JP5542119B2 - スピロ(5.5)ウンデカン誘導体 - Google Patents
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Description
A1は、−N=又は−CR7=を表し、
A2は、−N=又は−CR8=を表し、
A3は、−N=又は−CR9=を表し、
A4は、−N=又は−CR10=を表し;
ただし、基A1、A2、A3及びA4の多くても2つは、好ましくは基A1、A2、A3及びA4の0、1又は2つは−N=を表し、
Y1、Y1'、Y2、Y2'、Y3、Y3'、Y4及びY4'は、それぞれ相互に無関係に、−H、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO2、−CHO、−R0、−C(=O)R0、−C(=O)H、−C(=O)OH、−C(=O)OR0、−C(=O)NH2、−C(=O)NHR0、−C(=O)N(R0)2、−OH、−OR0、−OC(=O)H、−OC(=O)R0、−OC(=O)OR0、−OC(=O)NHR0、−OC(=O)N(R0)2、−SH、−SR0、−SO3H、−S(=O)1−2−R0、−S(=O)1−2NH2、−NH2、−NHR0、−N(R0)2、−N+(R0)3、−N+(R0)2O−、−NHC(=O)R0、−NHC(=O)OR0、−NHC(=O)NH2、−NHC(=O)NHR0、−NHC(=O)N(R0)2からなる群から選択され;好ましくはそれぞれ無関係に、−H、−F、−Cl、−CN及び−C1〜C8−脂肪族基より成る群から選ばれるか、又はY1及びY1'、又はY2及びY2'、又はY3及びY3'、又はY4及びY4'は一緒になって=Oを表し;
Wは、−NR4−、−O−又は−S−を表し、好ましくは−NR4−又は−O−を表し;
R0は、それぞれ無関係に、−C1〜C8−脂肪族基、−C3〜C12−環状脂肪族基、−アリール、−ヘテロアリール、−C1〜C8−脂肪族基−C3〜C12−環状脂肪族基、−C1〜C8−脂肪族基−アリール、−C1〜C8−脂肪族基−ヘテロアリール、−C3〜C8−環状脂肪族基−C1〜C8−脂肪族基、−C3〜C8−環状脂肪族基−アリール又は−C3〜C8−環状脂肪族基−ヘテロアリールを表し;
R1及びR2は、相互に無関係に、−H又は−R0を表し;又はR1及びR2は、一緒になって−CH2CH2OCH2CH2−、−CH2CH2NR11CH2CH2−又は−(CH2)3−6−を表し;
R3は、−R0を表し;
R4は、−H、−R0、−COR12又は−S(=O)2R12を表し;
R5、R5'、R6、R6'、R7、R8、R9、R10、R18及びR19はそれぞれ相互に無関係に、−H、−F、−Cl、−Br、−I、−NO2、−CF3、−OR13、−SR13、−S(=O)2R13、−S(=O)2OR13、−S(=O)2NR14R15、−CN、−C(=O)OR13、−C(=O)NR13、−C(=O)NR0OR0、−NR14R15、−NHC(=O)R0、−NHC(=O)NHR0、−NHC(=O)N(R0)2、−NHC(=O)OR0、−NHS(=O)1−2R0、=O又は−R0を表し;又はR5及びR6は、一緒になって−(CH2)2−6−を表し、その際、個々の水素原子は−F、−Cl、−Br、−I、−NO2、−CF3、−OR13、−CN又は−C1〜C6−脂肪族基によって置き換えられてもよく;
R11は、それぞれ無関係に、−H、−R0又は−C(=O)R0を表し;
R12は、それぞれ無関係に、−H、−R0、−OR13又は−NR14R15を表し;
R13は、それぞれ無関係に、−H又は−R0を表し;
R14及びR15は、相互に無関係に、−H又は−R0を表し;又はR14及びR15は、一緒になって−CH2CH2OCH2CH2−、−CH2CH2NR16CH2CH2−又は−(CH2)3−6−を表し;
R16は、−H又は−C1〜C6−脂肪族基を表し;
その際、
「脂肪族基」は、それぞれ分枝又は非分枝の、飽和又はモノ又はポリ不飽和の、非置換又はモノ又はポリ置換された脂肪族炭化水素基であり;
「環状脂肪族基」は、それぞれ飽和又はモノ又はポリ不飽和の、非置換又はモノ又はポリ置換された、脂環状、単環状又は多環状の炭化水素基であり、この環炭素原子の数は、好ましくは記載された範囲内にあり(例えば、「C3〜C8−」環状脂肪族基は、好ましくは3、4、5、6、7又は8個の環炭素原子を有する);
その際、「脂肪族基」及び「環状脂肪族基」に関して、「モノ又はポリ置換された」とは、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO2、−CHO、=O、−R0、−C(=O)R0、−C(=O)−OH、−C(=O)OR0、−C(=O)NH2、−C(=O)NHR0、−C(=O)N(R0)2、−OH、−OR0、−OC(=O)H、−OC(=O)R0、−OC(=O)OR0、−OC(=O)NHR0、−OC(=O)N(R0)2、−SH、−SR0、−SO3H、−S(=O)1−2−R0、−S(=O)1−2NH2、−NH2、−NHR0、−N(R0)2、−N+(R0)3、−N+(R0)2O−、−NHC(=O)R0、−NHC(=O)OR0、−NHC(=O)NH2、−NHC(=O)NHR0、−NH−C(=O)N(R0)2、−Si(R0)3、−PO(OR0)2からなる群から相互に無関係に選択される置換基による1個もしくは数個の水素原子のモノもしくはポリ置換、例えば、1箇所、2箇所、3箇所又は全部の箇所の置換であると解釈され;
「アリール」とは、それぞれ無関係に、少なくとも1つの芳香環を有するが、環中にヘテロ原子を有していない炭素環状環系を表し、その際、このアリール基は、場合により、他の飽和、(部分)不飽和又は芳香族環系が縮合されてもよく、かつそれぞれのアリール基は、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されてもよく、その際これらのアリール置換基は同じ又は異なり、かつこのアリールのそれぞれ任意でかつ可能な位置にあることができ;
「ヘテロアリール」は、1、2、3、4又は5個のヘテロ原子を有する5員、6員又は7員の、環状芳香族基を表し、その際、このヘテロ原子は、同じ又は異なる窒素、酸素又は硫黄であり、このヘテロ環は不飽和であるか又はモノ又はポリ置換されてもよく;この複素環が置換された場合には、この複数の置換基は同じ又は異なり、かつへテロアリールの任意でかつ可能な位置に存在することができ;及びこの複素環は部分的に二環状又は多環状の系であることができ;
その際、「アリール」及び「ヘテロアリール」に関して、「モノ又はポリ置換された」とは、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO2、−CHO、=O、−R0、−C(=O)R0、−C(=O)OH、−C(=O)OR0、−C(=O)NH2、−C(=O)NHR0、−C(=O)−N(R0)2、−OH、−O(CH2)1−2O−、−OR0、−OC(=O)H、−OC(=O)R0、−OC(=O)OR0、−OC(=O)NHR0、−OC(=O)N(R0)2、−SH、−SR0、−SO3H、−S(=O)1−2−R0、−S(=O)1−2NH2、−NH2、−NHR0、−N(R0)2、−N+(R0)3、−N+(R0)2O−、−NHC(=O)R0、−NHC(=O)OR0、−NH−C(=O)NH2、−NHC(=O)NHR0、−NHC(=O)N(R0)2、−Si(R0)3、−PO(OR0)2より成る群から選ばれる置換基による環系の1個もしくは数個の水素原子のモノもしくはポリ置換であると解釈され;その際、場合により存在するN環原子はそれぞれ酸化されてもよい(N−オキシド)。
A2は、−N=又は−CR8=を表し、
R0は、それぞれ無関係に、−C1〜C8−脂肪族基、−C3〜C12−環状脂肪族基、−アリール、−ヘテロアリール、−C1〜C8−脂肪族基−C3〜C12−環状脂肪族基、−C1〜C8−脂肪族基−アリール、−C1〜C8−脂肪族基−ヘテロアリール、−C3〜C8−環状脂肪族基−C1〜C8−脂肪族基、−C3〜C8−環状脂肪族基−アリール又は−C3〜C8−環状脂肪族基−ヘテロアリールを表し;
R1は、−CH3を表し;
R2は、−H又は−CH3を表し;
又はR1及びR2は一緒になって−(CH2)3−4−を表し;
R3は、−C1〜C6−脂肪族基、−アリール、−ヘテロアリール、−C1〜C6−脂肪族基−アリール又は−C1〜C6−脂肪族基−ヘテロアリールを表し;
R5、R5'、R6、R6'、R8、R18、及びR19は、それぞれ相互に無関係に、−H、−F、−Cl、−Br、−I、−NO2、−CF3、−OR13、−SR13、−S(=O)2R13、−S(=O)2OR13、−S(=O)2NR14R15、−CN、−C(=O)OR13、−C(=O)NR13、−C(=O)NR0OR0、−NR14R15、−NHC(=O)R0、−NHC(=O)NHR0、−NHC(=O)N(R0)2、−NHC(=O)OR0、−NHS(=O)1−2R0、=O又は−R0を表し、
R13は、それぞれ無関係に、−H又は−R0を表し;
R14及びR15は、相互に無関係に、−H又は−R0を表すのが好ましい。
次の実施例は本発明の詳細な説明のために用いられるものであるが、本発明を限定するものではない。
a)構成要素合成−アルキン
トリフェニルホスフィンジヨージド
ヨウ素(13.0g、51mmol)及びトルエン(100mL)の懸濁液を20分間還流下で加熱した。生じた溶液を室温に冷却し、トリフェニルホスフィン(14.0g、53mmol)の無水ジエチルエーテル(100mL)中の溶液に滴下した。生じた黄色の沈殿物を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。
融点:140〜145℃。
トリフェニルホスフィンジヨージド(2.80g、5.4mmol)及びイミダゾール(1.04g、15.4mmol)の無水アセトニトリル(30mL)中の溶液に、アルゴン下で無水アセトニトリル(20mL)中の5−(トリエチルシリル)−4−ペンチン−1−オール(416mg、2.1mmol)の溶液を滴下し、室温で一晩中撹拌した。この粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(38g、20×2.5cm)によってシクロヘキサン/酢酸エチル(9:1)を用いて精製した。
1H-NMR (DMSO-d6): 0.51-0.57 (m, 6H); 0.92-0.97 (m, 9H); 1.90 (quint, 2H, J = 6.8 Hz); 2.35 (t, 2H, J = 6.8 Hz); 3.34 (t, 2H, J = 6.8 Hz)。
トリエチル−(5−ヨードペント−1−イニル)シラン(4.81g、15.6mmol)中の無水ジエチルエーテル(150mL)の溶液に、アルゴン下で−75℃で、tert−ブチルリチウム(18.4mL、31.2mmol)のペンタン中の1.7M溶液をカニューレを用いて直接この溶液に導入し、その際、内部温度を−70℃〜−75℃に保持した。−75℃で2時間撹拌した後に、4−(ジメチルアミノ)−4−フェニルシクロヘキサノン(3.39g、15.6mmol、合成は国際公開第2008009415号パンフレットを参照、ケトン構成単位Ket−10)の無水ジメチルエーテル(150mL)中の溶液をゆっくりと滴加し、−75℃で30分間撹拌し、この反応溶液を次いで室温に温めた。引き続き、この反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)を添加し、相を分離し、水相をジエチルエーテル(3×50mL)で抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(400g、20×7.5cm)により酢酸エチル/メタノール(9:1)を用いて精製した。
トリエチル−(5−ヨードペント−1−イニル)シラン(5.02g、16.3mmol)及びトリフェニルホスフィン(3.94g、15mmol)の無水エタノール(100mL)中の溶液を、4時間還流下で、そして一晩中50℃で撹拌し、引き続き更に7時間還流下で加熱した。この反応溶液を、引き続き真空中で濃縮し、この生じた黄色の結晶にジエチルエーテル(50mL)を添加し、撹拌した。ジエチルエーテルを再び真空中で濃縮し、この結晶に酢酸エチル(50mL)を添加した。冷蔵庫中で24時間置いた後に、結晶を吸引濾過し、冷たい酢酸エチル(50mL)で洗浄し、デシケータ中で五酸化リンを用いて乾燥した。
1H-NMR (DMSO-d6): 0.51 (q, J = 7.8, 6H); 0.88 (t, J = 7.9, 9H); 1.71 (t, J = 7.4, 2H); 2.48-2.55 (m, 2H); 3.52-3.62 (m, 2H); 7.68 (m, 15H)。
実施例番号1及び実施例番号2
工程1:
4−ジメチルアミノ−4−フェニル−1−[3−(2−トリエチルシラニル−1H−インドール−3−イル)プロピル]シクロヘキサノール
4−ジメチルアミノ−4−フェニル−1−(5−トリエチルシラニル−ペント−4−イニル)シクロヘキサノール(504mg、1.26mmol)、ヨードアニリン(331mg、1.51mmol)、[1,3−ビス−(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン]−(3−クロロピリジル)パラジウム(II)−クロリド(PEPPSI、171mg、0.25mmol)及び炭酸ナトリウム(668mg、6.3mmol)の混合物を30分間排気した(油ポンプ)。引き続きアルゴンでパージし、シュレンク器具を介して無水N,N−ジメチルホルムアミド(5mL、予めアルゴンで1時間パージした)をシリンジで添加した。この混合物を100℃で18時間撹拌し、その際、これは暗褐色に呈色した。その後、この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を数回トルエン(3×10mL)中に収容し、それぞれ再び濃縮し、水及び酢酸エチル(それぞれ20mL)に分配し、相を分離した。この水相を、酢酸エチル(2×30mL)で抽出し、この合わせた有機相を1Mチオ硫酸ナトリウム溶液(30mL)及び飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物(750mg)をフラッシュクロマトグラフィー(38g、20×2.5cm)によりクロロホルム/メタノール(97:3)を用いて精製した。得られた混合フラクション(489mg)をもう一回MPLC[LiChroprep Si60(15〜25μm)、130g、46×2.6cm]により、同様にクロロホルム/メタノール(97:3)を用いて精製した。
融点:79〜83℃。
1H-NMR (DMSO-d6): 0.87-0.92 (m, 6H); 0.93-0.98 (m, 9H); 1.25-1.32 (m, 2H); 1.45-1.52 (m, 2H); 1.57-1.70 (m, 4H); 1.76-1.84 (m, 2H); 1.89 (s, 6H); 2.12-2.23 (m, 2H); 2.73 (t, 2H, J = 7.7 Hz); 3.80 (s, 1H); 6.94 (t, 1H; J = 7.0 Hz); 7.05 (t, 1H; J = 7.0 Hz); 7.19-7.24 (m, 1H); 7.30-7.34 ( m, 4H); 7.36 (d, 1H; J = 8.2 Hz); 7.50 (d, 1H, J = 8.0 Hz); 10.35 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 3.3 (3C); 7.4 (3C); 25.8; 26.4; 28.4 (2C); 32.5 (2C); 37.7 (2C); 42.9; 58.8; 68.7; 109.3; 111.2; 117.8; 118.4; 121.1; 125.3; 126.0; 126.7 (2C); 127.2 (2C); 128.2; 129.7; 138.9。
4−ジメチルアミノ−1−[3−(1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−フェニルシクロヘキサノール
4−ジメチルアミノ−4−フェニル−1−[3−(2−トリエチルシラニル−1H−インドール−3−イル)プロピル]シクロヘキサノール(852mg、1.8mmol)の無水テトラヒドロフラン(50mL)中の溶液に、テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド−三水和物(1.66g、5.3mmol)を添加し、6時間還流下で、引き続き週末の間50℃で撹拌し、その後に真空中で濃縮した。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー(38g、20×2.5cm)によって酢酸エチル/メタノール(9:1)を用いて精製した。表題化合物80mgが得られ、これを一晩中シクロヘキサン(20mL)と共に撹拌した。更に、目的化合物406mgが得られ、これはまだ多量の不純物を含有していた。この混合物を、再度フラッシュクロマトグラフィー(38g、20×2.5cm)を用いて精製し、その際、まずシクロヘキサン/酢酸エチル(4:1)を展開剤として使用した。目的化合物を含有する全体のフラクションを、シクロヘキサンで上記のように処理した。
1H-NMR (CDCl3): 1.36-1.48 (m, 2H); 1.63-1.71 (m, 2H); 1.76-1.90 (m, 5H); 1.95-2.01 (m, 2H); 2.03 (s, 6H); 2.13-2.26 (m, 2H); 2.80 (t, 2H, J = 7.23 Hz); 7.01 (s, 1H); 7.31 (t, 1H, J = 7.3 Hz); 7.19 (t, 1H, J = 7.4 Hz); 7.26 (s, 2H); 7.31-7.39 (m, 4H); 7.62 (d, 1H; J=7.8 Hz); 7.95 (br s, 1H)。
N,N−ジメチル−4’−フェニル−2,3,4,9−テトラヒドロスピロ[カルバゾール−1,1’−シクロヘキサン]−4’−アミン
(実施例番号1、極性ジアステレオマー及び実施例番号2、無極性ジアステレオマー)
4−ジメチルアミノ−1−[3−(1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−フェニルシクロヘキサノール(320mg、0.85mmol)の無水ジクロロメタン(20mL)中の懸濁液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル(755mg、617μL、3.4mmol)を添加し、その際、透明な褐色の溶液が生成し、これを室温で14日間撹拌した。この反応溶液を、引き続きジクロロメタン(10mL)で希釈し、1N炭酸ナトリウム溶液(2×10mL)、水及び飽和塩化ナトリウム溶液(それぞれ10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この残留物(270mg)にメタノール(30mL)を添加し、一晩中室温で撹拌し、その際、淡色の固体が形成され、これを濾別し、少量のメタノール(2mL)で洗浄した。
得られたジアステレオマー混合物を分取HPLCを用いて分離した[カラム:Gemini 5μ C18、250×4.6mm;溶離剤:CH3CN:H2O:DEA=750:250:1;1ml/min]
実施例番号1(極性のジアステレオマー):保持時間:10.65min、MH+:359.3。
収量:37mg
実施例番号2(無極性のジアステレオマー):保持時間:18.05min、MH+:359.3。
収量:56mg。
工程1:
4−ジメチルアミノ−1−[3−(5−フルオロ−2−トリエチルシラニル−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−フェニルシクロヘキサノール
4−ジメチルアミノ−4−フェニル−1−(5−トリエチルシラニル−ペント−4−イニル)シクロヘキサノール(525mg、1.31mmol)、4−フルオロ−2−ヨードアニリン(374mg、1.58mmol)、[1,3−ビス−(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン]−(3−クロロピリジル)パラジウム(II)−クロリド(PEPPSI、178mg、0.26mmol)及び炭酸ナトリウム(694mg、6.6mmol)の混合物を30分間排気した(油ポンプ)。引き続きアルゴンでパージし、シュレンク器具を介して無水N,N−ジメチルホルムアミド(5mL、予めアルゴンで1時間パージした)をシリンジで添加した。この混合物を100℃で18時間撹拌し、その際、これは暗褐色に呈色した。その後、この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を数回トルエン(3×10mL)中に収容し、それぞれ再び濃縮し、水及び酢酸エチル(それぞれ20mL)に分配し、相を分離した。この水相を、酢酸エチル(2×30mL)で抽出し、この合わせた有機相を1Mチオ硫酸ナトリウム溶液(30mL)及び飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物(1.10g)をフラッシュクロマトグラフィー(50g、20×3.0cm)によりクロロホルム/メタノール(97:3)を用いて精製した。
融点:48〜50℃
1H-NMR (DMSO-d6): 0.83-0.99 (m, 15H); 1.23-1.34 (m, 2H); 1.43-1.52 (m, 2H); 1.55-1.64 (m, 6H); 1.72-1.85 (m, 2H); 1.89 (s, 6H); 2.69 (t, 2H, J = 7.5 Hz); 3.84 (s, 1H); 6.89 (dt, 1H, J = 2.5, 9.3 Hz); 7.22 (dd, 2H, J = 2.5, 10.1 Hz); 7.29-7.36 (m, 5H); 10.48 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 3.2 (3C); 7.3 (3C); 25.6; 26.3; 28.4 (2C); 32.5 (2C); 37.7 (2C); 42.7; 58.8; 68.7; 102.7 (d, J = 22 Hz); 109.2 (d, J = 27 Hz), 112.0; 125.3; 126.0; 126.7 (2C); 127.2 (2C); 128.2 (d, J = 9. Hz); 132.5; 135.6; 139.1; 156.4 (d, J = 230 Hz)。
4−ジメチルアミノ−1−[3−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−フェニルシクロヘキサノール
4−ジメチルアミノ−1−[3−(5−フルオロ−2−トリエチルシラニル−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−フェニルシクロヘキサノール(350mg、0.69mmol)の無水テトラヒドロフラン(25mL)中の溶液にテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド−三水和物(868mg、2.8mmol)を添加し、還流下で6時間、引き続き室温で一晩中撹拌した。その後にこの反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(18g、20×2.0cm)により酢酸エチル/メタノール(9:1)で精製した。
融点:199〜200℃
1H-NMR (DMSO-d6): 1.31 (d, 2H, J = 13.2 Hz); 1.44-1.48 (m, 2H); 1.61 (t, 2H, J = 10.9 Hz); 1.67-1.74 (m, 2H); 1.80 (d, 2H; J = 12.7 Hz); 1.90 (s, 6H); 2.18 (d, 2H, J = 13.3 Hz); 2.64 (t, 2H, J = 7.4 Hz); 3.81 (s, 1H); 6.89 (dt, 1H; J = 2.5, 9.2 Hz); 7.18 (d, 1H, J = 2.2); 7.23 ( dd, 2H, J = 2.5, 10.1 Hz); 7.30 (d, 1H, J = 4.6 Hz); 7.32-7.36 (m, 4H); 10.82 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 23.6 25.2; 28.5 (2C); 32.6 (2C); 37.7 (2C); 42.4; 58.8; 68.8; 102.9 (d, J = 23 Hz); 108.7 (d, J = 26 Hz), 112.1 (d, J = 9 Hz); 115.2; 124.2; 126.0; 126.7 (2C); 127.2 (2C); 127.4 (d, J = 9 Hz); 132.9; 139.1; 156.5 (d, J = 229 Hz)。
6−フルオロ−N,N−ジメチル−4’−フェニル−2,3,4,9−テトラヒドロスピロ[カルバゾール−1,1’−シクロヘキサン]−4’−アミン(実施例番号3、極性のジアステレオマー及び実施例番号4、無極性のジアステレオマー)
4−ジメチルアミノ−1−[3−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−フェニルシクロヘキサノール(365mg、0.92mmol)の無水ジクロロメタン(50mL)中の懸濁液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル(822mg、671μL、3.70mmol)を添加し、室温で10日間撹拌した。この反応溶液を、引き続きジクロロメタン(10mL)で希釈し、1N炭酸ナトリウム溶液(2×10mL)、水及び飽和塩化ナトリウム溶液(それぞれ10mL)で洗浄し、この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この残留物(249mg)にメタノール(50mL)を添加し、週末の間室温で撹拌し、その際、淡色の固体が形成され、これを濾別し、少量のメタノール(2mL)で洗浄した。
得られたジアステレオマー混合物を分取HPLCを用いて分離した[カラム:Gemini 5μ C18、250×4.6mm;溶離剤:CH3CN:H2O=750:250;1ml/min]
実施例番号3(極性のジアステレオマー):保持時間:10.91min、MH+:377.0
収量:8mg
実施例番号4(無極性のジアステレオマー):保持時間:17.51min、MH+:377.3。
収量:50mg。
工程1:
4−ジメチルアミノ−4−フェニル−1−[3−(2−トリエチルシラニル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル)プロピル]−シクロヘキサノール
4−ジメチルアミノ−4−フェニル−1−(5−トリエチルシラニル−ペント−4−イニル)シクロヘキサノール(741mg、1.85mmol)、4−アミノ−3−ヨードピリジン(488mg、2.22mmol)、[1,3−ビス−(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン]−(3−クロロピリジル)パラジウム(II)−クロリド(PEPPSI、251mg、0.37mmol)及び炭酸ナトリウム(980mg、9.25mmol)の酸素不含のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)の懸濁液を、100℃で20時間撹拌した。引き続き、この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を再びトルエン(10mL)中に収容し、それぞれ再び真空中で濃縮し、この残留物を酢酸エチル(30mL)及び水(30mL)中に収容し、この有機相を水(2×15mL)及びチオ硫酸ナトリウム溶液(2×25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(38g、20×2.5cm)によって酢酸エチル/メタノール(4:1)を用いて精製した。
融点:89〜102℃
1H-NMR (DMSO-d6): 0.86-0.99 (m, 15H); 1.23-1.34 (m, 2H); 1.45-1.87 (m, 7H); 1.92 (s, 6H); 2.08-2.25 (m, 2H); 2.79 (t, 2H, J = 7.4 Hz); 3.87 (s, 1H); 7.18-7.28 (m, 1H); 7.34 (d, 6H, J = 4.0 Hz); 8.11 (d, 1H, J = 5.8 Hz); 8.84 (s, 1H); 10.86 (s, 1H)。
4−ジメチルアミノ−4−フェニル−1−[3−(1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル)プロピル]シクロヘキサノール
4−ジメチルアミノ−4−フェニル−1−[3−(2−トリエチルシラニル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル)プロピル]シクロヘキサノール(410mg、0.83mmol)の無水テトラヒドロフラン(25mL)中の溶液に、テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド−三水和物(1.05g、3.32mmol)を添加し、6時間還流下で煮沸した。この反応混合物を引き続き真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(38g、20×2.5cm)により酢酸エチル/メタノール(2:1)で精製した。この生成物をジクロロメタン(40mL)中に収容し、この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.21-1.36 (m, 2H); 1.42-1.50 (m, 2H); 1.54-1.68 (m, 2H); 1.71-1.80 (m, 2H); 1.94 (s, 6H); 2.10-2.24 (m, 2H); 2.74 (t, 2H, J = 7.3 Hz); 3.87 (s, 1H); 7.20-7.30 (m, 2H); 7.32-7.40 (m, 6H); 8.14 (d, 1H, J = 5.8 Hz); 8.85 (s, 1H); 11.25 (s, 1H)。
N,N−ジメチル−4−フェニル−5’,7’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,6’−ピリド[4,3−b]インドール]−4−アミン(実施例番号5、ジアステレオマー)
4−ジメチルアミノ−4−フェニル−1−[3−(1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル)プロピル]シクロヘキサノール(172mg、0.39mmol)の無水ジクロロメタン(30mL)中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル(409mg、334μL、1.84mmol)を添加し、室温で10日間撹拌した。引き続き、この反応混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、その後でまず1N炭酸ナトリウム溶液(2×10mL)で、次いで水及び飽和塩化ナトリウム溶液(それぞれ10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。この残留物(131mg)をメタノール(15mL)中に収容し、室温で一晩中撹拌し、真空中で濃縮した。
この得られた粗製生成物を分取HPLCを用いて分離した[カラム:Gemini 5μ C18 110A、250×21.2mm;溶離剤:CH3CN:H2O:DEA=40:60:0.1;15ml/min]
実施例番号5(ジアステレオマー):保持時間:9.96min、MH+:360.2。
収量:17mg。
工程1:
4−アゼチジン−1−イル−4−フェニル−1−(5−トリエチルシリルペント−4−イニル)シクロヘキサノール
加熱された装置中で、アルゴン下でトリエチル−(5−ヨードペント−1−イニル)シラン(5.26g、17.1mmol)の無水ジエチルエーテル(150mL)中の溶液中で、−70℃〜−75℃の内部温度で、tert−ブチルリチウムのペンタン(20.1mL、34.1mmol)中の1.7M溶液をゆっくりと滴下した。120分後に、この温度で、4−アゼチジン−1−イル−4−フェニルシクロヘキサン(3.92g、17.1mmol)の無水ジエチルエーテル(100mL)中の溶液をゆっくりと滴下し、30分間後撹拌した。この反応溶液を室温に温め、飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)を添加した。この相を分離し、水相をジエチルエーテル(3×50mL)で抽出した。この合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この残留物(6.86g)をフラッシュクロマトグラフィー(400g、20×7.5cm)によりシクロヘキサン/酢酸エチル(2:1)を用いて精製した。
1H-NMR (DMSO-d6): 0.55 (q, 6H; J = 7.8 Hz); 0.96 (t, 9H, J = 7.9 Hz); 1.24-1.92 (m, 14H); 2.19-2.26 (m, 2H); 2.83 (t, 4H, J = 6.8 Hz); 3.85 (s, 1H); 7.24-7.42 (m, 5H).
13C-NMR (DMSO-d6): 4.0; 7.3; 19.7; 22.3; 29.9; 32.7; 41.2; 46.0; 57.4; 68.6; 80.9; 109.5; 126.2; 126.8; 127.5; 139.7.
LC-MS: m/z: [M+1]+= 412.4, Rt 3.3 min。
4−(アゼチジン−1−イル)−4−フェニル−1−[3−(2−(トリエチルシリル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]シクロヘキサノール
4−アゼチジン−1−イル−4−フェニル−1−(5−トリエチルシリルペント−4−イニル)シクロヘキサノール(1.20g、2.91mmol)、2−ヨードアニリン(766mg、3.50mmol)、[1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン]−3−クロロピリジル−パラジウム(II)−クロリド(PEPPSI、198mg、0.29mmol)及び炭酸ナトリウム(1.54g、14.6mmol)の混合物を30分間排気した(油ポンプ)。引き続きアルゴンでパージし、シュレンク器具を介して無水N,N−ジメチルホルムアミド(5mL、予めアルゴンで1時間パージした)をシリンジで添加した。このバッチを100℃で18時間撹拌し、その際、前記溶液は暗褐色に呈色した。引き続き、この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物にトルエンを数回添加し(3×30mL)、その都度濃縮した。この残留物を水と酢酸エチル(それぞれ100mL)に分配し、この相を分離し、水相を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。この合わせた有機相を、1Mチオ硫酸ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液(それぞれ50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この残留物(1.59g)をフラッシュクロマトグラフィー(100g、20×4.0cm)によりジクロロメタン/メタノール(95:5)を用いて精製した。
融点:50〜52℃
1H-NMR (DMSO-d6): 0-88-0.92 (m, 6H); 0.94-0.99 (m, 9H); 1.25-1.30 (m, 2H); 1.47-1.52 (m, 2H); 1.57-1.71 (m, 10H); 1.80-1.90 (m, 2H); 2.71-2.76 (m, 2H); 2.78-2.85 (m, 2H); 3.76 (s, 1H); 6.95 (ddd, 1H, J = 1.0, 7.0, 7.9 Hz); 7.05 (ddd, 1H, J = 1.1; 6.9, 8.1 Hz); 7.24-7.28 (m, 2H); 7.29-7.34 (m, 2H); 7.36-7.39 (m, 2H); 7.51 (d, 1H, J = 7.7 Hz); 10.36 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 3.2; 7.4; 15.5; 25.8; 26.4; 26.8; 32.5; 46.0; 57.3; 68.7; 111.2; 117.8; 118.4; 121.1; 125.3; 126.2; 126.8; 127.4; 128.2; 129.8; 138.9.
LC-MS: m/z: [M+1]+= 504.4, Rt 3.2 min。
4−アゼチジン−1−イル−1−[3−(1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−フェニルシクロヘキサノール
4−(アゼチジン−1−イル)−4−フェニル−1−[3−(2−(トリエチルシリル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]シクロヘキサノール(740mg、1.5mmol)の無水テトラヒドロフラン(50mL)中の溶液にテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド−三水和物(1.86g、5.9mmol)を添加し、まず還流下で6時間、次いで室温で一晩中撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(100g、20×4.0cm)により酢酸エチル/メタノール(9:1)で精製した。
融点:176〜180℃
1H-NMR (DMSO-d6): 1.26-1.34 (m, 2H); 1.46-1.50 (m, 2H); 1.57-1.77 (m, 8H); 1.81-1.89 (m, 2H); 2.68 (t, 2H, J = 7.4 Hz); 2.80-2.88 (m, 4H); 3.76 (s, 1H); 6.97 (t, 1H; J= 7.4 Hz); 7.05 (t, 1H, J = 7.2 Hz); 7.10 (d, 1H, J = 2.1 Hz); 7.26 (t, 1H, J = 7.0 Hz); 7.33 (d, 3H, J = 8.0 Hz); 7.39 (t, 2H, J = 7.5 Hz); 7.51 (d, 1H, J = 7.8 Hz); 10.71 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 15.6; 23.7; 25.4; 26.9; 32.7; 42.5; 46.0; 57.3; 68.7; 111.2; 114.9; 117.9; 118.3; 120.6; 122.0; 126.2; 126.8; 127.2; 127.5; 136.2; 139.9.
LC-MS: m/z: [M+1]+= 289.3, Rt 2.0 min。
4’−(アセチジン−1−イル)−4’−フェニル−2,3,4,9−テトラヒドロスピロ[カルバゾール−1,1’−シクロヘキサン]2−ヒドロキシプロパン−1,2,3−トリカルボキシラート(実施例番号6、ジアステレオマー)
4−アゼチジン−1−イル−1−[3−(1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−フェニルシクロヘキサノール(337mg、0.87mmol)の無水ジクロロメタン(50mL)中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル(771mg、629μL、3.47mmol)を添加し、室温で48時間撹拌した。引き続き、この反応溶液を連続して1N炭酸ナトリウム溶液(2×30mL)、水及び飽和塩化ナトリウム溶液(それぞれ30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物(304mg)にメタノール(50mL)を添加し、室温で一晩中撹拌し、その際、淡色の固体が生成した。この溶剤をデカントにより除去し、濾液を真空中で濃縮し、この残留物に繰り返しメタノール(3×20mL)を添加し、それぞれデカントした。メタノール不溶性のこのバッチを真空中で乾燥した。精製のために、この生成物をクエン酸を用いてクエン酸塩として沈殿させた。
収量:100mg、ベージュ色の発泡体
LC-MS : m/z: [M+H]+= 371.3, Rt = 4.1 min。
工程1:
1−ブチル−N,N−ジメチル−4−(5−トリエチルシリル)ペント−4−イニリデン)シクロヘキサンアミン
加熱された装置中のトリフェニル−(5−トリメチルシリルペント−4−イニル)ホスホニウムヨージド(4.40g、7.7mmol)の無水テトラヒドロフラン(200mL)中の懸濁液に、−78℃でゆっくりとアルゴン下でn−ブチルリチウムのヘキサン(3.1mL、7.7mmol)中の2.5M溶液を滴下した。−40℃で30分間撹拌した後に、再び−78℃に冷却し、この温度で4−ブチル−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキサノン(2.20g、10.1mmol)の無水テトラヒドロフラン(20mL)中の溶液をゆっくりと滴下し、30分間後撹拌した。この反応溶液を室温に温め、飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)を添加した。引き続きこのpH(7)を4N水酸化ナトリウム溶液で9〜10に調節した。この相を分離し、水相をジエチルエーテル(3×50mL)で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この残留物(5.40g)をフラッシュクロマトグラフィー(200g、20×5.7cm)によりシクロヘキサン/酢酸エチル(1:1)を用いて精製した。
1H NMR (DMSO-d6): 0.52 (q, J = 7.8 Hz, 6H); 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 0.93 (t, J = 7.8 Hz, 9H); 1.04-1.40 (m, 12H); 1.60-1.70 (m, 2H); 2.07-2.14 (m, 2H); 2.16 (s, 6H); 2.19-2.29 (m, 2H); 5.07 (t, J = 6.9 Hz, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 4.0; 7.3; 14.0; 22.9; 23.0; 23.2; 25.7; 25.9; 30.2; 31.2; 32.3; 32.8; 37.0; 56.1; 81.5; 109.5; 119.2; 139.7.
LC-MS: m/z: [M+1]+= 362.4, Rt 3.8 min。
1−ブチル−N,N−ジメチル−4−[3−(2−(トリエチルシリル)−1H−インドール−3−イル)プロピリデン]シクロヘキサンアミン
1−ブチル−N,N−ジメチル−4−(5−トリエチルシリル)ペント−4−イニリデン)シクロヘキサンアミン(1.80g、5.0mmol)、2−ヨードアニリン(1.31g、6.0mmol)、[1,3−ビス−(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン]−(3−クロロピリジル)パラジウム(II)−クロリド(PEPPSI、340mg、0.5mmol)及び炭酸ナトリウム(2.65g、25mmol)の混合物を30分間排気した(油ポンプ)。引き続きアルゴンでパージし、シュレンク器具を介して無水N,N−ジメチルホルムアミド(5mL、予めアルゴンで1時間パージした)をシリンジで添加した。この反応混合物を100℃で18時間撹拌し、その際、これは暗褐色に呈色した。この反応溶液を引き続き真空中で濃縮し、残留物にトルエンを数回添加し(3×50mL)、その都度濃縮した。この残留物を水と酢酸エチル(それぞれ100mL)に分配し、この相を分離し、水相を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。この合わせた有機相を、1Mチオ硫酸ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液(それぞれ50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物(2.33g)をフラッシュクロマトグラフィー(100g、20×4.0cm)によりジクロロメタン/メタノール(95:5)を用いて精製した。
1H-NMR (DMSO-d6): 0.85-0.95 (m, 18H); 1.03-1.17 (m, 4H); 1.19-1.35 (m, 4H); 1.44-1.65 (m, 2H); 1.77-1.95 (m, 2H); 1.98-2.09 (m, 2H); 2.16 (m, 6H); 2.22-2.30 (m, 2H); 2.73-2.78 (m, 2H); 5.18 (br s, 1H); 6.95 (ddd, J = 7.9, 7.0, 1.0 Hz, 1H); 7.04 (ddd, J = 8.1, 6.9; 1.1 Hz, 1H); 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 10.38 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 3.3; 7.3; 13,9; 22.9; 23.1; 25.7; 26.4; 29.5; 30.1; 31.2; 32.1; 37.0; 54.8; 111.2; 117.8; 118.4, 121.1; 124.3; 128.1; 130.0; 139.0.
LC-MS: m/z: [M+1]+= 453.4, Rt 4.0 min。
4−[3−(1H−インドール−3−イル)プロピリデン]−1−ブチル−N,N−ジメチルシクロヘキサンアミン
1−ブチル−N,N−ジメチル−4−[3−(2−(トリエチルシリル)−1H−インドール−3−イル)プロピリデン]シクロヘキサンアミン(1.20g、2.7mmol)の無水テトラヒドロフラン(100mL)中の溶液に、テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド−三水和物(3.34g、10.6mmol)を添加し、還流下で7時間、次いで室温で18時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(100g、20×4.0cm)によりジクロロメタン/メタノール(9:1)で精製した。目的化合物517mgが得られ、これはしかしながら塩(恐らく塩酸塩)として存在した。これを、飽和炭酸カリウム溶液(50mL)に収容し、この溶液をジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。この合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、純粋な目的化合物457mgが得られた。更に、テトラブチルアンモニウム塩でまだ汚染されている目的化合物379mgが得られた。フラッシュクロマトグラフィー(18g、20×2.0cm)によるジクロロメタン/メタノール(9:1)を用いた新たな精製により、しかしながら更に32mgの純粋な目的化合物が生じただけであった。
1H-NMR (DMSO-d6): 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.00-1.15 (m, 2H); 1.18-1.31 (m, 6H); 1.48-1.64 (m, 2H); 1.82-1.89 (m, 1H); 1.99-2.10 (m, 2H); 2.13 (s, 6H); 2.18-2.27 (m, 1H); 2.29-2.37 (m, 2H); 2.69 (t, J = 7.4 Hz, 2H); 5.14 (t, J = 6.8 Hz, 1H); 6.95 (t, J = 7.4 Hz, 1H); 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.08 (s, 1H); 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 10.70 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6):14.0; 22.9; 23.2; 25.3; 25.8; 27.7; 30.2; 31.2; 32.0; 32.8; 37.0; 56.1; 111.2; 114.3; 117.9; 118.2; 120.6; 120.8; 122.1; 127.2; 136.2; 138.5.
LC-MS: m/z: [M+1]+= 339.3, Rt 3.1 min。
N,N−ジメチル−N−(4−ブチル−2’,3’,4’,9’−テトラヒドロ−1H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−カルバゾール]−4−イル)アミン(実施例番号7、極性のジアステレオマー及び実施例番号8、無極性のジアステレオマー)
4−[3−(1H−インドール−3−イル)プロピリデン]−1−ブチル−N,N−ジメチルシクロヘキサンアミン(289mg、0.85mmol)の無水トルエン(10mL)中の溶液に、p−トルエンスルホン酸(323mg、1.7mmol)を添加し、100℃で18時間撹拌した。この反応溶液を、引き続きジクロロメタン(30mL)で希釈し、連続して1N炭酸ナトリウム溶液(2×30mL)、水及び飽和塩化ナトリウム溶液(それぞれ30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物(272mg)にメタノール(100mL)を添加し、室温で一晩中撹拌し、その際、極めて少量の沈殿物が生成した(淡色の固体)。1H−NMRスペクトル及びLC−MSデータは2つの異性体であることを示し、この1H−NMRスペクトルから、この異性体が約1:1の比率で存在しかつオレフィン性副生成物が多くても極めて少量存在することが明らかとなった。この反応溶液を真空中で濃縮した(259mg、90%)。このジアステレオマー混合物を分取HPLCにより分離した。
LC-MS: m/z: [M+1]+= 339,3, Rt 4,4 min.
実施例番号8:無極性のジアステレオマー(86mg、30%)
LC-MS: m/z: [M+1]+= 339,3, Rt 4,7 min。
工程1:
4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−(5−(トリエチルシリル)ペント−4−イニル)シクロヘキサノール
加熱された装置中のトリエチル−(5−ヨードペント−1−イニル)シラン(6.10g、19.8mmol)の無水ジエチルエーテル(150mL)中の溶液に、アルゴン下で−75℃で、tert−ブチルリチウム(23.3mL、39.6mmol)のペンタン中の1.7M溶液をカニューレを用いて直接この溶液に導入し、そのため内部温度を−70℃〜−75℃に保持した。120分間撹拌した後、4−ベンジル−4−ジメチルアミノシクロヘキサノン(4.58g、19.8mmol)の無水ジエチルエーテル(150mL)中の溶液をゆっくりと滴下し、30分間後撹拌し、次いでこの反応溶液を室温に加熱した。引き続き、この反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)を添加し、この相を分離し、水相をジエチルエーテル(3×50mL)で抽出した。この合わせた有機相を、塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(400g、20×7.5cm)によりシクロヘキサン/酢酸エチル(4:1)を用いて精製した。
1H-NMR (DMSO-d6): 0.47-0.55 (m, 6H); 0.93 (t, 9H, J= 7.9 Hz); 1.10-1.14 (m, 2H); 1.28-1.33 (m, 2H); 1.37-1.52 (m, 8H); 2.15 (t, 2H, J= 6.8 Hz); 2.22 (s, 6H); 2.54-2.56 (m, 2H); 3.45 (s, 1H); 7.11-7.18 (m, 3H); 7.22-7.27 (m, 2H).
これは均一なジアステレオ異性体である。
LC-MS: m/z: [M+H]+= 414.4, Rt = 3.3 min。
4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−[3−(2−(トリエチルシリル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]シクロヘキサノール
4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−(5−トリエチルシリル)ペント−4−イニル)シクロヘキサノール(900mg、1.64mmol)、2−ヨードアニリン(431mg、1.97mmol)、[1,3−ビス−(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン]−(3−クロロピリジル)パラジウム(II)−クロリド(PEPPSI、109mg、0.16mmol)及び炭酸ナトリウム(869mg、8.20mmol)の混合物を脱ガスし、アルゴン下で酸素不含のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)を添加し、100℃で18時間撹拌した。引き続き、この反応混合物を真空中で濃縮し、この残留物をトルエン(10mL)中に繰り返し収容し、その都度真空中で濃縮した。この残留物を酢酸エチル(30mL)と水(30mL)とに分配し、この有機相を水(2×15mL)及びチオ硫酸ナトリウム溶液(2×15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(100g、20×4.0cm)によりジクロロメタン/メタノール(95:5)を用いて精製した。
1H-NMR (DMSO-d6):0.83-0.88 (m, 6H); 0.90-0.95 (m, 9H); 1.07-1.11 (m, 2H); 1.30-1.49 (m, 8H); 1.50-1.60 (m, 2H); 2.19 (s, 6H); 2.54 (s, 2H); 2.66 (t, 2H, J = 7.9 Hz); 3.38 (s, 1H); 6.92 (ddd, 1H, J= 1.0, 7.0, 7.9 Hz); 7.03 (ddd, 1H, J= 1.1, 6.9, 8.1 Hz); 7.10-7.16 (m, 3H); 7.23 (t, 2H, J = 7.3 Hz); 7.34 (d, 1H, J = 8.1 Hz); 7.45 (d, 1H, J = 8.0 Hz); 10.33 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 3.8; 7.8; 26.4; 26.9; 27.7; 31.7; 36.7; 37.2; 44.9; 57.9; 69.3; 111.9; 118.5; 118.8; 121.7; 125.8; 126.0; 128.2; 128.7; 130.4; 131.1; 139.4; 139.7
LC-MS: m/z: [M+H]+= 505.5, Rt = 3.4 min。
1−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−4−ベンジル−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキサノール
4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−[3−(2−(トリエチルシリル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]シクロヘキサノール(2.50g、4.95mmol)の無水テトラヒドロフラン(25mL)中の溶液に、テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド−三水和物(6.25g、19.8mmol)を添加し、還流下で7時間煮沸し、次いで室温で一晩中撹拌した。この反応はまだ完全でなかったので、この反応混合物を更に還流下で7時間煮沸し、次いで週末の間室温で撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィー(400g、20×7.5cm)によりジクロロメタン/メタノール(95:5+1%濃アンモニア水)で精製した。
融点:202〜215℃。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.12 (d, 2H, J = 10.0 Hz); 1.27-1.33 (m, 2H); 1.37-1.51 (m, 6H); 1.55-1.67 (m, 2H); 2.20 (s, 6H); 2.54 (s, 2H); 2.60 (t, 2H, J= 7.4 Hz); 3.39 (s, 1H); 6.90-6.96 (m, 1H); 7.00-7.06 (m, 2H); 7.09-7.18 (m, 3H); 7.20-7.27 (m, 2H); 7.30 (d, 1H, J = 8.0 Hz); 7.46 (dd, 1H, J = 0.5, 7.8 Hz); 10.69 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 23.8; 25.4; 27.2; 31.5; 36.1; 36.7; 44.3; 57.2; 68.4; 111.2; 114.9; 117.9; 118.3; 120.6; 122.0; 125.3; 127.2; 127.6; 130.6; 136.2; 139.3.
LC-MS: m/z: [M+H]+= 391.3, Rt = 2.1 min。
4’−ベンジル−N,N−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロスピロ[カルバゾール−1,1’−シクロヘキサン]−4’−アミン(実施例番号9、無極性のジアステレオマー及び実施例番号10、極性のジアステレオマー)
1−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−4−ベンジル−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキサノール(700mg、1.79mmol)の無水ジクロロメタン(30mL)中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル(1.30mL、1.59g、7.16mmol)を添加し、室温で2日間撹拌した。引き続き、この反応混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、まず1N炭酸ナトリウム溶液(2×10mL)で、次いで水及び飽和塩化ナトリウム溶液(それぞれ10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。この残留物をメタノール(30mL)中に収容し、週末の間室温で撹拌し、生じた沈殿物(フラクション1)をデカントした。この溶液を濃縮し、残留物をメタノール(2×10mL)中に収容し、沈殿した固体をそれぞれ新たにデカントした。この残った溶液を真空中で濃縮し、それによりフラクション2を得た。
収量:510mg(75%)、褐色の油状物。
LC-MS: m/z: [M+1]+= 373.3 Rt 4.1
実施例番号10:フラクション1(メタノール不溶性フラクション、極性ジアステレオマー)は、分取HPLCにより精製した。
収量:135mg(20%)、ベージュ色の固体。
融点:174〜186℃
LC-MS: m/z: [M+1]+= 373.3 Rt 3.8
1H-NMR (DMSO-d6): 1.14-1.41 (m, 6H); 1.55-1.64 (m, 2H); 1.65-1.74 (m, 2H); 2.09-2.22 (m, 2H); 2.36 (s, 6H); 2.63 (s, 2H); 6.83-6.89 (m, 1H); 6.92-6.98 (m, 1H); 7.16-7.32 (m, 7H); 10.42 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6):19.2; 21.0; 27.0; 30.6; 30.7; 33.6; 36.4; 37.0; 56.9; 107.4; 110.9; 117.1; 117.7; 119.9; 125.6; 126.9; 127.7; 130.5; 135.9; 139.2; 142.3。
工程1:
4−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(トリエチルシリル)ペント−4−イニル)シクロヘキサノール
加熱した装置中の(7.20g、23.4mmol)の無水ジエチルエーテル(150mL)中の溶液に、アルゴン下で−75℃で、tert−ブチルリチウム(27.5mL、46.8mmol)のペンタン中の1.7M溶液をカニューレを用いて直接この溶液に導入し、そのため内部温度を−70℃〜−75℃に保持した。120分間撹拌した後、4−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロフェニル)シクロヘキサノン(5.51g、23.4mmol)の無水ジエチルエーテル(150mL)中の溶液をゆっくりと滴下し、30分間後撹拌し、次いでこの反応溶液を室温に加熱した。引き続き、この反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)を添加し、この相を分離し、水相をジエチルエーテル(3×50mL)で抽出した。この合わせた有機相を、塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(400g、20×7.5cm)によりシクロヘキサン/酢酸エチル(3:1)を用いて精製した。
1H-NMR (DMSO-d6): 0.54 (q, 6H, J = 7.9, 8.1 Hz); 0.95 (t, 9H, J = 7.9 Hz); 1.25-1.33 (m, 2H); 1.44-1.65 (m, 6H); 1.81 (t, 2H, J = 12.5 Hz); 1.92 (s, 6H); 2.11-2.24 (m, 4H); 3.90 (s, 1H); 7.02-7.17 (m, 3H); 7.38 (dd, 1H, J = 14.5, 7.9 Hz).
これは均一なジアステレオ異性体である。
4−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロフェニル)−1−[3−(2−(トリエチルシリル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]シクロヘキサノール
4−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロフェニル)−1−(5−(トリエチルシリル)ペント−4−イニル)シクロヘキサノール(970mg、2.32mmol)、2−ヨードアニリン(609mg、2.78mmol)、[1,3−ビス−(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン]−(3−クロロピリジル)パラジウム(II)−クロリド (PEPPSI、156mg、0.23mmol)及び炭酸ナトリウム(1.23g、11.6mmol)の混合物を脱ガスし、アルゴン下で酸素不含のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)を添加し、100℃で7時間撹拌した。引き続き、この反応混合物を真空中で濃縮し、この残留物をトルエン(10mL)中に繰り返し収容し、その都度真空中で濃縮した。この残留物を酢酸エチル(30mL)と水(30mL)とに分配し、この有機相を水(2×15mL)及びチオ硫酸ナトリウム溶液(2×15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(100g、20×4.0cm)によりシクロヘキサン/酢酸エチル(4:1)を用いて精製した。
1H-NMR (DMSO-d6): 0.83-1.00 (m, 15H); 1.22-1.33 (m, 2H); 1.45-1.82 (m, 8H); 1.89 (s, 6H); 2.10-2.23 (m, 2H); 2.72 (t, 2H, J = 7.7 Hz); 3.84 (s, 1H); 6.94 (ddd, 1H, J = 1.0, 7.0, 7.9 Hz); 7.01-7.16 (m, 4H); 7.33-7.40 (m, 2H); 7.50 (d, 1H, J = 7.8 Hz); 10.37 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 3.3; 7.4; 25.8; 26.3; 26.4; 28.4; 32.4; 37.7; 43.0; 54.8; 58.8; 68.6; 111.2; 112.8 (d, J = 21 Hz); 113.5 (d, J = 21 Hz); 117.8; 118.3; 121.1; 122.8; 125.3; 128.2; 128.8 (d, J = 8 Hz); 129.7; 138.9; 142.5 (d, J = 5 Hz); 161.9 (d, J = 242 Hz).
LC-MS: m/z: [M+H]+= 509.4, Rt = 3.2 min。
1−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−4−(ジメチルアミノ)−4−(3−フルオロフェニル)シクロヘキサノール
4−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロフェニル)−1−[3−(2−(トリエチルシリル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]シクロヘキサノール(1.11g、2.18mmol)の無水テトラヒドロフラン(25mL)中の溶液に、テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド−三水和物(2.75g、8.72mmol)を添加し、3時間還流下で煮沸した。この反応混合物を引き続き真空中で濃縮し、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(100g、20×4.0cm)によりジクロロメタン/メタノール(93:7)で精製した。
融点:196〜204℃。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.26-1.36 (m, 2H); 1.42-1.50 (m, 2H); 1.54-1.65 (m, 2H); 1.67-1.83 (m, 4H); 1.90 (s, 6H); 2.12-2.23 (m, 2H); 2.67 (t, 2H, J = 7.3 Hz); 3.84 (s, 1H); 6.93-6.99 (m, 1H); 7.02-7.18 (m, 5H); 7.31-7.34 (m, 1H); 7.38 (d, 1H, J = 6.9 Hz); 7.50 (d, 1H, J = 7.7 Hz); 10.72 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 23.8; 25.4; 28.5; 32.5; 37.7; 42.7; 58.8; 68.7; 111.2; 112.8 (d, J = 21 Hz); 113.5 (d, J = 21 Hz); 114.9; 117.9; 118.3; 120.7; 122.0; 122.8; 127.2; 128.8 (d, J = 8 Hz); 136.3; 142.5; 161.9 (d, J = 242 Hz).
LC-MS: m/z: [M+H]+= 395.3, Rt = 1.90 min。
4’−(3−フルオロフェニル)−N,N−ジメチル−N−2,3,4,9−テトラヒドロスピロ[カルバゾール−1,1’−シクロヘキサン]−4’−アミン(実施例番号11、極性のジアステレオマー及び実施例番号12、無極性のジアステレオマー)
1−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−4−(ジメチルアミノ)−4−(3−フルオロフェニル)シクロヘキサノール(1.00g、2.53mmol)の無水ジクロロメタン(30mL)中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル(2.25g、1.84mL、10.1mmol)を添加し、室温で8時間撹拌した。引き続き、この反応混合物をジクロロメタン(30mL)で希釈し、まず1N炭酸ナトリウム溶液(2×30mL)で、次いで水及び飽和塩化ナトリウム溶液(それぞれ30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。この残留物をメタノール(15mL)中に収容し、一晩中室温で撹拌し、生じた沈殿物をデカントした。この溶液を真空中で濃縮し、残留物をメタノール(2×10mL)中に収容し、沈殿した固体を新たにデカントした。この固体は、比率2:1での2つのジアステレオマーからなる混合物である。この固体(432mg)を分取HPLCにより分離した。
収量:66mg(7%)
融点:170〜182℃。
1H-NMR (DMSO-d6), 特徴的なシグナル: 1.92 (s, 2H, NMe2), 2.06 (s, 4H, NMe2); 10.17 (s, 0.33H, インドール-NH), 10.55 (s, 0.67H, インドール-NH).
LC-MS : m/z: [M+H]+= 377.3, Rt = 3.7 min。
実施例番号12:(無極性ジアステレオマー)
収量:156mg(16%)
LC-MS : m/z: [M+H]+= 377.3, Rt = 3.9 min。
工程1:
4−ジメチルアミノ−4−(チオフェン−2−イル)−1−(5−(トリエチルシリル)ペント−4−イニル)シクロヘキサノール
加熱された装置中で、アルゴン下でトリエチル−(5−ヨードペント−1−イニル)シラン(5.64g、18.9mmol)中の無水ジエチルエーテル(50mL)中の溶液中で、−70℃〜−75℃の内部温度で、tert−ブチルリチウムのペンタン(22.3mL、37.9mmol)の1.7M溶液をゆっくりと滴下した。120分後に、この温度で、4−ジメチルアミノ−4−(チオフェン−2−イル)シクロヘキサン(4.22g、18.9mmol)の無水ジエチルエーテル(100mL)中の溶液をゆっくりと滴下し、30分間後撹拌した。この反応溶液を引き続き室温に温め、飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)を添加した。この相を分離し、水相をジエチルエーテル(3×50mL)で抽出した。この合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この残留物(7.02g)をフラッシュクロマトグラフィー(100g、20×4.0cm)によりシクロヘキサン/酢酸エチル(2:1)を用いて精製した。
1H-NMR (DMSO-d6): 0.54 (q, 6H; J = 7.9 Hz); 0.95 (t, 9H, J = 7.8 Hz); 1.23-1.66 (m, 8H); 1.84-1.96 (m, 2H); 1.99 (s, 6H); 2.10-2.11 (m, 2H); 2.22 (t, 2H; J = 6.3 Hz); 3.94 (s, 1H); 6.91 (d, 1H; J = 3.0 Hz); 7.04 ( dd, 1H, J = 1.2, 4.9 Hz); 7.38 (d, 1H; J = 4.9 Hz).
13C-NMR (DMSO-d6): 4.0; 7.3; 19.7; 22.3; 31.0; 32.4; 37.7; 41.7; 58.4; 68.5; 80.9; 109.4; 123.1; 123.9; 126.1; 144.8.
LC-MS: m/z: [M+1]+= 406.7, Rt 3.2 min。
4−ジメチルアミノ−4−(チオフェン−2−イル)−1−(3−(2−(トリエチルシリル)−1H−インドール−3−イル)プロピル)シクロヘキサノール
4−ジメチルアミノ−4−(チオフェン−2−イル)−1−(5−(トリエチルシリル)ペント−4−イニル)シクロヘキサノール(3.00g、7.4mmol)、2−ヨードアニリン(1.94g、8.9mmol)、[1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン]−3−クロロピリジル−パラジウム(II)−クロリド(PEPPSI、503mg、0.74mmol)及び炭酸ナトリウム(3.92g、37mmol)の混合物を30分間排気した(油ポンプ)。引き続きアルゴンでパージし、シュレンク器具を介して無水N,N−ジメチルホルムアミド(10mL、予めアルゴンで1時間パージした)をシリンジで添加した。この反応混合物を100℃で18時間撹拌し、その際、前記溶液は暗褐色に呈色した。引き続き、この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物にトルエンを数回添加し(3×30mL)、その都度濃縮した。この残留物を水と酢酸エチル(それぞれ100mL)に分配し、この相を分離し、水相を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。この合わせた有機相を、1Mチオ硫酸ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液(それぞれ50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この残留物(4.40g)をフラッシュクロマトグラフィー(200g、20×5.7cm)によりジクロロメタン/メタノール(95:5)を用いて精製した。
1H-NMR (DMSO-d6): 0.89-0.99 (m, 15H); 1.26-1.71 (m, 8H); 1.81-1.93 (m, 2H); 1.96 (s, 6H); 2.01-2.10 (m, 2H); 2.72 (t, 2H, J = 7.5 Hz); 3.88 (s, 1H); 6.89-6.97 (m, 2H); 7.01-7.07 (m, 2H); 7.35-7.38 (m, 2H); 7.50 (d, 1H; J = 7.8 Hz); 10.37 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 3.2; 7.4; 25.3; 25.8; 26.4; 30.9; 32.2; 37.6; 43.4; 58.3; 68.6; 111.2; 117.8; 118.3; 121.0; 123.0; 123.9; 125.2; 126.1; 128.2; 129.8; 138.9; 144.9.
LC-MS: m/z: [M+1]+= 497.8, Rt 3.1 min。
1−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−4−(ジメチルアミノ)−4−(チオフェン−2−イル)シクロヘキサノール
4−ジメチルアミノ−4−(チオフェン−2−イル)−1−(3−(2−(トリエチルシリル)−1H−インドール−3−イル)プロピル)シクロヘキサノール(2.30g、4.6mmol)の無水テトラヒドロフラン(100mL)中の溶液にテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド−三水和物(5.68g、20mmol)を添加し、還流下で4時間、次いで室温で一晩中撹拌した。反応がまだ完全でなかったため、更に還流下で6時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(100g、20×4.0cm)によりジクロロメタン/メタノール(95:5)で精製した。
融点:163〜165℃。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.26-1.37 (m, 2H); 1.41-1.47 (m, 2H); 1.54-1.64 (m, 2H); 1.69-1.77 (m, 2H); 1.85-1.94 (m, 2H); 1.98 (s, 6H); 2.02-2.10 (m, 2H); 2.67 (t, 2H, J = 7.4 Hz); 3.88 (s, 1H); 6.90 (dd, 1H, J = 1.1, 3.6 Hz); 7.00 (ddd, 1H, J = 1.1; 7.0; 8.0 Hz); 7.02-7.05 (m, 2H); 7.09 (d, 1H, J = 2.2 Hz); 7.32 (td, 1H, J = 0.9; 8.1 Hz); 7.38 (dd, 1H, J = 1.1; 5.1 Hz); 7.50 (d, 1H, J = 7.9 Hz); 10.71 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 23.7; 25.4; 31.0; 32.4; 37.7; 43.0; 58.3; 68.6; 111.2; 114.9; 117.9; 118.3; 120.6; 122.0; 123.0; 123.9; 126.1; 127.2; 136.2, 145.0.
LC-MS: m/z: [M+1]+= 383.6, Rt 1.9 min。
N,N−ジメチル−4’−(チオフェン2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロスピロ[カルバゾール−1,1’−シクロヘキサン]−4’−アミン(実施例番号13、極性のジアステレオマー及び実施例番号14、無極性のジアステレオマー)
1−(3−(1H−インドール−3−イル)プロピル)−4−(ジメチルアミノ)−4−(チオフェン−2−イル)シクロヘキサノール(800mg、2.1mmol)の無水1,2−ジクロロエタン(100mL)中の懸濁液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル(1.95g、1.59mL、8.8mmol)を添加し、その際、透明な溶液が形成された。この混合物を50℃で6時間、引き続き室温で一晩中撹拌した。この反応溶液を連続して1N炭酸ナトリウム溶液(2×30mL)、水及び飽和塩化ナトリウム溶液(それぞれ30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物(720mg)にメタノール(100mL)を添加し、室温で一晩中撹拌し、その際、淡色の固体が生成した。これを濾別し、メタノール(10mL)で洗浄し、真空中で乾燥し、それにより5:1の比率のジアステレオマー混合物が得られた(290mg(38%))。これを分取HPLCにより分離した。
収量:37mg(5%)
LC-MS: m/z: [M+1]+= 365.2, Rt 3.5。
実施例番号14:(無極性ジアステレオマー)
収量:174mg(23%)。
LC-MS: m/z: [M+1]+= 365.2, Rt 3.8。
工程1:
2−((S)−3−ブロモ−2−メチルプロポキシ)テトラヒドロピラン
(S)−3−ブロモ−2−メチルプロパン−1−オール(7.30g、5mL、47.7mmol)の無水ジクロロメタン(100mL)の溶液に、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(4.63g、5.02mL、55mmol)及びピリジニウムトシラート(50mg)を氷冷下で添加し、その後に室温で1時間撹拌した。この反応混合物を、引き続き5%の炭酸水素ナトリウム溶液及び水(それぞれ3×30mL)で洗浄した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
1H-NMR (DMSO-d6): 0.96 (d, 1.5H, J = 6.7 Hz); 0.97 (d, 1.5H, J = 6.7 Hz); 1.40-1.80 (m, 6H); 1.97-2.13 (m, 1H); 3.22-3.29 (m, 1H); 3.39-3.48 (m,1H); 3.51-3.60 (m, 3H); 3.69-3.79 (m, 1H); 4.53-4.58 (m, 1H).
これはジアステレオ異性体混合物である。
トリエチル−[(R)−4−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ペント−1−イニル]シラン
トリエチルシリルアセチレン(6.25g、8mL、44.7mmol)の無水テトラヒドロフラン(150mL)中の溶液を、アルゴン下で−70℃でn−ブチルリチウム(19.6mL、49.2mmol)のヘキサン中の2.5M溶液を添加した。この温度で15分間撹拌した後、ヘキサメチルリン酸トリアミド(19.4g、18.8mL、108mmol)を添加し、更に15分間撹拌した。この溶液に、2−((S)−3−ブロモ−2−メチルプロポキシ)テトラヒドロピラン(10.6g、44.7mmol)の無水テトラヒドロフラン(40mL)を滴下し、その後に室温でゆっくりと加熱した。飽和塩化アンモニウム溶液(40mL)の添加後に、混合物を真空中で濃縮し、残留物を水(150mL)中に収容し、シクロヘキサン/ジエチルエーテル(1:1、3×100mL)で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物(11g)をフラッシュクロマトグラフィー(400g、20×7.5cm)により酢酸エチル/シクロヘキサン(1:30)を用いて精製した。
1H-NMR (DMSO-d6): 0.47-0.58 (m, 6H); 0.90-0.98 (m, 12H); 1.41-1.52 (m, 4H); 1.56-1.74 (m, 1H); 1.80-1.92 (m, 1H); 2.17-2.36 (m, 2H); 3.16-3.27 (m, 1H); 3.36-3.45 (m, 1H); 3.48-3.58 (m, 1H); 3.68-3.58 (m, 1H); 3.68-3.78 (m, 1H); 4.50-4.57 (m, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 4.0; 7.3; 16.0; 16.1; 18.9; 19.0; 23.1; 23.2; 24.98; 25.0; 26.3; 30.1; 30.2; 32.3; 32.4; 60.9; 61.1; 70.0; 70.3; 82.2; 97.6; 98.1; 107.0; 107.1.
これはジアステレオ異性体混合物である。
(R)−2−メチル−5−トリエチルシラニルペント−4−イン−1−オール
トリエチル−[(R)−4−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ペント−1−イニル]シラン(3.84g、13mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)中の溶液に、2N塩酸(50mL)を添加し、50℃で6時間撹拌した。この反応混合物を引き続き2N苛性ソーダ液(50mL)でpH7に調節し、真空中で濃縮し、得られた水相を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物(3.33g)をフラッシュクロマトグラフィー(200g、20×5.7cm)により酢酸エチル/シクロヘキサン(1:7)を用いて精製した。
1H-NMR (DMSO-d6): 0.53 (q, 6H, J = 8.2 Hz); 0.93 (q, 9H, J = 6.6 Hz); 0.95 (d, 3H, J = 8.0 Hz); 1.67 (dt, 1H, J = 13.3; 6.6 Hz), 2.12 (dd, 1H, J = 16.9, 7.0 Hz); 2.29 (dd, 1H, J = 16.9, 5.4 Hz); 3.24-3.30 (m, 2H); 4.52 (t, 1H, J = 5.3 Hz)。
トリエチル−((R)−5−ヨード−4−メチルペント−1−イニル)シラン
トリフェニルホスフィンジヨージド(10.6g、20.6mmol)及びイミダゾール(4.2g、61.8mmol)の無水アセトニトリル(100mL)中の溶液に、アルゴン下で、(R)−2−メチル−5−トリエチルシラニルペント−4−イン−1−オール(2.18g、10.3mmol)の無水アセトニトリル(50mL)中の溶液を滴下し、室温で24時間撹拌した。引き続き溶剤を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(100g、20×4.5cm)により酢酸エチル/シクロヘキサン(1:9)で精製した。
1H-NMR (DMSO-d6): 0.44-0.59 (m, 6H); 0.87-1.03 (m, 12H); 1.63-1.75 (m, 1H); 2.28-2.32 (m, 2H); 3.29-3.35 (m, 2H, HDOシグナルにより重複).
旋光度:[α]D 24 = -2.48° (c 1.0, MeOH)。
(R)−4−ジメチルアミノ−1−(2−メチル−5−(トリエチルシリル)ペント−4−イニル)−4−フェニルシクロヘキサノール
トリエチル−((R)−5−ヨード−4−メチルペント−1−イニル)シラン(2.15g、6.6mmol)の無水ジエチルエーテル(100mL)中の溶液に、−85℃でアルゴン下で、tert−ブチルリチウム(7.8mL、13.3mmol)のペンタン中の1.7M溶液を滴下し、その際、内部温度を−85℃に保持した。−85℃で2時間撹拌した後に、4−ジメチルアミノ−4−ペンチルヘキサノン(1.43g、6.6mmol)の無水ジエチルエーテル(30mL)中の溶液をこの温度で滴加し、更に30分間撹拌した。この溶液に、その後で、トリメチルクロロシラン(1.44g、1.69mL、13.3mmol)のジエチルエーテル(12mL)中の溶液を滴下し、ゆっくりと室温に加熱した。この反応混合物に、引き続き飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)を添加し、生じた固体(2.00g)を濾過した。この相を分離し、水相をジエチルエーテル(3×10mL)で抽出した。この合わせたジエチルエーテル相を塩化ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この相から、目的生成物は単離できなかった。生じた固体(2.00g)に、更に飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50mL)を添加し、生じた懸濁液を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。この合わせた酢酸エチル相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物(351mg)をフラッシュクロマトグラフィー(18g、20×2.0cm)により酢酸エチル/シクロヘキサン(1:2)を用いて精製した。
1H-NMR (DMSO-d6): 0.54 (q, 6H, J = 8.4 Hz); 0.96 (t, 9H, J = 7.8 Hz); 1.03 (d, 3H, J = 6.7 Hz); 1.20-1.40 (m, 3H); 1.52-1.70 (m, 3H); 1.74-1.89 (m, 3H); 1.91 (s, 6H); 2.10-2.34 (m, 4H); 3.85 (s, 1H); 7.19-7.39 (m, 5H).
これは均一なジアステレオ異性体である。
(R)−4−ジメチルアミノ−1−[2−メチル−3−(2−(トリエチルシリル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−フェニルシクロヘキサノール
(R)−4−ジメチルアミノ−1−(2−メチル−5−(トリエチルシリル)ペント−4−イニル)−4−フェニルシクロヘキサノール(106mg、0.25mmol)、[1,3−ビス−(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン]−(3−クロロピリジル)パラジウム(II)−クロリド(PEPPSI、34mg、0.05mmol)、2−ヨードアニリン(68mg、0.31mmol)及び炭酸ナトリウム(136mg、1.28mmol)の酸素不含で無水のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の溶液を100℃で18時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物にトルエンを数回添加し、この混合物をその都度再び濃縮した。この残留物を水と酢酸エチル(それぞれ10mL)に分配し、この相を分離し、水相を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。この合わせた有機相を、1Mチオ硫酸ナトリウム溶液及び水(それぞれ10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(10g、20×1.5cm)により酢酸エチル/シクロヘキサン(1:2)を用いて精製した。
1H-NMR (CDCl3): 0.87-1.13 (m, 18H); 1.48-1.57 (m, 4H); 1.73-1.95 (m, 4H); 2.00 (s, 6H); 2.03-2.10 (m, 2H); 2.11-2.40 (m, 2H); 2.69 (dd, 1H, J = 14.0, 8.6 Hz); 2.92 (dd, 1H, J = 14.0, 6.8 Hz); 7.06-7.40 (m, 8H); 7.70 (d, 1H, J = 7.8 Hz); 7.90 (s, 1H).
13C-NMR (CDCl3): 3.9; 7.4; 22.4; 29.0; 29.1; 29.8; 33.5; 334.1; 35.9; 38.0; 48.7; 59.6; 71.8; 110.7; 118.8; 119.6; 122.0; 125.2; 126.4; 127.1; 127.4; 129.0; 131.4; 138.7.
LC-MS (Methode 1):m/z: [M+H]+= 505.4, Rt 4.2 min。
(R)−1−(3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチルプロピル)−4−(ジメチルアミノ)−4−フェニルシクロヘキサノール
(R)−4−ジメチルアミノ−1−[2−メチル−3−(2−(トリエチルシリル)−1H−インドール−3−イル)プロピル]−4−フェニルシクロヘキサノール(175mg、0.34mmol)の無水テトラヒドロフラン(30mL)中の溶液に、テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド−三水和物(109mg、0.34mmol)を添加し、4時間還流下で撹拌した。引き続き、この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(10g、20×1.5cm)により酢酸エチル/メタノール(95:5)で精製した。
融点:56〜59℃。
1H-NMR (CDCl3): 1.06 (d, 3H, J = 6.6 Hz); 1.30-1.41 (m, 2H); 1.49 (dd, 2H, J = 14.5, 7.0 Hz); 1.72-1.98 (m, 4H); 2.02 (s, 6H); 2.04 (s, 1H); 2.08-2.30 (m, 3H); 2.61 (dd, 1H, J = 14.3, 7.7 Hz); 2.84 (dd, 1H, J = 14.2, 6.4 Hz); 7.02 (d, 1H, J = 2.2 Hz); 7.08-7.40 (m, 8H); 7.65-7.67 (m, 1H); 8.09 (s, 1H).
13C-NMR (CDCl3):22.7; 27.2; 29.2; 29.3; 30.1; 33.6; 34.1; 34.7; 38.1; 48.1; 60.4; 71.8; 111.0; 115.6; 119.1; 119.2; 121.7; 122.3; 126.6; 127.2; 127.6; 127.9; 136.4; 137.9.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.92 (d, 3H, J = 6.6 Hz); 1.23-1.40 (m, 4H); 1.45-1.86 (m, 6H); 1.84 (s, 6H); 1.91 (s, 2H); 2.00-2.31 (m, 3H); 2.43 (dd, 1H, J = 14.1, 8.6 Hz); 2.81 (dd, 1H, J = 14.0, 5.5 Hz); 6.92-7.10 (m, 2H); 7.17-7.27 (m, 1H); 7.29-7.38 (m, 6H); 7.53 (d, 1H, J = 7.7 Hz); 10.73 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1):m/z: [M+H]+= 391.4, Rt 3.3 min。
(S)−N,N,3−トリメチル−4’−フェニル−2,3,4,9−テトラヒドロスピロ[カルバゾール−1,1’−シクロヘキサン]−4’−アミン(実施例番号15、ジアステレオマー)
(R)−1−(3−(1H−インドール−3−イル)−2−メチルプロピル)−4−(ジメチルアミノ)−4−フェニルシクロヘキサノール(100mg、0.25mmol)の無水1,2−ジクロロエタン(10mL)中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル(222mg、181μL、1mmol)を添加し、50℃で4時間撹拌した。ジクロロメタン(10mL)の添加後に、1M炭酸カリウム溶液(2×10mL)、水(10mL)及び飽和塩化ナトリウム溶液(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この残留物(90mg)をメタノール(10mL)中に収容し、室温で16時間撹拌した。生じた固体をデカントにより溶液から分離し、残留した固体にもう1回メタノールを添加し、撹拌し、デカントし、それにより実施例番号15を得た。
融点:208〜211℃
1H-NMR (DMSO-d6): 1.07 (d, 3H, J = 6.5 Hz); 1.26 (br d, 2H, J = 12.0 Hz); 1.52-1.71 (m, 3H); 1.80-2.00 (m, 2H); 2.04 (s, 6H); 2.22 (d, 1H, J = 13.0 Hz); 2.53-2.70 (m, 3H); 2.76 (dd, 1H, J = 14.9, 4.5 Hz); 3.17 (d, 1H, J = 5.2 Hz); 6.85-7.01 (m, 2H); 7.22-7.45 (m, 7H); 10.56 (s, 1H).
LC-MS: m/z: [M+H]+= 373.3, 3.8 min。
ORL1−結合の測定
この化合物を、組換体CHO−ORL1細胞の膜での3H−ノシセプチン/オルファニンFQを用いたレセプター結合アッセイで試験した。このテストシステムはアルダチ他(Ardati et al.(Mol. Pharmacol., 51, 1997, p. 816-824))により提案された方法により実施した。3H−ノシセプチン/オルファニンFQの濃度はこの試験の場合0.5nMであった。この結合アッセイは、それぞれHepes 50mM中のバッチ200μlあたりそれぞれ膜タンパク質20μg、pH7.4、MgCl2 10mM及びEDTA 1mMを用いて実施した。ORL1レセプターとの結合は、それぞれWGA−SPAビーズ(Amersham-Pharmacia, Freiburg)1mgを使用しながら、室温でこのバッチを1時間のインキュベーションし、引き続きシンチレーションカウンター(Trilux (Wallac, Finnland))で測定することにより決定した。この親和性を表1にナノモルのKi値として又はc=1μMでの阻害率%として記載した。
ヒトμ−オピエートレセプターに対するレセプター親和性を、微量滴定プレート中で同質のバッチで測定した。このために、それぞれ試験すべき化合物の一連の希釈物を、ヒトμ−オピエートレセプターを発現するCHO−K1−細胞のレセプター膜調製物(インキュベーションバッチ250μlあたりタンパク質15〜40μg)(NEN社のRB−HOM−レセプター膜調製物、Zaventem、ベルギー国)と一緒に、放射性リガンド[3H]−ナロキソン(NET719, NEN社, Zaventem、ベルギー国)1nmol/l並びにWGA−SPAビーズ(Amersham/Pharmacia社のWheat germ agglutinin SPA Beads、Freiburg、ドイツ国)1mgの存在で、250μlの全容量で室温で90分間インキュベーションした。インキュベーション緩衝液として、アジ化ナトリウム0.05質量%及びウシ血清アルブミン0.06質量%を補充したトリス−HCl 50mmol/lを使用した。非特異的結合の測定のために、さらにナロキソン25μmol/lを添加した。90分間のインキュベーション時間の完了後に、微量滴定プレートを20分間1000gで遠心分離し、β−カウンター(Microbeta-Trilux、PerkinElmer Wallac社、Freiburg、ドイツ国)中で放射能を測定した。1μmol/lの試験物質の濃度での放射性リガンドのヒトμ−オピエートレセプターに対する結合からの排除率が測定され、特異的結合の阻害率(%阻害)として表した。部分的に、一般式Iの試験すべき化合物の多様な濃度による排除率から出発して、放射性リガンドの50%の排除率が生じるIC50阻害濃度を計算した。Cheng-Prusoffの関係を用いて計算することにより、試験物質についてのKi値が得られた。いくつかの場合に、このKi値の測定を断念し、1μMの試験濃度の場合の阻害率だけを測定した。
この測定を微量滴定プレート中で均質なバッチ中で行った。このために、それぞれ試験すべき物質の一連の希釈物を、ヒトκ−オピエートレセプターを発現するCHO−K1−細胞のレセプター膜調製物(インキュベーションバッチ250μlあたりタンパク質7μg)と一緒に、放射性リガンド[3H]−Cl−977 1nmol/l並びにWGA−SPAビーズ(Amersham/Pharmacia社のWheat germ agglutinin SPA Beads、Freiburg、ドイツ国)1mgの存在で、250μlの全容量で室温で90分間インキュベーションした。インキュベーション緩衝液として、アジ化ナトリウム0.05質量%及びウシ血清アルブミン0.06質量%を補充したトリス−HCl 50mmol/lを使用した。非特異的結合の測定のために、さらにナロキソン100μmol/lを添加した。90分間のインキュベーション時間の完了後に、微量滴定プレートを20分間500回転数/分で遠心分離し、β−カウンター(Microbeta-Trilux 1450、PerkinElmer Wallac社、Freiburg、ドイツ国)中で放射能を測定した。1μmol/lの試験物質の濃度での放射性リガンドのヒトκ−オピエートレセプターに対する結合からの排除率が測定され、特異的結合の阻害率(%阻害)として表した。試験すべき化合物の多様な濃度による排除率から出発して、放射性リガンドの50%の排除率が生じるIC50阻害濃度を計算することができる。Cheng-Prusoffの関係を用いて計算することにより、これから試験物質についてのKi値を算出することができる。
テスト化合物の鎮痛についての有効性を、ラットに関する熱放射線(テールフリック)テストでドゥアモー及びスミス(D'Amour and Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79 (1941))の方法により試験した。このために、体重130〜190gのメスのスプラーグドリーラット(Sprague Dawley Ratten)を使用した。これらの動物を別々に特別なテストケージ中に入れ、尾の付け根をランプ(Tail-flick Typ 50/08/1.bc、Labtec、Dr. Hess)のフォーカスされた熱放射線にさらした。未処理の動物において前記ランプのスイッチオンから尾を突然動かす動作(疼痛潜伏)までの時間が2.5〜5秒になるように、ランプ強度を調節した。試験化合物の投与前に、これらの動物を30分間2回予備試験し、測定された平均値を投与前試験値として計算した。この疼痛測定は静脈内投与後の20、40及び60分に実施した。この鎮痛作用を、疼痛潜伏の増加率(%MPE)として次の式により測定した:[(T1−T0)/(T2−T0)]x100。この場合、T0は物質投与前の潜伏時間であり、T1は物質投与後の潜伏時間であり、T2は最大暴露時間(12秒)である。投与量依存性の決定のために、それぞれの試験化合物を3〜5の対数的に増大する用量(この用量は閾量及び最大有効量を含む)で投与し、回帰分析を用いてED50値を決定した。このED50の算定は、物質の静脈内投与の20分後に効果の最大値で行った。
動物:市場の飼育業者(Janvier, Genest St. Isle、フランス国)からのオスのスプラーグドリーラット(Sprague Dawley Ratten)(140〜160g)を12:12時間の明暗リズムのもとに保持した。これらの動物は餌及び水道水を自由に与えられた。前記の動物の供給及び手術の間に、1週間の休止期間を設けた。これらの動物は、手術後に4〜5週間の期間にわたり数回試験され、その際、少なくとも1週間の休止期間を設けた。
hERK−K+−チャンネル結合アッセイ
hERK結合アッセイにおいて、試験物質による細胞膜(hERKトランスフェクションしたヒト胚的腎細胞から単離、HEK293)での[3H]ドフェチリドの排除を試験する。非特異的結合を、ドフェチリドの存在で決定する。
Claims (10)
- その個々の立体異性体の形にある又はそれらの混合物の形にある、その遊離化合物又はその生理学的に許容し得る塩の形にある、一般式(1)
A1は、−N=又は−CR7=を表し、
A2は、−N=又は−CR8=を表し、
A3は、−N=又は−CR9=を表し、
A4は、−N=又は−CR10=を表し;
ただし、基A1、A2、A3及びA4 のうちの0、1又は2個は、−N=を表し;
Y1、Y1’、Y2、Y2’、Y3、Y3’、Y4及びY4’は、それぞれ相互に無関係に、−H、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO2、−CHO、−R0、−C(=O)R0、−C(=O)H、−C(=O)OH、−C(=O)OR0、−C(=O)NH2、−C(=O)NHR0、−C(=O)N(R0)2、−OH、−OR0、−OC(=O)H、−OC(=O)R0、−OC(=O)OR0、−OC(=O)NHR0、−OC(=O)N(R0)2、−SH、−SR0、−SO3H、−S(=O)1−2−R0、−S(=O)1−2NH2、−NH2、−NHR0、−N(R0)2、−N+(R0)3、−N+(R0)2O−,−NHC(=O)R0、−NHC(=O)OR0、−NHC(=O)NH2、−NHC(=O)NHR0及び−NHC(=O)N(R0)2より成る群から選ばれるか、又はY1及びY1’、又はY2及びY2’、又はY3及びY3’、又はY4及びY4’は一緒になって=Oを表し;
Wは、−NR4−、−O−又は−S−を表し;
R0は、それぞれ無関係に、−C1〜C8−脂肪族基、−C3〜C12−環状脂肪族基、−アリール、−ヘテロアリール、−C1〜C8−脂肪族基−C3〜C12−環状脂肪族基、−C1〜C8−脂肪族基−アリール、−C1〜C8−脂肪族基−ヘテロアリール、−C3〜C8−環状脂肪族基−C1〜C8−脂肪族基、−C3〜C8−環状脂肪族基−アリール又は−C3〜C8−環状脂肪族基−ヘテロアリールを表し;
R1及びR2は、相互に無関係に、−H又は−R0を表し;又はR1及びR2は、一緒になって−CH2CH2OCH2CH2−、−CH2CH2NR11CH2CH2−又は−(CH2)3−6−を表し;
R3は、−R0を表し;
R4は、−H、−R0、−COR12又は−S(=O)2R12を表し;
R5、R5’、R6、R6’、R7、R8、R9、R10、R18及びR19はそれぞれ相互に無関係に、−H、−F、−Cl、−Br、−I、−NO2、−CF3、−OR13、−SR13、−S(=O)2R13、−S(=O)2OR13、−S(=O)2NR14R15、−CN、−C(=O)OR13、−C(=O)NR13、−C(=O)NR0OR0、−NR14R15、−NHC(=O)R0、−NHC(=O)NHR0、−NHC(=O)N(R0)2、−NHC(=O)OR0、−NHS(=O)1−2R0、=O又は−R0を表し;又はR5及びR6は、一緒になって−(CH2)2−6−を表し、その際、個々の水素原子は−F、−Cl、−Br、−I、−NO2、−CF3、−OR13、−CN又は−C1〜C6−脂肪族基によって置き換えられてもよく;
R11は、それぞれ無関係に、−H、−R0又は−C(=O)R0を表し;
R12は、それぞれ無関係に、−H、−R0、−OR13又は−NR14R15を表し;
R13は、それぞれ無関係に、−H又は−R0を表し;
R14及びR15は、相互に無関係に、−H又は−R0を表し;又はR14及びR15は、一緒になって−CH2CH2OCH2CH2−,−CH2CH2NR16CH2CH2−又は−(CH2)3−6−を表し;
R16は、H又はC1〜C6−脂肪族基を表し;
その際、
「脂肪族基」は、それぞれ分枝又は非分枝の、飽和又はモノ又はポリ不飽和の、非置換又はモノ又はポリ置換された脂肪族炭化水素基であり;
「環状脂肪族基」は、それぞれ飽和又はモノ又はポリ不飽和の、非置換又はモノ又はポリ置換された、脂環状、単環状又は多環状の炭化水素基であり;
その際、「脂肪族基」及び「環状脂肪族基」に関して、「モノ又はポリ置換されている」とは、1つ又は複数の水素原子の、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO2、−CHO、=O、−R0、−C(=O)R0、−C(=O)−OH、−C(=O)OR0、−C(=O)NH2、−C(=O)NHR0、−C(=O)N(R0)2、−OH、−OR0、−OC(=O)H、−OC(=O)R0、−OC(=O)OR0、−OC(=O)NHR0、−OC(=O)N(R0)2、−SH、−SR0、−SO3H、−S(=O)1−2−R0、−S(=O)1−2NH2、−NH2、−NHR0、−N(R0)2、−N+(R0)3、−N+(R0)2O−、−NHC(=O)R0、−NHC(=O)OR0、−NHC(=O)NH2、−NHC(=O)NHR0、−NH−C(=O)N(R0)2、−Si(R0)3又は−PO(OR0)2によるモノ又はポリ置換であると解釈され;
「アリール」とは、それぞれ無関係に、少なくとも1つの芳香環を有するが、環中にヘテロ原子を有していない炭素環状環系を表し、その際、このアリール基は、場合により、他の飽和、(部分)不飽和又は芳香族環系が縮合されてもよく、かつそれぞれのアリール基は、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されてもよく、その際これらのアリール置換基は同じ又は異なり、かつこのアリールのそれぞれ任意でかつ可能な位置にあることができ;
「ヘテロアリール」は、1、2、3、4又は5個のヘテロ原子を有する5員、6員又は7員の、環状芳香族基を表し、その際、このヘテロ原子は、同じ又は異なる窒素、酸素又は硫黄であり、このヘテロ環は不飽和であるか又はモノ又はポリ置換されてもよく;この複素環が置換された場合には、この複数の置換基は同じ又は異なり、かつへテロアリールの任意でかつ可能な位置に存在することができ;及びこの複素環は部分的に二環状又は多環状の系であることができ;
その際、「アリール」及び「ヘテロアリール」に関して、「モノ又はポリ置換された」とは、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO2、−CHO、=O、−R0、−C(=O)R0、−C(=O)OH、−C(=O)OR0、−C(=O)NH2、−C(=O)NHR0、−C(=O)−N(R0)2、−OH、−O(CH2)1−2O−,−OR0、−OC(=O)H、−OC(=O)R0、−OC(=O)OR0、−OC(=O)NHR0、−OC(=O)N(R0)2、−SH、−SR0、−SO3H、−S(=O)1−2−R0、−S(=O)1−2NH2、−NH2、−NHR0、−N(R0)2、−N+(R0)3、−N+(R0)2O−、−NHC(=O)R0、−NHC(=O)OR0、−NH−C(=O)NH2、−NHC(=O)NHR0、−NHC(=O)N(R0)2、−Si(R0)3及び−PO(OR0)2より成る群から選ばれる置換基による環系の1個もしくは数個の水素原子のモノもしくはポリ置換であると解釈され;その際、場合により存在するN環原子はそれぞれ酸化されてもよい]
で表される化合物。 - 一般式(2)又は(3)を有する、請求項1に記載の化合物。
- 一般式(2.1)、(2.2)、(2.3)又は(2.4)を有する、請求項2に記載の化合物。
- 一般式(2.5)、(2.6)、(2.7)又は(2.8)を有する、請求項2に記載の化合物。
- 一般式(6)
A2は、−N=又は−CR8=を表し、
R0は、それぞれ無関係に、−C1〜C8−脂肪族基、−C3〜C12−環状脂肪族基、−アリール、−ヘテロアリール、−C1〜C8−脂肪族基−C3〜C12−環状脂肪族基、−C1〜C8−脂肪族基−アリール、−C1〜C8−脂肪族基−ヘテロアリール、−C3〜C8−環状脂肪族基−C1〜C8−脂肪族基、−C3〜C8−環状脂肪族基−アリール又は−C3〜C8−環状脂肪族基−ヘテロアリールを表し;
R1は、−CH3を表し;
R2は、−H又は−CH3を表し;
又はR1及びR2は一緒になって−(CH2)3−4を表し;
R3は、−C1〜C6−脂肪族基、−アリール、−ヘテロアリール、−C1〜C6−脂肪族基−アリール又は−C1〜C6−脂肪族基−ヘテロアリールを表し;
R5、R5’、R6、R6’、R8、R18、及びR19は、それぞれ相互に無関係に、−H、−F、−Cl、−Br、−I、−NO2、−CF3、−OR13、−SR13、−S(=O)2R13、−S(=O)2OR13、−S(=O)2NR14R15、−CN、−C(=O)OR13、−C(=O)NR13、−C(=O)NR0OR0、−NR14R15、−NHC(=O)R0、−NHC(=O)NHR0、−NHC(=O)N(R0)2、−NHC(=O)OR0、−NHS(=O)1−2R0、=O又は−R0を表し;
R13は、それぞれ無関係に、−H又は−R0を表し;及び
R14及びR15は、相互に無関係に、−H又は−R0を表す]を有する、請求項1に記載の化合物。 - その個々の立体異性体の形にある又はそれらの混合物の形にある、その遊離化合物又はその生理学的に許容し得る塩の形にある、
N,N−ジメチル−4’−フェニル−2,3,4,9−テトラヒドロスピロ[カルバゾール−1,1’−シクロヘキサン]−4’−アミン;
6−フルオロ−N,N−ジメチル−4’−フェニル−2,3,4,9−テトラヒドロスピロ[カルバゾール−1,1’−シクロヘキサン]−4’−アミン;
N,N−ジメチル−4−フェニル−5’,7’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,6’−ピリド[4,3−b]インドール]−4−アミン;
4’−(アセチジン−1−イル)−4’−フェニル−2,3,4,9−テトラヒドロスピロ[カルバゾール−1,1’−シクロヘキサン]2−ヒドロキシプロパン−1,2,3−トリカルボキシラート;
N,N−ジメチル−N−(4−ブチル−2´,3´,4´,9´−テトラヒドロ−1H−スピロ[シクロヘキサン−1,1´−カルバゾール]−4−イル)アミン:
4’−ベンジル−N,N−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロスピロ[カルバゾール−1,1’−シクロヘキサン]−4’−アミン;
4’−(3−フルオロフェニル)−N,N−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロスピロ[カルバゾール−1,1’−シクロヘキサン]−4’−アミン;
N,N−ジメチル−4’−(チオフェン−2−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロスピロ[カルバゾール−1,1’−シクロヘキサン]−4’−アミン;および
(S)−N,N,3−トリメチル−4’−フェニル−2,3,4,9−テトラヒドロスピロ[カルバゾール−1,1’−シクロヘキサン]−4’−アミン
より成る群から選ばれる、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。 - その個々の立体異性体又はその混合物、その遊離化合物又はその生理学的に許容し得る塩の形にある、請求項1から6のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、及び場合により適当な添加剤及び/又は助剤及び/又は場合により他の作用物質を含有する医薬。
- 痛みの治療用医薬の製造への、その個々の立体異性体又はその混合物、その遊離化合物又はその生理学的に許容し得る塩の形にある、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- その個々の立体異性体又はその混合物、その遊離化合物又はその生理学的に許容し得る塩の形にある、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物の、不安状態、ストレス及びストレスと関連する症候群、鬱病、てんかん、アルツハイマー病、老人性痴呆、学習及び記憶障害、禁断症状、アルコール乱用及び/又はドラッグ乱用及び/又薬物乱用、アルコール依存症及び/又はドラッグ依存症及び/又薬物依存症、性的機能障害、心臓血管疾患、低血圧症、高血圧症、難聴、腸の運動性の不足、摂食障害、拒食症、過食症、運動器官障害、又は尿失禁の治療用医薬の製造への、又は筋弛緩剤としての医薬の製造への、又はオピオイド系鎮痛剤を用いた治療の際の同時投与用医薬の製造への、利尿又は抗ナトリウム利尿、抗不安用医薬の製造への、運動活力の調節用医薬の製造への、神経伝達物質放出の調節用医薬の製造への、禁断症状の治療用医薬の製造への又はオピオイド依存症の可能性の低下用医薬の製造への使用。
- 前記学習及び記憶障害の治療用医薬が、向知性薬である、請求項9記載の医薬の製造への使用。
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