KR20040010767A - 5-ｈｔ 수용체 리간드 및 그의 용도 - Google Patents

5-ｈｔ 수용체 리간드 및 그의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20040010767A
KR20040010767A KR10-2003-7016704A KR20037016704A KR20040010767A KR 20040010767 A KR20040010767 A KR 20040010767A KR 20037016704 A KR20037016704 A KR 20037016704A KR 20040010767 A KR20040010767 A KR 20040010767A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
tetrahydro
bipyrazinyl
benzyloxy
chloro
compounds
Prior art date
Application number
KR10-2003-7016704A
Other languages
English (en)
Inventor
유안-칭 포에베 치앙
폴 앤드류 다실바-자르딘
라비 에스 가리기파티
엔젤 구즈만-페레즈
윌리엄 알버트 노보미슬
윌리어드 맥코완 웰치
케빈 쿤-친 리우
Original Assignee
화이자 프로덕츠 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 filed Critical 화이자 프로덕츠 인코포레이티드
Publication of KR20040010767A publication Critical patent/KR20040010767A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 5-HT 수용체 리간드로서 작용하는 하기 화학식 IA의 화합물, 및 동물에서 5-HT2수용체의 활성화와 관련된 질환의 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
화학식 IA

Description

5-ＨＴ 수용체 리간드 및 그의 용도{5-HT RECEPTOR LIGANDS AND USES THEREOF}
세로토닌(5-하이드록시트립타민, 5-HT)에 대한 수용체는 중요한 G 단백질-커플링된 수용체 부류이다. 세로토닌은 학습 및 기억과 관련된 과정, 수면, 체온조절, 감정, 운동성, 통증, 성적 행동, 공격적 행동, 식욕, 신경변성 조절(neurodegenerative regulation) 및 생체적 리듬(biological rhythm)에서 역할을 담당하고 있는 것으로 생각된다. 예측되는 바와 같이, 세로토닌은 불안, 우울, 강박(obsessive-compulsive) 장애, 정신분열병, 자살, 자폐증, 편두통, 구토, 알콜중독 및 신경변성 장애와 같은 병태생리학적 상태(pathophysiological conditions)와 관련되어 있다.
세로토닌 수용체는 현재 7개의 하위부류로 분류되어 있다(5-HT1내지 5-HT7). 호이어(Hoyer, D.) 등의 문헌 ["Vll International Union of Pharmacology classification of receptors for 5-hydroxytryptamine",Pharmacol. Rev.,56, 157-203 (1994)]을 참조한다. 상기 하위부류들은 다시 하위유형으로 나뉘었다. 예를 들면, 5-HT2수용체는 현재 3개의 하위유형, 즉 5-HT2a, 5-HT2b및 5-HT2c로 나뉘어진다. 5-HT2수용체의 3개의 하위유형은, 포스포리파제 C와 결합하면서 디아실글리세롤(이는 단백질 키나제 C를 활성화시킨다) 및 이노시톨 트리스포스페이트(이는 Ca2+를 세포간 저장으로부터 방출시킨다)와 같은 2개의 제 2 메신저가 생성된다. 5-HT2c수용체는 뇌척수액 생성의 주요 부위인 맥락얼기(choroid plexus) 상피세포에서 고밀도로 존재한다. 샌더스-부시(Sanders-Bush, E.) 및 메이어(S. E. Mayer)의 문헌 ["5-hydroxytryptamine (Serotonin) Receptor agonists and Antagonists",Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics,Chapter 11, 9thEd., McGraw-Hill, New York, NY (1996)]을 참조한다.
줄리어스(Julius) 등은 5-HT2c수용체를 단리하고 분류하였으며, 이후에 5-HT2c수용체가 부족한 트랜스제닉(transgenic) 마우스가 발작 및 섭식 장애를 나타내므로 먹이의 소비가 증가된다는 것을 보고하였다(각각 미국 특허 제 4,985,352 호 및 미국 특허 제 5,698,766 호를 참조한다). 따라서, 5-HT2c수용체에 선택적인화합물은 리간드의 비선택성과 통상적으로 관련된 부작용을 나타내지 않으면서 발작 및 섭식 장애의 치료에 유용한 치료법을 제공할 수 있다.
포유동물에서 세로토닌의 감소된 신경전달과 관련된 다른 관련 질환 및 비만의 치료에 사용하기 위한 5-HT2c수용체 작용물질 또는 길항물질로서 몇몇 화합물들이 제안되어 있다. 예컨대 EP 863136 호(아제티딘 및 피롤리딘 유도체); EP 657426 호(트리사이클릭 피롤 유도체); EP 655440 호(치환된 1-아미노에틸 인돌) ; EP 572863 호(피라지노인돌 유도체); WO 98/030548 호(아미노알킬인다졸 화합물); WO 98/56768 호(트리사이클릭 피롤 및 피라졸 유도체); WO 99/43647 호(아제티딘 및 피롤리딘 유도체); WO 99/58490 호(아릴하이드로나프탈렌알칸아민 유도체); WO 00/12475 호(인돌린 유도체); WO 00/12482 호(인다졸 유도체); WO 00/12502 호(피롤로퀴놀린 유도체); WO 00/12510 호(피롤로인돌, 피리도인돌 및 아제피노인돌 유도체); WO 00/28993 호(나프틸아세틸피페라진 유도체); WO 00/44737 호(아미노알킬벤조푸란 유도체); 및 WO 00/76984 호(2,3-이치환된 피라진)를 참조한다.
여러 5-HT 수용체에 대한 리간드의 비선택성은 여전히 해결해야 할 문제로 남아 있다. 몇몇 리간드의 비선택성이 환각 및 심혈관계 합병증과 같은 여러 부정적인 부작용의 원인이 되는 것으로 의심된다. 따라서, 선택적 5-HT2c수용체 리간드에 대한 요구가 여전히 남아있다.
발명의 요약
본 발명은 5-HT2수용체 리간드(특히, 5-HT2a및 5-HT2c수용체 리간드)로서 유용한 하기 화학식 IA의 화합물, 그의 질소산화물; 상기 화합물 또는 상기 질소산화물의 전구약물; 상기 화합물, 상기 질소산화물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 상기 화합물, 상기 질소산화물, 상기 전구약물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물을 제공한다.
Y는 질소이고,
X 및 Z는 각각 독립적으로 CR(여기서, R은 각 경우 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, 아미노 또는 (C1-C4)알킬아미노이다)이고,
W는 옥시, 티오, 아미노, (C1-C4)알킬아미노 또는 아세틸아미노이고,
R1a, R1b, R1d및 R1e중 하나 이상은 독립적으로 할로겐, 니트로, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 시아노, -C(O)NH2, (C1-C4)알킬, 할로-치환된 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 할로-치환된 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1a및 R1b는 함께 5원 또는 6원 방향족 또는 부분-포화 또는 전체-포화 융합 고리를 형성하거나,또는 R1a는 R2a또는 R2b와 함께 5원 또는 6원 전체-포화 융합 고리를 형성하고,
R1c는 수소이고,
R2a및 R2b는 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 부분-포화 또는 전체-포화 (C3-C6)사이클로알킬이거나, 또는 이들중 하나는 R1a와 함께 5원 또는 6원 전체-포화 융합 고리를 형성하고,
n은 0, 1 또는 2이고,
R3a및 R3b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, 또는 하이드록시-, 플루오로- 또는 (C1-C4)알콕시-치환된 (C1-C4)알킬이고,
R4는 수소, 하이드록시, (C1-C4)알킬, 하이드록시- 또는 시아노-치환된 (C1-C4)알킬, 또는 (C1-C4)알킬카보닐, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카보닐, (C3-C4)알케닐 또는 아미노-보호기이다.
바람직한 화학식 IA의 화합물은,
Y가 질소이고,
X 및 Z가 각각 독립적으로 CR(여기서, R은 각 경우 수소, 클로로, 플루오로 또는 메틸이다)이고,
(i) R1a가 할로겐, (C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고, R1b, R1d및 R1e가 각각 수소이거나, (ii) R1b가 할로겐, 메틸 또는 메톡시이고, R1a, R1d및 R1e가 각각 수소이거나, (iii) R1a및 R1b가 각각 독립적으로 할로겐 또는 메틸이고, R1d및 R1e가 각각 수소이거나, (iv) R1b및 R1d가 각각 독립적으로 할로겐 또는 메틸이고, R1a및 R1e가 각각 수소이거나, (v) R1a및 R1d가 각각 독립적으로 할로겐 또는 메틸이고, R1b및 R1e가 각각 수소이거나, (vi) R1a및 R1e가 각각 독립적으로 할로겐 또는 메틸이고, R1b및 R1d가 각각 수소이거나, 또는 (vii) R1a, R1b및 R1d가 각각 독립적으로 할로겐 또는 메틸이고, R1e가 수소이고,
W가 옥시 또는 아미노이고,
n이 1이고,
R2a및 R2b가 각각 독립적으로 메틸 또는 수소이고,
R3a및 R3b가 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬(바람직하게는 (2R)-메틸 또는 (2R)-에틸)이고,
R4가 수소 또는 (C1-C4)알킬인 화합물, 그의 질소산화물; 상기 화합물 또는 상기 질소산화물의 전구약물; 상기 화합물, 상기 질소산화물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 상기 화합물, 상기 질소산화물, 상기 전구약물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물이다.
더욱 바람직한 화합물은,
Y가 질소이고,
X 및 Z가 각각 독립적으로 CR(여기서, R은 수소 또는 메틸이다)이고,
(i) R1a가 할로겐, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고, R1b, R1d및 R1e가 각각 수소이거나, (ii) R1b가 할로겐 또는 메틸이고, R1a, R1d및 R1e가 각각 수소이거나, (iii) R1a및 R1b가 각각 독립적으로 할로겐 또는 메틸이고, R1d및 R1e가 각각 수소이거나, 또는 (iv) R1b및 R1d가 각각 독립적으로 할로겐 또는 메틸이고, R1b및 R1e가 각각 수소이고,
W가 옥시 또는 아미노이고,
n이 1이고,
R2a및 R2b가 각각 독립적으로 메틸 또는 수소이고,
R3a가 수소, (2R)-메틸 또는 (2R)-에틸이고,
R3b가 수소이고,
R4가 수소 또는 (C1-C4)알킬인 화합물, 그의 질소산화물; 상기 화합물 또는 상기 질소산화물의 전구약물; 상기 화합물, 상기 질소산화물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 상기 화합물, 상기 질소산화물, 상기 전구약물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물이다.
가장 바람직한 화합물은,
Y가 질소이고,
X 및 Z가 각각 독립적으로 CR(여기서, R은 각 경우 수소 또는 메틸이다)이고,
(i) R1a가 할로겐, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고, R1b, R1d및 R1e가 각각 수소이거나, (ii) R1b가 할로겐 또는 메틸이고, R1a, R1d및 R1e가 각각 수소이거나, (iii) R1b및 R1d가 각각 독립적으로 할로겐 또는 메틸이고, R1a및 R1e가 각각 수소이거나, 또는 (iv) R1a및 R1d가 각각 독립적으로 할로겐 또는 메틸이고, R1b및 R1e가 각각 수소이고,
W가 옥시 또는 아미노이고,
n이 1이고,
R2a및 R2b가 각각 독립적으로 메틸 또는 수소이고,
R3a가 수소, (2R)-메틸 또는 (2R)-에틸이고,
R3b가 수소이고,
R4가 수소 또는 (C1-C4)알킬인 화합물, 그의 질소산화물; 상기 화합물 또는 상기 질소산화물의 전구약물; 상기 화합물, 상기 질소산화물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 상기 화합물, 상기 질소산화물, 상기 전구약물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물이다.
바람직한 화학식 IA의 화합물의 비제한적인 예로는 다음의 화합물, 그의 질소산화물; 상기 화합물 또는 상기 질소산화물의 전구약물; 상기 화합물, 상기 질소산화물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 상기 화합물, 상기 질소산화물, 상기 전구약물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물이 포함된다.
6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(3-클로로-벤질옥시)-2-에틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(3-플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(3-클로로-벤질옥시)-(2R)-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(3-플루오로-벤질옥시)-(2R)-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐 4'-옥사이드;
6'-(2,5-디클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(2-플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(3-니트로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일옥시메틸)-벤조니트릴;
6'-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
5'-브로모-6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(3-브로모-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일옥시메틸)-페닐아민;
6'-(2-메틸-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(3-클로로-벤질옥시)-5'-플루오로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
5'-클로로-6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(인단-(1S)-일옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(3-메티-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일아민;
6'-(2-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(2-클로로-벤질옥시)-(2R)-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(3,4-디플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(3,5-디플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
(3-플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
(3-클로로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
(3,5-디플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
3-[(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일아미노)-메틸]-벤조니트릴;
(2,5-디플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
(3,5-디클로로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
(3-클로로-벤질)-(2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
(3-플루오로-벤질)-(2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
(2-클로로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
(2-클로로-6-플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
(2,3-디플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
N-(3-클로로-벤질)-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아세트아미드;
6'-(3-클로로-벤질설파닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐; 및
6'-벤질설파닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐,
더욱 바람직한 화학식 IA의 화합물의 비제한적인 예로는 다음의 화합물, 그의 질소산화물; 상기 화합물 또는 상기 질소산화물의 전구약물; 상기 화합물, 상기질소산화물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 상기 화합물, 상기 질소산화물, 상기 전구약물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물이 포함된다.
6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(3-클로로-벤질옥시)-(2R)-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(2-클로로-벤질옥시)-(2R)-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(3-플루오로-벤질옥시)-(2R)-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(2-플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(3-플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(3-클로로-벤질옥시)-2-에틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(2,5-디클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(3,5-디플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
(3-플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
(3-클로로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
(3,5-디플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
(3,5-디클로로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
(2-클로로-6-플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐 4'-옥사이드;
N-(3-클로로-벤질)-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아세트아미드;
6'-(3-클로로-벤질설파닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐; 및
6'-(인단-(1S)-일옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐.
더욱더 바람직한 화학식 IA의 화합물로는 다음의 화합물, 그의 질소산화물; 상기 화합물 또는 상기 질소산화물의 전구약물; 상기 화합물, 상기 질소산화물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 상기 화합물, 상기 질소산화물, 상기 전구약물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물이 포함된다.
6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(3-플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐 4'-옥사이드;
(3-플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
6'-(3-클로로-벤질옥시)-(2R)-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(3,5-디플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐; 및
6'-(인단-(1S)-일옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐.
전술된 화합물의 바람직한 염으로는 시트레이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, L-말레이트, 숙시네이트, D,L-타르트레이트가 포함되고, 더욱 바람직한 염으로는 시트레이트, L-말레이트 및 D,L-타르트레이트가 포함된다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 하기 화학식 IC의 화합물, 그의 질소산화물; 상기 화합물 또는 상기 질소산화물의 전구약물; 상기 화합물, 상기 질소산화물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 상기 화합물, 상기 질소산화물, 상기 전구약물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물이 제공된다.
Y는 질소이고,
X 및 Z는 각각 독립적으로 CR(여기서, R은 각 경우 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, 아미노 또는 (C1-C4)알킬아미노이다)이고,
W는 옥시, 티오, 아미노, (C1-C4)알킬아미노 또는 아세틸아미노이고,
Q는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 푸란-3-일, 푸란-2-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 티아졸-2-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 피라졸-3-일, 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 이소퀴놀린-3-일, 벤조푸란-2-일, 벤조푸란-3-일, 이소벤조푸란-3-일, 벤조티오펜-2-일, 벤조티오펜-3-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, 2H-이미다졸-2-일, 옥사졸-2-일, 이속사졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,3,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,3-티아디아졸-4-일, 1,2,3-티아디아졸-5-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 1,3,4-티아디아졸-5-일 및 1,2,4-옥사티아졸-3-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 그룹이며, 여기서 상기 헤테로아릴 그룹은 할로, (C1-C4)알킬, 시아노, 니트로, 아미노, (C1-C4)알킬아미노 또는 (C1-C4)알킬옥시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고,
R2a및 R2b는 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬 또는 부분-포화 또는 전체-포화 (C3-C6)사이클로알킬이고,
R3a및 R3b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, 또는 하이드록시-, 플루오로- 또는 (C1-C4)알콕시-치환된 (C1-C4)알킬이고,
R4는 수소, 하이드록시, (C1-C4)알킬, 하이드록시- 또는 시아노-치환된 (C1-C4)알킬, 또는 (C1-C4)알킬카보닐, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시-카보닐 또는 (C3-C4)알케닐이다.
바람직한 화학식 IC의 화합물의 비제한적인 예로는 다음의 화합물, 그의 질소산화물; 상기 화합물 또는 상기 질소산화물의 전구약물; 상기 화합물, 상기 질소산화물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 상기 화합물, 상기 질소산화물, 상기 전구약물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물이 포함된다.
6'-(피리딘-3-일메톡시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
2-메틸-6'-(피리딘-3-일메톡시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(티오펜-3-일메톡시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-([1,2,3]티아디아졸-4-일메톡시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(6-플루오로-피리딘-2-일메톡시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
2-메틸-6'-(6-메틸-피리딘-2-일메톡시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(6-메틸-피리딘-2-일메톡시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐; 및
6'-(6-클로로-피리딘-2-일메톡시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐.
더욱 바람직한 화학식 IC의 화합물의 비제한적인 예로는 다음의 화합물, 그의 질소산화물; 상기 화합물 또는 상기 질소산화물의 전구약물; 상기 화합물, 상기 질소산화물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 상기 화합물, 상기 질소산화물, 상기 전구약물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물이 포함된다.
6'-(6-메틸-피리딘-2-일메톡시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(6-클로로-피리딘-2-일메톡시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(6-플루오로-피리딘-2-일메톡시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
2-(6-클로로-피리딘-2-일메톡시)-4-피페라진-1-일-피리미딘; 및
2-메틸-6'-(6-메틸-피리딘-2-일메톡시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐.
본원에 기술된 몇몇 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유하며, 그 결과, 당해 분야의 숙련자는 본원에 예시되어 논의된 상기 화합물의 모든 입체이성체(예: 거울상이성체 및 부분입체이성체)가 본 발명의 범주내에 속한다는 것을 이해할 것이다. 또한, 상기 화합물의 호변이성체 형태도 또한 본 발명의 범주내에 속하는 것이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, (1) 화학식 IA 또는 IC의 화합물, 그의 질소산화물; 상기 화합물 또는 상기 질소산화물의 전구약물; 상기 화합물, 상기 질소산화물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 상기 화합물, 상기 질소산화물, 상기 전구약물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물, 및 (2) 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 동물에서 5-HT2(바람직하게는, 5-HT2c) 수용체-매개 질환, 상태 또는 장애를 치료하는 방법은 효과량의 하기 화학식 IB의 화합물을 상기 동물에 투여하는 단계를 포함한다.
Y는 질소이고,
X 및 Z는 각각 독립적으로 CR(여기서, R은 각 경우 수소, 할로겐(바람직하게는 Cl 또는 F), (C1-C4)알킬, 아미노 또는 (C1-C4)알킬아미노이다)이고,
W는 옥시, 티오, 아미노, (C1-C4)알킬아미노 또는 아세틸아미노이고,
R1a, R1b, R1c, R1d및 R1e는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)알킬, 할로-치환된 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로-치환된 (C1-C4)알콕시 또는 -C(O)NH2이거나, 또는 R1a및 R1b는 함께 5원 또는 6원 방향족 또는 부분-포화 또는 전체-포화 융합 고리를 형성하거나, 또는 R1a는 R2a또는 R2b와 함께 5원 또는 6원 전체-포화 융합 고리를 형성하고,
R2a및 R2b는 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 부분-포화 또는 전체-포화 (C3-C6)사이클로알킬이거나, 또는 이들중 하나는 R1a와 함께 5원 또는 6원 전체-포화 융합 고리를 형성하고,
n은 0, 1 또는 2이고,
R3a및 R3b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, 또는 하이드록시-, 플루오로- 또는 (C1-C4)알콕시-치환된 (C1-C4)알킬이고,
R4는 수소, 하이드록시, (C1-C4)알킬, 하이드록시- 또는 시아노-치환된 (C1-C4)알킬, 또는 (C1-C4)알킬카보닐, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시-카보닐 또는 (C3-C4)알케닐이다.
바람직한 화학식 IB의 화합물의 비제한적인 예로는, 다음의 화합물, 그의 질소산화물; 상기 화합물 또는 상기 질소산화물의 전구약물; 상기 화합물, 상기 질소산화물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 상기 화합물, 상기 질소산화물, 상기 전구약물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물이 포함된다.
6'-벤질옥시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(3-클로로-벤질옥시)-2-에틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(3-플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(3-클로로-벤질옥시)-(2R)-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(3-플루오로-벤질옥시)-(2R)-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐 4'-옥사이드;
6'-(2,5-디클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(2-플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(3-니트로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일옥시메틸)-벤조니트릴;
6'-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
5'-브로모-6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(3-브로모-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일옥시메틸)-페닐아민;
6'-(2-메틸-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(3-클로로-벤질옥시)-5'-플루오로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
5'-클로로-6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(인단-(1S)-일옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(3-메티-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일아민;
6'-(2-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(2-클로로-벤질옥시)-(2R)-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(3,4-디플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(3,5-디플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
(3-플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
(3-클로로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
(3,5-디플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
3-[(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일아미노)-메틸]-벤조니트릴;
(2,5-디플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
(3,5-디클로로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
(3-클로로-벤질)-(2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
(3-플루오로-벤질)-(2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
(2-클로로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
(2-클로로-6-플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
(2,3-디플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
N-(3-클로로-벤질)-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아세트아미드;
6'-(3-클로로-벤질설파닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐; 및
6'-벤질설파닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐.
더욱 바람직한 화학식 IB의 화합물의 비제한적인 예로는, 다음의 화합물, 그의 질소산화물; 상기 화합물 또는 상기 질소산화물의 전구약물; 상기 화합물, 상기질소산화물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 상기 화합물, 상기 질소산화물, 상기 전구약물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물이 포함된다.
6'-벤질옥시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(3-클로로-벤질옥시)-(2R)-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(2-클로로-벤질옥시)-(2R)-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(3-플루오로-벤질옥시)-(2R)-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(2-플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(3-플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(3-클로로-벤질옥시)-2-에틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(2,5-디클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(3,5-디플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
(3-플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
(3-클로로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
(3,5-디플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
(3,5-디클로로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
(2-클로로-6-플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐 4'-옥사이드;
N-(3-클로로-벤질)-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아세트아미드;
6'-(3-클로로-벤질설파닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐; 및
6'-(인단-(1S)-일옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐.
더욱더 바람직한 화학식 IB의 화합물로는, 다음의 화합물, 그의 질소산화물; 상기 화합물 또는 상기 질소산화물의 전구약물; 상기 화합물, 상기 질소산화물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 상기 화합물, 상기 질소산화물, 상기 전구약물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물이 포함된다.
6'-벤질옥시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(3-플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐 4'-옥사이드;
(3-플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
6'-(3-클로로-벤질옥시)-(2R)-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(3,5-디플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
6'-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐; 및
6'-(인단-(1S)-일옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐.
본 발명의 화합물은 다른 약제, 예컨대 아포-B/MTP 저해제, MCR-4 작용물질, CCK-A 작용물질, 모노아민 재흡수 저해제, 교감신경흥분제(sympathomimetic agent), β3아드레날린 수용체 작용물질, 도파민 작용물질, 멜라닌세포자극 호르몬 수용체 유사물질, 카나비노이드(cannabinoid) 1 수용체 길항물질, 멜라닌 농축 호르몬 길항물질, 렙틴, 렙틴 유사물질, 렙틴 수용체 작용물질, 갈라닌(galanin) 길항물질, 리파제 저해제, 봄베신(bombesin) 작용물질, 뉴로펩타이드-Y 길항물질, 갑상선흥분제(thyromimetic agent), 데하이드로에피안드로스테론(dehydroepiandrosterone) 또는 그의 유사물질, 글루코코르티코이드(glucocorticoid) 수용체 작용물질 또는 길항물질, 오렉신(orexin) 수용체 길항물질, 우로코르틴(urocortin) 결합 단백질 길항물질, 글루카곤-유산 펩타이드-1 수용체 작용물질, 섬모(ciliary) 향신경(neurotrophic) 인자, AGRP(인간 아고우티-관련 단백질, human agouti-related protein), 그렐린(ghrelin) 수용체 길항물질, 히스타민 3 수용체 길항물질 또는 역(reverse) 작용물질, 뉴로메딘(neuromedin) U 수용체 작용물질 등과 함께 투여될 수 있다.
병용 치료는 (a) 전술된 본 발명의 화합물, 하나 이상의 추가 약제, 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 단일 약학 조성물로서; 또는 (b) (i) 화학식 IA, IC 또는 IB의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 부형제,희석제 또는 담체를 포함하는 제 1 조성물, 및 (ii) 전술된 하나 이상의 추가 약제, 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제 2 조성물을 포함하는 2개의 개별적인 약학 조성물로서 투여될 수 있다. 약학 조성물은 임의의 순서로 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 또다른 관점에서, 소비자가 사용할 수 있도록 약학 키트가 제공되어 동물에서의 5-HT2수용체-매개 질환, 상태 또는 장애(바람직하게는, 5-HT2c수용체-매개 질환, 상태 또는 장애)를 치료한다. 키트는 a) 본 발명의 화합물을 포함하는 적합한 투여 형태; 및 b) 상기 투여 형태를 사용하여 5-HT2수용체-매개 질환, 상태 또는 장애를 치료하는 방법을 기술하는 지시사항을 포함한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, a) (i) 본 발명의 화합물 및 (ii) 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 제 1 투여 형태; b) (i) 전술된 추가 약제, 및 (ii) 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 제 2 투여 형태; 및 c) 용기를 포함하는 약학 키트가 제공된다.
본 발명의 다른 관점은 치료 효과량의 본 발명의 화합물을 여성 성적 기능장애(FSD)를 앓는 여성에게 투여하는 단계를 포함하는 FSD의 치료방법이다. 상기 방법은 FSD를 치료하기 위해 하나 이상의 추가 활성제를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 추가 활성제는 (1) 에스트로겐 수용체 조정자(modulator), 에스트로겐 작용물질, 에스트로겐 길항물질 또는 이들의 조합; (2) 테스토스테론 대체제(replacement agent), 테스토스테르논(토스트렐(Tostrelle)), 디하이드로테스토스테론, 데하이드로에피안드로스테론(DHEA), 테스토스테론 이식물, 또는 이들의 조합; (3) 에스트로겐, 에스트로겐과 메드록시프로게스테론 또는 메드록시프로게스테론 아세테이트(MPA)의 조합, 또는 에스트로겐 및 메틸 테스토스테론 호르몬 대체 치료제(replacement therapy agent); (4) 하나 이상의 도파민성 약제; (5) 하나 이상의 NPY(뉴로펩타이드 Y) 저해제; (6) 하나 이상의 멜라노코르틴 수용체 작용물질 또는 조정자 또는 멜라노코르틴 증강인자(enhancer); (7) 하나 이상의 NEP 저해제; (8) 하나 이상의 PDE 저해제; 및 (9) 하나 이상의 봄베신 수용체 길항물질 또는 조정자로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. FSD 치료는 여성 성적 각성 장애(FSAD), 여성 오르가즘 장애(FOD), 성욕 감소 장애(hypoactive sexual desire disorder, HSDD) 또는 성적 통증 장애를 포함한다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 치료 효과량의 본 발명의 화합물을 남성 발기 기능장애(MED)을 앓는 남성에게 투여하는 단계를 포함하는 MED의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 관점은 살코기 증가량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 식용 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 식용 동물에서 살코기 함량을 증가시키는 방법이다. 또한, 본 발명의 화합물은 임의의 전술된 약제중 하나와 함께 식용 동물에 투여될 수 있다.
정의
본원에 사용된 바와 같이, "알킬"이라는 용어는 식 CnH2n+1의 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알칸 라디칼은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 예를 들면, "(C1-C4)알킬"이라는 용어는 탄소수 1 내지 4의 1가의 직쇄 또는 분지쇄 지방족 그룹을 지칭한다(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 및 탄소수 1 내지 4의 다른 구성 이성체(이는 입체이성체를 포함한다)). 알칸 라디칼은 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있다. 예를 들면, "할로-치환된 알킬"이라는 용어는 하나 이상의 할로겐원자로 치환된 알킬 그룹을 지칭한다(예: 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 퍼플루오로에틸, 클로로메틸, 브로모메틸 등). 유사하게, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 알킬티오 그룹중의 알킬 부분은 전술된 알킬과 동일한 의미를 갖고, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 알킬티오 그룹중의 할로-치환된 알킬 부분은 전술된 할로-치환된 알킬과 동일한 의미를 갖는다.
"부분-포화 또는 전체-포화 사이클로알킬"이라는 용어는 부분 또는 전체 수소화된 비방향족 고리를 지칭한다. 예를 들면, 부분-포화 또는 전체-포화 (C3-C6)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로프로페닐, 사이클로부틸, 사이클로부테닐, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐 등과 같은 그룹을 포함한다. "융합 고리"라는 용어는 방향족 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 고리 시스템 뿐만 아니라 부분-포화를 지칭한다. 바람직하게는, 헤테로사이클릭 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유한다(선택적으로는 상응하는 설폰 또는 설폭사이드로 산화된다). 융합 고리 시스템의 비제한적인 예로는 나프탈렌, 인단, 인덴, 이소인덴, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조[b]티오펜, 벤조[c]티오펜, 인돌, 3H-인돌, 1H-이소인돌, 인다졸, 인독사진, 벤족사졸, 안트라닐, 테트랄린, 2H-1-벤조피란, 퀴놀린, 이소키놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 2H-1,3-벤족사진, 2H-1,4-벤족사진, 1H-2,3-벤족사진, 4H-2,1-벤족사진, 2H-1,2-벤족사진, 4H-1,4-벤족사진 등이 포함된다.
"헤테로아릴"이라는 용어는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로아릴 그룹은 1 내지 3의 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있다. 바람직한 치환기는 할로(Br, Cl, I 또는 F), (C1-C4)알킬, 시아노, 니트로, 아미노, (C1-C4)알킬아미노 및 (C1-C4)알콕시를 포함한다. 적합한 헤테로아릴 그룹은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 푸란-3-일, 푸란-2-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 티아졸-2-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 피라졸-3-일, 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 이소퀴놀린-3-일, 벤조푸란-2-일, 벤조푸란-3-일, 이소벤조푸란-3-일, 벤조티오펜-2-일, 벤조티오펜-3-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, 2H-이미다졸-2-일, 옥사졸-2-일, 이속사졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,3,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,3-티아디아졸-4-일, 1,2,3-티아디아졸-5-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 1,3,4-티아디아졸-5-일, 1,2,4-옥사티아졸-3-일 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 그룹이다.
"치환된"이란 용어는 분자상의 수소원자가 상이한 원자 또는 분자로 대체되는 것을 의미한다. 수소원자와 대체되는 원자 또는 분자는 "치환기"로서 지칭된다. "치환된"이란 용어는 특별히 당해 분야에 통상적인 치환에 대해 계획되고 허용된다. 그러나, 이는 일반적으로 치환기가 화합물의 약리학적 특징에 부정적으로 영향을 미치거나 약제의 용도에 부정적으로 간섭하지 않도록 선택되어야 한다는 것은 당해 분야의 숙련자에게 이해되어 있다.
"질소산화물" 또는 "N-산화물"라는 용어는 화학식 IA, IB 또는 IC의 화합물의 피리미딘 또는 피라진 고리에서 하나 이상의 질소의 산화를 지칭한다(예: 모노- 또는 디-옥사이드). 일질소산화물은 단일 위치 이성체 또는 위치 이성체들의 혼합물로서 존재할 수 있다(예: 1-N-산화물 피리미딘과 3-N-산화물 피리미딘의 혼합물, 또는 1-N-산화물 피라진과 4-N-산화물 피라진의 혼합물).
"보호기" 또는 "Pg"라는 용어는 화합물상에서 다른 작용기와 반응하면서 특정 작용기를 블록화하거나 보호하는데 통상적으로 사용되는 치환기를 지칭한다. 예를 들면, "아미노-보호기"는 화합물중의 아미노 작용기를 블록화하거나 보호하는 아미노 그룹에 부착된 치환기이다. 적합한 아미노-보호기로는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카보닐(BOC), 벤질옥시카보닐(CBz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카보닐(Fmoc)이 포함된다. 유사하게, "하이드록시-보호기"는 하이드록시 작용기를 블록화하거나 보호하는 하이드록시 그룹의 치환기를 지칭한다. 적합한 보호기로는 아세틸 및 실릴이 포함된다. "카복시-보호기"는 카복시 작용기를 블록화하거나 보호하는 카복시 그룹의 치환기를 지칭한다. 통상의 카복시-보호기로는 -CH2CH2SO2Ph, 시아노에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸, 2-(p-니트로페닐설페닐)에틸, 2-(디페닐포스피노)-에틸, 니트로에틸 등이 포함된다. 보호기 및 그들의 용도에 관한 일반적인 설명을 위해, 그리니(T. W. Greene)의 문헌 "Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons, New York, 1991"을 참조한다.
"리간드"라는 용어는 수용체에 결합하는 화합물을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 리간드는 부분 또는 전체 작용물질 또는 길항물질 활성을 포함할 수 있다.
"치료 효과량"이라는 문구는 (i) 특정의 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 특정의 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 호전, 완화 또는 제거하거나, 또는 (iii) 본원에 기술된 특정의 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개시를 예방 또는 지연시키는, 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
"동물"이라는 용어는 인간, 애완 동물(예: 개, 고양이 및 말), 고기 공급용(food-source) 동물, 동물원 동물, 해양 동물, 조류 및 다른 유사 동물 종류를 지칭한다. "식용 동물"은 고기 공급용 동물, 예컨대 소, 돼지, 양 및 가금류를 지칭한다.
"약학적으로 허용가능한"이라는 문구는 물질 또는 조성물이 배합물을 포함하는 다른 성분과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 상용적이어야 하고/하거나 이로서 포유동물이 치료되어야 하는 것을 나타낸다.
"치료하는", "치료하다", 또는 "치료"라는 용어는 예방 및 경감 치료를 모두 포함한다.
"본 발명의 화합물"이하는 용어는 (달리 특별히 지적되지 않는 한) 화학식 IA, IC 및 IB의 화합물, 그의 질소산화물; 상기 화합물 또는 상기 질소산화물의 전구약물; 상기 화합물, 상기 질소산화물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 상기 화합물, 상기 질소산화물, 상기 전구약물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물 뿐만 아니라, 모든 입체 이성체(이는 부분입체 이성체 및 거울상이성체를 포함한다), 호변이성체 및 이소토피컬하게 표지된 화합물을 지칭한다.
본 발명은 5-HT 수용체 리간드로서, 특히 5-HT2c수용체 리간드로서 작용하는 피라진 화합물, 및 동물에서 5-HT2c수용체의 활성화와 관련된 질환의 예방 또는 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명은, 5-HT2수용체 리간드(바람직하게는, 5-HT2c및/또는 5-HT2a수용체 리간드)로서 작용하는 하기 화학식 IB의 화합물, 그의 질소산화물; 상기 화합물 또는 상기 질소산화물의 전구약물; 상기 화합물, 상기 질소산화물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 상기 화합물, 상기 질소산화물, 상기 전구약물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물을 투여함으로써, 5-HT2수용체-매개 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다.
화학식 IB
Y는 질소이고,
X 및 Z는 각각 독립적으로 CR(여기서, R은 각 경우 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, 아미노 또는 (C1-C4)알킬아미노이다)이고,
W는 옥시, 티오, 아미노, (C1-C4)알킬아미노 또는 아세틸아미노이고,
R1a, R1b, R1c, R1d및 R1e는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)알킬, 할로-치환된 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로-치환된 (C1-C4)알콕시 또는 -C(O)NH2이거나, 또는 R1a및 R1b는 함께 5원 또는 6원 방향족 또는 부분-포화 또는 전체-포화 융합 고리를 형성하거나, 또는 R1a는 R2a또는 R2b와 함께 5원 또는 6원 전체-포화 융합 고리를 형성하고,
R2a및 R2b는 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 부분-포화 또는 전체-포화 (C3-C6)사이클로알킬이거나, 또는 이들중 하나는 R1a와 함께 5원 또는 6원 전체-포화 융합 고리를 형성하고,
n은 0, 1 또는 2이고,
R3a및 R3b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, 또는 하이드록시-, 플루오로- 또는 (C1-C4)알콕시-치환된 (C1-C4)알킬이고,
R4는 수소, 하이드록시, (C1-C4)알킬, 하이드록시- 또는 시아노-치환된 (C1-C4)알킬, 또는 (C1-C4)알킬카보닐, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시-카보닐 또는 (C3-C4)알케닐이다.
본 발명의 화합물은 화학 분야에 공지된 것과 유사한 공정들을 포함하는 합성 경로에 의해 특히 본원에 포함된 설명에 견주어 합성될 수 있다. 출발물질은 일반적으로 상업적 공급원, 예컨대 알드리치 케미칼즈(Aldrich Chemicals)(미국 위스콘신주 밀워키 소재)로부터 얻을 수 있거나, 또는 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지된 방법을 사용하여 용이하게 제조된다(예컨대, 루이스(Louis F. Fieser) 및 메리(Mary Fieser)의 문헌 "Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.)" 또는 "Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin" 및 그의 부록에 일반적으로 기술된 방법에 의해 제조됨(또한, 상기 문헌 "Beilstein" 온라인 데이터베이스를 통해 입수가능하다)).
예시적인 목적을 위해, 하기 도시된 반응식들은 본 발명의 화합물 및 중간체를 합성하기 위한 가능한 경로를 제공한다. 개별 반응 단계의 더욱 상세한 설명을위해, 실시예 부분을 참조한다. 당해 분야의 숙련자는 본 발명의 화합물을 합성하는데 다른 합성 경로들이 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 비록 특정 출발물질 및 시약이 반응식에 도시되어 그 아래에 논의되고 있지만, 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공하도록 다른 출발물질 및 시약이 쉽게 교체될 수 있다. 또한, 아래 기술되는 방법에 의해 제조된 다수의 화합물은, 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지된 통상의 화학적 지식을 사용하는 개시내용에 견주어 추가로 변형될 수 있다. 예를 들면, 설파이드 연결(즉, W=S)은 통상의 산화 절차(예컨대, m-클로로퍼벤조산을 사용하는 산화)를 사용하여 그의 상응하는 설피닐 또는 설포닐 그룹(즉, W=SO 또는 SO2)으로 용이하게 산화될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조에서, 중간체의 원거리(remote) 작용기(예: 1차 또는 2차 아민)의 보호가 필요할 수 있다. 이러한 보호의 필요성은 원거리 작용기의 속성 및 제조방법의 조건에 따라 달라질 것이다. 적합한 아미노-보호기(NH-Pg)로는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카보닐(BOC), 벤질옥시카보닐(CBz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카보닐(Fmoc)이 포함된다. 이러한 보호의 필요성은 당해 분야의 숙련자에 의해 쉽게 결정된다. 보호기 및 그의 사용에 관한 일반적인 설명을 위해 그리니의 문헌 "Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991"을 참조한다.
반응식 I은, W가 O, S, 아미노 또는 (C1-C4)알킬아미노인 본 발명의 화합물의 제조방법을 도시하고 있다.
약 1 내지 약 168시간 동안 약 25℃ 내지 약 200℃에서 적합한 염기(예: 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨(NaOH), 수산화칼륨, 1,8-디아자바이사이클로-[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 트리에틸아민(TEA) 또는 피리딘)의 존재하에 적합한 용매(예: 에탄올, t-부탄올, n-부탄올, 톨루엔, 디옥산, THF, DMF, 또는 아세토니트릴)중에서, 화학식 II의 할로겐-이치환된 헤테로아릴 화합물을 화학식 III의 화합물(R4는 선택적으로 아미노-보호기일 수 있다)과 반응시켜 중간체(IV)를 수득한다. 중간체(IV)를 약 1 내지 약 7일 동안 약 25℃ 내지 약 200℃에서 적합한 염기(예: 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, NaOH, 수소화나트륨, DBU, TEA 또는 피리딘)의 존재하에 용매(예: EtOH, t-BuOH, 디옥산, THF 또는 DMF)중에서 과량의 적절한 아민으로 처리하여 중간체(V)(여기서, W는 아미노 연결기 또는 (C1-C4)알킬-치환된 아미노 연결기이다)를 수득한다. 적합한 아민으로는 벤질아민, 3-클로로벤질 아민, 3-플루오로벤질 아민 등이 포함된다.
다르게는, 중간체(IV)를 약 1 내지 약 48시간 동안 약 25℃ 내지 약 200℃에서 촉매(예: 18-크라운(crown)-6)을 사용하거나 사용하지 않고서 용매(예: THF, 톨루엔, 디옥산, DMF, 벤젠, 또는 벤젠과 물의 혼합물)중에서 적절한 알콜 또는 티올의 음이온과 반응시켜 화학식 V의 화합물(여기서, W는 O 또는 S이다)을 수득할 수 있다. 상기 음이온은 약 1 내지 약 24시간 동안 약 25℃ 내지 약 200℃에서 불활성 용매(예: 톨루엔, 디옥산, DMF, THF 또는 벤젠)중에서 상응하는 알콜 또는 티올을 염기(예: 탄산칼륨, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 포타슘 t-부톡사이드 또는 나트륨 금속)로 처리하여 수득될 수 있다.
적합한 알콜로는 벤질 알콜, α-펜에틸 알콜, β-펜에틸 알콜, 3-플루오로-벤질 알콜, 3-클로로-벤질 알콜, 3-메톡시벤질 알콜, 2-클로로벤질 알콜, 3-플루오로-α-펜에틸 알콜, 2-클로로-α-펜에틸 알콜, 3-클로로-α-펜에틸 알콜, 2,5-디플루오로벤질 알콜, 2,5-디클로로벤질 알콜, 3,5-디플루오로벤질 알콜, 3,5-디클로로벤질 알콜, 2-하이드록시메틸피리딘, 2-하이드록시메틸-6-클로로-피리딘, 2-하이드록시메틸-6-메틸-피리딘 등이 포함된다.
적합한 티올로는 α-톨루엔티올, (2-메틸페닐)메탄티올, 3-(트리플루오로메틸)-α-톨루엔티올, 2-클로로-α-톨루엔티올, (3-메틸페닐)-메탄티올, 2-클로로-6-플루오로벤질머캅탄, o-플루오로벤질 머캅탄, m-클로로벤질 머캅탄, 2,4,6-트리메틸벤질 머캅탄 등이 포함된다.
설파이드 연결기는 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지된 표준 산화 절차를 사용하여 상응하는 설피닐 또는 설포닐로 산화될 수 있다.
R4가 아미노-보호기인 경우, 중간체(V)를 탈보호시켜 아민(VI)을 수득한다. 예를 들면, BOC-보호된 아민은 CH2Cl2중에서 트리플루오로아세트산(TFA)으로 처리되어 탈보호될 수 있다. 2차 아민(VI)은 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지된 방법에 따라 아실화되거나 카바메이트로 전환될 수 있다. 다르게는, 2차 아민(VI)은 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지된 방법에 의해 아민(VII)으로 알킬화된다. 바람직한 방법은 환원적 알킬화이다. 일반적으로, 환원적 알킬화 반응은 중간체(VI)를 3Å 분자체의 존재하에 약 2 내지 약 24시간 동안 약 10℃ 내지 약 140℃에서 극성 용매중에서 목적하는 알데히드 또는 케톤과 반응하여 쉬프(Schiff) 염기로 전환시킨다. 전형적으로, 동일하거나 약간 과량의 알데히드 또는 케톤을 아민에 첨가한다. 적합한 극성 용매로는 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 알콜(예: 메탄올 또는 에탄올) 또는 이들의 혼합물이 포함된다. 바람직한 용매는 메탄올이다. 동일한 반응 용기에서, 이민을 약 0℃ 내지 약 10℃에서 환원시켜 환원제의 존재하에 3차 아민으로 환원시킨 후, 약 30분 내지 약 2시간 동안 약 20℃ 내지 약 40℃로 가온시킨다. 적합한 환원제로는 피리딘-보란 착체 및 금속 보로하이드라이드, 예컨대 소듐 보로하이드라이드, 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드 및 소듐 시아노보로하이드라이드가 포함된다. 적합한 알데히드 또는 케톤으로는 파라포름알데히드, 아세트알데히드, 아세톤 등이 포함된다.
다른 합성 접근에서, 중간체(V)(여기서, W는 아미노 또는 (C1-C4)알킬-치환된 아미노 연결기이다)는 화합물(IV)로부터 아민 또는 (C1-C4)알킬-치환된 아미노를 사용하여 문헌 "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reaction (Editors: F. Diederich, P. J. Stang; VCH, Weinheim, 1998)"에 기술된 금속-촉매화된 커플링 반응을 통해 제조될 수 있다. 예를 들면, 중간체(IV)를 약 1 내지 약 24시간 동안 약 25℃ 내지 약 200℃에서 적합한 염기(예: 소듐 t-부톡사이드, 중탄산나트륨, 및 중탄산칼륨) 및 적합한 포스핀 리간드(예: 라세미체 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP), 트리페닐포스핀, 트리-t-부틸포스핀 또는 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)-비페닐(AmPhos)) 및 적합한 팔라듐 촉매(예: 트리스디벤질리덴-아세톤 디팔라듐(Pd2(dba)3) 또는 팔라듐 클로라이드)의 존재하에 적합한 용매(예: 크실렌, 톨루엔, THF 및 디옥산)중에서 적절한 아민으로 처리하여 화학식 V의 화합물(여기서, W는 아민 연결기이다)을 수득하였다. 팔라듐 대 포스핀 리간드의 비율은 전형적으로 약 1:1 내지 약 1:5이다. 전형적으로, 출발물질(IV)에 대해 약 0.01 내지 약 0.3당량의 촉매를 사용한다.
화합물(여기서, X 및 Z는 CR이되, 상기 R 그룹중 하나 또는 둘다는 수소가 아니다)은 적절한 디할라이드(II)를 통해 수득될 수 있다. 예를 들면, 화합물(여기서, 하나의 R은 NH2이고, 다른 R은 H이다)은 출발물질로서 2-아미노-3,5-디브로모피라진을 사용하여 수득될 수 있다. 다르게는, 이들 유형의 화합물은 화학식 V의 화합물(여기서, X=Y=CH)의 작용화에 의해 수득될 수 있다. 이들 작용화 반응은 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지되어 있으며, 친전기성(electrophilic) 방향족 치환 반응, 예컨대 할로겐화(예: 염화(chlorination), 브롬화(bromination) 및 불화(fluorination))를 포함한다. 이들 반응은 2개의 가능한 일할로겐화 화합물 및 이할로겐화 화합물을 생성시키며, 이들은 통상적인 정제 방법, 예컨대 크로마토그래피에 의해 쉽게 분리된다. 예를 들면, 불활성 용매(예: 아세토니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄 또는 THF)중의 화학식 V의 화합물(여기서, X=Y=CH, R4는 질소 보호기이다)을 약 1시간 내지 약 24시간 동안 약 -78℃ 내지 약 100℃에서 적합한 친전기성 할로겐화제, 예컨대 N-클로로숙신아미드, N-브로모숙신아미드, 브롬, 염소 또는 셀렉플루오르(Selectfluor, 상표명)와 반응시켜 2개의 가능한 일할로겐화 화합물과 이할로겐화 화합물의 혼합물을 수득한다. 이들 각각의 상대량은 특정 경우에 따라 달라질 수 있다.
전술된 브롬화 피라진 화합물은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 다양한 다른 유도체로 변형될 수 있다. 편리하게는, 이들이 팔라듐-촉매화 반응, 예컨대 알킬 보론산 또는 그의 유도체를 사용하는 스즈키 반응(Suzuki reaction)을통해 알킬 유도체로 변형될 수 있다. 예를 들면, 약 3시간 내지 약 24시간 동안 약 25℃ 내지 약 110℃에서 적합한 용매(예: 톨루엔, THF 및 디옥산)중에서 적합한 팔라듐 촉매, 적합한 리간드(예: AmPhos 또는 BINAP), 염기(예: 소듐 3차-부톡사이드, K3PO4또는 CsCO3)의 존재하에서의 브롬화 피라진과 알킬보론산의 반응.
다르게는, 화합물(VII)은 하기 반응식 II에 따라 제조될 수 있다.
상기 반응식 I에 기술된 방향족 친핵성 치환 조건을 사용하여 할로겐-이치환된 헤테로아릴 화합물(II)을 1당량의 적절한 알콜, 티올 또는 아민과 반응시켜 중간체(VIII)를 제조한다. 중간체(VIII)는 반응식 I에 기술된 방향족 친핵성 치환 조건 또는 팔라듐-촉매화 커플링 반응 조건을 사용하여 피페라진(III)과 반응시켜 중간체(V)로 전환시킨다. 그 다음, 화합물(V)은 반응식 I에 기술된 절차에 따라 화합물(VI) 및 화합물(VII)로 전환시킨다.
또한, 본 발명의 화합물(여기서, W는 아미노 연결기(NH) 또는 알킬아미노 연결기이다)은 하기 반응식 III에서 예시된 바와 같이 피라진 고리에 부착된 아미노 그룹의 환원적 알킬화에 의해 제조될 수 있다. 합성 절차는 반응식 I에서 중간체(VI)의 환원적 알킬화에 관해 기술된 것과 유사하다.
화학식 IX의 화합물을 당해 분야에 공지된 방법에 의해 벤질 아민(XI)으로 전환될 수 있다. 바람직한 방법은 초기에 반응식 I에 기술된 바와 같은 환원적 알킬화이다(여기서, 쉬프 염기는 중간체(X)를 사용하여 형성된 후, 적절한 환원제를 사용하여 환원된다). 적합한 알데히드 및 케톤(즉, 화학식 X의 화합물)으로는 3-클로로벤즈알데히드, 3-플루오로벤즈알데히드, m-클로로아세토페논, m-클로로프로피오페논, o-클로로아세토페논, 2-플루오로벤즈알데히드, 2-클로로벤즈알데히드, 2,6-디클로로벤즈알데히드, 2,5-디클로로아세토페논, 2-클로로-5-메틸아세토페논, 2,5-디플루오로아세토페논, 2,5-디플루오로프로피오페논, 2,3-디클로로벤즈알데히드, 2,3-디플루오로벤즈알데히드, 2,5-디플루오로벤즈알데히드, 2-클로로-5-플루오로아세토페논, 5-클로로-2-메톡시벤즈알데히드, 2-플루오로-5-메톡시벤즈알데히드, 2,5-디클로로벤즈알데히드, 3,5-디클로로벤즈알데히드, 3,5-디클로로아세토페논, 3,5-디플루오로벤즈알데히드, 2,3,5-트리플루오로벤즈알데히드, 2,3,5-트리플루오로아세토페논, 2,3,5-트리플루오로프로피오페논, 2,3,5-트리클로로벤즈알데히드, 2,3,6-트리플루오로벤즈알데히드 등이 포함된다. 생성된 화학식 XI의 화합물을 약 1일 내지 약 7일 동안 약 25℃ 내지 약 200℃에서 적합한 염기(예: 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, TEA, DBU, 또는 피리딘)의 존재하에 적합한 용매(예: 에탄올, t-부탄올, n-부탄올, 톨루엔, 디옥산, THF, DMF 또는 아세토니트릴)중에서 피페라진(III)으로 처리하여 화학식 XII의 화합물을 수득한다.
화합물(XII)은 이를약 2시간 내지 약 24시간 동안 약 -78℃ 내지 약 65℃에서 적합한 용매(예: 클로로포름 또는 디클로로메탄)중에서 적합한 산화제, 예컨대 과산(peracid)(예: m-클로로퍼벤조산(mCPBA))과 반응시켜 N-산화물로 산화될 수 있다. 이 산화를 실행하는 다른 유용한 방법들이 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지되어 있다.
하기 반응식 IV는 화합물 XVII의 합성을 위한 다른 합성 경로를 도시하고 있다(W가 아민 연결기인 화합물(VI)과 동일함).
화합물(II)을 DMF중의 염기(예: 수소화나트륨)의 존재하에 적절한 BOC-보호된 아민과 반응시켜 중간체(XV)를 수득한다. BOC-보호된 아민은 상응하는 아민을 CH2Cl2또는 THF중에서 디-3차-부틸 디카보네이트로 처리하여 수득될 수 있다. 화합물(XV)은 반응식 I에서 기술된 바와 같이 방향족 친핵성 치환 조건 또는 팔라듐-촉매화 커플링 조건을 사용하여 화합물(III)로 처리하여 화합물(XVI)을 수득한다. 화합물(XVI)은 (전술된 바와 같이) CH2Cl2또는 THF중에서 하이드로클로라이드 또는 트리플루오로아세트산을 사용하여 탈보호시켜 목적하는 생성물(XVII)을 수득한다.
하기 반응식 V는 W가 아세틸아민인 본 발명의 화합물의 제조방법을 도시한다.
아세트산중의 아세트산 무수물을 사용하는 화합물(XVIII)의 아실화로 인해 아실화된 생성물(XIX)을 수득한다. 화합물(XIX)은 반응식 I에서 기술된 바와 같이 방향족 친핵성 치환 조건 또는 팔라듐-촉매화 커플링 조건을 사용하여 화합물(III)(여기서, R4는 BOC이다)과 반응시켜 화합물(XX)을 수득한다. 화합물(XX)은 DMF중의 수소화나트륨의 존재하에 적절한 알킬할라이드를 사용하여 알킬화하여 화합물(XXI)을 수득한다. 화합물(XXI)은 전술된 바와 같이 CH2Cl2또는 THF중에서 HCl 또는 TFA를 사용하여 탈보호시켜 화합물(XXII)을 수득한다.
당해 분야의 숙련자에게 공지된 분리 및 정제에 관한 통상의 방법 및/또는 기술이 본 발명의 화합물 및 그와 관련된 다양한 중간체를 단리하는데 사용될 수있다. 이러한 기술은 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지되어 있으며, 예컨대 모든 유형의 크로마토그래피(고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 통상의 흡착제(예: 실리카 겔)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피, 및 박막 크로마토그래피), 재결정, 및 차동(differential)(즉, 액체-액체) 추출 기술을 포함한다.
본 발명의 화합물은 본래 그대로, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및/또는 수화물의 형태로 단리되어 사용될 수 있다. "염"이라는 용어는 본 발명의 화합물의 무기 또는 유기 염을 지칭한다. 이들 염은 화합물의 최종 단리와 정제 도중 동일반응계에서, 또는 상기 화합물, N-산화물 또는 전구약물을 적합한 유기 또는 무기 산과 개별적으로 반응시키고 이렇게 형성된 염을 단리하여 제조될 수 있다. 대표적인 염으로는 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로요오다이드, 설페이트, 비설페이트, 니트레이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 옥살레이트, 베실레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 말로네이트, 스테아레이트, 라우레이트, 말레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 헥사플루오로포스페이트, 벤젠 설포네이트, 토실레이트, 포르메이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트, 라우릴설포네이트 염 등이 포함된다. 바람직한 염으로는 하이드로클로라이드, 푸마레이트, 시트레이트, L-말레이트 및 D,L-타르트레이트가 포함되며, 더욱 바람직한염으로는 시트레이트, L-말레이트 및 D,L-타르트레이트가 포함된다. 이들은 알칼리 및 알칼리 토금속(예: 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등), 비독성 암모늄, 4차 암모늄을 기초로 하는 양이온, 및 아민 양이온(이는 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하지만 이에 국한되지 않는다)을 포함한다. 버즈(Berge) 등의 문헌 "J. Pharm. Sci.,66, 1-19 (1977)"을 참조한다.
"질소산화물" 또는 "N-산화물"라는 용어는 피라진 고리중의 하나 이상의 질소원자의 산화를 지칭한다. 방향족 질소의 산화는 당해 분야에 잘 공지되어 있다. 전형적인 산화제로는 과산화수소, 트리플루오로퍼아세트산, m-클로로퍼벤조산 등과 같은 시약이 포함된다. 일반적으로, 산화는 불활성 용매(예: 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름)중에서 이루어진다. N-산화의 위치는 인접하는 탄소원자상의 치환기의 입체 방해에 따라 달라질 수 있다. N-산화물 또는 N-산화물의 혼합물은 통상의 절차, 예컨대 액체 크로마토그래피 및/또는 선택적 결정을 사용하여 단리 또는 분리될 수 있다.
"전구약물"이라는 용어는, 화학식 IA, IB 또는 IC의 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이 생성되도록 생체내에서 변형되는 화합물을 의미한다. 상기 변형은 혈액중에서 다양한 메커니즘, 예컨대 가수분해를 통해 발생할 수 있다. 전구약물의 용도는 히구치(T. Higuchi) 및 스텔라(W. Stella)의 문헌 ["Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에서 논의되어 있다.
예를 들면, 본 발명의 화합물이 카복실산 작용기를 함유하면, 전구약물은,산 그룹의 수소원자를 그룹, 예컨대 (C1-C8)알킬, (C2-C12)알카노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 1-(알카노일옥시)에틸, 탄소수 5 내지 10의 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 탄소수 3 내지 6의 알콕시카보닐옥시메틸, 탄소수 4 내지 7의 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 5 내지 8의 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 3 내지 9의 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 탄소수 4 내지 10의 1-(N-(알콕시카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로톤락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬(예: β-디메틸아미노에틸), 카바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모폴리노(C2-C3)알킬로 치환함으로써 형성된 에스테르를 포함할 수 있다.
유사하게, 본 발명의 화합물이 알콜 작용기를 함유한다면, 전구약물은 알콜 그룹의 수소원자를 그룹, 예컨대 (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카보닐옥시메틸 N-(C1-C6)알콕시카보닐아미노메틸, 숙시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카노일, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실(여기서, 각각의 α-아미노아실 그룹은 독립적으로 천연산 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈(hemiacetal) 형태의 하이드록실 그룹을 제거하여 생성된 라디칼)로 치환하여 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물이 아민 작용기를 혼입한다면, 전구약물은 아민 그룹의 수소원자를 그룹, 예컨대 R-카보닐, RO-카보닐, NRR'-카보닐(여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 벤질이거나, 또는 R-카보닐은 천연 α-아미노아실 또는 천연 α-아미노아실-천연 α-아미노아실이다), -C(OH)C(O)OY'(여기서, Y'는 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질이다), -C(OY0)Y1(여기서, Y0은 (C1-C4) 알킬이고, Y1은 (C1-C6)알킬, 카복시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C4)알킬 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬이다), -C(Y2)Y3(여기서, Y2는 H 또는 메틸이고, Y3은 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노, 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일이다)로 치환하여 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으므로, 여러 입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 이는 본 발명의 화합물의 모든 이성체 및 이들의 혼합물을 비롯한, 라세미체 혼합물은 본 발명의 일부를 형성한다. 또한, 본 발명은 모든 기하학적 및 위치 이성체를 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물이 이중결합 또는 융합 고리를 포함한다면, 시스- 및 트랜스-형태 모두, 및 혼합 형태가 본 발명의 범주내에 포함된다. 피리미딘 및 피라진 고리로부터 생성된 단일 위치 이성체 및 위치 이성체의 혼합물도 또한 본 발명의 범주내에 속한다.
부분입체이성체 혼합물은 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지된 방법, 예컨대 크로마토그래피 및/또는 분별 결정(fractional crystallization)에 의해 그들의 물리화학적 차이를 기초로 개별 부분입체이성체로 분리될 수 있다. 거울상이성체는거울상이성체 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물(예: 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher)의 산 클로라이드)과 반응시켜 부분입체이성체 혼합물로 전환시키고, 상기 부분입체이성체를 분리시키고, 개별 부분입체이성체를 상응하는 순수 거울상이성체로 전환(예: 가수분해)시켜 분리될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물중 일부는 성상이성체(atropisomer)(예: 치환된 비아릴)일 수 있으며, 본 발명의 일부로서 간주된다. 거울상이성체는 또한 키랄 HPLC 칼럼을 사용하여 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등을 갖는 비용매화 또는 용매화된 형태로 존재할 수 있으며, 이는 본 발명이 용매화 또는 비용매화 형태를 포함하는 것을 의미한다.
또한, 본 발명의 화합물은 여러 호변이성체 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 형태 모두는 본 발명의 범주내에 포함되는 것이다. 예를 들면, 이미다졸 잔기의 모든 호변이성체 형태는 본 발명내에 포함된다. 또한, 예를 들면, 상기 화합물의 모든 케토에놀 및 이민-에나민 형태는 본 발명내에 포함된다.
또한, 본 발명은 본원에 인용되고 있는 것과 동일한 이소토피컬(isotopically)-표지된 본 발명의 화합물을 포함하지만, 단지 하나 이상의 원자가 자연에서 통상으로 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 치환된다. 본 발명의 화합물내에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소를 포함하며, 그 예로는 각각2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,31P,32P,35S,18F, 및36Cl이 있다.
이소토피컬-표지된 본 발명의 화합물(예:3H 및14C로 표지된 것)은 화합물 및/또는 기재 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소(즉,3H) 및 탄소-14(즉,14C) 동위원소가 제조의 용이성 및 검출가능성 관점에서 특히 바람직하다. 또한, 중수소(즉,2H)와 같은 더욱 무거운 동위원소로 치환하게 되면, 더욱 우수한 대사적 안정성(예: 생체내 반감기의 증가 또는 필요 투요량의 감소)을 나타내는 특정의 치료적 이점을 초래하며, 특정 경우에 바람직할 수 있게 된다. 이소트로피컬-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 반응식 및/또는 하기 실시예에서 개시된 것과 유사한 하기 절차에 의해 비이소트로피컬-표지된 시약을 이소트로피컬-표지된 시약으로 치환으로 치환시켜 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 유용한 5-HT2부분 작용물질 또는 길항물질(바람직하게는 5-HT2a또는 5-HT2c부분 작용물질 또는 길항물질)이며; 따라서, 본 발명의 다른 실시양태는 치료 효과량의 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
전형적인 제형은 본 발명의 화합물 및 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 적합한 담체, 희석제 및 부형제는 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지되어 있으며, 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질을 포함한다. 사용된 특정 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 따라 달라질 것이다. 용매는 일반적으로 포유동물에 투여하는데 안전한 것으로 당해 분야의 숙련자에게 인지된(GRAS) 용매를 기초로 선택된다. 일반적으로, 안전한 용매는 비독성 수성 용매(예: 물), 및 물에 가용성이거나 혼화성인 다른 비독성 용매이다. 적합한 수성 용매로는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(예: PEG400, PEG300) 등 및 이들의 혼합물이 포함된다. 제형은 또한 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 보존화제, 항산화제, 유백화제(opaquing agent), 활택제(glidant), 가공보조제, 착색제, 감미제, 향료, 풍미제 및 다른 공지된 첨가제를 포함하여 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학 조성물)을 격조높게 보존할 수 있거나, 또는 약학 생성물(즉, 약제)의 제조를 도울 수 있다.
제형은 통상적인 용해 및 혼합 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 벌크 약물 재료(즉, 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물의 안정화된 형태(예: 사이클로덱스트린 유도체와의 착체 또는 다른 공지된 착화제))는 전술된 하나 이상의 부형제의 존재하에 적합한 용매중에 용해된다. 본 발명의 화합물은 전형적으로 약학적 투여 형태로 배합되어 약물의 용이하게 제어가능한 투여를 제공하고, 환자에게 격조높고 용이하게 조작가능한 생성물을 제공할 수 있게 된다.
적용을 위한 약학 조성물(또는 제형)은 약물을 투여하는데 사용되는 방법에 따라 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 분배를 위한 제품은 약학 제형을 적절한 형태로 안에 투입된 용기를 포함한다. 적합한 용기는 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지되어 있으며, 병(플라스틱 및 유리), 향낭, 앰플, 비닐봉지, 금속 실린더 등과 같은 물질을 포함한다. 또한, 용기는 패키지의 내용물로의 무분별한 접근을 방지하도록 탬퍼-프루프 어셈블리지(tamper-proof assemblage)를 포함할 수 있다. 또한, 용기는 그의 내용물을 설명하는 라벨을 표면에 부착하고 있다. 상기 라벨은 또한 적절한 경고문을 포함할 수 있다.
본 발명은, 5-HT2수용체-매개 질환, 상태 또는 장애를 앓는 동물에게 치료 효과량의 본 발명의 화합물, 또는 치료 효과량의 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 5-HT2수용체-매개 질환, 상태 또는 장애의 치료방법을 추가로 제공한다. 상기 방법은 5-HT2c수용체-매개 질환, 상태 또는 장애를 치료하는데 특히 유용하다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 5-HT2c수용체 부위에서 부분 작용물질로서 작용한다. 더욱 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 5-HT2c수용체 부위에서 부분 작용물질로서 및 5-HT2a수용체 부위에서 길항물질로서 작용한다.
바람직하게는, 5-HT2수용체-매개 질환, 상태 또는 장애는 체중 감소(예: 칼로리 섭취 감소), 비만, 이상식욕항진, 월경전 증후군 또는 황체기 증후군(late luteal phase syndrome), 우울증, 비전형 우울증(atypical depression), 양극성 장애(bipolar disorder), 정신병, 정신분열증, 편두통, 알콜중독, 담배 남용(tobacco abuse), 공황 장애, 불안, 외상후 증후군, 기억상실, 노인성 치매, 사회공포증(social phobia), 주의력결핍 과다활동 장애(attention deficit hyperactivity disorder), 파탄행동 장애(disruptive behavior disorder), 충동 조절 장애(impulse control disorder), 경계인격 장애(borderline personality disorder), 강박 장애(obsessive compulsive disorder), 만성 피로 증후군, 남성의 성적 기능장애(예: 조기 사정 및 발기 곤란), 여성의 성적 기능장애, 신경성 식욕부진, 수면 장애(예: 수면 무호흡), 자폐증, 발작 장애, 간질, 무언증, 척수 손상, 중추신경계 손상(예: 외상, 중풍(stroke), 신경성 퇴행 질환(neurodegenerative disease) 또는 독성 또는 감염성 CNS 질환(예: 뇌염 또는 뇌막염)), 심혈관계 장애(예: 혈전증), 위장관계 장애(예: 외장관 운동의 기능장애), 요붕증(diabetes insipidus) 및 II형 당뇨병으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 따라서, 본원에 기술된 본 발명의 화합물은 5-HT2수용체-매개 질환, 상태 또는 장애을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 결론적으로, 본 발명의 화합물(본원에 사용된 조성물 및 방법을 포함함)은 본원에 기술된 치료 용도를 위한 약제의 제조시 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 환자에게 하루 약 0.7㎎ 내지 약 7,000㎎의 투여 수준으로 투여될 수 있다. 체중 약 70㎏의 보통 성인에게는 전형적으로 체중 1㎏당 약 0.01㎎ 내지 약 100㎎의 투여량이 충분하다. 그러나, 일반 투여 범위에서 치료할 대상의 연령과 체중, 의도된 투여 경로, 투약하는 특정 화합물 등에 따라 요구량이 달라질 수 있다. 특정 환자에 대한 투여 범위 및 최적의 투여량은 본 발명의 이점을 이해하는 당해 분야의 숙련자의 능력내에서 잘 결정된다. 또한, 본 발명의 화합물이 지속형, 서방형 및 지연형 제형으로 사용될 수 있으며, 이들 형태는 또한 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지되어 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 본원에 기술된 질환/상태를 치료하기 위해 다른 약제와 함게 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물을 다른 약제와 함께 투여하는 것을 포함하는 치료방법이 또한 제공된다. 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 적합한 약제로는, 항비만제, 예컨대 아포리포프로틴-B 분비/미세소체 트리글리세라이드 전달 단백질(아포-B/MTP) 저해제, MCR-4 작용물질, 콜레시스토키닌(cholecystokinin)-A(CCK-A) 작용물질, 모노아민 재흡수 저해제(예: 시부트라민), 교감신경흥분제, β3아드레날린 수용체 작용물질, 도파민 작용물질(예: 브로모크립틴), 멜라닌세포자극 호르몬 수용체 유사물질, 카나비노이드(cannabinoid) 1 수용체 길항물질, 멜라닌 농축 호르몬 길항물질, 렙틴(OB 단백질), 렙틴 유사물질, 렙틴 수용체 작용물질, 갈라닌 길항물질, 리파제 저해제(예컨대, 테트라하이드로립스타틴(tetrahydrolipstatin), 즉 오를리스타트(orlistat)), 식욕감퇴제(예: 봄베신 작용물질), 뉴로펩타이드-Y 길항물질, 갑상성흥분제, 데하이드로에피안드로스테론 또는 그의 유사물질, 글루코코르티코이드 수용체 작용물질 또는 길항물질, 오렉신 수용체 길항물질, 우로코르틴 결합 단백질 길항물질, 글루카곤-유사 펩타이드-1 수용체 작용물질, 섬모 향신경 인자(예컨대, 뉴욕주 태리타운 소재의 레제네론 파마슈티칼즈 인코포레이티드(Regeneron Pharmaceuticals, Inc.) 및 오하이오주 신시내티 소재의프록터 앤드 갬블 캄파니(Procter & Gamble Company)로부터 입수가능한 액소킨(Axokine, 상표명)), AGRP(인간 아고우티-관련 단백질), 그렐린(ghrelin) 수용체 길항물질, 히스타민 3 수용체 길항물질 또는 역 작용물질, 뉴로메딘 U 수용체 작용물질 등이 포함된다. 본원에 개시되는 바람직한 제제를 비롯한 다른 항비만제들은 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지되어 있거나, 또는 본원의 개시내용에 비추어 쉽게 이해될 것이다.
오를리스타트, 시부트라민, 브로모크립틴, 에페드린, 렙틴 및 슈도에페드린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항비만제가 특히 바람직하다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물 및 조합 치료는 운동 및 적절한 식의요법과 병행하여 투여된다.
본 발명의 조합물, 약학 조성물 및 방법에 사용되는 대표적인 항비만제는 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 예를 들면 시부트라민은 미국 특허 제 4,929,629 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있고; 브로모크립틴은 미국 특허 제 3,752,814 호 및 미국 특허 제 3,752,888 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있고; 오를리스타트는 미국 특허 제 5,274,143 호, 미국 특허 제 5,420,305 호, 미국 특허 제 5,540,917 호 및 미국 특허 제 5,643,874 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 상기 인용된 미국 특허 모두는 본원에 참고로 인용되고 있다.
추가 약제(예: 항비만제)의 투여량은 또한 일반적으로 치료할 대상의 건강, 목적하는 치료 정도, 현행 치료의 속성 및 종류, 존재한다면 치료 빈도 및 목적하는 효과의 속성을 포함하는 다수의 요인에 따라 달라진다. 일반적으로, 항비만제의 투여 범위는 개개인 체중 1㎏당 매일 약 0.001㎎ 내지 약 100㎎, 바람직하게는 약 0.1㎎ 내지 약 10㎎이다. 그러나, 일반 투여 범위는 치료할 대상의 연령과 체중, 의도된 투여 경로, 투여되는 특정 항비만제 등에 따라 달라질 수 있다. 특정 환자에 대한 투여 범위 및 최적의 투여량은 본 발명의 이점을 이해하는 당해 분야의 숙련자의 능력내에서 잘 결정된다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 성적 기능장애의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다. 성적 기능장애(SD)는 남성 및 여성 모두에게 영향을 미칠 수 있는 중요한 임상적인 문제이다. SD의 원인은 유기적일(organic) 뿐만 아니라 심리적일 수 있다. SD의 유기적인 관점은 전형적으로 근원적인 혈관계 질환, 예컨대 고혈압 또는 당뇨병, 처방 약제 및/또는 정신 질환(예: 우울증)에 의해 초래된다. 생리학적 요인으로는 두려움, 기능 불안 및 대인관계에서의 대립(interpersonal conflict)이 포함된다. SD는 성 기능을 손상시키고, 자존심을 상하게 하고, 개인적 관계를 두절시킴으로써, 개인적 고뇌를 유도하게 된다. 진료소에서, SD 장애는 여성 성적 기능장애(FSD) 및 남성 성적 기능장애(MSD)로 나뉜다(멜만(Melman) 등의 1999년도 문헌). FSD는 대개 여성에게서 성적 표현에서의 만족감을 찾는데 있어서의 어려움 또는 불능으로서 정의된다. 남성 성적 기능장애(MSD)는 일반적으로 남성 발기 기능장애(MED)로도 공지되어 있는 발기 기능장애와 관련되어 있다(베넷(Benet) 등의 1994년도 문헌 "Male Erectile dysfunction assessment and treatment options. Comp. Ther. 20: 669-673").
본 발명의 화합물은 남성의 성적 기능장애(예: 남성 발기 기능장애 - MED)및 여성의 성적 기능장애(FSD)(예: 여성 성적 각성 장애(FSAD))의 예방 및/또는 치료에 특히 유리하다.
일부 개개인들이 남성 발기 기능장애(MED)으로 고통받을 수 있는 것으로 알려져 있다. MED는 "만족스런 성 기능을 위한 음경 발기에 도달하고/하거나 이를 유지하지 못하는 불능"으로서 정의된다(문헌 "NIH Consensus Development Panel on Impotence, 1993").
널리 알려진 모든 경우의 발기 기능장애(ED)(최소, 보통, 완전 성교불능( impotence))는 40 내지 70세 남성의 52%이며, 70세 초과의 남성이 가장 높은 비율을 갖는다(멜만 및 긴겔(Gingell, J. C)의 1999년도 문헌 "The epidemiology and pathophysiology of erectile dysfunction.J. Urology 161:5-11"). 상기 상태는 환자 및 그의 배우자의 생활의 질에 큰 부정적인 영향을 미치며, 종종 불안 및 긴장을 증가시켜 우울증 및 자존심 저하를 초래하게 된다. 20여년 전과 달리, MED는 주로 심리학적 장애인 것으로 여겨져 왔지만(베넷 등의 1994년도 문헌 "Male Erectile dysfunction assessment and treatment options. Comp. Ther. 20: 669-673"), 현재는 대부분의 환자가 근본적으로 유기적 원인에 있다고 알려져 있다. 결과적으로, 보통 음경 발기의 메커니즘 및 MED의 병태생리학을 규정하는데 있어 많은 진보를 이루어 왔다.
음경 발기는 음경의 해면체 평활근 및 혈관구조의 수축과 이완의 균형에 의존하는 혈류동력학적 결과이다(러너(Lerner, S. E.) 등의 1993년도 문헌 "A review of erectile dysfunction: new insights and more questions.J. Urology 149:1246-1255"). 해면체 평활근은 또한 본원에서 해면몸통(corporal) 평활근 또는 복수 개념의 해면체로서 언급되고 있다. 해면체 평활근의 이완은 잔기둥(trabecular) 공간으로의 혈류 흐름의 증가를 초래하며, 이로 인해 주위 막(tunica)에 맞서 팽창하고, 배출 정맥들을 압축한다. 이로 인해 혈압이 크게 상승되어 발기하게 된다(네일러(Naylor, A. M.)의 1998년도 문헌 "Endogenous neurotransmitters mediating penile erection.Br. J. Urology 81: 424-431").
발기 과정 도중에 일어나는 변화는 복잡하며 말초 신경계, 중추 신경계 및 내분비계와 관련된 고도의 상호 제어를 필요로 한다(네일러, 1998). 해면몸통 평활근 수축은 시냅스후 α1아드레날린수용체의 활성을 통해 교감신경의 노르아드레날린성 신경분포에 의해 조절된다. MED는 해면체의 내생적 평활근 긴장(tone)의 증가와 관련될 수 있다. 그러나, 해면몸통 평활근 이완의 과정은 비아드레날린성 비콜린성(non-adrenergic, non-cholinergic (NANC)) 신경전달에 의해 부분적으로 중재된다. NO 이외에 음경에서 발견되는 다수의 다른 신경전달물질, 예컨대 칼시토닌 유전자-관련 펩타이드(CGRP) 및 혈관작용 창자 펩타이드(VIP)가 존재한다. 이 이완을 중재하는데 담당하는 주요 이완 인자는 질소산화물(NO)인데, 이는 L-아르기닌으로부터 질소산화물 신타아제(NOS)에 의해 합성된다(타우브(Taub, H. C.) 등의 1993년도 문헌 "Relationship between contraction and relaxation in human and rabbit corpus cavernosum.Urology 42: 698-704"). 감소된 해면몸통 평활근 긴장이 해면체의 이완을 유도하도록 NO를 돕는 것으로 생각된다. 남성의 성적 흥분 도중, NO는 뉴론 및 내피로부터 방출되고, 평활근 세포 및 내피에 위치하는 가용성 구아닐레이트 사이클라제(sGC)에 결합하여 이를 활성화시키며, 이로 인해 세포내의 사이클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트(cGMP) 농도가 증가하게 된다. 이 cGMP의 증가는 해면체의 이완을 초래하는데, 이는 단백질 키나제 G 활성화와 관련된 것으로 생각되는 미확인된 메커니즘을 통해 세포내 칼슘 농도가 감소되기 때문이다([Ca2+]i)(또는, 가능하다면 Ca2+펌프 및 Ca2+-활성화 K 채널의 활성화 때문이다).
여성 성적 기능장애(FSD)의 카테고리는 보통 여성의 성적 반응(욕구, 각성 및 오르가즘)의 단계로 대비하여 정의된다(레이블룸(S R Leiblum)의 1998년도 문헌 "Definition and Classification of Female Sexual Disorders,Int. J. Impotence Res., 10, S104-S106"). 욕구 또는 성욕은 성적 표현의 동기이다. 그의 의사표현으로는 종종 관심있는 파트너와 교제하는 경우 또는 다른 성적 자극에 노출되는 경우의 성적 생각이 포함된다. 각성으로는 성적 자극에 대한 혈관 반응, 성기 충혈 및 증가된 질 윤활, 질의 신장 및 증가된 성기의 감각/감도의 중요한 요소 및 주관적인 각성 반응이 포함된다. 오르가즘은 흥분 도중 최고조에 도달된 성적 긴장의 해방이다. 그러므로, FSD는 여성이 이들 상태, 통상적으로 욕구, 각성 및 오르가즘중 임의의 하나 이상의 상태로의 반응이 없거나, 불충분하거나, 또는 불만족스러운 경우에 발생한다.
미국 정신의학 협회(American Psychiatric Association)는 여성 성적 기능장애(FSD)를 4개의 부류, 즉 FSAD, 성적욕구 감소 장애(HSDD), 여성 오르가즘 장애(FOD) 및 성적 통증 장애(예: 성교통증 및 질경련)로 분류한다[문헌 "the American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition (DSM-IV)" 참조].
DSM-IV는 하기와 같이 4개의 부류는 정의한다.
HSDD는 성적 환상 및 성적 활동에 대한 욕구가 지속적으로 또는 회귀적으로 부족한(또는 없는) 상태를 지칭한다. 부족 또는 부재에 대한 판단은 기능에 영향을 미치는 인자(예: 연령) 및 개인 이력 내용을 담당하는 의사에 의해 이루어진다.
FSAD는 성적 활동의 완결까지 성적 자극에 대한 충분한 윤활-팽윤 반응을 지속 또는 유지시키지 못하는 지속적 또는 회귀적 능력을 지칭한다.
FOD는 보통의 성적 자극에 뒷따르는 오르가즘의 지속적 또는 회귀적 지연 또는 부재를 지칭한다. 여성은 오르가즘을 개시하는 광범위한 유형 또는 강도의 자극이 나타난다. FOD의 진단은 여성의 오르가즘 역량이 그녀의 연령, 성적 경험 및 수용하는 성적 자극의 적절성보다 낮다는 의사의 판단에 기초해야 한다.
성적 통증 장애(예: 성교통증 및 질경련). 성교통증은 성교와 관련된 지속적 또는 회귀적인 성기의 통증을 지칭한다. 질경련은 성교를 방해하는 질의 제 3 외부(outer third) 근육조직의 지속적 또는 회귀적인 무의식적 경련을 지칭한다.
HSDD는 여성이 성적인 욕구가 전혀 또는 거의 없거나, 또는 성적 생각 또는 환상이 전혀 또는 거의 없는 경우에 나타난다. 이 유형의 FSD는 자연적인 폐경기 또는 수술후 폐경기에 기인하는 낮은 테스토스테론 수준에 의해 초래될 수 있다.폐경전 여성(즉, 폐경 전이고 자궁적출술을 받지 않은 여성) 및 폐경후 여성 모두에서의 다른 원인으로는 질병, 약물, 피로, 우울증 및/또는 불안이 포함된다. 잠재적(의식적 또는 잠재의식적) 정신적 충격(예컨대, 인간관계의 어려움 또는 종교적 요인)을 갖는 요인들은 여성의 HSDD의 존재/진전과 관련되어 있을 수 있다. 미국 정신의학 협회의 진단학적 및 통계학적 매뉴얼(Diagnostic and Statistical Manual, DSM) IV에서는 여성 성적 각성 장애(FSAD)를 "성적 활동의 완결까지 성적 자극에 대한 충분한 윤활-팽윤 반응을 지속 또는 유지시키지 못하는 지속적 또는 회귀적 능력... 이러한 방해는 분명히 뚜렷한 고민 또는 인간관계의 어려움을 가져오게 된다... "로 지적하고 있다.
각성 반응은 골반내의 혈관울혈(vasocongestion), 질 윤활 및 외부 성기의 팽창과 팽윤으로 이루어진다. 이러한 방해는 뚜렷한 고민 또는 인간관계의 어려움을 가져온다.
FSAD는 폐경전, 폐경기 및 폐경후의 여성에게 영향을 미치는 크게 유행하는 성적 장애이다(± 호르몬 대체 요법(HRT)). 이는 수반되는 장애, 예컨대 우울증, 심혈관계 질환, 당뇨병 및 비뇨생식계(UG) 장애와 관련되어 있다. 우선, FSAD는 결과적으로 충혈/팽윤, 윤활 및 만족스런 성기 감각이 부족하게 된다. 다음, FSAD는 결과적으로 성적 욕구의 감소, 성교시 통증 및 오르가즘에 도달되는데 어려움을 나타내게 된다. 최근에는, 이 관점을 지지하는 동물 데이터(팍(Park) 등의 문헌 "Int. J. Impot. Res., 9, 27-37, 1997")를 사용하여, FSAD 증상을 갖는 환자의 일정 비율 이상(골드스테인(Goldstein) 등의 문헌 "Int. J. Impot. Res., 10, S84-S90, 1998")이 혈관에 기초한다는 추측이 있어 왔다.
효능에 대해 연구중인 FSAD를 치료하기 위한 후보 약물은 주로 남성 성기로의 순환을 촉진시키는 발기 기능장애 요법이다. 이들은 남성에게 주사되거나 요도로 투여되고 여성에게는 성기에 국부적으로 투여되는 2개 유형의 제형, 경구 또는 협측 약제(아포모르핀, 펜톨라민, 5형 포스포디에스테라제(PDE5) 저해제, 예컨대 실데나필(Sildenafil)) 및 프로스타글란딘(prostaglandin)(PGE1)으로 이루어진다.
본 발명의 화합물은 보통의 성적 각성 반응을 회복시키는 수단을 유리하게 제공한다. 즉, 성기의 혈류를 증가시켜 질, 클리토리스 및 음순을 충혈시킨다. 이로 인해 혈장 누출(plasma transudation)을 통한 질 윤활의 증가, 질 유연성의 증가 및 성기 감도의 증가를 가져온다. 그러므로, 본 발명은 보통의 성적 각성 반응을 회복 또는 보강시키는 수단을 제공한다.
본 발명자는 본원에서 여성 성기를 하기와 같이 간주한다. 생식 기관은 내부 그룹 및 외부 그룹으로 이루어진다. 내부 기관은 골반내에 위치하며, 난소, 자궁관, 자궁 및 질로 이루어진다. 외부 기관은 비뇨생식 가로막의 표면에 존재하며 골반 활(pelvic arch) 아래에 존재한다. 이들은 불두덩(mons pubis), 대음순, 소음순, 클리토리스, 전정(vestibule), 전정의 망울(bulb) 및 큰어귀샘(greater vestibular gland)을 포함한다"(문헌 "Gray's Anatomy, C. D. Clemente, 13thAmerican Edition"). 레빈(R. J. Levin)은 "남성 및 여성 성기가 발생학적으로 통상의 조직 원기(anlagen)로부터 발달하며, 남성 및 여성 성기 구조는 서로 상동적이라고 주장되어진다. 따라서, 클리토리스는 음경의 상동기관이고, 음순은 음낭의 상동기관이다..."라고 교시하고 있다(레빈의 1991년도 문헌 "Exp. Clin. Endocrinol., 98, 61-69").
요약하면, FSAD는 성적 자극에 대한 성기의 불충분한 반응을 특징으로 한다. 상기 성기는 보통의 성적 각성에서 특징적으로 나타나는 충혈이 경험되지 않는다. 상기 질벽은 불충분하게 윤활되어 성교시 통증을 나타낸다. 오르가즘이 방해될 수 있다. 각성 장애는, 당뇨병 및 죽상경화증과 같은 혈관계 요소와 함께, 폐경기 또는 출산후 및 수유 도중, 질환에 의한 에스트로겐 감소에 의해 초래될 수 있다. 다른 원인은 이뇨제, 항히스타민제, 항우울제, 예컨대 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI) 또는 항고혈압제(antihypertensive agent)를 사용하는 치료로부터 초래된다.
FOD는 성적 자극 및 흥분에 뒷따르는 오르가즘의 지속적 또는 회귀적 어려움, 지연 또는 부재이며, 이는 개인적인 고민거리가 된다.
성적 통증 장애(성교통증 및 질경련을 포함함)는 성교 및 성적 활동으로부터 야기되는 통증을 특징으로 하며, 윤활성을 감소시키는 약제, 자궁내막증, 골반 염증 질환, 염증성 장 질환 또는 뇨로 문제에 의해 초래될 수 있다.
추가의 관점에 따라, 본 발명은 앞서 본원에서 상세하게 기술된 바와 같이 본 발명의 화합물을 사용하여 남성 성적 기능장애(MSD), 특히 남성 발기 기능장애(MED)를 치료 및/또는 예방하는 방법을 추가로 제공한다. 본원에서 상세하게 기술된 바와 같이, MED의 치료에 특히 바람직한 것은6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐이다.
추가의 관점에 따라, 본 발명은, 앞서 본원에서 상세하게 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물, PDE의 활성, 특히 cGMP PDE5의 활성을 저해하는 하나 이상의 화합물, 및/또는 NEP의 활성을 저해하는 하나 이상의 화합물의 조합물을 사용하여 남성 성적 기능장애를 치료 및/또는 예방하는 방법을 추가로 제공한다.
비아그라(Viagra, 상표명) 치료에 불충하거나 부족한 반응을 나타내는 남성은, 본 발명의 화합물 단독을 기초로 하는 조합 치료 또는 본 발명의 화합물과 cGMP PDE5i(예: 실데나필)를 기초로 하는 조합 치료를 통하는 것이 유리할 수 있다. 가벼운 MED로부터 보통의 MED를 앓는 환자에게는, 본 발명의 화합물 단독을 기초로 하는 조합 치료 또는 NEPi와 조합하는 치료가 유리할 것이다. 위중한 MED를 앓는 환자에게도 또한 반응적일 수 있다. 가벼운, 보통의 및 위중한 MED는 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 용어이지만, 문헌 "The Journal of Urology, vol 151, 54-61 (Jan 1994)"가 지침이 될 수 있다.
모스비-울페(Mosby-Wolfe)에 의해 출간된 문헌 [Clinical Andrology vol 23, no.4, p773-782, and chapter 3 of the book by 1. Eardley and K. Sethia "Erectile Dysfunction-Current Investigation 및 Management"]에 더욱 상세하게 기술되어 있는 MED 환자 그룹은 다음과 같다. 정신성, 내분비성, 신경성, 동맥성(arteriogenic), 약물-유도된 성적 기능장애 (젖촉진(lactogenic)), 및 해면체 요인(cavernosal factor), 특히 정맥성 원인(venogenic cause)과 관련된 성적 기능장애.
본 발명에 따라 MED의 치료를 위해 본 발명의 화합물과 함께 사용되는 적합한 cGMP PDE5 저해제는 다음 화합물을 포함한다. EP-A-0463756 호에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-온; 국제출원 WO 01/27112 호에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-온; 국제출원 WO 01/27113에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-온; WO95/19978 호에 개시된 인돌-1,4-디온; 및 공개된 국제출원 WO99/24433 호에 개시된 트리아진-4-온.
1-[[3-(6,7-디하이드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-4-에톡시페닐]설포닐]-4-메틸 피페라진으로도 공지되어 있는, 5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐설포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(실데나필)(EP-A-0463756 호 참조); 1-{6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-디하이드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜설포닐}-4-에틸피페라진으로도 공지되어 있는, 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(WO 01/27113 호의 실시예 8 참조); 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(WO 01/27112 호의 실시예 132 참조); (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사하이드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온(IC-351, 타달라필(tadalafil)), 즉 공개된 국제출원 WO 95/19978의 실시예 78 및 95의 화합물, 및 실시예 1, 3, 7 및 8의 화합물; 및 1-[[3-(3,4-디하이드로-5-메틸-4-옥소-7-프로필이미다조[5,1-f]-as-트리아진-2-일)-4-에톡시페닐]설포닐]-4-에틸피페라진(즉, 공개된 국제출원 WO 99/24433 호의 실시예 20, 19, 337 및 336의 화합물)으로도 공지되어 있는, 2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-일-1-설포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 (바르데나필(vardenafil))과 같은 화합물; 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 더욱 바람직하다.
본 발명의 추가 관점에 따라, 6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐 및 실데나필을 포함하는, MED 치료용 조성물이 제공된다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하기 위한 임의의 특정 cGMP PDE5 저해제의 적합여부는, 문헌상의 방법들을 사용하여 포텐시 및 선택성을 평가한 후, 표준 약학적 관행에 따라 독성, 흡수성, 대사성, 약리동력학 등을 평가함으로써 용이하게 결정될 수 있다.
본원에 사용하기 위한 바람직한 cGMP PDE5 저해제는 100나노몰 미만, 더욱 바람직하게는 50나노몰 미만, 더욱더 바람직하게는 10나노몰 미만의 IC50을 갖는다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 약학 조합물에 사용하기 위한 CGMP PDE5 저해제는 PDE5 효소에 선택적이다. 바람직하게는, 이들은, PDE3에 비해, 100배 이상, 바람직하게는 300배 이상의 PDE5의 선택성을 갖는다. 더욱 바람직하게는, PDE5는 PDE3 및 PDE4 모두에 비해 100배 이상, 바람직하게는 300배 이상의 선택성을 갖는다.
선택성 비율은 당해 분야의 숙련자에 의해 쉽게 측정될 수 있다. PDE3 및 PDE4 효소에 대한 IC50값은 확립된 문헌상의 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 발라드(S A Ballard) 등의 문헌 "Journal of Urology, 1998, vol. 159, pages 2164-2171"을 참조한다.
본원에서, NEP가 EC 3.4.24.11인 NEP 저해제가 바람직하고, 더욱 바람직하게는, NEP 저해제가 EC 3.4.24.11에 대한 선택적 저해제이고, 더욱 바람직하게는 선택적 NEP 저해제가 EC 3.4.24.11에 대한 선택적 저해제이며, 이는 100nM 미만의 IC50을 갖는다(예컨대, 옴파트릴라트(ompatrilat), 칸독사트릴(candoxatril), 칸독사트릴라트(candoxatrilat), 삼파트릴라트(sampatrilat)). 적합한 NEP 저해제 화합물은 EP-A-1097719 호에 기술되어 있다.
본 발명에 따라 MED를 치료하기 위한 보조제로서 특히 바람직한 NEPi 화합물은 2002년 3월 18일자로 출원되어 공계류중인 국제특허출원 PCT/IB02/00807 호에 기술된 것이다.
PCT/IBO2/00807 호의 실시예 22에 상세하게 기술된 바와 같은 (S)-2-[(1-{[3-(4-클로로페닐)프로필]-카바모일}사이클로-펜틸)메틸]-4-메톡시부타노산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 그의 나트륨 염이 특히 바람직하다. 이 화합물 및 나트륨 염의 합성에 관한 상세한 설명은 아래 실험 섹션에서 제공되고 있다.
본 발명의 추가 관점에 따라, 6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐 및 (S)-2-[(1-{[3-(4-클로로페닐)프로필]카바모일}사이클로-펜틸)메틸]-4-메톡시부타노산을 포함하는, MED 치료용 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 관점에 따라, 여성 성적 기능장애(FSD)를 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 또다른 관점에 따라, 여성 성적 기능장애(FSD)를 치료하기 위한 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가 활성제의 용도가 제공된다.
바람직하게는, 하나 이상의 추가 활성제는 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
1) 에스트로겐 수용체 조정자 및/또는 에스트로겐 작용물질 및/또는 에스트로겐 길항물질; 2) 테스토스테론 대체제 및/또는 테스토스테르논(토스트렐(Tostrelle)) 및/또는 디하이드로테스토스테론 및/또는 데하이드로에피안드로스테론(DHEA) 및/또는 테스토스테론 이식물; 3) 에스트로겐, 에스트로겐 및 메드록시프로게스테론 또는 메드록시프로게스테론 아세테이트(MPA)(조합물로서), 또는 에스트로겐 및 메틸 테스토스테론 호르몬 대체 치료제; 4) 하나 이상의 도파민성 약제; 5) 하나 이상의 NPY(뉴로펩타이드 Y) 저해제; 6) 하나 이상의 멜라노코르틴 수용체 작용물질 또는 조정자 또는 멜라노코르틴 증강인자; 7) 하나 이상의 NEP(중성 엔도펩티다제) 저해제; 8) 하나 이상의 PDE(포스포디에스테라제) 저해제; 및 9) 하나 이상의 봄베신 수용체 길항물질 또는 조정자.
바람직하게는, 상기 FSD는 여성 성적 각성 장애(FSAD)이다. 다르게는, 상기 FSD는 여성 오르가즘 장애(FOD)이다. 또 다르게는, 상기 FSD는 성적욕구 감소 장애(HSDD)이다. 또 다르게는, 상기 FSD는 성적 통증 장애, 바람직하게는 성교통증 또는 질경련이다.
에스트로겐 수용체 조정자 및/또는 에스트로겐 작용물질 및/또는 에스트로겐 길항물질의 예로는, 랄로시펜(raloxifene) 또는 라소폭시펜(lasofoxifene), (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 및 그의 약학적으로 허용가능한 염(하기 화합물(a))이 포함되며, 그의 제조방법은 WO 96/21656 호에 기술되어 있다.
테스토스테론 대체제의 예는 데하이드로안드로스텐디온(dehydroandrostendione)이다.
호르몬 대체 치료제의 예로는 프레마린(Premarin), 세네스틴(Cenestin), 오에스트로페미날(Oestrofeminal), 에퀸(Equin), 에스트라세(Estrace), 에스트로펨(Estrofem), 엘레스테 솔로(Elleste Solo), 에스트링(Estring), 에아스트라데름(Eastraderm) TTS, 에아스트라데름 매트릭스(Eastraderm Matrix), 데르메스트릴(Dermestril), 프렘파세(Premphase), 프레엠프로(Preempro), 프렘팍(Prempak), 프레미크(Premique), 에스트라테스트(Estratest), 에스트라테스트 HS 및 티볼론(Tibolone)이 포함된다.
도파민성 약제의 예로는 아포모르핀 또는 선택적 D2, D3 또는 D2/D3작용물질, 예컨대 프라미펙솔(pramipexole) 및 로피리놀(ropirinol)(WO 0023056 호에 청구된 바와 같음), L-도파(Dopa) 또는 카르비도파(carbidopa), PNU95666(WO 0040226 호에 개시된 바와 같음)이 포함된다.
NPY(뉴로펩타이드 Y) 저해제의 예로는 NPY1 또는 NPY5 저해제, 바람직하게는 NPY1 저해제가 포함된다. 바람직하게는, 상기 NPY 저해제(NPY Y1 및 NPY Y5를 포함함)는 100nM 미만, 더욱 바람직하게는 50nM 미만의 IC50을 갖는다. 적합한 NPY, 특히 NPY1 저해제 화합물이 EP-A-1097718 호에 개시되어 있다.
멜라노코르틴 수용체 작용물질 또는 조정자 또는 멜라노코르틴 증강인자의 예로는 멜라노탄(melanotan) II, PT-14, PT-141, 또는 WO 09964002 호, WO 00074679 호, WO 09955679 호, WO 00105401 호, WO 00058361 호, WO00114879 호, WO 00113112 호 또는 WO 09954358 호에 개시된 화합물이 포함된다.
적합한 NEP 저해제는 앞서 본원에서 기술된 바와 같다.
추가 관점에 따라, 본 발명은 6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐 및 (S)-2-[(1-{[3-(4-클로로페닐)프로필]카바모일}사이클로-펜틸)메틸]-4-메톡시부타노산을 포함하는, FSD 치료용 조성물을 제공한다.
바람직한 PDE 저해제로는 PDE 2, 3, 4, 5, 7 또는 8 저해제, 바람직하게는 PDE2 또는 PDE5 저해제, 더욱 바람직하게는 PDE5 저해제(본원에서 전술된 바와 같음), 가장 바람직하게는 실데나필이 포함된다.
추가 관점에 따라, 본 발명은 6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐 및 실데나필을 포함하는, FSD 치료용 조성물을 제공한다.
하나 이상의 봄베신 수용체 길항물질 또는 조정자의 바람직한 예는 BB1에 대한 길항물질 또는 조정자이며, 이로는 PCT/GB01/05018 호(2001 11월 14일자 출원) 및 PCT/GB00/04380 호(2000년 11월 17일자 출원)에 기술된 것이 포함된다. 봄베신 BB2, BB3, 또는 BB4수용체 길항물질이 또한 바람직하다. 바람직한 봄베신 수용체 길항물질이 또한 PCT/IBO1/02399 호(2001년 12월 10일자 출원)에서 "보조제"로서 언급되어 있다.
모든 목록의 가능한 "추가 활성제"가 PCT/IB01/02399 호(2001년 12월 10일자 출원)에서 확인할 수 있으며, 거기서 "보조제"로서 기술되어 있다.
본 발명의 추가 관점에 따라, 다른 5-HT2c수용체 작용물질이 본 발명의 화합물과 더불어 사용될 수 있다. 이러한 5-HT2c수용체 작용물질로는 차키(Chaki) 및 나카자토(Nakazato)의 문헌 "Expert Opin. Ther. Patents (2001), 11 (11): 1677-1692"(특히, 섹션 3.9-5HT2, 1687면, 및 1686면의 도 7 참조), 또는 이삭(Isaac)의 문헌 "Drugs of the Future (2001), 26(4):383-393"(특히 385면의 도 2 참조)에 개시된 것이 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 더욱 분명하게 하기 위해, 상기 언급된 문헌들 전체를 참고로 본원에 인용하고 있다.
바람직하게는, 상기 5-HT2c수용체 작용물질은 선택적 5-HT2c수용체 작용물질이다.
수용체 결합 데이터 또는 결합 선택성 데이터는 기능성 데이터 또는 기능적 선택성 데이터와 항상 관련되지 않거나 이를 반영할 수는 없다. 예를 들면, 화합물은 결합 분석으로 분석하는 경우 5-HT2c수용체 작용물질일 수 있지만, 상기 화합물은 기능적으로 다른 5-HT 수용체에서와 동일한 포텐시를 가질 수 있다. 따라서, 본 발명에서 본원에 사용되는 바와 같이 성적 기능장애의 치료방법과 관련된 "선택적"이라는 용어는 "기능적으로 선택적"임을 의미한다.
따라서, 다른 관점에 따라, 본 발명은 FSD, 바람직하게는 FSAD, FOD, HSDD, 또는 성적 통증 장애(성교통증 또는 질경련)의 치료를 위한, 5-HT2c수용체 작용물질, 바람직하게는 선택적 5-HT2c수용체 작용물질의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명의 방법에 따라, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물과 하나 이상의 추가 약제의 조합물은 이러한 치료가 필요한 대상에게 바람직하게는 약학 조성물의 형태로 투여된다. 본 발명의 조합 관점에서, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 약제(예컨대, 전술된 항비만제)는 개별적으로 또는 상기 둘다를 포함하는 약학 조성물로 투여될 수 있다. 일반적으로, 이러한 투여는 경구 투여가 바람직하다. 그러나, 치료할 대상이 삼킬 수 없거나, 또는 달린 경구 투여가 해를 끼치거나 원하지 않는다면, 비경구 또는 경피 투여가 적절할 수 있다.
본 발명의 방법에 따라, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 약제의 조합물이 함께 투여되는 경우, 이러한 투여는 순차적으로 또는 동시에 진행될 수 있되,동시 투여 방법이 일반적으로 바람직하다. 연속 투여에서, 본 발명의 화합물 및 추가 약제는 임의의 순서로 투여될 수 있다. 이러한 투여는 경구 투여인 것이 일반적으로 바람직하다. 이러한 투여는 경구 및 동시 투여인 것이 특히 바람직하다. 본 발명의 화합물 및 추가 약제가 순차적으로 투여되는 경우, 각각의 투여는 동시 또는 다른 방법에 의해 진행될 수 있다.
본 발명에 따라, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가 약제의 조합물(본원에서 "조합물"로서 언급됨)은 약학 조성물의 형태로 투여되는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 화합물 또는 조합물은 임의의 통상적인 경구, 직장내, 경피, 비경구(예컨대, 정맥내, 근육내 또는 피하), 수조내(intracisternal), 질내, 복강내, 방광내(intravesical), 국부(예컨대, 분말, 연고 또는 드롭(drop)), 협측, 또는 비강 투여 형태로 개별적으로 또는 함께 환자에게 투여될 수 있다.
경구 주입에 적합한 조성물은 일반적으로 약학적으로 허용가능한 무균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 유화액, 및 무균 주사용 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 무균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 등), 이들의 적합한 혼합물, 식물유(예: 올리브유) 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트가 포함된다. 적절한 유동성은 예컨대 코팅물(예: 레시틴)을 사용하거나, 분산액의 경우 필수 입자 크기를 유지시키거나, 또는 계면활성제를 사용함으로써 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한, 보강제 예컨대 보존화제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 조성물의 미생물 오염은 다양한 항박테리아제 및 항박테리아제, 예컨대 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등을 사용하여 예방할 수 있다. 또한, 등장화제(isotonic agents), 예컨대 설탕, 소듐 클로라이드 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사가능한 약학 조성물의 흡수는 흡수를 지연시킬 수 있는 제제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 사용하여 지연될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태로는 캡슐, 정제, 분말 및 과립이 포함된다. 이러한 고체 투여 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 조합물은, 하나 이상의 통상의 불활성 약학 부형제(또는 담체), 예컨대 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트, 또는 (a) 충전제 또는 증량제(예: 전분, 락토즈, 수크로즈, 만니톨, 실리스산 등); (b) 결합제(예: 카복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로즈, 아카시아 등); (c) 보습제(예: 글리세롤 등); (d) 붕괴제(예: 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 착체 실리케이트, 탄산나트륨 등); (e) 용액 지연제(예: 파라핀 등); (f) 흡수 가속화제(예: 4차 암모늄 화합물 등); (g) 습윤제(예: 세틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트 등); (h) 흡착제(예: 카올린, 벤토나이트 등); 및/또는 (i) 윤활제(예: 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트 등)와 혼합된다. 캡슐 및 정제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사 유형의 고체 조성물은 또한 이러한 부형제를 락토즈 또는 유당 및 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜 등으로서 사용하는 연질 또는 경질 충전된 젤라틴 캡슐내의 충전제로서 사용될 수 있다.
고체 투여 형태(예: 정제, 당의정, 캡슐, 및 과립)는 코팅물 및 쉘, 예컨대 장용(enteric) 코팅물, 및 당해 분야에 잘 공지된 다른 것들을 사용하여 제조될 수 있다. 또한, 이들은 혼탁제(opacifying agent)를 함유할 수 있으며, 또한 본 발명의 화합물 및/또는 추가 약제의 방출을 지연시키는 조성을 취할 수 있다. 사용될 수 있는 함침 조성물의 예로는 중합체 물질 및 왁스가 있다. 약물은 또한 미세캡슐화된 형태로, 적절하다면 전술된 하나 이상의 부형제를 함유할 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 약학적으로 허용가능한 유화액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르제를 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 조합물 이외에, 액체 투여 형태는 당해 기술에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(예: 면씨유, 땅콩유, 옥수수 종자 기름(corn germ oil), 올리브유, 피마자유, 참깨 종자 기름 등), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 또는 이들 물질의 혼합물 등을 함유할 수 있다.
이러한 불활성 희석제 이외에, 조성물은 또한 보강제, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 풍미제 및 향료를 포함할 수 있다.
현탁액은, 본 발명의 화합물 또는 조합물과 더불어, 현탁제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로즈, 알루미늄 메타하이드록시, 벤토나이트, 아가-아가, 및 트라가칸쓰, 또는 이들 물질의 혼합물 등을 추가로 포함할 수 있다.
직장내 또는 질내 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 좌제를 포함하며, 이는 본 발명의 화합물 또는 조합물을 적합한 비자극성 부형제 또는 담체(예: 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스)(이는 통상의 실온에서 고체이지만 체온에서는 액체이며, 따라서 직장내 또는 질내에서 용융되므로 활성 성분(들)을 방출시킨다)와 혼합하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 본 발명의 화합물과 항비만제의 조합물의 국부 투여를 위한 투여 형태는 연고, 분말, 스프레이 및 흡입제를 포함할 수 있다. 상기 약물은 무균 조건하에서 약학적으로 허용가능한 담체, 및 필요할 수 있는 임의의 보존화제, 완충제 또는 분사제와 혼합될 수 있다. 안과 제형, 눈 연고, 분말 및 용액도 또한 본 발명의 범주내에 포함되는 것이다.
하기 내용은 인간 이외의 동물에 유용한 제형, 투여 등의 예를 기술하고 있다. 본 발명의 화합물 및 본 발명의 화합물과 항비만제의 조합물은 경구 또는 비경구(예컨대, 주사에 의해) 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 본 발명의 화합물과 항비만제의 조합물의 양은 효과적인 투여가 되도록 투여된다. 일반적으로, 동물에게 경구로 투여되는 일일 투여량은 약 0.01 내지 약 1,000㎎/체중(㎏), 바람직하게는 약 0.01 및 약 300㎎/체중(㎏)이다.
편의적으로, 본 발명의 화합물(또는 조합물)은 치료 투여량의 화합물이 일일 물 공급량으로 섭취되도록 음료수내에 함유되어 전달될 수 있다. 상기 화합물은 바람직하게는 액체, 수용성 농축물(예컨대, 수용성 염의 수용액)의 형태로 직접 음료수내로 칭량될 수 있다.
편의적으로, 본 발명의 화합물(또는 조합물)은 또한 예컨대 동물 사료 보충물(이는 또한 예비혼합물 또는 농축물로서 언급되고 있다)의 형태로 사료에 직접 첨가될 수 있다. 사료내의 제제 혼입을 위해 담체중의 화합물의 예비혼합물 또는 농축물이 더욱더 통상적으로 사용되고 있다. 적합한 담체로는 액체 또는 고체, 필요하다면 예컨대 물, 다양한 가루(meal)(예컨대, 알팔파(alfalfa) 가루, 콩가루, 면씨유 가루, 아마유 가루, 옥수수속대(corncob) 가루 및 옥수수 가루), 당밀, 요소, 뼈가루, 및 예컨대 가금류 사료에 사용되는 미네랄 혼합물이 있다. 특히 효과적인 담체는 각각의 동물 사료 자체이다. 즉, 이러한 사료의 소량 부분이다. 상기 담체는 예비혼합물이 블렌딩된 최종 사료내의 화합물의 균질한 분배를 촉진시킨다. 바람직하게는, 화합물은 예비혼합물, 후속적으로 사료내로 고루 블렌딩된다. 이 관점에서, 화합물은 적합한 오일 비히클(예: 콩기름, 옥수수 기름, 면씨유 등)중에 또는 휘발성 유기 용매중에 분산 또는 용해된 후, 담체와 블렌딩될 수 있다. 농축물내의 화합물의 비율이 다양하게 변할 수 있는데, 이는 최종 사료내의 화합물의 양이 목적하는 수준의 화합물을 수득하도록 적절한 비율의 예비혼합물을 사료와 블렌딩시켜 조절될 수 있기 때문이다.
높은 포텐시 농축물은 사료 제조업자에 의해 단백질 담체, 예컨대 콩기름 가루, 및 전술된 다른 가루와 블렌딩되어 농축 보충물을 제조할 수 있으며, 이는 동물에 직접 먹이기에 적합하다. 이러한 예에서, 동물은 통상의 일상적인 먹이를 소비하게 된다. 다르게는, 이러한 농축 보충물은 사료에 직접 첨가되어 치료 효과 수준의 본 발명의 화합물을 함유하는 영양이 균형을 이룬 최종 사료를 수득할 수 있게 된다. 상기 혼합물은 표준 절차, 예컨대 2중 쉘 블렌더(twin shell blender)내에서 고루 블렌딩되어 균질성이 보장된다.
유사하게, 보충물이 사료의 상부 드레싱(top dressing)으로서 사용된다면, 상기 드레싱된 사료의 상부에 걸쳐 화합물이 균질하게 분포하는데 확실하게 도움이 된다.
살코기 축적을 증가시키고 살코기 대 지방의 비율을 개선시키는데 효과적인 음료수 및 사료는, 일반적으로 본 발명의 화합물을 충분량의 동물 사료와 혼합하여 사료중 또는 수중에 화합물 약 10-3내지 약 500ppm을 수득함으로써 제조될 수 있다.
바람직한 약물-처리된(medicated) 돼지, 소, 양 및 염소 사료는 일반적으로 사료 1톤당 본 발명의 화합물(또는 조합물) 약 1 내지 약 400g을 함유하며, 이들 동물을 위한 최적량은 통상적으로 사료 1톤당 약 50 내지 약 300g이다.
바람직한 가금류 및 애완용 가축의 사료는 통상적으로 사료 1톤당 본 발명의 화합물(또는 조합물) 약 1 내지 약 400g, 바람직하게는 약 10 내지 약 400g을 함유한다.
동물의 비경구 투여에서, 본 발명의 화합물(또는 조합물)은 페이스트 또는 펠릿 형태로 제조되고, 및 통상적으로 살코기 축적이 증가하고 살코기 대 지방의 비율의 개선이 필요한 동물의 머리 또는 귀 피부 아래에 이식물로서 투여될 수 있다.
일반적으로, 비경구 투여는 충분량의 본 발명의 화합물(또는 조합물)을 주사하여 약물 약 0.01 내지 약 20㎎/체중(㎏)/일을 동물에게 투여함을 포함한다. 가금류, 돼지, 소, 양, 염소 및 애완용 가축에 바람직한 투여량은 약물 약 0.05 내지 약 10㎎/체중(㎏)/일이다.
페이스트 제형은 약물을 약학적으로 허용가능한 오일, 예컨대 땅콩유, 참기름, 옥수수 기름 등에 분산시켜 제조될 수 있다.
치료 효과량의 본 발명의 화합물, 약학 조성물 또는 조합물을 함유하는 펠릿은, 본 발명의 화합물 또는 조합물을 희석제(예: 카보왁스, 카르누바 왁스, 등)와 혼합하여 제조될 수 있으며, 펠릿화 공정을 개선시키기 위해 윤활제(예: 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트)가 첨가될 수 있다.
물론, 하나 이상의 펠릿이 목적하는 투여 수준에 도달하도록 동물에 투여되며, 이로 인해 살코기 축적을 증가시키고 살코기 대 지방의 비율을 개선시킨다고 인식된다. 더욱이, 동물 치료 기간 동안 주기적으로 이식물을 추가로 제조하여 동물의 신체내의 적절한 약물 수준을 유지시킬 수 있다.
본 발명은 몇몇 유리한 수의학적 특징을 갖는다. 살코기를 증가시키고/시키거나 원하지 않는 지방을 애완 동물로부터 제거하기를 바라는 애완 동물 주인 또는수의사를 위해, 본 발명은 이를 달성할 수 있는 수단을 제공한다. 가금류 및 돼지 사육사를 위해, 본 발명의 방법을 이용하면, 고기 산업에서 더욱 높은 가격이 책정되는 지방이 더욱 적은 동물이 생산된다.
본 발명의 실시양태는 하기 실시예에 의해 도시된다. 그러나, 본 발명의 실시양태는 그의 다른 변형이 공지되어 있는 바와 같이 이들 실시예의 특정의 상세한 설명에 국한되지 않고, 또한 본 발명의 개시내용에 비추어 당해 분야의 숙련자에게 분명한 것이다.
달리 특정되지 않는 한, 출발물질은 일반적으로 상업적 공급원, 예컨대 알드리치 케미칼즈 캄파니(Aldrich Chemicals Co.)(위스콘신주 밀워키 소재), 랜캐스터 신데시즈 인코포레이티드(Lancaster Synthesis, Inc.)(뉴햄프셔주 윈드햄 소재), 아크로스 오르가닉스(Acros Organics)(뉴욕주 페어론 소재), 메이브리지 케미칼 캄파니 리미티드(Maybridge Chemical Company, Ltd.)(잉글랜드 콘월 소재), 티거 사이언티픽(Tyger Scientific)(뉴욕주 프린스톤 소재) 및 애스트라제네카 파마슈티칼즈(AstraZeneca Pharmaceuticals)(잉글랜드 런던 소재)로부터 입수가능하다.
일반적인 실험 절차
베어리언 유니티(Varian Unity, 상표명) 400(캘리포니아주 팔로 알토 소재의 베어리언 인코포레이티드(Varian Inc.)로부터 입수가능함)상에서 양자를 위해 실온에서 400MHz에서 NMR 스펙트럼을 기록하였다. 내부 기준으로서의 잔여 용매를 기준으로, 화학적 이동(Chemical shift)을 100만당 부분(ppm, parts per million)(δ)으로 표기한다. 피크 모양은 다음과 같이 표시한다. s는 1정(singlet)을 나타내고; d는 2정(doublet)을 나타내고; t는 3정(triplet)을 나타내고; q는 4정(quartet)을 나타내고; m은 다정(multiplet)을 나타내고; bs는 넓은 1정을 나타내고; 2s는 2개의 2정을 나타낸다. 피손즈(Fisons, 상표명) 플랫폼 II 분광계(담체 기체: 아세토니트릴: 영국 맨체스터 소재의 마이크로메스 리미티드(Micromass Ltd)로부터 입수가능함)상에서 대기압 화학적 이온화 질량 스펙트럼(atmospheric pressure chemical ionization mass spectra, APCI)을 얻었다. 휴렛-팩커드(Hewlett-Packard, 상표명) 5989 기기(암모니아 이온화, PBMS: 캘리포니아주 팔로 알토 소재의 휴렛-팩커드 캄파니(Hewlett-Packard Company)로부터 입수가능함)상에서 화학적 이온화 질량 스펙트럼(chemical ionization mass spectra, Cl)을 얻었다. 워터즈(Waters, 상표명) ZMD 기기(담체 기체: 아세토니트릴: 메사츄세츠주 밀포드 소재의 워터즈 코포레이션(Waters Corp.)으로부터 입수가능함)상에서 전자스프레이 이온화 질량 스펙트럼(electrospray ionization mass spectra, ES)을 얻었다. 염소 또는 브롬-함유 이온의 강도를 기술하는 경우, 예측된 강도 비율은 (35Cl/37Cl-함유 이온에 대해 약 3:1 및79Br/81Br-함유 이온에 대해 1:1로) 관찰되고, 및 낮은 질량의 이온의 강도만이 주어진다. 임의의 경우, 단지 대표적인1H NMR 피크가 주어진다. MS 피크는 모든 실시예에서 기록한다. 광학 회전은 주어진 온도에서 소듐 D 라인(sodium D line)(λ = 589㎚)을 사용하는퍼킨엘머(PerkinElmer, 상표명) 241 편광계(메사츄세츠주 웰레슬레이 소재의 퍼킨엘머 인코포레이티드(PerkinElmer Inc.)상에서 측정하며, 하기와 같이 기록한다. [α]D 온도, 농도(c = g/100㎖), 및 용매.
낮은 질소 압력하에서 유리 칼럼 또는 플래쉬 40 바이오티지(Flash 40 Biotage, 상표명) 칼럼(코넥티컷주 셀톤 소재의 ISC 인코포레이티드)내의 베이커(Baker, 상표명) 실리카 겔(40㎛; 뉴욕주 필립스버그 소재의 제이 티 베이커(J. T. Baker)) 또는 실리카 겔 50(뉴욕주 깁스타운 소재의 EM 사이언스즈(Sciences, 상표명))을 사용하여 칼럼 크로마토그래피를 실시하였다.
실시예 1
중간체 6'-클로로-2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']비피라지닐-4-카복실산 3차-부틸 에스테르(I-1a)의 제조
t-부탄올(50㎖)중의 2,6-디클로로피라진(2.98g, 20밀리몰), 피페라진-1-카복실산 3차-부틸 에스테르(3.72g, 20밀리몰) 및 탄산나트륨(2.12g, 20밀리몰)의 혼합물을 65시간 동안 질소하에서 가열 환류시켰다. 용액을 진공하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(50㎖)와 물(50㎖) 사이에 분배시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트(3 × 30㎖)로 추출시켰다. 합쳐진 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물(I-1a)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.96(s, 1H); 7.82(s, 1H); 3.52-3.60(m, 8H); 1.46(s, 9H). MS(ES+) 계산치: 298.1, 실측치: 299.1(M+1).
중간체 6'-(3-클로로-벤질옥시)-2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']비피라지닐-4-카복실산 3차-부틸 에스테르(I-1b)의 제조
톨루엔(6㎖)중의 6'-클로로-2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']비피라지닐-4-카복실산 3차-부틸 에스테르(I-1a)(300㎎, 1.0밀리몰), 3-클로로벤질 알콜(0.142㎖, 1.2밀리몰), KOH(191㎎, 3.4밀리몰) 및 18-크라운-6(10.6㎎, 0.04밀리몰)의 혼합물을 5.5시간 동안 환류하에 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 H2O(30㎖)와 CH2Cl2(30㎖) 사이에 분배시켰다. 수성 상을 분리시키고, CH2Cl2(2 × 30㎖)로 추출시켰다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조생성물을 제조용 TLC(CH2Cl2중의 5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(I-1b)(380㎎)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.63(s, 1H); 7.59(s, 1H); 7.40(s, 1H); 7.27(s, 3H); 5.26(s, 2H); 3.51(s, 8H); 1.46(s, 9H). MS(ES+) 계산치: 404.1, 실측치: 405.0(M+1).
6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐(1-A)의 제조
CH2Cl2(6㎖)중의 6'-(3-클로로-벤질옥시)-2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']비피라지닐-4-카복실산 3차-부틸(I-1 b)(380㎎, 0.94밀리몰)의 용액에 트리플루오로아세트산(1.4㎖)을 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 용액을 진공하에 농축시켰다. 잔사를 1M HCl(20㎖)과 EtOAC(30㎖) 사이에 분배시켰다. 수성 상을 EtOAc(2 × 30㎖)로 세척하고, 3N NaOH로 염기화시키고, EtOAc(3 × 30㎖)로 추출시켰다. 합쳐진 유기 추출물을 진공하에 농축시켜 표제 화합물(1-A)(252㎎)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.62(s, 1H); 7.56(s, 1H); 7.40(s, 1H); 7.28-7.25(m, 3H); 5.26(s, 2H); 3.49(t, 4H); 2.95(t, 4H); 1.96(s, 1H). MS(ES+) 계산치: 304.1, 실측치: 305.1(M+1).
6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐, 하이드로클로라이드(1-B)의 제조
CH2Cl2(4㎖)중의 6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐(1-A)의 용액에 에테르(1.5㎖)중의 1M HCl을 적가한 후, 헥산(4㎖)을 첨가하였다. 고체를 수거하고, 건조시켜 하이드로클로라이드 염(1-B)(300㎎)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.98(br s, 1H); 7.72(s, 1H); 7.50(s, 1H); 7.39-7.33(m, 3H); 5.48(br s, 2H); 4.00(br s, 4H); 3.35(bs, 4H). MS(ES+) 계산치: 304.1, 실측치: 305.1(M+1).
6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐, 푸마레이트(1-C)의 제조
이소프로필 에테르(8㎖)와 MeOH(1㎖)의 혼합물중의 6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐 1-A(252㎎, 0.83밀리몰)의 용액에 MeOH(1.86㎖, 0.93밀리몰)중의 0.5M 푸마르산을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 백색 고체를 여과하여 수거하고, 이소프로필 에테르로 세척한 후, 헥산으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물(1-C)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.77(s, 1H); 7.59(s, 1H); 7.44(d, 1H); 7.34-7.28(m, 3H); 6.67(s, 2H); 5.35(s, 2H); 3.82-3.79(m, 4H); 3.29-3.24.(m, 4H). MS(APCI+) 계산치: 304.1, 실측치: 305.4(M+1).
6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐, 숙시네이트(1-D)의 제조
이소프로필 에테르(3㎖)와 MeOH(1㎖)의 혼합물중의 6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐(1-A)(183㎎, 0.60밀리몰)의 용액에 MeOH(1.32㎖, 0.66밀리몰)중의 0.5M 숙신산을 적가하였다. 생성된 용액을 농축시켰다. 잔사를 MeOH(0.5㎖)와 이소프로필 에테르(4㎖)의 혼합물중에 용해시켰다. 맑은 용액을 19시간 동안 실온에서 유지시켰다. 백색 고체를 여과하여 수거하고, 이소프로필 에테르로 세척한 후, 헥산으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물(1-D)(240㎎)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.75(s, 1H); 7.57(s, 1H); 7.44(d, 1H); 7.34-7.29(m, 3H); 5.35(s, 2H); 3.79-3.76(m, 4H); 3.30-3.28.(m, 4H); 2.50(s, 4H). MS(APCI+) 계산치: 304.1, 실측치: 305.3(M+1).
적절한 출발물질을 사용하여, 화합물(1-A)의 제조 또는 그의 상응하는 하이드로클로라이드 염(1-B), 푸마레이트 염(1-C), 또는 숙시네이트 염(1-D)에 대해 전술된 일련의 반응들과 유사한 방식으로, 표 1에 나열된 화합물을 제조하였다. 상응하는 자유 염기로부터 유사한 절차를 사용하여 다른 염을 제조하였다.
실시예 2
중간체 (3-클로로-벤질)-(6-클로로-피라진-2-일)-아민(I-2a)의 제조
무수 톨루엔 7.7㎖중의 2-아미노-6-클로로피라진(100㎎, 0.77밀리몰)의 용액에 3-클로로벤즈알데히드(87.4㎕, 0.77밀리몰)를 첨가한 후, 활성화된 분말화 4Å 분자체 50㎎을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 질소하에서 환류시킨 후, 주위 온도로 냉각시키고, 소듐 보로하이드라이드(43.0㎎, 1.16밀리몰)로 처리하였다. 생성된 슬러리를 질소하에서 밤새도록 가열 환류시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응물을 셀라이트(Celite, 등록상표) 패드를 통해 여과시키고, 여액을 진공하에 농축시켜 갈색 잔사를 수득하였다. 실리카 겔 제조용 TLC 판(1:1 헥산:에틸 아세테이트)상의 크로마토그래피를 실시하여 표제 화합물(I-2a) 71.0㎎을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.78(s, 1H); 7.71(s, 1H); 7.35-7.25(m, 4H); 5.53(bs, 1H); 4.53(d, 2H). MS(ES+) 계산치: 253, 실측치: 254.3(M+1).
중간체 6'-(3-클로로-벤질아미노)-2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']비피라지닐-4-카복실산 3차-부틸 에스테르(I-2b)의 제조
에탄올 1.0㎖중의 (3-클로로-벤질)-(6-클로로-피라진-2-일)-아민(I-2a)(71.0㎎, 0.28밀리몰), 피페라진-1-카복실산 3차-부틸 에스테르(260.2㎎, 1.40밀리몰) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(208.9㎕, 1.40밀리몰)의 혼합물을 질소하에서 18시간 동안 환류시켰다. 그 다음, 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 20㎖중에 부었다. 이를 에틸 아세테이트 2 × 30㎖로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 물 3 × 15㎖로 세척한 후, 염수 15㎖로 세척하였다. 그 다음, 유기 층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 황색 잔사를 수득하였으며, 이를 크로마토그래(제조용 TLC, 1:1 헥산:에틸 아세테이트)를 실시하여 표제 화합물(I-2b)을 백색 고체로서 수득하였다(13.5㎎).
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.38(s, 1H); 7.31(s, 1H); 7.25-7.18(m, 4H); 4.81(bs, 1H); 4.48(d, 2H); 3.46(bs, 8H); 1.46(s, 9H). MS(ES+) 계산치: 403, 실측치: 404.3(M+1).
(3-클로로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민(2-A)의 제조
표제 화합물(2-A)은 6'-(3-클로로-벤질아미노)-2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']비피라지닐-4-카복실산 3차-부틸 에스테르(I-2b)로부터 제조하였다. CH2Cl2중의 화합물(I-2b)의 용액에 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 3시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 1N NaOH중에 붓고, CH2Cl2(1 × 35㎖)로 추출시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 자유 아민(2-A)으로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.33(s, 1H); 7.27-7.15(m, 5H); 4.46(s, 2H); 3.41(dd, 4H); 2.81(dd, 4H). MS(ES+) 계산치: 303.2, 실측치: 304.3(M+1).
실시예 3
실시예 3은 W가 산소인 본 발명의 화합물의 다른 제조방법을 설명하며, 실시예 1에서 설명한, W가 산소가 아닌 본 발명의 화합물도 또한 설명한다.
실시예 3-A
중간체 3-(6-클로로-피라진-2-일옥시메틸)-벤조니트릴(I-3a)의 제조
THF(150㎖)중의 3-하이드록시메틸-벤조니트릴(2.0g, 15.0밀리몰)과 2,6-디클로로-피라진(2.24g, 15.0밀리몰)의 용액에 광유(0.9g, 22.5밀리몰)중의 60% NaH를 첨가하였다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1N HCl(100㎖)중에 붓고, 에틸 아세테이트(1 × 250㎖)로 추출시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축 건조시켰다. 조질의 물질을, 헥산(1000㎖), 이후에 에틸 아세테이트(500㎖)로 용출시키는 실리카 겔(40g)상의 크로마토그래피를 실시하여 목적하는 순수 생성물(I-3a) 3.53g을 백색 고체로서 수득하였다.
MS(ES+) 계산치: 245.0, 실측치: 246.1(M+1).1H NMR(CDCl3): δ 8.20(d, 2H), 7.75(d, 1H), 7.69-7.62(m, 2H), 7.5(t, 1H), 5.40(s, 2H).
중간체 3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일옥시메틸)-벤조니트릴(I-3b)의 제조
에탄올(144㎖)중의 3-(6-클로로-피라진-2-일옥시메틸)-벤조니트릴(I-3a)(3.53g, 14.4밀리몰)과 피페라진(12.4g, 143.70밀리몰)의 혼합물을 48시간 동안 환류하에 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔사를 에틸 아세테이트(300㎖)중에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 H2O(4 × 125㎖), 염수(125㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축 건조시켰다. 조질의 물질을, 용출물로서 1% NH4OH와 함께 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하는 실리카 겔(40g)상의 크로마토그래피를 실시하여 목적하는 생성물(I-3b) 3.03g을 백색 고체로서 수득하였다.
MS(ES+) 계산치: 295.1, 실측치: 296.2(M+1).1H NMR(CDCl3): δ 7.71(d,1H), 7.68-7.58(2s+m, 4H), 7.47(m, 1H), 5.32(s, 2H), 3.54-3.50(m, 4H), 2.98-2.95(m, 4H).
3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일옥시메틸)-벤즈아미드(3-A)의 제조
메탄올(10㎖)과 1N NaOH(51.3㎖, 51.3밀리몰)의 혼합물중의 3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일옥시-메틸)-벤조니트릴(l-3b)(3.03g, 10.3mM)의 용액을 24시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O(150㎖)와 에틸 아세테이트(300㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 H2O, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축 건조시켰다. 조질의 물질을, 용출물로서 1% NH4OH와 함께 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하는 실리카 겔(40g)상의 크로마토그래피를 실시하여 표제 화합물(3-A) 834㎎을 백색 고체로서 수득하였다.
MS(ES+) 계산치: 313.2, 실측치: 314.3(M+1).1H NMR(CDCl3): δ 7.96(d, 1H), 7.80-7.78(dd, 1H), 7.62-7.59(s+m,1H), 7.46-7.42(s+m, 2H), 5.39(s, 2H), 3.53-3.51(m, 4H), 2.87-2.84(m, 4H).
실시예 3B
중간체 2-클로로메틸-6-플루오로-피리딘(I-3c)의 제조
화합물(I-3d)을 문헌 "J. Org. Chem., 2000, 65, 7718-7722"에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
중간체 (6-플루오로-피리딘-2-일)-메탄올(I-3d)의 제조
H2O(22㎖)중의 2-클로로메틸-6-플루오로-피리딘(I-3c)(1.43g, 9.84밀리몰)의 용액에 K2CO3(1.77g, 12.8밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에서 밤새도록 교반하였다. 우선, 냉각된 수성 혼합물을 헵탄(2 × 20㎖)으로 추출한 후, 에틸 아세테이트(2 × 50㎖)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층들을 합치고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축 건조시켰다. 조질의 잔사를 용출물로서 0.5% NH4OH와 함께 2% 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하는 실리카 겔(15g)상의 크로마토그래피를 실시하여 표제 화합물(I-3d) 518.7㎎을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 7.81-7.75(q, 1H), 7.19-7.17(m, 1H), 6.84-6.81(m, 1H), 4.72(s, 2H).
중간체 2-클로로-6-(6-플루오로-피리딘-2-일메톡시)-피라진(I-3e)의 제조
THF(14.7㎖)중의 (6-플루오로-피리딘-2-일)-메탄올(I-3d)(368㎎, 2.89밀리몰)과 2,6-디클로로-피라진(431.2㎎, 2.89mM)의 용액에 실온에서 광유(174㎎, 4.34밀리몰)중의 60% NaH를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 19시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산=1:4))에 의해 정제하여 표제 화합물(I-3e) 560㎎을 수득하였다.
MS(ES+) 계산치: 239.1, 실측치: 240.1(M+1).1H NMR(CDCl3): δ 8.24(s,1H), 8.19(s, 1H), 7.85-7.79(q, 1H), 7.34-7.32(dd, 1H), 6.91-6.88(dd, 1H), 5.42(s, 2H).
6'-(6-플루오로-피리딘-2-일메톡시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐(3-B)의 제조
상기 화합물(I-3b)의 제조를 위해 일반 절차에 따라, 2-클로로-6-(6-플루오로-피리딘-2-일메톡시)-피라진(100㎎, 0.42밀리몰)을 피페라진(360㎎, 4.17밀리몰)과 반응시켜 표제 화합물(3-B)을 수득하였다. 조질의 물질을, 용출물로서 1% NH4OH와 함께 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하는 제조용 TLC에 의해 정제하여 표제 생성물(3-B) 23㎎을 수득하였다.
MS(ES+) 계산치: 289.1, 실측치: 290.2(M+1).1H NMR(CDCl3): δ 7.80-7.74(q, 1H), 7.64-7.63(2s, 2H), 7.32-7.30(dd, 1H), 6.84-6.82(dd, 1H), 5.36(s, 2H), 3.49-3.46(m, 4H), 2.94-2.92(m, 4H), 2.23(br s, 1H).
적절한 출발물질을 사용하여, 표 2에 나열된 화합물을, 화합물(3-A 및 3-B)의 제조를 위해 상기 기술된 일련의 반응들과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 3-E
중간체 3-(6-클로로-피라진-2-일옥시메틸)-벤조니트릴(I-3f)의 제조
톨루엔(10㎖)중의 2,6-디클로로피라진(400㎎, 0.671밀리몰), 3-하이드록시메틸-벤조니트릴(428㎎, 0.805밀리몰), KOH(181㎎, 0.805밀리몰) 및 18-크라운-6(28㎎, 0.027밀리몰)의 혼합물을 6시간 동안 환류하에 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 H2O와 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성 상을 분리시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출시켰다. 합쳐진 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조생성물(I-3f)(667.2㎎)을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일옥시메틸-벤조니트릴(3-E)의 제조
톨루엔(10㎖)중의 3-(6-클로로-피라진-2-일옥시메틸)-벤조니트릴(I-3f)(667.2㎎, 2.716밀리몰), 피페라진(297㎎, 3.531밀리몰), 소듐 t-부톡사이드(287㎎, 2.987밀리몰), BINAP(67.7㎎, 0.109밀리몰), 및 Pd2(dba)3(49.7㎎, 0.054밀리몰)의 혼합물을 밤새도록 90℃로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트로 7회 세척하였다. 합쳐진 여액을 진공하에 농축하여 조질의 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을, 크로마토그래피(실리카, 10% MeOH/디클로로메탄 + 1% NH4OH)에 의해 정제하여 3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일옥시메틸)-벤조니트릴(3-E) 180㎎을 수득하였다.
NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.81(s, 1H); 7.74(d, 1H); 7.65(m, 2H); 7.54(t, 1H); 7.48(s, 1H); 5.40(s, 2H); 3.54(t, 4H); 3.88(t, 4H). MS(ES+) 계산치: 295.1, 실측치: 296.3(M+1).
실시예 3-F
중간체 3'-클로로-6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-4-카복실산 3차-부틸 에스테르(I-3h) 및 중간체 5'-클로로-6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-4-카복실산 3차-부틸 에스테르(I-3g)의 제조
CHCl3(10㎖)중의 6'-(3-클로로-벤질옥시)-2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']비피라지닐-4-카복실산 3차-부틸 에스테르(1-1b)(322㎎, 0.80밀리몰)의 용액을 0℃에 질소 분위기하에서 N-클로로숙신아미드(106㎎, 0.80밀리몰)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CHCl2와 포화 수성 NaHCO3용액 사이에 분배시켰다. 유기 상을 포화 수성 NaHCO3용액으로 2회 염수로 1회 세척하고, MgSO4(무수)상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(CHCl2-EtOAc 99:1 내지 95:5)에 의해 정제시켰다. 3개의 화합물을 하기 용출 순서로 수득하였다. 디클로로화된(dichlorinated) 물질(45㎎, 13%), 화합물(I-3g)(116㎎, 33%) 및 화합물(I-3h)(30㎎, 7%). 2개의 모노클로로화된(monochlorinated) 생성물의 구조를 nOe(nuclear Overhauser effect) 실험에 분배하였다.
화합물(I-3g):1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.46(s, 9H), 3.34-3.37(m, 4H), 3.51-3.54(m, 4H), 5.25(s, 2H), 7.24-7.26(m, 3H), 7.37(s, 1H), 7.57(s, 1H). MS(ES+) 계산치: 438.1, 실측치: 439.2(M+1).
화합물(I-3h):1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.48(s, 9H), 3.48-3.57(m, 8H), 5.35(s, 2H), 7.29-7.33(m, 3H), 7.41-7.42(m, 2H). MS(ES+) 계산치: 438.1, 실측치: 439.2(M+1).
3'-클로로-6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐 하이드로클로라이드(3-F)의 제조
1,4-디옥산(0.5㎖)중의 3'-클로로-6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-4-카복실산 3차-부틸 에스테르(화합물 I-3g)(40㎎, 0.091밀리몰)의 용액을 23℃에서 1,4-디옥산(4M, 0.23㎖, 0.91밀리몰)중의 HCl로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안(이 기간 동안 침전이 일어난다) 교반하고, 에테르로 처리하였다. 고체를 여과하여 수거하고, 에테르로 세척하여 표제 화합물(3-F)(27㎎, 72%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.18(bs, 4H), 3.55(bs, 4H), 5.35(s, 2H),7.40(m, 3H), 7.52(s, 1H), 7.77(s, 1H), 9.32-9.39(m, 2H) MS(ES+) 계산치: 338.1, 실측치: 339.3(M+1).
실시예 3-G
5'-플루오로-6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-4-카복실산 3차-부틸 에스테르(I-3i): 및
3'-플루오로-6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-4-카복실산 3차-부틸 에스테르(I-3i'):
아세토니트릴(12.4㎖)중의 6'-(3-클로로-벤질옥시)-2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']비피라지닐-4-카복실산 3차-부틸 에스테르(1-1b)(600㎎, 1.49밀리몰)의 용액을 0℃ 질소 분위기하에서 셀렉트플루오르(Selectfluor, 상표명)([1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아바이사이클로[2.2.2]-옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)])(526㎎, 1.49밀리몰)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 물로 2회, 포화 수성 NaHCO3용액으로 2회, 및 염수로 2회 세척하고, MgSO4(무수)상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(CHCl2-EtOAc 99:1 내지 95:5)에 의해 정제하였다. 3개의 화합물을 하기 용출 순서로 수득하였다. 디플루오르화된 물질(160㎎, 25%), 중간체(I-3i)(32㎎, 5%) 및 중간체(I-3i')(141㎎, 22%). 2개의 모노플루오르화된(monofluorinated) 생성물의 구조를 nOe 실험에 분배하였다.
중간체(I-3i):1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.48(s, 9H), 3.41(m, 4H), 3.54(m, 4H), 5.36(s, 2H), 7.05(d, J=3,1H), 7.30(m, 3H), 7.43(s, 1H). MS(ES+) 계산치: 422.2, 실측치: 423.4(M+1).
중간체(I-3i'):1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.45(s, 9H), 3.49(m, 8H), 5.22(s, 2H), 7.10(d, J=3, 1H), 7.25(m, 3H), 7.37(s, 1H) MS(ES+) 계산치: 422.2, 실측치: 423.2(M+1).
6'-(3-클로로-벤질옥시)-5'-플루오로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐 포르메이트(3-G)의 제조
포름산(96%, 0.5㎖)중의 6'-(3-클로로-벤질옥시)-5'-플루오로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-4-카복실산 3차-부틸 에스테르(1-3i)(50㎎, 0.12밀리몰)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 에테르로 3회 분쇄하였다. 표제 화합물(3-I)을 백색 고체로서 수거하였다(15㎎, 34%). MS(ES+) 계산치: 322.1, 실측치: 323.4(M+1).
실시예 3-H
3'-브로모-6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-4-카복실산 3차-부틸 에스테르(I-3j) 및 5'-브로모-6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-4-카복실산 3차-부틸 에스테르(I-3j)의 제조
CHCl3(44㎖)중의 6'-(3-클로로-벤질옥시)-2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']비피라지닐-4-카복실산 3차-부틸 에스테르(1-1b)(1.5g, 3.7밀리몰)의 용액을 0℃ 질소 분위기하에서 N-브로모숙신아미드(6.49㎎, 3.53밀리몰)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2와 포화 수성 NaHCO3용액 사이에 분배시켰다. 유기 상을 포화 수성 NaHCO3용액 및 염수로 세척하고, MgSO4(무수)상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(CHCl2-EtOAc 99:1 내지 96:4)에 의해 정제하였다. 3개의 화합물을 하기 용출 순서로 수득하였다. 디브롬화된(dibrominated) 물질(68㎎, 4%), 중간체(I-3j)(176㎎, 10%) 및 중간체(I-3j')(805㎎, 45%). 2개의 모노브롬화된(monobrominated) 생성물의 구조를 nOe 실험에 분배하였다.
중간체(I-3j):1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.49(s, 9H), 3.32-3.37(m, 4H), 3.55-3.58(m, 4H), 5.28(s, 2H), 7.27-7.31(m, 3H), 7.41(s, 1H), 7.65(s, 1H). MS(ES+) 계산치: 482.1, 실측치: 483.4(M+1).
중간체(I-3j'):1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.48(s, 9H), 3.50(m, 8H), 5.35(s, 2H), 7.28-7.32(m, 3H), 7.43(m, 2H). MS(ES+) 계산치: 482.1, 실측치:483.4(M+1).
중간체 6'-(3-클로로-벤질옥시)-3'-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-4-카복실산 3차-부틸 에스테르(I-3k)의 제조
THF(무수, 1.2㎖)중의 3'-브로모-6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-4-카복실산 3차-부틸 에스테르(I-3j)(82㎎, 0.17밀리몰), 메틸보론산(15.3㎎, 0.25밀리몰), K3PO4(72㎎, 0.34밀리몰), dppf(4.7㎎, 0.0085밀리몰) 및 PdCl2dppf(CH2Cl2)2(6.9㎎, 0.0085밀리몰)의 혼합물을, 16시간 동안 질소 분위기하에서 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc-헥산(6:4)으로 용출시키는 실리카 겔 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔사를 제조용 TLC(EtOAc-헥산 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(I-3k) 72㎎을 수득하였다(>99% 수율).
MS(ES+) 계산치: 418.2, 실측치: 419.2(M+1).
6'-(3-클로로-벤질옥시)-3'-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐 하이드로클로라이드(3-H)의 제조
HCl중의 중간체(I-3k)(72㎎, 0.17밀리몰)의 용액을 1,4-디옥산(4M, 1.0㎖, 4밀리몰)중 23℃에서 1시간 동안 실온에서 교반하고(이 기간 동안 침전이 일어난다), 에테르로 처리하였다. 고체를 여과하여 수거하고, 에테르로 세척하여 표제 화합물(3-H)(75% 수율) 50㎎을 수득하였다.
MS(ES+) 계산치: 318.1, 실측치: 319.2(M+1).
표 3에 나열된 화합물을, 피라진 고리상에 할로겐을 도입시키기 위해 N-클로로숙신아미드, N-브로모숙신아미드, 또는 셀렉트플루오르를 사용하는 3-F(하이드로클로라이드 염) 및 3-G(포르메이트 염)의 제조에 사용되는 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예 3-N
중간체 3-클로로-5-(3-클로로-벤질옥시)-피라진(I-31)의 제조
톨루엔(134㎖)중의 3-클로로벤질 알콜(9.57g, 67.1밀리몰)의 용액을 23℃ 질소 분위기하에서 NaH(오일중의 60% 분산액, 2.5g, 67.1밀리몰)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 30분 동안 가열 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 2,6-디클로로피라진(10.0g, 67.1밀리몰)으로 처리하고, 18시간 동안 가열 환류시켰다.반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4(무수)상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2-헥산 3:7)에 의해 정제시켜 표제 화합물(I-31) 10.0g을 맑은 오일로서 수득하였다(58%).
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 5.36(s, 2H), 7.33(m, 3H), 8.18(s, 1H), 8.19(s, 1H) MS(ES+) 계산치: 254.0, 실측치: 255.2(M+1).
중간체 3-클로로-5-(3-클로로-벤질옥시)-피라진 1-옥사이드(I-3m)의 제조
CHCl3(10㎖)중의 3-클로로-5-(3-클로로-벤질옥시)-피라진(I-31)(500㎎, 1.97밀리몰)의 용액을 0℃ 질소 분위기하에서 m-클로로퍼벤조산(mCPBA) 680㎎(3.94밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 23℃에서 16시간 동안 교반하고, 2시간 동안 가열 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 Ca(OH)2(680㎎, 3.94밀리몰)로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반하고, 여과하였다. 고체를 CH2Cl2로 세척하였다. 여액 및 세척물을 합치고, MgSO4(무수)상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc-헥산 4:6)에 의해 정제시켜 표제 화합물(I-3m) 465㎎을 백색 고체로서 수득하였다(87%).
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 5.3(s, 2H), 7.27(m, 3H), 7.36(s, 1H), 7.69(s,1H), 7.77(s, 1H) MS(ES+) 계산치: 270.0, 실측치: 271.2(M+1).
중간체 6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐 4'-옥사이드-4-카복실산 3차-부틸 에스테르(I-3n)의 제조
아세토니트릴(2㎖)중의 3-클로로-5-(3-클로로-벤질옥시)-피라진 1-옥사이드(1-3m)(200㎎, 0.74밀리몰)의 용액을 질소 분위기하에서 피페라진-1-카복실산 3차-부틸 에스테르(343㎎, 1.85밀리몰)로 처리하고, 5시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 상을 포화 수성 NaHCO3용액으로 세척하고, MgSO4(무수)상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 제조용 TLC(EtOAc-헥산 1:1)에 의해 정제시켜 표제 화합물(1-3n) 200㎎을 수득하였다(64%).
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.48(s, 9H), 3.5(m, 8H), 5.3(s, 2H), 7.31(m, 3H), 7.38(s, 1H) MS(ES+) 계산치: 420.2, 실측치: 421.4(M+1).
6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐 4'-옥사이드 하이드로클로라이드(3-N)의 제조
HCl중의 6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐 4'-옥사이드-4-카복실산 3차-부틸 에스테르(1-3n)(100㎎, 0.24밀리몰)의 용액을 1,4-디옥산(4M, 2.0㎖, 8밀리몰)중에 23℃에서 20분 동안 실온에서 교반하였다(이 기간 동안 침전이 이루어진다). 고체를 여과하여 수거하고, 에테르로 세척하여 표제 화합물(3-N) 85㎎을 수득하였다(99%).
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.10(bs, 4H), 3.73(bs, 4H), 5.34(s, 2H), 7.39-7.5(m, 5H), 7.73(s, 1H), 9.26-9.32(m, 2H) MS(ES+) 계산치: 320.1, 실측치: 321.3(M+1).
실시예 3-O
중간체 5-브로모-3-(3-클로로-벤질옥시)-피라진-2-일아민(I-3o)의 제조
3-클로로벤질 알콜(2.36㎖, 20밀리몰)을 실온에서 건조한 질소하에서 격렬하게 교반시키면서 THF(25㎖)중의 NaH(광유중의 60% 분산액, 0.80g, 20밀리몰)의 현탁액중에 서서히 첨가하였으며, 기체가 격렬하게 발생하였다. 생성된 현탁액을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 2-아미노-3,5-디브로모피라진(2.53g, 10밀리몰)을 적가하여 어두운 호박색 용액을 수득하였다. 용액을 2시간 동안 가열 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여 유성의 갈색 고체를 수득하였으며, 이를 EtOAc(50㎖)중에 용해시켰다. EtOAc 용액을 포화 수성 NaHCO3(75㎖)로 세척하였다. NaHCO3용액을 다시 EtOAc(2 × 75㎖)로 추출시켰다. 합쳐진 EtOAc 추출물을 물(100㎖) 및 염수(75㎖)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 점성의 유성 고체를 수득하였다. 잔사를, CH2Cl2로 용출시키는 실리카 겔 플러그(plug)를 통해 여과시키고, 2개의 제 1 무효 용적을 버리고, 여액을 농축시켜 분홍색 고체를 수득하였다. 고체를 Et2O(50㎖)중에 용해시키고, 1,4-디옥산(10㎖, 40밀리몰)중의 4M HCl로 처리하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, Et2O(3 × 10㎖)로 세척하였다. 수득된 회색 고체를 진공하에 건조시켜 하이드로클로라이드 염 2.63g을 수득하였다. 염을, 실온에서 포화 수성 NaHCO3(100㎖) 및 EtOAc(100㎖)중에 격렬하게 교반시켜 자유 염기로 전환시켰다. 30분 후, 상들을 분리시키고, 수성 상을 EtOAc(2 × 50㎖)로 추출시켰다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4(무수)상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물(I-3o)을 분홍색 고체로서 수득하였다(1.83g, 58% 수율).
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.67(s, 1H); 7.44(d, 1H); 7.35-7.31(m, 3H); 5.36(s, 2H); 4.87(broad s, 2H). MS(ES+) 계산치: 313.0, 실측치: 314.2(M+1).
중간체 [5-브로모-3-(3-클로로-벤질옥시)-피라진-2-일]-카밤산 3차-부틸 에스테르(1-3p)의 제조
5-브로모-3-(3-클로로-벤질옥시)-피라진-2-일아민(I-3o)(1.82g, 5.8밀리몰) 및 트리에틸아민(1.22㎖, 8.7밀리몰)을 건조한 질소하에서 1,4-디옥산(29㎖)중에 용해시켰다. 4-디메틸아미노피리딘(71㎎, 0.58밀리몰) 및 디-3차-부틸 디카보네이트(1.9g, 8.7밀리몰)를 적가하고, 상기 용액을 95℃로 가열하였다. 용액을 3시간 동안 95℃에서 교반한 후, 추가량의 TEA(0.61㎖, 4.4밀리몰) 및 디-3차-부틸 디카보네이트(0.95g, 4.4밀리몰)를 첨가하였다. 용액을 95℃에서 추가로 30분 더 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 염수로 처리하고, EtOAc(120㎖)로 추출시켰다. 추출물을 염수(120㎖)로 세척하고, Na2SO4(무수)상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 점성의 호박색 오일을 수득하였다. 실리카 겔 칼럼(헥산/EtOAc 9:1)에 의해 정제하고, 헥산(5㎖)으로 분쇄하여 표제 화합물(1-3p)을 엷은 황색 고체로서 수득하였다(2.26g, 94% 수율).
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.15(s, 1H); 7.47(s, 1H); 7.33-7.26(m, 3H); 5.42(s, 2H); 1.38(s, 9H). MS(ES+) 계산치: 413.0, 실측치: 358.2([M-56]+1, 이온화에 따라 생성된 카밤산 분획물).
중간체 5'-3차-부톡시카보닐아미노-6'-(3-클로로-벤질옥시)-2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']비피라지닐-4-카복실산 3차-부틸 에스테르(I-3g)의 제조
[5-브로모-3-(3-클로로-벤질옥시)-피라진-2-일]-카밤산 3차-부틸 에스테르(I-3p)(2.18g, 5.3밀리몰), 피페라진-1-카복실산 3차-부틸 에스테르(1.18g, 6.3밀리몰), 소듐 3차-부톡사이드(0.71g, 7.4밀리몰), 라세미체 BINAP(196㎎, 315마이크로몰) 및 트리스(벤질리덴아세톤)디팔라듐(96.5㎎, 105마이크로몰)을, 격막 캡(septum cap)이 장착된 바이알(vial)내에 위치시켰다. 상기 바이알을 비우고, 건조한 질소로 3회 다시 채우고, 톨루엔(11㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 현탁액을CH2Cl2와 함께 플라스크로 옮기고, 진공하에 농축시켜 유성의 호박색 고체를 수득하였다. 실리카 겔 칼럼(헥산/EtOAc 7:3)에 의해 정제시켜 표제 화합물(I-3q)을 황색 포움으로서 수득하였다(560㎎, 25% 수율).
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.48(s, 1H); 7.42(s, 1H); 7.32-7.28(m, 3H); 6.73(broad s,1H); 5.33(s, 2H); 3.55-3.5(m, 4H); 3.43-3.39(m, 4H) 1.51(s, 9H); 1,48(s, 9H). MS(ES+) 계산치: 519.2, 실측치: 520.1(M+1).
6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일아민(3-O)의 제조
5'-3차-부톡시카보닐아미노-6'-(3-클로로-벤질옥시)-2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']비피라지닐-4-카복실산 3차-부틸 에스테르(I-3q)(50㎎, 96마이크로몰)를 CH2Cl2(1㎖)중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(1㎖)을 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, CH2Cl2(20㎖)로 희석하였다. CH2Cl2용액을 포화 수성 NaHCO3(3 × 50㎖) 및 염수(25㎖)로 세척하고, Na2SO4(무수)상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물(3-O)을 적갈색 고체로서 수득하였다(29㎎, 95% 수율).
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.44(s, 1H); 7.33-7.30(m, 3H); 7.12(s, 1H); 5.35(s, 2H); 4.35(broad s, 2H); 3.29(dd, 4H); 3.05(dd, 4H). MS(ES+) 계산치:319.1, 실측치: 320.4(M+1).
실시예 3-P
중간체 3'-아미노-6'-브로모-2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']비피라지닐-4-카복실산 3차-부틸 에스테르(I-3r)의 제조
2-아미노-3,5-디브로모피라진(1.26g, 5.0밀리몰) 및 피페라진-1-카복실산 3차-부틸 에스테르(4.64g, 25밀리몰)를 건조한 RBF중에 위치시키고, 교반하면서 건조한 질소하에서 120℃로 가열하였다. 이 온도에서 용융된 혼합물을 6시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 슬러리를 EtOAc(20㎖)로 희석하고, 20분 동안 교반하였다. 아민 염을 여과에 의해 제거하고, EtOAc(3 × 5㎖)로 세척하였다. 여액을 pH 4 완충액(35㎖) 및 염수(35㎖)로 세척하고, Na2SO4(무수)상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc 7:3)에 의해 정제하여 표제 화합물(I-3r)을 회백색 고체로서 수득하였다(1.64g, 92% 수율).
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.81(s, 1H); 4.54(m, 2H); 3.75-3.38(m, 4H); 3.37-2.95(m, 4H); 1.47(s, 9H). MS(ES+) 계산치: 357.1, 실측치: 358.3(M+1).
중간체 3'-아미노-6'-(3-클로로-벤질옥시)-2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']비피라지닐-4-카복실산 3차-부틸 에스테르(I-3s)의 제조
3'-아미노-6'-(3-클로로-벤질옥시)-2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']비피라지닐-4-카복실산 3차-부틸 에스테르(I-3s)를 3'-아미노-6'-브로모-2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']비피라지닐-4-카복실산 3차-부틸 에스테르 I-3r(1.0g, 2.8밀리몰) 및 3-클로로벤질 알콜(0.36㎖, 3.1밀리몰)로부터 실시예 1에서의 화합물(I-1b)과 유사한 방식으로 제조하였다. 표제 화합물(I-3s)을 점성의 적색 오일로서 수득하였다(394㎎, 34% 수율).
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.45(s, 1H); 7.42(s, 1H); 7.32-7.22(m, 3H); 5.22(s, H); 4.40-4.00(broad s, 1H); 3.76-3.34(m, 4H); 3.30-2.92(m, 4H); 1,48(s, 9H). MS(ES+) 계산치: 419.2, 실측치: 420.4(M+1).
6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일아민(3-P)의 제조
3'-아미노-6'-(3-클로로-벤질옥시)-2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']비피라지닐-4-카복실산 3차-부틸 에스테르(I-3s)(150㎎, 357마이크로몰)를 1,4-디옥산(6㎖)중에 용해시키고, HCl 용액(0.90㎖, 1,4-디옥산중의 4M, 3.6밀리몰)을 40℃에서 교반하면서 첨가하였다. 용액을 40℃에서 18시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켜 약 2㎖를 수득하였다. 혼합물을 Et2O로 희석하였다. 생성된 갈색 고체를 여과하여 수거하고, Et2O로 2회 세척하였다. 고체를 제조용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(3-P)을 황갈색 고체로서 수득하였다(19㎎, 17% 수율).
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.44(s, 1H); 7.45(d, 1H); 7.39-7.27(m, 3H);5.28(s, 2H); 3.46-3.34(m, 8H). MS(ES+) 계산치: 319.1, 실측치: 320.6(M+1).
실시예 3-Q
중간체 (2-메틸-티아졸-4-일)-메탄올(I-3t)의 제조
새로이 증류된 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(1.8㎖, 10.5밀리몰)을 화염-건조된 RBF중의 건조하 THF(50㎖)중에 용해시키고, 건조한 질소하에서 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬(4.8㎖, 헥산중의 2.1M, 10밀리몰)의 용액을 교반하면서 냉각된 용액에 서서히 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 0℃로 가온시키고, 30분 동안 교반하고, -78℃로 냉각시켰다. 건조한 THF(5㎖)중의 4-메틸티아졸(455㎕, 5.0밀리몰)의 용액을 캐뉼라(cannula)에 의해 첨가하였다. 생성된 용액을 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. 건조한 DMF(774㎕, 10밀리몰)를 교반하면서 5분에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 실온으로 가온시켰다. 1시간 동안 교반한 후, 용액을 EtOH(20㎖)로 희석하고, 소듐 보로하이드라이드(0.57g, 15밀리몰)를 첨가하였으며, 동시에 기체가 발생하였다. 용액을 2시간 동안 교반한 후, 수성 포화 NH4Cl(100㎖)중에 부었다. 상들을 분리시키고, 수성 상을 CH2Cl2(3 × 50㎖)로 추출시켰다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4(무수)상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2중의 3% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(I-3t)을 황색 오일로서 수득하였다(368㎎, 57% 수율).
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.26(s, 1H); 4.86(s, 2H); 4.37(broad s, 1H); 2.38(s, 3H). MS(EI) 계산치: 129.0, 실측치: 129(M+).
중간체 6'-(4-메틸-티아졸-2-일메톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']비피라지닐-4-카복실산 3차-부틸 에스테르(I-3u)의 제조
(2-메틸-티아졸-4-일)-메탄올(I-3t)(155㎎, 1.2밀리몰)을 건조한 질소하에서 무수 톨루엔(5㎖)중에 용해시키고, 6'-클로로-2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']-비피라지닐-4-카복실산 3차-부틸 에스테르(I-1a)(299㎎, 1.00밀리몰), 분말 KOH(191㎎, 3.4밀리몰) 및 18-크라운-6(13.2㎎, 50마이크로몰)을 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 격렬하게 교반하면서 가열 환류시켰다. 혼합물을 3시간 동안 환류하에 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 톨루엔을 진공하에 제거하였다. 잔사를 제조용 박막 크로마토그래피(10% 메탄올/90% CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물(I-3u)을 점성의 호박색 오일로서 수득하였다(375㎎, 96% 수율).
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.68(s, 1H); 7.62(s, 1H); 6.88(q, 1H, J=0.83 Hz); 5.58(s, 2H); 3.65-3.35(m, 8H); 2.45(d, 3H, J=0.83 Hz); 1.48(s, 9H). MS(APCI+) 계산치: 391.2, 실측치: 392.2(M+1).
6'-(4-메틸-티아졸-2-일메톡시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐(3-Q)의 제조
6'-(4-메틸-티아졸-2-일메톡시)-2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']비피라지닐-4-카복실산 3차-부틸 에스테르(I-3u)(376㎎, 0.96밀리몰)를 무수 1,4-디옥산(4㎖)중에 용해시키고, 1,4-디옥산(4㎖, 16밀리몰)중의 4M HCl을 교반하면서 첨가하였다. 점착성(gummy) 고체가 곧바로 침착되었다. 메탄올(2㎖)을 첨가하여 상기 고체를 용해시켰다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 농축시켜 점착성 황색 고체를 수득하였다. 잔사를, 1M NaOH(15㎖)를 첨가하여 염기화시키고, CH2Cl2(3 × 20㎖)로 추출시켰다. 합쳐진 추출물을 Na2SO4(무수)상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 호박색 오일을 수득하였다. 오일을 진공하에 건조시키면서 고화시켜 표제 화합물(3-Q)을 수득하였다(274㎎, 98% 수율).
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.67(s, 1H); 7.61(s, 1H); 6.87(q, 1H, J=100.83 Hz); 5.58(s, 2H); 3.57-3.53(m, 4H); 3.00-2.95(m, 4H); 2.45(d, 3H, J=0.83 Hz). MS(APCI+) 계산치: 291.1, 실측치: 292.2(M+1).
실시예 3-R
5'-브로모-6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐 포르메이트(3-R)의 제조
포름산(96%, 0.75㎖)중의 5'-브로모-6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-4-카복실산 3차-부틸 에스테르(I-3j)(25㎎, 0.052밀리몰)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 표제 화합물(3-R)을 백색 고체로서 수거하였다(26㎎, >99%).
MS(ES+) 계산치: 382.0, 실측치: 383.3(M+1).
실시예 3-S
5'-브로모-6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐 메탄설포네이트(3-S)의 제조
1,4-디옥산(0.5㎖)중의 5'-브로모-6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-4-카복실산 3차-부틸 에스테르(I-3j)(25㎎, 0.052밀리몰)의 용액을 메탄설폰산(6.7㎕, 0.104밀리몰)으로 처리하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에테르로 처리하여 침전물을 수득하였다. 상청액을 제거하였다. 잔사를 에테르로 처리하였다. 다시, 상청액을 제거하여 고체를 수득하였다(26㎎, 87%).
MS(ES+) 계산치: 382.0, 실측치: 383.3(M+1).
실시예 4
실시예 4는, W가 질소인 본 발명의 화합물의 다른 제조방법을 설명하며, 상기 실시예 1 및 2에서 설명하지 않은, W가 질소인 본 발명의 화합물을 추가로 설명하고 있다.
실시예 4-A
중간체 (3-플루오로-벤질)-카밤산 3차-부틸 에스테르(I-4a)의 제조
THF(5㎖)중의 3-플루오로-벤질아민(0.25㎖, 2.19밀리몰)과 디-3차-부틸 디카보네이트(0.5㎖, 2.19밀리몰)의 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다.반응 혼합물을 H2O(15㎖)중에 붓고, EtOAc(2 × 20㎖)로 추출시켰다. 유기 층들을 합치고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켜 표제 화합물(I-4a)(493㎎)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ 1.4(s, 9H), 4.3(d, 2H), 6.91-6.98(m, 2H), 7.02-7.04(d, 1H), 7.26-7.30(m, 1H).
중간체 (6-클로로-피라진-2-일)-(3-플루오로-벤질)-카밤산 3차-부틸 에스테르(I-4b)의 제조
DMF(50㎖)중의 (3-플루오로-벤질)-카밤산 3차-부틸 에스테르(I-4a)(1.21g, 5.37밀리몰)의 용액을 광유(430㎎, 10.7밀리몰)중의 60% NaH로 처리하였다. 생성된 혼합물을 기체가 발생할 때까지 주위 온도에서 교반하였다. 용액을 2,6-디클로로-피라진(800㎎, 5.37밀리몰)으로 처리하고, 반응 혼합물을 N2하에서 80℃로 가열하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공하에 약 1/3 부피로 농축시켰다. 반응 혼합물을 H2O(50㎖)중에 붓고, 에틸 아세테이트(1 × 200㎖)로 추출시켰다. 유기 층을 H2O(4 × 50㎖)로 세척하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축 건조시켰다. 조생성물을 크로마토그래피(EtOAc/Hex 5:95)에 의해 정제하여 표제 화합물(I-4b)(1.14g)을 무색 오일로서 수득하였다.
MS(ES+) 계산치: 337, 실측치: 338.1(M+1).1H NMR(MeOD): δ 1.4(s, 9H), 5.1(s, 2H), 7.0(m, 3H), 7.3(m, 1H), 8.3(s, 1H), 9.1(s, 1H).
중간체 (3-플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-카밤산 3차-부틸 에스테르(I-4c)의 제조
EtOH(34㎖)중의 (6-클로로-피라진-2-일)-(3-플루오로-벤질)-카밤산 3차-부틸 에스테르(1.14g, 3.39밀리몰)와 피페라진(1.75g, 20밀리몰)의 용액을 19시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시키고, H2O(4 × 50㎖), 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축 건조시켰다. 조생성물을, 용출물로서 CH2Cl2중의 5% MeOH를 사용하는 실리카 겔(90g)상의 크로마토그래피를 실시하여 표제 화합물(I-4c)(1.09g)을 연한 황색 오일로서 수득하였다.
MS(ES+) 계산치: 387, 실측치: 388.5(M+1).1H NMR(MeOD): δ 1.4(s, 9H), 2.8(m, 4H), 3.4(m, 4H), 5.1(s, 2H), 7.0(m, 3H), 7.3(m, 1H), 7.8(s, 1H), 8.3(s, 1H).
(3-플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민(4-A)의 제조
CH2Cl2(1㎖)중의 (3-플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-카밤산 3차-부틸 에스테르(I-4c)(30㎎, 0.08밀리몰)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.5㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N NaOH(10㎖)중에 붓고, 에틸 아세테이트(1 × 40㎖)로 추출시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 표제 화합물(4-A)(19.3㎎)을 수득하였다.
MS(ES+) 계산치: 287, 실측치: 288.4(M+1).1H NMR(CDCl3): δ 2.9(m, 4H), 3.5(m, 4H), 4.5(m, 2H), 4.8(bm, 1H), 6.9(m, 1H), 7.0(m, 1H), 7.3(m, 3H).
표 4에 나열된 화합물을, 적절한 출발물질로부터 상기 실시예 4-A에서 기술된 일반 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예 4-L
(3-플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민 하이드로클로라이드 염(4-L)의 제조
메탄올(6㎖)중의 (3-플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-카밤산 3차-부틸 에스테르(I-4c)(1.09g, 2.82밀리몰)의 용액을 1.0M HCl/에테르(28.2㎖, 28.2밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 19시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 밤새도록 메탄올(5㎖)과 에테르(40㎖)의 혼합물중에 리펄핑시켰다(repulp). 생성된 황갈색 고체를 여과시키고, 높은 진공하에서 건조시켜 표제 화합물(4-L)(745㎎)을 수득하였다.
MS(ES+) 계산치: 287, 실측치: 288.4(M+1).1H NMR(MeOD): δ 3.3(m, 4H), 3.9(m, 4H), 4.6(s, 2H), 7.0(m, 1H), 7.1(m, 11H), 7.2(m, 1H), 7.3(m, 2H), 7.5(s, 1H).
실시예 4-M
중간체 (3-클로로-벤질)-카밤산 3차-부틸 에스테르(I-4d)의 제조
THF(10㎖)중의 3-클로로-벤질아민(0.25㎖, 2.05밀리몰)과 디-3차-부틸 디카보네이트(0.47㎖, 2.1밀리몰)의 용액을 주위 온도에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 용출물로서 10% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 겔(40g)상의 크로마토그래피를 실시하여 표제 화합물(I-4d)(458㎎)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 1.4(s, 9H), 4.3(bd, 2H), 4.8(bm, 1H), 7.1(m, 1H), 7.2(bm, 3H).
중간체 (3-클로로-벤질)-(6-클로로-피라진-2-일)-카밤산 3차-부틸 에스테르(I-4e)의 제조
DMF(20㎖)중의 (3-클로로-벤질)-카밤산 3차-부틸 에스테르(458㎎, 1.9밀리몰)의 용액을 광유(152㎎, 3.79밀리몰)중의 60% NaH로 처리하였다. 생성된 혼합물을 기체 발생이 멈출때까지 실온에서 교반하고, 2,6-디클로로-피라진(282㎎, 1.89밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 LC/MS에서 반응이 완료되었음을 나타낼 때까지 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트내에 붓고, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기 층들을 합치고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 표제 화합물(I-4e)(199㎎)을 수득하였다.
MS(ES+) 계산치: 353, 실측치: 354.2(M+1).1H NMR(CDCl3): δ 1.5(s, 9H), 5.1(s, 2H), 7.2(m, 3H), 7.3(m, 1H), 8.2(s, 1H), 9.1(s, 1H).
중간체 (3-클로로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-카밤산 3차-부틸 에스테르(I-4f)의 제조
에탄올(2㎖)중의 (3-클로로-벤질)-(6-클로로-피라진-2-일)-카밤산 3차-부틸 에스테르(I-4e)(68㎎, 0.19밀리몰)와 피페라진(99㎎, 1.15밀리몰)의 용액을 밤새도록 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 0.1M NaOH중에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 H2O, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 표제 화합물(I-4f)(38㎎)을 수득하였다.
MS(ES+) 계산치: 403, 실측치: 404.3(M+1).1H NMR(CDCl3): δ 1.4(s, 9H), 2.9(m, 4H), 3.4(m, 4H), 5.0(s, 2H), 7.1(m, 3H), 7.2(m, 1H), 7.8(s, 1H), 8.3(s, 1H).
(3-클로로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민(4-M)의 제조
(3-클로로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-카밤산 3차-부틸 에스테르(I-4f)(37.5㎎, 0.09밀리몰)를 4.0M HCl/디옥산(2㎖, 8밀리몰)으로 처리하였다. 메탄올을 맑은 용액이 형성할 때까지 첨가하고, 혼합물을 밤새도록 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl중에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 수성 상을, 5N KOH를 사용하여 pH 14로 하고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기 층들을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 표제 화합물(4-M)(23.3㎎)을 수득하였다.
MS(ES+) 계산치: 303, 실측치: 304.3(M+1).1H NMR(MeOD): δ 2.9(m, 4H), 3.5(m, 4H), 4.5(bs, 2H), 7.3(bm, 6H).
실시예 4-N
(3-클로로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민 푸마레이트 염(4-N)의 제조
메탄올(15㎖)과 이소프로필 에테르(90㎖)의 혼합물중의 (3-클로로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민(4-M)(1.14g, 3.74밀리몰)의 용액을 푸마르산(메탄올 7.5㎖중의 434㎎, 3.74밀리몰)의 메탄올성 용액으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 추가의 이소프로필 에테르(120㎖)를 반응 혼합물에 첨가하고, 10분 동안 연속적으로 교반하였다. 생성된 고체를 상기 용액으로부터 여과하고, 높은 진공하에서 건조시켜 표제 화합물(4-N)(1.25g)을 수득하였다.
MS(ES+) 계산치: 303, 실측치: 304.2(M+1).1H NMR(DMSO): δ 2.8(m, 4H), 3.4(m, 4H), 4.4(m, 2H), 7.3(bm, 6H).
실시예 4-O
(2-클로로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민 하이드로클로라이드 염(4-O)의 제조
최초 중간체의 제조에서 출발 아민으로서 2-클로로-벤질아민을 사용하는 실시예 4-A에서 기술된 일반 절차에 따라 BOC-보호 화합물을 수득하였다. 보호기는, 메탄올(1㎖)중의 (2-클로로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-카밤산 3차-부틸 에스테르(102㎎, 0.25mM)를 제거하고 이를 1.0M HCl/에테르(2.5㎖, 2.53밀리몰)로 처리하여 제거하였다. 생성된 혼합물을 교반하고, 추가의 메탄올을 용액이 맑아질 때까지 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 밤새도록 주위 온도에서 교반하였다. 에테르를 흐려질 때까지 반응 혼합물에 첨가한 후, 15분 더 교반하였다. 고체를 상기 혼합물로부터 여과하고, 에테르로 세척하고, 공기 건조시켜 표제 화합물(4-O)(41.8㎎)을 수득하였다.
MS(ES+) 계산치: 303, 실측치: 304.4(M+1).1H NMR(MeOD): δ 3.3(m, 4H), 4.7(bs, 2H), 7.3(m, 3H), 7.4(m, 2H), 7.5(s, 1H).
실시예 4-P
(2,5-디플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민 하이드로클로라이드 염(4-P)의 제조
최초 중간체 및 DMAP(1당량)의 제조에서 출발 아민으로서 2,5-디플루오로-벤질아민을 사용하는 실시예 4-A에서 기술된 일반 절차에 따라 BOC-보호 화합물을 수득하였다. 보호기는, 메탄올(1㎖)중의 (2,5-디플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-카밤산 3차-부틸 에스테르(99.6㎎, 0.24밀리몰)를 용해시키고, 이를 1.0M HCl/에테르(3.68㎖, 3.68밀리몰)로 처리하고, 반응 혼합물을 밤새도록 주위 온도에서 교반하여 제거한다. 추가의 1.0M HCl/에테르(2㎖)를 반응 혼합물에 첨가하고, 밤새도록 실온에서 연속적으로 교반하였다. 반응은 여전히 완결되지 않았으므로, 농축 HCl(2적)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 밤새도록 교반하였다. 디에틸 에테르(20㎖)를 반응 혼합물에 첨가하고, 1시간 동안 연속적으로 교반하였다. 고체를 반응 혼합물로부터 여과하고, 에테르로 세척하고, 높은 진공하에서 건조시켜 표제 화합물(4-P)(64㎎)을 수득하였다.
MS(ES+) 계산치: 305, 실측치: 306.3(M+1).1H NMR(MeOD): δ 3.3(m, 4H), 3.9(m, 4H), 4.6(m, 2H), 7.0(m, 1H), 7.1(m, 2H), 7.3(s, 1H), 7.5(s, 1H).
실시예 4-Q
중간체 6'-[메틸-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']비피라지닐-4-카복실산 3차-부틸 에스테르(I-4g)의 제조
톨루엔(2㎖)중의 6'-클로로-2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']비피라지닐-4-카복실산 3차-부틸 에스테르(I-1a)(50㎎, 0.17밀리몰), 메틸-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아민(29.6㎎, 0.22밀리몰), 소듐 3차-부톡사이드(45㎎, 0.46밀리몰),BINAP(8.4㎎, 0.014밀리몰), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(6.2㎎, 0.006밀리몰)의 혼합물을 2시간 동안 환류하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 진공하에 농축시키고, 잔사를 제조용 TLC(메틸렌 클로라이드중의 5% 메탄올)를 통해 정제시켜 표제 화합물(I-4g)(14.2㎎)을 수득하였다.
MS(ES+) 계산치: 398, 실측치: 399.4(M+1).1H NMR(CDCl3): δ 1.5(s, 9H), 2.6(m, 3H), 3.2(m, 3H), 3.5(m, 8H), 4.9(m, 2H), 6.9(m, 1H), 7.1(m, 1H), 7.4(m, 2H), 7.5(m, 1H).
메틸-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민(4-Q)의 제조
6'-[메틸-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']-비피라지닐-4-카복실산 3차-부틸 에스테르(I-4g)를 실시예 4-A에서 기술된 절차와 같이 TFA로 탈보호시켜 표제 화합물(4-Q)을 수득하였다.
MS(ES+) 계산치: 298, 실측치: 299.4(M+1).1H NMR(CDCl3): δ 2.5(s, 3H), 2.9(m, 4H), 3.1(s, 3H), 3.4(m, 4H), 4.8(s, 2H), 6.9(m, 1H), 7.0(m, 1H), 7.4(m, 3H).
실시예 4-R
중간체 6-메틸-피리딘-2-카보니트릴(I-4 h)의 제조
2-메틸-피리딘 1-옥사이드(10.9g, 100밀리몰)를 메틸렌 클로라이드(100㎖)중에 용해시키고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용액을 여과시키고, 여액을 주위 온도에서 트리메틸실릴 시아나이드(16.7㎖, 125밀리몰)에 첨가시켰다. 이에 메틸렌 클로라이드(25㎖)중의 디메틸카바밀 클로라이드(11.5㎖, 125밀리몰)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 10% K2CO3의 용액을 반응 혼합물에 적가하고, 첨가가 완료된 후 10분 동안 연속적으로 교반하였다. 층들을 분리시키고, 수성 상을 메틸렌 클로라이드(2 × 50㎖)로 추출시켰다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 높은 진공하에서 농축 건조시켜 표제 화합물(I-4h)(6.64g)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 2.6(s, 3H), 7.4(m, 1H), 7.5(m, 1H), 7.7(m, 1H).
중간체 C-(6-메틸-피리딘-2-일)-메틸아민(I-4i)의 제조
THF(35.6㎖, 35.6밀리몰)중의 1.0M LiAlH4의 냉각된 용액에 0℃에서 THF(34㎖)중의 6-메틸-피리딘-2-카보니트릴(I-4h)(2.0g, 16.9밀리몰)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 첨가가 완료된 후 5분 동안 0℃에서 교반한 후, 1N NaOH(20㎖)를 첨가하여 켄칭시켰다. 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 에테르로 잘 세척하였다. 여액을 1N NaOH(20㎖)로 희석하고, 유기 층을 분리하였다. 그 다음, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켜 목적하는 생성물(I-4i)(1.02g)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 2.5(s, 3H), 3.9(s, 2H), 7.1(m, 2H), 7.5(m, 1H).
중간체 (6-메틸-피리딘-2-일메틸)-카밤산 3차-부틸 에스테르(I-4i)의 제조
실시예 4-A의 일반 절차에 따라 조생성물을 수득하였다. 화합물을, 용출물로서 20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 겔(40g)상에서 정제시켜 표제 화합물(1-41)을 수득하였다.
MS(ES+) 계산치: 222, 실측치: 223.3(M+1).1H NMR(CDCl3): δ 1.4(s, 9H), 2.5(s, 3H), 4.4(m, 2H), 7.0(m, 2H), 7.5(m, 1H).
중간체 (6-클로로-피라진-2-일)-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-카밤산 3차-부틸 에스테르(I-4k)의 제조
실시예 4-A의 일반 절차에 따라 조생성물을 수득하였다. 조질의 물질을, 용출물로서 15% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 겔(40g)상에서 정제시켜 표제 화합물(I-4k)을 수득하였다.
MS(ES+) 계산치: 334, 실측치: 335.3(M+1).1H NMR(CDCl3): δ 1.4(s, 9H), 2.5(s, 3H), 5.2(s, 2H), 6.9(m, 1H), 7.0(m, 1H), 7.5(m, 1H), 8.2(s, 1H), 9.2(s, 1H).
중간체 (6-메틸-피리딘-2-일메틸)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-카밤산 3차-부틸 에스테르(I-41)의 제조
실시예 4-A의 일반 절차를 따라 조생성물을 수득하였다. 조질의 물질을, 용출물로서 1% NH4OH와 함께 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하는 제조용 TLC를 통해 정제시켜 목적하는 화합물(1-41)을 수득하였다.
MS(ES+) 계산치: 384, 실측치: 385.4(M+1).1H NMR(CDCl3): δ 1.4(s, 9H), 2.5(s, 3H), 2.8(m, 4H), 3.3(m, 4H), 5.1(s, 2H), 6.9(m, 2H), 7.5(m, 1H), 7.7(s, 1H), 8.5(s, 1H).
중간체 (6-메틸-피리딘-2-일메틸)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민(I-4m)의 제조
메틸렌 클로라이드(2㎖)중의 (6-메틸-피리딘-2-일메틸)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']-비피라지닐-6'-일)-카밤산 3차-부틸 에스테르(I-41)(196.9㎎, 0.51mM)의 용액을 트리플루오로아세트산(0.39㎖, 5.12밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3용액으로 켄칭시키고, 수성 층의 pH는 1N NaOH를 사용하여 약 10로 하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 분리하였다. 수성 상을 메틸렌 클로라이드로 추출시키고, 유기 층을 합치고, 건조시키고(Na2SO4), 농축 건조시켜 목적하는 생성물(I-4m)을 수득하였다.
MS(ES+) 계산치: 284, 실측치: 285.3
(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민 푸마레이트 염(4-R)의 제조
출발물질로서 (6-메틸-피리딘-2-일메틸)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민(1-4m)을 사용하는 실시예 4-N의 일반 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
MS(ES+) 계산치: 284, 실측치: 285.3(M+1).1H NMR(MeOD): δ 2.5(s, 3H), 3.1(m, 4H), 3.6(m, 4H), 4.6(s, 2H), 6.7(m, 2H), 7.2(m, 2H), 7.3(m, 2H), 7.6(m, 1H).
실시예 4-S
중간체 3-[(6-클로로-피라진-2-일아미노)-메틸]-벤조니트릴(I-4n)의 제조
톨루엔(2㎖)중의 2,6-디클로로피라진(75㎎, 0.503밀리몰), 3-아미노메틸-벤조니트릴(73㎎, 0.553밀리몰), 소듐 t-부톡사이드(58㎎, 0.604밀리몰), BINAP(12.5㎎, 0.020밀리몰) 및 Pd2(dba)3(9.2㎎, 0.010밀리몰)의 혼합물을 질소하에서 10시간 동안 가열 환류시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트로 수회 세척하였다. 합쳐진 여액을 진공하에 농축시켜 조질의 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 크로마토그래피(실리카, 5% MeOH/디클로르메탄)에 의해 정제시켜 3-[(6-클로로-피라진-2-일아미노)-메틸]-벤조니트릴(1-4n) 37.6㎎을 수득하였다.
3-[(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일아미노)-메틸]-벤조니트릴(4-S)의 제조
톨루엔(2㎖)중의 3-[(6-클로로-피라진-2-일아미노)-메틸]-벤조니트릴(I-4n)(37.6㎎, 0.154밀리몰), 피페라진(16㎎, 0.185밀리몰), 소듐 t-부톡사이드(18㎎, 0.185밀리몰), BINAP(3.8㎎, 0.006밀리몰) 및 Pd2(dba)3(2.8㎎, 0.003밀리몰)의 혼합물을 질소하에서 10시간 동안 가열 환류시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드들 통해 여과시켰다. 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트로 수회 세척하였다. 합쳐진 여액을 진공하에 농축시켜 조질의 표제 화합물(4-S)을 수득하였다. 생성물을 크로마토그래피(실리카, 10% MeOH/디클로르메탄 + 1% NH4OH)에 의해 정제시켜 표제 화합물(4-S)(10㎎)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.67(s, 1H); 7.63(d, 1H); 7.55(d, 1H); 7.45(t, 1H); 7.22(s, 1H); 7.18(s, 1H); 4.52(s, 2H); 3.40(t, 4H); 2.80(t, 4H). MS(ES+) 계산치: 294.1, 실측치: 295.3(M+1).
실시예 4-T
중간체 인단-1-일-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민-4-카복실산 3차-부틸 에스테르(I-4o)의 제조
톨루엔(무수, 2㎖)중의 6'-클로로-2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']비피라지닐-4-카복실산 3차-부틸 에스테르(I-1 a)(100㎎, 0.33밀리몰), (S)-1-아미노인단(49㎎, 0.37밀리몰), 소듐 3차-부톡사이드(57㎎, 0.46밀리몰), Pd2(dba)3(21㎎, 0.023밀리몰) 및 암포스(Amphos)(29㎎, 0.073밀리몰)의 혼합물을 질소 분위기하에서 16시간 동안 가열 환류시켰다.반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc-헥산(9:1)으로 용출시키는 실리카 겔 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔사를 제조용 TLC(EtOAc-헥산 6:4)에 의해 정제시켜 표제 화합물(I-4o)(20%) 26㎎을 수득하였다.
MS(ES+) 계산치: 395.2, 실측치: 396.2(M+1).
인단-1-일-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민 하이드로클로라이드(4-T)의 제조
HCl중의 인단-1-일-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민-4-카복실산 3차-부틸 에스테르(I-4o)(26㎎, 0.066밀리몰)의 용액을 1,4-디옥산(4M, 1.0㎖, 4밀리몰)중에 23℃에서 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 에테르로 처리하였으며, 침전물이 나타났다. 고체를 여과로 수거하였다. 고체를 메탄올중에 용해시키고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물(4-T)(10㎎, 41%)을 수득하였다. MS(ES+) 계산치: 295.2, 실측치: 296.2(M+1).
실시예 5
실시예 5는 W가 아세틸아미노인 본 발명의 대표적인 화합물을 설명하고 있다.
중간체 N-(6-클로로-피라진-2-일)-아세트아미드(I-5a)의 제조
아세트산(1.9㎖)중의 6-클로로-피라진-2-일아민(50㎎, 0.38밀리몰)의 용액을 아세트산 무수물(0.04㎖, 0.42밀리몰)로 처리하였다. 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 후, 포화 NaHCO3(30㎖)중에 붓고, 에틸아세테이트(2 × 30㎖)로 추출시켰다. 유기 층들을 합치고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축 건조시켜 표제 화합물(I-5a)(58.6㎎)을 수득하였다.
MS(ES+) 계산치: 171.1, 실측치: 172.0(M+1).1H NMR(CDCl3): δ 9.42(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.90(br s, 1H) 2.24(s, 3H).
중간체 6'-아세틸아미노-2,3,5, 6-테트라하이드로-[1,2']비피라지닐-4-카복실산 3차-부틸 에스테르(I-5b)의 제조
에탄올(2㎖)중의 N-(6-클로로-피라진-2-일)-아세트아미드(I-5a)(58.6㎎, 0.34밀리몰)와 피페라진-1-카복실산 3차-부틸 에스테르(636㎎, 3.42밀리몰)의 혼합물을 24시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(40㎖)로 희석하고, 0.1M HCl(3 × 35㎖), 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 증발 건조시켰다. 조질의 잔사를, 용출물로서 에틸 아세테이트를 사용하는 제조용 TLC에 의해 정제시켜 표제 화합물(I-5b)(36.9㎎)을 수득하였다.
MS(ES+) 계산치: 321.1, 실측치: 322.3(M+1).1H NMR(CDCl3): δ 8.75(br s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.70(br s, 1H) 2.20(s, 3H), 1.46(s, 9H).
중간체 6'-[아세틸-(3-클로로-벤질)-아미노]-2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']비피라지닐-4-카복실산 3차-부틸 에스테르(I-5c)의 제조
DMF(1.1㎖)중에 6'-아세틸아미노-2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']비피라지닐-4-카복실산 3차-부틸 에스테르(I-5b)(36.9㎎, 0.11밀리몰)와 1-브로모메틸-3-클로로-벤젠(15.8㎕, 0.12밀리몰)의 용액에 실온에서 광유(5㎎, 0.13밀리몰)중의 60% NaH를 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O(10㎖)중에 붓고, 에틸 아세테이트(50㎖)로 추출시켰다. 유기 층을 H2O(3 × 10㎖), 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 증발 건조시켰다. 조질의 물질을, 1% NH4OH와 함께 50% 에틸 아세테이트/에테르를 사용하는 제조용 TLC에 의해 정제시켜 표제 화합물(I-5c)(27.1㎎)을 수득하였다.
MS(ES+) 계산치: 445.2, 실측치: 446.2(M+1).1H NMR(CD3OD): δ 8.07(s, 1H), 7.85(br s, 1H), 7.33-7.16(m, 4H) 5.01(s, 2H), 3.57-3.42(m, 8H), 2.12(s, 3H), 1.46(s, 9H).
N-(3-클로로-벤질)-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아세트아미드(5-A)의 제조
메틸렌 클로라이드(1㎖)중의 6'-[아세틸-(3-클로로-벤질)-아미노]-2,3,5,6-테트라-하이드로-[1,2']비피라지닐-4-카복실산 3차-부틸 에스테르(I-5c)(27.1㎎, 0.06밀리몰)의 용액에 트리플루오로아세트산(1㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 반응이 완결될 때까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(20㎖)중에 붓고, 메틸렌 클로라이드(2 × 15㎖)로 추출시켰다. 유기 층들을 합치고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축 건조시켜 표제 화합물(5-A)(26.2㎎)을 수득하였다.
MS(ES+) 계산치: 345.1, 실측치: 346.2(M+1).1H NMR(CDCl3): δ 7.95(s, 1H), 7.74(br s, 1H), 7.32-7.11(m, 4H), 4.97(s, 2H), 3.57-3.52(m, 4H), 3.00-2.96(m, 4H), 2.26(br s, 1H), 2.13(s, 3H).
실시예 6
실시예 6은, 여성 성적 기능장애를 치료하기 위해, 본 발명의 화합물과 함께 사용하기 위한, 아래 언급되고 있는 NEPi 화합물-(S)-2-[(1-{[3-(4-클로로페닐)프로필]카바모일}사이클로펜틸)메틸]-4-메톡시-부타노산의 합성을 설명하고 있다.
중간체 1-[2-(3차-부톡시카보닐-4-메톡시부틸]-사이클로펜탄카복실산(I-6a)의 제조
무수 테트라하이드로푸란(100㎖)중의 3차-부틸 3-(1-카복시사이클로펜틸)프로파노에이트(12g, 49.5밀리몰)(EP 274234B1 호의 실시예 35 참조)의 용액을 -78℃ 질소하에서 헥산(52㎖)과 테트라하이드로푸란(200㎖)의 혼합물중의 리튬 디이소프로필아미드(130㎖)의 교반 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 테트라하이드로푸란(100㎖)중의 2-브로모에틸 메틸 에테르의 용액을 -78℃로 유지하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새도록 가온시켰다. 혼합물을, 물(100㎖)로 켄칭시키고, 2M 염산을 사용하여 pH 1로 하고, 에틸 아세테이트(2 × 150㎖)로 추출시켰다. 합쳐진 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 조질의 산을 수득하였으며, 이에 실리카상의 크로마토그래피를 실시하였다. 디클로로메탄중의 메탄올의 비율을 증가시키면서 용출시켜(순수 디클로로메탄을 1:50까지 함) 오일을 수득하였다(7.7g, 25.6밀리몰, 52%); Rf 0.3 메탄올, 디클로로메탄 1:20.
1H NMR(CDCl3400 MHz) δ: 1.4(s, 9H), 1.4-1.7(m, 7H), 1.75-1.95(m, 2H), 2.0-2.15(m, 3H), 2.3-2.4(m, 1H), 3.3(s, 3H), 3.3-3.4(m, 2H); LRMS: m/z 299(M-H).
중간체 1-[(2S)-2-(3차-부톡시카보닐)-4-메톡시부틸]-사이클로펜탄카복실산(I-6b)의 제조
중간체(I-6a) 및 (+)-슈도에페드린을 헥산으로부터 9회 재결정화시켜 백색 결정질 고체를 수득하였다. 염을 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 0.5M 염산으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. (+)-슈도에페드린 염의 δ 3.3 피크의 NMR 분석에 의하면, (S)-산을 연한 황색 오일로서 31% 수율로 >90% ee(enantiomeric excess, 과량의 거울상이성체)로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3400 MHz) δ: 1.4(s, 9H), 1.4-1.7(m, 7H), 1.75-1.9(m, 2H), 2.0-2.15(m, 3H), 2.35-2.45(m, 1H), 3.3(s, 3H), 3.3-3.4(m, 2H); [α]D-5.2(EtOH, c 1.2).
중간체 3차-부틸(2S)-2-{[1-({[3-(4-클로로페닐-프로필]아미노}카보닐) 사이클로펜틸]메틸}-4-메톡시부타노에이트(I-6c)의 제조
공비 무수 이소프로필 아세테이트(339㎖)중의 1,1'-카보닐 디이미다졸(73.9g, 0.45몰)의 용액에, 1.5시간에 걸쳐 N2의 분위기하에 60℃에서 교반하면서, 중간체(l-6b)의 이소프로필 아세테이트 용액을 첨가하였다. 그 다음, 이송 라인을 무수 이소프로필 아세테이트(50㎖)로 세척하였다. 그 다음, 생성된 용액을 4.5시간 더 60℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 15시간 동안 교반하였다. 그 다음, 생성된 용액에 트리에틸아민(46.1g, 0.46몰)을 첨가한 후, 3-(4-클로로페닐)-프로필아민 하이드로클로라이드(문헌 "J. Med. Chem., 1996, 39, 4942-51")(94.3g, 0.46몰)를 첨가하였다. 그 다음, 생성된 혼합물을 7시간 동안 60℃로 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 그 다음, 탈이온수(100㎖)를 교반하면서 반응 혼합물에 첨가한 후, 수성 상의 pH가 2 내지 3일 때까지 수성 염산(5M 용액 190㎖)을 첨가하였다. 그 다음, 수성 상을 분리시키고, 유기 층을 수성 탄산칼륨(0.5M 용액 50㎖)로 세척하였다. 수성 상을 분리시키고, 유기 상을 포화 염수 용액(100㎖)으로 세척하였다. 그 다음, 수성 상을 분리시키고, 유기 상을 진공하에 증류 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(200.3g, 443밀리몰, 98% 수율).
1H NMR(CDCl3300 MHz) δ: 1.45(s, 9H), 1.45-1.56(m, 1H), 1.56-1.74(m, 6H), 1.74-2.11(m, 7H), 2.32-2.43(m, 1H), 2.64(t, 2H), 3.22-3.30(m, 2H), 3.27(s, 3H), 3.30-3.38(m, 2H), 5.75-5.85(m, br, 1H), 7.13(d, 2H), 7.26(d, 2H); LRMS(ES positive): m/z 452 [M+H](35Cl).
(2S)-2-{[1-({[3-(4-클로로페닐)프로필]아미노}카보닐)-사이클로펜틸]메틸}-4-메톡시부타노산 및 그의 나트륨 염(6-A)의 제조
디클로로메탄(52㎖)중의 중간체(I-6c)(9.6g, 21.2밀리몰)의 용액에 트리플루오로아세트산(16.3㎖, 212밀리몰)을 첨가시키고, 생성된 용액을 실온에서 3.75시간 동안 N2의 분위기하에 교반하였다. 그 다음, 반응물을 교반하면서 수성 상의 pH가 2 내지 3일 때까지 수성 탄산나트륨 용액(10% w/v 용액 95㎖)에 첨가하였다. 그 다음, 상들을 분리시키고, 유기 층을 수성 탄산나트륨 용액(10% w/v 용액 2 × 20㎖)으로 추출시켰다. 수성 상들을 합친 후, 포화 염수(80㎖)을 첨가하고, 이후에 2-부타논(40㎖)을 첨가하였다. 층들을 분리시키고, 수성 상을 다시 2-부타논(2 × 50㎖)으로 추출하였다. 그 다음, 합쳐진 유기 층을 대기압하에서 공비 증류시킴으로써 건조시켜 70㎖의 부피를 수득하였으며, 이에 따라 결정이 생성되었으며, 혼합물을 2-부타논(70㎖)으로 희석하였다. 그 다음, 생성물을 여과하여 수거하고, 50℃에서 65시간 동안 진공하에 건조시켜 표제 화합물의 조질의 나트륨 염을 백색 고체로서 수득하였으며(5.76g), 이후에 이를 하기와 같이 재결정화시켜 정제시켰다. 조생성물에 에틸 아세테이트(87㎖) 및 에탄올(13㎖)을 첨가하고, 잔여 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 그 다음, 에탄올을 대기압하에서 공비 증류시킴으로써 제거하고(용매 110㎖를 제거함), 에틸 아세테이트(145㎖)로 교체하였으며, 이에 따라 결정이 생성되었다. 그 다음, 생성된 결정화 생성물을 진공하에 여과함으로써 수거하여 표제 생성물의 순수 나트륨 염을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(4.51g, 10.8밀리몰, 51%); m.p.(에틸 아세테이트) 214-216℃.
1H NMR(DMSO-d6300 MHz) δ: 1.26-1.58(m, 8H), 1.62-1.74(m, 3H), 1.74-1.86(m, 1H), 1.91-2.07(m, 3H), 2.57(t, 2H), 3.03(q, 2H), 3.10(s, 3H), 3.13-3.27(m, 2H), 7.22(d, 2H), 7.29(d, 2H), 9.16(t, br, 1H); LRMS(ES negative); 789 [2M-H]-(35Cl), 394 [M-H]-(35Cl).
분석을 목적으로, 이 나트륨 염을 수중에 용해시켜 표제 생성물(즉 자유 산)을 수득하고, 5M 염산으로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 추출시켰다. 샘플상에 질소 스트림을 취입시킴으로써 용매를 제거하여 표제 생성물을 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6300 MHz) δ: 1.22-1.80(m, 11H), 1.81-1.96(m, 2H), 1.96-2.08(m, 1H), 2.93-2.27(m, 1H), 2.53(t, 2H), 3.03(q, 2H), 3.11(s, 3H), 3.16-3.25(m, 2H), 7.20(d, 2H), 7.30(d, 2H), 7.51(t, 1H); LRMS(ES negative); 789 [2M-H](Cl), 394 [M-H](Cl); HPLC(칼럼: ChiralPak AS(25 × 0.46㎝); 이동 상: 헥산/IPA/아세트산(95/5/0.5 v/v/v); 유속: 1.0㎖/분; 온도: 주위 온도; 주사 용적: 20㎕; 검출: 220㎚에서의 UV; 샘플 농도: 이동 상에서 제조된 1.0㎎/㎖) 보유 시간: 소량의 거울상이성체 11.4분(5.7%), 다수의 거울상이성체 14.3분(94.3%).
화합물(6-A)의 나트륨 염의 일수화물의 제조
화합물(6-A)의 나트륨 염(200㎎)에 이소프로판올 용액중의 3.9% 물 1㎖를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 12일 동안 교반하였으며, 이와 동시 여과에 의해 단리시켰다. 생성물은 하기 표 5에 나열된 PXRD 패턴을 수득되었다.
차동 주사 열량계(DSC)는 자동 샘플 체인저(changer)가 장착된 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) DSC-7 기기를 사용하여 작동하였다. 샘플 약 3㎎은, 천공된 두껑으로 밀봉된 50㎕의 알루미늄 팬 및 크림프(crimp)내로 정확하게 칭량하였다. 샘플을 질소 기체로 퍼징하면서 40 내지 300℃에 걸쳐 20℃/분으로 가열하였다. 50 내지 150℃에서 탈수시키고, 212 내지 225℃에서 주로 용융시켰다. 숙련자에게 있어서, 융점이 샘플의 불순물에 의해 상기 범위 밖으로 변할 수 있음을 이해할 것이다.
무수 염
화합물 6-A의 나트륨 염은 하기 표 6에 나열된 PXRD 패턴을 나타냈다.
생물학적 분석
본 발명의 실시에서의 본 발명의 화합물의 유용성은 전술된 하나 이상의 프로토콜에서의 활성에 의해 입증된다.
5HT 2c 결합 절차
세로토닌 5HT2c결합 부위에서의 화합물의 친화도는, 3H-5HT에 대한 인간 5HT2c수용체로 세포감염된 스위스(Swiss) 3T3 마우스 세포(버지니아주 마나사스 소재의 어메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection)(ATCC)으로부터 입수가능함)에서의 경쟁적 결합에 의해 측정하였다. 방법으로는 로스(Roth) 등의 문헌 "J. of Pharm. and Exp. Therap.,260(3), 1362-1365(1992)"으로부터 채택하였다. 세포를 DMEM 높은 글루코스 배지중에서 성장시키고, 거둬들이고, 균질화시키고, 원심분리시키고, 50mM 트리스-HCL중에 재현탁시켰다. 이들을 15분 동안 37℃에서 항온배양하고, 원심분리한 후, 1g당 100부피로 분석용 완충액(assaybuffer)(50mM 트리스-HCl, 4mM CaCl2, 0.1% 아스코브산 및 100㎛의 파르길린(pargyline), pH 7.7)중에 재현탁시켰다. 분석용 관에는 10nM3H-5HT(1nM 최종 농도) 25㎕ 및 비히클(분석용 완충액) 25㎕, 블랜크(blank)(미안세린(mianserin) 10㎛) 또는 시험 화합물(10 × 최종 부피)이 함유되었다. 조직 호모게네이트(homogenate) 200㎕를 각각의 관에 첨가하고, 젓고(vortexed), 30분 동안 37℃에서 항온배양하였다. 그 다음, 샘플을, 진공하에서 0.5% 폴리에틸렌이민(PEI)중에 예비침지된 GF/B 필터를 사용하는 스카트론(Skatron, 상표명) 세포 배양기(harvester)(캘리포니아주 수니베일 소재의 몰레큘라 디바이스즈 코포레이션(Molecular Devices Corporation)으로부터 입수가능함)로 신속하게 여과하고, 저온의 50mM 트리스-HCl로 세척하였다(2 × 5㎖). 필터 매트(mat)를 제거하고, 왈락 베타플레이트 계수기(Wallac Betaplate counter)(미들랜드주 게이서즈버그 소재의 퍼킨엘머 라이프 사이언스즈(PerkinElmer Life Sciences)로부터 입수가능함)로 계수하였다. 시험 화합물에 의한 특정 결합의 저해도(%)를 사용하여 Ki를 계산하거나, 또는 각각의 화합물에 대한 전체 특정 결합의 1/2을 저해하는데 필요한 시험 화합물의 농도를 외삽추정하였다.
상기 실시예로부터의 화합물에서는 약 0.1 내지 586.5nM의 5HT2c결합에 대한 Ki 값을 입증하였다(실시예 1-AW).
5HT 2A 결합 절차
세로토닌 5HT2A결합 부위에서의 화합물의 친화도는 125I-DOI를 사용하는 래트 5HT2A수용체로 세포감염된 NIH 3T3 마우스 세포에서의 경쟁적 결합에 의해 측정하였다. 방법으로는 레온하드(Leonhardt) 등의 문헌 "Molecular Pharmacology, 42, 328-335(1992)"로부터 채택하였다. 동결된 세포 페이스트는 폴리트론(Polytron)을 사용하는 2mM MgCl2를 함유하는 pH 7.4의 50mM 트리스-HCl 완충액중에서 균질화시키고, 10분 동안 45000 × g으로 원심분리하였다. 생성된 펠릿은, 폴리트론(상표명)을 사용하는 2mM MgCl2를 함유하는 pH 7.4의 새로운 빙냉의 50mM 트리스-HCl 완충액중에 재현탁시키고, 다시 10분 동안 45000 × g으로 원심분리하였다. 최종 펠릿은, 2mM MgCl2를 함유하는 pH 7.4의 50mM 트리스-HCl 완충액중에 5㎎/㎖의 농도로 재현탁시켰다. 96 웰 판중의 웰은 0.7nM 125I-DOI(70pM 최종 농도) 25㎕ 및 비히클(분석 완충액) 25㎕, 블랜크(시난세린(cinanserin) 10㎛) 또는 시험 화합물(10 × 최종 부피)을 함유하였다. 조직 호모게네이트 200㎕를 각각의 웰에 첨가하고, 진탕기상에서 15분 동안 37℃에서 항온배양하였다. 그 다음, 샘플을, 진공하에서 0.5% 폴리에틸렌이민(PEI)중에 예비침지된 GF/B 필터를 사용하는 세포 배양기(스카트론(상표명))로 신속하게 여과하고, 저온의 50mM 트리스-HCl로 세척하였다(2 × 5㎖). 필터 매트를 제거하고, 건조시키고, 왈락 베타플레이트 계수기로 계수하였다. 시험 화합물에 의한 특정 결합 및 로그 농도의 저해도(%)를 사용하여 각각의 화합물에 대한 IC50을 측정하고, Ki 값은쳉-프루소프(Cheng-Prusof)의 식 Ki = IC50/(1+(L/Kd))(여기서, L은 결합 분석에 사용된 방사성 리간드의 농도이고, Kd는 방사성 리간드를 사용하는 종래의 포화 연구를 기초로 한다)을 기초로하여 계산하였다.
상기 실시예로부터의 화합물에서는 약 0.5nM 내지 1.0μM의 5HT2a결합에 대한 Ki 값을 입증하였다(실시예 4-R). 실시예 1-AE, 1-AF, 1-AL 및 1-AH에서는 어떠한 5HT2a결합 데이터도 나오지 않았다.
기능 분석
r-5HT2C, r-5HT2A, h-5HT2C또는 h-5HT2A수용체로 표시된 스위스 3T3 세포를, 384 웰 흑색/투명 콜라겐-코팅된 판내에 12,500세포/웰의 밀도로 씨딩(seed)시켰다. 48시간 후, 상기 세포를 혈청-부재 CO2항온배양기내에서 37℃에서 75분 동안 프로베니시드(2.5mM)의 존재하에 DMEM중의 칼슘-민감성 염료, Fluo 4-AM(4㎛, 플루론산(pluronic acid)을 함유하는 DMSO중에 용해됨)와 함께 적재하였다. 혼입되지 않은 염료는 스카트론(상표명) 세포 세척기를 사용하는 프로베니시드(2.5mM)를 함유하는 HEPES-완충된 염수로 3회 세척하여 제거하였다(최종 부피 30㎕).
판들을 형광 영상판 판독기(몰레큘라 디바이스즈 코포레이션으로부터 입수가능한 FLIPR 384)에 개별적으로 첨가하고, 형광 측정은 85초에 걸쳐 매회 2초 걸렸다. 시험 화합물은 20초 동안의 기준선 판독 후에 모든 384개의 웰에 동시에 첨가하였다. 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism, 상표명)(캘리포니아주 샌디에고 소재의 그래프패드 소프트웨어 인코포레이티드(GraphPad Software, Inc.)로부터 입수가능함)을 사용하여 농도-반응 곡선을 작성하고, 작용물질의 효능을 10μM 5-HT에 대한 반응도(%)로서 작성하였다(100%로 간주함). 길항물질 포텐시(기능적 Kis)는 5-HT에 대한 시험 화합물의 반응(5-HT2c에 대해 10nM 및 5-HT2a에 대해 50nM)의 저해도를 측정하고, 쳉-프루소프의 식에 적용하여 예측하였다.
5-HT2c-표기된 NIH 3T3 세포를 사용하는, 상기 실시예에 나열된 화합물에 대한 기능적 데이터는 하기 요약된다.
실시예 1-A 내지 1-D, 1-G 내지 1-J, 1-L, 1-M, 1-O, 1-P, 1-AC, 1-AD, 1-AG, 1-AI, 1-AK, 1-AM 내지 1-AR, 1-AU 내지 1-CJ, 2-A, 3-A 내지 3-S, 4-A, 4-B, 4-E 내지 4-T 및 5-A는 1.0μM 이하의 EC50값을 입증한다.
실시예 1-E, 1-F, 1-K, 1-Q, 1-S, 1-X, 1-AB, 1-AJ 및 1-AL은 1.0μM 초과의 EC50값을 입증한다.
실시예 1-N, 1-R, 1-U, 1-W, 1-Z, 1-AA, 1-AE, 1-AF, 1-AH, 1-AL, 1-AO, 1-AS, 1-AT, 4-C 및 4-D는 길항물질로서 작용하였다.
실시예 1-V는 10μM에서 아무런 활성도 없는 것으로 입증되었다.
자발적 먹이 섭취
위스타(Wistar) 래트에게 다크 사이클(dark cycle)의 개시 30분 전에 30% β-사이클로덱스트린 비히클로 경구 또는 피하로 시험 화합물을 투여하였다. 먹이 섭취는 개별 동물의 섭취를 모니터링하는 컴퓨터화 시스템을 사용하여 모니터링하였다. 먹이 섭취는 시험 화합물 투여 후에 16시간 이상 동안 모니터링하였다.
성적 기능장애
실시예 A - MED의 치료
화학식 I의 대표 화합물이 의식있는 수컷 래트에서 음경 해면체내 압력(intracavernosal pressure, ICP)의 증가를 유도하는 것으로 입증되었다.
시험 화합물: 6'-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐(실시예 I-K)
ICP 프로토콜: 해면체내 압력(ICP)은 의식있는 래트에서 원격측정 판독(telemetric recording)에 의해 측정될 수 있다. 도뇨관은 해면체내로 수술하여 이식한다. 도뇨관의 단부를, 상기 동물으로부터의 디지털 정보를 감지하고, 처리하고, 전송하는 장치에 연결한다. 수신기(receiver)는 상기 이식물로부터의 라디오-주파수 신호(radio-frequency signal)를 데이터 수집 시스템에 의해 판독가능한 디지털 펄스 스트림(digital pulse stream)으로 전환시킨다. PC-기반 시스템은 동물로부터의 원격측정 데이터를 수집한다.
수술: 일반적으로 0.5ℓ/분 산소와 1ℓ/분 질소산화물의 담체 기체중에 5% 이소플루란(isoflurane, 등록상표)을 사용하여 마취시키고 이를 유지시키며, 마취를 유지시키기 위해 이소플루란을 2%로 낮춘다. 마취 유도시, 수술의 마지막날에 및 수술후 첫날 아침에 통증 및 불편함을 최소화하도록, 카르프로펜(Carprofen)(리마딜(Rimadyl, 등록상표) 라지 애니멀 인젝션(Large Animal Injection), 50㎎/㎖, 화이자 애니멀 헬스(Pfizer Animal Health))을 피하로(s.c.) 5㎎/㎏ 투여한다.
해면체 탐침의 이식: 복부의 피부를 면도하고, 음경 및 복부 음낭 부근까지연장하여 면도한다. 면도된 구역을 세정 및 소독한다. 래트를 드러눕게 위치시킨다. 음경의 외부 기저부로부터 꼬리까지 이어지는 중간 절개선을 약 2㎝ 거리로 긋는다. 음경의 내부 구조를 노출시키고, 해면체를 확인한다. 복강에 약 4㎝ 근접한 거리로 해부학적 중간선을 긋는다. 어떠한 내부 기관도 손상시키지 않으면서, 적합한 투관침(trocar) 및 캐뉼라를 사용하여 꼬리 절개를 통해 복벽(abdominal wall)을 꽤뚫는다. 도뇨관이 꼬리쪽으로 향하게 이식물 몸체를 복강내에 위치시키고, 도뇨관 정점부(tip)를 미리 위치된 캐뉼라를 통해 체벽을 통과시킨다. 사용된 이식물은 변형 3㎜ 정점부가 장착된 모델 TA11PA-C40, 8㎜ 도뇨관(데이터 사이언스즈 인터네셔널 인코포레이티드(Data Sciences International Inc.))이다. 비흡수성 봉합실을 사용하여 이식물 몸체를 복벽에 고정시키고, 복부 절개선에 일부 근접하게 한다. 음경의 정점부를 두개부쪽으로(cranially) 하고, 꼬리 절개를 수술 장소에 적합하게 철회한다. 음경의 내부 구조를 주위 조직으로부터 약 10㎜로 조심스럽게 단리시킨다. 요도 해면체(corpus spongiosum)를 조심스럽게 한쪽으로 돌려 해면체에 근접하게 한다. 변형된 오버-더-니들 도뇨관(modified over-the-needle catheter)을 사용하여 해면체를 막까지 근접하게 천공한다. 미리 위치시킨 도뇨관을 통해 도뇨관 정점부를 도입하여 완전히 삽입될 때까지 전진시킨다. 근접한 도뇨관을 조심스럽게 제거하고, 적합한 조직을 삽입 부위에 부착시킨다. 누수를 확인한다. 꼬리 절개부내의 피하 지방층을 막은 후, 적절한 흡수가능한 봉합선으로 막는다. 복부 절개부를 통해 따뜻한 염수 약 5㎖을 적가하고, 중간 절개선을 완전히 막는다. 적절한 흡수가능한 봉합선을 사용하여 피부 절개부를 막는다.
수술후 주의사항: 먹이 및 물 섭취를 측정하고, 수술후 7일 동안 매일 체중을 모니터링한 후, 매주 2 내지 3회 모니터링한다. 수술후 3일 동안 음료수중에 렉타데(Lectade, 등록상표)(화이자 애니멀 헬스)를 제공한다. 래트를 단독으로 키우고, 수술후 5일 동안 역전 명암 조건으로 옮긴다. 지정된 수의사(또는 대리인)에게 수술후 2일 동안 계속적으로 적합 여부를 판단하게 한다. 수술한지 7일 후 래트를 실험에 사용하기 시작한다.
실험 절차: 역전 명암 조건을 갖는 방에서 실험을 실시한다. 실험시, 래트를 수신기 패드(피시오텔(PhysioTel, 등록상표) Model RPC-1, 데이터 사이언스즈 인터내셔널 인코포레이티드)상의 우리에 넣고, 약 1시간 동안 순화시킨다(acclimatise). 래트가 먹이와 물을 별탈없이(ad lib) 섭취하는 것을 확인한다. 약 5분 동안 해면체내 압력의 기준선을 판독한다. 상기 데이터를 플로피 디스켓을 통해 엑셀 스프레드시이트(Excel spreadsheet)로 전달한다. 피하로 또는 경정맥 도뇨관(jugular vein catheter, JVC)을 통해 화합물을 래트에 주사한다. JVC를 사용한다면, 투여 후 무균 염수로 분출시키고, 염수/글루코스 로크(lock) 용액을 씰링한다(seal). 화합물 투여와 ICP 측정 사이의 간격은 시험할 화합물에 따라 달라질 것이다. 30 내지 60분 post 피하(s.c.) 주사 간격이 좋다. 시험 화합물을 염수중의 50% β-사이클로덱스트린중에 용해시켰다. 이들을 5 내지 10㎎/㎏ 피하(s.c.) 투여하였다. 60㎍/㎏ s.c.의 아포모르핀 하이드로클로라이드 헤미하이드레이트(hemihydrate)(시그마(Sigma) A-4393)를 발기 전 특성을 갖는 포지티브 대조군으로서 사용하였다. 주사후 30분, 즉 30 내지 35분에 출발하여 15분에 걸쳐 ICP를 기록하고, 주사후 60분 및 주사후 120분에 각각 시작하여 15분 더 2회 반복 실시한다. 15분 동안 ICP를 기록한다. 수신기 패드로부터의 신호를 데이터 익스체인지 매트릭스(Data Exchange Matrix, 등록상표)를 통해 소프트웨어(데이터퀘스트(Dataquest ART, 등록상표) 입수 시스템, 데이터 사이언스즈 인터내셔널 인코포레이티드)로 공급한다. 데이터는 분석을 위해 플로피 디스켓을 통해 엑셀 스프레드시이트로 전달한다.
표 1은 전술된 바와 같이 화학식 I의 시험 화합물을 사용하는 연구로부터 수득된 ICP 데이터를 설명한다. 표 7에서의 데이터는 6'-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐이 의식있는 래트에서 발기 전 효과를 유도한다는 것을 입증한다. 이 화합물은 5㎎/㎏ s.c.로 투여되는 경우 15분의 시험 기간내에 발기 현상(erectogenic event)의 횟수를 크게 증가시켰다. 투여후 120분에서는 유도된 발기 현상의 횟수에서의 차이점이 없었다.
실시예 B - MED 치료를 위한 PDE5i와 조합된 화학식 I의 화합물
발기 실험용 마취된 토끼 모델에서 음경 해면체내 압력(ICP)에 대한, PDE5 저해제와 조합된 화학식 I의 화합물의 동시 투여의 효과는 하기 프로토콜에 따라 측정할 수 있다.
실험 프로토콜
수컷 뉴질랜드산 토끼들(약 2.5㎏)을, 안면 마스크를 통해 산소 섭취를 유지시키면서, 미리 메데토미딘(Medetomidine)(도미토(Domitor, 등록상표)) 0.5㎖/㎏의 근육내 투여(i.m.)와 케타민(Ketamine)(베탈라(Vetalar, 등록상표)) 0.25㎖/㎏의 근육내 투여(i.m)를 조합하여 실시한다. 상기 토끼를, 기관내 관 3 ID(내부 직경)으로 둘러싸이지 않고(uncuffed), 인공호흡기에 연결되고, 1분당 30 내지 40회 호흡률로 유지되고, 18 내지 20㎖의 근사치 일회호흡량(tidal volume) 및 10㎝ H2O의 최대 기도내압(airway pressure)을 갖는 포텍스(Portex, 상표명)를 사용하여 기관절개한다(tracheotomise). 그 다음, 이소플루란(등록상표)으로 마취시키고, O2를 사용하여 2ℓ/분으로 계속적으로 호흡시킨다. 23G 또는 24G 도뇨관을 사용하여 오른쪽 가장자리 귀 정맥을 캐뉼레이팅하고, 락테이트화 링거(Lactated Ringer) 용액을 0.5㎖/분으로 관류시킨다(perfuse). 토끼를 침습 수술(invasive surgery) 도중 3% 이소플루란으로 유지시키고, 마취를 유지시키기 위해 2%로 떨어뜨린다. 왼쪽 경정맥을 노출시키고, 단리시킨 후, 약물 및 시험 화합물의 주입을 위해 PVC 도뇨관(17게이지/17G)으로 캐뉼레이팅시킨다.
토끼의 왼쪽 사타구니 구역을 면도질하고, 넓적다리를 따라 약 5㎝ 길이로수직 절개하였다. 대퇴부 정맥과 동맥을 노출시키고, 단리시킨 후, 약물 및 시험 화합물의 주입을 위해 PVC 도뇨관(17G)으로 캐뉼레이팅시킨다. 대퇴부 동맥에 10㎝ 깊이로 도뇨관을 삽입하는 캐뉼레이팅을 실시하여 도뇨관이 확실하게 복부 대동맥까지 도달되도록 한다. 이 동맥 도뇨관을 골드(Gould) 시스템에 연결하여 혈압을 기록한다. 혈액 기체 분석(blood gas analysis)을 위한 샘플을 또한 동맥 도뇨관을 통해 채취하였다. 수축시 압력 및 확장시 압력을 측정하고, 식 "(확장시 압력 × 2 + 수축시 압력) ÷ 3"을 사용하여 중간 동맥 압력을 계산하였다. 펄스 산소측정기(pulse oxymeter) 및 포-네-마 데이터 입수 소프트웨어 시스템(Po-ne-mah Data acquisition software system)(포네마 피시올로지 플랫폼, 골드 인스트루먼트 시스템즈 인코포레이티드(Ponemah Physiology Platform, Gould Instrument Systems Inc))을 통해 심박수를 측정하였다.
복부 중앙선을 복강까지 절개하였다. 치골 바로 위 약 5㎝까지 절개하였다. 지방 및 근육을 대충 밖으로 절개 제거하여, 체강 아래로 지나가는 하복부 신경을 노출시켰다. 이는 치골 벽의 측면 곡선에 인접하게 유지시켜 치골 위에 존재하는 대퇴부 정맥 및 동맥의 손상을 막는 것이 필수적이다. 좌골(sciatic) 및 골반 신경은 깊숙하게 있으며, 추가 절개후 토끼의 등쪽에서 알아냈다. 좌골 신경을 일단 확인하면, 골반 신경은 쉽게 알아낸다. 골반 신경이라는 용어는 부정확하게 적용되고 있으며, 그에 대한 해부학 책에는 상기 신경들에 대해 충분하게 설명하고 있지 못하다. 그러나, 신경의 자극은 해면체내 압력 및 해면체 혈액 흐름, 및 골반 구역의 신경 분포를 증가시킨다. 골반 신경은 주위 조직으로부터 멀리 위치하며,상기 신경 주위에 하버드 양극성 자극 전극(Harvard bipolar stimulating electrode)을 위치시켰다. 신경을 약간 들어올려 조금 긴장시킨 후, 전극을 제자리에 고정시켰다. 밝은 파라핀 오일 약 1㎖를 신경 및 전극 주위에 위치시켰다. 이는 신경에 보호용 윤활제로서 작용하고, 전극의 혈액 오염을 방지한다. 전극을 그래스(Grass) S88 자극기(Stimulator)에 연결시켰다. -5V, 0.5ms의 펄스 폭, 16Hz의 주파수를 사용한 20초 동안의 자극과 같은 파라미터를 사용하여 골반 신경을 자극하였다. 신경을 매회 15 내지 20분 동안 자극하는 경우, 재현가능한 반응들이 얻어졌다. 상기 파라미터를 사용한 몇몇 자극을 실시하여 중간 제어 반응을 이루었다. 연속적 15분 자극 사이클을 제공하는 하버드 22 주입 펌프를 사용하여, 시험할 화합물(들)을 경정맥을 통해 주입하였다. 음경 주위의 피부 및 결합 조직을 음경이 노출되도록 제거하였다. 도뇨관 세트(Insyte-W, Becton-Dickinson 20 Gauge 1.1 × 48mM)를 알비카막(tunica albica)을 통해 왼쪽 해면체 공간내로 주입하고, 침을 제거하여 가요성 도뇨관을 남겼다. 이 도뇨관은 압력 변환기(Ohmeda 5299-04)를 통해 골드 시스템에 연결하여 해면체내 압력(ICP)을 기록하였다. 일단 해면체내 압력을 확립되면, 베트본드(Vetbond)(조직 접착제, 3M)를 사용하여 도뇨관을 제자리에 밀봉시켰다. 펄스 산소측정기 및 포-네-마 데이터 입수 소프트웨어 시스템(포네마 피시올로지 플랫폼, 골드 인스트루먼트 시스템즈 인코포레이티드)을 통해 심박수를 측정하였다.
해면체내 혈류는, 포-네-마 데이터 입수 소프트웨어 시스템(포네마 피시올로지 플랫폼, 골드 인스트루먼트 시스템즈 인코포레이티드)을 사용하는플로미터(Flowmeter)로부터 직접 숫자로 기록하거나, 또는 골드 챠트 기록기 트레이스(Gould chart recorder trace)로부터 간접적으로 기록하였다. 실험 초기에 눈금을 설정하였다(0 내지 125㎖/분/100g 조직).
모든 데이터는 중간 ±s.e.m.(중간값의 표준 오차값(standard error of the mean))으로 기록한다. 스튜던츠 t-시험(Student's t-test)을 사용하여 의미있는 변화가 확인되었다. 시험 화합물을 염수중의 50% β-사이클로덱스트린중에 용해시킨다. 이들은 5 내지 10㎎/㎏의 투여량으로 피하로(s.c.) 투여된다.
앞서 본원에서 기술된 프로토콜을 사용하면, 6'-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐(5-10㎎/㎏ s.c.)과 선택적 저해제인 PDE5 (3-에틸-5-{5-[4-에틸피페라지노)설포닐-2-프로폭시페닐}-2-(2-피리딜메틸)-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(WO 98/491066 호에 기술된 바와 같음)(1㎎/㎏ i.v.(정맥내))의 동시 투여가 ICP에 유리한 효과를 가짐이 입증될 수 있다. 이들 연구는 PDE5 저해제와 화학식 I의 화합물의 동시 투여가 다수의 임상적 이점을 가짐을 제안한다. 이러한 이점들은 다른 MED 단일-치료에 반응하지 않는 MED 하위그룹을 치료하는데 효능 및 기회의 증가를 포함한다.
실시예 C - FSAD의 치료
세로토닌 5HT2c수용체 작용물질은 성적 각성의 마취된 토끼 모델에서 암컷 성기 혈류에서의 골반 신경-자극 증가를 가능케한다.
보통의 성적 각성은 성적 흥분 도중 관찰되는 다수의 생리적 반응들로 이루어진다. 이들 변화, 예컨대 질, 음순, 클리토리스 충혈은 성기 혈류의 증가로부터 유래된 것이다. 충혈은 혈장 누출을 통한 질 윤활의 증가, 질 유연성의 증가(질 평활근의 이완), 및 질 및 클리토리스의 민감성에서의 증가를 가져온다.
여성 성적 각성 장애(FSAD)는 폐경전, 폐경전후 및 폐경후(±HRT)의 여성의 40% 이하에게 영향을 미치는 매우 흔한 성적 장애이다. FSAD의 제 1 영향은, 자체적으로 질 윤활의 부족 및 만족스런 성기 감각의 부족으로서 나타나는 성기 충혈 또는 팽윤의 감소이다. 제 2 영향으로는 성적 욕구 감소, 성교 통증, 및 오르가즘에도달하는데 있어서의 어려움이 포함된다. FSAD의 가장 보편적인 원인은 질, 음순 및 클리토리스 충혈을 감소시키는 성기 혈류의 감소이다(벌만(Berman, J.), 골드스테인(Goldstein, I.), 웨빈(erbin, T.) 등의 1999년도 문헌 "Double blind placebo controlled study with crossover to assess effect of sildenafil on physiological parameters of the female sexual response.J. Urol., 161, 805"; 골드스테인 및 벌만의 1998년도 문헌 "Vasculogenic female sexual dysfunction: vaginal engorgement and clitoral erectile insufficiency syndromes.Int. J. Impot. Res., 10, S84-S90";팍( Park, K.), 골드스테인, 앤드리(Andry, C.) 등의 1997년도 문헌 "Vasculogenic female sexual dysfunction: The hemodynamic basis for vaginal engorgement insufficiency and clitoral erectile insufficiency.Int. J. Impotence Res., 9, 27-37"; 웨빈, 살림푸어(Salimpour, P.), 벌만 등의 1999년도 문헌 "Effect of sexual stimulation and age on genital blood flow in women with sexual stimulation.J. Urol., 161, 688").
본원에서 설명된 바와 같이, 본 발명은 FSAD를 앓는 여성에게 혈류를 보강시킴으로써 보통의 성적 각성을 회복 또는 강화시키는 수단을 제공한다.
방법
암컷 뉴질랜드산 토끼들(약 2.5㎏)을, 안면 마스크를 통해 산소 섭취를 유지시키면서, 미리 메데토미딘(도미토(등록상표)) 0.5㎖/㎏의 근육내 투여(i.m.)와 케타민(베탈라(등록상표)) 0.25㎖/㎏의 근육내 투여(i.m)를 조합하여 실시한다. 상기 토끼를, 기관내 관 3 ID(내부 직경)으로 둘러싸이지 않고, 인공호흡기에 연결되고, 1분당 30 내지 40회 호흡률로 유지되고, 18 내지 20㎖의 근사치 일회호흡량 및 10㎝ H2O의 최대 기도내압을 갖는 포텍스(상표명)를 사용하여 기관절개한다. 그 다음, 이소플루란(등록상표)으로 마취시키고, O2를 사용하여 2ℓ/분으로 계속적으로 호흡시킨다. 23G 또는 24G 도뇨관을 사용하여 오른쪽 가장자리 귀 정맥을 캐뉼레이팅하고, 락테이트화 링거 용액을 0.5㎖/분으로 관류시킨다. 토끼를 침습 수술 도중 3% 이소플루란으로 유지시키고, 마취를 유지시키기 위해 2%로 떨어뜨린다.
토끼의 왼쪽 사타구니 구역을 면도질하고, 넓적다리를 따라 약 5㎝ 길이로 수직 절개하였다. 대퇴부 정맥과 동맥을 노출시키고, 단리시킨 후, 약물 및 시험 화합물의 주입을 위해 PVC 도뇨관(17G)으로 캐뉼레이팅시킨다. 대퇴부 동맥에 10㎝ 깊이로 도뇨관을 삽입하는 캐뉼레이팅을 실시하여 도뇨관이 확실하게 복부 대동맥까지 도달되도록 한다. 이 동맥 도뇨관을 골드 시스템에 연결하여 혈압을 기록한다. 혈액 기체 분석을 위한 샘플을 또한 동맥 도뇨관을 통해 채취하였다. 수축시 압력 및 확장시 압력을 측정하고, 식 "(확장시 압력 × 2 + 수축시 압력) ÷ 3"을 사용하여 중간 동맥 압력을 계산하였다. 펄스 산소측정기 및 포-네-마 데이터 입수 소프트웨어 시스템(포네마 피시올로지 플랫폼, 골드 인스트루먼트 시스템즈 인코포레이티드)을 통해 심박수를 측정하였다.
복부 중앙선을 복강까지 절개하였다. 치골 바로 위 약 5㎝까지 절개하였다. 지방 및 근육을 대충 밖으로 절개 제거하여, 체강 아래로 지나가는 하복부 신경을 노출시켰다. 이는 치골 벽의 측면 곡선에 인접하게 유지시켜 치골 위에 존재하는 대퇴부 정맥 및 동맥의 손상을 막는 것이 필수적이다. 좌골 및 골반 신경은 깊숙하게 있으며, 추가 절개후 토끼의 등쪽에서 알아냈다. 좌골 신경을 일단 확인하면, 골반 신경은 쉽게 알아낸다. 골반 신경이라는 용어는 부정확하게 적용되고 있으며, 그에 대한 해부학 책에는 상기 신경들에 대해 충분하게 설명하고 있지 못하다. 그러나, 신경의 자극은 해면체내 압력 및 해면체 혈액 흐름, 및 골반 구역의 신경 분포를 증가시킨다. 골반 신경은 주위 조직으로부터 멀리 위치하며, 상기 신경 주위에 하버드 양극성 자극 전극을 위치시켰다. 신경을 약간 들어올려 조금 긴장시킨 후, 전극을 제자리에 고정시켰다. 밝은 파라핀 오일 약 1㎖를 신경 및 전극 주위에 위치시켰다. 이는 신경에 보호용 윤활제로서 작용하고, 전극의 혈액 오염을 방지한다. 전극을 그래스 S88 자극기에 연결시켰다. -5V, 0.5ms의 펄스 폭, 2 내지 16Hz의 주파수를 사용한 10초 동안의 자극과 같은 파라미터를 사용하여 골반 신경을 자극하였다. 신경을 매회 15 내지 20분 동안 자극하는 경우, 재현가능한 반응들이 얻어졌다. 각각의 실험을 시작할 때, 주파수 반응 곡선을 결정하여최대하 반응으로서 사용하는 최적 주파수, 보통 4Hz를 측정하였다. 치골의 꼬리 단부에서 복부 중간선을 절개하여 음부 구역을 노출시켰다. 결합 조직을 제거하여 클리토리스의 막을 노출시키며, 이로 인해 벽이 작은 혈관으로부터 확실히 제거되었다. 외부 질벽은 또한 임의의 결합 조직을 제거하여 노출시켰다. 하나의 레이져 도플러(Doppler) 유도 탐침(flow probe)을 질내로 3㎝ 삽입하여 탐침 샤프트의 1/2이 여전히 보일 수 있도록 하였다. 제 2 탐침을 외부 클리토리스 벽 바로 위에 놓이도록 위치시켰다. 그 다음, 이들 탐침의 위치를 신호가 얻어질 때까지 조정하였다. 제 2 탐침을 외부 질벽상의 혈관 표면 바로 위에 위치시켰다. 탐침 모두를 제자리에 죄어 고정시켰다.
시험 화합물
차키 및 나카자토의 문헌 "Expert Opin. Ther. Patents (2001), 11 (11): 1677-1692"(섹션 3.9-5HT2c, 1687면, 및 1686면의 도 7 참조)의 화합물(75), 또는 이삭의 문헌 "Drugs of the Future (2001), 26(4):383-393"(385면의 도 2 참조)의 화합물(385)에 상응하는 8,9-디클로로-2,3,4,4a-테트라하이드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-5(6H)-온.
8,9-디클로로-2,3,4,4a-테트라하이드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-5(6H)-온을 염수중의 50% β-사이클로덱스트린중에 용해시켰다. 이를 5㎎/㎏의 투여량으로 피하로(s.c.) 투여하였다.
데이터 기록
질 및 클리토리스 혈류는, 포-네-마 데이터 입수 소프트웨어 시스템(포네마 피시올로지 플랫폼, 골드 인스트루먼트 시스템즈 인코포레이티드)을 사용하는 플로미터로부터 직접 숫자로 기록하거나, 또는 골드 챠트 기록기 트레이스로부터 간접적으로 기록하였다. 실험 초기에 눈금을 설정하였다(0 내지 125㎖/분/100g 조직). 모든 데이터는 중간값의 중간 ± 표준 오차값으로 기록한다. 스튜던츠 t-시험을 사용하여 의미있는 변화가 확인되었다.
결과
세로토닌 5HT2c수용체 작용물질(8,9-디클로로-2,3,4,4a-테트라하이드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-5(6H)-온; 5㎎/㎏ s.c.)은 마취된 토끼에서 질 및 클리토리스 혈류에서의 골반-신경 자극된(PNS) 증가의 잠재적 증강인자로서 작용한다(하기 표 8 참조). s.c. 투여 30분 후가 크게 효과적이었으며, 약 1시간 동안 상승된채로 남아 있었다. 5HT2c작용물질은 PNS의 부재하에 기본적인 성기 혈류에 대한 어떠한 효과도 갖지 않았다(하기 표 8 참조). 이는 5HT2c수용체 작용물질이 성적 각성/성기 혈류를 제어하므로 FSAD를 치료하는 메커니즘(들)을 보강시킴으로써 각성 반응을 강화시킬 것이며, 성적 자극의 부재하에 각성이 유도되지 않을 것이라는 본 발명자들의 견해를 보강해주는 것이다. 이들 제제가 또한 클리토리스 혈류를 보강시켜 주기 때문에, 이들도 유사하게 오르가즘 장애의 치료에 효과적일 것이다.
하기 표 8은, 8,9-디클로로-2,3,4,4a-테트라하이드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-5(6H)-온(5㎎/㎏ s.c.)이, 성적 각성의 마취된 토끼 모델에서 피하 투여 후성기 혈류에서의 골반 신경 자극을 약 35%로 증가시킴을 보강하는 것을 설명하고 있다.

Claims (45)

  1. 하기 화학식 IA의 화합물, 그의 질소산화물; 상기 화합물 또는 상기 질소산화물의 전구약물; 상기 화합물, 상기 질소산화물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 상기 화합물, 상기 질소산화물, 상기 전구약물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물.
    화학식 IA
    Y는 질소이고,
    X 및 Z는 각각 독립적으로 CR(여기서, R은 각 경우 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, 아미노 또는 (C1-C4)알킬아미노이다)이고,
    W는 옥시, 티오, 아미노, (C1-C4)알킬아미노 또는 아세틸아미노이고,
    R1a, R1b, R1d및 R1e중 하나 이상은 독립적으로 할로겐, 니트로, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 시아노, -C(O)NH2, (C1-C4)알킬, 할로-치환된 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 할로-치환된 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1a및 R1b는 함께 5원 또는 6원 방향족 또는 부분-포화 또는 전체-포화 융합 고리를 형성하거나, 또는 R1a는 R2a또는 R2b와 함께 5원 또는 6원 전체-포화 융합 고리를 형성하고,
    R1c는 수소이고,
    R2a및 R2b는 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 부분-포화 또는 전체-포화 (C3-C6)사이클로알킬이거나, 또는 이들중 하나는 R1a와 함께 5원 또는 6원 전체-포화 융합 고리를 형성하고,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    R3a및 R3b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, 또는 하이드록시-, 플루오로- 또는 (C1-C4)알콕시-치환된 (C1-C4)알킬이고,
    R4는 수소, 하이드록시, (C1-C4)알킬, 하이드록시- 또는 시아노-치환된 (C1-C4)알킬, 또는 (C1-C4)알킬카보닐, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시-카보닐 또는 (C3-C4)알케닐이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Y가 질소이고,
    X 및 Z가 각각 독립적으로 CR(여기서, R은 각 경우 수소, 클로로, 플루오로 또는메틸이다)이고,
    (i) R1a가 할로겐, (C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고, R1b, R1d및 R1e가 각각 수소이거나, (ii) R1b가 할로겐, 메틸 또는 메톡시이고, R1a, R1d및 R1e가 각각 수소이거나, (iii) R1a및 R1b가 각각 독립적으로 할로겐 또는 메틸이고, R1d및 R1e가 각각 수소이거나, (iv) R1b및 R1d가 각각 독립적으로 할로겐 또는 메틸이고, R1a및 R1e가 각각 수소이거나, (v) R1a및 R1d가 각각 독립적으로 할로겐 또는 메틸이고, R1b및 R1e가 각각 수소이거나, (vi) R1a및 R1e가 각각 독립적으로 할로겐 또는 메틸이고, R1b및 R1d가 각각 수소이거나, 또는 (vii) R1a, R1b및 R1d가 각각 독립적으로 할로겐 또는 메틸이고, R1e가 수소이고,
    W가 옥시 또는 아미노이고,
    n이 1이고,
    R2a및 R2b가 각각 독립적으로 메틸 또는 수소이고,
    R3a및 R3b가 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고,
    R4가 수소 또는 (C1-C4)알킬인 화합물, 그의 질소산화물; 상기 화합물 또는 상기 질소산화물의 전구약물; 상기 화합물, 상기 질소산화물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 상기 화합물, 상기 질소산화물, 상기 전구약물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    Y가 질소이고,
    X 및 Z가 각각 독립적으로 CR(여기서, R은 각 경우 수소 또는 메틸이다)이고,
    (i) R1a가 할로겐, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고, R1b, R1d및 R1e가 각각 수소이거나, (ii) R1b가 할로겐 또는 메틸이고, R1a, R1d및 R1e가 각각 수소이거나, (iii) R1b및 R1d가 각각 독립적으로 할로겐 또는 메틸이고, R1a및 R1e가 각각 수소이거나, 또는 (iv) R1a및 R1d가 각각 독립적으로 할로겐 또는 메틸이고, R1b및 R1e가 각각 수소이고,
    W가 옥시 또는 아미노이고,
    n이 1이고,
    R2a및 R2b가 각각 독립적으로 메틸 또는 수소이고,
    R3a가 수소, (2R)-메틸 또는 (2R)-에틸이고,
    R3b가 수소이고,
    R4가 수소 또는 (C1-C4)알킬인 화합물, 그의 질소산화물; 상기 화합물 또는 상기 질소산화물의 전구약물; 상기 화합물, 상기 질소산화물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 상기 화합물, 상기 질소산화물, 상기 전구약물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3-클로로-벤질옥시)-2-에틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3-플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3-클로로-벤질옥시)-(2R)-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3-플루오로-벤질옥시)-(2R)-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐 4'-옥사이드;
    6'-(2,5-디클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(2-플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3-니트로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일옥시메틸)-벤조니트릴;
    6'-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    5'-브로모-6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3-브로모-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일옥시메틸)-페닐아민;
    6'-(2-메틸-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3-클로로-벤질옥시)-5'-플루오로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    5'-클로로-6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(인단-(1S)-일옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3-메티-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일아민;
    6'-(2-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(2-클로로-벤질옥시)-(2R)-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3,4-디플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3,5-디플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    (3-플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
    (3-클로로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
    (3,5-디플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
    3-[(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일아미노)-메틸]-벤조니트릴;
    (2,5-디플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
    (3,5-디클로로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
    (3-클로로-벤질)-(2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
    (3-플루오로-벤질)-(2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
    (2-클로로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
    (2-클로로-6-플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
    (2,3-디플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
    N-(3-클로로-벤질)-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아세트아미드;
    6'-(3-클로로-벤질설파닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐; 및
    6'-벤질설파닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 그의 질소산화물; 상기 화합물 또는 상기 질소산화물의 전구약물; 상기 화합물, 상기 질소산화물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 상기 화합물, 상기 질소산화물, 상기 전구약물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3-클로로-벤질옥시)-(2R)-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(2-클로로-벤질옥시)-(2R)-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3-플루오로-벤질옥시)-(2R)-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(2-플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3-플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3-클로로-벤질옥시)-2-에틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(2,5-디클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3,5-디플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    (3-플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
    (3-클로로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
    (3,5-디플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
    (3,5-디클로로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
    (2-클로로-6-플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
    6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐 4'-옥사이드;
    N-(3-클로로-벤질)-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아세트아미드;
    6'-(3-클로로-벤질설파닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐; 및
    6'-(인단-(1S)-일옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 그의 질소산화물; 상기 화합물 또는 상기 질소산화물의 전구약물; 상기 화합물, 상기 질소산화물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 상기 화합물, 상기 질소산화물, 상기 전구약물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3-플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐 4'-옥사이드;
    (3-플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
    6'-(3-클로로-벤질옥시)-(2R)-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3,5-디플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐; 및
    6'-(인단-(1S)-일옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 그의 질소산화물; 상기 화합물 또는 상기 질소산화물의 전구약물; 상기 화합물, 상기 질소산화물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 상기 화합물, 상기 질소산화물, 상기 전구약물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물.
  7. 하기 식의 화합물, 그의 질소산화물; 상기 화합물 또는 상기 질소산화물의 전구약물; 상기 화합물, 상기 질소산화물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 상기 화합물, 상기 질소산화물, 상기 전구약물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐의 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 시트레이트, L-말레이트 또는 D,L-타르트레이트 염인 화합물.
  9. (1) 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 따른 화합물, 그의 질소산화물; 상기 화합물 또는 상기 질소산화물의 전구약물; 상기 화합물, 상기 질소산화물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 상기 화합물, 상기 질소산화물, 상기 전구약물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물; 및
    (2) 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    하나 이상의 다른 약제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 다른 약제가 항비만제인 약학 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 항비만제가 아포리포프로틴-B 분비/미세소체 트리글리세라이드 전달 단백질(아포-B/MTP) 저해제, MCR-4 작용물질, 콜레시스토키닌(cholecystokinin)-A(CCK-A) 작용물질, 모노아민 재흡수 저해제, 교감신경흥분제, β3아드레날린 수용체 작용물질, 도파민 작용물질, 멜라닌세포자극 호르몬 수용체 유사물질, 카나비노이드(cannabinoid) 1 수용체 길항물질, 멜라닌 농축 호르몬 길항물질, 렙틴, 렙틴 유사물질, 렙틴 수용체 작용물질, 갈라닌 길항물질, 리파제 저해제, 봄베신 작용물질, 뉴로펩타이드-Y 길항물질, 갑상성흥분제, 데하이드로에피안드로스테론 또는 그의 유사물질, 글루코코르티코이드 수용체 작용물질 또는 길항물질, 오렉신 수용체 길항물질, 우로코르틴 결합 단백질 길항물질, 글루카곤-유사 펩타이드-1 수용체 작용물질, 섬모 향신경 인자, AGRP(인간 아고우티-관련 단백질), 그렐린(ghrelin) 수용체 길항물질, 히스타민 3 수용체 길항물질 또는 역 작용물질, 및 뉴로메딘 U 수용체 작용물질로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  13. (1) 하기 화학식 IB의 화합물, 그의 질소산화물; 상기 화합물 또는 상기 질소산화물의 전구약물; 상기 화합물, 상기 질소산화물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 상기 화합물, 상기 질소산화물, 상기 전구약물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물;
    (2) 항비만제; 및
    (3) 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
    화학식 IB
    Y는 질소이고,
    X 및 Z는 각각 독립적으로 CR(여기서, R은 각 경우 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, 아미노 또는 (C1-C4)알킬아미노이다)이고,
    W는 옥시, 티오, 아미노, (C1-C4)알킬아미노 또는 아세틸아미노이고,
    R1a, R1b, R1c, R1d및 R1e는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)알킬, 할로-치환된 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로-치환된 (C1-C4)알콕시 또는 -C(O)NH2이거나, 또는 R1a및 R1b는 함께 5원 또는 6원 방향족 또는 부분-포화 또는 전체-포화 융합 고리를 형성하거나, 또는 R1a는 R2a또는 R2b와 함께 5원 또는 6원 전체-포화 융합 고리를 형성하고,
    R2a및 R2b는 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 부분-포화 또는 전체-포화 (C3-C6)사이클로알킬이거나, 또는 이들중 하나는 R1a와 함께 5원 또는 6원 전체-포화 융합 고리를 형성하고,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    R3a및 R3b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, 또는 하이드록시-, 플루오로- 또는 (C1-C4)알콕시-치환된 (C1-C4)알킬이고,
    R4는 수소, 하이드록시, (C1-C4)알킬, 하이드록시- 또는 시아노-치환된 (C1-C4)알킬, 또는 (C1-C4)알킬카보닐, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시-카보닐 또는 (C3-C4)알케닐이다.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 항비만제가 아포-B/MTP 저해제, MCR-4 작용물질, CCK-A 작용물질, 모노아민 재흡수 저해제, 교감신경흥분제, β3아드레날린 수용체 작용물질, 도파민 작용물질, 멜라닌세포자극 호르몬 수용체 유사물질, 카나비노이드 1 수용체 길항물질, 멜라닌 농축 호르몬 길항물질, 렙틴, 렙틴 유사물질, 렙틴 수용체 작용물질, 갈라닌 길항물질, 리파제 저해제, 봄베신 작용물질, 뉴로펩타이드-Y 길항물질, 갑상성흥분제, 데하이드로에피안드로스테론 또는 그의 유사물질, 글루코코르티코이드 수용체 작용물질 또는 길항물질, 오렉신 수용체 길항물질, 우로코르틴 결합 단백질 길항물질, 글루카곤-유사 펩타이드-1 수용체 작용물질, 섬모 향신경 인자, 인간 아고우티-관련 단백질, 그렐린 수용체 길항물질, 히스타민 3 수용체 길항물질 또는 역 작용물질, 및 뉴로메딘 U 수용체 작용물질로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  15. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서,
    상기 화학식 IB의 화합물이
    6'-벤질옥시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3-클로로-벤질옥시)-2-에틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3-플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3-클로로-벤질옥시)-(2R)-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3-플루오로-벤질옥시)-(2R)-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐 4'-옥사이드;
    6'-(2,5-디클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(2-플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3-니트로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일옥시메틸)-벤조니트릴;
    6'-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    5'-브로모-6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3-브로모-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일옥시메틸)-페닐아민;
    6'-(2-메틸-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3-클로로-벤질옥시)-5'-플루오로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    5'-클로로-6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(인단-(1S)-일옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3-메티-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일아민;
    6'-(2-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(2-클로로-벤질옥시)-(2R)-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3,4-디플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3,5-디플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    (3-플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
    (3-클로로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
    (3,5-디플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
    3-[(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일아미노)-메틸]-벤조니트릴;
    (2,5-디플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
    (3,5-디클로로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
    (3-클로로-벤질)-(2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
    (3-플루오로-벤질)-(2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
    (2-클로로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
    (2-클로로-6-플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
    (2,3-디플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
    N-(3-클로로-벤질)-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아세트아미드;
    6'-(3-클로로-벤질설파닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐; 및
    6'-벤질설파닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 그의 질소산화물; 상기 화합물 또는 상기 질소산화물의 전구약물; 상기 화합물, 상기 질소산화물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 상기 화합물, 상기 질소산화물, 상기 전구약물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물인 약학 조성물.
  16. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서,
    상기 화학식 IB의 화합물이
    6'-벤질옥시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3-클로로-벤질옥시)-(2R)-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(2-클로로-벤질옥시)-(2R)-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3-플루오로-벤질옥시)-(2R)-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(2-플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3-플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3-클로로-벤질옥시)-2-에틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(2,5-디클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3,5-디플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    (3-플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
    (3-클로로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
    (3,5-디플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
    (3,5-디클로로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
    (2-클로로-6-플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
    6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐 4'-옥사이드;
    N-(3-클로로-벤질)-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아세트아미드;
    6'-(3-클로로-벤질설파닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐; 및
    6'-(인단-(1S)-일옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 그의 질소산화물; 상기 화합물 또는 상기 질소산화물의 전구약물; 상기 화합물, 상기 질소산화물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 상기 화합물, 상기 질소산화물, 상기 전구약물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물인 약학 조성물.
  17. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서,
    상기 화학식 IB의 화합물이
    6'-벤질옥시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3-플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐 4'-옥사이드;
    (3-플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
    6'-(3-클로로-벤질옥시)-(2R)-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3,5-디플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐; 및
    6'-(인단-(1S)-일옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 그의 질소산화물; 상기 화합물 또는 상기 질소산화물의 전구약물; 상기 화합물, 상기 질소산화물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 상기 화합물, 상기 질소산화물, 상기 전구약물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물인 약학 조성물.
  18. 5-HT2수용체-매개 질환, 상태 또는 장애를 앓는 동물을 치료하는 방법으로서, 치료 효과량의 하기 화학식 IB의 화합물, 그의 질소산화물; 상기 화합물 또는 상기 질소산화물의 전구약물; 상기 화합물, 상기 질소산화물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 상기 화합물, 상기 질소산화물, 상기 전구약물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물을 상기 동물에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
    화학식 IB
    Y는 질소이고,
    X 및 Z는 각각 독립적으로 CR(여기서, R은 각 경우 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, 아미노 또는 (C1-C4)알킬아미노이다)이고,
    W는 옥시, 티오, 아미노, (C1-C4)알킬아미노 또는 아세틸아미노이고,
    R1a, R1b, R1c, R1d및 R1e는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)알킬, 할로-치환된 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로-치환된 (C1-C4)알콕시 또는 -C(O)NH2이거나, 또는 R1a및 R1b는 함께 5원 또는 6원 방향족 또는 부분-포화 또는 전체-포화 융합 고리를 형성하거나, 또는 R1a는 R2a또는 R2b와 함께 5원 또는 6원 전체-포화 융합 고리를 형성하고,
    R2a및 R2b는 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 부분-포화 또는 전체-포화 (C3-C6)사이클로알킬이거나, 또는 이들중 하나는 R1a와 함께 5원 또는 6원 전체-포화 융합 고리를 형성하고,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    R3a및 R3b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, 또는 하이드록시-, 플루오로- 또는 (C1-C4)알콕시-치환된 (C1-C4)알킬이고,
    R4는 수소, 하이드록시, (C1-C4)알킬, 하이드록시- 또는 시아노-치환된 (C1-C4)알킬, 또는 (C1-C4)알킬카보닐, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시-카보닐 또는 (C3-C4)알케닐이다.
  19. 제 18 항에 있어서,
    상기 화학식 IB의 화합물이
    6'-벤질옥시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3-클로로-벤질옥시)-2-에틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3-플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3-클로로-벤질옥시)-(2R)-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3-플루오로-벤질옥시)-(2R)-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐 4'-옥사이드;
    6'-(2,5-디클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(2-플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3-니트로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일옥시메틸)-벤조니트릴;
    6'-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    5'-브로모-6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3-브로모-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    3-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일옥시메틸)-페닐아민;
    6'-(2-메틸-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3-클로로-벤질옥시)-5'-플루오로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    5'-클로로-6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(인단-(1S)-일옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3-메티-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일아민;
    6'-(2-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(2-클로로-벤질옥시)-(2R)-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3,4-디플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3,5-디플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    (3-플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
    (3-클로로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
    (3,5-디플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
    3-[(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일아미노)-메틸]-벤조니트릴;
    (2,5-디플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
    (3,5-디클로로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
    (3-클로로-벤질)-(2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
    (3-플루오로-벤질)-(2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
    (2-클로로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
    (2-클로로-6-플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
    (2,3-디플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
    N-(3-클로로-벤질)-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아세트아미드;
    6'-(3-클로로-벤질설파닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐; 및
    6'-벤질설파닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 그의 질소산화물; 상기 화합물 또는 상기 질소산화물의 전구약물; 상기 화합물, 상기 질소산화물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 상기 화합물, 상기 질소산화물, 상기 전구약물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물인 방법.
  20. 제 18 항에 있어서,
    상기 화학식 IB의 화합물이
    6'-벤질옥시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3-클로로-벤질옥시)-(2R)-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(2-클로로-벤질옥시)-(2R)-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3-플루오로-벤질옥시)-(2R)-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(2-플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3-플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3-클로로-벤질옥시)-2-에틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(2,5-디클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3,5-디플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    (3-플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
    (3-클로로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
    (3,5-디플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
    (3,5-디클로로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
    (2-클로로-6-플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
    6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐 4'-옥사이드;
    N-(3-클로로-벤질)-N-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아세트아미드;
    6'-(3-클로로-벤질설파닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐; 및
    6'-(인단-(1S)-일옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐로 이루어진군으로부터 선택되는 화합물, 그의 질소산화물; 상기 화합물 또는 상기 질소산화물의 전구약물; 상기 화합물, 상기 질소산화물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 상기 화합물, 상기 질소산화물, 상기 전구약물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물인 방법.
  21. 제 18 항에 있어서,
    상기 화학식 IB의 화합물이
    6'-벤질옥시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3-플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐 4'-옥사이드;
    (3-플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민;
    6'-(3-클로로-벤질옥시)-(2R)-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(3,5-디플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐; 및
    6'-(인단-(1S)-일옥시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 그의 질소산화물; 상기 화합물 또는 상기 질소산화물의 전구약물; 상기 화합물, 상기 질소산화물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 상기 화합물, 상기 질소산화물, 상기 전구약물 또는 상기 염의용매화물 또는 수화물인 방법.
  22. 제 18 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 5-HT2수용체-매개 질환, 상태 또는 장애가 5-HT2c수용체-매개 질환, 상태 또는 장애인 방법.
  23. 제 18 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 5-HT2수용체-매개 질환, 상태 또는 장애가 체중 감소, 비만, 이상식욕항진, 월경전 증후군 또는 황체기 증후군(late luteal phase syndrome), 우울증, 비전형 우울증(atypical depression), 양극성 장애(bipolar disorder), 정신병, 정신분열증, 편두통, 알콜중독, 담배 남용(tobacco abuse), 공황 장애, 불안, 외상후 증후군, 기억상실, 노인성 치매, 사회 공포증(social phobia), 주의력결핍 과다활동 장애(attention deficit hyperactivity disorder), 파탄행동 장애(disruptive behavior disorder), 충동 조절 장애(impulse control disorder), 경계인격 장애(borderline personality disorder), 강박 장애(obsessive compulsive disorder), 만성 피로 증후군, 남성의 성적 기능장애, 여성의 성적 기능장애, 신경성 식욕부진, 수면 장애, 자폐증, 발작 장애, 간질, 무언증, 척수 손상, 중추신경계 손상, 심혈관계 장애, 위장관계 장애, 요붕증(diabetes insipidus) 및 II형 당뇨병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  24. 5-HT2수용체-매개 질환, 상태 또는 장애를 앓는 동물을 치료하는 방법으로서, 치료 효과량의 제 9 항 내지 제 13 항중 어느 한 항의 약학 조성물을 상기 동물에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  25. 제 24 항에 있어서,
    상기 5-HT2수용체-매개 질환, 상태 또는 장애가 5-HT2c수용체-매개 질환, 상태 또는 장애인 방법.
  26. 제 24 항에 있어서,
    상기 5-HT2수용체-매개 질환, 상태 또는 장애가 체중 감소, 비만, 이상식욕항진, 월경전 증후군 또는 황체기 증후군, 우울증, 비전형 우울증, 양극성 장애, 정신병, 정신분열증, 편두통, 알콜중독, 담배 남용, 공황 장애, 불안, 외상후 증후군, 기억상실, 노인성 치매, 사회 공포증, 주의력결핍 과다활동 장애, 파탄행동 장애, 충동 조절 장애, 경계인격 장애, 강박 장애, 만성 피로 증후군, 남성의 성적 기능장애, 여성의 성적 기능장애, 신경성 식욕부진, 수면 장애, 자폐증, 발작 장애, 간질, 무언증, 척수 손상, 중추신경계 손상, 심혈관계 장애, 위장관계 장애, 요붕증 및 II형 당뇨병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  27. 5-HT2수용체-매개 질환, 상태 또는 장애를 앓는 동물을 치료하는 방법으로서,
    a) 치료 효과량의 하기 화학식 IB의 화합물, 그의 질소산화물; 상기 화합물 또는 상기 질소산화물의 전구약물; 상기 화합물, 상기 질소산화물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 상기 화합물, 상기 질소산화물, 상기 전구약물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물; 및
    b) 아포-B/MTP 저해제, MCR-4 작용물질, CCK-A 작용물질, 모노아민 재흡수 저해제, 교감신경흥분제, β3아드레날린 수용체 작용물질, 도파민 작용물질, 멜라닌세포자극 호르몬 수용체 유사물질, 카나비노이드 1 수용체 길항물질, 멜라닌 농축 호르몬 길항물질, 렙틴, 렙틴 유사물질, 렙틴 수용체 작용물질, 갈라닌 길항물질, 리파제 저해제, 봄베신 작용물질, 뉴로펩타이드-Y 길항물질, 갑상성흥분제, 데하이드로에피안드로스테론 또는 그의 유사물질, 글루코코르티코이드 수용체 작용물질 또는 길항물질, 오렉신 수용체 길항물질, 우로코르틴 결합 단백질 길항물질, 글루카곤-유사 펩타이드-1 수용체 작용물질, 섬모 향신경 인자, AGRP, 그렐린 수용체 길항물질, 히스타민 3 수용체 길항물질 또는 역 작용물질, 및 뉴로메딘 U 수용체 작용물질로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료 효과량의 하나 이상의 추가 약제를 상기 동물에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
    화학식 IB
    Y는 질소이고,
    X 및 Z는 각각 독립적으로 CR(여기서, R은 각 경우 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, 아미노 또는 (C1-C4)알킬아미노이다)이고,
    W는 옥시, 티오, 아미노, (C1-C4)알킬아미노 또는 아세틸아미노이고,
    R1a, R1b, R1c, R1d및 R1e는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)알킬, 할로-치환된 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로-치환된 (C1-C4)알콕시 또는 -C(O)NH2이거나, 또는 R1a및 R1b는 함께 5원 또는 6원 방향족 또는 부분-포화 또는 전체-포화 융합 고리를 형성하거나, 또는 R1a는 R2a또는 R2b와 함께 5원 또는 6원 전체-포화 융합 고리를 형성하고,
    R2a및 R2b는 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 부분-포화 또는 전체-포화 (C3-C6)사이클로알킬이거나, 또는 이들중 하나는 R1a와 함께 5원 또는 6원 전체-포화 융합 고리를 형성하고,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    R3a및 R3b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, 또는 하이드록시-, 플루오로- 또는 (C1-C4)알콕시-치환된 (C1-C4)알킬이고,
    R4는 수소, 하이드록시, (C1-C4)알킬, 하이드록시- 또는 시아노-치환된 (C1-C4)알킬, 또는 (C1-C4)알킬카보닐, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시-카보닐 또는 (C3-C4)알케닐이다.
  28. 제 27 항에 있어서,
    상기 화학식 IB의 화합물, 그의 질소산화물; 상기 화합물 또는 상기 질소산화물의 전구약물; 상기 화합물, 상기 질소산화물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 상기 화합물, 상기 질소산화물, 상기 전구약물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물; 및 상기 하나 이상의 추가 약제를 동시에 투여하는 방법.
  29. 제 27 항에 있어서,
    상기 화학식 IB의 화합물, 그의 질소산화물; 상기 화합물 또는 상기 질소산화물의 전구약물; 상기 화합물, 상기 질소산화물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 상기 화합물, 상기 질소산화물, 상기 전구약물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물; 및 상기 하나 이상의 추가 약제를 순차적으로 투여하는 방법.
  30. 제 27 항에 있어서,
    상기 화학식 IB의 화합물, 그의 질소산화물; 상기 화합물 또는 상기 질소산화물의 전구약물; 상기 화합물, 상기 질소산화물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 상기 화합물, 상기 질소산화물, 상기 전구약물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물; 및 상기 하나 이상의 추가 약제를,
    상기 화학식 IB의 화합물, 그의 질소산화물; 상기 화합물 또는 상기 질소산화물의 전구약물; 상기 화합물, 상기 질소산화물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 상기 화합물, 상기 질소산화물, 상기 전구약물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물; 상기 하나 이상의 추가 약제, 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제, 담체 또는 그의 혼합물을 포함하는 단일 약학 조성물로서 투여하는 방법.
  31. 제 27 항에 있어서,
    상기 화학식 IB의 화합물, 그의 질소산화물; 상기 화합물 또는 상기 질소산화물의 전구약물; 상기 화합물, 상기 질소산화물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 상기 화합물, 상기 질소산화물, 상기 전구약물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물; 및 상기 하나 이상의 추가 약제를,
    (i) 상기 화학식 IB의 화합물, 그의 질소산화물; 상기 화합물 또는 상기 질소산화물의 전구약물; 상기 화합물, 상기 질소산화물 또는 상기 전구약물의 약학적으로허용가능한 염; 또는 상기 화합물, 상기 질소산화물, 상기 전구약물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물; 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제 1 조성물; 및 (ii) 상기 하나 이상의 추가 약제 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제 2 조성물을 포함하는 2개의 개별적인 약학 조성물로서 투여하는 방법.
  32. 식용 동물에서 살코기 함량을 증가시키는 방법으로서, 살코기 증가량의 하기 화학식 IB의 화합물, 그의 질소산화물; 상기 화합물 또는 상기 질소산화물의 전구약물; 상기 화합물, 상기 질소산화물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 상기 화합물, 상기 질소산화물, 상기 전구약물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물을 상기 식용 동물에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
    화학식 IB
    Y는 질소이고,
    X 및 Z는 각각 독립적으로 CR(여기서, R은 각 경우 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, 아미노 또는 (C1-C4)알킬아미노이다)이고,
    W는 옥시, 티오, 아미노, (C1-C4)알킬아미노 또는 아세틸아미노이고,
    R1a, R1b, R1c, R1d및 R1e는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)알킬, 할로-치환된 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로-치환된 (C1-C4)알콕시 또는 -C(O)NH2이거나, 또는 R1a및 R1b는 함께 5원 또는 6원 방향족 또는 부분-포화 또는 전체-포화 융합 고리를 형성하거나, 또는 R1a는 R2a또는 R2b와 함께 5원 또는 6원 전체-포화 융합 고리를 형성하고,
    R2a및 R2b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, 부분-포화 또는 전체-포화 (C3-C6)사이클로알킬이거나, 또는 이들중 하나는 R1a와 함께 5원 또는 6원 전체-포화 융합 고리를 형성하고,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    R3a및 R3b는 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 또는 하이드록시-, 플루오로- 또는 (C1-C4)알콕시-치환된 (C1-C4)알킬이고,
    R4는 수소, 하이드록시, (C1-C4)알킬, 하이드록시- 또는 시아노-치환된 (C1-C4)알킬, 또는 (C1-C4)알킬카보닐, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시-카보닐 또는 (C3-C4)알케닐이다.
  33. 식용 동물에서 살코기 함량을 증가시키는 방법으로서, 살코기 증가량의 제 9 항의 약학 조성물을 상기 식용 동물에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  34. 하기 화학식 IC의 화합물, 그의 질소산화물; 상기 화합물 또는 상기 질소산화물의 전구약물; 상기 화합물, 상기 질소산화물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 상기 화합물, 상기 질소산화물, 상기 전구약물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물.
    화학식 IC
    Y는 질소이고,
    X 및 Z는 각각 독립적으로 CR(여기서, R은 각 경우 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, 아미노 또는 (C1-C4)알킬아미노이다)이고,
    W는 옥시, 티오, 아미노, (C1-C4)알킬아미노 또는 아세틸아미노이고,
    Q는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 푸란-3-일, 푸란-2-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 티아졸-2-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 피라졸-3-일, 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 이소퀴놀린-3-일, 벤조푸란-2-일, 벤조푸란-3-일, 이소벤조푸란-3-일, 벤조티오펜-2-일, 벤조티오펜-3-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, 2H-이미다졸-2-일, 옥사졸-2-일, 이속사졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,3,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,3-티아디아졸-4-일, 1,2,3-티아디아졸-5-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 1,3,4-티아디아졸-5-일 및 1,2,4-옥사티아졸-3-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 그룹이며, 여기서 상기 헤테로아릴 그룹은 할로, (C1-C4)알킬, 시아노, 니트로, 아미노, (C1-C4)알킬아미노 또는 (C1-C4)알킬옥시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고,
    R2a및 R2b는 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬 또는 부분-포화 또는 전체-포화 (C3-C6)사이클로알킬이고,
    R3a및 R3b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, 또는 하이드록시-, 플루오로- 또는 (C1-C4)알콕시-치환된 (C1-C4)알킬이고,
    R4는 수소, 하이드록시, (C1-C4)알킬, 하이드록시- 또는 시아노-치환된 (C1-C4)알킬, 또는 (C1-C4)알킬카보닐, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시-카보닐 또는 (C3-C4)알케닐이다.
  35. 제 34 항에 있어서,
    6'-(피리딘-3-일메톡시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    2-메틸-6'-(피리딘-3-일메톡시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(티오펜-3-일메톡시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-([1,2,3]티아디아졸-4-일메톡시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(6-플루오로-피리딘-2-일메톡시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    2-메틸-6'-(6-메틸-피리딘-2-일메톡시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐;
    6'-(6-메틸-피리딘-2-일메톡시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐; 및
    6'-(6-클로로-피리딘-2-일메톡시)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 그의 질소산화물; 상기 화합물 또는 상기 질소산화물의 전구약물; 상기 화합물, 상기 질소산화물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 상기 화합물, 상기 질소산화물, 상기 전구약물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물.
  36. 5-HT2수용체-매개 질환, 상태 또는 장애를 앓는 동물을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 치료 효과량의 제 34 항의 화합물, 그의 질소산화물; 상기 화합물 또는 상기 질소산화물의 전구약물; 상기 화합물, 상기 질소산화물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 상기 화합물, 상기 질소산화물, 상기 전구약물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물을 상기 동물에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  37. 제 36 항에 있어서,
    상기 5-HT2수용체-매개 질환, 상태 또는 장애가 5-HT2c수용체-매개 질환, 상태 또는 장애인 방법.
  38. 제 36 항에 있어서,
    상기 5-HT2수용체-매개 질환, 상태 또는 장애가 체중 감소, 비만, 이상식욕항진, 월경전 증후군 또는 황체기 증후군, 우울증, 비전형 우울증, 양극성 장애, 정신병, 정신분열증, 편두통, 알콜중독, 담배 남용, 공황 장애, 불안, 외상후 증후군, 기억상실, 노인성 치매, 사회 공포증, 주의력결핍 과다활동 장애, 파탄행동 장애, 충동 조절 장애, 경계인격 장애, 강박 장애, 만성 피로 증후군, 남성의 성적 기능장애, 여성의 성적 기능장애, 신경성 식욕부진, 수면 장애, 자폐증, 발작 장애, 간질, 무언증, 척수 손상, 중추신경계 손상, 심혈관계 장애, 위장관계 장애, 요붕증 및 II형 당뇨병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  39. 여성 성적 기능장애(FSD)를 치료하는 방법으로서, 치료 효과량의 제 1 항 내지 제 8 항, 제 34 항 및 제 35 항중 어느 한 항의 화합물, 그의 질소산화물; 상기 화합물 또는 상기 질소산화물의 전구약물; 상기 화합물, 상기 질소산화물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 상기 화합물, 상기 질소산화물, 상기 전구약물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물을 상기 치료가 필요한 여성에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  40. 여성 성적 기능장애(FSD)를 치료하는 방법으로서, 치료 효과량의 하기 화학식 IB의 화합물, 그의 질소산화물; 상기 화합물 또는 상기 질소산화물의 전구약물; 상기 화합물, 상기 질소산화물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 상기 화합물, 상기 질소산화물, 상기 전구약물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물을 상기 치료가 필요한 여성에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
    화학식 IB
    Y는 질소이고,
    X 및 Z는 각각 독립적으로 CR(여기서, R은 각 경우 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, 아미노 또는 (C1-C4)알킬아미노이다)이고,
    W는 옥시, 티오, 아미노, (C1-C4)알킬아미노 또는 아세틸아미노이고,
    R1a, R1b, R1c, R1d및 R1e는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)알킬, 할로-치환된 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로-치환된 (C1-C4)알콕시 또는 -C(O)NH2이거나, 또는 R1a및 R1b는 함께 5원 또는 6원 방향족 또는 부분-포화 또는 전체-포화 융합 고리를 형성하거나, 또는 R1a는 R2a또는 R2b와 함께 5원 또는 6원 전체-포화 융합 고리를 형성하고,
    R2a및 R2b는 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 부분-포화 또는 전체-포화 (C3-C6)사이클로알킬이거나, 또는 이들중 하나는 R1a와 함께 5원 또는 6원 전체-포화 융합 고리를 형성하고,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    R3a및 R3b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, 또는 하이드록시-, 플루오로- 또는 (C1-C4)알콕시-치환된 (C1-C4)알킬이고,
    R4는 수소, 하이드록시, (C1-C4)알킬, 하이드록시- 또는 시아노-치환된 (C1-C4)알킬, 또는 (C1-C4)알킬카보닐, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시-카보닐 또는 (C3-C4)알케닐이다.
  41. 제 39 항에 있어서,
    FSD를 치료하기 위한 하나 이상의 추가 활성제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  42. 제 40 항에 있어서,
    FSD를 치료하기 위한 하나 이상의 추가 활성제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  43. 제 41 항 또는 제 42 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 추가 활성제가 (1) 에스트로겐 수용체 조정자(modulator), 에스트로겐 작용물질, 에스트로겐 길항물질 또는 이들의 조합; (2) 테스토스테론 대체제(replacement agent), 테스토스테르논(토스트렐(Tostrelle)), 디하이드로테스토스테론, 데하이드로에피안드로스테론(DHEA), 테스토스테론 이식물, 또는 이들의 조합; (3) 에스트로겐, 에스트로겐과 메드록시프로게스테론 또는 메드록시프로게스테론 아세테이트(MPA)의 조합, 또는 에스트로겐 및 메틸 테스토스테론 호르몬 대체 치료제(replacement therapy agent); (4) 하나 이상의 도파민성 약제; (5) 하나 이상의 NPY(뉴로펩타이드 Y) 저해제; (6) 하나 이상의 멜라노코르틴 수용체 작용물질 또는 조정자 또는 멜라노코르틴 증강인자(enhancer); (7) 하나 이상의 NEP 저해제; (8) 하나 이상의 PDE 저해제; 및 (9) 하나 이상의 봄베신 수용체 길항물질 또는 조정자로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  44. 제 40 항 내지 제 42 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 FSD가 여성 성적 각성 장애(FSAD), 여성 오르가즘 장애(FOD), 성욕 감소장애(hypoactive sexual desire disorder, HSDD) 또는 성적 통증 장애인 방법.
  45. 남성 발기 기능장애(MED)를 치료하는 방법으로서, 치료 효과량의 제 1 항 내지 제 8 항, 제 34 항 및 제 35 항중 어느 한 항의 화합물, 그의 질소산화물; 상기 화합물 또는 상기 질소산화물의 전구약물; 상기 화합물, 상기 질소산화물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 상기 화합물, 상기 질소산화물, 상기 전구약물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물을 상기 치료가 필요한 남성에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
KR10-2003-7016704A 2001-06-21 2002-06-17 5-ｈｔ 수용체 리간드 및 그의 용도 KR20040010767A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29995301P 2001-06-21 2001-06-21
US60/299,953 2001-06-21
PCT/IB2002/002293 WO2003000666A1 (en) 2001-06-21 2002-06-17 5-ht receptor ligands and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20040010767A true KR20040010767A (ko) 2004-01-31

Family

ID=23157027

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020037016699A KR100566854B1 (ko) 2001-06-21 2002-06-17 5-ｈｔ 수용체 리간드 및 그의 용도
KR10-2003-7016704A KR20040010767A (ko) 2001-06-21 2002-06-17 5-ｈｔ 수용체 리간드 및 그의 용도

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020037016699A KR100566854B1 (ko) 2001-06-21 2002-06-17 5-ｈｔ 수용체 리간드 및 그의 용도

Country Status (39)

Country Link
US (6) US6825198B2 (ko)
EP (2) EP1401819A1 (ko)
JP (2) JP2004534823A (ko)
KR (2) KR100566854B1 (ko)
CN (2) CN1630645A (ko)
AP (1) AP2002002561A0 (ko)
AR (1) AR036095A1 (ko)
AU (1) AU2002309173B2 (ko)
BG (2) BG108495A (ko)
BR (2) BR0210503A (ko)
CA (2) CA2455292A1 (ko)
CR (1) CR7168A (ko)
CZ (2) CZ20033508A3 (ko)
DO (1) DOP2002000412A (ko)
EA (2) EA007183B1 (ko)
EC (2) ECSP034881A (ko)
EE (2) EE200400026A (ko)
GE (1) GEP20053655B (ko)
GT (1) GT200200120A (ko)
HR (1) HRP20031042A2 (ko)
HU (2) HUP0400249A3 (ko)
IL (2) IL158807A0 (ko)
IS (2) IS7041A (ko)
MA (2) MA27036A1 (ko)
MX (2) MXPA03011940A (ko)
NO (2) NO20035697D0 (ko)
NZ (1) NZ529542A (ko)
OA (2) OA12629A (ko)
PA (1) PA8548901A1 (ko)
PE (1) PE20030268A1 (ko)
PL (2) PL367777A1 (ko)
SK (2) SK15672003A3 (ko)
SV (1) SV2003001102A (ko)
TN (2) TNSN03143A1 (ko)
UA (1) UA74443C2 (ko)
UY (1) UY27343A1 (ko)
WO (2) WO2003000663A1 (ko)
YU (1) YU95303A (ko)
ZA (2) ZA200308842B (ko)

Families Citing this family (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7456184B2 (en) * 2003-05-01 2008-11-25 Palatin Technologies Inc. Melanocortin receptor-specific compounds
US7354923B2 (en) * 2001-08-10 2008-04-08 Palatin Technologies, Inc. Piperazine melanocortin-specific compounds
EP1425029A4 (en) * 2001-08-10 2006-06-07 Palatin Technologies Inc PEPTIDOMIMETICS OF BIOLOGICALLY ACTIVE METALLOPEPTIDES
US7655658B2 (en) * 2001-08-10 2010-02-02 Palatin Technologies, Inc. Thieno [2,3-D]pyrimidine-2,4-dione melanocortin-specific compounds
US7732451B2 (en) * 2001-08-10 2010-06-08 Palatin Technologies, Inc. Naphthalene-containing melanocortin receptor-specific small molecule
US7718802B2 (en) 2001-08-10 2010-05-18 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
US6953787B2 (en) 2002-04-12 2005-10-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5HT2C receptor modulators
US7226925B2 (en) 2002-06-19 2007-06-05 Biovitrum Ab Compounds, their use and preparation
AU2003243089B2 (en) 2002-06-19 2010-01-07 Biovitrum Ab (Publ) Novel compounds, their use and preparation
ES2295816T3 (es) 2003-01-14 2008-04-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Derivados arilo y heteroarilo 1,2,3-trisustituidos como moduladores del metabolismo, y profilaxis y tratamiento de transtornos relacionados con los mismos, tales como la diabetes y la hiperglucemia.
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
DK1603893T3 (da) * 2003-01-29 2008-09-08 Asterand Uk Ltd EP4 -Receptorantagonister
PT2476667E (pt) * 2003-02-26 2014-09-18 Sugen Inc Compostos de aminoheteroarilo como inibidores da proteína quinase
US20040235856A1 (en) * 2003-04-25 2004-11-25 Pfizer Inc Treatment of incontinence
US20080146583A1 (en) * 2003-05-15 2008-06-19 Pfizer Inc Treatment of Incontinence
CL2004000826A1 (es) 2003-04-25 2005-03-04 Pfizer Uso de un agonista para el receptor 5-ht2c para preparar un medicamento util en el tratamiento de la incontinencia urinaria provocada por estres, con la condicion de que el agonista no sea 1-[6-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]piperazina (org-129
US7727990B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine and keto-piperazine compounds
US7727991B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific single acyl piperazine compounds
US7968548B2 (en) 2003-05-01 2011-06-28 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine compounds with diamine groups
CN101792417A (zh) 2003-06-17 2010-08-04 艾尼纳制药公司 用于治疗5ht2c受体相关疾病的苯并氮杂卓衍生物
MXPA05013364A (es) 2003-06-17 2006-03-17 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar 3-benzazepinas.
EA200600071A1 (ru) * 2003-06-20 2006-08-25 Арена Фармасьютикалз, Инк. Производные n-фенилпиперазина и способы профилактики или лечения заболеваний, связанных с 5ht-рецептором
EP2287165A3 (en) 2003-07-14 2011-06-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
AU2004278382B2 (en) 2003-09-30 2008-09-18 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
WO2005053688A1 (en) 2003-11-26 2005-06-16 Alcon, Inc. Substituted furo[2,3-g] indazoles for the treatment of glaucoma
US7338972B1 (en) 2003-12-15 2008-03-04 Alcon, Inc. Substituted 1-alkylamino-1H-indazoles for the treatment of glaucoma
WO2005058876A1 (en) * 2003-12-16 2005-06-30 Gpc Biotech Ag Pyrazine derivatives as effective compounds against infectious diseases
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
US7709484B1 (en) 2004-04-19 2010-05-04 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
UA92150C2 (ru) * 2004-06-04 2010-10-11 Арена Фармасьютикалз, Инк. Замещенные производные арила и гетероарила как модуляторы метаболизма и для профилактики и лечения связанных с ним расстройств
EP2400300A1 (en) 2004-08-25 2011-12-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method of screening preventives/remedies for stress urinary incontinence
US8114502B2 (en) * 2004-09-02 2012-02-14 3M Innovative Properties Company Substrates with multiple images
ES2325773T5 (es) * 2004-11-01 2014-02-24 Amylin Pharmaceuticals, Llc. Tratamiento de la obesidad y de los trastornos relacionados
AU2005305036B2 (en) * 2004-11-01 2011-03-10 Amylin Pharmaceuticals, Llc Treatment of obesity and related disorders
US8394765B2 (en) 2004-11-01 2013-03-12 Amylin Pharmaceuticals Llc Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents
AR051946A1 (es) * 2004-11-05 2007-02-21 Wyeth Corp Formulaciones de derivados de [1,4] diazepina [6,7,1-ij] quinolina
US8153630B2 (en) 2004-11-17 2012-04-10 Miikana Therapeutics, Inc. Kinase inhibitors
JPWO2006064780A1 (ja) * 2004-12-14 2008-06-12 塩野義製薬株式会社 便秘治療剤
SI1838677T1 (sl) 2004-12-21 2010-01-29 Arena Pharm Inc Kristalne oblike (R)-8-kloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin hidroklorida
EA015012B1 (ru) 2004-12-23 2011-04-29 Арена Фармасьютикалз, Инк. Композиция, содержащая фентермин и избирательный агонист рецептора 5ht, и ее применение
AU2006209216A1 (en) * 2005-01-25 2006-08-03 Galenea Corp Substituted arylamine compounds and their use as 5-HT6 modulators
WO2006103511A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Pfizer Products Inc. Cyclopentapyridine and tetrahydroquinoline derivatives
US7594976B2 (en) * 2005-05-13 2009-09-29 3M Innovative Properties Company Methods of manufacturing substrates
EP1909576A4 (en) 2005-07-29 2010-09-01 Concert Pharmaceuticals Inc NEW PHARMACEUTICAL COMPOUNDS
KR20140025610A (ko) * 2005-09-30 2014-03-04 미카나 테라퓨틱스, 인크. 치환된 피라졸 화합물
KR101146852B1 (ko) * 2005-12-05 2012-05-16 화이자 프로덕츠 인크. Ｃ?ｍｅｔ／ｈｇｆｒ 억제제의 다형체
DK1959955T3 (da) * 2005-12-05 2011-02-07 Pfizer Prod Inc Fremgangsmåde til behandling af abnorm cellevækst
BRPI0620386A2 (pt) * 2005-12-21 2011-12-20 Schering Corp composição compreendendo a combinação de um antagonista de h3/agonista inverso e um supressor de apetite e uso da referida composição
SG10201508066VA (en) 2006-04-03 2015-10-29 Arena Pharm Inc Processes for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine and intermediates related thereto
WO2007132841A1 (ja) 2006-05-16 2007-11-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合複素環化合物およびその用途
AU2007267184A1 (en) * 2006-05-30 2007-12-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidinyl pyrimidine derivatives
EP2044029B1 (en) * 2006-07-14 2011-01-26 Pfizer Products Inc. Tartrate salt of (7s)-7-[(5-fluoro-2-methyl-benzyl)oxy]-2-[(2r)-2-methylpiperazin-1-yl]-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridine
US7834017B2 (en) 2006-08-11 2010-11-16 Palatin Technologies, Inc. Diamine-containing, tetra-substituted piperazine compounds having identical 1- and 4-substituents
CN101583593A (zh) 2006-11-13 2009-11-18 辉瑞产品公司 二芳基、二吡啶基和芳基-吡啶基衍生物及其用途
EP2099774A4 (en) 2006-11-15 2010-11-24 Ym Biosciences Australia Pty L INHIBITORS OF KINASEACTIVITY
ES2522587T3 (es) 2006-12-05 2014-11-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Procesos para preparar (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepina e intermedios de la misma
RU2486902C2 (ru) 2007-01-16 2013-07-10 АЙПИИНТЛ, ЭлЭлСи Новая композиция для лечения метаболического синдрома
US20080220104A1 (en) * 2007-03-08 2008-09-11 Cappello John V Compositions for producing satiety
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EA020466B1 (ru) 2007-06-04 2014-11-28 Синерджи Фармасьютикалз Инк. Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний
WO2008154026A1 (en) * 2007-06-11 2008-12-18 Miikana Therapeutics, Inc. Substituted pyrazole compounds
WO2009063992A1 (ja) 2007-11-15 2009-05-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合ピリジン誘導体およびその用途
WO2009111004A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of intermediates related to the 5-ht2c agonist (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
JP5658662B2 (ja) 2008-06-12 2015-01-28 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプＪａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｎａａｍｌｏｚｅ Ｖｅｎｎｏｏｔｓｃｈａｐ ヒスタミンｈ４受容体のジアミノピリジン、ピリミジン、及びピリダジンモジュレーター
EP2303275A4 (en) * 2008-06-17 2012-05-09 Univ Duke STANDARD RECEPTOR MODULATORS
CA2730603C (en) 2008-07-16 2019-09-24 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
CN102264228A (zh) 2008-10-22 2011-11-30 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新的环状苯并咪唑衍生物
US8329914B2 (en) 2008-10-31 2012-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
US8759539B2 (en) 2008-11-17 2014-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
EP2443080A2 (en) 2009-06-18 2012-04-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of 5-ht2c receptor agonists
MX2011012824A (es) * 2009-06-26 2012-01-27 Sanofi Sa Nuevas sales de fumarato de un antagonista del receptor de histamina h3.
US20120220567A1 (en) 2009-07-23 2012-08-30 Shipps Jr Gerald W Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
JPWO2011071136A1 (ja) 2009-12-11 2013-04-22 アステラス製薬株式会社 線維筋痛症治療剤
WO2011106273A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
EP2563764B1 (en) 2010-04-26 2015-02-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
US9365539B2 (en) 2010-05-11 2016-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Prolylcarboxypeptidase inhibitors
WO2011153206A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-ht2c receptor agonists
US9006268B2 (en) 2010-06-11 2015-04-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Prolylcarboxypeptidase inhibitors
WO2011161451A1 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Johnson Matthey Plc Complexes
EP2611782A1 (en) 2010-09-01 2013-07-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Salts of lorcaserin with optically active acids
SG188365A1 (en) 2010-09-01 2013-04-30 Arena Pharm Inc Administration of lorcaserin to individuals with renal impairment
EP2611433A2 (en) 2010-09-01 2013-07-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-hygroscopic salts of 5-ht2c agonists
KR20180118801A (ko) 2010-09-01 2018-10-31 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 체중 관리에 유용한 5-ｈｔ2ｃ 작동제의 변형-방출 투여 형태
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CN103539791B (zh) 2010-09-22 2017-01-11 艾尼纳制药公司 Gpr119 受体调节剂和对与其相关的障碍的治疗
US9850227B2 (en) * 2011-02-25 2017-12-26 Yuhan Corporation Diaminopyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
CA2826649C (en) 2011-02-25 2016-07-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP2854804B1 (en) * 2012-05-30 2019-11-20 F.Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidino heterocycles
US20140045746A1 (en) 2012-08-02 2014-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
KR20190128001A (ko) 2012-10-09 2019-11-13 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 체중 관리 방법
AU2014205483B2 (en) 2013-01-10 2017-11-30 Gilead Sciences, Inc. Non-selective kinase inhibitors
BR112015019836A2 (pt) 2013-02-22 2017-07-18 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
US9650375B2 (en) 2013-03-14 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CN113388007A (zh) 2013-06-05 2021-09-14 博士医疗爱尔兰有限公司 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
CN106132403B (zh) 2013-10-11 2020-04-28 普尔莫凯恩股份有限公司 喷雾干燥制剂
WO2015066344A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use
CN107405332A (zh) 2015-01-06 2017-11-28 艾尼纳制药公司 治疗与s1p1受体有关的病症的方法
US10301262B2 (en) 2015-06-22 2019-05-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta [b]indol-3-yl)acetic acid(Compund1) for use in SIPI receptor-associated disorders
JP2020500183A (ja) 2016-10-27 2020-01-09 プルモキネ、インコーポレイテッド 肺高血圧症の治療のための併用療法
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
EP3558298A4 (en) 2016-12-20 2020-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC SPIROCHROMAN COMPOUNDS
EP3582772A1 (en) 2017-02-16 2019-12-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
JPWO2019131902A1 (ja) 2017-12-27 2020-12-10 武田薬品工業株式会社 腹圧性尿失禁および便失禁の治療薬
JP2022525036A (ja) * 2019-03-07 2022-05-11 アーバーメンティス・エルエルシー 非サイケデリック／精神異常発現性の投与量及び製剤で投与される神経可塑性作用を有する物質を含む組成物並びに使用方法
CN111704582B (zh) * 2020-06-23 2021-06-11 杭州煌森生物科技有限公司 一种法匹拉韦及其衍生物的制备方法
CN115618396B (zh) * 2022-11-28 2023-04-07 云账户技术(天津)有限公司 一种数据的加密方法及装置

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL127996C (ko) 1963-11-19
US3980781A (en) * 1966-03-31 1976-09-14 Imperial Chemical Industries Limited Fungicidal composition and method containing 2-amino-pyrimidines
GB1165283A (en) * 1967-01-17 1969-09-24 Science Union & Cie New Purine Derivatives and processes for prepararing them
US4166852A (en) 1974-08-09 1979-09-04 Produits Chimiques Ugine Kuhlmann Piperazino-pyrimidines and their use as spasmolytic agents
FR2281117A2 (fr) 1974-08-09 1976-03-05 Ugine Kuhlmann Nouvelles piperazino-pyrimidines utilisables comme medicaments
DK143899C (da) * 1975-04-21 1982-04-13 Merck & Co Inc Analogifremgangsmaade til fremstilling af piperazinylpyrazinderivater
US4081542A (en) 1975-04-21 1978-03-28 Merck & Co., Inc. Piperazinylpyrazines
FR2311776A1 (fr) 1975-05-23 1976-12-17 Sogeras Diamino-2,4 bromo-5 chloro-6 pyrimidines et procede pour leur preparation
FI70411C (fi) 1980-12-29 1986-09-19 Pfizer Foerfarande foer framstaellning av nya antihypertensiva 4-amino-6,7-dimetoxi-2-piperazinokinazolin derivat
HU206337B (en) 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
DE3905364A1 (de) 1989-02-22 1990-08-23 Hoechst Ag Substituierte pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als tool
GB9012592D0 (en) 1990-06-06 1990-07-25 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
JPH0665203A (ja) 1992-06-25 1994-03-08 Elf Sanofi ピペラジンのヘテロ環誘導体
AU683620B2 (en) 1992-09-28 1997-11-20 Pfizer Inc. Substituted pyrimidines for control of diabetic complications
WO1995010506A1 (en) * 1993-10-12 1995-04-20 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof
CA2174080A1 (en) 1993-10-12 1995-04-20 Paul Edward Aldrich 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof
US5419301A (en) * 1994-04-14 1995-05-30 Ford Motor Company Adaptive control of camless valvetrain
EP0826674A4 (en) 1995-04-03 1998-07-08 Sumitomo Pharma EFFECTIVE PYRIMIDINE DERIVATIVES AS PSYCHOTROPE, AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
US5795905A (en) 1995-06-06 1998-08-18 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
EP0791355B1 (en) 1996-02-29 2002-04-17 Pfizer Inc. Method of reducing tissue damage associated with ischemia
US6326368B1 (en) 1996-03-27 2001-12-04 Dupont Pharmaceuticals Company Aryloxy- and arylthiosubstituted pyrimidines and triazines and derivatives thereof
TW440563B (en) 1996-05-23 2001-06-16 Hoffmann La Roche Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof
KR100239800B1 (ko) * 1996-11-28 2000-03-02 손경식 4,5-디아미노 피리미딘 유도체 및 이의 제조방법
DE19710435A1 (de) 1997-03-13 1998-09-17 Hoechst Ag Verwendung von Pyrimidinderivaten zur Prävention von Krebs allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Maßnahmen
US6440965B1 (en) * 1997-10-15 2002-08-27 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidine derivatives, their preparation and their use in the treatment of neurodegenerative or neurological disorders of the central nervous system
AU1738900A (en) 1998-11-19 2000-06-05 Nortran Pharmaceuticals Inc. Serotonin ligands as pro-erectile compounds
GB9902047D0 (en) 1999-01-29 1999-03-17 Cerebrus Ltd Chemical compounds XI
MXPA01011905A (es) 1999-05-21 2004-03-19 Biovitrum Ab Compuestos novedosos, su uso y preparacion.
SE0002754D0 (sv) 2000-07-21 2000-07-21 Pharmacia & Upjohn Ab New pharmaceutical combination formulation and method of treatment with the combination
IL155702A0 (en) 2000-11-20 2003-11-23 Biovitrum Ab Piperazinylpyrazine compounds as agonist or antagonist of serotonin 5-ht2 receptor
SE0004245D0 (sv) * 2000-11-20 2000-11-20 Pharmacia Ab Novel compounds and their use
DK1337518T3 (da) 2000-11-20 2009-10-19 Biovitrum Ab Publ Piperazinylpyrazinforbindelser som antagonister for serotonin-5-HT2-receptoren

Also Published As

Publication number Publication date
GT200200120A (es) 2003-02-13
CZ20033508A3 (en) 2004-05-12
JP2005501821A (ja) 2005-01-20
US20050054656A1 (en) 2005-03-10
US6894050B2 (en) 2005-05-17
US20050090503A1 (en) 2005-04-28
BR0210471A (pt) 2004-08-10
NO20035698D0 (no) 2003-12-19
AR036095A1 (es) 2004-08-11
PA8548901A1 (es) 2003-02-14
TNSN03142A1 (fr) 2005-12-23
EP1401819A1 (en) 2004-03-31
HUP0400249A2 (hu) 2004-08-30
AP2002002561A0 (en) 2002-06-30
ECSP034881A (es) 2004-01-28
UY27343A1 (es) 2003-02-28
CZ20033431A3 (en) 2004-07-14
NZ529542A (en) 2005-05-27
TNSN03143A1 (fr) 2005-12-23
CR7168A (es) 2004-02-23
BG108495A (en) 2004-08-31
IL158807A0 (en) 2004-05-12
JP2004534823A (ja) 2004-11-18
MA27035A1 (fr) 2004-12-20
OA12621A (en) 2006-06-12
IS7041A (is) 2003-11-17
SK15712003A3 (sk) 2004-06-08
IL158808A0 (en) 2004-05-12
KR20040010765A (ko) 2004-01-31
SK15672003A3 (sk) 2004-05-04
GEP20053655B (en) 2005-11-10
CN1745074A (zh) 2006-03-08
KR100566854B1 (ko) 2006-04-03
WO2003000663A1 (en) 2003-01-03
HRP20031042A2 (en) 2005-10-31
HUP0400249A3 (en) 2009-01-28
OA12629A (en) 2006-06-14
SV2003001102A (es) 2003-03-18
EA200301213A1 (ru) 2004-06-24
DOP2002000412A (es) 2002-12-30
MXPA03011940A (es) 2004-03-26
BR0210503A (pt) 2004-05-18
US20030105106A1 (en) 2003-06-05
UA74443C2 (uk) 2005-12-15
EE200400026A (et) 2004-06-15
US6825198B2 (en) 2004-11-30
NO20035698L (no) 2004-02-17
AU2002309173B2 (en) 2007-04-26
EA200301215A1 (ru) 2004-04-29
MA27036A1 (fr) 2004-12-20
US20030125334A1 (en) 2003-07-03
US20050032809A1 (en) 2005-02-10
BG108491A (en) 2005-01-31
ECSP034884A (es) 2004-01-28
US6995159B2 (en) 2006-02-07
HUP0400251A2 (hu) 2004-08-30
NO20035697D0 (no) 2003-12-19
PL367746A1 (en) 2005-03-07
YU95303A (sh) 2006-08-17
ZA200308842B (en) 2004-11-23
CA2455292A1 (en) 2003-01-03
CA2450491A1 (en) 2003-01-03
PE20030268A1 (es) 2003-03-19
WO2003000666A1 (en) 2003-01-03
EP1401820A1 (en) 2004-03-31
MXPA03011941A (es) 2004-03-26
EE200400025A (et) 2004-06-15
US20050020604A1 (en) 2005-01-27
CN1630645A (zh) 2005-06-22
IS7040A (is) 2003-11-17
ZA200308843B (en) 2004-11-23
HUP0400251A3 (en) 2006-02-28
PL367777A1 (en) 2005-03-07
EA007183B1 (ru) 2006-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6894050B2 (en) 5-HT receptor ligands and uses thereof
AU2002309173A1 (en) 5-HT receptor ligands and uses thereof
WO2006000902A1 (en) Dihydrobenzofuran compounds and uses thereof
CA2570046A1 (en) Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
US7928099B2 (en) Pyrimido [4,5-D] azepine derivatives as 5-HT2c agonists
US6958347B2 (en) Aminophenanthridinone and aminophenanthridine as NPY-5 antagonists
AU2002309183A1 (en) 5-HT receptor ligands and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application