NO326784B1 - Substituerte 2-pyridin-cykloheksan-1,4-diaminderivater, fremgangsmåte for deres fremstilling, anvendelser samt legemiddel - Google Patents

Substituerte 2-pyridin-cykloheksan-1,4-diaminderivater, fremgangsmåte for deres fremstilling, anvendelser samt legemiddel Download PDF

Info

Publication number
NO326784B1
NO326784B1 NO20034931A NO20034931A NO326784B1 NO 326784 B1 NO326784 B1 NO 326784B1 NO 20034931 A NO20034931 A NO 20034931A NO 20034931 A NO20034931 A NO 20034931A NO 326784 B1 NO326784 B1 NO 326784B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
optionally
cyclohexane
pyridine
Prior art date
Application number
NO20034931A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20034931D0 (no
NO20034931L (no
Inventor
Bernd Sundermann
Corinna Maul
Helmut Buschmann
Barbara Heller
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of NO20034931D0 publication Critical patent/NO20034931D0/no
Publication of NO20034931L publication Critical patent/NO20034931L/no
Publication of NO326784B1 publication Critical patent/NO326784B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/36—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/132—Amines having two or more amino groups, e.g. spermidine, putrescine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)

Abstract

Det beskrives substituerte 2-pyridin-cykloheksan-l,4-diaminderivater, en fremgangsmåte for fremstilling av disse derivater samt medikamenter inneholdende forbindelsene. Videre beskrives bruken av de substituerte 2-pyridin-cykloheksan-l,4-diaminderivater for fremstilling av legemidler.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår substituerte 2-pyridin-cykloheksan-l,4-diaminderivater, deres fremstilling, legemidler inneholdende forbindelsene samt anvendelsen av substituerte 2-pyridin-cykloheksan-l,4-diaminderivater for fremstilling av legemidler.
Heptadekapeptidet nociceptin er en endogen ligand av ORL1 (opioidreseptorlignende)-reseptoren (Meunier et al., "Nature" 377,1995, s. 532-535) som hører til familien av opioidreseptorer og som finnes i mange områder av hjernen og ryggmargen (Mollereau et al. "FEBS Letters", 341 194, s. 33-38, Darland et al., "Trends in Neurosciences", 21, 1998, s. 215-221). Peptidet karakteriseres ved en høy affinitet med en Kd-verdi på nær 56 pM (Ardati et al. "Mol. Pharmacol." 51, s. 816-824) og en høy selektivitet for ORL1-reseptoren. ORL1-reseptoren er homolog til u-, k- og 8-opioidreseptorene og aminosy-resekvensen for nociceptin-peptidet oppviser en sterk likhet med den til de kjente opioidpeptider. Den på grunn av nociceptininduserte aktivering av reseptoren fører via kobling med Gj/0-proteinene til en inhibering av adenylatcyklase (Meunier et al. "Nature" 377,1995, s. 532-535). Også på det cellulære nivå finner man en funksjonell likhet med u-,k- og 8-opioidreseptorene for ORL1 -reseptoren med henblikk på aktivering-en av kaliumkanalen (Matthes et al., "Mol. Pharmacol.", 50 1996, s. 447-450; Vaughan et al. "Br. J. Pharmacol.", 117,1996, s. 1609-1611) og inhiberingen av L-, N- og P/Q-type-kalsium-kanaler (Conner et al. "Br. J. Pharmacol.", 118,1996, s. 205-207; Knoflach et al., "J. Neuroscience", 16,1996, s. 6657-6664).
Nociceptin-peptidet oppviser efter intercerebroventikulær applikasjon en pronociceptiv og hyperalgetisk aktivitet i forskjellige dyremodeller (Reinscheid et al. "Science" 270, 1995, s. 792-794; Hara et al.. "Br. J. Pharmacol." 121,1997, s. 401-408). Disse funn kan forklares som hemming av den stressinduserte analgesi (Mogel et al., "Neurosci. Letters", 214,1996, s. 131-134; samt i "Neuroscience" 75,1996, s. 333-337). I denne sammenheng kunne det også påvises en anxiolytisk aktivitet for nociceptin (Jenck et al., "Proe. Natrl. Acad. Sei. USA" 94,1997,14854-14858).
På den annen side kunne man i forskjellige dyremodeller og særlig efter intratekal app-likering vise en antinociceptiv effekt av nociceptin. Nociceptin hemmer aktiviteten av kainat- eller glutamatstimulerte bakrotganglioneuroner (Shu et al., "Neuropeptides", 32, 1998, 567-571) eller glutamatstimulerte ryggmargsneuroner (Faber et al., "Br. J. Pharmacol.", 119,1996, s. 189-190); den virker antinociceptivt i haleslagtesten på mus (King et al. "Neurosci. Lett.", 223,1997,113-116), i fleksorrefleksmodellen på rotte (Xu et al., "NeuroReport", 7,1996, 2092-2094) og i formalintesten på rotte (Yamamoto et al., "Neuroscience", 81,1997, s. 249-254). I modeller for neuropatisk smerte kunne man likeledes påvise en antinociceptiv virkning av nociceptin (Yamamoto og Nozaki-Taguchi, "Anestesiology", 87,1997) som i og for seg er spesielt interessant da virkning-en av nociceptin tiltar efter aksotomi av spinalnerver. Dette er i motsetning til de klas-siske opiodier hvis virkning avtar under disse betingelser (Abdulla og Smith, "J. Neurosci.", 18,1998, s. 9685-9694).
ORL1-reseptoren deltar i tillegg også i reguleringen av ytterligere fysiologiske og pato-fysiologiske prosesser. Hertil hører blant annet læring og hukommelsesutvikling (San-din et al. "Eur. J. Neurosci.", 9,1997, s. 194-197; Manabe et al. "Nature", 394,1997, s. 577-581), høreevnen (Nishi et al., "EMBO J.", 16,1997, s. 1858-1864), næringsopptak (Pomonis et al. "NeuroReport", 8,1996, s. 369-371), regulering av blodtrykket (Gumu-sel et al., "Life Sei.", 60,1997, s. 141-145; Campion og Kadowitz, "Biochem. Biop-phys. Res. Comm.", 234,1997, s. 309-312), epilepsy (Gutiérrez et al., "Abstract" 536.18, "Society for Neuroscience", vol. 24,28<*> Ann. Meeting", Los Angeles, Novem-ber 7.-12,1998) og diurese (Kapista et al., "Life Sciences", 60,1997, PL 15-21). I en oversiktsartikkel av Calo et al. ("Br. J. Pharmacol.", 129,2000,1261-1283) gis det en oversikt over indikasjonene eller de biologiske prosesser der ORL1-reseptoren spiller en rolle eller eventuelt med høy sannsynlighet kan spille en rolle. Nevnes skal: Analgesi, stimulering og regulering av næringsopptak, innflytelse av u-agonister som morfin, behandling av betennelsesfenomener, reduksjon av avhengighetspotensiale for morfiner, anxiolyse, modulering av bevegelsesaktiviteten, hukommelsesforstyrrelser, epilepsi; modulering av neurotransmitterutskilling, særlig av glutamat, serotonin og dopamin, og derved neurodegenerative sykdommer; påvirkning av det kardiovaskulære system, ut-løsning av en ereksjon, diurese, antinatriurese, elektrolytthusholdningen, arterielt blod-trykk, vannlagringssykdommer, intestinal motilitet (diarrhoe), relakserende effekter på luftveiene, mikturasjonsrefleks (urininkontinens). Videre diskuteres anvendelsen av agonister og antagonister som anoreksia, analgetika (også i koadministrering med opio-der) eller notropika.
Tilsvarende mangesidig er anvendelsesmulighetene for forbindelser som binder ORL1-reseptoren og aktiverer eller inhiberer denne.
Oppgave for foreliggende oppfinnelse er å stille til disposisjon legemidler som virker på nociceptin/ORLl-reseptorsystemet og dermed er egnet for legemidler og særlig for behandling av de forskjellige sykdommer som i henhold til den kjente teknikk står i forbindelse med dette system henholdsvis for anvendelse ved de der nevnte indikasjoner. En gjenstand for oppfinnelsen er i henhold til dette er substituerte 2-pyridin-cykloheksan-l,4-diaminderivater, kjennetegnet ved den generelle formel I,
der
R<1> og R<2> uavhengig av hverandre er valgt blant H og Ci.<g->alkyl,
eller restene R<1> og R<2> danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2 eller (CH2)3.6,
R3 er H;
R<4> er valgt blant H, Ci.g-alkyl som er mettet eller umettet, rett eller forgrenet, usubstituert eller substituert med COOH; COOC^-alkyl, eller C(X)R7, S(02)R9
der X er O eller S,
der R<7> er valgt blant H, Ci-2-alkyl som er usubstituert eller substituert fenyl eller toluen-4-sulfonamid; benzyl; fenyl som er usubstituert eller substituert med Br, Cl, F, CF3, SO2CH3, N(CH3)2, Cio-alkyl, OCH3, OCF3; pyridyl som er usubstituert eller substituert med Cl; benzyloksypyridyl; tetrahydroisokinolin som er usubstituert eller substituert med 2,2,2-trifluoretanon; tienyl som er usubstituert eller substituert med Cl;
der R<9> er valgt blant H, Ci-2-alkyl; benzyl; fenyl som er usubstituert eller substituert med Br, Cl, F, CF3, S02CH3, N(CH3)2, Ci.3-alkyl, OCH3, OCF3; pyridyl som er usubstituert eller substituert med Cl eller fenylsulfanyl; benzyloksypyridyl; tetrahydroisokinolin som er usubstituert eller substituert med 2,2,2-trifluoretanon; tienyl som er usubstituert eller substituert med Cl;
R<5> er valgt blant -CHR1 'R12, -CHR<11> - CH2R<12>, -CHRU-CH2-CH2R<12>, -CHR<n->CH2-CH2-CH2R<12>,-C(Y)R<12>, -C(Y)-CH2R<12>, -C(Y)-CH2-CH2R<12> eller-C(Y)-CH2-CH2-CH2R<12>
derYerO, SellerH2,
med R<11> valgt blant
H, metyl, toluen-4-sulfonamid, C(0)0-CM-alkyl som er mettet eller umettet, rett eller forgrenet, C(0)OH,
og med R valgt blant
H, fenyl eller indol som er usubstituert eller substituert med F;
eventuelt i form av racemater, deres rene stereoisomerer, deres enantiomerer eller diastereomerer, eller i form av blandinger av steroisomerer, enantiomerene eller diastereomerene, i et hvilket som helst mengdeforhold;
i fremstilt form eller i form av deres syrer eller baser eller i form av deres salter, eller i form av deres solvater.
Alle disse oppfinnelsens forbindelser henholdsvis forbindelsesgrupper oppviser en fremragende binding til ORL1 -reseptoren.
Innenfor rammen av oppfinnelsen menes med alkyl- henholdsvis cykloalkyl-rester mettede eller umettede (men ikke aromatiske) forgrenede, ikke-forgrenede og cykliske hy-drokarbonrester som er usubstituert eller kan være substituert en eller flere ganger.
Derved betyr Ci.2-alkyl Cl- eller C2-alkyl, Ci.3-alkyl betyr Cl-, C2- eller C3-alkyl, CM-alkyl betyr Cl-, C2-, C3- eller C4-alkyl, Ci_5-alkyl betyr Cl-, C2-, C3-, C4- eller C5-alkyl, Ci_6-alkyl betyr Cl-, C2-, C3-, C4-, C5- eller C6-alkyl, Ci.7-alkyl betyr Cl-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- eller C7-alkyl, Ci.8-alkyl betyr Cl-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- eller C8-alkyl, CM0-alkyl betyr Cl-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9- eller C10-alkyl og CM8-alkyl betyr Cl-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9-, CIO-, Cl 1-, C12-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17- eller C18-alkyl. Videre betyr Cw-cykloalkyl C3-eller C4-cykloalkyl, C3.5-cykloalkyl betyr C3-, C4- eller C5-cykloalkyl, C3.6-cykloalkyl betyr C3-, C4-, C5- eller C6-cykloalkyl, C3.7-cykloalkyl betyr C3-, C4-, C5-, C6- eller C7-cykloalkyl, C3.8-cykloalkyl betyr C3-, C4-, C5-, C6-, Cl- eller C8-cykloalkyl, C4.5-cykloalkyl betyr C4- eller C5-cykloalkyl, C4-6-cykloalkyl betyr C4-, C5- eller C6-cykloalkyl, C4.7cykloalkyl betyr C4-, C5-, C6- eller C7-cykloalkyl, C5-6-cykloalkyl betyr C5- eller C6-cykloalkyl og C5.7-cykloalkyl betyr C5-, C6- eller C7-cykloalkyl. Når det gjelder cykloalkyl omfatter begrepet også mettede cykloalkyler der ett eller 2 kar-bonatomer er erstattet med et heteroatom, S, N eller O. Under begrepet cykloalkyl ligger også særlig en- eller flere ganger og fortrinnsvis en gang umettede cykloalkyler uten heteroatom i ringen så lenge cykloalkyl ikke utgjør noe aromatisk system. Fortrinnsvis er alkyl- henholdsvis cykloalkyl-restene metyl, etyl, vinyl (etentyl), propyl, allyl (2-propenyl), 1-propinyl, metyletyl, butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, 1,1-dimetyletyl, pentyl, 1,1-dimetylpropyl, 1,2-dimetylpropyl, 2,2,-dimetylpropyl, heksyl, 1-metylpentyl, cyklopropyl, 2-metylcyklopropyl, cyklopropylmetyl, cyklobutyl, cyklo-pentyl, cyklopoentylmetyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, men også adamantyl, CHF2, CF3 eller CH2OH samt pyrazolinon, oksopyrazolinon, [l,4]dioksan eller diokso-lan.
Derved menes i sammenheng med alkyl og cykloalkyl, så lenge dette ikke uttrykkelig er definert på annen måte, med begrepet substituert, innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse, erstatning av minst en (eventuelt også flere) hydrogenrester med F, Cl, Br, I, NH2, SH eller OH hvorved det med "flere ganger substituert" henholdsvis "substituert" med flere gangers substituering menes at substituering kan skje både på forskjellige og på det samme atom flere ganger med like eller forskjellige substituenter, for eksempel tre ganger på samme C-atom slik tilfellet er med CF3 eller på forskjellige steder slik tilfellet er med -CH(OH)-CH=CH-CHCl2. Spesielt foretrukne substituenter er her F, Cl og OH. Når det gjelder cykloalkyl kan hydrogenrestene også være erstattet med OCi_3-alkyl eller Ci-3-alkyl (eventuelt en eller flere ganger substituert eller usubstituert), særlig metyl, etyl, n-propyl, i-propoyl, CF3, metoksy eller etoksy.
Med begrepet (CH2)3.6 menes -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- og -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2, med (CH2)M menes -CH2-, -CH2-CH2-, - CH2-CH2-CH2- og-CH2-CH2-CH2-CH2, med (CH2)4.5 menes -CH2-CH2-CH2-CH2- og
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-.
Med aryl-rest menes ringsystemer med minst en aromatisk ring men uten heteroatomer i noen av ringene. Eksempler er fenyl-, naftyl-, fluorantenyl-, florenyl-, tetralinyl- eller indanyl-, særlig 9H-fluorenyl- og antracenyl-rester som kan være usubstituert eller substituert en eller flere ganger.
Med en heteroaryl-rest menes heterocykliske ringsystemer med minst en umettet ring som inneholder ett eller flere heteroatomer fra gruppen nitrogen, oksygen og/eller svovel og som kan være substituert en eller flere ganger. Eksempler fra gruppen heteroary-ler er furan, benzofuran, tiofen, benzotiofen, pyrrol, pyridin, pyrimidin, pyrazin, kinolin, isokinolin, ftalazin, benzo[l,2,5]tiadiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodiok-solan, benzodioksan, karbazol, indol og kinazolin.
Derved menes i sammenheng med aryl og heteroaryl med substituent, substituering av aryl eller heteroaryl med R22, OR<22>, et halogen, fortrinnsvis F og/eller Cl, et CF3, en CN, en N02, en NR<23>R<24>, en C^-akyl (mettet), en Ci-6-alkoksy, en C3-8-cykloalkoky, en C3.8-cykloalkyl eller en C2-6-alkylen.
Derved betyr resten R<22> H, en Ci-10-alkyl-, fortrinnsvis en Ci-6-alkyl-, en aryl- eller heteroaryl- eller for en via en Ci-3-alkyl, mettet eller umettet, eller en Ci-3-alkylengruppe bundet aryl- eller heteroarylrest, hvorved disse aryl- og heteroarylrester ikke selv kan være substituert med aryl- eller heteroarylrester,
restene R23 og R<24>, like eller forskjellige, betyr H, en Ci.io-alkyl-, fortrinnsvis en Cj.6-alkyl-, en aryl- eller heteroaryl- eller en via en Ci-3-akyl, mettet eller umettet, eller en Ci.3-alkylengruppe bundet aryl- eller heteroarylrest, hvorved disse aryl- og heteroarylrester ikke selv kan være substituert med aryl- eller heteroarylrester,
eller restene R<23> og R24 sammen betyr CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR<25>CH2CH2 eller (CH2)3-6, og
resten R<25> betyr H, en Ci-10-alkyl-, fortrinnsvis en Ci.6-alkyl-, en aryl-, eller heteroaryl-rest eller en via en Ci-3-alkyl, mettet eller umettet, eller en Ci.3-alkylengruppe bundet aryl- eller heteroarylrest, hvorved disse aryl- eller heteroarylrester ikke selv kan være substituert med aryl- eller heteroarylrester.
Med salt menes en hvilken som helst form av oppfinnelsens aktive bestanddeler der dette inntar en ionisk form henholdsvis er ladet og koblet med et motion (et kation eller anion) henholdsvis befinner seg i oppløsning. Derunder menes også komplekser av de aktive bestanddeler med andre molekyler og ioner, særlig komplekser som er komp-leksdannet via ioniske vekselvirkninger. Særlig menes med dette (og dette er også en foretrukken utførelsesform av oppfinnelsen) fysiologisk godtakbare salter og særlig fysiologisk godtakbare salter med kationer eller baser og fysiologiske godtakbare salter med anioner eller syrer eller også et med en fysiologisk godtakbar syre eller et fysiologisk godtakbart kation dannet salt.
Med begrepet fysiologisk godtakbare salter med anioner eller syrer menes innenfor rammen av oppfinnelsen salter av minst en av oppfinnelsens forbindelser, som regel protonert på nitrogenet, som kation med minst ett anion som fysiologisk, særlig ved anvendelse på mennesker og/eller pattedyr, er godtakbare. Særlig menes her innenfor rammen av oppfinnelsen det med en fysiologisk godtakbar syre dannede salt, nemlig salter av den angjeldende aktive bestanddel med uorganiske henholdsvis organiske syrer og som er fysiologisk godtakbare, særlig ved anvendelse i mennesker og/eller pattedyr. Eksempler på fysiologisk godtakbare salter av spesielle syrer er saltene av: Salt-, bromhydrogen-, svovel-, metansulfon-, maur-, eddik-, oksal-, rav-, eple-, vin-, mandel-, fil-mar-, melke-, sitron-, glutamin-, l,l-diokso-l,2-dihydrolb6-benzo[d]isotiazol-3-on (sakkarin-), monometylsebacin-, 5-okso-prolin-, heksan-l-sulfon-, nikotin-, 2-, 3- eller 4-aminobenzo-, 2,4,6-trimetyl-benzo-, a-lipon-, acetylglycin-, acetylsalicyl-, hippur-og/eller asparginsyre. Særlig foretrukket er hydrokloirdsaltet.
Med begrepet salt som er dannet med en fysiologisk godtakbar syre menes innenfor rammen av oppfinnelsen salter av de angjeldende aktive bestanddeler med uorganiske henholdsvis organiske syrer som er fysiologisk godtakbare, særlig ved anvendelse i mennesker og/eller pattedyr. Særlig foretrukket er hydrokloridet. Eksempler på fysiologisk godtakbare syrer er: Salt-, bromhydrogen-, svovel-, metansulfon-, maur-, eddik-, oksal-, rav-, eple-, vin-, mandel-, fumar-, melke-, sitron-, glutamin-, l,l-diokso-l,2-dihydrolb6-benzo[d]isotiazol-3-on (sakkarin-), monometylsebacin-, 5-okso-prolin-, heksan-l-sulfon-, nikotin-, 2-, 3- eller 4-aminobenzo-, 2,4,6-trimetyl-benzo-, a-lipon-, acetylglycin-, acetylsalicyl-, hippur- og/eller asparaginsyre. Salt-, bromhydrogen-, svovel-, metansulfon-, maur-, eddik-, oksal-, rav-, vin-, mandel-, fumar-, melke-, sitron-, glutamin-, l,l-diokso-l,2-dihydrolb6-benzo[d]isotiazol-3-on (sakkarin-), monometylsebacin-, 5-okso-prolin-, heksan-l-sulfon-, nikotin-, 2-, 3- eller 4-aminobenzo-, 2,4,6-trimetyl-benzo-, a-lipon-, acetylglycin-, acetylsalicyl-, hippur- og/eller asparginsyre.
Med begrepet fysiologisk godtakbare salter med kationer eller baser menes innenfor rammen av oppfinnelsen salter av minst en av oppfinnelsens forbindelser, for det meste en (deprotonert) syre, som anion, med minst ett, fortrinnsvis uorganisk, kation som er fysiologisk godtakbart særlig ved anvendelse i mennesker og/eller pattedyr. Særlig foretrukket er saltene av alkali- og jordalkalimetallene men også med NH/, særlig imidlertid mono- eller dinatriurn-, mono- eller dikaliuim-, magnesium- eller kalsiumsaltene.
Med begrepet salter som er dannet med fysiologisk godtakbare kationer menes innenfor rammen av oppfinnelsen salter av minst en av de angjeldende forbindelser som anion med minst ett uorganisk kation som er fysiologisk godtakbart, særlig ved anvendelse i mennesker og/eller pattedyr. Særlig foretrukket er saltene av alkali- og jordalkalimetallene men også NH/, særlig imidlertid mono- eller dinatriurn-, mono- eller dikalium-, magnesium- eller kalsiumsalter.
En foretrukken utførelsesform ifølge oppfinnelsen vedrører nevnte substituerte 2-pyridin-cykloheksan-l,4-diaminderivater, hvor R<4> er valgt blant H eller C(0)R7 idet R<7 >fortrinnsvis er valgt blant H; eller Ci-2-alkyl som er mettet eller umettet, usubstituert eller substituert med fenyl eller toluen-4-sulfonamid. Det er videre foretrukket at R er CH3.
En ytterligere foretrukket utførelsesform vedrører nevnte substituerte 2-pyridin-cykloheksan-l,4-diaminderivater, hvor R<4> er valgt blant H eller Ci.3-alkyl, mettet eller umettet, rett eller forgrenet, usubstituert eller substituert COOH eller COOCH3.
Nok en utførelsesform vedrører nevnte substituerte 2-pyridin-cykloheksan-l,4-diaminderivater, hvor R<4> er valgt blant H eller Ci.3-alkyl, mettet, rett og usubstituert.
En ytterligere utførelsesform vedrører nevnte substituerte 2-pyridin-cykloheksan-l,4-diaminderivater, hvor R5 valgt blant -CHR<U>R<12>, -CHR<U->CH2R<12>, -CHR<ll->CH2-CH2R<12>,
-C(Y)R<12> eller -C(Y)-CH2R12 med Y = O.
En spesielt foretrukket utførelsesform vedrører nevnte substituerte 2-pyridin-cykloheksan-l,4-diaminderivater, hvor R<11> er valgt blant H, CH3, C2H5 og C(0)0-CH3.
Videre er de følgende substituerte 2-pyridin-cykloheksan-l,4-diaminderivater spesielt foretrukket, som er valgt fra følgende gruppe: • N-(4-dimetylamino-4-pyridin-2-yl-cykloheksyl)-N-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]acetamid-dihydroklorid ikke-polar diastereoisomer • N'-[2-(l H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l -pyridin-2-yl-cykloheksan-1,4-diamin-trihydroklorid ikke-polar diastereoisomer • N'-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-d^ diamin-trihydroklorid polar diastereoisomer • (S)-2-(4-dimetylamino-4-pyridin-2-yl-cykloheksylamino)-3-(lH-indol-3-yl)-propionsyremetylester-trihydroklorid ikke-polar diastereoisomer • (S-)-2-(4-dimetylamino-4-pyridin-2-yl-cykloheksylamino)-3-(lH-indol-3-yl)-propionsyremetylester-trihydroklorid polar diastereoisomer • (S)-2-(4-dimetylamino-4-pyridin-2-yl-cykloheksylamino)-3 -(1 H-indol-3 -yl)-propionsyre-dihydroklorid ikke-polar diastereoisomer,
eventuelt også i form av sine racemater, de nevnte eller andre rene stereoisomerer, særlig enantiomerer eller diastereomerer, eller i form av blandinger av stereoisomerene, særlig enantiomerene eller diastereomerene, i et hvilket som helst blandingsforhold;
eventuelt også i form av syrene eller basene eller i form av andre salter, særlig fysiologisk godtakbare salter eller salter av fysiologisk godtakbare syrer eller kationer; eller i form av solvater og særlig hydrater.
Oppfinnelsens forbindelser er toksykologisk problemfrie slik at de egner som farmasøy-tisk aktivbestanddel i legemidler.
En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er derfor legemidler inneholdende minst ett substituert 2-pyridin-cykloheksan-l,4-diaminderivat ifølge oppfinnelsen, eventuelt i form av et racemat, de rene stereoisomerer, særlig enantiomerer eller diastereomerer, eller i form av blandinger av stereioisomerer, særlig enantiomerene eller diastereomerene, i et hvilket som helst blandingsforhold; i fremstilt form eller i form av en syre eller en base eller i form av salter, særlig de fysiologisk godtakbare salter eller salter av fysiologisk godtakbare syrer eller kationer; eller i form av solvater, særlig hydrater, samt eventuelt inneholdende ytterligere adjuvanter og/eller eksipienter og/eller eventuelt ytterlige aktivbestanddeler.
Oppfinnelsens legemidler inneholder ved siden av minst ett substituert 2-pyridin-cykloheksan-l,4-diaminderivat ifølge oppfinnelsen eventuelt også egnede tilsetnings-og eller hjelpestoffer, for eksempel bærere, fyllstoffer, oppløsningsmidler, fortynnings-midler, farvestoffer og/eller bindemidler og kan administreres som flytende legemiddel-former i form av injeksjonsoppløsninger, dråper eller safter, som halvfaste legemiddel-former i form av granulater, tabletter, pellets, poser, kapsler, plastere eller aerosoler. Valget av hjelpestoffer og så videre samt de anvendte mengder avhenger av om hvor-vidt legemidlet administreres oralt, peroralt, parenteralt, intravenøst, intraperitonealt, intradermalt, intramuskulært, intranasalt, bukalt, rektalt eller lokalt, for eksempel på huden, slimhinnene eller i øynene. For den orale administrering egner seg tilberedningsformer som tabletter, drageer, kapsler, granulater, dråper, safter og siruper, for den pa-renterale, topiske og inhalative administrering egner seg oppløsninger, suspensjoner, lett rekonstituerbare tørrpreparater samt spray. Oppfinnelsens substituerte 2-pyridin-cykloheksan-l,4-diaminderivater i et depot, i oppløst form eller i et plaster, eventuelt under tilsetning av hudpenetreringsfremmende midler, er egnede perkutane administre-ringspreparater. Oralt eller perkutant anvendbare tilberedningsformer kan sette fri oppfinnelsens substituerte 2-pyridin-cykloheksan-l,4-diaminderivater på forsinket måte. Prinsipielt kan fagmannen sette andre kjente aktivbestanddeler til oppfinnelsens legemidler.
Mengden aktivstoff som gis til pasienten varierer avhengig av pasientens vekt, admi-nistreringsform, indikasjon og sykdommens alvor. Vanligvis administreres 0,005 til 1000 mg/kg og fortrinnsvis 0,05 til 5 mg/kg av minst en av oppfinnelsens substituerte 2-pyridin-cykloheksan-1,4-diaminderivater.
For alle de ovenfor nevnte former av oppfinnelsens legemidler er det særlig foretrukket når legemidlet ved siden av minst ett substituert 2-pyridin-cykloheksan-l,4-diaminderivat også inneholder et opioid, fortrinnsvis et sterkt opioid og særlig morfin, eller et anestetikum, fortrinnsvis heksobarbital eller halotan.
I en foretrukken form av legemidlet foreligger et inneholdt substituert 2-pyridin-cykloheksan-l,4-diaminderivat ifølge oppfinnelsen som ren diastereomer og/eller enantiomer, som racemat eller som ikke-ekvimolar eller ekvimolar blanding av diastereomerene og/eller enantiomerene.
Slik man kan lese i den kjente teknikk ble ORL1-reseptoren identifisert særlig i smelte-prosesser. Tilsvarende kan oppfinnelsens substituerte 2-pyridin-cykloheksan-l,4-diaminderivater anvendes for fremstilling av legemidler for behandling av smerte og særlig av akutt, neuropatisk eller kronisk smerte.
En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er derfor anvendelsen av oppfinnelsens substituerte 2-pyridin-cykloheksan-l,4-diaminderivater, eventuelt i form av racemater, de rene stereoisomerer og særlig enantiomerer eller diastereomerer, eller i form av blandinger av stereoisomerene, særlig enantiomerene eller diastereomerene, i et hvilket som helst blandingsforhold, i fremstilt form eller i form av syrer eller baser eller i form av salter, særlig de fysiologiske godtakbare salter eller salter av fysiologisk godtakbare syrer eller kationer; eller i form av solvater, særlig hydrater, for fremstilling av et legemiddel for behandling av smerte og særlig av akutt, neuropatisk eller kronisk smerte.
Som allerede nevnt innledningsvis spiller ORL1-reseptoren ved siden av funksjonen i smelteprosessen, også en rolle i et stort antall andre fysiologiske prosesser, særlig av medisinsk relevant betydning, slik at en ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er anvendelsen av oppfinnelsens substituerte 2-pyridin-cykloheksan-l,4-diaminderivater, eventuelt i form av sine racemater, de rene stereoisomerer og særlig enantiomerer eller diastereoisomerer, eller i form av blandinger av stereoisomerene, særlig enantiomerene eller diastereomerene, i et hvilket som helst blandingsforhold, i fremstilt form eller i form av syrer eller baser eller i form av salter, særlig fysiologisk godtakbare salter eller salter av fysiologisk godtakbare syrer eller kationer, eller i form av solvater, særlig hydrater, for fremstilling av et legemiddel for behandling av angsttilstander, stress og stresslelaterte syndromer, depresjoner, epilepsi, Alzheimers sykdom, senildemens, generelle, kognitive dysfunksjoner, lære- og hukommelsesproblemer (som notropikum), awenningsproblemer, alkohol- og/eller rusmiddel og/eller medikamentmisbruk og/eller -avhengighet, seksuelle dysfunksjoner, kardiovaskulære sykdommer, hypotensjon, hypertensjon, tinnitus, pruritus, migrene, tunghørthet, manglende tarmmotilitet, forstyrret næringsopptak, anoreksi, bulemi, lokomotoriske forstyrrelser, diaré, kakeksi, urininkontinens henholdsvis som muskelrelaksant, antikonvulsium eller anestetikum henholdsvis for koadministrering ved behandling med et opioid analgetikum eller med et anestetikum, for diurese eller antinatriurese og/eller anxiolyse.
Derved kan det ved de ovenfor nevnte anvendelser være fordelaktig når et anvendt, substituert 2-pyridin-cykloheksan-l,4-diaminderivat foreligger som ren diastereomer og/eller enantiomer, som racemat eller som ikke-ekvimolar eller ekvimolar blanding av diastereomerene og/eller enantiomerene.
En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er en fremgangsmåte for fremstilling av oppfinnelsens substituerte 2-pyridin-cykloheksan-l,4-diaminderivater (hovedmetode A), kjennetegnet ved de følgende trinn: a. et med gruppene S1 og S<2> beskyttet cykloheksan-l,4-dion med formel II omsettes i nærvær av en forbindelse med formelen HNR<01>R<02> med et cyanid, fortrinnsvis kaliumcyanid, til et beskyttet N-substituert l-amino-4-okso-cykloheksankarbonitrilderivat med formel III:
eventuelt blir det deretter i en hvilken som helst rekkefølge og eventuelt flere ganger acylert, alkylert eller sulfonert og/eller ved forbindelser med R<01> og/eller R<02> og/eller R<06> = med en beskyttelsesgruppe beskyttet H, beskyttelsesgruppen spaltet av minst en gang og eventuelt acylert, alkylert eller sulfonert, og/eller ved en forbindelse med R<01> og/eller R02og/eller R<06> = H beskyttelsesgruppen innført minst en gang og eventuelt acylert, alkylert eller sulfonert, b. aminonitrilet ifølge formel III bragt sammen med cyklopentadienyl-cyklookta-l,5-dien-kobolt(I) [cpCo(cod)] og bestrålt under acetylen slik at det oppstår en forbindelse med formel IVa: eventuelt blir det deretter i en hvilken som helst rekkefølge og eventuelt gjentat-te ganger acylert, alkylert eller sulfonert og/eller ved forbindelser med R<01 >og/eller R<02> og/eller R<06> = med en beskyttelsesgruppe beskyttet H, beskyttelsesgruppen spaltet av minst en gang og eventuelt acylert, alkylert eller sulfonert og/eller ved forbindelser med R<01> og/eller R<02> og/eller R<06> = H en beskyttelsesgruppe innført minst en gang og eventuelt acylert, alkylert eller sulfonert, c. på forbindelsene med formel IVa blir beskyttelsesgruppene S 1 og S 9 spaltet av slik at det dannes et 4-substituert 4-aminocykloheksanonderivat med formel IV: eventuelt blir det derefter i en hvilken som helst rekkefølge og eventuelt gjentat-te ganger acylert, alkylert eller sulfonert og/eller ved forbindelser med R<01 >og/eller R<02> og/eller R<06> = med en beskyttelsesgruppe beskyttet H, en beskyttelsesgruppe spaltet av minst en gang og eventuelt acylert, alkylert eller sulfonert og/eller ved en forbindelse med formel R<01> og/eller R<02> og/eller R<06> = H en beskyttelsesgruppe innført minst en gang og eventuelt acylert, alkylert eller sulfonert, d. det 4-substituerte 4-aminocykloheksanonderivat med formel IVa aminert reduktivt med en forbindelse med formel HNR<04>R<05> slik at det dannes et 2-pyridin-cykloheksan-l,4-diaminderivat med formel V:
eventuelt blir det derefter i en hvilken som helst rekkefølge og eventuelt gjentat-te ganger acylert, alkylert eller sulfonert og/eller ved forbindelser med R<01 >og/eller R<02> og/eller R<04> og/eller R<05> og/eller R<06> = med en beskyttelsesgruppe beskyttet H, en beskyttelsesgruppe spaltet av minst en gang og eventuelt acylert,
alkylert eller sulfonert og/eller ved en forbindelse med R<01> og/eller R<02> og/eller R<04> og/eller R<05> og eller R<06> = H, en beskyttelsesgruppe innført minst en gang og eventuelt acylert, alkylert eller sulfonert inntil det dannes en forbindelse med formel I,
der R<1>, R2, R<4> og R<5> har den for oppfinnelsens forbindelser angitte betydning i henhold til formel I og
R01 og R<02> uavhengig av hverandre er valgt blant H; med en beskyttelsesgruppe utstyrt H; Ci-s-alkyl eller C3_8-cykloalkyl, eventuelt mettet eller umettet, rett eller forgrenet, en eller flere ganger substituert eller usubstituert; aryl-, eller heteroaryl, alle en eller flere ganger substituert eller usubstituert; eller via Ci.3-alkylen bundet aryl, C3-8-cykloalkyl eller heteroaryl, alle en eller flere ganger substituert eller usubstituert;
eller restene R01 og R<02> sammen danner en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR<06>CH2CH2 eller (CH2)3-6,
med R<06> valgt blant H; med en beskyttelsesgruppe utstyrt H; Cus-alkyl eller C3-8-cykloalkyl, eventuelt mettet eller umettet, rett eller forgrenet, en eller flere ganger substituert eller usubstituert; aryl-, eller heteroaryl, alle en eller flere ganger substituert eller usubstituert; eller via C1.3 bundet aryl, C3-8-cykloalkyl eller heteroaryl, alle en eller flere ganger substituert eller usubstituert;
R<04> er valgt blant H, med en beskyttelsesgruppe utstyrt H; Ci-8-alkyl, mettet eller umettet, rett eller forgrenet, en eller flere ganger substituert eller usubstituert;
R<05> er valgt blant H, H med en beskyttelsesgruppe; C3.8-cykloalkyl, aryl eller heteroaryl, alle usubstituert eller en eller flere ganger substituert; -CHR<n>R<12>, - CHR<n->CH2R<12>, -CHR<U->CH2-CH2R<12>, -CHR<U->CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R<12>, - C(Y)-CH2R<12>, -C(Y)-CH2-CH2R<12> eller - C(Y)-CH2-CH2-CH2R<12>
med Y = H2,
med R11 valgt blant
H, Ci-7-alkyl, mettet eller umettet, rett eller forgrenet, en eller flere ganger substituert eller usubstituert;
og med R<12> valgt blant
H; C3-8-cykloalkyl, aryl eller heteroaryl, alle usubstituert eller en eller flere ganger substituert,
eller R04 og R<05> sammen danner en heterocykel med mellom 3 og 8 atomer i ringen, mettet eller umettet, en eller flere ganger substituert eller usubstituert,
og S1 og S<2> uavhengig av hverandre er valgt blant beskyttelsesgrupper eller sammen danner en beskyttelsesgruppe og fortrinnsvis monoacetal.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre en fremgangsmåte for fremstilling av et substituert 2-pyridin-cykloheksan-l,4-diaminderivat ifølge oppfinnelsen(alternativ metode A), kjennetegnet ved de følgende trinn: a. et med gruppene S1 og S<2> beskyttet cykloheksan-1,4-dion i henhold til formel II amineres reduktivt med en forbindelse med formel HNR<04>R<05> slik at det dannes et 4-aminocykloheksanonderivat ifølge formel VI;
eventuelt blir det derefter i en hvilken som helst rekkefølge og eventuelt gjentat-te ganger acylert, alkylert eller sulfonert og/eller ved forbindelser med R<04 >og/eller R<05> = med en beskyttelsesgruppe beskyttet H, minst en gang spaltet av en beskyttelsesgruppe og eventuelt acylert, alkylert eller sulfonert og/eller ved en forbindelse med R<04> og/eller R<05> = H, minst en beskyttelsesgruppe innført og eventuelt acylert, alkylert eller sulfonert,
b. 4-aminocykloheksanonderivatet med formel VI omsettes i nærvær av en forbindelse med formel HNR<01>R<02> med cyanid og fortrinnsvis kaliumcyanid til et cykloheksanonnitrilderivat med formel VII
eventuelt blir det derefter i en hvilken som helst rekkefølge og/eventuelt gjentat-te ganger acylert, alkylert eller sulfonert og/eller ved forbindelser med R<01 >og/eller R<02> og/eller R<04> og/eller R<05> og/eller R<06> = H beskyttet med en beskyttelsesgruppe, minst en gang en beskyttelsesgruppe spaltet av og eventuelt acylert, alkylert eller sulfonert og/eller ved en forbindelse med R<01> og/eller R<02> og/eller R<04> o<g/>eller R<05> og/eller R<06> = H minst en gang en beskyttelsesgruppe innført og eventuelt acylert, alkylert eller sulfonert, c. cykloheksanonnitrilderivatet med formel VII bringes sammen med cyklopenta-dienylcyklookta-l,5-dien-kobalt(I) [cpCo(cod)] og bestråles under acetylen slik at det dannes et 2-pyridin-cykloheksan-l,4-diaminderivat med formel V
eventuelt blir det derefter i en hvilken som helst rekkefølge og eventuelt gjentat-te ganger acylert, alkylert eller sulfonert og/eller ved forbindelser med R<01 >og/eller R<02> og/eller R<04> og/eller R<05> og/eller R<06> = med en beskyttelsesgruppe
beskyttet H, minst en gang en beskyttelsesgruppe spaltet av og eventuelt acylert, alkylert eller sulfonert og/eller ved forbindelser med R<01> og/eller R<02> og/eller R<04 >og/eller R<05> og/eller R<06> = H minst en gang en beskyttelsesgruppe ført inn og eventuelt acylert, alkylert eller sulfonert inntil det oppstår en forbindelse med formel I,
der R<1>, R<2>, R<4> ogR<5> har den betydning som er gitt for oppfinnelsens forbindelser med formel I, og
R<0>1 og R0<2> uavhengig av hverandre er valgt blant H; med en beskyttelsesgruppe utstyrt H; Ci-s-alkyl eller C3.8-cykloalkyl, alle mettet eller umettet, rett eller forgrenet, en eller flere ganger substituert eller usubstituert; aryl-, eller heteroaryl, alle en eller flere ganger substituert eller usubstituert; eller via Ci-3-alkylen bundet aryl, C3.g-cykloalkyl eller heteroaryl, alle eventuelt en eller flere ganger substiuert eller usubstituert;
eller restene R01 og R<02> sammen danner en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR<06>CH2CH2 eller (CH2)3-6,
med R<06> valgt blant H; med en beskyttelsesgruppe utstyrt H; Ci-8-alkyl eller C3-8-cykloalkyl, alle mettet eller umettet, rett eller forgrenet, en eller flere ganger substituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, alle en eller flere ganger substituert eller usubstituert; eller via Ci-3-alkylen bundet aryl, C3-8-cykloalkyl eller heteroaryl, alle en eller flere ganger substituert eller usubstituert;
R<04> er valgt blant H, med en beskyttelsesgruppe utstyrt H; Ci-s-alkyl, mettet eller umettet, rett eller forgrenet, en eller flere ganger substituert eller usubstituert;
R<05> er valgt blant en med beskyttelsesgruppe utstyrt H; C3-8-cykloalkyl, aryl eller heteroaryl, alle usubstituert eller en eller flere ganger substituert; -CHR R , -CHR<M->CH2R<12>, -CHR<U->CH2-CH2R<12>, -CHR<n->CH2-CH2-CH2R<12>, -C(Y)R<12>,
-C(Y)-CH2R<12>, -C(Y)-CH2-CH2R<12> eller-C(Y)-CH2-CH2-CH2R<12>
medY = H2,
med R<11> valgt blant
H, Ci-7-alkyl, mettet eller umettet, rett eller forgrenet, en eller flere ganger substituert eller usubstituert;
og med R<12> valgt blant
H, C3.g-cykloalkyl, aryl eller heteroaryl, alle usubstituert eller en eller flere ganger substituert,
eller R<0>4 og R0<5> sammen danner en heterocykel med mellom 3 og 8 atomer i ringen, mettet eller umettet; en eller flere ganger substituert eller usubstituert,
og S1 og S<2> uavhengig av hverandre er valgt blant beskyttelsesgrupper eller sammen danner en beskyttelsesgruppe og fortrinnsvis monoacetal.
For nevnte metoder er det særlig gunstig når beskyttelsesgruppen på H ved R01, R02, R04, R<05> og/eller R<06> er valgt blant alkyl, benzyl eller karbamater, for eksempel FMOC, Z eller Boe.
For hovedmetoden A er det særlig gunstig når den reduktive aminering i trinn d skjer i nærvær av ammoniumformat, ammoniumacetat eller NaCNBH3.
For hovedmetoden A er det særlig gunstig når, i stedet for den reduktive aminering med HNR<04>R<05> i trinn d, forbindelsen IV omsettes med hydroksylamin og reduseres efter oksimdannelsen.
For hovedmetoden A er det særlig gunstig når bestrålingen i trinn b varer imellom 5 og 7 timer og/eller finner sted ved romtemperatur og/eller mettet acetylenatmosfære og/eller under beskyttelsesgass.
For alternativmetoden A er det særlig gunstig når bestrålingen i trinn c varer imellom 5 og 7 timer og/eller skjer ved romtemperatur og/eller mettet acetylenatmosfære og/eller under beskyttelsesgass.
I det følgende skal oppfinnelsen forklares nærmere ved hjelp av eksempler uten å være begrenset til disse.
Eksempler
De følgende eksempler skal forklare oppfinnelsen nærmere uten å begrense den.
Utbyttene av de fremstilte forbindelser er ikke optimalisert.
Alle temperaturer er ukorrigert.
Angivelsen "eter" betyr dietyleter, "EE" betyr etylacetat og "DCM" betyr diklormetan. Angivelsen "ekvivalenter" betyr materialekvivalenter, "smp." betyr smeltepunkt henholdsvis smelteområde, "RT" betyr romtemperatur, "Vol.%" betyr volumprosent, "m%" betyr masseprosent og "M" er en konsentrasjonsangivelse i mol/l.
Som stasjonær fase for søylekromatografien ble det benyttet kiselgel 60 (0,040 - 0,063
med mer) fra firma E. Merck, Darmstadt.
De tynnsjiktkromatografiske undersøkelser ble gjennomført med HPTLC-ferdigplater, kiselgel 60 F 254, fra firma E. Merck, Darmstadt.
Blandingsforholdene for elueringsmidler for kromatografiske undersøkelser er alltid
angitt som volum/volum.
Eksempel 1: N'- benzvl- N. N- dimetvl- 1 - fenvl- cvkloheksan- 1. 4- diaminhvdroklorid upo-
lar diastereomer.
Eksempel 1: N-( 4- dimetvlamino- 4- pvridin- 2- vl- cvkloheksvl)- N- r2-( lH- indol- 3- vl)-etvll- acetamiddihvdroklorid. upolar diastereomer.
200 g l,4-dioksa-spiro[4,5]dekan-8-on ble omsatt med 200 ml metanol, 1680 ml vandig dimetylaminoppløsning (40 m%), 303 g dimetylaminhydroklorid og 200 g kaliumcya-
nid og det hele omrørt i cirka 65 timer. Den oppnådde, hvite suspensjon ble ekstrahert med fire ganger 800 ml eter, de forente ekstrakter ble dampet inn, resten tatt opp i cirka 500 ml diklormetan og fasene separert. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat, filtrert og dampet inn. Man oppnådde 265 g 8-dimetylamino-l,4-dioksa-spiro[4,5]dekan-8-karbonitril som hvitt faststoff.
En oppløsning av 4,5 g 8-dimetylamino-l,4-dioksa-spiro[4,5]dekan-8-karbonitril, 50 mg cyklopentadienyl-cyklookta-l,5-dien-kobalt(I) [cpCo(cod)] og 100 ml toluen ble overført til reaksjonsbeholderen i en beskyttelsesgass-/acetylenmotstrøm. Efter metting med acetylen ble reaksjonsoppløsningen bestrålt under kraftig omrøring og ved en tem-peratur på 25 gr. C og i et tidsrom på 6 timer. Reaksjonen ble avbrutt ved å slå av lam-pene og med lufttilførsel og reaksjonsoppløsningen ble dampet inn. 5,47 g av det oppnådde råprodukt ble tatt opp i en blanding av 8,7 ml vann og 15 ml konsentrert saltsyre og omrørt over natten ved romtemperatur. For opparbeiding ble det hele vasket med 3 x 100 ml dietyleter hvoretter fasene ble separert, den vandige fase gjort alkalisk med 32 masseprosent natronlut, ekstrahert med 3 x 100 ml diklormetan, de forente ekstrakter tørket over Na2S04, filtrert og dampet inn. Man oppnådde 3,72 g 4-dimetylamino-4-pyridin-2-yl-cykloheksanon.
Til en oppløsning av 873 mg 4-dimetylamino-4-pyridin-2-yl-cykloheksanon og 640 mg tryptamin i 40 ml tørr tetrahydrofuran og 10 ml vannfri 1,2-dikloretan ble det under argon innført 0,448 ml eddiksyre og det hele omrørt i 15 minutter. Efter tilførsel av 1,2 g natriumtriacetoksyborhydrid ble reaksjonsblandingen omrørt i tre dager under argon ved romtemperatur. For opparbeiding ble oppløsningsmidlet fjernet under vakuum, resten tatt opp i 40 ml IN natronlut og 40 ml dietyleter, fasene separert, den vandige fase ekstrahert med 2 x 30 ml dietyleter, de organiske faser forent, tørket og dampet inn. Det oppnådde råprodukt ble separert ved søylekromatografi på kiselgel med metanol og metanol:ammoniakk 100:1. Den upolare diastereomer av N'-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-pyridin-2-yl-cykloheksan-l,4-diamin ble oppnådd som hvitt faststoff i en mengde av 617 mg og med smeltepunkt 150 - 152 gr. C.
250 mg N'- [2-( 1 H-indol-3 -yl)-etyl] -N,N-dimetyl-1 -pyridin-2-yl-cykloheksan-1,4-diamin ble oppløst i 5 ml tørr pyridin, det ble tilsatt 0,64 ml acetanhydrid og det hele
omrørt i 22 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble tilsatt noe is og så dampet inn. Resten ble tatt opp i 20 ml IM natronlut og 40 ml etylacetat og omrørt. Derved ble det tilbake et hvitt faststoff som kunne suges av (86 mg). Den vandige fase av filtratet ble ekstrahert med 2 x 20 ml etylacetat. De forente organiske ekstrakter ble dampet inn til tørr tilstand. Den således oppnådde rest var identisk med det tidligere oppnådde faststoff. Begge substanser ble renset. Man oppnådde 219 mg N-(4-dimetylamino-4-pyridin-2-yl-cykloheksyl)-N-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-acetamid med smeltepunkt 209-210 gr. C og av denne mengde ble 195 mg oppløst under lett oppvarming til 40 gr. C i 25 ml 2-butanon og overført til det tilsvarende dihydroklorid med 0,303 ml klortrime-
tylsilan og man oppnådde dihydroklorid som hvitt faststoff i en mengde av 219 mg med smeltepunkt 244-247 gr. C.
Eksempel 2: N'- \ 2 -( 1 H- indol- 3 - vD- etvllN- N- dimetvl- 1 - pvridin- 2- vl- cvkloheksan- 1. 4-diamintrihvdroklorid ikke- polar diastereomer.
Det i henhold til eksempel 1 oppnådde 342 mg N'-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]N-N-dimetyl-l-pyridin-2-yl-cykloheksan-l,4-diamin ble oppløst i 20 ml 2-butanon og med 0,59 ml klortrimetylsilan overført til det tilsvarende trihydroklorid som beigefarvet faststoff i en mengde av 408 mg.
Eksempel 3: N'- r2-( 1 H- indol- 3- vi Vetvll- N. N- dimetvl- 1 - pvridin- 2- vl- cvkloheksan- 1 - 4-diamintrihvdroklorid, polar diastereoisomer.
Som beskrevet for eksempel 1 oppnådde man også 171 mg av den polare diastereoisomer av N'-[2-(l H-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-1 -pyridin-2-yl-cykloheksan-l -4-diamin som ble oppløst i 20 ml 2-butanon og ved hjelp av 0,297 ml klortrimetylsilan overført til 171 mg av det tilsvarende trihydroklorid i form av et beigefarvet faststoff med smeltepunkt 225-230 gr. C.
Eksempel 4: ( S)- 2-( 4- dimetvlamino- 4- p vridin- 2- vl- cvkloheks vlaminoV3 -( 1 H- indol- 3 -
vD- propionsvremetvlestertrih<y>droklorid ikke- polar diastereoisomer.
1,01 g av hydrokloridet av L-tryptofanmetylester ble kraftig omrørt med 20 ml 1,2-diklormetan og 20 ml mettet NaHC03-oppløsning hvoretter den vandige fase ble ekstrahert med 2 x 20 ml 1,2-dikloretan. Efter tørking med Na2SC>4 ble den organiske fase dampet inn til 40 ml og tilsatt 873 mg 4-dimetylamino-4-pyridin-2-yl-cykloheksanon under argon. Til den klare oppløsning ble det satt 0,448 ml iseddik og 2 g Na2S04. Etter en reaksjonstid på 15 minutter ble det satt 1,2 g NaBH(OAc)3 til reaksjonsblandingen og det hele omrørt i fire dager ved romtemperatur. For opparbeiding ble blandingen tilsatt 40 ml mettet NaHC03-oppløsning og det hele ble omrørt i 15 minutter. Den vandige fase ble ekstrahert med 2 x 30 ml diklormetan og de forente organiske faser dampet inn til tørr tilstand hvorved det ble oppnådd en lysebrun olje. Den kromatografiske sepa-rering av substansblandingen på kiselgel skjedde med etylacetatmetanol 4:1 og metanol. Det upolare produkt i en mengde av 820 mg og i form av en lett oljeaktig forbindelse, ble oppløst i 50 ml 2-butanon og ved hjelpe av 1,22 ml klortrimetylsilan overført til 719 mg trihydroklorid i form av et hvitt, hygroskopisk faststoff.
[a]D2<0> = 19,85 (MeOH, c = 1,33)).
Eksempel 5: ( S)- 2-( 4- dimetvlamino- 4- p vridin- 2- vl- cvkloheks vlaminoV3 -( 1 H- indol- 3 -
vl)- propionsvremetvlestertrihvdroklorid polar diastereoisomer.
Som beskrevet for eksempel 4 oppnådde man også 284 mg av den polare diastereoisomer av (S)-2-(4-dimetylamino-4-pyirdin-2-yl-cykloheksylamino)-3-(l H-indol-3-yl)-propionsyremetylester som ble oppløst i 15 ml 2-butanon og ved hjelp av 0,43 ml klortrimetylsilan overført til 171 mg trihydroklorid i form av et hvitt faststoff med smeltepunkt 170-175 gr. C.
[a]D2<0> = 17,61 (meOH, c = 1,45)).
Eksempel 6: ( S)- 2-( 4- dimetvlamino- 4- pvridin- 2- vl- cvkloheks vlamino)- 3 -( 1 H- indol- 3 -
vl)- propionsvredihvdroklorid ikke- polar diastereoisomer.
Til en oppløsning av den i henhold til eksempel 4 fremstilte, ikke-polare diastereoisomer av 378 mg N'-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-N,N-dimetyl-l-pyridin-2-yl-cykloheksan-l-4-diamintrihydroklorid i 20 ml etanol ble det satt 8,8 ml 1,7N KOH. Efter 70 timer ble det hele dampet inn og den gjenværende gule olje ble oppløst i 10 ml vann hvoretter den vandige fase ble vasket med 3 x 20 ml etylacetat og det ble tilsatt 9,0 ml 5,5N HC1. Den vandige fase ble dampet inn og resten digerert med 2 x 20 ml etanol. Den gjenværende KC1 ble skilt fra og filtratet dampet inn og vasket med eter. Derved oppnådde man dihydrokloridet av (S)-2-(4-dimetylamino-4-pyridin-2-yl-cykloheksylamino)-3-(l H-indol-3-yl)-propionsyre, upolart i en mengde av 307 mg.
[a]D2<0> = 20,69 (MeOH, c = 1,213)).
Eksempel 8: Måling av ORL1 - bindingen
Cykloheksan-l,4-diaminderivatet med den generelle formel I ble undersøkt i en resep-torbindingsanalyse med <3>H-nociceptin/orfanin FQ med membraner av rekombinante CHO-ORL1 celler. Dette testsystem ble gjennomført i henhold til den av Ardati et al.
("Mol. Pharmacol.", 51,1997, s. 816-824) presenterte metode. Konsentrasjonen av <3>H-nociceptin/orfanin FQ utgjorde ved disse forsøk 0,5 nM. Bindingsanalysene ble gjen-nomført med 20 ug membranprotein per 200 ul sats i 50 mM hepes, pH 7,4,10 ml
MgCb og 1 mM EDTA. Bindingen på ORL-1-reseptoren ble bestemt under anvendelse av 1 mg WGA-SPA kuler (Amersham-Pharmacia, Freiburg) ved en times inkubering av satsen ved romtemperatur og derpå følgende måling i en szintillasjonsteller Trilux (Wal-lac, Finland). Affiniteten er angitt som Ki-verdi i uM.
Eksempel 9: Analgesiprøving i haleslag- testen på mus.
Musene ble satt enkeltvis i et testbur og halebasisutsatt for en fokusert varmestråle fra en elektrisk lampe (haleslagtype 50/08/1.bc, Labtec, Dr. Hess). Lampeintensiteten ble innstilt slik at tiden fra innkobling av lampen til den plutselige vekkrykking av halen (smertelatens) utgjorde 3 til 5 sekunder ved ikke-behandlede mus. Før administrering av oppløsningene inneholdende oppfinnelsens forbindelser henholdsvis den angjeldende sammenligningsoppløsning ble musene i løpet av fem minutter testet to ganger i forkant og middelverdien av disse målinger ble beregnet som fortestmiddelverdi.
Oppløsningene av oppfinnelsens forbindelser med den generelle formel I samt sammen-ligningsoppløsningene ble så administrert intravenøst. Smertemålingene ble gjennom-ført 10,20,40 og 60 minutter efter den intravenøse administrering. Den analgetiske virkning ble bestemt som økning av smertelatensen (% av den maksimalt mulige anti-nociceptive effekt) i henhold til følgende formel:
Herved er tiden To latenstiden før administrering, tiden Ti latenstiden efter administrering av aktivstoffkombinasjonen og tiden T2 den maksimale eksponeringsvarighet (12 sekunder).
De undersøkte forbindelser viste en analgetisk virkning. Resultatene for valgte forbindelser er angitt i den følgende tabell.
Doseringen i mg/kg ved intravenøs administrering er angitt i parentes.
Eksempel 10: Parenteral oppløsnin<g> av et substituert 2- pvridin- cvkloheksan- 1. 4-diaminderivat ifølge oppfinnelsen. 38 g av et substituert 2-pyridin-cykloheksan-l,4-diaminderivat ifølge oppfinnelsen, her i henhold til eksempel 1, ble oppløst i 11 vann for injeksjon ved romtemperatur og derefter innstilt til isotone betingelser ved tilsetning av vannfri glukose for injeksjonsformål.

Claims (19)

1. Substituerte 2-pyridin-cykloheksan-l,4-diaminderi vater, karakterisert ved den generelle formel I, der R 1 og R 0 uavhengig av hverandre er valgt blant H og Ci-s-alkyl, eller restene R<1> og R<2> danner sammen en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2 eller (CH2)3-6, R<3>erH; R<4> er valgt blant H, Ci-s-alkyl som er mettet eller umettet, rett eller forgrenet, usubstituert eller substituert med COOH; COOCM-alkyl, eller C(X)R<7>, S(02)R<9 > der X er O eller S, der R<7> er valgt blant H, Ci-2-alkyl som er usubstituert eller substituert fenyl eller toluen-4-sulfonamid; benzyl; fenyl som er usubstituert eller substituert med Br, Cl, F, CF3, SO2CH3, N(CH3)2, Ci-3-alkyl, OCH3, OCF3; pyridyl som er usubstituert eller substituert med Cl; benzyloksypyridyl; tetrahydroisokinolin som er usubstituert eller substituert med 2,2,2-trifluoretanon; tienyl som er usubstituert eller substituert med Cl; der R<9> er valgt blant H, C1.2-alk.yl; benzyl; fenyl som er usubstituert eller substituert med Br, Cl, F, CF3, S02CH3, N(CH3)2, Ci.3-alkyl, OCH3, OCF3; pyridyl som er usubstituert eller substituert med Cl eller fenylsulfanyl; benzyloksypyridyl; tetrahydroisokinolin som er usubstituert eller substituert med 2,2,2-trifluoretanon; tienyl som er usubstituert eller substituert med Cl; R<5> er valgt blant -CHR<U>R<12>, -CHR11 - CH2R<12>, -CHR<U->CH2-CH2R<12>, -CHR<U->CH2-CH2-CH2R<12>,-C(Y)R<12>, -C(Y)-CH2R<12>, -C(Y)-CH2-CH2R<12> eller-C(Y)-CH2-CH2-CH2R<12 > der Y er O, Seller H2, med R11 valgt blant H, metyl, toluen-4-sulfonamid, C(0)0-Ci-4-alkyl som er mettet eller umettet, rett eller forgrenet, C(0)OH, og med R<12> valgt blant H, fenyl eller indol som er usubstituert eller substituert med F; eventuelt i form av racemater, deres rene stereoisomerer, deres enantiomerer eller diastereomerer, eller i form av blandinger av steroisomerer, enantiomerene eller diastereomerene, i et hvilket som helst mengdeforhold; i fremstilt form eller i form av deres syrer eller baser eller i form av deres salter, eller i form av deres solvater.
2. Substituerte 2-pyridin-cykloheksan-l,4-diaminderivater ifølge krav 1, karakterisert ved at R<4> er valgt blant H eller C(0)R7 idet R7 fortrinnsvis er valgt blant H; eller Ci-2-alkyl som er mettet eller umettet, usubstituert eller substituert med fenyl eller toluen-4-sulfonamid.
3. Substituerte 2-pyridin-cykloheksan-l,4-diaminderivater ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved atR<7>erCH3.
4. Substituerte 2-pyridin-cykloheksan-l,4-diaminderivater ifølge krav 1, karakterisert ved at R<4> er valgt blant H eller Ci-3-alkyl, mettet eller umettet, rett eller forgrenet, usubstituert eller substituert COOH eller COOCH3.
5. Substituerte 2-pyridin-cykloheksan-l,4-diaminderivater ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at R<4> er valgt blant H eller Ci.3-alkyl, mettet, rett og usubstituert.
6. Substituerte 2-pyridin-cykloheksan-l,4-diaminderivater ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at er R<5> valgt blant - CHR<n>R<12>, -CHR<U->CH2R<12>, -CHR<U->CH2-CH2R12, -C(Y)R<12> eller-C(Y)-CH2R<12>; med
7. Substituerte 2-pyridin-cykloheksan-l,4-diaminderivater ifølge krav 6, karakterisert ved at R<11> er valgt blant H, CH3, C2H5 og C(0)0-CH3.
8. Substituerte 2-pyridin-cykloheksan-l,4-diaminderivater ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til T, karakterisert ved at de er valgt fra den følgende gruppe: • N-(4-dimetylamino-4-pyridin-2-yl-cykloheksyl)-N- [2-( 1 H-indol-3 -yl)-etyljacetamid-dihydroklorid ikke-polar diastereoisomer • N'-[2-( 1 H-indol-3 -yl)-etyl] -N,N-dimetyl-1 -pyridin-2-yl-cykloheksan-1,4-diamin-trihydroklorid ikke-polar diastereoisomer • N'-[2-( 1 H-indol-3 -yl)-etyl] -N,N-dimetyl-1 -pyridin-2-yl-cykloheksan-1,4-diamin-trihydroklorid polar diastereoisomer • (S)-2-(4-dimetylamino-4-pyridin-2-yl-cykloheksylamino)-3 -(1 H-indol-3 -yl)-propionsyremetylester-trihydroklorid ikke-polar diastereoisomer • (S-)-2-(4-dimetylamino-4-pyridin-2-yl-cykloheksylamino)-3-(lH-indol-3-yl)-propionsyremetylester-trihydroklorid polar diastereoisomer • (S)-2-(4-dimetylamino-4-pyridin-2-yl-cykloheksylamino)-3-(lH-indol-3-yl)- propionsyre-dihydroklorid ikke-polar diastereoisomer, eventuelt også i form av sine racemater, de nevnte eller andre rene stereoisomerer, særlig enantiomerer eller diastereomerer, eller i form av blandinger av stereoisomerene, særlig enantiomerene eller diastereomerene, i et hvilket som helst blandingsforhold; eventuelt også i form av syrene eller basene eller i form av andre salter, særlig fysiologisk godtakbare salter eller salter av fysiologisk godtakbare syrer eller kationer; eller i form av solvater og særlig hydrater.
9. Legemiddel, karakterisert ved at det inneholder minst ett substituert 2-pyridin-cykloheksan-l,4-diaminderivat ifølge et av kravene 1 til 8, eventuelt i form av et racemat, de rene stereoisomerer, særlig enantiomerer eller diastereomerer, eller i form av blandinger av stereioisomerer, særlig enantiomerene eller diastereomerene, i et hvilket som helst blandingsforhold; i fremstilt form eller i form av en syre eller en base eller i form av salter, særlig de fysiologisk godtakbare salter eller salter av fysiologisk godtakbare syrer eller kationer; eller i form av solvater, særlig hydrater, samt eventuelt inneholdende ytterligere adjuvanter og/eller eksipienter og/eller eventuelt ytterlige aktivbestanddeler.
10. Legemiddel ifølge krav 9, karakterisert ved at legemidlet ved siden av et substituert 2-pyridin-cykloheksan-l,4-diaminderivat også inneholder et opioid, fortrinnsvis et sterkt opioid og særlig morfin, eller et anestetikum, fortrinnsvis heksobarbital eller halotan.
11. Anvendelse av et substituert 2-pyridin-cykloheksan-l,4-diaminderivat ifølge et av kravene 1 til 8, eventuelt i form av et racemat, de rene stereoisomerer og særlig enantiomerer eller diastereomerer, eller i form av blandinger av stereoisomerene, særlig enantiomerene eller diastereomerene, i et hvilket som helst blandingsforhold, i fremstilt form eller i form av syrer eller baser eller i form av salter, særlig de fysiologiske godtakbare salter eller salter av fysiologisk godtakbare syrer eller kationer; eller i form av solvater, særlig hydrater, for fremstilling av et legemiddel for behandling av smerte og særlig av akutt, neuropatisk eller kronisk smerte.
12. Anvendelse av et substituert 2-pyridin-cykloheksan-l,4-diaminderivat ifølge et av kravene 1 til 8, eventuelt i form av sine racemater, de rene stereoisomerer og særlig enantiomerer eller diastereoisomerer, eller i form av blandinger av stereoisomerene, særlig enantiomerene eller diastereomerene, i et hvilket som helst blandingsforhold, i fremstilt form eller i form av syrer eller baser eller i form av salter, særlig fysiologisk godtakbare salter eller salter av fysiologisk godtakbare syrer eller kationer, eller i form av solvater, særlig hydrater, for fremstilling av et legemiddel for behandling av angsttilstander, stress og stresslelaterte syndromer, depresjoner, epilepsi, Alzheimers sykdom, senildemens, generelle, kognitive dysfunksjoner, lære- og hukommelsesproblemer (som notropikum), awenningsproblemer, alkohol- og/eller rusmiddel og/eller medikamentmisbruk og/eller -avhengighet, seksuelle dysfunksjoner, kardiovaskulære sykdommer, hypotensjon, hypertensjon, tinnitus, pruritus, migrene, tunghørthet, manglende tarmmotilitet, forstyrret næringsopptak, anoreksi, bulemi, lokomotoriske forstyrrelser, diaré, kakeksi, urininkontinens henholdsvis som muskelrelaksant, antikonvulsium eller anestetikum henholdsvis for koadministrering ved behandling med et opioid analgetikum eller med et anestetikum, for diurese eller antinatriurese og/eller anxiolyse.
13. Fremgangsmåte for fremstilling av et substituert 2-pyridin-cykloheksan-l,4-diaminderivat ifølge et av kravene 1 til 8 med R<3> = H, karakterisert ved de følgende trinn: a. et med gruppene S1 og S<2> beskyttet cykloheksan-l,4-dion med formel II omsettes i nærvær av en forbindelse med formelen HNR<01>R<02> med et cyanid, fortrinnsvis kaliumcyanid, til et beskyttet N-substituert l-amino-4-okso-cykloheksankarbonitrilderivat med formel III: eventuelt blir det derefter i en hvilken som helst rekkefølge og eventuelt flere ganger acylert, alkylert eller sulfonert og/eller ved forbindelser med R<01> og/eller R<02> og/eller R<06> = med en beskyttelsesgruppe beskyttet H, beskyttelsesgruppen spaltet av minst en gang og eventuelt acylert, alkylert eller sulfonert, og/eller ved en forbindelse med R<01> og/eller R<02> og/eller R06= H beskyttelsesgruppen innført minst en gang og eventuelt acylert, alkylert eller sulfonert, b. aminonitrilet ifølge formel III bragt sammen med cyklopentadienyl-cyklookta-l,5-dien-kobolt(I) [cpCo(cod)] og bestrålt under acetylen slik at det oppstår en forbindelse med formel IVa: eventuelt blir det derefter i en hvilken som helst rekkefølge og eventuelt gjentat-te ganger acylert, alkylert eller sulfonert og/eller ved forbindelser med R<01 >og/eller R<02> og/eller R<06> = med en beskyttelsesgruppe beskyttet H, beskyttelsesgruppen spaltet av minst en gang og eventuelt acylert, alkylert eller sulfonert og/eller ved forbindelser med R<01> og/eller R<02> og/eller R<06> = H en beskyttelsesgruppe innført minst en gang og eventuelt acylert, alkylert eller sulfonert, c. på forbindelsene med formel IVa blir beskyttelsesgruppene S1 og S2 spaltet av slik at det dannes et 4-substituert 4-aminocykloheksanonderivat med formel IV: eventuelt blir det derefter i en hvilken som helst rekkefølge og eventuelt gjentat-te ganger acylert, alkylert eller sulfonert og/eller ved forbindelser med R<01 >og/eller R<02> og/eller R<06> = med en beskyttelsesgruppe beskyttet H, en beskyttelsesgruppe spaltet av minst en gang og eventuelt acylert, alkylert eller sulfonert og/eller ved en forbindelse med formel R<01> og/eller R<02> og/eller R<06> = H en beskyttelsesgruppe innført minst en gang og eventuelt acylert, alkylert eller sulfonert, d. det 4-substituerte 4-aminocykloheksanonderivat med formel IVa aminert reduktivt med en forbindelse med formel HNR<04>R<05> slik at det dannes et 2-pyridin-cykloheksan-l,4-diaminderivat med formel V: eventuelt blir det derefter i en hvilken som helst rekkefølge og eventuelt gjentat-te ganger acylert, alkylert eller sulfonert og/eller ved forbindelser med R<01 >og/eller R<02> og/eller R<04> og/eller R<05> og/eller R<06> = med en beskyttelsesgruppe beskyttet H, en beskyttelsesgruppe spaltet av minst en gang og eventuelt acylert, alkylert eller sulfonert og/eller ved en forbindelse med R<01> og/eller R<02> og/eller R<04> o<g/>eller R<05> og eller R<06> = H, en beskyttelsesgruppe innført minst en gang og eventuelt acylert, alkylert eller sulfonert inntil det dannes en forbindelse med formel I, der R<1>, R<2>, R<4> og R<5> har den for oppfinnelsens forbindelser angitte betydning i henhold til formel I og R01 og R<02> uavhengig av hverandre er valgt blant H; med en beskyttelsesgruppe utstyrt H; Ci.g-alkyl eller C3-8-cykloalkyl, eventuelt mettet eller umettet, rett eller forgrenet, en eller flere ganger substituert eller usubstituert; aryl-, eller heteroaryl, alle en eller flere ganger substituert eller usubstituert; eller via Cu-alkylen bundet aryl, C3-8-cykloalkyl eller heteroaryl, alle en eller flere ganger substituert eller usubstituert; eller restene R01 og R<02> sammen danner en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR<06>CH2CH2 eller (CH2)3-6, med R<06> valgt blant H; med en beskyttelsesgruppe utstyrt H; Q-g-alkyl eller C3-8-cykloalkyl, eventuelt mettet eller umettet, rett eller forgrenet, en eller flere ganger substituert eller usubstituert; aryl-, eller heteroaryl, alle en eller flere ganger substituert eller usubstituert; eller via Ci.3 bundet aryl, C3-8-cykloalkyl eller heteroaryl, alle en eller flere ganger substituert eller usubstituert; R<04> er valgt blant H, med en beskyttelsesgruppe utstyrt H; Ci-s-alkyl, mettet eller umettet, rett eller forgrenet, en eller flere ganger substituert eller usubstituert; R<05> er valgt blant H, H med en beskyttelsesgruppe; C3.g-cykloalkyl, aryl eller heteroaryl, alle usubstituert eller en eller flere ganger substituert; -CHR<n>R<12>, - CHR<n->CH2R<12>, -CHR<U->CH2-CH2R<12>, -CHR<n->CH2-CH2-CH2R<12>, -C(Y)R12, - C(Y)-CH2R<12>, -C(Y)-CH2-CH2R<12> eller - C(Y)-CH2-CH2-CH2R<12 > med Y = H2, med R<11> valgt blant H, Ci-7-alkyl, mettet eller umettet, rett eller forgrenet, en eller flere ganger substituert eller usubstituert; og med R<12> valgt blant H; C3.g-cykloalkyl, aryl eller heteroaryl, alle usubstituert eller en eller flere ganger substituert, eller R<0>4 og R0<5> sammen danner en heterocykel med mellom 3 og 8 atomer i ringen, mettet eller umettet, en eller flere ganger substituert eller usubstituert, og S1 og S<2> uavhengig av hverandre er valgt blant beskyttelsesgrupper eller sammen danner en beskyttelsesgruppe og fortrinnsvis monoacetal.
14. Fremgangsmåte for fremstilling av et substituert 2-pyridin-cykloheksan-l,4-diaminderivat ifølge et av kravene 1 til 8 med R3 = H, karakterisert ved følgende trinn: a. et med gruppene S1 og S<2> beskyttet cykloheksan-1,4-dion i henhold til formel II amineres reduktivt med en forbindelse med formel HNR<04>R<05> slik at det dannes et 4-aminocykloheksanonderivat ifølge formel VI; eventuelt blir det derefter i en hvilken som helst rekkefølge og eventuelt gjentat-te ganger acylert, alkylert eller sulfonert og/eller ved forbindelser med R<04 >og/eller R<05> = med en beskyttelsesgruppe beskyttet H, minst en gang spaltet av en beskyttelsesgruppe og eventuelt acylert, alkylert eller sulfonert og/eller ved en forbindelse med R<04> og/eller R<05> = H, minst en beskyttelsesgruppe innført og eventuelt acylert, alkylert eller sulfonert, b. 4-aminocykloheksanonderivatet med formel VI omsettes i nærvær av en forbindelse med formel HNR<0l>R<02> med cyanid og fortrinnsvis kaliumcyanid til et cykloheksanonnitrilderivat med formel VII eventuelt blir det derefter i en hvilken som helst rekkefølge og/eventuelt gjentat-te ganger acylert, alkylert eller sulfonert og/eller ved forbindelser med R<01 >og/eller R<02> og/eller R<04> og/eller R<05> og/eller R<06> = H beskyttet med en beskyttelsesgruppe, minst en gang en beskyttelsesgruppe spaltet av og eventuelt acylert, alkylert eller sulfonert og/eller ved en forbindelse med R<01> og/eller R<02> og/eller R<04> o<g/>eller R<05> og/eller R<06> = H minst en gang en beskyttelsesgruppe innført og eventuelt acylert, alkylert eller sulfonert, c. cykloheksanonnitrilderivatet med formel VII bringes sammen med cyklopenta-dienylcyklookta-l,5-dien-kobalt(I) [cpCo(cod)] og bestråles under acetylen slik at det dannes et 2-pyridin-cykloheksan-l,4-diaminderivat med formel V eventuelt blir det derefter i en hvilken som helst rekkefølge og eventuelt gjentat-te ganger acylert, alkylert eller sulfonert og/eller ved forbindelser med R<01 >og/eller R<02> og/eller R<04> og/eller R<05> og/eller R<06> = med en beskyttelsesgruppe beskyttet H, minst en gang en beskyttelsesgruppe spaltet av og eventuelt acylert, alkylert eller sulfonert og/eller ved forbindelser med R<01> og/eller R<02> og/eller R<04 >og/eller R<05> og/eller R<06> = H minst en gang en beskyttelsesgruppe ført inn og eventuelt acylert, alkylert eller sulfonert inntil det oppstår en forbindelse med formel I, der R<1>, R2, R<4> ogR<5> har den betydning som er gitt for oppfinnelsens forbindelser med formel I, og R01 og R<02> uavhengig av hverandre er valgt blant H; med en beskyttelsesgruppe utstyrt H; Ci.g-alkyl eller C3.g-cykloalkyl, alle mettet eller umettet, rett eller forgrenet, en eller flere ganger substituert eller usubstituert; aryl-, eller heteroaryl, alle en eller flere ganger substituert eller usubstituert; eller via Ci-3-alkylen bundet aryl, C3-g-cykloalkyl eller heteroaryl, alle eventuelt en eller flere ganger substiuert eller usubstituert; eller restene R01 og R<02> sammen danner en ring og betyr CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR<06>CH2CH2 eller (CH2)3-6, med R<06> valgt blant H; med en beskyttelsesgruppe utstyrt H; Cj.g-alkyl eller C3-g-cykloalkyl, alle mettet eller umettet, rett eller forgrenet, en eller flere ganger substituert eller usubstituert; aryl- eller heteroaryl, alle en eller flere ganger substituert eller usubstituert; eller via Ci.3-alkylen bundet aryl, C3-g-cykloalkyl eller heteroaryl, alle en eller flere ganger substituert eller usubstituert; R<04> er valgt blant H, med en beskyttelsesgruppe utstyrt H; Ci-g-alkyl, mettet eller umettet, rett eller forgrenet, en eller flere ganger substituert eller usubstituert; R<05> er valgt blant en med beskyttelsesgruppe utstyrt H; C3.g-cykloalkyl, aryl eller heteroaryl, alle usubstituert eller en eller flere ganger substituert; -CHR II R 19, -CHR<n->CH2R<12>, -CHR<n->CH2-CH2R<12>, -CHR^C^-CTcf-CHzR<12>, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R<12>, -C(Y)-CH2-CH2R<12> eller-C(Y)-CH2-CH2-CH2R<12 > medY = H2, med R<1>'valgt blant H, Ci-7-alkyl, mettet eller umettet, rett eller forgrenet, en eller flere ganger substituert eller usubstituert; og med R 19 valgt blant H, C3.8-cykloalkyl, aryl eller heteroaryl, alle usubstituert eller en eller flere ganger substituert, eller R<0>4 og R0<5> sammen danner en heterocykel med mellom 3 og 8 atomer i ringen, mettet eller umettet; en eller flere ganger substituert eller usubstituert, og S1 og S<2> uavhengig av hverandre er valgt blant beskyttelsesgrupper eller sammen danner en beskyttelsesgruppe og fortrinnsvis monoacetal.
15. Fremgangsmåte for fremstilling av et substituert 2-pyridin-cykloheksan-l,4-diaminderivat ifølge kravene 13 eller 14, karakterisert ved atbeskyttelsesgruppenepåH ved R01, R02, R04, R05 og/eller R06 er valgt blant alkyl, benzyl eller karbamater, særlig FMOC, Z eller Boe.
16. Fremgangsmåte for fremstilling av et substituert 2-pyridin-cykloeheksan-l,4-diaminderivat ifølge krav 13, karakterisert ved at den reduktive aminering i trinn d skjer i nærvær av ammoniumformiat, ammoniumacetat eller NaCNBH3.
17. Fremgangsmåte for fremstilling av et substituert 2-pyridin-cykloeheksan-l,4-diaminderivat ifølge krav 13, karakterisert ved at iste-denfor reduktiv aminering med HNR<04>R<05> i trinn d, blir forbindelse IV reagert med hydroksylamin og redusert efter oksimdannelsen.
18. Fremgangsmåte for fremstilling av av et substituert 2-pyridin-cykloheksan-l,4-diaminderivat ifølge krav 13, karakterisert ved at bestrålingen i trinn b varer imellom 5 og 7 timer og/eller finner sted ved romtemperatur og/eller mettet acetylenatmosfære og/eller beskyttelsesgass.
19. Fremgangsmåte for fremstilling av et substituert 2-pyridin-cykloheksan-l,4-diaminderivat ifølge krav 14, karakterisert ved at bestrålingen i trinn c varer imellom 5 og 7 timer og/eller finner sted ved romtemperatur og/eller mettet acetylenatmosfære og/eller beskyttelsesgass.
NO20034931A 2001-05-09 2003-11-05 Substituerte 2-pyridin-cykloheksan-1,4-diaminderivater, fremgangsmåte for deres fremstilling, anvendelser samt legemiddel NO326784B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10123163A DE10123163A1 (de) 2001-05-09 2001-05-09 Substituierte Cyclohexan-1,4-diaminderivate
PCT/EP2002/005078 WO2002090330A1 (de) 2001-05-09 2002-05-08 Substituierte 2-pyridin-cyclohexan-1,4-diaminderivate

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20034931D0 NO20034931D0 (no) 2003-11-05
NO20034931L NO20034931L (no) 2004-01-02
NO326784B1 true NO326784B1 (no) 2009-02-16

Family

ID=7684562

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20034931A NO326784B1 (no) 2001-05-09 2003-11-05 Substituerte 2-pyridin-cykloheksan-1,4-diaminderivater, fremgangsmåte for deres fremstilling, anvendelser samt legemiddel
NO20034930A NO328600B1 (no) 2001-05-09 2003-11-05 Substituerte sykloheksan-1,4-diaminderivater, anvendelse derav, fremgangsmate for fremstilling derav og legemidler inneholdende slike derivater

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20034930A NO328600B1 (no) 2001-05-09 2003-11-05 Substituerte sykloheksan-1,4-diaminderivater, anvendelse derav, fremgangsmate for fremstilling derav og legemidler inneholdende slike derivater

Country Status (31)

Country Link
US (3) US6998409B2 (no)
EP (3) EP1385825B1 (no)
JP (3) JP2004528374A (no)
KR (2) KR100895778B1 (no)
CN (2) CN1533374B (no)
AR (1) AR035883A1 (no)
AT (2) ATE359260T1 (no)
AU (3) AU2002312883B2 (no)
BR (2) BR0209579A (no)
CA (3) CA2446463C (no)
CO (2) CO5700725A2 (no)
CY (2) CY1106468T1 (no)
CZ (2) CZ20032995A3 (no)
DE (3) DE10123163A1 (no)
DK (2) DK1385825T3 (no)
EC (2) ECSP034830A (no)
ES (2) ES2284876T3 (no)
HK (2) HK1062911A1 (no)
HU (3) HU229288B1 (no)
IL (4) IL158782A0 (no)
MX (3) MXPA03010201A (no)
NO (2) NO326784B1 (no)
NZ (2) NZ529147A (no)
PE (1) PE20021094A1 (no)
PL (3) PL212887B1 (no)
PT (2) PT1392641E (no)
RU (2) RU2321579C2 (no)
SI (2) SI1392641T1 (no)
SK (2) SK286617B6 (no)
WO (3) WO2002090330A1 (no)
ZA (2) ZA200309521B (no)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10252650A1 (de) * 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate
DE10252665A1 (de) 2002-11-11 2004-06-03 Grünenthal GmbH 4-Aminomethyl-1-aryl-cyclohexylamin-Derivate
DE50312412D1 (en) 2002-11-12 2010-03-25 Gruenenthal Gmbh 4-hydroxymethyl-1-aryl-cyclohexylamin-derivative
JP4206382B2 (ja) 2002-11-19 2009-01-07 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 置換されたアリールチオウレアおよび関連化合物；ウイルス複製のインヒビター
US7378409B2 (en) * 2003-08-21 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
DE10360793A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE10360792A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE102004023632A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-08 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylcarbonsäure-Derivate
DE102004023501A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Oxosubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
DE102004023506A1 (de) 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Kettenverlängerte substituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
DE102004023635A1 (de) 2004-05-10 2006-04-13 Grünenthal GmbH Heteroarylsubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
DE102004023522A1 (de) 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
DE102004023507A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylessigsäure-Derivate
DE102004023508A1 (de) 2004-05-10 2005-12-08 Grünenthal GmbH Säurederivate substituierter Cyclohexyl-1,4-diamine
TW200600492A (en) * 2004-05-18 2006-01-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication
DE102005061428A1 (de) 2005-12-22 2007-08-16 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate
DE102006033109A1 (de) * 2006-07-18 2008-01-31 Grünenthal GmbH Substituierte Heteroaryl-Derivate
DE102006033114A1 (de) 2006-07-18 2008-01-24 Grünenthal GmbH Spirocyclische Azaindol-Derivate
DE102006035787A1 (de) 2006-07-28 2008-03-13 Tesa Ag Verfahren zum Stanzen von bei Raumtemperatur nicht tackigen hitzeaktivierbaren Klebmassen
WO2008089307A2 (en) * 2007-01-18 2008-07-24 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Delta 5 desaturase inhibitors for the treatment of pain, inflammation and cancer
CA2692004C (en) * 2007-06-15 2013-04-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions to inhibit edema factor and adenylyl cyclase
US20090215725A1 (en) * 2008-02-26 2009-08-27 Grunenthal Gmbh Substituted 4-aminocyclohexane derivatives
DK2260042T3 (da) 2008-03-27 2011-10-31 Gruenenthal Gmbh Substituerede spirocykliske cyklohexan-derivater
MX2010010337A (es) 2008-03-27 2010-10-07 Gruenenthal Gmbh Derivados de espiro(5.5)undecano.
ES2621407T3 (es) * 2008-03-27 2017-07-04 Grünenthal GmbH Ciclohexildiaminas sustituidas
RU2514192C2 (ru) 2008-03-27 2014-04-27 Грюненталь Гмбх Гидроксиметилциклогексиламины
NZ588779A (en) 2008-03-27 2012-06-29 Gruenenthal Chemie Substituted 4-aminocyclohexane derivatives
JP5650637B2 (ja) 2008-03-27 2015-01-07 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング （ヘテロ−）アリール−シクロヘキサン誘導体
WO2010010458A1 (en) 2008-07-21 2010-01-28 Purdue Pharma L.P. Substituted-quinoxaline-type bridged-piperidine compounds and the uses thereof
WO2010084160A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oryzon Genomics S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
MX338041B (es) 2009-09-25 2016-03-30 Oryzon Genomics Sa Inhibidores de demetilasa-1 especificos de lisina y su uso.
EP2486002B1 (en) 2009-10-09 2019-03-27 Oryzon Genomics, S.A. Substituted heteroaryl- and aryl- cyclopropylamine acetamides and their use
US9186337B2 (en) 2010-02-24 2015-11-17 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with Hepadnaviridae
US9616058B2 (en) 2010-02-24 2017-04-11 Oryzon Genomics, S.A. Potent selective LSD1 inhibitors and dual LSD1/MAO-B inhibitors for antiviral use
MX2012012111A (es) 2010-04-19 2013-05-30 Oryzon Genomics Sa Inhibidores de demetilasa-1 especifica de lisina y su uso.
RS57331B1 (sr) 2010-07-29 2018-08-31 Oryzon Genomics Sa Inhibitori demetilaze za lsd1 zasnovani na arilciklopropilaminu i njihova medicinska upotreba
US9006449B2 (en) 2010-07-29 2015-04-14 Oryzon Genomics, S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as LSD1 inhibitors
US9061966B2 (en) 2010-10-08 2015-06-23 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine inhibitors of oxidases
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
EP3981395A1 (en) 2011-02-08 2022-04-13 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
PE20141692A1 (es) 2011-10-20 2014-11-08 Oryzon Genomics Sa Compuestos de (hetero) aril ciclopropilamina como inhibidores de lsd1
CN107266345B (zh) 2011-10-20 2021-08-17 奥瑞泽恩基因组学股份有限公司 作为lsd1抑制剂的(杂)芳基环丙胺化合物
TW202246215A (zh) 2015-12-18 2022-12-01 美商亞德利克斯公司 作為非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之４－苯基吡啶化合物

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU172460B (hu) * 1975-10-03 1978-09-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 5,6-digidro-3h-pirimidin-4-ona
US4065573A (en) * 1976-06-03 1977-12-27 The Upjohn Company 4-Amino-4-phenylcyclohexanone ketal compositions and process of use
US4113866A (en) * 1977-04-01 1978-09-12 The Upjohn Company Analgetic compounds, compositions and process of treatment
US4447454A (en) * 1977-04-01 1984-05-08 The Upjohn Company Analgetic compounds, compositions and process of treatment
US5877277A (en) * 1987-09-24 1999-03-02 Biomeasure, Inc. Octapeptide bombesin analogs
US4906655A (en) 1989-01-24 1990-03-06 Warner-Lambert Company Novel 1,2-cyclohexylaminoaryl amides useful as analgesic agents
US5153226A (en) * 1989-08-31 1992-10-06 Warner-Lambert Company Acat inhibitors for treating hypocholesterolemia
FR2687147A1 (fr) * 1992-02-11 1993-08-13 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives d'alpha-amino n-pyridyl benzene propanamide, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
US5620955A (en) 1993-06-18 1997-04-15 Peptide Technologies Corporation Bombesin receptor antagonists and uses thereof
US5565568A (en) * 1995-04-06 1996-10-15 Eli Lilly And Company 2-acylaminopropanamides as tachykinin receptor antagonists
WO1997006803A1 (en) 1995-08-21 1997-02-27 Eli Lilly And Company 2-acylaminopropanamides as growth hormone secretagogues
ATE311383T1 (de) * 1996-08-22 2005-12-15 Warner Lambert Co Nicht-peptidische bombesin rezeptor antagonisten
WO1999036421A1 (en) * 1998-01-19 1999-07-22 Pfizer Pharmaceuticals Inc. 4-(2-keto-1-benzimidazolinyl)piperidine compounds as orl1-receptor agonists
US20020169101A1 (en) * 1999-05-10 2002-11-14 Gonzalez Maria Isabel Treatment of sexual dysfunction
GB0006289D0 (en) 2000-03-15 2000-05-03 Smithkline Beecham Plc New use
GB0012240D0 (en) * 2000-05-19 2000-07-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US20020028799A1 (en) * 2000-07-06 2002-03-07 Naylor Alasdair Mark Treatment of male sexual dysfunction
US6991916B2 (en) * 2000-07-14 2006-01-31 Pfizer Inc. Compounds for the treatment of sexual dysfunction
CA2424964C (en) * 2000-10-06 2007-12-04 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Nitrogen-containing 5-membered ring compound
WO2002040069A2 (en) 2000-11-06 2002-05-23 Shibuya Terry Y Bioactive surgical suture
EP1349851A4 (en) 2000-11-16 2004-09-08 Smithkline Beecham Corp COMPOUNDS
GB2369117A (en) 2000-11-17 2002-05-22 Warner Lambert Co Bombesin receptor antagonists
GB2369118A (en) 2000-11-17 2002-05-22 Warner Lambert Co Bombesin receptor antagonists
EP1333829A1 (en) 2000-11-17 2003-08-13 Warner-Lambert Company LLC Treatment of sexual dysfunction using bombesin antagonists
CN1518445A (zh) * 2000-11-17 2004-08-04 沃纳-兰伯特公司 性功能障碍的治疗
AU2002223802A1 (en) 2000-11-17 2002-05-27 Warner-Lambert Company Llc Treatment of sexual dysfunction with non peptide bombesin receptor antagonists
US20030119714A1 (en) * 2000-12-15 2003-06-26 Naylor Alasdair Mark Treatment of male sexual dysfunction

Also Published As

Publication number Publication date
CO5540300A2 (es) 2005-07-29
AU2007202033B2 (en) 2010-02-04
MXPA03010201A (es) 2006-02-09
CA2446463A1 (en) 2002-11-14
HUP0400888A2 (hu) 2004-07-28
DK1392641T3 (da) 2007-07-16
WO2002090317A1 (de) 2002-11-14
US20040162287A1 (en) 2004-08-19
EP1385825B1 (de) 2007-08-15
US20040147741A1 (en) 2004-07-29
KR20040017214A (ko) 2004-02-26
PL212887B1 (pl) 2012-12-31
JP2005515959A (ja) 2005-06-02
NO328600B1 (no) 2010-03-29
US7276518B2 (en) 2007-10-02
CN1533374A (zh) 2004-09-29
ZA200309521B (en) 2004-09-28
BR0209579A (pt) 2004-06-22
AR035883A1 (es) 2004-07-21
SI1392641T1 (sl) 2007-10-31
MXPA03010195A (es) 2004-03-10
WO2002090330A1 (de) 2002-11-14
CY1106468T1 (el) 2012-01-25
NO20034931D0 (no) 2003-11-05
ES2291486T3 (es) 2008-03-01
KR20040002943A (ko) 2004-01-07
AU2007202033A1 (en) 2007-05-24
NO20034930L (no) 2004-01-05
CA2446735A1 (en) 2002-11-14
CA2446461C (en) 2011-04-26
AU2002341195B2 (en) 2007-01-04
IL158782A0 (en) 2004-05-12
CN1533374B (zh) 2013-08-21
PL366662A1 (en) 2005-02-07
HK1070049A1 (en) 2005-06-10
EP1392641A1 (de) 2004-03-03
HUP0400888A3 (en) 2008-03-28
HUP0400963A2 (hu) 2004-08-30
KR100895778B1 (ko) 2009-05-08
BR0209580A (pt) 2004-06-22
ATE370120T1 (de) 2007-09-15
IL158782A (en) 2010-04-15
SK13782003A3 (sk) 2004-04-06
SK287319B6 (sk) 2010-07-07
DE50210707D1 (de) 2007-09-27
NZ529334A (en) 2004-10-29
ATE359260T1 (de) 2007-05-15
HU229288B1 (en) 2013-10-28
PL220595B1 (pl) 2015-11-30
CN1307158C (zh) 2007-03-28
PL366631A1 (en) 2005-02-07
AU2007202033B8 (en) 2010-03-04
HUP0400989A3 (en) 2011-08-29
IL158784A0 (en) 2004-05-12
WO2002089783A1 (de) 2002-11-14
HUP0400989A2 (hu) 2004-08-30
MXPA03010134A (es) 2004-03-10
ZA200309522B (en) 2005-02-23
PE20021094A1 (es) 2003-01-25
SK286617B6 (sk) 2009-02-05
DE10123163A1 (de) 2003-01-16
CA2446461A1 (en) 2002-11-14
IL158784A (en) 2009-09-01
PL368851A1 (en) 2005-04-04
RU2287523C2 (ru) 2006-11-20
DK1385825T3 (da) 2007-11-05
ECSP034830A (es) 2004-03-23
EP1392641B1 (de) 2007-04-11
US20040229872A1 (en) 2004-11-18
CN1537100A (zh) 2004-10-13
SK13792003A3 (sk) 2004-06-08
SI1385825T1 (sl) 2008-02-29
CZ20033005A3 (en) 2004-03-17
CZ20032995A3 (cs) 2004-02-18
ECSP034831A (es) 2004-03-23
HK1062911A1 (en) 2004-12-03
DE50209929D1 (de) 2007-05-24
EP1385493A1 (de) 2004-02-04
CY1108067T1 (el) 2014-02-12
ES2284876T3 (es) 2007-11-16
NO20034930D0 (no) 2003-11-05
PT1385825E (pt) 2007-09-04
NO20034931L (no) 2004-01-02
US6998409B2 (en) 2006-02-14
EP1385825A1 (de) 2004-02-04
RU2003134145A (ru) 2005-05-20
RU2321579C2 (ru) 2008-04-10
JP2004528374A (ja) 2004-09-16
HU228253B1 (en) 2013-02-28
PT1392641E (pt) 2007-05-31
JP2004533439A (ja) 2004-11-04
AU2002312883B2 (en) 2007-09-06
CA2446463C (en) 2010-07-13
CO5700725A2 (es) 2006-11-30
NZ529147A (en) 2006-10-27
RU2003134147A (ru) 2005-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO326784B1 (no) Substituerte 2-pyridin-cykloheksan-1,4-diaminderivater, fremgangsmåte for deres fremstilling, anvendelser samt legemiddel
US7173045B2 (en) 4-aminomethyl-1-aryl-cyclohexylamine compounds
DE10252667A1 (de) Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE10252666A1 (de) N-Piperidyl-cyclohexan-Derivate
DE10252650A1 (de) Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate
ES2340766T3 (es) Derivados de 4-hidroximetil-1-aril-ciclohexilamina.
CA2453901C (en) Substituted 4-aminocyclohexanols
CA2480038C (en) Substituted 4-aminocyclohexanols
AU2002328894B2 (en) Substituted 4-aminocyclohexanol derivatives
DE10252874A1 (de) 4-Alkyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate
DE10253323A1 (de) 4-Oxymethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate
DE10253322A1 (de) 4-Alkyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate
DE10252872A1 (de) 4-Hydroxymethyl-1-Aryl-Cyclohexylamin-Derivate

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees