EP1385493A1 - Substituted cyclohexan-1,4-diamine derivatives with constipating and peripheral analgesic properties - Google Patents

Substituted cyclohexan-1,4-diamine derivatives with constipating and peripheral analgesic properties

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Publication number
EP1385493A1
EP1385493A1 EP02769145A EP02769145A EP1385493A1 EP 1385493 A1 EP1385493 A1 EP 1385493A1 EP 02769145 A EP02769145 A EP 02769145A EP 02769145 A EP02769145 A EP 02769145A EP 1385493 A1 EP1385493 A1 EP 1385493A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
unsubstituted
mono
polysubstituted
phenyl
saturated
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP02769145A
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German (de)
French (fr)
Inventor
Elmar Josef Friderichs
Bernd Sundermann
Claudia Hinze
Babette-Yvonne Kögel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to the use of substituted cyclohexane-1,4-diamine derivatives for the production of medicaments for the treatment of diarrhea or "irritable bowel diseases" or for use as an immunotherapeutic or as a peripheral analgesic, in particular for the treatment of burn pain, pain in inflammatory joint diseases, Inflammation of the soft tissues or peripheral surgical pain.
  • Peripheral ⁇ -opiate receptors have long been the subject of various studies. Diarrhea inhibition in acute and chronic diarrhea and other diseases of the gastrointestinal tract, which are associated with hypersecretion and hypermotility of the intestinal tract, are primarily considered as effects which are mediated via these and can be used therapeutically. They are summarized under the name "Irritable Bowel Diseases”.
  • ⁇ -opioids are very suitable and have long been in therapeutic use (for example opium tincture), but they experience a considerable limitation due to their central side effects, in particular The substance loperamide, in which the central opioid properties are missing and which therefore no longer has any addiction and dependency potential and is no longer subject to the narcotics legislation, made progress in the use of opioids in the treatment of diarrhea Effect is mediated peripherally and not centrally.
  • peripherally active analgesics In addition to being used as an antidiarrheal and for other gastrointestinal disorders, substances with a high affinity for the ⁇ receptor can be used as peripherally active analgesics. According to new studies, especially in the Stein group, it was found that in addition to the opiate receptors in CNS also have opiate receptors in the periphery involved in pain relief. These peripheral pain-relevant opiate receptors are only partially induced in the context of the underlying disease by immunological reactions or inflammatory processes and can then be activated in addition to the central opioid receptors for pain relief. typical
  • peripheral opiate receptors play a role
  • burn pain pain in inflammatory joint diseases, soft tissue inflammation and surgical pain in orthopedic surgery.
  • Rheumatism pain also plays a role.
  • ⁇ -Opioids show immunomodulating properties in many in vitro and in vivo models. Most of the time, one sees an immunosuppressive effect, which is mediated by peripheral opioid systems and which could be used therapeutically.
  • the object of the present invention was to provide medicaments which are suitable for the treatment of diarrhea or "irritable bowel diseases" or for use as an immunotherapeutic or as a peripheral analgesic, in particular for the treatment of burn pain, pain in inflammatory joint diseases, soft tissue inflammation or peripheral surgical pain
  • the compounds used for this are peripherally active ⁇ -agonists without central activity.
  • the invention therefore relates to the use of substituted cyclohexane-1,4-diamine derivatives according to the general formula I,
  • R 1 and R ⁇ are independently selected from H; C - ⁇ - Alkyl or C .ß-Cycloalkyl, each saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or via C ⁇
  • R6 selected from H; C-ß-alkyl or C .ß-cycloalkyl, each saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or via C «
  • R is selected from C-ß-alkyl or Cß.ß-cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl, heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; via a saturated or unsaturated, branched or unbranched, substituted or unsubstituted C ⁇ -
  • Aryl, C.sub.6-cycloalkyl or heteroaryl which are bonded to an alkyl group, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
  • R ⁇ is selected from H, C- ⁇ g-alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted or C (X) R 7 , C (X) NR 7 R 8 , C (X) OR 9 , C (X) SR 9 , S (O 2 ) R 9
  • R 7 selected from H, C- ⁇ g-alkyl or C3_g-cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl, heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; via a saturated or unsaturated, branched or unbranched, substituted or unsubstituted C-
  • R 8 selected from H, C-
  • radicals R 7 and R ⁇ together form a ring and are CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 NR 10 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3_6,
  • R10 selected from H; C j .g-alkyl or C-.g cycloalkyl, respectively saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or via C- j . -Alkylene-bonded aryl, 03.3- cycloalkyl or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • R ⁇ selected from C- ⁇ g-alkyl or C3_g-cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl, heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; via a saturated or unsaturated, branched or unbranched, substituted or unsubstituted C-
  • C ⁇ _7-alkyl saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; or C (O) O- C ⁇ _g-alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • the compounds used are excellent peripherally active ⁇ -agonists without central activity.
  • the compound is preferably not common to the CNS and thus has the desired peripheral selectivity. They are suitable as antidiarrheals and for the treatment of other gastrointestinal diseases that are associated with hypermotility and hypersecretion. They can also be used as peripherally active analgesics with particular efficacy for burn pain, inflammation pain and painful diseases of the joint apparatus.
  • the substances are also suitable as immunotherapeutics. Their particular advantage is the lack of a central active component. This eliminates the side effects such as euphoria, addiction and addiction potential (including BTM hypothesis of the substance) and respiratory depression, which are mediated via central opiate receptors.
  • alkyl or cycloalkyl radicals are taken to mean saturated and unsaturated (but not aromatic), branched, unbranched and cyclic hydrocarbons, which can be unsubstituted or mono- or polysubstituted.
  • C 1-2 alkyl is C1 or C2 alkyl
  • C 1-3 alkyl is C1, C2 or C3 alkyl
  • C 1-4 alkyl is C1, C2, C3 or C4 -Alkyl, d -5 -alkyl for C1-, C2-, C3-, C4- or C5-alkyl, C 1-6 -alkyl for C1-, C2-, C3-, C4-, C5- or C6-alkyl , C ⁇ -7- alkyl for C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- or C7-alkyl, C 1-8 -alkyl for C1-, C2-, C3-, C4-, C5- , C6, C7 or C8 alkyl, C ⁇ _ ⁇ 0 alkyl for C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8, - C9- or C10-
  • C 3-4 -cycloalkyl stands for C3- or C4-cycloalkyl, C 3-5 -cycloalkyl for C3-, C4- or C5-cycloalkyl, C 3-6 -cycloalkyl for C3-, C4-, C5- or C6 -Cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl for C3-, C4-, C5-, C6- or C7- cycloalkyl, C 3-8 -cycloalkyl for C3-, C4-, C5-, C6-, C7- or C8- Cycloalkyl, C 4-5 - cycloalkyl for C4 or C5 cycloalkyl, C 4-6 cycloalkyl for C4, C5 or C6 cycloalkyl, C 4-7 cycloalkyl for C4, C5, C6 or C7 -Cycloalkyl, C 5-6 -cycloalkyl for C5
  • cycloalkyl also includes saturated cycloalkyls in which one or two carbon atoms have been replaced by a hetero atom, S, N or O.
  • cycloalkyl also includes, in particular, one or more, preferably mono-, unsaturated cycloalkyls without a hetero atom in the ring, as long as the cycloalkyl is not an aromatic system.
  • alkyl or cycloalkyl radicals are preferably methyl, ethyl, vinyl (ethenyl), propyl, allyl (2-propenyl), 1-propynyl, methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, Pentyl, 1, 1-dimethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, cyclopropyl, 2-methylcyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentylmethyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, but also adamantyl, CHF 2 , CF3 or CH 2 OH and pyrazolinone, oxopyrazolinone, [1, 4] dioxane or diox
  • substituents here are F, Cl and OH.
  • the hydrogen radical can also be substituted by OC ⁇ -3 alkyl or C ⁇ -3 alkyl (each one or more times substituted or unsubstituted), in particular methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, CF 3 , methoxy or ethoxy.
  • (CH 2) 3 -6 is -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH2-CH2-CH2-, -CH 2 -CH 2 -CH 2 - CH 2 -CH 2 - and CH 2 -CH2-CH2-CH2-CH2- to be understood
  • (CH 2 ) 1-4 is -CH 2 -, - CH 2 -CH2-, -CH 2 -CH2-CH2- and -CH2-CH2 -CH2-CH2-
  • (CH 2 ) -5 means - CH2-CH2-CH 2 -CH2- and -CH2-CH2-CH2-CH2-, etc.
  • An aryl radical is understood to mean ring systems with at least one aromatic ring but without heteroatoms in even one of the rings. Examples are phenyl, naphthyl, fluoranthenyl, fluorenyl, tetralinyl or indanyl, in particular 9H-fluorenyl or anthracenyl radicals, which can be unsubstituted or mono- or polysubstituted.
  • a heteroaryl radical is understood to mean heterocyclic ring systems with at least one unsaturated ring which contain one or more heteroatoms from the group consisting of nitrogen, oxygen and / or sulfur and can also be mono- or polysubstituted.
  • heteroaryls are furan, benzofuran, thiophene, benzothiophene, pyrrole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, quinoline, isoquinoline, phthalazine, benzo [1,2,5] thiadiazole, benzothiazole, indole, benzotriazole, benzodioxolane and benzodioxane , Carbazole, indole and quinazoline.
  • aryl and heteroaryl this is understood to mean the substitution of aryl or heteroaryl with R 22 , OR 22, a halogen, preferably F and / or Cl, a CF3, a CN, a NO 2 , an NR ⁇ R 24 , one C- j .g- alkyl (saturated), a C- ⁇ g-alkoxy, a C3_g-cycloalkoxy, a C3_g-cycloalkyl or a C 2 _g-alkylene.
  • the radical R 22 stands for H, a C 1-4 alkyl, preferably a C ⁇ g alkyl, an aryl or heteroaryl or for a C 1-4 alkyl, saturated or unsaturated, or a C. «
  • the radicals R 23 and R 24 identical or different, for H, a C 1-6 -alkyl, preferably a C- ⁇ g-alkyl, an aryl, a heteroaryl or an alkyl group of more than 0-3.
  • _3-alkylene group means aryl or heteroaryl radical, these aryl and heteroaryl radicals themselves may not be substituted with aryl or heteroaryl radicals,
  • radicals R 23 and R 24 together mean CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 NR 25 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3 . 6 , and the radical R 2 ⁇ for H, a C ⁇ g-alkyl, preferably a C ⁇ _g-alkyl, an aryl, or heteroaryl radical or for one via C-
  • salt is to be understood to mean any form of the active substance according to the invention in which it takes on an ionic form or is charged and is coupled to a counterion (a cation or anion) or is in solution.
  • This also includes complexes of the active ingredient with other molecules and ions, in particular complexes that are complexed via ionic interactions.
  • physiologically compatible salts in particular physiologically compatible salts with cations or bases and physiologically compatible salts with anions or acids or also a salt formed with a physiologically compatible acid or a physiologically compatible cation ,
  • physiologically compatible salt with anions or acids is understood to mean salts of at least one of the compounds according to the invention - mostly protonated, for example on nitrogen - as a cation with at least one anion which is physiologically - in particular when used in humans and / or Mammal - are tolerated.
  • this is understood in particular to mean the salt formed with a physiologically compatible acid, namely salts of the respective active ingredient with inorganic or organic acids which are physiologically compatible, in particular when used in humans and / or mammals.
  • physiologically acceptable salts of certain acids are salts of: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, malic acid, tartaric acid, mandelic acid,
  • Fumaric acid lactic acid, citric acid, glutamic acid, 1, 1-dioxo-1, 2-dihydro1b6-benzo [d] isothiazol-3-one (saccharic acid), monomethylsebacic acid, 5-oxo-proline, hexane-1-sulfonic acid, nicotinic acid, 2 -, 3- or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6- Trimethyl-benzoic acid, a-lipoic acid, acetylglycine, acetylsalicylic acid, hippuric acid and / or aspartic acid.
  • the hydrochloride salt is particularly preferred.
  • the term salt formed with a physiologically compatible acid is taken to mean salts of the respective active ingredient with inorganic or organic acids which are physiologically compatible, in particular when used in humans and / or mammals.
  • the hydrochloride is particularly preferred.
  • physiologically compatible acids are: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid, 1, 1-dioxo-1, 2-dihydro1 ⁇ 6 - benzo [ d] isothiazol-3-one (saccharic acid), monomethylsebacic acid, 5-oxo-proline, hexane-1-sulfonic acid, nicotinic acid, 2-, 3- or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6-trimethyl-benzoic acid, ⁇ -lipoic acid ,
  • physiologically compatible salt with cations or bases means salts of at least one of the compounds according to the invention - usually one (deprotonated) acid - as an anion with at least one, preferably inorganic, cation, which is physiologically - in particular when used in humans and / or mammal - are compatible.
  • the salts of the alkali and alkaline earth metals are also particularly preferred, however, with NH + , but in particular (mono-) or (di-) sodium, (mono-) or (di-) potassium, magnesium or calcium salts.
  • the term salt formed with a physiologically compatible cation is understood to mean salts of at least one of the respective compounds as an anion with at least one inorganic cation which is physiologically compatible, in particular when used in humans and / or mammals.
  • the salts of the alkali and alkaline earth metals but also NH 4 ⁇ are particularly preferred, but in particular (mono-) or (di-) sodium, (mono-) or (di-) potassium, magnesium or calcium salts.
  • the medicinal products optionally contain suitable additives and / or auxiliaries, including carrier materials, fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders, and can be in the form of liquid dosage forms in the form of injection solutions, drops or Juices, as semi-solid dosage forms in the form of granules, tablets, pellets, patches, capsules, plasters or aerosols. The choice of excipients etc.
  • the amounts to be used depend on whether the medicinal product is orally, orally, parenterally, intravenously, intraperitoneally, intradermally, intramuscularly, intranasally, buccally, rectally or locally, for example on the skin, mucous membranes or in the eyes to be applied.
  • Preparations in the form of tablets, dragees, capsules, granules, drops, juices and syrups are suitable for oral administration, and solutions, suspensions, easily reconstitutable dry preparations and sprays are suitable for parenteral, topical and inhalative administration.
  • Substituted cyclohexane-1,4-diamine derivatives according to the invention in a depot, in dissolved form or in a plaster, optionally with the addition of agents which promote skin penetration, are suitable percutaneous application preparations.
  • Formulations which can be used orally or percutaneously can release the substituted cyclohexane-1,4-diamine derivatives according to the invention in a delayed manner.
  • other active substances known to the person skilled in the art can be added to the medicaments according to the invention.
  • the amount of active ingredient to be administered to the patient varies depending on the weight of the patient, the type of application, the indication and the severity of the disease. Usually 0.005 to 1000 mg / kg, preferably 0.05 to 5 mg / kg, of at least one substituted cyclohexane-1,4-diamine derivative are applied.
  • R 1 and R 2 are independently selected from H; C ⁇ .g - alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; or the radicals R 1 and R 2 together form a ring and CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 NR 6 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3 . 6 mean
  • R6 selected from H; C
  • R1 and R 2 are independently selected from H; C-
  • R1 and R 2 are independently selected from methyl or
  • R 3 is selected from C3_g-cycloalkyl, aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted; aryl, C3_g-cycloalkyl or heteroaryl bonded via a saturated or unsaturated, unbranched, substituted or unsubstituted C ⁇ 2 alkyl group, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
  • R 3 is selected from C5_g-cycloalkyl, phenyl, naphthyl, anthracenyl, thiophenyl, benzothiophenyl, furyl, benzofuranyl, benzodioxolanyl, indolyl, indanyl, benzodioxanyl, pyrrolyl, pyridyl, pyrimidyl or pyrazinyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; over a saturated, unbranched C-
  • R 3 is selected from phenyl, furyl, thiophenyl, cyclohexanyl, naphthyl, benzofuranyl, indolyl, indanyl, benzodioxanyl, benzodioxolanyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrimidyl, pyrazinyl or benzothiophenyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; over a saturated, unbranched C ⁇
  • IR 4 is H in formula.
  • R 4 is selected from H or C (O) R 7 ; preferably selected from R 7
  • R 4 and R 5 together form a heterocycle with between 3 and 8 atoms in the ring, saturated or unsaturated; mono- or polysubstituted or unsubstituted, preferably with between 5 and 7 atoms in the ring, of which in addition to the obligatory N 0 to 1 more
  • Heteroatoms selected from N, S or 0 are in the ring;
  • heterocycle formed by R 4 and R 5 may optionally be condensed with further rings,
  • aromatic and / or heteroaromatic rings preferably with aromatic and / or heteroaromatic rings, it being possible for these to be condensed with further aromatic and / or heteroaromatic rings,
  • heterocycle formed by R 4 and R 5 is condensed with one or two further rings, preferably the heterocycle formed by R 4 and R 5 is condensed with two further rings such that R 4 and R 5 together
  • R 4 is selected from H, C- ⁇ g-alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted,
  • R 5 is selected from C3_g-cycloalkyl, aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
  • R5 is selected from cyclobutyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, anthracenyl, indolyl, naphthyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, indanyl, benzodioxanyl, benzodioxolanyl, acenaphthyl, carbazolyl, phenyl, pyryl, pyrylylyl, pyrylidyl, pyrylylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyry
  • R5 is selected from cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, anthracenyl, indolyl, naphthyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, indanyl, benzodioxanyl, benzodioxolanyl, acenaphthyl, carbazolyl, phenyl,
  • R 5 is selected from -CHR 11 R 12 , -CHR 11 - CH 2 R 12 , -CHR 11 -CH 2 -CH 2 R 12 , -CHR 11 -CH 2 -CH 2 -CH 2 R 12 , -C ( Y) R 12 , -C (Y) -CH 2 R 12 , -C (Y) -CH 2 -CH 2 R 12 or -C (Y) -CH 2 -CH 2 -CH 2 R 12
  • R 5 is selected from -CHR 11 R 12 , -CHR 11 - CH 2 R 12 , -CHR 11 -CH 2 -CH 2 R 12 ,
  • R5 is selected from -CHR 11 R 12 , -CHR 11 - CH 2 R 12 , -CHR 11 -CH2-CH 2 R 12 ,
  • R 11 is selected from
  • R 12 is selected from C3_8-cycloalkyl, aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
  • R 12 is selected from cyclobutyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, anthracenyl, indolyl, naphthyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, indanyl, benzodioxanyl, benzodioxolanyl, acenaphthyl, Carbazolyl, phenyl, thiophenyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl or pyrimidyl, fluorenyl, fluoranthenyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl or benzo [1, 2.5] thiazolyl or 1, 2-dihydroacenaphtenyl, pyridinyl, furanyl, benzofuranyyl, oxopyrazolinyl, pyrazy
  • R 12 is selected from cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl,
  • substituted cyclohexane-1,4-diamine derivatives selected from the following group is particularly preferred:
  • the named or other pure stereoisomers in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio; optionally also in the form of the acids or bases or in the form of other salts, in particular physiologically acceptable salts or salts of physiologically acceptable acids or cations; or in the form of their solvates, especially the hydrates.
  • a substituted cyclohexane-1,4-diamine derivative used is present as a pure diastereomer and / or enantiomer, as a racemate or as a non-equimolar or equimolar mixture of the diastereomers and / or enantiomers.
  • Particularly suitable is the use of compounds which are not centrally active, in particular those compounds which, in a tail flick test on the mouse (according to Example 106) at 10.0 mg / kg, show no analgesic effect, although they do have an affinity in the ⁇ molar to sub- ⁇ molar range on the ⁇ -opioid receptor.
  • Suitable compounds can be, for example, those cyclohexyl-1,4-diamine derivatives in which both amino groups have basic properties, ie are protonated under physiological conditions, with the exception of ⁇ -amino acid ester derivatives. Suitable compounds can also be, for example, those cyclohexyl-1,4-diamine derivatives which are unesterified carboxylic acids or have a free carboxal group.
  • Another object of the invention is a method for treatment, in particular in one of the aforementioned indications, of a non-human mammal or human, which or a treatment of diarrhea or "Irritable Bowel Diseases" or a treatment with immunotherapeutic or peripheral analgesics, in particular for the treatment of Burning pain, pain with soft tissue inflammation, peripheral surgical pain or inflammatory joint diseases, in particular rheumatism, is required by administering a therapeutically viable dose of one of the substituted cyclohexane-1,4-diamine derivatives mentioned, or of a medicament mentioned.
  • a cyclohexane-1,4-dione of the formula II protected with the groups S 1 and S 2 is converted into a protected N-substituted 1-amino-4- in the presence of a compound of the formula HNR 01 R 02 with a cyanide, preferably potassium cyanide.
  • a cyanide preferably potassium cyanide.
  • organometallic reagents preferably Grignard or organolithium reagents, of the formula metal R 3 , so that a compound according to formula IVa is formed;
  • the protective groups S 1 and S 2 are split off, so that a 4-substituted 4-aminocyclohexanone derivative according to formula IV is formed;
  • the 4-substituted 4-aminocyclohexanone derivative according to formula IVa is reductively aminated with a compound of formula HNR 04 R 05 , so that a cyclohexane-1,4-diamine derivative according to formula V is formed;
  • R 1 , R 2 , R 3 R 4 and R 5 have the meaning given for the compounds of formula I used
  • R 01 and R 02 are independently selected from H; H-protected; C- ⁇ g-alkyl or C3_g-cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or via C-
  • R 06 selected from H; H-protected;
  • C- ⁇ g-alkyl or C3_g-cycloalkyl in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or C j .g alkylene bound aryl, C3_g-cycloalkyl or heteroaryl, respectively singly or multiply substituted or unsubstituted;
  • R 04 is selected from H, H-protected; C 1-6 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • R 05 is selected from H, H with a protecting group; C3.8- cycloalkyl, aryl or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; -CHR 11 R 12 , -CHR 11 - CH 2 R 12 , -CHR 1 -CH 2 -CH 2 R 12 , - CHR 11 -CH 2 -CH 2 -CH 2 R 12 , -C (Y) R 12 , -C (Y) -CH 2 R 12 , -C (Y) -CH 2 R 12 or - C (Y) -CH 2 -CH 2 -CH 2 R 12
  • S and S 2 are independently selected from protective groups or together represent a protective group, preferably monoacetal.
  • Alkylation is also understood to mean reductive amination, since it leads to the same result.
  • the cyclohexanonitrile derivative of the formula VII is reacted with organometallic reagents, preferably Grignard or organolithium reagents, of the formula metal R 3 and finally the protective groups S 1 and S 2 are split off, so that a cyclohexane-1,4-diamine derivative according to formula V is formed,
  • organometallic reagents preferably Grignard or organolithium reagents
  • R 1 , R 2 , R 3 R 4 and R 5 have the meaning given for the compounds of formula I used,
  • R 01 and R 02 are independently selected from H; H-protected; C- ⁇ g-alkyl or C3_g-cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or via C-
  • R 06 selected from H; H-protected;
  • .g-alkyl or C3_g-cycloalkyl each saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or aryl, C3_g-cycloalkyl or heteroaryl bonded via C 1-4 alkylene, in each case mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • R, 04 is selected from H, H-protected; C ⁇
  • R 05 is selected from H with a protecting group; C3_g cycloalkyl,
  • Aryl or heteroaryl each unsubstituted or mono- or polysubstituted; -CHR 11 R 12 , -CHR 11 - CH 2 R 12 , -CHR 11 -CH 2 -CH 2 R 12 , -CHR 11 -CH 2 - CH 2 -CH 2 R 12 , -C (Y) R 12 , -C (Y) -CH 2 R 12 , -C (Y) -CH 2 -CH 2 R 12 or -C (Y) -CH 2 - CH 2 - CH 2 R 12
  • R 04 and R 05 together form a heterocycle with between 3 and 8 atoms in the ring, saturated or unsaturated; mono- or polysubstituted or unsubstituted,
  • S 1 and S 2 are independently selected from protective groups or together represent a protective group, preferably monoacetal.
  • the protective groups on H in R 01 , R 02 , R 04 , R 05 and / or R 06 are selected from alkyl, benzyl or carbamates, for example FMOC, Z or Boc.
  • step d takes place in the presence of ammonium formate, ammonium acetate or NaCNBH 3 .
  • ether means diethyl ether, "EE” ethyl acetate and "DCM"
  • aqueous phase was extracted twice with 250 ml of ether each time, the extracts combined with the organic phase, washed with 200 ml of water followed by 200 ml of saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. 60.0 g of dimethyl- (8-phenyl-1,4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl) amine were obtained.
  • Benzylmagnesium chloride was added dropwise in tetrahydrofuran and the mixture was stirred overnight while warming to room temperature.
  • 200 ml of ice-cold ammonium chloride solution (20 m%) were added with stirring while cooling in an ice bath, and the phases were separated after 30 minutes.
  • the aqueous phase was washed twice with 250 ml of ether extracted, the extracts combined with the organic phase, washed with 200 ml of water followed by 200 ml of saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • 78.4 g of crude product were obtained, which mainly consisted of (8-benzyl-1,4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl) dimethyl-amine and was reacted further without additional purification.
  • Example 4 1, N'-dibenzyl-N, N-dimethyl-cyclohexane-1, 4-diamine hydrochloride, more polar diastereomer
  • 820 mg of the more polar diastereomer of 1, N'-dibenzyl-N, N-dimethyl-cyclohexane-1, 4-diamine were also obtained, which were dissolved in 6.6 ml of 2-butanone and addition of 25 , 2 ul water followed by 354 ul chlorotrimethylsilane and stirring overnight in 793 mg of the corresponding hydrochloride.
  • Example 13 1-Benzyl- ⁇ / '- (1 / - / - indol-3-ylmethyl) - ⁇ /, ⁇ / -dimethylcyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride
  • the oxime obtained was suction filtered, washed with water (3 ⁇ 25 ml) and dried in a desiccator. 15.6 g of 1 / - / - indole-3-carbaldehyde (Z) oxime with a melting point of 190-193 ° C. were obtained.
  • Example 14 1-Benzyl-A / '- [2- (1H-indol-3-yl) -1-methylethyl] - ⁇ /, ⁇ / -dimethylcyclohexane-1,4-diamine, cis / trans mixture
  • aqueous phase was extracted with ethyl acetate (4 x 10 ml). All ethyl acetate phases were combined, dried with sodium sulfate and evaporated to dryness. 766 mg of a mixture of ice and trans-1-benzyl-A / '- [2- (1H-indol-3-yl) -1-methylethyl] - / V, A / -dimethylcyclohexane-1, 4- Obtain diamine as a glass-like solid (mp. 48-53 ° C).
  • Example 16 1-Benzyl-N'-indan-1-yl-N, N-dimethyl-cyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride, cis / trans mixture 266 mg of 1-aminoindane and 462 mg of 4-benzyl-4-dimethylamino-cydohexanone (see Example 3) were dissolved in dry 1,2-dichloroethane under argon and stirred with 2 g of sodium sulfate at RT for 24 hours. 600 mg of sodium triacetoxyborohydride were added to this mixture and the mixture was stirred at RT for two hours. to
  • Example 18 / V- (1 H -indol-5-yl) - / V, ⁇ / -dimethyl-1-phenylcyclohexane-1, 4-diamine 264 mg of 5-aminoindane and 434 mg of 4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanone were dissolved in dry 1,2-dichloroethane (10 ml) under argon. Glacial acetic acid (2 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (600 mg) were added to this mixture and the mixture was stirred at RT for 24 hours. For working up, the mixture was concentrated and the residue was adjusted to pH 11 with five molar sodium hydroxide solution. The alkaline phase was with
  • Example 19 N '- (1 H-Indol-3-ylmethyl) -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1, 4-diamine, cis / trans mixture
  • Example 20 N '- (1 H-Indol-3-ylmethyl) -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1, 4-diamine, non-polar diastereomer
  • the mother liquor obtained in Example 19 was concentrated. 173 mg of the nonpolar diastereomer of N '- (1 H-indol-3-ylmethyl) -N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexan-1, 4-diamine were obtained (mp. 170-178 ° C).
  • Tryptamine (320 mg) was dissolved in dry 1,2-dichloroethane (10 ml) under argon. After adding 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (435 mg), glacial acetic acid (229 ⁇ l) and sodium triacetoxyborohydride (550 mg), the suspension was stirred for 3 days at RT. For working up, the reaction mixture was mixed with water (20 ml). The organic phase was separated off, the aqueous phase extracted once with ether and then made strongly alkaline with sodium hydroxide solution. The aqueous phase was milky at pH 10. It was extracted with ethyl acetate (4 10 ml), the extracts combined, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • Example 22 N '- [2- (1 H-Indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1,4-diamine, cis / trans mixture
  • Example 23 N'-Indan-5-yl-N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexan-1, 4-diamine, non-polar diastereomer 5-Aminoindane (266 mg) and 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (434 mg) were dissolved in dry 1,2-dichloroethane (10 ml) under argon. Glacial acetic acid (2 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (600 mg) were added and the mixture was stirred at RT for 24 hours. For working up, the reaction mixture was concentrated and the residue was adjusted to pH 11 with five molar sodium hydroxide solution.
  • the alkaline phase was diluted with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (4 x 20 ml). The combined extracts were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product obtained is chromatographed on silica gel using ethyl acetate / ethanol (1: 1). 270 mg of the nonpolar diastereoisomer of N'-indan-5-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamine were obtained as a white solid (mp. 162-164 ° C.).
  • DL- ⁇ -methyltryptamine (348 mg, 2 mmol) was dissolved in dry 1,2-dichloroethane (10 ml) under argon. 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (435 mg) and glacial acetic acid (229 ⁇ l) were added and the mixture was stirred at RT for one hour. Then sodium triacetoxyborohydride (550 mg) was added and the
  • Example 25 N '- ⁇ I H-Indole-Sy-1-methyl-ethyl-NN-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1,4-diamine, cis / trans mixture
  • N '- [2- (1 H-indol-3-yl) -1-methyl-ethyl] -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1, 4-diamine were also used obtained as a mixture of the cis / trans isomers (dark yellow oil).
  • the crude product was ethyl acetate / ethanol (1: 1) chromatographed on silica gel. 200 mg of N '- (9H-fluoren-1-yl) -N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexan-1, 4-diamine were obtained as a colorless oil, which was used to prepare the hydrochloride in 2-butanone (5 ml) was dissolved and 1.85 M ethanolic HCl (0.7 ml) was added. The N '- (9H-fluoren-1-yl) -N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride obtained was suction filtered and dried (220 mg, mp. 223-225 ° C).
  • Example 29 N '- (9H-fluoren-9-yl) -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1, 4-diamine dihydrochloride, cis / trans mixture
  • Example 31 1-Benzyl-N '- (1 H-indol-3-ylmethyl) -N, N-dimethyl-cyclohexan-1, 4-diamine, cis / trans mixture
  • Example 34 N '- (2-Benzo [b] thiophene-3-yl-ethyl) -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1,4-diamine dihydrochloride, cis / trans mixture
  • Lithium aluminum hydride (1.16 g, 30.3 mmol) was suspended in dry diethyl ether (100 ml). Anhydrous anhydrous was carried into this suspension under argon
  • Benzo [b] thiophene-3-yl-ethylamine (289 mg, 1, 6 mmol) was dissolved under argon in dry 1, 2-dichloroethane (10 ml) and after the addition of 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (354 mg, 1, 6 mmol) and sodium sulfate (2 g) stirred at RT for one hour.
  • Sodium triacetoxyborohydride (440 mg, 2.0 mmol) was then added in one portion to the reaction mixture. After 3 days, glacial acetic acid (4 mmol) was subsequently added and the mixture was stirred at RT for a further 24 hours.
  • Benzo [b] thiophene-3-ylethylamine (350 mg, 1.9 mmol) was dissolved under argon in dry 1, 2-dichloroethane (10 ml) and after the addition of 4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexanone (463 mg, 2 mmol), glacial acetic acid (2 mmol) and anhydrous sodium sulfate (2 g) were stirred at RT for one hour. Sodium triacetoxyborohydride (550 mg, 2.5 mmol) was then added in one portion and the mixture was stirred at RT for four days. For working up, the mixture was diluted with 1,2-dichloroethane (10 ml) and water (15 ml). The remaining precipitate was filtered off (379 mg, mp. 225-233 ° C).
  • the light yellow solid obtained was a mixture of ice and trans-N'- (2-benzo [b] thiophene-3-yl-ethyl) -1-benzyl-N, N-dimethyl-cyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride (338 mg, mp 225-229 ° C).
  • Example 36 N'-acenaphthen-1-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride, more polar diastereomer 339 mg of acenaphthen-1-ylamine and 435 mg of 4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanone were dissolved in dry 1,2-dichloroethane (20 ml) under argon. Glacial acetic acid (2 mmol) and 600 mg of sodium triacetoxyborohydride were added to this mixture and the mixture was stirred at RT for 24 hours. For working up, the reaction mixture was concentrated and the residue was adjusted to pH 11 with five molar sodium hydroxide solution.
  • the alkaline phase was diluted with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (4 x 20 ml). The combined extracts were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was chromatographed on silica gel using ethyl acetate / ethanol (1: 1).
  • Example 36 250 mg of the nonpolar diastereomer of N'-acenaphthen-1-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamine were also obtained as a white solid, from which 1.85 M ethanolic hydrochloric acid (0.9 ml) in 2-butanone (10 ml) the corresponding dihydrochloride was precipitated (300 mg; mp 190-192 ° C).
  • the reaction mixture was concentrated and the residue was adjusted to pH 11 with five molar sodium hydroxide solution.
  • the alkaline phase was diluted with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (3 x 20 ml). The combined extracts were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the crude product was chromatographed on silica gel using ethyl acetate / ethanol (1: 1). There were 230 mg of the non-polar
  • alkaline phase was diluted with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (3 x 20 ml). The combined extracts were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was chromatographed on silica gel using ethyl acetate / ethanol (1: 1).
  • DL- ⁇ -methyltryptamine (3.00 g, 17.2 mmol) was dissolved in dry 1,2-dichloroethane (10 ml) under argon.
  • 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (3.70 g) and glacial acetic acid (1.5 ml) were added and the mixture was stirred at RT for one hour.
  • sodium triacetoxyborohydride (4.7 g) was added and the suspension for four days stirred at RT.
  • the reaction mixture was mixed with 1,2-dichloroethane (20 ml) and water (50 ml).
  • the clear phases were separated, the aqueous phase was washed with ether (2 x 20 ml) and then made strongly alkaline with five molar sodium hydroxide solution.
  • the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (5 ⁇ 30 ml), the combined extracts dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the crude product obtained (5.8 g of beige-brown solid) was first roughly fractionated with methanol / triethylamine (199: 1) on silica gel and then again finely cleaned.
  • Example 44 N '- (9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl) -N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride, non-polar diastereomer 421 mg of 3-amino-9-ethylcarbazole and 435 mg of 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone were dissolved in dry 1,2-dichloroethane (20 ml) under argon. Glacial acetic acid (2 mmol) and 600 mg of sodium triacetoxyborohydride were added to this mixture and the mixture was stirred at RT for 24 hours. This was worked up
  • the reaction mixture was concentrated and the residue was adjusted to pH 11 with five molar sodium hydroxide solution.
  • the alkaline phase was diluted with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (3 x 20 ml). The combined extracts were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the crude product was chromatographed on silica gel using ethyl acetate / ethanol (1: 1). There were 288 mg of the less polar
  • Example 45 122 mg of the more polar diastereomer of N '- (3H-benzotriazol-5-yl) -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamine were also obtained as a white solid, from which with 1, 85 M ethanolic hydrochloric acid (0.5 ml) in 2-butanone (5 ml) the corresponding dihydrochloride was precipitated (119 mg; mp. 185-189 ° C).
  • 2-Iodothiophene (22.9 g) was dissolved in THF (80 ml) under argon and 2M isopropyl magnesium chloride (35.7 ml) in THF was added within 30 min at 0 ° C. After a reaction time of one hour at 3-5 ° C., 8-dimethylamino-1,4-dioxaspiro [4.5] decane-8-carbonitrile (10 g), dissolved in tetrahydrofuran (20 ml), was added and the mixture was stirred for 20 hours Room temperature stirred.
  • Example 49 N '- (1 H-Indol-3-ylmethyl) -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1, 4-diamine dihydrochloride, non-polar diastereomer 970 mg of C- (1 / - / - indol-3-yl) methylamine and 1.44 mg of 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone were added under argon in dry tetrahydrofuran (15 ml) and 1,2-dichloroethane (50 ml ) solved.
  • Glacial acetic acid (13.2 mmol) and 1.82 g of sodium triacetoxyborohydride were added to this mixture and the mixture was stirred at RT for 72 hours.
  • the reaction mixture was concentrated, the residue water (20 ml) and ether (30 ml) were added and the mixture was stirred vigorously.
  • the aqueous phase was separated, washed with ether (2 x 15 ml), adjusted to pH 11 with five molar sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate (4 x 25 ml). The combined extracts were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • Example 50 N '- (1 H-Indol-3-ylmethyl) -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1, 4-diamine dihydrochloride, more polar diastereomer
  • Benzothiophene-3-carbaldehyde (4.0 g, 24.6 mmol) was dissolved in a mixture of pyridine (25 ml) and ethanol (25 ml). With stirring, hydroxylamine
  • Benzothiophene-3-carbaldehyde oxime (3.96 g, 22.3 mmol) was dissolved in methanol (100 ml) and five molar sodium hydroxide solution (100 ml) and Devarda alloy (14.1 g) was added in portions under argon. This resulted in heating and hydrogen evolution. The mixture was stirred for 16 hours. The mixture was worked up by slowly adding water (100 ml), with a violent reaction again. The mixture was filtered through Celite, the methanol in
  • the aqueous phase was adjusted to pH 8-9 with one molar sodium hydroxide solution and extracted with ether (3 ⁇ 20 ml). The combined extracts were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The yellow, crystalline crude product (787 mg) was dissolved in methanol (7 ml) for chromatographic separation, the nonpolar diastereomer precipitating. 247 mg of the nonpolar diastereomer of N'-benzo [b] thiophene-3-ylmethyl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamine were obtained as a white solid (mp. 138-140 ° C.
  • Example 51 the methanolic solution of the crude product was chromatographed on silica gel using methanol. 113 mg of the more polar diastereomer of N'-benzo [b] thiophene-3-ylmethyl-N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexan-1, 4-diamine were obtained as a colorless oil, from which 3.3 M ethanolic hydrochloric acid (0.28 ml) in 2-butanone (10 ml) the corresponding dihydrochloride was precipitated as a white solid (120 mg; mp. 252-254 ° C).
  • Example 54 As described for Example 54, 347 mg of the more polar diastereomer of N'-benzo [b] thiophene-3-ylmethyl-1-benzyl-N, N-dimethyl-cyclohexan-1, 4-diamine were also obtained, from which with 3, 3 M ethanolic hydrochloric acid (0.83 ml) in 2-butanone (25 ml) the corresponding dihydrochloride was precipitated (418 mg; mp. 242-248 ° C).
  • a Grignard solution was prepared from magnesium (2.05 g) and 2-bromonaphthalene (17.7 g) in dry tetrahydrofuran (65 ml). This Grignard solution was stirred for a further hour at the boiling point. 8-Dimethylamino-1, 4-dioxaspiro [4.5] decane-8-carbonitrile (9.0 g) dissolved in dry tetrahydrofuran (70 ml) was then added dropwise at RT and the mixture was stirred at RT overnight. After the reaction had ended, the mixture was quenched with saturated ammonium chloride solution with ice cooling, extracted with diethyl ether (2 ⁇ 70 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated.
  • the dihydrochloride of the nonpolar diastereomer of N '- [2- (1 H-indol-3-yl) ethyl] - N, N-dimethyl-1-naphthalen-2-yl-cyclohexan-1, 4-diamine was analogous to the examples described above by reductive amination of 4-dimethylamino-4-naphthalin-2-yl-cyclohexanone with tryptamine.
  • Example 57 As described for Example 57, 546 mg of the more polar diastereomer of N '- [2- (1 H-indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1, 4-diamine were also used obtained (mp. 175-180 ° C), from which the corresponding dihydrochloride was obtained with chlorotrimethylsilane (573 ⁇ l) in 2-butanone / acetone (3 ml / 30 ml) (520 mg; mp. 223-229 ° C).
  • Example 42 As described for Example 42, 546 mg of the more polar diastereomer of N '- [2- (1 H-indol-3-yl) -1-methyl-ethyl] -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1 were also used , 4-diamine are obtained (mp. 50-55 ° C.), from which the corresponding dihydrochloride was obtained as a light pink solid with chlorotrimethylsilane (1.0 ml) in 2-butanone (50 ml) (1.1 g; mp 194 -199 ° C).
  • Example 60 As described for Example 60, (140 mg, mp. 60-65 ° C.) of the more polar diastereomer of methyl 2- (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino) - 3- (1 H-indol-3-yl) -propionate obtained, from which the corresponding dihydrochloride was obtained as a white solid with chlorotrimethylsilane (126 ⁇ l) in 2-butanone / acetone (7 ml / 3 ml) (129 mg; mp 180-185 ° C.).
  • Example 62 N '- [2- (1 H-Indol-3-yl) -1-methyl-ethyl] -N, N-dimethyl-1-naphthalen-2-yl-cyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride, nonpolar diastereomer
  • Example 63 N'-Benzo [1, 3] dioxol-5-ylmethyl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride, cis / trans mixture
  • the 6-fluortryptamine (410 mg) and 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (545 mg) were dissolved in THF (18 ml) and 1,2-dichloroethane (6 ml) under argon and acetic acid (138 mg) was added. After 15 minutes, sodium triacetoxyborohydride (690 mg) and THF (5 ml) were added. After 40 hours, the mixture was concentrated, the residue was taken up in 1M hydrochloric acid (20 ml) and extracted with ether (2 ⁇ 20 ml). The aqueous phase was made alkaline with 1M sodium hydroxide solution (30 ml) and extracted with ether (3 x 30 ml).
  • Example 64 305 mg of the more polar diastereomer of N '- [2- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1 were also used , 4-diamine, from which the corresponding dihydrochloride was obtained in ethanol (20 ml) with 3.3N ethanolic HCl (0.73 ml) (270 mg; mp. 208-211 ° C.)
  • the aqueous phase was brought to pH 11 with 1M NaOH and extracted with ethyl acetate (4 ⁇ 25 ml). The extracts were combined, dried with Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The residue (469 mg) was separated by flash chromatography with methanol / triethylamine (99: 1). The nonpolar diastereoisomer (172 mg) thus obtained was dissolved warm in 2-butanone / acetone (15 ml / 15 ml) and the hydrochloride of N '- [2- (1 H-indole-3.
  • Example 66 129 mg of the more polar diastereomer of N '- [2- (1 H-indol-3-yl) ethyl] -N, N, N'-trimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1, Obtain 4-diamine, which were converted into the corresponding dihydrochloride (white solid; 141 mg; mp. 198-206 ° C) in 2-butanone / acetone (15 ml / 3 ml) with chlorotrimethylsilane (121 ⁇ l) while warm.
  • the alkaline phase was diluted with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (3 x 20 ml). The combined extracts were dried with Na 2 SO 4 , concentrated and the crude product obtained was separated on silica gel with EtOH / NH 3 (500: 1). The less polar diastereoisomer (321 mg) was obtained as a brown oil, dissolved in 2-butanone (10 ml) and converted into the dihydrochloride with chlorotrimethylsilane (270 ⁇ l) (white solid; 420 mg; mp. 189-191 ° C.).
  • Example 69 N, N-Dimethyl-N '- [2- (7-methyl-1H-indol-3-yl) ethyl] -1-phenylcyclohexane-1,4-diamine dihydrochloride, more polar diastereomer
  • 144 mg of the more polar diastereoisomer were also obtained as a brown oil, dissolved in 2-butanone (5 ml) and converted into the corresponding hydrochloride with chlorotrimethylsilane (121 ⁇ l) (white solid; 146 mg; mp 244-246 ° C).
  • Example 70 N '- [2- (5-Fluoro-1H-indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine dihydrochloride, non-polar diastereomer
  • Example 72 N'-Acenaphthen-5-ylmethyl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1, 4-diamine dihydrochloride, non-polar diastereomer
  • Example 74 N '- [2- (1 H-Indol-3-yl) -1-methyl-ethyl] -N, N-dimethyl-1-thiophene-2-yl-cyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride, cis / trans mixture
  • the mixture was concentrated, the residue was dissolved in water (15 ml), 2M HCl (2 ml) and diethyl ether (20 ml), the organic phase was separated off, the aqueous phase was washed with diethyl ether (2 ⁇ 15 ml) and with 1M NaOH brought to pH 11 and extracted with ethyl acetate (4 x 10 ml). The combined ethyl acetate extracts were dried, concentrated and the residue obtained (351 mg) was purified by flash chromatography (45 g of silica gel 60, eluent: MeOH / NEt 3 (99: 1)).
  • 2-Adamantylamine (302 mg) and 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (446 mg) were dissolved in argon in a mixture of THF (15 ml) and 1,2-dichloroethane (5 ml). After 15 min the mixture was mixed with sodium triacetoxyborohydride (600 mg) and stirred for 45 hours at room temperature. For working up, the mixture was concentrated, the residue was taken up in 1M HCl (20 ml) and diethyl ether (40 ml), the phases were separated and the aqueous phase was washed with diethyl ether (2 ⁇ 30 ml).
  • the aqueous phase was made alkaline with 5M sodium hydroxide solution and extracted with diethyl ether (3 x 30 ml). After concentrating the combined organic extracts, the crude product obtained was separated by chromatography with methanol. The less polar diastereoisomer (286 mg) was dissolved in 2-butanone (15 ml) and converted into the corresponding dihydrochloride with 3.3N ethanolic hydrochloric acid (0.606 ml) (white solid; 300 mg; mp. 266 ° C.).
  • Serotonin (405 mg) was dissolved in 1,2-dichloroethane / THF (5 ml / 20 ml), with 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (500 mg), glacial acetic acid (131 ⁇ l) and annealed Sodium sulfate (2 g) was added. After stirring at RT for 1 hour, sodium triacetoxyborohydride (759 mg) was added and stirring was continued for a further two days. For working up, the mixture was concentrated, the residue was suspended in diethyl ether (15 ml), water (10 ml) and 2M HCl (1 ml), further diethyl ether (20 ml) was added and the organic phase was roughly separated.
  • the aqueous phase was first brought to pH 9 with 1 M NaOH and extracted with ethyl acetate (3 ⁇ 5 ml), then adjusted to pH 11 and extracted again with ethyl acetate (5 ⁇ 10 ml).
  • the organic extracts were dried, concentrated and purified by flash chromatography (eluent: MeOH / NEt 3 99.5: 0.5). 267 mg of the nonpolar diastereoisomer (mp.
  • Example 78 As described for Example 78, 124 mg of the more polar diastereoisomer (mp. 185-187 ° C.) were also obtained and, dissolved in ethanol / 2-butanone (6 ml / 15 ml), with 3.3N ethanolic HCl (298 ⁇ l) in the corresponding dihydrochloride is transferred (white solid; 123 mg; mp. 230-233 ° C).
  • Example 80 N '- [2- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1, 4-diamine dihydrochloride, non-polar diastereomer
  • 6-methoxytryptamine (495 mg) was clearly dissolved under argon in dry 1, 2-dichloroethane and THF (5 ml / 15 ml). After adding 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (565 mg) and glacial acetic acid (148 ⁇ l), the mixture was stirred at RT for 2 h before sodium triacetoxyborohydride (858 mg) was added. The reaction mixture was stirred at RT for two days. For working up, water (15 ml) and 5.5M HCl (1.5 ml) were added to the reaction mixture.
  • the more polar diastereoisomer (320 mg; mp. 136-140 ° C.) was also obtained, dissolved in 2-butanone / acetone (15 ml / 3 ml) and converted into the corresponding dihydrochloride using chlorotrimethylsilane (310 ⁇ l) (white solid; 362 mg; mp 206-210 ° C).
  • Example 82 N.N-Dimethyl-N '- ⁇ ⁇ -methyl-I H -indol-S-y -ethylj-l-phenyl-cyclohexane-1,4-diamine dihydrochloride, non-polar diastereomer
  • 5-Methyltryptamine (348 mg) and 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (435 mg) were dissolved in dry 1,2-dichloroethane (5 ml) and tetrahydrofuran (15 ml) with the exclusion of oxygen.
  • Glacial acetic acid (114 ⁇ l) and sodium triacetoxyborohydride (600 mg) were added to this mixture and the mixture was stirred at RT for 24 hours.
  • the mixture was concentrated, the residue was taken up in 1 M HCl (20 ml) and diethyl ether (40 ml), the phases were separated, the aqueous phase was extracted with diethyl ether (2 ⁇ 20 ml) and adjusted to pH 11 with 5M NaOH. The aqueous phase was diluted with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (3 x 20 ml). The combined organic extracts were dried with Na 2 S0 4 and concentrated. The residue was purified by chromatography with MeOH / NH 3 (500: 1).
  • Example 83 N, N-Dimethyl-N '- [2- (5-methyl-1H-indol-3-yl) ethyl] -1-phenyl-cyclohexane-1,4-diamine dihydrochloride, more polar diastereomer
  • 2-butanone 10 ml
  • Me 3 SiCl 224 ⁇ l, 1.76 mmol
  • Example 84 Dimethyl- [1-phenyl-4- (1, 3,4,9-tetrahydro-b-carbolin-2-yl) cyclohexyl] amine dihydrochloride
  • the mixture was concentrated, 1 M HCl (20 ml) and diethyl ether (40 ml) were added, the phases were separated, the aqueous phase was extracted with diethyl ether (2 ⁇ 20 ml) and adjusted to pH 11 with 5N NaOH.
  • the aqueous phase was diluted with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (3 x 20 ml). The combined organic extracts were dried over Na 2 S0 4 , concentrated and the residue purified by chromatography on silica gel with methanol.
  • the less polar diastereoisomer (531 mg, 1.55 mmol) was dissolved in anhydrous pyridine (10 ml) and acetic anhydride (1.59 g, 15.59 mmol) was added with stirring. After 24 hours, the reaction mixture was mixed with a few pieces of ice and concentrated on the rotary evaporator as much as possible. 1M NaOH (20 ml) was added to the residue. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3 ⁇ 30 ml), the combined organic extracts dried with Na 2 SO 4 and concentrated.
  • 3-phenylpropylamine (676 mg) and 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (1, 086 g) were dissolved in dry 1, 2-dichloroethane (5 ml) and tetrahydrofuran (15 ml) with the exclusion of oxygen.
  • Glacial acetic acid (5 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (1.5 g, 7 mmol) were added to this mixture and the mixture was stirred at RT for 24 hours touched.
  • the mixture was concentrated and 1M HCl (20 ml) and diethyl ether (40 ml) were added to the mixture.
  • the aqueous phase was washed with diethyl ether (2 x 20 ml), separated, adjusted to pH 11 with 5N NaOH, diluted with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (3 x 20 ml). The combined organic extracts were dried with Na 2 SO 4 and concentrated.
  • the crude product obtained was purified by chromatography on silica gel with methanol. 761 mg of the less polar diastereoisomer were obtained. 453 mg were dissolved in anhydrous pyridine (10 ml) and acetic anhydride (1.374 g) was added with stirring. After stirring at RT for 24 hours, a few pieces of ice were added and the mixture was concentrated on the rotary evaporator as far as possible.
  • rac-6-fluortryptophan methyl ester (952 mg) in 1,2-dichloroethane (approx. 30 ml) was treated under argon with 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (877 mg), sodium sulfate (2 g) and glacial acetic acid (230 ⁇ l, 4 mmol) was added. After stirring at RT for one hour, sodium triacetoxyborohydride (1.33 g, 6 mmol) was added and stirred at RT for two days.
  • the mixture was concentrated, the mixture was adjusted to pH 11 with 5M NaOH, the phases were separated, the aqueous phase was diluted with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (3 ⁇ 20 ml). The combined organic extracts were dried with Na 2 S0 4 and concentrated.
  • the amide obtained was purified by column chromatography with ethyl acetate / ethanol (1: 1) and (120 mg), dissolved in 2-butanone (3 ml) and converted into the corresponding hydrochloride with chlorotrimethylsilane (61 ⁇ l) (white solid; 128 mg; M.p. 100-102 ° C).
  • the nonpolar diastereoisomer (385 mg) was dissolved in ethanol, which 1.7M potassium hydroxide solution (10.8 ml) was added to the clear solution and the mixture was stirred at RT for 20 hours, for working up ethanol was distilled off, the oily residue was mixed with water (20 ml) and ethyl acetate (30 ml) and stirred vigorously at RT for 1 h During this time, the potassium salt formed as a white precipitate between the phases. The solid was suction filtered, washed with water (1 x 3 ml) and EtOAc (3 x 5 ml) and then dried.
  • the crude product obtained (1.73 g) was separated by flash chromatography (silica gel 60, eluent: 1000 ml MeOH / EtOAc (1: 3), 800 ml MeOH / EtOAc (1: 1) and 1000 ml MeOH).
  • the less polar diastereoisomer (911 mg, mp. 55-62 ° C) was separated and 673 mg of it was dissolved in ethanol (60 ml).
  • 1.7 N potassium hydroxide solution (18.1 ml) was added to the clear solution. After stirring at RT for 20 hours, the ethanol was distilled off. Water (20 ml) and EtOAc (50 ml) were added to the oily residue and the mixture was stirred at RT for one hour.
  • Example 96 Potassium rac-2- (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino) -3- (6-fluoro-1 H -indol-3-yl) propionate, non-polar diastereoisomer
  • rac-6-fluortryptophan methyl ester hydrochloride (1.1 g) was suspended in 1,2-dichloroethane (30 ml) and stirred vigorously with concentrated aqueous ammonia solution (20 ml) for 5 min. The phases were then separated in the separating funnel. The aqueous solution was extracted twice with 1,2-dichloroethane (15 ml each). The combined extracts were dried over Na 2 SO 4 and the volume of solvent was reduced to about 30 ml on a rotary evaporator. The rac-6-fluortryptophan methyl ester solution obtained was used for the reductive amination.
  • 2-Iodothiophene (22.9 g) was dissolved in THF (80 ml) under argon and 2M isopropyl magnesium chloride (35.7 ml) in THF was added within 30 min at 0 ° C. After a reaction time of one hour at 3-5 ° C., 8-dimethylamino-1,4-dioxaspiro [4.5] decane-8-carbonitrile (10 g), dissolved in tetrahydrofuran (20 ml), was added and the mixture was stirred for 20 hours Room temperature stirred.
  • Example 97 432 mg of the more polar diastereoisomer of 2- (4-dimethylamino-4-thiophene-2-yl-cyclohexylamino) -3- (1 H- Indol-3-yl) propionic acid methyl ester (mp. 55-58 ° C). 250 mg was dissolved in ethanol (20 ml) and 1.7M KOH (6.9 ml). After 2.5 days, the mixture was concentrated, the remaining yellow oil was dissolved in water (20 ml), washed with ethyl acetate (2 ⁇ 20 ml) and 5.5N HCl (2.72 ml) was added.
  • Example 100 Potassium rac-2- (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino) -4-phenyl-butyrate, non-polar diastereoisomer
  • Example 101 rac-2- (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino) -4-phenyl-butyric acid hydrochloride, more polar diastereoisomer
  • Diastereoisomers of rac-2- (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino) -4-phenyl-butyric acid methyl ester obtained. 225 mg was dissolved in ethanol (20 ml) and 1.7M KOH (6.7 ml). After three days, the mixture was concentrated, the remaining oil was dissolved in water (20 ml), washed with ethyl acetate (2 ⁇ 20 ml) and 5.5N HCl (2.6 ml) was added. Since no hydrochloride precipitated out, the aqueous phase was concentrated and stirred with ethanol (2 ⁇ 30 ml). The remaining KCI was separated off and the filtrate was concentrated.
  • Example 102 (f?) - 2- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino) -3- (1 H-indol-3-yl) propionic acid hydrochloride, non-polar diastereoisomer
  • Example 104 rac-2- (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylamino) -3- (3-hydroxyphenyl) propionic acid hydrochloride
  • Glacial acetic acid (0.23 ml) and Na 2 SO 4 (2 g) were added to the clear solution.
  • NaBH (OAc) 3 (1.2 g) was added to the reaction mixture and the mixture was stirred at room temperature for two days.
  • the mixture was mixed with saturated NaHCO 3 solution (40 ml) and stirred for 15 min.
  • the aqueous phase was extracted with dichloromethane (2 x 20 ml).
  • the combined organic phases were concentrated after drying to give an oil.
  • the mixture of substances was chromatographically separated on silica gel using ethyl acetate / methanol (15: 1) and again chloroform / methanol (20: 1).
  • reaction solution After saturation with acetylene, the reaction solution was irradiated with vigorous stirring at a temperature of 25 ° C. for a period of 6 hours. The reaction was stopped by switching off the lamps and air supply and the reaction solution was concentrated. The crude product obtained (5.47 g) was in a mixture of water (8.7 ml) and conc. Hydrochloric acid (15 ml) was added and the mixture was stirred at RT overnight.
  • the solvent was removed in vacuo, the residue was taken up in 1N sodium hydroxide solution (40 ml) and diethyl ether (40 ml), the phases were separated, the aqueous phase was extracted with diethyl ether (2 ⁇ 30 ml), the organic phases were combined, dried and concentrated.
  • the crude product obtained was separated by column chromatography on silica gel with methanol and methanol / ammonia (100: 1).
  • N '- [2- (1 H-Indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-pyridin-2-yl-cyclohexan-1, 4-diamine 250 mg was dissolved in dry pyridine ( 5 ml), acetic anhydride (0.64 ml) was added and the mixture was stirred at room temperature for 22 hours. A little ice was added to the reaction mixture, which was then concentrated. The residue was taken up in 1 M sodium hydroxide solution (20 ml) and ethyl acetate (20 ml) and stirred. This left a white solid which could be suctioned off (86 mg).
  • Example 106 N '- [2- (1 H-Indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-pyridin-2-yl-cyclohexan-1, 4-diamine trihydrochloride, non-polar diastereomer
  • N '- [2- (1 H-indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-pyridin-2-yl-cyclohexan-1, 4-diamine (342 mg) obtained according to Example 105 was dissolved in 2-butanone (20 ml) and converted with chlorotrimethylsilane (0.59 ml) into the corresponding trihydrochloride (beige solid; 408 mg).
  • Example 105 171 mg of the more polar diastereoisomers of N '- [2- (1 H-indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-pyridin-2-yl-cyclohexan-1 were also used , 4-diamine obtained, dissolved in 2-butanone (20 ml) and converted with chlorotrimethylsilane (0.297 ml) into the corresponding trihydrochloride (171 mg beige solid, mp. 225-230 ° C).
  • Example 108 N '- [2- (1 H-Indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-pyridin-2-yl-cyclohexan-1, 4-diamine trihydrochloride, non-polar diastereoisomer
  • Example 110 (S) -2- (4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexylamino) -3- (1 H-indol-3-yl) propionic acid dihydrochloride, non-polar diastereomer
  • the affinity of the compounds for the ⁇ -opioid receptor was determined by known methods, in particular a radioactive displacement assay, and is expressed as a Ki value in ⁇ M.
  • Table 1 The affinity of the compounds for the ⁇ -opioid receptor was determined by known methods, in particular a radioactive displacement assay, and is expressed as a Ki value in ⁇ M.
  • the investigated compounds all showed a pronounced ⁇ -binding, which clearly proves an analgesic and inventive effect, since the peripheral ⁇ -receptors, as mentioned in the introduction, are involved in “irritable bowel disease” as well as in diarrhea and in peripheral analgesia and immunomodulation are.
  • mice were placed individually in a test cage and the tail base was exposed to the focused heat radiation from an electric lamp (tail-flick type 50/08/1. Bc, Labtec, Dr. Hess). The lamp intensity was adjusted so that the time from switching on the lamp until the tail suddenly jerked away (pain latency) was 3 to 5 seconds in untreated mice. Before the iv application of the solutions containing the compound according to the invention or the respective comparison solutions, the mice were pretested twice within five minutes and the mean value of these measurements was calculated as the pretest mean.
  • the solutions of the compound of general formula I and the comparison solutions were then administered intravenously.
  • the pain measurement was carried out 10, 20, 40 and 60 minutes after the intravenous application.
  • the analgesic effect was determined as an increase in pain latency (% of the maximum possible antinociceptive effect) according to the following formula:
  • the time To is the latency before application
  • the time Ti is the latency after application of the active ingredient combination
  • the time T 2 is the maximum exposure time (12 seconds).
  • the ED 50 was determined from several concentration-dependent measurements.
  • the in-depth analysis for analgesic activity was carried out in the tail-flick test on the mouse, as described above.
  • the numbers mean the concentrations used in mg / kg IV. up to this concentration in the tail flick mouse i.v. ineffective. , At this concentration, MPE means% maximum positive effect
  • Example 111 which clearly demonstrates an analgesic and inventive effect, no analgesic effect in this model, which is to be regarded as a pattern for the central nervous analgesic effect. So if these compounds bind strongly to the ⁇ -receptor but show no central pain inhibition, this can only mean that they bind to the peripheral ⁇ -receptor - e.g. analgesic - bind and work and without central side effects.
  • 10/10 means that 10 out of 10 animals showed an inhibition of diarrhea at 10 mg / kg.
  • the substance loperamide is a peripheral opioid - declared to have no peripheral side effects - that is used antidiarrheaically.
  • the ED 50 values for iv administration in the known model of PGE2-induced diarrhea are given as mg / kg.
  • Example 95 A direct comparison between Example 95 and loperamide showed the following:
  • Example 95 shows several advantages over loperamide. On the one hand, example 95 is completely ineffective in the central nervous system, in contrast to loperamide, which is always measurably active in the central nervous system, so that in example 95 it is significantly less
  • PGE 2 diarrhea test equal to or better than loperamide, which is also due to the
  • Parenteral solution of a substituted Cvclohexan-1,4-diamine derivative 38 g of one of the substituted cyclohexane-1, 4-diamine derivatives according to the invention, here according to example 95, is dissolved in 1 l of water for injection purposes at room temperature and then adjusted to isotonic conditions by adding anhydrous glucose for injection purposes.

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Abstract

The invention relates to the use of substituted cyclohexan-1,4-diamine derivatives in the production of drugs for treating diarrhoea or irritable bowel diseases or as immunotherapeutic agents or peripheral analgesics, especially for treating burn pains, peripheral operation pains, pains generated by inflammation of soft tissues or inflammatory arthropathies, especially rheumatisms.

Description

Patentanmeldung der Grünenthal GmbH, D-52078 Aachen (eigenes Zeichen G 3122) Patent application of Grünenthal GmbH, D-52078 Aachen (own mark G 3122)
Substituierte Cvclohexan-1,4-diaminderivate mit antidiarrhoeischer und peripher analqetischer WirksamkeitSubstituted Cvclohexane-1,4-diamine derivatives with antidiarrhoeic and peripheral analgesic activity
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von substituierten Cyclohexan- 1 ,4-diaminderivaten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Diarrhöe oder „Irritable Bowel Diseases" oder zur Verwendung als Immuntherapeutikum oder als peripheres Analgetikum, insbesondere zur Behandlung von Verbrennungsschmerzen, Schmerzen bei entzündlichen Gelenkerkrankungen, Weichteilentzündungen oder peripheren Operationsschmerzen.The present invention relates to the use of substituted cyclohexane-1,4-diamine derivatives for the production of medicaments for the treatment of diarrhea or "irritable bowel diseases" or for use as an immunotherapeutic or as a peripheral analgesic, in particular for the treatment of burn pain, pain in inflammatory joint diseases, Inflammation of the soft tissues or peripheral surgical pain.
Periphere μ-Opiatrezeptoren sind seit langem Thema verschiedener Untersuchungen. Als über diese peripher vermittelte und therapeutisch nutzbare Wirkungen kommen in erster Linie Diarrhoehemmung bei akuten und chronischen Diarrhöen und andere Erkrankungen des Gastro-intestinal Trakts in Frage, die mit einer Hypersekretion und Hypermotilität des Intestinaltrakts einhergehen. Sie werden unter dem Namen „Irritable Bowel Diseases" zusammen gefaßt. Für die Behandlung dieser Erkrankungen sind μ-Opioide sehr geeignet und seit langem in therapeutischer Anwendung (z. B. Opiumtinktur), sie erfahren jedoch eine erhebliche Einschränkung durch ihre zentralen Nebenwirkungen, insbesondere durch ihr Sucht- und Abhängigkeitspotential. Einen Fortschritt im Einsatz der Opioide bei der Diarrhoebehandlung brachte die Substanz Loperamid, bei der die zentralen Opioideigenschaften fehlen und die daher kein Sucht- und Abhängigkeitspotential mehr besitzt und nicht mehr der Betäubungsmittelgesetzgebung unterstellt ist. Entscheidend ist, dass die Wirkung peripher und nicht zentral vermittelt wird.Peripheral μ-opiate receptors have long been the subject of various studies. Diarrhea inhibition in acute and chronic diarrhea and other diseases of the gastrointestinal tract, which are associated with hypersecretion and hypermotility of the intestinal tract, are primarily considered as effects which are mediated via these and can be used therapeutically. They are summarized under the name "Irritable Bowel Diseases". For the treatment of these diseases, μ-opioids are very suitable and have long been in therapeutic use (for example opium tincture), but they experience a considerable limitation due to their central side effects, in particular The substance loperamide, in which the central opioid properties are missing and which therefore no longer has any addiction and dependency potential and is no longer subject to the narcotics legislation, made progress in the use of opioids in the treatment of diarrhea Effect is mediated peripherally and not centrally.
Neben dem Einsatz als Antidiarrhoika und bei anderen Gastro-intestinalen Störungen können Substanzen mit hoher Affinität am μ-Rezeptor als peripher wirksame Analgetika eingesetzt werden. Nach neuen Untersuchungen, insbesondere in der Arbeitsgruppe von Stein wurde gefunden, daß neben den Opiatrezeptoren im ZNS auch Opiatrezeptoren in der Peripherie an der Schmerzhemmung beteiligt sind. Diese peripheren schmerzrelevanten Opiat-Rezeptoren werden teilweise erst im Rahmen der Grunderkrankung durch immunologische Reaktionen oder Entzündungsprozesse induziert und können dann neben den zentralen Opioidrezeptoren bei der Schmerzhemmung aktiviert werden. TypischeIn addition to being used as an antidiarrheal and for other gastrointestinal disorders, substances with a high affinity for the μ receptor can be used as peripherally active analgesics. According to new studies, especially in the Stein group, it was found that in addition to the opiate receptors in CNS also have opiate receptors in the periphery involved in pain relief. These peripheral pain-relevant opiate receptors are only partially induced in the context of the underlying disease by immunological reactions or inflammatory processes and can then be activated in addition to the central opioid receptors for pain relief. typical
Schmerzformen, bei denen periphere Opiatrezeptoren eine Rolle spielen, sind Verbrennungsschmerzen, Schmerzen bei entzündlichen Gelenkerkrankungen, Weichteilentzündungen und Operationsschmerzen bei orthopädischen Eingriffen. Auch Rheumaschmerzenn spielen eine Rolle.Forms of pain in which peripheral opiate receptors play a role include burn pain, pain in inflammatory joint diseases, soft tissue inflammation and surgical pain in orthopedic surgery. Rheumatism pain also plays a role.
μ-Opioide zeigen in vielen in vitro- und in vivo-Modellen immunmodulierende Eigenschaften. Meist sieht man eine immunsuppressive Wirkung, die über periphere Opioidsysteme vermittelt wird, und die therapeutisch nutzbar sein könnte.μ-Opioids show immunomodulating properties in many in vitro and in vivo models. Most of the time, one sees an immunosuppressive effect, which is mediated by peripheral opioid systems and which could be used therapeutically.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, die zur Behandlung von Diarrhöe oder „Irritable Bowel Diseases" oder zur Verwendung als Immuntherapeutikum oder als peripheres Analgetikum, insbesondere zur Behandlung von Verbrennungsschmerzen, Schmerzen bei entzündlichen Gelenkerkrankungen, Weichteilentzündungen oder peripheren Operationsschmerzen geeignet sind. Insbesondere sind die hierfür verwendeten Verbindungen peripher wirksame μ-Agonisten ohne zentrale Wirksamkeit.The object of the present invention was to provide medicaments which are suitable for the treatment of diarrhea or "irritable bowel diseases" or for use as an immunotherapeutic or as a peripheral analgesic, in particular for the treatment of burn pain, pain in inflammatory joint diseases, soft tissue inflammation or peripheral surgical pain In particular, the compounds used for this are peripherally active μ-agonists without central activity.
Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung von substituierten Cyclohexan- 1 ,4-diaminderivaten gemäß der allgemeinen Formel I,The invention therefore relates to the use of substituted cyclohexane-1,4-diamine derivatives according to the general formula I,
, worin R1 und R^ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C-^-Alkyl oder C .ß-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C<|_3-Alkylen gebundenem Aryl, Cß.g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; wobei R1 und R2 nicht beide H sein dürfen,, in which R 1 and R ^ are independently selected from H; C - ^ - Alkyl or C .ß-Cycloalkyl, each saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or via C < | _3-alkylene-bonded aryl, Cß.g-cycloalkyl or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; where R 1 and R 2 cannot both be H,
oder die Reste R^ und R^ zusammen einen Ring bilden undor the residues R ^ and R ^ together form a ring and
CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 oder (CH2)3.6 bedeuten,CH 2 CH 2 OCH2CH2, CH 2 CH 2 NR 6 CH2CH2 or (CH 2 ) 3 . 6 mean
mit R6 ausgewählt aus H; C-μß-Alkyl oder C .ß-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C«|_3-Alkylen gebundenem Aryl, Cß.g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;with R6 selected from H; C-ß-alkyl or C .ß-cycloalkyl, each saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or via C « | _3-alkylene-bonded aryl, Cß.g-cycloalkyl or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
R ausgewählt ist aus C-μß-Alkyl oder Cß.ß-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C^-R is selected from C-ß-alkyl or Cß.ß-cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl, heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; via a saturated or unsaturated, branched or unbranched, substituted or unsubstituted C ^ -
Alkyl-Gruppe gebundenem Aryl, C .ß-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;Aryl, C.sub.6-cycloalkyl or heteroaryl which are bonded to an alkyl group, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
R^ ausgewählt ist aus H, C-μg-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert oder C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9, S(O2)R9 R ^ is selected from H, C-μg-alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted or C (X) R 7 , C (X) NR 7 R 8 , C (X) OR 9 , C (X) SR 9 , S (O 2 ) R 9
mit X = O oder S, mit R7 ausgewählt aus H, C-μg-Alkyl oder C3_g-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C-|_4-Alkyl-Gruppe gebundenem Aryl, C .g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;with X = O or S, with R 7 selected from H, C-μg-alkyl or C3_g-cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl, heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; via a saturated or unsaturated, branched or unbranched, substituted or unsubstituted C- | _4-alkyl group-bound aryl, C.g-cycloalkyl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
mit R8 ausgewählt aus H, C-|_4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert oderwith R 8 selected from H, C- | _4-alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted or
die Reste R7 und R^ zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 oder (CH2)3_6 bedeuten,the radicals R 7 and R ^ together form a ring and are CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 NR 10 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3_6,
mit R10 ausgewählt aus H; C-j.g-Alkyl oder C .g-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-j. -Alkylen gebundenem Aryl, 03.3- Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;with R10 selected from H; C j .g-alkyl or C-.g cycloalkyl, respectively saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or via C- j . -Alkylene-bonded aryl, 03.3- cycloalkyl or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
mit R^ ausgewählt aus C-μg-Alkyl oder C3_g-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C-|_4-Alkyl-Gruppe gebundenem Aryl, C3_g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; R5 ausgewählt ist aus C3_g-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; -CHR11R12, - CHR11- CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, - C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 oder -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12 with R ^ selected from C-μg-alkyl or C3_g-cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl, heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; via a saturated or unsaturated, branched or unbranched, substituted or unsubstituted C- | _4-alkyl group-bonded aryl, C3_g-cycloalkyl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted; R5 is selected from C3_g-cycloalkyl, aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted; -CHR 11 R 12 , - CHR 11 - CH 2 R 12 , -CHR 11 -CH 2 -CH 2 R 12 , -CHR 11 -CH 2 -CH 2 -CH 2 R 12 , - C (Y) R 12 , -C (Y) -CH 2 R 12 , -C (Y) -CH 2 -CH 2 R 12 or -C (Y) -CH 2 -CH 2 -CH 2 R 12
mit Y = O, S oder H2,with Y = O, S or H 2 ,
mit R11 ausgewählt ausselected with R 11
H, Cι_7-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder C(O)O- Cι_g-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;H, Cι_7-alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; or C (O) O- Cι_g-alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
und mit R12 ausgewählt ausand selected with R 12
H; C3_g-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert,H; C3_g-cycloalkyl, aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted,
oder R4 und R5 zusammen einen Heterocyclus mit zwischen 3 und 8or R 4 and R 5 together form a heterocycle with between 3 and 8
Atomen im Ring bilden, gesättigt oder ungesättigt; einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, der gegebenenfalls mit weiteren Ringen kondensiert sein kann,Form atoms in the ring, saturated or unsaturated; mono- or polysubstituted or unsubstituted, which can optionally be condensed with further rings,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen; oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate; zur Herstellung eines Arzneimittels zur zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Diarrhöe oder „Irritable Bowel Diseases" oder zur Verwendung als Immuntherapeutikum oder als peripheres Analgetikum, insbesondere zur Behandlung von Verbrennungsschmerzen, Schmerzen bei Weichteilentzündungen, peripheren Operationsschmerzen oder entzündlichen Gelenkerkrankungen, insbesondere Rheuma.optionally in the form of their racemates, their pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio; in the form shown or in the form of their acids or their bases or in the form of their salts, in particular the physiologically tolerable salts or salts of physiologically tolerable acids or cations; or in the form of their solvates, in particular the hydrates; for the manufacture of a medicament for the manufacture of a medicament for the treatment of diarrhea or "irritable bowel diseases" or for use as an immunotherapeutic or as a peripheral analgesic, in particular for Treatment of burn pain, pain in soft tissue inflammation, peripheral surgical pain or inflammatory joint diseases, especially rheumatism.
Die verwendeten Verbindungen sind hervorragende peripher wirksame μ-Agonisten ohne zentrale Wirksamkeit.The compounds used are excellent peripherally active μ-agonists without central activity.
Vorzugsweise sind die Verbindung nicht ZNS-gängig und besitzen somit die erwünschte periphere Selektivität. Sie sind geeignet als Antidiarrhoika sowie zur Behandlung von anderen Gastro-intestinalen Erkrankungen, die mit Hypermotilität und Hypersekretion einhergehen. Sie können ferner als peripher wirksame Analgetika mit besonderer Wirksamkeit bei Verbrennungsschmerzen, Entzündungsschmerzen und bei schmerzhaften Erkrankungen des Gelenkapparates eingesetzt werden. Ferner sind die Substanzen als Immuntherapeutika geeignet. Ihr besonderer Vorteil besteht im Fehlen einer zentralen Wirkkomponente. Damit entfallen die über zentrale Opiatrezeptoren vermittelten Nebenwirkungen wie Euphorie, Sucht- und Abhängigkeitspotential (inklusive BTM-Unterstellung der Substanz) und Atemdepression.The compound is preferably not common to the CNS and thus has the desired peripheral selectivity. They are suitable as antidiarrheals and for the treatment of other gastrointestinal diseases that are associated with hypermotility and hypersecretion. They can also be used as peripherally active analgesics with particular efficacy for burn pain, inflammation pain and painful diseases of the joint apparatus. The substances are also suitable as immunotherapeutics. Their particular advantage is the lack of a central active component. This eliminates the side effects such as euphoria, addiction and addiction potential (including BTM hypothesis of the substance) and respiratory depression, which are mediated via central opiate receptors.
Im Sinne dieser Erfindung versteht man unter Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Resten gesättigte und ungesättigte (aber nicht aromatische), verzweigte, unverzweigte und cyclische Kohlenwasserstoffe, die unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können. Dabei steht C1-2-Alkyl für C1- oder C2-Alkyl, C1-3-Alkyl für C1-, C2- oder C3-Alkyl, C1-4-Alkyl für C1-, C2-, C3- oder C4-Alkyl, d-5-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4- oder C5-Alkyl, C1-6-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Alkyl, Cι-7-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- oder C7-Alkyl, C1-8-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Alkyl, Cι_ι0-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9- oder C10- Alkyl und Cι-18-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9-, C10-, C11-, C12- , C13-, C14-, C15-, C16-, C17- oder C18-Alkyl. Weiter steht C3-4-Cycloalkyl für C3- oder C4-Cycloalkyl, C3-5-Cycloalkyl für C3-, C4- oder C5-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5- oder C6-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6- oder C7- Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Cycloalkyl, C4-5- Cycloalkyl für C4- oder C5-Cycloalkyl, C4-6-Cycloalkyl für C4-, C5- oder C6- Cycloalkyl, C4-7-Cycloalkyl für C4-, C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl, C5-6-Cycloalkyl für C5- oder C6-Cycloalkyl und C5-7-Cycloalkyl für C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl. In Bezug auf Cycloalkyl umfaßt der Begriff auch gesättigte Cycloalkyle, in denen ein oder 2 Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom, S, N oder O ersetzt sind. Unter den Begriff Cycloalkyl fallen aber insbesondere auch ein- oder mehrfach, vorzugsweise einfach, ungesättigte Cycloalkyle ohne Heteroatom im Ring, solange das Cycloalkyl kein aromatisches System darstellt. Vorzugsweise sind die Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Reste Methyl, Ethyl, Vinyl (Ethenyl), Propyl, Allyl (2-Propenyl), 1-Propinyl, Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1 ,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1 ,1-Dimethylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, Cyclopropyl, 2- Methylcyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, aber auch Adamantyl, CHF2, CF3 oder CH2OH sowie Pyrazolinon, Oxopyrazolinon, [1 ,4]Dioxan oder Dioxolan.For the purposes of this invention, alkyl or cycloalkyl radicals are taken to mean saturated and unsaturated (but not aromatic), branched, unbranched and cyclic hydrocarbons, which can be unsubstituted or mono- or polysubstituted. C 1-2 alkyl is C1 or C2 alkyl, C 1-3 alkyl is C1, C2 or C3 alkyl, C 1-4 alkyl is C1, C2, C3 or C4 -Alkyl, d -5 -alkyl for C1-, C2-, C3-, C4- or C5-alkyl, C 1-6 -alkyl for C1-, C2-, C3-, C4-, C5- or C6-alkyl , Cι -7- alkyl for C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- or C7-alkyl, C 1-8 -alkyl for C1-, C2-, C3-, C4-, C5- , C6, C7 or C8 alkyl, Cι_ι 0 alkyl for C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8, - C9- or C10- alkyl and Cι -18 -Alkyl for C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8, -C9-, C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-, C16- , C17 or C18 alkyl. Furthermore, C 3-4 -cycloalkyl stands for C3- or C4-cycloalkyl, C 3-5 -cycloalkyl for C3-, C4- or C5-cycloalkyl, C 3-6 -cycloalkyl for C3-, C4-, C5- or C6 -Cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl for C3-, C4-, C5-, C6- or C7- cycloalkyl, C 3-8 -cycloalkyl for C3-, C4-, C5-, C6-, C7- or C8- Cycloalkyl, C 4-5 - cycloalkyl for C4 or C5 cycloalkyl, C 4-6 cycloalkyl for C4, C5 or C6 cycloalkyl, C 4-7 cycloalkyl for C4, C5, C6 or C7 -Cycloalkyl, C 5-6 -cycloalkyl for C5 or C6 cycloalkyl and C 5-7 cycloalkyl for C5, C6 or C7 cycloalkyl. With regard to cycloalkyl, the term also includes saturated cycloalkyls in which one or two carbon atoms have been replaced by a hetero atom, S, N or O. The term cycloalkyl also includes, in particular, one or more, preferably mono-, unsaturated cycloalkyls without a hetero atom in the ring, as long as the cycloalkyl is not an aromatic system. The alkyl or cycloalkyl radicals are preferably methyl, ethyl, vinyl (ethenyl), propyl, allyl (2-propenyl), 1-propynyl, methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, Pentyl, 1, 1-dimethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, cyclopropyl, 2-methylcyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentylmethyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, but also adamantyl, CHF 2 , CF3 or CH 2 OH and pyrazolinone, oxopyrazolinone, [1, 4] dioxane or dioxolane.
Dabei versteht man im Zusammenhang mit Alkyl und Cycloalkyl - solange dies nicht ausdrücklich anders definiert ist - unter dem Begriff substituiert im Sinne dieserIn connection with alkyl and cycloalkyl - as long as this is not expressly defined otherwise - the term substituted in the sense of this
Erfindung die Substitution mindestens eines (gegebenenfalls auch mehrerer)Invention the substitution of at least one (possibly also several)
Wasserstoffreste(s) durch F, Cl, Br, I, NH2, SH oder OH, wobei unter „mehrfach substituiert" bzw. „substituiert" bei mehrfacher Substitution zu verstehen ist, daß dieHydrogen residues (s) by F, Cl, Br, I, NH 2 , SH or OH, where “multiply substituted” or “substituted” is to be understood in the case of multiple substitution that
Substitution sowohl an verschiedenen als auch an gleichen Atomen mehrfach mit den gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgt, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CH-CHCI2. Besonders bevorzugte Substituenten sind hier F, Cl und OH. In Bezug auf Cycloalkyl kann der Wasserstoffrest auch durch OCι-3-Alkyl oder C-ι-3-Alkyl (jeweils ein- oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert), insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, CF3, Methoxy oder Ethoxy, ersetzt sein.Substitution takes place both on different and on the same atom several times with the same or different substituents, for example three times on the same C atom as in the case of CF 3 or at different points as in the case of -CH (OH) -CH = CH-CHCI 2nd Particularly preferred substituents here are F, Cl and OH. With regard to cycloalkyl, the hydrogen radical can also be substituted by OCι -3 alkyl or C ι -3 alkyl (each one or more times substituted or unsubstituted), in particular methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, CF 3 , methoxy or ethoxy.
Unter dem Begriff (CH2)3-6 ist -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- CH2-CH2- und CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen, unter (CH2)1-4 ist -CH2-, - CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- und -CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen, unter (CH2) -5 ist - CH2-CH2-CH2-CH2- und -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen, etc.The term (CH 2) 3 -6 is -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH 2 -CH 2 -CH 2 - CH 2 -CH 2 - and CH 2 -CH2-CH2-CH 2 -CH2-CH2- to be understood, (CH 2 ) 1-4 is -CH 2 -, - CH 2 -CH2-, -CH 2 -CH2-CH2- and -CH2-CH2 -CH2-CH2-, (CH 2 ) -5 means - CH2-CH2-CH 2 -CH2- and -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, etc.
Unter einem Aryl-Rest werden Ringsysteme mit mindestens einem aromatischen Ring aber ohne Heteroatome in auch nur einem der Ringe verstanden. Beispiele sind Phenyl-, Naphthyl-, Fluoranthenyl-, Fluorenyl-, Tetralinyl- oder Indanyl, insbesondere 9H-Fluorenyl- oder Anthracenyl-Reste, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können.An aryl radical is understood to mean ring systems with at least one aromatic ring but without heteroatoms in even one of the rings. Examples are phenyl, naphthyl, fluoranthenyl, fluorenyl, tetralinyl or indanyl, in particular 9H-fluorenyl or anthracenyl radicals, which can be unsubstituted or mono- or polysubstituted.
Unter einem Heteroaryl-Rest werden heterocyclische Ringsysteme mit mindestens einem ungesättigten Ring verstanden, die ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel enthalten und auch einfach oder mehrfach substituiert sein können. Beispielhaft seien aus der Gruppe der Hetero- aryle Furan, Benzofuran, Thiophen, Benzothiophen, Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin, Benzo[1 ,2,5]thiadiazol, Benzothiazol, Indol, Benzotriazol, Benzodioxolan, Benzodioxan, Carbazol, Indol und Chinazolin aufgeführt.A heteroaryl radical is understood to mean heterocyclic ring systems with at least one unsaturated ring which contain one or more heteroatoms from the group consisting of nitrogen, oxygen and / or sulfur and can also be mono- or polysubstituted. Examples from the group of heteroaryls are furan, benzofuran, thiophene, benzothiophene, pyrrole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, quinoline, isoquinoline, phthalazine, benzo [1,2,5] thiadiazole, benzothiazole, indole, benzotriazole, benzodioxolane and benzodioxane , Carbazole, indole and quinazoline.
Dabei versteht man im Zusammenhang mit Aryl und Heteroaryl unter substituiert die Substitution des Aryls oder Heteroaryls mit R22, OR22 einem Halogen, vorzugsweise F und/oder Cl, einem CF3, einem CN, einem N02, einem NR^R24, einem C-j.g- Alkyl (gesättigt), einem C-μg-Alkoxy, einem C3_g-Cycloalkoxy, einem C3_g-Cycloalkyl oder einem C2_g-Alkylen.In connection with aryl and heteroaryl, this is understood to mean the substitution of aryl or heteroaryl with R 22 , OR 22, a halogen, preferably F and / or Cl, a CF3, a CN, a NO 2 , an NR ^ R 24 , one C- j .g- alkyl (saturated), a C-μg-alkoxy, a C3_g-cycloalkoxy, a C3_g-cycloalkyl or a C 2 _g-alkylene.
Dabei steht der Rest R22 für H, einen C-^Q-Alkyl-, vorzugsweise einen C-μg-Alkyl-, einen Aryl- oder Heteroaryl- oder für einen über C-^-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C«|_3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen,The radical R 22 stands for H, a C 1-4 alkyl, preferably a C μg alkyl, an aryl or heteroaryl or for a C 1-4 alkyl, saturated or unsaturated, or a C. « | _3-alkylene group-bound aryl or heteroaryl radical, these aryl and heteroaryl radicals themselves may not be substituted with aryl or heteroaryl radicals,
die Reste R23 und R24, gleich oder verschieden, für H, einen C^ g-Alky!-, vorzugsweise einen C-μg-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über 0^.3- Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C-|_3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeuten, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen,the radicals R 23 and R 24 , identical or different, for H, a C 1-6 -alkyl, preferably a C-μg-alkyl, an aryl, a heteroaryl or an alkyl group of more than 0-3. saturated or unsaturated, or a C- | _3-alkylene group means aryl or heteroaryl radical, these aryl and heteroaryl radicals themselves may not be substituted with aryl or heteroaryl radicals,
oder die Reste R23 und R24 bedeuten zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR25CH2CH2 oder (CH2)3.6, und der Rest R2^ für H, einen C^^g-Alkyl-, vorzugsweise einen C^_g-Alkyl-, einen Aryl-, oder Heteroaryl- Rest oder für einen über C-|_3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C^-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen.or the radicals R 23 and R 24 together mean CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 NR 25 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3 . 6 , and the radical R 2 ^ for H, a C ^^ g-alkyl, preferably a C ^ _g-alkyl, an aryl, or heteroaryl radical or for one via C- | _3-alkyl, saturated or unsaturated, or an aryl or heteroaryl radical bonded to a C 1-4 alkylene group, these aryl and heteroaryl radicals themselves not being substituted with aryl or heteroaryl radicals.
Unter dem Begriff Salz ist jegliche Form des erfindungsgemäßen Wirkstoffes zu verstehen, in dem dieser eine ionische Form annimmt bzw. geladen ist und mit einem Gegenion (einem Kation oder Anion) gekoppelt ist bzw. sich in Lösung befindet. Darunter sind auch Komplexe des Wirkstoffes mit anderen Molekülen und Ionen zu verstehen, insbesondere Komplexe, die über ionische Wechselwirkungen komplexiert sind. Insbesondere versteht man darunter (und dies ist auch eine bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung) physiologisch verträgliche Salze, insbesondere physiologisch verträgliche Salze mit Kationen oder Basen und physiologisch verträgliche Salze mit Anionen oder Säuren oder auch ein mit einer physiologisch verträglichen Säure oder einem physiologisch verträglichen Kation gebildetes Salz.The term salt is to be understood to mean any form of the active substance according to the invention in which it takes on an ionic form or is charged and is coupled to a counterion (a cation or anion) or is in solution. This also includes complexes of the active ingredient with other molecules and ions, in particular complexes that are complexed via ionic interactions. In particular, this means (and this is also a preferred embodiment of this invention) physiologically compatible salts, in particular physiologically compatible salts with cations or bases and physiologically compatible salts with anions or acids or also a salt formed with a physiologically compatible acid or a physiologically compatible cation ,
Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Anionen oder Säuren versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen - meist, beispielsweise am Stickstoff, protoniert - als Kation mit mindestens einem Anion, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Insbesondere versteht man darunter im Sinne dieser Erfindung das mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildete Salz, nämlich Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Beispiele für physiologisch verträgliche Salze bestimmter Säuren sind Salze der: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Mandelsäure,For the purposes of this invention, the term “physiologically compatible salt with anions or acids” is understood to mean salts of at least one of the compounds according to the invention - mostly protonated, for example on nitrogen - as a cation with at least one anion which is physiologically - in particular when used in humans and / or Mammal - are tolerated. For the purposes of this invention, this is understood in particular to mean the salt formed with a physiologically compatible acid, namely salts of the respective active ingredient with inorganic or organic acids which are physiologically compatible, in particular when used in humans and / or mammals. Examples of physiologically acceptable salts of certain acids are salts of: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, malic acid, tartaric acid, mandelic acid,
Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1 ,1-Dioxo-1 ,2-dihydro1b6- benzo[d]isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6- Trimethyl-benzoesäure, a-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid-Salz.Fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid, 1, 1-dioxo-1, 2-dihydro1b6-benzo [d] isothiazol-3-one (saccharic acid), monomethylsebacic acid, 5-oxo-proline, hexane-1-sulfonic acid, nicotinic acid, 2 -, 3- or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6- Trimethyl-benzoic acid, a-lipoic acid, acetylglycine, acetylsalicylic acid, hippuric acid and / or aspartic acid. The hydrochloride salt is particularly preferred.
Unter dem Begriff des mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid. Beispiele für physiologisch verträgliche Säuren sind: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1 ,1-Dioxo-1 ,2-dihydro1λ6- benzo[d]isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6- Trimethyl-benzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure.For the purposes of this invention, the term salt formed with a physiologically compatible acid is taken to mean salts of the respective active ingredient with inorganic or organic acids which are physiologically compatible, in particular when used in humans and / or mammals. The hydrochloride is particularly preferred. Examples of physiologically compatible acids are: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid, 1, 1-dioxo-1, 2-dihydro1λ 6 - benzo [ d] isothiazol-3-one (saccharic acid), monomethylsebacic acid, 5-oxo-proline, hexane-1-sulfonic acid, nicotinic acid, 2-, 3- or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6-trimethyl-benzoic acid, α-lipoic acid , Acetylglycine, acetylsalicylic acid, hippuric acid and / or aspartic acid.
Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Kationen oder Basen versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen - meist einer (deprotonierten) Säure - als Anion mit mindestens einem, vorzugsweise anorganischen, Kation, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch mit NH +, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium- oder Calzium-Salze.For the purposes of this invention, the term “physiologically compatible salt with cations or bases” means salts of at least one of the compounds according to the invention - usually one (deprotonated) acid - as an anion with at least one, preferably inorganic, cation, which is physiologically - in particular when used in humans and / or mammal - are compatible. The salts of the alkali and alkaline earth metals are also particularly preferred, however, with NH + , but in particular (mono-) or (di-) sodium, (mono-) or (di-) potassium, magnesium or calcium salts.
Unter dem Begriff des mit einem physiologisch verträglichen Kation gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der jeweiligen Verbindungen als Anion mit mindestens einem anorganischen Kation, das physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - veträglich ist. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch NH4\ insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium- oder Calzium-Salze. Die Arzneimittel enthalten neben mindestens einem substituierten Cyclohexan-1 ,4- diaminderivat gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, so auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße substituierte Cyclohexan-1 ,4-diaminderivate in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen substituierten Cyclohexan-1 ,4-diaminderivate verzögert freisetzen. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.For the purposes of this invention, the term salt formed with a physiologically compatible cation is understood to mean salts of at least one of the respective compounds as an anion with at least one inorganic cation which is physiologically compatible, in particular when used in humans and / or mammals. The salts of the alkali and alkaline earth metals but also NH 4 \ are particularly preferred, but in particular (mono-) or (di-) sodium, (mono-) or (di-) potassium, magnesium or calcium salts. In addition to at least one substituted cyclohexane-1, 4-diamine derivative, the medicinal products optionally contain suitable additives and / or auxiliaries, including carrier materials, fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders, and can be in the form of liquid dosage forms in the form of injection solutions, drops or Juices, as semi-solid dosage forms in the form of granules, tablets, pellets, patches, capsules, plasters or aerosols. The choice of excipients etc. and the amounts to be used depend on whether the medicinal product is orally, orally, parenterally, intravenously, intraperitoneally, intradermally, intramuscularly, intranasally, buccally, rectally or locally, for example on the skin, mucous membranes or in the eyes to be applied. Preparations in the form of tablets, dragees, capsules, granules, drops, juices and syrups are suitable for oral administration, and solutions, suspensions, easily reconstitutable dry preparations and sprays are suitable for parenteral, topical and inhalative administration. Substituted cyclohexane-1,4-diamine derivatives according to the invention in a depot, in dissolved form or in a plaster, optionally with the addition of agents which promote skin penetration, are suitable percutaneous application preparations. Formulations which can be used orally or percutaneously can release the substituted cyclohexane-1,4-diamine derivatives according to the invention in a delayed manner. In principle, other active substances known to the person skilled in the art can be added to the medicaments according to the invention.
Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoff menge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,005 bis 1000 mg/kg, bevorzugt 0,05 bis 5 mg/kg wenigstens eines substituierten Cyclohexan-1 ,4-diaminderivats appliziert.The amount of active ingredient to be administered to the patient varies depending on the weight of the patient, the type of application, the indication and the severity of the disease. Usually 0.005 to 1000 mg / kg, preferably 0.05 to 5 mg / kg, of at least one substituted cyclohexane-1,4-diamine derivative are applied.
Bei der erfindungsgemäßen Verwendungen kann es bevorzugt sein, wenn bei der verwendeten Verbindung gemäß Formel I R1 und R2 nicht beide H sind.In the use according to the invention, it may be preferred if the compound of the formula IR 1 and R 2 used is not both H.
Ebenso bzw. darüberhinaus kann es bevorzugt sein, wenn in Formel ILikewise or in addition, it can be preferred if in formula I
R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C^.g — Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder die Reste R^ und R2 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 oder (CH2)3.6 bedeuten,R 1 and R 2 are independently selected from H; C ^ .g - alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; or the radicals R 1 and R 2 together form a ring and CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 NR 6 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3 . 6 mean
mit R6 ausgewählt aus H; C|_g-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,with R6 selected from H; C | _g-alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted,
vorzugsweisepreferably
R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C-|_4 — Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;R1 and R 2 are independently selected from H; C- | _4 - alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
oder die Reste R^ und R2 zusammen einen Ring bilden und (CH2)4_g bedeuten,or the radicals R ^ and R 2 together form a ring and are (CH 2 ) 4_g,
insbesonderein particular
R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Methyl oderR1 and R 2 are independently selected from methyl or
Ethyl oder die Reste R^ und R2 zusammen einen Ring bilden und (CH2)g bedeuten.Ethyl or the radicals R ^ and R 2 together form a ring and are (CH 2 ) g.
Bei einer der vorstehenden Verwendungen kann es bevorzugt sein, wenn in Formel IIn one of the above uses, it may be preferred if in formula I
R3 ausgewählt ist aus C3_g-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte oder ungesättigte, unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C<μ2- Alkyl-Gruppe gebundenem Aryl, C3_g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;R 3 is selected from C3_g-cycloalkyl, aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted; aryl, C3_g-cycloalkyl or heteroaryl bonded via a saturated or unsaturated, unbranched, substituted or unsubstituted C <μ 2 alkyl group, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
vorzugsweise R3 ausgewählt ist aus C5_g-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte, unverzweigte C-|_ -Alkyl-Gruppe gebundenem Cg.g-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Pyridyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Pyrrolyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;preferably R 3 is selected from C5_g-cycloalkyl, phenyl, naphthyl, anthracenyl, thiophenyl, benzothiophenyl, furyl, benzofuranyl, benzodioxolanyl, indolyl, indanyl, benzodioxanyl, pyrrolyl, pyridyl, pyrimidyl or pyrazinyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; over a saturated, unbranched C- | _ -Alkyl group-bonded Cg.g-cycloalkyl, phenyl, naphthyl, anthracenyl, thiophenyl, benzothiophenyl, pyridyl, furyl, benzofuranyl, benzodioxolanyl, indolyl, indanyl, benzodioxanyl, pyrrolyl, pyrimidyl or pyrazinyl, in each case unsubstituted or singly substituted or simply;
insbesonderein particular
R3 ausgewählt ist aus Phenyl, Furyl, Thiophenyl, Cyclohexanyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl oder Benzothiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte, unverzweigte C<|_2-Alkyl-Gruppe gebundenem Phenyl, Furyl oder Thiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.R 3 is selected from phenyl, furyl, thiophenyl, cyclohexanyl, naphthyl, benzofuranyl, indolyl, indanyl, benzodioxanyl, benzodioxolanyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrimidyl, pyrazinyl or benzothiophenyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; over a saturated, unbranched C < | _ 2 alkyl group bound phenyl, furyl or thiophenyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted.
Bei einer der vorstehenden Verwendungen kann es bevorzugt sein, wenn in Formel I R4 H ist.In one of the above uses, it may be preferred if IR 4 is H in formula.
Ebenso kann es bei einer der vorstehenden Verwendungen bevorzugt sein, wenn in Formel IIt can also be preferred in one of the above uses if in formula I
R4 ausgewählt ist aus H, C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 oder S(O2)R9 mit X = O oder S,R 4 is selected from H, C (X) R 7 , C (X) NR 7 R 8 , C (X) OR 9 , C (X) SR 9 or S (O 2 ) R 9 with X = O or S .
vorzugsweisepreferably
R4 ausgewählt ist aus H, C(X)R7, C(X)NR7R8 oder C(X)OR9 mit X = O,R 4 is selected from H, C (X) R 7 , C (X) NR 7 R 8 or C (X) OR 9 with X = O,
insbesondere R4 ausgewählt ist aus H oder C(O)R7; vorzugsweise mit R7 ausgewählt ausin particular R 4 is selected from H or C (O) R 7 ; preferably selected from R 7
H; oder C-μg-Alkyl gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;H; or C-μg-alkyl saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
vorzugsweisepreferably
H; oder C^-Alkyl gesättigt, unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt;H; or C ^ alkyl saturated, unsubstituted, branched or unbranched;
insbesondere CH3.especially CH 3 .
Bei einer der vorstehenden Verwendungen kann es bevorzugt sein, wenn in Formel IIn one of the above uses, it may be preferred if in formula I
R4 und R5 zusammen einen Heterocyclus mit zwischen 3 und 8 Atomen im Ring bilden, gesättigt oder ungesättigt; einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise mit zwischen 5 und 7 Atomen im Ring, wovon neben dem obligatorischen N 0 bis 1 weitereR 4 and R 5 together form a heterocycle with between 3 and 8 atoms in the ring, saturated or unsaturated; mono- or polysubstituted or unsubstituted, preferably with between 5 and 7 atoms in the ring, of which in addition to the obligatory N 0 to 1 more
Heteroatome, ausgewählt aus N, S oder 0, im Ring sind;Heteroatoms selected from N, S or 0 are in the ring;
wobei der von R4 und R5 zusammen gebildete Heterocyclus gegebenenfalls mit weiteren Ringen kondensiert sein kann,where the heterocycle formed by R 4 and R 5 may optionally be condensed with further rings,
vorzugsweise mit aromatischen und/oder heteroaromatischen Ringen, wobei diese mit weiteren aromatischen und/oder heteroaromatischen Ringen kondensiert sein können,preferably with aromatic and / or heteroaromatic rings, it being possible for these to be condensed with further aromatic and / or heteroaromatic rings,
insbesondere der von R4 und R5 zusammen gebildete Heterocyclus mit ein oder zwei weiteren Ringen kondensiert ist, vorzugsweise der von R4 und R5 zusammen gebildete Heterocyclus so mit zwei weiteren Ringen kondensiert ist, dass R4 und R5 zusammenin particular the heterocycle formed by R 4 and R 5 is condensed with one or two further rings, preferably the heterocycle formed by R 4 and R 5 is condensed with two further rings such that R 4 and R 5 together
bedeuten. mean.
Bei einer der vorstehenden Verwendungen kann es bevorzugt sein, wenn in Formel IIn one of the above uses, it may be preferred if in formula I
R4 ausgewählt ist aus H, C-μg-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,R 4 is selected from H, C-μg-alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted,
vorzugsweisepreferably
H, C^.g-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,H, C 1-6 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted,
insbesonderein particular
H, C-|_3-Alkyl, gesättigt, unverzweigt und unsubstituiert.H, C- | _3-alkyl, saturated, unbranched and unsubstituted.
Bei einer der vorstehenden Verwendungen kann es bevorzugt sein, wenn in Formel IIn one of the above uses, it may be preferred if in formula I
R5 ausgewählt ist aus C3_g-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;R 5 is selected from C3_g-cycloalkyl, aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
vorzugsweisepreferably
R5 ausgewählt ist aus Cyclobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder Benzo[1 ,2,5]thiazolyl oder 1 ,2-Dihydroacenaphtenyl, Pyridinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl, Dioxolanyl, Adamantyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;R5 is selected from cyclobutyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, anthracenyl, indolyl, naphthyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, indanyl, benzodioxanyl, benzodioxolanyl, acenaphthyl, carbazolyl, phenyl, pyryl, pyrylylyl, pyrylidyl, pyrylylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyryl, pyryl, pyryl Fluorenyl, fluoranthenyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl or Benzo [1, 2.5] thiazolyl or 1, 2-dihydroacenaphtenyl, pyridinyl, furanyl, benzofuranyl, pyrazolinonyl, oxopyrazolinonyl, dioxolanyl, adamantyl, pyrimidinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, phthalazinyl or quinazolinyl, each unsubstituted or singly or substituted or simply or
insbesonderein particular
R5 ausgewählt ist aus Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl,R5 is selected from cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, anthracenyl, indolyl, naphthyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, indanyl, benzodioxanyl, benzodioxolanyl, acenaphthyl, carbazolyl, phenyl,
Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.Thiophenyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl or pyrimidyl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted.
Ebenso kann es bei einer der vorstehenden Verwendungen bevorzugt sein, wenn in Formel IIt can also be preferred in one of the above uses if in formula I
R5 ausgewählt ist aus -CHR11R12, -CHR11- CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 oder -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12 R 5 is selected from -CHR 11 R 12 , -CHR 11 - CH 2 R 12 , -CHR 11 -CH 2 -CH 2 R 12 , -CHR 11 -CH 2 -CH 2 -CH 2 R 12 , -C ( Y) R 12 , -C (Y) -CH 2 R 12 , -C (Y) -CH 2 -CH 2 R 12 or -C (Y) -CH 2 -CH 2 -CH 2 R 12
mit Y = O, S oder H2,with Y = O, S or H 2 ,
vorzugsweisepreferably
R5 ausgewählt ist aus -CHR11R12, -CHR11- CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12,R 5 is selected from -CHR 11 R 12 , -CHR 11 - CH 2 R 12 , -CHR 11 -CH 2 -CH 2 R 12 ,
-C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12 oder -C(Y)-CH2-CH2R12 -C (Y) R 12 , -C (Y) -CH 2 R 12 or -C (Y) -CH 2 -CH 2 R 12
mit Y = O oder S,with Y = O or S,
insbesonderein particular
R5 ausgewählt ist aus -CHR11R12, -CHR11- CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12,R5 is selected from -CHR 11 R 12 , -CHR 11 - CH 2 R 12 , -CHR 11 -CH2-CH 2 R 12 ,
-C(Y)R12 oder -C(Y)-CH2R12 mit Y = O.-C (Y) R 12 or -C (Y) -CH 2 R 12 with Y = O.
Bezüglich der vorstehenden Ausführungsform ist es bevorzugt, wenn bei den verwendeten substituierten Cyclohexan-1 ,4-diaminderivaten gemäß Formel IWith regard to the above embodiment, it is preferred if, in the substituted cyclohexane-1,4-diamine derivatives of the formula I used
R11 ausgewählt ist ausR 11 is selected from
H, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder C(O)O- C-|_4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;H, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; or C (O) O- C- | _4-alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
vorzugsweisepreferably
H, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder C(O)O- C-|.2-Alkyl, gesättigt, unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert unsubstituiert;H, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; or C (O) O- C- | , 2 -alkyl, saturated, unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted unsubstituted;
insbesonderein particular
H, CH3, C2H5 und C(0)0-CH3;H, CH 3 , C 2 H 5 and C (0) 0-CH 3 ;
und/oder, wenn bei den verwendeten substituierten Cyclohexan-1 ,4-diaminderivaten gemäß Formel Iand / or if the substituted cyclohexane-1,4-diamine derivatives of the formula I used
R12 ausgewählt ist aus C3_8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;R 12 is selected from C3_8-cycloalkyl, aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
vorzugsweisepreferably
R12 ausgewählt ist aus Cyclobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder Benzo[1 ,2,5]thiazolyl oder 1 ,2-Dihydroacenaphtenyl, Pyridinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl, Dioxolanyl, Adamantyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;R 12 is selected from cyclobutyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, anthracenyl, indolyl, naphthyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, indanyl, benzodioxanyl, benzodioxolanyl, acenaphthyl, Carbazolyl, phenyl, thiophenyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl or pyrimidyl, fluorenyl, fluoranthenyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl or benzo [1, 2.5] thiazolyl or 1, 2-dihydroacenaphtenyl, pyridinyl, furanyl, benzofuranyyl, oxopyrazolinyl, pyrazyolinonyl, pyrazolinonyl, pyrazolinolin Dioxolanyl, adamantyl, pyrimidinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, phthalazinyl or quinazolinyl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
insbesonderein particular
R12 ausgewählt ist aus Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl,R 12 is selected from cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl,
Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.Cyclooctyl, anthracenyl, indolyl, naphthyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, indanyl, benzodioxanyl, benzodioxolanyl, acenaphthyl, carbazolyl, phenyl, thiophenyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl or pyrimidyl, in each case unsubstituted or simply multiply substituted or singly.
Weiter ist besonders bevorzugt die erfindungsgemäße Verwendung substituierter Cyclohexan-1 ,4-diaminderivate ausgewählt aus der folgenden Gruppe:Furthermore, the use according to the invention of substituted cyclohexane-1,4-diamine derivatives selected from the following group is particularly preferred:
■ N'-Benzyl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Hydrochlorid, unpolareres Diastereomer ■ N'-benzyl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1, 4-diamine hydrochloride, non-polar diastereomer
■ N'-Benzyl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Hydrochlorid, polareres Diastereomer ■ N'-benzyl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1, 4-diamine hydrochloride, more polar diastereomer
■ I .N'-Dibenzyl-N.N-dimethyl-cyclohexan-l ^-diamin Hydrochlorid, unpolareres Diastereomer■ I .N'-dibenzyl-N.N-dimethyl-cyclohexane-l ^ -diamine hydrochloride, non-polar diastereomer
■ 1 ,N'-Dibenzyl-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Hydrochlorid, polareres Diastereomer■ 1, N'-dibenzyl-N, N-dimethyl-cyclohexane-1, 4-diamine hydrochloride, more polar diastereomer
■ N-(4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-N-propyl-benzamid Hydrochlorid ■ N,N-Dimethyl-1-phenyl-N'-propyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Hydrochlorid, unpolareres Diastereomer ■ N- (4-benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl) -N-propyl-benzamide hydrochloride ■ N, N-dimethyl-1-phenyl-N'-propyl-cyclohexane-1, 4-diamine hydrochloride, non-polar diastereomer
■ N-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-N-propyl-benzamid Hydrochlorid unpolareres Diastereomer ■ N- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl) -N-propyl-benzamide hydrochloride non-polar diastereomer
■ N-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-N-propyl-benzamid Hydrochlorid, polareres Diastereomer ■ N- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl) -N-propyl-benzamide hydrochloride, more polar diastereomer
■ 1 ,N'-Dibenzyl-N,N,N'-trimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Hydrochlorid, unpolareres Diastereomer ■ 1, N'-dibenzyl-N, N, N'-trimethyl-cyclohexane-1, 4-diamine hydrochloride, non-polar diastereomer
■ 1 ,N'-Dibenzyl-N,N,N'-trimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Hydrochlorid, polareres Diastereomer ■ 1, N'-dibenzyl-N, N, N'-trimethyl-cyclohexane-1, 4-diamine hydrochloride, more polar diastereomer
■ N-(4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-N-methyl-benzamid Hydrochlorid, polareres Diastereomer■ N- (4-benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl) -N-methyl-benzamide hydrochloride, more polar diastereomer
■ N-(4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-N-ethyl-benzamid Hydrochlorid, polareres Diastereomer■ N- (4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl) -N-ethyl-benzamide hydrochloride, more polar diastereomer
■ 1 -Benzyl-N'-(1 H-indol-3-ylmethyl)-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid■ 1-Benzyl-N '- (1 H-indol-3-ylmethyl) -N, N-dimethyl-cyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride
■ 1-Benzyl-N'-[2-(1 H-indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4- diamin, cis/trans-Gemisch■ 1-Benzyl-N '- [2- (1 H-indol-3-yl) -1-methyl-ethyl] -N, N-dimethyl-cyclohexan-1, 4-diamine, cis / trans mixture
■ 1-Benzyl-N'-indan-5-yl-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Hydrochlorid■ 1-Benzyl-N'-indan-5-yl-N, N-dimethyl-cyclohexan-1, 4-diamine hydrochloride
■ 1-Benzyl-N'-indan-1-yl-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, cis/trans-Gemisch■ 1-Benzyl-N'-indan-1-yl-N, N-dimethyl-cyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride, cis / trans mixture
■ N'-lndan-1-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin N'-( H-lndol-5-yl)-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin ■ N'-indan-1-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamine N '- (H-Indol-5-yl) -N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexan-1, 4-diamine
N'-(1 H-lndol-3-ylmethyl)-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin, cis/trans- GemischN '- (1 H-Indol-3-ylmethyl) -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1, 4-diamine, cis / trans mixture
N'-(1 H-lndol-3-ylmethyl)-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin, unpolareres DiastereomerN '- (1 H-Indol-3-ylmethyl) -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1, 4-diamine, more non-polar diastereomer
■ N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin, unpolareres Diastereomer ■ N '- [2- (1H-indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1, 4-diamine, more non-polar diastereomer
■ N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin, cis/trans-Gemisch ■ N '- [2- (1 H-indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1,4-diamine, cis / trans mixture
■ N'-lndan-5-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin, unpolareres■ N'-indan-5-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamine, more non-polar
Diastereomerdiastereomer
■ N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin, unpolareres Diastereomer ■ N '- [2- (1 H-indol-3-yl) -1-methyl-ethyl] -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1, 4-diamine, non-polar diastereomer
■ N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-1 -methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin, cis/trans-Gemisch ■ N '- [2- (1 H-indol-3-yl) -1-methyl-ethyl] -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1,4-diamine, cis / trans mixture
■ N'-[2-(5-Benzyloxy-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin, cis/trans-Gemisch■ N '- [2- (5-benzyloxy-1H-indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine, cis / trans mixture
■ N'-(9H-Fluoren-1 -yl)-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid■ N '- (9H-fluorene-1-yl) -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1,4-diamine dihydrochloride
■ N'-lndan-2-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, cis/trans-Gemisch■ N'-indan-2-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride, cis / trans mixture
■ N'-(9H-Fluoren-9-yl)-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, cis/trans-Gemisch 1-Benzyl-N'-(9H-fluoren-9-yl)-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin■ N '- (9H-fluoren-9-yl) -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride, cis / trans mixture 1-Benzyl-N '- (9H-fluoren-9-yl) -N, N-dimethyl-cyclohexan-1, 4-diamine
1-Benzyl-N'-(1 H-indol-3-ylmethyl)-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin, cis/trans- Gemisch1-Benzyl-N '- (1 H-indol-3-ylmethyl) -N, N-dimethyl-cyclohexan-1, 4-diamine, cis / trans mixture
N,N-Dimethyl-N'-(1-methyl-1 H-indol-3-ylmethyl)-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin, cis/trans-GemischN, N-Dimethyl-N '- (1-methyl-1 H-indol-3-ylmethyl) -1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamine, cis / trans mixture
■ N,N-Dimethyl-N'-(1-methyl-1 H-indol-3-ylmethyl)-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin, polareres Diastereomer ■ N, N-dimethyl-N '- (1-methyl-1 H-indol-3-ylmethyl) -1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamine, more polar diastereomer
■ N'-(2-Benzo[b]thiophen-3-yl-ethyl)-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, cis/trans-Gemisch ■ N '- (2-benzo [b] thiophene-3-yl-ethyl) -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1, 4-diamine dihydrochloride, cis / trans mixture
■ N'-(2-Benzo[b]thiophen-3-yl-ethyl)-1-benzyl-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, cis/trans-Gemisch ■ N '- (2-benzo [b] thiophene-3-yl-ethyl) -1-benzyl-N, N-dimethyl-cyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride, cis / trans mixture
■ N'-Acenaphthen-1-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer ■ N'-acenaphthen-1-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride, more polar diastereomer
■ N'-Acenaphthen-1-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer■ N'-acenaphthen-1-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride, non-polar diastereomer
■ N'-Benzo[b]thiophen-5-yl-1-benzyl-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer ■ N'-Benzo [b] thiophene-5-yl-1-benzyl-N, N-dimethyl-cyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride, non-polar diastereomer
■ N'-Benzo[b]thiophen-5-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Hydrochlorid, unpolareres Diastereomer ■ N'-Benzo [b] thiophene-5-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamine hydrochloride, non-polar diastereomer
■ N'-Benzothiazol-6-yl-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer■ N'-benzothiazol-6-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride, non-polar diastereomer
■ N'-Benzo[1 ,2,5]thiadiazol-4-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer ■ N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-1 -methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer ■ N'-Benzo [1, 2.5] thiadiazol-4-yl-N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride, more polar diastereomer ■ N '- [2- (1 H-indol-3-yl) -1-methyl-ethyl] -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1, 4-diamine dihydrochloride, non-polar diastereomer
■ N'-Adamantan-2-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid ■ N'-Adamantan-2-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride
■ N'-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer ■ N '- (9-ethyl-9H-carbazol-3-yl) -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride, non-polar diastereomer
■ N'-(3H-Benzotriazol-5-yl)-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Hydrochlorid, unpolareres Diastereomer ■ N '- (3H-benzotriazol-5-yl) -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamine hydrochloride, non-polar diastereomer
■ N'-(3H-Benzotriazol-5-yl)-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Hydrochlorid, polareres Diastereomer ■ N '- (3H-benzotriazol-5-yl) -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamine hydrochloride, more polar diastereomer
N'-(9H-Fluoren-9-yl)-N,N-dimethyl-1-thiophen-2-yl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, cis/trans-GemischN '- (9H-Fluoren-9-yl) -N, N-dimethyl-1-thiophene-2-yl-cyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride, cis / trans mixture
N'-Cyclooctyl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin DihydrochloridN'-Cyclooctyl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1,4-diamine dihydrochloride
N'-(1 H-lndol-3-ylmethyl)-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres DiastereomerN '- (1 H-Indol-3-ylmethyl) -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1, 4-diamine dihydrochloride, non-polar diastereomer
■ N'-(1 H-lndol-3-ylmethyl)-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer■ N '- (1 H-indol-3-ylmethyl) -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1, 4-diamine dihydrochloride, more polar diastereomer
■ N'-Benzotbjthiophen-S-ylmethyl-N.N-dimethyl-l-phenyl-cyclohexan-l ^-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer■ N'-Benzotbjthiophene-S-ylmethyl-N.N-dimethyl-l-phenyl-cyclohexane-l ^ -diamine dihydrochloride, non-polar diastereomer
■ N'-Benzo[b]thiophen-3-ylmethyl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer■ N'-Benzo [b] thiophene-3-ylmethyl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1, 4-diamine dihydrochloride, more polar diastereomer
■ N'-Anthracen-2-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Hydrochlorid, unpolareres Diastereomer ■ N'-Benzo[b]thiophen-3-ylmethyl-1-benzyl-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer ■ N'-anthracen-2-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamine hydrochloride, non-polar diastereomer ■ N'-Benzo [b] thiophene-3-ylmethyl-1-benzyl-N, N-dimethyl-cyclohexane-1, 4-diamine dihydrochloride, non-polar diastereomer
■ N'-Benzo[b]thiophen-3-ylmethyl-1 -benzyl-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer ■ N'-Benzo [b] thiophene-3-ylmethyl-1-benzyl-N, N-dimethyl-cyclohexane-1, 4-diamine dihydrochloride, more polar diastereomer
■ N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-naphthalin-2-yl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer ■ N '- [2- (1 H-indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-naphthalen-2-yl-cyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride, non-polar diastereomer
■ N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer■ N '- [2- (1 H-indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1, 4-diamine dihydrochloride, non-polar diastereomer
■ N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer■ N '- [2- (1 H-indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1, 4-diamine dihydrochloride, more polar diastereomer
■ N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer■ N '- [2- (1 H-indol-3-yl) -1-methyl-ethyl] -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1, 4-diamine dihydrochloride, more polar diastereomer
■ Methyl 2-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(1 H-indol-3-yl)-propionat Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer■ Methyl 2- (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino) -3- (1 H-indol-3-yl) propionate dihydrochloride, non-polar diastereomer
■ Methyl 2-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(1 H-indol-3-yl)-propionat Dihydrochlorid, polareres Diastereomer■ Methyl 2- (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino) -3- (1 H-indol-3-yl) propionate dihydrochloride, more polar diastereomer
■ N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-1-naphthalin-2-yl-cyclohexan- 1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer■ N '- [2- (1 H-indol-3-yl) -1-methyl-ethyl] -N, N-dimethyl-1-naphthalen-2-yl-cyclohexane-1, 4-diamine dihydrochloride, non-polar diastereomer
■ N'-Benzo[1 ,3]dioxol-5-ylmethyl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1,4-diamin Dihydrochlorid, cis/trans-Gemisch■ N'-Benzo [1, 3] dioxol-5-ylmethyl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1,4-diamine dihydrochloride, cis / trans mixture
■ N'-[2-(6-Fluor-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer ■ N'-[2-(6-Fluor-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer ■ N '- [2- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine dihydrochloride, non-polar diastereomer ■ N '- [2- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine dihydrochloride, more polar diastereomer
■ N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N,N'-trimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer ■ N '- [2- (1 H-indol-3-yl) ethyl] -N, N, N'-trimethyl-1-phenylcyclohexane-1, 4-diamine dihydrochloride, non-polar diastereomer
■ N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N,N'-trimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer ■ N '- [2- (1 H-indol-3-yl) ethyl] -N, N, N'-trimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine dihydrochloride, more polar diastereomer
■ N,N-Dimethyl-N'-[2-(7-methyl-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer ■ N, N-dimethyl-N '- [2- (7-methyl-1H-indol-3-yl) ethyl] -1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride, non-polar diastereomer
■ N,N-Dimethyl-N'-[2-(7-methyl-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer ■ N, N-dimethyl-N '- [2- (7-methyl-1H-indol-3-yl) ethyl] -1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride, more polar diastereomer
■ N'-[2-(5-Fluor-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer ■ N '- [2- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine dihydrochloride, non-polar diastereomer
■ N'-[2-(5-Fluor-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer ■ N '- [2- (5-Fluoro-1H-indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine dihydrochloride, more polar diastereomer
■ N'-Acenaphthen-5-ylmethyl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer■ N'-acenaphthen-5-ylmethyl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1, 4-diamine dihydrochloride, non-polar diastereomer
■ N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-1-thiophen-2-yl-cyclohexan-1 ,4- diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer■ N '- [2- (1 H-indol-3-yl) -1-methyl-ethyl] -N, N-dimethyl-1-thiophene-2-yl-cyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride, non-polar diastereomer
■ N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-1 -methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-1 -thiophen-2-yl-cyclohexan-1 ,4- diamin Dihydrochlorid, cis/trans-GemischN '- [2- (1 H-indol-3-yl) -1-methyl-ethyl] -N, N-dimethyl-1-thiophene-2-yl-cyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride, cis / trans mixture
N'-[2-(7-Benzyloxy-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer ■ N'-Cyclooctyl-N,N-dimethyl-1-thiophen-2-yl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres DiastereomerN '- [2- (7-benzyloxy-1H-indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1, 4-diamine dihydrochloride, non-polar diastereomer ■ N'-cyclooctyl-N, N-dimethyl-1-thiophene-2-yl-cyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride, non-polar diastereomer
■ N'-Adamantan^-yl-N.N-dimethyl-l-thiophen^-yl-cyclohexan-l ^-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer ■ N'-adamantane ^ -yl-NN-dimethyl-l-thiophene ^ -yl-cyclohexane-l ^ -diamin dihydrochloride, non-polar diastereomer
■ 3-[2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-ethyl]-1 H-indol-5-ol Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer ■ 3- [2- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylamino) ethyl] -1 H-indol-5-ol dihydrochloride, non-polar diastereomer
■ 3-[2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-ethyl]-1 H-indol-5-ol Dihydrochlorid, polareres Diastereomer■ 3- [2- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylamino) ethyl] -1 H -indol-5-ol dihydrochloride, more polar diastereomer
■ N'-[2-(5-Methoxy-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer■ N '- [2- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1, 4-diamine dihydrochloride, non-polar diastereomer
■ N'-[2-(5-Methoxy-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer■ N '- [2- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1, 4-diamine dihydrochloride, more polar diastereomer
■ N,N-Dimethyl-N'-[2-(5-methyl-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer■ N, N-dimethyl-N '- [2- (5-methyl-1H-indol-3-yl) ethyl] -1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride, non-polar diastereomer
■ N,N-Dimethyl-N'-[2-(5-methyl-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer■ N, N-dimethyl-N '- [2- (5-methyl-1H-indol-3-yl) ethyl] -1-phenylcyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride, more polar diastereomer
■ Dimethyl-[1-phenyl-4-(1 ,3,4,9-tetrahydro-b-carbolin-2-yl)-cyclohexyl]-amin Dihydrochlorid■ Dimethyl- [1-phenyl-4- (1, 3,4,9-tetrahydro-b-carbolin-2-yl) cyclohexyl] amine dihydrochloride
■ N-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-N-[2-(4-fluor-phenyl)-ethyl]-acetamid Hydrochlorid, unpolareres Diastereomer■ N- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl) -N- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] acetamide hydrochloride, non-polar diastereomer
2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(5-fluor-1 H-indol-3-yl)- propionsäure-methylester Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer ■ N-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-N-(3-phenyl-propyl)-acetamid Hydrochlorid, unpolareres Diastereomer2- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino) -3- (5-fluoro-1 H-indol-3-yl) - methyl propionate dihydrochloride, non-polar diastereomer ■ N- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl) -N- (3-phenyl-propyl) -acetamide hydrochloride, non-polar diastereomer
■ 2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(6-fluor-1 H-indol-3-yl)- propionsäure-methylester Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer ■ 2- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino) -3- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) - methyl propionate dihydrochloride, non-polar diastereomer
■ N-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-2-(1 H-indol-3-yl)-acetamid Hydrochlorid, polareres Diastereomer ■ N- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl) -2- (1 H-indol-3-yl) acetamide hydrochloride, more polar diastereomer
■ 2-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexylamino)-3-(1 H-indol-3-yl)- propionsäure-methylester Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer ■ 2- (4-Dimethylamino-4-thiophene-2-yl-cyclohexylamino) -3- (1 H-indol-3-yl) - methyl propionate dihydrochloride, non-polar diastereomer
■ N-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-2-(5-methoxy-1 H-indol-3-yl)-acetamid Hydrochlorid, unpolareres Diastereomer, ■ N- (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl) -2- (5-methoxy-1 H-indol-3-yl) -acetamide hydrochloride, nonpolar diastereomer
■ N,N-Dimethyl-1-phenyl-N'-(2-pyridin-4-yl-ethyl)-cyclohexan-1 ,4-diamin Trihydrochlorid, ■ N, N-dimethyl-1-phenyl-N '- (2-pyridin-4-yl-ethyl) -cyclohexane-1, 4-diamine trihydrochloride,
■ N,N-Dimethyl-1-phenyl-N'-(2-pyridin-2-yl-ethyl)-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer■ N, N-dimethyl-1-phenyl-N '- (2-pyridin-2-yl-ethyl) -cyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride, non-polar diastereomer
■ N-(4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexyl)-N-[2-(1 H-indol-3-yl)-ethyl]-acetamid Dihydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer■ N- (4-Dimethylamino-4-pyridin-2-ylcyclohexyl) -N- [2- (1H-indol-3-yl) ethyl] acetamide dihydrochloride, non-polar diastereoisomer
■ N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1 -pyridin-2-yl-cyclohexan-1 ,4-diaminN '- [2- (1 H-indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-pyridin-2-yl-cyclohexan-1, 4-diamine
Trihydrochlorid, unpolareres DiastereoisomerTrihydrochloride, non-polar diastereoisomer
■ N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-pyridin-2-yl-cyclohexan-1 ,4-diamin Trihydrochlorid, polareres Diastereoisomer■ N '- [2- (1 H-indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-pyridin-2-yl-cyclohexan-1, 4-diamine trihydrochloride, more polar diastereoisomer
(S)-2-(4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexylamino)-3-(1 H-indol-3-yl)- propionsäuremethylester Trihydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer ■ (S)-2-(4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexylamino)-3-(1 H-indol-3-yl)- propionsäuremethylester Trihydrochlorid, polareres Diastereoisomer(S) -2- (4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexylamino) -3- (1 H-indol-3-yl) -propionic acid methyl ester trihydrochloride, non-polar diastereoisomer ■ (S) -2- (4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexylamino) -3- (1 H-indol-3-yl) -propionic acid methyl ester trihydrochloride, more polar diastereoisomer
■ (S)-2-(4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexylamino)-3-(1 H-indol-3-yl)- propionsäure Dihydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer ■ (S) -2- (4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexylamino) -3- (1 H-indol-3-yl) propionic acid dihydrochloride, non-polar diastereoisomer
insbesonderein particular
■ Kalium (S)-2-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(1 H-indol-3-yl)- propionat, unpolareres Diastereoisomer ■ Potassium (S) -2- (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino) -3- (1H-indol-3-yl) - propionate, non-polar diastereoisomer
■ Kalium rac-2-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(5-fluor-1 H-indol-3- yl)-propionat, unpolareres Diastereoisomer ■ potassium rac-2- (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino) -3- (5-fluoro-1 H-indol-3-yl) propionate, non-polar diastereoisomer
■ Kalium rac-2-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(6-fluor-1 H-indol-3- yl)-propionat, unpolareres DiastereoisomerPotassium rac-2- (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino) -3- (6-fluoro-1 H-indol-3-yl) propionate, non-polar diastereoisomer
■ Kalium (S)-2-(4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexylamino)-3-(1 H-indol-3- yl)-propionat, unpolareres DiastereoisomerPotassium (S) -2- (4-dimethylamino-4-thiophene-2-yl-cyclohexylamino) -3- (1 H-indol-3-yl) propionate, non-polar diastereoisomer
■ (S)-2-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexylamino)-3-(1 H-indol-3-yl)- propionsäure Hydrochlorid, polareres Diastereoisomer■ (S) -2- (4-Dimethylamino-4-thiophene-2-yl-cyclohexylamino) -3- (1 H-indol-3-yl) propionic acid hydrochloride, more polar diastereoisomer
■ (S)-2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-phenyl-propionsäure Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer ■ (S) -2- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino) -3-phenyl-propionic acid hydrochloride, non-polar diastereoisomer
■ Kalium rac-2-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-4-phenyl-butyrat, unpolareres DiastereoisomerPotassium rac-2- (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino) -4-phenyl-butyrate, non-polar diastereoisomer
rac-2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-4-phenyl-buttersäure Hydrochlorid, polareres Diastereoisomer ■ (f?)-2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(1 H-indol-3-yl)- propionsäure Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomerrac-2- (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino) -4-phenyl-butyric acid hydrochloride, more polar diastereoisomer ■ (f?) - 2- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino) -3- (1 H-indol-3-yl) propionic acid hydrochloride, non-polar diastereoisomer
■ (f?)-2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-phenyl-propionsäure Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer ■ (f?) - 2- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino) -3-phenyl-propionic acid hydrochloride, non-polar diastereoisomer
■ rac-2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(3-hydroxy-phenyl)- propionsäure Hydrochlorid ■ rac-2- (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino) -3- (3-hydroxy-phenyl) propionic acid hydrochloride
gegebenenfalls auch in Form ihrer Racemate, der genannten oder anderen reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; gegebenenfalls auch in Form der Säuren oder Basen oder in Form anderer Salze, insbesondere physiologisch verträglicher Salze oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen; oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.optionally also in the form of their racemates, the named or other pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio; optionally also in the form of the acids or bases or in the form of other salts, in particular physiologically acceptable salts or salts of physiologically acceptable acids or cations; or in the form of their solvates, especially the hydrates.
Dabei kann es in einer der vorstehenden Verwendungen bevorzugt sein, wenn ein verwendetes substituiertes Cyclohexan-1 ,4-diaminderivat als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vorliegt.In one of the above uses, it may be preferred if a substituted cyclohexane-1,4-diamine derivative used is present as a pure diastereomer and / or enantiomer, as a racemate or as a non-equimolar or equimolar mixture of the diastereomers and / or enantiomers.
Besonders geeignet ist die Verwendung von Verbindungen, die nicht zentral wirksam sind, insbesondere solchen Verbindungen, die in einem Tail-Flick-Test an der Maus (gemäß Beispiel 106) bei 10,0 mg/kg keine analgetische Wirkung zeigen, obwohl sie eine Affinität im μmolaren bis sub-μmolaren Bereich am μ-Opiodrezeptor haben.Particularly suitable is the use of compounds which are not centrally active, in particular those compounds which, in a tail flick test on the mouse (according to Example 106) at 10.0 mg / kg, show no analgesic effect, although they do have an affinity in the μmolar to sub-μmolar range on the μ-opioid receptor.
Geeignete Verbindungen können beispielsweise solche Cyclohexyl-1 ,4-diamin- derivate sein, bei denen beide Aminogruppen basische Eigenschaften haben, unter physiologischen Bedingungen also protoniert sind, mit Ausnahme von α- Aminosäureesterderivaten. Geeignete Verbindungen können auch beispielsweise solche Cyclohexyl-1 ,4-diamin- derivate sein, die unveresterten Carbonsäuren sind, bzw. eine freie Carboxalgruppe aufweisen.Suitable compounds can be, for example, those cyclohexyl-1,4-diamine derivatives in which both amino groups have basic properties, ie are protonated under physiological conditions, with the exception of α-amino acid ester derivatives. Suitable compounds can also be, for example, those cyclohexyl-1,4-diamine derivatives which are unesterified carboxylic acids or have a free carboxal group.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung, insbesondere in einer der vorgenannten Indikationen, eines nichthumanen Säugetieres oder Menschen, das oder der eine Behandlung von Diarrhöe oder „Irritable Bowel Diseases" oder eine Behandlung mit Immuntherapeutika oder periphere Analgetika, insbesondere zur Behandlung von Verbrennungsschmerzen, Schmerzen bei Weichteilentzündungen, peripheren Operationsschmerzen oder entzündlichen Gelenkerkrankungen, insbesondere Rheuma, benötigt, durch Verabreichung einer therapeutisch wiksamen Dosis eines der genannten substituierten Cyclohexan-1 ,4-diaminderivats, oder eines genannten Arzneimittels.Another object of the invention is a method for treatment, in particular in one of the aforementioned indications, of a non-human mammal or human, which or a treatment of diarrhea or "Irritable Bowel Diseases" or a treatment with immunotherapeutic or peripheral analgesics, in particular for the treatment of Burning pain, pain with soft tissue inflammation, peripheral surgical pain or inflammatory joint diseases, in particular rheumatism, is required by administering a therapeutically viable dose of one of the substituted cyclohexane-1,4-diamine derivatives mentioned, or of a medicament mentioned.
Wichtig ist weiter ein Verfahren zur Herstellung der substituierten Cyclohexan-1 ,4- diaminderivate wie in der folgenden Beschreibung und Beispielen ausgeführt.Also important is a process for the preparation of the substituted cyclohexane-1,4-diamine derivatives as set out in the following description and examples.
Insbesondere geeignet ist dabei ein, im folgenden Hauptverfahren genanntes Verfahren zur Herstellung eines substituierten Cyclohexan-1 ,4-diaminderivats mit folgenden Schritten:Particularly suitable is a process for the preparation of a substituted cyclohexane-1, 4-diamine derivative, mentioned in the following main process, with the following steps:
a. ein mit den Gruppen S1 und S2 geschütztes Cyclohexan-1 ,4-dion gemäß Formel II wird in Gegenwart einer Verbindung der Formel HNR01R02 mit einem Cyanid, vorzugsweise Kaliumcyanid, zu einem geschützten N-substituierten 1- Amino-4-oxo-cyclohexancarbonitrilderivat gemäß Formel III umgesetzt;a. A cyclohexane-1,4-dione of the formula II protected with the groups S 1 and S 2 is converted into a protected N-substituted 1-amino-4- in the presence of a compound of the formula HNR 01 R 02 with a cyanide, preferably potassium cyanide. oxo-cyclohexane carbonitrile derivative according to formula III implemented;
I I I I II I I I I
gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R01 und/oder R >02 und/oder R ,06 = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R06 = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert,optionally acylated, alkylated or sulfonated and / or in the case of compounds with R 01 and / or R> 02 and / or R, 06 = H protected with a protective group, split off a protective group at least once and optionally acylated, alkylated or sulfonated and / or in the case of a compound having R 01 and / or R 02 and / or R 06 = H a protective group is introduced at least once and optionally acylated, alkylated or sulfonated,
das Aminonitril gemäß Formel III wird mit metallorganischen Reagenzien, bevorzugt Grignard- oder Organolithiumreagenzien, der Formel Metall-R3 umgesetzt, so daß eine Verbindung gemäß Formel IVa entsteht;the aminonitrile according to formula III is reacted with organometallic reagents, preferably Grignard or organolithium reagents, of the formula metal R 3 , so that a compound according to formula IVa is formed;
I I I IVaI I I IVa
gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R06 = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R06 = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert,if appropriate, acylated, alkylated or sulfonated and / or, in the case of compounds with R 01 and / or R 02 and / or R 06 = with a protective group protected H, is subsequently split off at least once and optionally acylated, alkylated or sulfonated and / or, in the case of a compound with R 01 and / or R 02 and / or R 06 = H, a protective group introduced at least once and optionally acylated, alkylated or sulfonated
an der Verbindung gemäß Formel IVa werden die Schutzgruppen S1 und S2 abgespalten, so daß ein 4-substituiertes 4-Aminocyclohexanonderivat gemäß Formel IV entsteht;on the compound according to formula IVa, the protective groups S 1 and S 2 are split off, so that a 4-substituted 4-aminocyclohexanone derivative according to formula IV is formed;
IVa IVIVa IV
gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R06 = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R06 = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert,optionally acylated, alkylated or sulfonated and / or in the case of compounds with R 01 and / or R 02 and / or R 06 = H protected with a protective group, split off a protective group at least once and optionally acylated, alkylated or sulfonated and / or in the case of a compound having R 01 and / or R 02 and / or R 06 = H a protective group has been introduced at least once and optionally acylated, alkylated or sulfonated,
das 4-substituierte 4-Aminocyclohexanonderivat gemäß Formel IVa wird reduktiv mit einer Verbindung der Formel HNR04R05 aminiert, so daß ein Cyclohexan-1 ,4-diaminderivat gemäß Formel V entsteht;the 4-substituted 4-aminocyclohexanone derivative according to formula IVa is reductively aminated with a compound of formula HNR 04 R 05 , so that a cyclohexane-1,4-diamine derivative according to formula V is formed;
IV VIV V
gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R04 und/oder R05 und/oder R06 = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R04 und/oder R05 und/oder R06 = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert, bis eine Verbindung gemäß Formel I entsteht,optionally acylated, alkylated or sulfonated and / or in the case of compounds with R 01 and / or R 02 and / or R 04 and / or R 05 and / or R 06 = with a protective group protected H, at least subsequently, in any sequence and if necessary repeatedly once cleaved a protective group and optionally acylated, alkylated or sulfonated and / or in the case of a compound with R 01 and / or R 02 and / or R 04 and / or R 05 and / or R 06 = H, at least one protective group is introduced and optionally acylated , alkylated or sulfonated until a compound of the formula I is formed,
wobei R1, R2, R3 R4 und R5 die für verwendete Verbindungen gemäß Formel I angegebene Bedeutung habenwherein R 1 , R 2 , R 3 R 4 and R 5 have the meaning given for the compounds of formula I used
undand
R01 und R02 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; mit einer Schutzgruppe versehenem H; C-μg-Alkyl oder C3_g-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-|_3-Alkylen gebundenem Aryl, C3_g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;R 01 and R 02 are independently selected from H; H-protected; C-μg-alkyl or C3_g-cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or via C- | _3-alkylene bound Aryl, C3_g-cycloalkyl or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
oder die Reste R01 und R02 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR06CH2CH2 oder (CH2)3.6 bedeuten,or the radicals R 01 and R 02 together form a ring and CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 NR 06 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3 . 6 mean
mit R06 ausgewählt aus H; mit einer Schutzgruppe versehenem H;with R 06 selected from H; H-protected;
C-μg-Alkyl oder C3_g-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-j.g-Alkylen gebundenem Aryl, C3_g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;C-μg-alkyl or C3_g-cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or C j .g alkylene bound aryl, C3_g-cycloalkyl or heteroaryl, respectively singly or multiply substituted or unsubstituted;
R04 ausgewählt ist aus H, mit einer Schutzgruppe versehenem H; C^.g-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;R 04 is selected from H, H-protected; C 1-6 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
R05 ausgewählt ist aus H, mit einer Schutzgruppe versehenem H; C3.8- Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; -CHR11R12, -CHR11- CH2R12, -CHR1 -CH2-CH2R12, - CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 oder - C(Y)-CH2-CH2-CH2R12 R 05 is selected from H, H with a protecting group; C3.8- cycloalkyl, aryl or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; -CHR 11 R 12 , -CHR 11 - CH 2 R 12 , -CHR 1 -CH 2 -CH 2 R 12 , - CHR 11 -CH 2 -CH 2 -CH 2 R 12 , -C (Y) R 12 , -C (Y) -CH 2 R 12 , -C (Y) -CH 2 -CH 2 R 12 or - C (Y) -CH 2 -CH 2 -CH 2 R 12
mit Y = H2,with Y = H 2 ,
mit R1 ausgewählt ausselected with R 1
H, C-|_7-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;H, C- | _7-alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
und mit R12 ausgewählt ausand selected with R 12
H; C3_g-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, oder R04 und R05 zusammen einen Heterocyclus mit zwischen 3 und 8 Atomen im Ring bilden, gesättigt oder ungesättigt; einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,H; C3_g-cycloalkyl, aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted, or R 04 and R 05 together form a heterocycle with between 3 and 8 atoms in the ring, saturated or unsaturated; mono- or polysubstituted or unsubstituted,
und S und S2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Schutzgruppen oder zusammen eine Schutzgruppe bedeuten, vorzugsweise Monoacetal.and S and S 2 are independently selected from protective groups or together represent a protective group, preferably monoacetal.
Dabei versteht man unter Alkylierung auch eine reduktive Aminierung, da sie zum gleichen Ergebnis führt.Alkylation is also understood to mean reductive amination, since it leads to the same result.
Weiter wichtig ist ein, im folgenden Alternativ-Verfahren, genanntes Verfahren zur Herstellung eines substituierten Cyclohexan-1 ,4-diaminderivats mit folgenden Schritten:Also important is a process, called alternative process in the following, for the production of a substituted cyclohexane-1,4-diamine derivative with the following steps:
ein mit den Gruppen S1 und S2 geschütztes Cyclohexan-1 ,4-dion gemäß Formel II wird reduktiv mit einer Verbindung der Formel HNR04R05 aminiert, so daß ein 4-Aminocyclohexanonderivat gemäß Formel VI entsteht;a with the groups S 1 and S 2 protected cyclohexan-1, 4-dione according to formula II is reductively aminated with a compound of formula HNR 04 R 05 , so that a 4-aminocyclohexanone derivative according to formula VI is formed;
0404
I I VII I VI
gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R04 und/oder R05 = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R04 und/oder R05 = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert, b. das 4-Aminocyclohexanonderivat gemäß Formel VI wird in Gegenwart einer Verbindung der Formel HNR01R02 mit Cyanid, vorzugsweise Kaliumcyanid, zu einem Cyclohexanonnitrilderivat der Formel VII umgesetzt,if appropriate, acylated, alkylated or sulfonated and / or in the case of compounds with R 04 and / or R 05 = with a protective group protected H, is then cleaved off at least once and optionally acylated, alkylated or sulfonated and / or in any order and if appropriate a compound with R 04 and / or R 05 = H is introduced at least once and optionally acylated, alkylated or sulfonated, b. the 4-aminocyclohexanone derivative according to formula VI is reacted with cyanide, preferably potassium cyanide, in the presence of a compound of the formula HNR 01 R 02 to give a cyclohexanonitrile derivative of the formula VII,
VI VI IVI VI I
gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R04 und/oder R05 und/oder R06 = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R04 und/oder R05 und/oder R06 = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert,optionally acylated, alkylated or sulfonated and / or in the case of compounds with R 01 and / or R 02 and / or R 04 and / or R 05 and / or R 06 = with a protective group protected H, at least subsequently, in any sequence and if necessary repeatedly once cleaved off a protective group and optionally acylated, alkylated or sulfonated and / or in the case of a compound with R 01 and / or R 02 and / or R 04 and / or R 05 and / or R 06 = H, at least one protective group is introduced and optionally acylated , alkylated or sulfonated,
das Cyclohexanonnitrilderivat der Formel VII wird mit metallorganischen Reagenzien, bevorzugt Grignard- oder Organolithiumreagenzien, der Formel Metall-R3 umgesetzt und abschließend die Schutzgruppen S1 und S2 abgespalten, so daß ein Cyclohexan-1 ,4-diaminderivate gemäß Formel V entsteht,the cyclohexanonitrile derivative of the formula VII is reacted with organometallic reagents, preferably Grignard or organolithium reagents, of the formula metal R 3 and finally the protective groups S 1 and S 2 are split off, so that a cyclohexane-1,4-diamine derivative according to formula V is formed,
VI I VVI I V
gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R04 und/oder R05 und/oder R06 = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R04 und/oder R05 und/oder R06 = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert, bis eine Verbindung gemäß Formel I entsteht,optionally acylated, alkylated or sulfonated and / or in the case of compounds with R 01 and / or R 02 and / or R 04 and / or R 05 and / or R 06 = with an acylation, alkylation or sulfonation if appropriate Protected group protected H, split off a protective group at least once and optionally acylated, alkylated or sulfonated and / or at least once for a compound with R 01 and / or R 02 and / or R 04 and / or R 05 and / or R 06 = H Protective group introduced and optionally acylated, alkylated or sulfonated until a compound of the formula I is formed,
wobei R1, R2, R3 R4 und R5 die für verwendete Verbindungen gemäß Formel I angegebene Bedeutung haben,where R 1 , R 2 , R 3 R 4 and R 5 have the meaning given for the compounds of formula I used,
undand
R01 und R02 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; mit einer Schutzgruppe versehenem H; C-μg-Alkyl oder C3_g-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-|_3-Alkylen gebundenem Aryl, C3_g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;R 01 and R 02 are independently selected from H; H-protected; C-μg-alkyl or C3_g-cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or via C- | _3-alkylene-bonded aryl, C3_g-cycloalkyl or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
oder die Reste R01 und R02 zusammen einen Ring bilden undor the radicals R 01 and R 02 together form a ring and
CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR06CH2CH2 oder (CH2)3.6 bedeuten,CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 NR 06 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3 . 6 mean
mit R06 ausgewählt aus H; mit einer Schutzgruppe versehenem H;with R 06 selected from H; H-protected;
C-|.g-Alkyl oder C3_g-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C^-Alkylen gebundenem Aryl, C3_g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;C- | .g-alkyl or C3_g-cycloalkyl, each saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or aryl, C3_g-cycloalkyl or heteroaryl bonded via C 1-4 alkylene, in each case mono- or polysubstituted or unsubstituted;
R ,04 ausgewählt ist aus H, mit einer Schutzgruppe versehenem H; C<|_g-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;R, 04 is selected from H, H-protected; C < | _g-alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
R05 ausgewählt ist aus mit einer Schutzgruppe versehenem H; C3_g-Cycloalkyl,R 05 is selected from H with a protecting group; C3_g cycloalkyl,
Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; -CHR11R12, -CHR11- CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2- CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 oder -C(Y)-CH2-CH2- CH2R12 Aryl or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; -CHR 11 R 12 , -CHR 11 - CH 2 R 12 , -CHR 11 -CH 2 -CH 2 R 12 , -CHR 11 -CH 2 - CH 2 -CH 2 R 12 , -C (Y) R 12 , -C (Y) -CH 2 R 12 , -C (Y) -CH 2 -CH 2 R 12 or -C (Y) -CH 2 - CH 2 - CH 2 R 12
mit Y = H2,with Y = H 2 ,
mit R11 ausgewählt ausselected with R 11
H, C-|_7-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;H, C- | _7-alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
und mit R12 ausgewählt ausand selected with R 12
H; Cg.g-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert,H; Cg.g-cycloalkyl, aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted,
oder R04 und R05 zusammen einen Heterocyclus mit zwischen 3 und 8 Atomen im Ring bilden, gesättigt oder ungesättigt; einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,or R 04 and R 05 together form a heterocycle with between 3 and 8 atoms in the ring, saturated or unsaturated; mono- or polysubstituted or unsubstituted,
und S1 und S2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Schutzgruppen oder zusammen eine Schutzgruppe bedeuten, vorzugsweise Monoacetal.and S 1 and S 2 are independently selected from protective groups or together represent a protective group, preferably monoacetal.
Für beide Verfahren ist es bevorzugt, daß die Schutzgruppen am H bei R01, R02, R04, R05 und/oder R06 ausgewählt sind aus Alkyl, Benzyl oder Carbamaten, beispielsweise FMOC, Z oder Boc.For both processes, it is preferred that the protective groups on H in R 01 , R 02 , R 04 , R 05 and / or R 06 are selected from alkyl, benzyl or carbamates, for example FMOC, Z or Boc.
Weiter ist es für das Haupt-Verfahren bevorzugt, wenn die reduktive Aminierung in Schritt d in Gegenwart von Amoniumformiat, Amoniumacetat oder NaCNBH3 stattfindet.It is further preferred for the main process if the reductive amination in step d takes place in the presence of ammonium formate, ammonium acetate or NaCNBH 3 .
Für das Hauptverfahren ist auch eine besonders günstige Ausführungsform, wenn statt der reduktiven Aminierung mit HNR04R05 in Schritt d die Verbindung IV mit Hydroxylamin reagiert und nach der Oximbildung reduziert wird. Ebenso günstig ist es für das Anternativ-Verfahren, wenn in Schritt b in Formel HNR01R02 der Rest R01 = H ist, die Umsetzung mit dem Cyanid mit TMSCN geschieht und gegebenfalls anschließend eine Schutzgruppe an R01 eingeführt wird.A particularly favorable embodiment for the main process is also when, instead of the reductive amination with HNR 04 R 05 in step d, the compound IV reacts with hydroxylamine and is reduced after the oxime formation. It is just as favorable for the alternative process if in step b in formula HNR 01 R 02 the residue R 01 = H, the reaction with the cyanide takes place with TMSCN and if necessary a protective group is then introduced at R 01 .
Im folgenden wird die Erfindung weiter durch Beispiele erläutert, ohne sie darauf zu beschränken.In the following the invention is further illustrated by examples, without being limited thereto.
BeispieleExamples
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, schränken aber den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.The following examples serve to explain the invention in more detail, but do not restrict the general inventive concept.
Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen sind nicht optimiert.The yields of the compounds produced are not optimized.
Alle Temperaturen sind unkorrigiert.All temperatures are uncorrected.
Die Angabe „Ether" bedeutet Diethylether, „EE" Ethylacetat und „DCM"The term "ether" means diethyl ether, "EE" ethyl acetate and "DCM"
Dichlormethan. Die Angabe „Äquivalente" bedeutet Stoffmengenäquivalente, „Smp." bedeutet Schmelzpunkt bzw. Schmelzbereich, „RT" bedeutet Raumtemperatur, „Vol.%" Volumenprozent, „m%" Massenprozent und „M" ist eine Konzentrationsangabe in mol/l.Dichloromethane. The expression "equivalents" means substance quantity equivalents, "mp." means melting point or melting range, "RT" means room temperature, "vol.%" volume percent, "m%" mass percent and "M" is a concentration in mol / l.
Als stationäre Phase für die Säulenchromatographie wurde Kieselgel 60 (0.040 - 0.063 mm) der Firma E. Merck, Darmstadt, eingesetzt.Silica gel 60 (0.040-0.063 mm) from E. Merck, Darmstadt, was used as the stationary phase for column chromatography.
Die dünnschicht-chromatographischen Untersuchungen wurden mit HPTLC- Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt.The thin-layer chromatographic examinations were carried out using HPTLC prefabricated plates, silica gel 60 F 254, from E. Merck, Darmstadt.
Die Mischungsverhältnisse von Laufmitteln für chromatographische Untersuchungen sind stets in Volumen/Volumen angegeben. Beispiel 1 : N'-Benzyl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Hydrochlorid, unpolareres DiastereomerThe mixing ratios of eluents for chromatographic examinations are always given in volume / volume. Example 1: N'-benzyl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1, 4-diamine hydrochloride, non-polar diastereomer
200 g 1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]decan-8-on wurden mit 200 ml Methanol, 1680 ml wäßriger Dimethylaminlösung (40 m%), 303 g Dimethylamin Hydrochlorid und 200 g Kaliumcyanid versetzt und für ca. 65 Stunden gerührt. Die erhaltene weiße Suspension wurde viermal mit je 800 ml Ether extrahiert, die vereinigten Extrakte eingeengt, der Rückstand in ca. 500 ml Dichlormethan aufgenommen und die Phasen getrennt. Die Dichlormethanphase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 265 g 8-Dimethylamino-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan- 8-carbonitril als weißer Feststoff erhalten.200 g of 1,4-dioxa-spiro [4.5] decan-8-one were mixed with 200 ml of methanol, 1680 ml of aqueous dimethylamine solution (40% by weight), 303 g of dimethylamine hydrochloride and 200 g of potassium cyanide and stirred for about 65 hours. The white suspension obtained was extracted four times with 800 ml of ether each time, the combined extracts were concentrated, the residue was taken up in about 500 ml of dichloromethane and the phases were separated. The dichloromethane phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. 265 g of 8-dimethylamino-1,4-dioxa-spiro [4.5] decane-8-carbonitrile were obtained as a white solid.
50,0 g 8-Dimethylamino-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-carbonitril wurden in 400 ml Tetrahydrofuran p.a. gelöst, bei Eisbadkühlung unter Stickstoffatmosphäre 216 ml einer kommerziell erhältlichen zweimolaren Lösung von Phenylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran zugetropft und über Nacht unter Erwärmung auf Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Rühren bei Eisbadkühlung 200 ml eiskalter Ammoniumchloridlösung (20 m%) zugegeben und nach 30 Minuten die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit je 250 ml Ether extrahiert, die Extrakte mit der organischen Phase vereinigt, mit 200 ml Wasser gefolgt von 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 60,0 g Dimethyl-(8-phenyl-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)- amin erhalten.50.0 g of 8-dimethylamino-1,4-dioxa-spiro [4.5] decane-8-carbonitrile were dissolved in 400 ml of tetrahydrofuran p.a. dissolved, 216 ml of a commercially available two-molar solution of phenylmagnesium chloride in tetrahydrofuran was added dropwise while cooling in an ice bath under a nitrogen atmosphere and the mixture was stirred overnight with heating to room temperature. For working up, 200 ml of ice-cold ammonium chloride solution (20 m%) were added with stirring while cooling in an ice bath, and the phases were separated after 30 minutes. The aqueous phase was extracted twice with 250 ml of ether each time, the extracts combined with the organic phase, washed with 200 ml of water followed by 200 ml of saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. 60.0 g of dimethyl- (8-phenyl-1,4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl) amine were obtained.
165 ml Salzsäure (32 m%) wurden mit 100 ml Wasser verdünnt, in diese ca. sechsmolare Salzsäure 60,0 g Dimethyl-(8-phenyl-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-amin gegeben und 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit je 50 ml Diethylether gewaschen, mit 100 ml Natronlauge (32 m%) alkalisch gestellt (pH > 10) und dreimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 36,1 g 4- Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanon erhalten.165 ml of hydrochloric acid (32% by weight) were diluted with 100 ml of water and 60.0 g of dimethyl- (8-phenyl-1,4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl) amine in this approximately six-molar hydrochloric acid given and stirred for 24 hours. The reaction mixture was washed three times with 50 ml of diethyl ether, made alkaline with 100 ml of sodium hydroxide solution (32 m%) (pH> 10) and extracted three times with 100 ml of dichloromethane. The extracts were combined, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. 36.1 g of 4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanone were obtained.
2,00 g 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanon wurden in 30 ml Tetrahydrofuran p.a. gelöst und unter Rühren im Eisbad 986 mg Benzylamin gefolgt von 794 μl Eisessig zugegeben. Anschließend wurden innerhalb von 15 Minuten 2,72 g Natriumtriacetoxyborhydrid portionsweise zugegeben und der Ansatz für ca. 65 Stunden nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurden 15 ml zweimolare Natronlauge zugetropft (pH > 10) und dreimal mit je 25 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden anschließend zweimal mit je 20 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit Diethylether unter Zusatz von einem Volumenprozent wäßriger Ammoniaklösung (25 m%) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 844 mg des unpolareren Diastereoisomers von N'-Benzyl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin erhaltenen, die durch Lösen in 6,8 ml 2-Butanon und Zugabe von 27,1 μl2.00 g of 4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanone were dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran pa and 986 mg of benzylamine followed by 794 μl while stirring in an ice bath Glacial acetic acid added. 2.72 g of sodium triacetoxyborohydride were then added in portions over the course of 15 minutes, and the mixture was stirred for about 65 hours. For working up, 15 ml of two-molar sodium hydroxide solution were added dropwise (pH> 10) and extracted three times with 25 ml of diethyl ether each time. The combined organic phases were then washed twice with 20 ml of water each time, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product obtained was chromatographed on silica gel with diethyl ether with the addition of a volume percent aqueous ammonia solution (25 m%). 844 mg of the nonpolar diastereoisomer of N'-benzyl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1, 4-diamine were obtained, which was dissolved in 6.8 ml of 2-butanone and added 27.1 μl
Wasser gefolgt von 381 μl Chlortrimethylsilan und Rühren über Nacht in 843 mg des korrespondierenden Hydrochlorids überführt wurden.Water followed by 381 μl chlorotrimethylsilane and stirring overnight in 843 mg of the corresponding hydrochloride.
Beispiel 2: N'-Benzyl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Hydrochlorid, polareres DiastereomerExample 2: N'-Benzyl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1, 4-diamine hydrochloride, more polar diastereomer
Wie für Beispiel 1 beschrieben wurden auch 1 ,01 g des polareren Diastereomers von N'-Benzyl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin erhaltenen, die durch Lösen in 8,1 ml 2-Butanon und Zugabe von 32,5 μl Wasser gefolgt von 457 μl Chlortrimethylsilan und Rühren über Nacht in 781 mg des korrespondierenden Hydrochlorids überführt wurden.As described for Example 1, 1.01 g of the more polar diastereomer of N'-benzyl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1, 4-diamine was obtained by dissolving in 8.1 ml of 2-butanone and addition of 32.5 ul water followed by 457 ul chlorotrimethylsilane and stirring overnight in 781 mg of the corresponding hydrochloride.
Beispiel 3: 1 ,N'-Dibenzyl-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Hydrochlorid, unpolareres DiastereomerExample 3: 1, N'-dibenzyl-N, N-dimethyl-cyclohexane-1, 4-diamine hydrochloride, non-polar diastereomer
50,0 g 8-Dimethylamino-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-carbonitril (s. Beispiel 1 ) wurden in 400 ml Tetrahydrofuran p.a. gelöst, bei Eisbadkühlung unter Stickstoffatmosphäre 214 ml einer kommerziell erhältlichen zweimolaren Lösung von50.0 g of 8-dimethylamino-1,4-dioxa-spiro [4.5] decane-8-carbonitrile (see Example 1) were dissolved in 400 ml of tetrahydrofuran p.a. dissolved, with ice bath cooling under a nitrogen atmosphere 214 ml of a commercially available two-molar solution of
Benzylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran zugetropft und über Nacht unter Erwärmung auf Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Rühren bei Eisbadkühlung 200 ml eiskalter Ammoniumchloridlösung (20 m%) zugegeben und nach 30 Minuten die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit je 250 ml Ether extrahiert, die Extrakte mit der organischen Phase vereinigt, mit 200 ml Wasser gefolgt von 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 78,4 g Rohprodukt erhalten, das überwiegend aus (8-Benzyl-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-dimethyl-amin bestand und ohne zusätzliche Aufreinigung weiter umgesetzt wurde.Benzylmagnesium chloride was added dropwise in tetrahydrofuran and the mixture was stirred overnight while warming to room temperature. For working up, 200 ml of ice-cold ammonium chloride solution (20 m%) were added with stirring while cooling in an ice bath, and the phases were separated after 30 minutes. The aqueous phase was washed twice with 250 ml of ether extracted, the extracts combined with the organic phase, washed with 200 ml of water followed by 200 ml of saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. 78.4 g of crude product were obtained, which mainly consisted of (8-benzyl-1,4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl) dimethyl-amine and was reacted further without additional purification.
200 ml Salzsäure (32 m%) wurden mit 120 ml Wasser verdünnt, in diese ca. sechsmolare Salzsäure 78,4 g rohes (8-Benzyl-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)- dimethyl-amin gegeben und 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit je 100 ml Diethylether gewaschen, unter Eisbadkühlung mit 100 ml Natronlauge (32 m%) alkalisch gestellt (pH > 10) und dreimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 50,4 g 4-Benzyl-4-dimethylamino- cyclohexanon erhalten.200 ml of hydrochloric acid (32% by weight) were diluted with 120 ml of water, and 78.4 g of crude (8-benzyl-1,4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl) - dimethyl- given amine and stirred for 24 hours. The reaction mixture was washed three times with 100 ml of diethyl ether, made alkaline (pH> 10) with 100 ml of sodium hydroxide solution (32% by weight) with ice bath cooling and extracted three times with 100 ml of dichloromethane each time. The extracts were combined, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. 50.4 g of 4-benzyl-4-dimethylamino-cyclohexanone were obtained.
2,00 g 4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexanon wurden in 30 ml Tetrahydrofuran p.a. gelöst und unter Rühren im Eisbad 926 mg Benzylamin gefolgt von 746 μl Eisessig zugegeben. Anschließend wurden innerhalb von 15 Minuten 2,56 g Natriumtriacetoxyborhydrid portionsweise zugegeben und der Ansatz für ca. 65 Stunden nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurden 15 ml zweimolare Natronlauge zugetropft (pH > 10) und dreimal mit je 25 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden anschließend zweimal mit je 20 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit Diethylether unter Zusatz von einem Volumenprozent wäßriger Ammoniaklösung (25 m%) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 774 mg des unpolareren Diastereoisomers von 1 ,N'-Dibenzyl-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4- diamin erhaltenen, die durch Lösen in 6,2 ml 2-Butanon und Zugabe von 23,8 μl Wasser gefolgt von 334 μl Chlortrimethylsilan und Rühren über Nacht in 731 mg des korrespondierenden Hydrochlorids überführt wurden.2.00 g of 4-benzyl-4-dimethylamino-cyclohexanone were dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran p.a. dissolved and 926 mg of benzylamine followed by 746 μl of glacial acetic acid added in an ice bath. Then 2.56 g of sodium triacetoxyborohydride were added in portions over the course of 15 minutes and the mixture was stirred for about 65 hours. For working up, 15 ml of two-molar sodium hydroxide solution were added dropwise (pH> 10) and extracted three times with 25 ml of diethyl ether each time. The combined organic phases were then washed twice with 20 ml of water each time, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product obtained was chromatographed on silica gel with diethyl ether with the addition of a volume percent aqueous ammonia solution (25 m%). There were obtained 774 mg of the more non-polar diastereoisomer of 1, N'-dibenzyl-N, N-dimethyl-cyclohexane-1, 4-diamine, which was followed by dissolving in 6.2 ml of 2-butanone and adding 23.8 μl of water of 334 μl chlorotrimethylsilane and stirring overnight in 731 mg of the corresponding hydrochloride.
Beispiel 4: 1 ,N'-Dibenzyl-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Hydrochlorid, polareres Diastereomer Wie für Beispiel 3 beschrieben wurden auch 820 mg des polareren Diastereomers von 1 ,N'-Dibenzyl-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin erhaltenen, die durch Lösen in 6,6 ml 2-Butanon und Zugabe von 25,2 μl Wasser gefolgt von 354 μl Chlortrimethylsilan und Rühren über Nacht in 793 mg des korrespondierenden Hydrochlorids überführt wurden.Example 4: 1, N'-dibenzyl-N, N-dimethyl-cyclohexane-1, 4-diamine hydrochloride, more polar diastereomer As described for Example 3, 820 mg of the more polar diastereomer of 1, N'-dibenzyl-N, N-dimethyl-cyclohexane-1, 4-diamine were also obtained, which were dissolved in 6.6 ml of 2-butanone and addition of 25 , 2 ul water followed by 354 ul chlorotrimethylsilane and stirring overnight in 793 mg of the corresponding hydrochloride.
Beispiel 5: N-(4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-N-propyl-benzamid HydrochloridExample 5: N- (4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl) -N-propyl-benzamide hydrochloride
6,00 g 4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexanon (s. Beispiel 3) wurden in 90 ml Tetrahydrofuran p.a. gelöst und unter Rühren im Eisbad 1 ,53 g n-Propylamin gefolgt von 3,36 ml Eisessig zugegeben. Anschließend wurden innerhalb von 15 Minuten 7,68 g Natriumtriacetoxyborhydrid portionsweise zugegeben und der Ansatz für ca. 65 Stunden nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurden 45 ml zweimolare Natronlauge zugetropft (pH > 10) und dreimal mit je 50 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (6,43 g) wurde mit Diethylether unter Zusatz von fünf Volumenprozent wäßriger Ammoniaklösung (25 m%) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 707 mg des unpolareren Diastereoisomers von 1-Benzyl-N,N-dimethyl-N'-propyl-cyclohexan-1 ,4- diamin erhaltenen.6.00 g of 4-benzyl-4-dimethylamino-cyclohexanone (see Example 3) were dissolved in 90 ml of tetrahydrofuran p.a. dissolved and added with stirring in an ice bath 1.53 g of n-propylamine followed by 3.36 ml of glacial acetic acid. Then 7.68 g of sodium triacetoxyborohydride were added in portions over the course of 15 minutes and the mixture was stirred for about 65 hours. For working up, 45 ml of two-molar sodium hydroxide solution were added dropwise (pH> 10) and extracted three times with 50 ml of diethyl ether each time. The combined organic phases were washed twice with 50 ml of water each time, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product obtained (6.43 g) was chromatographed on silica gel with diethyl ether with the addition of five percent by volume aqueous ammonia solution (25 m%). 707 mg of the less polar diastereoisomer of 1-benzyl-N, N-dimethyl-N'-propyl-cyclohexane-1,4-diamine were obtained.
700 mg des unpolareren Diastereomers von 1-Benzyl-N,N-dimethyl-N'-propyl- cyclohexane-1 ,4-diamin wurden in 10 ml Dichlormethan gelöst und 370 μl700 mg of the nonpolar diastereomer of 1-benzyl-N, N-dimethyl-N'-propylcyclohexane-1, 4-diamine were dissolved in 10 ml of dichloromethane and 370 μl
Triethylamin und ca. 10 mg DMAP (4-Dimethylaminopyridin) zugegeben. Unter Kühlung in einem Eis/Methanol-Bad wurden 311 μl Benzoylchlorid zugetropft und die Reaktionsmischung anschließend unter Erwärmung auf Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurden 10 ml fünfmolare KOH-Lösung und 10 ml Wasser zugegeben, zehn Minuten gerührt, dreimal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Aus dem erhaltenen Produkt (834 mg) wurde wie für Beispiel 1 beschrieben mit Wasser und Chlortrimethylsilan in 2-Butanon 909 mg N-(4-Benzyl-4-dimethylamino- cyclohexyl)-N-propyl-benzamid Hydrochlorid hergestellt. Beispiel 6: N,N-Dimethyl-1-phenyl-N'-propyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Hydrochlorid, unpolareres DiastereomerTriethylamine and about 10 mg DMAP (4-dimethylaminopyridine) added. With cooling in an ice / methanol bath, 311 μl of benzoyl chloride were added dropwise, and the reaction mixture was then stirred overnight with heating to room temperature. For working up, 10 ml of five-molar KOH solution and 10 ml of water were added, stirred for ten minutes, extracted three times with 20 ml of dichloromethane each time, the combined extracts dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. As described for Example 1, 909 mg of N- (4-benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl) -N-propyl-benzamide hydrochloride were prepared from the product obtained (834 mg) using water and chlorotrimethylsilane in 2-butanone. Example 6: N, N-Dimethyl-1-phenyl-N'-propyl-cyclohexane-1, 4-diamine hydrochloride, non-polar diastereomer
10,0 g 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanon wurden in 160 ml Tetrahydrofuran p.a. gelöst und unter Rühren im Eisbad 2,72 g n-Propylamin gefolgt von 5,97 ml Eisessig zugegeben. Anschließend wurden innerhalb von 15 Minuten 13,6 g Natriumtriacetoxyborhydrid portionsweise zugegeben und der Ansatz für ca. 65 Stunden nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurden 85 ml zweimolare Natronlauge zugetropft (pH > 10) und dreimal mit je 100 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden anschließend zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. 5,00 g des erhaltenen Rohprodukts (9,79 g) wurden mit Diethylether, dem ein Volumenprozent wäßriger Ammoniaklösung (25 m%) zugesetzt wurde, und einem von ein auf vierzig Volumenprozent steigendem Zusatz von Methanol an Kieselgel chromatographiert . Es wurden 2,79 g des unpolareren und 1 ,33 g des polareren Diastereoisomers von N,N-Dimethyl-1-phenyl-N'-propyl-cyclohexan-1 ,4-diamin erhaltenen. Aus einer Probe von 356 mg des unpolareren Diastereoisomers wurden wie für Beispiel 1 beschrieben mit Wasser und Chlortrimethylsilan in 2-Butanon 253 mg des korrespondierenden Hydrochlorids erhalten.10.0 g of 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone were dissolved in 160 ml of tetrahydrofuran p.a. dissolved and added with stirring in an ice bath 2.72 g of n-propylamine followed by 5.97 ml of glacial acetic acid. 13.6 g of sodium triacetoxyborohydride were then added in portions over the course of 15 minutes, and the mixture was stirred for about 65 hours. For working up, 85 ml of two-molar sodium hydroxide solution were added dropwise (pH> 10) and extracted three times with 100 ml of diethyl ether each time. The combined organic phases were then washed twice with 100 ml of water each time, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. 5.00 g of the crude product obtained (9.79 g) were chromatographed on silica gel with diethyl ether, to which a volume percent of aqueous ammonia solution (25 m%) was added, and an addition of methanol to 40 percent by volume. 2.79 g of the more non-polar and 1.33 g of the more polar diastereoisomer of N, N-dimethyl-1-phenyl-N'-propyl-cyclohexane-1, 4-diamine were obtained. From a sample of 356 mg of the more non-polar diastereoisomer, 253 mg of the corresponding hydrochloride were obtained with water and chlorotrimethylsilane in 2-butanone as described for Example 1.
Beispiel 7: N-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-N-propyl-benzamid Hydrochlorid, unpolareres DiastereomerExample 7: N- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl) -N-propyl-benzamide hydrochloride, non-polar diastereomer
1 ,00 g des unpolareren Diastereomers von N,N-Dimethyl-1-phenyl-N'-propyl- cyclohexan-1 ,4-diamin (s. Beispiel 6) wurden in 15 ml Dichlormethan gelöst und 560 μl Triethylamin und ca. 10 mg DMAP zugegeben. Unter Kühlung in einem Eis/Methanol-Bad wurden 468 μl Benzoylchlorid zugetropft und die1.00 g of the nonpolar diastereomer of N, N-dimethyl-1-phenyl-N'-propylcyclohexane-1,4-diamine (see Example 6) was dissolved in 15 ml dichloromethane and 560 μl triethylamine and approx. 10 mg DMAP added. With cooling in an ice / methanol bath, 468 μl of benzoyl chloride were added dropwise and the
Reaktionsmischung anschließend unter Erwärmung auf Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurden 12 ml fünfmolare KOH-Lösung und 12 ml Wasser zugegeben, zehn Minuten gerührt, dreimal mit je 25 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Aus dem erhaltenen Produkt (1 ,31 g) wurden wie für Beispiel 1 beschrieben mit Wasser und Chlortrimethylsilan in 2-Butanon 1 ,01 g des unpolareren Diastereomers von N- (4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-N-propyl-benzamid Hydrochlorid hergestellt.The reaction mixture was then stirred overnight while warming to room temperature. For working up, 12 ml of five-molar KOH solution and 12 ml of water were added, the mixture was stirred for ten minutes, extracted three times with 25 ml of dichloromethane each time, and the combined extracts were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. Out the product obtained (1.31 g) was, as described for Example 1, with water and chlorotrimethylsilane in 2-butanone, 1.01 g of the nonpolar diastereomer of N- (4-benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl) -N-propyl-benzamide Hydrochloride produced.
Beispiel 8: N-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-N-propyl-benzamid Hydrochlorid, polareres DiastereomerExample 8: N- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl) -N-propyl-benzamide hydrochloride, more polar diastereomer
1 ,00 g des polareren Diastereomers von N,N-Dimethyl-1-phenyl-N'-propyl- cyclohexan-1 ,4-diamin (s. Beispiel 6) wurden in 15 ml Dichlormethan gelöst und 560 μl Triethylamin und ca. 10 mg DMAP zugegeben. Unter Kühlung in einem Eis/Methanol-Bad wurden 468 μl Benzoylchlorid zugetropft und die Reaktionsmischung anschließend unter Erwärmung auf Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurden 12 ml fünfmolare KOH-Lösung und 12 ml Wasser zugegeben, zehn Minuten gerührt, dreimal mit je 25 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Aus dem erhaltenen Produkt (1 ,29 g) wurden wie für Beispiel 1 beschrieben mit Wasser und Chlortrimethylsilan in 2-Butanon 752 mg des polareren Diastereomers von N-(4- Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-N-propyl-benzamid Hydrochlorid hergestellt.1.00 g of the more polar diastereomer of N, N-dimethyl-1-phenyl-N'-propylcyclohexane-1,4-diamine (see Example 6) was dissolved in 15 ml dichloromethane and 560 μl triethylamine and approx. 10 mg DMAP added. With cooling in an ice / methanol bath, 468 μl of benzoyl chloride were added dropwise, and the reaction mixture was then stirred overnight, while warming to room temperature. For working up, 12 ml of five-molar KOH solution and 12 ml of water were added, the mixture was stirred for ten minutes, extracted three times with 25 ml of dichloromethane each time, and the combined extracts were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The product obtained (1.29 g) was, as described for Example 1, with water and chlorotrimethylsilane in 2-butanone, 752 mg of the more polar diastereomer of N- (4-benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl) -N-propyl-benzamide hydrochloride manufactured.
Beispiel 9: 1 ,N'-Dibenzyl-N,N,N'-trimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Hydrochlorid, unpolareres DiastereomerExample 9: 1, N'-Dibenzyl-N, N, N'-trimethyl-cyclohexane-1, 4-diamine hydrochloride, non-polar diastereomer
10,0 g 4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexanon (s. Beispiel 3) wurden in 150 ml10.0 g of 4-benzyl-4-dimethylamino-cyclohexanone (see Example 3) were added in 150 ml
Tetrahydrofuran p.a. gelöst und unter Rühren im Eisbad 5,24 g Benzyl-methyl-amin gefolgt von 5,60 ml Eisessig zugegeben. Anschließend wurden innerhalb von 15 Minuten 12,8 g Natriumtriacetoxyborhydrid portionsweise zugegeben und der Ansatz über Nacht nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurden 75 ml zweimolare Natronlauge zugetropft (pH > 10) und dreimal mit je 100 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden anschließend zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukts (13,1 g) wurde mit Ethylacetat und einem von Null auf hundert Volumenprozent steigendem Zusatz von Methanol an Kieselgel chromatographiert . Es wurden, neben einer Mischfraktion von 5,23 g, 5,37 g des unpolareren und 1 ,20 g des polareren Diastereoisomers von N,N-Dimethyl-1-phenyl-N'-propyl- cyclohexan-1 ,4-diamin erhaltenen. Aus dem unpolareren Diastereoisomer wurden wie für Beispiel 1 beschrieben mit Wasser und Chlortrimethylsilan in 2-Butanon 5,44 g des korrespondierenden Hydrochlorids erhalten.Dissolved tetrahydrofuran pa and added 5.24 g of benzyl-methyl-amine followed by 5.60 ml of glacial acetic acid while stirring in an ice bath. 12.8 g of sodium triacetoxyborohydride were then added in portions over the course of 15 minutes, and the mixture was stirred overnight. For working up, 75 ml of two-molar sodium hydroxide solution were added dropwise (pH> 10) and extracted three times with 100 ml of diethyl ether each time. The combined organic phases were then washed twice with 100 ml of water each time, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product obtained (13.1 g) was chromatographed on silica gel with ethyl acetate and an addition of methanol increasing from zero to one hundred percent by volume. In addition to a mixed fraction of 5.23 g, 5.37 g of the non-polar and 1.20 g of the more polar diastereoisomer of N, N-dimethyl-1-phenyl-N'-propylcyclohexane-1,4-diamine were obtained , 5.44 g of the corresponding hydrochloride were obtained from the nonpolar diastereoisomer as described for Example 1 with water and chlorotrimethylsilane in 2-butanone.
Beispiel 10: 1 ,N'-Dibenzyl-N,N,N'-trimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Hydrochlorid, polareres DiastereomerExample 10: 1, N'-Dibenzyl-N, N, N'-trimethyl-cyclohexane-1, 4-diamine hydrochloride, more polar diastereomer
Wie für Beispiel 9 beschrieben wurden aus 1 ,20 g des polareren Diastereomers von 1,N'-Dibenzyl-N,N,N'-trimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin 1 ,24 g des korrespondierenden Hydrochlorids erhaltenen.As described for Example 9, 1.20 g of the more polar diastereomer of 1, N'-dibenzyl-N, N, N'-trimethyl-cyclohexane-1, 4-diamine gave 1.24 g of the corresponding hydrochloride.
Beispiel 11 : N-(4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-N-methyl-benzamid Hydrochlorid, polareres DiastereomerExample 11: N- (4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl) -N-methyl-benzamide hydrochloride, more polar diastereomer
15,0 g 4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexanon (s. Beispiel 3) wurden in 225 ml Tetrahydrofuran p.a. gelöst und unter Rühren im Eisbad 4,38 g Methylamin15.0 g of 4-benzyl-4-dimethylamino-cyclohexanone (see Example 3) were dissolved in 225 ml of tetrahydrofuran p.a. dissolved and with stirring in an ice bath 4.38 g of methylamine
Hydrochlorid, 8,9 ml Triethylamin und 8,40 ml Eisessig zugegeben. Anschließend wurden innerhalb von 15 Minuten 19,2 g Natriumtriacetoxyborhydrid portionsweise zugegeben und der Ansatz über Nacht nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurden 110 ml zweimolare Natronlauge zugetropft (pH > 10) und dreimal mit je 200 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (15,0 g) wurde mit Methanol unter Zusatz von einem Volumenprozent wäßriger Ammoniaklösung (25 m%) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 11 ,6 g des noch deutlich verunreinigten Produktes erhalten, die nochmals mit Ethylacetat und einem von fünfundzwanzig auf fünfzig Volumenprozent steigendem Zusatz von Methanol an Kieselgel chromatographiert wurden. Es wurden 6,67 g 1-Benzyl-N,N,NMrimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin als cis/trans-Gemisch erhalten. 3,00 g 1-Benzyl-N,N,N'-trimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin wurden in 50 ml Dichlormethan gelöst und 1 ,78 ml Triethylamin und ca. 10 mg DMAP zugegeben. Unter Kühlung in einem Eis/Methanol-Bad wurden 1 ,41 ml Benzoylchlorid zugetropft und die Reaktionsmischung anschließend unter Erwärmung auf Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurden 50 ml fünfmolare KOH-Lösung undHydrochloride, 8.9 ml triethylamine and 8.40 ml glacial acetic acid were added. 19.2 g of sodium triacetoxyborohydride were then added in portions over the course of 15 minutes, and the mixture was stirred overnight. For working up, 110 ml of two-molar sodium hydroxide solution were added dropwise (pH> 10) and extracted three times with 200 ml of diethyl ether each time. The combined organic phases were washed twice with 200 ml of water, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product obtained (15.0 g) was chromatographed on silica gel with the addition of a volume percent aqueous ammonia solution (25 m%). 11.6 g of the still clearly contaminated product were obtained, which were again chromatographed on silica gel with ethyl acetate and an addition of methanol increasing from twenty-five to fifty percent by volume. 6.67 g of 1-benzyl-N, N, NMrimethyl-cyclohexane-1, 4-diamine were obtained as a cis / trans mixture. 3.00 g of 1-benzyl-N, N, N'-trimethyl-cyclohexane-1,4-diamine were dissolved in 50 ml dichloromethane and 1.78 ml triethylamine and approx. 10 mg DMAP were added. While cooling in an ice / methanol bath, 1.41 ml of benzoyl chloride were added dropwise, and the reaction mixture was then stirred overnight with heating to room temperature. For working up, 50 ml of five-molar KOH solution and
50 ml Wasser zugegeben, zehn Minuten gerührt, dreimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (3,61 g) wurde mit Methanol/Ether 1 : 1 an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 231 mg des polareren Diastereomers von N-(4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-N-methyl-benzamid erhalten, aus denen wie für Beispiel 1 beschrieben mit Wasser und Chlortrimethylsilan in 2-Butanon 188 mg des korrespondierenden Hydrochlorids hergestellt wurden.50 ml of water were added, the mixture was stirred for ten minutes, extracted three times with 50 ml of dichloromethane each time, and the combined extracts were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude product obtained (3.61 g) was chromatographed on silica gel using methanol / ether 1: 1. 231 mg of the more polar diastereomer of N- (4-benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl) -N-methyl-benzamide were obtained, from which, as described for Example 1, 188 mg of the corresponding hydrochloride were prepared with water and chlorotrimethylsilane in 2-butanone were.
Beispiel 12: N-(4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-N-ethyl-benzamidExample 12: N- (4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl) -N-ethyl-benzamide
Hydrochlorid, polareres DiastereomerHydrochloride, more polar diastereomer
15,0 g 4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexanon (s. Beispiel 3) wurden in 225 ml Tetrahydrofuran p.a. gelöst und unter Rühren im Eisbad 2,89 g Ethylamin gefolgt von 8,40 ml Eisessig zugegeben. Anschließend wurden innerhalb von 15 Minuten 19,2 g Natriumtriacetoxyborhydrid portionsweise zugegeben und der Ansatz über Nacht nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurden 110 ml zweimolare Natronlauge zugetropft (pH > 10) und dreimal mit je 200 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (15,7 g) wurde mit Methanol unter Zusatz von einem Volumenprozent wäßriger Ammoniaklösung (25 m%) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 14,1 g des noch deutlich verunreinigten Produktes erhalten, die nochmals mit Methanol unter Zusatz von einem Volumenprozent wäßriger Ammoniaklösung (25 m%) an Kieselgel chromatographiert wurden. Es wurden 12,1 g 1-Benzyl-N'-ethyl-N,N-dimethyl- cyclohexan-1 ,4-diamin als cis/trans-Gemisch erhalten.15.0 g of 4-benzyl-4-dimethylamino-cyclohexanone (see Example 3) were dissolved in 225 ml of tetrahydrofuran p.a. dissolved and added with stirring in an ice bath 2.89 g of ethylamine followed by 8.40 ml of glacial acetic acid. 19.2 g of sodium triacetoxyborohydride were then added in portions over the course of 15 minutes, and the mixture was stirred overnight. For working up, 110 ml of two-molar sodium hydroxide solution were added dropwise (pH> 10) and extracted three times with 200 ml of diethyl ether each time. The combined organic phases were washed twice with 200 ml of water, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product obtained (15.7 g) was chromatographed on silica gel with methanol with the addition of a volume percent aqueous ammonia solution (25 m%). 14.1 g of the still clearly contaminated product were obtained, which were again chromatographed on silica gel with methanol with the addition of a volume percent aqueous ammonia solution (25 m%). 12.1 g of 1-benzyl-N'-ethyl-N, N-dimethylcyclohexane-1, 4-diamine were obtained as a cis / trans mixture.
3,00 g 1-Benzyl-N'-ethyl-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin wurden in 50 ml Dichlormethan gelöst und 1 ,68 ml Triethylamin und ca. 10 mg DMAP zugegeben. Unter Kühlung in einem Eis/Methanol-Bad wurden 1 ,40 ml Benzoylchlorid zugetropft und die Reaktionsmischung anschließend unter Erwärmung auf Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurden 50 ml fünfmolare KOH-Lösung und 50 ml Wasser zugegeben, zehn Minuten gerührt, dreimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (4,05 g) wurde mit Methanol/Ether 1 : 1 an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 1 ,09 g des polareren Diastereomers von N- (4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-N-ethyl-benzamid erhalten, aus denen wie für Beispiel 1 beschrieben mit Wasser und Chlortrimethylsilan in 2-Butanon 1 ,01 mg des korrespondierenden Hydrochlorids hergestellt wurden.3.00 g of 1-benzyl-N'-ethyl-N, N-dimethyl-cyclohexane-1, 4-diamine were dissolved in 50 ml of dichloromethane and 1.68 ml of triethylamine and about 10 mg of DMAP were added. 1.40 ml of benzoyl chloride were added dropwise with cooling in an ice / methanol bath, and the reaction mixture was then stirred overnight with heating to room temperature. For working up, 50 ml of five-molar KOH solution and 50 ml of water were added, the mixture was stirred for ten minutes, extracted three times with 50 ml of dichloromethane each time, the combined extracts were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude product obtained (4.05 g) was chromatographed on silica gel using methanol / ether 1: 1. There were 1.09 g of the more polar diastereomer of N- (4-benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl) -N-ethyl-benzamide, from which, as described for Example 1, with water and chlorotrimethylsilane in 2-butanone 1.01 mg of the corresponding hydrochloride were produced.
Beispiel 13: 1-Benzyl-Λ/'-(1 /-/-indol-3-ylmethyl)-Λ/,Λ/-dimethylcyclohexan-1 ,4-diamin DihydrochloridExample 13: 1-Benzyl-Λ / '- (1 / - / - indol-3-ylmethyl) -Λ /, Λ / -dimethylcyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride
14,5 g 3-Formylindol und 13,9 g Hydroxylamin Hydrochlorid wurden in einem Gemisch von trockenem Pyridin (80 ml) und abs. Ethanol (80 ml) zwei Stunden zum Sieden erhitzt. Das anfangs gelbe Reaktionsgemisch färbte sich in dieser Zeit kräftig rot. Danach wurde das Lösungsmittelgemisch im Vakuum abdestilliert. Zur Entfernung des Pyridins wurde der Rückstand noch dreimal mit Ethanol (je 30 ml) zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde dann mit Wasser (100 ml) versetzt und 30 Minuten mit einem Magnetrührer kräftig gerührt. Die Reaktionslösung mit dem entstandenen rosafarbenen Feststoff wurde zwei Stunden im Kühlschrank gekühlt. Das erhaltene Oxim wurde abgesaugt, mit Wasser (3 x 25 ml) gewaschen und im Exsikkator getrocknet. Es wurden 15,6 g 1 /-/-lndol-3-carbaldehyd-(Z)-oxim mit einen Schmelzpunkt von 190 - 193 °C erhalten.14.5 g of 3-formylindole and 13.9 g of hydroxylamine hydrochloride were in a mixture of dry pyridine (80 ml) and abs. Ethanol (80 ml) heated to boiling for two hours. The initially yellow reaction mixture turned strongly red during this time. The solvent mixture was then distilled off in vacuo. To remove the pyridine, the residue was evaporated to dryness three times with ethanol (30 ml each). The residue was then mixed with water (100 ml) and stirred vigorously with a magnetic stirrer for 30 minutes. The reaction solution with the resulting pink solid was cooled in the refrigerator for two hours. The oxime obtained was suction filtered, washed with water (3 × 25 ml) and dried in a desiccator. 15.6 g of 1 / - / - indole-3-carbaldehyde (Z) oxime with a melting point of 190-193 ° C. were obtained.
4,8 g 1 H-lndol-3-carbaldehyd-(Z)-oxim wurden in Methanol (100 ml) suspendiert (schwerlöslich) und mit fünfmolarer Natronlauge (100 ml) verdünnt. Das Reaktionsgefäß wurde mit einem leichten Argonstrom ständig gespült. Zu dem4.8 g of 1 H-indole-3-carbaldehyde (Z) oxime were suspended in methanol (100 ml) (sparingly soluble) and diluted with five molar sodium hydroxide solution (100 ml). The reaction vessel was continuously flushed with a gentle stream of argon. To that
Gemisch gab man portionsweise Devarda-Legierung (20 g). Die Zugabe richtete sich nach der Heftigkeit der Reaktion. Zeitweise wurde mit Eiswasser gekühlt. Nach zwei Stunden war der Eintrag beendet, man rührte bei RT 30 Minuten nach und verdünnte dann mit Wasser (100 ml). Das Methanol wurde im Vakuum abgezogen und die wäßrige Lösung mit Ether (4 x 50 ml) extrahiert. Nach Trocknen und Abdestillieren des Ethers wurde der Rückstand durch Umkristallisation aus Toluol (20 ml) gereinigt. Es wurden 2,2 g C-(1 /-/-lndol-3-yl)-methylamin als beiger Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 90 - 94 °C erhalten, der bei Licht und RT schnell seine Farbe änderte. Lagerung in dunklen Flaschen und im Kühlschrank war einige Tage möglich.Mixture was added in portions to the Devarda alloy (20 g). The addition depended on the intensity of the reaction. At times it was cooled with ice water. The entry was complete after two hours, the mixture was stirred at RT for 30 minutes and then diluted with water (100 ml). The methanol was removed in vacuo and the aqueous solution extracted with ether (4 x 50 ml). After drying and distilling off the ether, the residue was purified by recrystallization from toluene (20 ml). 2.2 g of C- (1 / - / - indol-3-yl) methylamine were obtained as a beige solid with a melting point of 90-94 ° C., which quickly changed its color under light and RT. Storage in dark bottles and in the refrigerator was possible for a few days.
292 mg C-(1 H-lndol-3-yl)-methylamin wurden unter Argon in trockenem 1 ,2- Dichlorethan (10 ml) teilweise gelöst. Nach Zugabe von 463 mg 4-Benzyl-4- dimethylamino-cyclohexanon (s. Beispiel 3), Eisessig (4 mmol) und292 mg of C- (1 H-indol-3-yl) methylamine were partially dissolved in dry 1,2-dichloroethane (10 ml) under argon. After adding 463 mg of 4-benzyl-4-dimethylamino-cyclohexanone (see Example 3), glacial acetic acid (4 mmol) and
Natriumtriacetoxyborhydrid (550 mg) rührte man die Suspension 72 Stunden bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (10 ml) versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit Ether extrahiert und dann mit Natronlauge stark alkalisch gemacht. Man extrahierte erneut mit Ethylacetat (4 10 ml). Aus den vereinigten Ethylacetat- Phasen fiel noch während der Bearbeitung ein heller Niederschlag aus. Nach Kühlung wurde dieser abgesaugt, zweimal mit kaltem Ethylacetat gewaschen und getrocknet. Das so gewonnene Produkt (235 mg) war weiß und fest (Smp. 194 - 198 °C) . 217 mg wurden in 2-Butanon/Ethanol (30 + 10 ml) warm gelöst und bei RT unter Rühren gesättigte ethanolische Salzsäure (1 ,5 ml; 1 ,85 M) hinzugegeben. Nach zwei Stunden war noch kein Niederschlag ausgefallen. Auch nach Reduzierung der Lösungsmittelmenge und Kühlung fiel kein Hydrochlorid aus. Deshalb wurde bei 40 °C im Vakuum zur Trockene eingedampft und überschüssiges HCI ausgetrieben. Als Rückstand wurden 260 mg 1-Benzyl-Λ/-(1H-indol-3-ylmethyl)- Λ/,Λ/-dimethylcyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid als hellrosafarbener Feststoff mit Smp. 170 - 174 °C erhalten.Sodium triacetoxyborohydride (550 mg), the suspension was stirred for 72 hours at room temperature. For working up, the reaction mixture was mixed with water (10 ml). The organic phase was separated and the aqueous phase extracted twice with ether and then made strongly alkaline with sodium hydroxide solution. The mixture was extracted again with ethyl acetate (4 10 ml). A light precipitate precipitated out of the combined ethyl acetate phases during processing. After cooling, this was suction filtered, washed twice with cold ethyl acetate and dried. The product obtained in this way (235 mg) was white and solid (mp. 194-198 ° C.). 217 mg were dissolved warm in 2-butanone / ethanol (30 + 10 ml) and saturated ethanolic hydrochloric acid (1.5 ml; 1.85 M) was added at RT with stirring. After two hours there was no precipitation. Even after reducing the amount of solvent and cooling, no hydrochloride failed. Therefore, it was evaporated to dryness in vacuo at 40 ° C. and excess HCI was expelled. 260 mg of 1-benzyl-Λ / - (1H-indol-3-ylmethyl) - Λ /, Λ / -dimethylcyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride were obtained as a residue as a light pink solid with mp. 170-174 ° C.
Beispiel 14: 1-Benzyl-A/'-[2-(1H-indol-3-yl)-1-methylethyl]-Λ/,Λ/-dimethylcyclohexan- 1 ,4-diamin, cis/trans-GemischExample 14: 1-Benzyl-A / '- [2- (1H-indol-3-yl) -1-methylethyl] -Λ /, Λ / -dimethylcyclohexane-1,4-diamine, cis / trans mixture
348 mg DL-α-Methyltryptamin wurden unter Argon in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (10 ml) gelöst (klare Lösung), 463 mg 4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexanon (s. Beispiel 3) und Eisessig (229 μl) zugegeben und eine Stunde bei RT gerührt. Dann wurden 550 mg Natriumtriacetoxyborhydrid hinzugegeben und die Suspension weitere 72 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (20 ml) versetzt, die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase einmal mit Ether extrahiert und dann mit Natronlauge stark alkalisch gestellt (pH > 10). Dabei fiel ein gelartiger Niederschlag aus, der sich in Ethylacetat löste.348 mg DL-α-methyltryptamine were dissolved under argon in dry 1,2-dichloroethane (10 ml) (clear solution), 463 mg 4-benzyl-4-dimethylamino-cyclohexanone (see Example 3) and glacial acetic acid (229 μl) added and stirred for one hour at RT. Then 550 mg of sodium triacetoxyborohydride were added and the suspension was stirred at RT for a further 72 hours. For working up, the reaction mixture was mixed with water (20 ml), the organic phase was separated off, the aqueous phase was extracted once with ether and then made strongly alkaline with sodium hydroxide solution (pH> 10). A gel-like precipitate precipitated out, which dissolved in ethyl acetate.
Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (4 x 10 ml) extrahiert. Alle Ethylacetat- Phasen wurden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Es wurden 766 mg eines Gemisches von eis- und trans-1-Benzyl-A/'-[2-(1H-indol-3- yl)-1-methylethyl]-/V,A/-dimethylcyclohexan-1 ,4-diamin als glasartiger Feststoff erhalten (Smp. 48-53 °C).The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (4 x 10 ml). All ethyl acetate phases were combined, dried with sodium sulfate and evaporated to dryness. 766 mg of a mixture of ice and trans-1-benzyl-A / '- [2- (1H-indol-3-yl) -1-methylethyl] - / V, A / -dimethylcyclohexane-1, 4- Obtain diamine as a glass-like solid (mp. 48-53 ° C).
Beispiel 15: 1-Benzyl-N'-indan-5-yl-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin HydrochloridExample 15: 1-Benzyl-N'-indan-5-yl-N, N-dimethyl-cyclohexan-1, 4-diamine hydrochloride
266 mg 5-Aminoindan und 462 mg 4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexanon (s. Beispiel 3) wurden unter Argon in trockenem 1 ,2-Dichlorethan gelöst und mit 2 g Natriumsulfat 24 Stunden bei RT gerührt. Zu diesem Gemisch wurden 600 mg Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und zwei Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (4 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet , filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 440 mg 1-Benzyl-N'-indan-5-yl-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin als farbloses öl erhalten. Zur Herstellung des Hydrochlorids wurde die Base in 2-Butanon (8 ml) gelöst und mit 1 ,85 M ethanolischer Salzsäure (1 ,75 ml) versetzt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt und getrocknet. Es wurden 280 mg 1-Benzyl-N'-indan-5- yl-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Hydrochlorid als weißer Feststoff (Smp. 200- 203 °C) erhalten.266 mg of 5-aminoindane and 462 mg of 4-benzyl-4-dimethylamino-cyclohexanone (see Example 3) were dissolved in dry 1,2-dichloroethane under argon and stirred with 2 g of sodium sulfate at RT for 24 hours. 600 mg of sodium triacetoxyborohydride were added to this mixture and the mixture was stirred at RT for two hours. For working up, the reaction mixture was concentrated and the residue was adjusted to pH 11 with five molar sodium hydroxide solution. The alkaline phase was diluted with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (4 x 20 ml). The combined extracts were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was chromatographed on silica gel using ethyl acetate. 440 mg of 1-benzyl-N'-indan-5-yl-N, N-dimethyl-cyclohexan-1, 4-diamine were obtained as a colorless oil. To prepare the hydrochloride, the base was dissolved in 2-butanone (8 ml) and mixed with 1.85 M ethanolic hydrochloric acid (1.75 ml). The precipitated solid was suction filtered and dried. 280 mg of 1-benzyl-N'-indan-5-yl-N, N-dimethyl-cyclohexan-1, 4-diamine hydrochloride were obtained as a white solid (mp. 200-203 ° C.).
Beispiel 16: 1-Benzyl-N'-indan-1-yl-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, cis/trans-Gemisch 266 mg 1-Aminoindan und 462 mg 4-Benzyl-4-dimethylamino-cydohexanon (s. Beispiel 3) wurden unter Argon in trockenem 1 ,2-Dichlorethan gelöst und mit 2 g Natriumsulfat 24 Stunden bei RT gerührt. Zu diesem Gemisch wurden 600 mg Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und zwei Stunden bei RT gerührt. ZurExample 16: 1-Benzyl-N'-indan-1-yl-N, N-dimethyl-cyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride, cis / trans mixture 266 mg of 1-aminoindane and 462 mg of 4-benzyl-4-dimethylamino-cydohexanone (see Example 3) were dissolved in dry 1,2-dichloroethane under argon and stirred with 2 g of sodium sulfate at RT for 24 hours. 600 mg of sodium triacetoxyborohydride were added to this mixture and the mixture was stirred at RT for two hours. to
Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (4 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet , filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat an Kieselgel chromatographiert. Es wurdenWorking up, the reaction mixture was concentrated and the residue was adjusted to pH 11 with five molar sodium hydroxide solution. The alkaline phase was diluted with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (4 x 20 ml). The combined extracts were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was chromatographed on silica gel using ethyl acetate. There were
696 mg 1-Benzyl-N'-indan-1-yl-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin als farbloses Öl erhalten. Zur Herstellung des Hydrochlorids wurde die Base in 2-Butanon (10 ml) gelöst und mit 1 ,85 M ethanolischer Salzsäure (2,80 ml) versetzt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt und getrocknet. Es wurden 540 mg eines Gemisches von eis- und trans-1-Benzyl-N'-indan-1-yl-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid als weißer Feststoff (Smp. 170-172 °C) erhalten.696 mg of 1-benzyl-N'-indan-1-yl-N, N-dimethyl-cyclohexan-1, 4-diamine were obtained as a colorless oil. To prepare the hydrochloride, the base was dissolved in 2-butanone (10 ml) and mixed with 1.85 M ethanolic hydrochloric acid (2.80 ml). The precipitated solid was suction filtered and dried. 540 mg of a mixture of ice and trans-1-benzyl-N'-indan-1-yl-N, N-dimethyl-cyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride were obtained as a white solid (mp. 170-172 ° C. ) receive.
Beispiel 17: N'-Indan-1 -yl-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4-diaminExample 17: N'-Indan-1 -yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1, 4-diamine
266 mg 1-Aminoindan und 434 mg 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanon wurden unter Argon in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (10 ml) und THF (10 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (2 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (600 mg) gegeben und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt und der Rückstand mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (5 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt mit Ethylacetat/Ethanol (1 : 1 ) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 200 mg N'-lndan-1-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin als weißer Feststoff erhalten (Smp. 99-101 °C).266 mg of 1-aminoindane and 434 mg of 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone were dissolved in dry 1,2-dichloroethane (10 ml) and THF (10 ml) under argon. Glacial acetic acid (2 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (600 mg) were added to this mixture and the mixture was stirred at RT for 24 hours. For working up, the mixture was concentrated and the residue was adjusted to pH 11 with five molar sodium hydroxide solution. The alkaline phase was diluted with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (5 x 20 ml). The combined extracts were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. Chromatograph the crude product with ethyl acetate / ethanol (1: 1) on silica gel. 200 mg of N'-indan-1-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamine were obtained as a white solid (mp. 99-101 ° C).
Beispiel 18: /V-(1 H-lndol-5-yl)-/V,Λ/-dimethyl-1 -phenylcyclohexan-1 ,4-diamin 264 mg 5-Aminoindan und 434 mg 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanon wurden unter Argon in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (10 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (2 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (600 mg) gegeben und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt und der Rückstand mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mitExample 18: / V- (1 H -indol-5-yl) - / V, Λ / -dimethyl-1-phenylcyclohexane-1, 4-diamine 264 mg of 5-aminoindane and 434 mg of 4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanone were dissolved in dry 1,2-dichloroethane (10 ml) under argon. Glacial acetic acid (2 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (600 mg) were added to this mixture and the mixture was stirred at RT for 24 hours. For working up, the mixture was concentrated and the residue was adjusted to pH 11 with five molar sodium hydroxide solution. The alkaline phase was with
Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (4 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt mit Ethylacetat/Ethanol (1 : 1 ) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 315 mg /V-(1H-lndol-5-yl)-/V,Λ/-dimethyl-1-phenylcyclohexan-1 ,4-diamin als weißer Feststoff erhalten (Smp. 191-192 °C).Diluted water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (4 x 20 ml). The combined extracts were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. Chromatograph the crude product with ethyl acetate / ethanol (1: 1) on silica gel. 315 mg / V- (1H-indol-5-yl) - / V, Λ / -dimethyl-1-phenylcyclohexane-1, 4-diamine were obtained as a white solid (mp. 191-192 ° C.).
Beispiel 19: N'-(1 H-lndol-3-ylmethyl)-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin, cis/trans-GemischExample 19: N '- (1 H-Indol-3-ylmethyl) -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1, 4-diamine, cis / trans mixture
292 mg C-(1H-lndol-3-yl)methylamin wurden unter Argon in trockenem 1 ,2- Dichlorethan (15 ml) und THF (5 ml) fast klar gelöst. Nach Zugabe von 4- Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (435 mg), Eisessig (4 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (550 mg) lag eine Suspension vor, für 72 Stunden bei RT gerührt wurde. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (20 ml) versetzt und eine Stunde kräftig gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit Ether (10 ml) extrahiert und dann mit fünfmolarer Natronlauge stark alkalisch gemacht. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert (4 x 10 ml). Dabei fiel ein Feststoff aus, der sich in Ethylacetat (50 ml) unter Erwärmen löste. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (382 mg) wurde aus einer Mischung von Methanol (1 ml) und Ethylacetat (5 ml) umkristallisiert. Der Niederschlag wurde abgesaugt und mit wenig kaltem Ethylacetat gewaschen. Es wurden 156 mg N'-(1 H-lndol-3-ylmethyl)-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin als cis/trans-Gemisch erhalten.292 mg of C- (1H-indol-3-yl) methylamine were almost clearly dissolved under argon in dry 1,2-dichloroethane (15 ml) and THF (5 ml). After adding 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (435 mg), glacial acetic acid (4 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (550 mg), a suspension was present which was stirred at RT for 72 hours. For working up, the reaction mixture was mixed with water (20 ml) and stirred vigorously for one hour. The organic phase was separated and the aqueous phase extracted twice with ether (10 ml) and then made strongly alkaline with five molar sodium hydroxide solution. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (4 x 10 ml). A solid precipitated out, which dissolved in ethyl acetate (50 ml) with heating. The combined extracts were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product obtained (382 mg) was recrystallized from a mixture of methanol (1 ml) and ethyl acetate (5 ml). The precipitate was filtered off and washed with a little cold ethyl acetate. 156 mg of N '- (1 H-indol-3-ylmethyl) -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1, 4-diamine were obtained as a cis / trans mixture.
Beispiel 20: N'-(1 H-lndol-3-ylmethyl)-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin, unpolareres Diastereomer Die in Beispiel 19 erhaltene Mutterlauge wurde eingeengt. Es wurden 173 mg des unpolareren Diastereomers von N'-(1 H-lndol-3-ylmethyl)-N,N-dimethyl-1-phenyl- cyclohexan-1 ,4-diamin erhalten (Smp. 170-178 °C).Example 20: N '- (1 H-Indol-3-ylmethyl) -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1, 4-diamine, non-polar diastereomer The mother liquor obtained in Example 19 was concentrated. 173 mg of the nonpolar diastereomer of N '- (1 H-indol-3-ylmethyl) -N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexan-1, 4-diamine were obtained (mp. 170-178 ° C).
Beispiel 21 : N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin, unpolareres DiastereomerExample 21: N '- [2- (1 H-Indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1, 4-diamine, non-polar diastereomer
Tryptamin (320 mg) wurde unter Argon in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (10 ml) gelöst. Nach Zugabe von 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (435 mg), Eisessig (229 μl) und Natriumtriacetoxyborhydrid (550 mg) rührte man die Suspension 3 Tage bei RT. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (20 ml) versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wäßrige Phase einmal mit Ether extrahiert und dann mit Natronlauge stark alkalisch gestellt. Die wäßrige Phase war bei pH 10 milchig trüb. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert (4 10 ml), die Extrakte vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (674 mg) wurde zweimal aus Ethylacetat (5 ml) umkristallisiert. Es wurden 22 mg des unpolareren Diastereoisomer von N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N- dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin erhalten (Smp. 134-138 °C).Tryptamine (320 mg) was dissolved in dry 1,2-dichloroethane (10 ml) under argon. After adding 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (435 mg), glacial acetic acid (229 μl) and sodium triacetoxyborohydride (550 mg), the suspension was stirred for 3 days at RT. For working up, the reaction mixture was mixed with water (20 ml). The organic phase was separated off, the aqueous phase extracted once with ether and then made strongly alkaline with sodium hydroxide solution. The aqueous phase was milky at pH 10. It was extracted with ethyl acetate (4 10 ml), the extracts combined, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product obtained (674 mg) was recrystallized twice from ethyl acetate (5 ml). 22 mg of the nonpolar diastereoisomer of N '- [2- (1 H-indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1, 4-diamine were obtained (mp. 134 -138 ° C).
Beispiel 22: N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin, cis/trans-GemischExample 22: N '- [2- (1 H-Indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1,4-diamine, cis / trans mixture
Wie für Beispiel 21 beschrieben wurden auch 320 mg N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]- N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin als Gemisch der cis/trans-lsomere erhalten (Smp.149-153 °C).As described for Example 21, 320 mg of N '- [2- (1 H-indol-3-yl) ethyl] - N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1,4-diamine were also used as a mixture of the cis / trans isomers obtained (mp. 149-153 ° C).
Beispiel 23: N'-lndan-5-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin, unpolareres Diastereomer 5-Aminoindan (266 mg) und 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (434 mg) wurden unter Argon in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (10 ml) gelöst. Es wurden Eisessig (2 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (600 mg) zugegeben und für 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (4 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt mit Ethylacetat/Ethanol (1 : 1 ) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 270 mg des unpolareren Diastereoisomers von N'- lndan-5-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin als weißer Feststoff (Smp. 162-164 °C) erhalten.Example 23: N'-Indan-5-yl-N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexan-1, 4-diamine, non-polar diastereomer 5-Aminoindane (266 mg) and 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (434 mg) were dissolved in dry 1,2-dichloroethane (10 ml) under argon. Glacial acetic acid (2 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (600 mg) were added and the mixture was stirred at RT for 24 hours. For working up, the reaction mixture was concentrated and the residue was adjusted to pH 11 with five molar sodium hydroxide solution. The alkaline phase was diluted with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (4 x 20 ml). The combined extracts were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product obtained is chromatographed on silica gel using ethyl acetate / ethanol (1: 1). 270 mg of the nonpolar diastereoisomer of N'-indan-5-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamine were obtained as a white solid (mp. 162-164 ° C.).
Beispiel 24: N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-1 -methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan- 1 ,4-diamin, unpolareres DiastereomerExample 24: N '- [2- (1 H-Indol-3-yl) -1-methyl-ethyl] -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1,4-diamine, non-polar diastereomer
DL-α-Methyltryptamin (348 mg, 2 mmol) wurde unter Argon in trockenem 1 ,2- Dichlorethan (10 ml) gelöst. Nach Zugabe von 4-Dimethylamino-4- phenylcyclohexanon (435 mg) und Eisessig (229 μl) wurde eine Stunde bei RT gerührt. Dann wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (550 mg) zugegeben und dieDL-α-methyltryptamine (348 mg, 2 mmol) was dissolved in dry 1,2-dichloroethane (10 ml) under argon. 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (435 mg) and glacial acetic acid (229 μl) were added and the mixture was stirred at RT for one hour. Then sodium triacetoxyborohydride (550 mg) was added and the
Suspension vier Tage bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (15 ml) versetzt. Die klaren Phasen wurden getrennt, die wäßrige Phase wurde mit Ether (10 ml) gewaschen und dann mit Natronlauge stark alkalisch gemacht. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert (4 10 ml), die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (723 mg) wurde aus einer Mischung von Ethylacetat/Cyclohexan (2 ml/6 ml) zweimal umkristallisiert. Es wurde eine Fraktion des unpolareren Diastereoisomers von N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N,N- dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1,4-diamin (128 mg, Smp. 155-162 °C) erhalten.Suspension stirred at RT for four days. For working up, the reaction mixture was mixed with water (15 ml). The clear phases were separated, the aqueous phase was washed with ether (10 ml) and then made strongly alkaline with sodium hydroxide solution. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (4 10 ml), the combined extracts dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product obtained (723 mg) was recrystallized twice from a mixture of ethyl acetate / cyclohexane (2 ml / 6 ml). A fraction of the nonpolar diastereoisomer of N '- [2- (1 H-indol-3-yl) -1-methyl-ethyl] -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1,4-diamine ( 128 mg, mp 155-162 ° C) obtained.
Beispiel 25: N'-^I H-lndol-S-y -l-methyl-ethyll-N.N-dimethyl-l-phenyl-cyclohexan- 1 ,4-diamin, cis/trans-Gemisch Wie für Beispiel 24 beschrieben wurden auch 375 mg N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-1-methyl- ethyl]-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin als Gemisch der cis/trans- Isomere erhalten (dunkelgelbes öl).Example 25: N '- ^ I H-Indole-Sy-1-methyl-ethyl-NN-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1,4-diamine, cis / trans mixture As described for Example 24, 375 mg of N '- [2- (1 H-indol-3-yl) -1-methyl-ethyl] -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1, 4-diamine were also used obtained as a mixture of the cis / trans isomers (dark yellow oil).
Beispiel 26: N'-[2-(5-Benzyloxy-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-phenyl- cyclohexan-1 ,4-diamin, cis/trans-GemischExample 26: N '- [2- (5-benzyloxy-1H-indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine, cis / trans mixture
5-Benzyloxytryptamin (440 mg, 1.65 mmol) wurde unter Argon in trockenem 1 ,2- Dichlorethan (14 ml) gelöst (leicht trübe Lösung). Nach Zugabe von 4-5-Benzyloxytryptamine (440 mg, 1.65 mmol) was dissolved in dry 1,2-dichloroethane (14 ml) under argon (slightly cloudy solution). After adding 4-
Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (359 mg, 1 ,65 mmol) und Eisessig (189 μl, 3,3 mmol) wurde zwei Stunden bei RT gerührt. Dann wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (462 mg) zugegeben und die Suspension vier Tage bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (15 ml) versetzt. Die Phasen wurden getrennt, die wäßrige Phase wurde mit Ether (20 ml) gewaschen und dann mit Natronlauge stark alkalisch gemacht. Die wäßrige Phase wurde mit Ether (2 x 10 ml) und Ethylacetat extrahiert (4 10 ml), die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (686 mg) wurde aus einer Mischung von Ethylacetat/Cyclohexan (35 ml/5 ml) umkristallisiert. Es wurden 396 mg N'-[2-(5-Benzyloxy-1 H-indol-3-yl)- ethyl]-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin als cis/trans-Gemisch erhalten (Smp. 130-134 °C).Dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (359 mg, 1.65 mmol) and glacial acetic acid (189 μl, 3.3 mmol) were stirred at RT for two hours. Then sodium triacetoxyborohydride (462 mg) was added and the suspension was stirred for four days at RT. For working up, the reaction mixture was mixed with water (15 ml). The phases were separated, the aqueous phase was washed with ether (20 ml) and then made strongly alkaline with sodium hydroxide solution. The aqueous phase was extracted with ether (2 × 10 ml) and ethyl acetate (4 × 10 ml), the combined extracts dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product obtained (686 mg) was recrystallized from a mixture of ethyl acetate / cyclohexane (35 ml / 5 ml). 396 mg of N '- [2- (5-benzyloxy-1H-indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1, 4-diamine as cis / trans- Obtain mixture (mp. 130-134 ° C).
Beispiel 27: N'-(9H-Fluoren-1-yl)-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diaminExample 27: N '- (9H-Fluoren-1-yl) -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamine
Dihydrochloriddihydrochloride
1-Aminofluoren (181 mg, 1 mmol) und 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (217 mg, 1 mmol) wurden unter Argon in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (10 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (1 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (300 mg) gegeben und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt und der Rückstand mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (4 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde Ethylacetat/Ethanol (1 : 1 ) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 200 mg N'-(9H-Fluoren-1-yl)-N,N-dimethyl-1-phenyl- cyclohexan-1 ,4-diamin als farbloses Öl erhalten, das zur Herstellung des Hydrochlorids in 2-Butanon (5 ml) gelöst und mit 1 ,85 M ethanolischer HCI (0,7 ml) versetzt wurde. Das erhaltene N'-(9H-Fluoren-1-yl)-N,N-dimethyl-1-phenyl- cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid wurde abgesaugt und getrocknet (220 mg, Smp. 223-225 °C).1-Aminofluorene (181 mg, 1 mmol) and 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (217 mg, 1 mmol) were dissolved in dry 1,2-dichloroethane (10 ml) under argon. Glacial acetic acid (1 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (300 mg) were added to this mixture and the mixture was stirred at RT for 24 hours. For working up, the mixture was concentrated and the residue was adjusted to pH 11 with five molar sodium hydroxide solution. The alkaline phase was diluted with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (4 x 20 ml). The combined extracts were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was ethyl acetate / ethanol (1: 1) chromatographed on silica gel. 200 mg of N '- (9H-fluoren-1-yl) -N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexan-1, 4-diamine were obtained as a colorless oil, which was used to prepare the hydrochloride in 2-butanone (5 ml) was dissolved and 1.85 M ethanolic HCl (0.7 ml) was added. The N '- (9H-fluoren-1-yl) -N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride obtained was suction filtered and dried (220 mg, mp. 223-225 ° C).
Beispiel 28: N'-lndan-2-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diaminExample 28: N'-Indan-2-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamine
Dihydrochlorid, cis/trans-GemischDihydrochloride, cis / trans mixture
2-Aminoindan (266 mg, 2 mmol) und 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (434, 2 mmol) wurden unter Argon in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (10 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (2 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (600 mg) gegeben und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt und der Rückstand mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (4 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde Ethylacetat/Ethanol (1 : 1 ) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 490 mg N'-lndan-2-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin als weißer Feststoff erhalten, der zur Herstellung des Hydrochlorids in 2-Butanon (10 ml) gelöst und mit 1 ,85 M ethanolischer HCI (2 ml) versetzt wurde. Das erhaltene Gemisch von eis- und trans-N'-lndan-2-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin Dihydrochlorid wurde abgesaugt und getrocknet (540 mg, Smp. 224-226 °C).2-Aminoindane (266 mg, 2 mmol) and 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (434, 2 mmol) were dissolved in dry 1,2-dichloroethane (10 ml) under argon. Glacial acetic acid (2 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (600 mg) were added to this mixture and the mixture was stirred at RT for 24 hours. For working up, the mixture was concentrated and the residue was adjusted to pH 11 with five molar sodium hydroxide solution. The alkaline phase was diluted with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (4 x 20 ml). The combined extracts were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was ethyl acetate / ethanol (1: 1) chromatographed on silica gel. 490 mg of N'-indan-2-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamine were obtained as a white solid, which was dissolved in 2-butanone (10 ml) for the preparation of the hydrochloride and 1.85 M ethanolic HCl (2 ml) was added. The resulting mixture of ice and trans-N'-indan-2-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride was suction filtered and dried (540 mg, mp. 224-226 ° C).
Beispiel 29: N'-(9H-Fluoren-9-yl)-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, cis/trans-GemischExample 29: N '- (9H-fluoren-9-yl) -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1, 4-diamine dihydrochloride, cis / trans mixture
9-Aminofluoren (362 mg, 2 mmol) und 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (434, 2 mmol) wurden unter Argon in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (10 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (2 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (600 mg) gegeben und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt und der Rückstand mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (5 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde Ethylacetat/Ethanol (1 : 1 ) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 440 mg N'-(9H-Fluoren-9-yl)-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin als weißer Feststoff erhalten, der zur Herstellung des Hydrochlorids in 2- Butanon (10 ml) gelöst und mit 1 ,85 M ethanolischer HCI (1 ,55 ml) versetzt wurde. Das erhaltene Gemisch von N'-(9H-Fluoren-9-yl)-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan- 1 ,4-diamin Dihydrochlorid wurde abgesaugt und getrocknet (460 mg, Smp. 202- 205 °C).9-Aminofluorene (362 mg, 2 mmol) and 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (434, 2 mmol) were dissolved in dry 1, 2-dichloroethane (10 ml) under argon. Glacial acetic acid (2 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (600 mg) were added to this mixture and the mixture was stirred at RT for 24 hours. For working up, the mixture was concentrated and the The residue was adjusted to pH 11 with five molar sodium hydroxide solution. The alkaline phase was diluted with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (5 x 20 ml). The combined extracts were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was ethyl acetate / ethanol (1: 1) chromatographed on silica gel. 440 mg of N '- (9H-fluoren-9-yl) -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamine were obtained as a white solid, which was used to prepare the hydrochloride in 2-butanone (10 ml) was dissolved and 1.85 M ethanolic HCl (1.55 ml) was added. The resulting mixture of N '- (9H-fluoren-9-yl) -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1,4-diamine dihydrochloride was suction filtered and dried (460 mg, mp. 202-205 ° C. ).
Beispiel 30: 1 -Benzyl-N'-(9H-fluoren-9-yl)-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4-diaminExample 30: 1-Benzyl-N '- (9H-fluoren-9-yl) -N, N-dimethyl-cyclohexan-1, 4-diamine
1-Aminofluoren (181 mg, 1 mmol) und 4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexanon1-aminofluorene (181 mg, 1 mmol) and 4-benzyl-4-dimethylamino-cyclohexanone
(231 mg, 1 mmol) wurden unter Argon in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (10 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (1 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (300 mg) gegeben und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt und der Rückstand mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (4 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde Ethylacetat/Ethanol (1 : 1 ) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 150 mg 1-Benzyl-N'-(9H-fluoren-9-yl)-N,N-dimethyl- cyclohexan-1 ,4-diamin als weißer Feststoff erhalten (Smp. 123-125 °C).(231 mg, 1 mmol) were dissolved in dry 1,2-dichloroethane (10 ml) under argon. Glacial acetic acid (1 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (300 mg) were added to this mixture and the mixture was stirred at RT for 24 hours. For working up, the mixture was concentrated and the residue was adjusted to pH 11 with five molar sodium hydroxide solution. The alkaline phase was diluted with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (4 x 20 ml). The combined extracts were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was ethyl acetate / ethanol (1: 1) chromatographed on silica gel. 150 mg of 1-benzyl-N '- (9H-fluoren-9-yl) -N, N-dimethylcyclohexan-1, 4-diamine were obtained as a white solid (mp. 123-125 ° C.).
Beispiel 31 : 1 -Benzyl-N'-(1 H-indol-3-ylmethyl)-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin, cis/trans-GemischExample 31: 1-Benzyl-N '- (1 H-indol-3-ylmethyl) -N, N-dimethyl-cyclohexan-1, 4-diamine, cis / trans mixture
292 mg C-(1 H-lndol-3-yl)-methylamin wurden unter Argon in trockenem 1 ,2- Dichlorethan (10 ml) teilweise gelöst. Nach Zugabe von 463 mg 4-Benzyl-4- dimethylamino-cyclohexanon (s. Beispiel 3), Eisessig (4 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (550 mg) rührte man die Suspension 72 Stunden bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (10 ml) versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit Ether extrahiert und dann mit Natronlauge stark alkalisch gemacht. Man extrahierte erneut mit Ethylacetat (4 x 10 ml). Aus den vereinigten Ethylacetat- Phasen fiel noch während der Bearbeitung ein heller Niederschlag aus. Nach Kühlung wurde dieser abgesaugt, zweimal mit kaltem Ethylacetat gewaschen und getrocknet. Es wurden 235 mg 1-Benzyl-N'-(1 H-indol-3-ylmethyl)-N,N-dimethyl- cyclohexan-1 ,4-diamin als cis/trans-Gemisch erhalten (Smp. 194-198 °C). .292 mg of C- (1 H-indol-3-yl) methylamine were partially dissolved in dry 1,2-dichloroethane (10 ml) under argon. After adding 463 mg of 4-benzyl-4-dimethylamino-cyclohexanone (see Example 3), glacial acetic acid (4 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (550 mg), the suspension was stirred for 72 hours at room temperature. For working up, the reaction mixture was washed with water (10 ml) added. The organic phase was separated and the aqueous phase extracted twice with ether and then made strongly alkaline with sodium hydroxide solution. The mixture was extracted again with ethyl acetate (4 × 10 ml). A light precipitate precipitated out of the combined ethyl acetate phases during processing. After cooling, this was suction filtered, washed twice with cold ethyl acetate and dried. 235 mg of 1-benzyl-N '- (1 H-indol-3-ylmethyl) -N, N-dimethylcyclohexan-1, 4-diamine were obtained as a cis / trans mixture (mp. 194-198 ° C. ). ,
Beispiel 32: N,N-Dimethyl-N'-(1-methyl-1 H-indol-3-ylmethyl)-1-phenyl-cyclohexan-Example 32: N, N-Dimethyl-N '- (1-methyl-1H-indol-3-ylmethyl) -1-phenyl-cyclohexane
1 ,4-diamin, cis/trans-Gemisch1,4-diamine, cis / trans mixture
450 mg C-(1/-/-lndol-3-yl)-methylamin wurden unter Argon in trockenem 1 ,2- Dichlorethan (10 ml) teilweise gelöst. Nach Zugabe von 609 mg 4-Dimethylamino-4- phenylcyclohexanon, Eisessig (5,6 mmol), Natriumsulfat (2 g) und450 mg of C- (1 / - / - indol-3-yl) methylamine were partially dissolved under argon in dry 1,2-dichloroethane (10 ml). After adding 609 mg of 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone, glacial acetic acid (5.6 mmol), sodium sulfate (2 g) and
Natriumtriacetoxyborhydrid (770 mg) wurde die Suspension fünf Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (20 ml) versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit Ether (5 ml) gewaschen und dann mit Natronlauge stark alkalisch gemacht. Es wurde mit Ether (2 x 5 ml) und Ethylacetat (4 x 10 ml) extrahiert, die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit Methanol/T riethylamin (100 : 1 ) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 52 mg N,N-Dimethyl-N'-(1 -methyl-1 H-indol-3- ylmethyl)-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin als cis/trans-Gemisch erhalten.Sodium triacetoxyborohydride (770 mg) the suspension was stirred for five days at room temperature. For working up, the reaction mixture was mixed with water (20 ml). The organic phase was separated and the aqueous phase washed twice with ether (5 ml) and then made strongly alkaline with sodium hydroxide solution. It was extracted with ether (2 x 5 ml) and ethyl acetate (4 x 10 ml), the combined extracts dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product obtained was chromatographed on silica gel using methanol / triethylamine (100: 1). 52 mg of N, N-dimethyl-N '- (1-methyl-1 H-indol-3-ylmethyl) -1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamine were obtained as a cis / trans mixture.
Beispiel 33: N,N-Dimethyl-N'-(1 -methyl-1 H-indol-3-ylmethyl)-1 -phenyl-cyclohexan- 1 ,4-diamin, polareres DiastereomerExample 33: N, N-Dimethyl-N '- (1-methyl-1H-indol-3-ylmethyl) -1-phenyl-cyclohexane-1, 4-diamine, more polar diastereomer
Wie für Beispiel 32 beschrieben wurden auch 106 mg des polareren Diastereomers von N,N-Dimethyl-N'-(1 -methyl-1 H-indol-3-ylmethyl)-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin erhalten. Beispiel 34: N'-(2-Benzo[b]thiophen-3-yl-ethyl)-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan- 1 ,4-diamin Dihydrochlorid, cis/trans-GemischAs described for Example 32, 106 mg of the more polar diastereomer of N, N-dimethyl-N '- (1-methyl-1 H-indol-3-ylmethyl) -1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamine were also obtained. Example 34: N '- (2-Benzo [b] thiophene-3-yl-ethyl) -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1,4-diamine dihydrochloride, cis / trans mixture
Lithiumaluminiumhydrid (1 ,16 g, 30,3 mmol) wurde in trockenem Diethylether (100 ml) suspendiert. In diese Suspension trug man unter Argon wasserfreiesLithium aluminum hydride (1.16 g, 30.3 mmol) was suspended in dry diethyl ether (100 ml). Anhydrous anhydrous was carried into this suspension under argon
Aluminiumehlorid (4,04 g, 30,3 mmol) ein. Nach fünf Minuten wurde eine Lösung von Benzo[b]thiophen-3-acetonitril (5,25 g, 30,3 mmol) in trockenem Diethylether (70 ml) zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde vier Tage zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde erneut mit Lithiumaluminiumhydrid (930 mg) und Aluminiumehlorid (500 mg) versetzt und acht weitere Stunden zum Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde mit einer wäßrigen Lösung von Kalium-natrium-tartrat (80 ml, 20 m%) neutralisiert. Nach beendeter Gasentwicklung wurden die Phasen getrennt und die trübe wäßrige Phase über eine Glasfritte abgesaugt. Der Rückstand auf der Fritte wurde mit Ethylacetat gewaschen und die klare wäßrige Phase mit Ethylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurde rohes Benzo[b]thiophen-3-ylethylamin (3,7 g) als rotbraunes Öl erhalten. Die Behandlung mit methanolischer Salzsäure lieferte ein klebriges Hydrochlorid, das sofort wieder in die freie Base überführt wurde. Es wurden 794 mg (15 %) Benzo[b]thiophen-3-yl-ethylamin als gelbes Öl erhalten, das für die weitere Synthese eingesetzt wurde.Aluminum chloride (4.04 g, 30.3 mmol). After five minutes, a solution of benzo [b] thiophene-3-acetonitrile (5.25 g, 30.3 mmol) in dry diethyl ether (70 ml) was added. After the addition was complete, the mixture was heated to reflux for four days. Lithium aluminum hydride (930 mg) and aluminum chloride (500 mg) were again added to the reaction mixture and the mixture was heated under reflux for a further eight hours. For working up, the mixture was neutralized with an aqueous solution of potassium sodium tartrate (80 ml, 20 m%). After the evolution of gas had ended, the phases were separated and the cloudy aqueous phase was suctioned off through a glass frit. The residue on the frit was washed with ethyl acetate and the clear aqueous phase extracted with ethyl acetate (3 x 50 ml). The organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. Crude benzo [b] thiophene-3-ylethylamine (3.7 g) was obtained as a red-brown oil. Treatment with methanolic hydrochloric acid gave a sticky hydrochloride, which was immediately converted back into the free base. 794 mg (15%) of benzo [b] thiophen-3-yl-ethylamine were obtained as a yellow oil, which was used for the further synthesis.
Benzo[b]thiophen-3-yl-ethylamin (289 mg, 1 ,6 mmol) wurde unter Argon in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (10 ml) gelöst und nach Zugabe von 4-Dimethylamino-4- phenylcyclohexanon (354 mg, 1 ,6 mmol) und Natriumsulfat (2 g) eine Stunde bei RT gerührt. Anschließend gab man Natriumtriacetoxyborhydrid (440 mg, 2,0 mmol) in einer Portion zu dem Reaktionsgemisch. Nach 3 Tagen wurde nachträglich Eisessig (4 mmol) zugesetzt und weitere 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde Wasser (20 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch abgesaugt. Der erhaltene Feststoff wurde mit zweimolarer Natriumcarbonatlösung und Ethylacetat in Lösung gebracht, Die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene feste, aber klebrige Rückstand (213 mg) wurde in 2- Butanon (5 ml) gelöst und bei RT mit ethanolischer HCI (500 μl, 1 ,5 mmol) versetzt. Nach zwei Stunden wurde die Lösung wurde zur Trockene eingeengt, der Rückstand in Diethylether (5 ml) suspendiert, abgesaugt und mit Diethylether (3 3 ml) nachgewaschen. Es wurde ein Gemisch von eis- und trans-N'-(2-Benzo[b]thiophen- 3-yl-ethyl)-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid (217 mg, Smp.164-167 °C) als beigebrauner Feststoff erhalten.Benzo [b] thiophene-3-yl-ethylamine (289 mg, 1, 6 mmol) was dissolved under argon in dry 1, 2-dichloroethane (10 ml) and after the addition of 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (354 mg, 1, 6 mmol) and sodium sulfate (2 g) stirred at RT for one hour. Sodium triacetoxyborohydride (440 mg, 2.0 mmol) was then added in one portion to the reaction mixture. After 3 days, glacial acetic acid (4 mmol) was subsequently added and the mixture was stirred at RT for a further 24 hours. For working up, water (20 ml) was added and the reaction mixture was filtered off with suction. The solid obtained was brought into solution with two-molar sodium carbonate solution and ethyl acetate. The organic phase was separated off, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The solid but sticky residue obtained (213 mg) was dissolved in 2-butanone (5 ml) and ethanolic HCl (500 μl, 1.5 mmol) was added at RT. After two hours the solution was evaporated to dryness, the residue suspended in diethyl ether (5 ml), suction filtered and washed with diethyl ether (3 3 ml) rewashed. A mixture of ice and trans-N '- (2-benzo [b] thiophene-3-yl-ethyl) -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1, 4-diamine dihydrochloride (217 mg , Mp. 164-167 ° C) as a beige-brown solid.
Beispiel 35: N'-(2-Benzo[b]thiophen-3-yl-ethyl)-1-benzyl-N,N-dimethyl-cyclohexan- 1 ,4-diamin Dihydrochlorid, cis/trans-GemischExample 35: N '- (2-benzo [b] thiophene-3-yl-ethyl) -1-benzyl-N, N-dimethyl-cyclohexane-1,4-diamine dihydrochloride, cis / trans mixture
Benzo[b]thiophen-3-ylethylamin (350 mg, 1 ,9 mmol) wurde unter Argon in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (10 ml) gelöst und nach Zugabe von 4-Benzyl-4-dimethylamino- cyclohexanon (463 mg, 2 mmol), Eisessig (2 mmol) und wasserfreiem Natriumsulfat (2 g) eine Stunde bei RT gerührt. Anschließend wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (550 mg, 2,5 mmol) in einer Portion zugegeben und vier Tage bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde mit 1 ,2-Dichlorethan (10 ml) und Wasser (15 ml) verdünnt. Der verbliebene Niederschlag wurde abgesaugt (379 mg, Smp. 225-233 °C). DurchBenzo [b] thiophene-3-ylethylamine (350 mg, 1.9 mmol) was dissolved under argon in dry 1, 2-dichloroethane (10 ml) and after the addition of 4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexanone (463 mg, 2 mmol), glacial acetic acid (2 mmol) and anhydrous sodium sulfate (2 g) were stirred at RT for one hour. Sodium triacetoxyborohydride (550 mg, 2.5 mmol) was then added in one portion and the mixture was stirred at RT for four days. For working up, the mixture was diluted with 1,2-dichloroethane (10 ml) and water (15 ml). The remaining precipitate was filtered off (379 mg, mp. 225-233 ° C). By
Extraktion der mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellten wäßrigen Phase mit Ethylacetat wurden 353 mg eines gelben Öls gewonnen werden. Aus beiden Teilmengen konnte durch erneutes Lösen in verdünnter Salzsäure, Extraktion mit Diethylether (2 x 15 ml) und anschließende Einstellung der wäßrigen Phase mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 sowie Extraktion mit Ethylacetat (3 x 20 ml) das Rohprodukt (438 mg, viskoses öl) isoliert werden. 366 mg des erhaltenen Diastereoisomerengemisches wurden in 2-Butanon (30 ml) gelöst und bei RT mit ethanolischer Salzsäure (847 μl, 2,8 mmol) versetzt. Es bildete sich ein Niederschlag, der sich schnell wieder löste und während der Nachrührzeit (vier Tage bei RT) erneut ausfiel. Nach weiteren dreißig Minuten im Kühlschrank wurde der Niederschlag abgesaugt, mit kaltem 2-Butanon (3 x 3 ml) gewaschen und getrocknet. Der erhaltene hellgelbe Feststoff war ein Gemisch von eis- und trans- N'- (2-Benzo[b]thiophen-3-yl-ethyl)-1-benzyl-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid (338 mg, Smp. 225-229 °C).Extraction of the aqueous phase adjusted to pH 11 with five molar sodium hydroxide solution with ethyl acetate gave 353 mg of a yellow oil. The crude product (438 mg, viscous oil) could be obtained from both portions by redissolving in dilute hydrochloric acid, extracting with diethyl ether (2 x 15 ml) and then adjusting the aqueous phase to pH 11 with five molar sodium hydroxide solution and extracting with ethyl acetate (3 x 20 ml) ) are isolated. 366 mg of the diastereoisomer mixture obtained were dissolved in 2-butanone (30 ml) and ethanolic hydrochloric acid (847 μl, 2.8 mmol) was added at RT. A precipitate formed, which quickly dissolved again and failed again during the subsequent stirring time (four days at RT). After a further thirty minutes in the refrigerator, the precipitate was filtered off with suction, washed with cold 2-butanone (3 × 3 ml) and dried. The light yellow solid obtained was a mixture of ice and trans-N'- (2-benzo [b] thiophene-3-yl-ethyl) -1-benzyl-N, N-dimethyl-cyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride (338 mg, mp 225-229 ° C).
Beispiel 36: N'-Acenaphthen-1-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer 339 mg Acenaphthen-1-ylamin und 435 mg 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanon wurden unter Argon in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (20 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (2 mmol) und 600 mg Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (4 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet , filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat/Ethanol (1 : 1 ) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 130 mg des polareren Diastereomers von N'- Acenaphthen-1-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin als weißer Feststoff erhalten, aus dem mit 1 ,85 M ethanolischer Salzsäure (0,5 ml) in 2-Butanon (5 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid gefällt wurde (151 mg; Smp. 214-216 °C).Example 36: N'-acenaphthen-1-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride, more polar diastereomer 339 mg of acenaphthen-1-ylamine and 435 mg of 4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanone were dissolved in dry 1,2-dichloroethane (20 ml) under argon. Glacial acetic acid (2 mmol) and 600 mg of sodium triacetoxyborohydride were added to this mixture and the mixture was stirred at RT for 24 hours. For working up, the reaction mixture was concentrated and the residue was adjusted to pH 11 with five molar sodium hydroxide solution. The alkaline phase was diluted with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (4 x 20 ml). The combined extracts were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was chromatographed on silica gel using ethyl acetate / ethanol (1: 1). 130 mg of the more polar diastereomer of N'-acenaphthen-1-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamine were obtained as a white solid, from which 1, 85 M ethanolic hydrochloric acid (0 , 5 ml) in 2-butanone (5 ml) the corresponding dihydrochloride was precipitated (151 mg; mp. 214-216 ° C).
Beispiel 37: N'-Acenaphthen-1-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diaminExample 37: N'-acenaphthen-1-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamine
Dihydrochlorid, unpolareres DiastereomerDihydrochloride, non-polar diastereomer
Wie für Beispiel 36 beschrieben wurden auch 250 mg des unpolareren Diastereomers von N'-Acenaphthen-1-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin als weißer Feststoff erhalten, aus denen mit 1 ,85 M ethanolischer Salzsäure (0,9 ml) in 2-Butanon (10 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid gefällt wurde (300 mg; Smp. 190-192 °C).As described for Example 36, 250 mg of the nonpolar diastereomer of N'-acenaphthen-1-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamine were also obtained as a white solid, from which 1.85 M ethanolic hydrochloric acid (0.9 ml) in 2-butanone (10 ml) the corresponding dihydrochloride was precipitated (300 mg; mp 190-192 ° C).
Beispiel 38: N'-Benzo[b]thiophen-5-yl-1-benzyl-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4-diaminExample 38: N'-Benzo [b] thiophene-5-yl-1-benzyl-N, N-dimethyl-cyclohexan-1, 4-diamine
Dihydrochlorid, unpolareres DiastereomerDihydrochloride, non-polar diastereomer
300 mg 5-Aminobenzothiophen und 463 mg 4-Benzyl-4-dimethylamino- cyclohexanon wurden unter Argon in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (20 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (2 mmol) und 600 mg Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (6 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet , filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat/Ethanol (1 : 1 ) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 520 mg des unpolareren Diastereomers von N'-Benzo[b]thiophen-5-yl-1-benzyl-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4- diamin als weißer Feststoff erhalten, aus dem mit 1 ,85 M ethanolischer Salzsäure (1 ,93 ml) in 2-Butanon (15 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid gefällt wurde (621 mg; Smp. 140-142 °C).300 mg of 5-aminobenzothiophene and 463 mg of 4-benzyl-4-dimethylamino-cyclohexanone were dissolved in dry 1,2-dichloroethane (20 ml) under argon. Glacial acetic acid (2 mmol) and 600 mg of sodium triacetoxyborohydride were added to this mixture and the mixture was stirred at RT for 24 hours. For working up, the reaction mixture was concentrated and the residue was adjusted to pH 11 with five molar sodium hydroxide solution. The alkaline phase was diluted with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (6 x 20 ml). The combined extracts were over sodium sulfate dried, filtered and concentrated. The crude product was chromatographed on silica gel using ethyl acetate / ethanol (1: 1). 520 mg of the nonpolar diastereomer of N'-benzo [b] thiophene-5-yl-1-benzyl-N, N-dimethyl-cyclohexan-1, 4-diamine were obtained as a white solid, from which 1.85 M ethanolic hydrochloric acid (1, 93 ml) in 2-butanone (15 ml) the corresponding dihydrochloride was precipitated (621 mg; mp 140-142 ° C).
Beispiel 39: N'-Benzo[b]thiophen-5-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Hydrochlorid, unpolareres DiastereomerExample 39: N'-Benzo [b] thiophene-5-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamine hydrochloride, non-polar diastereomer
300 mg 5-Aminobenzothiophen und 435 mg 4-Dimethylamino-4-phenyl- cyclohexanon wurden unter Argon in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (20 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (2 mmol) und 600 mg Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das300 mg of 5-aminobenzothiophene and 435 mg of 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone were dissolved in dry 1,2-dichloroethane (20 ml) under argon. Glacial acetic acid (2 mmol) and 600 mg of sodium triacetoxyborohydride were added to this mixture and the mixture was stirred at RT for 24 hours. This was worked up
Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet , filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat/Ethanol (1 : 1 ) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 230 mg des unpolarerenThe reaction mixture was concentrated and the residue was adjusted to pH 11 with five molar sodium hydroxide solution. The alkaline phase was diluted with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (3 x 20 ml). The combined extracts were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was chromatographed on silica gel using ethyl acetate / ethanol (1: 1). There were 230 mg of the non-polar
Diastereomers von N'-Benzo[b]thiophen-5-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin als weißer Feststoff erhalten, aus dem mit 1 ,85 M ethanolischer Salzsäure (0,54 ml) in 2-Butanon (8 ml) das korrespondierende Hydrochlorid gefällt wurde (243 mg; Smp. 155-157 °C).Diastereomers of N'-benzo [b] thiophene-5-yl-N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexan-1, 4-diamine were obtained as a white solid, from which 1, 85 M ethanolic hydrochloric acid (0.54 ml) in 2-butanone (8 ml) the corresponding hydrochloride was precipitated (243 mg; mp. 155-157 ° C).
Beispiel 40: N'-Benzothiazol-6-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres DiastereomerExample 40: N'-Benzothiazol-6-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride, non-polar diastereomer
300 mg 6-Aminobenzothiazol und 435 mg 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanon wurden unter Argon in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (20 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (2 mmol) und 600 mg Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Die300 mg of 6-aminobenzothiazole and 435 mg of 4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanone were dissolved in dry 1,2-dichloroethane (20 ml) under argon. Glacial acetic acid (2 mmol) and 600 mg of sodium triacetoxyborohydride were added to this mixture and the mixture was stirred at RT for 24 hours. For working up, the reaction mixture was concentrated and the residue was adjusted to pH 11 with five molar sodium hydroxide solution. The
n i m , alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet , filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat/Ethanol (1 : 1 ) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 220 mg des unpolareren Diastereomers von N'- Benzothiazol-6-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin als gelber Feststoff erhalten, aus dem mit 1 ,85 M ethanolischer Salzsäure (0,83 ml) in 2-Butanon (10 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid gefällt wurde (197 mg; Smp. 144-147 °C).nim, alkaline phase was diluted with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (3 x 20 ml). The combined extracts were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was chromatographed on silica gel using ethyl acetate / ethanol (1: 1). 220 mg of the nonpolar diastereomer of N'-benzothiazol-6-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamine were obtained as a yellow solid, from which 1, 85 M ethanolic hydrochloric acid (0 , 83 ml) in 2-butanone (10 ml) the corresponding dihydrochloride was precipitated (197 mg; mp 144-147 ° C).
Beispiel 41 : N'-Benzo[1 ,2,5]thiadiazol-4-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin Dihydrochlorid, polareres DiastereomerExample 41: N'-Benzo [1, 2.5] thiadiazol-4-yl-N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride, more polar diastereomer
302 mg Benzo[1 ,2,5]thiadiazol-4-ylamin und 435 mg 4-Dimethylamino-4-phenyl- cyclohexanon wurden unter Argon in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (20 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (2 mmol) und 600 mg Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet , filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat/Ethanol (1 : 1 ) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 40 mg des polareren Diastereomers von N'-Benzo[1 ,2,5]thiadiazol-4-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan- 1 ,4-diamin als roter Feststoff erhalten, aus dem mit 1 ,85 M ethanolischer Salzsäure (0,15 ml) in 2-Butanon (2 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid gefällt wurde (35 mg; Smp. 122-125 X).302 mg of benzo [1, 2.5] thiadiazol-4-ylamine and 435 mg of 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone were dissolved in dry 1,2-dichloroethane (20 ml) under argon. Glacial acetic acid (2 mmol) and 600 mg of sodium triacetoxyborohydride were added to this mixture and the mixture was stirred at RT for 24 hours. For working up, the reaction mixture was concentrated and the residue was adjusted to pH 11 with five molar sodium hydroxide solution. The alkaline phase was diluted with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (3 x 20 ml). The combined extracts were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was chromatographed on silica gel using ethyl acetate / ethanol (1: 1). 40 mg of the more polar diastereomer of N'-benzo [1,2,5] thiadiazol-4-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1,4-diamine were obtained as a red solid, from which with 1, 85 M ethanolic hydrochloric acid (0.15 ml) in 2-butanone (2 ml) the corresponding dihydrochloride was precipitated (35 mg; mp 122-125 X).
Beispiel 42: N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan- 1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres DiastereomerExample 42: N '- [2- (1 H-Indol-3-yl) -1-methyl-ethyl] -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1,4-diamine dihydrochloride, non-polar diastereomer
DL-α-Methyltryptamin (3,00 g, 17,2 mmol) wurde unter Argon in trockenem 1 ,2- Dichlorethan (10 ml) gelöst. Nach Zugabe von 4-Dimethylamino-4-phenyl- cyclohexanon (3,70 g) und Eisessig (1 ,5 ml) wurde eine Stunde bei RT gerührt. Dann wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (4,7 g) zugegeben und die Suspension vier Tage bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit 1 ,2-Dichlorethan (20 ml) und Wasser (50 ml) versetzt. Die klaren Phasen wurden getrennt, die wäßrige Phase wurde mit Ether (2 x 20 ml) gewaschen und dann mit fünfmolarer Natronlauge stark alkalisch gestellt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert (5 x 30 ml), die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (5,8 g beigebrauner Feststoff) wurde mit Methanol/Triethylamin (199 : 1) an Kieselgel zunächst grob fraktioniert und anschließend nochmals feingereinigt. Es wurden 1 ,20 g des unpolareren Diastereomers von N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-1 -methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-1 -phenyl- cyclohexan-1 ,4-diamin erhalten (Smp. 158-160 °C). Aus 1 g dieser Verbindung wurde mit Chlortrimethylsilan (840 μl) in 2-Butanon/Aceton (100 ml/30 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid gefällt (977 mg; Smp. 170-174 °C).DL-α-methyltryptamine (3.00 g, 17.2 mmol) was dissolved in dry 1,2-dichloroethane (10 ml) under argon. 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (3.70 g) and glacial acetic acid (1.5 ml) were added and the mixture was stirred at RT for one hour. Then sodium triacetoxyborohydride (4.7 g) was added and the suspension for four days stirred at RT. For working up, the reaction mixture was mixed with 1,2-dichloroethane (20 ml) and water (50 ml). The clear phases were separated, the aqueous phase was washed with ether (2 x 20 ml) and then made strongly alkaline with five molar sodium hydroxide solution. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (5 × 30 ml), the combined extracts dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product obtained (5.8 g of beige-brown solid) was first roughly fractionated with methanol / triethylamine (199: 1) on silica gel and then again finely cleaned. 1.20 g of the nonpolar diastereomer of N '- [2- (1 H-indol-3-yl) -1-methyl-ethyl] -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1,4- Obtain diamine (mp 158-160 ° C). The corresponding dihydrochloride was precipitated from 1 g of this compound with chlorotrimethylsilane (840 μl) in 2-butanone / acetone (100 ml / 30 ml) (977 mg; mp. 170-174 ° C.).
Beispiel 43: N'-Adamantan-2-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diaminExample 43: N'-Adamantan-2-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamine
Dihydrochloriddihydrochloride
302 mg 2-Adamantylamin und 434 mg 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanon wurden unter Argon in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) und 1 ,2-Dichlorethan (5 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden 600 mg Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und 23 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mit einmolarer Salzsäure (20 ml) und Ether (40 ml). Die wäßrige Phase wurde mit Ether (2 x 20 ml) gewaschen, mit fünfmolarer Natronlauge alkalisch gestellt und mit Ether (3 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet , filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat Methanol (4 : 1 ) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 130 mg N'-Adamantan-2-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl- cyclohexan-1 ,4-diamin als beigefarbener Feststoff erhalten, aus dem mit 3,3 M ethanolischer Salzsäure (0,34 ml) in 2-Butanon (6 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid gefällt wurde (132 mg), das sich beim Erwärmen ab 237 °C zersetzt.302 mg of 2-adamantylamine and 434 mg of 4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanone were dissolved under argon in dry tetrahydrofuran (15 ml) and 1,2-dichloroethane (5 ml). 600 mg of sodium triacetoxyborohydride were added to this mixture and the mixture was stirred at RT for 23 hours. For working up, the reaction mixture was concentrated and the residue was washed with one-molar hydrochloric acid (20 ml) and ether (40 ml). The aqueous phase was washed with ether (2 x 20 ml), made alkaline with five molar sodium hydroxide solution and extracted with ether (3 x 30 ml). The combined extracts were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was chromatographed on silica gel using ethyl acetate methanol (4: 1). 130 mg of N'-adamantan-2-yl-N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexan-1, 4-diamine were obtained as a beige solid, from which 3.3 M ethanolic hydrochloric acid (0.34 ml) in 2-butanone (6 ml) the corresponding dihydrochloride was precipitated (132 mg), which decomposes when heated from 237 ° C.
Beispiel 44: N'-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer 421 mg 3-Amino-9-ethylcarbazol und 435 mg 4-Dimethylamino-4-phenyl- cyclohexanon wurden unter Argon in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (20 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (2 mmol) und 600 mg Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde dasExample 44: N '- (9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl) -N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride, non-polar diastereomer 421 mg of 3-amino-9-ethylcarbazole and 435 mg of 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone were dissolved in dry 1,2-dichloroethane (20 ml) under argon. Glacial acetic acid (2 mmol) and 600 mg of sodium triacetoxyborohydride were added to this mixture and the mixture was stirred at RT for 24 hours. This was worked up
Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet , filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat/Ethanol (1 : 1 ) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 288 mg des unpolarerenThe reaction mixture was concentrated and the residue was adjusted to pH 11 with five molar sodium hydroxide solution. The alkaline phase was diluted with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (3 x 20 ml). The combined extracts were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was chromatographed on silica gel using ethyl acetate / ethanol (1: 1). There were 288 mg of the less polar
Diastereomers von N'-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan- 1 ,4-diamin als brauner Feststoff erhalten, aus dem mit 1 ,85 M ethanolischer Salzsäure (0,95 ml) in 2-Butanon (10 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid gefällt wurde (339 mg; Smp. 145-150 °C).Diastereomers of N '- (9-ethyl-9H-carbazol-3-yl) -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1, 4-diamine obtained as a brown solid from which with 1.85 M ethanolic hydrochloric acid (0.95 ml) in 2-butanone (10 ml) the corresponding dihydrochloride was precipitated (339 mg; mp 145-150 ° C).
Beispiel 45: N'-(3H-Benzotriazol-5-yl)-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Hydrochlorid, unpolareres DiastereomerExample 45: N '- (3H-Benzotriazol-5-yl) -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamine hydrochloride, non-polar diastereomer
268 mg 5-Aminobenzotriazol und 435 mg 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanon wurden unter Argon in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (20 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (2 mmol) und 600 mg Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet , filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat/Ethanol (1 : 1 ) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 135 mg des unpolareren Diastereomers von N'-(3H- Benzotriazol-5-yl)-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin als weißer Feststoff erhalten, aus dem mit 1 ,85 M ethanolischer Salzsäure (0,54 ml) in 2-Butanon (5 ml) das korrespondierende Hydrochlorid gefällt wurde (98 mg; Smp. 168-173 °C). Beispiel 46: N'-(3H-Benzotriazol-5-yl)-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Hydrochlorid, polareres Diastereomer268 mg of 5-aminobenzotriazole and 435 mg of 4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanone were dissolved in dry 1,2-dichloroethane (20 ml) under argon. Glacial acetic acid (2 mmol) and 600 mg of sodium triacetoxyborohydride were added to this mixture and the mixture was stirred at RT for 24 hours. For working up, the reaction mixture was concentrated and the residue was adjusted to pH 11 with five molar sodium hydroxide solution. The alkaline phase was diluted with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (3 x 20 ml). The combined extracts were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was chromatographed on silica gel using ethyl acetate / ethanol (1: 1). 135 mg of the nonpolar diastereomer of N '- (3H-benzotriazol-5-yl) -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamine were obtained as a white solid, from which 1.85 M ethanolic hydrochloric acid (0.54 ml) in 2-butanone (5 ml) the corresponding hydrochloride was precipitated (98 mg; mp. 168-173 ° C). Example 46: N '- (3H-Benzotriazol-5-yl) -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamine hydrochloride, more polar diastereomer
Wie für Beispiel 45 beschrieben wurden auch 122 mg des polareren Diastereomers von N'-(3H-Benzotriazol-5-yl)-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin als weißer Feststoff erhalten, aus denen mit 1 ,85 M ethanolischer Salzsäure (0,5 ml) in 2-Butanon (5 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid gefällt wurde (119 mg; Smp. 185-189 °C).As described for Example 45, 122 mg of the more polar diastereomer of N '- (3H-benzotriazol-5-yl) -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamine were also obtained as a white solid, from which with 1, 85 M ethanolic hydrochloric acid (0.5 ml) in 2-butanone (5 ml) the corresponding dihydrochloride was precipitated (119 mg; mp. 185-189 ° C).
Beispiel 47: N'-(9H-Fluoren-9-yl)-N,N-dimethyl-1 -thiophen-2-yl-cyclohexan-1 ,4- diamin Dihydrochlorid, cis/trans-GemischExample 47: N '- (9H-Fluoren-9-yl) -N, N-dimethyl-1-thiophene-2-yl-cyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride, cis / trans mixture
2-lodthiophen (22,9 g) wurde unter Argon in THF (80 ml) gelöst und innerhalb von 30 min bei 0 °C mit 2M Isopropylmagnesiumchlorid (35,7 ml) in THF versetzt. Nach einer Reaktionszeit von einer Stunde bei 3-5 °C wurde 8-Dimethylamino-1 ,4-dioxa- spiro[4.5]decan-8-carbonitril (10 g), gelöst in Tetrahydrofuran (20 ml), hinzugefügt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde gesättigte NH4CI-Lösung (85 ml) zugegeben, mit Diethylether extrahiert (3x100 ml), die vereinigten Extrakte mit Wasser (50 ml) und gesättigter NaCI-Lösung (50 ml) gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (21 ,3 g dunkelbraunes Öl) wurde in 2-Butanon (140 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (9,1 ml) in das Hydrochlorid von Dimethyl-(8-thiophen-2-yl-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8- yl)-amin überführt (weißer Feststoff; 8,74 g).2-Iodothiophene (22.9 g) was dissolved in THF (80 ml) under argon and 2M isopropyl magnesium chloride (35.7 ml) in THF was added within 30 min at 0 ° C. After a reaction time of one hour at 3-5 ° C., 8-dimethylamino-1,4-dioxaspiro [4.5] decane-8-carbonitrile (10 g), dissolved in tetrahydrofuran (20 ml), was added and the mixture was stirred for 20 hours Room temperature stirred. For working up, saturated NH 4 Cl solution (85 ml) was added, extracted with diethyl ether (3x100 ml), the combined extracts washed with water (50 ml) and saturated NaCl solution (50 ml), dried and concentrated. The crude product obtained (21.3 g of dark brown oil) was dissolved in 2-butanone (140 ml) and with chlorotrimethylsilane (9.1 ml) in the hydrochloride of dimethyl- (8-thiophene-2-yl-1,4-dioxa) -spiro [4.5] dec-8-yl) amine transferred (white solid; 8.74 g).
Dimethyl-(8-thiophen-2-yl-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-amin Hydrochlorid (8,68 g) wurde in 7,5M Salzsäure (29 ml) gelöst , 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Diethylether extrahiert (2 x 50 ml). Die wäßrige Phase wurde unter Eiskühlung mit 5M Natronlauge alkalisch gestellt, mit Dichlormethan (3 x 50 ml) extrahiert, getrocknet und eingeengt. 4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl- cyclohexanon so als gelber Feststoff erhalten (5,66 g; Smp. 108-110 °C).Dimethyl- (8-thiophene-2-yl-1,4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl) amine hydrochloride (8.68 g) was dissolved in 7.5M hydrochloric acid (29 ml), 48 hours stirred at room temperature and then extracted with diethyl ether (2 x 50 ml). The aqueous phase was made alkaline with 5M sodium hydroxide solution while cooling with ice, extracted with dichloromethane (3 × 50 ml), dried and concentrated. 4-Dimethylamino-4-thiophen-2-ylcyclohexanone thus obtained as a yellow solid (5.66 g; mp. 108-110 ° C).
362 mg 9-Aminofluoren und 434 mg 4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexanon wurden unter Argon in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (10 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (2 mmol) und 600 mg Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (5 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet , filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat/Ethanol (1 : 1 ) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 440 mg eines cis/trans-Gemisches von N'-(9H- Fluoren-9-yl)-N,N-dimethyl-1-thiophen-2-yl-cyclohexan-1 ,4-diamin als weißer Feststoff erhalten, aus dem mit 1 ,85 M ethanolischer Salzsäure (1 ,55 ml) in 2- Butanon (10 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid gefällt wurde (460 mg; Smp. 202-205 °C).362 mg of 9-aminofluorene and 434 mg of 4-dimethylamino-4-thiophene-2-yl-cyclohexanone were dissolved in dry 1,2-dichloroethane (10 ml) under argon. To this Glacial acetic acid (2 mmol) and 600 mg of sodium triacetoxyborohydride were added to the mixture and the mixture was stirred at RT for 24 hours. For working up, the reaction mixture was concentrated and the residue was adjusted to pH 11 with five molar sodium hydroxide solution. The alkaline phase was diluted with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (5 x 20 ml). The combined extracts were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was chromatographed on silica gel using ethyl acetate / ethanol (1: 1). 440 mg of a cis / trans mixture of N '- (9H-fluoren-9-yl) -N, N-dimethyl-1-thiophene-2-yl-cyclohexan-1, 4-diamine were obtained as a white solid, from which the corresponding dihydrochloride was precipitated with 460 M ethanolic hydrochloric acid (1.55 ml) in 2-butanone (10 ml) (460 mg; mp. 202-205 ° C.).
Beispiel 48: N'-Cyclooctyl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin DihydrochloridExample 48: N'-Cyclooctyl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1,4-diamine dihydrochloride
254 mg Cyclooctylamin und 434 mg 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanon wurden unter Argon in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) und 1 ,2-Dichlorethan (5 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (120 mg) und 600 mg Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und 18 Stunden bei RT gerührt. Zur254 mg of cyclooctylamine and 434 mg of 4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanone were dissolved under argon in dry tetrahydrofuran (15 ml) and 1,2-dichloroethane (5 ml). Glacial acetic acid (120 mg) and 600 mg of sodium triacetoxyborohydride were added to this mixture and the mixture was stirred at RT for 18 hours. to
Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingeengt, der Rückstand mit einmolarer Salzsäure (20 ml) und mit Ether (2 x 30 ml) gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit fünfmolarer Natronlauge alkalisch gestellt und mit Ether (3 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet , filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt (515 mg) wurde mit Methanol an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 108 mg N'-Cyclooctyl-N,N-dimethyl-1-phenyl- cyclohexan-1 ,4-diamin als farbloses öl erhalten, aus dem mit 3,3 M ethanolischer Salzsäure (0,25 ml) in 2-Butanon (2 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid gefällt wurde (102 mg; Smp. 247-249 °C).Working up, the reaction mixture was concentrated, the residue was washed with 1 molar hydrochloric acid (20 ml) and with ether (2 x 30 ml). The aqueous phase was made alkaline with five molar sodium hydroxide solution and extracted with ether (3 x 30 ml). The combined extracts were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product (515 mg) was chromatographed on silica gel with methanol. 108 mg of N'-cyclooctyl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1, 4-diamine were obtained as a colorless oil, from which with 3.3 M ethanolic hydrochloric acid (0.25 ml) in 2-butanone (2 ml) the corresponding dihydrochloride was precipitated (102 mg; mp. 247-249 ° C).
Beispiel 49: N'-(1 H-lndol-3-ylmethyl)-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer 970 mg C-(1/-/-lndol-3-yl)methylamin und 1 ,44 mg 4-Dimethylamino-4-phenyl- cyclohexanon wurden unter Argon in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) und 1 ,2- Dichlorethan (50 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (13,2 mmol) und 1 ,82 g Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und 72 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingeengt, der Rückstand Wasser (20 ml) und Ether (30 ml) versetzt und kräftig gerührt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, mit Ether (2 x 15 ml) gewaschen, mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt und mit Ethylacetat (4 x 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet , filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt (2,11 g) wurde mit Methanol/Triethylamin (199 : 1 ) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 465 mg des unpolareren Diastereomers von N'-(1 H-lndol-3-ylmethyl)-N,N- dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin erhalten (Smp. 182-184 °C), aus dem mit Chlortrimethylsilan (443 μl) in 2-Butanon/Aceton (20 ml/50 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid gefällt wurde (498 mg; Smp. 164-168 °C).Example 49: N '- (1 H-Indol-3-ylmethyl) -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1, 4-diamine dihydrochloride, non-polar diastereomer 970 mg of C- (1 / - / - indol-3-yl) methylamine and 1.44 mg of 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone were added under argon in dry tetrahydrofuran (15 ml) and 1,2-dichloroethane (50 ml ) solved. Glacial acetic acid (13.2 mmol) and 1.82 g of sodium triacetoxyborohydride were added to this mixture and the mixture was stirred at RT for 72 hours. For working up, the reaction mixture was concentrated, the residue water (20 ml) and ether (30 ml) were added and the mixture was stirred vigorously. The aqueous phase was separated, washed with ether (2 x 15 ml), adjusted to pH 11 with five molar sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate (4 x 25 ml). The combined extracts were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product (2.11 g) was chromatographed on silica gel with methanol / triethylamine (199: 1). 465 mg of the nonpolar diastereomer of N '- (1 H-indol-3-ylmethyl) -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1, 4-diamine were obtained (mp. 182-184 ° C.), from which the corresponding dihydrochloride was precipitated with chlorotrimethylsilane (443 μl) in 2-butanone / acetone (20 ml / 50 ml) (498 mg; mp. 164-168 ° C).
Beispiel 50: N'-(1 H-lndol-3-ylmethyl)-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, polareres DiastereomerExample 50: N '- (1 H-Indol-3-ylmethyl) -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1, 4-diamine dihydrochloride, more polar diastereomer
Wie für Beispiel 49 beschrieben wurden auch 360 mg des polareren Diastereomers von N'-(1 H-lndol-3-ylmethyl)-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin erhalten, aus denen mit Chlortrimethylsilan (328 μl) in 2-Butanon/Aceton (10 ml/25 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid gefällt wurde (435 mg; Smp. 185-188 °C).As described for Example 49, 360 mg of the more polar diastereomer of N '- (1 H-indol-3-ylmethyl) -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1, 4-diamine were also obtained, from which with chlorotrimethylsilane (328 μl) in 2-butanone / acetone (10 ml / 25 ml) the corresponding dihydrochloride was precipitated (435 mg; mp. 185-188 ° C.).
Beispiel 51 : N'-Benzo[b]thiophen-3-ylmethyl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin Dihydrochlorid, unpolareres DiastereomerExample 51: N'-Benzo [b] thiophene-3-ylmethyl-N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride, non-polar diastereomer
Benzothiophen-3-carbaldehyd (4,0 g, 24,6 mmol) wurde in einem Gemisch aus Pyridin (25 ml) und Ethanol (25 ml) gelöst. Unter Rühren wurde HydroxylaminBenzothiophene-3-carbaldehyde (4.0 g, 24.6 mmol) was dissolved in a mixture of pyridine (25 ml) and ethanol (25 ml). With stirring, hydroxylamine
Hydrochlorid (3,4 g, 49,2 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei RT gerührt und dann acht Stunden zum Rückfluß erhitzt. Es entstand eine rotbraune Lösung. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt und der Rückstand durch Destillation mit Ethanol (3 x 50 ml) von restlichem Pyridin befreit. Der ölige Rückstand wurde mit Wasser (50 ml) versetzt und über Nacht kräftig gerührt. Der vorliegende rosa Feststoff wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 4,3 g Benzothiophen-3-carbaldehyd Oxim erhalten (Smp. 87-89 °C).Hydrochloride (3.4 g, 49.2 mmol) added. The mixture was stirred at RT for 30 minutes and then refluxed for eight hours. A red-brown solution was created. For working up, the mixture was concentrated and the residue was freed from residual pyridine by distillation with ethanol (3 × 50 ml). The oily residue was with Water (50 ml) was added and the mixture was stirred vigorously overnight. The pink solid present was suction filtered, washed with water and dried in vacuo. 4.3 g of benzothiophene-3-carbaldehyde oxime were obtained (mp. 87-89 ° C.).
Benzothiophen-3-carbaldehyd Oxim (3,96 g, 22,3 mmol) wurde in Methanol (100 ml) und fünfmolarer Natronlauge (100 ml) gelöst und unter Argon portionsweise mit Devarda-Legierung (14,1 g) versetzt. Dabei kam es zu Erwärmung und Wasserstoffentwicklung. Es wurde 16 Stunden gerührt. Die Aufarbeitung erfolgte durch langsame Zugabe von Wasser (100 ml), wobei nochmals eine heftige Reaktion einsetzte. Die Mischung wurde über Celite filtriert, das Methanol imBenzothiophene-3-carbaldehyde oxime (3.96 g, 22.3 mmol) was dissolved in methanol (100 ml) and five molar sodium hydroxide solution (100 ml) and Devarda alloy (14.1 g) was added in portions under argon. This resulted in heating and hydrogen evolution. The mixture was stirred for 16 hours. The mixture was worked up by slowly adding water (100 ml), with a violent reaction again. The mixture was filtered through Celite, the methanol in
Vakuum entfernt und die zurückgebliebene wäßrige Phase mit Diethylether (3 x 50 ml) extrahiert. Nach dem Einengen der organischen Phase blieben 1 ,43 g C- Benzo[b]thiophen-3-yl-methylamin als grünes Öl zurück. Zu einer Lösung dieses Amins (1 ,3 g, 8 mmol) in 2-Butanon (5 ml) wurde 3,3 M ethanolische Salzsäure (3,6 ml, 12 mmol) gegeben, wobei 1 ,18 g C-Benzo[b]thiophen-3-yl-methylaminVacuum removed and the remaining aqueous phase extracted with diethyl ether (3 x 50 ml). After concentrating the organic phase, 1.43 g of C-benzo [b] thiophene-3-yl-methylamine remained as a green oil. 3.3 M ethanolic hydrochloric acid (3.6 ml, 12 mmol) was added to a solution of this amine (1.3 g, 8 mmol) in 2-butanone (5 ml), 1.18 g of C-benzo [b ] thiophen-3-yl-methylamine
Hydrochlorid als weißer kristalliner Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 254-256 °C ausfielen.Hydrochloride precipitated as a white crystalline solid with a melting point of 254-256 ° C.
449 mg C-Benzo[b]thiophen-3-yl-methylamin und 434 mg 4-Dimethylamino-4-phenyl- cyclohexanon wurden unter Argon in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) und 1 ,2- Dichlorethan (7 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (165 mg) und 825 mg Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und 41 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingeengt, der Rückstand mit einmolarer Salzsäure (20 ml) und mit Ether (2 x 20 ml) gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit einmolarer Natronlauge auf pH 8-9 gestellt und mit Ether (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet , filtriert und eingeengt. Das gelbe, kristalline Rohprodukt (787 mg) wurde zur chromatographischen Trennung in Methanol (7 ml) gelöst, wobei das unpolarere Diastereomer ausfiel. Es wurden 247 mg des unpolareren Diastereomers von N'- Benzo[b]thiophen-3-ylmethyl-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin als weißer Feststoff erhalten (Smp. 138-140 °C), aus dem mit 3,3 M ethanolischer Salzsäure (0,8 ml) in 2-Butanon (25 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid gefällt wurde (187 mg; Smp. 225-230 °C). Beispiel 52: N'-Benzo[b]thiophen-3-ylmethyl-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer449 mg of C-benzo [b] thiophene-3-yl-methylamine and 434 mg of 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone were dissolved under argon in dry tetrahydrofuran (20 ml) and 1,2-dichloroethane (7 ml). Glacial acetic acid (165 mg) and 825 mg sodium triacetoxyborohydride were added to this mixture and the mixture was stirred at RT for 41 hours. For working up, the reaction mixture was concentrated, the residue was washed with one-molar hydrochloric acid (20 ml) and with ether (2 × 20 ml). The aqueous phase was adjusted to pH 8-9 with one molar sodium hydroxide solution and extracted with ether (3 × 20 ml). The combined extracts were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The yellow, crystalline crude product (787 mg) was dissolved in methanol (7 ml) for chromatographic separation, the nonpolar diastereomer precipitating. 247 mg of the nonpolar diastereomer of N'-benzo [b] thiophene-3-ylmethyl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamine were obtained as a white solid (mp. 138-140 ° C. ), from which the corresponding dihydrochloride was precipitated with 3.3 M ethanolic hydrochloric acid (0.8 ml) in 2-butanone (25 ml) (187 mg; mp. 225-230 ° C). Example 52: N'-Benzo [b] thiophene-3-ylmethyl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride, more polar diastereomer
Wie für Beispiel 51 beschrieben wurde die methanolische Lösung des Rohprodukts mit Methanol an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 113 mg des polareren Diastereomers von N'-Benzo[b]thiophen-3-ylmethyl-N,N-dimethyl-1-phenyl- cyclohexan-1 ,4-diamin als farbloses Öl erhalten, aus dem mit 3,3 M ethanolischer Salzsäure (0,28 ml) in 2-Butanon (10 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid als weißer Feststoff gefällt wurde (120 mg; Smp. 252-254 °C).As described for Example 51, the methanolic solution of the crude product was chromatographed on silica gel using methanol. 113 mg of the more polar diastereomer of N'-benzo [b] thiophene-3-ylmethyl-N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexan-1, 4-diamine were obtained as a colorless oil, from which 3.3 M ethanolic hydrochloric acid (0.28 ml) in 2-butanone (10 ml) the corresponding dihydrochloride was precipitated as a white solid (120 mg; mp. 252-254 ° C).
Beispiel 53: N'-Anthracen-2-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Hydrochlorid, unpolareres DiastereomerExample 53: N'-Anthracen-2-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamine hydrochloride, non-polar diastereomer
386 mg 2-Aminoanthracen und 434 mg 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanon wurden unter Argon in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (20 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (2 mmol) und 600 mg Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingeengt, der Rückstand mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt und mit Ethylacetat (4 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet , filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat/Ethanol (1 : 1 ) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 132 mg des unpolareren Diastereomers von N'-Anthracen-2-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin als grüner Feststoff erhalten, aus dem mit 1 ,85 M ethanolischer Salzsäure (0,46 ml) in 2-Butanon (5 ml) das korrespondierende Hydrochlorid gefällt wurde (104 mg; Smp. 169-172 °C).386 mg of 2-aminoanthracene and 434 mg of 4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanone were dissolved in dry 1,2-dichloroethane (20 ml) under argon. Glacial acetic acid (2 mmol) and 600 mg of sodium triacetoxyborohydride were added to this mixture and the mixture was stirred at RT for 24 hours. For working up, the reaction mixture was concentrated, the residue was adjusted to pH 11 with five molar sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate (4 × 20 ml). The combined extracts were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was chromatographed on silica gel using ethyl acetate / ethanol (1: 1). 132 mg of the nonpolar diastereomer of N'-anthracen-2-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamine were obtained as a green solid, from which 1, 85 M ethanolic hydrochloric acid (0 , 46 ml) in 2-butanone (5 ml) the corresponding hydrochloride was precipitated (104 mg; mp 169-172 ° C).
Beispiel 54: N'-Benzo[b]thiophen-3-ylmethyl-1-benzyl-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4- diamin Dihydrochlorid, unpolareres DiastereomerExample 54: N'-Benzo [b] thiophene-3-ylmethyl-1-benzyl-N, N-dimethyl-cyclohexane-1, 4-diamine dihydrochloride, non-polar diastereomer
391 mg C-Benzo[b]thiophen-3-yl-methylamin und 554 mg 4-Benzyl-4-dimethylamino- cyclohexanon wurden unter Argon in trockenem Tetrahydrofuran (18 ml) und 1 ,2- Dichlorethan (6 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (144 mg) und 720 mg Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und 22 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingeengt, der Rückstand mit einmolarer Salzsäure (20 ml) aufgenommen und mit Ether (2 x 20 ml) gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit einmolarer Natronlauge auf pH 8-9 eingestellt und mit Ether391 mg of C-benzo [b] thiophene-3-yl-methylamine and 554 mg of 4-benzyl-4-dimethylamino-cyclohexanone were added under argon in dry tetrahydrofuran (18 ml) and 1, 2- Dichloroethane (6 ml) dissolved. Glacial acetic acid (144 mg) and 720 mg sodium triacetoxyborohydride were added to this mixture and the mixture was stirred at RT for 22 hours. For working up, the reaction mixture was concentrated, the residue was taken up in single-molar hydrochloric acid (20 ml) and washed with ether (2 × 20 ml). The aqueous phase was adjusted to pH 8-9 with one molar sodium hydroxide solution and with ether
(3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene hellgelbe Öl (904 mg) wurde mit Methanol an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 368 mg des unpolareren Diastereomers von N'-Benzo[b]thiophen-3-ylmethyl-1-benzyl-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin erhalten, aus dem mit 3,3 M ethanolischer Salzsäure (0,88 ml) in 2-Butanon (25 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid gefällt wurde (364 mg; Smp. 246-255 °C).(3 x 20 ml) extracted. The combined extracts were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The light yellow oil obtained (904 mg) was chromatographed on silica gel with methanol. 368 mg of the nonpolar diastereomer of N'-benzo [b] thiophene-3-ylmethyl-1-benzyl-N, N-dimethyl-cyclohexan-1, 4-diamine were obtained, from which with 3.3 M ethanolic hydrochloric acid ( 0.88 ml) in 2-butanone (25 ml) the corresponding dihydrochloride was precipitated (364 mg; mp. 246-255 ° C).
Beispiel 55: N'-Benzo[b]thiophen-3-ylmethyl-1-benzyl-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4- diamin Dihydrochlorid, polareres DiastereomerExample 55: N'-Benzo [b] thiophene-3-ylmethyl-1-benzyl-N, N-dimethyl-cyclohexane-1, 4-diamine dihydrochloride, more polar diastereomer
Wie für Beispiel 54 beschrieben wurden auch 347 mg des polareren Diastereomers von N'-Benzo[b]thiophen-3-ylmethyl-1-benzyl-N,N-dimethyl-cyclohexan-1 ,4-diamin erhalten, aus denen mit 3,3 M ethanolischer Salzsäure (0,83 ml) in 2-Butanon (25 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid gefällt wurde (418 mg; Smp. 242- 248 °C).As described for Example 54, 347 mg of the more polar diastereomer of N'-benzo [b] thiophene-3-ylmethyl-1-benzyl-N, N-dimethyl-cyclohexan-1, 4-diamine were also obtained, from which with 3, 3 M ethanolic hydrochloric acid (0.83 ml) in 2-butanone (25 ml) the corresponding dihydrochloride was precipitated (418 mg; mp. 242-248 ° C).
Beispiel 56: N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-naphthalin-2-yl-cyclohexan- 1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres DiastereomerExample 56: N '- [2- (1 H-Indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-naphthalen-2-yl-cyclohexane-1,4-diamine dihydrochloride, non-polar diastereomer
Aus Magnesium (2,05 g) und 2-Bromnaphthalin (17,7 g) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (65 ml) eine Grignard-Lösung bereitet. Diese Grignard-Lösung wurde noch eine Stunde bei Siedetemperatur nachgerührt. Danach wurde in trockenem Tetrahydrofuran (70 ml) gelöstes 8-Dimethylamino-1 ,4-dioxa- spiro[4.5]decan-8-carbonitril (9,0 g) bei RT zugetropft und über Nacht bei RT nachgerührt. Nach beendeter Reaktion wurde der Ansatz unter Eiskühlung mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gequencht, mit Diethylether (2 x 70 ml) extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Zur Aufreinigung wurde das Rohprodukt (24,2 g) in 2-Butanon (130 ml) gelöst und unter Eiskühlung mit Me3SiCI (14,8 ml) versetzt. Nach sechs Stunden wurde das ausgefallene Dimethyl-(8- naphthalen-2-yl-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-amin Dimethyl-(8-naphthalin-2-yl-1 ,4- dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-amin abgesaugt (weißer Feststoff; 6,09 g).A Grignard solution was prepared from magnesium (2.05 g) and 2-bromonaphthalene (17.7 g) in dry tetrahydrofuran (65 ml). This Grignard solution was stirred for a further hour at the boiling point. 8-Dimethylamino-1, 4-dioxaspiro [4.5] decane-8-carbonitrile (9.0 g) dissolved in dry tetrahydrofuran (70 ml) was then added dropwise at RT and the mixture was stirred at RT overnight. After the reaction had ended, the mixture was quenched with saturated ammonium chloride solution with ice cooling, extracted with diethyl ether (2 × 70 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. To purify it Crude product (24.2 g) dissolved in 2-butanone (130 ml) and Me 3 SiCl (14.8 ml) was added while cooling with ice. After six hours, the precipitated dimethyl- (8-naphthalene-2-yl-1,4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl) -amine dimethyl- (8-naphthalene-2-yl-1,4- aspirated dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl) amine (white solid; 6.09 g).
Dimethyl-(8-naphthalen-2-yl-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-amin Hydrochlorid (6,09 g) wurde in 7,5N Salzsäure gelöst, 32 Stunden bei RT gerührt und anschließend mit Diethylether (3 x 30 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde unter Eiskühlung mit 25-proz. Ammoniaklösung alkalisch gestellt und mit 1 ,2-Dichlorethan (3 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Es wurden 4,48 g 4-Dimethylamino-4-naphthalin-2-yl-cyclohexanon als weißer Feststoff erhalten (Smp. 81-83 °C).Dimethyl- (8-naphthalene-2-yl-1,4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl) amine hydrochloride (6.09 g) was dissolved in 7.5N hydrochloric acid, stirred at RT for 32 hours and then extracted with diethyl ether (3 x 30 ml). The aqueous phase was cooled with ice at 25 percent. Ammonia solution made alkaline and extracted with 1, 2-dichloroethane (3 x 30 ml). The combined extracts were dried with Na 2 SO 4 and concentrated. 4.48 g of 4-dimethylamino-4-naphthalin-2-yl-cyclohexanone were obtained as a white solid (mp. 81-83 ° C.).
Das Dihydrochlorid des unpolareren Diastereomers von N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]- N,N-dimethyl-1-naphthalin-2-yl-cyclohexan-1 ,4-diamin wurde analog zu den oben beschrieben Beispielen durch reduktive Aminierung von 4-Dimethylamino-4- naphthalin-2-yl-cyclohexanon mit Tryptamin erhalten.The dihydrochloride of the nonpolar diastereomer of N '- [2- (1 H-indol-3-yl) ethyl] - N, N-dimethyl-1-naphthalen-2-yl-cyclohexan-1, 4-diamine was analogous to the examples described above by reductive amination of 4-dimethylamino-4-naphthalin-2-yl-cyclohexanone with tryptamine.
Beispiel 57: N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin Dihydrochlorid, unpolareres DiastereomerExample 57: N '- [2- (1 H-Indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1, 4-diamine dihydrochloride, non-polar diastereomer
1 ,12 g Tryptamin und 1 ,52 g 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon wurden unter Argon in trockenem Tetrahydrofuran (12 ml) und 1 ,2-Dichlorethan (40 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (801 μl) und 1 ,92 g Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und vier Tage bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingeengt, der Rückstand mit Wasser (20 ml), zweimolarer Salzsäure (5 ml) und Ether (35 ml) aufgenommen. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, mit Ether (2 x 15 ml) gewaschen, mit Natronlauge auf pH 11 eingestellt und mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene beigebraune Rückstand (2,0 g) wurde mit Methanol, das 0,75 Vol.% Triethylamin enthielt, an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 553 mg des unpolareren Diastereomers von N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin erhalten (Smp. 175-178 °C), aus dem mit Chlortrimethylsilan in 2-Butanon/Aceton1, 12 g tryptamine and 1, 52 g 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone were dissolved under argon in dry tetrahydrofuran (12 ml) and 1, 2-dichloroethane (40 ml). Glacial acetic acid (801 μl) and 1.92 g of sodium triacetoxyborohydride were added to this mixture and the mixture was stirred at RT for four days. For working up, the reaction mixture was concentrated, the residue was taken up in water (20 ml), two-molar hydrochloric acid (5 ml) and ether (35 ml). The aqueous phase was separated, washed with ether (2 x 15 ml), adjusted to pH 11 with sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate (3 x 20 ml). The combined extracts were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The beige-brown residue obtained (2.0 g) was chromatographed on silica gel with methanol containing 0.75% by volume of triethylamine. 553 mg of the nonpolar diastereomer of N '- [2- (1 H-indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1, 4-diamine were obtained (Mp. 175-178 ° C), from which with chlorotrimethylsilane in 2-butanone / acetone
(20 ml/50 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid erhalten wurde (600 mg; Smp.(20 ml / 50 ml) the corresponding dihydrochloride was obtained (600 mg; mp.
216-218 °C).216-218 ° C).
Beispiel 58: N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin Dihydrochlorid, polareres DiastereomerExample 58: N '- [2- (1 H-Indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1, 4-diamine dihydrochloride, more polar diastereomer
Wie für Beispiel 57 beschrieben wurden auch 546 mg des polareren Diastereomers von N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin erhalten (Smp. 175-180 °C), aus denen mit Chlortrimethylsilan (573 μl) in 2- Butanon/Aceton (3 ml/30 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid erhalten wurde (520 mg; Smp. 223-229 °C).As described for Example 57, 546 mg of the more polar diastereomer of N '- [2- (1 H-indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1, 4-diamine were also used obtained (mp. 175-180 ° C), from which the corresponding dihydrochloride was obtained with chlorotrimethylsilane (573 μl) in 2-butanone / acetone (3 ml / 30 ml) (520 mg; mp. 223-229 ° C).
Beispiel 59: N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan- 1 ,4-diamin Dihydrochlorid, polareres DiastereomerExample 59: N '- [2- (1 H-Indol-3-yl) -1-methyl-ethyl] -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1,4-diamine dihydrochloride, more polar diastereomer
Wie für Beispiel 42 beschrieben wurden auch 546 mg des polareren Diastereomers von N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin erhalten (Smp. 50-55 °C), aus denen mit Chlortrimethylsilan (1 ,0 ml) in 2- Butanon (50 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid als hellrosa Feststoff erhalten wurde (1 ,1 g; Smp. 194-199 °C).As described for Example 42, 546 mg of the more polar diastereomer of N '- [2- (1 H-indol-3-yl) -1-methyl-ethyl] -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1 were also used , 4-diamine are obtained (mp. 50-55 ° C.), from which the corresponding dihydrochloride was obtained as a light pink solid with chlorotrimethylsilane (1.0 ml) in 2-butanone (50 ml) (1.1 g; mp 194 -199 ° C).
Beispiel 60: Methyl 2-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(1 H-indol-3-yl)- propionat Dihydrochlorid, unpolareres DiastereomerExample 60: Methyl 2- (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino) -3- (1 H-indol-3-yl) propionate dihydrochloride, non-polar diastereomer
L-Tryptophanmethylester (438 mg, 2 mmol) in 1 ,2-Dichlorethan (20 ml) wurde mit 4- Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (435 mg, 2 mmol), Eisessig (57 μl, 1 mmol) und geglühtem Natriumsulfat (2 g) versetzt. Nach zweistündigem Rühren bei RT wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (660 mg, 3 mmol) zugesetzt und weiter gerührt. Nach 3 Tagen wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand in Diethylether (20 ml) und 1 M NaOH (5 ml) suspendiert. Nach der Extraktion der wäßrigen Phase mit Diethylether und Ethylacetat (je 3 x 10 ml) wurden die vereinigten organischen Phasen im Scheidetrichter noch zweimal mit 1 M NaOH (5 ml) gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der viskose Rückstand (718 mg) wurde durch zweimalige Flashchromatographie [50 g Kieselgel, Eluent: Ethylacetat/Methanol (3 : 1) sowie Ethylacetat/MeOH (1 : 1 )] gereinigt und dabei die Diastereoisomeren getrennt. Es wurden 270 mg des unpolareren Diastereomers von Methyl 2-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(1 H-indol-3-yl)-propionat erhalten, aus dem mit Chlortrimethylsilan (244 μl) in 2-Butanon/Aceton (8 ml/4 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid als weißer Feststoff erhalten wurde (291 mg, Smp. 175-180 °C).L-tryptophan methyl ester (438 mg, 2 mmol) in 1,2-dichloroethane (20 ml) was treated with 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (435 mg, 2 mmol), glacial acetic acid (57 μl, 1 mmol) and annealed sodium sulfate (2 g) added. After stirring at RT for two hours, sodium triacetoxyborohydride (660 mg, 3 mmol) was added and stirring was continued. After 3 days the reaction mixture was concentrated and the residue suspended in diethyl ether (20 ml) and 1 M NaOH (5 ml). After extraction of the aqueous phase with diethyl ether and ethyl acetate (3 x 10 ml each), the combined organic phases in a separating funnel, washed twice more with 1 M NaOH (5 ml), dried and concentrated. The viscous residue (718 mg) was purified by flash chromatography twice [50 g of silica gel, eluent: ethyl acetate / methanol (3: 1) and ethyl acetate / MeOH (1: 1)] and the diastereoisomers were separated in the process. 270 mg of the nonpolar diastereomer of methyl 2- (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino) -3- (1 H-indol-3-yl) propionate were obtained, from which chlorotrimethylsilane (244 μl) in 2- Butanone / acetone (8 ml / 4 ml) the corresponding dihydrochloride was obtained as a white solid (291 mg, mp. 175-180 ° C).
Beispiel 61 : Methyl 2-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(1 H-indol-3-yl)- propionat Dihydrochlorid, polareres DiastereomerExample 61: Methyl 2- (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino) -3- (1 H-indol-3-yl) propionate dihydrochloride, more polar diastereomer
Wie für Beispiel 60 beschrieben wurden auch (140 mg, Smp. 60-65 °C) des polareren Diastereomers von Methyl 2-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)- 3-(1 H-indol-3-yl)-propionat erhalten, aus denen mit Chlortrimethylsilan (126 μl) in 2- Butanon/Aceton (7 ml/3 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid als weißer Feststoff erhalten wurde (129 mg; Smp. 180-185 °C).As described for Example 60, (140 mg, mp. 60-65 ° C.) of the more polar diastereomer of methyl 2- (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino) - 3- (1 H-indol-3-yl) -propionate obtained, from which the corresponding dihydrochloride was obtained as a white solid with chlorotrimethylsilane (126 μl) in 2-butanone / acetone (7 ml / 3 ml) (129 mg; mp 180-185 ° C.).
Beispiel 62: N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-1-naphthalin-2-yl- cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres DiastereomerExample 62: N '- [2- (1 H-Indol-3-yl) -1-methyl-ethyl] -N, N-dimethyl-1-naphthalen-2-yl-cyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride, nonpolar diastereomer
4-Dimethylamino-4-naphthalin-2-yl-cyclohexanon (534 mg) und DL-α-Methyl- tryptamin (348 mg) wurden unter Argon in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (20 ml) und 1 ,2-Dichlorethan (5 ml) gelöst. Es wurde Essigsäure (120 mg) hinzugefügt und nach einer Reaktionszeit von 15 Minuten mit Natriumtriacetoxyborhydrid (600 mg) versetzt. Nach 64 Stunden wurde das Reaktionsgemisch abgesaugt. Nach der Aufnahme des erhaltenen weißen Feststoffs in 1M Natronlauge (20 ml), Extraktion mit Diethylether (3 x 20 ml) und dem Einengen der getrockneten vereinigten Extrakte wurde ein öliger Rückstand (520 mg) erhalten. Die chromatographische Trennung des Gemisches erfolgte zunächst mit Methanol, wobei 295 mg (Smp. 68-70 °C) des unpolareren Diastereoisomers als weißer Feststoff erhalten wurden. Das unpolarere Diamin wurde in 2-Butanon (5 ml) gelöst und mit 3,3N ethanolischer Salzsäure (0,52 ml) versetzt, wobei ein öliger Feststoff ausfiel. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches und der Zugabe von Diethylether wurde das kristalline Dihydrochlorid des unpolareren Diastereomers von N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-1 -methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-1 -naphthalin-2-yl-cyclohexan-1 ,4- diamin erhalten (319 mg; Smp. 206-210 °C).4-Dimethylamino-4-naphthalin-2-yl-cyclohexanone (534 mg) and DL-α-methyl-tryptamine (348 mg) were treated under argon in a mixture of tetrahydrofuran (20 ml) and 1,2-dichloroethane (5 ml ) solved. Acetic acid (120 mg) was added and sodium triacetoxyborohydride (600 mg) was added after a reaction time of 15 minutes. After 64 hours, the reaction mixture was suctioned off. After the white solid obtained had been taken up in 1M sodium hydroxide solution (20 ml), extraction with diethyl ether (3 × 20 ml) and concentration of the dried combined extracts, an oily residue (520 mg) was obtained. The mixture was first chromatographically separated with methanol, giving 295 mg (mp. 68-70 ° C.) of the nonpolar diastereoisomer as a white solid. The less polar diamine was dissolved in 2-butanone (5 ml) and 3.3N ethanolic hydrochloric acid (0.52 ml) was added, giving an oily solid failed. After concentrating the reaction mixture and adding diethyl ether, the crystalline dihydrochloride of the more non-polar diastereomer of N '- [2- (1 H-indol-3-yl) -1-methyl-ethyl] -N, N-dimethyl-1 - naphthalin-2-yl-cyclohexan-1, 4-diamine obtained (319 mg; mp. 206-210 ° C).
Beispiel 63: N'-Benzo[1 ,3]dioxol-5-ylmethyl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin Dihydrochlorid, cis/trans-GemischExample 63: N'-Benzo [1, 3] dioxol-5-ylmethyl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride, cis / trans mixture
3,4-(Methylendioxy)benzylamin (250 μl) und 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (434 mg) wurden unter Ausschluß von Sauerstoff in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (10 ml) gelöst. Diesem Gemisch wurden Eisessig (2 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (600 mg) zugefügt. Anschließend wurde 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt, mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt, mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (4 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das erhaltene farblose Öl (795 mg) wurde in 2-Butanon (13 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (718 μl) das Dihydrochlorid von N'-Benzo[1 ,3]dioxol-5-ylmethyl-N,N-dimethyl-1- phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin als Gemisch der cis/trans-lsomere erhalten (weißer Feststoff; 790 mg; Smp. 128-131 °C).3,4- (methylenedioxy) benzylamine (250 ul) and 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (434 mg) were dissolved in dry 1,2-dichloroethane (10 ml) with the exclusion of oxygen. Glacial acetic acid (2 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (600 mg) were added to this mixture. The mixture was then stirred at RT for 24 hours. For working up, the mixture was concentrated, adjusted to pH 11 with 5M NaOH, diluted with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (4 × 20 ml). The combined organic extracts were dried with Na 2 SO 4 and concentrated. The colorless oil obtained (795 mg) was dissolved in 2-butanone (13 ml) and the dihydrochloride of N'-benzo [1, 3] dioxol-5-ylmethyl-N, N-dimethyl-1 with chlorotrimethylsilane (718 μl) - phenyl-cyclohexane-1, 4-diamine obtained as a mixture of the cis / trans isomers (white solid; 790 mg; mp. 128-131 ° C).
Beispiel 64: N'-[2-(6-Fluor-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan- 1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres DiastereomerExample 64: N '- [2- (6-Fluoro-1H-indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine dihydrochloride, non-polar diastereomer
Das 6-Fluortryptamin (410 mg) und 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (545 mg) wurden unter Argon in THF (18 ml) und 1 ,2-Dichlorethan (6 ml) gelöst und mit Essigsäure (138 mg) versetzt. Nach 15 Minuten wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (690 mg) und THF (5 ml) zugegeben. Nach 40 Stunden wurde eingeengt, der Rückstand in 1M Salzsäure (20 ml) aufgenommen und mit Ether (2 x 20 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit 1M Natronlauge (30 ml) alkalisch gestellt und mit Ether (3 x 30 ml) extrahiert. Dabei schied sich zwischen den Phasen ein weißer Feststoff (785 mg) ab, der abgetrennt wurde. Es handelte sich hierbei um ein Gemisch aus den beiden Diastereomeren, das auch beim Einengen der etherischen Phase auftrat. Gemeinsam wurden die Gemische (985 mg) mit Methanol/konz. Ammoniak (500 : 1) säulenchromatographisch getrennt. Das unpolarere Diastereoisomer wurde als weißes Feststoff (321 mg, Smp. 185-187 °C) erhalten, unter Erwärmen in Ethanol (20 ml) gelöst und mit 3,3N ethanolischer HCI (0,79 ml) versetzt. Nach Stunde Rühren bei RT wurde das weiße Dihydrochlorid des unpolareren Diamins von N'-[2-(6-Fluor-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-phenyl- cyclohexan-1 ,4-diamin erhalten (344 mg; Smp. 190-195 °C).The 6-fluortryptamine (410 mg) and 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (545 mg) were dissolved in THF (18 ml) and 1,2-dichloroethane (6 ml) under argon and acetic acid (138 mg) was added. After 15 minutes, sodium triacetoxyborohydride (690 mg) and THF (5 ml) were added. After 40 hours, the mixture was concentrated, the residue was taken up in 1M hydrochloric acid (20 ml) and extracted with ether (2 × 20 ml). The aqueous phase was made alkaline with 1M sodium hydroxide solution (30 ml) and extracted with ether (3 x 30 ml). A white solid (785 mg) separated out between the phases and was separated off. This was a mixture of the two diastereomers, which also occurred when the ethereal phase was concentrated. Together the mixtures (985 mg) with methanol / conc. Ammonia (500: 1) separated by column chromatography. The less polar Diastereoisomer was obtained as a white solid (321 mg, mp. 185-187 ° C.), dissolved with heating in ethanol (20 ml) and mixed with 3.3N ethanolic HCl (0.79 ml). After stirring for 1 hour at RT, the white dihydrochloride of the nonpolar diamine of N '- [2- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1 , 4-diamine obtained (344 mg; mp 190-195 ° C).
Beispiel 65: N'-[2-(6-Fluor-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan- 1 ,4-diamin Dihydrochlorid, polareres DiastereomerExample 65: N '- [2- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine dihydrochloride, more polar diastereomer
Wie für Beispiel 64 beschrieben wurden auch 305 mg des polareren Diastereomers von N'-[2-(6-Fluor-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin erhalten, aus denen in Ethanol (20 ml) mit 3,3N ethanolischer HCI (0,73 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid erhalten wurde (270 mg; Smp. 208-211 °C)As described for Example 64, 305 mg of the more polar diastereomer of N '- [2- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1 were also used , 4-diamine, from which the corresponding dihydrochloride was obtained in ethanol (20 ml) with 3.3N ethanolic HCl (0.73 ml) (270 mg; mp. 208-211 ° C.)
Beispiel 66: N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N,N'-trimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin Dihydrochlorid, unpolareres DiastereomerExample 66: N '- [2- (1H-Indol-3-yl) ethyl] -N, N, N'-trimethyl-1-phenylcyclohexane-1, 4-diamine dihydrochloride, non-polar diastereomer
Λ/-ω-Methyltryptamin ([2-(1 H-lndol-3-yl)ethyl]methylamin, 348 mg) wurde unter Argon in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (10 ml) gelöst. Nach Zugabe von 4-Dimethylamino-4- phenylcyclohexanon (435 mg) und Eisessig (114 μl) bildete sich ein voluminöserΛ / -ω-Methyltryptamine ([2- (1 H-indol-3-yl) ethyl] methylamine, 348 mg) was dissolved in dry 1,2-dichloroethane (10 ml) under argon. After adding 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (435 mg) and glacial acetic acid (114 μl), a voluminous one was formed
Niederschlag. Die Suspension wurde zwei Stunden bei RT gerührt, bevor Natriumtriacetoxyborhydrid (660 mg) zugesetzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde zwei Tage bei RT gerührt, zur Aufarbeitung eingeengt, der Rückstand in Wasser (15 ml) und Diethylether (20 ml) aufgelöst und die organische Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Diethylether (2 x 10 ml) extrahiert und mit 1 M NaOH auf pH 10 eingestellt. Dabei fiel ein weißer Feststoff aus, der abgesaugt, gewaschen und getrocknet wurde (174 mg, Smp. 208-210 °C, unpolareres Diastereoisomer). Die wäßrige Phase wurde mit 1M NaOH auf pH 11 gebracht und mit Ethylacetat (4 x 25 ml) extrahiert Die Extrakte wurden vereinigt, mit Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand (469 mg) wurde durch Flashchromatographie mit Methanol/Triethylamin (99:1 ) getrennt. Das so erhaltene unpolarere Diastereoisomer (172 mg) wurde in 2-Butanon/Aceton (15 ml/15 ml) warm gelöst und bei RT mit Chlortrimethylsilan (174 μl) das Hydrochlorid von N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N,N'- trimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin als weißer Feststoff gefällt (173 mg; Smp. 195-198 °C).Rainfall. The suspension was stirred at RT for two hours before sodium triacetoxyborohydride (660 mg) was added. The reaction mixture was stirred at RT for two days, concentrated for working up, the residue was dissolved in water (15 ml) and diethyl ether (20 ml) and the organic phase was separated off. The aqueous phase was extracted with diethyl ether (2 x 10 ml) and adjusted to pH 10 with 1 M NaOH. A white solid precipitated out, which was filtered off, washed and dried (174 mg, mp. 208-210 ° C, non-polar diastereoisomer). The aqueous phase was brought to pH 11 with 1M NaOH and extracted with ethyl acetate (4 × 25 ml). The extracts were combined, dried with Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The residue (469 mg) was separated by flash chromatography with methanol / triethylamine (99: 1). The nonpolar diastereoisomer (172 mg) thus obtained was dissolved warm in 2-butanone / acetone (15 ml / 15 ml) and the hydrochloride of N '- [2- (1 H-indole-3. At RT with chlorotrimethylsilane (174 μl) -yl) ethyl] -N, N, N ' Trimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1, 4-diamine precipitated as a white solid (173 mg; mp. 195-198 ° C).
Beispiel 67: N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N,N'-trimethyl-1 -phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin Dihydrochlorid, polareres DiastereomerExample 67: N '- [2- (1 H-indol-3-yl) ethyl] -N, N, N'-trimethyl-1-phenylcyclohexane-1, 4-diamine dihydrochloride, more polar diastereomer
Wie für Beispiel 66 beschrieben wurden auch 129 mg des polareren Diastereomers von N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N,N'-trimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin erhalten, die in der Wärme in 2-Butanon/Aceton (15 ml/3 ml) mit Chlortrimethylsilan (121 μl) in das korrespondierende Dihydrochlorid überführt wurden (weißer Feststoff; 141 mg; Smp. 198-206 °C).As described for Example 66, 129 mg of the more polar diastereomer of N '- [2- (1 H-indol-3-yl) ethyl] -N, N, N'-trimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1, Obtain 4-diamine, which were converted into the corresponding dihydrochloride (white solid; 141 mg; mp. 198-206 ° C) in 2-butanone / acetone (15 ml / 3 ml) with chlorotrimethylsilane (121 μl) while warm.
Beispiel 68: N,N-Dimethyl-N'-[2-(7-methyl-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-1 -phenyl-cyclohexan- 1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres DiastereomerExample 68: N, N-Dimethyl-N '- [2- (7-methyl-1H-indol-3-yl) ethyl] -1 -phenyl-cyclohexane-1,4-diamine dihydrochloride, non-polar diastereomer
7-Methyltryptamin (348 mg) und 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (435 mg) wurden unter Ausschluß von Sauerstoff in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (5 ml) und Tetrahydrofuran (15 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurde Eisessig (2 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (600 mg) hinzugefügt und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt, der Ansatz mit 1 M HCI (20 ml) und Diethylether (40 ml) versetzt, saure wäßrige Phase mit Diethylether (2 x 20 ml) extrahiert und mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Na2SO4 getrocknet, eingeengt und das erhaltene Rohprodukt mit EtOH/NH3 (500 : 1) an Kieselgel getrennt. Das unpolarere Diastereoisomer wurde (321 mg) als braunes öl gewonnen, in 2-Butanon (10 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (270 μl) in das Dihydrochlorid überführt (weißer Feststoff; 420 mg; Smp. 189- 191 °C).7-Methyltryptamine (348 mg) and 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (435 mg) were dissolved in dry 1,2-dichloroethane (5 ml) and tetrahydrofuran (15 ml) with exclusion of oxygen. Glacial acetic acid (2 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (600 mg) were added to this mixture and the mixture was stirred at RT for 24 hours. For working up, the mixture was concentrated, 1 M HCl (20 ml) and diethyl ether (40 ml) were added, the acidic aqueous phase was extracted with diethyl ether (2 × 20 ml) and the pH was adjusted to 11 using 5M NaOH. The alkaline phase was diluted with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (3 x 20 ml). The combined extracts were dried with Na 2 SO 4 , concentrated and the crude product obtained was separated on silica gel with EtOH / NH 3 (500: 1). The less polar diastereoisomer (321 mg) was obtained as a brown oil, dissolved in 2-butanone (10 ml) and converted into the dihydrochloride with chlorotrimethylsilane (270 μl) (white solid; 420 mg; mp. 189-191 ° C.).
Beispiel 69: N,N-Dimethyl-N'-[2-(7-methyl-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-1-phenyl-cyclohexan- 1 ,4-diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer Wie für Beispiel 68 beschrieben wurden auch 144 mg des polareren Diastereoisomer als braunes öl erhalten, in 2-Butanon (5 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (121 μl) in das korrespondierende Hydrochlorid überführt (weißer Feststoff; 146 mg; Smp. 244-246 °C).Example 69: N, N-Dimethyl-N '- [2- (7-methyl-1H-indol-3-yl) ethyl] -1-phenylcyclohexane-1,4-diamine dihydrochloride, more polar diastereomer As described for Example 68, 144 mg of the more polar diastereoisomer were also obtained as a brown oil, dissolved in 2-butanone (5 ml) and converted into the corresponding hydrochloride with chlorotrimethylsilane (121 μl) (white solid; 146 mg; mp 244-246 ° C).
Beispiel 70: N'-[2-(5-Fluor-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1 -phenyl-cyclohexan- 1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres DiastereomerExample 70: N '- [2- (5-Fluoro-1H-indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine dihydrochloride, non-polar diastereomer
Zu einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (12 ml) und 1 ,2-Dichlorethan (4 ml) wurden unter Argon zunächst das 2-(5-Fluor-1 H-indol-3-yl)ethylamin (282 mg) und 4- Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (343 mg) gegeben und mit Essigsäure (0,09 ml) versetzt. Nach 15 min wurde NaBH(OAc)3 (474 mg) hinzugefügt und 40 Stunden bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand mit 1 M Salzsäure (20 ml) aufgenommen und mit Ether (2 x 30 ml) extrahiert. Dabei schied sich ein weißer Niederschlag (191 mg) ab, der abgetrennt wurde.To a mixture of tetrahydrofuran (12 ml) and 1, 2-dichloroethane (4 ml), the 2- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) ethylamine (282 mg) and 4-dimethylamino- 4-phenylcyclohexanone (343 mg) was added and acetic acid (0.09 ml) was added. After 15 min, NaBH (OAc) 3 (474 mg) was added and the mixture was stirred at RT for 40 hours. The reaction mixture was concentrated, the residue was taken up in 1 M hydrochloric acid (20 ml) and extracted with ether (2 × 30 ml). A white precipitate (191 mg) separated out and was separated off.
Anschließend wurde die wäßrige Lösung mit 1 M NaOH (28 ml) alkalisch gestellt und mit Ether (2 x 30 ml) und Ethylacetat (2 x 30 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (468 mg) bestand genau wie der vorher abgetrennte Feststoff aus zwei Produkten. Sie wurden gemeinsam (459 mg) säulenchromatographisch mitThe aqueous solution was then made alkaline with 1 M NaOH (28 ml) and extracted with ether (2 x 30 ml) and ethyl acetate (2 x 30 ml). The combined organic extracts were dried over sodium sulfate and concentrated. The residue (468 mg), like the previously separated solid, consisted of two products. They were taken together (459 mg) by column chromatography
Methanol/Ammoniak (500 : 1 ) aufgereinigt. Das unpolarere Diastereoisomer wurde als weißer Feststoff (218 mg; Smp. 191-192 °C) erhalten, unter Erwärmen in Ethanol (15 ml) gelöst und mit 3,3N ethanolischer Salzsäure (0,47 ml, 1 ,56 mmol) versetzt. Als nach 90 min noch kein Feststoff ausgefallen war, wurde 2-Butanon (5 ml) zugegeben. Nach kurzer Zeit begann dann die Kristallisation des Hydrochlorids (184 mg; Smp. 230-237 °C).Methanol / ammonia (500: 1) purified. The less polar diastereoisomer was obtained as a white solid (218 mg; mp. 191-192 ° C.), dissolved in ethanol (15 ml) with heating and treated with 3.3N ethanolic hydrochloric acid (0.47 ml, 1.56 mmol). When no solid had precipitated after 90 minutes, 2-butanone (5 ml) was added. After a short time the crystallization of the hydrochloride (184 mg; mp. 230-237 ° C) then began.
Beispiel 71 : N'-[2-(5-Fluor-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan- 1 ,4-diamin Dihydrochlorid, polareres DiastereomerExample 71: N '- [2- (5-Fluoro-1H-indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine dihydrochloride, more polar diastereomer
Wie für Beispiel 70 beschrieben wurde auch das polarere Diastereoisomer (189 mg; Smp. 200-201 °C) erhalten, 159 mg davon in Ethanol (15 ml) und 2-Butanon (5 ml) gelöst und mit 3,3N ethanolischer Salzsäure (0,38 ml) in das Dihydrochlorid überführt (124 mg; Smp. 262-265 °C ). Beispiel 72: N'-Acenaphthen-5-ylmethyl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4- diamin Dihydrochlorid, unpolareres DiastereomerAs described for Example 70, the more polar diastereoisomer (189 mg; mp. 200-201 ° C) was obtained, 159 mg of which was dissolved in ethanol (15 ml) and 2-butanone (5 ml) and mixed with 3.3N ethanolic hydrochloric acid ( 0.38 ml) converted into the dihydrochloride (124 mg; mp. 262-265 ° C). Example 72: N'-Acenaphthen-5-ylmethyl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1, 4-diamine dihydrochloride, non-polar diastereomer
Acenaphthen-5-ylmethylamin (366 mg) und 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (434 mg) wurden unter Ausschluß von Sauerstoff in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (10 ml) gelöst. Diesem Gemisch wurden Eisessig (2 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (600 mg) zugefügt und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt und der Rückstand mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mitAcenaphthen-5-ylmethylamine (366 mg) and 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (434 mg) were dissolved in dry 1,2-dichloroethane (10 ml) with the exclusion of oxygen. Glacial acetic acid (2 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (600 mg) were added to this mixture and the mixture was stirred at RT for 24 hours. For working up, the mixture was concentrated and the residue was adjusted to pH 11 with 5M NaOH. The alkaline phase was diluted with water (10 ml) and with
Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Na2SO getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie mit Ethylacetat/EtOH (1 : 1 ) aufgereinigt. Das unpolarere Diastereoisomer wurde als farbloses öl erhalten (330 mg), in 2-Butanon (10 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (272 μl) in das korrespondierende Dihydrochlorid überführt (weißer Feststoff; 393 mg; Smp. 164-167 °C).Ethyl acetate (3 x 20 ml) extracted. The combined organic phases were dried with Na 2 SO 4 and concentrated. The crude product obtained was purified by chromatography with ethyl acetate / EtOH (1: 1). The less polar diastereoisomer was obtained as a colorless oil (330 mg), dissolved in 2-butanone (10 ml) and converted with chlorotrimethylsilane (272 μl) into the corresponding dihydrochloride (white solid; 393 mg; mp. 164-167 ° C).
Beispiel 73: N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-1-thiophen-2-yl- cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres DiastereomerExample 73: N '- [2- (1 H-indol-3-yl) -1-methyl-ethyl] -N, N-dimethyl-1-thiophene-2-yl-cyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride, nonpolar diastereomer
DL-α-Methyltryptamin (N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-1 -methylethyl]-N,N-dimethyl-1 -thiophen- 2-yl-cyclohexan-1 ,4-diamin, 348 mg) wurde unter Argon in trockenem 1 ,2-Dichlor- ethan (20 ml) gelöst. Nach Zugabe von 4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl- cyclohexanon (447 mg) und Eisessig (114 μl) bildete sich ein voluminöser Niederschlag. Die Suspension wurde eine Stunde bei RT gerührt. Dann wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (660 mg) zugesetzt und die Reaktionsmischung zwei Tage bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde mit 1 ,2-Dichlorethan (10 ml) und Wasser (15 ml) verdünnt, die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase nochmals mit 1 ,2-Dichlorethan (2 x 5 ml) extrahiert, mit 5M NaOH alkalisch gestellt und mit Ethylacetat (4 x 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet, eingeengt und durch Flashchromatographie (50 g Kieselgel 60, Eluent: Methanol/NEt3 (99 : 1 )) aufgereinigt. Das unpolarere Diastereoisomer (202 mg, Smp. 158-161 °C wurde in 2-Butanon (5 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (202 μl) in das korrespondierende Dihydrochlorid überführt (weißer Feststoff, 207 mg; Smp. 162-165 °C).DL-α-methyltryptamine (N '- [2- (1 H-indol-3-yl) -1-methylethyl] -N, N-dimethyl-1-thiophene-2-yl-cyclohexan-1, 4-diamine, 348 mg) was dissolved in dry 1,2-dichloroethane (20 ml) under argon. After the addition of 4-dimethylamino-4-thiophene-2-ylcyclohexanone (447 mg) and glacial acetic acid (114 μl), a voluminous precipitate formed. The suspension was stirred at RT for one hour. Then sodium triacetoxyborohydride (660 mg) was added and the reaction mixture was stirred at RT for two days. For working up, the mixture was diluted with 1, 2-dichloroethane (10 ml) and water (15 ml), the organic phase was separated off, the aqueous phase was extracted again with 1, 2-dichloroethane (2 × 5 ml), made alkaline with 5M NaOH and extracted with ethyl acetate (4 x 15 ml). The combined organic phases were dried, concentrated and purified by flash chromatography (50 g of silica gel 60, eluent: methanol / NEt 3 (99: 1)). The nonpolar diastereoisomer (202 mg, mp. 158-161 ° C was dissolved in 2-butanone (5 ml) and with Chlorotrimethylsilane (202 μl) converted to the corresponding dihydrochloride (white solid, 207 mg; mp 162-165 ° C).
Beispiel 74: N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-1-thiophen-2-yl- cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, cis/trans-GemischExample 74: N '- [2- (1 H-Indol-3-yl) -1-methyl-ethyl] -N, N-dimethyl-1-thiophene-2-yl-cyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride, cis / trans mixture
Wie für Beispiel 73 beschrieben wurde auch ein Gemisch der Diastereoisomeren isoliert (195 mg), in 2-Butanon (4 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (194 μl) in das korrespondierende Dihydrochlorid überführt (weißer Feststoff; 232 mg; polar/unpolar = 70 : 30).As described for Example 73, a mixture of the diastereoisomers was also isolated (195 mg), dissolved in 2-butanone (4 ml) and converted into the corresponding dihydrochloride with chlorotrimethylsilane (194 μl) (white solid; 232 mg; polar / nonpolar = 70 : 30).
Beispiel 75: N'-[2-(7-Benzyloxy-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1 -phenyl- cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres DiastereomerExample 75: N '- [2- (7-benzyloxy-1H-indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1, 4-diamine dihydrochloride, non-polar diastereomer
7-Benzyloxytryptamin (200 mg) wurde unter Argon in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (10 ml) und THF (10 ml) gelöst. Nach Zugabe von 4-Dimethylamino-4- phenylcyclohexanon (180 mg) und Eisessig (43 μl) wurde eine Stunde bei RT gerührt und dann mit Natriumtriacetoxyborhydrid (248 mg) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde drei Tage bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt, der Rückstand wurde in Wasser (15 ml), 2M HCI (2 ml) und Diethylether (20 ml) aufgelöst, die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase mit Diethylether (2 x 15 ml) gewaschen, mit 1M NaOH auf pH 11 gebracht und mit Ethylacetat (4 x 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat Extrakte wurden getrocknet, eingeengt und der erhaltene Rückstand (351 mg) durch Flashchromatographie (45 g Kieselgel 60, Eluent: MeOH/NEt3 (99 : 1 )) aufgereinigt. Das unpolarere Diastereoisomer (188 mg) in 2-Butanon/Aceton (6 ml/6 ml) warm gelöst und mit Chlortrimethylsilan (147 μ) in das korrespondierende Dihydrochlorid überführt (weißer Feststoff; 176 mg; Smp. 162-166 °C).7-Benzyloxytryptamine (200 mg) was dissolved in dry 1,2-dichloroethane (10 ml) and THF (10 ml) under argon. After adding 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (180 mg) and glacial acetic acid (43 μl), the mixture was stirred at RT for one hour and then sodium triacetoxyborohydride (248 mg) was added. The reaction mixture was stirred at RT for three days. For working up, the mixture was concentrated, the residue was dissolved in water (15 ml), 2M HCl (2 ml) and diethyl ether (20 ml), the organic phase was separated off, the aqueous phase was washed with diethyl ether (2 × 15 ml) and with 1M NaOH brought to pH 11 and extracted with ethyl acetate (4 x 10 ml). The combined ethyl acetate extracts were dried, concentrated and the residue obtained (351 mg) was purified by flash chromatography (45 g of silica gel 60, eluent: MeOH / NEt 3 (99: 1)). The nonpolar diastereoisomer (188 mg) was dissolved warm in 2-butanone / acetone (6 ml / 6 ml) and converted into the corresponding dihydrochloride with chlorotrimethylsilane (147 μ) (white solid; 176 mg; mp 162-166 ° C.).
Beispiel 76: N'-Cyclooctyl-N,N-dimethyl-1-thiophen-2-yl-cyclohexan-1 ,4-diaminExample 76: N'-Cyclooctyl-N, N-dimethyl-1-thiophene-2-yl-cyclohexan-1, 4-diamine
Dihydrochlorid, unpolareres DiastereomerDihydrochloride, non-polar diastereomer
4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (447 mg, 2 mmol) wurde unter Argon in 1 ,2- Dichlorethan (25 ml) gelöst und mit Cyclooctylamin (254 mg) und Essigsäure (120 mg) versetzt. Es wurde 15 min bei RT gerührt und dann Natriumtriacetoxyborhydrid (600 mg) zugegeben. Nach 48 Stunden bei RT wurde das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer eingeengt, der Rückstand mit 1 M Salzsäure (20 ml) aufgenommen und mit Diethylether (2 x 30 ml) gewaschen. Anschließend wurde die wäßrige Lösung mit 1 M NaOH (28 ml) alkalisch gestellt und mit Et2O (3 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand (586 mg) wurde chromatographisch mit Methanol/Ammoniak (500 : 1 ) aufgereinigt. Das unpolarere Produkt war ein farbloses Öl (280 mg) und wurde in 2-Butanon (20 ml) gelöst mit 3,3N ethanolischer Salzsäure (0,76 ml) in das korrespondierende Dihydrochlorid überführt (weißer Feststoff; 273 mg; Smp. 205-207 °C).4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (447 mg, 2 mmol) was dissolved in 1, 2-dichloroethane (25 ml) under argon and with cyclooctylamine (254 mg) and acetic acid (120 mg) was added. The mixture was stirred at RT for 15 min and then sodium triacetoxyborohydride (600 mg) was added. After 48 hours at RT, the reaction mixture was concentrated on a rotary evaporator, the residue was taken up in 1 M hydrochloric acid (20 ml) and washed with diethyl ether (2 × 30 ml). The aqueous solution was then made alkaline with 1 M NaOH (28 ml) and extracted with Et 2 O (3 × 30 ml). The combined organic extracts were dried over sodium sulfate and concentrated. The oily residue (586 mg) was purified by chromatography with methanol / ammonia (500: 1). The less polar product was a colorless oil (280 mg) and was dissolved in 2-butanone (20 ml) and converted with 3.3N ethanolic hydrochloric acid (0.76 ml) into the corresponding dihydrochloride (white solid; 273 mg; mp. 205- 207 ° C).
Beispiel 77: N'-Adamantan-2-yl-N,N-dimethyl-1 -thiophen-2-yl-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres DiastereomerExample 77: N'-Adamantan-2-yl-N, N-dimethyl-1-thiophene-2-yl-cyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride, non-polar diastereomer
In einem Gemisch aus THF (15 ml) und 1 ,2-Dichlorethan (5 ml) wurde 2-Adamantyl- amin (302 mg) und 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (446 mg) unter Argon gelöst. Nach 15 min wurde die Mischung mit Natriumtriacetoxyborhydrid (600 mg) versetzt und 45 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt, der Rückstandes in 1M HCI (20 ml) und Diethylether (40 ml) aufgenommen, die Phasen getrennt und die wäßrige Phase mit Diethylether (2 x 30 ml) gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit 5M Natronlauge alkalisch gestellt und mit Diethylether extrahiert (3 x 30 ml). Nach dem Einengen der vereinigten organischen Extrakte wurde das erhaltene Rohprodukt mit Methanol chromatographisch getrennt. Das unpolarere Diastereoisomer (286 mg) wurde in 2- Butanon (15 ml) gelöst und mit 3,3N ethanolischer Salzsäure (0,606 ml) in das korrespondierende Dihydrochlorid überführt (weißer Feststoff; 300 mg; Smp. 266 °C).2-Adamantylamine (302 mg) and 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (446 mg) were dissolved in argon in a mixture of THF (15 ml) and 1,2-dichloroethane (5 ml). After 15 min the mixture was mixed with sodium triacetoxyborohydride (600 mg) and stirred for 45 hours at room temperature. For working up, the mixture was concentrated, the residue was taken up in 1M HCl (20 ml) and diethyl ether (40 ml), the phases were separated and the aqueous phase was washed with diethyl ether (2 × 30 ml). The aqueous phase was made alkaline with 5M sodium hydroxide solution and extracted with diethyl ether (3 x 30 ml). After concentrating the combined organic extracts, the crude product obtained was separated by chromatography with methanol. The less polar diastereoisomer (286 mg) was dissolved in 2-butanone (15 ml) and converted into the corresponding dihydrochloride with 3.3N ethanolic hydrochloric acid (0.606 ml) (white solid; 300 mg; mp. 266 ° C.).
Beispiel 78: 3-[2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-ethyl]-1 H-indol-5-olExample 78: 3- [2- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylamino) ethyl] -1 H -indol-5-ol
Dihydrochlorid, unpolareres DiastereomerDihydrochloride, non-polar diastereomer
Serotonin (405 mg) wurde in 1 ,2-Dichlorethan/THF (5 ml/20 ml) gelöst, mit 4- Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (500 mg), Eisessig (131 μl) und geglühtem Natriumsulfat (2 g) versetzt. Nach einstündigem Rühren bei RT wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (759 mg) zugesetzt und weitere zwei Tage gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt, der Rückstand in Diethylether (15 ml), Wasser (10 ml) und 2M HCI (1 ml) suspendiert, weiterer Diethylether (20 ml) zugegeben und die organische Phase grob abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 1 M NaOH zunächst auf pH 9 gebracht und mit Ethylacetat (3 x 5 ml) extrahiert, dann auf pH 11 eingestellt und erneut mit Ethylacetat (5 x 10 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet, eingeengt und durch Flashchromatographie (Eluent: MeOH/NEt3 99,5 : 0,5) gereinigt. Es wurden 267 mg des unpolareren Diastereoisomers (Smp. 90-100 °C) isoliert, die, in Ethanol/2-Butanon (3 ml/15 ml) gelöst, mit 3.3M ethanolischer HCI (642 μl) in das korrespondierende Dihydrochlorid überführt wurden (weißer Feststoff; 304 mg; Smp. 215-217 °C).Serotonin (405 mg) was dissolved in 1,2-dichloroethane / THF (5 ml / 20 ml), with 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (500 mg), glacial acetic acid (131 μl) and annealed Sodium sulfate (2 g) was added. After stirring at RT for 1 hour, sodium triacetoxyborohydride (759 mg) was added and stirring was continued for a further two days. For working up, the mixture was concentrated, the residue was suspended in diethyl ether (15 ml), water (10 ml) and 2M HCl (1 ml), further diethyl ether (20 ml) was added and the organic phase was roughly separated. The aqueous phase was first brought to pH 9 with 1 M NaOH and extracted with ethyl acetate (3 × 5 ml), then adjusted to pH 11 and extracted again with ethyl acetate (5 × 10 ml). The organic extracts were dried, concentrated and purified by flash chromatography (eluent: MeOH / NEt 3 99.5: 0.5). 267 mg of the nonpolar diastereoisomer (mp. 90-100 ° C.) were isolated, which, dissolved in ethanol / 2-butanone (3 ml / 15 ml), were converted into the corresponding dihydrochloride using 3.3M ethanolic HCl (642 μl) (white solid; 304 mg; mp 215-217 ° C).
Beispiel 79: 3-[2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-ethyl]-1 H-indol-5-ol Dihydrochlorid, polareres DiastereomerExample 79: 3- [2- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexylamino) ethyl] -1 H -indol-5-ol dihydrochloride, more polar diastereomer
Wie für Beispiel 78 beschrieben wurden auch 124 mg des polareren Diastereoisomer (Smp. 185-187 °C) erhalten und, gelöst in Ethanol/2-Butanon (6 ml/15 ml), mit 3,3N ethanolischer HCI (298 μl) in das korrespondierende Dihydrochlorid überführt (weißer Feststoff; 123 mg; Smp. 230-233 °C).As described for Example 78, 124 mg of the more polar diastereoisomer (mp. 185-187 ° C.) were also obtained and, dissolved in ethanol / 2-butanone (6 ml / 15 ml), with 3.3N ethanolic HCl (298 μl) in the corresponding dihydrochloride is transferred (white solid; 123 mg; mp. 230-233 ° C).
Beispiel 80: N'-[2-(5-Methoxy-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1 -phenyl- cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres DiastereomerExample 80: N '- [2- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1, 4-diamine dihydrochloride, non-polar diastereomer
6-Methoxytryptamin (495 mg) wurde unter Argon in trockenem 1 ,2-Dichlorethan und THF (5 ml/15 ml) klar gelöst. Nach Zugabe von 4-Dimethylamino-4- phenylcyclohexanon (565 mg) und Eisessig (148 μl) wurde 2 h bei RT gerührt, bevor Natriumtriacetoxyborhydrid (858 mg) zugesetzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde zwei Tage bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurden dem Reaktionsgemisch Wasser (15 ml) und 5,5M HCI (1 ,5 ml) zugesetzt. Die Phasen wurden getrennt, die wäßrig Phase (pH 3) wurde mit Diethylether (3 10 ml) gewaschen, und dann mit 1 M NaOH auf pH 11 gebracht und mit Ethylacetat (5 x 15 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das verbliebene Rückstand (1 ,0 g; Smp. 129-153 °C) wurde durch Flashchromatographie (Eluent: MeOH/NEt3 99,25 : 0,75 aufgereinigt. Das unpolarere Diastereoisomer (550 mg, Smp. 164-169 °C) wurde sauber abgetrennt, in 2-Butanon/Aceton (15 ml/16 ml) warm gelöst und mit Chlortrimethylsilan (533 μl) in das korrespondierende Dihydrochlorid überführt (weißer Feststoff; 633 mg ; Smp. 165-175 °C).6-methoxytryptamine (495 mg) was clearly dissolved under argon in dry 1, 2-dichloroethane and THF (5 ml / 15 ml). After adding 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (565 mg) and glacial acetic acid (148 μl), the mixture was stirred at RT for 2 h before sodium triacetoxyborohydride (858 mg) was added. The reaction mixture was stirred at RT for two days. For working up, water (15 ml) and 5.5M HCl (1.5 ml) were added to the reaction mixture. The phases were separated, the aqueous phase (pH 3) was washed with diethyl ether (3 10 ml), then brought to pH 11 with 1 M NaOH and extracted with ethyl acetate (5 x 15 ml). The combined extracts were dried with Na 2 SO 4 and concentrated. The remaining residue (1.0 g; mp. 129-153 ° C) was by flash chromatography (eluent: MeOH / NEt 3 99.25: 0.75 purified. The nonpolar diastereoisomer (550 mg, mp. 164-169 ° C.) was separated off cleanly, dissolved warm in 2-butanone / acetone (15 ml / 16 ml) and converted into the corresponding dihydrochloride with chlorotrimethylsilane (533 μl) (white solid; 633 mg; mp 165-175 ° C).
Beispiel 81 : N'-[2-(5-Methoxy-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-phenyl- cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, polareres DiastereomerExample 81: N '- [2- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1, 4-diamine dihydrochloride, more polar diastereomer
Wie für Beispiel 80 beschrieben wurde auch das polarere Diastereoisomer (320 mg; Smp. 136-140 °C) erhalten, in 2-Butanon/Aceton (15 ml/3 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (310 μl) in das korrespondierende Dihydrochlorid überführt (weißer Feststoff; 362 mg; Smp. 206-210 °C).As described for example 80, the more polar diastereoisomer (320 mg; mp. 136-140 ° C.) was also obtained, dissolved in 2-butanone / acetone (15 ml / 3 ml) and converted into the corresponding dihydrochloride using chlorotrimethylsilane (310 μl) (white solid; 362 mg; mp 206-210 ° C).
Beispiel 82: N.N-Dimethyl-N'-^δ-methyl-I H-indol-S-y -ethylj-l-phenyl-cyclohexan- 1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres DiastereomerExample 82: N.N-Dimethyl-N '- ^ δ-methyl-I H -indol-S-y -ethylj-l-phenyl-cyclohexane-1,4-diamine dihydrochloride, non-polar diastereomer
5-Methyltryptamin (348 mg) und 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (435 mg) wurden unter Ausschluß von Sauerstoff in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (5 ml) und Tetrahydrofuran (15 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurde Eisessig (114μl) und Natriumtriacetoxyborhydrid (600 mg) hinzugefügt und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt, der Rückstand mit 1 M HCI (20 ml) und Diethylether (40 ml) aufgenommen, die Phasen getrennt, die wäßrige Phase mit Diethylether (2 x 20 ml) extrahiert und mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt. Die wäßrige Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Na2S04 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie mit MeOH/NH3 (500 : 1 ) aufgereinigt. Das unpolarere Diastereoisomer (braunes Öl, 379 mg) wurde in 2- Butanon (10 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (319 μl) versetzt in das korrespondierende Dihydrochlorid überführt (weißer Feststoff; 405 mg; Smp. 234- 236 °C).5-Methyltryptamine (348 mg) and 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (435 mg) were dissolved in dry 1,2-dichloroethane (5 ml) and tetrahydrofuran (15 ml) with the exclusion of oxygen. Glacial acetic acid (114 μl) and sodium triacetoxyborohydride (600 mg) were added to this mixture and the mixture was stirred at RT for 24 hours. For working up, the mixture was concentrated, the residue was taken up in 1 M HCl (20 ml) and diethyl ether (40 ml), the phases were separated, the aqueous phase was extracted with diethyl ether (2 × 20 ml) and adjusted to pH 11 with 5M NaOH. The aqueous phase was diluted with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (3 x 20 ml). The combined organic extracts were dried with Na 2 S0 4 and concentrated. The residue was purified by chromatography with MeOH / NH 3 (500: 1). The less polar diastereoisomer (brown oil, 379 mg) was dissolved in 2-butanone (10 ml) and chlorotrimethylsilane (319 μl) was added to the corresponding dihydrochloride (white solid; 405 mg; mp. 234-236 ° C).
Beispiel 83: N,N-Dimethyl-N'-[2-(5-methyl-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-1 -phenyl-cyclohexan- 1 ,4-diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer Wie für Beispiel 82 beschrieben wurde auch das polarere Diastereoisomer (266 mg) in 2-Butanon (10 ml) gelöst und mit Me3SiCI (224 μl, 1 ,76 mmol) in das korrespondierende Dihydrochlorid überführt (weißer Feststoff; 272 mg; Smp. 248- 250 °C).Example 83: N, N-Dimethyl-N '- [2- (5-methyl-1H-indol-3-yl) ethyl] -1-phenyl-cyclohexane-1,4-diamine dihydrochloride, more polar diastereomer As described for Example 82, the more polar diastereoisomer (266 mg) was also dissolved in 2-butanone (10 ml) and converted into the corresponding dihydrochloride with Me 3 SiCl (224 μl, 1.76 mmol) (white solid; 272 mg; mp . 248-250 ° C).
Beispiel 84: Dimethyl-[1-phenyl-4-(1 ,3,4,9-tetrahydro-b-carbolin-2-yl)-cyclohexyl]- amin DihydrochloridExample 84: Dimethyl- [1-phenyl-4- (1, 3,4,9-tetrahydro-b-carbolin-2-yl) cyclohexyl] amine dihydrochloride
2,3,4,9-Tetrahydro-1 H-ß-carbolin (345 mg) und 4-Dimethylamino-4-phenylcyclo- hexanon (435 mg) wurden unter Argon in einem Gemisch aus THF (10 ml) und 1 ,2- Dichlorethan (15 ml) gelöst und mit Essigsäure (120 mg, 2 mmol) versetzt. Nach 15 min wurde NaBH(OAc)3 (600 mg) hinzugefügt, 68 Stunden gerührt, die Reaktionsmischung eingeengt, der Rückstand in 1N Salzsäure (20 ml) aufgenommen und mit Ether (2 x 20 ml) gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde mit 1 M NaOH (30 ml) alkalisch gestellt und mit Ether (3 x 30 ml) extrahiert. Nach2,3,4,9-tetrahydro-1 H-ß-carboline (345 mg) and 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (435 mg) were added under argon in a mixture of THF (10 ml) and 1, 2 - Dissolved dichloroethane (15 ml) and mixed with acetic acid (120 mg, 2 mmol). After 15 min, NaBH (OAc) 3 (600 mg) was added, the mixture was stirred for 68 hours, the reaction mixture was concentrated, the residue was taken up in 1N hydrochloric acid (20 ml) and washed with ether (2 × 20 ml). The aqueous solution was made alkaline with 1 M NaOH (30 ml) and extracted with ether (3 x 30 ml). To
Trocknen und Einengen der vereinigten Extrakte wurde ein halbfestes Rohprodukt erhalten, das nach säulenchromatographischer Trennung mit Methanol/NH3 (500 : 3) das unpolarere Diastereoisomer (334 mg, Smp. 147-150 °C) lieferte, das in 2- Buatnon (20 ml) und Ethanol (10 ml) unter Erwärmen gelöst mit 3,3M ethanolischer Salzsäure (0,8 ml) in das korrespondierende Dihydrochlorid überführt wurde (335 mg; Smp. 264-269°C).Drying and concentration of the combined extracts gave a semi-solid crude product which, after separation by column chromatography with methanol / NH 3 (500: 3), gave the nonpolar diastereoisomer (334 mg, mp. 147-150 ° C), which was obtained in 2-buatnone (20 ml) and ethanol (10 ml) dissolved under heating with 3.3M ethanolic hydrochloric acid (0.8 ml) was converted into the corresponding dihydrochloride (335 mg; mp. 264-269 ° C).
Beispiel 85: N-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-N-[2-(4-fluor-phenyl)-ethyl]- acetamid Hydrochlorid, unpolareres DiastereomerExample 85: N- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl) -N- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] acetamide hydrochloride, non-polar diastereomer
4-(Fluorphenyl)ethylamin (1 ,15 g) und 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (1 ,8 g) wurden unter Ausschluß von Sauerstoff in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (20 ml) und Tetrahydrofuran (60 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurde Eisessig (8,28 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (2,48 g, 11 ,59 mmol) hinzugefügt und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt, der Ansatz mit 1 M HCI (20 ml) und Diethylether (40 ml) versetzt, die Phasen getrennt, die wäßrige Phase mit Diethylether (2 x 20 ml) extrahiert und mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt. Die wäßrige Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2S04 getrocknet, eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel mit Methanol aufgereinigt. Das unpolarere Diastereoisomer (531 mg, 1 ,55 mmol) wurde in wasserfreiem Pyridin (10 ml) gelöst und unter Rühren mit Acetanhydrid (1 ,59 g, 15,59 mmol) versetzt. Nach 24 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit einigen Eisstücken versetzt und am Rotationsverdampfer so weit wie möglich eingeengt. Der Rückstand wurde mit 1 M NaOH (20 ml) versetzt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 x 30 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte mit Na2SO getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Acetamid (545 mg) wurde in 2-Butanon (10 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (0,270 ml) in das korrespondierende Hydrochlorid überführt (weiße Feststoff; 302 mg; Smp. 196-201 °C).4- (fluorophenyl) ethylamine (1.15 g) and 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (1.8 g) were dissolved in dry 1,2-dichloroethane (20 ml) and tetrahydrofuran (60 ml) with the exclusion of oxygen. Glacial acetic acid (8.28 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (2.48 g, 11.59 mmol) were added to this mixture and the mixture was stirred at RT for 24 hours. For working up, the mixture was concentrated, 1 M HCl (20 ml) and diethyl ether (40 ml) were added, the phases were separated, the aqueous phase was extracted with diethyl ether (2 × 20 ml) and adjusted to pH 11 with 5N NaOH. The aqueous phase was diluted with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (3 x 20 ml). The combined organic extracts were dried over Na 2 S0 4 , concentrated and the residue purified by chromatography on silica gel with methanol. The less polar diastereoisomer (531 mg, 1.55 mmol) was dissolved in anhydrous pyridine (10 ml) and acetic anhydride (1.59 g, 15.59 mmol) was added with stirring. After 24 hours, the reaction mixture was mixed with a few pieces of ice and concentrated on the rotary evaporator as much as possible. 1M NaOH (20 ml) was added to the residue. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3 × 30 ml), the combined organic extracts dried with Na 2 SO 4 and concentrated. The acetamide (545 mg) obtained was dissolved in 2-butanone (10 ml) and converted into the corresponding hydrochloride with chlorotrimethylsilane (0.270 ml) (white solid; 302 mg; mp. 196-201 ° C.).
Beispiel 86: 2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(5-fluor-1 H-indol-3- yl)-propionsäure-methylester Dihydrochlorid, unpolareres DiastereomerExample 86: Methyl 2- (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino) -3- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) propionate dihydrochloride, non-polar diastereomer
rac-5-Fluortryptophan-methylester (1030 mg) in 1 ,2-Dichlorethan (ca. 40 ml) wurde unter Argon mit 4-Dimethylamino-4-phenylcyclo-hexanon (935 mg), Natriumsulfat (4 g) und Eisessig (245 μl, 4,4 mmol) versetzt. Nach einstündigem Rühren bei RT wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (1 ,4 g, 6,5 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei RT drei Tage gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt, der Rückstand in Ethylacetat (40 ml) und 1 N NaOH (35 ml) aufgenommen, die Phasen getrennt und die wäßrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat (je 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte getrocknet, eingeengt und der erhaltene Rückstand (1 ,73 g) durch Flashchromatographie (Eluent: MeOH/EtOAc 1 : 3) aufgereinigt. Das erhaltene unpolarere Diastereoisomer (911 mg, Smp. 55-62 °C) wurde 2-Butanon/Aceton (7 ml/1 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (174 μ) in das korrespondierende Dihydrochlorid überführt (beiger Feststoff; 135 mg; Smp. 172-182 °C).Rac-5-fluortryptophan methyl ester (1030 mg) in 1,2-dichloroethane (approx. 40 ml) was treated under argon with 4-dimethylamino-4-phenylcyclo-hexanone (935 mg), sodium sulfate (4 g) and glacial acetic acid (245 μl, 4.4 mmol) were added. After stirring at RT for 1 hour, sodium triacetoxyborohydride (1.4 g, 6.5 mmol) was added. The mixture was stirred at RT for three days. For working up, the mixture was concentrated, the residue was taken up in ethyl acetate (40 ml) and 1N NaOH (35 ml), the phases were separated and the aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate (10 ml each). The combined extracts were dried, concentrated and the residue obtained (1.73 g) was purified by flash chromatography (eluent: MeOH / EtOAc 1: 3). The nonpolar diastereoisomer obtained (911 mg, mp. 55-62 ° C.) was dissolved in 2-butanone / acetone (7 ml / 1 ml) and converted into the corresponding dihydrochloride with chlorotrimethylsilane (174 μ) (beige solid; 135 mg; mp 172-182 ° C).
Beispiel 87: N-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-N-(3-phenyl-propyl)-acetamid Hydrochlorid, unpolareres DiastereomerExample 87: N- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl) -N- (3-phenyl-propyl) -acetamide hydrochloride, non-polar diastereomer
3-Phenylpropylamin (676 mg) und 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (1 ,086 g) wurden unter Ausschluß von Sauerstoff in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (5 ml) und Tetrahydrofuran (15 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurde Eisessig (5 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (1 ,5 g, 7 mmol) hinzugefügt und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt und der Ansatz mit 1M HCI (20 ml) und Diethylether (40 ml) versetzt. Die wäßrige Phase wurde mit Diethylether (2 x 20 ml) gewaschen, abgetrennt, mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt, mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Na2SO getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel mit Methanol aufgereinigt. Es wurden 761 mg des unpolareren Diastereoisomer erhaltenen. 453 mg wurden in wasserfreiem Pyridin (10 ml) gelöst und unter Rühren mit Acetanhydrid (1 ,374 g) versetzt. Nach 24 Stunden Rühren bei RT wurde mit einigen Eisstücken versetzt und am Rotationsverdampfer so weit wie möglich eingeengt. Der Rückstand wurde mit 1 N NaOH (20 ml) versetzt und mit Ethylacetat (3 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2SO getrocknet und eingeengt. Das erhaltenen Acetamid (528 mg) in 2-Butanon (10 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (0,353 ml) in das korrespondierende Hydrochlorid überführt (weißer Feststoff; 282 mg; Smp. 206-211 °C).3-phenylpropylamine (676 mg) and 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (1, 086 g) were dissolved in dry 1, 2-dichloroethane (5 ml) and tetrahydrofuran (15 ml) with the exclusion of oxygen. Glacial acetic acid (5 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (1.5 g, 7 mmol) were added to this mixture and the mixture was stirred at RT for 24 hours touched. For working up, the mixture was concentrated and 1M HCl (20 ml) and diethyl ether (40 ml) were added to the mixture. The aqueous phase was washed with diethyl ether (2 x 20 ml), separated, adjusted to pH 11 with 5N NaOH, diluted with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (3 x 20 ml). The combined organic extracts were dried with Na 2 SO 4 and concentrated. The crude product obtained was purified by chromatography on silica gel with methanol. 761 mg of the less polar diastereoisomer were obtained. 453 mg were dissolved in anhydrous pyridine (10 ml) and acetic anhydride (1.374 g) was added with stirring. After stirring at RT for 24 hours, a few pieces of ice were added and the mixture was concentrated on the rotary evaporator as far as possible. The residue was mixed with 1N NaOH (20 ml) and extracted with ethyl acetate (3 x 30 ml). The combined organic extracts were dried over Na2SO4 and concentrated. The acetamide (528 mg) obtained was dissolved in 2-butanone (10 ml) and converted into the corresponding hydrochloride with chlorotrimethylsilane (0.353 ml) (white solid; 282 mg; mp. 206-211 ° C.).
Beispiel 88: 2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(6-fluor-1 H-indol-3- yl)-propionsäure-methylester Dihydrochlorid, unpolareres DiastereomerExample 88: Methyl 2- (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylamino) -3- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) propionate dihydrochloride, non-polar diastereomer
rac-6-Fluortryptophan-methylester (952 mg) in 1 ,2-Dichlorethan (ca. 30 ml) wurde unter Argon mit 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (877 mg), Natriumsulfat (2 g) und Eisessig (230 μl, 4 mmol) versetzt. Nach einstündigem Rühren bei RT wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (1 ,33 g, 6 mmol) zugesetzt und bei RT zwei Tage gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt, der Rückstand in Ethylacetat (30 ml) und 1 M NaOH (25 ml) gelöst, die klaren Phasen wurden im Scheidetrichter getrennt, die wäßrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat (je 10 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand (1 ,72 g) wurde durch Flashchromatographie (Eluent: MeOH/EtOAc 1 :2, dann MeOH/EtOAc 1 :1 und MeOH/NH3400:1 ). Das unpolarere Diastereoisomer (868 mg.) wurde zum Teil (261 mg) wurde in 2-Butanon (7 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (227 μl) das korrespondierende Dihydrochlorid gefällt (weißer Feststoff; 224 mg; Smp. 164-169 °C). Beispiel 89: N-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-2-(1 H-indol-3-yl)-acetamid Hydrochlorid, polareres Diastereomerrac-6-fluortryptophan methyl ester (952 mg) in 1,2-dichloroethane (approx. 30 ml) was treated under argon with 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (877 mg), sodium sulfate (2 g) and glacial acetic acid (230 μl, 4 mmol) was added. After stirring at RT for one hour, sodium triacetoxyborohydride (1.33 g, 6 mmol) was added and stirred at RT for two days. For working up, the mixture was concentrated, the residue was dissolved in ethyl acetate (30 ml) and 1 M NaOH (25 ml), the clear phases were separated in a separatory funnel, the aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate (10 ml each) and the combined extracts were dried and evaporated. The residue obtained (1.72 g) was purified by flash chromatography (eluent: MeOH / EtOAc 1: 2, then MeOH / EtOAc 1: 1 and MeOH / NH 3 400: 1). The nonpolar diastereoisomer (868 mg.) Was partially (261 mg) dissolved in 2-butanone (7 ml) and the corresponding dihydrochloride was precipitated with chlorotrimethylsilane (227 μl) (white solid; 224 mg; mp. 164-169 ° C. ). Example 89: N- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl) -2- (1H-indol-3-yl) acetamide hydrochloride, more polar diastereomer
4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (10 g) und Hydroxylamin-Hydrochlorid (4,8 g) wurden in absolutem Ethanol (120 ml) gelöst, die Lösung mit basischem4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (10 g) and hydroxylamine hydrochloride (4.8 g) were dissolved in absolute ethanol (120 ml), the solution with basic
Ionenaustauscher Amberlyst A 21 (30,7 g) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Ionenaustauscher wurde abfiltriert und mit Ethanol (3 x 50 ml) auf der Fritte gewaschen. Das Ethanol wurde im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (4 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Es wurden 11 g 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanon Oxim erhalten.Ion exchanger Amberlyst A 21 (30.7 g) was added and the mixture was stirred at RT overnight. The ion exchanger was filtered off and washed with ethanol (3 × 50 ml) on the frit. The ethanol was removed in vacuo, the residue was adjusted to pH 11 with 5M NaOH, diluted with water and extracted with ethyl acetate (4 × 30 ml). The combined extracts were dried with Na 2 SO 4 and concentrated. 11 g of 4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanone oxime were obtained.
4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanon Oxim (11 g) wurde in Methanol (200 ml) gelöst und mit 5M NaOH (200 ml) verdünnt. Zu diesem Gemisch wurde portions- weise Devarda-Legierung (30 g) gegeben. Die Reaktionstemperatur lag dabei zwischen 50-60 °C. 15 min nach beendeter Zugabe wurde mit Wasser (150 ml) verdünnt, Methanol i. Vak. abgezogen und die wäßrige Lösung mit Ether (5 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. N,N-Dimethyl-1-phenylcyclohexan-1 ,4-diamin wurde als gelbes öl erhalten (10,0 g).4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanone oxime (11 g) was dissolved in methanol (200 ml) and diluted with 5M NaOH (200 ml). Devarda alloy (30 g) was added in portions to this mixture. The reaction temperature was between 50-60 ° C. 15 min after the end of the addition, the mixture was diluted with water (150 ml), methanol i. Vak. drawn off and the aqueous solution extracted with ether (5 x 50 ml). The combined extracts were dried over Na 2 SO 4 and concentrated. N, N-Dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine was obtained as a yellow oil (10.0 g).
Zu einer Lösung von lndol-3-ylessigsäure (257 mg) in abs. THF (10 ml) wurde N- Methylmorpholin (235μl, 2,1 mmol) und 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1 ,3,5-triazin (371 mg, 2,11 mmol) gegeben. Anschließend wurde eine Stunde bei RT gerührt. Danach wurde dem Ansatz das polarere Diastereoisomer von N.N-Dimethyl-1- phenylcyclohexan-1 ,4-diamin (320 mg) zugesetzt und 12 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt, der Ansatz mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt, die Phasen getrennt, die wäßrige Phase mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Na2S04 getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Amid wurde durch Säulenchromatographie mit Ethylacetat/Ethanol (1 : 1) gereinigt und (120 mg), in 2- Butanon (3 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (61 μl) in das korrespondierende Hydrochlorid überführt (weißer Feststoff; 128 mg; Smp. 100-102 °C). Beispiel 90: 2-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexylamino)-3-(1 H-indol-3-yl)- propionsäure-methylester Dihydrochlorid, unpolareres DiastereomerTo a solution of indol-3-ylacetic acid (257 mg) in abs. THF (10 ml) was added to N-methylmorpholine (235 µl, 2.1 mmol) and 2-chloro-4,6-dimethoxy-1, 3,5-triazine (371 mg, 2.11 mmol). The mixture was then stirred at RT for one hour. The more polar diastereoisomer of NN-dimethyl-1-phenylcyclohexane-1,4-diamine (320 mg) was then added to the mixture and the mixture was stirred at RT for 12 hours. For working up, the mixture was concentrated, the mixture was adjusted to pH 11 with 5M NaOH, the phases were separated, the aqueous phase was diluted with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (3 × 20 ml). The combined organic extracts were dried with Na 2 S0 4 and concentrated. The amide obtained was purified by column chromatography with ethyl acetate / ethanol (1: 1) and (120 mg), dissolved in 2-butanone (3 ml) and converted into the corresponding hydrochloride with chlorotrimethylsilane (61 μl) (white solid; 128 mg; M.p. 100-102 ° C). Example 90: 2- (4-Dimethylamino-4-thiophene-2-yl-cyclohexylamino) -3- (1 H-indol-3-yl) methyl propionate dihydrochloride, non-polar diastereomer
Das Hydrochlorid von L-Tryptophan-methylesters (1 ,01 g) wurde mit 1 ,2- Dichlorethan (20 ml) und gesättigter NaHC03-Lösung (20 ml) 15 min kräftig gerührt und die wäßrige Phase sofort mit 1 ,2-Dichlorethan (2 x 20 ml) extrahiert. Nach dem Trocknen mit Na2SO wurde die organische Phase auf 40 ml eingeengt und unter Argon mit 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (893 mg, 4 mmol) versetzt. Zur klaren Lösung wurde Eisessig (0,228 ml, 4 mmol) und Na2S04 (2 g) hinzugefügt. Nach einer Reaktionszeit von 15 min wurde die Reaktionsmischung mit NaBH(OAc)3 (1 ,2 g) versetzt und 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung mit gesättigter NaHC03-Lösung (40 ml) versetzt und 15 min gerührt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nach dem Trocknen eingeengt, wobei ein hellbraunes Öl erhalten wurde. Die säulenchromatographische Aufreinigung erfolgte mit Ethylacetat und Methanol. Das unpolarere Diastereoisomer (918 mg; Smp. 108-112 °C) wurde 2-Butanon (15 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (0,4 ml) in das korrespondierende Dihydrochlorid überführt (weißer Feststoff; 326 mg; Smp. 197-202 °C).The hydrochloride of L-tryptophan methyl ester (1.01 g) was stirred vigorously with 1, 2-dichloroethane (20 ml) and saturated NaHC0 3 solution (20 ml) for 15 min and the aqueous phase immediately with 1, 2-dichloroethane (2 x 20 ml) extracted. After drying with Na 2 SO 4, the organic phase was concentrated to 40 ml and 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (893 mg, 4 mmol) was added under argon. Glacial acetic acid (0.228 ml, 4 mmol) and Na 2 SO 4 (2 g) were added to the clear solution. After a reaction time of 15 min, NaBH (OAc) 3 (1.2 g) was added to the reaction mixture and the mixture was stirred at room temperature for 4 days. For working up, saturated NaHC0 3 solution (40 ml) was added and the mixture was stirred for 15 min. The aqueous phase was extracted with dichloromethane (2 x 20 ml). The combined organic phases were concentrated after drying to give a light brown oil. The purification by column chromatography was carried out using ethyl acetate and methanol. The less polar diastereoisomer (918 mg; mp. 108-112 ° C) was dissolved in 2-butanone (15 ml) and converted with chlorotrimethylsilane (0.4 ml) into the corresponding dihydrochloride (white solid; 326 mg; mp. 197-202 ° C).
Beispiel 91 : N-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-2-(5-methoxy-1 H-indol-3-yl)- acetamid Hydrochlorid, unpolareres DiastereomerExample 91: N- (4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexyl) -2- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) acetamide hydrochloride, non-polar diastereomer
Zu einer Lösung von (5-Methoxy-1 H-indol-3-yl)essigsäure (364 mg) in abs. Methanol (20 ml) wurden das unpolarere Diastereoisomer von N,N-Dimethyl-1-phenyl-cyclo- hexan-1 ,4-diamin (387 mg) und 4-(4,6-Dimethoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)-4-methyl- morpholiniumchlorid (267 mg, 2,0 mmol) gegeben. Anschließend wurde 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt, der Ansatz mit Wasser (10 m) verdünnt, das Gemisch mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Nach Säulenchromatographie mit MeOH wurde das unpolarere Amid (154 mg; farbloses Öl) in 2-Butanon (5 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (72 μl) in das korrespondierende Hydrochlorid überführt (weißer Feststoff; 168 mg; Smp. 143-145 °C). Beispiel 92: N,N-Dimethyl-1-phenyl-N'-(2-pyridin-4-yl-ethyl)-cyclohexan-1 ,4-diamin TrihydrochloridTo a solution of (5-methoxy-1 H-indol-3-yl) acetic acid (364 mg) in abs. Methanol (20 ml) became the less polar diastereoisomer of N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexane-1, 4-diamine (387 mg) and 4- (4,6-dimethoxy-1, 3,5-triazine -2-yl) -4-methyl-morpholinium chloride (267 mg, 2.0 mmol) was added. The mixture was then stirred at RT for 24 hours. For working up, the mixture was concentrated, the mixture was diluted with water (10 m), the mixture was adjusted to pH 11 with 5M NaOH and extracted with ethyl acetate (3 × 20 ml). The combined organic extracts were dried over Na 2 SO 4 and evaporated. After column chromatography with MeOH, the less polar amide (154 mg; colorless oil) was dissolved in 2-butanone (5 ml) and converted into the corresponding hydrochloride with chlorotrimethylsilane (72 μl) (white solid; 168 mg; mp. 143-145 ° C) ). Example 92: N, N-Dimethyl-1-phenyl-N '- (2-pyridin-4-yl-ethyl) -cyclohexan-1, 4-diamine trihydrochloride
2-(Pyridin-4-yl)ethylamin (484 mg) und 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (434 mg) wurden unter Ausschluß von Sauerstoff in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (10 ml) gelöst. Diesem Gemisch wurden Eisessig (2 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (600 mg) zugefügt und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt und der Ansatz mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Na2SO4 getrocknet, eingeengt und durch Chromatographie mit MeOH gereinigt. Das erhaltene Rohprodukt (420 mg) in 2-Butanon (10 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (577 μl) in das Trihydrochlorid überführt (weißer Feststoff; 560 mg; Smp. 143-146 °C). Neben anderem zeigt diese Verbindung auch eine Affinität an den ORL1 -Rezeptor ausgedrückt als K-Wert in μM von 0,23.2- (Pyridin-4-yl) ethylamine (484 mg) and 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (434 mg) were dissolved in dry 1,2-dichloroethane (10 ml) with the exclusion of oxygen. Glacial acetic acid (2 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (600 mg) were added to this mixture and the mixture was stirred at RT for 24 hours. For working up, the mixture was concentrated and the mixture was adjusted to pH 11 with 5M NaOH. The alkaline phase was diluted with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (3 x 20 ml). The combined organic phases were dried with Na 2 SO 4 , concentrated and purified by chromatography with MeOH. The crude product obtained (420 mg) dissolved in 2-butanone (10 ml) and converted into the trihydrochloride with chlorotrimethylsilane (577 μl) (white solid; 560 mg; mp 143-146 ° C.). Among other things, this compound also shows an affinity for the ORL1 receptor expressed as a K value in μM of 0.23.
Beispiel 93: N,N-Dimethyl-1 -phenyl-N'-(2-pyridin-2-yl-ethyl)-cyclohexan-1 ,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres DiastereomerExample 93: N, N-Dimethyl-1-phenyl-N '- (2-pyridin-2-yl-ethyl) -cyclohexan-1, 4-diamine dihydrochloride, non-polar diastereomer
2-(Pyridin-2-yl)ethylamin (363 mg) und 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (434 mg) wurden unter Ausschluß von Sauerstoff in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (10 ml) gelöst. Diesem Gemisch wurde Eisessig (2 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (600 mg) zugefügt. Dann wurde 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt, der Rückstand mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt, mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (4 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2SO getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie mit MeOH gereinigt. Das unpolarere Diastereoisomer wurde als farbloses Öl mit einer Ausbeute von 210 mg (33 %) erhalten, in 2-Butanon (5 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (288 μl) in das korrespondierende Dihydrochlorid überführt (weißer Feststoff; 285 mg; 115-118 °C). Neben anderem zeigt diese Verbindung auch eine Affinität an den ORL1 -Rezeptor ausgedrückt als Ki-Wert in μM von 0,089. Im Tailflick der Maus war die Substanz bei Messung der antinociceptiven Wirkung prozentual zur Kontrollgruppe gemäß Beispiel 106 mit einer 100 (1 ) aktiv. Beispiel 94: Kalium (S)-2-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(1 H-indol- 3-yl)-propionat, unpolareres Diastereoisomer2- (Pyridin-2-yl) ethylamine (363 mg) and 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (434 mg) were dissolved in dry 1,2-dichloroethane (10 ml) with the exclusion of oxygen. Glacial acetic acid (2 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (600 mg) were added to this mixture. The mixture was then stirred at RT for 24 hours. For working up, the mixture was concentrated, the residue was adjusted to pH 11 with 5M NaOH, diluted with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (4 × 20 ml). The combined organic extracts were dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude product was purified by chromatography with MeOH. The less polar diastereoisomer was obtained as a colorless oil with a yield of 210 mg (33%), dissolved in 2-butanone (5 ml) and converted into the corresponding dihydrochloride with chlorotrimethylsilane (288 μl) (white solid; 285 mg; 115-118 ° C). Among other things, this compound also shows an affinity for the ORL1 receptor expressed as a Ki value in μM of 0.089. In the mouse tail flick, the substance was active with a 100 (1) percentage of the control group according to Example 106 when the antinociceptive effect was measured. Example 94: Potassium (S) -2- (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylamino) -3- (1 H-indol-3-yl) propionate, non-polar diastereoisomer
200 g 1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]decan-8-on wurden mit 200 ml Methanol, 1680 ml wäßriger Dimethylaminlösung (40 m%), 303 g Dimethylamin Hydrochlorid und 200 g Kaliumcyanid versetzt und für ca. 65 Stunden gerührt. Die erhaltene weiße Suspension wurde viermal mit je 800 ml Ether extrahiert, die vereinigten Extrakte eingeengt, der Rückstand in ca. 500 ml Dichlormethan aufgenommen und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 265 g 8-Dimethylamino-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8- carbonitril als weißer Feststoff erhalten.200 g of 1,4-dioxa-spiro [4.5] decan-8-one were mixed with 200 ml of methanol, 1680 ml of aqueous dimethylamine solution (40% by weight), 303 g of dimethylamine hydrochloride and 200 g of potassium cyanide and stirred for about 65 hours. The white suspension obtained was extracted four times with 800 ml of ether each time, the combined extracts were concentrated, the residue was taken up in about 500 ml of dichloromethane and the phases were separated. The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. 265 g of 8-dimethylamino-1,4-dioxa-spiro [4.5] decane-8-carbonitrile were obtained as a white solid.
50,0 g 8-Dimethylamino-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-carbonitril wurden in 400 ml Tetrahydrofuran p.a. gelöst, bei Eisbadkühlung unter Stickstoffatmosphäre 216 ml einer kommerziell erhältlichen zweimolaren Lösung von Phenylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran zugetropft und über Nacht unter Erwärmung auf Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Rühren bei Eisbadkühlung 200 ml eiskalter Ammoniumchloridlösung (20 m%) zugegeben und nach 30 Minuten die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit je 250 ml Ether extrahiert, die50.0 g of 8-dimethylamino-1,4-dioxa-spiro [4.5] decane-8-carbonitrile were dissolved in 400 ml of tetrahydrofuran p.a. dissolved, 216 ml of a commercially available two-molar solution of phenylmagnesium chloride in tetrahydrofuran was added dropwise while cooling in an ice bath under a nitrogen atmosphere and the mixture was stirred overnight with heating to room temperature. For working up, 200 ml of ice-cold ammonium chloride solution (20 m%) were added with stirring while cooling in an ice bath, and the phases were separated after 30 minutes. The aqueous phase was extracted twice with 250 ml of ether each time
Extrakte mit der organischen Phase vereinigt, mit 200 ml Wasser gefolgt von 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 60,0 g Dimethyl-(8-phenyl-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)- amin erhalten.Extracts combined with the organic phase, washed with 200 ml of water followed by 200 ml of saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. 60.0 g of dimethyl- (8-phenyl-1,4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl) amine were obtained.
165 ml Salzsäure (32 m%) wurden mit 100 ml Wasser verdünnt, in diese ca. sechsmolare Salzsäure 60,0 g Dimethyl-(8-phenyl-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-amin gegeben und 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit je 50 ml Diethylether gewaschen, mit 100 ml Natronlauge (32 m%) alkalisch gestellt (pH > 10) und dreimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 36,1 g 4- Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanon erhalten. Zur Freisetzung der Base wurde L-Tryptophanmethylester-hydrochlorid (509 mg) in 1 ,2-Dichlorethan (10 ml) suspendiert und mit konzentrierter wäßriger Ammoniak- Lösung (10 ml) 2 min kräftig gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde mit 1 ,2-Dichlorethan (2 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na2S04 getrocknet und am Rotationsverdampfer auf etwa 20 ml eingeengt. Die vorstehend bereitete getrocknete Lösung von Tryptophanmethylester (438 mg) in 1 ,2-Dichlorethan (ca. 20 ml) wurde mit 4-Dimethylaminio-4- phenylcyclohexanon (435 mg), Eisessig (57 μl) und geglühtem Natriumsulfat (2 g) versetzt. Nach zweistündigem Rühren bei RT wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (660 mg) zugesetzt und weiter gerührt. Nach drei Tagen wurde das Lösungsmittel i. Vak. entfernt und der Rückstand in Diethylether (20 ml) und 1 M NaOH (5 ml) suspendiert. Nach der Extraktion der wäßrigen Phase mit Ether und Ethylacetat (je 3 x 10 ml) wurden die vereinigten organischen Extrakte noch zweimal mit 1 M NaOH (5 ml) gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Der viskose Rückstand (718 mg wurde durch zweimalige Flash-Chromatographie (Kieselgel; Eluent: EtOAc/MeOH (3 : 1 ) sowie EtOAc/MeOH (1 : 1 )) gereinigt. Das unpolarere Diastereoisomer (385 mg) wurde in Ethanol gelöst, die klare Lösung mit 1,7M Kaliumhydroxidlösung (10,8 ml) versetzt und 20 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde Ethanol abdestilliert, der ölige Rückstand mit Wasser (20 ml) und Ethylacetat (30 ml) versetzt und bei RT 1 h kräftig gerührt. Während dieser Zeit bildete sich das Kaliumsalz als weißer Niederschlag zwischen den Phasen. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit Wasser (1 x 3 ml) und EtOAc (3 x 5 ml) gewaschen und anschließend getrocknet. Das unpolarere Diastereoisomer von Kalium (S)-2-(4-dimethylamino-4-phenyl- cyclohexylamino)-3-(1 H-indol-3-yl)-propionat wurde so als weißer Feststoff erhalten (309 mg, Smp. 190-196 °C).165 ml of hydrochloric acid (32% by weight) were diluted with 100 ml of water and 60.0 g of dimethyl- (8-phenyl-1,4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl) amine in this approximately six-molar hydrochloric acid given and stirred for 24 hours. The reaction mixture was washed three times with 50 ml of diethyl ether, made alkaline with 100 ml of sodium hydroxide solution (32 m%) (pH> 10) and extracted three times with 100 ml of dichloromethane. The extracts were combined, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. 36.1 g of 4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanone were obtained. To release the base, L-tryptophan methyl ester hydrochloride (509 mg) was suspended in 1,2-dichloroethane (10 ml) and stirred vigorously with concentrated aqueous ammonia solution (10 ml) for 2 min. The phases were separated and the aqueous phase was extracted with 1,2-dichloroethane (2 10 ml). The combined extracts were dried over Na 2 S0 4 and concentrated to about 20 ml on a rotary evaporator. 4-Dimethylaminio-4-phenylcyclohexanone (435 mg), glacial acetic acid (57 µl) and annealed sodium sulfate (2 g) were added to the dried solution of tryptophan methyl ester (438 mg) in 1,2-dichloroethane (approx. 20 ml) prepared above , After stirring at RT for two hours, sodium triacetoxyborohydride (660 mg) was added and stirring continued. After three days the solvent was i. Vak. removed and the residue suspended in diethyl ether (20 ml) and 1 M NaOH (5 ml). After extraction of the aqueous phase with ether and ethyl acetate (3 × 10 ml each), the combined organic extracts were washed twice more with 1 M NaOH (5 ml), then dried and evaporated. The viscous residue (718 mg was purified by flash chromatography twice (silica gel; eluent: EtOAc / MeOH (3: 1) and EtOAc / MeOH (1: 1)). The nonpolar diastereoisomer (385 mg) was dissolved in ethanol, which 1.7M potassium hydroxide solution (10.8 ml) was added to the clear solution and the mixture was stirred at RT for 20 hours, for working up ethanol was distilled off, the oily residue was mixed with water (20 ml) and ethyl acetate (30 ml) and stirred vigorously at RT for 1 h During this time, the potassium salt formed as a white precipitate between the phases. The solid was suction filtered, washed with water (1 x 3 ml) and EtOAc (3 x 5 ml) and then dried. The less polar diastereoisomer of potassium (S) - 2- (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylamino) -3- (1 H-indol-3-yl) propionate was thus obtained as a white solid (309 mg, mp. 190-196 ° C).
Beispiel 95: Kalium rac-2-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(5-fluor- 1 H-indol-3-yl)-propionat, unpolareres DiastereoisomerExample 95: Potassium rac-2- (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino) -3- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) propionate, non-polar diastereoisomer
rac-5-Fluortryptophanmethylester Hydrochlorid (1 ,12 g) wurde in 1 ,2-DichlorethanRac-5-fluortryptophan methyl ester hydrochloride (1, 12 g) was in 1, 2-dichloroethane
(30 ml) suspendiert und mit konzentrierter wäßriger Ammoniak-Lösung (30 ml) 5 min kräftig gerührt. Danach wurden die Phasen im Scheidetrichter getrennt. Die wäßrige Lösung wurde zweimal mit 1 ,2-Dichlorethan (je 15 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na2SO getrocknet, das Lösungsmittelvolumen am Rotationsverdampfer auf etwa 40 ml reduziert und die erhaltene Lösung des rac-5- Fluortryptophanmethylesters für die nachstehend beschriebene reduktive Aminierung eingesetzt. Die Lösung von rac-5-Fluortryptophanmethylester (1030 mg) in 1 ,2-Dichlorethan (ca. 40 ml) wurde unter Argon mit 4-Dimethylamino-4-phenyl- cyclohexanon (935 mg), Natriumsulfat (4 g) und Eisessig (245 μl) versetzt. Nach einstündigem Rühren bei RT wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (1 ,4 g) zugesetzt und das Gemisch bei RT drei Tage gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Ethylacetat (40 ml) und 1 M NaOH (35 ml) gelöst. Die klaren Phasen wurden im Scheidetrichter getrennt und die wäßrige Phase dreimal mit EtOAc (je 10 ml) gewaschen. Die vereinigten EtOAc-Phasen wurden dann getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt (1 ,73 g) wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel 60, Eluent: 1000 ml MeOH/EtOAc (1 : 3), 800 ml MeOH/EtOAc (1 : 1 ) und 1000 ml MeOH) getrennt. Das unpolarere Diastereoisomer (911 mg, Smp. 55-62 °C) wurde abgetrennt und 673 mg davon in Ethanol (60 ml) gelöst. Die klare Lösung wurde mit 1 ,7N Kaliumhydroxidlösung (18,1 ml) versetzt. Nach 20 Stunden Rühren bei RT wurde das Ethanol abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde mit Wasser (20 ml) und EtOAc (50 ml) versetzt und bei RT eine Stunde gerührt. Während dieser Zeit bildete sich das Kalium 2-(4-dimethylamino-4- phenyl-cyclohexylamino)-3-(5-fluor-1 H-indol-3-yl)-propionat als weißer Niederschlag zwischen den Phasen. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit EtOAc (3 x 5 ml) gewaschen und getrocknet (weißer Feststoff, 641 mg; Smp. 175-180 °C).(30 ml) suspended and stirred vigorously with concentrated aqueous ammonia solution (30 ml) for 5 min. The phases were then separated in the separating funnel. The aqueous solution was extracted twice with 1,2-dichloroethane (15 ml each). The combined extracts were dried over Na 2 SO 4 , the solvent volume on Rotary evaporator reduced to about 40 ml and the resulting solution of the rac-5-fluortryptophan methyl ester used for the reductive amination described below. The solution of rac-5-fluortryptophan methyl ester (1030 mg) in 1,2-dichloroethane (approx. 40 ml) was treated under argon with 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (935 mg), sodium sulfate (4 g) and glacial acetic acid ( 245 μl) added. After stirring at RT for one hour, sodium triacetoxyborohydride (1.4 g) was added and the mixture was stirred at RT for three days. For working up, the solvent was removed in vacuo and the residue was dissolved in ethyl acetate (40 ml) and 1 M NaOH (35 ml). The clear phases were separated in a separating funnel and the aqueous phase was washed three times with EtOAc (10 ml each). The combined EtOAc phases were then dried and evaporated. The crude product obtained (1.73 g) was separated by flash chromatography (silica gel 60, eluent: 1000 ml MeOH / EtOAc (1: 3), 800 ml MeOH / EtOAc (1: 1) and 1000 ml MeOH). The less polar diastereoisomer (911 mg, mp. 55-62 ° C) was separated and 673 mg of it was dissolved in ethanol (60 ml). 1.7 N potassium hydroxide solution (18.1 ml) was added to the clear solution. After stirring at RT for 20 hours, the ethanol was distilled off. Water (20 ml) and EtOAc (50 ml) were added to the oily residue and the mixture was stirred at RT for one hour. During this time, the potassium 2- (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino) -3- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) propionate formed as a white precipitate between the phases. The solid was suction filtered, washed with EtOAc (3 x 5 ml) and dried (white solid, 641 mg; mp 175-180 ° C).
Beispiel 96: Kalium rac-2-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(6-fluor- 1 H-indol-3-yl)-propionat, unpolareres DiastereoisomerExample 96: Potassium rac-2- (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino) -3- (6-fluoro-1 H -indol-3-yl) propionate, non-polar diastereoisomer
rac-6-Fluortryptophanmethylester Hydrochlorid (1 ,1 g) wurde in 1 ,2-Dichlorethan (30 ml) suspendiert und mit konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung (20 ml) 5 min kräftig gerührt. Danach wurden die Phasen im Scheidetrichter getrennt. Die wäßrige Lösung wurde zweimal mit 1 ,2-Dichlorethan (je 15 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na2SO getrocknet und das Lösungsmittelvolumen am Rotationsverdampfer auf etwa 30 ml reduziert. Die erhaltene Lösung des rac-6- Fluortryptophanmethylester wurde für die reduktive Aminierung eingesetzt. Die Lösung von rac-6-Fluortryptophanmethylester (952 mg) in 1 ,2-Dichlorethan (ca. 30 ml) wurde unter Argon mit 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (877 mg), Natriumsulfat (2 g) und Eisessig (230 μl) versetzt. Nach einstündigem Rühren bei RT wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (1 ,33 g) zugesetzt und bei RT zwei Tage gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Ethylacetat (30 ml) und 1 M NaOH (25 ml) gelöst. Die klaren Phasen wurden im Scheidetrichter getrennt und die wäßrige Phase dreimal mit EtOAc (je 10 ml) gewaschen. Die vereinigten EtOAc-Phasen wurden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (1 ,72 g) wurde durch Flashchromatographie (150 g Kieselgel 60, Eluent: 1000 ml MeOH/EtOAc 1 :2, 600 ml MeOH/EtOAc 1 :1 und 1500 ml MeOH/NH3400:1 ) getrennt. Das unpolarere Diastereoisomer (868 mg) wurde sauber abgetrennt und 613 mg davon in Ethanol (60 ml) gelöst. Die klare Lösung wurde mit 1 ,7N Kaliumhydroxidlösung (16,5 ml) versetzt. Nach 20 h Rühren bei RT wurde das Ethanol abdestilliert. , der ölige Rückstand mit Wasser (20 ml) und EtOAc (70 ml) versetzt und bei RT zwei Tage kräftig gerührt. Während dieser Zeit schied sich Kalium 2-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(6-fluor-1 H-indol-3-yl)- propionat als weißer Niederschlag zwischen den Phasen ab. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit EtOAc (3 x 5 ml) gewaschen und getrocknet (570 mg; Smp. 207- 212 °C).rac-6-fluortryptophan methyl ester hydrochloride (1.1 g) was suspended in 1,2-dichloroethane (30 ml) and stirred vigorously with concentrated aqueous ammonia solution (20 ml) for 5 min. The phases were then separated in the separating funnel. The aqueous solution was extracted twice with 1,2-dichloroethane (15 ml each). The combined extracts were dried over Na 2 SO 4 and the volume of solvent was reduced to about 30 ml on a rotary evaporator. The rac-6-fluortryptophan methyl ester solution obtained was used for the reductive amination. The solution of rac-6-fluortryptophan methyl ester (952 mg) in 1,2-dichloroethane (approx. 30 ml) was treated under argon with 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (877 mg), sodium sulfate (2 g) and glacial acetic acid (230 μl ) offset. After stirring at RT for one hour, sodium triacetoxyborohydride (1.33 g) was added and stirred at RT for two days. For working up, the solvent was removed in vacuo and the residue was dissolved in ethyl acetate (30 ml) and 1 M NaOH (25 ml). The clear phases were separated in a separating funnel and the aqueous phase was washed three times with EtOAc (10 ml each). The combined EtOAc phases were dried and concentrated. The residue (1.72 g) was separated by flash chromatography (150 g of silica gel 60, eluent: 1000 ml of MeOH / EtOAc 1: 2, 600 ml of MeOH / EtOAc 1: 1 and 1500 ml of MeOH / NH 3 400: 1). The less polar diastereoisomer (868 mg) was separated cleanly and 613 mg of it was dissolved in ethanol (60 ml). 1.7 N potassium hydroxide solution (16.5 ml) was added to the clear solution. After stirring at RT for 20 h, the ethanol was distilled off. , the oily residue is mixed with water (20 ml) and EtOAc (70 ml) and stirred vigorously at RT for two days. During this time, potassium 2- (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino) -3- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) propionate separated out as a white precipitate between the phases. The solid was filtered off with suction, washed with EtOAc (3 × 5 ml) and dried (570 mg; mp. 207-212 ° C.).
Beispiel 97: Kalium (S)-2-(4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexylamino)-3-(1 H- indol-3-yl)-propionat, unpolareres DiastereoisomerExample 97: Potassium (S) -2- (4-dimethylamino-4-thiophene-2-yl-cyclohexylamino) -3- (1 H-indol-3-yl) propionate, non-polar diastereoisomer
2-lodthiophen (22,9 g) wurde unter Argon in THF (80 ml) gelöst und innerhalb von 30 min bei 0 °C mit 2M Isopropylmagnesiumchlorid (35,7 ml) in THF versetzt. Nach einer Reaktionszeit von einer Stunde bei 3-5 °C wurde 8-Dimethylamino-1 ,4-dioxa- spiro[4.5]decan-8-carbonitril (10 g), gelöst in Tetrahydrofuran (20 ml), hinzugefügt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde gesättigte NH4CI-Lösung (85 ml) zugegeben, mit Diethylether extrahiert (3x100 ml), die vereinigten Extrakte mit Wasser (50 ml) und gesättigter NaCI-Lösung (50 ml) gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (21 ,3 g dunkelbraunes Öl) wurde in 2-Butanon (140 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (9,1 ml) in das Hydrochlorid von Dimethyl-(8-thiophen-2-yl-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8- yl)-amin überführt (weißer Feststoff; 8,74 g). Dimethyl-(8-thiophen-2-yl-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-amin Hydrochlorid (8,68 g) wurde in 7,5M Salzsäure (29 ml) gelöst , 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Diethylether extrahiert (2 x 50 ml). Die wäßrige Phase wurde unter Eiskühlung mit 5M Natronlauge alkalisch gestellt, mit Dichlormethan (3 x 50 ml) extrahiert, getrocknet und eingeengt. 4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl- cyclohexanon so als gelber Feststoff erhalten (5,66 g; Smp. 108-110 °C).2-Iodothiophene (22.9 g) was dissolved in THF (80 ml) under argon and 2M isopropyl magnesium chloride (35.7 ml) in THF was added within 30 min at 0 ° C. After a reaction time of one hour at 3-5 ° C., 8-dimethylamino-1,4-dioxaspiro [4.5] decane-8-carbonitrile (10 g), dissolved in tetrahydrofuran (20 ml), was added and the mixture was stirred for 20 hours Room temperature stirred. For working up, saturated NH 4 Cl solution (85 ml) was added, extracted with diethyl ether (3x100 ml), the combined extracts washed with water (50 ml) and saturated NaCl solution (50 ml), dried and concentrated. The crude product obtained (21.3 g of dark brown oil) was dissolved in 2-butanone (140 ml) and with chlorotrimethylsilane (9.1 ml) in the hydrochloride of dimethyl- (8-thiophene-2-yl-1,4-dioxa) -spiro [4.5] dec-8-yl) amine transferred (white solid; 8.74 g). Dimethyl- (8-thiophene-2-yl-1,4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl) amine hydrochloride (8.68 g) was dissolved in 7.5M hydrochloric acid (29 ml), 48 hours stirred at room temperature and then extracted with diethyl ether (2 x 50 ml). The aqueous phase was made alkaline with 5M sodium hydroxide solution while cooling with ice, extracted with dichloromethane (3 × 50 ml), dried and concentrated. 4-Dimethylamino-4-thiophen-2-ylcyclohexanone thus obtained as a yellow solid (5.66 g; mp. 108-110 ° C).
Das Hydrochlorid von L-Tryptophanmethylesters (1 ,01 g) wurde mit 1 ,2-Dichlorethan (20 ml) und gesättigter NaHC03-Lösung (20 ml) 15 min kräftig gerührt und die wäßrige Phase sofort mit 1 ,2-Dichlorethan (2 x 20 ml) extrahiert. Nach dem Trocknen mit Na2S04 wurde die organische Phase auf 40 ml eingeengt und unter Argon mit 4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexanon (893 mg) versetzt. Zur klaren Lösung wurde Eisessig (0,228 ml) und Na2S0 (2 g) hinzugefügt. Nach einer Reaktionszeit von 15 min wurde die Reaktionsmischung mit NaBH(OAc)3 (1 ,2 g) versetzt und vier Tage Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Mischung mit gesättigter NaHCO3-Lösung (40 ml) versetzt und 15 min gerührt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nach dem Trocknen eingeengt, wobei ein hellbraunes Öl erhalten wurde. Die säulenchromatographische Trennung des Rohprodukte erfolgte mit Ethylacetat und Methanol. 500 mg des erhaltenen unpolareren Diastereoisomers (918 mg; Smp. 108-112 °C) wurden in Ethanol (50 ml) gelöst. Nach der Zugabe von 1 ,7N KOH (13,8 ml, 23,5 mmol) trat eine leichte Trübung auf, die während der Hydrolyse verschwand. Nach einer Reaktionszeit von 2,5 Tagen wurde der Ansatz eingeengt, wobei sich ein öl abschied, das in Wasser (30 ml) löslich war. Nach der Zugabe von Ethylacetat (20 ml) wurde 30 min gerührt, wobei Kalium (S)-2-(4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexylamino)-3-(1 H-indol-3-yl)- propionat als weißer Feststoff ausfiel (291 mg).The hydrochloride of L-tryptophan methyl ester (1.01 g) was stirred vigorously with 1, 2-dichloroethane (20 ml) and saturated NaHC0 3 solution (20 ml) for 15 min and the aqueous phase immediately with 1, 2-dichloroethane (2 x 20 ml) extracted. After drying with Na 2 S0 4 , the organic phase was concentrated to 40 ml and 4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexanone (893 mg) was added under argon. Glacial acetic acid (0.228 ml) and Na 2 SO (2 g) were added to the clear solution. After a reaction time of 15 min, NaBH (OAc) 3 (1.2 g) was added to the reaction mixture and the mixture was stirred for four days at room temperature. For working up, the mixture was mixed with saturated NaHCO 3 solution (40 ml) and stirred for 15 min. The aqueous phase was extracted with dichloromethane (2 x 20 ml). The combined organic extracts were concentrated after drying to give a light brown oil. The crude products were separated by column chromatography using ethyl acetate and methanol. 500 mg of the nonpolar diastereoisomer obtained (918 mg; mp. 108-112 ° C.) were dissolved in ethanol (50 ml). After the addition of 1.7 N KOH (13.8 ml, 23.5 mmol), a slight turbidity appeared which disappeared during the hydrolysis. After a reaction time of 2.5 days, the mixture was concentrated, an oil separating out which was soluble in water (30 ml). After the addition of ethyl acetate (20 ml) the mixture was stirred for 30 min, during which potassium (S) -2- (4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexylamino) -3- (1 H-indol-3-yl) - Propionate precipitated out as a white solid (291 mg).
Beispiel 98: (S)-2-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexylamino)-3-(1 H-indol-Example 98: (S) -2- (4-Dimethylamino-4-thiophene-2-yl-cyclohexylamino) -3- (1 H-indole-
3-yl)-propionsäure Hydrochlorid, polareres Diastereoisomer3-yl) propionic acid hydrochloride, more polar diastereoisomer
Wie für Beispiel 97 beschrieben wurden auch 432 mg des polareren Diastereoisomers von 2-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexylamino)-3-(1 H- indol-3-yl)-propionsäuremethylester erhalten (Smp. 55-58 °C). 250 mg wurden in Ethanol (20 ml) und 1 ,7M KOH (6,9 ml) gelöst. Nach 2,5 Tagen wurde eingeengt, das verbleibende gelbe Öl in Wasser (20 ml) gelöst, mit Ethylacetat (2 x 20 ml) gewaschen und mit 5,5N HCI (2,72 ml) versetzt. Da kein Hydrochlorid ausfiel wurde die wäßrige Phase eingeengt und mit Ethanol (2 x 30 ml) ausgerührt. Das zurückbleibende KCI wurde abgetrennt und das Filtrat eingeengt. Dabei wurde nach Behandlung mit Ether (S)-2-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexylamino)-3- (1 H-indol-3-yl)-propionsäure Hydrochlorid als beigefarbener Feststoff erhalten (223 mg, Smp. 196-199 °C).As described for Example 97, 432 mg of the more polar diastereoisomer of 2- (4-dimethylamino-4-thiophene-2-yl-cyclohexylamino) -3- (1 H- Indol-3-yl) propionic acid methyl ester (mp. 55-58 ° C). 250 mg was dissolved in ethanol (20 ml) and 1.7M KOH (6.9 ml). After 2.5 days, the mixture was concentrated, the remaining yellow oil was dissolved in water (20 ml), washed with ethyl acetate (2 × 20 ml) and 5.5N HCl (2.72 ml) was added. Since no hydrochloride precipitated out, the aqueous phase was concentrated and stirred with ethanol (2 × 30 ml). The remaining KCI was separated off and the filtrate was concentrated. After treatment with ether (S) -2- (4-dimethylamino-4-thiophene-2-yl-cyclohexylamino) -3- (1 H-indol-3-yl) propionic acid, hydrochloride was obtained as a beige solid (223 mg , Mp 196-199 ° C).
Beispiel 99: (S)-2-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexylamino)-3-(1 H-indol- 3-yl)-propionsäure Hydrochlorid, polareres DiastereoisomerExample 99: (S) -2- (4-Dimethylamino-4-thiophene-2-yl-cyclohexylamino) -3- (1 H-indole-3-yl) propionic acid hydrochloride, more polar diastereoisomer
Das Hydrochlorid von L-Phenylalaninmethylesters (1 ,29 g) wurde mit 1 ,2- Dichlorethan (40 ml) und gesättigter NaHCO3-Lösung (40 ml) 15 min kräftig gerührt und die wäßrige Phase sofort mit 1 ,2-Dichlorethan (2 x 40 ml) extrahiert. Nach dem Trocknen mit Na2S0 wurde die organische Phase auf 40 ml eingeengt und unter Argon mit 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (1 ,3 g) versetzt. Zur klaren Lösung wurde Eisessig (0,345 ml) und Na2S0 (3 g) hinzugefügt. Nach einer Reaktionszeit von 15 min wurde die Reaktionsmischung mit NaBH(OAc)3 (1 ,8 g) versetzt und zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Mischung mit gesättigter NaHC03-Lösung (60 ml) versetzt und 15 min gerührt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 x 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nach dem Trocknen eingeengt, wobei ein hellbraunes öl erhalten wurde. Die chromatographische Trennung des Substanzgemisches an Kieselgel erfolgte mit Ethylacetat/Methanol (20 : 1 ). Der unpolarere Produkt (1 ,29 g) wurde beigefarbene Verbindung erhalten. 400 mg wurden in Ethanol (30 ml) und 1 ,7M KOH (12,4 ml) gelöst. Nach einem Tag das Reaktionsgemisch eingeengt, wobei sich ein Öl abschied, das sich in Wasser (20 ml) wieder auflöste. Die wäßrige Lösung wurde mit Ethylacetat (2 x 20 ml) gewaschen und mit 5,5N HCI (4,77 ml) versetzt. Da kein Hydrochlorid ausfiel, wurde die wäßrige Phase eingeengt und der Rückstand mit Ethanol (2 x 20 ml) ausgerührt. Das zurückbleibende KCI wurde abgetrennt und das Filtrat eingeengt. Dabei wurde (S)-2-(4-Dimethylamino-4- thiophen-2-yl-cyclohexylamino)-3-(1 H-indol-3-yl)-propionsäure Hydrochlorid erhalten (436 mg, Smp. 205-207 °C).The hydrochloride of L-phenylalanine methyl ester (1.29 g) was stirred vigorously with 1, 2-dichloroethane (40 ml) and saturated NaHCO 3 solution (40 ml) for 15 min and the aqueous phase immediately with 1, 2-dichloroethane (2nd x 40 ml) extracted. After drying with Na 2 S0, the organic phase was concentrated to 40 ml and 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (1.3 g) was added under argon. Glacial acetic acid (0.345 ml) and Na 2 S0 (3 g) were added to the clear solution. After a reaction time of 15 min, NaBH (OAc) 3 (1.8 g) was added to the reaction mixture and the mixture was stirred at room temperature for two days. For working up, the mixture was mixed with saturated NaHC0 3 solution (60 ml) and stirred for 15 min. The aqueous phase was extracted with dichloromethane (2 x 40 ml). The combined organic extracts were concentrated after drying to give a light brown oil. The mixture of substances was chromatographically separated on silica gel using ethyl acetate / methanol (20: 1). The less polar product (1.29 g) was obtained in beige compound. 400 mg was dissolved in ethanol (30 ml) and 1.7M KOH (12.4 ml). After one day, the reaction mixture was concentrated, an oil separating out, which redissolved in water (20 ml). The aqueous solution was washed with ethyl acetate (2 x 20 ml) and 5.5N HCl (4.77 ml) was added. Since no hydrochloride precipitated out, the aqueous phase was concentrated and the residue was stirred with ethanol (2 × 20 ml). The remaining KCI was separated off and the filtrate was concentrated. (S) -2- (4-dimethylamino-4- thiophene-2-yl-cyclohexylamino) -3- (1 H-indol-3-yl) propionic acid hydrochloride obtained (436 mg, mp. 205-207 ° C).
Beispiel 100: Kalium rac-2-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-4- phenyl-butyrat, unpolareres DiastereoisomerExample 100: Potassium rac-2- (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino) -4-phenyl-butyrate, non-polar diastereoisomer
Das Hydrochlorid von 2-Amino-4-phenylbuttersäuremethylester (1 ,37 g) wurde mit 1 ,2-Dichlorethan (30 ml) und gesättigter NaHCO3-Lösung (30 ml) 15 min kräftig gerührt und die wäßrige Phase sofort mit 1 ,2-Dichlorethan (2 x 30 ml) extrahiert. Nach dem Trocknen mit Na2SO4 wurde die organische Phase auf 40 ml eingeengt und unter Argon mit 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (1 ,3 g) versetzt. Zur klaren Lösung wurde Eisessig (0,345 ml) und Na2SO4 (3 g) hinzugefügt. Nach einer Reaktionszeit von 15 min wurde die Reaktionsmischung mit NaBH(OAc)3 (1 ,8 g) versetzt und vier Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Mischung mit gesättigter NaHCO3-Lösung (60 ml) versetzt und 15 min gerührt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nach dem Trocknen eingeengt, wobei ein Öl erhalten wurde. Die chromatographische Trennung des Substanzgemisches an Kieselgel erfolgte mit Ethylacetat Methanol (20 : 1 ). Das unpolarere Produkt wurde als beigefarbene Verbindung erhalten (1 ,34 g), von der 484 mg in Ethanol (25 ml) und 1.7M KOH (14,4 ml) gelöst wurden. Nach einer Reaktionszeit von drei Tagen wurde eingeengt, wobei sich ein Öl abschied, das in Wasser (20 ml) löslich war. Nach der Zugabe von Ethylacetat (20 ml) kristallisierte das Kalium 2-(4-dimethylamino-4- phenyl-cyclohexylamino)-4-phenyl-butyrat als weißer Feststoff aus (427 mg; Smp. 207-210 C°).The hydrochloride of 2-amino-4-phenylbutyric acid methyl ester (1.37 g) was stirred vigorously with 1, 2-dichloroethane (30 ml) and saturated NaHCO 3 solution (30 ml) for 15 min and the aqueous phase immediately with 1.2 -Dichloroethane (2 x 30 ml) extracted. After drying with Na 2 SO 4 , the organic phase was concentrated to 40 ml and 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (1.3 g) was added under argon. Glacial acetic acid (0.345 ml) and Na 2 SO 4 (3 g) were added to the clear solution. After a reaction time of 15 min, NaBH (OAc) 3 (1.8 g) was added to the reaction mixture and the mixture was stirred at room temperature for four days. For working up, the mixture was mixed with saturated NaHCO 3 solution (60 ml) and stirred for 15 min. The aqueous phase was extracted with dichloromethane (2 x 30 ml). The combined organic extracts were concentrated after drying to give an oil. The mixture of substances was chromatographically separated on silica gel using ethyl acetate / methanol (20: 1). The less polar product was obtained as a beige compound (1.34 g), of which 484 mg was dissolved in ethanol (25 ml) and 1.7M KOH (14.4 ml). After a reaction time of three days, the mixture was concentrated, giving off an oil which was soluble in water (20 ml). After the addition of ethyl acetate (20 ml), the potassium 2- (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino) -4-phenyl-butyrate crystallized out as a white solid (427 mg; mp. 207-210 ° C.).
Beispiel 101 : rac-2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-4-phenyl- buttersäure Hydrochlorid, polareres DiastereoisomerExample 101: rac-2- (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino) -4-phenyl-butyric acid hydrochloride, more polar diastereoisomer
Wie für Beispiel 100 beschrieben wurden auch 733 mg des polarerenAs described for Example 100, 733 mg of the more polar were also
Diastereoisomers von rac-2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-4-phenyl- buttersäuremethylester erhalten. 225 mg wurden in Ethanol (20 ml) und 1 ,7M KOH (6,7 ml) gelöst. Nach drei Tagen wurde eingeengt, das verbleibende Öl in Wasser (20 ml) gelöst, mit Ethylacetat (2 x 20 ml) gewaschen und mit 5,5N HCI (2,6 ml) versetzt. Da kein Hydrochlorid ausfiel wurde die wäßrige Phase eingeengt und mit Ethanol (2 x 30 ml) ausgerührt. Das zurückbleibende KCI wurde abgetrennt und das Filtrat eingeengt. Dabei wurde das polarere Diastereoisomer von rac-2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-4- phenyl-buttersäure Hydrochlorid (240 mg, Smp. 153-155 °C).Diastereoisomers of rac-2- (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino) -4-phenyl-butyric acid methyl ester obtained. 225 mg was dissolved in ethanol (20 ml) and 1.7M KOH (6.7 ml). After three days, the mixture was concentrated, the remaining oil was dissolved in water (20 ml), washed with ethyl acetate (2 × 20 ml) and 5.5N HCl (2.6 ml) was added. Since no hydrochloride precipitated out, the aqueous phase was concentrated and stirred with ethanol (2 × 30 ml). The remaining KCI was separated off and the filtrate was concentrated. The more polar diastereoisomer of rac-2- (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino) -4-phenyl-butyric acid became hydrochloride (240 mg, mp. 153-155 ° C).
Beispiel 102: (f?)-2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(1 H-indol- 3-yl)-propionsäure Hydrochlorid, unpolareres DiastereoisomerExample 102: (f?) - 2- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino) -3- (1 H-indol-3-yl) propionic acid hydrochloride, non-polar diastereoisomer
Das Hydrochlorid von D-Tryptophanmethylesters (1 ,49 g) wurde mit 1 ,2-Dichlorethan (40 ml) und gesättigter NaHC03-Lösung (40 ml) 15 min kräftig gerührt und die wäßrige Phase sofort mit 1 ,2-Dichlorethan (2 x 40 ml) extrahiert. Nach dem Trocknen mit Na2SO4 wurde die organische Phase auf 40 ml eingeengt und unter Argon mit 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (1 ,48 g) versetzt. Zur klaren Lösung wurden Eisessig (0,392 ml) und Na SO (3,4 g) hinzugefügt. Nach einer Reaktionszeit von 15 min wurde die Reaktionsmischung mit NaBH(OAc)3 (2,05 g) versetzt und zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Mischung mit gesättigter NaHCO3-Lösung (60 ml) versetzt und 15 min gerührt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 x 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nach dem Trocknen eingeengt, wobei ein hellbraunes Öl erhalten wurde. Die chromatographische Trennung des Substanzgemisches an Kieselgel erfolgte mit Ethylacetat/Methanol (1 ,5 : 1 ). Der unpolarere Produkt (1 ,64 g) wurde als beigefarbene Verbindung erhalten, von der 640 mg in Ethanol (30 ml) und 1 ,7N KOH (17,8 ml) gelöst wurden. Nach einer Reaktionszeit von zwei Tagen wurde eingeengt, wobei sich ein öl abschied, das in Wasser (20 ml) und Ethylacetat (20 ml) ungelöst zurückblieb. Die wäßrige Phase mit dem Öl wurde mit 5,5N HCI (6,9 ml) versetzt. Da kein Hydrochlorid ausfiel, wurde die wäßrige Phase eingeengt und der Rückstand mit Ethanol (2 x 20 ml) digeriert. Das zurückbleibende KCI wurde abgetrennt und das Filtrat eingeengt. Dabei wurde das Hydrochlorid des unpolareren Diastereoisomers von (r?)-2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(1 H- indol-3-yl)-propionsäure (383 mg, Smp. 181-195 °C). Beispiel 103: (R)-2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-phenyl- propionsäure Hydrochlorid, unpolareres DiastereoisomerThe hydrochloride of D-tryptophan methyl ester (1.49 g) was stirred vigorously with 1, 2-dichloroethane (40 ml) and saturated NaHC0 3 solution (40 ml) for 15 min and the aqueous phase immediately with 1, 2-dichloroethane (2 x 40 ml) extracted. After drying with Na 2 SO 4 , the organic phase was concentrated to 40 ml and 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (1.48 g) was added under argon. Glacial acetic acid (0.392 ml) and NaSO (3.4 g) were added to the clear solution. After a reaction time of 15 min, NaBH (OAc) 3 (2.05 g) was added to the reaction mixture and the mixture was stirred at room temperature for two days. For working up, the mixture was mixed with saturated NaHCO 3 solution (60 ml) and stirred for 15 min. The aqueous phase was extracted with dichloromethane (2 x 40 ml). The combined organic phases were concentrated after drying to give a light brown oil. The mixture of substances was chromatographically separated on silica gel using ethyl acetate / methanol (1.5: 1). The less polar product (1.64 g) was obtained as a beige compound, of which 640 mg was dissolved in ethanol (30 ml) and 1.7 N KOH (17.8 ml). After a reaction time of two days, the mixture was concentrated, giving off an oil which remained undissolved in water (20 ml) and ethyl acetate (20 ml). 5.5N HCl (6.9 ml) was added to the aqueous phase with the oil. Since no hydrochloride precipitated out, the aqueous phase was concentrated and the residue was digested with ethanol (2 × 20 ml). The remaining KCI was separated off and the filtrate was concentrated. The hydrochloride of the more polar diastereoisomer of (r?) - 2- (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino) -3- (1 H-indol-3-yl) propionic acid (383 mg, mp. 181-195 ° C). Example 103: (R) -2- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino) -3-phenyl-propionic acid hydrochloride, non-polar diastereoisomer
Das Hydrochlorid von D-Phenylalaninmethylesters (1 ,29 g) wurde mit 1 ,2- Dichlorethan (30 ml) und gesättigter NaHCO3-Lösung (30 ml) 20 min kräftig gerührt und die wäßrige Phase sofort mit 1 ,2-Dichlorethan (2 x 30 ml) extrahiert. Der nach dem Trocknen mit Na2SO4 und einengen erhaltene Rückstand (960 mg) wurde in 1 ,2-Dichlorethan (50 ml) gelöst und unter Argon mit 4-Dimethylamino-4-phenylcyclo- hexanon (1 ,16 g) versetzt. Zur klaren Lösung wurden Eisessig (0,295 ml) und Na2SO4 (2 g) hinzugefügt. Nach einer Reaktionszeit von 15 min wurde die Reaktionsmischung mit NaBH(OAc)3 (1 ,6 g) versetzt und zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zur des Ansatzes wurde die Mischung mit gesättigter NaHC03-Lösung (60 ml) versetzt und 15 min gerührt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 x 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nach dem Trocknen eingeengt, wobei ein hellbraunes Öl erhalten wurde. Die chromatographischeThe hydrochloride of D-phenylalanine methyl ester (1.29 g) was stirred vigorously with 1,2-dichloroethane (30 ml) and saturated NaHCO 3 solution (30 ml) for 20 min and the aqueous phase immediately with 1,2-dichloroethane (2nd x 30 ml) extracted. The residue obtained after drying with Na 2 SO 4 and concentrated (960 mg) was dissolved in 1,2-dichloroethane (50 ml) and 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (1.16 g) was added under argon. Glacial acetic acid (0.295 ml) and Na 2 SO 4 (2 g) were added to the clear solution. After a reaction time of 15 min, NaBH (OAc) 3 (1.6 g) was added to the reaction mixture and the mixture was stirred at room temperature for two days. The mixture was mixed with saturated NaHC0 3 solution (60 ml) and stirred for 15 min. The aqueous phase was extracted with dichloromethane (2 x 40 ml). The combined organic phases were concentrated after drying to give a light brown oil. The chromatographic
Trennung des Substanzgemisches an Kieselgel erfolgte mit Ethylacetat/Cyclohexan (2 : 1 ). 300 mg des hellgelben unpolareren Produkts (1 ,16 g; [α]20 D = -2,79, (c = 1 ,33 in Trichlormethan)) wurden in Ethanol (30 ml) und 1 ,7N KOH (9,3 ml) gelöst. Nach zwei Tagen bei Raumtemperatur wurde eingeengt. Dabei schied sich ein Öl ab, das sich in Wasser (20 ml) löste. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 x 20 ml) gewaschen und mit 5,5N HCI (3,6 ml, 20 mmol) versetzt. Da kein Hydrochlorid ausfiel, wurde die wäßrige Phase eingeengt und der Rückstand mit Ethanol (2 x 20 ml) digeriert. Das zurückbleibende KCI wurde abgetrennt und das Filtrat eingeengt. Dabei wurde das Hydrochlorid des unpolareren Säure von (R)-2-(4- Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-phenyl-propionsäure erhalten (230 mg; Smp. 211-217 °C).The mixture of substances on silica gel was separated using ethyl acetate / cyclohexane (2: 1). 300 mg of the light yellow, nonpolar product (1.16 g; [α] 20 D = -2.79, (c = 1.33 in trichloromethane)) were dissolved in ethanol (30 ml) and 1.7 N KOH (9.3 ml ) solved. After two days at room temperature, the mixture was concentrated. An oil separated out, which dissolved in water (20 ml). The aqueous phase was washed with ethyl acetate (2 x 20 ml) and 5.5N HCl (3.6 ml, 20 mmol) was added. Since no hydrochloride precipitated out, the aqueous phase was concentrated and the residue was digested with ethanol (2 × 20 ml). The remaining KCI was separated off and the filtrate was concentrated. The hydrochloride of the more non-polar acid was obtained from (R) -2- (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylamino) -3-phenylpropionic acid (230 mg; mp. 211-217 ° C).
Beispiel 104: rac-2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(3-hydroxy- phenyl)-propionsäure HydrochloridExample 104: rac-2- (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylamino) -3- (3-hydroxyphenyl) propionic acid hydrochloride
Das Hydrochlorid von 2-Amino-3-(3-hydroxyphenyl)propionsäuremethylesters (1 ,16 g) wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung (30 ml) 10 min gerührt. Anschließend wurde die Lösung am Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingeengt. Der feste weiße Rückstand wurde mit Ethanol (2 x 50 ml) jeweils 10 min kräftig gerührt, abgesaugt und die vereinigten Filtrate eingeengt. Der erhaltene 2-Amino-3-(3- hydroxyphenyl)propionsäuremethylesters wurde unter Argon in 1 ,2-Dichlorethan (50 ml) gelöst und mit 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (869 mg) versetzt. Zur klaren Lösung wurden Eisessig (0,23 ml) und Na2SO4 (2 g) hinzugefügt. Nach einer Reaktionszeit von 15 min wurde die Reaktionsmischung mit NaBH(OAc)3 (1 ,2 g) versetzt und zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Mischung mit gesättigter NaHCO3-Lösung (40 ml) versetzt und 15 min gerührt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nach dem Trocknen eingeengt, wobei ein Öl erhalten wurde. Die chromatographische Trennung des Substanzgemisches an Kieselgel erfolgte mit Ethylacetat/Methanol (15 : 1 ) und nochmals Chloroform/Methanol (20 : 1 ) durchgeführt. 219 mg des erhaltenen Rohprodukts (632 mg hellbraunes öl) wurden in Ethanol (22 ml) und 1 ,7N KOH (5,75 ml) gelöst. Nach einer Reaktionszeit von 44 Stunden wurde eingeengt. Dabei schied sich ein Öl ab, das sich in Wasser (20 ml) löste. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 x 20 ml) gewaschen und mit 5,5N HCI (2,12 ml) versetzt. Da kein Hydrochlorid ausfiel, wurde die wäßrige Phase eingeengt und der Rückstand mit Ethanol (2 x 20 ml) digeriert. Das zurückbleibende KCI wurde abgetrennt und das Filtrat eingeengt. Dabei wurde das Hydrochlorid von rac-2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(3-hydroxy-phenyl)- propionsäure erhalten (593 mg; Smp. 115-125 °C).The hydrochloride of methyl 2-amino-3- (3-hydroxyphenyl) propionate (1, 16 g) was stirred with saturated NaHCO 3 solution (30 ml) for 10 min. The solution was then evaporated to dryness on a rotary evaporator. The solid white residue was stirred vigorously for 10 min with ethanol (2 x 50 ml), suction filtered and the combined filtrates concentrated. The methyl 2-amino-3- (3-hydroxyphenyl) propionate obtained was dissolved in 1,2-dichloroethane (50 ml) under argon and 4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (869 mg) was added. Glacial acetic acid (0.23 ml) and Na 2 SO 4 (2 g) were added to the clear solution. After a reaction time of 15 min, NaBH (OAc) 3 (1.2 g) was added to the reaction mixture and the mixture was stirred at room temperature for two days. For working up, the mixture was mixed with saturated NaHCO 3 solution (40 ml) and stirred for 15 min. The aqueous phase was extracted with dichloromethane (2 x 20 ml). The combined organic phases were concentrated after drying to give an oil. The mixture of substances was chromatographically separated on silica gel using ethyl acetate / methanol (15: 1) and again chloroform / methanol (20: 1). 219 mg of the crude product obtained (632 mg of light brown oil) were dissolved in ethanol (22 ml) and 1.7N KOH (5.75 ml). After a reaction time of 44 hours, the mixture was concentrated. An oil separated out, which dissolved in water (20 ml). The aqueous phase was washed with ethyl acetate (2 x 20 ml) and 5.5N HCl (2.12 ml) was added. Since no hydrochloride precipitated out, the aqueous phase was concentrated and the residue was digested with ethanol (2 × 20 ml). The remaining KCI was separated off and the filtrate was concentrated. The hydrochloride of rac-2- (4-dimethylamino-4-phenylcyclohexylamino) -3- (3-hydroxyphenyl) propionic acid was obtained (593 mg; mp. 115-125 ° C).
Beispiel 105: N-(4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexyl)-N-[2-(1 H-indol-3- yl)-ethyl]-acetamid Dihydrochlorid, unpolareres DiastereomerExample 105: N- (4-Dimethylamino-4-pyridin-2-ylcyclohexyl) -N- [2- (1H-indol-3-yl) ethyl] acetamide dihydrochloride, non-polar diastereomer
200 g 1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]decan-8-on wurden mit 200 ml Methanol, 1680 ml wäßriger Dimethylaminlösung (40 m%), 303 g Dimethylamin Hydrochlorid und 200 g Kaliumcyanid versetzt und für ca. 65 Stunden gerührt. Die erhaltene weiße Suspension wurde viermal mit je 800 ml Ether extrahiert, die vereinigten Extrakte eingeengt, der Rückstand in ca. 500 ml Dichlormethan aufgenommen und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 265 g 8-Dimethylamino-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8- carbonitril als weißer Feststoff erhalten. Eine Lösung aus 4,5 g 8-Dimethylamino-1 ,4-dioxa-spiro[4.5]decane-8-carbonitril, 50 mg Cyclopentadienyl-cycloocta-1 ,5-diene-cobalt(l) [cpCo(cod)] und 100 ml Toluol wurde im Schutzgas-/Acetylengegenstrom in das Reaktionsgefäß überführt. Nach Sättigung mit Acetylen wurde die Reaktionslösung unter kräftigem Rühren bei einer Temperatur von 25°C über einen Zeitraum von 6 Stunden bestrahlt. Die Reaktion wurde durch Abschalten der Lampen und Luftzufuhr unterbrochen und die Reaktionslösung eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (5,47 g) wurde in einem Gemisch aus Wasser (8,7 ml) und konz. Salzsäure (15 ml) aufgenommen und über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde mit Diethylether (3 x 100 ml) gewaschen, die Phasen getrennt, die wäßrige Phase mit 32 massenprozentiger Natronlauge alkalisch gestellt, mit Dichlormethan extrahiert (3 x 100 ml), die vereinigten Extrakte getrocknet (Na2S04), filtriert und eingeengt. Es wurden 3,72 g 4- Dimethylamino-4-pyridin-2-ylcyclohexanon erhalten.200 g of 1,4-dioxa-spiro [4.5] decan-8-one were mixed with 200 ml of methanol, 1680 ml of aqueous dimethylamine solution (40% by weight), 303 g of dimethylamine hydrochloride and 200 g of potassium cyanide and stirred for about 65 hours. The white suspension obtained was extracted four times with 800 ml of ether each time, the combined extracts were concentrated, the residue was taken up in about 500 ml of dichloromethane and the phases were separated. The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. 265 g of 8-dimethylamino-1,4-dioxa-spiro [4.5] decane-8-carbonitrile were obtained as a white solid. A solution of 4.5 g of 8-dimethylamino-1,4-dioxa-spiro [4.5] decane-8-carbonitrile, 50 mg cyclopentadienyl-cycloocta-1,5-diene-cobalt (l) [cpCo (cod)] and 100 ml of toluene was transferred to the reaction vessel in a countercurrent flow of inert gas / acetylene. After saturation with acetylene, the reaction solution was irradiated with vigorous stirring at a temperature of 25 ° C. for a period of 6 hours. The reaction was stopped by switching off the lamps and air supply and the reaction solution was concentrated. The crude product obtained (5.47 g) was in a mixture of water (8.7 ml) and conc. Hydrochloric acid (15 ml) was added and the mixture was stirred at RT overnight. For working up, the mixture was washed with diethyl ether (3 x 100 ml), the phases were separated, the aqueous phase was made alkaline with 32% strength by mass sodium hydroxide solution, extracted with dichloromethane (3 x 100 ml), the combined extracts dried (Na 2 S0 4 ), filtered and concentrated. 3.72 g of 4-dimethylamino-4-pyridin-2-ylcyclohexanone were obtained.
Zu einer Lösung von 4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexanon (873 mg) und Tryptamin (640 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) und wasserfreiem 1 ,2- Dichlorethan (10 ml) wurde unter Argon Essigsäure (0,448 ml) hinzugefügt und 15 min gerührt. Nach der Zugabe von Natriumtriacetoxyborhydrid (1 ,2 g) wurde die Reaktionsmischung drei Tage unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Lösungsmittels im Vakuum entfernt, der Rückstandes in 1N Natronlauge (40 ml) und Diethylether (40 ml) aufgenommen, die Phasen getrennt, die wäßrige Phase mit Diethylether (2 x 30 ml) extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Methanol und Methanol/Ammoniak (100 : 1 ) aufgetrennt. Das unpolarere Diastereoisomer von N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N- dimethyl-1-pyridin-2-yl-cyclohexan-1 ,4-diamin wurde als weißer Feststoff erhalten (617 mg; Smp. 150-152 °C).To a solution of 4-dimethylamino-4-pyridin-2-ylcyclohexanone (873 mg) and tryptamine (640 mg) in dry tetrahydrofuran (40 ml) and anhydrous 1,2-dichloroethane (10 ml) was added under acetic acid acetic acid ( 0.448 ml) added and stirred for 15 min. After the addition of sodium triacetoxyborohydride (1.2 g), the reaction mixture was stirred for three days under argon at room temperature. For working up, the solvent was removed in vacuo, the residue was taken up in 1N sodium hydroxide solution (40 ml) and diethyl ether (40 ml), the phases were separated, the aqueous phase was extracted with diethyl ether (2 × 30 ml), the organic phases were combined, dried and concentrated. The crude product obtained was separated by column chromatography on silica gel with methanol and methanol / ammonia (100: 1). The less polar diastereoisomer of N '- [2- (1 H-indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-pyridin-2-yl-cyclohexan-1, 4-diamine was obtained as a white solid (617 mg; mp 150-152 ° C).
N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-pyridin-2-yl-cyclohexan-1 ,4-diamin (250 mg) wurde in trockenem Pyridin (5 ml) gelöst, mit Acetanhydrid (0,64 ml) versetzt und 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit etwas Eis versetzt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in 1 M Natronlauge (20 ml) und Ethylacetat (20 ml) aufgenommen und gerührt. Dabei blieb ein weißer Feststoff zurück, der abgesaugt werden konnte (86 mg). Die wäßrige Phase des Filtrats wurde mit Ethylacetat (2 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurde nach dem Trocknen eingeengt. Der so erhaltene Rückstand war identisch mit dem zuvor gewonnenen Feststoff. Beide Substanzen wurden vereinigt. Es wurden 219 mg N-(4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexyl)- N-[2-(1 H-indol-3-yl)-ethyl]-acetamid erhalten (Smp. 209-210 °C), von denen 195 mg unter leichtem Erwärmen auf 40 °C in 2-Butanon (25 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (0,303 ml) in das korrespondierende das Dihydrochlorid überführt wurden (weißer Feststoff; 219 mg; Smp. 244-247 °C).N '- [2- (1 H-Indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-pyridin-2-yl-cyclohexan-1, 4-diamine (250 mg) was dissolved in dry pyridine ( 5 ml), acetic anhydride (0.64 ml) was added and the mixture was stirred at room temperature for 22 hours. A little ice was added to the reaction mixture, which was then concentrated. The residue was taken up in 1 M sodium hydroxide solution (20 ml) and ethyl acetate (20 ml) and stirred. This left a white solid which could be suctioned off (86 mg). The watery Phase of the filtrate was extracted with ethyl acetate (2 x 20 ml). The combined organic extracts were concentrated after drying. The residue thus obtained was identical to the previously obtained solid. Both substances were combined. 219 mg of N- (4-dimethylamino-4-pyridin-2-ylcyclohexyl) - N- [2- (1H-indol-3-yl) ethyl] acetamide were obtained (mp. 209-210 ° C), of which 195 mg were dissolved in 2-butanone (25 ml) with gentle warming to 40 ° C. and converted with chlorotrimethylsilane (0.303 ml) into the corresponding dihydrochloride (white solid; 219 mg; mp. 244-247 °) C).
Beispiel 106: N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-pyridin-2-yl- cyclohexan-1 ,4-diamin Trihydrochlorid, unpolareres DiastereomerExample 106: N '- [2- (1 H-Indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-pyridin-2-yl-cyclohexan-1, 4-diamine trihydrochloride, non-polar diastereomer
Das nach Beispiel 105 erhaltene N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-pyridin-2- yl-cyclohexan-1 ,4-diamin (342 mg) wurde in 2-Butanon (20 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (0,59 ml) in das korrespondierende Trihydrochlorid überführt (beigefarbener Feststoff; 408 mg).The N '- [2- (1 H-indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-pyridin-2-yl-cyclohexan-1, 4-diamine (342 mg) obtained according to Example 105 was dissolved in 2-butanone (20 ml) and converted with chlorotrimethylsilane (0.59 ml) into the corresponding trihydrochloride (beige solid; 408 mg).
Beispiel 107: N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-pyridin-2-yl- cyclohexan-1 ,4-diamin Trihydrochlorid, polareres DiastereoisomerExample 107: N '- [2- (1 H-Indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-pyridin-2-yl-cyclohexan-1, 4-diamine trihydrochloride, more polar diastereoisomer
Wie für Beispiel 105 beschrieben wurden auch 171 mg der polareren Diastereoisomers von N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-pyridin-2-yl- cyclohexan-1 ,4-diamin erhalten, in 2-Butanon (20 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (0,297 ml) in das korrespondierende Trihydrochlorid überführt (171 mg beiger Feststoff, Smp. 225-230 °C).As described for Example 105, 171 mg of the more polar diastereoisomers of N '- [2- (1 H-indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-pyridin-2-yl-cyclohexan-1 were also used , 4-diamine obtained, dissolved in 2-butanone (20 ml) and converted with chlorotrimethylsilane (0.297 ml) into the corresponding trihydrochloride (171 mg beige solid, mp. 225-230 ° C).
Beispiel 108: N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-pyridin-2-yl- cyclohexan-1 ,4-diamin Trihydrochlorid, unpolareres DiastereoisomerExample 108: N '- [2- (1 H-Indol-3-yl) ethyl] -N, N-dimethyl-1-pyridin-2-yl-cyclohexan-1, 4-diamine trihydrochloride, non-polar diastereoisomer
Das Hydrochlorid von L-Tryptophanmethylesters (1 ,01 g) wurde mit 1 ,2-Dichlorethan (20 ml) und gesättigter NaHCO3-Lösung (20 ml) 15 min kräftig gerührt und die wäßrige Phase mit 1 ,2-Dichlorethan (2 x 20 ml) extrahiert. Nach dem Trocknen mit Na2SO wurde die organische Phase auf 40 ml eingeengt und unter Argon mit 4- Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexanon (873 mg) versetzt. Zur klaren Lösung wurde Eisessig (0,448 ml) und Na2SO (2 g) hinzugefügt. Nach einer Reaktionszeit von 15 min wurde die Reaktionsmischung mit NaBH(OAc)3 (1 ,2 g) versetzt und vier Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Mischung mit gesättigter NaHC03-Lösung (40 ml) versetzt und 15 min gerührt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 x 30 ml) extrahiert und die vereinigten organischenThe hydrochloride of L-tryptophan methyl ester (1.01 g) was stirred vigorously with 1, 2-dichloroethane (20 ml) and saturated NaHCO 3 solution (20 ml) for 15 min and the aqueous phase with 1, 2-dichloroethane (2 x 20 ml) extracted. After drying with Na 2 SO 4, the organic phase was concentrated to 40 ml and 4-dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexanone (873 mg) was added under argon. For a clear solution glacial acetic acid (0.448 ml) and Na 2 SO (2 g) were added. After a reaction time of 15 min, NaBH (OAc) 3 (1.2 g) was added to the reaction mixture and the mixture was stirred at room temperature for four days. For working up, the mixture was mixed with saturated NaHC0 3 solution (40 ml) and stirred for 15 min. The aqueous phase was extracted with dichloromethane (2 x 30 ml) and the combined organic
Phasen nach dem Trocknen eingeengt, wobei ein hellbraunes Öl erhalten wurde. Die chromatographische Trennung des Substanzgemisches an Kieselgel erfolgte mit Ethylacetat/Methanol (4 : 1 ) und Methanol. Das unpolarere Produkt (820 mg leicht ölige Verbindung) wurde in 2-Butanon (50 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (1 ,22 ml) in das Trihydrochlorid überführt (719 mg weißer hygroskopischer Feststoff; [ ]D 20 = 19,85 (MeOH, c = 1 ,33)).Phases were concentrated after drying, a light brown oil being obtained. The mixture of substances was chromatographically separated on silica gel using ethyl acetate / methanol (4: 1) and methanol. The less polar product (820 mg of slightly oily compound) was dissolved in 2-butanone (50 ml) and converted into the trihydrochloride with chlorotrimethylsilane (1, 22 ml) (719 mg of white hygroscopic solid; [] D 20 = 19.85 (MeOH , c = 1, 33)).
Beispiel 109: (S)-2-(4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexylamino)-3-(1 H- indol-3-yl)-propionsäuremethylester Trihydrochlorid , polareres DiastereomerExample 109: (S) -2- (4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexylamino) -3- (1 H-indol-3-yl) -propionic acid methyl ester trihydrochloride, more polar diastereomer
Wie für Beispiel 108 beschrieben wurden auch 284 mg der polareren Diastereoisomers von S)-2-(4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexylamino)-3-(1 H- indol-3-yl)-propionsäuremethylester erhalten und in 2-Butanon (15 ml) gelöst mit Chlortrimethylsilan (0,43 ml) in das korrespondierende Trihydrochlorid überführt (171 mg weißer Feststoff;, Smp. 170-175 °C; [α]D 20 = 17,61 (MeOH, c = 1 ,45)).As described for Example 108, 284 mg of the more polar diastereoisomers of S) -2- (4-dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexylamino) -3- (1 H-indol-3-yl) -propionic acid methyl ester were also obtained and dissolved in 2-butanone (15 ml) dissolved in chlorotrimethylsilane (0.43 ml) and converted into the corresponding trihydrochloride (171 mg white solid; mp 170-175 ° C; [α] D 20 = 17.61 (MeOH, c = 1, 45)).
Beispiel 110: (S)-2-(4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexylamino)-3-(1 H- indol-3-yl)-propionsäure Dihydrochlorid, unpolareres DiastereomerExample 110: (S) -2- (4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexylamino) -3- (1 H-indol-3-yl) propionic acid dihydrochloride, non-polar diastereomer
Zu einer Lösung des nach Beispiel 108 hergestellten unpolareren Diastereoisomers von N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-pyridin-2-yl-cyclohexan-1 ,4-diamin Trihydrochlorid (378 mg) in Ethanol (20 ml) wurde 1 ,7N KOH (8,8 ml) hinzugefügt. Nach 70 Stunden wurde eingeengt, das zurückbleibende gelbe Öl in Wasser (10 ml) gelöst, die wäßrige Phase mit Ethylacetat (3 x 20 ml) gewaschen und mit 5,5N HCI (9,0 ml) versetzt. Die wäßrige Phase wurde eingeengt und der Rückstand mit Ethanol (2 x 20 ml) digeriert. Das zurückbleibende KCI wurde abgetrennt und das Filtrat eingeengt und mit Ether gewaschen. Dabei wurde das Dihydrochlorid von (S)- 2-(4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexylamino)-3-(1 H-indol-3-yl)-propionsäure Dihydrochlorid, unpolareres erhalten (307 mg [α]D 20 = 20,69 (MeOH, c = 1 ,213)).To a solution of the nonpolar diastereoisomer of N '- [2- (1H-indol-3-yl) -ethyl] -N, N-dimethyl-1-pyridin-2-yl-cyclohexan-1, 4 prepared according to Example 108 diamine trihydrochloride (378 mg) in ethanol (20 ml), 1.7 N KOH (8.8 ml) was added. After 70 hours, the mixture was concentrated, the remaining yellow oil was dissolved in water (10 ml), the aqueous phase was washed with ethyl acetate (3 × 20 ml) and 5.5N HCl (9.0 ml) was added. The aqueous phase was concentrated and the residue was digested with ethanol (2 x 20 ml). The remaining KCI was separated off and the filtrate was concentrated and washed with ether. The dihydrochloride of (S) - 2- (4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexylamino) -3- (1 H-indol-3-yl) propionic acid dihydrochloride, non-polar obtained (307 mg [α] D 20 = 20.69 (MeOH , c = 1, 213)).
Beispiel 111 : μ-BindungExample 111: µ binding
Die Affinität der Verbindungen zum μ-Opioid-Rezeptor wurde nach bekannten Verfahren, insbesondere einen radioaktiven Verdrängungsassay, bestimmt und wird als Ki-Wert in μM ausgedrückt. Tabelle 1 :The affinity of the compounds for the μ-opioid receptor was determined by known methods, in particular a radioactive displacement assay, and is expressed as a Ki value in μM. Table 1 :
*Dabei bede* I mean
Die untersuchten Verbindungen zeigten alle eine ausgeprägte μ-Bindung, was klar eine analgetische und erfindungsgemäße Wirkung beweist, da die peripheren μ- Rezeptoren wie in der Einleitung angesprochen beim „Irritable Bowel Disease" wie auch bei der Diarrhöe sowie der peripheren Analgesie und der Immunmodulation beteiligt sind.The investigated compounds all showed a pronounced μ-binding, which clearly proves an analgesic and inventive effect, since the peripheral μ-receptors, as mentioned in the introduction, are involved in “irritable bowel disease” as well as in diarrhea and in peripheral analgesia and immunomodulation are.
Beispiel 112:Example 112:
Analqesieprüfung im Tail-Flick-Test an der Maus Die Mäuse wurden jeweils einzeln in einen Testkäfig gesetzt und die Schwanzbasis dem fokussierten Wärmestrahl einer elektrischen Lampe (Tail-flick-Typ 50/08/1. bc, Labtec, Dr. Hess) ausgesetzt. Die Lampenintensität wurde so eingestellt, daß die Zeit vom Einschalten der Lampe bis zum plötzlichen Wegzucken des Schwanzes (Schmerzlatenz) bei unbehandelten Mäusen 3 bis 5 Sekunden betrug. Vor der i.v. Applikation der Lösungen enthaltend die erfindungsgemäße Verbindung bzw. der jeweiligen Vergleichslösungen wurden die Mäuse innerhalb von fünf Minuten zweimal vorgetestet und der Mittelwert dieser Messungen als Vortestmittelwert berechnet.Analqesia test in the tail flick test on the mouse The mice were placed individually in a test cage and the tail base was exposed to the focused heat radiation from an electric lamp (tail-flick type 50/08/1. Bc, Labtec, Dr. Hess). The lamp intensity was adjusted so that the time from switching on the lamp until the tail suddenly jerked away (pain latency) was 3 to 5 seconds in untreated mice. Before the iv application of the solutions containing the compound according to the invention or the respective comparison solutions, the mice were pretested twice within five minutes and the mean value of these measurements was calculated as the pretest mean.
Die Lösungen der Verbindung der allgemeinen Formel I sowie die Vergleichslösungen wurden dann intravenös appliziert. Die Schmerzmessung wurde jeweils 10, 20, 40 und 60 Minuten nach der intravenösen Applikation durchgeführt. Die analgetische Wirkung wurde als Zunahme der Schmerzlatenz (% des maximal möglichen antinociceptiven Effektes) nach der folgenden Formel bestimmt:The solutions of the compound of general formula I and the comparison solutions were then administered intravenously. The pain measurement was carried out 10, 20, 40 and 60 minutes after the intravenous application. The analgesic effect was determined as an increase in pain latency (% of the maximum possible antinociceptive effect) according to the following formula:
[(TrTo)/(T2-T0)] x 100[(TrTo) / (T 2 -T 0 )] x 100
Hierbei ist die Zeit To die Latenzzeit vor der Applikation, die Zeit Ti die Latenzzeit nach der Applikation der Wirkstoffkombination und die Zeit T2 die maximale Expositionsdauer (12 Sekunden).Here, the time To is the latency before application, the time Ti is the latency after application of the active ingredient combination and the time T 2 is the maximum exposure time (12 seconds).
Aus mehren konzentrationsabhängigen Messungen wurde der ED50 bestimmt. Die vertiefte Untersuchung auf analgetische Wirksamkeit wurde im Tail-Flick-Test an der Maus durchgeführt, wie obenstehend beschrieben.The ED 50 was determined from several concentration-dependent measurements. The in-depth analysis for analgesic activity was carried out in the tail-flick test on the mouse, as described above.
Die Ergebnisse der ausgewählten Untersuchungen sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt. Tabelle 2:The results of the selected tests are summarized in the table below. Table 2:
Dabei bedeuten die Zahlen die eingesetzten Konzentrationen in mg/kg i.v. unw. heißt bis zu dieser Konzentration im Tail Flick Maus i.v. unwirksam. . MPE heißt bei dieser Konzentration % maximalen positiven EffektThe numbers mean the concentrations used in mg / kg IV. up to this concentration in the tail flick mouse i.v. ineffective. , At this concentration, MPE means% maximum positive effect
Die dargestellten untersuchten Verbindungen zeigten trotz einer klaren μ-BindungThe compounds examined showed, despite a clear μ bond
(s.o.; Beispiel 111), was klar eine analgetische und erfindungsgemäße Wirkung beweist, keine analgetische Wirkung in diesem Modell, das als Muster für die zentralnervöse analgetische Wirkung anzusehen ist. Wenn also diese Verbindungen stark an den μ-Rezeptor binden, aber keine zentrale Schmerzhemmung zeigen, kann das nur heißen, dass sie am peripheren μ-Rezeptor - z.B. analgetisch - binden und wirken und zwar ohne zentrale Nebenwirkungen.(see above; Example 111), which clearly demonstrates an analgesic and inventive effect, no analgesic effect in this model, which is to be regarded as a pattern for the central nervous analgesic effect. So if these compounds bind strongly to the μ-receptor but show no central pain inhibition, this can only mean that they bind to the peripheral μ-receptor - e.g. analgesic - bind and work and without central side effects.
Beispiel 113:Example 113:
DiarrhoehemmunqDiarrhoehemmunq
Mäuse wurden in dem Standardmodell der PGE -induzierten Diarrhöe untersucht.Mice were examined in the standard model of PGE-induced diarrhea.
Es zeigte sich, dass bei einer i.v.-applizierten Dosis von 10 mg/kg (nahezu) alle Tiere eine deutliche Diarrhöe-Hemmung zeigten:It was shown that with an IV dose of 10 mg / kg (almost) all animals showed a clear inhibition of diarrhea:
Tabelle 3:Table 3:
Beispiel Diarrhoehemmung Nr. 10 mg/kg i.v. Example diarrhea inhibition No. 10 mg / kg iv
Dabei bedeutet 10/10, dass 10 von 10 Tieren bei 10 mg/kg eine Hemmung der Diarrhöe zeigten.10/10 means that 10 out of 10 animals showed an inhibition of diarrhea at 10 mg / kg.
Aus mehren konzentrationsabhängigen Messungen wurde der ED5o bestimmt.Composed of several concentration-dependent measurements of the ED 5 o was determined.
Beispiel 114:Example 114:
Vergleich der antidiarrhoeischen Wirkung von Beispiel 95. 94. 97. 96 und 98 mitComparison of the antidiarrhoeic effect of Example 95, 94, 97, 96 and 98 with
Loperamid:loperamide:
Die Substanz Loperamid ist ein peripheres Opioid - erklärtermassen ohne periphere Nebenwirkungen - dass antidiarrhoeisch eingesetzt wird. Angegeben sind die ED50-Werte bei i.v.-Gabe im bekannten Modell der PGE2- induzierten Diarrhöe als mg/kg.The substance loperamide is a peripheral opioid - declared to have no peripheral side effects - that is used antidiarrheaically. The ED 50 values for iv administration in the known model of PGE2-induced diarrhea are given as mg / kg.
Tabelle 4:Table 4:
Beispiel 115: Example 115:
Vergleich der (antidiarrhoeischen) Wirkung von Beispiel 95 mit Loperamid:Comparison of the (antidiarrhoeic) effect of Example 95 with loperamide:
In einem direkten Vergleich zwischen Beispiel 95 und Loperamid zeigte sich folgendes:A direct comparison between Example 95 and loperamide showed the following:
Versμch Beispiel 95 LoperamidVersμch example 95 loperamide
Analgesie, Tail-flick bis 31 ,6 unwirksam ED50 > 0,562 Maus i.v. ab 0,464 tox. gemäß Beispiel 112Analgesia, tail flick to 31, 6 ineffective ED 50 > 0.562 mouse iv from 0.464 tox. according to example 112
PGE2-Diarrhoe, Maus ED50 i-V. = 0,23 EDso i.v. = 0,41 [μM] ED50 P.0. = 12,6 ED50 p.o. = 9,34PGE 2 diarrhea, mouse ED 50 iV. = 0.23 EDso iv = 0.41 [µM] ED 50 P.0. = 12.6 ED 50 po = 9.34
Kohlepassage, Maus ED50 i-V. = 0,32 ED50 i.v. = n. g. [μM] ED50 p.o. = n. g. ED50 p.o. = - 15 n.g. bedeutet nicht gemessen, tox. bedeutet toxische NebenwirkungenCoal passage, mouse ED 50 iV. = 0.32 ED 50 iv = ng [μM] ED 50 po = ng ED 50 po = - 15 ng means not measured, tox. means toxic side effects
Sowohl der PGE2-Diarrhoe-Test als auch die Kohlepassage sind bekannte Standardtestsysteme für Diarrhöe. Aus mehren konzentrationsabhängigenBoth the PGE 2 diarrhea test and the coal passage are well-known standard test systems for diarrhea. From several concentration-dependent
Messungen wurde der ED50 bestimmt. Die Applikation erfolgte sowohl i.v. als auch p.o..Measurements were made on the ED 50 . The application was both iv and po.
Beispiel 95 zeigt etlich Vorteile gegenüber Loperamid. Zum einen ist Beispiel 95 zentralnervös völlig unwirksam, im Gegensatz zu Loperamid, dass immer messbar zentralnervös aktiv ist, so dass man bei Beispiel 95 deutlich wenigerExample 95 shows several advantages over loperamide. On the one hand, example 95 is completely ineffective in the central nervous system, in contrast to loperamide, which is always measurably active in the central nervous system, so that in example 95 it is significantly less
Nebenwirkuungen erwarten kann als beim Loperamid. Beispiel 95 schneidet imSide effects can be expected than with loperamide. Example 95 cuts in
PGE2-Diarrhoe-Test gleich oder besser ab als Loperamid, was auch durch diePGE 2 diarrhea test equal to or better than loperamide, which is also due to the
Kohlepassage-Messung bestätigt wird.Coal passage measurement is confirmed.
Beispiel 116:Example 116:
Parenterale Lösung eines substituierten Cvclohexan-1.4-diaminderivats 38 g eines der erfindungsgemäßen substituierten Cyclohexan-1 ,4-diaminderivate, hier gemäß Beispiel 95, wird in 1 I Wasser für Injektionszwecke bei Raumtemperatur gelöst und anschließend durch Zugabe von wasserfreier Glukose für Injektionszwecke auf isotone Bedingungen eingestellt. Parenteral solution of a substituted Cvclohexan-1,4-diamine derivative 38 g of one of the substituted cyclohexane-1, 4-diamine derivatives according to the invention, here according to example 95, is dissolved in 1 l of water for injection purposes at room temperature and then adjusted to isotonic conditions by adding anhydrous glucose for injection purposes.

Claims

Patentansprüche claims
1. Verwendung eines substituierten Cyclohexan-1 ,4-diaminderivats gemäß der allgemeinen Formel I,1. Use of a substituted cyclohexane-1,4-diamine derivative according to the general formula I,
worinwherein
R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C^.g-Alkyl oder C3_g-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-μg-Alkylen gebundenem Aryl, C3_g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;R1 and R 2 are independently selected from H; C 1 -C 6 -alkyl or C3_g-cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or aryl, C3_g-cycloalkyl or heteroaryl bonded via C-μg-alkylene, in each case mono- or polysubstituted or unsubstituted;
oder die Reste R^ und R2 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2θCH2CH2> CH2CH2NR6CH2CH2 oder (CH2)3.6 bedeuten,or the radicals R ^ and R 2 together form a ring and CH 2 CH2θCH2CH 2> CH2CH 2 NR 6 CH 2 CH2 or (CH 2 ) 3 . 6 mean
mit R^ ausgewählt aus H; C-|_g-Alkyl oder C3_g-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C^.g-Alkylen gebundenem Aryl, C3_g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; R3 ausgewählt ist aus C^_g-Alkyl oder C3_g-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte with R ^ selected from H; C- | _g-alkyl or C3_g-cycloalkyl, each saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or aryl, C3_g-cycloalkyl or heteroaryl bonded via C 1-6 alkylene, in each case mono- or polysubstituted or unsubstituted; R3 is selected from C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl, heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; via a saturated or unsaturated, branched or unbranched, substituted or unsubstituted
Alkyl-Gruppe gebundenem Aryl, Cg.g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;Aryl, Cg.g-cycloalkyl or heteroaryl bonded to an alkyl group, in each case unsubstituted or singly or multiply substituted;
R^ ausgewählt ist aus H, C^.g-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert oder C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9, S(O2)R9 R ^ is selected from H, C ^ .g-alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted or C (X) R 7 , C (X) NR 7 R 8 , C (X) OR 9 , C (X) SR 9 , S (O 2 ) R 9
mit X = O oder S,with X = O or S,
mit R7 ausgewählt aus H, C-μg-Alkyl oder Cg.g-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C-| .4-Alkyl-Gruppe gebundenemwith R 7 selected from H, C-μg-alkyl or Cg.g-cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl, heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; via a saturated or unsaturated, branched or unbranched, substituted or unsubstituted C- | .4-alkyl group bound
Aryl, C3_g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;Aryl, C3_g-cycloalkyl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
mit R8 ausgewählt aus H, C-|_4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert oderwith R 8 selected from H, C- | _4-alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted or
die Reste R7 und R^ zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 oder (CH2)3.6 bedeuten,the radicals R 7 and R ^ together form a ring and CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 NR 10 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3 . 6 mean
mit R10 ausgewählt aus H; C-μg-Alkyl oder Cg.g-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-^-Alkylen gebundenem Aryl, C^.g- Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;with R 1 0 selected from H; C-μg-alkyl or Cg.g-cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; aryl, or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or aryl, C 1-6 -cycloalkyl or heteroaryl bonded via C 1-4 alkylene, in each case mono- or polysubstituted or unsubstituted;
mit R^ ausgewählt aus C-μg-Alkyl oder Cg.g-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C<|_4-Alkyl-Gruppe gebundenem Aryl, C3_g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;with R ^ selected from C-μg-alkyl or Cg.g-cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl, heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; via a saturated or unsaturated, branched or unbranched, substituted or unsubstituted C < | _4-alkyl group-bonded aryl, C3_g-cycloalkyl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
R5 ausgewählt ist aus C3_g-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; -CHR11R12, - CHR11- CH2R12, -CHR1 -CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, - C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 oder -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12 R5 is selected from C3_g-cycloalkyl, aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted; -CHR 11 R 12 , - CHR 11 - CH 2 R 12 , -CHR 1 -CH 2 -CH 2 R 12 , -CHR 11 -CH 2 -CH 2 -CH 2 R 12 , - C (Y) R 12 , -C (Y) -CH 2 R 12 , -C (Y) -CH 2 -CH 2 R 12 or -C (Y) -CH 2 -CH 2 -CH 2 R 12
mit Y = O, S oder H2,with Y = O, S or H 2 ,
mit R1 ausgewählt ausselected with R 1
H, C-|_7-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder C(0)O-H, C- | _7-alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; or C (0) O-
C-j. -Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;C- j . -Alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
und mit R12 ausgewählt ausand selected with R 12
H; C3_g-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, oder R4 und R5 zusammen einen Heterocyclus mit zwischen 3 und 8 Atomen im Ring bilden, gesättigt oder ungesättigt; einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, der gegebenenfalls mit weiteren Ringen kondensiert sein kann,H; C3_g-cycloalkyl, aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted, or R 4 and R 5 together form a heterocycle with between 3 and 8 atoms in the ring, saturated or unsaturated; mono- or polysubstituted or unsubstituted, which can optionally be condensed with further rings,
gegebenenfalls in Form seines Racemats, der reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form seiner Säuren oder seiner Basen oder inoptionally in the form of its racemate, the pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio; in the form shown or in the form of its acids or its bases or in
Form seiner Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen; oder in Form seiner Solvate, insbesondere der Hydrate; zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Diarrhöe oder „Irritable Bowel Diseases" oder zur Verwendung als Immuntherapeutikum oder als peripheres Analgetikum, insbesondere zurForm of its salts, in particular the physiologically acceptable salts or salts of physiologically acceptable acids or cations; or in the form of its solvates, in particular the hydrates; for the manufacture of a medicament for the treatment of diarrhea or "irritable bowel disease" or for use as an immunotherapeutic or as a peripheral analgesic, in particular for
Behandlung von Verbrennungsschmerzen, Schmerzen bei Weichteilentzündungen, peripheren Operationsschmerzen oder entzündlichen Gelenkerkrankungen, insbesondere Rheuma.Treatment of burn pain, pain in soft tissue inflammation, peripheral surgical pain or inflammatory joint diseases, especially rheumatism.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß bei den verwendeten substituierten Cyclohexan-1 ,4-diaminderivaten R1 und R2 nicht gleichzeitig H sein dürfen.2. Use according to claim 1, characterized in that the substituted cyclohexane-1, 4-diamine derivatives R1 and R2 used must not be H at the same time.
3. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß bei den verwendeten substituierten Cyclohexan-1 ,4-diaminderivaten3. Use according to one of claims 1 or 2, characterized in that in the substituted cyclohexane-1, 4-diamine derivatives used
R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C-μg — Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; wobei R1 und R2 nicht beide H sein dürfen,R1 and R 2 are independently selected from H; C-μg - alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; where R 1 and R 2 cannot both be H,
oder die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 oder (CH2)3.6 bedeuten, mit R6 ausgewählt aus H; C-μg-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,or the radicals R 1 and R 2 together form a ring and CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 NR 6 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3 . 6 mean with R 6 selected from H; C-μg-alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted,
vorzugsweisepreferably
R^ und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C-j.4 — Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; wobei R1 und R2 nicht beide H sein dürfen,R ^ and R 2 are independently selected from H; C- j .4 - alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; where R 1 and R 2 cannot both be H,
oder die Reste R^ und R2 zusammen einen Ring bilden und (CH2)4_5 bedeuten,or the radicals R ^ and R 2 together form a ring and are (CH 2 ) 4_5,
insbesonderein particular
R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Methyl oder Ethyl oder die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und (CH2)5 bedeuten.R1 and R 2 are independently selected from methyl or ethyl, or the radicals R 1 and R 2 together form a ring and are (CH 2 ) 5.
4. Verwendung gemäß einem der Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß bei den verwendeten substituierten Cyclohexan-1 ,4-diaminderivaten4. Use according to one of claims 1 to 3, characterized in that in the substituted cyclohexane-1, 4-diamine derivatives used
R^ ausgewählt ist aus C3_g-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte oder ungesättigte, unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C^_2- Alkyl-Gruppe gebundenem Aryl, C3_g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;R ^ is selected from C3_g-cycloalkyl, aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted; a saturated or unsaturated, unbranched, substituted or unsubstituted C ^ _ 2 - alkyl group bound aryl, C3_g-cycloalkyl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
vorzugsweisepreferably
R ausgewählt ist aus C5_g-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Pyrrolyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte, unverzweigte C<|_2-Alkyl-Gruppe gebundenem C5_g-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Pyridyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Pyrrolyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;R is selected from C5_g-cycloalkyl, phenyl, naphthyl, anthracenyl, thiophenyl, benzothiophenyl, furyl, benzofuranyl, benzodioxolanyl, indolyl, indanyl, benzodioxanyl, pyrrolyl, pyrimidyl or pyrazinyl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted; over a saturated, unbranched C < | _ 2 -alkyl group-bound C5_g-cycloalkyl, phenyl, naphthyl, anthracenyl, thiophenyl, benzothiophenyl, pyridyl, furyl, benzofuranyl, benzodioxolanyl, indolyl, indanyl, benzodioxanyl, pyrrolyl, pyrimidyl or pyrazinyl, each unsubstituted or substituted;
insbesonderein particular
R^ ausgewählt ist aus Phenyl, Furyl, Thiophenyl, Cyclohexanyl, Naphthyl,R ^ is selected from phenyl, furyl, thiophenyl, cyclohexanyl, naphthyl,
Benzofuranyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrazinyl oder Benzothiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte, unverzweigte C^_ 2-Alkyl-Gruppe gebundenem Phenyl, Furyl oder Thiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.Benzofuranyl, indolyl, indanyl, benzodioxanyl, benzodioxolanyl, pyrrolyl, pyridyl, pyrazinyl or benzothiophenyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; phenyl, furyl or thiophenyl bound via a saturated, unbranched C 1 -C 2 -alkyl group, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted.
5. Verwendung gemäß einem der Ansprche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß bei den verwendeten substituierten Cyclohexan-1 ,4-diaminderivaten R4 H ist.5. Use according to one of claims 1 to 4, characterized in that in the substituted cyclohexane-1, 4-diamine derivatives R 4 H used.
6. Verwendung gemäß einem der Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß bei den verwendeten substituierten Cyclohexan-1 ,4-diaminderivaten6. Use according to one of claims 1 to 4, characterized in that in the substituted cyclohexane-1, 4-diamine derivatives used
R4 ausgewählt ist aus H, C(X)R7, C(X)NR7R8, C(X)OR9, C(X)SR9 oderR 4 is selected from H, C (X) R 7 , C (X) NR 7 R 8 , C (X) OR 9 , C (X) SR 9 or
S(O2)R mit X = O oder S,S (O 2 ) R with X = O or S,
vorzugsweisepreferably
R4 ausgewählt ist aus H, C(X)R7, C(X)NR7R8 oder C(X)OR9 mit X = O,R 4 is selected from H, C (X) R 7 , C (X) NR 7 R 8 or C (X) OR 9 with X = O,
insbesonderein particular
R4 ausgewählt ist aus H oder C(O)R7; vorzugsweise mit R7 ausgewählt aus H; oder C-j.g-Alkyl gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;R 4 is selected from H or C (O) R 7 ; preferably selected from R 7 H; or Cj.g-alkyl saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
vorzugsweisepreferably
H; oder C^-Alkyl gesättigt, unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt;H; or C ^ alkyl saturated, unsubstituted, branched or unbranched;
insbesondere CH3.especially CH 3 .
7. Verwendung gemäß einem der Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß bei den verwendeten substituierten Cyclohexan-1 ,4-diaminderivaten7. Use according to one of claims 1 to 4, characterized in that in the substituted cyclohexane-1, 4-diamine derivatives used
R4 und R5 zusammen einen Heterocyclus mit zwischen 3 und 8 Atomen im Ring bilden, gesättigt oder ungesättigt; einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise mit zwischen 5 und 7 Atomen im Ring, wovon neben dem obligatorischen N 0 bis 1 weitere Heteroatome, ausgewählt aus N, S oder O, im Ring sind;R 4 and R 5 together form a heterocycle with between 3 and 8 atoms in the ring, saturated or unsaturated; mono- or polysubstituted or unsubstituted, preferably with between 5 and 7 atoms in the ring, of which in addition to the obligatory N there are 0 to 1 further heteroatoms selected from N, S or O in the ring;
wobei der von R4 und R5 zusammen gebildete Heterocyclus gegebenenfalls mit weiteren Ringen kondensiert sein kann,where the heterocycle formed by R 4 and R 5 may optionally be condensed with further rings,
vorzugsweise mit aromatischen und/oder heteroaromatischen Ringen, wobei diese mit weiteren aromatischen und/oder heteroaromatischenpreferably with aromatic and / or heteroaromatic rings, these with further aromatic and / or heteroaromatic rings
Ringen kondensiert sein können,Rings can be condensed
insbesondere der von R4 und R5 zusammen gebildete Heterocyclus mit ein oder zwei weiteren Ringen kondensiert ist, vorzugsweise der von R4 und R5 zusammen gebildete Heterocyclus so mit zwei weiteren Ringen kondensiert ist, dass R4 und R5 zusammenin particular the heterocycle formed by R 4 and R 5 is condensed with one or two further rings, preferably the heterocycle formed by R 4 and R 5 is condensed with two further rings such that R 4 and R 5 together
bedeuten. mean.
8. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß bei den verwendeten substituierten Cyclohexan-1 ,4-diaminderivaten8. Use according to one of claims 1 to 4, characterized in that in the substituted cyclohexane-1, 4-diamine derivatives used
R4 ausgewählt ist aus H, C-μg-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,R 4 is selected from H, C-μg-alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted,
vorzugsweisepreferably
H, C-|.ß-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,H, C- | .ß-alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted,
insbesonderein particular
H, C-j_3-Alkyl, gesättigt, unverzweigt und unsubstituiert.Saturated H, C- j _3-alkyl, unbranched and unsubstituted.
9. Verwendung gemäß einem der Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß bei den verwendeten substituierten Cyclohexan-1 ,4-diaminderivaten9. Use according to one of claims 1 to 8, characterized in that in the substituted cyclohexane-1, 4-diamine derivatives used
R5 ausgewählt ist aus C3_g-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;R5 is selected from C3_g-cycloalkyl, aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
vorzugsweisepreferably
R5 ausgewählt ist aus Cyclobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder Benzo[1 ,2,5]thiazolyl oder 1 ,2-Dihydroacenaphtenyl, Pyridinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl, Dioxolanyl, Adamantyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;R5 is selected from cyclobutyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, anthracenyl, indolyl, naphthyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, indanyl, benzodioxanyl, benzodioxolanyl, acenaphthyl, Carbazolyl, phenyl, thiophenyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl or pyrimidyl, fluorenyl, fluoranthenyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl or benzo [1, 2.5] thiazolyl or 1, 2-dihydroacenaphtenyl, pyridinyl, furanyl, benzofuranyyl, oxopyrazolinyl, pyrazyolinonyl, pyrazolinonyl, pyrazolinolin Dioxolanyl, adamantyl, pyrimidinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, phthalazinyl or quinazolinyl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
insbesonderein particular
R5 ausgewählt ist aus Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl,R5 is selected from cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl,
Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.Anthracenyl, indolyl, naphthyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, indanyl, benzodioxanyl, benzodioxolanyl, acenaphthyl, carbazolyl, phenyl, thiophenyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl or pyrimidyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted.
10. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß bei den verwendeten substituierten Cyclohexan-1 ,4-diaminderivaten10. Use according to one of claims 1 to 8, characterized in that in the substituted cyclohexane-1, 4-diamine derivatives used
R5 ausgewählt ist aus -CHR11R12, -CHR11- CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 oder -C(Y)-CH2-CH2-CH2R12 R 5 is selected from -CHR 11 R 12 , -CHR 11 - CH 2 R 12 , -CHR 11 -CH 2 -CH 2 R 12 , -CHR 11 -CH 2 -CH 2 -CH 2 R 12 , -C ( Y) R 12 , -C (Y) -CH 2 R 12 , -C (Y) -CH 2 -CH 2 R 12 or -C (Y) -CH 2 -CH 2 -CH 2 R 12
mit Y = O, S oder H2,with Y = O, S or H 2 ,
vorzugsweisepreferably
R5 ausgewählt ist aus -CHR11R12, -CHR11- CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12 oder -C(Y)-CH2-CH2R12 R 5 is selected from -CHR 11 R 12 , -CHR 11 - CH 2 R 12 , -CHR 11 -CH 2 -CH 2 R 12 , -C (Y) R 12 , -C (Y) -CH 2 R 12 or -C (Y) -CH 2 -CH 2 R 12
mit Y = O oder S,with Y = O or S,
insbesondere R5 ausgewählt ist aus -CHR11R12, -CHR11- CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -C(Y)R12 oder -C(Y)-CH2R12 in particular R 5 is selected from -CHR 11 R 12 , -CHR 11 - CH 2 R 12 , -CHR 11 -CH 2 -CH 2 R 12 , -C (Y) R 12 or -C (Y) -CH 2 R 12
mit Y = O.with Y = O.
11.Verwendung gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß bei den verwendeten substituierten Cyclohexan-1 ,4-diaminderivaten11.Use according to claim 10, characterized in that in the substituted cyclohexane-1, 4-diamine derivatives used
R11 ausgewählt ist ausR 11 is selected from
H, C-j_4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder C(O)O- C<|_4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;H, C j _4-alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; or C (O) O- C < | _4-alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
vorzugsweisepreferably
H, C-j_4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder C(O)O- C-|_2-Alkyl, gesättigt, unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert unsubstituiert;H, C j _4-alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; or C (O) O- C- | _ 2 -alkyl, saturated, unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted unsubstituted;
insbesonderein particular
H, CH3, C2H5 und C(O)O-CH3.H, CH 3 , C 2 H 5 and C (O) O-CH 3 .
12. Verwendung gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß bei den verwendeten substituierten Cyclohexan-1 ,4-diaminderivaten12. Use according to claim 10, characterized in that in the substituted cyclohexane-1, 4-diamine derivatives used
R12 ausgewählt ist aus C3_g-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;R 12 is selected from C3_g-cycloalkyl, aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
vorzugsweise R12 ausgewählt ist aus Cyclobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder Benzo[1 ,2,5]thiazolyl oder 1 ,2-Dihydroacenaphtenyl, Pyridinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl, Dioxolanyl, Adamantyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;preferably R 12 is selected from cyclobutyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, anthracenyl, indolyl, naphthyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, indanyl, benzodioxanyl, benzodioxolanyl, acenaphthyl, carbazolyl, phenyl, pyryl, pyrylylyl, pyrylylyl, pyrylylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyrylyl, pyryl, pyridyl , Fluorenyl, fluoranthenyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl or benzo [1, 2.5] thiazolyl or 1, 2-dihydroacenaphtenyl, pyridinyl, furanyl, benzofuranyl, pyrazolinonyl, oxopyrazolinonyl, dioxolanyl, adamantyl, pyrimidinyl, quinolinyl, phthalolinyl, isoquinolinyl, isoquinolol unsubstituted or mono- or polysubstituted;
insbesonderein particular
R12 ausgewählt ist aus Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl,R 12 is selected from cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, anthracenyl, indolyl, naphthyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, indanyl, benzodioxanyl, benzodioxolanyl,
Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.Acenaphthyl, carbazolyl, phenyl, thiophenyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl or pyrimidyl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted.
13. Verwendung gemäß einem der Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß ein substituiertes Cyclohexan-1 ,4-diaminderivat ausgewählt aus der folgenden Gruppe:13. Use according to one of claims 1 to 12, characterized in that a substituted cyclohexane-1,4-diamine derivative selected from the following group:
■ Kalium (S)-2-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(1 H-indol-3-yl)- propionat, unpolareres DiastereoisomerPotassium (S) -2- (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino) -3- (1 H-indol-3-yl) propionate, non-polar diastereoisomer
■ Kalium rac-2-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(5-fluor-1 H-indol-3- yl)-propionat, unpolareres DiastereoisomerPotassium rac-2- (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino) -3- (5-fluoro-1 H-indol-3-yl) propionate, non-polar diastereoisomer
■ Kalium rac-2-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(6-fluor-1H-indol-3- yl)-propionat, unpolareres DiastereoisomerPotassium rac-2- (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino) -3- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) propionate, non-polar diastereoisomer
■ Kalium (S)-2-(4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexylamino)-3-(1 H-indol-3- yl)-propionat, unpolareres Diastereoisomer ■ (S)-2-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexylamino)-3-(1 H-indol-3-yl)- propionsäure Hydrochlorid, polareres Diastereoisomer ■ Potassium (S) -2- (4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexylamino) -3- (1H-indol-3-yl) propionate, non-polar diastereoisomer ■ (S) -2- (4-Dimethylamino-4-thiophene-2-yl-cyclohexylamino) -3- (1 H-indol-3-yl) propionic acid hydrochloride, more polar diastereoisomer
■ (S)-2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-phenyl-propionsäure ■ (S) -2- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino) -3-phenyl-propionic acid
Hydrochlorid, unpolareres DiastereoisomerHydrochloride, non-polar diastereoisomer
■ Kalium rac-2-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-4-phenyl-butyrat, unpolareres Diastereoisomer ■ potassium rac-2- (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino) -4-phenyl-butyrate, non-polar diastereoisomer
■ rac-2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-4-phenyl-buttersäure Hydrochlorid, polareres Diastereoisomer ■ rac-2- (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino) -4-phenyl-butyric acid hydrochloride, more polar diastereoisomer
■ (f?)-2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(1 H-indol-3-yl)- propionsäure Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer ■ (f?) - 2- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino) -3- (1 H-indol-3-yl) propionic acid hydrochloride, non-polar diastereoisomer
■ (f?)-2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-phenyl-propionsäure Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer ■ (f?) - 2- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino) -3-phenyl-propionic acid hydrochloride, non-polar diastereoisomer
■ rac-2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(3-hydroxy-phenyl)- propionsäure Hydrochlorid ■ rac-2- (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino) -3- (3-hydroxy-phenyl) propionic acid hydrochloride
gegebenenfalls auch in Form ihrer Racemate, der genannten oder anderen reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; gegebenenfalls auch in Form der Säuren oder Basen oder in Form anderer Salze, insbesondere physiologisch verträglicher Salze oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen; oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate; verwendet wird. optionally also in the form of their racemates, the named or other pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio; optionally also in the form of the acids or bases or in the form of other salts, in particular physiologically acceptable salts or salts of physiologically acceptable acids or cations; or in the form of their solvates, in particular the hydrates; is used.
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Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10252665A1 (en) 2002-11-11 2004-06-03 Grünenthal GmbH 4-aminomethyl-1-aryl-cyclohexylamine derivatives
DE10252650A1 (en) * 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH New 1,4-disubstituted cyclohexylamine derivatives, are opioid receptor like-receptor 1 receptor ligands useful e.g. for treating anxiety, depression, epilepsy, senile dementia, withdrawal symptoms or especially pain
AU2003296564A1 (en) 2002-11-12 2004-06-03 Grunenthal Gmbh 4-hydroxymethyl-1-aryl-cyclohexylamine derivatives
CA2506415A1 (en) * 2002-11-19 2004-06-03 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Substituted aryl thioureas and releated compounds; inhibitors of viral replication
US7378409B2 (en) 2003-08-21 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
DE10360792A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclic cyclohexane derivatives
DE10360793A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclic cyclohexane derivatives
DE102004023522A1 (en) * 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituted cyclohexyl-1,4-diamine derivatives
DE102004023507A1 (en) 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituted cyclohexylacetic acid derivatives
DE102004023508A1 (en) * 2004-05-10 2005-12-08 Grünenthal GmbH Acid derivatives of substituted cyclohexyl-1,4-diamine
DE102004023632A1 (en) * 2004-05-10 2005-12-08 Grünenthal GmbH Substituted cyclohexylcarboxylic acid derivatives
DE102004023635A1 (en) 2004-05-10 2006-04-13 Grünenthal GmbH Heteroaryl-substituted cyclohexyl-1,4-diamine derivatives
DE102004023501A1 (en) 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Oxo-substituted cyclohexyl-1,4-diamine derivatives
DE102004023506A1 (en) * 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Chain-extended substituted cyclohexyl-1,4-diamine derivatives
TW200600492A (en) * 2004-05-18 2006-01-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication
DE102005061428A1 (en) * 2005-12-22 2007-08-16 Grünenthal GmbH Substituted cyclohexylmethyl derivatives
DE102006033114A1 (en) 2006-07-18 2008-01-24 Grünenthal GmbH Spirocyclic azaindole derivatives
DE102006033109A1 (en) 2006-07-18 2008-01-31 Grünenthal GmbH Substituted heteroaryl derivatives
DE102006035787A1 (en) 2006-07-28 2008-03-13 Tesa Ag Process for punching non-tacky heat-activatable adhesives at room temperature
WO2008089307A2 (en) * 2007-01-18 2008-07-24 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Delta 5 desaturase inhibitors for the treatment of pain, inflammation and cancer
US8003692B2 (en) * 2007-06-15 2011-08-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions to inhibit edema factor and adenylyl cyclase
US20090215725A1 (en) * 2008-02-26 2009-08-27 Grunenthal Gmbh Substituted 4-aminocyclohexane derivatives
EP2502907B1 (en) * 2008-03-27 2018-08-29 Grünenthal GmbH Substituted 4-aminocyclohexane derivatives
CL2009000731A1 (en) 2008-03-27 2009-05-15 Gruenenthal Gmbh Compounds derived from substituted spirocyclic cyclohexane, pharmaceutical composition containing said compound and its use as modulators of the µ opioid receptor and the orl-1 receptor to treat pain, anxiety, depression, epilepsy, Alzheimer's, alcohol abuse, hypertension, anorexia , obesity and diarrhea.
ES2482108T3 (en) 2008-03-27 2014-08-01 Grünenthal GmbH Hydroxymethylcyclohexylamine
WO2009118169A1 (en) 2008-03-27 2009-10-01 Grünenthal GmbH Spiro(5.5)undecane derivatives
AU2009228637B2 (en) 2008-03-27 2013-12-19 Grunenthal Gmbh (Hetero-)aryl cyclohexane derivatives
PE20091823A1 (en) * 2008-03-27 2009-12-10 Gruenenthal Chemie SUBSTITUTE CYCLOHEXYL DIAMINES
EP2324013B3 (en) 2008-07-21 2014-10-22 Purdue Pharma LP Substituted-quinoxaline-type bridged-piperidine compounds and the uses thereof
EP2389362B1 (en) 2009-01-21 2019-12-11 Oryzon Genomics, S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
KR101736218B1 (en) 2009-09-25 2017-05-16 오리존 지노믹스 에스.에이. Lysine Specific Demethylase-1 INHIBITORS THEIR USE
EP2486002B1 (en) 2009-10-09 2019-03-27 Oryzon Genomics, S.A. Substituted heteroaryl- and aryl- cyclopropylamine acetamides and their use
WO2011106105A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Inhibitors for antiviral use
WO2011106573A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with hepadnaviridae
ES2607081T3 (en) 2010-04-19 2017-03-29 Oryzon Genomics, S.A. Lysine-1 specific demethylase inhibitors and their use
HUE037937T2 (en) 2010-07-29 2021-11-29 Oryzon Genomics Sa Arylcyclopropylamine based demethylase inhibitors of lsd1 and their medical use
US9006449B2 (en) 2010-07-29 2015-04-14 Oryzon Genomics, S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as LSD1 inhibitors
US9061966B2 (en) 2010-10-08 2015-06-23 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine inhibitors of oxidases
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
WO2012107498A1 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
EP2768805B1 (en) 2011-10-20 2020-03-25 Oryzon Genomics, S.A. (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors
PE20141692A1 (en) 2011-10-20 2014-11-08 Oryzon Genomics Sa (HETERO) ARYL CYCLOPROPYLAMINE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF LSD1
US12084472B2 (en) 2015-12-18 2024-09-10 Ardelyx, Inc. Substituted 4-phenyl pyridine compounds as non-systemic TGR5 agonists
TW202246215A (en) 2015-12-18 2022-12-01 美商亞德利克斯公司 Substituted 4-phenyl pyridine compounds as non-systemic tgr5 agonists

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU172460B (en) * 1975-10-03 1978-09-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing new 5,6-dihydro-3h-pyrimidin-4-one derivatives
US4065573A (en) * 1976-06-03 1977-12-27 The Upjohn Company 4-Amino-4-phenylcyclohexanone ketal compositions and process of use
US4447454A (en) * 1977-04-01 1984-05-08 The Upjohn Company Analgetic compounds, compositions and process of treatment
US4113866A (en) * 1977-04-01 1978-09-12 The Upjohn Company Analgetic compounds, compositions and process of treatment
US5877277A (en) * 1987-09-24 1999-03-02 Biomeasure, Inc. Octapeptide bombesin analogs
US4906655A (en) 1989-01-24 1990-03-06 Warner-Lambert Company Novel 1,2-cyclohexylaminoaryl amides useful as analgesic agents
US5153226A (en) 1989-08-31 1992-10-06 Warner-Lambert Company Acat inhibitors for treating hypocholesterolemia
FR2687147A1 (en) * 1992-02-11 1993-08-13 Union Pharma Scient Appl NOVEL ALPHA-AMINO N-PYRIDYL BENZENE PROPANAMIDE DERIVATIVES, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME
US5620955A (en) 1993-06-18 1997-04-15 Peptide Technologies Corporation Bombesin receptor antagonists and uses thereof
US5565568A (en) 1995-04-06 1996-10-15 Eli Lilly And Company 2-acylaminopropanamides as tachykinin receptor antagonists
AU6772996A (en) 1995-08-21 1997-03-12 Eli Lilly And Company 2-acylaminopropanamides as growth hormone secretagogues
US6194437B1 (en) 1996-08-22 2001-02-27 Warner-Lambert Company Non-peptide bombesin receptor antagonists
PT1049689E (en) * 1998-01-19 2002-09-30 Pfizer COMPOUNDS OF 4- (2-CETO-1-BENZIMIDAZOLINYL) PIPERIDINE AS AGONISTS OF THE ORL1 RECEPTOR
US20020169101A1 (en) * 1999-05-10 2002-11-14 Gonzalez Maria Isabel Treatment of sexual dysfunction
GB0006289D0 (en) * 2000-03-15 2000-05-03 Smithkline Beecham Plc New use
GB0012240D0 (en) * 2000-05-19 2000-07-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US20020028799A1 (en) * 2000-07-06 2002-03-07 Naylor Alasdair Mark Treatment of male sexual dysfunction
US6991916B2 (en) * 2000-07-14 2006-01-31 Pfizer Inc. Compounds for the treatment of sexual dysfunction
AU2001294197C1 (en) * 2000-10-06 2005-05-19 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Aliphatic nitrogenous five-membered ring compounds
US20020055759A1 (en) * 2000-11-06 2002-05-09 Shibuya Terry Y. Bioactive surgical suture
JP2004517068A (en) 2000-11-16 2004-06-10 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Compound
MXPA03003481A (en) 2000-11-17 2004-09-10 Warner Lambert Co Treatment of sexual dysfunction using bombesin antagonist.
CN1518445A (en) * 2000-11-17 2004-08-04 沃纳-兰伯特公司 Treatment of sexual dysfunction
CA2429106A1 (en) 2000-11-17 2002-05-23 Warner-Lambert Company Llc Treatment of sexual dysfunction with non peptide bombesin receptor antagonists
GB2369118A (en) 2000-11-17 2002-05-22 Warner Lambert Co Bombesin receptor antagonists
GB2369117A (en) * 2000-11-17 2002-05-22 Warner Lambert Co Bombesin receptor antagonists
US20030119714A1 (en) * 2000-12-15 2003-06-26 Naylor Alasdair Mark Treatment of male sexual dysfunction

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO02089783A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
CY1106468T1 (en) 2012-01-25
ECSP034830A (en) 2004-03-23
CZ20033005A3 (en) 2004-03-17
PT1392641E (en) 2007-05-31
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MXPA03010201A (en) 2006-02-09
CN1307158C (en) 2007-03-28
CO5540300A2 (en) 2005-07-29
EP1392641A1 (en) 2004-03-03
KR20040017214A (en) 2004-02-26
CA2446461C (en) 2011-04-26
NZ529147A (en) 2006-10-27
HK1070049A1 (en) 2005-06-10
ES2291486T3 (en) 2008-03-01
DE10123163A1 (en) 2003-01-16
ATE370120T1 (en) 2007-09-15
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JP2005515959A (en) 2005-06-02
IL158784A (en) 2009-09-01
HUP0400888A3 (en) 2008-03-28
SK287319B6 (en) 2010-07-07
US20040229872A1 (en) 2004-11-18
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DE50210707D1 (en) 2007-09-27
KR100895778B1 (en) 2009-05-08
PL368851A1 (en) 2005-04-04
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ZA200309522B (en) 2005-02-23
DK1392641T3 (en) 2007-07-16
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SK286617B6 (en) 2009-02-05
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ES2284876T3 (en) 2007-11-16
RU2003134145A (en) 2005-05-20
EP1392641B1 (en) 2007-04-11
MXPA03010195A (en) 2004-03-10
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ZA200309521B (en) 2004-09-28
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CY1108067T1 (en) 2014-02-12
US20040162287A1 (en) 2004-08-19
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ECSP034831A (en) 2004-03-23
WO2002089783A1 (en) 2002-11-14
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DK1385825T3 (en) 2007-11-05
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CO5700725A2 (en) 2006-11-30
US20040147741A1 (en) 2004-07-29
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NO20034931L (en) 2004-01-02
SK13782003A3 (en) 2004-04-06
NO326784B1 (en) 2009-02-16
US7276518B2 (en) 2007-10-02
NO20034931D0 (en) 2003-11-05
HU228253B1 (en) 2013-02-28
CN1533374A (en) 2004-09-29
NO20034930D0 (en) 2003-11-05
PT1385825E (en) 2007-09-04

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