 (m, 3H); 7,41-7,42 (m, 2H).
MS (ES+) vypočítané 438,1, nájdených 439,2 (M+1).
Príprava hydrochloridu 3’-chlór-6’-(3-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,2']bipyrazinylu (3-F)
K roztoku 40 miligramov (0,091 milimol) terc- butylesteru kyseliny 3'chlór-6’-(3-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-4-karboxylovej (l-3g) v 0,5 mililitroch 1,4-dioxánu bolo pri teplote 23° C pridaných 0,23 mililitra (0,91 milimol) 4molárneho roztoku chlorovodíka v 1,4-dioxane. Vzniknutá zmes bola 5 hodín miešaná pri teplote miestnosti (pričom počas tejto doby došlo k vylúčeniu zrazeniny) a následne k nej bol pridaný éter. Vylúčená
PP 1567-2003
32237/H f c r r ·* · ~ r ľ r r f r e r c r C r , r r ŕ r r r f ť Γ r r f r f f · f r r r r ' pevná látka bola izolovaná filtráciou a premytá éterom, čím bolo získaných 27 miligramov (72 percent) požadovanej zlúčeniny (3-F).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,18 (bs, 4H); 3,55 (bs, 4H); 5,35 (s, 2H); 7,40 (m, 3H); 7,52 (s, 1H); 7,77 (s, 1H) 9,32-9,39 (m, 2H).
MS (ES+) vypočítané 338,1, nájdených 339,3 (M+1).
Príklad 3-G
Príprava terc- butylesteru kyseliny 5’-fluór-6’-(3-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-4-karboxylovej (l-3i) a terc- butylesteru kyseliny 3’-fluór-6’-(3-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-4karboxylovej (l-3ľ)
K roztoku 600 miligramov (1,49 milimol) terc- butylesteru kyseliny 6’-(3chlórbenzyloxy)-2,3,5,6-tetrahydro-[1,2’]bipyrazinyl-4-karboxylovej (l-1b) v 12,4 mililitroch acetonitrilu bolo pri teplote 0° C a v dusíkovej atmosfére pridaných 526 miligramov (1,49 milimol) činidla Selectfluór® t.j. [1-(chlór-metyl)-4-fluór-1,4diazoniabicyklo[2,2,2]oktanbis(tetrafluórborátu)j). Výsledná zmes bola ponechaná ohriať na teplotu miestnosti a 16 hodín miešaná. Potom bola reakčná zmes rozdelená medzi dichlórmetán a vodu. Organická fáza bola premytá dvakrát vodou, dvakrát nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a dvakrát solankou, vysušená nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovaná a zahustená vo vákuu. Získaný zvyšok bol prečistený okamžikovou chromatografiou (s gradientovou elúciou zmesí dichlórmetámetylacetát (99:1) až (95:5)). Boli získané tri zlúčeniny, ktoré boli vymyté v nasledujúcom poradí: 160 miligramov (25 percent) difluorovanej zlúčeniny, 32 miligramov (5 percent) medziproduktu (l-3i) a 141 miligramov (22 percent) medziproduktu (l-3i). Štruktúry uvedených dvoch monofluorovaných produktov boli určené experimentmi NOE.
PP 1567-2003
32237/H
C C
Medziprodukt (l-3i): 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,48 (s, 9H); 3,41 (m,
4H); 3,54 (m, 4H); 5,36 (s, 2H); 7,05 (d, J = 3, 1H), 7,30 (m, 3H); 7,43 (s, 1H).
MS (ES+) vypočítané 422,2, nájdených 423,4 (M+1).
Medziprodukt (l-3ľ): 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,45 (s, 9H); 3,49 (m, 8H); 5,22 (s, 2H); 7,10 (d, J=3, 1H); 7,25 (m, 3H); 7,37 (s, 1H).
Príprava formiátu 6’-(3-chlórbenzyloxy)-5'-fluór-3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,2’jbipyrazinylu (3-G)
Roztok 50 miligramov (0,12 milimol) terc-butylesteru kyseliny 5’-fluór-6’(3-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-4-karboxylovej (l-3i) v kyseline mravčej bol 2 hodiny miešaný pri teplote miestnosti a následne zahustený vo vákuu. Získaný zvyšok bol trikrát triturovaný éterom. Bolo izolovaných 15 miligramov (34 gramov) požadovanej zlúčeniny (3-G) vo forme pevnej bielej látky.
MS (ES+) vypočítané 322,1, nájdených 323,4 (M+1).
Príklad 3-H
Príprava terc- butylesteru kyseliny 3’-bróm-6’-(3-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl-4-karboxylovej (l-3j) a terc- butylesteru kyseliny 5'-bróm-’-(3-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-4-karboxylovej (l-3j’)
K roztoku 1,5 gramu (3,7 milimol) terc- butylesteru kyseliny 6’-(3chlórbenzyloxy)-2,3,5,6-tetrahydro-[1,2’]bipyrazinyl-4-karboxylovej (1-1 b) v 44 mililitroch chloroformu bolo pri teplote 0° C a v dusíkovej atmosfére pridaných 6,49 miligramu (3,53 milimol) N-brómsukcínimidu. Výsledná zmes bola ponechaná zohriať na teplotu miestnosti a 16 hodín miešaná. Potom bola
PP 1567-2003
32237/H c Γ Γ Γ f r r r r c C r f r> r r r r c r r r f r r t r r .-r r r r reakčná zmes rozdelená medzi dichlórmetán a nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza bola premytá nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a solankou, vysušená nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovaná a zahustená vo vákuu. Získaný zvyšok bol prečistený okamžikovou chromatografiou (s gradientovou elúciou zmesí dichlórmetámetylacetát (99:1) až (96:4)). Boli získané tri zlúčeniny, ktoré boli vymyté v nasledujúcom poradí: 68 miligramov (4 percentá) dibrómovanej zlúčeniny, 176 miligramov (10 percent) medziproduktu (l-3j) a 805 miligramov (45 percent) medziproduktu (l-3j’). Štruktúry uvedených dvoch monobrómovaných produktov boli určené experimentmi NOE.
Medziprodukt (l-3j): 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,49 (s, 9H); 3,23-3,37 (m, 4H); 3,55-3,58 (m, 4H); 5,28 (s, 2H); 7,27-7,31 (m, 3H); 7,41 (s, 1H); 7,65 (s, 1H).
MS (ES+) vypočítané 482,1, nájdených 483,4 (M+1).
Medziprodukt (l-3j’): 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,48 (s, 9H); 3,50 (m, 8H); 5,35 (s, 2H); 7,28-7,32 (m, 3H); 7,43 (m, 2H).
MS (ES+) vypočítané 482,1, nájdených 483,4 (M+1).
Príprava medziproduktu - terc- butylesteru kyseliny 6’-(3-chlórbenzyloxy)-3’metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-4-karboxylovej (l-3k)
Zmes 82 miligramov (0,17 milimol) terc- butylesteru kyseliny 3’-bróm-6’(3-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-4-karboxylovej (l-3j),
15,3 miligramu (0,25 milimol) kyseliny metylboronovej, 72 miligramov (0,34 milimol) fosforečnanu draselného, 4,7 miligramu (0,0085 milimol) dppf a 6,9 miligramu (0,0085 milimol) PdCl2dppdf(CH2Cl2)2 v 1,2 mililitroch bezvodého tetrahydrofuránu (THF) bola 16 hodín zahrievaná v dusíkovej atmosfére na teplotu varu. Reakčná zmes bola ponechaná schladiť na teplotu miestnosti a prefiltrovaná cez vrstvu silikagélu (s elúciou zmesí etylacetát:hexán (6:4)). Získaný filtrát bol zahustený vo vákuu. Zvyšok bol prečistený preparatívnou
PP 1567-2003
32237/H chromatografiou na tenkej vrstve (TLC) (s elúciou zmesí etylacetát:hexán (1:1)), čím bolo získaných 72 miligramov (> 99 percent) požadovaného produktu (I3k).
MS (ES+) vypočítané 418,2, nájdených 419,2 (M+1).
Príprava hydrochloridu 6’-(3-chlórbenzyloxy)-3’-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,2’jbipyrazinylu (3-H)
Roztok 72 miligramov (0,17 milimol) medziproduktu (l-3k) v 1,0 mililitroch (4 milimoloch) 4molárneho roztoku chlorovodíka v 1,4-dioxáne bol 1 hodinu miešaný pri teplote miestnosti (23° C), pričom počas tejto doby došlo k vylúčeniu bielej zrazeniny, a následne bol k tejto zmesi pridaný éter. Pevná látka bola izolovaná filtráciou a premytá éterom, čím bolo získaných 50 miligramov (75 percent) požadovaného produktu (3-H).
MS (ES+) vypočítané 318,1, nájdených 319,2 (M+1).
S použitím príslušných východiskových zlúčenín boli analogicky k sekvencií reakčných stupňov na prípravu zlúčeniny (3-F) (hydrochloridu) a zlúčeniny (3-G) (formiátu) zlúčeniny uvedené v tabuľke 3, pričom na zavedenie halogénu na pyrazínový kruh bol použitý N-chlórsukcínamid, N-brómsukcínamid alebo činidlo Selectfluor.
PP 1567-2003
32237/H r '
Tabuľka 3
Príklad Názov zlúčeniny Vyp. MS Náj.MS(M+1)
3-1 hydrochlorid 5’-chlór-6’-(3- chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro- 2H-[1,2’]-bipyrazinylu 338,1 339,3
3-J hydrochlorid 3’-fluór-6’-(3- chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro- 2H-[1,2’]-bipyrazinylu 322,1 323,4
3-K formiát 5’-fluór-6’-(3-chlórbenzyloxy)- 3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2’]bipyrazinylu 322,1 323,4
3-L formiát 3’-bróm-6’-(3- chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro- 2H-[1,2’]bipyrazinylu 382,0 383,2
3-M hydrochlorid 5’-bróm-6'-(3- chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro- 2H-[1,2’]-bipyrazinylu 382,0 383,1
Príklad 3-N
Príprava medziproduktu - 3-chlór-5~(3-chlórbenzyloxy)pyrazínu (1-31)
K roztoku 9,57 gramu (67,1 milimol) 3-chlórbenzylalkoholu v 134 mililitroch toluénu bolo v dusíkovej atmosfére pri teplote 23° C pridaných 2,5 gramu (67,1 milimol) hydridu sodného vo forme 60 percentnej disperzie v minerálnom oleji. Vzniknutá suspenzia bola 30 minút zahrievaná na teplotu varu a následne ponechaná schladiť na teplotu miestnosti. Ku zmesi bolo pridaných 10,0 gramov (67,1 milimol)2,6-dichlórpyrazínu a vzniknutá zmes bola 18 hodín zahrievaná na teplotu varu. Potom bola zmes ponechaná schladiť na teplotu miestnosti a rozdelená medzi vodu a etylacetát. Organická fáza bola premytá solankou, vysušená nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovaná
PP 1567-2003
32237/H a zahustená vo vákuu. Získaný zvyšok bol prečistený okamžikovou chromatografiou (s elúciou zmesí dichlórmetán:zmes hexánov (3:7)), čím bolo získaných 10,0 gramov (58 percent) požadovaného produktu (I-3I) vo forme číreho oleja.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5,36 (s, 2H); 7,33 (m, 3H); 8,18 (s, 1H); 8,19 (s, 1H).
MS (ES+) vypočítané 254,0, nájdených 255,2 (M+1).
Príprava medziproduktu - 3-chlór-5-(3-chlórbenzyloxy)pyrazin-1 -oxidu (l-3m)
K roztoku 500 miligramov (1,97 milimol) 3-chlór-5-(3chlórbenzyloxy)pyrazínu (I-3I) v 10 mililitroch chloroformu bolo pri teplote 0° C a v dusíkovej atmosfére pridaných 680 miligramov (3,94 milimol) kyseliny mchlórperoxybenzoovej (mCPBA). Výsledná zmes bola ponechaná ohriať na teplotu miestnosti, miešaná 16 hodín pri teplote 23° C, zahrievaná 2 hodiny na teplotu miestnosti. K reakčnej zmesi bolo pridaných 680 miligramov (3,94 milimol) hydroxidu vápenatého a výsledná zmes bola 3 hodiny miešaná pri teplote miestnosti a následne prefiltrovaná. Pevné podiely boli premyté dichlórmetánom. Filtrát a premývacie roztoky boli spojené, vysušené nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrované a zahustené vo vákuu. Získaný zvyšok bol prečistený okamžikovou chromatografiou (s elúciou zmesí etylacetát:zmes hexánov (4:6)), čím bolo získaných 465 miligramov (87 percent) požadovaného produktu (l-3m) vo forme pevnej bielej látky .
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5,3 (s, 2H); 7,27 (m, 3H); 7,36 (s, 1H); 7,69 (s, 1H); 7,77 (s, 1H).
MS (ES+) vypočítané 270,0, nájdených 271,2 (M+1).
Príprava medziproduktu - terc- butylesteru kyseliny 6’-(3-chlórbenzyloxy)3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-4’-oxid-4-karboxylovej (l-3n)
PP 1567-2003
32237/H
K roztoku 200 miligramov (0,74 milimol) 3-chlór-5-(3chlórbenzyloxy)pyrazin-1-oxidu (l-3m) v 2 mililitroch acetonitrilu bolo v dusíkovej atmosfére pridaných 343 miligramov (1,85 milimol) terc- butylesteru kyseliny piperazín-1-karboxylovej a vzniknutá zmes bola 5 hodín zahrievaná na teplotu varu. Zmes bola ponechaná schladnúť na teplotu miestnosti a rozdelená medzi vodu a etylacetát. Organická fáza bola premytá nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysušená nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovaná a zahustená vo vákuu. Získaný zvyšok bol prečistený preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (TLC) (s elúciou zmesí etylacetát:zmes hexánov (1:1)), čím bolo získaných 200 miligramov (64 percent) požadovaného produktu (l-3n).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,48 (s, 9H); 3,5 (m, 8H; 5,3 (s, 2H); 7,31 (m, 3H); 7,38 (s, 1H).
MS (ES+) vypočítané 420,2, nájdených 421,4 (M+1).
Príprava hydrochloridu 6’-(3-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl-4’-oxidu (3-N)
Roztok 100 miligramov (0,24 milimol) terc- butylesteru kyseliny 6’-(3chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-4’-oxid-4-karboxylovej (I3n) v 2,0 mililitroch (8 milimolov) 4molárneho roztoku chlorovodíka v 1,4dioxane bol 20 minút miešaný pri teplote miestnosti (23° C), pričom počas tejto doby došlo k vylúčeniu zrazeniny. Pevná látka bola izolovaná filtráciou a premytá éterom, čím bolo získaných 85 miligramov (99 percent) požadovaného produktu (3-N).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,10 (bs, 4H); 3,73 (bs, 4H); 5,34 (s, 2H); 7,397,5 (m, 5H); 7,73 (s, 1H); 9,26-9,32 (m, 2H).
MS (ES+) vypočítané 320,1, nájdených 321,3 (M+1).
PP 1567-2003
32237/H * * e « · · F * « t • f» · · <
e e r t r ŕ p . r r- r- ·' :
Príklad 3-0
Príprava medziproduktu - 5-bróm-3-(3-chlórbezyloxy)pyrazin-2-ylamínu (l-3o)
2,36 mililitra (20 milimolov) 3-chlórbenzylakoholu bolo pomaly pridávaných za intenzívneho miešania k suspenzii 0,80 gramov (20 milimolov) hydridu sodného (vo forme 60 percentnej disperzie v minerálnom oleji) v 25 mililitroch tetrahydrofuránu (THF), pričom toto pridávanie bolo vykonávané v dusíkovej atmosfére a bolo doprevádzané prudkým uvoľňovaním plynu. Vzniknutá suspenzia bola miešaná 10 minút pri teplote miestnosti a následne k nej bolo naraz pridaných 2,53 gramu (10 milimolov) 2-amino-3,5dibrómpyrazinu za vzniku tmavo jantárovo sfarbeného roztoku. Tento roztok bol 2 hodiny zahrievaný na teplotu varu a potom ochladený na teplotu miestnosti. Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu, čím bola získaná hnedá olejová pevná látka, ktorá bola rozpustená v 50 mililitroch etylacetátu. Získaný etylacetátový roztok bol premytý 75 mililitrami nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a tento hydrogénuhličitanový roztok bol spätne extrahovaný 2 x 75 mililitrami etylacetátu. Spojené etylacetátové extrakty boli premyté 100 mililitrami vody a 75 mililitrami solanky, vysušené nad bezvodým síranom sodným, prefiltrované a zahustené na viskóznu olejovitú pevnú látku. Tento zvyšok bol prefiltrovaný cez vrstvu silikagélu (s elúciou dichlórmetánom), pričom prvé dva slepé objemy eluentu boli vyliate, a filtrát bol zahustený za vzniku naružovelej pevnej látky. Táto pevná látka bola rozpustená v 50 mililitroch dietyléteru a ku vzniknutému roztoku bolo pridaných 10 mililitrov (40 milimolov) 4molárneho roztoku chlorovodíka v 1,4-dioxáne. Vzniknutá suspenzia bola miešaná 30 minút pri teplote miestností, vylúčená zrazenina bola izolovaná filtráciou a premytá 3x10 mililitrami dietyléteru. Získaná pevná biela látka bola usušená vo vákuu, čím bolo získaných 2,63 gramu hydrochloridu. Táto soľ bola prevedená na voľnú bázu intenzívnym miešaním pri teplote miestnosti v zmesi 100 militroch nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 100 mililitrov etylacetátu. Po 30 minútach boli od seba jednotlivé fázy oddelené a vodná fáza bola extrahovaná 2 x 50 mililitrami
PP 1567-2003
32237/H p e t c etylacetátu. Spojené extrakty boli premyté solankou, vysušené nad bezvodým síranom sodným, prefiltrované a zahustené vo vákuu, čím bolo získaných 1,83 gramu (58 percent) požadovaného produktu (l-3o) vo forme ružovej pevnej látky.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,67 (s, 1H); 7,44 (d, 1H); 7,35-7,31 (m, 3H); 5,36 (s, 2H); 4,87 (brs,2H).
MS (ES+) vypočítané 313,0, nájdených 314,2 (M+1).
Príprava medziproduktu - terc- butylesteru kyseliny [5-bróm-3-(3-chlórbenzyloxy)-pyrazin-2-yl]karbamovej (l-3p)
1,82 gramu (5,8 milimol) 5-bróm-3-(3-chlórbenzyloxy)-pyrazin-2-ylamínu (l-3o) a 1,22 mililitra (8,7 milimol) trietylamínu bolo v dusíkovej atmosfére rozpustených v 29 mililitroch 1,4-dioxánu. Ku zmesi bolo vždy naraz pridaných 71 miligramov (0,58 milimol) 4-dimetylaminopyridinu a 1,9 gramu (8,7 milimol) dieŕerc- butyldikarbonátu a výsledný roztok bol zahriaty na teplotu 95° C. Uvedený roztok bol zahrievaný 3 hodiny na teplotu 95° C a potom do nej bolo pridaných d’aľších 0,61 mililitra (4,4 milimol) trietylamínu (TEA) a 0,95 gramu (4,4 milimol) diŕerc-butyldikarbonátu. Roztok bol miešaný ďalších 30 minút pri teplote 95° C, ponechaný schladiť na teplotu miestnosti, bola k nemu pridaná solanka a zmes bola extrahovaná 120 mililitrami etylacetátu. Získaný extrakt bol premytý 120 mililitrami solanky, vysušený nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovaný a zahustený vo vákuu za vzniku jantárovo sfarbeného viskózneho oleja. Prečistením chromatografiou na stĺpci silikagélu (s elúciou zmesí zmes hexánov.etylacetát (9:1)) a trituráciou 5 mililitrami hexánu bolo získaných 2,26 gramu (94 percent) požadovaného produktu (l-3p) vo forme nažltlej pevnej látky.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,15 (s, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,33-7,26 (m, 3H); 5,42 (s,2H); 1,38 (s, 9H).
PP 1567-2003
32237/H
100
MS (ES+) vypočítané 413,0, nájdených 358,3 ([M-56]+1, fragment kyseliny karbamovej generovaný ionizáciou).
Príprava medziproduktu - terc- butylesteru kyseliny 5’-terc- butoxykarbonylamino-6’-(3-chlórbenzyloxy)-2,3,5,6-tetrahydro-[1,2’]bipyrazinyl-4-karboxylovej (l-3q)
2,18 gramu (5,3 milimol) terc- butylesteru kyseliny [5-bróm-3-(3chlórbenzyloxy)pyrazin-2-yl-]karbamovej (l-3p), 1,18 gramu (6,3 milimol) ŕercbutylesteru kyseliny piperazín-1-karboxylovej, 0,71 gramu (7,4 milimol) tercbutoxidu sodného, 196 miligramu (315 mikromolov) racemického BINAPu a
96,5 miligramu (105 mikromolov) tris(benzylidenaceton)dipaládia bolo umiestnených do liekovky vybavenej šeptom. Liekovka bola celkom trikrát evakuovaná a spätne naplnená dusíkom a potom do nej boli pridaných 11 mililitrov toluénu. Zmes bola 2 hodiny zahrievaná na teplotu 80° C a potom bola ponechaná schladiť na teplotu miestnosti. Vzniknutá suspenzia bola prenesená do banky obsahujúcej dichlórmetán a zahustená vo vákuu za vzniku jantárovo sfarbenej olejovitej pevnej látky. Prečistením chromatografiou na stĺpci silikagélu (s elúciou zmesí zmes hexánovietylacetát (7:3)) bolo získaných 560 miligramov (25 percent) požadovaného produktu (l-3q) vo forme žltej peny.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,48 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,32-7,28 (m, 3H); 6,73 (brs, 1H); 5,33 (s, 2H); 3,55-3,5 (m, 4H); 3,43-3,39 (m, 4H); 1,51 (s, 9H); 1,48 (s, 9H).
MS (ES+) vypočítané 519,2, nájdených 520,1 (m+1).
Príprava 6’-(3-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl-5’-ylamínu (3-O) miligramov (96 mikromolov) terc- butylesteru kyseliny 5’-tercbutoxykarbonylamino-6'-(3-chlórbenzyloxy)-2,3,5,6-tetrahydro-[1,2']bipyrazinyl4-karboxylovej (l-3q) bolo rozpustených v 1 mililitry dichlórmetánu a ku
PP 1567-2003
32237/H r r
101 vzniknutému roztoku bol za neustáleho miešania pri teplote miestnosti pridaný 1 mililiter kyseliny trifluóroctovej. Roztok bol 3 hodiny miešaný pri teplote miestnosti a následne zriedený 20 mililitrami dichlórmetánu. Tento dichlórmetánový roztok bol premytý 3 x 50 mililitrami nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 25 mililitrami solanky, vysušený nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovaný a zahustený vo vákuu, čím bolo získaných 29 miligramov (95 percent) požadovaného produktu (3-0) vo forme červenohnedej pevnej látky.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,44 (s, 1H); 7,33-7,30 (m, 3H); 7,12 (s, 1H); 5,35 (s, 2H); 4,35 (brs, 2H); 3,29 (dd, 4H); 3,05 (dd, 4H).
MS (ES+) vypočítané 319,1, nájdených 320,4 (M+1).
Príklad 3-P
Príprava medziproduktu - terc- butylesteru kyseliny 3’-amino-6’-bróm-2,3,5,6tetrahydro-[1,2’]bipyrazinyl-4-karboxylovej (l-3r)
1,26 gramu (5,0 milimolov) 2-amino-3,5-dibrómpyrazínu a 4,64 gramu (25 milimolov) terc-butylesteru kyseliny piperazín-1-karboxylovej bolo umiestnených do suchej banky s guľatým dnom (RBF) a zahrievaných v suchej dusíkovej atmosfére za neustáleho miešania na teplotu 120° C. Roztavená zmes bola miešaná 6 hodín pri tejto teplote a následne ponechaná schladiť na teplotu miestnosti. Výsledná suspenzia bola zriedená 20 mililitrami etylacetátu a ponechaná 20 minút mieša. Amínové soli boli odstránené filtráciou a premyté 3 x 5 mililitrami etylacetátu. Získaný filtrát bol premytý 35 mililitrami tlmivého roztoku s pH 4 a 35 mililitrami solanky, vysušený nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovaný a zahustený vo vákuu. Zvyšok bol prečistený okamžikovou chromatografiou (s elúciou zmesí zmes hexánov:etylacetát (7:3)), čím bolo získaných 1,64 gramu (92 percent) požadovaného produktu (l-3r) vo forme pevnej bielej látky.
PP 1567-2003
32237/H • e r e
102 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,81 (s, 1H); 4,54 (m, 2H); 3,75-3,38 (m, 4H);
3,37-2,95 (m, 4H); 1,47 (s, 9H).
MS (ES+) vypočítané 357,1, nájdených 358,3 (M+1).
Príprava medziproduktu - terc- butylesteru kyseliny 3’-amino-6’-(3-chlórbenzyloxy)-2,3,5,6-tetrahydro-[1,2’]bipyrazinyl-4-karboxylovej (l-3s)
Terc- butylester kyseliny 3’-amino-6’-(3-chlórbenzyloxy)-2,3,5,6tetrahydro-[1,2’]bipyrazinyl-4-karboxylovej (l-3s) bol pripravený z 1,0 gramu (2,8 milimol) terc- butylesteru kyseliny 3’-amino-6’-bróm-2,3,5,6-tetrahydro[1,2’]bipyrazinyl-4-karboxylovej (l-3r) a 0,36 mililitra (3,1 milimol) 3chlórbenzylalkoholu analogicky k postupu na prípravu zlúčeniny (1-1 b) v príklade 1. Bolo získaných 394 miligramov (34 percent) požadovanej zlúčeniny (l-3s) vo forme červeného viskózneho oleja.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,45 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,32-7,22 (m, 3H); 5,22 (s, 1H); 4,40-4,00 (brs, 1H); 3,76-3,34 (m, 4H); 3,30-2,92 (m, 4H); 1,48 (s, 9H). MS (ES+) vypočítané 419,2, nájdených 420,4 (M+1).
Príprava 6’-(3-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-3’-ylamínu (3-P)
150 miligramov (357 mikromolov) terc- butylesteru kyseliny 3’-amino-6’(3-chlórbenzyloxy)-2,3,5,6-tetrahydro-[1,2']bipyrazinyl-4-karboxylovej (l-3s) bolo rozpustených v 6 mililitroch 1,4-dioxanu a k tomuto roztoku bolo pri teplote 40° C pridaných za neustáleho miešania 0,90 mililitra (3,6 milimol) 4molárneho roztoku chlorovodíka v 1,4-dioxáne. Roztok bol 18 hodín miešaný pri teplote 40° C a zahustený vo vákuu na objem približne 2 mililitre. Reakčná zmes bola zriedená dietyléterom. Vzniknutá pevná hnedá látka bola izolovaná filtráciou a dvakrát premytá dietyléterom. Následne bola uvedená pevná látka prečistená preparatívnou vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou (HPLC), čím bolo
PP 1567-2003
32237/H r r
103 získaných 19 miligramov (17 percent) požadovaného produktu (3-P) vo forme žltohnedej pevnej látky.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,44 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,39-7,27 (m, 3H); 5,28 (s, 2H); 3,46-3,34 (m, 8H).
MS (ES+) vypočítané 319,1, nájdených 320,6 (M+1).
Príklad 3-Q
Príprava medziproduktu - (2-metyltiazol-4-yl)metanolu (l-3t)
1,8 mililitra (10,5 milimol) čerstvo predestilovaného 2,2,6,6tetrametylpiperidinu bolo rozpustených v banke s guľatým dnom (RBF), ktorá bola vopred vysušená plameňom, v 50 mililitroch tetrahydrofuránu (THF) a vzniknutý roztok bol ochladený v suchej dusíkovej atmosfére na teplotu -78° C. K takto ochladenému roztoku bol kapilárou pridaný roztok 455 mikrolitrov (5,0 milimolov) 4-metyltiazolu v 5 mililitroch suchého tetrahydrofuránu (THF). Výsledný roztok bol miešaný 30 minút pri teplote -78° C. Potom bolo do reakčnej zmesi pridaných počas 5 minút 774 mikrolitrov (10 milimolov) suchého Ν,Ν-dimetylformamidu. Roztok bol 1 hodinu miešaný pri teplote -78° C a následne ponechaný ohriať na teplotu miestnosti. Po 1 hodinovom miešaný bol roztok zriedený 20 mililitrami dietyléteru a bolo k nemu pridaných 0,57 gramov (15 milimolov) borohydridu sodného, pričom toto pridávanie bolo doprevádzané uvoľňovaním plynu. Roztok bol 2 hodiny miešaný a následne vyliaty do 100 mililitrov nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Jednotlivé fázi boli od seba oddelené a vodná fáza bola extrahovaná 3 x 50 mililitrami dichlórmetánu. Spojené organické extrakty boli premyté solankou, vysušené nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrované a zahustené vo vákuu. Získaný zvyšok bol prečistený okamžikovou chromatografiou (s elúciou zmesí 3 percent metanolu v dichlórmetáne), čím bolo získaných 368 miligramov (57 percent) požadovaného produktu (l-3t) vo forme žltého oleja.
PP 1567-2003
32237/H e r
104 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,26 (s, 1H); 4,86 (s, 2H); 4,37 (brs, 1H); 2,38 (s, 3H).
MS (El) vypočítané 129,0, nájdených 129 (m+).
Príprava medziproduktu - terc- butylesteru kyseliny 6’-(4-metyltiazol-2ylmetoxy)-2,3,5,6-tetrahydro-[1,2’]bipyrazinyl-4-karboxylovej (l-3u)
155 miligramov (1,2 milimol) (2-metyltiazol-4-yl)-metanolu (l-3t) bolo v suchej dusíkovej atmosfére rozpustených v 5 mililitroch toluénu a ku vzniknutému roztoku bolo za neustáleho miešania pridaných 299 miligramov (1,00 milimol) terc- butylesteru kyseliny 6’-chlór-2,3,5,6-tetrahydro[1,2’]bipyrazinyl-4-karboxylovej (1-1 a), 191 miligramov (3,4 milimol) hydroxidu draselného a 13,2 miligramu (50 mikromolov) 18-crown-6-éteru. Reakčná zmes bola za intenzívneho miešania zahriata na teplotu varu ponechaná schladiť na teplotu miestnosti. Zo zmesi bol vo vákuu odstránený toluén. Získaný zvyšok bol prečistený preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (s elúciou zmesí 10 percent metanolu:90 percent dichlórmetánu), čím bolo získaných 375 miligramov (96 percent) požadovaného produktu (l-3u) vo forme jantárovo sfarbeného viskózneho oleja.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,68 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 6,88 (q, J=0,83 Hz, 1H); 5,58 (s, 2H); 3,65-3,35 (m, 8H); 2,45 (d, J=0,83 Hz, 3H); 1,48 (s, 9H).
MS (APCI+) vypočítané 391,2, nájdených 392,2 (M+1).
Príprava 6’-(4-metyltiazol-2-ylmetoxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinylu (3-Q)
376 miligramov (0,96 milimol) terc- butylesteru kyseliny 6’-(4-metyltiazol2-ylmektoxy)-2,3,5,6-tetrahydro-[1,2’]-bipyrazinyl-4-karboxylovej (l-3u) bolo rozpustených v 4 mililitroch suchého 1,4-dioxánu a ku vzniknutému roztoku boli za neustáleho miešania pridané 4 mililitre (16 milimolov) 4molárneho roztoku chlorovodíka v 1,4-dioxáne. Okamžite došlo k vylúčeniu gumovitej pevnej látky. Ku zmesi boli za účelom rozpustenia tejto pevnej látky pridané 2 mililitre metanolu. Získaný roztok bol 4 hodiny miešaný pri teplote miestnosti a
PP 1567-2003
32237/H r r r ' r r • t r r’ * p e p r * ’ r r ' r- r '
105 zahustený na žltú gumovitú pevnú látku. Tento zvyšok bol zalkalizovaný 15 mililitrami 1 molárneho roztoku hydroxidu sodného a extrahovaný 3 x 20 mililitrami dichlórmetánu. Spojené extrakty boli vysušené nad bezvodým síranom sodným, prefiltrované a zahustené vo vákuu za vzniku jantárovo sfarbeného oleja. Tento olej po vysušení vo vákuu stuhol a bolo získaných 274 miligramov (98 percent) požadovaného produktu (3-Q).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,67 (s, 1H); 7,61 (s, 1H); 6,87 (q, J=0,83 Hz, 1H); 5,58 (s, 2H); 3,57-3,53 (m, 4H); 3,00-2,95 (m, 4H); 2,45 (d, J=0,83 Hz, 3H).
MS (APCI+) vypočítané 291,1, nájdených 292,2 M+1).
Príklad 3-R
Príprava formiátu 5’-bróm-6’-(3-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,2’]bipyrazinylu (3-R)
Roztok 25 miligramov (0,052 milimol) terc- butylesteru kyseliny 5-bróm6'-(3-chlórbenzy!oxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-4-karboxylovej (l-3j) v 0,75 mililitroch 96 percentnej kyseliny mravčej bol 2 hodiny miešaný pri teplote miestnosti a následne zahustený vo vákuu. Požadovaný produkt (3-R) bol izolovaný ako pevná biela látka v množstve 26 miligramov (> 99 percent).
MS (ES+) vypočítané 382,0, nájdených 383,3 (M+1).
Príklad 3-S
Príprava metánsulfonátu 5’-bróm-6’-(3-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,2']bipyrazinylu (3-S)
K roztoku 25 miligramov (0,052 milimol) terc- butylesteru kyseliny 5’bróm-6’-(3-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-4karboxylovej (l-3j) v 0,5 mililitroch 1,4-dioxanu bolo pridaných 6,7 mikrolitra
PP 1567-2003
32237/H p r ·'
106 (0,0104 milimol) kyseliny metánsulfónovej a vzniknutá zmes bola 16 hodín miešaná pri teplote miestnosti. Ku zmesi bo! pridaný éter za vzniku zrazeniny. Roztok nad zrazeninou bol odstránený a ku zvyšku bol pridaný éter. Roztok nad zrazeninou bol opäť odstránený a bolo získaných 26 miligramov (87 percent) pevnej látky.
MS (ES+) vypočítané 382,0, nájdených 383,3 (M+1).
Príklad 4
V príklade 4 je popísaný alternatívny spôsob prípravy zlúčenín podľa predmetného vynálezu, v ktorých skupina W predstavuje atóm dusíka a ďalej sú tu popísané zlúčeniny, v ktorých skupina W predstavuje atóm dusíka a ktoré neboli popísané v príkladoch 1 a 2.
Príklad 4-A
Príprava medziproduktu - terc- butylesteru kyseliny (3-fluórbenzyl)karbamovej (l-4a)
Zmes 0,25 mililitra (2,19 milimol) 3-fluórbenzylamínu a 0,5 mililitra (2,19 milimol) diterc- butyldikarbonátu v 5 mililitroch tetrahydrofuránu (THF) bola 2 hodiny miešaná pri teplote miestnosti. Reakčná zmes bola vyliata do 15 mililitrov vody a extrahovaná 2 x 20 militrami etylacetátu. Organické vrstvy boli spojené, premyté solankou, vysušené nad bezvodým síranom sodným a zahustené vo vákuu, čím bolo získaných 493 miligramov požadovanej zlúčeniny (l-4a).
1H NMR (CDCIs) δ 1,4 (s, 9H); 4,3 (d, 2H); 6,91-6,98 (m, 2H); 7,02-7,04 (d, 1H); 7,26-7,30 (m, 1H).
PP 1567-2003
32237/H
C r r r r
107
Príprava medziproduktu - terc- butylesteru kyseliny (6-chlórpyrazin-2-yl)-(3fluórbenzyl)karbamovej (l-4b)
K roztoku 1,21 gramu (5,37 milimol) terc- butylesteru kyseliny (3fluórbenzyl)karbamovej (l-4a) v 50 mililitroch Ν,Ν-dimetylformamidu (DMF) bolo pridaných 430 miligramov (10,7 milimol) hydridu sodného vo forme 60 percentnej disperzie v minerálnom oleji. Vzniknutá zmes bola miešaná pri teplote miestnosti až do skončenia uvoľňovania plynu. K roztoku bolo pridaných 800 miligramov (5,37 milimol) 2,6-dichlórpyrazinu a reakčná zmes bola zohriata na teplotu 80° C a miešaná pri tejto teplote 5 hodín. Potom bola zmes ochladená a zahustená vo vákuu na približne 1/3 pôvodného objemu. Reakčná zmes bola vyliata do 50 mililitrov vody a extrahovaná 1 x 200 mililitrami etylacetátu. Organická vrstva bola premytá 4 x 50 mililitrami vody, solankou, vysušená nad bezvodým síranom sodným a zahustená do sucha. Získaný surový produkt bol prečistený pomocou chromatografie (s elúciou zmesí etylacetát:zmes hexánov (5:95)), čím bolo získaných 1,14 gramov požadovanej zlúčeniny (l-4b) vo forme bezfarebného oleja.
MS (ES+) vypočítané 337, nájdených 338,1 (M+1).
1H NMR (MeOD) δ 1,4 (s, 9H); 5,1 (s, 2H); 7,0 (m, 3H); 7,3 (m, 1H); 8,3 (s, 1H);
9,1 (s, 1H).
Roztok 1,14 gramu (3,39 milimol) terc- butylesteru kyseliny (6chlórpyrazin-2-yl)-(3-fluórbenzyl)karbamovej a 1,75 gramu (20 milimolov) piperazínu v 34 mililitroch etanolu bol 19 hodín miešaný pri teplote varu. Reakčná zmes bola ochladená a zahustená vo vákuu. Získaný zvyšok bol rozpustený v etylacetáte a vzniknutý roztok bol premytý 4 x 50 mililitrami vody, solankou, vysušený nad bezvodým síranom sodným a zahustený do sucha. Surový produkt bol chromatografovaný na 90 gramoch silikagélu (s elúciou zmesí 5 percent metanolu v dichlórmetáne), čím bolo získaných 1,09 gramu požadovanej zlúčeniny (l-4c) vo forme svetlo žltého oleja.
PP 1567-2003
32237/H r r e t e e r r 1
108
MS (ES+) vypočítané 387, nájdených 388,5 (M+1).
1H NMR (MeOD) δ 1,4 (s, 9H); 2,8 (m, 4H); 3,4 (m, 4H); 5,1 (s, 2H); 7,0 (m,
3H); 7,3 (m, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,3 (s, 1H).
Príprava (3-fluórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amínu (4A)
K roztoku 30 miligramov (0,08 milimol) terc- butylesteru kyseliny (3fluórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2'jbipyrazinyl-6’-yl)karbamovej (l-4c) v 1 mililitri dichlórmetánu bolo pridaných 0,5 mililitra kyseliny trifluóroctovej a vzniknutá zmes bola miešaná 19 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes bola vyliata do 10 mililitrov Imolárneho roztoku hydroxidu sodného a extrahovaná 1 x 40 mililitrami etylacetátu. Organická fáza bola premytá solankou, vysušená nad bezvodým síranom sodným a zahustená, čím bolo získaných 19,3 miligramu požadovaného produktu (4-A).
MS (ES+) vypočítané 287, nájdených 288,4 (M+1).
1H NMR (CDCb) 62,9 (m, 4H); 3,5 (m, 4H); 4,5 (m, 2H); 4,8 (bm, 1H); 6,9 (m, 1H); 7,0 (m, 1H); 7,3 (m, 3H).
Zlúčeniny uvedené v tabuľke 4 boli pripravené všeobecným postupom popísaným vyššie v príklade 4-A, a to s použitím zodpovedajúcich východiskových zlúčenín.
Tabuľka 4
Príklad č. Názov zlúčeniny Analytické údaje
4-B hydrochlorid (2-fluórbenzyl)- 3,4,5,6-tetra hyd ro-2 H- [1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amínu MS (ES+) vyp. 287, nájd. 288,4 (M+1). 1HNMR(MeOD): δ 3,3 (m, 4H), 3,9 (m, 4H), 4,7 (bs, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,4 (m, 2H).
PP 1567-2003
32237/H e ρ
109 e ' e r e e e e r- r e © p r r r r
4-C hydrochlorid (4-chlórbenzyl)- (3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2’]bipyrazinyl-6’.yl)amínu MS (ES+) vyp. 303, nájd. 304,4 (M+1). 1HNMR (MeOD): δ 3,3 (m, 4H), 3,9 (m, 4H), 4,6 (m, 2H), 7,3 (m, 5H), 7,4 (m, 1H).
4-D hydrochlorid (4-fluórbenzyl)- (3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amínu MS (ES+) vyp. 287, nájd. 288,4 (M+1). 1HNMR (MeOD): δ 3,3 (m 4H), 3,9 (m, 4H), 4,6 (m, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (m, 3H).
4-E (2,5-dichlórbenzyl)-( 3,4,5,6- tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl- 6’-yl)amín MS (ES+) vyp. 337, nájd. 338,2 (M+1). 1HNMR (MeOD): δ 3,0 (m, 4H), 3,6 (m, 4H), 4,6 (m, 2H), 7,3 (m, 5H).
4-F hydrochlorid (3,5-difluórbenzyl)-( 3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amínu MS (ES+) vyp. 305, nájd. 306,3 (M+1). 1HNMR (MeOD): δ 3,3 (m, 4H), 3,9 (m, 4H), 4,6 (m, 2H), 6,8 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,3 ((s, 1H), 7,5 (s, 1H).
4-G (3,5-dichlórbenzyl)-( 3,4,5,6- tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl- 6’-yl)amín MS (ES+) vyp. 337, nájd. 338,3 (M+1). 1HNMR (CDCI3):ô2,9 (m, 4H), 3,4 (m, 4H), 4,4 (m, 2H), 4,9 (m, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,4 (m, 1H).
PP 1567-2003
32237/H
110
4-H (2,3-difluórbenzyl)-( 3,4,5,6- tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl- 6’-yl)amín MS (ES+) vyp. 305, nájd. 306,3 (M+1). 1HNMR (CDCb): δ 2,9 (m, 4H), 3,5 (m, 4H), 4,6 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 7,1 (m, 3H), 7,2 (m, 1H). 7,4 (s, 1H).
4-1 (2,3-dichlórbenzyl)-( 3,4,5,6- tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl- 6’-yl)amín MS (ES+) vyp. 337, nájd. 338,2 (M+1). 1HNMR (CDCb): δ 2,9 (m, 4H), 3,4 (m, 4H), 4,6 (m, 2H), 4,9 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,4 (m, 2H).
4-J (2,6-difluórbenzyl)-( 3,4,5,6- tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl- 6’-yl)amín MS (ES+) vyp. 305, nájd. 306,3 (M+1). 1HNMR (CDCI3): δ 2,9 (m, 4H), 3,5 (m, 4H), 4,6 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,4 (s, 1H).
4-K (2-chlór-6-fluórbenzyl)-( 3,4,5,6- tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl- 6’-yl)amín MS (ES+) vyp. 321, nájd. 322,3 (M+1). 1HNMR (CDCb): δ 2,9 (m, 4H), 3,5 (m, 4H), 4,7 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,4 (s, 1H).
Príklad 4-L
Príprava hydrochloridu (3-fluórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl6’)amínu (4-L)
PP 1567-2003
32237/H e e
111
K roztoku 1,09 gramu (2,82 milimol) terc- butylesteru kyseliny (3fluórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)karbamovej (l-4c) v 6 mililitroch metanolu bolo pridaných 28,2 mililitra (28,2 milimol) 1 molárneho roztoku chlorovodíka v éteri. Reakčná zmes bola miešaná 19 hodín pri teplote miestnosti a následne zahustená vo vákuu. Zvyšok bol cez noc premývaný v zmesi 5 mililitkrov metanolu a 40 mililitrov éteru. Vzniknutá žltohnedá pevná látka bola odfiltrovaná a usušená vo vákuu, čím bolo získaných 745 miligramov požadovaného produktu (4-L).
MS (ES+) vypočítané 287, nájdených 288,4 (M+1).
1H NMR (MeOD) δ 3,3 (m, 4H); 3,9 (m, 4H); 4,6 (s, 2H); 7,0 (m, 1H); 7,1 (m, 11 H); 7,2 (m, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,5 (s, 1H).
Príklad 4-M
Príprava medziproduktu - terc- butylesteru kyseliny (3-chlórbenzyl)karbamovej (l-4d)
Roztok 0,25 mililitra (2,05 milimol) 3-chlórbenzylamínu a 0,47 mililitra (2,1 milimol) diŕerc- butyldikarbonátu v 10 mililitkroch tetrahydrofuránu (THF) bol cez noc miešaný pri teplote miestnosti. Reakčná zmes bola zahustená vo vákuu a získaný zvyšok bol chromatografovaný na 40 gramoch silikagélu (s elúciou zmesí 10 percent etylacetátu v zmesi hexánov), čím bolo získaných 458 miligramov požadovanej zlúčeniny (l-4d).
1H NMR (CDCla) δ 1,4 (s, 9H); 4,3 (bd, 2H); 4,8 (bm, 1H); 7,1 (m, 1H); 7,2 (bm, 3H).
Príprava medziproduktu - terc- butylesteru kyseliny (3-chlórbenzyl)-(6chlórpyrazin-2-yl)karbamovej (l-4e)
PP 1567-2003
32237/H r e ť· «' « * r r P * ' r . <· r r
112
K roztoku 458 miligramov (1,9 milimol) terc- butylesteru kyseliny (3chlórbenzyl)karbamovej v 20 mililitroch N.N-dimetylformamidu (DMF) bolo pridaných 152 miligramov (3,79 milimol) hydridu sodného vo forme 60 percentnej disperzie v minerálnom oleji. Vzniknutá zmes bola miešaná pri teplote miestnosti dokiaľ neustalo vyvíjanie plynu a potom k nej bolo pridaných 282 miligramov (1,89 milimol) 2,6-dichlórpyrazínu. Zmes bola miešaná pri teplote 80° C až do okamihu, kedy analýzou LC/MS bolo preukázané, že reakcia bola skončená. Následne bola reakčná zmes ochladená, vyliata do etylacetátu a premytá vodou a solankou. Organické vrstvy boli spojené, vysušené nad bezvodým síranom sodným a zahustené, čím bolo získaných 199 miligramov požadovanej zlúčeniny (l-4e).
MS (ES+) vypočítané 353, nájdených 354,2 (M+1) 1H NMR (CDCI3) δ 1,5 (s, 9H); 5,1 (s, 2H); 7,2 (m, 3H); 7,3 (m, 1H); 8,2 (s, 1H);
9.1 (s, 1H).
Príprava medziproduktu - terc- butylesteru kyseliny (3-chlórbenzyl)-(3,4,5,6tetrahyd ro-2H-[1,2']bipyrazinyl-6’-yl)karbamovej (l-4f)
Roztok 68 miligramov (0,19 milimol) terc- butylesteru kyseliny (3chlórbenzyl)-(6-chlórpyrazin-2-yl) karbamovej (l-4e) a 99 miligramov (1,15 milimol) piperazínu v 2 mililitroch etanolu bol zahrievaný cez noc na teplotu varu. Potom bola reakčná zmes ochladená a vyliata do 0,1 molárneho roztoku hydroxidu sodného a extrahovaná do etylacetátu. Organická vrstva bola premytá vodou a solankou a zahustená, čím bolo získaných 38 miligramov požadovanej zlúčeniny (l-4f).
MS (ES+) vypočítané 4,3, nájdených 404,3 (M+1).
1H NMR (CDCI3) δ 1,4 (s, 9H); 2,9 (m, 4H); 3,4 (m, 4H); 5,0 (s, 2H); 7,1 (m, 3H);
7.2 (m, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,3 (s, 1H).
PP 1567-2003
32237/H r r r
113
Príprava (3-chlórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl-6’-yl) amínu (4M)
K 37,5 miligramu (0,09 milimol) terc- butylesteru kyseliny (3-chlórbenzyl)(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)karbamovej (l-4f) boli pridané 2 mililitre (8 milimolov) 4,0molárneho roztoku chlorovodíka v 1,4-dioxane. Do reakčnej zmesi bol pridaný metanol až do okamihu, kedy bol získaný číry roztok a tento roztok bol následne miešaný cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes bola vyliata do Imolárnej kyseliny chlorovodíkovej a extrahovaná etylacetátom. Vodná fáza bola zalkalizovaná 5molámym roztokom hydroxidu draselného na pH 14 a extrahovaná etylacetátom. Organické vrstvy boli premyté solankou, vysušené nad bezvodým síranom sodným a zahustené, čím bolo získaných 23,3 miligramu požadovaného produktu (4-M).
MS (ES+) vypočítané 303, nájdených 304,3 (M+1).
1H NMR (MeOD) δ 2,9 (m, 4H); 3,5 (m, 4H); 4,5 (bs, 2H); 7,3 (bm, 6H).
Príklad 4-N
Príprava fumarátu (3-chlórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’yl)amínu (4-N)
K roztoku 1,14 gramu (3,74 milimol) (3-chlórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amínu (4-M) v zmesi 15 mililitrov metanolu a 90 mililitrov izopropyléteru bol pridaný roztok 434 miligramov (3,74 milimol) kyseliny fumarovej v 7,5 mililitroch metanolu. Výsledná zmes bola miešaná 1 hodinu pri teplote miestnosti. Do reakčnej zmesi bolo pridaných ďalších 120 mililitrov izopropyléteru a táto bola miešaná ďalších 10 minút. Vzniknutá pevná látka bola odfiltrovaná z roztoku a usušená vo vysokom vákuu, čím bolo získaných 1,25 gramu požadovaného produktu (4-N).
MS (ES+) vypočítané 303, nájdených 304,2 (M+1).
PP 1567-2003
32237/H • · · ·
114 1H NMR (DMSO) δ 2,8 (m, 4H); 3,4 (m, 4H); 4,4 (m, 2H); 7,3 (bm, 6H).
Príklad 4-0
Príprava hydrochloridu (2-chlórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl6’-yl)amínu (4-0)
Podľa všeobecného postupu, ktorý bol popísaný v príklade 4-A, bol s použitím 2-chlórbenzylamínu ako východiskového amínu na prípravu prvého medziproduktu získaný zodpovedajúci BOC-chránený produkt. Uvedená chrániaca skupina bola odstránená rozpustením 102 miligramov (0,25 mM) terc- butylesteru kyseliny (2-chlórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,2’]bipyrazÍnyl-6’-yl)karbamovej v 1 mililitre metanolu a pridaním 2,5 mililitra (2,53 milimol) 1 molárneho roztoku chlorovodíka v éteri k tomuto roztoku. Vzniknutá zmes bola miešaná a bol k nej pridaný ďalší metanol až do vzniku číreho roztoku. Potom bola reakčná zmes ponechaná miešať cez noc pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi bol pridávaný éter až do jej zakalenia a táto bola následne ponechaná 15 minút miešať. Vylúčené pevné podiely boli odfiltrované, premyté éterom a usušené na vzduchu, čím bolo získaných 41,8 miligramu požadovaného produktu (4-0).
MS (ES+) vypočítané 303, nájdených 304,4 (M+1).
1H NMR (MeOD) δ 3,3 (m, 4H); 4,7 (bs, 2H); 7,3 (m, 3H); 7,4 (m, 2H); 7,5 (s, 1H).
Príklad 4-P
Príprava hydrochloridu (2,5-difluórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,2']bipyrazinyl-6’-yl)amínu (4-P
Podľa všeobecného postupu, ktorý bol popísaný v príklade 4-A bol s použitím 2,5-difluórbenzylamínu ako východiskového amínu na prípravu prvého
PP 1567-2003
32237/H
9 c e r r > r e c e ŕ r e r r r r ' r c c r c c r· c r c r '
115 medziproduktu a 1 ekvivalenta 4-dimetylaminopyridínu (DMAP) získaný zodpovedajúci BOC-chránený produkt. Uvedená chrániaca skupina bola odstránená rozpustením 99,6 miligramov (0,24 milimol) terc- butylesteru kyseliny (2,5-difluórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl) karbamovej v 1 mililitri metanolu a pridaním 3,68 mililitra (3,68 milimol) Imolárneho roztoku chlorovodíka v éteri k tomuto roztoku. Vzniknutá zmes bola miešaná cez noc pri teplote miestnosti a potom k nej boli pridané ďalšie 2,0 mililitre 1,0molárneho roztoku chlorovodíka v éteri a zmes bola ponechaná miešať cez noc pri teplote miestnosti. Po uplynutí tejto doby nebola reakcia stále ukončená, a preto boli do reakčnej zmesi pridané 2 kvapky koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a výsledná zmes bola opäť ponechaná miešať cez noc pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi bolo pridaných 20 mililitrov dietyléteru a táto bola následne ponechaná miešať ďalšiu 1 hodinu. Vylúčené pevné podiely boli odfiltrované, premyté éterom a usušené vo vysokom vákuu, čím boli získaných 64 miligramov požadovaného produktu (4-P).
MS (ES+) vypočítané 305, nájdených 306,3 (M+1).
1H NMR (MeOD) δ 3,3 (m, 4H); 3,9 (m, 4H); 4,6 (m, 2H); 7,0 (m, 1H); 7,3 (s, 1H);7,5(s, 1H).
Príklad 4-Q
Príprava medziproduktu - terc- butylesteru kyseliny 6’-[metyl-(6-metylpyridin-2ylmetyl)amino]-2,3,5,6-tetrahydro-[1,2’]bipyrazinyl-4-karboxylovej (l-4g)
Zmes 50 miligramov (0,17 milimol) terc- butylesteru kyseliny 6’-chlór2,3,5,6-tetrahydro-[1,2’]bipyrazinyl-4-karboxylovej (1-1 a), 29,6 miligramu (0,22 milimol) mety!-(6-metylpyridin-2-ylmetyl)amínu, 45 miligramov (0,46 milimol) terc- butoxidu sodného, 8,4 miligramu (0,0014 milimol) BINAPu, 6,2 miligramu (0,006 milimol) tris(dibenzylidenacetón)dipaládia v 2 mililitroch toluénu bola 2 hodiny miešaná pri teplote varu. Reakčná zmes bola ochladená, zriedená etylacetátom a prefiltrovaná cez celiť. Filtrát bol zahustený vo vákuu a získaný
PP 1567-2003
32237/H f *
116 zvyšok bol prečistený preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (TLC) (s elúciou zmesí 5 percent metanolu v dichlórmetáne), čím bolo získaných 14,2 miligramu požadovanej zlúčeniny (l-4g).
MS (ES+) vypočítané 398, nájdených 399,4 (M+1).
1H NMR (CDCh) δ 1,5 (s, 9H); 2,6 (m, 3H); 3,2 (m, 3H); 3,5 (m, 8H); 4,9 (m, 2H); 6,9 (m, 1 H); 7,1 (m, 1H); 7,4 (m, 2H); 7,5 (m, 1H).
Príprava metyl-(6-metylpyridin-2-ylmetyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amínu (4-Q)
Terc- butylester kyseliny 6’-[metyl-(6-metylpyridin-2-ylmetyl)amino]2,3,5,6-tetrahydro-[1,2']bipyrazinyl-4-karboxylovej (l-4g) bol odblokovaný kyselinou trifluóroctovou (TFA) postupom popísaným v príklade 4-A za vzniku zlúčeniny (4-Q).
MS (ES+) vypočítané 298, nájdených 299,4 (M+1).
1H NMR (CDCh) δ 2,5 (s, 3H); 2,9 (m, 4H); 3,1 (s, 3H); 3,4 (m, 4H); 4,8 (s, 2H);
6,9 (m, 1H); 7,0 (m, 1H); 7,4 (m, 3H).
Príklad 4-R
Príprava medziproduktu - 6-metylpyridin-2-karbonitrilu (l-4h)
10,9 gramu (100 milimolov) 2-metylpyrdin-1-oxidu bolo rozpustených v 100 mililitroch dichlórmetánu a vysušených nad bezvodým síranom horečnatým. Roztok bol prefiltrovaný a filtrát bol pridaný pri teplote miestnosti k
16,7 mililitrom (125 milimolov) trimetylsilylkyanidu. Ku zmesi bol prikvapkaný roztok 11,5 mililitra (125 milimolov) dimetylkarbamylchloridu v 25 mililitroch dichlórmetánu. Výsledná zmes bola 24 hodín miešaná pri teplote miestnosti. Potom bol k reakčnej zmesi pomaly pridaný 10 percentný roztok uhličitanu draselného a po skončení pridávania tohto roztoku bola zmes miešaná ďalších
PP 1567-2003
32237/H e e c * * -· r « c. r r <- r c r r f r r e < r r ť t r r '. <? r <·
117 minút. Jednotlivé vrstvy boli od seba oddelené a vodná vrstva bola extrahovaná 2 x 50 mililitrami dichlórmetánu. Spojené organické extrakty boli vysušené nad bezvodým síranom sodným a zahustené do sucha vo vysokom vákuu, čím bolo získaných 6,64 gramu požadovanej zlúčeniny (l-4h).
1H NMR (CDCI3) δ 2,6 (s, 3H); 7,4 (m, 1H); 7,7 (m, 1H).
Príprava medziproduktu - C-(6-metylpyridin-2-yl)metylamínu (l-4i)
K 35,6 mililitrom (35,6 milimol) 1,0 molárneho roztoku LÍAIH4 v tetrahydrofuráne (THF), ktorý bol ochladený na teplotu 0° C, bol pri tejto teplote prikvapkaný roztok 2,0 gramov (16,9 milimol) 6-metylpyridin-2-karbonitrilu (l-4h) v 34 mililitroch tetrahydrofuránu (THF). Reakčná zmes bola 5 minút miešaná pri teplote 0° C a následne rozložená pridaním 20 mililitrov 1 molárneho roztoku hydroxidu sodného. Výsledná reakčná zmes bola 1 hodinu miešaná a prefiltrovaná cez celit, ktorý bol dobre premytý éterom. Získaný filtrát bol zriedený 20 mililitrami 1 molárneho roztoku hydroxidu sodného a organická vrstva bola oddelená. Uvedená organická vrstva bola následne premytá solankou, vysušená nad bezvodým síranom sodným a zahustená vo vákuu, čím bolo získaných 1,02 gramu požadovanej zlúčeniny (l-4i).
1H NMR (CDCI3) δ 2,5 (s, 3H); 3,9 (s, 2H); 7,1 (m, 2H); 7,5 (m, 1H).
Príprava medziproduktu - terc- butylesteru kyseliny (6-metylpyridin-2ylmetyl)karbamovej (l-4j)
Podľa všeobecného postupu, ktorý je popísaný v príklade 4-A, bol získaný surový produkt. Uvedený produkt bol prečistený na 40 gramoch silikagélu (s elúciou zmesí 20 percent etylacetátu v zmesi hexánov), čím bola získaná požadovaná zlúčeniny (l-4j).
MS (ES+) vypočítané 222, nájdených 223,3 (M+1).
PP 1567-2003
32237/H
118 1H NMR (CDCb) δ 1,4 (s, 9H); 2,5 (s, 3H); 4,4 (m, 2H); 7,0 (m, 2H); 7,5 (m, 1H).
Príprava všeobecného postupu, ktorý bol popísaný v príklade 4-A, bol získaný surový produkt. Uvedený produkt bol prečistený na 40 gramoch silikagélu (s elúciou zmesí 15 percent etylacetátu v zmesi hexánov), čím bola získaná požadovaná zlúčenina (l-4k).
MS (ES+) vypočítané 334, nájdených 335,3 (M+1).
1H NMR (CDCb) δ 1,4 (s, 9H); 2,5 (s, 3H); 5,2 (s, 2H); 6,9 (m, 1H); 7,0 (m, 1H);
7,5 (m, 1H); 8,2 (s, 1H); 9,2 (s, 1H).
Príprava medziproduktu - terc- butylesteru kyseliny (6-metylpyridin-2-ylmetyl)(3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,2’]bipyrazinyl-6'-yl)karbamovej (I-4I)
Podľa všeobecného postupu, ktorý bol popísaný v príklade 4-A, bol získaný surový produkt. Uvedený produkt bol prečistený preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (TLC) (s elúciou zmesí 10 percent metanolu v dichlórmetáne, ktorá obsahovala 1 percento hydroxidu sodného), čím bola získaná požadovaná zlúčenina (I-4I).
MS (ES+) vypočítané 384, nájdených 385,4 (M+1).
1H NMR (CDCb) δ 1,4 (s, 9H); 2,5 (s, 3H); 2,8 (m, 4); 3,3 (m, 4H); 5,1 (s, 2H);
6,9 (m, 2H); 7,5 (m, 1H); 7,7 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Príprava medziproduktu - (6-metylpyridin-2-ylmetyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,2’jbipyrazinyl-6’-yl)am in u (l-4m)
K roztoku 196,9 miligramu (0,51 milimol) terc- butylesteru kyseliny (6metylpyridin-2-ylmetyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl-6’-yl)karbamovej (I-4I) v 2 mililitroch dichlórmetánu bolo pridaných 0,39 mililitra (5,12 milimol) kyseliny trifluóroctovej. Výsledná zmes bola miešaná cez noc pri teplote miestnosti. Potom bola reakčná zmes rozložená nasýteným roztokom
PP 1567-2003
32237/H r r r r Γ r e r r'+ r - r '
119 hydrogénuhličitanu sodného a pH bodnej vrstvy bolo upravené pomocou Imolárneho roztoku hydroxidu sodného na hodnotu približne 10. Zmes bola zriedená dichlórmetánom a jednotlivé vrstvy boli od seba oddelené. Vodná vrstva bola extrahovaná dichlórmetánom a organické vrstvy boli spojené, vysušené nad bezvodým síranom sodným a zahustené do sucha, čím bola získaná požadovaná zlúčenina (l-4m).
MS (ES+) vypočítané 284, nájdených 285,3.
Príprava fumarátu (6-metylpyridin-2-ylmetyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amínu (4-R)
Požadovaný produkt bol získaný podľa všeobecného postupu, ktorý bol popísaný v príklade 4-N, a to s použitím (6-metylpyridin-2-ylmetyl)-(3,4,5,6tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6'-yl)amínu (l-4m) ako východiskovej zlúčeniny.
MS (ES+) vypočítané 284, nájdených 285,3 (M+1).
1H NMR (MeOD) δ 2,5 (s, 3H); 3,1 (m, 4H); 3,6 (m, 4H); 4,6 (s, 2H); 6,7 (m, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,3 (m, 2H); 7,6 (m, 1H).
Príklad 4-S
Príprava medziproduktu - 3-[(6-chlórpyrazin-2-ylamino)metyl]-benzonitrilu (l-4n)
Zmes 75 miligramov (0,503 milimol) 2,6-dichlórpyrazínu, 73 miligramov (0,553 milimol) 3-aminometylbenzonitrilu, 58 miligramov (0,604 milimol) tercbutoxidu sodného, 12,5 miligramu (0,020 milimol) BINAPu a 9,2 miligramu (0,010 milimol) Pd2(dba)3 v 2 mililitroch toluénu bola 10 hodín zahrievaná v dusíkovej atmosfére na teplotu varu. Roztok bol ponechaný schladiť na teplotu miestnosti a prefiltrovaný cez vrstvu celitu, ktorá bola následne niekoľkokrát premytá etylacetátom. Spojené filtráty boli zahustené vo vákuu, čím bola získaná požadovaná zlúčenina. Produkt bol prečistený chromatografíou na
PP 1567-2003
32237/H
120 silikagéli (s elúciou zmesí 5 percent metanolu v dichlórmetáne), čím bolo získaných 37,6 miligramu 3-[(6-chlórpyrazin-2-ylamino)metyl]-benzonitrilu (l-4n).
Príprava 3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-ylamino)metyl]benzonitrilu (4-S)
Zmes 37,6 miligramu (0,154 milimol) 3-[(6-chlórpyrazin-2ylamino)metyl]benzonitrilu (l-4n), 16 miligramov (0,185 milimol) piperazínu, 18 miligramov (0,185 milimol) terc- butoxidu sodného, 3,8 miligramu (0,006 milimol) BINAPu a 2,8 miligramu (0,003 milimol) Pd2(dba)3 v 2 mililitroch toluénu bola 10 hodín zahrievaná v dusíkovej atmosfére na teplotu varu. Roztok bol ponechaný schladiť na teplotu miestnosti a prefiltrovaný cez vrstvu celitu, ktorá bola následne niekoľkokrát premytá etylacetátom. Spojené filtráty boli zahustené vo vákuu, čím bola získaná surová zlúčenina (4-S). Produkt bol prečistený chromatografiou na silikagéli (s elúciou zmesí 10 percent metanolu v dichlórmetáne, ktorá obsahovala 1 percento hydroxidu amónneho), čím bolo získaných 10 miligramov 3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’ylamino)metyl]benzonitrilu (4-S).
1H NMR (400 MHz, CD3OD ) δ 7,67 (s, 1H); 7,63 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,45 (t, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 4,52 (s, 2H); 3,40 (t, 4H); 2,80 (t, 4H).
MS (ES+) vypočítané 294,1, nájdených 295,3 (M+1).
Príklad 4-T
Príprava medziproduktu - terc- butylesteru kyseliny indan-1 -yl-(3,4,5,6tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amín-4-karboxylovej (l-4o)
Zmes 100 miligramov (0,33 milimol) terc- butylesteru kyseliny 6’-chlór2,3,5,6-tetrahydro-[1,2’]bipyrazinyl-4-karboxylovej (1-1 a), 49 miligramov (0,37 milimol) (S)-l-aminoindanu, 57 miligramov (0,46 milimol) terc- butoxidu sodného, 21 miligramov (0,023 milimol) Pd2(dba)3 a 29 miligramov (0,073
PP 1567-2003
32237/H e e • r e r r - r • r r r r - c r , p r r r r ŕ r r r· r r · 121 milimol) činidla Amphos v 2 mililitroch bezvodého toluénu bola 16 hodín zahrievaná v dusíkovej atmosfére na teplotu varu. Reakčná zmes bola ponechaná schladiť na teplotu miestnosti a prefiltrovaná cez vrstvu celitu, ktorá bola premývaná zmesou etylacetát.hexán (9:1). Získaný filtrát bol zahustený vo vákuu. Zvyšok bol prečistený preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (TLC) (s elúciou zmesí etylacetát:hexán (6:4)), čím bolo získaných 26 miligramov (20 percent) požadovanej zlúčeniny (l-4o).
MS (ES+) vypočítané 395,2, nájdených 396,2 (M+1).
Príprava hydrochloridu indan-1 -yl-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’yl)amínu (4-T)
Roztok 26 miligramov (0,066 milimol) terc- butylesteru kyseliny indan-1yl-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amín-4-karboxylovej (l-4o) v 1,0 mililitri (4 milimoly) 4molárneho roztoku chlorovodíka v 1,4-dioxane bol 2 hodiny miešaný pri teplote miestnosti (23° C). K reakčnej zmesi bol pridaný éter a došlo k vylúčeniu zrazeniny. Vzniknutá pevná látka bola izolovaná filtráciou a táto pevná látka bola následne rozpustená v metanole. Získaný roztok bol zahustený vo vákuu, čím bolo získaných 10 miligramov (41 percent) požadovaného produktu (4-T).
MS (ES+) vypočítané 295,2, nájdených 296,2 (M+1).
Príklad 5
Príklad 5 ilustruje príklad zlúčeniny podľa predmetného vynálezu, v ktorej skupina W predstavuje acetylaminoskupinu.
Príprava medziproduktu - N-(6-chlórpyrazin-2-yl)acetamidu (l-5a)
PP 1567-2003
32237/H f c
122
K roztoku 50 miligramov (0,38 milimol) 6-chlórpyrazin-2-ylamínu v 1,9 militroch kyseliny octovej bolo pridaných 0,04 militra (0,42 milimol) anhydridu kyseliny octovej. Vzniknutá zmes bola 1 hodinu zahrievaná na teplotu varu, vyliata do 30 mililitrov nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a táto zmes bola extrahovaná 2 x 30 mililitrami etylacetátu. Organické vrstvy boli spojené, premyté solankou, vysušené nad bezvodým síranom sodným, prefiltrované a zahustené do sucha, čím bolo získaných 58,6 miligramu požadovanej zlúčeniny (l-5a).
MS (ES+) vypočítané 171,1, nájdených 172,0 (M+1).
1H NMR (CDCI3) δ 9,42 (s, 1H); 8,34 (s, 1H); 7,90 (brs, 1H); 2,24 (s, 3H).
Príprava medziproduktu - terc- butylesteru kyseliny 6’-acetylamino-2,3,5,6tetrahydro-[1,2’jbipyrazinyl-4-karboxylovej (l-5b)
Zmes 58,6 miligramu (0,34 milimol) N-(6-chlórpyrazin-2-yl)acetamidu (I5a) a 636 miligramov (3,42 milimol) terc- butylesteru kyseliny piperazín-1karboxylovej v 2 mililitroch etanolu bola miešaná 24 hodín pri teplote varu. Potom bola reakčná zmes zriedená 40 mililitrami etylacetátu a premytá 3 x 35 mililitrami 0,1 molárnej kyseliny chlorovodíkovej, solankou, vysušená nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovaná a odparená do sucha. Surový zvyšok bol prečistený preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (TLC) (s elúciou etylacetátom), čím bolo získaných 36,9 miligramu požadovanej zlúčeniny (l-5b).
MS (ES+) vypočítané 321,1, nájdených 322,3 (M+1).
1H NMR (CDCI3) δ 8,75 (brs, 1H); 7,86 (s, 1H); 7,70 (brs, 1H); 2,20 (s, 3H); 1,46 (s, 9H).
Príprava medziproduktu - terc- butylesteru kyseliny 6’-[acetyl-(3chlórbenzyl)amino]-2,3,5,6-tetrahydro-[1,2’]bipyrazinyl-4-karboxylovej (l-5c)
PP 1567-2003
32237/H ·· r · · c r r r • e · · > c <
• ceec r r r r • r r r r r r.
cep r P C c . r
123
K roztoku 36,9 miligramu (0,11 milimol) terc- butylesteru kyseliny 6’acetylamino-2,3,5,6-tetrahydro-[1,2’]bipyrazinyl-4-karboxylovej (l-5b) a 15,8 mikrolitra (0,12 milimol) 1-brómmetyl-3-chlórbenzénu v 1,1 mililitre N,Ndimetylformamidu (DMF) bolo pri teplote miestnosti pridaných 5 miligramov (0,13 milimol) hydridu sodného vo forme 60 percentnejdisperzie v minerálnom oleji. Zmes bola miešaná 4 hodiny pri teplote miestnosti, vyliata do 10 mililitrov vody a extrahovaná 50 mililitrami etylacetátu. Organická vrstva bola premytá 3 x 10 mililitrami vody, solankou, vysušená nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovaná a odparená do sucha. Surový produkt bol prečistený preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (TLC) (s elúciou zmesou 50 percent etylacetátu v éteri, ktorá obsahovala 1 percento hydroxidu amónneho), čím bolo získaných 27,1 miligramu požadovanej zlúčeniny (l-5c).
MS (ES+) vypočítané 445,2, nájdených 446,2 (M+1).
1H NMR (CD3OD) δ 8,07 (s, 1H); 7,85 (brs, 1H); 7,33-7,16 (m, 4H); 5,01 (s, 2H); 3,57-3,42 (m, 8H); 2,12 (s, 3H); 1,46 (s, 9H).
Príprava N-(3-chlórbenzyl)-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’yl)acetamidu (5-A)
K roztoku 27,1 miligramu (0,06 milimol) terc- butylesteru kyseliny 6’[acetyl-(3-chlórbenzyl)amino]-2,3,5,6-tetrahydro-[1,2’]bipyrazinyl-4-karboxylovej (l-5c) v 1 mililitre dichlórmetánu bol pridaný 1 mililiter kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes bola až do skončenia reakcie miešaná pri teplote miestnosti. Potom bola zmes vyliata do 20 mililitrov nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a táto zmes bola extrahovaná 2 x 15 mililitrami dichlórmetánu. Organické vrstvy boli spojené, vysušené nad bezvodým síranom sodným, prefiltrované a zahustené do sucha, čím bolo získaných 26,2 miligramu požadovaného produktu (5-A).
MS (ES+) vypočítané 345,1, nájdených 346,2 (M+1).
PP 1567-2003
32237/H * e
124 1H NMR (CDCb) δ 7,95 (s, 1H); 7,74 (brs, 1H); 7,32-7,11 (m, 4H); 4,97 (s, 2H);
3,57-3,52 (m, 4H); 3,00-2,96 (m, 4H); 2,26 (brs, 1H); 2,13 (s, 3H).
Príklad 6
V príklade 6 je popísaná syntéza zlúčeniny, ktorá je inhibítorom neutrálnej endopeptidázy (NEP), konkrétne kyseliny (S)-2-[(1-{[3-(4chlórfenyl)propyl]karbamoyl}cyklopentyl)-metyl]-4-metoxybutánovej. Nižšie v tomto texte je popísané použitie tejto zlúčeniny v kombinácii so zlúčeninami podľa predmetného vynálezu na liečenie ženskej sexuálnej dysfunkcie.
Príprava medziproduktu - kyseliny 1-[2-(ŕerc- butoxykarbonyl)-4metoxybutyljcyklopentakarboxylovej (l-6a)
Roztok 12 gramov (49,5 milimol) 3-(1-karboxycyklopentyl)-propanoátu (viď európsky patent číslo EP 274 234, príklad 35) v 100 mililitroch suchého tetrahydrofuránu bol pridaný v dusíkovej atmosfére pri teplote -78° C do miešaného roztoku 130 mililitrov lítiumdiizopropylamidu v zmesi 52 mililitrov hexánu a 200 mililitrov tetrahydrofuránu. Po uplynutí jednej hodiny bol k roztoku pridaný roztok 2-brómetylmetyléteru v 100 mililitroch tetrahydrofuránu, pričom teplota reakčnej zmesi bola udržovaná na hodnote -78° C. Potom bola zmes ponechaná cez noc ohriať na teplotu miestnosti. Reakčná zmes bola rozložená 100 mililitrami vody, okyslená 2molárnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a extrahovaná 2 x 150 mililitrami etylacetátu. Spojené organické extrakty boli vysušené nad bezvodým síranom horečnatým, a zahustené vo vákuu, čím bola získaná surová kyselina, ktorá bola chromatografovaná na silikagéli. Elúciou zmesí obsahujúcich vzrastajúce množstvo metanolu v dichlórmetáne (konkrétne čistým dichlórmetánom až zmesou metanoľdichlórmetán (1:50)) bolo získaných 7,7 gramu (25,6 milimol, 52 percent) požadovaného produktu vo forme oleja; Rf 0,3 v zmesi metanoľdichlórmetán (1:20).
PP 1567-2003
32237/H e r r c
C .-r r e r r r r r r. i r r ~ r - r r
125 1H NMR (CDCI3,400 MHz) δ 1,4 (s, 9H); 1,4-1,7 (m, 7H); 1,75-1,95 (m, 2H);
2,0-2,15 (m, 3H); 2,3-2,4 (m, 1H); 3,3 (s, 3H); 3,3-3,4 (m, 2H).
LRMS: m/z 299 (M-H+).
Príprava medziproduktu - kyseliny 1-[(2S)-2-(ŕerc- butoxykarbonyl)-4metoxybutyljcyklopentakarboxylovej (l-6b)
Medziprodukt (l-6a) a (+)-pseudoefedrin boli spoločne deväťkrát prekryštalizované z hexánu za vzniku bielej kryštalickej látky. Táto soľ bola rozpustená v etylacetáte, premytá 0,5molárnym roztok kyseliny chlorovodíkovej, vysušená nad bezvodým síranom horečnatým, a zahustená vo vákuu, čím bola získaná vyššie uvedená (S)-kyselina vo forme svetlo žltého oleja, a to vo výťažku 31 percent (> 90 percentný enantiomérny prebytok (ee)), pričom uvedený výťažok bol stanovený analýzou piky s chemickým posunom δ 3,3 ppm v NMR spektre uvedenej (+)-pseudoefedrínovej soli.
1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 1,4 (s, 9H); 1,4-1,7 (m, 7H); 1,75-1,9 (/m, 2H); 2,02,15 (m, 3H); 2,35-2,45 (m, 1 H); 3,3 (s, 3H); 3,3-3,4 (m, 2H).
[a]D -5,2 (etanol, c = 1,2 gramu/100 mililitrov).
Príprava medziproduktu - terc- butyl-(2S)-2-{[1-({[3-(4-chlórfenylpropyl]amino}karbonyl)cykloepntyl]metyl}-4-metoxybutanoátu (l-6c)
K roztoku 73,9 gramu (0,45 milimol) 1,ľ-karbonyldiimidazolu v 339 mililitroch azeotropicky usušeného izpropylacetátu bol za neusátleho miešania v dusíkovej atmosfére a pri teplote 60° C pridaný počas 1,5 hodiny izopropylacetátový roztok medziproduktu (l-6b). Kapiláry, ktorými bol pridávaný uvedený roztok boli premyté 50 mililitrami suchého izopropylacetátu. Vzniknutý roztok bol následne miešaný ďalších 4,5 hodiny pri teplote 60° C, reakčná zmes bola ponechaná schladiť na teplotu miestnosti a miešaná ďalších 15 hodín. K roztoku bolo postupne pridaných 46,1 gramu (0,46 molu) trietylamínu a 94,3 gramu (0,46 molu) hydrochloridu 3-(4-chlórfenyl)propylamínu (viď publikácia J.
PP 1567-2003
32237/H
126
Med. Chem., 1996, 39, 4942-4951). Vzniknutá zmes bola 7 hodín zahrievaná na teplotu 60° C a následne ponechaná schladiť na teplotu miestnosti. K reakčnej zmesi bolo za neustáleho miešania postupne pridaných 100 mililitrov deionizovanej vody a 190 mililitrov 5molárnej kyseliny chlorovodíkovej dokiaľ pH vodnej vrstvy nebolo medzi 2 a 3. Vodná vrstva bola oddelená a organická vrstva bola premytá 50 mililitrami 0,5molárneho vodného roztoku uhličitanu draselného. Vodná fáza bola oddelená a organická vrstva bola premytá 100 mililitrami nasýtenej solanky. Vodná vrstva bola oddelená a organická fáza bola zahustená vákuovou destiláciou, čím bolo získaných 200,3 gramu (443 milimolov, 98 percent) požadovaného produktu vo forme žltého oleja.
1H NMR (CDCb, 400 MHz) δ 1,45 (s, 9H); 1,45-1,546 (m, 1H); 1,56-1,74 (m, 6H); 1,74-2,11 (m, 7H); 2,32-2,43 (m, 1H); 2,64 (t, 2H); 3,22-3,30 (m, 2H); 3,27 (s, 3H); 3,30-3,38 (m, 2H); 5,75-5,85 (brm, 1H); 7,13 (d, 2H); 7,26 (d, 2H).
LRMS (ES+): m/z 452 M+H)+ (35CI).
Príprava kyseliny (2S)-2-{[ 1 -({[3-(4-chlórfenyl)propyl]amino}-karbonyl)cyklopentyl]metyl}-4-metoxybutánovej a jej sodnej soli (6-A)
K roztoku 9,6 gramu (21,2 milimol) medziproduktu (l-6c) v 52 mililitroch dichlórmetánu bolo pridaných 16,3 mililitra (212 milimolov) kyseliny trifluóroctovej a vzniknutý roztok bol 3,75 hodiny miešaný v dusíkovej atmosfére pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi bolo následne za neustáleho miešania pridaných 95 mililitrov vodného roztoku uhličitanu sodného (o koncentrácii 10 percent (hmotn./obj.)) dokiaľ pH vodnej zmesi nebolo medzi 2 a 3. Jednotlivé vrstvy boli od seba oddelené a organická vrstva bola extrahovaná 2 x 20 mililitrami vodného roztoku uhličitanu sodného (o koncentrácii 10 percent (hmotn./obj.)). Vodné vrstvy boli spojené a bolo k nim postupne pridaných 80 mililitrov nasýtenej solanky a 40 mililitrov 2-butanónu. Vrstvy boli od seba oddelené a vodná vrstva bola znovu extrahovaná 2 x 50 mililitrami 2-butanónu. Spojené organické vrstvy boli následne vysušené azeotropickou destiláciou pri atmosférickom tlaku, pričom objem zmesi bol znížený na 70 mililitrov, kedy
PP 1567-2003
32237/H * · t · · e r r • c · · r r • e * ♦ » f- r P • c < * · « r e e r. c e e r < ·127 došlo ku kryštalizácii a ku zmesi bolo pridaných 70 mililitrov 2-butanónu. Produkt bol izolovaný filtráciou a 65 hodín sušený vo vákuu pri teplote 50° C, čím bolo získaných 5,76 gramu surovej sodnej soli zlúčeniny uvedenej v názve tohto príkladu, ktorá bola ďalej prečistená kryštalizáciou podľa nižšie uvedeného príkladu. K uvedenému surovému produktu bolo pridaných 87 mililitrov etylacetátu a 13 mililitrov etanolu a zostávajúca nerozpustná látka bola odstránená filtráciou. Potom bol zo zmesi azeotropickou destiláciou pri atmosférickom tlaku odstránený etanol (bolo odstránených 110 mililitrov rozpúšťadla) a objem zmesi bol doplnený 145 mililitrami etylacetátu, pričom po pridaní tohto objemu etylacetátu došlo ku kryštalizácii. Vzniknutý kryštalický produkt bol izolovaný vákuovou filtráciou, čím bolo získaných 4,51 gramu (10,8 milimol, 51 percent) čistej sodnej soli zlúčeniny uvedenej v názve tohto príkladu vo forme bielej kryštalickej látky.
Teplota topenia (etylacetát) 214,216° C.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,26-1,58 (m, 8H); 1,62-1,74 (m, 3H); 1,741,86 (m, 1H); 1,91-2,07 (m, 3H); 2,57 (t, 2H); 3,03 (q, 2H); 3,10 (s, 3H); 3,133,27 (m, 2H); 7,22 (d, 2H); 7,29 (d, 2H); 9,16 (brt, 1H).
LRMS (ES ): 789 (2M-H)' (35CI), 394 (M-H)' (35CI).
Pre analytické účely bola zlúčenina uvedená v názve tohto príkladu (t.j. voľná kyselina) získaná rozpustením uvedenej sodnej soli vo vode, okyslením vzniknutého roztoku 5molárnou kyselinou chlorovodíkovou a jeho extrakciou dichlórmetánom. Odstránením rozpúšťadla prebublávaním dusíka uvedeným roztokom bol získaný požadovaný produkt, t.j. voľná kyselina.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,22-1,80 (m, 11H); 1,81-1,96 (m, 2H); 1,962,08 (m, 1H); 2,93-2,27 (m, 1H); 2,53 (t, 2H); 3,03 (q, 2H); 3,11 (s, 3H); 3,163,25 (m, 2H); 7,20 (d, 2H); 7,30 (d, 2H); 7,51 (t, 1H).
LRMS (ES ): 789 (2M-H)' (35CI), 394 (M-H)’ (35CI).
HPLC (kolona: ChiralPak AS (25 x 0,46 centimetra): mobilná fáza zmes hexán:izopropylamín (IPA): kyselina octová (95:5:0,5 objemových dielov);
PP 1567-2003
32237/H
128 prietok 1,0 mililiter/minúta; teplota: teplota miestnosti; nástrekový objem 20 mikrolitrov; detekcia ultrafialovým žiarením o vlnovej dĺžke 220 nanometrov;
koncentrácia vzorky 1,0 miligram/mililiter, pripravený v mobilnej fázi); retenčný čas: menšinový enantiomér 11,4 minúty (5,7 percenta), väčšinový enantiomér
14,3 minúty (94,3 percenta).
Príprava miligramov sodnej soli zlúčeniny (6-A) bol pridaný 1 mililiter izopropylalkoholu, ktorý obsahoval 3,9 percenta vody. Vzniknutá suspenzia bola 12 dní miešaná a potom bol produkt izolovaný filtráciou. Získaný produkt vykazoval pri meraní difrakcie rentgenového žiarenia charakteristické hodnoty uvedené v tabuľke 5
Tabuľka 5
Uhol 2-0° Intenzita % Uhol 2-0° Intenzita % Uhol 2-0° Intenzita % Uhol 2-0° Intenzita %
3,552 30,8 17,708 13,5 22,881 35 30,672 15
7,154 8 17,93 29 23,141 23,2 30,952 17,5
9,526 3,1 18,313 12 23,478 15,1 31,437 15,7
10,359 15,7 18,545 23,9 24,088 13,9 31,788 13,9
10,608 14,3 18,811 14 24,313, 12,6 32,114 24,6
11,03 5 19,7 34,2 24,588 22,7 32,998 13,3
12,369 3,7 19,978 100 25,013 25,8 33,375 18,8
12,939 13,2 20,273 90,6 25,514 29,9 33,815 14
13,233 12,3 20,627 51,9 25,987 25,5 34,266 14,4
13,835 14,2 20,829 29,4 27,107 18,2 35,705 15,7
14,345 37,9 20,926 28,4 27,395 30,6 35,989 14,1
14,887 16 21,443 52,7 27,869 19,2 36,514 16,7
15,16 16,8 21,611 41,6 28,716 21 38,151 14,6
16,372 24,9 21,881 21,2 28,788 19 38,925 17
16,813 6,9 22,174 24,3 28,989 27,2 39,091 19
PP 1567-2003
32237/H
129
17,203 22,1 22,472 47,1 30,232 13,4 39,961 13
17,408 32,7
Diferenčná skanovacia kalorimetria (DSC) bola vykonávaná s použitím prístroja Perkin Elmer DSC-7, ktorý bol vybavený automatickým meničom vzoriek. Približne 3 miligramy vzorky boli navážené do hliníkovej misky o objeme 50 mikrolitrov a táto bola po obvode tesne uzatvorená perforovaným viečkom. Vzorky boli zahrievané v rozpätí teplôt od 40° C do 300° C rýchlosťou 20° C/minútu, pričom boli preplachované prúdom dusíka. K dehydratácii vzoriek došlo v rozpätí teplôt od 50° C do 150° C a hlavný podiel zlúčeniny sa roztopil v rozpätí teplôt od 212° C do 225° C. Odborníkovi v danej oblasti techniky je zrejmé, že uvedená teplota topenia sa môže meniť i na hodnoty mimo tento rozsah, čo je spôsobené prípadnou nečistotou vzorky.
Bezvodá soľ
Sodná soľ zlúčeniny (6-A) vykazovala pri meraní difrakcie róntgenového žiarenia charakteristické hodnoty uvedené v tabuľke 6.
Tabuľka 6
Uhol 2-0° Intenzita % Uhol 2-0° Intenzita % Uhol 2-0° Intenzita % Uhol 2-0° Intenzít a %
5,463 12,2 17,714 95,6 22,735 30 28,926 23,8
6,654 100 18,083 31,7 23,36 56,5 29,802 23,5
7,546 66 18,64 28,2 24,126 31,9 30,454 30,7
9,336 31,3 18,902 82,4 24,388 45,2 30,885 29,2
10,953 9,7 19,696 40,1 24,72 25,8 31,48 21
11,571 55,9 20,406 33,9 25,298 26,7 32,66 16,8
12,56 10,9 20,502 31,8 25,579 20,4 34,027 23,1
13,287 22,9 20,683 45,4 26,718 17,6 34,494 17,6
PP 1567-2003
32237/H e r
130
15,125 33,6 20,942 31,5 27,151 24,2 36,011 19
15,667 60,3 21,559 92,6 27,46 22,7 36,997 17,4
16,403 17,2 21,898, 66,2 27,737 20,2 38,704 21,2
17,024 62,2 22,274 36,6 28,56 27,1 39,961 18,7
Biologické testy
Využitie zlúčenín podľa tohto vynálezu pri praktickom uskutočňovaní predmetného vynálezu je doložené účinnosťou danej zlúčeniny pri aspoň jednom z nižšie popísaných testov.
Proces viazania k receptoru 5-HT2c
Afinita zlúčenín k viazanému miestu serotonínu 5-HT2c bola stanovená pomocou kompetitívneho viazania zlúčeniny v myšacích bunkách Swiss 3T3 (ktoré sú dostupné zo zbierky kultúr American Culture Collection (ACTT), Manassas, VA, USA) transfekovaných ľudským receptorom 5-HT2c, a to proti 3H-5HT. Uvedená metóda vychádzal z metódy popísanej v publikácii Roth a spolupracovníci, J. of Pharm. And Exp. Therap., 1992, 260(3), 1362-1365. Bunky boli kultivované v DMEM médiu s vysokým obsahom glukózy, zozbierané, homogenizované, odstredené a resuspendované v 50 mM TrisHCl. Bunky boli 15 minút inkubované pri teplote 37° C, odstredené a resuspendované v testovacom pufre (ktorý sa skladal z 50 mM Tris-HCl, 4 mM CaCI2, 0,1 % kyseliny askorbovej a 100 μΜ pargylínu a jeho pH bolo 7,7), a to v množstve 100 objemových jednotiek pufra na gram buniek. Testovacie skúmavky obsahovali 25 mikrolitrov 10 nM 3H-5HT (konečná koncentrácia 1 nM) a 25 mikrolitrov vehikulá (testovacieho pufra), porovnávaciu zlúčeninu (10 μΜ mianserínu) alebo testovanú zlúčeninu (desaťnásobnok konečného objemu). Do každej skúmavky bolo pridaných 200 mikrolitov tkanivového homogenizátu, zmes bola premiešaná a inkubovaná 30 minút pri teplote 37° C. Následne boli jednotlivé vzorky rýchle vákuovo prefiltrované pomocou zariadenia na zbieranie bunkových kultúr Skatron® (ktoré je dostupné od
PP 1567-2003
32237/H
131 spoločnosti Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA, USA) s použitím GF/B filtrov, ktoré boli vopred nasiaknuté 0,5 % polyetyleniminom (PEI), a premyté 2x5 mililitrami 50 mM Tris-HCI. Filtračné plachtičky boli vybraté a analyzované v čítači Wallac Betaplate (ktorý je dostupný od spoločnosti PerkinElmer Life Sciences, Gaithersburg, MD, USA). Percentuálna hodnota inhibície špecifického viazania, ktorá bola spôsobená testovanými zlúčeninami, bola použitá pre výpočet inhibičnej konštanty Kí alebo pre extrapoláciu za účelom stanovenia koncentrácie danej testovanej zlúčeniny, ktorá je nevyhnutná pre dosiahnutie inhibície viazania polovičného množstva naviazaného ligandu.
Zlúčeniny podľa vyššie popísaných príkladov vykazovali hodnoty K, pre viazanie k receptoru 5-HT2c v rozpätí od približne 0,1 nM do 586,5 nM (v prípade zlúčeniny podľa príkladu 1-AW).
Proces viazania k receptoru 5-HT2a
Afinita zlúčenín k viazanému miestu serotonínu 5-HT2a bola stanovená pomocou kompetitívneho viazania zlúčeniny v myšacích bunkách NIH 3T3 transfekovaných potkaním receptorom 5-HT2a, a to s použitím 125I-DOI. Uvedená metóda vychádzala z metódy popísanej v publikácii Leonhardt a spolupracovníci, Molecular Pharmacology, 1992, 42, 328-335. Zmrazená bunková pasta bola 10 minút homogenizovaná pri 45000 x g v 50 mM Tris-HCI pufre o pH 7,4, ktorý obsahoval 2 mM MgCI2, a vzniknutá suspenzia bola opäť 10 minút odstreďovaná pri 45000 x g. Získaná peleta bola resuspendovaná v 50 mM Tris-HCI pufre o pH 7,4, ktorý obsahoval 2 mM MgCI2, a to v koncentrácii 5 miligramov/mililiter. Nádrže 96 nádržového piata obsahovali 25 mikrolitrov vehikula (testovacieho pufra), porovnávaciu zlúčeninu (10 μΜ cinanserínu) alebo testovanú zlúčeninu (desaťnásobok konečného objemu). Do každej nádrže bolo pridaných 200 mikrolitrov tkanivového homogenizátu a zmes bola 15 minút inkubovaná na trepačke pri teplote 37° C. Následne boli jednotlivé vzorky rýchlo vákuovo prefiltrované pomocou zariadenia na zber bunkových kultúr Skatron®, s použitím GF/B filtrov, ktoré boli vopred nasiaknuté
PP 1567-2003
32237/H
132
0,5 % polyetyleniminom (PEI), a premyté 2x5 mililitrami 50 mM Tris-HCI. Filtračné plachtičky boli vybraté, usušené a analyzované v čítači Wallac Betaplate. Koncentračné krivky závislosti dosiahnutej percentuálnej hodnoty inhibície špecifického viazania na logaritme koncentrácie danej testovanej zlúčeniny boli použité na stanovenie hodnotí IC50 každej zlúčeniny a pre stanovenie hodnoty Kí, ktorá bola vypočítaná na základe Cheng-Prosoffovej rovnice:
K, = IC50/(1+/1 +(L/Kd), kde
L je koncentrácia rádioaktívne viazaného ligandu použitého pri danom teste a
Kd bolo zistené na základe predbežnej štúdie vykonanej s daným rádioaktívne viazaným ligandom.
Zlúčeniny podľa vyššie popísaných príkladov vykazovali hodnoty K, pre viazanie k receptoru 5-HT2a v rozpätí od približne 0,5 nM do 1,0 μΜ (v prípade zlúčeniny podľa príkladu 4-R). V prípade zlúčenín podľa príkladov 1-AE, 1-AF,
1-AL a 1-AH neboli zistené žiadne údaje týkajúce sa väzbovosti k receptoru 5HT2a.
Test funkčnosti
Bunky Swiss 3T3 exprimujúce receptory r-5-HT2c, h-5-HT2c alebo h-5HT2a boli vysiate v hustote 12 505 buniek/nádrží do 384 nádržových čiernych platničiek s čírym dnom, ktoré boli potiahnuté kolagénom. O 48 hodín neskôr bolo k bunkám pridané farbivo citlivé na vápnik, ktorým bolo farbivo Fluo-4-ΑΜ (4μΜ rozpustené v DMSO obsahujúcom kyselinu pluronovú), vzniknutá zmes bola inkubovaná 75 minút v CO2 inkubátore pri teplote 37° C, pričom táto inkubácia pobiehala v médiu DMEM neobsahujúcom sérum a v prítomnosti 2,5 mM probenicidu. Farbivo, ktoré sa nezabudovalo do buniek bolo odstránené
PP 1567-2003
32237/H « r -- e e r
P r pr
Γ C C -·. f f f
133 trojnásobným premytím buniek fyziologickým roztokom, ktorý bol pufrovaný
HEPES a ktorý obsahoval 2,5 mM probenicidu, a to s použitím zariadenia na premývanie buniek Skatron®, pričom konečný objem zmesi predstavoval 30 mikrolitrov.
Platničky boli jednotlivo umiestnené do fluorimetrického zobrazovacieho čítača platničiek (FLIPR 384, ktorý je dostupný od spoločnosti Molecular Devices Corporation) a počas 85 sekúnd bola každé 2 sekundy meraná fluorescencia. Po 20 sekundách zaznamenávania základnej línie bola do všetkých 384 nádržiek simultánne pridaná testovaná zlúčenina. Krivky závislosti odozvy na koncentráciu danej zlúčeniny boli vytvorené pomocou programu GraphPad Prism® (ktorý je dostupný od spoločnosti GraphPad Software, Inc., San Diego, CA, USA) a účinnosti jednotlivých agonistov boli vyjadrené ako percento odozvy na 10 μΜ 5-HT (úroveň tejto odozvy bola považovaná za 100 percent). Stanovenie antagonistických účinkov (funkčných konštánt K,) bolo vykonané meraním inhibície odozvy na 5-HT, ktorá bola spôsobená testovanou zlúčeninou (10 nM pre 5-HT2c a 50 nM pre 5-HT2a) a s použitím vyššie uvedenej Chen-Prusoffovej rovnice.
Funkčné údaje pre zlúčeniny podľa vyššie popísaných príkladov, ktoré boli získané s použitím receptora 5-HT2c exprimovaného bunkami NIK 3T3, sú zhrnuté nižšie.
Zlúčeniny podľa príkladov 1-A až 1-D, 1-G až 1-J, 1-L, 1-M, 1-O, 1-P, 1AC, 1-AD, 1-AG, 1 -Al, 1-AK, 1-AM až 1-AR, 1-AU až 1-CJ, 2-A, 3-A až 3-S, 4A, 4-B, 4-E až 4-T a 5-A vykazovali hodnoty EC50 rovné alebo nižšie ako 1,0 μΜ.
Zlúčeniny podľa príkladov 1-E, 1-F, 1-K, 1-Q, 1-S, 1-X, 1-AB, 1-AF, 1AH, 1-AL, 1-AO, 1-AS, 1-AT, 4-C a 4-D sa chovali ako antagonisti.
Zlúčenina podľa príkladu 1-V nevykazovala pri koncentrácii 10 μΜ žiadnu aktivitu.
Spontánny príjem potravy
PP 1567-2003
32237/H
134
Potkanom kmeňa Wistar bola perorálne alebu subkutánne podávaná testovaná zlúčenina, a to 30 minút pred začiatkom tmavého cyklu, pričom táto testovaná zlúčenina bola rozpustená v 30 percentom roztoku β-cyklodextrínu. Počítačovým systémom bol zaznamenávaný príjem potravy jednotlivých jedincov. Príjem potravy bol sledovaný minimálne po dobu 16 hodín po podaní danej testovanej zlúčeniny.
Sexuálna dysfunkcia
Príklad A - Liečba mužskej erektilnej dysfuinkcie (MED)
Bol preukázaný vplyv príkladu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na zvýšenie intrakavernózneho tlaku v penise (ICP) potkanov pri vedomí, mužského pohlavia.
Testovaná zlúčenina: 6’-(2,5-difluórbenzyloxy)k-3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,2’]bipyrazinyl (zlúčenina podľa príkladu 1-K).
Protokol na meranie intrakavernózneho tlaku v penise (ICP)
Intrakavernózny tlak v penise potkanov pri vedomí, bol meraný pomocou telemetrického záznamu. Do oblasti kavernózneho telesa penisu potkana bol chirurgicky aplikovaný katéter. Koniec katétra bol napojený na zariadenie, ktoré detekovalo, spracovávalo a vykopnávalo v digitálnej forme údaje získané od zvieraťa. Rádiofrekvenčné signály získané z katétra boli konvertované prijímačom do digitálnej formy, ktorá bola čitateľná pre zberný dátový systém. Telemetrické údaje získané od zvieraťa boli zhromažďované počítačovým systémom.
Chirurgický postup
Na navodenie a udržanie celkovej anestézie bol použitý 5 percentný Isofluran® v plynnom vehikule, ktoré sa skladalo z kyslíka (prietok 0,5
PP 1567-2003
32237/H • ► · f r r c • · · r r r r • · · · p r • · · · e r c c • * * · e '.r.
* · · e.t e * f- - ; r
135 litra/minútu) a oxidu dusného (prietok 1 liter/minútu). Na následné udržanie celkovej anestézie bol použitý len 2 percentný Isofluran®. V úvode do anestézie, večer v deň chirurgického výkonu a 1. pooperačný deň ráno bol na minimalizáciu bolestivých podnetov a diskomfortu subkutánne aplikovaný Carprofen (Rimadyl® Large Animal Injection, 50 miligramov/mililiter, Pfizer Animal Health), a to v dávke 5 miligramov/kilogram.
Implantácia sondy do kavernózneho telesa
Koža na brušnej stene vrátane okolia penisu a ventrálnej strany mieška bola oholená. Oholená oblasť bola očistená a dezinfikovaná. Potkan bol umiestnený do polohy na chrbát. Bola vykonaná incízia v strednej čiare od vonkajšej bázy penisu kaudálnym smerom, a to v dĺžke približne 2 centimetre. Boli lokalizované vnútorné štruktúry penisu a identifikované kavernózne telesá. Následne bola vykonaná laparotómia v strednej čiare v dĺžke približne 4 centimetre, čím bol zaistený vstup do dutiny brušnej. Cez brušnú stenu bolo v oblasti kaudálnej incizie preniknuté pomocou vhodného trokaru a kanyly, pričom bola venovaná starostlivosť tomu, aby nedošlo k poškodeniu intraabdominálnych štruktúr. Teleso sondy bolo umiestnené do dutiny brušnej tak, aby katéter smeroval kaudálnym smerom, a tento bol následne pretiahnutý brušnou stenou vopred tu umiestnenou kanylou. Ako implantát bola použitá sonda TA 11PA-C40 s 8 mm katétrom s 3 milimetrovým upraveným hrotom (ktorá bola dostupná od spoločnosti Data Sciences International Inc.). Implantované teleso bolo k brušnej stene upevnené nevstrebateľnými stehmi a incízia bola čiastočne uzatvorená. Pre optimálnu vizualizáciu operačného póla bola špička penisu kraniálne odsunutá a kaudáina incízia bola retrahovaná. Opatrne bolo izolované približne 10 milimetrov vnútorných štruktúr penisu od okolitého tkaniva. Corpus spongiosum bol šetrne odsunutý k jednej strane, čím bol uvoľnený prístup ku kavernóznemu telesu. Za použitia upraveného ihlového katétra bolo preniknuté do kavernózneho telesa punkciou tuniky. Špička detekčného katétra bola zavedená uvedeným punkčným katétrom a kompletne zasunutá. Prístupový katéter bol opatrne odstránený a vpich bol prekrytý
PP 1567-2003
32237/H
136 vhodným tkanivovým adhezivom. Bolo sledované, či miesto vpichu nekrváca. Podkožné tukové tkanivo bolo uzatvorené v mieste kaudálnej incízie pred vykonaním definitívnej sutúry vstrebateľnými stehmi. Do brušnej dutiny bolo abdominálnou incíziou inštalovaných približne 5 mililitrov teplého fyziologického roztoku a následne bolo dokončené uzatvorenie incízie vykonané v strednej čiare. Kožný rez bol uzatvorený vhodným vstrebateľným stehom.
Pooperačná starostlivosť
Bolo vykonané meranie príjmu potravy a tekutín a denné monitorovanie hmotnosti jedinca a to minimálne 7 dní po chirurgickom výkone, ďalej potom 23 x týždenne. Prvé tri pooperačné dni bol zvieratám podávaný preparát Lectad® (Pfizer Animal Health) rozpustený v pitnej vode. Päť dní po chirurgickom výkone boli nešľachtené potkany izolované a prevedené na reverzné cirkadiálne svetelné podmienky. Dva dni po chirurgickom výkone boli potkany vyšetrené akreditovaným veterinárom a to za účelom potvrdenia ich dobrej kondície umožňujúcej pokračovanie v testovaní. S vlastnými experimentmi na potkanoch sa začalo 7 dní po operačnom výkone.
Experimentálny postup
Experiment bol vykonaný v miestnosti so zaistenými reverznými cirkadiálnymi svetelnými podmienkami. V deň pokusu bol potkan umiestnený do špeciálnej klietky umiestnenej na detekčnej podložke (PhysioTel®, model RPC-1, od spoločnosti Data Sciences International Inc.). a bol ponechaný najprv približne 1 hodinu aklimatizovať. Po uistení sa, že potkan má k dispozícii dostatok potravy a tekutín bol najprv po dobu približne 5 minút meraný bazálny intrakavemózny tlak (ICP). Údaje boli na diskete prenesené do tabuľkového procesora Excel. Následne bola potkanovi aplikovaná testovaná zlúčenina, a to subkutánne alebo pomocou katétra zavedeného do oblasti jugulárnej žily. Pri použití jugulárneho katétra bol katéter po aplikácii prepláchnutý sterilným fyziologickým roztokom a následne zaistený zmesou roztok glukózy/fyziologický
PP 1567-2003
32237/H r r β r e r ŕ r r C f , z r
C e- r r z· r C r r r <
137 roztok. Interval medzi aplikáciou danej zlúčeniny a meraním intrakavernózneho tlaku sa líšil podľa použitej testovanej zlúčeniny. Odporúčaný interval však predstavuje od 30 do 60 minút po subkutánnom podaní testovanej zlúčeniny. Testované zlúčeniny boli rozpustené v 50 percentnom roztoku β-cyklodextrínu vo fyziologickom roztoku. Uvedené zlúčeniny boli podávané subkutánne v dávke od 5 do 10 miligramov/kilogram. Ako pozitívna porovnávacia zlúčenina bol použitý hemihydrát hydrochloridu apomorfínu (dostupný od spoločnosti Sigma pod katalógovým číslom A-4393), ktorý bol podávaný subkutánne v dávke 60 mikrogramov/kilogram, pričom táto zlúčenina bola vybraná vzhľadom k jej preukázaným pre-erektilným účinkom. Intrakavernózny tlak bol zaznamenávaný v 30., 60., a 120. minúte po aplikácii, a to vždy po dobu 15 minút. Signál z detekčnej podložky bol prevedený prostredníctvom Data Exchange Matrix® a teda do príslušného softwaru (t.j. do systému pre zber údajov Dataquest ART® od spoločnosti Data Sciences International Inc.). Získané údaje boli kvôli uskutočneniu ich analýzy prenesené na diskete do tabuľkového procesora Excel.
V tabuľke 7 sú uvedené údaje získané z merania intrakavernóznych tlakov počas jednotlivých experimentov pri použití vyššie popísanej testovanej zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Z údajov v tabuľke 7 vyplýva, že 6’-(2,5difluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl vyvoláva u bdelých potkanov proerektilné účinky. Táto účinná látka výrazne zvýšila počet erektilných impulzov počas 15 minútovej testovacej periódy, a to pri použití subkutánne aplikovanej dávky 5 miligramov/kilogram. Počet vyvolaných erektilných impulzov v 120. minúte po podaní uvedenej testovanej zlúčeniny sa nelíšil.
PP 1567-2003
32237/H e t
138
Tabuľka 7
Λ .o - °τα
Počet erektilných impulzov po 60 minútach 1,5 ± 0,3
Počet erektilných impulzov po 60 minútach 1,3 ± 0,5
Príklad B - Kombinované podávanie zlúčenín všeobecného vzorca (I) a inhibítora PDE5 pri liečbe mužskej erektilnej dysfunkcie (MED)
Účinok súčasného podávania jednej alebo viacerých zlúčenín všeobecného vzorca (I) a inhibítora PDE5 na hodnoty intrakavernózneho tlaku u králičích modelov v celkovej anestéze môže byť meraný podľa nasledujúceho postupu.
Experimentálny postup
Samci novozélandských králikov ( s hmotnosťou približne 2,5 kilogramu) boli premedikovaní kombináciou medetomidínu (Domitor®) v dávke 0,5 mililitra/kilogram, ktorá bola podávaná intramuskulárne, a ketamínu (Vetalar®) v dávke 0,25 mililitra/kilogram, ktorá bola podávaná intramuskulárne, a to za súčasného privádzania kyslíka pomocou tvárovej masky. Králiky boli podrobené tracheotómii za použitia bezmanžetovej endotracheálnej rúry Portex®3ID (ID = vnútorný priemer), napojené na ventilátor a udržovaná bola ventilačná frekvencia v rozpätí od 30 do 40 vdychov za minútu, pri dychovom objeme približne 18 až 20 mililitrov a maximálnom tlaku v dýchacích cestách 10 centimetrov vodného stĺpca. Celková anestézia bola následne prevedená na anestéziu Isofluranom ® a pokračovalo sa vo ventilácii kyslíkom prietokom 2 litre/minútu. Pravá marginálna ušná žila bola kanylovaná katétrom 23G alebo 24G a perfundovaná lakťovým roztokom Ringer, ktorého prietok bol 0,5
PP 1567-2003
32237/H • · · · ·· * · · e r r ( • · · · e • · · · « ,· . c f • · r · e r f • · · e -e v v r 'r
139 mililitra/minútu. Na udržanie celkovej anestézie bol počas chirurgického výkonu aplikovaný 3 percentný Isofluran® a po skončení tohto výkonu bola celková anestézia udržovaná 2 percentným Isofluranom®. Ľavá jugulárna žila bola vypreparovaná, izolovaná a následne do nej bol zavedený PVC katéter (17G), ktorý slúžil na infúziu liečiv alebo testovaných zlúčenín.
Ľavá slabina králika bola oholená a bola vykonaná približne 5 centimetrov dlhá vertikálna incízia pozdĺž stehna. Femorálna artéria a žila boli vypreparované, izolované a následne kanylované PVC katétrom (17G), ktorý slúžil na umožnenie aplikácie liečiv a testovaných zlúčenín. Do femorálnej artérie bol následne zavedený ďalší katéter do hĺbky 10 cm tak, aby bolo dosiahnuté až do oblasti brušnej aorty. Tento arteriálny katéter bol napojený na systém Gould, ktorý slúži na zaznamenávanie krvného tlaku. Tiež vzorky na vykonanie analýzy krvných plynov boli odoberané uvedeným arteriálnym katétrom. Bol meraný systolický a diastolický krvný tlak, pričom stredný arteriálny tlak bol vypočítaný pomocou vzorca (2 x diastolický TK + systolický TK)/3. Tepová frekvencia bola meraná pomocou pulzného oxymetra a softwarového systému na zbieranie údajov Po-ne-mah (Ponemah Physiologiy Platform od spoločnosti Gould Inštrument Systems Inc.).
Bola vykonaná ventrálna incízia v strednej čiare pre prístup do brušnej dutiny. Uvedená incízia bola približne 5 centimetrov dlhá a bola lokalizovaná tesne nad lonovou kosťou. Tukové tkanivo a svaly boli tupo odpreparované tak, aby došlo k odhaleniu hypogastrického nervu, ktorý prebieha kaudálne brušnou dutinou. Pri tomto zákroku bolo nutné držať sa tesne pozdĺž vonkajšej panvovej steny tak, aby nedošlo k poraneniu femorálnej artérie a tepny, ktoré ležia v oblasti nad lonovou kosťou. Ischiatický a pelvický nerv ležia hlbšie a boli lokalizované pri hlbšej preparácii na dorzálnej strane. Akonáhle bol nájdený ischiatický nerv, bola už identifikácia pelvického nervu ľahká. Názov „nervus pelvicus sa používa málo, učebnica anatómie sa v terminológii a presnom popise nezhodujú. Nič menej jeho stimulácia spôsobuje zvýšenie intrakavemózneho tlaku. Pelvický nerv bol odhalený a okolo nervu bola umiestnená Harvardova bipolárna stimulačná elektróda. Nerv bol mierne nadvihnutý a uvedená elektróda bola upevnená v bezpečnej pozícii. Do okolia
PP 1567-2003
32237/H
140 nervu a elektródy bol aplikovaný 1 mililiter parafínového oleja. Tento olej pôsobí protektívne ako lubrikant a zabraňuje kontaminácii elektródy krvou. Elektróda bola napojená na stimulátor Grass S88. Pri stimulácii pelvického nervu boli nastavené nasledujúce parametre: -5V, šírka impulzu 0,5 milisekundy, doba trvania stimulácie 20 sekúnd, frekvencia 16 hertzov. Reprodukovateľné odozvy boli zaznamenané pokiaľ bol uvedený nerv stimulovaný každých 15 až 20 minút. Bolo vykonaných niekoľko stimulácii pri vyššie uvedených parametroch na stanovenie strednej hodnoty porovnávacej odozvy. Testované zlúčeniny boli podávané do jugulárnej žily, za použitia infúznej pumpy Harvard 22, ktorá umožňovala kontinuálne 15 minútové stimulačné cykly. Koža a spojivové tkanivo z okolia penisu boli odstránené. Do oblasti ľavého kavernózneho telesa bol cez tunica albuginea zavedený katétrový set (Insyte-W, od spoločnosti Becton-Dickinson, 20 Gauge 1,1 x 48 milimetrov), ihla bola odstránená a in situ bol ponechaný flexibilný katéter. Uvedený katéter bol následne napojený cez tlakový prevádzač (Ohmeda 5299-04) na systém Gould, a to za účelom monitorovania intrakavernózneho tlaku (ICP). Akonáhle bol zachytený intrakavernózny tlak, bol katéter zafixovaný v danej pozícii pomocou prípravku Vetbond (čo je tkanivové adhezivum od firmy 3M). Tepová frekvencia bola meraná pomocou pulzného oxymetra a softwarového systému na zber údajov Po-ne-mah (Ponemah Physiology Platform od spoločnosti Gould Inštrument Systema Inc.).
Intrakavernózny krvný prietok bol zaznamenávaný buď číselne priamo z prietokomeru pomocou softwarového systému pre zber údajov Po-ne-mah (Ponemah Physiology Platform od spoločnosti Gould Inštrument System Inc.) alebo nepriamo z krivky vykonanej zapisovačom Gould. Kalibrácia bola vykonaná na začiatku pokusu (prietok 0 až 125 mililitrov/minúta/100 gramov tkaniva).
Všetky údaje sú uvedené vo formáte stredná hodnota ± štandardná odchýlka (SEM). Výrazné zmeny boli identifikované pomocou Študentovho ttestu. Testované zlúčeniny boli rozpustené v 50 percentnom roztoku βcyklodextrínu vo fyziologickom roztoku a podávané subkutánne v dávke od 5 do 10 mililitrov/kilogram.
PP 1567-2003
32237/H
141
Pri použití vyššie popísaného postupu bol demonštrovaný pozitívny vplyv súčasného podávania 6’-(2,5-difluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,2']bipyrazinylu (v subkutánnej dávke 5 až 10 miligramov/kilogram) a selektívneho inhibítora PDES (ktorým bol 3-etyl-5-{5-[4-etylpiperazíno]sulfonyl2-propoxyfenyl}-2-(2-pyridylmetyl)-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on, ktorý je popísaný vo zverejnenej medzinárodnej prihláške číslo WO 98/491066 a ktorý bol podávaný intravenózne v dávke 1 miligram/kilogram) na intrakavernózny tlak (ICP). Tieto štúdie naznačili mnohé klinické výhody súčasného podávania inhibítora PDES a zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Medzi tieto výhody patrí zvýšená účinnosť a možnosť liečby tých podskupín mužskej erektilnej dysfunkcie (MED), ktoré nereagujú na iné typy monoterapií mužskej erektilnej dysfunkcie (MED).
Príklad C - Liečba porúch sexuálnej vzrušivosti u žien (FSAD)
Agonisti 5-HT2C receptorov serotonínu potencujú pelvickým nervom sprostredkované zvýšenie krvného prietoku v samčej genitálnej oblasti u králičích modelov v celkovej anestézii.
Normálny proces sexuálneho vzrušenia sa skladá z mnohých fyziologických pochodov, ktoré môžeme pozorovať počas sexuálnej stimulácie. Medzi tieto procesy patria vaginálne, labiálne a klitoridálne prekrvenie zodpovedajúce zvýšenému krvnému prietoku genitálnou oblasťou. Prekrvenie spôsobuje zvýšenú vaginálnu lubrikáciu transsudáciou plazmy, zvýšenie vaginálnej poddajnosti (vďaka relaxácii vaginálnych hladkých svalov) a zvýšenie vaginálnej a klitoridálnej senzitivity.
Porucha sexuálnej vzrušivosti u žien (SFAD) je porucha s vysokou prevalenciu postihujúcou viac ako 40 % pre-, peri- a postmenopauzálnych žien, bez ohľadu na postklimakterickú hormonálnu substitučnú terapiu (HRT). Prvým dôsledkom poruchy ženskej sexuálnej vzrušivosti u žien (FSAD) je zníženie prekrvenia genitálnej oblasti, ktoré sa prejavuje nedostatočnou lubrikáciou a neprítomnosťou subjektívne príjemných pocitov v genitálnej oblasti.
PP 1567-2003
32237/H p r
142
Sekundárne dochádza ku zníženiu libida, bolestiam počas sexuálneho styku a problémovému dosahovaniu orgazmu. Najbežnejšou príčinou poruchy sexuálnej vzrušivosti u žien (FSAD) je znížený krvný prietok genitáliami s následným nedostatočným prekrvením vaginálnej, labiálnej a klítoridálnej oblasti (viď publikácia Berman, J., Goldstein, I., Werbin, T. a spolupracovníci, „Double blind placebo controlled study with crossover to assess affect of sildenafil on physiological parameters of the female sexual response“, J. U rol, 1999, 161, 805; Goldstein, I a Berman, J. R. (1998), „Vasculogenic female sexual dysfunktion: Vaginal engorgement and clitoridal erectile insufficiency syntromes“, Int. J. Impot. Res., 1998, 10, S84-S91; Park, K., Goldstein, I., Andry, C. a spolupracovníci, „Vasculogenic female sexual dysfunktion: The hemodynamic basis for vaginal engorgement insufficiency and clitoridal erectile insufficiency“, Ing. J. Impotence Res., 1997, 9, 27-37; Werbin, T., Salimpour, P., Berman, L., a spolupracovníci, „Effect of sexual stimulation and age on genital blood flow in women with sexual stimulation, J. Urol., 1999, 161,688).
Ako bolo vysvetlené v tomto texte, predstavuje predmetný vynález prostriedok na obnovu alebo potenciu normálnej sexuálnej vzrušivosti u žien trpiacich poruchou sexuálnej vzrušivosti (FSAD), a to prostredníctvom zvýšeného krvného prietoku genitálnou oblasťou.
Experimentálny postup
Samice novozélandských králikov (s hmotnosťou približne 2,5 kilogramu) boli premedikované kombináciou medetomidinu (Domitor®) v dávke 0,5 mililitra/kilogram, ktorá bola podávaná intramuskulárne, a ketamínu (Vetalar®) v dávke 0,25 mililitra/kilogram, ktorá bola podávaná intramuskulárne, a to za súčasného privádzania kyslíka pomocou tvárovej masky. Králiky boli podrobené tracheotómii za použitia bezmanžetovej endotracheálnej rúry Portex® 3ID (ID = vnútorný priemer), napojené na ventilátor , udržovaná bola ventilačná frekvencia v rozpätí od 30 do 40 vdychov za minútu, pri dychovom objeme približne 18 až 20 mililitrov a maximálnom tlaku v dýchacích cestách 10 centimetrov vodného stĺpca. Celková anestézia bola následne prevedená na
PP 1567-2003
32237/H • · · • t r c
143 anestéziu Isofluranom® a bolo pokračované vo ventilácii kyslíkom prietokom 2 litre/minútu. Pravá marginálna ušná žila bola kanylovaná katétrom 23G alebo 24G a perfundovaná lakťovým roztokom Ringer, ktorého prietok bol 0,5 mililitra/minútu. Na udržanie celkovej anestézie bol počas chirurgického výkonu aplikovaný 3 percentný Isofluran® a po skončení tohto výkonu bola celková anestézia udržovaná 2 percentným Isofluranom®.
Ľavá slabina králika bola oholená a bola vykonaná približne 5 centimetrov dlhá vertikálna incízia pozdĺž stehna. Femorálna artéria a žila boli vypreparované, izolované a následne kanylované PVC katétrom (17G), ktorý slúžil na umožnenie aplikácie liečiv a testovaných zlúčenín. Do femorálnej artérie bol následne zavedený ďalší katéter do hĺbky 10 cm tak, aby sa dosiahlo až do oblasti brušnej aorty. Tento arteriálny katéter bol napojený na systém Gould, ktorý slúžil na zaznamenávanie krvného tlaku. Taktiež vzorky na vykonanie analýzy krvných plynov boli odoberané uvedeným arteriálnym katétrom. Bol meraný systolický a diastolický krvný tlak, pričom stredný arteriálny tlak bol vypočítaný pomocou vzorca (2 x diastolický TK + systolický TK)/3. Tepová frekvencia bola meraná pomocou pulzného oxymetra a softwarového systému na zber údajov Po-ne-mah (Ponemah Physiology Platform od spoločnosti Gould Inštrument Systems Inc.).
Bola vykonaná ventrálna incizia v strednej čiare pre prístup do brušnej dutiny. Uvedená incízia bola približne 5 centimetrov dlhá a bola lokalizovaná tesne nad lonovou kosťou . Tukové tkanivo a svaly boli tupo odpreparované tak, aby došlo k odhaleniu hypogastrického nervu, ktorý prebieha kaudálne brušnou dutinou. Pri tomto zákroku bolo nutné držať sa tesne pozdĺž vonkajšej panvovej steny tak, aby nedošlo k poraneniu femorálnej artérie a tepny, ktoré ležia v oblasti nad lonovou kosťou. Ischiatický a pelvický nerv ležia hlbšie a boli lokalizované pri hlbšej preparácii na dorzálnej strane. Akonáhle bol nájdený ischiatický nerv, bola už identifikácia pelvického nervu ľahká. Názov „nervus pelvicus sa používa málo, učebnica anatómie sa v terminológii a presnom popise nezhodujú. Akokoľvek jeho stimulácia spôsobuje zvýšenie vaginálneho a klitoridálneho krvného prietoku. Pelvický nerv bol odhalený a okolo neho bola umiestnená Harvardova bipolárna stimulačná elektróda. Nerv bol mierne
PP 1567-2003
32237/H e c
144 nadvihnutý a uvedená elektróda bola upevnená v bezpečnej pozícii. Do okolia nervu a elektródy bol aplikovaný 1 mililiter parafínového oleja. Tento olej pôsobí protektívne ako lubrikant a zabraňuje kontaminácii elektródy krvou. Elektróda bola napojená na stimulátor Grass S88. Pri stimulácii pelvického nervu boli nastavené nasledujúce parametre: -5V, šírka impulzu 0,5 milisekundy, doba trvania stimulácie 10 sekúnd, frekvencia od 2 do 16 hertzov. Reprodukovateľné odozvy boli zaznamenané pokiaľ bol uvedený nerv stimulovaný každých 15 až 20 minút. Na začiatku každého experimentu bola zostrojená krivka závislosti odozvy na použitej frekvencii, ktorá slúžila na stanovenie optimálnej frekvencie zaisťujúcej submaximálnu odpoveď, pričom táto frekvencia bola obvykle 4 Hz. Bola vykonaná brušná incízia v strednej čiare, kaudálne od lonovej kosti tak, aby bola odhalená oblasť ohanbia. Spojivové tkanivo bolo odstránené tak, aby bola odhalená klitoridálna tunica albuginea, pričom bolo potrebné sa uistiť že došlo k odstráneniu všetkých drobných cievok. Vonkajšia vaginálna stena bola taktiež odhalená odstránením spojivových tkanív z okolia. Do pošvy do hĺbky približne 3 centimetre bola zavedená laser-dopplerovská prietoková sonda tak, aby polovica sondy bola viditeľná. Druhá sonda bola umiestnená tak, aby ležala tesne pri vonkajšej klitoridálnej stene. Pozícia týchto sond bola spresnená po zachytení signálu. Druhá sonda bola umiestnená tesne nad povrch ciev vonkajšej vaginálnej steny. Obidve sondy boli zafixované v daných pozíciách.
Testované zlúčeniny
Bol testovaný 8,9-dichlór-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H-pyrazino-[1,2-a]chinoxalin-5-(6H)-ón, čo je zlúčenina 75 podľa publikácie Chaki a Nakazato, Expert Opin. Ther. Patents, 2001, 11 (11), 1677-1692 (viď sekcia 3.9 - 5-HT2c na strane 1687 a obrázok 7 na strane 1686) alebo zlúčenina 6 podľa publikácie Isaac, Drugs ofthe Future, 2001,26(4), 383-393 (viď obrázok 2 na strane 385).
Uvedený 8,9-dichlór-2,3,4-tetrahydro-1 H-pyrazino[1,2-a]chinoxalin-5(6H)on bol rozpustený v 50 percentnom roztoku β-cyklodextrínu vo fyziologickom
PP 1567-2003
32237/H • e r » e r ~ r r r ŕ ‘ r - e a . ' r· r r r c f r ~ -. ' *'
145 roztoku. Uvedená zlúčenina bola podávaná subkutánne v dávke 5 miligramov/kilogram.
Záznam údajov
Vaginálny a klitoridálny krvný prietok bol zaznamenávaný buď číselne priamo z prietokomeru pomocou softwarového systému pre zber údajov Po-nemah (Ponemah Physiology Platform od spoločnosti Gould Inštrument Systems Inc.) alebo nepriamo z krivky uskutočnenej zapisovačom Gould. Kalibrácia bola vykonaná na začiatku pokusu (prietok 0 až 125 mililitrov/minúta/100 gramov tkaniva). Všetky údaje sú uvedené vo formáte stredná hodnota ± štandardná odchýlka (SEM). Výrazné zmeny boli identifikované pomocou Študentovho ttestu.
Výsledky
Agonista 5-HT2C receptora serotonínu (ktorým bol 8,9-dichlór-2,3,4,4atetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalin-5(6H)-on, ktorý bol podávaný subkutánne v dávke 5 miligramov/kilogram) potencioval pelvickým nervom stimulované (PNS) zvýšenie vaginálneho a klitoridálneho krvného prietoku u králikov v celkovej anestézii (viď tabuľka 8). Uvedené potenciácia bola výrazná 30 minút po subkutánnom podaní uvedenej zlúčeniny a pretrvávala vo zvýšenom stave približne 1 hodinu. Agonisti 5-HT2C receptora však nemali žiaden efekt na bazálny krvný prietok v genitálnej oblasti pri absencii stimulácie pelvického nervu (PNS) (viď tabuľka 8). Táto skutočnosť len podporuje predpoklad, že agonisti 5-HT2c potenciujú vzrušivú odozvu potenciáciou mechanizmov, ktoré regulujú krvný prietok počas sexuálnej stimulácie. Uvedení agonisti teda pôsobia terapeuticky pri poruchách ženskej sexuálnej vzrušivosti (FSAD), avšak neindukujú vzrušenie bez prítomnosti sexuálnej stimulácie. Vzhľadom na to, že pri podaní uvedených zlúčenín dochádza ku zvýšeniu klitoridálneho krvného prietoku, je veľmi pravdepodobné, že uvedené zlúčeniny budú účinné i pri liečbe orgastických dysfunkcií.
PP 1567-2003
32237/H
146 f e • F
F P r r r Γ
Tabuľka 8
Doba po podaní injekcie1 (minúta) Nestimulovaný vaginálny krvný prietok (laser- dopplerovské jednotky Pelvickým nervom stimulované zvýšenie vaginálneho krvného prietoku (laser- dopplerovské jednotky) Zlúčeninou indikovaná potenciácia stimulovaného vaginálneho prietoku
pred podaním dávky 148±6 241±10
15 185 292 21
30 162 325 34
45 150 295 22
60 127 325 34
75 137 252 4
90 132 247 2
Doba po injekčnom podaní 8,9-dichlór-2,3,4,4a-tetrahydro-1Hpyrazino[1,2-a]chinoxalín-5(6H)-ónu
PP 1567-2003
32237/H • e c * • · » r r r. r , r « e r. r r r
C Γ . c 1- r r f P /ííé?
147

Claims (45)

PATENTOVÉ NÁROKY
1 q 1 d (iv) skupiny R a R predstavujú nezávisle na sebe atóm halogénu alebo metylovú skupinu a obidve skupiny R1b a R1e predstavujú atómy vodíka, skupinou W je oxyskupina alebo aminoskupina;
n sa rovná 1;
skupiny R2a a R2b nezávisle na sebe predstavujú metylovú skupinu alebo atóm vodíka;
skupinou R3a je atóm vodíka, (2R)-metylová skupina alebo (2R)etylová skupina;
skupinou R3bje atóm vodíka; a skupinou R4 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca od 1 do 4 atómov uhlíka;
a N-oxid tejto zlúčeniny, derivát tejto zlúčeniny alebo jej N-oxidu, ktorý je prekurzorom liečiva, farmaceutický prijateľná soľ tejto zlúčeniny, jej Noxidu alebo uvedeného prekurzora liečiva, alebo solvát alebo hydrát tejto zlúčeniny, jej N-oxidu, uvedeného prekurzora liečiva alebo uvedenej soli.
PP 1567-2003
32237/H • · p · f ( r • p · e • * · · p • r r · c • · · P p e 152
1. Zlúčenina všeobecného vzorca IA (IA) t1c kde
Y je atóm dusíka
X a Z predstavujú nezávisle na sebe skupinu CR, v ktorej je skupina R vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu a alkylaminoskupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka;
W predstavuje oxyskupinu, tioskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka alebo acetylaminoskupinu;
aspoň jedna zo skupín R1a, R1b, R1d a R1e je nezávisle vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, kyanoskupinu, skupinu -C(O)NH2, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, halogénom substituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka a halogénom substituovanú
PP 1567-2003
32237/H β r
148 alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, alebo skupina R1a spolu so skupinou R1b tvorí päť- alebo šesťčlenný aromatický alebo čiastočne alebo celkom nasýtený kondenzovaný kruh, alebo R1a spolu so skupinou R2a alebo R2b tvorí päť- alebo šesťčlenný, celkom nasýtený kondenzovaný kruh;
R1c predstavuje atóm vodíka;
R2a a R2b sú nezávisle na sebe vybraté zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, čiastočne alebo celkom nasýtenú cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 6 atómov uhlíka, alebo jedna z týchto skupín tvorí spolu so skupinou R1a päť- alebo šesťčlenný celkom nasýtený kondenzovaný kruh;
n je číslo 0, 1 alebo 2;
R3a a R3b nezávisle na sebe prestavujú atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná hydroxylovou skupinou, atómom fluóru, alebo alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka;
R4 predstavuje atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná hydroxylovou skupinou alebo kyanoskupinou, alkylkarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 4 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti od 1 do 4 atómov uhlíka alebo alkenylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 4 atómov uhlíka;
a N-oxid tejto zlúčeniny, derivát tejto zlúčeniny alebo jej N-oxidu, ktorý je prekurzorom liečiva, farmaceutický prijateľná soľ tejto zlúčeniny, jej Noxidu alebo uvedeného prekurzora liečiva, alebo solvát alebo hydrát tejto zlúčeniny, jej N-oxidu, uvedeného prekurzora liečiva alebo uvedenej soli.
2-metyl-6’-(6-metylpyridin-2-ylmetoxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H [1,2’jbipyrazinyl;
(2-chlór-6-fluórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl-6’-yl)amín;
(2,3-difluórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amín;
N-(3-chlórbenzyl)-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)acetamid;
(2-chlór-6-fluórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amín;
(2-chlórbenzyl)-(3,4,5>6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amín;
(2-chlór-6-fluórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’yl)amín;
(2-chlórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl-6'-yl)amín;
PP 1567-2003
32237/H
160 (2-chlór-6-fluórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amín; (2,3-difluórbenzyl)-(3,4)5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amín; N-(3-chlórbenzyl-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl-6’-yl)acetamid; 6’-(3-chlórbenzylsulfanyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl; a 6'-benzylsulfanyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
a N-oxidy týchto zlúčenín, deriváty týchto zlúčenín alebo ich N-oxidov, ktoré sú prekurzory liečiv, farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín, ich N-oxidov alebo uvedených prekurzorov liečiv, alebo solváty alebo hydráty týchto zlúčenín, ich N-oxidov, uvedených prekurzorov liečiv alebo uvedených solí.
(2,5-difluórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amín;
(2) antiobezitné činidlo; a (3) farmaceutický prijateľný excipient, rozpúšťadlo alebo nosič.
(2,3-difluórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amín;
N-(3-chlórbenzyl)-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)acetamid;
(2-chlór-6-fluórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amín;
(2-chlórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl-6’-yl)amín;
(2,5-difluórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6'-yl)amín;
2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej
PP 1567-2003
32237/H
149 skupina Y predstavuje atóm dusíka;
skupiny X a Z nezávisle na sebe predstavujú skupinu CR, v ktorej skupinou R je atóm vodíka, atóm chlóru, atóm fluóru alebo metylová skupina;
(í) skupinou R1a je atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca od 1 do 4 atómov uhlíka, trifluórmetylová skupina, metoxylová skupina alebo trifluórmetoxylová skupina a všetky skupiny R1b, R1d a R1e predstavujú atómy vodíka, (ii) skupinou R1b je atóm halogénu, metylová skupina alebo metoxylová skupina a všetky skupiny R1a, R1d a R1e predstavujú atómy vodíka, (iii) skupiny R1a a R1b predstavujú nezávisle na sebe atóm halogénu alebo metylovú skupinu a obidve skupiny R1d a R1e predstavujú atómy vodíka, (iv) skupiny R1b a R1d predstavujú nezávisle na sebe atóm halogénu alebo metylovú skupinu a obidve skupiny R1a a R1e predstavujú atóm vodíka, (v) skupiny R1a a R1d predstavujú nezávisle na sebe atóm halogénu alebo metylovú skupinu a obidve skupiny R1b a R1e predstavujú atómy vodíka, alebo (vi) skupiny R1a a R1e predstavujú nezávisle na sebe atóm halogénu alebo metylovú skupinu a obidve skupiny R1b a R1d predstavujú atómy vodíka, alebo
PP 1567-2003
32237/H
Γ P
150 (vii) skupiny R1a, R1b a R1d predstavujú nezávisle na sebe atóm halogénu alebo metylovú skupinu a skupina R1e predstavuje atóm vodíka;
skupinou W je oxiskupina alebo aminoskupina;
n sa rovná 1;
skupiny R2a a R2b nezávisle na sebe predstavujú metylovú skupinu alebo atóm vodíka;
skupiny R3a a R3b nezávisle na sebe predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 2 atómov uhlíka; a skupinou R4 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca od 1 do 4 atómov uhlíka;
a N-oxid tejto zlúčeniny, derivát tejto zlúčeniny alebo jej N-oxidu, ktorý je prekurzorom liečiva, farmaceutický prijateľná soľ tejto zlúčeniny, jej Noxidu alebo uvedeného prekurzora liečiva, alebo solvát alebo hydrát tejto zlúčeniny, jej N-oxidu, uvedeného prekurzora liečiva alebo uvedenej soli.
(3,5-dichlórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amín;
(3,5-difluórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2,]bipyrazinyl-6’-yl)amín;
(3-chlórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amín;
(3-fluórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl-6’-yl)amín;
(3-fluórbenzyl)-(2-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amín;
(3-chlórbenzyl)-(2-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’yl)amín;
(3,5-dichlórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amín;
3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl-6’-yloxymetyl)fenylamín; 6’-(2-metylbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl; 6’-(3-chlórbenzyloxy)-5’-fluór-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl; 5’-chlór-6’-(3-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl; 6'-(indán-(1S)-yloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2'jbipyrazinyl; 6’-(3metylbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl; 6’-(3-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-3’-ylamín; 6’-(2-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl; 6’-[2-(3-chlórfenyl)etoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2'jbipyrazinyl; 6’-(2-chlórbenzyloxy-(2R)-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl; 6’-(3,4-difluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl; 6’-(3,5-difluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl; (3-fluórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl-6’-yl)amín; (3-chlórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amín; (3,5-difluórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amín; 3-((3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-ylamino)metyl]benzonitril;
PP 1567-2003
32237/H
3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yloxymetyl)benzonitril; 6’-(2,5-difluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2'jbipyrazinyl; 5’-bróm-6’-(3-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl; 6’-(3-brómbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl;
(3,5-dichlórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amín;
(3,5-difluórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl-6’-yl)amín;
(3-chlórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amín;
(3-fluórbenzyl)-(2-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amín;
(3-chlórbenzyl)-(2-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amín;
(3,5-(dichlórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl-6’-yl)amín;
3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl-6’-ylamino)metyl]benzonitril;
(3,5-difluórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl-6’-yl)amín;
(3-chlórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amín;
(3-fluórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl-6’-yl)amín;
3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yloxymetyl)fenylamín;
3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yloxymetyl)benzonitril;
(3-fluórbenzyl)-(2-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amín;
(3,5-dichlórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amín;
PP 1567-2003
32237/H
153 (3-chlórbenzyl)-(2-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’yl)amín;
3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’ylamino)-metyl]benzonitril;
(3,5-difluórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl-6’-yl)amín;
(3-chlórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amín;
(3-fluórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amín;
3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yloxymetyl)fenylamín;
3. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej skupina Y predstavuje atóm dusíka;
skupiny X a Z nezávisle na sebe predstavujú skupinu CR, v ktorej skupinou R je atóm vodíka alebo metylová skupina;
(i) skupinou R1a je atóm halogénu, metylová skupina alebo trifluórmetylová skupina a všetky skupiny R1b, R1d a R1e predstavujú atómy vodíka,
PP 1567-2003
32237/H • e
151 (ii) skupinou R1b je atóm halogénu alebo metylová skupina a všetky skupiny R1a, R1d a R1e predstavujú atómy vodíka, (iii) skupiny R1b a R1d predstavujú nezávisle na sebe atóm halogénu alebo metylovú skupinu a obidve skupiny R1a a R1e predstavujú atómy vodíka, alebo
4. Zlúčeniny podľa nároku 1, ktorá je vybraná zo skupiny zahrňujúcej
5’-chlór-6’-(3-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl;
5’-bróm-6’-(3-chlórbenzyloxy)-3t4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
5. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je vybraná zo skupiny zahrňujúcej
5’-chlór-6’-(3-chlórbenzyloxy)- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(6-chlórpyridin-2-ylmetoxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2’jbipyrazinyl;
a N-oxidy týchto zlúčenín, deriváty týchto zlúčenín alebo ich N-oxidov, ktoré sú prekurzory liečiv, farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín, ich N-oxidov alebo uvedených prekurzorov liečiv, alebo solváty alebo hydráty týchto zlúčenín, ich N-oxidov, uvedených prekurzorov liečiv alebo uvedených solí.
6’-(6-metylpyridin-2-ylmetoxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,2’jbipyrazinyl; a
6’-(pyridín-3-ylmetoxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl; 2-metyl-6’-(pyridin-3-ylmetoxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H [1,2’jbipyrazinyl; 6’-(tiofén-3-ylmetoxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl; 6’-([1,2,3j-tiadiazol-4-ylmetoxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,2'jbipyrazinyl; 6’-(6-fluórpyridín-2-ylmetoxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl;
PP 1567-2003
32237/H f K r <'
177
6’-(3-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-4'-oxid; (3-fluórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl-6’-y|)amín; 6’-(3-chlórbenzyloxy)-(2R)-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl; 6’-(2,5-difluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl; a 6’-(indán-(1S)-yloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl;
a N-oxidy týchto zlúčenín, deriváty týchto zlúčenín alebo ich N-oxidov, ktoré sú prekurzory liečiv, farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín, ich N-oxidov alebo uvedených prekurzorov liečiv, alebo solváty alebo
PP 1567-2003
32237/H
167 hydráty týchto zlúčenín, ich N-oxidov, uvedených prekurzorov liečiv alebo uvedených solí.
6'-(3-fluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(3-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(3-chlórbenzylsulfanyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl; a 6’-(indán-(1S)-yloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
a N-oxidy týchto zlúčenín, deriváty týchto zlúčenín alebo ich N-oxidov, ktoré sú prekurzory liečiv, farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín, ich N-oxidov alebo uvedených prekurzorov liečiv, alebo solváty alebo hydráty týchto zlúčenín, ich N-oxidov, uvedených prekurzorov liečiv alebo uvedených solí.
Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (IB) je vybraná zo skupiny zahrňujúcej 6’-benzyloxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(3-chlórbenzyloxy)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-4’-oxid;
N-(3-chlórbenzyl)-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)acetamid;
6’-(3,5-difluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
PP 1567-2003
32237/H
166
6’-(2,5-dichlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(2,5-difluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(3-chlórbenzyloxy-2-etyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(3-fluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl;
6’-(2-fluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(3-fluórbenzyloxy)-(2R)-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl;
6’-(2-chlórbenzyloxy)-(2R)-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(3-chlórbenzyloxy)-(2R)-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(3-chlórbenzyloxy)- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(3-chlórbenzylsulfanyl)- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl; a 6’-benzylsulfanyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
a N-oxidy týchto zlúčenín, deriváty týchto zlúčenín alebo ich N-oxidov, ktoré sú prekurzory liečiv, farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín, ich N-oxidov alebo uvedených prekurzorov liečiv, alebo solváty alebo hydráty týchto zlúčenín, ich N-oxidov, uvedených prekurzorov liečiv alebo uvedených solí.
Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (IB) je vybraná zo skupiny zahrňujúcej 6’-benzyloxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(3-nitrobenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl;
6’-(2-fluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl;
6’-(2,5-dichlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl;
6’-(3-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-4-oxid;
6’-(3-fluórbenzyloxy)-(2R)-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’Jbipyrazinyl;
6’-(3-chlórbenzyloxy)-(2R)-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’Jbipyrazinyl;
6’-(3-fluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(3-chlórbenzyloxy)-2-etyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(3-chlórbenzyloxy)- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(3-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-4’-oxid; (3-fluórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amín; 6’-(3-chlórbenzyloxy)-(2R)-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl; 6’-(3,5-difluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl; 6’-(2,5-difluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl; a 6’-(indán-(1 S)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipy razinyl;
a N-oxidy týchto zlúčenín, deriváty týchto zlúčenín alebo ich N-oxidov, ktoré sú prekurzory liečiv, farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín, ich N-oxidov alebo uvedených prekurzorov liečiv, alebo solváty alebo hydráty týchto zlúčenín, ich N-oxidov, uvedených prekurzorov liečiv alebo uvedených solí.
PP 1567-2003
32237/H e r
162
Spôsob liečenia 5-HT2 receptorom sprostredkovanej choroby, chorobného stavu alebo poruchy u živočícha, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje stupeň, v ktorom sa uvedenému živočíchovi podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca IB
6’-(3-fluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl;
6’-(3-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-benzyloxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(3-chlórbenzylsulfanyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl; a 6’-(indán-(1 S)-yloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl
6’-(3-chlórbenzyloxy)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-4’-oxid;
PP 1567-2003
32237/H
161
N-(3-chlórbenzyl)-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’ yl)acetamid;
6’-(3,5-difluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyr, (3-fluórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6'-yl)amín;
6’-(2,5-dichlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(2,5-difluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(3-chlórbenzyloxy)-2-etyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(3-fluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(2-fluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl;
6’-(3-fluórbenzyloxy)-(2R)-metyl-3l4,5,6-tetrahydro-2H[1,2']bipyrazinyl;
6’-(2-chlórbenzyloxy-(2R)-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(3-chlórbenzyloxy)-(2R)-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(3-chlórbenzyloxy)- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-benzyloxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(3,5-difluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl;
6’-(3,4-difluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl;
6’-(2-chlórbenzyloxy)-(2R)-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-[2-(3-chlórfenyl)etoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(2-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(3-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-3’-ylamín;
6’-(3-metylbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(indán-(1S)-yloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl;
6’-(3-chlórbenzyloxy)-5’-fluór-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl;
6’-(2-metylbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl;
6’-(3-brómbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl;
6’-(2,5-difluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(3-nitrobenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(2-fluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(2,5-dichlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl;
6’-(3-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-4’-oxid;
6’-(3-fluórbenzyloxy)-(2R)-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(3-chlórbenzyloxy)-(2R)-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(3-fluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(3-chlórbenzyloxy)-2-etyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
PP 1567-2003
32237/H
Γ r'
Γ f f c c T f f C f r
159
6’-(3-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-benzyloxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je vybraná zo skupiny zahrňujúcej 6’-(3-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl; 6’-(3-fluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl; 6’-(3-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-4’-oxid; (3-fluórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amín; 6’-(3-chlórbenzyloxy)-(2R)-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl; 6’-(3,5-difluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl; 6’-(2,5-difluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl; a 6’-(indán-(1 S)-yloxy)- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl a N-oxidy týchto zlúčenín, deriváty týchto zlúčenín alebo ich N-oxidov, ktoré sú prekurzory liečiv, farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín, ich N-oxidov alebo uvedených prekurzorov liečiv, alebo solváty alebo hydráty týchto zlúčenín, ich N-oxidov, uvedených prekurzorov liečiv alebo uvedených solí.
6’-(3-chlórbenzylsulfanyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl a 6’-(indán-(1S)-yloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
a N-oxidy týchto zlúčenín, deriváty týchto zlúčenín alebo ich N-oxidov, ktoré sú prekurzory liečiv, farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín, ich N-oxidov alebo uvedených prekurzorov liečiv, alebo solváty alebo hydráty týchto zlúčenín, ich N-oxidov, uvedených prekurzorov liečiv alebo uvedených solí.
6’-(3-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl; 6’-(3-chlórbenzyloxy)-(2R)-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl; 6’-(2-chlórbenzyloxy-(2R)-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl; 6’-(3-fluórbenzyloxy)-(2R)-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl; 6’-(2-fluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl; 6’-(3-fluórbenzyloxy)- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl; 6'-(3-chlórbenzyloxy)-2-etyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl; 6’-(2,5-difluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl; 6’-(2,5-dichlórbenzyloxy)-3,4l5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl; 6’-(3,5-difluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl; (3-fluórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amín; (3-chlórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amín; (3,5-difluórbenzyl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6'-yl)amín; (3,5-dichlórbenzyl)-( 3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amín;
PP 1567-2003
32237/H f r
154 (2-chlór-6-fluórbenzyl)-( 3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amín; 6’-(3-chlórbenzyloxy)- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-4’-oxid; N-(3-chlórbenzyl)-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)acetamid;
6’-(3-chlórbenzylsulfanyl)- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl a 6’-benzylsulfanyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
a N-oxidy týchto zlúčenín, deriváty týchto zlúčenín alebo ich N-oxidov, ktoré sú prekurzory liečiv, farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín, ich N-oxidov alebo uvedených prekurzorov liečiv, alebo solváty alebo hydráty týchto zlúčenín, ich N-oxidov, uvedených prekurzorov liečiv alebo uvedených solí.
6’-(3,5-difluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(3,4-dÍfluórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl;
6’-(2-chlórbenzyloxy)-(2R)-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’jbipyrazinyl;
6’-[2-(3-chlórfenyl)etoxy]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(2-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(3-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-3'-ylamín;
6’-(3-metylbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(indan-(1S)-yloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(3-chlórbenzyloxy)-5’-fluór-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bÍpyrazinyl;
6’-(2-metylbenzyloxy)- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
6’-(3-chlórbenzyloxy)- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl; 6’-(3-chlórbenzyloxy)-2-etyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl; 6’-(3-fluórbenzyloxy)- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl; 6’-(3-chlórbenzyloxy)-(2R)-metyl-3,4l5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl; 6’-(3-fluórbenzyloxy)-(2R)-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl; 6’-(3-chlórbenzyloxy)- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-4’-oxid; 6’-(2,5-dichlórbenzyloxy)- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl; 6’-(2-fluórbenzyloxy)- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl; 6’-(3-nitrobenzyloxy)- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl; 3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yloxymetyl)benzonitril; 6'-(2,5-difluórbenzyloxy)- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl; 5’-bróm-6’-(3-chlórbenzyloxy)- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl; 6’-(3-brómbenzyloxy)- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
7. Zlúčenina vzorca
Cl
PP 1567-2003
32237/H r <155 a N-oxid tejto zlúčeniny, derivát tejto zlúčeniny alebo jej N-oxidu, ktorý je prekurzorom liečiva, farmaceutický prijateľná soľ tejto zlúčeniny, jej Noxidu alebo uvedeného prekurzora liečiva, alebo solvát alebo hydrát tejto zlúčeniny, jej N-oxidu, uvedeného prekurzora liečiva alebo uvedenej soli.
8. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je fumarát, hydrochlorid, citrát, L-malát alebo D,L-vínan 6’-(3-chlórbenzyloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,2’]bipyrazinyiu.
9. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým,ž e zahrňuje (1) zlúčeninu podľa nároku 1,2,3,4,5,6,7 alebo 8 a N-oxid tejto zlúčeniny, derivát tejto zlúčeniny alebo jej N-oxidu, ktorý je prekurzorom liečiva, farmaceutický prijateľná soľ tejto zlúčeniny, jej N-oxidu alebo uvedeného prekurzora liečiva, alebo solvát alebo hydrát tejto zlúčeniny, jej N-oxidu, uvedeného prekurzora liečiva alebo uvedenej soli; a (2) farmaceutický prijatený excipient, rozpúšťadlo alebo nosič.
10. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 9, vyznačujúca sa tým,že ďalej zahrňuje aspoň jedno ďaľšie farmaceutické činidlo.
11. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 10, vyznačujúca sa tým, že uvedeným aspoň jedným ďaľším farmaceutickým činidlom je antiobezitné činidlo.
12. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 11, vyznačujúca sa tým, že uvedené antiobezitné činidlo je vybrané zo skupiny zahrňujúcej inhibítor apo-B/MTP, agonistu MCR-4, agonistu CCK-A, inhibítor spätnej absorpcie monoamínu, sympatomimetické činidlo, agonistu β3 adrenergného receptora, agonistu dopamínu, analóg receptora hormónu stimulúceho melanocyt, antagonistu cannabinoidného receptora-1,
PP 1567-2003
32237/H • p r · » e
156 antagonistu hormónu koncentrujúceho melanín, leptín, analóg leptínu, agonistu receptora leptínu, antagonistu galanínu, inhibítor lipázy, agonistu bombezínu, atagonistu neuropeptidu-Y, tyromimetické činidlo, dehydroepiandrosterón alebo jeho analóg, agonistu alebo antagonistu receptora glukokortikoidu, antagonistu receptora orexínu, antagonistu proteínu viažuceho urokortín, agonistu receptora peptidu glukagónového typu 1, ciliárny neutrofický faktor, ľudský AGRP (agoutirelated proteín), antagonistu receptra ghrelínu, antagonistu alebo reverzného agonistu receptora histamínu 3, agonistu receptora neuromedínu U.
13.
Farmaceutická kompozícia vyznačujúca sa tým, že zahrňuje (1) zlúčeninu všeobecného vzroca IB y je atóm dusíka;
X a Z predstavujú nezávisle na sebe skupinu CR, v ktorej je skupina R vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, a alkylaminoskupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka;
W predstavuje oxyskupínu, tioskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka alebo acetylaminoskupinu;
R1a, R1b, R1c, R1d a R1e sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrňujúce atóm vodíka, atóm halogénu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov
PP 1567-2003
32237/H
157 uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, halogénom substituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, halogénom substituovanú alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, skupinu -C(O)NH2, R1a spolu so skupinou R1b tvorí päť- alebo šesťčlenný aromatický alebo čiastočne alebo celkom nasýtený kondenzovaný kruh, alebo R1a spolu so skupinou R2a alebo R2b tvoria päť- alebo šesťčlenný, celkom nasýtený kondenzovaný kruh;
R2a a R2b sú nezávisle na sebe vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, čiastočne alebo celkom nasýtenú cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 6 atómov uhlíka, alebo jedna z týchto skupín tvorí spolu so skupinou R1a päť- alebo šesťčlenný celkom nasýtený kondenzovaný kruh;
n je číslo 0, 1 alebo 2;
r3b g p^3b nezávisle na sebe predstavujú atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná hydroxylovou skupinou, atómom fluóru, alebo alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka;
R4 predstavuje atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná hydroxylovou skupinou alebo kyanoskupinou, alkylkarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 4 atómov uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti od 1 do 4 atómov uhlíka alebo alkenylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 4 atómov uhlíka;
PP 1567-2003
32237/H e e
158 a N-oxid tejto zlúčeniny, derivát tejto zlúčeniny alebo jej N-oxidu, ktorý je prekurzorom liečiva, farmaceutický prijateľné soli tejto zlúčeniny, jej Noxidu alebo uvedeného prekurzora liečiva, alebo solvátu alebo hydrátu tejto zlúčeniny, jej N-oxidu, uvedeného prekurzora liečiva alebo uvedenej soli.
14. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že uvedené antiobezitné činidlo je vybrané zo skupiny zahrňujúcej inhibítor apo-B/MTP, agonistu MCR-4, agonistu CCK-A, inhibítor spätnej absorpcie monoamínu, sympatomimetické činidlo, agonistu β3 adrenergného receptora, agonistu dopamínu, analóg receptora hormónu stimulujúceho melanocyt, antagonistu cannabinoidného receptora-1, antagonistu hormónu koncentrujúceho melaním, leptín, analog leptínu, agonistu receptora leptínu, antagonistu galanínu, inhibítor lipázy, agonistu bombezínu, antagonistu neropeptidu-Y, tyromimetické činidlo, dehydroepiandrosterón alebo jeho analóg, agonistu alebo antagonistu receptora glukokortikoidu, antagonistu receptora orexínu, antagonistu proteínu viažuceho urokortín, , agonistu receptora peptidu glukagonového typu 1, ciliárny neutrofický faktor, ľudský AGRP (agoutirelated protein), antagonistu receptora grelínu, antagonistu alebo reverzného agonistu receptora histamínu 3, agonistu receptora neuromedinu U.
15. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 13 alebo 14, vyznačujúca sa tým, že uvedená zlúčenina všeobecného vzorca IB je vybraná zo skupiny zahrňujúcej
16. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 13 alebo 14, vyznačujúca sa tým, že uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (IB) je vybraná zo skupiny zahrňujúcej
17.
a N-oxidy týchto zlúčenín, deriváty týchto zlúčenín alebo ich N-oxidov, ktoré sú prekurzory liečiv, farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín, ich N-oxidov alebo uvedených prekurzorov liečiv, alebo solváty alebo hydráty týchto zlúčenín, ich N-oxidov, uvedených prekurzorov liečiv alebo uvedených solí.
Farmaceutická kompozícia podľa nároku 13 alebo 14, vyznačujúca sa tým, že uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (IB) je vybraná zo skupiny zahrňujúcej
18.
kde y je atóm dusíka;
X a Z predstavujú nezávisle na sebe skupinu CR, v ktorej je skupina R vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, a alkylaminoskupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka;
W predstavuje oxyskupinu, tioskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka alebo acetylaminoskupinu;
x — λ l. Ί /-i 4 <1 4
R , R , R , R a R sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrňujúce atóm vodíka, atóm halogénu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, halogénom substituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, halogénom substituovanú alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, skupinu -C(O)NH2, R1a spolu so skupinou R1b tvorí päť- alebo šesťčlenný aromatický alebo
PP 1567-2003
32237/H e e
163 čiastočne alebo celkom nasýtený kondenzovaný kruh, alebo R1a spolu so skupinou R2a alebo R2b tvoria päť- alebo šesťčlenný, celkom nasýtený kondenzovaný kruh;
R2a a R2b sú nezávisle na sebe vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, čiastočne alebo celkom nasýtenú cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 6 atómov uhlíka, alebo jedna z týchto skupín tvorí spolu so skupinou R1a päť- alebo šesťčlenný celkom nasýtený kondenzovaný kruh;
n je číslo 0, 1 alebo 2;
R3a a p3b nezávisle na sebe predstavujú atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná hydroxylovou skupinou, atómom fluóru, alebo alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka;
R4 predstavuje atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná hydroxylovou skupinou alebo kyanoskupinou, alkylkarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 4 atómov uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti od 1 do 4 atómov uhlíka alebo alkenylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 4 atómov uhlíka;
N-oxidu tejto zlúčeniny, derivát tejto zlúčeniny alebo jej N-oxidu, ktorý je prekurzorom liečiva, farmaceutický prijateľná soľ tejto zlúčeniny, jej Noxidu alebo uvedeného prekurzora liečiva, alebo solvát alebo hydrát tejto zlúčeniny, jej N-oxidu, uvedeného prekurzora liečiva alebo uvedenej soli.
PP 1567-2003
32237/H
19.
164
Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (IB) je vybraná zo skupiny zahrňujúcej 6’-benzyloxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl;
20.
t ,- r C ·- »Γ r ' ·' _ .
Γ r- · C f '
165 (2l5-difluórbenzyl)-(3,4,5l6-tetrahydro-2H-[1,2’]bipyrazinyl-6’-yl)amin;
21.
22. Spôsob podľa nároku 18, 19, 20 alebo 21 vyznačujúci sa tým, že uvedenou receptorom 5-HT2 sprostredkovanou chorobou, chorobným stavom alebo poruchou je receptorom 5-HT2c sprostredkovaná choroba, chorobný stav alebo porucha.
23. Spôsob podľa nároku 18, 19, 20 alebo 21, vyznačujúci sa tým, že uvedená receptorom sprostredkovaná choroba, chorobný stav alebo porucha je vybratá zo skupiny zahrňujúcej úbytok telesnej hmotnosti, obezitu, bulímiu, premenštruálny syndróm oneskorenej fázy žltého telieska, depresiu, atypickú depresiu, bipolárne poruchy, psychózy, schizofréniu, migrénu, alkoholizmus, závislosť na tabaku, poruchu spojenú s panikou, úzkosť, posttraumatický syndróm, stratu pamäti, stareckú demenciu, sociálnu fóbiu, syndróm hyperaktivity s poruchou pozornosti, poruchu spojenú s rušivým chovaním, poruchy impulznej regulácie, medzné poruchy osobnosti, obsesívno-kompulzívnu poruchu, chronický únavový syndróm, sexuálnu dysfunkciu u mužov, sexuálnu dysfunkciu u žien, mentálnu anorexiu, poruchy spánku, autizmus, záchvatové poruchy, epilepsiu, mutizmus, poranenie miechy, poškodenie centrálnej nervovej sústavy, kardiovaskulárne poruchy, gastrointestinálne poruchy, diabetes insipidus a diabetes typu II.
24. Spôsob liečenia 5-HT2 receptorom sprostredkovanej choroby, chorobného stavu alebo poruchy u živočícha, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje stupeň, v ktorom sa uvedenému živočíchovi podáva terapeuticky účinné množstvo farmaceutickej kompozície podľa nároku 9, 10, 11, 12 alebo 13.
25. Spôsob podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že uvedenou receptorom 5-HT2 sprostredkovanou chorobou, chorobným stavom alebo
PP 1567-2003
32237/H • * β » » ' r * ' r tt r- <· P '
168 poruchou je receptorom 5-HT2c sprostredkovaná choroba, chorobný stav alebo porucha.
26. Spôsob podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že uvedená receptorom 5-HT2 sprostredkovaná choroba, chorobný stav alebo porucha je vybratá zo skupiny zahrňujúcej úbytok telesnej hmotnosti, obezitu, bulímiu, premenštruálny syndróm oneskorenej fázy žltého telieska, depresiu, atypickú depresiu, bipolárne poruchy, psychózy, schizofréniu, migrénu, alkoholizmus, závislosť na tabaku, poruchu spojenú s panikou, úzkosť, postraumatický syndróm, stratu pamäti, stareckú demenciu, sociálnu fóbiu, syndróm hyperaktivity s poruchou pozornosti, poruchu spojenú s rušivým chovaním, poruchy impulznej regulácie, medzné poruchy osobnosti, obsesívno-kompulzívnu poruchu, chronický únavový syndróm, sexuálnu dysfunkciu u mužov, sexuálnu dysfunkciu u žien, mentálnu anorexiu, poruchy spánku, autizmus, záchvatové poruchy, epilepsiu, mutizmus, poranenie miechy, poškodenie centrálnej nervovej sústavy, kardiovaskulárne poruchy, gastrointestínálne poruchy, diabetes insipidus a diabetes typu II.
27. Spôsob liečenia 5-HT2 receptorom sprostredkovanej choroby, chorobného stavu alebo poruchy u živočícha, vyznačujúcich sa tým, že zahrňuje stupeň v ktorom sa uvedenému živočíchovi, ktorý potrebuje takúto liečbu, podáva
a) terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca IB
PP 1567-2003
32237/H
169 kde y je atóm dusíka;
X a Z predstavujú nezávisle na sebe skupinu CR, v ktorej je skupina R vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, a alkylaminoskupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka;
W predstavuje oxyskupinu, tioskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka alebo acetylaminoskupinu;
R1a, R1b, R1c, R1d a R1e sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrňujúce atóm vodíka, atóm halogénu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, halogénom substituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, halogénom substituovanú alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, skupinu -C(O)NH2, R1a spolu so skupinou R1b tvorí päť- alebo šesťčlenný aromatický alebo čiastočne alebo celkom nasýtený kondenzovaný kruh, alebo R1a spolu so skupinou R2a alebo R2b tvoria päť- alebo šesťčlenný, celkom nasýtený kondenzovaný kruh;
R2a a R2b sú nezávisle na sebe vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, čiastočne alebo celkom nasýtenú cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 6 atómov uhlíka, alebo jedna z týchto skupín tvorí spolu so skupinou R1a päť- alebo šesťčlenný celkom nasýtený kondenzovaný kruh;
n je číslo 0, 1 alebo 2;
PP 1567-2003
32237/H
170
R3a a R3b nezávisle na sebe predstavujú atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná hydroxylovou skupinou, atómom fluóru, alebo alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka;
R4 predstavuje atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná hydroxylovou skupinou alebo kyanoskupinou, alkylkarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 4 atómov uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti od 1 do 4 atómov uhlíka alebo alkenylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 4 atómov uhlíka;
N-oxidu tejto zlúčeniny, derivátu tejto zlúčeniny alebo jej N-oxidu, ktorý je prekurzorom liečiva, farmaceutický prijateľnej soľ tejto zlúčeniny, jej Noxidu alebo uvedeného prekurzora liečiva, alebo solvátu alebo hydrátu tejto zlúčeniny, jej N-oxidu, uvedeného prekurzora liečiva alebo uvedenej soli; a
b) terapeuticky účinné množstvo aspoň jedného farmaceutického činidla vybraného zo skupiny zahrňujúcej inhibítor apo-B/MTP, agonistu MCR-4, agonistu CCK-A, inhibítor spätnej absorpcie monoamínu, sympatomimetické činidlo, agonistu β3 adrenergného receptora, agonistu dopamínu, analóg receptora hormónu stimulujúceho melanocyt, antagonistu cannabinoidného receptora-1, antagonistu hormónu koncentrujúceho melanín, leptín, analóg leptínu, agonistu receptora leptínu, antagonistu galanínu, inhibítor lipázy, agonistu bombezínu, antagonistu neuropeptidu-Y, tyromimetické činidlo, dehydroepiandrosterón alebo jeho analóg, agonistu alebo antagonistu receptora glukokortikoidu, antagonistu receptora orexínu, antagonistu proteínu viažuceho urokortín, agonistu receptora peptidu glukagónového typu 1,
PP 1567-2003
32237/H
171 ciliárny neutrofický faktor, ľudský AGRP (agoutirelated proteín), antagonistu receptora grelínu, antagonistu alebo reverzného agonistu receptora histamínu 3, agonistu receptora neuromedinu U.
28. Spôsob podľa nároku 27, vyznačujúci sa tým, že uvedená zlúčenina všeobecného vzorca IB, N-oxid tejto zlúčeniny, derivát tejto zlúčeniny alebo jej N-oxidu, ktorý je prekurzorom liečiva, farmaceutický prijateľná soľ tejto zlúčeniny, jej N-oxidu alebo uvedeného prekurzora liečiva, alebo solvát alebo hydrát tejto zlúčeniny, jej N-oxidu, uvedeného prekurzora liečiva alebo uvedenej soli a uvedené aspoň jedno ďalšie farmaceutické činidlo sa podávajú simultánne.
29. Spôsob podľa nároku 27, vyznačujúci sa tým, že uvedená zlúčenina všeobecného vzorca IB, N-oxid tejto zlúčeniny, derivát tejto zlúčeniny alebo jej N-oxidu, ktorý je prekurzorom liečiva, farmaceutický prijateľná soľ tejto zlúčeniny, jej N-oxidu alebo uvedeného prekurzora liečiva, alebo solvát alebo hydrát tejto zlúčeniny, jej N-oxidu, uvedeného prekurzora liečiva alebo uvedenej soli a uvedené aspoň jedno ďalšie farmaceutické činidlo sa podávajú postupne.
30. Spôsob podľa nároku 27, vyznačujúci sa tým, že uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (IB), N-oxid tejto zlúčeniny, derivát tejto zlúčeniny alebo jej N-oxidu, ktorý je prekurzorom liečiva, farmaceutický prijateľná soľ tejto zlúčeniny, jej N-oxidu alebo uvedeného prekurzora liečiva, alebo solvát alebo hydrát tejto zlúčeniny, jej N-oxidu, uvedeného prekurzora liečiva alebo uvedené soli a uvedené aspoň jedno ďalšie farmaceutické činidlo sa podávajú vo forme jedinej farmaceutickej kompozície, ktorá zahrňuje uvedenú zlúčeninu všeobecného vzorca IB, N-oxid tejto zlúčeniny, derivát tejto zlúčeniny alebo jej N-oxidu, ktorý je prekurzorom liečiva, farmaceutický prijateľnú soľ tejto zlúčeniny, jej Noxidu alebo uvedeného prekurzora liečiva, alebo solvát alebo hydrát tejto zlúčeniny, jej N-oxidu, uvedeného prekurzora liečiva alebo uvedenej soli,
PP 1567-2003
32237/H e r
172 uvedené aspoň jedno ďalšie farmaceutické činidlo a farmaceutický prijateľný excipient, rozpúšťadlo, nosič alebo ich zmes.
31. Spôsob podľa nároku 27, vyznačujúci sa tým, že uvedená zlúčenina všeobecného vzorca IB, N-oxid tejto zlúčeniny, derivát tejto zlúčeniny alebo jej N-oxidu, ktorý je prekurzorom liečiva, farmaceutický prijateľná soľ tejto zlúčeniny, jej N-oxidu alebo uvedeného prekurzora liečiva, alebo solvát alebo hydrát tejto zlúčeniny, jej N-oxidu, uvedeného prekurzora liečiva alebo uvedenej soli a uvedené aspoň jedno ďalšie farmaceutické činidlo sa podávajú vo forme dvoch oddelených farmaceutických kompozícií, ktorými sú (i) prvá farmaceutická kompozícia zahrňujúca uvedenú zlúčeninu všeobecného vzorca (IB), Noxid tejto zlúčeniny, derivát tejto zlúčeniny alebo jej N-oxidu, ktorý je prekurzorom liečiva, farmaceutický prijateľnú soľ tejto zlúčeniny, jej Noxidu alebo uvedeného prekurzora liečiva, alebo solvát alebo hydrát tejto zlúčeniny, jej N-oxidu, uvedeného prekurzora liečiva alebo uvedenej soli a farmaceutický prijateľný excipient, rozpúšťadlo alebo nosič; a (ii) druhá farmaceutická kompozícia zahrňujúca uvedené aspoň jedno ďalšie farmaceutické činidlo a farmaceutický prijateľný excipient, rozpúšťadlo, nosič.
32. Spôsob zvýšenia obsahu ľubovoľného mäsa v tele zvieraťa na jedenie , vyznačujúci sa tým, že zahrňuje stupeň, v ktorom sa uvedenému zvieraťu na jedenie podáva obsah chudého mäsa zvyšujúce množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca IB, kde
PP 1567-2003
32237/H
173 y je atóm dusíka;
X a Z predstavujú nezávisle na sebe skupinu CR, v ktorej je skupina R vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, a alkylaminoskupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka;
W predstavuje oxyskupinu, tioskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka alebo acetylaminoskupinu;
R1a, R1b, R1c, R1d a R1e sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrňujúce atóm vodíka, atóm halogénu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, halogénom substituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, halogénom substituovanú alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, skupinu -C(O)NH2, R1a spolu so skupinou R1b tvorí päť- alebo šesťčlenný aromatický alebo čiastočne alebo celkom nasýtený kondenzovaný kruh, alebo R1a
9a Ok spolu so skupinou R alebo R tvoria päť- alebo šesťčlenný, celkom nasýtený kondenzovaný kruh;
R2a a R2b sú nezávisle na sebe vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, čiastočne a celkom nasýtenú cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 6 atómov uhlíka, alebo jedna z týchto skupín tvorí spolu so skupinou R1a päť- alebo šesťčlenný celkom nasýtený kondenzovaný kruh;
n je číslo 0, 1 alebo 2;
R3a a R3b nezávisle na sebe predstavujú atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka
PP 1567-2003
32237/H r f
174 alebo alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná hydroxyiovou skupinou, atómom fluóru, alebo alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka;
R4 predstavuje atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná hydroxyiovou skupinou alebo kyanoskupinou, alkylkarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 4 atómov uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti od 1 do 4 atómov uhlíka alebo alkenylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 4 atómov uhlíka;
N-oxidu tejto zlúčeniny, derivátu tejto zlúčeniny alebo jej N-oxidu, ktorý je prekurzorom liečiva, farmaceutický prijateľnej soli tejto zlúčeniny, jej Noxidu alebo uvedeného prekurzora liečiva, alebo solvátu alebo hydrátu tejto zlúčeniny, jej N-oxidu, uvedeného prekurzora liečiva alebo uvedenej soli.
33. Spôsob zvýšenia obsahu chudého mäsa v tele zvieraťa na jedenie, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje stupeň, v ktorom sa uvedenému zvieraťu na jedenie podáva obsah chudého mäsa zvyšujúce množstvo farmaceutickej kompozície podľa nároku 9.
34. Zlúčenina všeobecného vzorca IC.
y je atóm dusíka;
PP 1567-2003
32237/H r **
175
X a Z predstavujú nezávisle na sebe skupinu CR, v ktorej je skupina R vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, a alkylaminoskupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka;
W predstavuje oxyskupinu, tioskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka alebo acetylaminoskupinu;
Q predstavuje heteroarylovú skupinu vybranú zo skupiny zahrňujúcej pyridín-2-ylovú skupinu, pyridín-3-ylovú skupinu, furán-3-ylovú skupinu, furán-2-ylovú skupinu, tiofén-2-ylovú skupinu, tiofén-3ylovú skupinu, tiazol-2-ylovú skupinu, pyrol-2-ylovú skupinu, pyrol3-ylovú skupinu, pyrazol-3-ylovú skupinu, chinolín-2-ylovú skupinu, chinolín-3-ylovú skupinu, izochinolín-3-ylovú skupinu, benzofurán-2-ylovú skupinu, benzofurán-3-ylovú skupinu, izobenzofurán-3-ylovú skupinu, benzotiofen-2-ylovú skupinu, benzotiofén-3-ylovú skupinu, indol-2-ylovú skupinu, indol-3-ylovú skupinu, 2H-imidazol-2-ylovú skupinu, oxazol-2-ylovú skupinu, izoxazol-3-ylovú skupinu, 1,2,4-oxadiazol-3-ylovú skupinu, 1,2,4oxadiazol-5-ylovú skupinu, 1,3,4-oxadiazol-2-ylovú skupinu, 1,3,4oxadiazol-5-ylovú skupinu, 1,2,4-triazol-3-ylovú skupinu, 1,2,3tiadiazol-4-ylovú skupinu, 1,2,3-tiadiazol-5-ylovú skupinu, 1,3,4tiadiazol-2-ylovú skupinu, 1,3,4-tiadiazol-5-ylovú skupinu a 1,2,4oxatiazol-3-ylovú skupinu, pričom uvedená heteroarylová skupina je prípadne substituovaná jedným až tromi substituentami vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka a alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka;
PP 1567-2003
32237/H * p
35.
176
R2a a R2b sú nezávisle na sebe vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, čiastočne alebo celkom nasýtenú cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 6 atómov uhlíka
R3a a R3b nezávisle na sebe predstavujú atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná hydroxylovou skupinou, atómom fluóru, alebo alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka;
R4 predstavuje atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná hydroxylovou skupinou alebo kyanoskupinou, alkylkarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 4 atómov uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti od 1 do 4 atómov uhlíka alebo alkenylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 4 atómov uhlíka;
a N-oxid tejto zlúčeniny, derivát tejto zlúčeniny alebo jej N-oxidu, ktorý je prekurzorom liečiva, farmaceutický prijateľná soľ tejto zlúčeniny, jej Noxidu alebo uvedeného prekurzora liečiva, alebo solvát alebo hydrát tejto zlúčeniny, jej N-oxidu, uvedeného prekurzora liečiva alebo uvedenej soli.
Zlúčenina podľa nároku 34, ktorá je vybraná zo skupiny zahrňujúcej
36. Spôsob liečenia prevencie 5-HT2 receptorom sprostredkovanej choroby, chorobného stavu alebo poruchy u živočícha, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje stupeň, v ktorom sa uvedenému živočíchovi podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 34, N-oxidu tejto zlúčeniny, derivátu tejto zlúčeniny alebo jej N-oxidu, ktorý je prekurzorom liečiva, farmaceutický prijateľnej soli tejto zlúčeniny, jej N-oxidu alebo uvedeného prekurzora liečiva, alebo solvátu alebo hydrátu tejto zlúčeniny, jej N-oxidu, uvedeného prekurzora liečiva alebo uvedenej soli.
37. Spôsob podľa nároku 36, vyznačujúci sa tým, že uvedenou receptorom 5-TH2 sprostredkovanou chorobou, chorobným stavom alebo poruchou je receptorom 5-TH2c sprostredkovaná choroba, chorobný stav alebo porucha.
38. Spôsob podľa nároku 36, vyznačujúci sa tým, že uvedená receptorom 5-HT2 sprostredkovaná choroba, chorobný stav alebo porucha je vybraná zo skupiny zahŕňajúcej úbytok telesnej hmotnosti, obezitu, bulímiu, premenštruálny syndróm, alebo syndróm oneskorenej fázy žltého telieska, depresiu, atypickú depresiu, bipolárne poruchy, psychózy, schizofréniu, migrénu, alkoholizmus, závislosť na tabaku, poruchu spojenú s panikou, úzkosť, postraumatický syndróm, stratu
PP 1567-2003
32237/H
178 pamäti, stareckú demenciu, sociálnu fóbiu, syndróm hyperaktivity s poruchou pozornosti, poruchu spojenú s rušivým chovaním, poruchy impulznej regulácie, medzné poruchy osobnosti, obsesívno-kompulzívnu poruchu, chronický únavový syndróm, sexuálnu dysfunkciu u mužov, sexuálnu dysfunkciu u žien, mentálnu anorexiu, poruchy spánku, autizmus, záchvatové poruchy, epilepsiu, mutizmus, poranenie miechy, poškodenie centrálnej nervovej sústavy, kardiovaskulárne poruchy, gastrointestinálne poruchy, diabetes insipidus a diabetes typu II.
39. Spôsob liečenia ženskej sexuálnej dysfunkcie (FSD), vyznačujúci sa tým, že zahrňuje stupeň, v ktorom sa žene, ktorá potrebuje takúto liečbu, podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 34 alebo 35, N-oxid tejto zlúčeniny, derivát tejto zlúčeniny alebo jej N-oxidu, ktorý je prekurzorom liečiva, farmaceutický prijateľnej soli tejto zlúčeniny, jej N-oxidu alebo uvedeného prekurzora liečiva, alebo solvát alebo hydrát tejto zlúčeniny, jej N-oxidu, uvedeného prekurzora liečiva alebo uvedenej soli.
40. Spôsob liečenia ženskej sexuálnej dysfunkcie (FSD), vyznačujúci sa tým, že zahrňuje stupeň, v ktorom sa žene, ktorá potrebuje takúto liečbu podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca IB y je atóm dusíka;
PP 1567-2003
32237/H c r f • e • r · · r r » z r * · <
• r r t t e t r , - r f r 179
X a Z predstavujú nezávisle na sebe skupinu CR, v ktorej je skupina R vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, amínoskupinu, a alkylaminoskupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka;
W predstavuje oxyskupinu, tioskupinu, amínoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka alebo acetylaminoskupinu;
R1a, R1b, R1c, R1d a R1e sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrňujúce atóm vodíka, atóm halogénu, nitroskupinu, kyanoskupinu, amínoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, halogénom substituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, halogénom substituovanú alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, skupinu -C(O)NH2, R1a spolu so skupinou R1b tvorí päť- alebo šesťčlenný aromatický alebo čiastočne alebo celkom nasýtený kondenzovaný kruh, alebo R1a spolu so skupinou R2a alebo R2b tvoria päť- alebo šesťčlenný, celkom nasýtený kondenzovaný kruh;
R2a a R2b sú nezávisle na sebe vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, čiastočne a celkom nasýtenú cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 6 atómov uhlíka, alebo jedna z týchto skupín tvorí spolu so skupinou R1a päť- alebo šesťčlenný celkom nasýtený kondenzovaný kruh;
n je číslo 0, 1 alebo 2;
r33 a p3b nezávisle na sebe predstavujú atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, ktorá
PP 1567-2003
32237/H e e r e · r , - f P r r «'
180 je substituovaná hydroxylovou skupinou, atómom fluóru, alebo alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka;
R4 predstavuje atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná hydroxylovou skupinou alebo kyanoskupinou, alkylkarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 4 atómov uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti od 1 do 4 atómov uhlíka alebo alkenylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 4 atómov uhlíka;
N-oxidu tejto zlúčeniny, derivátu tejto zlúčeniny alebo jej N-oxidu, ktorý je prekurzorom liečiva, farmaceutický prijateľnej soli tejto zlúčeniny, jej Noxidu alebo uvedeného prekurzora liečiva, alebo solvátu alebo hydrátu tejto zlúčeniny, jej N-oxidu, uvedeného prekurzora liečiva alebo uvedenej soli.
41. Spôsob podľa nároku 39, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrňuje stupeň, v ktorom sa podáva jedno alebo viac ďalších aktívnych činidiel na liečenie ženskej sexuálnej dysfunkcie (FSD).
42. Spôsob podľa nároku 40, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrňuje stupeň, v ktorom sa podáva jedno alebo viac ďalších aktívnych činidiel na liečenie ženskej sexuálnej dysfunkcie (FSD).
43. Spôsob podľa nároku 41 alebo 42, vyznačujúci sa tým, že uvedené aspoň jedno ďalšie aktívne činidlo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z (1) modulátorov receptora estrogénu, agonistov estrogénu, antagonistov estrogénu alebo ich vzájomných kombinácii; (2) činidla substitujúceho testosterón, testosternon (Tostrell), dihydrotestosterónu, dehydroepiandrosterónu (DHEA), testosteróPP 1567-2003
32237/H
181 nového implantátu alebo ich vzájomných kombinácií; (3) estrogénu, kombinácie estrogénu a medroxyprogesterónu alebo medroxyprogesteronacetátu (MPA), alebo kombinácie estrogénu a metyltestosterónového činidla na hormonálnu substitučnú terapiu; (4) jedného alebo viacerých dopaminergných činidiel; (5) jedného alebo viac inhibítorov neuropeptidu Y (NPY); (6) jedného alebo viac agonistov alebo modulátorov receptora melanokortínu alebo činidiel na zosilnenie účinku melanokortínu; (7) jedného alebo viac inhibítorov NEP; (8) jedného alebo viac inhibítorov PDE; a (9) jedného alebo viac antagonistov alebo modulátorov receptora bombezínu.
44. Spôsob podľa nároku 40, 41 alebo 42, vyznačujúci sa tým, že uvedenou ženskou sexuálnou dysfunkciou je porucha ženskej sexuálnej vzrušivosti (FSAD), porucha ženského orgazmu (FOD), znížená (hypoaktívna) sexuálna túžba (HSDD) alebo bolesť spojená s pohlavným stykom.
45. Spôsob liečenia mužskej erektilnej dysfunkcie (MED), vyznačujúci sa tým, že zahrňuje stupeň, v ktorom sa mužovi, ktorý potrebuje takúto liečbu, podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8, 34 alebo 35, N-oxidu tejto zlúčeniny, derivátu tejto zlúčeniny alebo ich N-oxidu, ktorý je prekurzorom liečiva, farmaceutický prijateľnej soli tejto zlúčeniny, jej Noxidu alebo uvedeného prekurzora liečiva, alebo solvátu alebo hydrátu tejto zlúčeniny, jej N-oxidu, uvedeného prekurzora liečiva alebo uvedenej soli.
PP 1567-2003
32237/H
SK1567-2003A 2001-06-21 2002-06-17 Ligandy receptora 5-HT a ich použitie SK15672003A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29995301P 2001-06-21 2001-06-21
PCT/IB2002/002293 WO2003000666A1 (en) 2001-06-21 2002-06-17 5-ht receptor ligands and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK15672003A3 true SK15672003A3 (sk) 2004-05-04

Family

ID=23157027

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1567-2003A SK15672003A3 (sk) 2001-06-21 2002-06-17 Ligandy receptora 5-HT a ich použitie
SK1571-2003A SK15712003A3 (sk) 2001-06-21 2002-06-17 Ligandy receptora 5-HT a ich použitie

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1571-2003A SK15712003A3 (sk) 2001-06-21 2002-06-17 Ligandy receptora 5-HT a ich použitie

Country Status (39)

Country Link
US (6) US6825198B2 (sk)
EP (2) EP1401819A1 (sk)
JP (2) JP2004534823A (sk)
KR (2) KR100566854B1 (sk)
CN (2) CN1630645A (sk)
AP (1) AP2002002561A0 (sk)
AR (1) AR036095A1 (sk)
AU (1) AU2002309173B2 (sk)
BG (2) BG108495A (sk)
BR (2) BR0210503A (sk)
CA (2) CA2455292A1 (sk)
CR (1) CR7168A (sk)
CZ (2) CZ20033508A3 (sk)
DO (1) DOP2002000412A (sk)
EA (2) EA007183B1 (sk)
EC (2) ECSP034881A (sk)
EE (2) EE200400026A (sk)
GE (1) GEP20053655B (sk)
GT (1) GT200200120A (sk)
HR (1) HRP20031042A2 (sk)
HU (2) HUP0400249A3 (sk)
IL (2) IL158807A0 (sk)
IS (2) IS7041A (sk)
MA (2) MA27036A1 (sk)
MX (2) MXPA03011940A (sk)
NO (2) NO20035697D0 (sk)
NZ (1) NZ529542A (sk)
OA (2) OA12629A (sk)
PA (1) PA8548901A1 (sk)
PE (1) PE20030268A1 (sk)
PL (2) PL367777A1 (sk)
SK (2) SK15672003A3 (sk)
SV (1) SV2003001102A (sk)
TN (2) TNSN03143A1 (sk)
UA (1) UA74443C2 (sk)
UY (1) UY27343A1 (sk)
WO (2) WO2003000663A1 (sk)
YU (1) YU95303A (sk)
ZA (2) ZA200308842B (sk)

Families Citing this family (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7456184B2 (en) * 2003-05-01 2008-11-25 Palatin Technologies Inc. Melanocortin receptor-specific compounds
US7354923B2 (en) * 2001-08-10 2008-04-08 Palatin Technologies, Inc. Piperazine melanocortin-specific compounds
EP1425029A4 (en) * 2001-08-10 2006-06-07 Palatin Technologies Inc PEPTIDOMIMETICS OF BIOLOGICALLY ACTIVE METALLOPEPTIDES
US7655658B2 (en) * 2001-08-10 2010-02-02 Palatin Technologies, Inc. Thieno [2,3-D]pyrimidine-2,4-dione melanocortin-specific compounds
US7732451B2 (en) * 2001-08-10 2010-06-08 Palatin Technologies, Inc. Naphthalene-containing melanocortin receptor-specific small molecule
US7718802B2 (en) 2001-08-10 2010-05-18 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
US6953787B2 (en) 2002-04-12 2005-10-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5HT2C receptor modulators
US7226925B2 (en) 2002-06-19 2007-06-05 Biovitrum Ab Compounds, their use and preparation
AU2003243089B2 (en) 2002-06-19 2010-01-07 Biovitrum Ab (Publ) Novel compounds, their use and preparation
ES2295816T3 (es) 2003-01-14 2008-04-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Derivados arilo y heteroarilo 1,2,3-trisustituidos como moduladores del metabolismo, y profilaxis y tratamiento de transtornos relacionados con los mismos, tales como la diabetes y la hiperglucemia.
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
DK1603893T3 (da) * 2003-01-29 2008-09-08 Asterand Uk Ltd EP4 -Receptorantagonister
PT2476667E (pt) * 2003-02-26 2014-09-18 Sugen Inc Compostos de aminoheteroarilo como inibidores da proteína quinase
US20040235856A1 (en) * 2003-04-25 2004-11-25 Pfizer Inc Treatment of incontinence
US20080146583A1 (en) * 2003-05-15 2008-06-19 Pfizer Inc Treatment of Incontinence
CL2004000826A1 (es) 2003-04-25 2005-03-04 Pfizer Uso de un agonista para el receptor 5-ht2c para preparar un medicamento util en el tratamiento de la incontinencia urinaria provocada por estres, con la condicion de que el agonista no sea 1-[6-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]piperazina (org-129
US7727990B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine and keto-piperazine compounds
US7727991B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific single acyl piperazine compounds
US7968548B2 (en) 2003-05-01 2011-06-28 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine compounds with diamine groups
CN101792417A (zh) 2003-06-17 2010-08-04 艾尼纳制药公司 用于治疗5ht2c受体相关疾病的苯并氮杂卓衍生物
MXPA05013364A (es) 2003-06-17 2006-03-17 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar 3-benzazepinas.
EA200600071A1 (ru) * 2003-06-20 2006-08-25 Арена Фармасьютикалз, Инк. Производные n-фенилпиперазина и способы профилактики или лечения заболеваний, связанных с 5ht-рецептором
EP2287165A3 (en) 2003-07-14 2011-06-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
AU2004278382B2 (en) 2003-09-30 2008-09-18 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
WO2005053688A1 (en) 2003-11-26 2005-06-16 Alcon, Inc. Substituted furo[2,3-g] indazoles for the treatment of glaucoma
US7338972B1 (en) 2003-12-15 2008-03-04 Alcon, Inc. Substituted 1-alkylamino-1H-indazoles for the treatment of glaucoma
WO2005058876A1 (en) * 2003-12-16 2005-06-30 Gpc Biotech Ag Pyrazine derivatives as effective compounds against infectious diseases
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
US7709484B1 (en) 2004-04-19 2010-05-04 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
UA92150C2 (ru) * 2004-06-04 2010-10-11 Арена Фармасьютикалз, Инк. Замещенные производные арила и гетероарила как модуляторы метаболизма и для профилактики и лечения связанных с ним расстройств
EP2400300A1 (en) 2004-08-25 2011-12-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method of screening preventives/remedies for stress urinary incontinence
US8114502B2 (en) * 2004-09-02 2012-02-14 3M Innovative Properties Company Substrates with multiple images
ES2325773T5 (es) * 2004-11-01 2014-02-24 Amylin Pharmaceuticals, Llc. Tratamiento de la obesidad y de los trastornos relacionados
AU2005305036B2 (en) * 2004-11-01 2011-03-10 Amylin Pharmaceuticals, Llc Treatment of obesity and related disorders
US8394765B2 (en) 2004-11-01 2013-03-12 Amylin Pharmaceuticals Llc Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents
AR051946A1 (es) * 2004-11-05 2007-02-21 Wyeth Corp Formulaciones de derivados de [1,4] diazepina [6,7,1-ij] quinolina
US8153630B2 (en) 2004-11-17 2012-04-10 Miikana Therapeutics, Inc. Kinase inhibitors
JPWO2006064780A1 (ja) * 2004-12-14 2008-06-12 塩野義製薬株式会社 便秘治療剤
SI1838677T1 (sl) 2004-12-21 2010-01-29 Arena Pharm Inc Kristalne oblike (R)-8-kloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin hidroklorida
EA015012B1 (ru) 2004-12-23 2011-04-29 Арена Фармасьютикалз, Инк. Композиция, содержащая фентермин и избирательный агонист рецептора 5ht, и ее применение
AU2006209216A1 (en) * 2005-01-25 2006-08-03 Galenea Corp Substituted arylamine compounds and their use as 5-HT6 modulators
WO2006103511A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Pfizer Products Inc. Cyclopentapyridine and tetrahydroquinoline derivatives
US7594976B2 (en) * 2005-05-13 2009-09-29 3M Innovative Properties Company Methods of manufacturing substrates
EP1909576A4 (en) 2005-07-29 2010-09-01 Concert Pharmaceuticals Inc NEW PHARMACEUTICAL COMPOUNDS
KR20140025610A (ko) * 2005-09-30 2014-03-04 미카나 테라퓨틱스, 인크. 치환된 피라졸 화합물
KR101146852B1 (ko) * 2005-12-05 2012-05-16 화이자 프로덕츠 인크. Ｃ?ｍｅｔ／ｈｇｆｒ 억제제의 다형체
DK1959955T3 (da) * 2005-12-05 2011-02-07 Pfizer Prod Inc Fremgangsmåde til behandling af abnorm cellevækst
BRPI0620386A2 (pt) * 2005-12-21 2011-12-20 Schering Corp composição compreendendo a combinação de um antagonista de h3/agonista inverso e um supressor de apetite e uso da referida composição
SG10201508066VA (en) 2006-04-03 2015-10-29 Arena Pharm Inc Processes for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine and intermediates related thereto
WO2007132841A1 (ja) 2006-05-16 2007-11-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合複素環化合物およびその用途
AU2007267184A1 (en) * 2006-05-30 2007-12-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidinyl pyrimidine derivatives
EP2044029B1 (en) * 2006-07-14 2011-01-26 Pfizer Products Inc. Tartrate salt of (7s)-7-[(5-fluoro-2-methyl-benzyl)oxy]-2-[(2r)-2-methylpiperazin-1-yl]-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridine
US7834017B2 (en) 2006-08-11 2010-11-16 Palatin Technologies, Inc. Diamine-containing, tetra-substituted piperazine compounds having identical 1- and 4-substituents
CN101583593A (zh) 2006-11-13 2009-11-18 辉瑞产品公司 二芳基、二吡啶基和芳基-吡啶基衍生物及其用途
EP2099774A4 (en) 2006-11-15 2010-11-24 Ym Biosciences Australia Pty L INHIBITORS OF KINASEACTIVITY
ES2522587T3 (es) 2006-12-05 2014-11-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Procesos para preparar (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepina e intermedios de la misma
RU2486902C2 (ru) 2007-01-16 2013-07-10 АЙПИИНТЛ, ЭлЭлСи Новая композиция для лечения метаболического синдрома
US20080220104A1 (en) * 2007-03-08 2008-09-11 Cappello John V Compositions for producing satiety
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EA020466B1 (ru) 2007-06-04 2014-11-28 Синерджи Фармасьютикалз Инк. Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний
WO2008154026A1 (en) * 2007-06-11 2008-12-18 Miikana Therapeutics, Inc. Substituted pyrazole compounds
WO2009063992A1 (ja) 2007-11-15 2009-05-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合ピリジン誘導体およびその用途
WO2009111004A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of intermediates related to the 5-ht2c agonist (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
JP5658662B2 (ja) 2008-06-12 2015-01-28 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプＪａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｎａａｍｌｏｚｅ Ｖｅｎｎｏｏｔｓｃｈａｐ ヒスタミンｈ４受容体のジアミノピリジン、ピリミジン、及びピリダジンモジュレーター
EP2303275A4 (en) * 2008-06-17 2012-05-09 Univ Duke STANDARD RECEPTOR MODULATORS
CA2730603C (en) 2008-07-16 2019-09-24 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
CN102264228A (zh) 2008-10-22 2011-11-30 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新的环状苯并咪唑衍生物
US8329914B2 (en) 2008-10-31 2012-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
US8759539B2 (en) 2008-11-17 2014-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
EP2443080A2 (en) 2009-06-18 2012-04-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of 5-ht2c receptor agonists
MX2011012824A (es) * 2009-06-26 2012-01-27 Sanofi Sa Nuevas sales de fumarato de un antagonista del receptor de histamina h3.
US20120220567A1 (en) 2009-07-23 2012-08-30 Shipps Jr Gerald W Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
JPWO2011071136A1 (ja) 2009-12-11 2013-04-22 アステラス製薬株式会社 線維筋痛症治療剤
WO2011106273A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
EP2563764B1 (en) 2010-04-26 2015-02-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
US9365539B2 (en) 2010-05-11 2016-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Prolylcarboxypeptidase inhibitors
WO2011153206A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-ht2c receptor agonists
US9006268B2 (en) 2010-06-11 2015-04-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Prolylcarboxypeptidase inhibitors
WO2011161451A1 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Johnson Matthey Plc Complexes
EP2611782A1 (en) 2010-09-01 2013-07-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Salts of lorcaserin with optically active acids
SG188365A1 (en) 2010-09-01 2013-04-30 Arena Pharm Inc Administration of lorcaserin to individuals with renal impairment
EP2611433A2 (en) 2010-09-01 2013-07-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-hygroscopic salts of 5-ht2c agonists
KR20180118801A (ko) 2010-09-01 2018-10-31 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 체중 관리에 유용한 5-ｈｔ2ｃ 작동제의 변형-방출 투여 형태
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CN103539791B (zh) 2010-09-22 2017-01-11 艾尼纳制药公司 Gpr119 受体调节剂和对与其相关的障碍的治疗
US9850227B2 (en) * 2011-02-25 2017-12-26 Yuhan Corporation Diaminopyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
CA2826649C (en) 2011-02-25 2016-07-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP2854804B1 (en) * 2012-05-30 2019-11-20 F.Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidino heterocycles
US20140045746A1 (en) 2012-08-02 2014-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
KR20190128001A (ko) 2012-10-09 2019-11-13 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 체중 관리 방법
AU2014205483B2 (en) 2013-01-10 2017-11-30 Gilead Sciences, Inc. Non-selective kinase inhibitors
BR112015019836A2 (pt) 2013-02-22 2017-07-18 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
US9650375B2 (en) 2013-03-14 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CN113388007A (zh) 2013-06-05 2021-09-14 博士医疗爱尔兰有限公司 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
CN106132403B (zh) 2013-10-11 2020-04-28 普尔莫凯恩股份有限公司 喷雾干燥制剂
WO2015066344A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use
CN107405332A (zh) 2015-01-06 2017-11-28 艾尼纳制药公司 治疗与s1p1受体有关的病症的方法
US10301262B2 (en) 2015-06-22 2019-05-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta [b]indol-3-yl)acetic acid(Compund1) for use in SIPI receptor-associated disorders
JP2020500183A (ja) 2016-10-27 2020-01-09 プルモキネ、インコーポレイテッド 肺高血圧症の治療のための併用療法
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
EP3558298A4 (en) 2016-12-20 2020-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC SPIROCHROMAN COMPOUNDS
EP3582772A1 (en) 2017-02-16 2019-12-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
JPWO2019131902A1 (ja) 2017-12-27 2020-12-10 武田薬品工業株式会社 腹圧性尿失禁および便失禁の治療薬
JP2022525036A (ja) * 2019-03-07 2022-05-11 アーバーメンティス・エルエルシー 非サイケデリック／精神異常発現性の投与量及び製剤で投与される神経可塑性作用を有する物質を含む組成物並びに使用方法
CN111704582B (zh) * 2020-06-23 2021-06-11 杭州煌森生物科技有限公司 一种法匹拉韦及其衍生物的制备方法
CN115618396B (zh) * 2022-11-28 2023-04-07 云账户技术(天津)有限公司 一种数据的加密方法及装置

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL127996C (sk) 1963-11-19
US3980781A (en) * 1966-03-31 1976-09-14 Imperial Chemical Industries Limited Fungicidal composition and method containing 2-amino-pyrimidines
GB1165283A (en) * 1967-01-17 1969-09-24 Science Union & Cie New Purine Derivatives and processes for prepararing them
US4166852A (en) 1974-08-09 1979-09-04 Produits Chimiques Ugine Kuhlmann Piperazino-pyrimidines and their use as spasmolytic agents
FR2281117A2 (fr) 1974-08-09 1976-03-05 Ugine Kuhlmann Nouvelles piperazino-pyrimidines utilisables comme medicaments
DK143899C (da) * 1975-04-21 1982-04-13 Merck & Co Inc Analogifremgangsmaade til fremstilling af piperazinylpyrazinderivater
US4081542A (en) 1975-04-21 1978-03-28 Merck & Co., Inc. Piperazinylpyrazines
FR2311776A1 (fr) 1975-05-23 1976-12-17 Sogeras Diamino-2,4 bromo-5 chloro-6 pyrimidines et procede pour leur preparation
FI70411C (fi) 1980-12-29 1986-09-19 Pfizer Foerfarande foer framstaellning av nya antihypertensiva 4-amino-6,7-dimetoxi-2-piperazinokinazolin derivat
HU206337B (en) 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
DE3905364A1 (de) 1989-02-22 1990-08-23 Hoechst Ag Substituierte pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als tool
GB9012592D0 (en) 1990-06-06 1990-07-25 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
JPH0665203A (ja) 1992-06-25 1994-03-08 Elf Sanofi ピペラジンのヘテロ環誘導体
AU683620B2 (en) 1992-09-28 1997-11-20 Pfizer Inc. Substituted pyrimidines for control of diabetic complications
WO1995010506A1 (en) * 1993-10-12 1995-04-20 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof
CA2174080A1 (en) 1993-10-12 1995-04-20 Paul Edward Aldrich 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof
US5419301A (en) * 1994-04-14 1995-05-30 Ford Motor Company Adaptive control of camless valvetrain
EP0826674A4 (en) 1995-04-03 1998-07-08 Sumitomo Pharma EFFECTIVE PYRIMIDINE DERIVATIVES AS PSYCHOTROPE, AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
US5795905A (en) 1995-06-06 1998-08-18 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
EP0791355B1 (en) 1996-02-29 2002-04-17 Pfizer Inc. Method of reducing tissue damage associated with ischemia
US6326368B1 (en) 1996-03-27 2001-12-04 Dupont Pharmaceuticals Company Aryloxy- and arylthiosubstituted pyrimidines and triazines and derivatives thereof
TW440563B (en) 1996-05-23 2001-06-16 Hoffmann La Roche Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof
KR100239800B1 (ko) * 1996-11-28 2000-03-02 손경식 4,5-디아미노 피리미딘 유도체 및 이의 제조방법
DE19710435A1 (de) 1997-03-13 1998-09-17 Hoechst Ag Verwendung von Pyrimidinderivaten zur Prävention von Krebs allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Maßnahmen
US6440965B1 (en) * 1997-10-15 2002-08-27 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidine derivatives, their preparation and their use in the treatment of neurodegenerative or neurological disorders of the central nervous system
AU1738900A (en) 1998-11-19 2000-06-05 Nortran Pharmaceuticals Inc. Serotonin ligands as pro-erectile compounds
GB9902047D0 (en) 1999-01-29 1999-03-17 Cerebrus Ltd Chemical compounds XI
MXPA01011905A (es) 1999-05-21 2004-03-19 Biovitrum Ab Compuestos novedosos, su uso y preparacion.
SE0002754D0 (sv) 2000-07-21 2000-07-21 Pharmacia & Upjohn Ab New pharmaceutical combination formulation and method of treatment with the combination
IL155702A0 (en) 2000-11-20 2003-11-23 Biovitrum Ab Piperazinylpyrazine compounds as agonist or antagonist of serotonin 5-ht2 receptor
SE0004245D0 (sv) * 2000-11-20 2000-11-20 Pharmacia Ab Novel compounds and their use
DK1337518T3 (da) 2000-11-20 2009-10-19 Biovitrum Ab Publ Piperazinylpyrazinforbindelser som antagonister for serotonin-5-HT2-receptoren

Also Published As

Publication number Publication date
GT200200120A (es) 2003-02-13
CZ20033508A3 (en) 2004-05-12
JP2005501821A (ja) 2005-01-20
US20050054656A1 (en) 2005-03-10
KR20040010767A (ko) 2004-01-31
US6894050B2 (en) 2005-05-17
US20050090503A1 (en) 2005-04-28
BR0210471A (pt) 2004-08-10
NO20035698D0 (no) 2003-12-19
AR036095A1 (es) 2004-08-11
PA8548901A1 (es) 2003-02-14
TNSN03142A1 (fr) 2005-12-23
EP1401819A1 (en) 2004-03-31
HUP0400249A2 (hu) 2004-08-30
AP2002002561A0 (en) 2002-06-30
ECSP034881A (es) 2004-01-28
UY27343A1 (es) 2003-02-28
CZ20033431A3 (en) 2004-07-14
NZ529542A (en) 2005-05-27
TNSN03143A1 (fr) 2005-12-23
CR7168A (es) 2004-02-23
BG108495A (en) 2004-08-31
IL158807A0 (en) 2004-05-12
JP2004534823A (ja) 2004-11-18
MA27035A1 (fr) 2004-12-20
OA12621A (en) 2006-06-12
IS7041A (is) 2003-11-17
SK15712003A3 (sk) 2004-06-08
IL158808A0 (en) 2004-05-12
KR20040010765A (ko) 2004-01-31
GEP20053655B (en) 2005-11-10
CN1745074A (zh) 2006-03-08
KR100566854B1 (ko) 2006-04-03
WO2003000663A1 (en) 2003-01-03
HRP20031042A2 (en) 2005-10-31
HUP0400249A3 (en) 2009-01-28
OA12629A (en) 2006-06-14
SV2003001102A (es) 2003-03-18
EA200301213A1 (ru) 2004-06-24
DOP2002000412A (es) 2002-12-30
MXPA03011940A (es) 2004-03-26
BR0210503A (pt) 2004-05-18
US20030105106A1 (en) 2003-06-05
UA74443C2 (uk) 2005-12-15
EE200400026A (et) 2004-06-15
US6825198B2 (en) 2004-11-30
NO20035698L (no) 2004-02-17
AU2002309173B2 (en) 2007-04-26
EA200301215A1 (ru) 2004-04-29
MA27036A1 (fr) 2004-12-20
US20030125334A1 (en) 2003-07-03
US20050032809A1 (en) 2005-02-10
BG108491A (en) 2005-01-31
ECSP034884A (es) 2004-01-28
US6995159B2 (en) 2006-02-07
HUP0400251A2 (hu) 2004-08-30
NO20035697D0 (no) 2003-12-19
PL367746A1 (en) 2005-03-07
YU95303A (sh) 2006-08-17
ZA200308842B (en) 2004-11-23
CA2455292A1 (en) 2003-01-03
CA2450491A1 (en) 2003-01-03
PE20030268A1 (es) 2003-03-19
WO2003000666A1 (en) 2003-01-03
EP1401820A1 (en) 2004-03-31
MXPA03011941A (es) 2004-03-26
EE200400025A (et) 2004-06-15
US20050020604A1 (en) 2005-01-27
CN1630645A (zh) 2005-06-22
IS7040A (is) 2003-11-17
ZA200308843B (en) 2004-11-23
HUP0400251A3 (en) 2006-02-28
PL367777A1 (en) 2005-03-07
EA007183B1 (ru) 2006-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK15672003A3 (sk) Ligandy receptora 5-HT a ich použitie
AU2002309173A1 (en) 5-HT receptor ligands and uses thereof
WO2006000902A1 (en) Dihydrobenzofuran compounds and uses thereof
AU2008231543B2 (en) Pyrimido [4, 5-D] azepine derivatives as 5-HT2C agonists
CA2570046A1 (en) Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
US6958347B2 (en) Aminophenanthridinone and aminophenanthridine as NPY-5 antagonists
AU2002309183A1 (en) 5-HT receptor ligands and uses thereof