PL212887B1 - Podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy - Google Patents

Podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy

Info

Publication number
PL212887B1
PL212887B1 PL368851A PL36885102A PL212887B1 PL 212887 B1 PL212887 B1 PL 212887B1 PL 368851 A PL368851 A PL 368851A PL 36885102 A PL36885102 A PL 36885102A PL 212887 B1 PL212887 B1 PL 212887B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
diamine
dimethyl
dihydrochloride
phenylcyclohexane
Prior art date
Application number
PL368851A
Other languages
English (en)
Other versions
PL368851A1 (pl
Inventor
Bernd Sundermann
Hagen-Heinrich Hennies
Werner Englberger
Babette-Yvonne Kögel
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of PL368851A1 publication Critical patent/PL368851A1/pl
Publication of PL212887B1 publication Critical patent/PL212887B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/36—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/132—Amines having two or more amino groups, e.g. spermidine, putrescine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy podstawionych pochodnych cykloheksano-1,4-diaminy, środków leczniczych zawierających te związki, zastosowania podstawionych pochodnych cykloheksano-1,4-diaminy do wytwarzania środków leczniczych oraz sposobu wytwarzania tych podstawionych pochodnych cykloheksano-1,4-diaminy.
Heptadekapeptyd nocyceptyna jest endogennym ligandem receptora ORL1 (receptor typu opioidowego) (Meunier i inni, Nature 371, 1995, str. 532-535), który należy do rodziny receptorów opioidowych i występuje w wielu rejonach mózgu rdzenia kręgowego (Mollereau i inni, FEBS Letters, 341, 1994, str. 33-38, Darland i inni, Trends in Neurosciences, 21, 1998, str. 215-221). Peptyd ten odznacza się wysokim powinowactwem, o wartości Kd zbliżonej do 56 pM (Ardati i inni, Mol. Pharmacol. 51, str. 6-824) i wysoką selektywnością wobec receptora ORL1. Receptor ORL1 jest homologiczny wobec receptorów opioidowych μ, κ i δ, a sekwencja aminokwasów peptydu nocyceptyny wykazuje silne podobieństwo do znanych peptydów opioidowych. Wywoływana nocyceptyną aktywność receptora prowadzi poprzez sprzęganie z białkami Gj/o do hamowania cyklazy adenylanowej (Meunier i inni, Nature 377, 1995, str. 532-535). Również na płaszczyźnie komórkowej występują funkcjonalne podobieństwa receptorów opioidowych μ, κ i δ z receptorem ORL1 w odniesieniu do aktywowania kanału potasowego (Matthes i inni, Mol. Pharmacol. 50, 1996, str. 447-450; Vaughan i inni, Br. J. Pharmacol. 117,
1996, str.1609-1611) i hamowania kanałów potasowych typu L, N i P/Q (Conner i inni, Br. J. Pharmacol. 118, 1996, str. 205-207; Knoflach i inni, J. Neuroscience 16, 1996, str. 6657-6664).
Peptyd nocyceptynowy po podaniu do komory mózgowej wykazuje w różnych modelach na zwierzętach działanie pronocyceptywne i hiperalgetyczne (Reinscheid i inni, Science 270, 1995, str. 792-794; Hara i inni, Br. J. Pharmacol. 121, 1997, str. 401-406). Wyniki te można wyjaśniać jako hamowanie analgezji wywołanej stresem (Mogil i inni, Neurosci. Letters 214, 1996, str. 131-134 oraz Neuroscience 75, 1996, str. 333-337). W związku z tym można było też stwierdzić anksiolityczne działanie nocyceptyny (Jenck i inni, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, 14854-14858).
Z drugiej strony w różnych modelach na zwierzętach, zwłaszcza po aplikowaniu dokanałowym, można też wykazywać antynocyceptywne działanie nocyceptyny. Nocyceptyna hamuje działanie stymulowanych kainianem lub glutaminianem neuronów zwojowych korzeni grzbietowych (Shu i inni, Neuropeptides, 32, 1998, 567-571) albo stymulowanych glutaminianem neuronów rdzenia kręgowego (Faber inni Br. J. Pharmacol., 119, 1996, str. 189-190); wykazuje działanie antynocyceptywne w teście śmignięcia ogonem u myszy (King i inni, Neurosci. Lett 223 1997, 113-116), w modelu odruchu zginania u szczura (Xu i inni NeuroReport, 7, 1996, 2092-2094 i w teście formalinowym u szczura (Yamamoto i inni, Neuroscience, 81, 1997, str. 249-254). W modelach bólów neuropatycznych można było również wykazać działanie antynocyceptywne nocyceptyny (Yamamoto i Nozaki-Taguchi, Anesthesiology, 87, 1997), co jest szczególnie interesujące, ponieważ działanie nocyceptyny zwiększa się po aksotomii nerwów rdzeniowych. Kontrastuje to z klasycznymi opioidami, których działanie w takich warunkach obniża się (Abdulla i Smith, J. Neurosci., 18, 1998, str. 9685-9694).
Receptor ORL1 bierze również udział w regulowaniu dalszych procesów fizjologicznych i patofizjologicznych. Wymienia się tu między innymi zdolność uczenia się i kształcenia pamięci (Sandin i inni, Eur. J. Neurosci., 9, 1997, str. 194-197; Manabe i inni, Nature, 394, 1997, str. 577-581), zdolność słyszenia (Nishi i inni, EMBO J., 16, 1997, str. 1858-1864), pobieranie pożywienia (Pomonis i inni, NeuroReport, 8, 1996, str. 369-371), regulowanie ciśnienia krwi (Gumusel i inni, Life Sci., 60,
1997, str. 141-145, Campion i Kadowitz, Biochem. Biophys. Res. Comm., 234, 1997, str. 309-312), Epilepsie (Gutierrez i inni, Abstract 536.18, Society for Neuroscience, tom 24, 28th Ann. Meeting, Los Angeles, listopad 7.-12., 1998) i diurezę (Kapista i inni, Life Sciences, 60, 1997, PL 15-21). W artykule przeglądowym Calo i inni (Br. J. Pharmacol., 129, 2000, 1261-1283) podany jest przegląd wskazań lub procesów biologicznych, w których receptor ORL1 odgrywa rolę albo z wysokim prawdopodobieństwem taką rolę może odgrywać. Wymienia się między innymi analgezję, stymulowanie i regulowanie poboru pożywienia, wpływ na μ-agonisty, jak morfina, traktowanie objawów odstawienia, zmniejszanie potencjału uzależnienia od morfiny anksjolizę, modulowanie aktywności ruchowej, zaburzenia pamięci, epilepsję, modulowanie wydzielania neuroprzekaźników, zwłaszcza glutaminianu, serotoniny i dopaminy, i w związku z tym schorzenia neurozwyrodnieniowe, wpływ na układ sercowonaczyniowy, powstawanie erekcji, diurezę, antynatriurezę, gospodarkę elektrolitową, tętnicze ciśnienie krwi, choroby związane z wiązaniem wody, zaburzenia czynności jelit (biegunka), działanie rozluźniające na drogi oddechowe, odruch oddawania moczu (nietrzymanie moczu). Ponadto omawia się zastosowanie agoPL 212 887 B1 nistów i antagonistów jako środków znoszących łaknienie, środków przeciwbólowych (również we współpodawaniu z opioidami) albo środków nootropowych.
Odpowiednio różnorodne są możliwości stosowania związków, które wiążą się z receptorem ORL1 i aktywują go albo hamują.
Zadaniem wynalazku było postawienie do dyspozycji środków leczniczych działających na układ nocyceptyna/receptor ORL1 i w związku z tym nadających się dla środków leczniczych zwłaszcza do leczenia różnych chorób związanych z tym układem zgodnie ze stanem techniki względnie do stosowania we wskazaniach tam wymienionych.
Przedmiotem wynalazku są więc zwane dalej grupą związków (A) podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy o ogólnym wzorze I
w którym
R1 i R2 oznaczają metyl;
R3 jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, tiofenyl lub naftyl albo fenyl związany poprzez nasyconą, niepodstawioną grupę C1-4-alkilową;
R4 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, niepodstawiony C1-4-alkil (nasycony); albo fenyl związany poprzez nasyconą, niepodstawioną grupę C1-4-alkilową; albo C(O)-C1-3-alkil;
R5 jest wybrany z grupy obejmującej grupę C5-8-cykloalkilową, adamantanyl, indanyl, indolil, fluorenyl, acenaftyl, benzotiofenyl, benzotiazolil, benzo[1,2,5]tiadiazolil, benzotriazolil, antracenyl, -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -C(O)R12, -C(O)-CH2R12 lub -C(O)-CH2-CH2R12, przy czym R11 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, nasycony C1-4-alkil lub grupę C(O)O-C1-4-alkil (nasycony); a R12 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, fenyl, benzotiofenyl, benzodioksolil, acenaftenyl lub indolil, każdo razowo niepodstawiony lub jednokrotnie podstawiony C1-4 alkilem, C1-4-alkoksylem, benzyloksylem, hydroksylem lub atomem F;
albo R4 i R5 razem tworzą grupę o wzorze
pod warunkiem, że
- gdy R3 oznacza fenyl, R4 nie może oznaczać grupy C1-6-alkilowej a R4 i R5 nie mogą razem tworzyć grupy o wzorze
PL 212 887 B1 ewentualnie w postaci racematów, czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereomerów albo w postaci stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereomerów, w dowolnym stosunku w mieszaninie, w przedstawionej postaci ich kwasów albo ich zasad albo w postaci ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie albo soli fizjologicznie dopuszczalnych kwasów albo kationów.
Dalszym przedmiotem rozwiązującym zadanie według wynalazku są niżej określone jako grupa związków (B) podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy o ogólnym wzorze I
w którym 12
R1 i R2 oznaczają metyl 3
R3 jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, tiofenyl lub naftyl albo fenyl związany poprzez nasyconą, niepodstawioną grupę C1-4-alkiIową;
R4 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru lub C(O)-C1-4-alkil, 5
R5 jest wybrany z grupy obejmującej grupę C5-8-cykloalkilową, adamantanyl, indanyl, indolil, fluorenyl, acenaftyl, benzotiofenyl, benzotiazolil, benzo[1,2,5]tiadiazolil, benzotriazolil, antracenyl,
-CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -C(O)R12, -C(O)-CH2R12 lub -C(O)-CH2-CH2R12, przy czym R11 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, nasycony C1-4-alkil lub grupę 12
C(O)O-C1-4-alkil (nasycony), a R12 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, fenyl, benzotiofenyl, benzodioksolil, acenaftenyl lub indolil, każdorazowo niepodstawiony lub jednokrotnie podstawiony C1-4-alkilem, C1-4-alkoksylem, benzyloksylem, hydroksylem lub atomem F;
ewentualnie w postaci racematów, czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereomerów, albo w postaci mieszanin stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereomerów, w dowolnym stosunku w mieszaninie, w przedstawionej postaci albo w postaci ich kwasów albo ich zasad albo w postaci ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie albo soli fizjologicznie dopuszczalnych kwasów albo kationów.
Dalszym przedmiotem rozwiązującym zadanie według wynalazku są niżej określone jako grupa związków (C) podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy o ogólnym wzorze I
w którym 12
R1 i R2 oznaczają metyl;
3
R3 jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, tiofenyl lub naftyl albo fenyl związany poprzez nasyconą, niepodstawioną grupę C1-4-alkilową;
R4 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru albo C(O)-C1-3-alkil ;
R5 jest wybrany z grupy obejmującej grupę C5-8-cykloalkilową, albo grupę -CHR11R12,
-CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -C(O)R12, -C(O)-CH2R12 lub -C(O)-CH2-CH2R12,
PL 212 887 B1 przy czym R11 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, nasycony C1-4-alkil lub grupę _ 12
C(O)O-C1-4_alkil (nasycony); a R12 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, fenyl, benzotiofenyl, benzodioksolil, acenaftenyl lub indolil, każdorazowo niepodstawiony lub jednokrotnie podstawiony
C1-4-alkilem, C1-4-alkoksylem, benzyloksylem, hydroksylem lub atomem F;
albo R4 i R5 razem tworzą grupę o wzorze
pod warunkiem, że
- gdy R3 oznacza fenyl, R4 nie może oznaczać grupy C1-6-alkilowej a R4 i R5 nie mogą razem tworzyć grupy o wzorze
ewentualnie w postaci racematów, czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereomerów, albo w postaci mieszanin stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereomerów, w dowolnym stosunku w mieszaninie, w przedstawionej postaci albo w postaci ich kwasów albo ich zasad albo w postaci ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie albo soli fizjologicznie dopuszczalnych kwasów albo kationów.
Dalszym przedmiotem rozwiązującym zadanie według wynalazku są niżej określone jako grupa związków (D) podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy o ogólnym wzorze I
4. Podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy o ogólnym wzorze I
PL 212 887 B1
w którym
R1 i R2 oznaczają metyl;
R3 jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, tiofenyl lub naftyl albo fenyl związany poprzez nasyconą, niepodstawioną grupę C1-4-alkilową;
R4 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, niepodstawiony C1-4-alkil (nasycony); albo fenyl związany poprzez nasyconą, niepodstawioną grupę C1-4-alkilową; albo C(O)-C1-3-alkil;
R5 jest wybrany z grupy obejmującej grupę C5-8-cykloalkilową, adamantanyl, indanyl, indolil, fluorenyl, acenaftyl, benzotiofenyl, benzotiazolil, benzo[1,2,5]tiadiazolil, benzotriazolil, antracenyl, -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -C(O)R12, -C(O)-CH2R12 lub -C(O)-CH2-CH2R12, przy czym R11 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, nasycony C1-4-alkil lub grupę C(O)O-C1-4-alkil (nasycony); a R12 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, fenyl, benzotiofenyl, benzodioksolil, acenaftenyl lub indolil, każdo razowo niepodstawiony lub jednokrotnie podstawiony C1-4-alki lem, C1-4-alkoksylem, benzyloksylem, hydroksylem lub atomem F;
albo R4 i R5 razem tworzą grupę o wzorze
pod warunkiem, że
- gdy R3 oznacza fenyl, R4 nie może oznaczać grupy C1-6-alkilowej a R4 i R5 nie mogą razem tworzyć grupy o wzorze
ewentualnie w postaci racematów, czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereomerów, albo w postaci mieszanin stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereomerów, w dowolnym stosunku w mieszaninie, w przedstawionej postaci albo w postaci ich kwasów albo ich zasad albo w postaci ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie albo soli fizjologicznie dopuszczalnych kwasów albo kationów.
Dalszym przedmiotem rozwiązującym zadanie według wynalazku są niżej określone jako grupa związków (E) podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy o ogólnym wzorze I
PL 212 887 B1
w którym
R1 i R2 oznaczają metyl;
R3 jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, tiofenyl lub naftyl albo fenyl związany poprzez nasyconą, niepodstawioną grupę C1-4-alkilową;
R4 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, niepodstawiony C1-4-alkil (nasycony); albo fenyl związany poprzez nasyconą, niepodstawioną grupę C1-4-alkilową; albo C(O)-C1-3-alkil;
R5 jest wybrany z grupy obejmującej grupę C5-8-cykloalkilową adamantanyl, indanyl, indolil, fluorenyl, acenaftyl, benzotiofenyl, benzotiazolil, benzo[1,2,5]tiadiazolil, benzotriazolil, antracenyl, -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -C(O)R12, -C(O)-CH2R12 lub -C(O)-CH2-CH2R12, przy czym R11 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, nasycony C1-4-alkil lub grupę C(O)O-C1-4-alkil (nasycony); a R12 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, fenyl, benzotiofenyl, benzodioksolil, acenaftenyl lub indolil, każdorazowo niepodstawiony lub jednokrotnie podstawiony C1-4-alkilem, C1-4-alkoksylem, benzyloksylem, hydroksylem lub atomem F;
albo R4 i R5 razem tworzą grupę o wzorze
pod warunkiem, że
- gdy R3 oznacza fenyl, R4 nie może oznaczać grupy C1-6-alkilowej a R4 i R5 nie mogą razem tworzyć grupy o wzorze
ewentualnie w postaci racematów, czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereomerów, albo w postaci mieszanin stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereomerów, w dowolnym stosunku w mieszaninie, w przedstawionej postaci albo w postaci ich kwasów albo ich zasad albo w postaci ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie albo soli fizjologicznie dopuszczalnych kwasów albo kationów.
Wszystkie te związki względnie grupy związków według wynalazku wykazują doskonałe wiązanie z receptorem ORL1.
Związki, które wykazują pewne pokrewieństwo z tu przedstawionymi związkami, są znane z następujących publikacji:
- Związane ze sobą opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki US 4460604, US 4447454 i 4113866 (Lednicer i inni). Wymienione tam związki opisuje się jako substancje przeciwbólowe,
PL 212 887 B1 nie wspominając o receptorze ORL1. Z opisu US 4113866 znane są przeciwbólowo czynne 1,4-diamino-1-arylocykloheksanony.
- Opis patentowy US 5304479 (Lin i inni). Opisane tam związki przeznaczone są do stosowania w analitycznych układach testowych do oznaczania fencyklidyny (PCP), zwłaszcza w płynach ustrojowych, przy czym nie wspomina się o receptorze ORL1.
- De Costa i inni, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1992), 1671-80. Wymienione związki opisywane są w związku z syntezą nieodwracalnych ligandów w miejscu ponownego wychwytu dopaminy, przy czym nie wspomina się o receptorze ORL1.
Zgodnie z wynalazkiem jako grupy alkilowe względnie cykloalkilowe bierze się pod uwagę nasycone (lecz nie aromatyczne), rozgałęzione, nierozgałęzione i cykliczne grupy węglowodorowe.
Pod pojęciem soli rozumie się każdą postać substancji czynnej według wynalazku, w której przyjmuje ona postać jonową względnie ma ładunek i jest sprzężona z przeciwjonem (kationem lub anionem) względnie znajduje się w roztworze. Bierze się tu też pod uwagę kompleksy substancji czynnej z innymi cząsteczkami i jonami, zwłaszcza związki kompleksowe połączone w kompleks przez jonowe przeciwdziałanie. W szczególności należy tu brać pod uwagę (i to jest też korzystną postacią wykonania wynalazku) fizjologicznie dopuszczalne sole, zwłaszcza fizjologicznie dopuszczalne sole z kationami lub zasadami i fizjologicznie dopuszczalne sole z anionami lub kwasami, albo też sól utworzoną z fizjologicznie dopuszczalnym kwasem albo z fizjologicznie dopuszczalnym kationem.
Pod pojęciem fizjologicznie dopuszczalnych soli z anionami lub kwasami w myśl wynalazku bierze się pod uwagę sole przynajmniej jednego związku według wynalazku - najczęściej protonowanego, na przykład przy azocie - jako kationu z przynajmniej jednym anionem, które są fizjologicznie dopuszczalne, zwłaszcza w przypadku stosowania u ludzi i/lub ssaków. W myśl wynalazku rozumie się tu zwłaszcza sole utworzone z fizjologicznie dopuszczalnym kwasem, a mianowicie sole każdorazowej substancji czynnej z kwasami nieorganicznymi względnie organicznymi, które są fizjologicznie dopuszczalne, zwłaszcza w przypadku stosowania u ludzi i/lub ssaków. Jako przykłady takich fizjologicznie dopuszczalnych soli określonych kwasów wymienia się sole kwasu solnego, kwasu bromowodorowego, kwasu siarkowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu mrówkowego, kwasu octowego, kwasu szczawiowego, kwasu bursztynowego, kwasu jabłkowego, kwasu winowego, kwasu migdałowego, kwasu fumarowego, kwasu mlekowego, kwasu cytrynowego, kwasu glutaminowego, 1,1-diokso-1,2-dihydro1b6-benzo[d]izotiazol-3-onu (kwas sacharynowy), kwasu monometylosebacynowego, 5-oksoproliny, kwasu heksano-1-sulfonowego, kwasu nikotynowego, kwasu 2-, 3- lub 4-aminobenzoesowego, kwasu 2,4,6-trimetylobenzoesowego, kwasu α-liponowego, acetyloglicyny, kwasu acetylosalicylowego, kwasu hipurowego i/lub kwasu asparaginowego. Szczególnie korzystny jest chlorowodorek.
Pod pojęciem soli utworzonej z fizjologicznie dopuszczalnym kwasem w myśl wynalazku rozumie się sole każdorazowej substancji czynnej z kwasami nieorganicznymi względnie organicznymi, które są fizjologicznie dopuszczalne, zwłaszcza w przypadku stosowania u ludzi i/lub ssaków. Szczególnie korzystny jest chlorowodorek. Jako przykłady fizjologicznie dopuszczalnych kwasów wymienia się kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas metanosulfonowy, kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas migdałowy, kwas fumarowy, kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwas glutaminowy, 1,1-diokso-1,2-dihydro1X6-benzo[d]izotiazol-3-on (kwas sacharynowy), kwas monometylosebacynowy, 5-oksoprolinę, kwas heksano-1-sulfonowy, kwas nikotynowy, kwas 2-, 3- lub 4-aminobenzoesowy, kwas 2,4,6-trimetylobenzoesowy, kwas α-liponowy, acetyloglicynę, kwas acetylosalicylowy, kwas hipurowy i/lub kwas asparaginowy.
Pod pojęciem fizjologicznie dopuszczalnej soli z kationami lub zasadami w myśl wynalazku bierze się pod uwagę sole przynajmniej jednego związku według wynalazku - najczęściej (deprotonowanego) kwasu - jako anionu z przynajmniej jednym, korzystnie nieorganicznym, kationem, które są fizjologicznie dopuszczalne, zwłaszcza w przypadku stosowania u ludzi i/lub ssaków. Szczególnie korzystne są sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, lecz także sole z NH4+, zwłaszcza sole (mono-) lub (di-) sodowe, (mono-) lub (di-) potasowe, magnezowe lub wapniowe.
Pod pojęciem soli utworzonej z fizjologicznie dopuszczalnym kationem rozumie się w myśl wynalazku sole przynajmniej jednego każdorazowego związku jako anionu z przynajmniej jednym nieorganicznym kationem, który jest fizjologicznie dopuszczalny, zwłaszcza w przypadku stosowania u ludzi i/lub ssaków. Szczególnie korzystne są sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, lecz także sole z NH4+, zwłaszcza sole (mono-) lub (di-) sodowe, (mono-) lub (di-) potasowe, magnezowe lub wapniowe.
PL 212 887 B1
Ponadto szczególnie korzystne są podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy według wynalazku w szczególności wybrane spośród następującej grupy związków:
- N'-benzylo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, chlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N'-benzylo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, chlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
- 1,N'-dibenzylo-N,N-dimetyIocykloheksano-1,4-diamina, chlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- 1,N'-dibenzylo-N,N-dimetylocykloheksano-1,4-diamina, chlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
- N-(4-benzyIo-4-dimetyloaminocykloheksylo)-N-propylobenzamid, chlorowodorek - N,N-dimetylo-1-fenylo-N'-propylocykloheksano-1,4-diamina, chlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N-(4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksylo)-N-propylobenzamid, chlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N-(4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksylo)-N-propylobenzamid, chlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
- 1,N'-dibenzylo-N,N,N'-trimetylocykloheksano-1,4-diamina, chlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- 1,N'-dibenzylo-N,N,N'-trimetylocykloheksano-1,4-diamina, chlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
- N-(4-benzylo-4-dimetyloaminocykloheksylo)-N-metylobenzamid chlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
- N-(4-benzylo-4-dimetyloaminocykloheksylo)-N-etylobenzamid, chlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
- 1-benzylo-N'-(1H-indol-3-ilometylo)-N,N-dimetylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek
- 1-benzylo-N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-1-metyIoetylo]-N,N-dimetylocykloheksano-1,4-diamina, mieszanina cis-trans
- 1-benzylo-N'-indan-5-ylo-N,N-dimetylo-cykloheksano-1,4-diamina, chlorowodorek
- 1-benzylo-N'-indan-1-ylo-N,N-dimetylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, mieszanina cis/trans
- N'-indan-1-ylo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina
- N'-(1H-indol-5-iIo)-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina
- N' -(1H-indol-3-ilometyIo)-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, mieszanina cis/trans
- N'-(1H-indol-3-ilometylo)-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, bardziej niepolarny diastereomer
- N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, bardziej niepolarny diastereomer
- N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, mieszanina cis/trans
- N'-indan-5-ylo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, bardziej niepolarny diastereomer
- N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-1-metyloetylo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, bardziej niepolarny diastereomer
- N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-1-metyloetylo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, mieszanina cis/trans
-N'-[2-(5-benzyloksy-1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, mieszanina cis/trans
- N'-(9H-fluoren1-ylo)-N,N-dimetylo-1-fenyIocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek
- N'-indan-2-ylo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diaminy, dichlorowodorek, mieszanina cis/trans
- N'-(9H-fluoren-9-ylo)-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, mieszanina cis/trans
- 1-benzylo-N'-(9H-fluoren-9-ylo)-N,N-dimetyIocykloheksano-1,4-diamina
- 1-benzylo-N'-(1H-indol-3-ilometylo)-N,N-dimetylocykloheksano-1,4-diamina, mieszanina cis/trans
- N,N-dimetylo-N'-(1-metylo-1H-indol-3-ilometyIo)-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, mieszanina cis/trans
PL 212 887 B1
- N,N-dimetylo-N'-(1-metylo-1H-indol-3-ilometylo)-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, bardziej polarny diastereomer
- N'-(2-benzo[b]tiofen-3-yloetylo)-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, mieszanina cis/trans
- N'-(2-benzo[b]tiofen-3-yloetylo)-N,N-dimetylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, mieszanina cis/trans
- N'-acenaften-1-ylo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
- N'-acenaften-1-ylo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N'-benzo[b]tiofen-5-ylo-1-benzylo-N,N-dimetylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N'-benzo[b]tiofen-5-ylo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, chlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N'-benzotiazol-6-ilo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N'-benzo[1,2,5]tiadiazol-4-ilo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bar dziej polarny diastereomer
- N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-1-metyloetylo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N'-adamantan-2-ylo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek - N'-(9-etylo-9H-karbazol-3-ilo)-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N'-(3H-benzotriazol-5-ilo)-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, chlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N'-(3H-benzotriazol-5-ilo)-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, chlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
- N'-(9H-fluoren-9-ylo)-N,N-dimetylo-1-tiofen-2-ylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, mieszanina cis/trans
- N'-cyklooktylo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek - N'-(1H-indol-3-ilometylo)-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N'-(1H-indol-3-ilometylo)-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
- N'-benzo[b]tiofen-3-yIometyIo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N'-benzo[b]tiofen-3-ylometylo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
- N'-antracen-2-ylo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, chlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N'-benzo[b]tiofen-3-yIometylo-1-benzylo-N,N-dimetyIocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N'-benzo[b]tiofen-3-ylornetylo-1-benzylo-N,N-dimetyIocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
- N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetyIo-1-naftalen-2-ylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
- N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-1-metyloetylo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
- 2-(4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksyloamino)-3-(1H-indol-3-ilo)-propionian metylu, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- 2-(4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksyloamino)-3-(1H-indol-3-ilo)-propionian metylu, dichlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
PL 212 887 B1
- N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-1-metyloetylo]-N,N-dimetylo-1-naftalen-2-ylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N'-benzo[1,3]dioksol-5-ilometylo-N,N-dimetylo-1-fenyIocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, mieszanina cis/trans
- N' -[2-(6-fluoro-1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N'-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
- N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N,N'-trimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N,N'-trimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
- N,N-dimetylo-N'-[2-(7-metylo-1H-indol-3-ilo)-etylo]-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N,N-dimetylo-N'-[2-(7-metylo-1H-indol-3-ilo)-etylo]-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
- N'-[2-(5-fluoro-1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N'-[2-(5-fluoro-1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
- N'-acenaften-5-ylometylo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N'-[2-(1H-indol-3-iIo)-1-metyloetylo]-N,N-dimetylo-1-tiofen-2-ylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-1-metyloetylo]-N,N-dimetylo-1-tiofen-2-ylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, mieszanina cis/trans
- N'-[2-(7-benzyloksy-1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N'-cyklooktylo-N,N-dimetylo-1-tiofen-2-ylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N'-adamantan-2-ylo-N,N-dimetylo-1-tiofen-2-ylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- 3-[2-(4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksyloamino)-etylo]-1H-indol-5-ol, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- 3-[2-(4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksyloamino)-etylo]-1H indol-5-ol, dichlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
- N'-[2-(5-metoksy-1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N'-[2-(5-metoksy-1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
- N,N-dimetylo-N'-[2-(5-metylo-1H-indol-3-ilo)-etylo]-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N,N-dimetyIo-N'-[2-(5-metylo-1H-indol-3-ilo)-etylo]-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- dimetylo-[1-fenylo-4-(1,3,4,9-tetrahydro-b-karbolin-2-ylo)cykloheksylo]-amina, dichlorowodorek - N-(4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksylo)-N-[2-(4-fluorofenylo)-etylo]-acetamid, chlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- ester metylowy kwasu 2-(4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksyloamino)-3-(5-fluoro-1H-indol-3-ilo)propionowego, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N-(4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksylo)-N-(3-fenylopropylo)-acetamid, chlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- ester metylowy kwasu 2-(4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksyloamino)-3-(6-fluoro-1H-indol-3-ilo)propionowego, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N-(4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksylo)-2-(1H-indol-3-ilo)-acetamid, chlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
PL 212 887 B1
- ester metylowy kwasu 2-(4-dimetyloamino-4-tiofen-2-ylocykloheksyloamino)-3-(1H-indol-3-ilo)-propionowego, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N-(4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksylo)-2-(5-metoksy-1H-indol-3-ilo)-acetamid, chlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer ewentualnie także w postaci racematów, wspomnianych i innych czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereomerów, albo w postaci mieszanin stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub di astereomerów, w dowolnym stosunku w mieszaninie, ewentualnie również w postaci kwasów albo zasad albo w postaci innych soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie albo soli fizjologicznie dopuszczalnych kwasów lub kationów, albo w postaci solwatów, zwłaszcza hydratów.
Substancje według wynalazku nie stwarzają problemów pod względem toksykologicznym tak, że nadają się do stosowania jako farmaceutyczne substancje czynne w środkach leczniczych.
Dalszym przedmiotem wynalazku są więc środki lecznicze jako substancję czynną zawierające podstawioną pochodną cykIoheksano-1,4-diaminy z grupy związków (F) o ogólnym wzorze I
w którym
R1 i R2 oznaczają metyl;
R3 jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, tiofenyl lub naftyl albo fenyl związany poprzez nasyconą, niepodstawioną grupę C1-4-alkilową;
R4 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, niepodstawiony C1-4-alkil (nasycony); albo fenyl związany poprzez nasyconą, niepodstawioną grupę C1-4-alkilową; albo C(O)-C1-3-alkil;
R5 jest wybrany z grupy obejmującej grupę C5-8-cykloalkilową adamantanyl, indanyl, indolil, fluorenyl, acenaftyl, benzotiofenyl, benzotiazolil, benzo[1,2,5]tiadiazolil, benzotriazolil, antracenyl, -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -C(O)R12, -C(O)-CH2R12 lub -C(O)-CH2-CH2R12, przy czym R11 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, nasycony C1-4-alkil lub grupę C(O)O-C1-4-alkil (nasycony); a R12 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, fenyl, benzotiofenyl, benzodioksolil, acenaftenyl lub indolil, każdorazowo niepodstawiony lub jednokrotnie podstawiony C1-4-alkilem, C1-4-alkoksylem, benzyloksylem, hydroksylem lub atomem F;
albo R4 i R5 razem tworzą grupę o wzorze
pod warunkiem, że
- gdy R3 oznacza fenyl, R4 nie może oznaczać grupy C1-6-alkilowej a R4 i R5 nie mogą razem tworzyć grupy o wzorze
PL 212 887 B1
ewentualnie w postaci racematów, czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereomerów, albo w postaci mieszanin stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereomerów, w dowolnym stosunku w mieszaninie, w przedstawionej postaci albo w formie ich kwasów albo ich zasad albo w postaci ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie albo soli fizjologicznie dopuszczalnych kwasów albo kationów, oraz ewentualnie zawierające odpowiednie dodatki i/lub substancje pomocnicze.
Również dalszym przedmiotem wynalazku są środki lecznicze jako substancję czynną zawierające podstawioną pochodną cykloheksano-1,4-diaminy z grupy związków (G) o ogólnym wzorze I
W którym
R1 i R2 oznaczają metyl;
R3 jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, tiofenyl lub naftyl albo fenyl związany poprzez Nasy coną, niepodstawioną grupę C1-4-alkilową;
R4 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, niepodstawiony C1-4-alkil (nasycony); albo C(O)-C1-3-alkil;
R5 jest wybrany z grupy obejmującej grupę C5-8-cykloalkilową adamantanyl, indanyl, indolil, fluorenyl, acenaftyl, benzotiofenyl, benzotiazolil, benzo[1,2,5]tiadiazolil, benzotriazolil, antracenyl, -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -C(O)R12, -C(O)-CH2R12 lub -C(O)-CH2-CH2R12, przy czym R11 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, nasycony C1-4-alkil lub grupę C(O)O-C1-4-alkil (nasycony); a R12 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, fenyl, benzotiofenyl, benzodioksolil, acenaftenyl lub indolil, każdorazowo niepodstawiony lub jednokrotnie podstawiony C1-4-alkilem, C1-4-alkoksylem, benzyloksylem, hydroksylem lub atomem F;
albo R4 i R5 razem tworzą grupę o wzorze
ewentualnie w postaci racematów, czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereomerów, albo w postaci mieszanin stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereomerów, w dowolnym stosunku w mieszaninie, w przedstawionej postaci albo w postaci ich kwasów albo ich zasad albo w postaci ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie albo soli fizjologicznie dopuszczalnych kwasów albo kationów, oraz ewentualnie zawierają odpowiednie dodatki i/lub substancje pomocnicze.
Również dalszym przedmiotem wynalazku są środki lecznicze jako substancję czynną zawierające podstawioną pochodną cykloheksano-1,4-diaminy z grupy związków (H) o ogólnym wzorze I
PL 212 887 B1
w którym
R1 i R2 oznaczają metyl;
R3 jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, tiofenyl lub naftyl albo fenyl związany poprzez nasyconą, niepodstawioną grupę C1-4-alkilową;
R4 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, niepodstawiony C1-4-alkil (nasycony); albo C(O)-C1-3-alkil;
R5 jest wybrany z grupy obejmującej grupę C5-8-cykloalkilową adamantanyl, indanyl, indolil, fluorenyl, acenaftyl, benzotiofenyl, benzotiazolil, benzo[1,2,5]tiadiazolil, benzotriazolil, antracenyl, -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -C(O)R12, -C(O)-CH2R12 lub -C(O)-CH2-CH2R12, przy czym R11 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, nasycony C1-4-alkil lub grupę C(O)O-C1-4-alkil (nasycony); a R12 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, fenyl, benzotiofenyl, benzodioksolil, acenaftenyl lub indolil, każdorazowo niepodstawiony lub jednokrotnie podstawiony C1-4-alkilem, C1-4-alkoksylem, benzyloksylem, hydroksylem lub atomem F;
albo R4 i R5 razem tworzą grupę o wzorze
ewentualnie w postaci racematów, czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereomerów, albo w postaci mieszanin stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereomerów, w dowolnym stosunku w mieszaninie, w przedstawionej postaci albo w formie ich kwasów albo ich zasad albo w postaci ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie albo soli fizjologicznie dopuszczalnych kwasów albo kationów, oraz ewentualnie zawierające odpowiednie dodatki i/lub substancje pomocnicze.
Również dalszym przedmiotem wynalazku są środki lecznicze jako substancję czynną zawierające podstawioną pochodną cykloheksano-1,4-diaminy z grupy związków (J) o ogólnym wzorze I
PL 212 887 B1 w którym 12
R1 i R2 oznaczają metyl;
3
R3 jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, tiofenyl lub naftyl albo fenyl związany poprzez nasyconą, niepodstawioną grupę C1-4-alkilową;
R4 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, niepodstawiony C1-4-alkil (nasycony);
albo C(O)-C1-3-alkil;
5
R5 jest wybrany z grupy obejmującej grupę C5-8-cykloalkilową adamantanyl, indanyl, indolil, fluorenyl, acenaftyl, benzotiofenyl, benzotiazolil, benzo[1,2,5]tiadiazolil, benzotriazolil, antracenyl,
-CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -C(O)R12, -C(O)-CH2R12 lub -C(O)-CH2-CH2R12, przy czym R11 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, nasycony C1-4-alkil lub grupę 12
C(O)O-C1-4-alkil (nasycony); a R12 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, fenyl, benzotiofenyl, benzodioksolil, acenaftenyl lub indolil, każdorazowo niepodstawiony lub jednokrotnie podstawiony C1-4-alkilem, C1-4-alkoksylem, benzyloksylem, hydroksylem lub atomem F;
ewentualnie w postaci racematów, czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereomerów, albo w postaci mieszanin stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereomerów, w dowolnym stosunku w mieszaninie, w przedstawionej postaci albo w formie ich kwasów albo ich zasad albo w postaci ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie albo soli fizjologicznie dopuszczalnych kwasów albo kationów, oraz ewentualnie zawierające odpowiednie dodatki i/iub substancje pomocnicze.
Korzystne środki lecznicze według wynalazku zawierają przynajmniej jedną pochodną cykloheksano-1,4-diaminy z jednej z grup związków (F) albo (G) o wzorze I, w którym 12
R1 i R2 oznaczają metyl.
Korzystne środki lecznicze według wynalazku zawierają przynajmniej jedną pochodną cykloheksano-1,4-diaminy z grupy związków (H) o wzorze I, w którym 12
R1 i R2 oznaczają metyl.
Korzystne środki lecznicze według wynalazku zawierają przynajmniej jedną pochodną cykloheksano-1,4-diaminy z grupy związków (J) o wzorze I, w którym 12
R1 i R2 oznaczają metyl.
Korzystne środki lecznicze według wynalazku zawierają przynajmniej jedną pochodną cykloheksano-1,4-diaminy z grupy związków (F), (H) albo (J) o wzorze I, w którym 3
R3 jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, tiofenyl lub naftyl albo fenyl związany poprzez nasyconą, niepodstawioną grupę C1-4-alkilową.
Korzystne środki lecznicze według wynalazku zawierają przynajmniej jedną pochodną cykloheksano-1,4-diaminy z grupy związków (G) o wzorze I, w którym 3
R3 jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, tiofenyl lub naftyl albo fenyl związany poprzez nasyconą, niepodstawioną grupę C1-4-alkilową.
Korzystne środki lecznicze według wynalazku zawierają przynajmniej jedną pochodną cykloheksano-1,4-diaminy z grupy związków (F), (G), (H) albo (J) o wzorze I, w którym
R4 oznacza atom wodoru.
Korzystne środki lecznicze według wynalazku zawierają przynajmniej jedną pochodną cykloheksano-1,4-diaminy z grupy związków (F), (G), (H) albo (J) o wzorze I, w którym
R4 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, albo C(O)-C1-3-alkil.
Dalsze korzystne środki lecznicze według wynalazku zawierają przynajmniej jedną pochodną cykloheksano-1,4-diaminy z grupy związków (F), (G) albo (H) o wzorze I, w którym 45
R4 i R5 razem tworzą grupę o wzorze
Korzystne środki lecznicze według wynalazku zawierają przynajmniej jedną pochodną cykloheksano-1, 4-diaminy z grupy związków (F), (G) albo (H) o wzorze I, w którym
R4 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru lub niepodstawiony C1-4-alkil (nasycony).
PL 212 887 B1
Korzystne środki lecznicze według wynalazku zawierają przynajmniej jedną pochodną cykloheksano-1,4-diaminy z grupy związków (F), (G), (H) albo (J) o wzorze I, w którym 5
R5 jest wybrany z grupy obejmującej grupę C5-8-cykloalkilową, adamantanyl, indanyl, indolil, fluorenyl, acenaftyl, benzotiofenyl, benzotiazolil, benzo[1,2,5]tiadiazolil benzotriazolil lub antracenyl.
Również korzystne środki lecznicze według wynalazku zawierają przynajmniej jedną pochodną cykloheksano-1,4-diaminy z grupy związków (F), (G), (H) albo (J) o wzorze I, w którym 5
R5 jest wybrany z grupy obejmującej grupę C5-8-cykloalkilową adamantanyl, indanyl, indolil, fluorenyl, acenaftyl, benzotiofenyl, benzotiazolil, benzo[1,2,5]tiadiazolil, benzotriazolil, antracenyl, -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -C(O)R12, -C(O)-CH2R12 lub -C(O)-CH2-CH2R12,
Odnośnie tej ostatniej grupy korzystnych środków leczniczych szczególnie korzystnie
R11 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, nasycony C1-4-alkil lub C(O)O-C1-4-alkil (nasycony);
i/lub jest również szczególnie korzystnie, jeżeli R12 jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, benzotiofenyl, acenaftyl, lub indolil, każdorazowo niepodstawiony lub jednokrotnie podstawiony C1-4-alkilem, C1-4-alkoksylem, benzyloksylem, hydrokfylem lub atomem F.
Środki lecznicze według wynalazku obok co najmniej jednej podstawionej pochodnej cykloheksano-1,4-diaminy według wynalazku zawierają ewentualnie odpowiednie dodatki i/lub substancje pomocnicze, takie jak nośniki, wypełniacze, rozpuszczalniki, rozcieńczalniki, barwniki i/lub środki wiążące, i można je podawać jako ciekłe formy leku w postaci roztworów do iniekcji, kropli lub soków, jako półstałe formy leku w postaci granulatów, tabletek, tabletek wszczepianych, nalepek, kapsułek, plastrów lub aerozoli. Dobór substancji pomocniczych itp. oraz ich stosowane ilości zależą od tego, czy lek ma być podawany oralnie, doustnie, pozajelitowo, dożylnie, śródotrzewnowo, śródskórnie, domięśniowo, donosowo, dopoliczkowo, doodbytniczo albo miejscowo, na przykład na skórę, na śluzówki albo do oczu. Do podawania doustnego nadają się preparaty w postaci tabletek, drażetek, kapsułek, granulatów, kropli, soków i syropów, do aplikowania pozajelitowego, miejscowego i inhalacyjnego nadają się roztwory, zawiesiny, preparaty suche do łatwej rekonstrukcji oraz preparaty do rozpylania. Podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy według wynalazku w postaci leku o przedłużonym działaniu (depot), w postaci rozpuszczonej albo w postaci plastra, ewentualnie z dodatkiem środków ułatwiających penetrację skóry, są preparatami odpowiednimi do aplikowania przezskórnego. Preparaty stosowane doustnie lub przezskórnie mogą uwalniać podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy według wynalazku w sposób opóźniony. Zasadniczo do środków leczniczych według wynalazku można dodawać inne znane fachowcom, dalsze substancje czynne.
Podawana pacjentom ilość substancji czynnej zmienia się w zależności od wagi pacjenta, od sposobu podawania, od wskazania i stopnia schorzenia. Zazwyczaj aplikuje się 0,005 1000 mg/kg, korzystnie 0,05-5 mg/kg przynajmniej jednej podstawionej pochodnej cykloheksano-1,4-diaminy według wynalazku.
W przypadku wszystkich wyżej wspomnianych postaci środka leczniczego według wynalazku jest szczególnie korzystne, gdy środek leczniczy obok co najmniej jednej podstawionej pochodnej cykloheksano-1,4-diaminy zawiera jeszcze opioid, korzystnie silny opioid, zwłaszcza morfinę, albo środek przeciwbólowy, korzystnie heksobarbital albo halotan.
W korzystnej postaci środka leczniczego podstawiona pochodna cykloheksano-1,4-diaminy według wynalazku występuje jako czysty diastereomer i/lub enancjomer, jako racemat albo jako nierównomoIowa lub równomolowa mieszanina diastereomerow i/lub enancjomerów.
Jak podano na wstępie przy omawianiu znanego stanu techniki, receptor ORL1 zidentyfikowano zwłaszcza przy występowaniu bólu. W związku z tym podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy według wynalazku można stosować do wytwarzania środka leczniczego do leczenia bólu, zwłaszcza bólu ostrego, neuropatycznego albo przewlekłego.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest więc zastosowanie określonych niżej jako grupa związków (K) podstawionych pochodnych cykloheksano-1,4-diaminy o ogólnym wzorze I
PL 212 887 B1
w którym
R1 i R2 oznaczają metyl;
R3 jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, tiofenyl lub naftyl albo fenyl związany poprzez nasyconą, niepodstawioną grupę C1-4-alkilową;
R4 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, niepodstawiony C1-4-alkil (nasycony); albo fenyl związany poprzez nasyconą, niepodstawioną grupę C1-4-alkilową; albo C(O)-C1-3-alkil;
R5 jest wybrany z grupy obejmującej grupę C5-8-cykloalkilową, adamantanyl, indanyl, indolil, fluorenyl, acenaftyl, benzotiofenyl, benzotiazolil, benzo[1,2,5]tiadiazolil, benzotnazolil, antracenyl, -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -C(O)R12, -C(O)-CH2R12 lub -C(O)-CH2-CH2R12, przy czym R11 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, nasycony C1-4-alkil lub grupę C(O)O-C1-4-alkil (nasycony);
R12 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, fenyl, benzotiofenyl, benzodioksolil, acenaftenyl lub indolil, każdorazowo niepodstawiony lub jednokrotnie podstawiony C1-4-alkilem, C1-4-alkoksylem, benzyloksylem, hydroksylem lub atomem F;
albo R4 i R5 razem tworzą grupę o wzorze
pod warunkiem, że
- gdy R3 oznacza fenyl, R4 nie może oznaczać grupy C1-6-alkilowej a R4 i R5 nie mogą razem tworzyć grupy o wzorze
ewentualnie w postaci racematów, czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereomerów, albo w postaci mieszanin stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereomerów, w dowolnym stosunku w mieszaninie, w przedstawionej postaci albo w formie ich kwasów albo ich zasad albo w postaci ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie albo soli fizjologicznie dopuszczalnych kwasów albo kationów, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia bólu, zwłaszcza bólu ostrego, neuropatycznego lub przewlekłego.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie określonych niżej jako grupa związków (L) podstawionych pochodnych cykloheksano-1,4-diaminy o ogólnym wzorze I
PL 212 887 B1
w którym
R1 i R2 oznaczają metyl;
R3 jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, tiofenyl lub naftyl albo fenyl związany poprzez nasyconą, niepodstawioną grupę C1-4-alkiIową;
R4 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, niepodstawiony C1-4-alkil (nasycony); albo C(O)-C1-3-alkil;
R5 jest wybrany z grupy obejmującej grupę C5-8-cykloalkilową, adamantanyl, indanyl, indolil, fluorenyl, acenaftyl, benzo tiofenyl, benzotiazolil, benzo[1,2,5]tiadiazolil, benzotnazolil, antracenyl,
-CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -C(O)R12, -C(O)-CH2R12 lub -C(O)-CH2-CH2R12, przy czym R11 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, nasycony C1-4-alkil lub grupę
C(O)O-C1-4-alkil (nasycony); a R12 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, fenyl, benzotiofenyl, benzodioksolil, acenaftenyl lub indolil, każdorazowo niepodstawiony lub jednokrotnie podstawiony C1-4alkilem, C1-4-alkoksylem, benzyloksylem, hydroksylem lub atomem F;
albo R4 i R5 razem tworzą grupę o wzorze
ewentualnie w postaci racematów, czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereomerów, albo w postaci mieszanin stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereomerów, w dowolnym stosunku w mieszaninie, w przedstawionej postaci albo w formie ich kwasów albo ich zasad albo w postaci ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie albo soli fizjologicznie dopuszczalnych kwasów albo kationów, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia bólu, zwłaszcza bólu ostrego, neuropatycznego lub przewlekłego.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie określonych niżej jako grupa związków (M) podstawionych pochodnych cykloheksano-1,4-diaminy o ogólnym wzorze I
PL 212 887 B1 w którym
R1 i R2 oznaczają metyl;
3
R3 jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, tiofenyl lub naftyl albo fenyl związany poprzez nasyconą, niepodstawioną grupę C1-4-alkilową;
R4 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, niepodstawiony C1-4-alkil (nasycony); albo
C(O)O-C1.3-aikii, 5
R5 jest wybrany z grupy obejmującej grupę C5-8-cykloalkilową, adamantanyi, indanyi, indoiii, fiuorenyi, acenaftyi, benzozoiii, antracenyi, -CHR11R12, -CHR11 CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -C(O)R12, -C(O)-CH2R12 iub -C(O)-CH2-CH2R12, przy czym R11 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, nasycony C1-4-alkil lub grupę
C(O)O-C1-4-aikii (nasycony); a R12 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, fenyl, benzotiofenyl, benzodioksolil, acenaftenyl lub indolil, każdorazowo niepodstawiony lub jednokrotnie podstawiony
C1-4-aiki iem, C1-4-aikoksyiem, benzyioksyiem, hydroksyiem iub atomem F;
aibo R4 i R5 razem tworzą grupę o wzorze
ewentualnie w postaci racematów, czystych stereoizomerow, zwłaszcza enancjomerów lub diastereomerów, albo w postaci mieszanin stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereomerów, w dowolnym stosunku w mieszaninie, w przedstawionej postaci albo w postaci ich kwasów albo ich zasad albo w postaci ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie albo soli fizjologicznie dopuszczainych kwasów albo kationów, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia bólu, zwłaszcza bólu ostrego, neuropatycznego lub przewlekłego.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie określonych niżej jako grupa związków (N) podstawionych pochodnych cykioheksano-1,4-diaminy o ogólnym wzorze I
w którym
R1 i R2 oznaczają metyl;
R3 jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, tiofenyl lub naftyl albo fenyl związany poprzez nasyconą, niepodstawioną grupę C1-4-alkilową;
R4 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, albo C(O)O-C1-3-aikii;
R5 jest wybrany z grupy obejmującej grupę C5-8-cykloalkilową, adamantanyl, indanyl, indolil, fluorenyi, acenaftyi, benzo tiofenyi, benzotiazoiii, benzo[1,2,5]tiadiazoiii, benzotriazoiii, antracenyi, -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -C(O)R12, -C(O)-CH2R12 iub -C(O)-CH2-CH2R12, przy czym R11 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, nasycony C1-4-aikii lub grupę
C(O)O-C1-4-aikii (nasycony); R12 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, fenyl, benzotiofenyl, benzodioksolil, acenaftenyl lub indolil, każdorazowo niepodstawiony lub jednokrotnie podstawiony C1-4-aikiiem, C1-4-aikoksyiem, benzyioksyiem, hydroksyiem iub atomem F;
PL 212 887 B1 ewentualnie w postaci racematów, czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereomerów, albo w postaci mieszanin stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereomerów, w dowolnym stosunku w mieszaninie, przedstawionej postaci albo w formie ich kwasów albo ich zasad albo w postaci ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie albo soli fizjologicznie dopuszczalnych kwasów albo kationów, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia bólu, zwłaszcza bólu ostrego, neuropatycznego lub przewlekłego.
W przypadku wyżej podanych zastosowań może się okazać korzystne, jeżeli stosowana podstawiona pochodna cykloheksano-1,4-diaminy występuje jako czysty diastereomer i/lub enancjomer, jako racemat albo jako nierównomolowa lub równomolowa mieszanina diastereomerów i/lub enancjomerów.
W przypadku wyżej podanych zastosowań podstawionych pochodnych cykloheksano-1,4-diaminy z grupy związków (K) albo (L) może się okazać korzystne, jeżeli we wzorze I 12
R1 i R2 oznaczają metyl.
W przypadku wyżej podanych zastosowań podstawionych pochodnych cykloheksano-1,4-diaminy z grupy związków (M) może się okazać korzystne, jeżeli we wzorze I 12
R1 i R2 oznaczają metyl.
W przypadku wyżej podanych zastosowań podstawionych pochodnych cykloheksano-1,4-diaminy z grupy związków (N) może się okazać korzystne, jeżeli we wzorze I 12
R1 i R2 oznaczają metyl.
W przypadku wyżej podanych zastosowań podstawionych pochodnych cykloheksano-1,4-diaminy z grupy związków (K), (M), albo (N) może się okazać korzystne, jeżeli we wzorze I 3
R3 jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, tiofenyl lub naftyl albo fenyl związany poprzez nasyconą, niepodstawioną grupę C1-8-alkilową.
W przypadku wyżej podanych zastosowań podstawionych pochodnych cykloheksano-1,4-diaminy z grupy związków (L) może się okazać korzystne, jeżeli we wzorze I 3
R3 jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, tiofenyl lub naftyl albo fenyl związany poprzez nasyconą, niepodstawioną grupę C1-3-alkilową.
W przypadku wyżej podanych zastosowań podstawionych pochodnych cykloheksano-1,4-diaminy z grupy związków (K), (L), (M) albo (N) może się okazać korzystne, jeżeli we wzorze I
R4 oznacza atom wodoru.
Również w przypadku wyżej podanych zastosowań podstawionych pochodnych cykloheksano-1,4-diaminy z grupy związków (K), (L), (M) albo (N) może się okazać korzystne, jeżeli we wzorze I
R4 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, albo C(O)O-C1-3-alkil.
W przypadku wyżej podanych zastosowań podstawionych pochodnych cykloheksano-1,4-diaminy z grupy związków (K), (L), albo (M) może się okazać korzystne, jeżeli we wzorze I
R4 i R5 razem tworzą grupę o wzorze
W przypadku wyżej podanych zastosowań podstawionych pochodnych cykloheksano-1,4-diaminy z grupy związków (K), (L) albo (M) może się okazać korzystne, jeżeli we wzorze I
R4 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru lub niepodstawiony C1-4-alkil (nasycony).
W przypadku wyżej podanych zastosowań podstawionych po chodnych cykloheksano-1,4-diaminy z grupy związków (K), (L), (M) albo (N) może się okazać korzystne, jeżeli we wzorze I 5
R5 jest wybrany z grupy obejmującej grupę C5-8-cykloalkilową, adamantyl, indanyl, indolil, fluorenyl, acenaftyl, benzotio- fenyl, benzotiazolil, benzo[1,2,5]tiadiazolil, benzotriazolil lub antracenyl.
Również w przypadku wyżej podanych zastosowań podstawionych pochodnych cykloheksano1,4-diaminy z grupy związków (K), (L), (M) albo (N) może się okazać korzystne, jeżeli we wzorze I
R5 jest wybrany z grupy obejmującej -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -C(O)R12, -C(O)-CH2R12 lub -C(O)-CH2-CH2R12
PL 212 887 B1
Odnośnie tej ostatniej postaci wykonania szczególnie korzystne jest, gdy w stosowanych podstawionych pochodnych cykloheksano-1,4-diaminy o wzorze I
R11 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, nasycony C1-4-alkil lub grupę C(O)O-C1-4-al12 kil (nasycony), a R12 jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, benzotiofenyl, benzodioksolil, acenaftenyl lub indolil, każdorazowo niepodstawiony lub jednokrotnie podstawiony C1-4-alkilem, C1-4-alkoksylem, benzyloksylem, hydroksylem lub atomem F.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania podstawionych pochodnych cykloheksano-1,4-diaminy według wynalazku, jak opisano w następującym opisie i przykładach.
Szczególnie korzystny jest przy tym, zwany dalej sposobem głównym, sposób wytwarzania podstawionych pochodnych cykloheksano-1,4-diaminy według wynalazku obejmujący następujące etapy:
a. chroniony grupami S1 i S2 cykloheksano-1,4-dion o wzorze II w obecności związku o wzorze HNR01R02 poddaje się reakcji z cyjankiem, korzystnie z cyjankiem potasu, otrzymując chronioną N-podstawioną pochodną 1-amino-4-oksocykloheksanokarbonitrylu o wzorze III
po czym ewentualnie w dowolnej kolejności i ewentualnie kilkakrotnie acyluje się, alkiluje albo sulfonuje i/lub w przypadku związków, w których R01 i/lub R02 i/lub R06 oznaczają atom wodoru chroniony grupą ochronną, przynajmniej jednokrotnie odszczepia się grupę ochronną i ewentualnie acyluje się, alkiluje albo sulfonuje i/lub w przypadku związków, w których R01 i/lub R02 i/lub R06 oznaczają atom wodoru, przynajmniej jednokrotnie wprowadza się grupę ochronną i ewentualnie acyluje się, alkiluje albo sulfonuje,
b. aminonitryl o wzorze III poddaje się reakcji z reagentami metaloorganicznymi, korzystnie 3 z odczynnikami Grignarda albo z reagentami organolitowymi o wzorze metal-R3, przy czym otrzymuje się związek o wzorze IVa
po czym ewentualnie w dowolnej kolejności i ewentualnie kilkakrotnie acyluje się, alkiluje albo sulfonuje i/lub w przypadku związków, w których R01 i/lub R02 i/lub R06 oznaczają atom wodoru chroniony grupą ochronną, przynajmniej jednokrotnie odszczepia się grupę ochronną i ewentualnie acyluje się, alkiluje albo sulfonuje i/lub w przypadku związków, w których R01 i/lub R02 i/lub R06 oznaczają atom wodoru, przynajmniej jednokrotnie wprowadza się grupę ochronną i ewentualnie acyluje się, alkiluje albo sulfonuje,
c. od związku o wzorze IVa odszczepia się grupy ochronne S1 i S2, otrzymując 4-podstawioną pochodną 4-aminocykloheksanonu o wzorze IV
PL 212 887 B1
po czym ewentualnie w dowolnej kolejności i ewentualnie kilkakrotnie acyluje się, alkiluje albo sulfonuje i/lub w przypadku związków, w których R01 i/lub R02 oznaczają atom wodoru chroniony grupą ochronną, przynajmniej jednokrotnie odszczepia się grupę ochronną i ewentualnie acyluje się, alkiluje albo sulfonuje i/lub w przypadku związków, w których R01 i/lub R02 oznaczają atom wodoru, przynajmniej jednokrotnie wprowadza się grupę ochronną i ewentualnie acyluje się, alkiluje albo sulfonuje,
d. 4-podstawioną pochodną 4-aminocykloheksanonu o wzorze IVa poddaje się redukującemu aminowaniu o wzorze V
po czym ewentualnie w dowolnej kolejności i ewentualnie kilkakrotnie acyluje się, alkiluje albo sulfonuje i/lub w przypadku związków, w których R01 i/lub R02 i/lub R04 l/lub R05 oznaczają atom wodoru chroniony grupą ochronną, przynajmniej jednokrotnie odszczepia się grupę ochronną i ewentualnie acyluje się, alkiluje albo sulfonuje i/lub w przypadku związków, w których R01 i/lub R02 i/lub R04 i/lub R05 oznaczają atom wodoru, przynajmniej jednokrotnie wprowadza się grupę ochronną i ewentualnie acyluje się, alkiluje albo sulfonuje, aż do uzyskania związku o wzorze I, przy czym R1, R2, R3, R4 i R5 mają znaczenie podane dla grupy związków (A) o wzorze I, a
R01 i R02 niezależnie od siebie są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, zaopatrzony w grupę ochronną atom wodoru lub rodnik metylowy.
R04 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, zaopatrzony w grupę ochronną atom wodoru, lub niepodstawiony C1-4-alkil (nasycony),
R05 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, zaopatrzony w grupę ochronną atom wodoru, grupę C3-8-cykloalkilową, adamantyl, indanyl, indolil, fluorenyl, acenaftyl, benzotiofenyl, benzotiazolil, benzo[1,2,5]tiadiazolil, benzotriazolil, antracenyl, -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -C(O)R12, -C(O)-CH2R12, Iub -C(O)-CH2-CH2R12
R11 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, nasycony C1-4-alkil lub grupę C(O)O-C1-4-al12 kil (nasycony) a R12 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, fenyl, benzotiofenyl, benzodioksolil, acenaftenyl lub indolil, każdorazowo niepodstawiony lub jednokrotnie podstawiony C1-4-alkilem, C1-4-alkoksylem, benzyloksylem, hydroksylem lub atomem F; albo R04 i R05 razem tworzą grupę o wzorze
PL 212 887 B1
a S1 i S2 są niezależnie od siebie wybrane spośród grup ochronnych albo razem oznaczają grupę ochronną, korzystnie monoacetal.
Pod pojęciem alkilowania rozumie się też redukujące aminowanie, ponieważ prowadzi do takiego samego wyniku.
Dalszym korzystnym przedmiotem wynalazku jest, zwany dalej sposobem alternatywnym, sposób wytwarzania podstawionych pochodnych cykloheksano-1,4-diaminy według wynalazku z następującymi etapami:
a. chroniony grupami S1 i S2 cykloheksano-1,4-dion o wzorze II poddaje się redukującemu amio wzorze VI
po czym ewentualnie w dowolnej kolejności i ewentualnie kilkakrotnie acyluje się, alkiluje albo sulfonuje i/lub w przypadku związków, w których R04 i/lub R05 oznaczają atom wodoru chroniony grupą ochronną, przynajmniej jednokrotnie odszczepia się grupę ochronną i ewentualnie acyluje się, alkiluje albo sulfonuje i/lub w przypadku związków, w których R04 i/lub R05 oznaczają atom wodoru, przynajmniej jednokrotnie wprowadza się grupę ochronną i ewentualnie acyluje się, alkiluje albo sulfonuje,
b. pochodną 4-aminocykloheksanonu o wzorze VI w obecności związku o wzorze HNR01R02 poddaje się reakcji z cyjankiem, korzystnie cyjankiem potasu, otrzymując pochodną cykloheksanono-
po czym ewentualnie w dowolnej kolejności i ewentualnie kilkakrotnie acyluje się, alkiluje albo sulfonuje i/lub w przypadku związków, w których R01 i/lub R02 i/lub R04 l/lub R05 oznaczają atom wodoru chroniony grupą ochronną, przynajmniej jednokrotnie odszczepia się grupę ochronną i ewentualnie acyluje się, alkiluje albo sulfonuje i/lub w przypadku związków, w których R01 i/lub R02 i/lub R04 i/lub R05
PL 212 887 B1 oznaczają atom wodoru przynajmniej jednokrotnie wprowadza się grupę ochronną i ewentualnie acyluje się, alkiluje albo sulfonuje,
c. pochodną cykloheksanononitrylu o wzorze VII poddaje się reakcji z reagentami metaloorga3 nicznymi, korzystnie z odczynnikami Grignarda albo z reagentami organolitowymi o wzorze metal-R3 12 i następnie odszczepia się grupy ochronne S1 i S2, przy czym otrzymuje się pochodną cykloheksano-1,4-diaminy o wzorze V
po czym ewentualnie w dowolnej kolejności i ewentualnie kilkakrotnie acyluje się, alkiluje albo sulfonuje i/lub w przypadku związków, w których R01 i/lub R02 i/lub R04 i/lub R05 oznaczają atom wodoru chroniony grupą ochronną, przynajmniej jednokrotnie odszczepia się grupę ochronną i ewentualnie acyluje się, alkiluje albo sulfonuje i/lub w przypadku związków, w których R01 i/lub R02 i/lub R04 i/lub R05 oznaczają atom wodoru, przynajmniej jednokrotnie wprowadza się grupę ochronną i ewentualnie acyluje się, alkiluje albo sulfonuje, aż do uzyskania związku o wzorze I, przy czym R1, R2, R3, R4 i R5 mają znaczenie podane dla związków o wzorze I, a
R01 i R02 niezależnie od siebie są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, zaopatrzony w grupę ochronną atom wodoru, lub rodnik metylowy,
R04 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, zaopatrzony w grupę ochronną atom wodoru lub niepodstawiony C1-4-alkil (nasycony),
R05 jest wybrany z grupy obejmującej zaopatrzony w grupę ochronną atom wodoru, grupę C5-8-cykloalkilową, adamantyl, indanyl, indolil, fluorenyl, acenaftyl, benzotiofenyl, benzotiazolil, benzo[1,2,5]tiadiazolil, benzotriazolil, antracenyl, -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, C(O)R12, (C(O)-CH2R12, lub -C(O)-CH2-CH2R12,
R11 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, nasycony C1-4-alkil lub grupę C(O)O-C1-4-alkil (nasycony) a R12 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, fenyl, benzotiofenyl, benzodioksolil, acenaftenyl lub indolil, każdorazowo niepodstawiony lub jednokrotnie podstawiony C1-4-alkilem, C1-4-alkoksylem, benzyloksylem, hydroksylem lub atomem F; albo R04 i R05 razem tworzą grupę o wzorze
a S1 i S2 są niezależnie od siebie wybrane spośród grup ochronnych albo razem oznaczają grupę ochronną, korzystnie monoacetal.
W przypadku obu sposobów korzystne jest, jeżeli grupy ochronne przy atomie wodoru w R01, R02, R04 i/lub R05 są wybrane z grupy obejmującej grupę alkilową, benzylową albo karbaminianową, na przykład FMOC, Z albo Boc.
Ponadto w sposobie głównym korzystne jest, jeżeli redukujące aminowanie w etapie d prowadzi się w obecności mrówczanu amonu, octanu amonu albo NaCNBH3.
PL 212 887 B1
W sposobie głównym szczególnie korzystną postacią wykonania jest też sposób polegający na tym, że zamiast redukującego aminowania za pomocą HNR04R05 w etapie d związek o wzorze IV poddaje się reakcji z hydroksyloaminą i po utworzeniu oksymu poddaje się redukcji.
Również korzystne jest dla sposobu alternatywnego, gdy w etapie b we wzorze HNR01R02 pod01 stawnik R01 oznacza atom wodoru, do reakcji z cyjankiem stosuje się TMSCN i ewentualnie następnie 01 wprowadza się grupę ochronną przy R01.
Poniżej wynalazek jest wyjaśniony za pomocą następujących przykładów nie ograniczających jego zakresu.
P r z y k ł a d y
Następujące przykłady służą do bliższego wyjaśnienia wynalazku, nie ograniczają jednak ogólnej myśli wynalazczej.
Wydajności wytwarzanych związków nie są optymalizowane.
Wszystkie temperatury są niekorygowane.
Określenie „eter oznacza eter dietylowy, „EE oznacza octan etylu, a „DCM oznacza dichlorometan. Określenie „równoważniki oznacza równoważniki ilości substancji. „T.t. oznacza temperaturę topnienia względnie zakres temperatury topnienia, „RT oznacza temperaturę pokojową, „Vol.% oznacza procent objętościowy, „m% oznacza procent masowy, a „M oznacza stężenie w molach/litr.
Jako fazę stacjonarną w chromatografii kolumnowej stosuje się żel krzemionkowy 60 (0,040-0,063 mm) firmy E. Merck, Darmstadt.
Badania drogą chromatografii cienkowarstwowej prowadzi się przy użyciu gotowych płytek HPTLC, Kieselgel 60 F 254, firmy E. Merck, Darmstadt.
Stosunki w mieszaninie dla eluentów do badań chromatograficznych podane są stale jako objętość/objętość.
P r z y k ł a d 1. N'-Benzylo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, chlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
Do 200 g 1,4-dioksa-spiro[4,5]dekan-8-onu wprowadza się 200 ml metanolu, 1680 ml wodnego roztworu dimetyloaminy (40m%), 303 g chlorowodorku dimetyloaminy i 200 g cyjanku potasu i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu około 65 godzin. Uzyskaną białą zawiesinę ekstrahuje się czterokrotnie porcjami po 800 ml eteru, połączone ekstrakty zatęża się, pozostałość roztwarza się w około 500 ml dichlorometanu i fazy rozdziela się. Fazę w dichlorometanie suszy się nad siarczanem sodu, sączy i zatęża. Otrzymuje się 265 g 8-dimetyloamino-1,4-dioksa-spiro[4,5]dekano-8-karbonitrylu w postaci białej substancji stałej.
50,0 g 8-dimetyloamino-1,4-dioksa-spiro[4,5]dekano-8-karbonitrylu rozpuszcza się w 400 ml tetrahydrofuranu p.a., chłodząc w kąpieli lodowej w atmosferze azotu wkrapla się 216 ml dostępnego w handlu dwumolarnego roztworu chlorku fenylomagnezu w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc, ogrzewając do temperatury pokojowej.
Dla obróbki dodaje się, mieszając i chłodząc w kąpieli lodowej, 200 ml lodowato zimnego roztworu chlorku amonu (20m%) i po upływie 30 minut fazy rozdziela się. Fazę wodną ekstrahuje się dwukrotnie porcjami po 250 ml eteru, ekstrakty łączy się z fazą organiczną, przemywa się 200 ml wody i następnie 200 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy się nad siarczanem sodu, sączy i zatęża. Otrzymuje się 60,0 g dimetylo-(8-fenylo-1,4-dioksa-spiro[4.5]dec-8-ylo)-aminy.
165 ml kwasu solnego (32m%) rozcieńcza się 100 ml wody, do uzyskanego około 6-molarnego kwasu solnego dodaje się 60,0 g dimetylo-(8-fenylo-1,4-dioksa-spiro[4.5]dec-8-ylo)-aminy i miesza się w ciągu 24 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemywa się trzykrotnie porcjami po 50 ml eteru dietylowego, alkalizuje się za pomocą 100 ml roztworu wodorotlenku sodu (32m%) (pH>10) i trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 100 ml dichlorometanu. Ekstrakty łączy się, suszy się nad siarczanem sodu, sączy i zatęża. Otrzymuje się 36,1 g 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanonu.
2,00 g 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanonu rozpuszcza się w 30 ml tetrahydrofuranu p.a. i mieszając w kąpieli lodowej dodaje się 986 mg benzyloaminy, a następnie 794 μΐ lodowatego kwasu octowego. Następnie porcjami w ciągu 15 minut dodaje się 2,72 g triacetoksyborowodorku sodu i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu około 65 godzin. Dla obróbki wkrapla się 15 ml 2-molarnego roztworu wodorotlenku sodu (pH>10) i trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 25 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się następnie dwukrotnie porcjami po 20 ml wody, suszy się nad siarczanem sodu, sączy i zatęża. Uzyskany surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą eteru dietylowego z dodatkiem procentu objętościowego wodnego roztworu amoniaku (25m%). Otrzymuje się 844 mg bardziej niepolarnego diastereomeru N'-benzylo-N,N-dime26
PL 212 887 B1 tylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diaminy, który rozpuszcza się w 6,8 ml 2-butanonu, dodaje się 27,1 μΐ wody i następnie 381 μΐ chlorotrimetylosilanu i miesza się przez noc, otrzymując 843 mg odpowiedniego chlorowodorku.
P r z y k ł a d 2. N'-Benzylo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, chlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
W sposób opisany w przykładzie 1 otrzymuje się też 1,01 g bardziej polarnego diastereomeru N'-benzylo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diaminy, który rozpuszcza się w 8,1 ml 2-butanonu, dodaje się 32,5 μl wody i następnie 457 μl chlorotrimetylosilanu i miesza się przez noc, otrzymując 781 mg odpowiedniego chlorowodorku.
P r z y k ł a d 3. 1,N'-Dibenzylo-N,N-dimetylocykloheksano-1,4-diamina, chlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
50,0 g 8-dimetyloamino-1,4-dioksa-spiro[4,5]dekano-8-karbonitrylu (patrz przykład 1) rozpuszcza się w 400 ml tetrahydrofuranu p.a., chłodząc w kąpieli lodowej w atmosferze azotu wkrapla się 214 ml dostępnego w handlu dwumolarnego roztworu chlorku benzylomagnezu w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc, ogrzewając do temperatury pokojowej. Dla obróbki dodaje się, mieszając i chłodząc w kąpieli lodowej, 200 ml lodowato zimnego roztworu chlorku amonu (20m%) i po upływie 30 minut fazy rozdziela się. Fazę wodną ekstrahuje się dwukrotnie porcjami po 250 ml eteru, ekstrakty łączy się z fazą organiczną, przemywa się 200 ml wody i następnie 200 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy się nad siarczanem sodu, sączy i zatęża. Otrzymuje się 78,4 g surowego produktu, który składa się głównie z (8-benzylo-1,4-dioksa-spiro[4.5]dec-8-ylo)-dimetyloaminy i który poddaje się dalszej reakcji bez dodatkowego oczyszczania.
200 ml kwasu solnego (32m%) rozcieńcza się 120 ml wody, do uzyskanego około 6-molarnego kwasu solnego dodaje się 78,4 g surowej (8-benzylo-1,4-dioksa-spiro[4.5]dec-8-ylo)-dimetyloaminy i miesza się w ciągu 24 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemywa się trzykrotnie porcjami po 100 ml eteru dietylowego, alkalizuje się, chłodząc w kąpieli lodowej, za pomocą 100 ml roztworu wodorotlenku sodu (32m%) (pH>10) i trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 100 ml dichlorometanu. Ekstrakty łączy się, suszy się nad siarczanem sodu, sączy i zatęża. Otrzymuje się 50,4 g 4-benzylo-4-dimetyloaminocykloheksanonu.
2,00 g 4-benzylo-4-dimetyloaminocykloheksanonu rozpuszcza się w 30 ml tetrahydrofuranu p.a. i mieszając w kąpieli lodowej dodaje się 926 mg benzyloaminy, a następnie 746 μl lodowatego kwasu octowego. Następnie porcjami w ciągu 15 minut dodaje się 2,56 g triacetoksyborowodorku sodu i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu około 65 godzin. Dla obróbki wkrapla się 15 ml 2-molarnego roztworu wodorotlenku sodu (pH>10) i trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 25 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się następnie dwukrotnie porcjami po 20 ml wody, suszy się nad siarczanem sodu, sączy i zatęża. Uzyskany surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą eteru dietylowego z dodatkiem procentu objętościowego wodnego roztworu amoniaku (25m%). Otrzymuje się 774 mg bardziej niepolarnego diastereomeru 1,N'-dibenzyloN,N-dimetylocykloheksano-1,4-diaminy, który rozpuszcza się w 6,2 ml 2-butanonu, dodaje się 23,8 μl wody i następnie 334 μl chlorotrimetylosilanu i miesza się przez noc, otrzymując 731 mg odpowiedniego chlorowodorku.
P r z y k ł a d 4. 1,N'-Dibenzylo-N,N-dimetyIocykloheksano-1,4-diamina, chlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
W sposób opisany w przykładzie 3 otrzymuje się też 820 mg bardziej polarnego diastereomeru 1,N'-dibenzylo-N,N-dimetylocykloheksano-1,4-diaminy, który rozpuszcza się w 6,6 ml 2-butanonu, dodaje się 25,2 μl wody i następnie 354 μl chlorotrimetylosilanu i miesza się przez noc, otrzymując 793 mg odpowiedniego chlorowodorku.
P r z y k ł a d 5. N-(4-Benzylo-4-dimetyloaminocykloheksylo)-N-propylobenzamid, chlorowodorek
6,00 g 4-benzylo-4-dimetyloaminocykloheksanonu (patrz przykład 3) rozpuszcza się w 90 ml tetrahydrofuranu p.a. i mieszając w kąpieli lodowej dodaje się 1,53 g n-propyloaminy, a następnie 3,36 ml lodowatego kwasu octowego. Następnie porcjami w ciągu 15 minut dodaje się 7,68 g triacetoksy-borowodorku sodu i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu około 65 godzin. Dla obróbki wkrapla się 45 ml 2-molarnego roztworu wodorotlenku sodu (pH>10) i trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 50 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się następnie dwukrotnie porcjami po 50 ml wody, suszy się nad siarczanem sodu, sączy i zatęża. Uzyskany surowy produkt (6,43 g) poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą eteru dietylowego z dodatkiem procentu objętoPL 212 887 B1 ściowego wodnego roztworu amoniaku (25m%). Otrzymuje się 707 mg bardziej niepoiarnego diastereoizomeru 1-benzyio-N,N-dimetyio-N'-propyiocykioheksano-1,4-diaminy.
700 mg bardziej niepoiarnego diastereomeru 1-benzyio-N,N-dimetyio-N'-propyiocykioheksano1,4-diaminy rozpuszcza się w 10 mi dichlorometanu i dodaje się 370 μΐ trietyloaminy i około 10 mg DMAP (4-dimetyloaminopirydyna). Chłodząc w kąpieli lód/metanol wkrapla się 311 μΐ chlorku benzoilu, po czym mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc, ogrzewając do temperatury pokojowej. Dla obróbki dodaje się 10 ml 5-molarnego roztworu KOH i 10 ml wody, miesza się w ciągu 10 minut, 3-krotnie ekstrahuje się porcjami po 20 ml dichlorometanu, połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem magnezu, sączy się i zatęża. Z otrzymanego produktu (834 mg) w sposób opisany w przykładzie 1 za pomocą wody i chlorotrimetylosilanu w 2-butanonie otrzymuje się 909 mg chlorowodorku N-(4-benzylo-4-dimetyloaminocykloheksylo)-N-propylobenzamidu.
P r z y k ł a d 6. N,N-Dimetylo-1-fenylo-N'-propylocykloheksano-1,4-diamina, chlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
10,0 g 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanonu rozpuszcza się w 160 ml tetrahydrofuranu p.a. i mieszając w kąpieli lodowej dodaje się 2,72 g n-propyloaminy, a następnie 5,97 ml lodowatego kwasu octowego. Następnie porcjami w ciągu 15 minut dodaje się 13,6 g triacetoksyborowodorku sodu i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu około 65 godzin. Dla obróbki wkrapla się 85 ml 2-molarnego roztworu wodorotlenku sodu (pH>10) i trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 100 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się następnie dwukrotnie porcjami po 100 ml wody, suszy się nad siarczanem sodu, sączy i zatęża. 5,00 g otrzymanego surowego produktu (9,79 g) poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą eteru dietylowego z dodatkiem procentu objętościowego wodnego roztworu amoniaku (25m%) i z dodatkiem wzrastającym od 1 do 40% objętościowych metanolu. Otrzymuje się 2,79 g bardziej niepolarnego i 1,33 g bardziej polarnego diastereoizomeru N,N-dimetylo-1-fenylo-N'-propylocykloheksano-1,4-diaminy. Z próbki 356 mg bardziej niepolarnego diastereoizomeru w sposób opisany w przykładzie 1 za pomocą wody i chlorotrimetylosilanu w 2-butanonie otrzymuje się 253 mg odpowiedniego chlorowodorku.
P r z y k ł a d 7. N-(4-Dimetyloamino-4-fenylocykloheksylo)-N-propylobenzamid, chlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
1,00 g bardziej niepolarnego diastereomeru N,N-dimetylo-1-fenylo-N'-propylocykloheksano-1,4-diaminy (patrz przykład 6) rozpuszcza się w 15 ml dichlorometanu i dodaje się 560 μl trietyloaminy i około 10 mg DMAP. Chłodząc w kąpieli lód/metanol wkrapla się 468 μl chlorku benzoilu i mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc, ogrzewając do temperatury pokojowej. Dla obróbki dodaje się 12 ml
5-molarnego roztworu KOH i 12 ml wody, miesza się w ciągu 10 minut, 3-krotnie ekstrahuje się porcjami po 25 ml dichlorometanu, połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem magnezu, sączy się i zatęża. Z otrzymanego produktu (1,31 g) w sposób opisany w przykładzie 1 za pomocą wody i chlorotrimetylosilanu w 2-butanonie otrzymuje się 1,01 g bardziej niepolarnego diastereomeru chlorowodorku N-(4-benzylo-4-dimetyloaminocykloheksylo)-N-propylobenzamidu.
P r z y k ł a d 8. N-(4-Dimetyioamino-4-fenylocykloheksylo)-N-propylobenzamid, chlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
1,00 g bardziej polarnego diastereomeru N,N-dimetylo-1-fenylo-N'-propyIocykloheksano-1,4-diaminy (patrz przykład 6) rozpuszcza się w 15 ml dichlorometanu i dodaje się 560 μl trietyloaminy i około 10 rag DMAP. Chłodząc w kąpieli lód/metanol wkrapla się 468 μl chlorku benzoilu i mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc, ogrzewając do temperatury pokojowej. Dla obróbki dodaje się 12 ml 5-molarnego roztworu KOH i 12 ml wody, miesza się w ciągu 10 minut, 3-krotnie ekstrahuje się porcjami po 25 ml dichlorometanu, połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem magnezu, sączy się i zatęża. Z uzyskanego produktu (1,29 g) w sposób opisany w przykładzie 1 za pomocą wody i chlorotrimetylosilanu w 2-butanonie otrzymuje się 752 mg bardziej polarnego diastereomeru chlorowodorku N-(4-benzylo-4-dimetyloaminocykloheksylo)-N-propylobenzamidu.
P r z y k ł a d 9. 1,N'-Dibenzylo-N,N,N'-trimetylocykloheksano-1,4-diamina, chlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
10,0 g 4-benzylo-4-dimetyloaminocykloheksanonu (patrz przykład 3) rozpuszcza się w 150 ml tetrahydrofuranu p.a. i mieszając w kąpieli lodowej dodaje się 5,24 g benzylometyloaminy, a następnie 5,60 ml lodowatego kwasu octowego. Następnie porcjami w ciągu 15 minut dodaje się 12,8 g triacetoksyborowodorku sodu i mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc. Dla obróbki wkrapla się 75 ml 2-molarnego roztworu wodorotlenku sodu (pH>10) i trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 100 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się następnie dwukrotnie porcjami po 100 ml
PL 212 887 B1 wody, suszy się nad siarczanem sodu, sączy i zatęża. Otrzymany surowy produkt (13,1 g) poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu z dodatkiem wzrastającym od 0 do 100% objętościowych metanolu. Obok 5,23 g frakcji mieszanej otrzymuje się 5,37 g bardziej niepolarnego i 1,20 g bardziej polarnego diastereoizomery N,N-dimetylo-1-fenyIo-N'-propylocykloheksano-1,4-diaminy. Z bardziej niepolarnego diastereoizomeru w sposób opisany w przykładzie 1 za pomocą wody i chlorotrimetylosilanu w 2-butanonie otrzymuje się 5,44 g odpowiedniego chlorowodorku.
P r z y k ł a d 10. 1,N'-Dibenzylo-N,N,N'-trimetylocykloheksano-1,4-diamina, chlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
W sposób opisany w przykładzie 9 z 1,20 g bardziej polarnego diastereomeru 1,N'-dibenzyloN,N,N'-trimetylocykloheksano-1,4-diaminy otrzymuje się 1,24 g odpowiedniego chlorowodorku.
P r z y k ł a d 11. N-(4-Benzylo-4-dimetyloaminocykloheksylo)-N-metylobenzamid, chlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
15,0 g 4-benzylo-4-dimetyloaminocykloheksanonu (patrz przykład 3) rozpuszcza się w 225 ml tetrahydrofuranu p.a. i mieszając w kąpieli lodowej dodaje się 4,38 g chlorowodorku metyloaminy,
8,9 ml trietyloaminy i 8,40 ml lodowatego kwasu octowego. Następnie porcjami w ciągu 15 minut dodaje się 19,2 g triacetoksyborowodorku sodu i mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc. Dla obróbki wkrapla się 110 ml 2-molarnego roztworu wodorotlenku sodu (pH>10) i trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 200 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się następnie dwukrotnie porcjami po 200 ml wody, suszy się nad siarczanem sodu, sączy i zatęża. Otrzymany surowy produkt (15,0 g) poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą metanolu z dodatkiem procenta objętościowego wodnego roztworu amoniaku (25m%). Otrzymuje się 11,6 g jeszcze wyraźnie zanieczyszczonego produktu, który ponownie poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu z dodatkiem wzrastającym od 25 do 50% objętościowych metanolu. Otrzymuje się 6,67 g 1-benzylo-N,N,N'-trimetylocykloheksano-1, 4-diaminy w postaci mieszaniny cis/trans.
3,00 g 1-benzylo-N,N,N'-trimetylocykloheksano-1,4-diaminy rozpuszcza się w 50 ml dichlorometanu i dodaje się 1,78 ml trietyloaminy i około 10 mg DMAP. Chłodząc w kąpieli lód/metanol wkrapla się 1,41 ml chlorku benzoilu i mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc, ogrzewając do temperatury pokojowej. Dla obróbki dodaje się 50 ml 5-molarnego roztworu KOH i 50 ml wody, miesza się w ciągu 10 minut, 3-krotnie ekstrahuje się porcjami po 50 ml dichlorometanu, połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem magnezu, sączy się i zatęża. Uzyskany surowy produkt (3,61 g) poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą metanolu/eteru 1:1. Otrzymuje się 231 mg bardziej polarnego diastereomeru N-(4-benzylo-4-dimetyloaminocykloheksylo)-N-metylobenzamidu, z którego w sposób opisany w przykładzie 1 za pomocą wody i chlorotrimetylosilanu w 2-butanonie otrzymuje się 188 mg odpowiedniego chlorowodorku.
P r z y k ł a d 12. N-(4-Benzylo-4-dimetyloaminocykloheksylo)-N-etylobenzamid, chlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
15,0 g 4-benzylo-4-dimetyloaminocykloheksanonu (patrz przykład 3) rozpuszcza się w 225 ml tetrahydrofuranu p.a. i mieszając w kąpieli lodowej dodaje się 2,89 g etyloaminy, a następnie 8,40 ml lodowatego kwasu octowego. Następnie porcjami w ciągu 15 minut dodaje się 19,2 g triacetoksyborowodorku sodu i mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc. Dla obróbki wkrapla się 110 ml 2-molarnego roztworu wodorotlenku sodu (pH>10) i trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 200 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemywa się następnie dwukrotnie porcjami po 200 ml wody, suszy się nad siarczanem sodu, sączy i zatęża. Otrzymany surowy produkt (15,7 g) poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą metanolu z dodatkiem procenta objętościowego wodnego roztworu amoniaku (25m%). Otrzymuje się 14,1 g jeszcze wyraźnie zanieczyszczonego produktu, który ponownie poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą metanolu z dodatkiem procenta objętościowego wodnego roztworu amoniaku (25m%). Otrzymuje się 12,1 g 1-benzylo-N'-etylo-N,N-dimetylocykloheksano-1,4-diaminy w postaci mieszaniny cis/trans.
3,00 g 1-benzylo-N'-etylo-N,N-dimetylocykloheksano-1,4-diaminy rozpuszcza się w 50 ml dichlorometanu i dodaje się 1,68 ml trietyloaminy i około 10 mg DMAP. Chłodząc w kąpieli lód/metanol wkrapla się 1,40 ml chlorku benzoilu i mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc, ogrzewając do temperatury pokojowej. Dla obróbki dodaje się 50 ml 5-molarnego roztworu KOH i 50 ml wody, miesza się w ciągu 10 minut, 3-krotnie ekstrahuje się porcjami po 50 ml dichlorometanu, połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem magnezu, sączy się i zatęża. Uzyskany surowy produkt (4,05 g) poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą metanolu/eteru 1:1. Otrzymuje się 1,09 g bardziej polarnego diastereomeru N-(4-benzylo-4-dimetyloaminocykloheksylo)-N-etylobenzamidu, z którego
PL 212 887 B1 w sposób opisany w przykładzie 1 za pomocą wody i chlorotrimetylosilanu w 2-butanonie otrzymuje się 1,01 mg odpowiedniego chlorowodorku.
P r z y k ł a d 13. 1-Benzylo-N'-(1H-indol-3-ilometylo)-N,N-dimetylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek
14,5 g 3-formyloindolu i 13,9 g chlorowodorku hydroksyloaminy ogrzewa się do wrzenia w mieszaninie bezwodnej pirydyny (80 ml) i absolutnego etanolu (80 ml) w ciągu 2 godzin. Początkowo żółta mieszanina reakcyjna zabarwia się w tym czasie na kolor mocno czerwony. Następnie mieszaninę rozpuszczalników oddestylowuje się w próżni. W celu usunięcia pirydyny pozostałość jeszcze trzykrotnie odparowuje się do sucha z etanolem (porcje 30 ml). Następnie do pozostałości dodaje się wodę (100 ml) i w ciągu 30 minut energicznie miesza się mieszadłem magnetycznym. Roztwór reakcyjny wraz z powstałym różowym osadem chłodzi się w ciągu 2 godzin w lodówce. Uzyskany oksym odsysa się, przemywa się wodą (3 x 25 ml) i suszy się w eksykatorze. Otrzymuje się 15,6 g (Z)-oksymu 1H-indolo-3-karbaldehydu o temperaturze topnienia 190-193°C.
4,8 g (Z)-oksymu 1H-indolo-3-karbaldehydu zawiesza się w metanolu (100 ml) (trudnorozpuszczalny) i rozcieńcza się 5-molarnym roztworem wodorotlenku sodu (100 ml). Naczynie reakcyjne przepłukuje się stale lekkim strumieniem argonu. Do mieszaniny dodaje się porcjami stop Devarda (20 g). Dodawanie zależy od gwałtowności reakcji. Od czasu do czasu chłodzi się wodą z lodem. Po upływie 2 godzin reakcja dobiega końca, mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut, po czym rozcieńcza się wodą (100 ml). Metanol usuwa się w próżni i wodny roztwór ekstrahuje się eterem (4 x 50 mi). Po wysuszeniu i oddestylowaniu eteru pozostałość oczyszcza się drogą przekrystalizowania z toluenu (20 ml). Otrzymuje się 2,2 g C-(1H-indol-3-ilo)-metyloaminy w postaci beżowej substancji stałej o temperaturze topnienia 90-94°C, która na świetle i w temperaturze pokojowej szybko zmienia barwę. Przechowywanie w ciemnych butelkach i w lodówce było możliwe w ciągu kilku dni.
292 mg C-(1H-indol-3-ilo)-metyloaminy w atmosferze argonu rozpuszcza się częściowo w bezwodnym 1,2-dichloroetanie (10 ml). Po dodaniu 463 mg 4-benzylo-4-dimetyloaminocykloheksanonu (patrz przykład 3), lodowatego kwasu octowego (4 mmole) i triacetoksyborowodorku sodu (550 mg) zawiesinę miesza się w ciągu 72 godzin w temperaturze pokojowej. Dla obróbki mieszaninę reakcyjną traktuje się wodą (10 ml). Fazę organiczną oddziela się i fazę wodną dwukrotnie ekstrahuje się eterem, po czym silnie alkalizuje roztworem wodorotlenku sodu. Ponownie ekstrahuje się octanem etylu (4 x 10 ml). Z połączonych faz w octanie etylu podczas obróbki wytrąca się jeszcze jasny osad. Po ochłodzeniu osad ten odsysa się, dwukrotnie przemywa się zimnym octanem etylu i suszy się. Tak otrzymany produkt (235 mg) jest biały i stały (temperatura topnienia 194-198°C). 217 mg tego produktu rozpuszcza się na ciepło w 2-butanonie/etanolu (30 + 10 ml) i w temperaturze pokojowej, mieszając, dodaje się nasycony etanolowy kwas solny (1,5 ml, 1,85 M). Po upływie 2 godzin nie wytrąca się żaden osad. Również po zmniejszeniu ilości rozpuszczalnika i ochłodzeniu nie wytrąca się chlorowodorek.
W związku z tym mieszaninę odparowuje się w temperaturze 40°C w próżni do sucha i nadmiar HCl odpędza się. Jako pozostałość otrzymuje się 260 mg dichlorowodorku 1-benzylo-N'-(1H-indol-3-ilometylo)-N,N-dimetylocykloheksano-1,4-diaminy w postaci jasnoróżowej substancji stałej o temperaturze topnienia 170-174°C.
P r z y k ł a d 14. 1-Benzylo-N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-1-metyloetylo]-N,N-dimetylocykloheksano-1,4-diamina, mieszanina cis/trans
348 mg DL-a-metylotryptaminy rozpuszcza się w atmosferze argonu w bezwodnym 1,2-dichloroetanie (10 ml) (klarowny roztwór), dodaje się 463 mg 4-benzylo-4-dimetyloaminocykloheksanonu (patrz przykład 3) i lodowaty kwas octowy (229 μθ i miesza się w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się 550 mg triacetoksyborowodorku sodu i zawiesinę miesza się w ciągu dalszych 72 godzin w temperaturze pokojowej. Dla obróbki mieszaninę reakcyjną traktuje się wodą (20 ml), fazę organiczną oddziela się, fazę wodną ekstrahuje się raz eterem, po czym silnie alkalizuje się roztworem wodorotlenku sodu (pH>10). Wytrąca się żelowaty osad, który rozpuszcza się w octanie etylu. Fazę wodną ekstrahuje się octanem etylu (4 x 10 ml). Wszystkie fazy w octanie etylu łączy się, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się do sucha. Otrzymuje się 766 mg mieszaniny cis i trans 1-benzylo-N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-1-metyloetylo]-N,N-dimetylocykloheksano-1,4-diaminy w postaci szklistej substancji stałej (temperatura topnienia 48-53T).
P r z y k ł a d 15. 1-Benzylo-N'-indan-5-ylo-N,N-dimetylocykloheksano-1,4-diamina, chlorowodorek
266 mg 5-aminoindanu i 462 mg 4-benzylo-4-dimetyloaminocykloheksanonu (patrz przykład 3) rozpuszcza się w bezwodnym 1,2-dichloroetanie w atmosferze argonu i miesza się wraz z 2 g siarczanu sodu w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Do tej mieszaniny dodaje się 600 mg triace30
PL 212 887 B1 toksyborowodorku sodu i miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Dla obróbki mieszaninę reakcyjną zatęża się, a w pozostałości nastawia się wartość pH 11 za pomocą 5-molarnego roztworu wodorotlenku sodu. Fazę alkaliczną rozcieńcza się wodą (10 ml) i ekstrahuje się octanem etylu (4 x 20 ml). Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu, sączy i zatęża. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu. Otrzymuje się 440 mg 1-benzylo-N'-indan-5-ylo-N,N-di-metylocykloheksano-1,4-diaminy w postaci bezbarwnego oleju. W celu uzyskania chlorowodorku zasadę rozpuszcza się w 2-butanome (8 ml) dodaje się 1,85 M etanolowy kwas solny (1,75 ml). Wytrącony osad odsysa się i suszy. Otrzymuje się 280 mg chlorowodorku 1-benzylo-N'-indan-5-ylo-N,N-dimetylocykloheksano-1,4-diaminy w postaci białej substancji stałej (temperatura topnienia 200-203°C).
P r z y k ł a d 16. 1-Benzylo-N'-indan-1-ylo-N,N-dimetylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, mieszanina cis/trans
266 mg 1-aminoindanu i 462 mg 4-benzylo-4-dimetyloaminocykloheksanonu (patrz przykład 3) rozpuszcza się w bezwodnym 1,2-dichloroetanie w atmosferze argonu i miesza się wraz z 2 g siarczanu sodu w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Do tej mieszaniny dodaje się 600 mg triacetoksyborowodorku sodu i miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Dla obróbki mieszaninę reakcyjną zatęża się, a w pozostałości nastawia się wartość pH 11 za pomocą 5-molarnego roztworu wodorotlenku sodu. Fazę alkaliczną rozcieńcza się wodą (10 ml) i ekstrahuje się octanem etylu (4 x 20 ml). Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu, sączy i zatęża. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu. Otrzymuje się 696 mg 1-benzylo-N'-indan-1-ylo-N,N-dimetylocykloheksano-1,4-diammy w postaci bezbarwnego oleju. W celu uzyskania chlorowodorku zasadę rozpuszcza się w 2-butanonie (10 ml) i dodaje się 1,85 M etanolowy kwas solny (2,80 ml). Wytrącony osad odsysa się i suszy. Otrzymuje się 540 mg mieszaniny cis i trans dichlorowodorku 1-benzylo-N'-indan-1-ylo-N,N-dimetylocykloheksano-1,4-diaminy w postaci białej substancji stałej (temperatura topnienia 170-172°C).
P r z y k ł a d 17. N'-Indan-1-ylo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina
266 mg 1-aminoindanu i 434 mg 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanonu w atmosferze argonu rozpuszcza się w bezwodnym 1,2-dichloroetanie (10 ml) i THF (10 ml). Do tej mieszaniny dodaje się lodowaty kwas octowy (2 mmole; i triacetoksyborowodorek sodu (600 mg) i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Dla obróbki mieszaninę zatęża się, a w pozostałości nastawia się wartość pH 11 za pomocą 5-molarnego roztworu wodorotlenku sodu. Fazę alkaliczną rozcieńcza się wodą (10 ml) i ekstrahuje się octanem etylu (5 x 20 ml). Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu, sączy i zatęża. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/etanolu (1:1). Otrzymuje się 200 mg N'-idan-1-ylo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diaminy w postaci białej substancji stałej (temperatura topnienia 99-101°C).
P r z y k ł a d 18. N'-(1H-Indol-5-ilo)-N,N-dimetylo-1-fenylocykloneksano-1,4-diamina
264 mg 5-aminoindanu i 434 mg 4-dimetyloamino 4-fenylocykloheksanonu w atmosferze argonu rozpuszcza się w bezwodnym 1,2-dichloroetanie (10 ml). Do tej mieszaniny dodaje się lodowaty kwas octowy (2 mmole) i triacetoksyborowodorek sodu (600 mg) i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Dla obróbki mieszaninę zatęża się, a w pozostałości nastawia się wartość pH 11 za pomocą 5-molarnego roztworu wodorotlenku sodu. Fazę alkaliczną rozcieńcza się wodą (10 ml) i ekstrahuje się octanem etylu (4 x 20 ml). Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu, sączy i zatęża. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/etanolu (1:1). Otrzymuje się 315 mg N'-(1H-indol-5-iIo)-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diaminy w postaci białej substancji stałej (temperatura topnienia 191-192°C).
P r z y k ł a d 19. N'-(1H-Indol-3-ilometylo)-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, mieszanina cis/trans
292 mg C-(1H-indol-3-ilo)-metyloaminy w atmosferze argonu rozpuszcza się prawie klarownie w bezwodnym 1,2-dichloroetanie (15 ml) i THF (5 ml). Po dodaniu 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanonu (435 mg), lodowatego kwasu octowego (4 mmole) i triacetoksyborowodorku sodu (550 mg) powstaje zawiesina, którą miesza się w ciągu 72 godzin w temperaturze pokojowej. Dla obróbki do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę (20 ml) i energicznie miesza się w ciągu 1 godziny. Fazę organiczną oddziela się, a fazę wodną ekstrahuje się dwukrotnie eterem (10 ml), po czym silnie alkalizuje się 5-molarnym roztworem wodorotlenku sodu. Fazę wodną ekstrahuje się octanem etylu (4 x 10 ml). Wytrąca się osad, który podczas ogrzewania rozpuszcza się w octanie etylu. Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu, sączy i zatęża. Otrzymany surowy produkt (382 mg) przekrystalizowuje się
PL 212 887 B1 z mieszaniny metanolu (1 ml) i octanu etylu (5 ml). Osad odsysa się i przemywa niewielką ilością zimnego octanu etylu. Otrzymuje się 156 mg N'-(1H-indol-3-ilometylo)-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diammy jako mieszaniny cis/trans.
P r z y k ł a d 20. N'-(1H-Indol-3-ilometylo)-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, bardziej niepolarny diastereomer
Ług macierzysty uzyskany w przykładzie 19 zatęża się. Otrzymuje się 173 mg bardziej niepolarnego diastereomeru N'-(1H-indol-3-ilometylo)-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diaminy (temperatura topnienia 170-178T).
P r z y k ł a d 21. N'-[2-(1H-Indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, bardziej niepolarny diastereomer
Tryptaminę (320 mg) w atmosferze argonu rozpuszcza się w bezwodnym 1,2-dichloroetanie (10 ml). Po dodaniu 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanonu (435 mg), lodowatego kwasu octowego (229 μθ i triacetoksyborowodorku sodu (550 mg) powstaje zawiesina, którą miesza się w ciągu 3 dni w temperaturze pokojowej. Dla obróbki do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę (20 ml). Fazę organiczną oddziela się, a fazę wodną ekstrahuje się raz eterem, po czym silnie alkalizuje się roztworem wodorotlenku sodu. Faza wodna przy pH 10 staje się mleczno mętna. Ekstrahuje się ją octanem etylu (4 x 10 ml), ekstrakty łączy się, suszy nad siarczanem sodu, sączy i zatęża. Otrzymany surowy produkt (674 mg) przekrystalizowuje się dwukrotnie z octanu etylu (5 ml). Otrzymuje się 22 mg bardziej niepolarnego diastereoizomeru N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diaminy (temperatura topnienia 134-138T).
P r z y k ł a d 22. N'-[2-(1H-Indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, mieszanina cis/trans
W sposób opisany w przykładzie 21 otrzymuje się też 320 mg N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diaminy w postaci mieszaniny izomerów cis/trans (temperatura topnienia 149-153T).
P r z y k ł a d 23. N'-Indan-5-ylo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, bardziej niepolarny diastereomer
5-Aminoindan (266 mg) i 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanon (434 mg) w atmosferze argonu rozpuszcza się w bezwodnym 1,2-dichloroetanie (10 ml). Do tej mieszaniny dodaje się lodowaty kwas octowy (2 mmole) i triacetoksyborowodorek sodu (600 mg) i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Dla obróbki mieszaninę zatęża się, a w pozostałości nastawia się wartość pH 11 za pomocą 5-molarnego roztworu wodorotlenku sodu. Fazę alkaliczną rozcieńcza się wodą (10 ml) i ekstrahuje się octanem etylu (4 x 20 ml). Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu, sączy i zatęża. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/etanolu (1:1). Otrzymuje się 270 mg bardziej niepolarnego diastereoizomeru N'-indan-5-ylo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diaminy w postaci białej substancji stałej (temperatura topnienia 162-164T).
P r z y k ł a d 24. N'-[2-(1H-Indol-3-iIo)-1-metyloetyIo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, bardziej niepolarny diastereomer
DL-a-metylotryptaminę (348 mg, 2 mmole) w atmosferze argonu rozpuszcza się w bezwodnym 1,2-dichloroetanie (10 ml). Po dodaniu 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanonu (435 mg) i lodowatego kwasu octowego (229 μθ miesza się w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się triacetoksyborowodorek sodu (550 mg) i zawiesinę miesza się w ciągu 4 dni w temperaturze pokojowej. Dla obróbki do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę (15 ml). Klarowne fazy rozdziela się, fazę wodną przemywa się eterem (10 ml), po czym silnie alkalizuje się roztworem wodorotlenku sodu. Fazę wodną ekstrahuje się octanem etylu (4 x 10 ml), połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu, sączy i zatęża. Otrzymany surowy produkt (723 mg) przekrystalizowuje się dwukrotnie z mieszaniny octanu etylu/cykloheksanu (2 ml/6 ml). Otrzymuje się frakcję bardziej niepolarnego diastereoizomeru N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-1-metyloetylo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diaminy (128 mg, temperatura topnienia 155-162°C).
P r z y k ł a d 25. N'-[2-(1H-Indol-3-ilo)-1-metyloetylo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, mieszanina cis/trans
W sposób opisany w przykładzie 24 otrzymuje się też 375 mg N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-1-metyloetylo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diaminy w postaci mieszaniny izomerow cis/trans (ciemnożółty olej).
PL 212 887 B1
P r z y k ł a d 26. N'-[2-(5-benzyloksy-1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, mieszanina cis/trans
5-Benzyloksytryptaminę (440 mg, 1,65 mmoli) w atmosferze argonu rozpuszcza się w bezwodnym 1,2-dichloroetanie (14 ml) (roztwór lekko mętny). Po dodaniu 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanonu (359 mg, 1,65 mmoli) i lodowatego kwasu octowego (189 pl, 3,3 mmoli) miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się triacetoksyborowodorek sodu (462 mg) i zawiesinę miesza się w ciągu 4 dni w temperaturze pokojowej. Dla obróbki do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę (15 ml). Fazy rozdziela się, fazę wodną przemywa się eterem (20 ml), po czym silnie alkalizuje się roztworem wodorotlenku sodu. Fazę wodną ekstrahuje się eterem (2 x 10 ml) i octanem etylu (4 x 10 ml), połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu, sączy i zatęża. Otrzymany surowy produkt (686 mg) przekrystalizowuje się z mieszaniny octanu etylu/cykloheksanu (35 ml/5 ml). Otrzymuje się 396 mg N'-[2-(5-benzyloksy-1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetyIo-1-fenylocykloheksano-1,4-diaminy w postaci mieszaniny cis/trans (temperatura topnienia 130-134C).
P r z y k ł a d 27. N'-(9H-Fluoren-1-ylo)-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek
1- Aminofluoren (181 mg, 1 mmol) i 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanon (217 mg, 1 mmol) w atmosferze argonu rozpuszcza się w bezwodnym 1,2-dichloroetanie (10 ml). Do tej mieszaniny dodaje się lodowaty kwas octowy (1 mmol) i triacetoksyborowodorek sodu (300 mg) i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Dla obróbki mieszaninę zatęża się, a w pozostałości nastawia się wartość pH 11 za pomocą 5-molarnego roztworu wodorotlenku sodu. Fazę alkaliczną rozcieńcza się wodą (10 ml) i ekstrahuje się octanem etylu (4 x 20 ml). Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu, sączy i zatęża. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/etanolu (1:1). Otrzymuje się 200 mg N'-(9H-fluoren-1-ylo)-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diaminy w postaci bezbarwnego oleju, który w celu przeprowadzenia w chlorowodorek rozpuszcza się w 2-butanonie (5 ml) i traktuje 1,85 M etanolowym HCl (0,7 ml). Otrzymany dichlorowodorek N'-(9H-fluoren-1-ylo)-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diaminy odsysa się i suszy (220 mg, temperatura topnienia 223-225°C).
P r z y k ł a d 28. N'-Indan-2-ylo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, mieszanina cis/trans
2- Aminoindan (266 mg, 2 mmole) i 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanon (434 mg, 2 mmole) w atmosferze argonu rozpuszcza się w bezwodnym 1,2-dichloroetanie (10 ml). Do tej mieszaniny dodaje się lodowaty kwas octowy (2 mmole) i triacetoksyborowodorek sodu (600 mg) i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Dla obróbki mieszaninę zatęża się, a w pozostałości nastawia się wartość pH 11 za pomocą 5-molarnego roztworu wodorotlenku sodu. Fazę alkaliczną rozcieńcza się wodą (10 ml) i ekstrahuje się octanem etylu (4 x 20 ml). Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu, sączy i zatęża. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/etanolu (1:1). Otrzymuje się 490 mg N'-indan-2-ylo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diaminy w postaci białej substancji stałej, którą w celu przeprowadzenia w chlorowodorek rozpuszcza się w 2-butanonie (10 ml) i traktuje 1,85 M etanolowym HCl (2 ml). Otrzymaną mieszaninę cis trans dichlorowodorku N'-indan-2-ylo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diaminy odsysa się i suszy (540 mg, temperatura topnienia 224-226°C).
P r z y k ł a d 29. N'-(9H-Fluoren-9-ylo)-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, mieszanina cis/trans
9-Aminofluoren (362 mg, 2 mmole) i 4-dimetyloamino 4-fenylocykloheksanon (434 mg, 2 mmole) w atmosferze argonu rozpuszcza się w bezwodnym 1,2-dichloroetanie (10 ml). Do tej mieszaniny dodaje się lodowaty kwas octowy (2 mmole) i triacetoksyborowodorek sodu (600 mg) i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Dla obróbki mieszaninę zatęża się, a w pozostałości nastawia się wartość pH 11 za pomocą 5-molarnego roztworu wodorotlenku sodu. Fazę alkaliczną rozcieńcza się wodą (10 ml) i ekstrahuje się octanem etylu (5 x 20 ml). Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu, sączy i zatęża. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/etanolu (1:1). Otrzymuje się 440 mg N'-(9H-fluoren-9-ylo)-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diammy w postaci białej substancji stałej, którą w celu przeprowadzenia w chlorowodorek rozpuszcza się w 2-butanonie (10 ml) i traktuje 1,85 M etanolowym HCl (1,55 ml). Otrzymaną mieszaninę dichlorowodorku N'-(9H-fluoren-9-ylo)-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diaminy odsysa się i suszy (460 mg, temperatura topnienia 202-205°C).
PL 212 887 B1
P r z y k ł a d 30. 1-Benzylo-N'-(9H-fluoren-9-ylo)-N,N-dimetylocykloheksano-1,4-diamina
1-Aminofluoren (181 mg, 1 mmol) i 4-benzylo 4-dimetyloaminocykloheksanon (231 mg, 1 mmol) w atmosferze argonu rozpuszcza się w bezwodnym 1,2-dichloroetanie (10 ml). Do tej mieszaniny dodaje się lodowaty kwas octowy (1 mmol) i triacetoksyborowodorek sodu (300 mg) i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Dla obróbki mieszaninę zatęża się, a w pozostałości nastawia się wartość pH 11 za pomocą 5-molarnego roztworu wodorotlenku sodu. Fazę alkaliczną rozcieńcza się wodą (10 ml) i ekstrahuje się octanem etylu (4 x 20 ml). Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu, sączy i zatęża. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/etanolu (1:1). Otrzymuje się 150 mg 1-benzylo-N'-(9H-fluoren-9-ylo)-N,N-dimetylocykloheksano-1,4-diaminy w postaci białej substancji stałej (temperatura topnienia 123-125°C).
P r z y k ł a d 31. 1-Benzylo-N'-(1H-indol-3-ilometylo)-N,N-dimetylocykloheksano-1,4-diamina, mieszanina cis/trans
292 mg C-(1H-indol-3-ilo)-metyloaminy w atmosferze argonu rozpuszcza się częściowo w bezwodnym 1,2 dichloroetanie (10 ml). Po dodaniu 463 mg 4-benzylo 4-dimetyloaminocykloheksanonu (patrz przykład 3), lodowatego kwasu octowego (4 mmole) i triacetoksyborowodorku sodu (550 mg) zawiesinę miesza się w ciągu 72 godzin w temperaturze pokojowej. Dla obróbki mieszaninę reakcyjną traktuje się wodą (10 ml). Fazę organiczną oddziela się, a fazę wodną dwukrotnie ekstrahuje się eterem, a następnie silnie alkalizuje się roztworem wodorotlenku sodu. Ponownie ekstrahuje się octanem etylu (4 x 10 ml). Z połączonych faz w octanie etylu jeszcze podczas obróbki wytrąca się jasny osad. Po ochłodzeniu osad ten odsysa się, dwukrotnie przemywa się zimnym octanem etylu i suszy się. Otrzymuje się 235 mg 1-benzylo-N'-(1H-indol-3-ilometylo)-N,N-dimetylocykloheksano-1,4-diaminy w postaci mieszaniny cis/trans (temperatura topnienia 194-198°C).
P r z y k ł a d 32. N,N-Dimetylo-N'-(1-metylo-1H-indol-3-ilometylo)-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, mieszanina cis/trans
450 mg C-(1H-indol-3-ilo)-metyloaminy w atmosferze argonu rozpuszcza się częściowo w bezwodnym 1,2 dichloroetanie (10 ml). Po dodaniu 609 mg 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanonu, lodowatego kwasu octowego (5,6 mmoli), siarczanu sodu (2 g) i triacetoksyborowodorku sodu (770 mg) zawiesinę miesza się w ciągu 5 dni w temperaturze pokojowej. Dla obróbki mieszaninę reakcyjną traktuje się wodą (20 ml). Fazę organiczną oddziela się, a fazę wodną dwukrotnie przemywa się eterem (5 ml), a następnie silnie alkalizuje się roztworem wodorotlenku sodu. Ekstrahuje się eterem (2x5 ml) i octanem etylu (4 x 10 ml), połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu, sączy i zatęża. Uzyskany surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą metanolu/trietyloaminy (100:1). Otrzymuje się 52 mg N,N-dimetylo-N'-(1-metylo-1H-indol-3-ilo-metylo)-1-fenylocykloheksano-1,4-diaminy w postaci mieszaniny cis/trans.
P r z y k ł a d 33. N,N-Dimetylo-N'-(1-metylo-1H-indol-3-ilo-metylo)-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, bardziej polarny diastereomer
W sposób opisany w przykładzie 32 otrzymuje się też 106 mg bardziej polarnego diastereomeru
N,N-dimetylo-N'-(1-metylo-1H-indol-3-ilometylo)-1-fenylocykloheksano-1,4-diaminy.
P r z y k ł a d 34. N'-(2-Benzo[b]tiofen-3-yloetylo)-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, mieszanina cis/trans
Wodorek litowogiinowy (1,16 g, 30,3 mmoli zawiesza w bezwodnym eterze dietylowym (100 ml). Do tej zawiesiny w atmosferze argonu wprowadza się bezwodny chlorek glinu (4,04 g, 30,3 mmoli). Po upływie 5 minut dodaje się roztwór benzo[b]tiofeno-3-acetnitrylu (5,25 g, 30,3 mmoli) w a w bezwodnym eterze dietylowym (70 ml). Po zakończeniu dodawania mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia warunkach powrotu skroplin w ciągu 4 dni. Do mieszaniny reakcyjnej ponownie dodaje się wodorek litowoglinowy (930 mg) i chlorek glinu (500 mg) i ogrzewa się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu dalszych 8 godzin. Dla obróbki mieszaninę zobojętnia się wodnym roztworem winianu potasowo-sodowego (80 ml, 20 m%). Po zakończeniu wydzielania gazu fazy rozdziela się i mętną fazę wodną odsysa się przez frytę szklaną. Pozostałość na frycie przemywa się octanem etylu i klarowną fazę wodną ekstrahuje się octanem etylu (3 x 50 ml). Fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu, sączy i zatęża. Otrzymuje się surową benzo[b]tiofen-3-yloetyloaminę (3,7 g) w postaci czerwonobrązowego oleju. Po traktowaniu metanolowym kwasem solnym otrzymuje się kleisty chlorowodorek, który od razu przeprowadza się znów w wolną zasadę. Otrzymuje się 794 mg (15%) benzo[b]tiofen-3-yloetyloaminy w postaci żółtego oleju, który stosuje się w dalszej syntezie.
PL 212 887 B1
Benzo[b]tiofen-3-yloetyloaminę (289 mg, 1,6 mmoli) w atmosferze argonu rozpuszcza się w bezwodnym 1,2-dichloroetanie (10 ml) i po dodaniu 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanonu (354 mg,
1,6 mmoli) i siarczanu sodu (2 g) miesza się w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się triacetoksyborowodorek sodu (440 mg, 2,0 mmole) w jednej porcji. Po upływie 3 dni dodaje się następnie lodowaty kwas octowy (4 mmole) i miesza się w ciągu dalszych 24 godzi temperaturze pokojowej. Dla obróbki dodaje się wodę (20 ml) i mieszaninę reakcyjną odsysa się. Uzyskaną substancję stałą przeprowadza się do roztworu za pomocą 2-molarnego roztworu węglanu sodu i octanu etylu. Fazę organiczną oddziela się, suszy się nad siarczanem sodu, sączy i zatęża. Otrzymaną stałą, lecz kleistą pozostałość (213 mg) rozpuszcza się w 2-butanonie (5 ml) i w temperaturze pokojowej traktuje się etanolowym HCl (500 pi, 1,5 mmoli). Po upływie 2 godzin roztwór zatęża się do sucha, pozostałość zawiesza się w eterze dietylowym (5 ml), odsysa się i przemywa eterem dietylowym (3x3 ml). Otrzymuje się mieszaninę cis i trans dichlorowodorku N'-(2-benzo[b]tiofen-3-ylo-etylo)-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diaminy (217 mg, temperatura topnienia 164-167°C) w postaci beżowobrązowej substancji stałej.
P r z y k ł a d 35. N'-(2-Benzo[b]tiofen-3-yloetylo)-1-benzylo-N,N-dimetylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, mieszanina cis/trans
Benzo[b]tiofen-3-yloetyloaminę (350 mg, 1,9 mmoli) w atmosferze argonu rozpuszcza się w bezwodnym 1,2-dichloroetanie (10 ml) i po dodaniu 4-benzylo-4-dimetyloaminocykloheksanonu (463 mg, 2 mmole), lodowatego kwasu octowego (2 mmole) i bezwodnego siarczanu sodu (2 g) miesza się w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się triacetoksyborowodorek sodu (550 mg, 2,5 mmoli) w jednej porcji i w ciągu 4 dni miesza się w temperaturze pokojowej. Dla obróbki rozcieńcza się 1,2-dichloroetanem (10 ml) i wodą (15 ml). Uzyskany osad odsysa się (379 mg, temperatura topnienia 225-233°C). Po ekstrakcji octanem etylu fazy wodnej nastawionej na pH 11 za pomocą 5-molarnego roztworu wodorotlenku sodu otrzymuje się 353 mg żółtego oleju. Z obydwu ilości cząstkowych drogą ponownego rozpuszczania w rozcieńczonym kwasie solnym, ekstrakcji eterem dietylowym (2 x 15 ml) i następnie nastawiania w fazie wodnej wartości pH 11 za pomocą 5-molarnego roztworu wodorotlenku sodu i ekstrakcji octanem etylu (3 x 20 ml) wyodrębnia się surowy produkt (438 mg, lepki olej). 366 mg otrzymanej mieszaniny diastereoizomerów rozpuszcza się w 2-butanonie (30 ml) i w temperaturze pokojowej dodaje się etanolowy kwas solny (847 pl, 2,8 mmoli). Powstaje osad, który szybko ponownie rozpuszcza się i w czasie mieszania (4 dni w temperaturze pokojowej) znów wytrąca się. Po dalszych 30 minutach przetrzymywania w lodówce osad odsysa się, przemywa się zimnym 2-butanonem (3 x 3 ml) i suszy się. Uzyskany jasnożółty osad stanowi mieszaninę cis i trans dichlorowodorku N'-(2-benzo[b]tiofen-3-yloetylo)-1-benzylo-N,N-dimetylocykloheksano-1,4-diaminy (338 mg, temperatura topnienia 225-229°C).
P r z y k ł a d 36. N'-Acenaften-1-ylo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
339 mg acenaften-1-yloaminy i 435 mg 4-dimetyloamino 4-fenylocykloheksanonu w atmosferze argonu rozpuszcza się w bezwodnym 1,2-dichloroetanie (20 ml). Do tej mieszaniny dodaje się lodowaty kwas octowy (2 mmole) i 600 mg triacetoksyborowodorku sodu i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Dla obróbki mieszaninę reakcyjną zatęża się, a w pozostałości nastawia się wartość pH 11 za pomocą 5-molarnego roztworu wodorotlenku sodu. Fazę alkaliczną rozcieńcza się wodą (10 ml) i ekstrahuje się octanem etylu (4 x 20 ml). Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu, sączy i zatęża. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/etanolu (1:1). Otrzymuje się 130 mg bardziej polarnego diastereomeru N'-acenaften-1-ylo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diaminy w postaci białej substancji stałej, z której za pomocą 1,85 M etanolowego kwasu solnego (0,5 ml) w 2-butanonie (5 ml) wytrąca się odpowiedni dichlorowodorek (151 mg, temperatura topnienia 214-216 T).
P r z y k ł a d 37. N'-Acenaften-1-ylo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
W sposób opisany w przykładzie 36 otrzymuje się też 250 mg bardziej niepolarnego diastereomeru N'-acenaften-1-ylo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diaminy w postaci białej substancji stałej, z której za pomocą 1,85 M etanolowego kwasu solnego (0,9 ml) w 2-butanonie (10 ml) wytrąca się odpowiedni dichlorowodorek (300 mg, temperatura topnienia 190-192°C).
PL 212 887 B1
P r z y k ł a d 38. N'-2-Benzo[b]tiofen-5-ylo-1-benzylo-N,N-dimetylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
300 mg 5-aminobenzotiofenu i 463 mg 4-benzylo-4-dimetyloaminocykloheksanonu w atmosferze argonu rozpuszcza się w bezwodnym 1,2-dichloroetanie (20 ml). Do tej mieszaniny dodaje się lodowaty kwas octowy (2 mmole) i 600 mg triacetoksyborowodorku sodu i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Dla obróbki mieszaninę reakcyjną zatęża się, a w pozostałości nastawia się wartość pH 11 za pomocą 5-molarnego roztworu wodorotlenku sodu. Fazę alkaliczną rozcieńcza się wodą (10 ml) i ekstrahuje się octanem etylu (6 x 20 ml). Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu, sączy i zatęża. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/etanolu (1:1). Otrzymuje się 520 mg bardziej niepolarnego diastereomeru N'-benzo[b]tiofen-5-ylo-1-benzylo-N,N-dimetylocykloheksano-1,4-diaminy w postaci białej substancji stałej, z której za pomocą 1,85 M etanolowego kwasu solnego (1,93 ml) w 2-butanonie (15 ml) wytrąca się odpowiedni dichlorowodorek (621 mg, temperatura topnienia 140-142°C).
P r z y k ł a d 39. N'-Benzo[b]tiofen-5-ylo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, chlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
300 mg 5-aminobenzotiofenu i 435 mg 4-dimetyloammo-4-fenylocykloheksanonu w atmosferze argonu rozpuszcza się w bezwodnym 1,2-dichloroetanie (20 ml). Do tej mieszaniny dodaje się lodowaty kwas octowy (2 mmole) i 600 mg triacetoksyborowodorku sodu i mieszaninę reakcyjną miesza się ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Dla obróbki eszaninę reakcyjną zatęża się, a w pozostałości nastawia się wartość pH 11 za pomocą 5-molarnego roztworu wodorotlenku odu. Fazę alkaliczną rozcieńcza się wodą (10 ml) i ekstrahuje się octanem etylu (3 x 20 ml). Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu, sączy i zatęża. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/etanolu (1:1). Otrzymuje się 230 mg bardziej niepolarnego diastereomeru N'-benzo[b]tiofen-5-ylo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diaminy w postaci białej substancji stałej, z której za pomocą 1,85 M etanolowego kwasu solnego (0,54 ml) w 2-butanonie (8 ml) wytrąca się w odpowiedni dichlorowodorek (243 mg, temperatura topnienia 155-157°C°).
P r z y k ł a d 40. N'-Benzotiazol-6-ilo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
300 mg 6-aminobenzotiazolu i 435 mg 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanonu w atmosferze argonu rozpuszcza się w bezwodnym 1,2-dichloroetanie (20 ml). Do tej mieszaniny dodaje się lodowaty kwas octowy (2 mmole) i 600 mg triacetoksyborowodorku sodu i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Dla obróbki mieszaninę reakcyjną zatęża się, a w pozostałości nastawia się wartość pH 11 za pomocą 5-molarnego roztworu wodorotlenku sodu. Fazę alkaliczną rozcieńcza się wodą (10 ml) i ekstrahuje się octanem etylu (3 x 20 ml). Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu, sączy i zatęża. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/etanolu (1:1). Otrzymuje się 220 mg bardziej niepolarnego diastereomeru N'-benzotiazol-6-ilo-N,N-dimetylofenylocykloheksano-1,4-diaminy w postaci żółtej substancji stałej, z której za pomocą 1,85 M etanolowego kwasu solnego (0,83 ml) w 2-butanonie (10 ml) wytrąca się odpowiedni dichlorowodorek (197 mg, temperatura topnienia 144-147°C).
P r z y k ł a d 41. N'-Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-ilo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
302 mg benzo[1,2,5]tiadiazol-4-iloaminy i 435 mg 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanonu w atmosferze argonu rozpuszcza się w bezwodnym 1,2-dichloroetanie (20 ml). Do tej mieszaniny dodaje się lodowaty kwas octowy (2 mmole) i 600 mg triacetoksyborowodorku sodu i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Dla obróbki mieszaninę reakcyjną zatęża się, a w pozostałości nastawia się wartość pH 11 za pomocą 5-molarnego roztworu wodorotlenku sodu. Fazę alkaliczną rozcieńcza się wodą (10 ml) i ekstrahuje się octanem etylu (3 x 20 ml). Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu, sączy i zatęża. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/etanolu (1:1). Otrzymuje się 40 mg bardziej polarnego diastereomeru N'-benzo[1,2,5]tiadiazol-4-ilo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano1,4-diaminy w postaci czerwonej substancji stałej, z której za pomocą 1,85 M etanolowego kwasu solnego (0,15 ml) w 2-butanonie (2 ml) wytrąca się odpowiedni dichlorowodorek (35 mg, temperatura topnienia 122-125°C).
PL 212 887 B1
P r z y k ł a d 42. N'-[2-(1H-Indol-3-ilo)-1-metyloetylo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
DL-a-Metylotryptaminę (3,00 g, 17,2 mmoli) w atmosferze argonu rozpuszcza się w bezwodnym 1,2-dichloroetanie (10 ml). Po dodaniu 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanonu (3,70 g) i lodowatego kwasu octowego (1,5 ml) mieszaninę miesza się w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się triacetoksyborowodorek sodu (4,7 g) i zawiesinę miesza się w ciągu 4 dni w temperaturze pokojowej. Dla obróbki mieszaninę reakcyjną traktuje się 1,2-dichloroetanem (20 ml) i wodą (50 ml). Klarowne fazy rozdziela się, fazę wodną przemywa się eterem (2 x 20 ml) i następnie alkalizuje się silnie za pomocą 5-molarnego roztworu wodorotlenku sodu. Fazę wodną ekstrahuje się octanem etylu (5 x 30 ml), połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu, sączy i zatęża. Uzyskany surowy produkt (5,8 g beżowobrązowej substancji stałej) najpierw frakcjonuje się z grubsza na żelu krzemionkowym za pomocą metanolu/trietyloaminy (199:1), a następnie jeszcze raz oczyszcza dokładnie. Otrzymuje się 1,20 g bardziej niepolarnego diastereomeru N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-1-metyloetylo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diaminy (temperatura topnienia 158-160°C). Z 1 g tego związku za pomocą chlorotrimetylosiIanu (840 μθ w 2-butanonie/acetonie (100 ml/30 ml) wytrąca się odpowiedni dichlorowodorek (977 mg, temperatura topnienia 170-174°C).
P r z y k ł a d 43. N'-Adamantan-2-ylo-N,N-dimetylo-1-fenyIocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek
302 mg 2-adamantyloaminy i 434 mg 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanonu w atmosferze argonu rozpuszcza się w bezwodnym tetrahydrofuranie (15 ml) i 1,2-dichloroetanie (5 ml). Do tej mieszaniny dodaje się 600 mg triacetoksyborowodorku sodu i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 23 godzin w temperaturze pokojowej. Dla obróbki mieszaninę reakcyjną zatęża się, a pozostałość traktuje się 1-molarnym kwasem solnym (20 ml) i eterem (40 ml). Fazę wodną przemywa się eterem (2 x 20 ml), alkalizuje się 5-molarnym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahuje się eterem (3 x 30 ml). Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu, sączy i zatęża. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/metanolu (4:1). Otrzymuje się 130 mg N'-adamantan-2-yIo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diaminy w postaci beżowej substancji stałej, z której za pomocą 3,3 M etanolowego kwasu solnego (0,34 ml) w 2-butanonie (6 ml) wytrąca się odpowiedni dichlorowodorek (132 mg), który podczas ogrzewania rozkłada się od 237T.
P r z y k ł a d 44. N'-(9-Etylo-9H-karbazol-3-ilo)-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
421 mg 3-amino-9-etylokarbazolu i 435 mg 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanonu w atmosferze argonu rozpuszcza się w bezwodnym 1,2-dichloroetanie (20 ml). Do tej mieszaniny dodaje się lodowaty kwas octowy (2 mmole) i 600 mg triacetoksyborowodorku sodu i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Dla obróbki mieszaninę reakcyjną zatęża się, a w pozostałości nastawia się wartość pH 11 za pomocą 5-molarnego roztworu wodorotlenku sodu. Fazę alkaliczną rozcieńcza się wodą (10 ml) i ekstrahuje się octanem etylu (3 x 20 ml). Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu, sączy i zatęża. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/etanolu (1:1). Otrzymuje się 288 mg bardziej niepolarnego diastereomeru N'-(9-etylo-9H-karbazol-3-ilo)-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diaminy w postaci brązowej substancji stałej, z której za pomocą 1,85 M etanolowego kwasu solnego (0,95 ml) w 2-butanonie (10 ml) wytrąca się odpowiedni dichlorowodorek (339 mg, temperatura topnienia 145-150°C).
P r z y k ł a d 45. N'-(3H-Benzotriazol-5-ilo)-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, chlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
268 mg 5-aminobenzotriazolu i 435 mg 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanonu w atmosferze argonu rozpuszcza się w bezwodnym 1,2-dichloroetanie (20 ml). Do tej mieszaniny dodaje się lodowaty kwas octowy (2 mmole) i 600 mg triacetoksyborowodorku sodu i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Dla obróbki mieszaninę reakcyjną zatęża się, a w pozostałości nastawia się wartość pH 11 za pomocą 5-molarnego roztworu wodorotlenku sodu. Fazę alkaliczną rozcieńcza się wodą (10 ml) i ekstrahuje się octanem etylu (3 x 20 ml). Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu, sączy i zatęża. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/etanolu (1:1). Otrzymuje się 135 mg bardziej niepolarnego diastereomeru N'-(3H-benzotriazol-5-ilo)-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diaminy w postaci białej substancji stałej, z której za pomocą 1,85 M etanolowego kwasu solnego (0,54 ml) w 2-butanonie (5 ml) wytrąca się odpowiedni chlorowodorek (98 mg, temperatura topnienia 168-173°C).
PL 212 887 B1
P r z y k ł a d 46. N'-(3H-Benzotriazol-5-ilo)-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, chlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
W sposób opisany w przykładzie 45 otrzymuje się też 122 mg bardziej polarnego diastereomeru N'-(3H-benzotriazol-5-ilo)-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diaminy w postaci białej substancji stałej, z której za pomocą 1,85 M wytrąca się odpowiedni dichlorowodorek (119 mg, temperatura topnienia 185-189C).
P r z y k ł a d 47. N'-(9H-Fluoren-9-ylo)-N,N-dimetylo-1-tiofen-2-ylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, mieszanina cis/trans
2-Jodotiofen (22,9 g) w atmosferze argonu rozpuszcza się w THF (80 ml) i w ciągu 30 minut w temperaturze 0C traktuje się 2M roztworem chlorku izopropylomagnezu (35,7 ml) w THF. Po upływie godziny w temperaturze 3-5C dodaje się 8-dimetyloamino-1,4-dioksa-spiro[4.5]dekano-8-karbonitryl (10 g) rozpuszczony w tetrahydrofuranie (20 ml) i miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej. Dla obróbki dodaje się nasycony roztwór NH4CI (85 ml), ekstrahuje się eterem dietylowym (3 x 100 ml), połączone ekstrakty przemywa się wodą (50 ml) i nasyconym roztworem NaCl (50 ml), suszy się i zatęża. Uzyskany surowy produkt (21,3 g ciemnobrązowego oleju) rozpuszcza się w 2-butanonie (140 ml) i za pomocą chlorotrimetylosilanu (9,1 ml) przeprowadza się w chlorowodorek dimetylo-(8-tiofen-2-ylo-1,4-dioksa-spiro[4.5]-dec-8-ylo)-aminy (biała substancja stała, 8,74 g).
Chlorowodorek dimetylo-(8-tiofen-2-ylo-1,4-dioksa-spiro-[4.5]dec-8-ylo)-aminy (8,68 g) rozpuszcza się w 7,5 M kwasie solnym (29 ml), miesza się w ciągu 48 godzin w temperaturze pokojowej i następnie ekstrahuje się eterem dietylowym (2 x 50 ml). Fazę wodną chłodząc lodem alkalizuje się 5M roztworem wodorotlenku sodu, ekstrahuje się dichlorometanem (3 x 50 ml), suszy się i zatęża. Otrzymuje się 4-dimetyloamino-4-tiofen-2-ylocykloheksanon w postaci żółtej substancji stałej (5,66 g, temperatura topnienia 108-110°C).
362 mg 9-aminofluorenu i 434 mg 4-dimetyloamino-4-tiofen-2-yIocykloheksanonu w atmosferze argonu rozpuszcza się w bezwodnym 1,2-dichloroetanie (10 ml). Do tej mieszaniny dodaje się lodowaty kwas octowy (2 mmole) i 600 mg triacetoksyborowodorku sodu i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Dla obróbki mieszaninę reakcyjną zatęża się, a w pozostałości nastawia się wartość pH 11 za pomocą 5-molarnego roztworu wodorotlenku sodu. Fazę alkaliczną rozcieńcza się wodą (10 ml) i ekstrahuje się octanem etylu (5 x 20 ml). Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu, sączy i zatęża. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/etanolu (1:1). Otrzymuje się 440 mg mieszaniny cis/trans N'-(9H-fluoren-9-ylo)-N,N-dimetylo-1-tiofen-2-ylocykloheksano-1,4-diaminy w postaci białej substancji stałej, z której za pomocą 1,85 M etanolowego kwasu solnego (1,55 ml) w 2-butanonie (10 ml) wytrąca się odpowiedni dichlorowodorek (460 mg, temperatura topnienia 202-205°C).
P r z y k ł a d 48. N'-Cyklooktylo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek
254 mg cyklooktyloaminy i 434 mg 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanonu w atmosferze argonu rozpuszcza się w bezwodnym tetrahydrofuranie (15 ml) i 1,2-dichloroetanie (5 ml). Do tej mieszaniny dodaje się lodowaty kwas octowy (120 mg) i 600 mg triacetoksyborowodorku sodu i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Dla obróbki mieszaninę reakcyjną zatęża się, a pozostałość przemywa się 1-molarnym kwasem solnym (20 ml) i eterem (2 x 30 ml). Fazę wodną alkalizuje się za pomocą 5-molarnego roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahuje się eterem (3 x 30 ml). Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu, sączy i zatęża. Surowy produkt (515 mg) poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą metanolu. Otrzymuje się 108 mg N'-cyklooktylo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diaminy w postaci bezbarwnego oleju, z którego za pomocą 3,3 M etanolowego kwasu solnego (0,25 ml) w 2-butanonie (2 ml) wytrąca się odpowiedni dichlorowodorek (102 mg, temperatura topnienia 247-249°C).
P r z y k ł a d 49. N'-(1H-Indol-3-ilometylo)-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
970 mg C-(1H-indol-3-ilo)-metyloaminy i 1,44 mg 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanonu w atmosferze argonu rozpuszcza się w bezwodnym tetrahydrofuranie (15 ml) i 1,2-dichloroetanie (50 ml). Do tej mieszaniny dodaje się lodowaty kwas octowy (13,2 mmoli) i 1,82 g triacetoksyborowodorku sodu i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 72 godzin w temperaturze pokojowej. Dla obróbki mieszaninę reakcyjną zatęża się, a pozostałość traktuje się wodą (20 ml) i eterem (30 ml) i energicznie miesza się. Fazę wodną oddziela się, przemywa się eterem (2 x 15 ml), nastawia się wartość pH 11 za pomocą 5-molarnego roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahuje się octanem etylu (4 x 25 ml). Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu, sączy i zatęża. Surowy produkt (2,11 g) poddaje
PL 212 887 B1 się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą metanolu/trietyloaminy (199:1). Otrzymuje się
465 mg bardziej niepolarnego diastereomeru N'-(1H-indol-3-ilometylo)-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diaminy (temperatura topnienia 182-184°C), z którego za pomocą chlorotrimetylosilanu (443 μθ w 2-butanonie/acetonie (20 ml/50 ml) wytrąca się odpowiedni dichlorowodorek (498 mg, temperatura topnienia 164-168°C).
P r z y k ł a d 50. N'-(1H-indol-3-ilometylo)-N,N-dimetyIo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
W sposób opisany w przykładzie 49 otrzymuje się też 360 mg bardziej polarnego diastereomeru N'-(1H-indol-3-ilometylo)-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diaminy, z którego za pomocą chlorotrimetylosilanu (328 μθ w 2-butanonie/acetonie (10 ml/25 ml) wytrąca się odpowiedni dichlorowodorek (435 mg, temperatura topnienia 185-188C)
P r z y k ł a d 51. N' -Benzo[b]tiofen-3-ylometylo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
Benzotiofeno-3-karbaldehyd (4,0 g, 24,6 mmoli) rozpuszcza się w mieszaninie pirydyny (25 ml) i etanolu (25 ml). Mieszając dodaje się chlorowodorek hydroksyloaminy (3,4 g, 49,2 mmoli). Mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej, a następnie ogrzewa się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 8 godzin. Powstaje czerwonobrązowy roztwór. Dla obróbki mieszaninę zatęża się, a pozostałość uwalnia się od resztek pirydyny drogą destylacji z etanolem (3 x 50 ml). Oleistą pozostałość traktuje się wodą (50 ml) i miesza się energicznie przez noc. Różowy osad odsysa się, przemywa wodą i suszy w próżni. Otrzymuje się 4,3 g oksymu benzotiofeno-3-karbaldehydu (temperatura topnienia 87-89°C). Oksym benzotiofeno-3-karbaldehydu (3,96 g, 22,3 mmoli) rozpuszcza się w metanolu (100 ml) i 5-molarnym roztworze wodorotlenku sodu (100 ml) i w atmosferze argonu porcjami dodaje się stop Devarda (14,1 g), przy czym następuje ogrzanie i wydzielanie wodoru. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 16 godzin. Obróbkę prowadzi się drogą powolnego dodawania wody (100 ml), przy czym ponownie zachodzi gwałtowna reakcja. Mieszaninę sączy się przez celit, metanol usuwa się w próżni i uzyskaną fazę wodną ekstrahuje się eterem dietylowym (3 x 50 ml). Po zatężeniu fazy organicznej otrzymuje się 1,43 g C-benzo[b]tiofen-3-ylometyloaminy w postaci zielonego oleju. Do roztworu tej aminy (1,3 g, 8 mmoli) w 2-butanonie (5 ml) wprowadza się 3,3 M etanolowy kwas solny (3,6 ml, 12 mmoli), przy czym wytrąca się 1,18 g chlorowodorku C-benzo[b]tiofen-3-ylometyloaminy w postaci białego krystalicznego osadu o temperaturze topnienia 254-256°C.
449 mg C-benzo[b]tiofen-3-ylometyloaminy i 434 mg 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanonu w atmosferze argonu rozpuszcza się w bezwodnym tetrahydrofuranie (20 ml) i 1,2-dichloroetanie (7 ml). Do tej mieszaniny dodaje się lodowaty kwas octowy (165 mg) i 825 mg triacetoksyborowodorku sodu i miesza się w ciągu 41 godzin w temperaturze pokojowej. Dla obróbki mieszaninę reakcyjną zatęża się, pozostałość przemywa się 1-molarnym kwasem solnym (20 ml) i eterem (2 x 20 ml). W fazie wodnej nastawia się wartość pH 8-9 za pomocą 1-molarnego roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahuje się eterem (3 x 20 ml). Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu, sączy i zatęża. Żółty krystaliczny surowy produkt (787 mg) w celu chromatograficznego rozdzielania rozpuszcza się w metanolu (7 ml), przy czym wytrąca się bardziej niepolarny diastereomer. Otrzymuje się 247 mg bardziej niepolarnego diastereomeru N'-benzo[b]tiofen-3-ylometyIo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diaminy w postaci białej substancji stałej (temperatura topnienia 138-140°C), z której za pomocą 3,3 M etanolowego kwasu solnego (0,8 ml) w 2-butanonie (25 ml) wytrąca się odpowiedni dichlorowodorek (187 mg, temperatura topnienia 225-230°C).
P r z y k ł a d 52. N'-Benzo[b]tiofen-3-ylometylo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
W sposób opisany w przykładzie 51 metanolowy roztwór surowego produktu poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą metanolu. Otrzymuje się 113 mg bardziej polarnego diastereomeru N'-benzo[b]tiofen-3-ylometylo-N,N-dimetyIo-1-fenylocykloheksano-1,4-diaminy w postaci bezbarwnego oleju, z którego za pomocą 3,3 M etanolowego kwasu solnego (0,28 ml) w 2-butanonie (10 ml) wytrąca się odpowiedni dichlorowodorek w postaci białej substancji stałej (120 mg, temperatura topnienia 252-254°C).
P r z y k ł a d 53. N'-Antracen-2-ylo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, chlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
386 mg 2-aminoantracenu i 434 mg 4-dimetyloamino-4 fenylocykloheksanonu w atmosferze argonu rozpuszcza się w bezwodnym 1,2-dichloroetanie (20 ml). Do tej mieszaniny dodaje się lodowaty
PL 212 887 B1 kwas octowy (2 mmole) i 600 mg triacetoksyborowodorku sodu i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Dla obróbki mieszaninę reakcyjną zatęża się, a w pozostałości nastawia się wartość pH 11 za pomocą 5-molarnego roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahuje się octanem etylu (4 x 20 ml). Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu, sączy i zatęża. Surowy produkt poddaje się chromatografu na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/etanolu (1.1). Otrzymuje się 132 mg bardziej niepolarnego diastereomeru N'-antracen-2-ylo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diaminy w postaci zielonej substancji stałej, z której za pomocą 1,85 M etanolowego kwasu solnego (0,46 ml) w 2-butanonie (5 ml) wytrąca się odpowiedni chlorowodorek (104 mg, temperatura topnienia 169-172°C).
P r z y k ł a d 54. N'-Benzo[b]tiofen-3-ylometylo-1-benzylo-N,N-dimetylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
391 mg C-benzo[b]tiofen-3-ylometyloaminy i 554 mg 4-benzylo-4-dimetyloaminocykloheksanonu w atmosferze argonu rozpuszcza się w bezwodnym tetrahydrofuranie (18 ml) i 1,2-dichloroetanie (6 ml). Do tej mieszaniny dodaje się lodowaty kwas octowy (144 mg) i 720 mg triacetoksyborowodorku sodu i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 22 godzin w temperaturze pokojowej. Dla obróbki mieszaninę reakcyjną zatęża się, pozostałość roztwarza się w 1-molarnym kwasie solnym (20 ml) i przemywa się eterem (2 x 20 ml). W fazie wodnej nastawia się wartość pH 8-9 za pomocą 1-molarnego roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahuje się eterem (3 x 20 ml). Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu, sączy i zatęża. Uzyskany jasnożółty olej (904 mg) poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą metanolu. Otrzymuje się 368 mg bardziej niepolarnego diastereomeru N'-benzo[b]tiofen-3-ylometylo-1-benzylo-N,N-dimetylocykloheksano-1,4-diaminy, z którego za pomocą 3,3 M etanolowego kwasu solnego (0,88 ml) w 2-butanonie (25 ml) wytrąca się odpowiedni dichlorowodorek (364 mg, temperatura topnienia 246-255T).
P r z y k ł a d 55. N'-Benzo[b]tiofen-3-ylometylo-1-benzylo-N,N-dimetylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
W sposób opisany w przykładzie 54 otrzymuje się też 347 mg bardziej polarnego diastereomeru N'-benzo[b]tiofen-3-ylometylo-1-benzylo-N,N-dimetylocykloheksano-1,4-diaminy, z którego za pomocą 3,3 M etanolowego kwasu solnego (0,83 ml) w 2-butanonie (25 ml) wytrąca się odpowiedni dichlorowodorek (418 mg, temperatura topnienia 242-248°C).
P r z y k ł a d 56. N'-[2-(1H-Indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-naftalen-2-ylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
Z magnezu (2,05 g) i 2-bromonaftalenu (17,7 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (65 ml) sporządza się roztwór Grignarda. Ten roztwór Grignarda miesza się jeszcze w ciągu godziny w temperaturze wrzenia. Następnie wkrapla się rozpuszczony w bezwodnym tetrahydrofuranie (70 ml) 8-dimetyloamino-1,4-dioksa-spiro[4.5]dekano-8-karbonitryl (9,0 g) w temperaturze pokojowej i miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Po zakończeniu reakcji mieszaninę chłodząc lodem traktuje się roztworem chlorku amonu, ekstrahuje się eterem dietylowym (2 x 70 ml), suszy się nad Na2SO4 i zatęża się. Dla oczyszczenia surowy produkt (24,2 g) rozpuszcza się w 2-butanonie (130 ml) i chłodząc lodem dodaje się Me3SiCl (14,8 ml). Po upływie 6 godzin wytrąconą dimetylo-(8-naftalen-2-ylo1,4-dioksa-spiro[4.5]dec-8-ylo)-aminę odsysa się (biała substancja stała, 6,09 g).
Chlorowodorek dimetylo-(8-naftalen-2-ylo-1,4-dioksa-spiro[4.5]dec-8-ylo)-aminy (6,09 g) rozpuszcza się w 7,5 N w kwasie solnym, miesza się w ciągu 32 godzin w temperaturze pokojowej, po czym ekstrahuje się eterem dietylowym (3 x 30 ml). Fazę wodną alkalizuje się, chłodząc lodem, 25% roztworem amoniaku i ekstrahuje się 1,2-dichloroetanem (3 x 30 ml). Połączone ekstrakty suszy się nad Na2SO4 i zatęża się. Otrzymuje się 4,48 g 4-dimetyloamino-4-naftalen-2-ylocykloheksanonu w postaci białej substancji stałej (temperatura topnienia 81-83°C).
Dichlorowodorek bardziej niepolarnego diastereomeru N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-naftalen-2-ylo-cykloheksano-1,4-diaminy otrzymuje się analogicznie do wyżej opisanych przykładów drogą redukującego aminowania 4-dimetyloamino-4-naftalen-2-ylocykloheksanonu za pomocą tryptaminy.
P r z y k ł a d 57. N'-[2-(1H-Indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
1,12 g tryptaminy i 1,52 g 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanonu w atmosferze argonu rozpuszcza się w bezwodnym tetrahydrofuranie (12 ml) i 1,2-dichloroetanie (40 ml). Do tej mieszaniny dodaje się lodowaty kwas octowy (801 μθ i 1,92 g triacetoksyborowodorku sodu i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 4 dni w temperaturze pokojowej. Dla obróbki mieszaninę reakcyjną zatęża się, pozostałość roztwarza się w wodzie (20 ml), 2-molarnym kwasie solnym (5 ml) i eterze (35 ml). Fazę
PL 212 887 B1 wodną oddziela się, przemywa się eterem (2 x 15 ml), nastawia się wartość pH 11 za pomocą roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahuje się octanem etylu (3 x 20 ml). Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu, sączy i zatęża. Uzyskaną beżowobrązową pozostałosc (2,0 g) poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą metanolu zawierającego 0,75% objętościowych trietyloaminy. Otrzymuje się 553 mg bardziej niepolarnego diastereomeru N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diaminy (temperatura topnienia 175-178°C), z którego za pomocą chlorotrimetylosilanu w 2-butanonie/acetonie (20 ml/50 ml) otrzymuje się odpowiedni dichlorowodorek (600 mg, temperatura topnienia 216-218°C).
P r z y k ł a d 58. N'-[2-(1H-Indol-3-iIo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
W sposób opisany w przykładzie 57 otrzymuje się też 546 mg bardziej polarnego diastereomeru N'-[2-(1H-indol-3-iIo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diaminy (temperatura topnienia 175-180°C), z którego za pomocą chlorotrimetylosilanu (573 μθ w 2-butanonie/acetonie (3 ml/30 ml) otrzymuje się odpowiedni dichlorowodorek (520 mg, temperatura topnienia 223-229°C).
P r z y k ł a d 59. N'-[2-(1H-Indol-3-ilo)-1-metyloetylo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
W sposób opisany w przykładzie 42 otrzymuje się tez 546 mg bardziej polarnego diastereomeru N'-[2-(1H-indol-3-iIo)-1-metyloetylo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diammy (temperatura topnienia 50-55°C), z którego za pomocą chlorotrimetylosilanu (1,0 ml) w 2-butanonie (50 ml) otrzymuje się odpowiedni dichlorowodorek w postaci jasnoróżowej substancji stałej (1,1 g, temperatura topnienia 194-199°C).
P r z y k ł a d 60. 2-(4-Dimetyloamino-4-fenylocykloheksyloamino)-3-(1H-indol-3-ilo)-propionian metylu, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
Do estru metylowego L-tryptofanu (438 mg, 2 mmole) w 1,2-dichloroetanie (20 ml) wprowadza się 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanon (435 mg, 2 mmole), lodowaty kwas octowy (57 pl, 1 mmol) i wyprażony siarczan sodu (2 g). Po 2-godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej dodaje się triacetoksyborowodorek sodu (660 mg, 3 mmole) i miesza się dalej. Po upływie 3 dni mieszaninę reakcyjną zatęża się i pozostałość zawiesza się w eterze dietylowym (20 ml) i 1M NaOH (5 ml). Fazę wodną ekstrahuje się eterem dietylowym i octanem etylu (każdorazowo 3 x 10 ml), po czym połączone fazy organiczne w rozdzielaczu jeszcze dwukrotnie przemywa się 1M NaOH (5 ml), suszy się i zatęża. Lepką pozostałość (718 mg) oczyszcza się za pomocą dwukrotnej szybkiej chromatografii [50 g żelu krzemionkowego, eluent: octan etylu/metanol (3:1) oraz octan etylu/MeOH (1:1)] i przy tym rozdziela się diastereoizomery. Otrzymuje się 270 mg bardziej niepolarnego diastereomeru 2-(4-dimetyloamino4-fenylocykloheksyloamino)-3-(1H-indol-3-ilo)-propionianu metylu, z którego za pomocą chlorotrimetylosilanu (244 pl) w 2-butanonie/acetonie (8 ml/4 ml) otrzymuje się odpowiedni dichlorowodorek w postaci białej substancji stałej (291 mg, temperatura topnienia 175-180T).
P r z y k ł a d 61. 2-(4-Dimetyloamino-4-fenylocykloheksylo-amino)-3-(1H-indol-3-ilo)-propionian metylu, dichlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
W sposób opisany w przykładzie 60 otrzymuje się też (140 mg, temperatura topnienia 60-65°C) bardziej polarny diastereomer 2-(4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksyloamino)-3-(1H-indol-3-ilo)-propionianu metylu, z którego za pomocą chlorotrimetylosilanu (126 pl) w 2-butanonie/acetonie (7 ml/3 ml) otrzymuje się odpowiedni dichlorowodorek w postaci białej substancji stałej (129 mg, temperatura topnienia 180-185 C).
P r z y k ł a d 62. N'-[2-(1H-Indol-3-ilo)-1-metyloetylo]-N,N-dimetylo-1-naftalen-2-ylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
4-Dimetyloamino-4-naftalen-2-ylocykloheksanon (534 mg) i DL-a-metylotryptaminę (348 mg) w atmosferze argonu rozpuszcza się w mieszaninie tetrahydrofuranu (20 ml) i 1,2-dichloroetanu (5 ml). Dodaje się kwas octowy (120 mg) i po upływie 15 minut wprowadza się triacetoksyborowodorek sodu (600 mg). Po upływie 64 godzin mieszaninę reakcyjną odsysa się. Uzyskaną białą substancję stałą roztwarza się w 1M roztworze wodorotlenku sodu (20 ml), po czym ekstrahuje się eterem dietylowym (3 x 20 ml) i zatęża się wysuszone połączone ekstrakty, otrzymując oleistą pozostałość (520 mg). Mieszaninę rozdziela się chromatograficznie za pomocą metanolu, przy czym otrzymuje się 295 mg (temperatura topnienia 68-70°C) bardziej niepolarnego diastereomeru w postaci białej substancji stałej. Niepolarną diaminę rozpuszcza się w 2-butanonie (5 ml) i traktuje 3,3 N etanolowym kwasem solnym (0,52 ml), przy czym wytrąca się oleista pozostałość. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej i dodaniu eteru dietylowego otrzymuje się krystaliczny dichlorowodorek bardziej niepolarnego diastereomeru N'-[2PL 212 887 B1
-(1H-indol-3-iIo)-1-metyloetylo]-N,N-dimetylo-1-naftalen-2-ylocykloheksano-1,4-diaminy (319 mg, temperatura topnienia 206-210C).
P r z y k ł a d 63. N'-Benzo[1,3]dioksol-5-ilometylo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, mieszanina -cis/trans
3,4-(Metylenodioksy)-benzyloaminę (250 pl) i 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanon (434 mg) rozpuszcza się z wyłączeniem tlenu w bezwodnym 1,2-dichloroetanie (10 ml). Do tej mieszaniny dodaje się lodowaty kwas octowy (2 mmole) i triacetoksyborowodorek sodu (600 mg). Następnie mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Dla obróbki zatęża się, za pomocą 5M NaOH nastawia się wartość pH 11, rozcieńcza się wodą (10 ml) i ekstrahuje się octanem etylu (4 x 20 ml). Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad Na2SO4 i zatęża się. Otrzymany bezbarwny olej (795 mg) rozpuszcza się w 2-butanonie (13 ml) i za pomocą chlorotrimetylosilanu (718 pl) otrzymuje się dichlorowodorek N'-benzo[1,3]dioksol-5-ilometylo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diaminy jako mieszaninę cis/trans (biała substancja stała, 790 mg, temperatura topnienia 128-131°C).
P r z y k ł a d 64. N'-[2-(6-Fluoro-1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
6-Fluorotryptaminę (410 mg) i 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanon (545 mg) w atmosferze argonu rozpuszcza się w THF (18 ml) i 1,2-dichloroetanie (6 ml) i dodaje się kwas octowy (138 mg). Po upływie 15 minut wprowadza się triacetoksyborowodorek sodu (690 mg) i THF (5 ml). Po upływie 40 godzin zatęża się, pozostałość roztwarza się w 1M kwasie solnym (20 ml) i ekstrahuje się eterem (2 x 20 ml). Fazę wodną alkalizuje się 1M roztworem wodorotlenku sodu (30 ml) i ekstrahuje się eterem (3 x 30 ml). Pomiędzy fazami wydziela się biała substancja stała (785 mg), którą oddziela się. Chodzi tu o mieszaninę obydwu diastereomerów, która występuje też przy zatężaniu fazy eterowej. Łącznie mieszaniny (985 mg) rozdziela się drogą chromatografii kolumnowej za pomocą metanolu/stężonego amoniaku (500:1). Bardziej niepolarny diastereoizomer otrzymuje się jako białą substancję stałą (321 mg, temperatura topnienia 185-187°C), którą ogrzewając rozpuszcza się w etanolu (20 ml) i traktuje się 3,3 N etanolowym HCl (0,79 ml). Po godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej otrzymuje się biały dichlorowodorek bardziej niepolarnej diaminy N'-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-iIo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diaminy (344 mg, temperatura topnienia 190-195°C).
P r z y k ł a d 65. N'-[2-(6-Fluoro-1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
W sposób opisany w przykładzie 64 otrzymuje się też 305 mg bardziej polarnego diastereomeru N'-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diaminy, z którego w etanolu (20 ml) za pomocą 3,3 N etanolowego HCl (0,73 ml) otrzymuje się odpowiedni dichlorowodorek (270 mg, temperatura topnienia 208-211°C).
P r z y k ł a d 66. N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N,N-trimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
Ν-ω-Metylotryptaminę ([2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]-metyloamina, 348 mg) w atmosferze argonu rozpuszcza się w bezwodnym 1,2-dichloroetanie (10 ml). Po dodaniu 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanonu (435 mg) i lodowatego kwasu octowego (114 pl) powstaje objętościowy osad. Zawiesinę miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym dodaje się triacetoksyborowodorek sodu (660 mg). Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 2 dni w temperaturze pokojowej, po czym dla obróbki zatęża się, pozostałość rozpuszcza się w wodzie (15 ml) i eterze dietylowym (20 ml) i fazę organiczną oddziela się. Fazę wodną ekstrahuje się eterem dietylowym (2 x 10 ml) i za pomocą 1M NaOH nastawia się wartość pH 10. Wydziela się przy tym biały osad, który odsysa się, przemywa i suszy (174 mg, temperatura topnienia 208-210°C, bardziej niepolarny diastereoizomer). W fazie wodnej doprowadza się wartość pH do 11 za pomocą 1M NaOH i ekstrahuje się octanem etylu (4 x 25 ml). Ekstrakty łączy się, suszy się za pomocą Na2SO4 i zatęża się w próżni. Pozostałość (469 mg) rozdziela się drogą szybkiej chromatografii za pomocą metanolu/trietyloaminy (99:1). Tak otrzymany bardziej niepolarny diastereoizomer (172 mg) rozpuszcza się na ciepło w 2-butanonie/acetonie (15 ml/15 ml) i w temperaturze pokojowej za pomocą chlorotrimetylosilanu (174 pl) wytrąca się chlorowodorek N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N,N'-trimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diaminy w postaci białej substancji stałej (173 mg, temperatura topnienia 195-198°C).
P r z y k ł a d 67. N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N,N'- trimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
W sposób opisany w przykładzie 66 otrzymuje się też 129 mg bardziej polarnego diastereomeru N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N,N'-trimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diaminy, który na ciepło w 2-buta42
PL 212 887 B1 nonie/acetonie (15 ml/3 ml) za pomocą chlorotrimetylosilanu (121 μΓ) przeprowadza się w odpowiedni dichlorowodorek (biała substancja stała, 141 mg, temperatura topnienia 198-206°C).
P r z y k ł a d 68. N,N-Dimetylo-N'-[2-(7-metylo-1H-indol-3-ilo)-etylo]-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
7-Metylotryptaminę (348 mg) i 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanon (435 mg) z wyłączeniem tlenu rozpuszcza się w bezwodnym 1,2-dichloroetanie (5 ml) i tetrahydrofuranie (15 ml). Do tej mieszaniny dodaje się lodowaty kwas octowy (2 mmole) i triacetoksyborowodorek sodu (600 mg) i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Dla obróbki zatęża się, mieszaninę traktuje się 1M HCl (20 ml) i eterem dietylowym (40 ml), kwaśną fazę wodną ekstrahuje się eterem dietylowym (2 x 20 ml) i za pomocą 5M NaOH nastawia się wartość pH 11. Fazę alkaliczną rozcieńcza się wodą (10 ml) i ekstrahuje octanem etylu (3 x 20 ml). Połączone ekstrakty suszy się nad Na2SO4, zatęża się i otrzymany surowy produkt rozdziela się na żelu krzemionkowym za pomocą EtOH/NH3 (500:1). Bardziej niepolarny diastereomer (321 mg) otrzymuje się w postaci brązowego oleju, rozpuszcza się go w 2-butanonie (10 ml) i za pomocą chlorotrimetylosilanu (270 μθ przeprowadza się w dichlorowodorek (biała substancja stała, 420 mg, temperatura topnienia 189-191C).
P r z y k ł a d 69. N,N-Dimetylo-N'-[2-(7-metylo-1H-indol-3-ilo)-etylo]-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
W sposób opisany w przykładzie 68 otrzymuje się też 144 mg bardziej polarnego diastereoizomeru w postaci brązowego oleju, który rozpuszcza się w 2-butanonie (5 ml) i za pomocą chlorotrimetylosilanu (121 μθ przeprowadza się w odpowiedni chlorowodorek (biała substancja stała, 146 mg, temperatura topnienia 244-246°C).
P r z y k ł a d 70. N'-[2-(5-Fluoro-1H-indol-3-ilo)-etylo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
Do mieszaniny tetrahydrofuranu (12 ml) i 1,2-dichloroetanu (4 ml) w atmosferze argonu wprowadza się 2-(5-fluoro-1H-indol-3-ilo)-etyloaminę (282 mg) i 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanon (343 mg) i dodaje się kwas octowy (0,09 ml). Po upływie 15 minut dodaje się NaBH(OAc)3 (474 mg) i miesza się w ciągu 40 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatęża się, pozostałość roztwarza się w 1M kwasie solnym (20 ml) i ekstrahuje się eterem (2 x 30 ml). Wytrąca się przy tym biały osad (191 mg), który oddziela się. Następnie roztwór wodny alkalizuje się 1M NaOH (28 ml) i ekstrahuje się eterem (2 x 30 ml) i octanem etylu (2 x 30 ml). Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodu i zatęża. Pozostałość (468 mg) składa się tak jak i uprzednio oddzielony osad z dwóch produktów. Oczyszcza się razem (459 mg) drogą chromatografii kolumnowej za pomocą metanolu/amoniaku (500:1). Bardziej niepolarny diastereoizomer otrzymuje się jako białą substancję stałą (218 mg, temperatura topnienia 191-192°C), którą rozpuszcza się na ciepło w etanolu (15 ml) i traktuje się 3,3 N etanolowym kwasem solnym (0,47 ml, 1,56 mmoli). Jeżeli po upływie 90 minut nie wytrąci się jeszcze osad, to dodaje się 2-butanon (5 ml). Po krótkim czasie zaczyna się wtedy krystalizacja chlorowodorku (184 mg, temperatura topnienia 230-237°C).
P r z y k ł a d 71. N'- [2-(5-Fluoro-1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
W sposób opisany w przykładzie 70 otrzymuje się też bardziej polarny diastereoizomer (189 mg, temperatura topnienia 200-201°C), z którego 159 mg rozpuszcza się w etanolu (15 ml) i 2-butanonie (5 ml) i przeprowadza się w dichlorowodorek za pomocą 3,3 N etanolowego kwasu solnego (0,38 ml) (124 mg, temperatura topnienia 262-265°C).
P r z y k ł a d 72. N'-Acenaften-5-ylometylo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
Acenaften-5-ylometyloaminę (366 mg) i 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanon (434 mg) z wyłączeniem tlenu rozpuszcza się w bezwodnym 1,2-dichloroetanie (10 ml). Do tej mieszaniny dodaje się lodowaty kwas octowy (2 mmole) i triacetoksyborowodorek sodu (600 mg) i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Dla obróbki zatęża się i w pozostałości za pomocą 5M NaOH nastawia się wartość pH 11. Fazę alkaliczną rozcieńcza się wodą (10 ml) i ekstrahuje octanem etylu (3 x 20 ml). Połączone fazy organiczne suszy się nad Na2SO4 i zatęża. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii za pomocą octanu etylu/EtOH (1:1). Bardziej niepolarny diastereoizomer otrzymuje się w postaci bezbarwnego oleju (330 mg), który rozpuszcza się w 2-butanonie (10 ml) i za pomocą chlorotrimetylosilanu (272 μθ przeprowadza się w odpowiedni dichlorowodorek (biała substancja stała, 393 mg, temperatura topnienia 164-167°C).
PL 212 887 B1
P r z y k ł a d 73. N'-[2-(1H-Indol-3-iIo)-1-metyloetylo]-N,N-dimetylo-1-tiofen-2-ylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
DL-a-Metylotryptaminę (N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-1-metyloetylo]-N,N-dimetylo-1-tiofen-2-ylocykloheksano-1,4-diamina, 348 mg) w atmosferze argonu rozpuszcza się w bezwodnym 1,2-dichloroetanie (20 ml). Po dodaniu 4-dimetyloamino-4-tiofen-2-ylocykloheksanonu (447 mg) i lodowatego kwasu octowego (114 pl) powstaje objętościowy osad. Zawiesinę miesza się w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się triacetoksyborowodorek sodu (660 mg) i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 2 dni w temperaturze pokojowej. Dla obróbki rozcieńcza się 1,2-dichloroetanem (10 ml) i wodą (15 ml), fazę organiczną oddziela się, fazę wodną ekstrahuje się jeszcze raz 1,2-dichloroetanem (2x5 ml) i za pomocą 5M NaOH aikalizuje się i ekstrahuje octanem etylu (4 x 15 ml). Połączone fazy organiczne suszy się, zatęża i oczyszcza drogą szybkiej chromatografii (50 g żelu krzemionkowego 60, eluent: metanol/NEt3 (99:1). Bardziej niepolarny diastereoizomer (202 mg, temperatura topnienia 158-161°C) rozpuszcza się w 2-butanonie (5 ml) i za pomocą chlorotrimetylosilanu (202 pl) przeprowadza się w odpowiedni dichlorowodorek (biała substancja stała, 207 mg, temperatura topnienia 162-165°C).
P r z y k ł a d 74. N'-[2-(1H-Indol-3-ilo)-1-metyloetylo]-N,N-dimetylo-1-tiofen-2-ylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, mieszanina cis/trans
W sposób opisany w przykładzie 73 wyodrębnia się też mieszaninę diastereoizomerów (195 mg), rozpuszcza się w 2-butanonie (4 ml) i za pomocą chlorotrimetylosilanu (194 pl) przeprowadza się w odpowiedni dichlorowodorek (biała substancja stała, 232 mg, polarny/niepolarny = 70:30).
P r z y k ł a d 75. N'-[2-(7-Benzyloksy-1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
7-Benzyloksytryptaminę (200 mg) w atmosferze argonu rozpuszcza się w bezwodnym 1,2-dichloroetanie (10 ml) i THF (10 ml). Po dodaniu 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanonu (180 mg) i lodowatego kwasu octowego (43 pl) miesza się w ciągu godziny w temperaturze pokojowej, po czym dodaje się triacetoksyborowodorek sodu (248 mg). Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 3 dni w temperaturze pokojowej. Dla obróbki zatęża się, pozostałość rozpuszcza się w wodzie (15 ml), 2M HCl (2 ml) i eterze dietylowym (20 ml), fazę organiczną oddziela się, fazę wodną przemywa się eterem dietylowym (2 x 15 ml), za pomocą 1M NaOH doprowadza się do wartości pH 11 i ekstrahuje się octanem etylu (4 x 10 ml). Połączone ekstrakty w octanie etylu suszy się, zatęża i uzyskaną pozostałość (351 mg) oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii (45 g żelu krzemionkowego 60, eluent: MeOH/NEt3 (99:1)). Bardziej niepolarny diastereoizomer (188 mg) rozpuszcza się na ciepło w 2-butanonie/acetonie (6 ml/6 ml) i za pomocą chlorotrimetylosilanu (147 pl) przeprowadza się w odpowiedni dichlorowodorek (biała substancja stała, 176 mg, temperatura topnienia 162-166°C).
P r z y k ł a d 76. N'-Cyklooktylo-N,N-dimetylo-1-tiofen-2-ylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
4-Dimetyloamino-4-fenyIocykloheksanon (447 mg, 2 mmole) w atmosferze argonu rozpuszcza się w 1,2-dichloroetanie (25 ml) i dodaje się cyklooktyloaminę (254 mg) i kwas octowy (120 mg). Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 15 minut w temperaturze pokojowej, po czym dodaje się triacetoksyborowodorek sodu (600 mg). Po upływie 48 godzin w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną zatęża się na wyparce rotacyjnej, pozostałość roztwarza się w 1M kwasie solnym (20 ml) i przemywa się eterem dietylowym (2 x 30 ml). Następnie wodny roztwór alkalizuje się za pomocą 1M NaOH (28 ml) i ekstrahuje się Et2O (3 x 30 ml). Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się. Oleistą pozostałość (586 mg) oczyszcza się drogą chromatografii za pomocą metanolu/amoniaku (500:1). Otrzymuje się bardziej niepolarny produkt w postaci bezbarwnego oleju (280 mg), który rozpuszcza się w 2-butanonie (20 ml) i za pomocą 3,3 N-etanolowegokwasu solnego (0,7 6 ml) przeprowadza się w odpowiedni dichlorowodorek (biała substancja stała, 273 mg, temperatura topnienia 205-207°C).
P r z y k ł a d 77. N'-Adamantan-2-ylo-N,N-dimetylo-1-tiofen-2-ylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
W mieszaninie THF (15 ml) i 1,2-dichloroetanu (5 ml) rozpuszcza się 2-adamantyloaminę (302 mg) i 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanon (446 mg) w atmosferze argonu. Po upływie 15 minut do mieszaniny dodaje się triacetoksyborowodorek sodu (600 mg) i miesza się w ciągu 45 godzin w temperaturze pokojowej. Dla obróbki zatęża się, pozostałość roztwarza się w 1M HCl (20 ml) i eterze dietylowym (40 ml), fazy rozdziela się i fazę wodną przemywa się eterem dietylowym (2 x 30 ml). Fazę wodną alkalizuje się 5M roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahuje się eterem dietylowym (3 x 30 ml). Po zatężeniu połączonych ekstraktów organicznych otrzymany surowy produkt rozdziela się drogą
PL 212 887 B1 chromatografii za pomocą metanolu. Bardziej niepolarny diastereoizomer (286 mg) rozpuszcza się w 2-butanonie (15 ml) i za pomocą 3,3 N etanolowego kwasu solnego (0,606 ml) przeprowadza się w odpowiedni dichlorowodorek (biała substancja stała, 300 mg, temperatura topnienia 266°C).
P r z y k ł a d 78. 3-[2-(4-Dimetyloamino-4-fenylocykloheksyloamino)-etylo]-1H-indol-5-ol, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
Serotoninę (405 mg) rozpuszcza się w 1,2-dichloro- etanie/THF (5 ml/20 ml) i dodaje się 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanon (500 mg), lodowaty kwas octowy (131 μθ i wyprażony siarczan sodu (2 g). Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu godziny w temperaturze pokojowej, po czym dodaje się triacetoksyborowodorek sodu (759 mg) i miesza się dalej w ciągu 2 dni. Dla obróbki zatęża się, pozostałość zawiesza się w eterze dietylowym (15 ml), wodzie (10 ml) i 2M HCl (1 ml), dodaje się znów eter dietylowy (20 ml) i fazę organiczną z grubsza oddziela się. W fazie wodnej najpierw doprowadza się wartość pH do 9 za pomocą 1M NaOH i ekstrahuje się octanem etylu (3 x 5 ml), po czym nastawia się na pH 11 i ponownie ekstrahuje się octanem etylu (5 x 10 ml). Ekstrakty organiczne suszy się, zatęża i oczyszcza drogą szybkiej chromatografii (eluent: MeOH/NEt3 99,5:0,5). Wyodrębnia się 267 mg bardziej niepolarnego diastereoizomeru (temperatura topnienia 90-100°C), który rozpuszcza się w etanolu/2-butanonie (3 ml/15 ml) i za pomocą 3,3 M etanolowego HCl (642 μθ przeprowadza się w odpowiedni dichlorowodorek (biała substancja stała, 304 mg, temperatura topnienia 215-217°C).
P r z y k ł a d 79. 3-[2-(4-Dimetyloamino-4-fenylocykloheksyloamino)-etylo]-1H-indol-5-ol, dichlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
W sposób opisany w przykładzie 78 otrzymuje się też 124 mg bardziej polarnego diastereoizomeru (temperatura topnienia 185-187°C), który rozpuszcza się w etanolu/2-butanonie (6 ml/15 ml) i za pomocą 3,3 N etanolowego HCl (298 μθ przeprowadza się w odpowiedni dichlorowodorek (biała substancja stała, 123 mg, temperatura topnienia 230-233°C).
P r z y k ł a d 80. N'-[2-(5-Metoksy-1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
6-Metoksytryptaminę (495 mg) w atmosferze argonu rozpuszcza się klarownie w bezwodnym 1,2-dichloroetanie i THF (5 ml/15 ml). Po dodaniu 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanonu (565 mg) i lodowatego kwasu octowego (148 μΓ) mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym dodaje się triacetoksyborowodorek sodu (858 mg). Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 2 dni w temperaturze pokojowej. Dla obróbki do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę (15 ml) i 5,5 M HCl (1,5 ml). Fazy rozdziela się, fazę wodną (pH 3) przemywa się eterem dietylowym (3 x 10 ml), po czym za pomocą 1M NaOH doprowadza się do pH 11 i ekstrahuje się octanem etylu (5 x 15 ml). Połączone ekstrakty suszy się nad Na2SO4 i zatęża. Uzyskaną pozostałość (1,0 g, temperatura topnienia 129-153°C) oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii (eluent: MeOH/NEt3 99,25:0,75). Bardziej niepolarny diastereoizomer (550 mg, temperatura topnienia 164-169°C) oddziela się w czystej postaci, rozpuszcza się na ciepło w 2-butanonie/acetonie (15 ml/16 ml) i za pomocą chlorotrimetylosilanu (523 μθ przeprowadza się w odpowiedni dichlorowodorek (biała substancja stała, 633 mg, temperatura topnienia 165-175°C).
P r z y k ł a d 81. N'-[2-(5-Metoksy-1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
W sposób opisany w przykładzie 80 otrzymuje się też bardziej polarny diastereoizomer (320 mg, temperatura topnienia 136-140°C), który rozpuszcza się w 2-butanonie/acetonie (15 ml/3 ml) i za pomocą chlorotrimetylosilanu (310 μθ przeprowadza się w odpowiedni dichlorowodorek (biała substancja stała, 362 mg, temperatura topnienia 206-210°C).
P r z y k ł a d 82. N,N-Dimetylo-N'-[2-(5-metylo-1H-indol-3-ilo)-etylo]-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
5-Metylotryptaminę (348 mg) i 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanon (435 mg) z wyłączeniem tlenu rozpuszcza się w bezwodnym 1,2-dichloroetanie (5 ml) i tetrahydrofuranie (15 ml). Do tej mieszaniny dodaje się lodowaty kwas octowy (114 μ[) i triacetoksyborowodorek sodu (600 mg) i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Dla obróbki zatęża się, pozostałość roztwarza się w 1M HCl (20 ml) i eterze dietylowym (40 ml), fazy rozdziela się, fazę wodną ekstrahuje się eterem dietylowym (2 x 20 ml) i za pomocą 5M NaOH nastawia się wartość pH 11. Fazę wodną rozcieńcza się wodą (10 ml) i ekstrahuje octanem etylu (3 x 20 ml). Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad Na2SO4 i zatęża. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii za pomocą MeOH/NH3 (500:1). Bardziej niepolarny diastereoizomer (brunatny olej, 379 mg) rozpuszcza się
PL 212 887 B1 w 2-butanonie (10 ml) i za pomocą chlorotrimetylosilanu (319 μθ przeprowadza się w odpowiedni dichlorowodorek (biała substancja stała, 405 mg, temperatura topnienia 234-236°C).
P r z y k ł a d 83. N,N-Dimetylo-N'-[2-(5-metylo-1H-indol-3-ilo)-etylo]-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
W sposób opisany w przykładzie 82 otrzymuje się też bardziej polarny diastereoizomer (266 mg), który rozpuszcza się w 2-butanonie (10 ml) i za pomocą Me3SiCl (224 pl, 1,76 mmoli) przeprowadza się w odpowiedni dichlorowodorek (biała substancja stała, 272 mg, temperatura topnienia 248-250°C).
P r z y k ł a d 84. Dimetylo-[1-fenylo-4-(1,3,4,9-tetrahydro-e-karbolin-2-ylo)-cykloheksylo]-amina, dichlorowodorek
2,3,4,9-Tetrahydro-1H-e-karbolinę (345 mg) i 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanon (435 mg) w atmosferze argonu rozpuszcza się w mieszaninie THF (10 ml) i 1,2-dichloroetanu (15 ml) i dodaje się kwas octowy (120 mg, 2 mmole). Po upływie 15 minut dodaje się NaBH(OAc)3 (600 mg), miesza się w ciągu 68 godzin, mieszaninę reakcyjną zatęża się, pozostałość roztwarza się w 1N kwasie solnym (20 ml) i przemywa się eterem (2 x 20 ml). Wodny roztwór alkalizuje się 1M NaOH (30 ml) i ekstrahuje się eterem (3 x 30 ml). Po wysuszeniu i zatężeniu połączonych ekstraktów otrzymuje się półstały surowy produkt, z którego po rozdzielaniu drogą chromatografii kolumnowej za pomocą metanolu/NH3 (500:3) otrzymuje się bardziej niepolarny diastereoizomer (334 mg, temperatura topnienia 47-150°C), który rozpuszcza się na ciepło w 2-butanonie (20 ml) i etanolu (10 ml) i za pomocą 3,3 M etanolowego kwasu solnego (0,8 ml) przeprowadza się w odpowiedni dichlorowodorek (335 mg, temperatura topnienia 264-269°C).
P r z y k ł a d 85. N-(4-Dimetyloamino-4-fenylocykloheksylo)-N-[2-(4-fluorofenylo)-etylo]-acetamid, chlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
4-(Fluorofenylo)-etyloaminę (1,15 g) i 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanon (1,8 g) z wyłączeniem tlenu rozpuszcza się w bezwodnym 1,2-dichloroetanie (20 ml) i tetrahydrofuranie (60 ml). Do tej mieszaniny dodaje się lodowaty kwas octowy (8,28 mmoli) i triacetoksyborowodorek sodu (2,48 g, 11,59 mmoli) i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Dla obróbki zatęża się, pozostałość traktuje się 1M HCl (20 ml) i eterem dietylowym (40 ml), fazy rozdziela się, fazę wodną ekstrahuje się eterem dietylowym (2 x 20 ml) i za pomocą 5N NaOH nastawia się wartość pH 11. Fazę wodną rozcieńcza się wodą (10 ml) i ekstrahuje octanem etylu (3 x 20 ml). Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad Na2SO4, zatęża, a pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą metanolu. Bardziej niepolarny diastereoizomer (531 mg, 1,55 mmoli) rozpuszcza się w bezwodnej pirydynie (10 ml) i mieszając dodaje się bezwodnik kwasu octowego (1,59 g, 15,59 mmoli). Po upływie 24 godzin do mieszaniny reakcyjnej dodaje się kilka kawałków lodu i zatęża się na wyparce rotacyjnej tak dalece, jak tylko to możliwe. Do pozostałości dodaje się 1M NaOH (20 ml). Fazę wodną ekstrahuje się octanem etylu (3 x 30 ml), połączone ekstrakty organiczne suszy się nad Na2SO4 i zatęża się. Otrzymany acetamid (545 mg) rozpuszcza się w 2-butanonie (10 ml) i za pomocą chlorotrimetylosilanu (0,270 ml) przeprowadza się w odpowiedni chlorowodorek (biała substancja stała, 302 mg, temperatura topnienia 196-201°C).
P r z y k ł a d 86. Ester metylowy kwasu 2-(4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksyloamino)-3-(5-fluoro-1H-indol-3-iIo)-propionowego, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
Racemiczny ester metylowy 5-fluorotryptofanu (1030 mg) w 1,2-dichloroetanie (około 40 ml) w atmosferze argonu traktuje się 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanonem (935 mg), siarczanem sodu (4 g) i lodowatym kwasem octowym (245 pl, 4,4 mmoli). Po godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej dodaje się triacetoksyborowodorek sodu (1,4 g, 6,5 mmoli). Mieszaninę miesza się w ciągu 3 dni w temperaturze pokojowej. Dla obróbki zatęża się, pozostałość roztwarza się w octanie etylu (40 ml) i 1N NaOH (35 ml), fazy rozdziela się i fazę wodną trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu (każdorazowo 10 ml). Połączone ekstrakty suszy się, zatęża i uzyskaną pozostałość (1,73 g) oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii (eluent: MeOH/EtOAc 1:3). Otrzymany bardziej niepolarny diastereoizomer (911 mg, temperatura topnienia 55-62°C) rozpuszcza się w 2-butanonie/acetonie (7 ml/l ml) i za pomocą chlorotrimetylosilanu (174 pl) przeprowadza się w odpowiedni dichlorowodorek (beżowa substancja stała, 135 mg, temperatura topnienia 172-182°C).
P r z y k ł a d 87. N-(4-Dimetyloamino-4-fenylocykloheksylo)-N-(3-fenylopropylo)-acetamid, chlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
3-Fenylopropyloaminę (676 mg) i 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanon (1,086 g) z wyłączeniem tlenu rozpuszcza się w bezwodnym 1,2-dichloroetanie (5 ml) i tetrahydrofuranie (15 ml). Do tej mieszaniny dodaje się lodowaty kwas octowy (5 mmoli) i triacetoksyborowodorek sodu (1,5 g, 7 mmo46
PL 212 887 B1 li) i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Dla obróbki zatęża się, a pozostałość traktuje się 1M HCl (20 ml) i eterem dietylowym (40 ml). Fazę wodną przemywa się eterem dietylowym (2 x 20 ml), rozdziela się, za pomocą 5N NaOH nastawia się wartość pH 11, rozcieńcza się wodą (10 ml) i ekstrahuje octanem etylu (3 x 20 ml). Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad Na2SO4 i zatęża. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą metanolu. Otrzymuje się 761 mg bardziej niepolarnego diastereoizomeru. 453 mg tego związku rozpuszcza się w bezwodnej pirydynie (10 ml) i mieszając dodaje się bezwodnik kwasu octowego (1,374 g). Po upływie 24 godzin mieszania w temperaturze pokojowej do mieszaniny reakcyjnej dodaje się kilka kawałków lodu i zatęża się na wyparce rotacyjnej tak dalece, jak tylko to możliwe. Do pozostałości dodaje się 1N NaOH (20 ml) i ekstrahuje się octanem etylu (3 x 30 ml). Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad Na2SO4 i zatęża się. Otrzymany acetamid (528 mg) rozpuszcza się w 2-butanonie (10 ml) i za pomocą chlorotrimetylosilanu (0,353 ml) przeprowadza się w odpowiedni chlorowodorek (biała substancja stała, 282 mg, temperatura topnienia 206-211°C).
P r z y k ł a d 88. Ester metylowy kwasu 2-(4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksyloamino)-3-(6-fluoro-1H-indol-3-ilo)-propionowego, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
Racemiczny ester metylowy 6-fluorotryptofanu (952 mg) w 1,2-dichloroetanie (około 30 ml) w atmosferze argonu traktuje się 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanonem (877 mg), siarczanem sodu (2 g) i lodowatym kwasem octowym (230 pi, 4 mmole). Po godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej dodaje się triacetoksyborowodorek sodu (1,33 g, 6 mmoli) i miesza się w ciągu 2 dni w temperaturze pokojowej. Dla obróbki zatęża się, pozostałość roztwarza się w octanie etylu (30 ml) i 1M NaOH (25 ml), klarowne fazy rozdziela się w rozdzielaczu, fazę wodną trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu (każdorazowo 10 ml) i połączone ekstrakty suszy się i odparowuje. Uzyskaną pozostałość (1,72 g) oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii (eluent: MeOH/EtOAc 1:2, potem MeOH/EtOAc 1:1 i MeOH/NH3 400:1). Bardziej niepolarny diastereoizomer (868 mg) rozpuszcza się częściowo (261 mg) w 2-butanonie (7 ml) i za pomocą chlorotrimetylosilanu (227 pl) przeprowadza się w odpowiedni dichlorowodorek (biała substancja stała, 224 mg, temperatura topnienia 164-169°C).
P r z y k ł a d 89. N-(4-Dimetyloamino-4-fenylocykloheksylo)-2-(1H-indol-3-ilo)-acetamid, chlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
4-Dimetyloamino-4-fenylocykloheksanon (10 g) i chlorowodorek hydroksyloaminy (4,8 g) rozpuszcza się w absolutnym etanolu (120 ml), do roztworu dodaje się zasadowy wymieniacz jonowy Amberlyst A 21 (30,7 g) i mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Wymieniacz jonowy odsącza się i przemywa etanolem (3 x 50 ml) na frycie. Etanol usuwa się w próżni, w pozostałości nastawia się wartość pH 11 za pomocą 5M NaOH, rozcieńcza się wodą i ekstrahuje się octanem etylu (4 x 30 ml). Połączone ekstrakty suszy się nad Na2SO4 i zatęża się. Otrzymuje się 11 g oksymu 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanonu. Oksym 4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksanonu (11 g) rozpuszcza się w metanolu (200 ml) i rozcieńcza się 5M NaOH (200 ml). Do tej mieszaniny dodaje się porcjami stop Devarda (30 g), przy czym temperatura reakcji wynosi 50-60°C. W 15 minut po zakończeniu dodawania rozcieńcza się wodą (150 ml), metanol usuwa się w próżni i wodny roztwór ekstrahuje się eterem (5 x 50 ml). Połączone ekstrakty suszy się nad Na2SO4 i zatęża się. Otrzymuje się N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diaminę w postaci żółtego oleju (10,0 g).
Do roztworu kwasu indol-3-ilooctowego (257 mg) w absolutnym THF (10 ml) wprowadza się N-metylomorfolinę (235 pl, 2,1 mmoli) i 2-chloro-4,6-dimetoksy-1,3,5-triazynę (371 mg, 2,11 mmoli). Następnie miesza się w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. Następnie do mieszaniny dodaje się bardziej polarny diastereoizomer N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diaminy (320 mg) i miesza się w ciągu 12 godzin w temperaturze pokojowej. Dla obróbki zatęża się, w mieszaninie nastawia się wartość pH 11 za pomocą 5M NaOH, fazy rozdziela się, fazę wodną rozcieńcza się wodą (10 ml) i ekstrahuje się octanem etylu (3 x 20 ml). Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad Na2SO4 i zatęża się. Otrzymany amid oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej za pomocą octanu etylu/etanolu (1:1) i produkt (120 mg) rozpuszcza się w 2-butanonie (3 ml) i za pomocą chlorotrimetylosilanu (61 pl) przeprowadza się w odpowiedni chlorowodorek (biała substancja stała, 128 mg, temperatura topnienia 100-102°C).
P r z y k ł a d 90. Ester metylowy kwasu 2-(4-dimetyloamino-4-tiofen-2-ylocykloheksyloamino)-3-(1H-indol-3-ilo)-propionowego, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
Chlorowodorek estru metylowego L-tryptofanu (1,01 g) miesza się energicznie z 1,2-dichloroetanem (20 ml) i nasyconym roztworem NaHCO3 (20 ml) w ciągu 15 minut i fazę wodną od razu ekstrahuje się 1,2-dichloroetanem (2 x 20 ml). Po wysuszeniu nad Na2SO4 fazę organiczną zatęża się do
PL 212 887 B1 ml i w atmosferze argonu dodaje się 4-dimetyloamino-4- fenylocykloheksanon (893 mg, 4 mmole). Do klarownego roztworu dodaje się lodowaty kwas octowy (0,228 ml, 4 mmole) i Na2SO4 (2 g). Po upływie 15 minut mieszaninę reakcyjną traktuje się NaBH(OAc)3 (1,2 g) i miesza się w ciągu 4 dni w temperaturze pokojowej. Dla obróbki dodaje się roztwór NaHCO3 (40 ml) i miesza się w ciągu 15 minut. Fazę wodną ekstrahuje się dichlorometanem (2 x 20 ml). Połączone fazy organiczne zatęża się po wysuszeniu, otrzymując jasnobrazowy olej. Następnie oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej za pomocą octanu etylu i metanolu. Bardziej niepolarny diastereoizomer (918 mg, temperatura topnienia 108-112°C) rozpuszcza się w 2- butanonie (15 ml) i za pomocą chlorotrimetylosilanu (0,4 ml) przeprowadza się w odpowiedni dichlorowodorek (biała substancja stała, 326 mg, temperatura topnienia 197-202°C).
P r z y k ł a d 91. N-(4-Dimetyloamino-4-fenylocykloheksylo)-2-(5-metoksy-1H-indol-3-ilo)acetamid, chlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
Do roztworu kwasu (5-metoksy-1H-indol-3-ilo)-octowego (364 mg) w absolutnym metanolu (20 ml) wprowadza się bardziej niepolarny diastereoizomer N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diaminy (387 mg) i chlorek 4-(4,6-dimetoksy-1,3,5-tria- zyn-2-ylo)-4-metylomorfoliniowy (267 mg, 2,0 mmole). Następnie miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Dla obróbki zatęża się, mieszaninę rozcieńcza się wodą (10 ml), nastawia się wartość pH 11 za pomocą 5M NaOH i ekstrahuje się octanem etylu (3 x 20 ml). Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad Na2SO4 i odparowuje. Produkt poddaje się chromatografii kolumnowej za pomocą MeOH, po czym bardziej niepolarny amid (154 mg, bezbarwny olej) rozpuszcza się w 2-butanonie (5 ml) i za pomocą chlorotrimetylosilanu (72 μθ przeprowadza się w odpowiedni chlorowodorek (biała substancja stała, 168 mg, temperatura topnienia 143-145°C).
P r z y k ł a d 92. Pomiar wiązania ORL1
Pochodne cykloheksano-1,4-diaminy o ogólnym wzorze I bada się w teście wiązania receptora 3 za pomocą 3H-nocyceptyny/orfaniny FQ przy użyciu błon rekombinowanych komórek CHO-ORL1.
Test ten prowadzi się według metody Ardati i inni (Mol. Pharmacol. 51, 1997, str. 816-824). Stężenie 3 3H-nocyceptyny/orfaniny FQ wynosi w tych testach 0,5 nM. Testowanie wiązania prowadzi się przy użyciu każdorazowo 20 μg białka błon na 200 μl mieszaniny w 50 mM Hepes, pH 7,4, 10 mM MgCl2 i 1 mM EDTA. Wiązanie z receptorem ORL1 określa się przy zastosowaniu każdorazowo 1 mg perełek WGA-SPA (Amersham-Pharmacia, Freiburg) przez jednogodzinną inkubację mieszaniny w temperaturze pokojowej i następny pomiar w liczniku scyntylacyjnym Trilux (Wal-lac, Finlandia). Powinowactwo Ki podaje się w μΜ.
P r z y k ł a d ORL1 Ki/μΜ
1 0,010
2 0,050
3 0,50
4 0,30
5 0,14
6 0,040
7 0,0030
8 0,28
9 0,34
10 0,12
11 0,38
12 0,25
13 0,22
14 0,10
15 0,093
PL 212 887 B1 cd. tabeli
16 0,066
17 0,010
18 0,027
19 0,0051
20 0,0054
21 0,0099
22 0,0060
23 0,250
24 0,0011
25 0,0020
26 0,210
27 0,017
28 0,039
29 0,19
30 0,49
31 0,051
32 0,0069
33 0,057
34 0,0084
35 0,45
36 0,54
37 0,0090
38 0,60
39 0,10
40 0,26
41 0,29
42 0,0013
43 0,042
44 0,066
45 0,63
46 0,75
47 0,045
48 0,030
49 0,0026
50 0,039
51 0,0033
52 0,15
53 0,33
54 0,42
PL 212 887 B1 cd. tabeli
55 0,45
56 0,75
57 0,0015
58 0,25
59 0,18
60 0,0090
61 0,090
62 0,39
63 0,051
64 0,0036
65 0,17
66 0,0033
67 0,051
68 0,017
69 0,18
70 0,0004
71 0,18
72 0,019
73 0,0037
74 0,013
75 0,10
76 0,020
77 0,0063
78 0,0092
79 0,095
80 0,023
81 0,55
82 0,0015
83 0,095
84 0,043
85 0,002
86 0,004
87 0,023
89 0,014
90 0,025
90 0,004
91 0,006
PL 212 887 B1
Pomiar wiązania ORL1
Pochodne cykloheksano-1,4-diaminy o ogólnym wzorze I bada się w teście wiązania receptora 3 za pomocą 3H-nocyceptyny/orfaniny FQ przy użyciu błon rekombinowanych komórek CHO-ORL1.
Test ten prowadzi się według metody Ardati i inni (Mol. Pharmacol. 51, 1997, str.816-824). Stężenie 3 3H-nocyceptyny/orfaniny FQ wynosi w tych testach 0,5 nM. Testowanie wiązania prowadzi się przy użyciu każdorazowo 20 μg białka błon na 200 μl mieszaniny w 50 mM Hepes, pH 7,4, 10 mM MgCl2 i 1 mM EDTA. Wiązanie z receptorem ORL1 określa się przy zastosowaniu każdorazowo 1 mg perełek WGA-SPA (Amersham-Pharmacia, Freiburg) przez jednogodzinną inkubację mieszaniny w temperaturze pokojowej i następny pomiar w liczniku scyntylacyjnym Trilux (Wallac, Finlandia). Powinowactwo podaje się jako wartość Ki w μΜ.
P r z y k ł a d 93. Badanie działania przeciwbólowego w teście X i L
Myszy umieszcza się pojedyńczo w klatce testowej i podstawę ogona poddaje się działaniu zogniskowanego promieniowania cieplnego lampy elektrycznej (smagnięcie ogonem, typ 50/08/1.bc, Labtec, Dr. Hess). Natężenie światła dobiera się tak, aby czas od włączenia lampy do nagłego podkurczenia ogona (utajenie bólu) u nietraktowanych myszy wynosił 3-5 sekund. Przed podaniem roztworów zawierających związek według wynalazku względnie każdorazowych roztworów porównawczych myszy poddaje się w ciągu 5 minut dwukrotnym testom wstępnym i oblicza się wartość średnią tych pomiarów jako wartość średnią testów wstępnych.
Roztwory związku według wynalazku o ogólnym wzorze I oraz roztworów porównawczych aplikuje się następnie dożylnie. Pomiar bólu prowadzi się każdorazowo po upływie 10, 20, 40 i 60 minut po dożylnym podaniu. Działanie przeciwbólowe określa się jako zwiększenie utajenia bólu (% maksymalnie możliwego działania antynocyceptywnego) według następującego wzoru:
[(T1-T0)/(T2-T0)] x 100 przy czym czas T0 oznacza czas utajenia przed aplikowaniem, czas T1 oznacza czas utajenia po aplikowaniu kombinacji substancji czynnych, a czas T2 oznacza maksymalny czas trwania ekspozycji (12 sekund).
Pogłębione badania działania przeciwbólowego prowadzi się w teście smagnięcia ogonem u myszy, jak wyżej opisano.
Testowane związki według wynalazku wykazują działanie przeciwbólowe. Wyniki wybranych badań zebrane są również w następującej tableli.
T a b e l a
Przykład nr Działanie antynocyceptywne procentowo wobec grupy kontrolnej *
1 98 (10)
3 40 (10)
4 44 (10)
7 100 (1)
12 47 (10)
27 49 (2, 15)
60 100 (1)
85 91 (1)
86 100 (1)
88 100 (10)
89 37 (1)
90 94 (1)
91 100 (1)
* W nawiasach każdorazowo podane jest dawkowanie w mg/kg przy aplikowaniu dożylnym.
PL 212 887 B1
Testowane związki podane w przykładach wykazują dobre działanie przeciwbólowe.
P r z y k ł a d 94. Roztwór do podawania pozajelitowego podstawionej pochodnej cykloheksano-1,4-diaminy według wynalazku 38 g podstawionej pochodnej cykloheksano-1,4-diaminy według wynalazku, w tym przypadku z przykładu 91, rozpuszcza się w 1 litrze wody do celów iniekcyjnych w temperaturze pokojowej, po czym przez dodawanie bezwodnej glukozy do celów iniekcyjnych roztwór nastawia się na warunki izotoniczne.

Claims (55)

1. Podstawione pochodne cykloheksano 1,4 diaminy o ogólnym wzorze I w którym
R1 i R2 oznaczają metyl;
R3 jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, tiofenyl lub naftyl albo fenyl związany poprzez nasyconą, niepodstawioną grupę C1-4-alkilową;
R4 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, niepodstawiony C1-4-alkil (nasycony); albo fenyl związany poprzez nasyconą, niepodstawioną grupę C1-4-alkilową; albo C(O)-C1-3-alkil;
R5 jest wybrany z grupy obejmującej grupę C5-8-cykloalkilową, adamantanyl, indanyl, indolil, fluorenyl, acenaftyl, benzotiofenyl, benzotiazolil, benzo[1,2,5]tiadiazolil, benzotriazolil, antracenyl, -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -C(O)R12, -C(O)-CH2R12 lub -C(O)-CH2-CH2R12, przy czym R11 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, nasycony C1-4-alkil lub grupę C(O)O-C1-4-alkil (nasycony); a R12 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, fenyl, benzotiofenyl, benzodioksolil, acenaftenyl lub indolil, każdo razowo niepodstawiony lub jednokrotnie podstawiony C1-4-alkilem, C1-4-alkoksylem, benzyloksylem, hydroksylem lub atomem F;
albo R4 i R5 razem tworzą grupę o wzorze pod warunkiem, że
- gdy R5 oznacza fenyl, R4 nie może oznaczać grupy C1-6-alkilowej a R4 i R5 nie mogą razem tworzyć grupy o wzorze
PL 212 887 B1 ewentualnie w postaci racematów, czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereomerów albo w postaci mieszanin stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereomerów, w dowolnym stosunku w mieszaninie, w przedstawionej postaci ich kwasów albo ich zasad albo w postaci ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie albo soli fizjologicznie dopuszczalnych kwasów albo kationów.
2. Podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy o ogólnym wzorze I w którym
R1 i R2 oznaczają metyl 3
R3 jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, tiofenyl lub naftyl albo fenyl związany poprzez nasyconą, niepodstawioną grupę C1-4-alkiIową;
R4 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru lub C(O)-C1-4-alkil, 5
R5 jest wybrany z grupy obejmującej grupę C5-8-cykloalkilową, adamantanyl, indanyl, indolil, fluorenyl, acenaftyl, benzotiofenyl, benzotiazolil, benzo[1,2,5]tiadiazolil, benzotriazolil, antracenyl, -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -C(O)R12, -C(O)-CH2R12 lub -C(O)-CH2-CH2R12, przy czym R11 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, nasycony C1-4-alkil lub grupę
C(O)O-C1-4-alkil (nasycony), a R12 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, fenyl, benzotiofenyl, benzodioksolil, acenaftenyl lub indolil, każdorazowo niepodstawiony lub jednokrotnie podstawiony C1-4-alkilem, C1-4-alkoksylem, benzyloksylem, hydroksylem lub atomem F;
ewentualnie w postaci racematów, czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereomerów, albo w postaci mieszanin stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereomerów, w dowolnym stosunku w mieszaninie, w przedstawionej postaci albo w postaci ich kwasów albo ich zasad albo w postaci ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie albo soli fizjologicznie dopuszczalnych kwasów albo kationów.
3. Podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy o ogólnym wzorze I w którym
R1 i R2 oznaczają metyl;
3
R3 jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, tiofenyl lub naftyl albo fenyl związany poprzez nasyconą, niepodstawioną grupę C1-4-alkilową;
R4 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru albo C(O)-C1-3-alkil ;
R5 jest wybrany z grupy obejmującej grupę C5-8-cykloalkilową, albo grupę -CHR11R12, -CHR11,CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -C(O)R12, -C(O)-CH2R12 lub -C(O)-CH2-CH2R12,
PL 212 887 B1 przy czym R11 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, nasycony C1-4-alkil lub grupę
C(O)O-C1-4-alkil (nasycony); a R12 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, fenyl, benzotiofenyl, benzodioksolil, acenaftenyl lub indolil, każdorazowo niepodstawiony lub jednokrotnie podstawiony
C1-4-alkilem, C1-4-alkoksylem, benzyloksylem, hydroksylem lub atomem F;
albo R4 i R5 razem tworzą grupę o wzorze pod warunkiem, że
- gdy R3 oznacza fenyl, R4 nie może oznaczać grupy C1-6-alkilowej a R4 i R5 nie mogą razem tworzyć grupy o wzorze ewentualnie w postaci racematów, czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereomerów, albo w postaci mieszanin stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereomerów, w dowolnym stosunku w mieszaninie, w przedstawionej postaci albo w postaci ich kwasów albo ich zasad albo w postaci ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie albo soli fizjologicznie dopuszczalnych kwasów albo kationów.
4. Podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy o ogólnym wzorze I w którym
R1 i R2 oznaczają metyl;
R3 jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, tiofenyl lub naftyl albo fenyl związany poprzez nasyconą, niepodstawioną grupę C1-4-alkilową;
R4 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, niepodstawiony C1-4-alkil (nasycony); albo fenyl związany poprzez nasyconą, niepodstawioną grupę C1-4-alkilową; albo C(O)-C1-3-alkil;
R5 jest wybrany z grupy obejmującej grupę C5-8-cykloalkilową, adamantanyl, indanyl, indolil, fluorenyl, acenaftyl, benzotiofenyl, benzotiazolil, benzo[1,2,5]tiadiazolil, benzotriazolil, antracenyl, -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -C(O)R12, -C(O)-CH2R12 lub -C(O)-CH2-CH2R12, przy czym R11 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, nasycony C1-4-alkil lub grupę
C(O)O-C1-4-alkil (nasycony); a R12 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, fenyl, benzotiofenyl, benzodioksolil, acenaftenyl lub indolil, każdorazowo niepodstawiony lub jednokrotnie podstawiony C1-4-alkilem, C1-4-alkoksylem, benzyloksylem, hydroksylem lub atomem F;
PL 212 887 B1 albo R4 i R5 razem tworzą grupę o wzorze pod warunkiem, że
- gdy R3 oznacza fenyl, R4 nie może oznaczać grupy C1-6-alkilowej a R4 i R5 nie mogą razem tworzyć grupy o wzorze ewentualnie w postaci racematów, czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereomerów, albo w postaci mieszanin stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereomerów, w dowolnym stosunku w mieszaninie, w przedstawionej postaci albo w postaci ich kwasów albo ich zasad albo w postaci ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie albo soli fizjologicznie dopuszczalnych kwasów albo kationów.
5. Podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy o ogólnym wzorze I w którym
R1 i R2 oznaczają metyl;
R3 jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, tiofenyl lub naftyl albo fenyl związany poprzez nasyconą, niepodstawioną grupę C1-4-alkilową;
R4 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, niepodstawiony C1-4-alkil (nasycony); albo fenyl związany poprzez nasyconą, niepodstawioną grupę C1-4-alkilową; albo C(O)-C1-3-alkil;
R5 jest wybrany z grupy obejmującej grupę C5-8-cykloalkilową adamantanyl, indanyl, indolil, fluorenyl, acenaftyl, benzotiofenyl, benzotiazolil, benzo[1,2,5]tiadiazolil, benzotriazolil, antracenyl, -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -C(O)R12, -C(O)-CH2R12 lub -C(O)-CH2-CH2R12, przy czym R11 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, nasycony C1-4-alkil lub grupę C(O)O-C1-4-alkil (nasycony); a R12 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, fenyl, benzotiofenyl, benzodioksolil, acenaftenyl lub indolil, każdorazowo niepodstawiony lub jednokrotnie podstawiony C1-4-alkilem, C1-4-alkoksylem, benzyloksylem, hydroksylem lub atomem F;
albo R4 i R5 razem tworzą grupę o wzorze
PL 212 887 B1 pod warunkiem, że
- gdy R3 oznacza fenyl, R4 nie może oznaczać grupy C1-6-alkilowej a R4 i R5 nie mogą razem tworzyć grupy o wzorze ewentualnie w postaci racematów, czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereomerów, albo w postaci mieszanin stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereomerów, w dowolnym stosunku w mieszaninie, w przedstawionej postaci albo w postaci ich kwasów albo ich zasad albo w postaci ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie albo soli fizjologicznie dopuszczalnych kwasów albo kationów.
6. Podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy według któregokolwiek z zastrz. 1, 2 albo 4, znamienne tym, że
R1 i R2 oznaczają metyl.
7. Podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy według zastrz. 5, znamienne tym, że
R1 i R2 oznaczają metyl.
8. Podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy według zastrz. 3, znamienne tym, że
R1 i R2 oznaczają metyl.
9. Podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy według któregokolwiek z zastrz. 1 do 3 albo 5, znamienne tym, że
R3 jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, tiofenyl lub naftyl albo fenyl związany poprzez nasyconą, niepodstawioną grupę C1-4-alkilową;
10. Podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy według zastrz.4, znamienne tym, że
R3 jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, tiofenyl lub naftyl albo fenyl związany poprzez nasyconą, niepodstawioną grupę C1-4-alkilową.
11. Podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy według któregokolwiek z zastrz. 1-10, znamienne tym, że
R4 oznacza atom wodoru.
12. Podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy według któregokolwiek z zastrz. 1-10, znamienne tym, że
R4 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, niepodstawiony C1-4-alkil (nasycony); albo fenyl związany poprzez nasyconą, niepodstawioną grupę C1-4-alkilową; albo C(O)-C1-3-alkil.
13. Podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy według któregokolwiek z zastrz. 1, 4 albo 5, znamienne tym, że
R4 i R5 razem tworzą grupę o wzorze
14. Podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy według któregokolwiek z zastrz. 1, 4 albo 5, znamienne tym, że
R4 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru lub niepodstawiony C1-4-alkil (nasycony).
PL 212 887 B1
15. Podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy według któregokolwiek z zastrz. 1-14, znamienne tym, że 5
R5 jest wybrany z grupy obejmującej grupę C5-8-cykioalkilową, adamantanyl, indanyl, indolil, fluorenyl, acenaftyl, benzotiofenyl, benzotiazolil, benzo[1,2,5]tiadiazolil, benzotriazolil lub antracenyl.
16. Podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy według któregokolwiek z zastrz. 1-14, znamienne tym, że
R5 jest wybrany z grupy obejmującej -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -C(O)R12, -C(O)-CH2R12 lub -C(O)-CH2-CH2R12.
17. Podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy według zastrz. 16, znamienne tym, że
R11 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, nasycony C1-4-alkil lub grupę C (O)O-C1-4-alkil (nasycony).
18. Podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy według zastrz. 16, znamienne tym, że
R12 jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, benzotiofenyl, benzodioksolil, acenaftenyl lub indolil, każdorazowo niepodstawiony lub jednokrotnie podstawiony C1-4-alkilem, C1-4-alkoksylem, benzyloksylem, hydroksylem lub atomem F;
19. Podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy według któregokolwiek z zastrz. 1-18, znamienne tym, że są wybrane spośród następującej grupy związków:
- N'-benzylo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, chlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N'-benzylo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, chlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
- 1,N'-dibenzylo-N,N-dimetyIocykloheksano-1,4-diamina, chlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- 1,N'-dibenzylo-N,N-dimetylocykloheksano-1,4-diamina, chlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
- N-(4-benzyIo-4-dimetyloaminocykloheksylo)-N-propylobenzamid, chlorowodorek
- N,N-dimetylo-1-fenylo-N'-propylocykloheksano-1,4-diamina, chlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N-(4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksylo)-N-propylobenzamid, chlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N-(4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksylo)-N-propylobenzamid, chlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
- 1,N'-dibenzylo-N,N,N'-trimetylocykloheksano-1,4-diamina, chlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- 1,N'-dibenzylo-N,N,N'-trimetylocykloheksano-1,4-diamina, chlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
- N-(4-benzylo-4-dimetyloaminocykloheksylo)-N-metylobenzamid chlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
- N-(4-benzylo-4-dimetyloaminocykloheksylo)-N-etylobenzamid, chlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
- 1-benzylo-N'-(1H-indol-3-ilometylo)-N,N-dimetylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek
- 1-benzylo-N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-1-metyIoetylo]-N,N-dimetylocykloheksano-1,4-diamina, mieszanina cis-trans
- 1-benzylo-N'-indan-5-ylo-N,N-dimetylocykloheksano-1,4-diamina, chlorowodorek
- 1-benzylo-N'-indan-1-ylo-N,N-dimetylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, mieszanina cis/trans
- N'-indan-1-ylo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina
- N'-(1H-indol-5-iIo)-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina
- N' -(1H-indol-3-ilometyIo)-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, mieszanina cis/trans
- N'-(1H-indol-3-ilometylo)-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, bardziej niepolarny diastereomer
- N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, bardziej niepolarny diastereomer
- N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, mieszanina cis/trans
- N'-indan-5-ylo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, bardziej niepolarny diastereomer
PL 212 887 B1
- N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-1-metyloetylo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, bardziej niepolarny diastereomer
- N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-1-metyloetylo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, mieszanina cis/trans
-N'-[2-(5-benzyloksy-1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, mieszanina cis/trans
- N'-(9H-fluoren1-ylo)-N,N-dimetylo-1-fenyIocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek
- N'-indan-2-ylo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diaminy, dichlorowodorek, mieszanina cis/trans
- N'-(9H-fluoren-9-ylo)-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, mieszanina cis/trans
- 1-benzylo-N'-(9H-fluoren-9-ylo)-N,N-dimetyIocykloheksano-1,4-diamina
- 1-benzylo-N'-(1H-indol-3-ilometylo)-N,N-dimetylocykloheksano-1,4-diamina, mieszanina cis/trans
- N,N-dimetylo-N'-(1-metylo-1H-indol-3-ilometyIo)-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, mieszanina cis/trans
- N,N-dimetylo-N'-(1-metylo-1H-indol-3-ilometylo)-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, bardziej polarny diastereomer
- N'-(2-benzo[b]tiofen-3-yloetylo)-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, mieszanina cis/trans
- N'-(2-benzo[b]tiofen-3-yloetylo)-N,N-dimetylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, mieszanina cis/trans
- N'-acenaften-1-ylo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
- N'-acenaften-1-ylo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N'-benzo[b]tiofen-5-ylo-1-benzylo-N,N-dimetylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N'-benzo[b]tiofen-5-ylo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, chlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N'-benzotiazol-6-ilo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N'-benzo[1,2,5]tiadiazol-4-ilo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bar dziej polarny diastereomer
- N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-1-metyloetylo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N'-adamantan-2-ylo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek
- N'-(9-etylo-9H-karbazol-3-ilo)-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N'-(3H-benzotriazol-5-ilo)-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, chlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N'-(3H-benzotriazol-5-ilo)-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, chlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
- N'-(9H-fluoren-9-ylo)-N,N-dimetylo-1-tiofen-2-ylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, mieszanina cis/trans
- N'-cyklooktylo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek
- N'-(1H-indol-3-ilometylo)-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N'-(1H-indol-3-ilometylo)-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
- N'-benzo[b]tiofen-3-yIometyIo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N'-benzo[b]tiofen-3-ylometylo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
- N'-antracen-2-ylo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, chlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
PL 212 887 B1
- N'-benzo[b]tiofen-3-yIometylo-1-benzylo-N,N-dimetyIocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N'-benzo[b]tiofen-3-ylornetylo-1-benzylo-N,N-dimetyIocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
- N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetyIo-1-naftalen-2-ylocykioheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
- N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-1-metyloetylo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
- 2-(4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksyloamino)-3-(1H-indol-3-ilo)-propionian metylu, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- 2-(4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksyloamino)-3-(1H-indol-3-ilo)-propionian metylu, dichlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
- N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-1-metyloetylo]-N,N-dimetylo-1-naftalen-2-ylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N'-benzo[1,3]dioksol-5-ilometylo-N,N-dimetylo-1-fenyIocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, mieszanina cis/trans
- N'-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N'-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
- N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N,N'-trimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N,N'-trimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
- N,N-dimetylo-N'-[2-(7-metylo-1H-indol-3-ilo)-etylo]-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N,N-dimetylo-N'-[2-(7-metylo-1H-indol-3-ilo)-etylo]-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
- N'-[2-(5-fluoro-1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N'-[2-(5-fluoro-1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
- N'-acenaften-5-ylometylo-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N'-[2-(1H-indol-3-iIo)-1-metyloetylo]-N,N-dimetylo-1-tiofen-2-ylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N'-[2-(1H-indol-3-ilo)-1-metyloetylo]-N,N-dimetylo-1-tiofen-2-ylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, mieszanina cis/trans
- N'-[2-(7-benzyloksy-1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N'-cyklooktylo-N,N-dimetylo-1-tiofen-2-ylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N'-adamantan-2-ylo-N,N-dimetylo-1-tiofen-2-ylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- 3-[2-(4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksyloamino)-etylo]-1H-indol-5-ol, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- 3-[2-(4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksyloamino)-etylo]-1H-indol-5-ol, dichlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
- N'-[2-(5-metoksy-1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N'-[2-(5-metoksy-1H-indol-3-ilo)-etylo]-N,N-dimetylo-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
PL 212 887 B1
- N,N-dimetylo-N'-[2-(5-metylo-1H-indol-3-ilo)-etylo]-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N,N-dimetyIo-N'-[2-(5-metylo-1H-indol-3-ilo)-etylo]-1-fenylocykloheksano-1,4-diamina, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- dimetylo-[1-fenylo-4-(1,3,4,9-tetrahydro-b-karbolin-2-ylo)cykloheksylo]-amina, dichlorowodorek
- N-(4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksylo)-N-[2-(4-fluorofenylo)-etylo]-acetamid, chlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- ester metylowy kwasu 2-(4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksyloamino)-3-(5-fluoro-1H-indol-3-ilo)-propionowego, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N-(4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksylo)-N-(3-fenylopropylo)-acetamid, chlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- ester metylowy kwasu 2-(4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksyloamino)-3-(6-fluoro-1H-indol-3-ilo)-propionowego, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N-(4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksylo)-2-(1H-indol-3-ilo)-acetamid, chlorowodorek, bardziej polarny diastereomer
- ester metylowy kwasu 2-(4-dimetyloamino-4-tiofen-2-ylocykloheksyloamino)-3-(1H-indol-3-ilo)-propionowego, dichlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer
- N-(4-dimetyloamino-4-fenylocykloheksylo)-2-(5-metoksy-1H-indol-3-ilo)-acetamid, chlorowodorek, bardziej niepolarny diastereomer ewentualnie także w postaci racematów, wspomnianych i innych czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereomerów, albo w postaci mieszanin stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereomerów, w dowolnym stosunku w mieszaninie, ewentualnie również w postaci kwasów albo zasad albo w postaci innych soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie albo soli fizjologicznie dopuszczalnych kwasów lub kationów,
20. Środki lecznicze, znamienne tym, że jako substancję czynną zawierają podstawioną pochodną cykloheksano-1,4-diaminy o ogólnym wzorze I, w którym wszystkie symbole mają znaczenia określone w zastrz. 1 albo 2, przy czym R1 i R2 oznaczają metyl.
21. Środki lecznicze według zastrz. 20, znamienne tym, że jako substancję czynną zawierają podstawioną pochodną cykloheksano-1,4-diaminy o ogólnym wzorze I, w którym wszystkie symbole mają znaczenia określone w zastrz. 3, przy czym R1 i R2 oznaczają metyl.
22. Środki lecznicze według zastrz. 20, znamienne tym, ze jako substancję czynną zawierają podstawioną pochodną cykloheksano-1,4-diaminy o ogólnym wzorze I, w którym wszystkie symbole mają znaczenie określone w zastrz. 4, przy czym R1 i R2 oznaczają metyl.
23. Środki lecznicze według zastrz. 20, znamienne tym, że jako substancję czynną zawierają 3 podstawioną pochodną cykloheksano-1,4-diaminy o ogólnym wzorze I, w którym R3 jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, tiofenyl lub naftyl albo fenyl związany poprzez nasyconą, niepodstawioną grupę C1-4- alkilową.
24. Środki lecznicze według zastrz. 20, znamienne tym, że jako substancję czynną zawierają 3 podstawioną pochodną cykloheksano-1,4-diaminy o ogólnym wzorze I, w którym R3 jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, tiofenyl lub naftyl albo fenyl związany poprzez nasyconą, niepodstawioną grupę C1-4-alkilową.
25. Środki lecznicze według któregokolwiek z zastrz. 20-24, znamienne tym, że zawierają podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy, w których R4 oznacza atom wodoru.
26. Środki lecznicze według któregokolwiek z zastrz. 20-24, znamienne tym, że jako substancję czynną zawierają podstawioną pochodną cykloheksano-1,4-diaminy o ogólnym wzorze I, w który R4 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, albo C(O)-C1-3-alkil.
27. Środki lecznicze według któregokolwiek z zastrz. 20-22, znamienne tym, że jako substancję czynną zawierają podstawioną pochodną cykloheksano-1,4-diaminy o ogólnym wzorze I, w którym
R4 i R5 razem tworzą grupę o wzorze
PL 212 887 B1
28. Środki lecznicze według któregokolwiek z zastrz. 20-22, znamienne tym, że jako substancję czynną zawierają podstawioną pochodną cykloheksano-1,4-diaminy o ogólnym wzorze I, w którym R4 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru lub niepodstawiony C1-4-alkil (nasycony).
29. Środki lecznicze według któregokolwiek z zastrz. 20-28, znamienne tym, że jako substancję czynną zawierają podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy o ogólnym wzorze I, w którym 5
R5 jest wybrany z grupy obejmującej grupę C5-8-cykloalkilową, adamantanyl, indanyl, indolil, fluorenyl, acenaftyl, benzotiofenyl, benzotiazolil, benzo[1,2,5]tiadiazolil, benzotriazolil lub antracenyl.
30. Środki lecznicze według któregokolwiek z zastrz. 20-28, znamienne tym, że jako substancję czynną zawierają podstawioną pochodną cykloheksano-1,4-diaminy o ogólnym wzorze I, w którym R5 jest wybrany z grupy obejmującej -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -C(O)R12, -C(O)-CH2R12 lub -C(O)-CH2-CH2R12.
31. Środki lecznicze według zastrz. 30, znamienne tym, że jako substancję czynną zawierają podstawioną pochodną cykloheksano-1,4-diaminy o ogólnym wzorze I, w którym R11 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, nasycony C1-4-alkil lub grupę C(O)O-C1-4alkil (nasycony).
32. Środki lecznicze według zastrz. 30, znamienne tym, że jako substancję czynną zawierają pod12 stawioną pochodną cykloheksano-1,4-diaminy o ogólnym wzorze I, w którym R12 jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, benzotiofenyl, benzodioksolil, acenaftenyl lub indolil, każdorazowo niepodstawiony lub jednokrotnie podstawiony C1-4-alkilem, C1-4-alkoksylem, benzyloksylem, hydroksylem lub atomem F.
33. Zastosowanie podstawionej pochodnej cykloheksano-1,4-diaminy o ogólnym wzorze I w którym
R1 i R2 oznaczają metyl;
R3 jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, tiofenyl lub naftyl albo fenyl związany poprzez nasyconą, niepodstawioną grupę C1-4-alkiIową;
R4 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, niepodstawiony C1-4-alkil (nasycony); albo fenyl związany poprzez nasyconą, niepodstawioną grupę C1-4-alkilową; albo C(O)-C1-3-alkil;
R5 jest wybrany z grupy obejmującej grupę C5-8-cykloalkilową, adamantanyl, indanyl, indolil, fluorenyl, acenaftyl, benzotiofenyl, benzotiazolil, benzo[1,2,5]tiadiazolil, benzotriazolil, antracenyl, -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -C(O)R12, -C(O)-CH2R12 lub -C(O)-CH2-CH2R12.
przy czym R11 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, nasycony C1-4-alkil lub grupę C(O)O-C1-4-alkil (nasycony); a R12 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, fenyl, benzotiofenyl, benzodioksolil, acenaftenyl lub indolil, każdorazowo niepodstawiony lub jednokrotnie podstawiony C1-4-alkilem, C1-4-alkoksylem, benzyloksylem, hydroksylem lub atomem F;
albo R4 i R5 razem tworzą grupę o wzorze pod warunkiem, że
- gdy R3 oznacza fenyl, R4 nie może oznaczać grupy C1-6-alkilowej a R4 i R5 nie mogą razem tworzyć grupy o wzorze
PL 212 887 B1 ewentualnie w postaci racematów, czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereomerów, albo w postaci mieszanin stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereomerów, w dowolnym stosunku w mieszaninie, w przedstawionej postaci albo w formie ich kwasów albo ich zasad albo w postaci ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie albo soli fizjologicznie dopuszczalnych kwasów albo kationów, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia bólu, zwłaszcza bólu ostrego, neuropatycznego lub przewlekłego.
34. Zastosowanie podstawionej pochodnej cykloheksano-1,4-diaminy o ogólnym wzorze I w którym
R1 i R2 oznaczają metyl;
R3 jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, tiofenyl lub naftyl albo fenyl związany poprzez nasyconą, niepodstawioną grupę C1-4-alkilową;
R4 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, niepodstawiony C1-4-alkil (nasycony); albo C(O)-C1-3-alkil;
R5 jest wybrany z grupy obejmującej grupę C5-8-cykloalkilową adamantanyl, indanyl, indolil, fluorenyl, acenaftyl, benzotiofenyl, benzotiazolil, benzo[1,2,5]tiadiazolil, benzotriazolil, antracenyl, -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -C(O)R12, -C(O)-CH2R12 lub -C(O)-CH2-CH2R12, przy czym R11 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, nasycony C1-4-alkil lub grupę C(O)O-C1-4-alkil (nasycony); a R12 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, fenyl, benzotiofenyl, benzodioksolil, acenaftenyl lub indolil, każdorazowo niepodstawiony lub jednokrotnie podstawiony C1-4-alkilem, C1-4-alkoksylem, benzyloksylem, hydroksylem lub atomem F;
albo R4 i R5 razem tworzą grupę o wzorze ewentualnie w postaci racematów, czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereomerów, albo w postaci mieszanin stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereomerów, w dowolnym stosunku w mieszaninie, w przedstawionej postaci albo w postaci ich kwasów albo ich zasad albo w postaci ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie albo soli fizjologicznie dopuszczalnych kwasów albo kationów, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia bólu, zwłaszcza bólu ostrego, neuropatycznego lub przewlekłego.
PL 212 887 B1
35. Zastosowanie podstawionej pochodnej cykloheksano-1,4-diaminy o ogólnym wzorze I w którym
R1 i R2 oznaczają metyl;
R3 jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, tiofenyl lub naftyl albo fenyl związany poprzez nasyconą, niepodstawioną grupę C1-4-alkilową;
R4 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, niepodstawiony C1-4-alkil (nasycony); albo C(O)-C1-3-alkil;
R5 jest wybrany z grupy obejmującej grupę C5-8-cykloalkilową adamantanyl, indanyl, indolil, fluorenyl, acenaftyl, benzotiofenyl, benzotiazolil, benzo[1,2,5]tiadiazolil, benzotriazolil, antracenyl, -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -C(O)R12, -C(O)-CH2R12 lub -C(O)-CH2-CH2R12, przy czym R11 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, nasycony C1-4-alkil lub grupę C(O)O-C1-4-alkil (nasycony); a R12 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, fenyl, benzotiofenyl, benzodioksolil, acenaftenyl lub indolil, każdorazowo niepodstawiony lub jednokrotnie podstawiony C1-4-alkilem, C1-4-alkoksylem, benzyloksylem, hydroksylem lub atomem F;
albo R4 i R5 razem tworzą grupę o wzorze ewentualnie w postaci racematów, czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereomerów, albo w postaci mieszanin stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereomerów, w dowolnym stosunku w mieszaninie, w przedstawionej postaci albo w postaci ich kwasów albo ich zasad albo w postaci ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie albo soli fizjologicznie dopuszczalnych kwasów albo kationów, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia bólu, zwłaszcza bólu ostrego, neuropatycznego lub przewlekłego.
36. Zastosowanie podstawionej pochodnej cykloheksano-1,4-diaminy o ogólnym wzorze I
PL 212 887 B1 w którym
R1 i R2 oznaczają metyl;
3
R3 jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, tiofenyl lub naftyl albo fenyl związany poprzez nasyconą, niepodstawioną grupę C1-4-alkilową;
R4 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, albo C(O)-C1-3-alkil;
5
R5 jest wybrany z grupy obejmującej grupę C5-8-cykloalkilową adamantanyl, indanyl, indolil, fluorenyl, acenaftyl, benzotiofenyl, benzotiazolil, benzo[1,2,5]tiadiazolil, benzotriazolil, antracenyl,
-CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -C(O)R12, -C(O)-CH2R12 lub -C(O)-CH2-CH2R12, przy czym R11 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, nasycony C1-4-alkil lub grupę
C(O)O-C1-4-alkil (nasycony); a R12 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, fenyl, benzotiofenyl, benzodioksolil, acenaftenyl lub indolil, każdorazowo niepodstawiony lub jednokrotnie podstawiony C1-4-alkilem, C1-4-alkoksylem, benzyloksylem, hydroksylem lub atomem F;
ewentualnie w postaci racematów, czystych stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereomerów, albo w postaci mieszanin stereoizomerów, zwłaszcza enancjomerów lub diastereomerów, w dowolnym stosunku w mieszaninie, w przedstawionej postaci albo w formie ich kwasów albo ich zasad albo w postaci ich soli, zwłaszcza soli dopuszczalnych fizjologicznie albo soli fizjologicznie dopuszczalnych kwasów albo kationów, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia bólu, zwłaszcza bólu ostrego, neuropatycznego lub przewlekłego .
37. Zastosowanie według zastrz. 33 albo 34, znamienne tym, że stosuje się podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy, w których
R1 i R2 oznaczają metyl.
38. Zastosowanie według zastrz. 35, znamienne tym, że stosuje się podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy, w których
R1 i R2 oznaczają metyl.
39. Zastosowanie według zastrz. 36, znamienne tym, że stosuje się podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy, w których
R1 i R2 oznaczają metyl.
40. Zastosowanie według zastrz. 33 albo 35, albo 36, znamienne tym, że stosuje się podstawione pochodne cykloheksano1,4-diaminy, w których 3
R3 jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, tiofenyl lub naftyl albo fenyl związany poprzez nasyconą, niepodstawioną grupę C1-4-alkilową.
41. Zastosowanie według zastrz. 34, znamienne tym, że stosuje się podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy, w których 3
R3 jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, tiofenyl lub naftyl albo fenyl związany poprzez nasyconą, niepodstawioną grupę C1-4-alkilową.
42. Zastosowanie według któregokolwiek z zastrz. 32-41, znamienne tym, że stosuje się podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy, w których R4 oznacza atom wodoru.
43. Zastosowanie według któregokolwiek z zastrz. 33-41, znamienne tym, że stosuje się podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy, w których
R4 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, albo C(O)-C1-3-alkil.
44. Zastosowanie według któregokolwiek z zastrz. 33-35 albo 41, znamienne tym, że stosuje się podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy, w których
R4 i R5 razem tworzą grupę o wzorze
45. Zastosowanie według któregokolwiek z zastrz. 33-35 albo 36, znamienne tym, że stosuje się podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy, w których
R4 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru lub niepodstawiony C1-4-alkil (nasycony).
46. Zastosowanie według któregokolwiek z zastrz. 33-45, znamienne tym, że stosuje się podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy, w których
PL 212 887 B1 5
R5 jest wybrany z grupy obejmującej grupę C5-8-cykloalkilową, adamantanyl, indanyl, indolil, fluorenyl, acenaftyl, benzotiofenyl, benzotiazolil, benzo[1,2,5]tiadiazolil, benzotriazolil lub antracenyl.
47. Zastosowanie według któregokolwiek z zastrz. 33-45, znamienne tym, że stosuje się podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy, w których
R5 jest wybrany z grupy obejmującej -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -C(O)R12, -C(O)-CH2R12 lub -C(O)-CH2-CH2R12.
48. Zastosowanie według zastrz. 47, znamienne tym, że stosuje się podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy, w których
R11 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, nasycony C1-4-alkil lub grupę C(O)O-C1-4-alkil (nasycony);
R12 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, fenyl, benzotiofenyl, benzodioksolil, acenaftenyl lub indolil, każdorazowo niepodstawiony lub jednokrotnie podstawiony C1-4-alkilem, C1-4-alkoksylem, benzyloksylem, hydroksylem lub atomem F;
49. Zastosowanie według zastrz. 47, znamienne tym, że stosuje się podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy, w których
R12 jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, benzotiofenyl, benzodioksolil, acenaftenyl lub indolil, każdorazowo niepodstawiony lub jednokrotnie podstawiony C1-4-alkilem, C1-4-alkoksylem, benzyloksylem, hydroksylem lub atomem F.
50. Sposób wytwarzania podstawionych pochodnych cykloheksano-1,4-diaminy według któregokolwiek z zastrz. 1-19, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy:
a. chroniony grupami S1 i S2 cykloheksano-1,4-dion o wzorze II w obecności związku o wzorze HNR01R02 poddaje się reakcji z cyjankiem, korzystnie z cyjankiem potasu, otrzymując chronioną N-podstawioną pochodną 1-amino-4-oksocykloheksanokarbonitrylu o wzorze III po czym ewentualnie w dowolnej kolejności i ewentualnie kilkakrotnie acyluje się, alkiluje albo sulfonuje i/lub w przypadku związków, w których R01 i/lub R02 oznaczają atom wodoru chroniony grupą ochronną, przynajmniej jednokrotnie odszczepia się grupę ochronną i ewentualnie acyluje się, alkiluje albo sulfonuje i/lub w przypadku związków, w których R01 i/lub R02 atom wodoru, przynajmniej jednokrotnie wprowadza się grupę ochronną i ewentualnie acyluje się, alkiluje albo sulfonuje,
b. aminonitryl o wzorze III poddaje się reakcji z reagentami metaloorganicznymi, korzystnie 3 z odczynnikami Grignarda albo z reagentami organolitowymi o wzorze metal-R3, przy czym otrzymuje się związek o wzorze IVa
PL 212 887 B1 po czym ewentualnie w dowolnej kolejności i ewentualnie kilkakrotnie acyluje się, alkiluje albo sulfonuje i/lub w przypadku związków, w których R01 i/lub R02 oznaczają atom wodoru chroniony grupą ochronną, przynajmniej jednokrotnie odszczepia się grupę ochronną i ewentualnie acyluje się, alkiluje albo sulfonuje i/lub w przypadku związków, w których R01 i/lub oznaczają atom wodoru, przynajmniej jednokrotnie wprowadza się grupę ochronną i ewentualnie acyluje się, alkiluje albo sulfonuje,
c. od związku o wzorze IVa odszczepia się grupy ochronne S1 i S2, otrzymując 4-podstawioną pochodną 4-aminocykloheksanonu o wzorze IV po czym ewentualnie w dowolnej kolejności i ewentualnie kilkakrotnie acyluje się, alkiluje albo sulfonuje i/lub w przypadku związków, w których R01 i/lub R02 oznaczają atom wodoru chroniony grupą ochronną, przynajmniej jednokrotnie odszczepia się grupę ochronną i ewentualnie acyluje się, alkiluje albo sulfonuje i/lub w przypadku związków, w których R01 i/lub R02 oznaczają atom wodoru, przynajmniej jednokrotnie wprowadza się grupę ochronną i ewentualnie acyluje się, alkiluje albo sulfonuje,
d. 4-podstawioną pochodną 4-aminocykloheksanonu o wzorze IVa poddaje się redukującemu aminowaniu o wzorze V po czym ewentualnie w dowolnej kolejności i ewentualnie kilkakrotnie acyluje się, alkiluje albo sulfonuje i/lub w przypadku związków, w których R01 i/lub R02 i/lub R04 l/lub R05 oznaczają atom wodoru chroniony grupą ochronną, przynajmniej jednokrotnie odszczepia się grupę ochronną i ewentualnie acyluje się, alkiluje albo sulfonuje i/lub w przypadku związków, w których R01 i/lub R02 i/lub R04 i/lub R05 oznaczają atom wodoru, przynajmniej jednokrotnie wprowadza się grupę ochronną i ewentualnie acyluje się, alkiluje albo sulfonuje, aż do uzyskania związku o wzorze I, przy czym R1, R2, R3, R4 i R5 mają znaczenie podane dla grupy związków (A) o wzorze I, a
R01 i R02 niezależnie od siebie są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, zaopatrzony w grupę ochronną atom wodoru lub rodnik metylowy.
R04 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, zaopatrzony w grupę ochronną atom wodoru, lub niepodstawiony C1-4-alkil (nasycony),
PL 212 887 B1
R05 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, zaopatrzony w grupę ochronną atom wodoru, grupę C3-8-cykloalkilową, adamantyl, indanyl, indolil, fluorenyl, acenaftyl, benzotiofenyl, benzotiazo11 12 lil, benzo[1,2,5]tiadiazolil, benzotriazolil, antracenyl, -CHR11R
-C(O)R12, -C(O)-CH2R12
-CHR11-CH2R12,
-CHR11-CH2-CH2R1
Iub -C(O)-CH2-CH2R1
R11 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, nasycony C1-4-alkil lub grupę C(O)O-C1-4-al12 kil (nasycony) a R12 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, fenyl, benzotiofenyl, benzodioksolil, acenaftenyl lub indolil, każdorazowo niepodstawiony lub jednokrotnie podstawiony C1-4-alkilem, C1-4-alkoksylem, benzyloksylem, hydroksylem lub atomem F; albo R04 i R05 razem tworzą grupę o wzorze a S1 i S2 są niezależnie od siebie wybrane spośród grup ochronnych albo razem oznaczają grupę ochronną, korzystnie monoacetal.
51. Sposób wytwarzania podstawionych pochodnych cykloheksano-1,4-diaminy według któregokolwiek z zastrz. 1-19, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy:
a. chroniony grupami S1 i S2 cykloheksano-1,4-dion o wzorze II poddaje się redukującemu aminowaniu za pomocą związku o wzorze HNR04R05, otrzymując pochodną 4-aminocykloheksanonu o wzorze VI po czym ewentualnie w dowolnej kolejności i ewentualnie kilkakrotnie acyluje się, alkiluje albo sulfonuje i/lub w przypadku związków, w których R04 i/lub R05 oznaczają atom wodoru chroniony grupą ochronną, przynajmniej jednokrotnie odszczepia się grupę ochronną i ewentualnie acyluje się, alkiluje albo sulfonuje i/lub w przypadku związków, w których R04 i/lub R05 oznaczają atom wodoru, przynajmniej jednokrotnie wprowadza się grupę ochronną i ewentualnie acyluje się, alkiluje albo sulfonuje,
b. pochodną 4-aminocykloheksanonu o wzorze VI w obecności związku o wzorze HNR01R02 poddaje się reakcji z cyjankiem, korzystnie cyjankiem potasu, otrzymując pochodną cykloheksanononitrylu o wzorze VII
PL 212 887 B1 po czym ewentualnie w dowolnej kolejności i ewentualnie kilkakrotnie acyluje się, alkiluje albo sulfonuje i/lub w przypadku związków, w których R01 i/lub R02 i/lub R04 l/lub R05 oznaczają atom wodoru chroniony grupą ochronną, przynajmniej jednokrotnie odszczepia się grupę ochronną i ewentualnie acyluje się, alkiluje albo sulfonuje i/lub w przypadku związków, w których R01 i/lub R02 i/lub R04 i/lub R05 oznaczają atom wodoru przynajmniej jednokrotnie wprowadza się grupę ochronną i ewentualnie acyluje się, alkiluje albo sulfonuje,
c. pochodną cykloheksanononitrylu o wzorze VII poddaje się reakcji z reagentami metaloorga3 nicznymi, korzystnie z odczynnikami Grignarda albo z reagentami organolitowymi o wzorze metal-R3 i następnie odszczepia się grupy ochronne S1 i S2, przy czym otrzymuje się pochodną cykloheksano1,4-diaminy o wzorze V po czym ewentualnie w dowolnej kolejności i ewentualnie kilkakrotnie acyluje się, alkiluje albo sulfonuje i/lub w przypadku związków, w których R01 i/lub R02 i/lub R04 i/lub R05 oznaczają atom wodoru chroniony grupą ochronną, przynajmniej jednokrotnie odszczepia się grupę ochronną i ewentualnie acyluje się, alkiluje albo sulfonuje i/lub w przypadku związków, w których R01 i/lub R02 i/lub R04 i/lub R05 oznaczają atom wodoru, przynajmniej jednokrotnie wprowadza się grupę ochronną i ewentualnie acyluje się, alkiluje albo sulfonuje, aż do uzyskania związku o wzorze I, przy czym R1, R2, R3, R4 i R5 mają znaczenie podane dla związków o wzorze I, a
R01 i R02 niezależnie od siebie są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, zaopatrzony w grupę ochronną atom wodoru, lub rodnik metylowy,
R04 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, zaopatrzony w grupę ochronną atom wodoru lub niepodstawiony C1-4-alkil (nasycony),
R05 jest wybrany z grupy obejmującej zaopatrzony w grupę ochronną atom wodoru, grupę C5-8-cykloalkilową, adamantyl, indanyl, indolil, fluorenyl, acenaftyl, benzotiofenyl, benzotiazolil, benzo[1,2,5]tiadiazolil, benzotriazolil, antracenyl, -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, C(O)R12, (C(O)-CH2R12, lub -C(O)-CH2-CH2R12,
R11 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, nasycony C1-4-alkil lub grupę C(O)O-C1-4-alkil (nasycony) a R12 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, feny, benzotiofenyl, benzodioksolil, acenaftenyl lub indolil, każdorazowo niepodstawiony lub jednokrotnie podstawiony C1-4-alkilem, C1-4-alkoksylem, benzyloksylem, hydroksylem lub atomem F; albo R04 i R05 razem tworzą grupę o wzorze a S1 i S2 są niezależnie od siebie wybrane spośród grup ochronnych albo razem oznaczają grupę ochronną, korzystnie monoacetal.
PL 212 887 B1
52. Sposób wytwarzania podstawionych pochodnych cykloheksano-1,4-diaminy według zastrz. 50 albo 51, znamienny tym, że grupy ochronne przy atomie wodoru w R01 i/lub R02, R04 i/lub R05 są wybrane z grupy obejmującej grupę alkilową, benzylową albo karbaminianową, na przykład FMOC, Z albo Boc.
53. Sposób wytwarzania podstawionych pochodnych cykloheksano-1,4-diaminy według zastrz. 50, znamienny tym, że redukujące aminowanie w etapie d prowadzi się w obecności mrówczanu amonu, octanu amonu albo NaCNBH3.
54. Sposób wytwarzania podstawionych pochodnych cykloheksano-1,4-diaminy według zastrz. 50, znamienny tym, że zamiast redukującego aminowania za pomocą HNR04R05 w etapie d związek o wzorze IV poddaje się reakcji z hydroksyloaminą i po utworzeniu oksymu poddaje się redukcji.
55. Sposób wytwarzania podstawionych pochodnych cykloheksano-1,4-diaminy według zastrz. 51, znamienny tym, że w etapie b we wzorze HNR01R02 podstawnik R01 oznacza atom wodoru, do reakcji z cyjankiem stosuje się TMSCN i ewentualnie następnie wprowadza się grupę ochronną przy R01.
PL368851A 2001-05-09 2002-05-08 Podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy PL212887B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10123163A DE10123163A1 (de) 2001-05-09 2001-05-09 Substituierte Cyclohexan-1,4-diaminderivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL368851A1 PL368851A1 (pl) 2005-04-04
PL212887B1 true PL212887B1 (pl) 2012-12-31

Family

ID=7684562

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL366662A PL220595B1 (pl) 2001-05-09 2002-05-08 Podstawione pochodne 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy, sposób ich wytwarzania, zastosowanie oraz środek leczniczy zawierający te pochodne
PL368851A PL212887B1 (pl) 2001-05-09 2002-05-08 Podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy
PL02366631A PL366631A1 (pl) 2001-05-09 2002-05-09 Podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy o działaniu przeciwbiegunkowym i obwodowym przeciwbólowym

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL366662A PL220595B1 (pl) 2001-05-09 2002-05-08 Podstawione pochodne 2-pirydyno-cykloheksano-1,4-diaminy, sposób ich wytwarzania, zastosowanie oraz środek leczniczy zawierający te pochodne

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL02366631A PL366631A1 (pl) 2001-05-09 2002-05-09 Podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy o działaniu przeciwbiegunkowym i obwodowym przeciwbólowym

Country Status (31)

Country Link
US (3) US6998409B2 (pl)
EP (3) EP1392641B1 (pl)
JP (3) JP2004533439A (pl)
KR (2) KR20040002943A (pl)
CN (2) CN1307158C (pl)
AR (1) AR035883A1 (pl)
AT (2) ATE359260T1 (pl)
AU (3) AU2002312883B2 (pl)
BR (2) BR0209580A (pl)
CA (3) CA2446463C (pl)
CO (2) CO5540300A2 (pl)
CY (2) CY1106468T1 (pl)
CZ (2) CZ20033005A3 (pl)
DE (3) DE10123163A1 (pl)
DK (2) DK1392641T3 (pl)
EC (2) ECSP034830A (pl)
ES (2) ES2291486T3 (pl)
HK (2) HK1062911A1 (pl)
HU (3) HU228253B1 (pl)
IL (4) IL158784A0 (pl)
MX (3) MXPA03010134A (pl)
NO (2) NO326784B1 (pl)
NZ (2) NZ529334A (pl)
PE (1) PE20021094A1 (pl)
PL (3) PL220595B1 (pl)
PT (2) PT1392641E (pl)
RU (2) RU2321579C2 (pl)
SI (2) SI1385825T1 (pl)
SK (2) SK286617B6 (pl)
WO (3) WO2002090330A1 (pl)
ZA (2) ZA200309522B (pl)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10252665A1 (de) 2002-11-11 2004-06-03 Grünenthal GmbH 4-Aminomethyl-1-aryl-cyclohexylamin-Derivate
DE10252650A1 (de) * 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate
WO2004043902A1 (de) 2002-11-12 2004-05-27 Grünenthal GmbH 4-hydroxymethyl-1-aryl-cyclohexylamin-derivative
JP4206382B2 (ja) * 2002-11-19 2009-01-07 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 置換されたアリールチオウレアおよび関連化合物；ウイルス複製のインヒビター
US7378409B2 (en) * 2003-08-21 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
DE10360793A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE10360792A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE102004023501A1 (de) 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Oxosubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
DE102004023635A1 (de) 2004-05-10 2006-04-13 Grünenthal GmbH Heteroarylsubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
DE102004023632A1 (de) 2004-05-10 2005-12-08 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylcarbonsäure-Derivate
DE102004023508A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-08 Grünenthal GmbH Säurederivate substituierter Cyclohexyl-1,4-diamine
DE102004023506A1 (de) 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Kettenverlängerte substituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
DE102004023507A1 (de) 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylessigsäure-Derivate
DE102004023522A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
TW200600492A (en) * 2004-05-18 2006-01-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication
DE102005061428A1 (de) 2005-12-22 2007-08-16 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate
DE102006033109A1 (de) * 2006-07-18 2008-01-31 Grünenthal GmbH Substituierte Heteroaryl-Derivate
DE102006033114A1 (de) 2006-07-18 2008-01-24 Grünenthal GmbH Spirocyclische Azaindol-Derivate
DE102006035787A1 (de) 2006-07-28 2008-03-13 Tesa Ag Verfahren zum Stanzen von bei Raumtemperatur nicht tackigen hitzeaktivierbaren Klebmassen
US20080194557A1 (en) * 2007-01-18 2008-08-14 Joseph Barbosa Methods and compositions for the treatment of pain, inflammation and cancer
US8003692B2 (en) * 2007-06-15 2011-08-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions to inhibit edema factor and adenylyl cyclase
US20090215725A1 (en) * 2008-02-26 2009-08-27 Grunenthal Gmbh Substituted 4-aminocyclohexane derivatives
CN102046633B (zh) 2008-03-27 2015-03-25 格吕伦塔尔有限公司 取代的螺环状环己烷衍生物
WO2009118174A1 (de) * 2008-03-27 2009-10-01 Grünenthal GmbH Substituierte cyclohexyldiamine
JP5542119B2 (ja) 2008-03-27 2014-07-09 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング スピロ（５．５）ウンデカン誘導体
BR122013017393A2 (pt) 2008-03-27 2019-10-15 Grünenthal GmbH Compostos derivados substituídos de 4-aminociclohexano, medicamentos contendo pelo menos um composto e uso dos referidos compostos
CN102046591B (zh) 2008-03-27 2014-12-03 格吕伦塔尔有限公司 羟甲基环己胺
HUE026184T2 (en) 2008-03-27 2016-05-30 Gruenenthal Gmbh (Hetero-) aryl-cyclohexane derivatives
DK2324013T6 (en) 2008-07-21 2014-12-15 Purdue Pharma Lp Substituted bridged piperidine compounds of quinoxalintype and uses thereof
WO2010084160A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oryzon Genomics S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
US8859555B2 (en) 2009-09-25 2014-10-14 Oryzon Genomics S.A. Lysine Specific Demethylase-1 inhibitors and their use
US8946296B2 (en) 2009-10-09 2015-02-03 Oryzon Genomics S.A. Substituted heteroaryl- and aryl-cyclopropylamine acetamides and their use
WO2011106574A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Inhibitors for antiviral use
WO2011106106A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with hepadnaviridae
RS55348B1 (sr) 2010-04-19 2017-03-31 Oryzon Gnomics S A Inhibitori lizin specifične demetilaze-1 i njihova upotreba
EP2598482B1 (en) 2010-07-29 2018-04-04 Oryzon Genomics, S.A. Arylcyclopropylamine based demethylase inhibitors of lsd1 and their medical use
EP2598480B1 (en) 2010-07-29 2019-04-24 Oryzon Genomics, S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors
WO2012045883A1 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine inhibitors of oxidases
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
WO2012107498A1 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
IN2014CN03337A (pl) 2011-10-20 2015-07-03 Oryzon Genomics Sa
MX356344B (es) 2011-10-20 2018-05-23 Oryzon Genomics Sa Compuestos de (hetero)arilciclopropilamina como inhibidores de lsd1.
US12084472B2 (en) 2015-12-18 2024-09-10 Ardelyx, Inc. Substituted 4-phenyl pyridine compounds as non-systemic TGR5 agonists
TWI773657B (zh) 2015-12-18 2022-08-11 美商亞德利克斯公司 作爲非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之4-苯基吡啶化合物

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU172460B (hu) * 1975-10-03 1978-09-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 5,6-digidro-3h-pirimidin-4-ona
US4065573A (en) * 1976-06-03 1977-12-27 The Upjohn Company 4-Amino-4-phenylcyclohexanone ketal compositions and process of use
US4113866A (en) * 1977-04-01 1978-09-12 The Upjohn Company Analgetic compounds, compositions and process of treatment
US4447454A (en) * 1977-04-01 1984-05-08 The Upjohn Company Analgetic compounds, compositions and process of treatment
US5877277A (en) 1987-09-24 1999-03-02 Biomeasure, Inc. Octapeptide bombesin analogs
US4906655A (en) 1989-01-24 1990-03-06 Warner-Lambert Company Novel 1,2-cyclohexylaminoaryl amides useful as analgesic agents
US5153226A (en) 1989-08-31 1992-10-06 Warner-Lambert Company Acat inhibitors for treating hypocholesterolemia
FR2687147A1 (fr) 1992-02-11 1993-08-13 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives d'alpha-amino n-pyridyl benzene propanamide, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
US5620955A (en) 1993-06-18 1997-04-15 Peptide Technologies Corporation Bombesin receptor antagonists and uses thereof
US5565568A (en) 1995-04-06 1996-10-15 Eli Lilly And Company 2-acylaminopropanamides as tachykinin receptor antagonists
AU6772996A (en) 1995-08-21 1997-03-12 Eli Lilly And Company 2-acylaminopropanamides as growth hormone secretagogues
ES2253782T3 (es) 1996-08-22 2006-06-01 Warner-Lambert Company Llc Antagonistas de receptor de bombesina no peptidicos.
PT1049689E (pt) * 1998-01-19 2002-09-30 Pfizer Compostos de 4-(2-ceto-1-benzimidazolinil)piperidina como agonistas do receptor orl1
US20020169101A1 (en) 1999-05-10 2002-11-14 Gonzalez Maria Isabel Treatment of sexual dysfunction
GB0006289D0 (en) 2000-03-15 2000-05-03 Smithkline Beecham Plc New use
GB0012240D0 (en) * 2000-05-19 2000-07-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US20020028799A1 (en) 2000-07-06 2002-03-07 Naylor Alasdair Mark Treatment of male sexual dysfunction
US6991916B2 (en) 2000-07-14 2006-01-31 Pfizer Inc. Compounds for the treatment of sexual dysfunction
US7138397B2 (en) * 2000-10-06 2006-11-21 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Nitrogenous 5-membered ring compounds
US20020055759A1 (en) 2000-11-06 2002-05-09 Shibuya Terry Y. Bioactive surgical suture
AU2002225730A1 (en) 2000-11-16 2002-05-27 Smith Kline Beecham Corporation Compounds
BR0115364A (pt) 2000-11-17 2003-09-23 Warner Lambert Co Tratamento de disfunção sexual
GB2369117A (en) 2000-11-17 2002-05-22 Warner Lambert Co Bombesin receptor antagonists
KR20040062416A (ko) 2000-11-17 2004-07-07 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 봄베신 길항제를 이용한 성기능 장애의 치료
GB2369118A (en) 2000-11-17 2002-05-22 Warner Lambert Co Bombesin receptor antagonists
EP1333824B1 (en) 2000-11-17 2005-09-07 Warner-Lambert Company LLC Treatment of sexual dysfunction with bombesin receptor antagonists
US20030119714A1 (en) 2000-12-15 2003-06-26 Naylor Alasdair Mark Treatment of male sexual dysfunction

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002312883B2 (en) 2007-09-06
NO20034931D0 (no) 2003-11-05
SK13792003A3 (sk) 2004-06-08
HK1070049A1 (en) 2005-06-10
CA2446735A1 (en) 2002-11-14
PL366631A1 (pl) 2005-02-07
PL368851A1 (pl) 2005-04-04
RU2287523C2 (ru) 2006-11-20
AU2007202033B2 (en) 2010-02-04
ZA200309522B (en) 2005-02-23
IL158784A (en) 2009-09-01
US20040147741A1 (en) 2004-07-29
ECSP034831A (es) 2004-03-23
IL158782A0 (en) 2004-05-12
DK1392641T3 (da) 2007-07-16
CN1533374B (zh) 2013-08-21
SK286617B6 (sk) 2009-02-05
US20040162287A1 (en) 2004-08-19
HU228253B1 (en) 2013-02-28
US20040229872A1 (en) 2004-11-18
AU2007202033A1 (en) 2007-05-24
MXPA03010201A (es) 2006-02-09
SK287319B6 (sk) 2010-07-07
DK1385825T3 (da) 2007-11-05
CN1533374A (zh) 2004-09-29
ZA200309521B (en) 2004-09-28
SI1392641T1 (sl) 2007-10-31
IL158782A (en) 2010-04-15
HUP0400888A3 (en) 2008-03-28
ATE370120T1 (de) 2007-09-15
PL366662A1 (pl) 2005-02-07
NO326784B1 (no) 2009-02-16
ES2284876T3 (es) 2007-11-16
PL220595B1 (pl) 2015-11-30
NO20034930D0 (no) 2003-11-05
PT1385825E (pt) 2007-09-04
PE20021094A1 (es) 2003-01-25
EP1392641B1 (de) 2007-04-11
JP2004533439A (ja) 2004-11-04
NZ529147A (en) 2006-10-27
JP2005515959A (ja) 2005-06-02
EP1392641A1 (de) 2004-03-03
EP1385825B1 (de) 2007-08-15
AU2007202033B8 (en) 2010-03-04
CA2446463C (en) 2010-07-13
RU2003134147A (ru) 2005-05-20
DE50210707D1 (de) 2007-09-27
HUP0400888A2 (hu) 2004-07-28
WO2002090330A1 (de) 2002-11-14
HUP0400963A2 (hu) 2004-08-30
CY1106468T1 (el) 2012-01-25
KR100895778B1 (ko) 2009-05-08
US6998409B2 (en) 2006-02-14
CN1307158C (zh) 2007-03-28
KR20040017214A (ko) 2004-02-26
CA2446463A1 (en) 2002-11-14
SK13782003A3 (sk) 2004-04-06
AU2002341195B2 (en) 2007-01-04
CA2446461A1 (en) 2002-11-14
HK1062911A1 (en) 2004-12-03
DE10123163A1 (de) 2003-01-16
NZ529334A (en) 2004-10-29
CN1537100A (zh) 2004-10-13
MXPA03010134A (es) 2004-03-10
CA2446461C (en) 2011-04-26
WO2002090317A1 (de) 2002-11-14
CO5700725A2 (es) 2006-11-30
EP1385493A1 (de) 2004-02-04
AR035883A1 (es) 2004-07-21
SI1385825T1 (sl) 2008-02-29
MXPA03010195A (es) 2004-03-10
RU2321579C2 (ru) 2008-04-10
ECSP034830A (es) 2004-03-23
RU2003134145A (ru) 2005-05-20
HUP0400989A3 (en) 2011-08-29
BR0209579A (pt) 2004-06-22
CZ20033005A3 (en) 2004-03-17
CO5540300A2 (es) 2005-07-29
EP1385825A1 (de) 2004-02-04
CZ20032995A3 (cs) 2004-02-18
BR0209580A (pt) 2004-06-22
HUP0400989A2 (hu) 2004-08-30
NO20034930L (no) 2004-01-05
HU229288B1 (en) 2013-10-28
DE50209929D1 (de) 2007-05-24
PT1392641E (pt) 2007-05-31
NO328600B1 (no) 2010-03-29
WO2002089783A1 (de) 2002-11-14
KR20040002943A (ko) 2004-01-07
IL158784A0 (en) 2004-05-12
CY1108067T1 (el) 2014-02-12
JP2004528374A (ja) 2004-09-16
US7276518B2 (en) 2007-10-02
ATE359260T1 (de) 2007-05-15
ES2291486T3 (es) 2008-03-01
NO20034931L (no) 2004-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL212887B1 (pl) Podstawione pochodne cykloheksano-1,4-diaminy
US7232847B2 (en) 4-hydroxymethyl-1-aryl-cyclohexylamine compounds
DE10252667A1 (de) Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE10252665A1 (de) 4-Aminomethyl-1-aryl-cyclohexylamin-Derivate
DE10252650A1 (de) Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate
JP4208139B2 (ja) 置換された４−アミノシクロヘキサノール
PL217415B1 (pl) Podstawione 4-aminocykloheksanole, środek leczniczy zawierający podstawiony 4-aminocykloheksanol, zastosowanie podstawionego 4-aminocykloheksanolu oraz sposoby wytwarzania podstawionych 4-aminocykloheksanoli
US7678834B2 (en) Substituted 4-aminocyclohexanol compounds
ES2496215T3 (es) Derivados de 4-aminociclohexano sustituidos para el tratamiento del dolor