WO2011140817A1 - 1-[（4-羟基哌啶-4-基）甲基]吡啶-2（1h）-酮衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

1-[（4-羟基哌啶-4-基）甲基]吡啶-2（1h）-酮衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
WO2011140817A1
WO2011140817A1 PCT/CN2011/000612 CN2011000612W WO2011140817A1 WO 2011140817 A1 WO2011140817 A1 WO 2011140817A1 CN 2011000612 W CN2011000612 W CN 2011000612W WO 2011140817 A1 WO2011140817 A1 WO 2011140817A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
compound
formula
alkyl
methyl
Prior art date
Application number
PCT/CN2011/000612
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
李云峰
杨日芳
张有志
李永臻
金增亮
李鹏
袁莉
恽榴红
赵楠
张城
徐晓丹
赵如胜
陈红霞
秦娟娟
王真真
姚佳志
Original Assignee
中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 filed Critical 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所
Priority to BR112012028992A priority Critical patent/BR112012028992B8/pt
Priority to EP11780040.9A priority patent/EP2570410B1/en
Priority to JP2013509426A priority patent/JP5663657B2/ja
Priority to DK11780040.9T priority patent/DK2570410T3/en
Priority to US13/697,857 priority patent/US8921563B2/en
Publication of WO2011140817A1 publication Critical patent/WO2011140817A1/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicinal chemical industry and relates to N-[(4-hydroxypiperidine-4) having dual activity of serotonin 1A (5-HT 1A ) receptor ligand and serotonin reuptake inhibitor (SSRI). a -yl) fluorenyl]pyridine-2 ketone derivative, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof and a solvate thereof.
  • the present invention also relates to a process for the preparation of the compound, which prevents or treats neurological diseases associated with dysfunction of the 5-HT system such as depression, anxiety, cognitive deficits, mania, schizophrenia, Parkinson's disease.
  • Serotonin also known as serotonin, is an important monoamine neurotransmitter and a vasoactive substance.
  • 5-HT is widely distributed in the central nervous system (CNS). Participate in the regulation of almost all physiological and behavioral functions of the human body, including emotion, cognition, sensory, neurotrophic, appetite, endocrine function, gastrointestinal function, motor function, sexual behavior and sleep.
  • CNS central nervous system
  • 5-HT receptors helps to elucidate the physiological and pathological mechanisms of various neurological and psychiatric diseases and to formulate corresponding therapeutic strategies.
  • 5-HTR 5-HT receptors
  • there are at least 7 types of human 5-HTR (5-111 ⁇ 1 ⁇ 5-HT 7 R) and these 7 types of receptors can be further divided into several subtypes.
  • the study of 5-HT 1A R is the most extensive and in-depth, and its ligands have a very broad drug development. Scenery.
  • 5-HT 1A R is an important regulator of neurotransmission in the 5-HT system.
  • the presynaptic membrane of the sacral vesicles releases the neurotransmitter 5-HT into the synaptic cleft, and after being interacted with 5-HTR on the membrane, most of it is transported by 5-HT to gain body weight (SSR).
  • SSR body weight
  • 5-HT 1A R signal transduction inhibits the activity of adenylate cyclase by coupling with G protein, which reduces the synthesis of second messenger cyclic adenosine monophosphate (cAMP) and activates potassium channel, resulting in The membrane is hyperpolarized, forming an inhibitory postsynaptic potential, which in turn initiates cellular effects.
  • cAMP second messenger cyclic adenosine monophosphate
  • 5-HT 1A R is also involved in the regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenergic axis (HPA), which plays an important role in stress response.
  • HPA hypothalamic-pituitary-adrenergic axis
  • 5-HT 1A R partial agonists such as buspirone
  • 5-HT 1A R partial agonists are first-line anti-anxiety.
  • 5-HT reuptake inhibitors are drugs that selectively act on 5-HT transporters and are the current first-line antidepressant and anti-anxiety drugs such as sertraline, fluoxetine and paroxetine.
  • 5-HT 1A RL drugs combined with selective 5-HT reuptake inhibitors can shorten the onset time and enhance the effect of drugs.
  • SSRIs selective 5-HT reuptake inhibitors
  • 5-HTRL and SSRI try to combine the pharmacophores of the two into one molecule, such as a substituted anthracene ring or a benzothiophene ring which is active on the 5-HT transporter.
  • a pair of 5-HTuR-acting pharmacophores (such as aryl brigade, Qin or tetrahydroisoquinoline, etc.) are organically linked to achieve the same small molecule with both regulation of 5-HT 1A R and inhibition of 5-HT transporters.
  • Double action which plays a rapid antidepressant and anti-anxiety effect (Li Peng, Yang Rifang, Li Jin, Qu Liuhong. Research progress of 5-hydroxytryptamine (5-HT) 1A receptor ligand. Chinese Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 18 (3 ) , 228-238) .
  • a compound of the formula I having a dual action of 5-HTRL and SSRI can be used for the prevention or treatment of depression, anxiety, cognitive deficits, mania, schizophrenia, Parkinson's disease. Disease, pain, drug dependence (or drug addiction) and relapse, various forms of mental stress, anorexia, sleep disorders, sexual dysfunction, gastrointestinal dysfunction (eg nausea and vomiting, etc.), respiratory depression, kidney Dysfunction, or diseases such as endocrine and immune disorders. research shows, The compounds of formula I have the effect of modulating the function of 5-HT 1A R and 5-HT transporters.
  • the first aspect of the invention has a compound of the formula I, a tautomer thereof, a racemate or an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, which modulates the function of the 5-HT system,
  • R ⁇ R 2 is H, halogen (F, C l > Br I) , alkane group, substituted hydrocarbon group, alkene group, substituted alkene group, phenyl group, substituted phenyl group, heteroaryl group, substituted heteroaryl group, ⁇ -( 6 alkoxy, C 5 - aryloxy, substituted aryloxy, C "C 6 alkylamino, CrCi. arylamino, substituted arylamino, bis-(d-C 6 alkyl) Amino, bis-(Cs-C.aryl)amine, bis-(substituted aryl)amine, alkanoyloxy, aroyloxy, Cw .
  • alkanoamide, aramido, a carboxyl group i. a hydrocarbon oxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, a carbamoyl group, a hydrocarbon amine decanoyl group, or an arylamine formyl group; wherein the heteroaryl ring is 1-3 selected from N, 0 or S a hetero atom monocyclic or fused ring aromatic hydrocarbon group, the substituent of each group having a substituent selected from the group consisting of 3 ⁇ 4, hydroxy, cyano, nitro, d- 6 alkyl, d- 6 alkoxy, d- 6 alkylthio, one, two or three 13 ⁇ 4 generations of d- 6 alkyl, amino, d- 6 alkylamino, 1 Q alkanoyloxy, alkanoylamino, aroyloxy or C 6 — i Aromatic amide group;
  • RR 2 may be the same or different, wherein R 1 may have 1-3 substituents, which may be in the ortho-, meta- or para-position of the phenyl ring; R 2 may have 1-3 substituents (when Y is CH) When, R 2 There may be up to 3 substituents, which may be located at the 3-, 4-, 5- or 6-position; when Y is N, R 2 may have up to 2 substituents, which may be located in the 4-, 5- Or 6-bit);
  • R 3 , R, 3 are independently H, an alkane group, a substituted hydrocarbon group, an alkene group, a substituted alkene group, an oxy group.
  • Hydrocarbyloxy, c 6 _ 10 aroyloxy, a hydrocarbon amide group.
  • An arylamine decanoyl group wherein the heteroaromatic ring is 1-3 selected from a monocyclic or fused aromatic hydrocarbon group of a N, 0 or S hetero atom, and the substituent of each group having a substituent is selected from the group consisting of a hydroxy group and a hydroxy group. , cyano, nitro, d- 6 alkyl, d- 6 alkoxy, d- 6 alkylthio, mono-, di- or trihalogenated d- 6 alkyl, amino, ( 6 alkylamino, . a hydrocarbon acyloxy group, a hydrocarbon amide group, an aroyloxy group or an aramid group;
  • Y is CH or N.
  • a first aspect of the invention provides a compound of formula I, a tautomer thereof, a racemate thereof,
  • R 1 and R 2 are each independently H, halogen (F, C l, Br, 1), C "C 6 alkyl, substituted dC 6 ; ⁇ , dC 6 alkenyl, substituted C "C 6 olefin” , phenyl, substituted phenyl, heteroaryl, substituted heteroaryl, -( 6 alkoxy, Cs-.
  • aryloxy substituted C 5 - aryloxy, d- 6 alkylamine , C 5 - arylamino, substituted C 5 -d, arylamino, bis-(C-C 6 alkyl)amine, bis-(C-aryl)-amino, di-(substituted) C plant C 10 aryl)amine, alkanoyloxy, aroyloxy, C w .hydrocarbyl amide, aryl Amido, carboxyl, ,. Hydroxyl decanoyl, . Aromatic carbonyl, carbamoyl, Cw. Alkylamine decanoyl, or.
  • heteroaryl ring is a monocyclic or fused ring aromatic hydrocarbon group having 1 to 3 hetero atoms selected from N, 0 or S, and a substituent of each group having a substituent is selected Self, hydroxy, cyano, nitro, d- 6 alkyl, d- 6 alkoxy, CH alkylthio, mono-, di- or tri-halogenated d- 6 alkyl, amino, d- 6 alkylamino group, . Hydrocarbyloxy,. Carboxamide group, . Aroyloxy or. Aromatic amide group;
  • R 1 and R 2 may be the same or different, wherein R 1 may have 1-3 substituents, which may be in the ortho-, meta- or para-position of the phenyl ring; R 2 may have 1-3 substituents (when When Y is CH, R 2 may have up to 3 substituents, which may be in the 3-, 4-, 5- or 6-position; when Y is N, R 2 may have up to 2 substituents, which may be located in the 4-, 5- or 6-position of the ring);
  • R 3 , R, 3 are independently H, alkane, substituted hydrocarbyl, alkene, substituted alkenyl, ( ⁇ -(: 6 alkoxy, aryloxy, substituted aryloxy, amine, C 5 - a C 10 arylamino group, a substituted arylamino group, a bis-(dC 6 alkyl)amino group, a hydrocarbon acyloxy group, a C 6 - 10 aroyloxy group, a hydrocarbon amide group, an aramid group, a hydrocarbon group Formyl, C 6 -10 aryloxycarbonyl, carbamoyl, d-i.
  • heteroaryl ring is 1-3 selected from N, 0 or S a hetero atom monocyclic or fused ring aromatic hydrocarbon group, the substituent of each group having a substituent selected from the group consisting of a phenol, a hydroxy group, a cyano group, a nitro group, a d- 6 alkyl group, a d- 6 alkoxy group, and a d- 6
  • An alkylthio group a mono-, di- or tri-3 ⁇ 4-order CH alkyl group, an amino group, a d- 6 alkylamino group, a hydrocarbon acyloxy group, a hydrocarbon amide group, an aroyloxy group or an aramid group;
  • a compound of the formula I according to any one of the first aspects of the invention, a tautomer thereof, a racemate or an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, wherein II 1 , R 2 , R 3 , R, 3 are each independently H, halogen (F, CK Br, 1), C "C 6 alkyl, substituted d-C 6 alkyl, dC 6 alkenyl, substituted dC 6 alkenyl, benzene A substituted phenyl group, a heteroaryl group, a substituted heteroaryl group, ( ⁇ -(: 6 alkoxy, aryloxy, substituted Cs-C. aryloxy, amine, C 5 -d.
  • Aromatic amine group substituted arylamino group, bis-(dC 6 alkyl)amino group, C w . alkanoyloxy group, aroyloxy group, a hydrocarbon amide group, C 6 — i.
  • aramid group carboxyl group , a hydrocarbyl carbonyl group, a C 6 — i aryl oxycarbonyl group, an amino decanoyl group, a hydrocarbon amine decanoyl group, or a C 6 _ 1Q aryl carbamoyl group; wherein the heteroaromatic ring contains 1-3 selected a monocyclic or fused aromatic hydrocarbon group of a hetero atom of N, 0 or S, and the substituent of each group having a substituent is selected from the group consisting of a hexyl group, a hydroxy group, a cyano group, a nitro group,
  • Aromatic amide group wherein, R 1 may have 1-3 substituents, which may be in the ortho-, meta- or para-position of the benzene ring; R 2 may have 1-2 substituents, which may be located in the heterocyclic ring 3- , 4- or 5-bit.
  • RR 2 , R 3 , R, 3 are each independently H, halo (F, Cl, Br, 1), dC 6 pit, substituted dC 6 alkyl, Or a dC 6 alkoxy group; wherein the heteroaryl ring is a monocyclic or fused ring aromatic hydrocarbon group having 1 to 3 hetero atoms selected from N, 0 or S, and a substitution of each group having a substituent
  • the base is selected from the group consisting of 1,3-hydroxy, cyano, nitro, d- 6 alkyl, d- 6 alkoxy, 6 alkylthio, mono-, di- or tri-halogenated d- 6 alkyl, amino , 6 alkylamino group, .
  • II 1 , R 2 , R 3 , R, 3 are each independently H, F, Cl, Br, I, d-C 6 alkyl, dC 3 alkoxy Ethyl, or C "C 6 alkoxy.
  • II 1 , R 2 , R ⁇ R, 3 are each independently H, F, C l, Br, dC 4 alkyl, or ("alkoxy.
  • I 1 , R 2 , R 3 , R, 3 are each independently H, F Cl, Br, methyl, ethyl, decyloxyethyl, methoxy, or ethoxy.
  • ⁇ is ⁇
  • Y is CH.
  • a compound of the formula I according to any one of the first aspects of the invention, a tautomer thereof, a racemate or an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, wherein R 1 is H, 2- F, 4-F, 2, 3-difluoro, 2, 4-difluoro, 2, 5-fluoro or 2,6-difluoro; R 2 is H, methyl, methoxy; R 3 is H, Methyl or methoxy.
  • R 1 is 2,6-difluoro
  • R 1 represents H or represents 1-3 (for example 1-2) substituents selected from halogen (for example F, C 1 , Br, I);
  • R 2 represents H or represents 1-3 (e.g., 1-2) substituents selected from the group consisting of halogen (e.g., F, C1, Br, 1), d- 6 alkyl (e.g., CH alkyl or d-). 3 alkyl, such as methyl, ethyl, n-propyl, isobutyl, n-butyl, tert-butyl);
  • halogen e.g., F, C1, Br, 1
  • d- 6 alkyl e.g., CH alkyl or d-
  • 3 alkyl such as methyl, ethyl, n-propyl, isobutyl, n-butyl, tert-butyl
  • R 3 and R, 3 are each H;
  • Y is CH.
  • a second aspect of the invention relates to a compound of the formula I according to any one of the first aspects of the invention, a tautomer, a racemate or an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, which is useful in the preparation for prevention Or treatment of 5-HT system dysfunction related to central nervous system diseases such as depression, anxiety, mania, cognitive deficits, schizophrenia, Parkinson's disease, pain, drug dependence (or drug addiction) and complex Suction, various forms of mental stress, anorexia, sleep disorders, sexual dysfunction, gastrointestinal dysfunction (such as nausea and vomiting), respiratory depression, renal dysfunction, or drugs such as endocrine and immune disorders Use, or as a tool for the study of 5-HT function and its 5-HT dysfunction-related diseases.
  • central nervous system diseases such as depression, anxiety, mania, cognitive deficits, schizophrenia, Parkinson's disease, pain, drug dependence (or drug addiction) and complex Suction, various forms of mental stress, anorexia, sleep disorders, sexual dysfunction, gastrointestinal dysfunction (such as nausea and vomiting), respiratory depression
  • a third aspect of the invention provides a compound of formula I, a tautomer, a racemate or an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, according to any one of the first aspects of the invention, having a 5- Use of HT 1A R and 5-HT reuptake-modulating activity drugs.
  • a fourth aspect of the invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising at least one compound of the formula I according to any one of the first aspects of the invention, a tautomer thereof, a racemate or an optical isomer thereof, A pharmaceutically acceptable salt thereof, and optionally a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • the present invention also relates to the pharmaceutical composition as a neurological disease (for example, a central nervous system disease) associated with preventing or treating a dysfunction of a 5-HT system such as depression, anxiety, mania, cognition Defects, schizophrenia, Parkinson's disease, pain, drug dependence (or drug addiction) and relapse, various forms of mental stress, anorexia, sleep disorders, sexual dysfunction, gastrointestinal dysfunction (eg nausea) Use in diseases such as vomiting, respiratory depression, renal dysfunction, or endocrine and immune dysfunction, or as a tool for the study of 5-HT function and its 5-HT dysfunction-related diseases.
  • a neurological disease for example, a central nervous system disease
  • a dysfunction of a 5-HT system such as depression, anxiety, mania, cognition Defects, schizophrenia, Parkinson's disease, pain, drug dependence (or drug addiction) and relapse, various forms of mental stress, anorexia, sleep disorders, sexual dysfunction, gastrointestinal dysfunction (eg nausea)
  • diseases such as vomiting, respiratory depression, renal dysfunction, or endocrine and immune dysfunction
  • a fifth aspect of the present invention provides for preventing and/or treating a nervous system disease (e.g., a central nervous system disease) associated with a dysfunction of a 5-HT system such as depression, anxiety, cognitive deficit, mania, schizophrenia, Parkinson's disease, pain, drugs Dependence (or drug addiction) and relapse, various forms of mental stress, anorexia, sleep disorders, sexual dysfunction, gastrointestinal dysfunction (eg nausea and vomiting, etc.), respiratory depression, renal dysfunction, or endocrine and A method of treating a disease such as an immune disorder, or a method for studying a 5-HT function and a disease associated with the 5-HT dysfunction thereof, the method comprising administering a prophylactically and/or therapeutically effective amount to a subject in need thereof
  • a sixth aspect of the invention provides a process for the preparation of a compound of formula I, a tautomer thereof, a racemate or an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to any of the first aspects of the invention, which comprises the following Steps:
  • step a) the epoxy compound of formula I la obtained in step a) is thermally reacted with an amine compound of the following formula III, in the presence or absence of a catalyst:
  • the method according to the sixth aspect of the present invention wherein the carbonyl compound of the formula II is formed by addition of a corresponding benzylamine IV to the substituted methyl acrylates V and V, to form a substituted benzylamine IV, and IV,,, by re-base catalysis, IV" is carried out by intramolecular ester condensation, followed by saponification and decarboxylation.
  • the carbonyl compound II may also be represented by the corresponding benzyl chloride VI or benzyl bromide VI. Preparation in the presence of a reaction.
  • a seventh aspect of the present invention relates to a neurological disease (for example, a central nervous system disease) associated with preventing or treating a dysfunction of a 5-HT system such as depression, anxiety, mania, cognitive deficit, schizophrenia, pain, and the like.
  • a neurological disease for example, a central nervous system disease
  • a dysfunction of a 5-HT system such as depression, anxiety, mania, cognitive deficit, schizophrenia, pain, and the like.
  • a compound for use in the study of 5-HT function and a 5-HT dysfunction-related disease the compound of formula I according to any one of the first aspects of the invention, a tautomer thereof, The racemate or optical isomer, its pharmaceutically acceptable salt, or solvate is defined.
  • the eighth aspect of the present invention relates to a neurological disease (for example, 'central nervous system diseases) such as depression, anxiety, mania, cognitive deficit, schizophrenia, and pae relating to prevention or treatment of dysfunction of 5-HT system Jinsen's disease, pain, drug dependence (or drug addiction) and relapse, various forms of mental stress, anorexia, sleep disorders, sexual dysfunction, gastrointestinal dysfunction (eg nausea and vomiting, etc.), respiratory depression, a drug composition for diseases such as renal dysfunction, endocrine and immune dysfunction, or as a tool for studying diseases related to 5-HT function and its 5-HT dysfunction, the pharmaceutical composition comprising at least one of the present invention A compound of the formula I, a tautomer, a racemate or an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, and optionally a pharmaceutically acceptable carrier or form, as claimed in any one of the preceding claims.
  • Agent for example, 'central nervous system diseases
  • a neurological disease for example, 'central nervous system diseases
  • any aspect of the invention or any one of the aspects of the invention is equally applicable to any of the other aspects or any of the other aspects, as long as they do not contradict each other, of course, when applied to each other , if necessary, appropriate modifications to the corresponding features.
  • the “any” refers to any of the aspects of the first aspect of the invention; in other respects in a similar manner When mentioned, it also has the same meaning.
  • halo means fluoro, chloro, bromo, and iodo.
  • alkyl alkenyl
  • alkynyl straight or branched hydrocarbyl groups such as, but not limited to, sulfhydryl groups, Ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, allyl, propenyl, propynyl, etc.
  • said "alkyl”, “alkenyl” and Block bases may be collectively referred to as “hydrocarbyl” or "chain hydrocarbyl,”.
  • the "hydrocarbyl group” means that the alkyl group includes an alkyl group and a cycloalkyl group, particularly an alkyl group, for example.
  • aryl as used herein is, for example but not limited to, phenyl, naphthyl.
  • substituted or unsubstituted d- C 6 alkyl refers to a substituted or unsubstituted alkyl group having the indicated number of carbon atoms, examples of which include but are not limited to: methyl, ethyl, Propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, hexyl.
  • a substituent when a substituent is attached to the interior of a ring by a bond, it means that the substituent may be substituted at a position at which any of the rings may be substituted, for example, in an oxo-nitrogen heterocycle.
  • Y when Y is CH, that is, the ring is Wherein the R 2 substituent is at the 3-, 4-, 5-, or 6-position of the ring.
  • the above R 2 substituents which may be one or any of a plurality of the rings, may be, for example, 2, 3, 4, 5, etc., as long as the presence of the R 2 substituents therein satisfies the chemistry Price key requirements. Similar descriptions are also referred to in the present invention, such as for R 1 substituents and the like.
  • the group "d- C 6 alkyl, and" d- 6 alkyl both have the same meaning and each is a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Other situations can be similarly understood.
  • Y in the compounds of formula I they may be independently of each other (or hydrazine. It is understood by those skilled in the art that the hydrazine herein should satisfy the valence requirements of the six-membered ring in which they are present.
  • R 2 is hydrogen
  • ⁇ is C
  • the six-membered ring forms pyridine-2 (L3 ⁇ 4 - ketone ring, whereby Y is a -CH- group; if Y is nitrogen, the six-membered ring forms a pyrimidine-2 (L3 ⁇ 4-ketone ring).
  • the compound of formula I, RR 2 is preferably H, fluoro, chloro, bromo, decyl, ethyl, decyloxy, ethoxy, diamylamine, diethylamine a group, a carbamoyl group, or a phenoxy group;
  • R 3 , R, 3 are preferably H, methyl, ethyl, propyl, butyl, or 2-methoxy;
  • Y is preferably 01 or
  • R 1 is preferably H, 2-fluoro, 4-fluoro, 2, 3-difluoro, 2,4-difluoro, 2, 5-difluoro Or 2,6-difluoro;
  • R 2 is preferably H, bromine or methyl;
  • R 3 is preferably H, methyl, or 2-methoxy;
  • Y is preferably or
  • a compound of formula I according to the invention which is preferably a compound of the following examples.
  • the compound is 1-[(1-benzyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)-indolyl]-pyridin-2-one and 1- ⁇ [1-( 2-fluorobenzyl (4-hydroxypiperidin-4-yl]-mercapto ⁇ -pyridin-2 ketone.
  • the art of the present invention can be used to synthesize a compound of formula I according to prior art. That is, the substituted epoxide Ila is prepared by reacting the corresponding ketone with trimethyl bromide / cesium iodide or sulfoxide, and the epoxide Ila is further substituted with a substituted 2-hydroxypyridine III in a basic catalyst such as potassium carbonate or Prepared by the reaction in the presence or absence of triethylamine; or in the presence of water with the corresponding epoxide Ila and substituted 2-aminopyridine III
  • ketone II The synthesis of ketone II is carried out by substituting the substituted benzylamine IV with the corresponding acrylates V and V, in the preparation of N-substituted benzylamine IV, and IV", benzylamine IV” followed by ester condensation, saponification and decarboxylation.
  • the corresponding ketone II; or substituted benzyl chloride VI or benzyl bromide VI is obtained by reacting 4-piperidone hydrochloride in the presence of a base.
  • the various starting materials used in the reaction can be prepared by those skilled in the art based on prior knowledge, or can be obtained by methods well known in the literature, or can be commercially obtained. of.
  • the intermediates, raw materials, reagents, reaction conditions and the like used in the above reaction schemes can be appropriately changed according to the knowledge of those skilled in the art.
  • the technology in the field Other compounds of formula I not specifically enumerated herein may also be synthesized by a person according to the method of the second aspect of the invention.
  • the term "serotonin (5-HT) system dysfunction-related nervous system diseases” as used in the present invention refers to a nervous system directly or indirectly caused by dysfunction of a serotonin (5-HT) system.
  • Diseases such as central nervous system diseases
  • central nervous system diseases such as depression, anxiety, cognitive deficits, mania, schizophrenia, Parkinson's disease, pain, drug dependence (or drug addiction) and relapse, various forms of Mental stress, anorexia, sleep disorders, sexual dysfunction, gastrointestinal dysfunction (such as nausea and vomiting), respiratory depression, renal dysfunction, or endocrine and immune dysfunction.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula I may be an acid addition salt or a salt formed with a base.
  • the acid addition salt may, for example, be a mineral acid salt such as, but not limited to, a hydrochloride, a sulfate, a phosphate, a hydrobromide salt; or an organic acid salt such as, but not limited to, an acetate, an oxalate, a lemon salt, Gluconate, succinate, tartrate, p-toluenesulfonate, oxime sulfonate, benzoate, lactate and maleate;
  • a salt of a compound of formula I with a base may be an alkali metal salt
  • alkaline earth metal salts such as, but not limited to, calcium and magnesium salts
  • organic base salts such as, but not limited to, diethanolamine salts and choline salts, and the like; or chiral base
  • Solvates of the compounds of the invention may be hydrates or comprise other crystalline solvents such as alcohols such as ethanol.
  • the cis/trans isomers may be present in the compounds of formula I, and the invention relates to cis and trans forms as well as mixtures of these forms. If desired, the preparation of a single stereoisomer can be carried out according to a conventional method, or by, for example, stereoselective synthesis.
  • the present invention also relates to tautomeric forms of the compounds of formula I if a mobile hydrogen atom is present.
  • the compounds of formula I and their stereoisomers are either prevented or treated 5-HT dysfunction-related diseases such as depression, anxiety, mania, cognitive deficits, schizophrenia, Parkinson's disease, pain, drug dependence (or drug addiction) and relapse, various forms Use of drugs for mental stress, anorexia, sleep disorders, sexual dysfunction, gastrointestinal dysfunction (such as nausea and vomiting), respiratory depression, renal dysfunction, or diseases such as endocrine and immune dysfunction. In animals, it is preferably used in mammals, especially humans.
  • the invention therefore also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising at least one compound of the formula I as an active ingredient, or a pharmaceutically acceptable salt thereof and/or a stereoisomer thereof, and a conventional pharmaceutical excipient or adjuvant.
  • the pharmaceutical composition of the present invention usually contains 0.1 to 90% by weight of the compound of the formula I and/or a physiologically acceptable salt thereof.
  • Pharmaceutical compositions can be prepared according to methods known in the art. For this purpose, if desired, the compounds of the formula I and/or stereoisomers may be combined with one or more solid or liquid pharmaceutical excipients and/or adjuvants to provide suitable human use. Administration form or dosage form.
  • the compound of the formula I of the present invention or a pharmaceutical composition containing the same may be administered in a unit dosage form, which may be enterally or parenterally, such as orally, muscle, subcutaneous, nasal, oral mucosa, skin, peritoneum or rectum.
  • a unit dosage form which may be enterally or parenterally, such as orally, muscle, subcutaneous, nasal, oral mucosa, skin, peritoneum or rectum.
  • Formulations such as tablets, capsules, pills, aerosols, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, liposomes, transdermal agents, buccal tablets, suppositories, lyophilized powders Injection, etc. It may be a general preparation, a sustained release preparation, a controlled release preparation, and various microparticle delivery systems.
  • various carriers well known in the art can be widely used.
  • the carrier examples include, for example, a diluent and an absorbent such as starch, dextrin, calcium sulfate, lactose, mannitol, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, calcium carbonate, kaolin, microcrystalline cellulose, silicic acid.
  • a diluent and an absorbent such as starch, dextrin, calcium sulfate, lactose, mannitol, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, calcium carbonate, kaolin, microcrystalline cellulose, silicic acid.
  • wetting agents and binders such as water, glycerin, polyethylene glycol, ethanol, propanol, starch syrup, dextrin, syrup, honey, glucose solution, gum arabic, gelatin syrup, sodium carboxymethyl cellulose , shellac, methyl cellulose, potassium phosphate, polyvinylpyrrolidone, etc.
  • disintegrating agents such as dried starch, alginate, agar powder, Brown algae starch, sodium hydrogencarbonate and citric acid, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, sodium dodecyl sulfate, methyl cellulose, ethyl cellulose, etc.
  • disintegration inhibitor such as sucrose , glyceryl tristearate, cocoa butter, hydrogenated oil, etc.
  • absorption enhancers such as quaternary ammonium salts, sodium lauryl sulfate, etc.
  • lubricants such as talc, silica, corn starch, stea
  • Tablets may also be further formulated into coated tablets, such as sugar coated tablets, film coated tablets, enteric coated tablets, or bilayer tablets and multilayer tablets.
  • various carriers known in the art can be widely used.
  • the carrier are, for example, a diluent and an absorbent such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, polyvinylpyrrolidone, Geluc ire, kaolin, talc, etc.; binders such as gum arabic, tragacanth, Gelatin, ethanol, honey, liquid sugar, rice paste or batter; etc.; disintegrating agents, such as agar powder, dried starch, alginate, sodium dodecyl sulfate, methyl cellulose, ethyl cellulose, and the like.
  • the drug delivery unit in order to prepare the drug delivery unit as a suppository, various carriers well known in the art can be widely used.
  • the carrier are, for example, polyethylene glycol, lecithin, cocoa butter, higher alcohols, esters of higher alcohols, gelatin, semi-synthetic glycerides and the like.
  • the active ingredient compound of the formula I or a stereoisomer thereof is mixed with the various carriers described above, and the resulting mixture is placed in a hard gelatin capsule or soft capsule.
  • the active ingredient of the compound of the formula I or a stereoisomer thereof may also be formulated as a microinjector, suspended in an aqueous medium to form a suspension, or may be incorporated into a hard capsule or used as an injection.
  • an injection preparation such as a solution, an emulsion, a lyophilized powder injection and a suspension
  • all diluents conventionally used in the art for example, water, ethanol, polyethylene glycol, 1, 3 can be used.
  • an appropriate amount of sodium chloride, glucose or glycerin may be added to the preparation for injection, and a conventional solubilizer, a buffer, a pH adjuster or the like may be added.
  • coloring agents can also be added to pharmaceutical preparations.
  • the dose of a compound of the formula I according to the invention, or an isomer thereof depends on a number of factors, such as the nature and severity of the disease to be prevented or treated, the sex, age, weight and individual response of the patient or animal, the particular compound employed, Route of administration and number of administrations, etc.
  • the above dosages may be administered in a single dosage form or divided into several, for example two, three or four dosage forms.
  • composition as used herein is meant to include a product comprising specified amounts of each of the specified ingredients, as well as any product produced directly or indirectly from a specified amount of each specified combination of ingredients.
  • each active ingredient in the pharmaceutical compositions of the present invention can be varied so that the resulting amount of active compound is effective to provide the desired therapeutic response to the particular patient, composition, and mode of administration.
  • the dosage level will be selected based on the activity of the particular compound, the route of administration, the severity of the condition being treated, and the condition and past medical history of the patient to be treated. However, it is the practice in the art that the dosage of the compound be started from a level lower than that required to achieve the desired therapeutic effect, and the dosage is gradually increased until the desired effect is obtained.
  • a therapeutically and/or prophylactically effective amount of a compound of the invention may be administered in pure form, or in the form of a pharmaceutically acceptable ester or prodrug (in the presence of In the case of these forms) application.
  • the compound can be administered in a pharmaceutical composition comprising the compound of interest and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • prophylactically and/or therapeutically effective amount refers to a sufficient amount of a compound to treat the disorder in a reasonable effect/risk ratio suitable for any medical prophylaxis and/or treatment.
  • the total daily usage of the compounds and compositions of the present invention will be decided by the attending physician within the scope of sound medical judgment.
  • the specific therapeutically effective dose level will depend on a number of factors, including the disorder being treated and the severity of the disorder; Activity of the compound; specific composition employed; age, weight, general health, sex and diet of the patient; time of administration, route of administration and excretion rate of the particular compound employed; duration of treatment; A compound in which a specific compound is used in combination or simultaneously; and a similar factor well known in the medical field.
  • the amount of the compound be started from a level lower than that required to achieve the desired therapeutic effect, and the dosage is gradually increased until the desired effect is obtained.
  • 001 ⁇ 1000 mg/kg ⁇ for example, between 0. 01 ⁇ 100 mg / kg body weight / day, for example, in the range of 0. 01 ⁇ 100 mg / kg body weight / day, for example, 0. 01 ⁇ 10 mg / kg body weight / day.
  • the compounds according to the present invention are effective for preventing and/or treating various diseases or conditions described in the present invention.
  • Fig. 1 shows the competitive binding curve of the compound 1 (YL-0911) of the present invention and the positive drug buspirone and 8-0H-DPAT to the 5-HT 1A receptor radioligand.
  • Fig. 2 represents the competitive binding curve of the compound of the invention 1 (YL-0911) and its positive drug, duloxet ine and fluoxetine in the SERT radioligand.
  • Fig. 3 Inhibition curve of 5-HT reuptake in rat crude synaptosomes by the compound of the present invention 1 (YL-0911) and its positive drug. Detailed ways
  • the toluene layer was extracted with concentrated hydrochloric acid (50 mL ⁇ 3), and the aqueous layer and the hydrochloric acid layer were combined. After refluxing for 6 hours, it was cooled to room temperature, and a sodium hydroxide solution was added to adjust the pH to about 8-9. Ethyl acetate (100 mL ⁇ 3) was extracted, and the ethyl acetate layer was combined, washed with a saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and evaporated. Piperidone 15 g, yield 80%, bp 136-142 ° C / 400 Pa. 'H-NMR (CDC1 3 , ppm) ⁇ : 7.32-7.34 (5H, m) , 3.60 (2H, s), 2. 72 (4H, s), 2. 43 (4H, s).
  • Example 1 Preparation of 1-[(1-benzyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)-methyl]-pyridone (Compound 1, herein referred to as YL-0911)
  • Method 1 Weigh 102.00g (0.501mol) ⁇ benzyl-1-oxa-6-aza snail [2,5]-octane and 48.20g (0.512mol) of 2-aminopyridine, adding 256mL of ethylene glycol monomethyl ether and 25mL of water, stirring at room temperature of about 80 °C for 2 days, TLC shows that there are still many The raw materials were not reacted and the temperature was raised to 100.
  • the free base was prepared by the method 2 of Example 1, using benzyl-1-oxa-6-azaspiro[2,5]-octane and 5-bromo-2-hydroxy-pyridine, m.p. 146-148. C; dissolved in ethanol-ethyl acetate, salted with HCl-EtOH to give the hydrochloride salt, yield 78.5%, m.p.
  • the ligand labeled with a radioisotope is incubated with a membrane protein containing a receptor under appropriate conditions to sufficiently bind the receptor to the ligand to form a complex.
  • the respective membrane proteins were extracted from different cell lines stably expressing 5-HT 1A receptor, 5-HT transporter (SERT), and NE transporter (NET).
  • MSA Methyl lycaconi tine
  • PEI polyethyleneimine
  • BSA bovine serum albumin
  • PMSF protease inhibitors
  • the scintillation fluid is a PE product.
  • Fol in-phenol reagent is a product of Warwick Instruments.
  • Tris-HCl buffer 50 mM Tris-HCl, 1 mM EDTA, 5 mM MgCl 2 I mM PMSF, 0.1%. NaN 3 , 3 ⁇ g/ml protease inhibitor, pH 7.4).
  • HEK-293 cell line was purchased from Peking Union Institute of Basic Medical Sciences.
  • Tris-HCl buffer 50 mM Tris-HCl, 5 mM MgCl 2 , ImM EDTA, 0.5 % (W/V) BSA, ImM PMSF, 3 ⁇ g/ml protease inhibitor, 0.1% NaN3, 0.32M sucrose,
  • the precipitate was collected, resuspended in 10 volumes of Tris-HCl buffer (pH 7.4), and centrifuged at 39000 ⁇ g for 10 min. The precipitate was washed with the same buffer, centrifuged at 39000 Xg for 10 min, and finally the obtained precipitate was suspended in the above buffer, and after dispensing (the whole operation was carried out under a water bath), it was stored at -80 ° C for use. The protein concentration was measured by the lowrry method.
  • test tubes were added 30 ⁇ 1 corresponding concentration of the compound (filter selection 10- 5, 10- 7, 10- 9 ⁇ concentration).
  • Tris-HCl buffer 50mM Tris-HCl, ImM EDTA, 5mM MgCl 2 , 0.1 mM PMSF, 0.1% NaN 3 , pH 7.4.
  • the positive control drug is 5- ⁇ , 8-0H-DPAT
  • Tris-HCl buffer 50 mM Tris-HCl buffer, ImM EDTA, 5 mM MgCl 2 , ImM PMSF, 0.1%. NaN 3 , 3 ⁇ g/ml protease inhibitor, pH 7.4 Wash, 2ml each time, 3 times in total, drain the filter paper filter and dry it, put it in the scintillation bottle, add 1ml scintillation liquid, measure with liquid flash counter Radioactivity.
  • the competitive inhibition test procedure for the compound and SERT (using [ 3 H]-citalopram competition) is the same as above, in which the non-labeled ligand in the reaction system is fluoxetine concentration 50 ⁇ , labeled ligand concentration [ 3 ⁇ ]_ ⁇ 1 ⁇ .
  • the positive control drug used duloxetine and fluoxetine.
  • Amplification of SERT and NET Recombinant Plasmids Competence of JM109 bacteria, transformation of bacteria, and large-scale amplification of transformed bacteria. Extraction, purification and identification of recombinant plasmid: Recombinant plasmid digestion, agarose gel electrophoresis identification, large-scale extraction and purification of recombinant plasmid, determination of plasmid sequence, and confirmation of the correct sequence of the plasmid.
  • the concentration of SERT and NET proteins extracted from the cells was determined to be 4.3 mg/raK 3.9 mg/ml, respectively, and the 5-HT 1A receptor content extracted from rat hippocampus was 5.5 mg/ml.
  • the saturation experimental procedure of SERT combined with [ 3 H]-citalopram is the same as above, wherein the content of SERT protein extracted from the transfected cells is 15 g in each tube, and the concentration of non-standard ligand is fluoxetine is ⁇ ;
  • the concentration of labeled ligand [ 3 ⁇ ]-citalopram is (0.4 ⁇ , 0.6 ⁇ , 0.9 ⁇ , 1.2 ⁇ , 1.5 ⁇ , 2.4 ⁇ , 3.6 ⁇ , 7.2 ⁇ , 8.2 ⁇ , 9.2 ⁇ , 10.2 ⁇ )
  • test tube were added 20 ⁇ drug to be tested (select 10- 3 - 10 _10 ⁇ concentration).
  • Non-specific binding tube was added with 50 ⁇ non-standard ligand WAY100635, the final concentration of non-standard ligand was 10 ⁇ , and pre-reacted for 15 minutes.
  • the competitive inhibition assay of SERT combined with [ 3 H]_citalopram is the same as above, in which the protein extracted from the cell by SERT is 15 g, not labeled as fluoxetine, and the concentration of the labeled ligand is 1.4 nM. 1. 4. 4 YL-0911 and its positive drugs inhibit the inhibition of 5-HT reuptake in rat synaptosomes
  • the concentration of the crude synaptosome was determined by the Lowrry method to be 4.4 mg/ml.
  • Test tubes were added with different concentrations of 1 (T 3 -10 - 1Q M of the drug to be tested for 15 min.
  • the IC 5 was determined by the 0rgin7.O/GraphPad Prism 4.0 software by determining the percent inhibition. value. Experimental results with saturated 0rgin7. O / GraphPad Prism 4.0 software to obtain K d values.
  • duloxetine I m I 65 results indicate that the compounds of the invention have substantially equivalent affinity for SERT at different concentrations compared to the positive drug control, particularly compounds 1, 4, 5 therein.
  • Ki is calculated by the formula; the 5-HT weight is used for the synaptosome proposed in the rat cortex. The experiment was taken and the results were analyzed to obtain IC 5 . The results are summarized in Table 3 below.
  • the affinity of the exemplary compound YL-0911 of the present invention for SERT is very similar to that of the two positive drugs, which is 5.38 ⁇ 0. 27nMschreib affinity for 5-HT 1A It is significantly better than the positive drug buspirone, 1 ⁇ is 0.44 ⁇ 0. 32nM.
  • the exemplary compound YL-0911 of the present invention is a compound having high affinity for SERT and 5-HT 1A , and has a high inhibitory effect on the reuptake of 5-HT, so the present invention is exemplified.
  • Compound YL-0911 is a novel, potentially antidepressant compound with two targets.
  • Biological effect experiment 2 Activity evaluation of anti-depression, anti-anxiety and cognitive-enhancing behavior of the compounds of the present invention
  • mice The forced swim test of mice is an acute behavioral despair model established by Porsolt et al.
  • Real face device A glass cylinder of 24 cm in height and 13 cm in diameter, with a water temperature of 25 ° C and a water depth of 10 cm.
  • the exemplary compound YL-0911 of the present invention was administered by gavage to exhibit antidepressant activity in a forced swimming test in mice.
  • the tail suspension test is an acute behavioral despair model established by Steru et al. (1985).
  • 1) Experimental setup A test stand with a spacer plate that divides the experimental stand into two experimental chambers (20 cm x 25 cm x 30 cm). On the penetrating crossbar, there is a clip in the cell that can hold the tail of the mouse to make it hanging upside down.
  • the exemplary compound YL-0911 of the present invention was administered intragastrically in the tail suspension test in mice to exhibit antidepressant activity, and the dose-dependent relationship was good.
  • mice plate test was carried out using a mouse plate test.
  • the mouse plate experiment was an anxiety model established by Boissie et al. (19 62).
  • mice weighing 20-25 g, given YL-0911 and solvent control (distilled water) 23 days later, placed the mice in the center of the well plate, facing away from the observer, and the eyes of the mice entered the hole. In the middle of the probe, record the incubation period of the first probe, the number of probes and the probe time within 5 min.
  • the new object recognition experiment is a cognitive behavior model established by Lima et al.
  • mice were placed in the observation box at the same position for 5 minutes to be familiar with the environment; after the 7th day, the mice were placed in the observation box at the same position for 5 minutes, and the positions in the box were placed in the same position. After 1 hour of administration on the 8th day, the mice were placed in the observation box at the same position, and an object in the observation box was replaced with a completely different new object but the position was unchanged. The mice were recorded close to the old and new objects within 5 minutes. time.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

1 - [ (4-羟基哌啶- 4-基）甲基]吡啶 -2 ( 1H) -酮
衍生物及其制备方法和用途 技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及一种具有 5-羟色胺 1A (5-HT1A) 受体配体和 5-羟色胺重吸收抑制剂（SSRI)双重活性的 N- [ (4-羟 基哌啶 -4-基）曱基]吡啶 -2 酮衍生物、 其立体异构体、 其药 用盐和其溶剂化物。 本发明还涉及所述化合物的制备方法、 其在 预防或治疗与 5- HT系统功能紊乱相关的神经系统疾病如抑郁症、 焦虑症、 认知缺陷、 躁狂症、 精神分裂症、 帕金森氏症、 疼痛、 药物依赖（或药物成瘾）与复吸、各种形式的精神紧张恐惧、厌食、 睡眠障碍、 性功能障碍、 胃肠道功能紊乱 （例如恶心呕吐等） ， 呼吸抑制、 肾脏功能紊乱、 或者内分泌和免疫功能紊乱等疾病中 的用途、 其作为工具药用于研究 5-HT功能及其 5- HT功能紊乱相 关的疾病的用途、 以及含有这些化合物的药物组合物。 背景技术
5-羟色胺（5-HT) , 又称血清素（Serotonin)， 既是重要的单胺 类神经递质， 又是一种血管活性物质， 5- HT在中枢神经系统（CNS) 中的分布十分广泛， 参与几乎人体所有的生理和行为功能的调控， 包括情感、 认知、 感觉、 神经营养、 食欲、 内分泌功能、 胃肠道功 能、 运动功能、 性行为和睡眠等。 研究 5-HT各类受体（5- HTR)有助 于阐明各种神经、精神疾病的生理病理机制以及制订相应的治疗对 策。 目前人类 5- HTR至少存在 7种类型（5-111\1 ~ 5-HT7R)， 这 7种 类型受体又可进一步分成若干亚型。 在 5- HTR 众多亚型中， 以 5-HT1AR的研究最为广泛和深入，其配体具备非常广阔的药物开发前 景。
5-HT1AR是 5- HT系统神经传递的重要调节因素。 当神经沖动抵 达神经末梢时， 突触前膜的嚢泡幹放神经递质 5-HT进入突触间隙， 在与膜上 5- HTR作用后， 大部分被 5- HT转运体重摄取 (SSR)进入突 触前膜内， 其中一部分重新进入突触小泡内储存， 另一部分被单胺 氧化酶降解以终止其活性。 5-HT1AR信号转导都是通过与 G蛋白偶 联， 抑制腺苷酸环化酶的活性， 使得第二信使环腺苷酸单磷酸酯 (cAMP)合成减少， 激活钾离子通道， 导致膜发生超极化， 形成抑制 性突触后电位， 进而启动细胞效应。
此外， 5- HT1AR还参与在应激应答中起重要作用的下丘脑-垂体- 肾上腺素轴（HPA)的调节。很多研究已证明了 5- HT1AR在中枢神经系 统的许多功能活动中发挥着重要作用，与焦虑、抑郁、精神分裂症、 疼痛、 认知能力、 饮食行为、 性活动、 阿尔茨海默症和睡眠觉醒周 期等都有密切联系。
因此，研发新型的可以选择性调节 5- HT1AR的配体（5-HTuRL)具 有重要的意义， 如众多的 5-HT1AR部分激动剂（如丁螺环酮等）是一 线抗焦虑药物， 同时具有抗抑郁活性 4
5-HT重摄取抑制剂（SSRI s)是选择性作用于 5-HT转运体的药 物， 是当前一线的抗抑郁和抗焦虑药物， 如舍曲林、 氟西汀和帕罗 西汀等。
大量试驗证据显示， 5-HT1ARL药物与选择性 5-HT重摄取抑制剂 (SSRIs)药物联合使用可以缩短起效时间， 增强药物作用效果。 设 计合成具有 5-HTuRL和 SSRI双重活性的新型配体， 并进行相应的 药理学研究， 有助于开发出起效快、 副作用小的新型抗抑郁、 抗焦 虑、 促认知等神经精神活性药物。
早期发现的芳基哌嗪类化合物维拉唑酮（Vi lazodone, EMD 68843) , 表现出 SSRI s作用和 5-HTuR部分激动作用， 表现出较好 的抗抑郁作用，目前处于 ΠΙ期临床研究， 但其临床治疗效果似仍不 够理想（ME Page, et a l. J Pharmacol Exp Ther, 2002， 302: 1220; MJ Mi lan. Neurotherapeutics, 2009, 6: 53) ; 而 SB-649915则 对其对 5-HT1A/1BR都有拮抗作用同时还能抑制 5-HT的重摄取， 并且 体外试验证实其能够较为迅速的发挥抗焦虑效果（MJ Mi l an. Neurotherapeutics, 2009, 6: 53)。 目前， 主要是基于 5-HTRL和 SSRI双重作用原理， 尝试将二者的药效团糅合到一个分子中，如将 对 5- HT转运体有活性的取代吲哚环或苯并噻吩环与另一对 5-HTuR 起作用的药效团（如芳基旅，秦或四氢异喹啉等)有机地连接， 达到同 一小分子同时具有调节 5- HT1AR和抑制 5-HT转运体的双重作用，进 而起到快速抗抑郁、 抗焦虑作用（李鹏， 杨日芳， 李锦， 恽榴红. 5- 羟色胺（5-HT) 1A受体配体的研究进展. 中国药物化学杂志, 2008， 18 (3) , 228-238) .
目前仍然需要寻找新型具有 5- HT1ARL和 SSRI双重活性的化合 物以供临床应用。 发明内容
本发明人经过深入研究， 已发现具有 5-HTRL和 SSRI双重作 用的式 I所示的新型药物， 其结构未见报道。
本发明人经研究发现具有 5-HTRL和 SSRI双重作用的式 I所 示的化合物， 该类化合物可用于预防或治疗抑郁症、 焦虑症、 认 知缺陷、 躁狂症、 精神分裂症、 帕金森氏症、 疼痛、 药物依赖（或 药物成瘾）与复吸、 各种形式的精神紧张恐惧、 厌食、 睡眠障碍、 性功能障碍， 胃肠道功能紊乱（例如恶心呕吐等） 、 呼吸抑制、 肾脏功能紊乱、 或者内分泌和免疫功能紊乱等疾病。 研究表明， 式 I所示的化合物具有调节 5- HT1AR和 5-HT转运体功能的作用。 进一步的合成与研究表明， 本发明所包括的衍生物与适当的无机 酸或有机酸或与无机碱或有机碱形成的药用盐也同样具有调节 5-HT1AR和 5- HT转运体功能的作用。 本发明基于上述发现得以完 成。
发明概述
本发明第一方面具有调节 5- HT系统功能的通式 I所示的化合 物、 其互变异构体、 其消旋体或光学异构体、 其药用盐、 或溶剂 化物，
Figure imgf000006_0001
其中：
R\ R2为 H， 卤素（F、 C l > Br I) , 烷烃基、 取代烃基， 烯烃 基、 取代烯烃基， 苯基、 取代的苯基， 杂芳基、 取代的杂芳基， (^-( 6烷氧基， C5- 。芳氧基、 取代芳氧基， C「C6烷胺基， CrCi。芳 胺基、 取代芳胺基， 二 - (d- C6烷基）胺基， 二 - (Cs-C。芳基）胺基、 二- (取代芳基）胺基， 。烃酰氧基、 。芳酰氧基， Cw。烃酰胺基、 。芳酰胺基， 羧基， i。烃氧甲酰基、 。芳氧甲酰基， 氨甲酰 基、 。烃胺曱酰基、 或 。芳胺甲酰基； 其中所述的杂芳环为 1-3选自 N、 0或 S杂原子单环或稠环芳香烃基， 每个带有取代基 的基团之取代基选自 ¾素、 羟基、 氰基、 硝基、 d-6烷基、 d-6烷 氧基、 d-6烷硫基、 一、二或三 1¾代的 d-6烷基、氨基、 d— 6烷胺基、 1Q烃酰氧基、 。烃酰胺基、 。芳酰氧基或 C6— i。芳酰胺基；
R R2可相同或不同， 其中， R1可有 1-3个取代基， 可位于苯 环的邻-、 间 -或对 -位； R2可有 1-3个取代基（当 Y为 CH时， R2 最多可有 3个取代基， 可位于 3-、 4-、 5-或 6-位； 当 Y为 N时， R2则最多可有 2个取代基， 可位于杂环的 4-、 5-或 6-位）；
R3、 R，3独立地为 H, 烷烃基、 取代烃基， 烯烃基、 取代烯烃 基、 氧基， 。芳氧基、取代芳氧基， d-Ce烷胺基， C5-C10 芳胺基、 取代芳胺基， 二 - (d-c6烷基）胺基， 。烃酰氧基、 c6_10 芳酰氧基， 烃酰胺基、 。芳酰胺基， 。烃氧曱酰基、 c6—10 芳氧曱酰基， 氨甲酰基、 。烃胺甲酰基、 或 。芳胺曱酰基； 其中所述的杂芳环为 1-3选自 N、0或 S杂原子单环或稠环芳香烃 基， 每个带有取代基的基团之取代基选自 素、 羟基、 氰基、 硝 基、 d— 6烷基、 d-6烷氧基、 d-6烷硫基、 一、 二或三卤代的 d—6烷 基、 氨基、 （ 6烷胺基、 。烃酰氧基、 。烃酰胺基、 。芳酰氧 基或 。芳酰胺基；
Y为 CH或 N。 具体地， 本发明第一方面提供了式 I所示的化合物、 其互变 异构体、 其消旋体 剂化物，
Figure imgf000007_0001
R1 , R2各自独立地为 H、 卤素（F、 C l、 Br、 1)、 C「C6烷基、 取 代的 d-C6 ;^基、 d-C6烯基、 取代的 C「C6烯基、 苯基、 取代的苯 基、 杂芳基、 取代的杂芳基、 -( 6烷氧基、 Cs- 。芳氧基、 取代 的 C5- 。芳氧基、 d- 06烷胺基、 C5- 。芳胺基、 取代的 C5-d。芳胺 基、二-（C厂 C6烷基)胺基、二 - (C厂 。芳基)胺基、二- (取代的 C厂 C10 芳基）胺基、 。烃酰氧基、 。芳酰氧基、 Cw。烃酰胺基、 。芳 酰胺基、羧基、 ,。烃氧曱酰基、 。芳氧甲酰基、氨甲酰基、 Cw。 烃胺曱酰基、 或 。芳胺甲酰基； 其中所述的杂芳环为含有 1-3 个选自 N、 0或 S的杂原子的单环或稠环芳香烃基，每个带有取代 基的基团的取代基选自 素、 羟基、 氰基、 硝基、 d-6烷基、 d-6 烷氧基、 CH烷硫基、 一-、 二-或三-卤代的 d— 6烷基、 氨基、 d— 6 烷胺基、 。烃酰氧基、 。烃酰胺基、 。芳酰氧基或 。芳酰 胺基；
R1与 R2可相同或不同， 其中， R1可有 1-3个取代基， 可位于 苯环的邻-、 间-或对 -位； R2可有 1-3个取代基（当 Y为 CH时， R2 最多可有 3个取代基， 可位于 3-、 4-、 5-或 6-位； 当 Y为 N时， R2则最多可有 2个取代基， 可位于杂环的 4-、 5-或 6-位）；
R3、 R，3独立地为 H， 烷烃基、 取代烃基， 烯烃基、 取代烯烃 基、（^-(：6烷氧基， 。芳氧基、取代芳氧基， 胺基， C5-C10 芳胺基、 取代芳胺基， 二-（d-C6烷基）胺基， 。烃酰氧基、 C6-10 芳酰氧基， 。烃酰胺基、 。芳酰胺基， 。烃氧甲酰基、 C6-10 芳氧甲酰基， 氨甲酰基、 d— i。烃胺曱酰基、 或 。芳胺甲酰基； 其中所述的杂芳环为 1-3选自 N、0或 S杂原子单环或稠环芳香烃 基， 每个带有取代基的基团之取代基选自 素、 羟基、 氰基、 硝 基、 d-6烷基、 d-6烷氧基、 d-6烷硫基、 一、 二或三 |¾代的 CH烷 基、 氨基、 d_6烷胺基、 。烃酰氧基、 。烃酰胺基、 。芳酰氧 基或 。芳酰胺基；
Y为（！！或 N。
根据本发明第一方面任一项所述的式 I化合物、 其互变异构 体、 其消旋体或光学异构体、 其药用盐、 或溶剂化物， 其中 Y为 CH。 根据本发明第一方面任一项所述的式 I化合物、 其互变异构 体、 其消旋体或光学异构体、 其药用盐、 或溶剂化物， 其中 Y为 N。
根据本发明第一方面任一项所述的式 I化合物、 其互变异构 体、 其消旋体或光学异构体、 其药用盐、 或溶剂化物， 其中 II1、 R2、 R3、 R，3各自独立地为 H、 卤素（F、 CK Br、 1)、 C「C6烷基、 取代的 d- C6烷基、 d-C6烯基、 取代的 d-C6烯基、 苯基、 取代的 苯基、 杂芳基、 取代的杂芳基、 （^-(：6烷氧基、 。芳氧基、 取 代的 Cs-C。芳氧基、 胺基、 C5- d。芳胺基、 取代的芳胺基、 二-（d-C6烷基)胺基、 Cw。烃酰氧基、 。芳酰氧基、 。烃酰胺 基、 C6— i。芳酰胺基、 羧基、 烃氧甲酰基、 C6— i。芳氧甲酰基、 氨 曱酰基、 。烃胺曱酰基、 或 C6_1Q芳胺甲酰基； 其中所述的杂芳 环为含有 1-3个选自 N、 0或 S的杂原子的单环或稠环芳香烃基， 每个带有取代基的基团的取代基选自 1¾素、 羟基、 氰基、 硝基、
C,-6烷基、 烷氧基、 d-6烷硫基、一-、二-或三-卤代的 _6烷基、 氨基、 d-6烷胺基、 d— i。烃酰氧基、 Cw。烃酰胺基、 。芳酰氧基或
。芳酰胺基； 其中， R1可有 1-3个取代基， 可位于苯环的邻-、 间 -或对 -位； R2可有 1-2 个取代基， 可位于杂环的 3-、 4-或 5- 位。 在本发明第一方面的一个实施方案中， R R2、 R3、 R，3各自独 立地为 H、 卤素（F、 Cl、 Br、 1)、 d-C6坑基、 取代的 d-C6烷基、 或 d-C6烷氧基； 其中所述的杂芳环为含有 1-3个选自 N、 0或 S 的杂原子的单环或稠环芳香烃基， 每个带有取代基的基团的取代 基选自 1¾素、 羟基、 氰基、 硝基、 d-6烷基、 d-6烷氧基、 6烷硫 基、 一-、 二-或三-卤代的 d-6烷基、 氨基、 6烷胺基、 。烃酰 氧基、 。烃酰胺基、 。芳酰氧基或 C6-1Q芳酰胺基。 在本发明第 一方面的一个实施方案中， II1、 R2、 R3、 R，3各自独立地为 H、 F、 Cl、 Br、 I、 d- C6烷基、 d-C3烷氧基乙基、 或 C「C6烷氧基。 在本 发明第一方面的一个实施方案中， II1、 R2、 R\ R，3各自独立地为 H、 F、 C l、 Br、 d-C4烷基、 或（「 烷氧基。 在本发明第一方面的一 个实施方案中， I 1、 R2、 R3、 R，3各自独立地为 H、 F Cl、 Br、 甲 基、 乙基、 曱氧基乙基、 甲氧基、 或乙氧基。
根据本发明第一方面任一项所述的式 I化合物、 其互变异构 体、 其消旋体或光学异构体、 其药用盐、 或溶剂化物， 其中 Y为 CH。 在本发明第一方面的一个实施方案中， ¥为 ^ 在本发明第一 方面的一个实施方案中， Y为 CH。
根据本发明第一方面任一项所述的式 I化合物、 其互变异构 体、 其消旋体或光学异构体、 其药用盐、 或溶剂化物， 其中 R1为 H、 2-F、 4-F、 2， 3-二氟、 2， 4-二氟、 2， 5-氟或 2， 6-二氟； R2为 H、 甲基、 甲氧基； R3为 H、 甲基或甲氧基。 根据本发明， 例如上述 R1为 2, 6-二氟时， 其表示式 I结构的左侧苯环上 2位和 6位被氟 原子取代， 其它类似描述亦具有类似含义。
在本发明第一方面的一个实施方案中， 提供了式 I所示的化 合物或其互变异构 盐或溶剂化物，
Figure imgf000010_0001
其中：
R1表示 H或者表示 1-3个（例如 1-2个）选自卤素（例如 F、C 1、 Br、 I)的取代基;
R2表示 H或者表示 1-3个（例如 1-2个）选自下列的取代基： 卤素（例如 F、 C l、 Br、 1)、 d-6烷基（例如 CH烷基或 d-3烷基， 例 如甲基、 乙基、 正丙基、 异丁基、 正丁基、 叔丁基）；
R3和 R，3各自为 H;
Y为 CH。 根据本发明第一方面任一项所述的式 I化合物， 其选自： 1- [ (1-苄基 -4-羟基哌啶- 4-基）-甲基] -吡啶 -2 -酮；
1-{[1- (2 -氟苄基） -4-羟基哌啶 -4-基] -甲基 } -吡啶 -2 UH)- 酮；
1-{[1- (4-氟苄基） -4-羟基哌啶- 4-基] -曱基 } -吡啶 -2 H)- 酮；
1-{[1- (2，4-二氟苄基）-4-羟基哌啶-4-基]-甲基}-吡啶 -2( 酮；
5-溴 -1-[(1-苄基 -4-羟基哌啶- 4-基） -甲基] -吡啶
酮；
5 -溴 -1-{[1-(2-氟苄基）-4-羟基哌啶 -4-基] -甲基 } -吡啶 酮；
5-溴 -1-{[1- (4-氟苄基）- 4-羟基哌啶- 4-基]-甲基 } -吡啶 -2 ( 酮;
5 -溴- 1- { [1- (2， 4-二氟苄基） -4-羟基哌啶 -4-基] -曱基 } -吡 啶 酮；
1-[(1-苄基 -4-羟基哌啶 -4-基） -曱基] - 4-曱基-吡啶 -2(^^-酮；
1- { [1- (2-氟苄基） -4-羟基哌啶- 4-基]-甲基 } -4-甲基-吡啶 -2( 酮;
1-{[1- (4-氟苄基） -4-羟基哌啶 -4-基] -甲基 } -4-甲基 -吡啶 -2( 酮;
1-{[1-(2，4-二氟苄基）-4-羟基哌啶-4-基]-曱基} -4 -曱基- 吡啶 -2(L¾ -酮；
或其互变异构体、 其消旋体或光学异构体、 其药用盐、 或溶 剂化物。 本发明第二方面涉及本发明第一方面任一项所述的式 I化合 物、 其互变异构体、 消旋体或光学异构体、 其药用盐、 或溶剂化 物在制备可用于预防或治疗 5- HT 系统功能紊乱相关的中枢神经 系统疾病如抑郁症、 焦虑症、 躁狂症、 认知缺陷、 精神分裂症、 帕金森氏症、 疼痛、 药物依赖（或药物成瘾）与复吸、 各种形式的 精神紧张恐惧、 厌食、 睡眠障碍、 性功能障碍、 胃肠道功能紊乱 (例如恶心呕吐等） 、 呼吸抑制、 肾脏功能紊乱、 或者内分泌和 免疫功能紊乱等疾病的药物中的应用， 或作为工具药用于研究 5-HT功能及其 5- HT功能紊乱相关的疾病的药物中的用途。
本发明第三方面提供了本发明第一方面任一项所述式 I化合 物、 其互变异构体、 消旋体或光学异构体、 其药用盐、 或溶剂化 物在制备具有 5-HT1AR和 5-HT重摄取调节活性的药物中的用途。
本发明第四方面提供了一种药物组合物， 其中含有至少一种 本发明第一方面任一项所述的式 I化合物、 其互变异构体、 其消 旋体或光学异构体、 其药用盐， 以及任选的药用载体或赋形剂。 根据此方面， 本发明还涉及所述药物组合物作为用于预防或治疗 5-HT 系统功能紊乱相关的神经系统疾病 （例如中枢神经系统疾 病）如抑郁症、 焦虑症、 躁狂症、 认知缺陷、 精神分裂症、 帕金 森氏症、 疼痛、 药物依赖（或药物成瘾）与复吸、 各种形式的精神 紧张恐惧、 厌食、 睡眠障碍、 性功能障碍、 胃肠道功能紊乱 （例 如恶心呕吐等） 、 呼吸抑制、 肾脏功能紊乱、 或者内分泌和免疫 功能紊乱等疾病中的应用，或作为工具药用于研究 5-HT功能及其 5-HT功能紊乱相关的疾病的用途。
本发明第五方面提供了预防和 /或治疗与 5-HT系统功能紊乱 相关的神经系统疾病 （例如中枢神经系统疾病）如抑郁症、 焦虑 症、 认知缺陷、 躁狂症、 精神分裂症、 帕金森氏症、 疼痛、 药物 依赖（或药物成瘾）与复吸、 各种形式的精神紧张恐惧、 厌食、 睡 眠障碍、 性功能障碍、 胃肠道功能紊乱 （例如恶心呕吐等） 、 呼 吸抑制、 肾脏功能紊乱、 或者内分泌和免疫功能紊乱等疾病的方 法， 或用工具药研究 5-HT功能及其 5-HT功能紊乱相关的疾病的 方法，该方法包括向有此需要的受试者给予预防和 /或治疗有效量 的本发明第一方面任一项所述的式 I化合物、 其互变异构体、 其 外消旋体或立体异构体， 或其药用盐， 或者该方法包括在研究 5-HT功能及其 5-HT功能紊乱相关的疾病的试验中使用本发明第 一方面任一项所述的式 I化合物、 其互变异构体、 其外消旋体或 立体异构体， 或其药用盐。
本发明第六方面提供了制备本发明第一方面任一项所述的式 I 化合物、 其互变异构体、 其消旋体或光学异构体、 其药用盐的 方法， 其包括以下步驟：
a)使以下式 I I酮化
Figure imgf000013_0001
在碱存在下与 Me3SI或 Me3S0I反应转化成以下式 I la环氧化 合物：
Figure imgf000013_0002
b)在有或无催化剂存在下， 使步骤 a)所得的式 I la环氧化合 物与以下式 I I I羟基化合物
Figure imgf000013_0003
得到式 I化合物:
Figure imgf000014_0001
或者在有或无催化剂存在下， 使步骤 a)所得的式 I la环氧化 合物与以下式 I I I，胺化合物 热反应：
Figure imgf000014_0002
得到式 I化合物
Figure imgf000014_0003
其中各符号的定义如本发明第一方面任一项式 I 化合物所 述。
根据本发明第六方面的方法，其中所述的式 I I羰基化合物是 由以由相应的苄胺 IV依次与取代的丙烯酸甲 /乙酯 V和 V，加成， 生成取代的苄胺 IV，和 IV，，， 再碱催化下 IV"进行分子内酯缩合， 然后皂化、 脱羧制备。 或者， 哌啶环上无取代时， 羰基化合物 I I， 亦可由相应的苄氯 VI或苄溴 VI，在碱存在下反应制备。
或者， a)式 I化合物（R1-!!)与氯甲酸苯酯反应、 继而碱水解 脱苄， 得到以下式 VI I化
Figure imgf000014_0004
b)式 VI I化合物与相应的醛还原烷基化， 或与相应鹵代物或 磺酸酯 VI在碱存在下反应， 得到式 I化合物：
Figure imgf000015_0001
其中各符号的定义如本发明第一方面任一项式 I 化合物所 述。
本发明第七方面涉及用于预防或治疗 5-HT 系统功能紊乱相 关的神经系统疾病（例如中枢神经系统疾病）如抑郁症、 焦虑症、 躁狂症、 认知缺陷、 精神分裂症、 疼痛等， 或者作为工具药用于 研究 5- HT功能及其 5-HT功能紊乱相关的疾病的化合物， 该化合 物如本发明第一方面任一项所述的式 I化合物、 其互变异构体、 消旋体或光学异构体、 其药用盐、 或溶剂化物所定义。
本发明第八方面涉及用于预防或治疗 5-HT 系统功能紊乱相 关的神经系统疾病（例如 '中枢神经系统疾病）如抑郁症、 焦虑症、 躁狂症、认知缺陷、精神分裂症、帕金森氏症、疼痛、药物依赖（或 药物成瘾）与复吸、 各种形式的精神紧张恐惧、 厌食、 睡眠障碍、 性功能障碍、 胃肠道功能紊乱（例如恶心呕吐等） 、 呼吸抑制、 腎脏功能紊乱、 内分泌和免疫功能紊乱等疾病， 或者作为工具药 用于研究 5-HT功能及其 5- HT功能紊乱相关的疾病的药物组合物， 该药物组合物包含至少一种本发明第一方面任一项所述的式 I化 合物、 其互变异构体、 消旋体或光学异构体、 其药用盐、 或溶剂 化物， 以及任选的药学可接受的栽体或赋形剂。
本发明任一方面或该任一方面的任一项所具有的特征同样适 用于其它任一方面或该其它任一方面的任一项， 只要它们不会相 互矛盾， 当然在相互之间适用时， 必要的话可对相应特征作适当 修饰。在本发明中，例如，提及"本发明第一方面任一项"时，该"任 一项"是指本发明第一方面的任一子方面；在其它方面以类似方式 提及时， 亦具有相同含义。
下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
明详述
本发明所引述的所有文献， 它们的全部内容通过引用并入本 文， 并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时， 以本发 明的表述为准。 此外， 本发明使用的各种术语和短语具有本领域 技术人员公知的一般含义， 即便如此， 本发明仍然希望在此对这 些术语和短语作更详尽的说明和解释， 提及的术语和短语如有与 公知含义不一致的， 以本发明所表述的含义为准。
本发明中所采用的术语"卤"、 "卤素"、 "Ha 1 "或"卤代"是指氟、 氯、 溴、 和碘。
本发明中所采用的术语"烷基"、 "链烯基，，和"炔基"具有本领 域公知的一般含义， 它们是直链或支链的烃基基团， 例如但不限 于曱基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基、 仲丁基、 叔丁基、 烯丙 基、 丙烯基、 丙炔基等， 并且所述的"烷基"、 "链烯基"和"块基" 可以统称为"烃基"或"链烃基，，。在本发明一个优选的实施方案中， 所述的 "烃基 "是指烷基包括链烷基和环烷基， 特别是链烷基例如
Cl~C6坑^^。
如本文使用的， 术语"芳基"例如但不限于苯基、 萘基。
如本文使用的，短语 "取代或未取代的 d- C6烷基"是指具有指 定数目碳原子的取代或未取代的烷基基团，其实例包括但不限于： 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 叔丁基、 戊基、 新戊基、 己 基。
在本文的式 I化合物中， 当一个取代基通过一个键连接到一 个环的内部时， 其表示该取代基可以在该环的任一个可以取代的 位置进行取代， 例如在氧代氮杂环中， 当 Y为 CH时， 即该环为
Figure imgf000017_0001
其中所述 R2取代基可在该环的 3-、 4-、 5-、 或 6-位。 此外， 例如上述 R2取代基， 其可以是存在于该环的一个或任意多 个， 可如可以是 2、 3、 4、 5个等， 只要 R2取代基在该 中的存 在可以满足化学价键的要求。 本发明中涉及类似描述时， 例如对 于 R1取代基等， 亦具有类似含义。
在本发明中 , 基团" d- C6烷基，，和 "d-6烷基，，二者具有相同含 义， 均表示具有 1-6个碳原子的直链或支链烷基。 其它情况亦可 作类似理解。
对于式 I化合物中的 Y， 它们可以相互独立地是（或 Ν。本领 域技术人员理解， 此处的 Υ应当满足它们所在的六元环的化合价 要求。例如， 当 R2均为氢时， Υ为 C,则该六元环形成吡啶 -2 (L¾ - 酮环， 从而 Y为- CH-原子团； 如果 Y为氮， 则该六元环形成嘧啶 - 2 (L¾ -酮环。
根据本发明的第一方面， 通式 I 所示的化合物， R R2优选 为 H、 氟、 氯、 溴、 曱基、 乙基、 曱氧基、 乙氧基、 二曱胺基、 二乙胺基、 氨甲酰基、 或苯氧基； R3、 R，3优选为 H、 甲基、 乙基、 丙基、 丁基、 或 2-甲氧基；
Y优选为 01或
根据本发明的第一方面， 通式 I所示的化合物， R1优选为 H、 2 -氟、 4 -氟、 2， 3-二氟、 2， 4-二氟、 2， 5-二氟或 2， 6-二氟； R2优 选为 H、 溴或甲基； R3优选为 H、 甲基， 或 2-甲氧基；
Y优选为 或
根据本发明的式 I化合物， 其优选下文实施例的化合物。 在本发明的优选实施方案中， 所述的化合物为 1- [ (1-苄基 -4 -羟基哌啶- 4-基）-曱基] -吡啶 -2 酮和 1- { [1- (2-氟苄 基） -4-羟基哌啶 -4-基] -曱基 } -吡啶 -2 酮。
根据本发明的教导， 本领域技术根据已有知识可以合成本发 明式 I化合物。即以相应的酮与三甲基溴 /碘化锍或亚砜通过达村 反应制备取代的环氧化物 Ila, 环氧化物 Ila再与取代的 2-羟基 吡啶 III在碱性催化剂如碳酸钾或三乙胺等存在或不存在下反应 制备；或以相应的环氧化物 Ila与取代的 2-氨基吡啶 III，在水存 在下反
Figure imgf000018_0001
而酮 II的合成则是通过取代的苄胺 IV依次与相应丙烯酸酯 V和 V，制备在制备 N-取代的苄胺 IV，与 IV",苄胺 IV"继而酯缩合、 皂化和脱羧反应得相应的酮 II； 或取代的苄氯 VI 或苄溴 VI，与 4 -哌啶酮盐酸盐在碱存在下反应制得。
Figure imgf000019_0001
在制备本发明式 I化合物的方法的另一种实施方案中， 系将 相应的无取代的氨基醇 Ι。 =Η)经氯甲酸苯酯反应、 继而碱水解 脱苄， 转化为 4， 4-二取代哌啶 VI I， 哌啶 VI I再与相应的醛经还 原烷
Figure imgf000019_0002
在本发明合成式 I化合物的方法中， 反应所用的各种原材料 是本领域技术人员根据已有知识可以制备得到的， 或者是可以通 过文献公知的方法制得的， 或者是可以通过商业购得的。 以上反 应方案中所用的中间体、 原材料、 试剂、 反应条件等均可以才艮据 本领域技术人员已有知识可以作适当改变的。 或者， 本领域技术 人员也可以根据本发明第二方面方法合成本发明未具体列举的其 它式 I化合物。
才艮据本发明，本发明中所用术语" 5-羟色胺（5-HT)系统功能紊 乱相关的神经系统疾病"是指因 5-羟色胺（5-HT)系统功能紊乱直 接或间接引起的神经系统疾病 （例如中枢神经系统疾病） 如抑郁 症、 焦虑症、 认知缺陷、 躁狂症、 精神分裂症、 帕金森氏症、 疼 痛、 药物依赖（或药物成瘾）与复吸、 各种形式的精神紧张恐惧、 厌食、 睡眠障碍、 性功能障碍、 胃肠道功能紊乱 （例如恶心呕吐 等） 、 呼吸抑制、 肾脏功能紊乱、 或者内分泌和免疫功能紊乱等 疾病。
根据本发明， 式 I化合物的药用盐可以是酸加成盐或与碱形 成的盐。 酸加成盐举例讲可以是无机酸盐例如但不限于盐酸盐、 硫酸盐、 磷酸盐、 氢溴酸盐； 或有机酸盐例如但不限于乙酸盐、 草酸盐、 拧檬盐、 葡萄糖酸盐、 琥珀酸盐、 酒石酸盐、 对甲苯磺 酸盐、 曱磺酸盐、 苯曱酸盐、 乳酸盐和马来酸盐； 式 I化合物与 碱形成盐举例讲可以是碱金属盐例如但不限于锂、 钠和钾盐； 碱 土金属盐例如但不限于钙和镁盐； 有机碱盐例如但不限于二乙醇 胺盐和胆碱盐等； 或手性碱盐例如但不限于烷基苯基胺盐。
本发明的化合物的溶剂化物可以是水合物或包含其它的结晶 溶剂如醇类例如乙醇。
根据本发明， 式 I化合物可以存在顺 /反异构体， 本发明涉及 顺式形式和反式形式以及这些形式的混合物。 如果需要， 单一立 体异构体的制备可根据常规方法拆分混合物， 或通过例如立体选 择合成制备。 如果存在机动的氢原子， 本发明也涉及式 I化合物 的互变异构形式。
根据本发明， 式 I 化合物及其立体异构体在预防或治疗与 5-HT功能紊乱相关的疾病如抑郁症、焦虑症、躁狂症、认知缺陷、 精神分裂症、 帕金森氏症、 疼痛、 药物依赖（或药物成瘾）与复吸、 各种形式的精神紧张恐惧、 厌食、 睡眠障碍、 性功能障碍、 胃肠 道功能紊乱 （例如恶心呕吐等） 、 呼吸抑制、 肾脏功能紊乱、 或 者内分泌和免疫功能紊乱等疾病的药物中的用途， 所述药物用于 动物， 优选用于哺乳动物， 特别是人。
本发明因此还涉及含有作为活性成份的有效剂量的至少一种 式 I化合物，或其药用盐和 /或其立体异构体以及常规药物赋形剂 或辅剂的药物组合物。通常本发明药物组合物含有 0. 1-90重量％ 的式 I化合物和 /或其生理上可接受的盐。药物组合物可根据本领 域已知的方法制备。 用于此目的时， 如果需要， 可将式 I化合物 和 /或立体异构体与一种或多种固体或液体药物赋形剂和 /或辅剂 结合， 制成可作为人用的适当的施用形式或剂量形式。
本发明的式 I化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形 式给药， 给药途径可为肠道或非肠道， 如口服、 肌肉、 皮下、 鼻 腔、 口腔粘膜、 皮肤、 腹膜或直肠等。 给药剂型例如片剂、 胶嚢、 滴丸、 气雾剂、 丸剂、 粉剂、 溶液剂、 混悬剂、 乳剂、 颗粒剂、 脂质体、 透皮剂、 口含片、 栓剂、 冻干粉针剂等。 可以是普通制 剂、 緩释制剂、 控释制剂及各种微粒给药系统。 为了将单位给药 剂型制成片剂， 可以广泛使用本领域公知的各种载体。 关于载体 的例子是， 例如稀释剂与吸收剂， 如淀粉、 糊精、 硫酸钙、 乳糖、 甘露醇、 蔗糖、 氯化钠、 葡萄糖、 尿素、 碳酸钙、 白陶土、 微晶 纤维素、 硅酸铝等； 湿润剂与粘合剂， 如水、 甘油、 聚乙二醇、 乙醇、 丙醇、 淀粉浆、 糊精、 糖浆、 蜂蜜、 葡萄糖溶液、 阿拉伯 胶浆、 明胶浆、 羧甲基纤维素钠、 紫胶、 甲基纤维素、 磷酸钾、 聚乙烯吡咯烷酮等； 崩解剂， 例如干燥淀粉、 海藻酸盐、 琼脂粉、 褐藻淀粉、 碳酸氢钠与枸橼酸、 碳酸钙、 聚氧乙烯山梨糖醇脂肪 酸酯、 十二烷基磺酸钠、 甲基纤维素、 乙基纤维素等； 崩解抑制 剂， 例如蔗糖、 三硬脂酸甘油酯、 可可脂、 氢化油等； 吸收促进 剂， 例如季铵盐、 十二烷基硫酸钠等； 润滑剂， 例如滑石粉、 二 氧化硅、 玉米淀粉、 硬脂酸盐、 硼酸、 液体石蜡、 聚乙二醇等。 还可以将片剂进一步制成包衣片， 例如糖包衣片、 薄膜包衣片、 肠溶包衣片， 或双层片和多层片。 为了将给药单元制成丸剂， 可 以广泛使用本领域公知的各种载体。 关于载体的例子是， 例如稀 释剂与吸收剂， 如葡萄糖、 乳糖、 淀粉、 可可脂、 氢化植物油、 聚乙烯吡咯烷酮、 Geluc ire、 高岭土、 滑石粉等； 粘合剂如阿拉 伯胶、 黄蓍胶、 明胶、 乙醇、 蜂蜜、 液糖、 米糊或面糊等； 崩解 剂， 如琼脂粉、 干燥淀粉、 海藻酸盐、 十二烷基磺酸钠、 甲基纤 维素、 乙基纤维素等。 为了将给药单元制成栓剂， 可以广泛使用 本领域公知的各种载体。 关于载体的例子是， 例如聚乙二醇、 卵 磷脂、 可可脂、 高级醇、 高级醇的酯、 明胶、 半合成甘油酯等。 为了将给药单元制成胶嚢， 将有效成分式 I化合物或其立体异构 体与上述的各种载体混合， 并将由此得到的混合物置于硬的明明 胶嚢或软胶嚢中。 也可将有效成分式 I化合物或其立体异构体制 成微嚢剂， 混悬于水性介质中形成混悬剂， 亦可装入硬胶嚢中或 制成注射剂应用。 为了将给药单元制成注射用制剂， 如溶液剂、 乳剂、 冻干粉针剂和混悬剂，可以使用本领域常用的所有稀释剂， 例如， 水、 乙醇、 聚乙二醇、 1, 3-丙二醇、 乙氧基化的异硬脂醇、 多氧化的异硬脂醇、 聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。 另外， 为了制 备等渗注射液， 可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、 葡萄糖 或甘油， 此外， 还可以添加常规的助溶剂、緩冲剂、 pH调节剂等。
此外， 如需要， 也可以向药物制剂中添加着色剂、 防腐剂、 香料、 矫味剂、 甜味剂或其它材料。
本发明式 I化合物，或其异构体的给药剂量取决于许多因素， 例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、 年龄、 体重及个体反应， 所用的具体化合物， 给药途径及给药次 数等。 上述剂量可以单一剂量形式或分成几个， 例如二、 三或四 个剂量形式给药。
本文所用的术语"组合物"意指包括包含指定量的各指定成分 的产品， 以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任 何产品。
可改变本发明药物组合物中各活性成分的实际剂量水平， 以 便所得的活性化合物量能有效针对具体患者、 组合物和给药方式 得到所需的治疗反应。 剂量水平须根据具体化合物的活性、 给药 途径、 所治疗病况的严重程度以及待治疗患者的病况和既往病史 来选定。 但是， 本领域的做法是， 化合物的剂量从低于为得到所 需治疗效果而要求的水平开始， 逐渐增加剂量， 直到得到所需的 效果。
当用于上述治疗和 /或预防或其他治疗和 /或预防时，治疗和 / 或预防有效量的一种本发明化合物可以以纯形式应用， 或者以药 学可接受的酯或前药形式（在存在这些形式的情况下）应用。或者， 所述化合物可以以含有该目的化合物与一种或多种药物可接受赋 形剂的药物组合物给药。词语"预防和 /或治疗有效量 "的本发明化 合物指以适用于任何医学预防和 /或治疗的合理效果 /风险比治疗 障碍的足够量的化合物。 但应认识到， 本发明化合物和组合物的 总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。 对于 任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定， 所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度； 所采用的具体 化合物的活性； 所采用的具体组合物； 患者的年龄、 体重、 一般 健康状况、 性别和饮食； 所采用的具体化合物的给药时间、 给药 途径和排泄率； 治疗持续时间； 与所采用的具体化合物组合使用 或同时使用的药物； 及医疗领域公知的类似因素。 例如， 本领域 的做法是， 化合物的 量从低于为得到所需治疗效果而要求的水 平开始， 逐渐增加剂量， 直到得到所需的效果。 一般说来， 本发 明式 I 化合物用于哺乳动物特别是人的剂量可以介于 0. 001 ~ 1000 mg/kg体重 /天， 例如介于 0. 01 ~ 100 mg/kg体重 /天， 例如 介于 0. 01 ~ 10 mg/kg体重 /天。 发明的有益效果
根据本发明的化合物可以有效地预防和 /或治疗本发明所述 的各种疾病或病症。 附图说明
Fig. 1: 表示本发明实施例化合物 1 (YL- 0911)及阳性药丁螺 环酮、 8-0H-DPAT对 5-HT1A受体放射性配体的竟争结合曲线。
Fig. 2: 代表本发明实施例化合物 1 (YL- 0911)及其阳性药度 洛西汀（duloxet ine)和氟西汀（f luoxet ine)对 SERT 放射性配体 的竟争结合曲线。
Fig. 3: 本发明实施例化合物 1 (YL-0911)及其阳性药对大鼠 粗制突触体中 5-HT重摄取抑制曲线。 具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述， 但是 本领域技术人员将会理解， 下列实施例仅用于说明本发明， 而不 应视为限定本发明的范围。 实施例中未注明具体技术或条件者， 按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进 行。 所用试剂或仪器未注明生产厂商者， 均为可以通过市购获得 的常规产品。 关键中间体的合成：
1) ^ 双（p-甲氧羰基乙基）苄胺
室温下，向 500mL三颈瓶中加入丙烯酸甲酯 18.9g (0.22raol) 和 lOOmL甲醇，搅拌下将 10.7g(0. lmol)苄胺和 50mL甲醇的混合 液慢慢滴入三颈瓶中， 温度自然上升， 控制滴加速度， 使反应体 系温度不超过 50。 ( 。 滴加完毕后， 室温下搅拌半小时， 在回流反 应 8小时。 待反应结束后， 减压蒸馏除去未反应的曱醇和丙烯酸 甲酯， 得到淡黄色油状物 双（β-甲氧羰基乙基）苄胺 27.3g, 收率 98%, bp 174- 176°C/533Pa。
2) 1-苄基 -4-哌啶酮的合成
向 500mL 的圆底瓶中加入 200mL 无水曱苯、 甲醇钠 4.5g(0. llmol) , 升温至 60°C搅拌一会后， 緩慢滴加溶有 28g (0. lmol) 双（β-丙酸曱酯）苄胺的 50mL曱苯溶液， 反应液迅 速变得粘稠， 需加大搅拌速度， 滴加完毕后回流反应 8小时。 待 反应完全后， 停止回流， 冷却至室温， 加入少量的水溶解不溶物， 静置分层， 甲苯层用浓盐酸（50mLx3)提取， 合并水层和盐酸层。 回流反应 6小时后，冷却至室温，加入氢氧化钠溶液调节 PH值约 8-9。 有乙酸乙酯（100mLx3)提取， 合并乙酸乙酯层， 用饱和氯化 钠溶液洗一次， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压蒸馏回收溶剂， 得 到淡黄色油状液体 1-苄基 -4-哌啶酮 15g，收率 80%, bp 136- 142°C /400Pa。 'H-NMR (CDC13, ppm) δ: 7.32-7.34 (5H, m) , 3.60 (2H， s)， 2. 72 (4H， s)， 2. 43 (4H, s)。
3) 碘化三甲基亚砜盐的合成
向 500mL的圆底烧瓶中加入 DMSO 156g (2mol)及碘甲烷 142g (lmol) , 置于高效回流装置中回流反应 3天。 待反应完毕， 冷却， 过滤， 用水重结晶两次。 得到碘化三甲基亚砜盐白色的晶状固体 130g, 收率约 60%， mp203°C (升华）。
4) 苄基 -1-氧杂- 6-氮杂螺 [2， 5] -辛烷的合成
将 18. 9g (0. lmol) 1-苄基 -4-哌啶酮， 24. 2g (0. l lmol)碘化三 曱基亚砜盐， 0. 5g四丁基溴化铵和 200mL甲苯投入到 500mL圆底 瓶中， 室温下緩慢滴加 60mL (15%)氢氧化钠溶液， 然后升温至 80°C ,反应 8小时后冷却至室温，分出甲苯层，水层用甲苯（50mLx3) 提取， 合并曱苯层， 依次用水、 饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸 钠干燥， 减压蒸馏回收溶剂后， 得到淡黄色油状液体 苄基 -1- 氧杂 -6-氮杂螺 [2， 5] -辛烷 19g， 收率 93%。 !H-NMR (CDC13, ppm) δ: 7. 31-7. 33 (5Η, m) , 3. 56 (2Η， s) , 2. 64 (2Η， s)， 2. 53-2. 62 (4Η, ra) , 1. 52-1. 86 (4Η, m)。
5) 1- (2-氟苄基） -4-哌啶酮的的合成
称取 64. 00g (0. 443mol)邻氟苄氯， 加入 250mL二氯甲烷， 搅 拌下加入 62. 40g (0. 406rao l)单水合 4-哌啶酮盐酸盐，然后在冷水 冷却与搅拌下滴加 91. 00g (0. 899mo l)三乙胺， 于室温下搅拌 4. 5 小时后， 继续搅拌回流反应过夜。 次日， 冷却， 滤去固体， 依次 二氯甲烷和乙醚洗涤， 合并， 水洗， 干燥， 回收溶剂， 得 68. 95g 粗品（82. 00%) , 直接转为下一步反应。
6) N- (2-氟苄基) -1-氧杂- 6-氮杂螺 [2， 5] -辛烷的合成 将 68. 95g (0. 333mol) 1-（2-氟苄基） -4-哌啶酮粗品加入反应 瓶中，加入 290mL甲苯，于 80°C油浴中加热搅拌，依次加入 83. 00g (0.377mol)三甲基碘化亚砜和 2.20g(0.0065mol)四丁基硫酸氢 铵， 然后在搅拌下滴加溶的 28.40g(0.710mol)氢氧化钠的 90mL 水液， 滴毕， 继续于 80°C浴温下搅拌过夜。 次日， 冷却， 水洗涤 2 次， 少量甲苯回提， 合并， 干燥， 回收溶剂， 得浅黄色液体 54.70g (74.2%) ， 即标示产物粗品， - NMR (CDC13， ppm) δ: 7.394 (1Η, dt, J!=7.56Hz, J2=l.68Hz), 7.254 (1H , m) , 7.118(1H, ddd, =T.56Hz, J2=l.12Hz), 7.037 (1H, dtd, J^S.96Hz, J2=l.12Hz) , 3.562 (2H, d, J=l.12Hz) , 2.647 (2H, s)， 2.637 (4H, m) , 1.820 (2H, m)， 1.569 (2H, m)。
7) 1- (4-氟苄基） -4-哌啶酮的的合成
称取 58.10g(0.402mol)4-氟苄氯， 加入 250mL二氯甲烷， 搅 拌下加入 62.00g(0.404mol)单水合 4-哌啶酮盐酸盐， 然后于 30-40°C浴温及搅拌下， 滴加 86· 00g(0.850mol)三乙胺， 滴毕， 升温回流反应过夜。 次日， 冷却， 滤去固体， 依次二氯甲烷和乙 醚洗涤， 合并， 水洗， 干燥， 回收溶剂， 得 61.10粗品（73.3%)， !H-NMR (CDC13, ppm) δ: 7.322 (2Η, m) , 7.027 (2H, t， J=8.68Hz)， 3.585 (2H, s)， 2.733 (4H , t, J=6.16Hz) , 2.441 (4H , t, J=6.16Hz); 直接转为下一步反应。
8) (4-氟苄基) -1-氧杂 -6-氮杂螺 [2， 5] -辛烷的合成 将 61.00g(0.295mol) 1- (4-氟苄基） -4-哌啶酮粗品加入反应 瓶中，加入 260mL甲苯，于 80°C油浴中加热搅拌，依次加入 70.00g (0.318mol)三甲基破化亚砜和 2.70g (0.0080raol)四丁基硫酸氢 铵， 然后在搅拌下滴加溶的 28.00g(0.700mol)氢氧化钠的 120mL 水液， 滴毕， 继续于 80°C浴温下搅拌过夜。 次日， 冷却， 水洗涤 2 次， 少量甲苯回提， 合并， 干燥， 回收溶剂， 得浅黄色液体 47.50g (72.8%) ， 即标示产物粗品， ^-NMR (CDC13， ppm) δ: 7.298 (2H， m)， 7.007 (2H， m) , 3.519 (2H， s) , 2.565 (2H, s)， 2.559 (4H, m), 1.827 (2H, m)， 1.534 (2H, m)。
9) l-(2， 4-二氟苄基） -4-哌啶酮的的合成
称取 28.20g(0.125mol) 2， 4-二氟苄溴， 加入 200mL二氯甲 烷，搅拌下加入 62.00g(0.404mol)单水合 4-哌啶酮盐酸盐， 然后 于 30-40°C浴温及搅拌下， 滴加 86.00g(0.850mol)三乙胺， 滴毕， 升温回流反应过夜。 次日， 冷却， 滤去固体， 依次二氯甲烷和乙 醚洗涤， 合并， 水洗， 干燥， 回收溶剂， 得 61.10粗品（73.3%)， 'H-NMR (CDC13, ppm) δ: 7.31-7.33 (5Η, m) , 3.56 (2H, s)， 2.64 (2H, s), 2.53-2.62 (4H, m) , 1.52-1.86 (4H, m)； 直接转为 下一步反应。
10) （2， 4-二氟苄基）- 1-氧杂- 6-氮杂螺 [2， 5]-辛烷的合 成
28.20g(0.125mol) 1- (2， 4-二氟苄基） -4-哌啶酮粗品加入 反应瓶中， 加入 200mL曱苯， 于 80。C油浴中加热搅拌， 依次加入 29.60g (0.135mol)三甲基埃化亚砜和 0.60g (0.0018mol)四丁基 硫酸氢铵， 然后在搅拌下滴加溶的 11.40g(0.285mol)氢氧化钠的 60mL水液， 滴毕， 继续于 80。C浴温下搅拌过夜。 次日， 冷却， 水 洗涤 2次， 少量甲苯回提， 合并， 干燥， 回收溶剂， 得浅黄色液 体 22.00g(73.6%)， 即标示产物粗品， ^-NMR (CDC13, ppm) δ: 7.361 (1H， m)， 6.76-6.89 (2H， m)， 3.597 (2H, d, J=l.12Hz)， 2.651 (2H, s)， 2.601 (4H, m)， 1.829 (2H, m)， 1.545 (2H, m)。 实施例 1: 1-[(1-苄基- 4-羟基哌啶 -4-基）-甲基] -吡啶 酮 （化合物 1， 在本文中， 可称为 YL- 0911)的制备 方法 1: 称取 102.00g (0.501mol) ^苄基 -1-氧杂 -6-氮杂螺 [2， 5]-辛烷和 48.20g(0.512mol)2-氨基吡啶，加入 256mL乙二醇 单甲醚和 25mL水， 于 80°C左右浴温下搅拌反应 2天， TLC显示仍 有许多原料未反应， 升温到 100。C再反应 1天， 冷却至室温， 减 压蒸馏除去溶剂，再加入 260mL乙醇和 37.20g反式丁烯二酸，加 热搅拌使溶解， 自然冷却到 45°C，加入无水乙醚 30mL, 静置， 有 固体析出， 滤去固体， 少量异丙醇洗涤， 合并滤液和洗液， 减压 回收溶剂， 加入 lOOmL水， 以 20.20g氢氧化钠和 14.20g无水乙 酸钠碱化， 二氯曱烷 80mLX3提取， 水洗涤， 干燥， 回收溶剂， 再硅胶柱层析方法分离， 以 0- 10%甲醇-二氯曱烷进行梯度洗脱， 收集大极性主组分，减压蒸馏除去溶剂，以石油醚-四氢呋喃结晶， 得淡黄色砂粒状结晶， 干燥后得到固体约 48.50克， 收率 32.6%, 熔点 137- n^C H- NMR(CDCl3，ppm) δ： 7.396 (lH,hept, J-6.72、 2.24Hz) , 7.22-7.34 (6H, m)， 6.641 (1H, dd-*d, J=8.92Hz) , 6.23K1H, tXd, 7=6.72, 1.4Hz) , 4.753 (1H, s)， 4.045 (2H, s) , 3.530 (2H， s)， 2.663 (2H, br-t)， 2.401 (2H, td)， 1.56-1.76 (4H, m)。 盐酸盐: 取 39.00g结晶， 以 THF- EtOH (3: 1)溶解， 再 HCl-EtOH 成盐， 得无色粒状结晶 38.35g， 收率 79.0%, 熔点 216-218。C. HR-MS (m/z, T0F)： C18H23N202, 理论值 299.17595， 实 测值 299.17649。
方法 2: 称取 43.50g (0.214mol) ^苄基 -1-氧杂 -6-氮杂螺
[2，5]-辛烷和 19.90g(0.209mol)2-羟基-吡啶，加入到 85mL N, N- 二甲基甲酰氨中， 再加入 3.25g(0.02½ol)碳酸钾， 于 80。C左右 浴温下搅拌反应 1天后， 减压回收溶剂， 加入碳酸钾水溶液， 以 二氯甲烷提取 2次， 合并， 水洗涤， 干燥， 回收溶剂， 以石油醚- 乙酸乙酯结晶， 得无色片状结晶 46.80g， 收率 56.2%。 熔点 137-139°C。 -NMIUCDCI ppm) δ： 7.392 (1Η, hept, J=6.72、 2.24Hz)， 7.22-7.34 (6H, m)， 6.638 (1H， dd-d, J=8.92Hz) , 6.232 (1H, tXd， /-6.72、 1.4Hz) , 4.751(1H, s)， 4.041 (2H， s)， 3.526 (2H， s)， 2.660 (2H， br-t)， 2.398 (2H， td)， 1.56-1.76 (4H, m)。 盐酸盐： 取 43. OOg结晶， 以 EtOAc-EtOH (3: 1)溶解， 再 HCl-EtOH成盐， 得无色粒状结晶 40.50g， 收率 86.3%, 熔点
Figure imgf000030_0001
实施例 2: 1-{[1- (2-氟苄基 )-4-羟基哌啶 -4-基] -甲基 } -吡 啶 -2(^^-酮 （化合物 2)的制备
称取 23. OOg (0.104mol) (2-氟苄基） -1-氧杂 -6-氮杂螺
[2， 5]-辛烷和 10.30g (0.108mol)2-羟基-吡啶，加入到 80mLN,N- 二曱基甲酰氨中， 再加入 1.00g(0.007mol)碳酸钾， 于 80°C左右 浴温下搅拌反应 1天后， 减压回收溶剂， 加入碳酸钾水溶液， 以 二氯甲烷提取 2次， 合并， 水洗涤， 干燥， 回收溶剂， 以石油醚- 乙酸乙酯结晶， 得无色片状结晶 22.80g， 收率 69.3%。 ^-NMR (CDC13, ppm) δ： 7.372 (2Η, m)， 7.228 (2H， m)， 7.092 (1H, t, J=7.56Hz), 7.020 (1H, t， J=8.96 9.24Hz)， 6.639 (1H, d, J=9.24Hz) , 6.228 (1H, tXd, 严6.72Hz， J2=l.12Hz) , 4.720 (1H, s)， 4.036 (2H, s)， 3.603 (2H, s)， 2.69 (2H, dd, J!=7.84Hz, J2=3.64Hz), 2.46 (2H, tXd , 40Hz， J2=2.80Hz), 1.55-1.74
(4H, ffl)。 以乙醇-乙酸乙酯加热溶解， 趁热以 HCl-EtOH成盐， 自 然冷却， 得无色细粒状结晶， 真空干燥得 20.00g， 熔点 249-251°C。 实施例 3: 1- {[1- (4-氟苄基 )-4-羟基哌啶- 4-基]-曱基 } -吡 啶 酮 （化合物 3)的制备 称取 4.47g (0.0202mol) Λ^(4-苄基） - 1-氧杂 -6-氮杂螺
[2， 5]-辛烷和 2.03g(0, 0213mol) 2 -羟基吡啶, 加入到 60mLN,N- 二甲基曱酰氨中，再加入 0.18g(0.0013mol)碳酸钾， 于 80。C左右 浴温下搅拌反应 1天后， 减压回收溶剂， 加入碳酸钾水溶液， 以 二氯甲烷提取 2次， 合并， 水洗涤， 干燥， 回收溶剂， 以石油醚- 乙酸乙酯结晶， 得无色片状结晶 4.92g， 收率 77.0%, 熔点 154-156°Co 'H-NMR (CDC13, ppra) δ： 7.392 (1Η, tdt, J!=7.84Hz, J2=2.24Hz) , 7.22-7.29 (3H, m)， 6.988 (2H, tXt, 68Hz， J2=l.96Hz), 6.642 (1H, dd→d, J=8.40Hz), 6.232 (1H , tXd, J:=6.72Hz, J2=l.40Hz), 4.729 (1H, s)， 4.042 (2H, s)， 3.484 (2H, s) , 2.699 (2H, dd, J,=7.56Hz, J2=3.92Hz), 2.381 (2H, tXd, J!=10.93Hz, J2=3.08Hz), 1.55-1.70 (4H， m)。 称取 3.84g游离 碱， 以乙醇-乙酸乙酯加热溶解， 趁热以 HC卜 EtOH成盐， 自然冷 却， 得无色细粒状结晶， 真空干燥得 5.35g， 熔点 166-168°C，产 率 97.6%。 实施例 4: 1-{[1-(2,4-二氟苄基）- 4-羟基哌啶- 4-基] -甲 基} -吡啶 -2 酮 （化合物 4)的制备
称取 2.40g (0.0200mol) (2， 4-苄基） -1-氧杂 -6-氮杂螺
[2， 5]-辛烷和 2.00g(0.0210mol) 2-羟基吡啶， 加入到 40mLN，N- 二甲基甲酰氨中，再加入 0.25g(0.0018mol)碳酸钾， 于 80。C左右 浴温下搅拌反应 1天后， 减压回收溶剂， 加入碳酸钾水溶液， 以 二氯甲烷提取 2次， 合并， 水洗涤， 干燥， 回收溶剂， 以石油醚- 乙酸乙酯结晶， 得无色片状结晶 3.64g， 收率 54.4%， 熔点 136— 138。 (： 。 ^-NM CDC ， ppm) δ： 7.33-7.43 (2Η, m)， 7.228 (1H , dd, J!=6.72Hz, J2=l.68Hz) , 6.75-6.88 (2H, m) , 6.643 (1H, dd, ^=8.40Hz， J2=0.56Hz), 6.235 (1H , tXd, J!=6.72Hz, J2=l.40Hz), 4.808 (1H, s)， 4.041 (2H, s)， 3.587 (2H, s)， 2.690 (2H, dd→d, J=ll.20Hz), 2.381 (2H, tXd→t, ],=9.52Hz, J2=ll.48Hz), 1.56-1.72 (4H， m)„ 取 3.40g结晶， 以乙醇-乙酸乙酯加热溶解， 趁热以 ΗΠ-EtOH成盐， 自然冷却， 得无色细粒状结晶， 真空干燥得 2.80g， 熔点 178-180°C，产率 75.5%0 实施例 5: 5-溴- 1-[(1-苄基 -4-羟基哌啶 -4-基）-甲基] -吡啶 - 2( -酮 （化合物 5)的制备
参照实施例 1的方法 2， 以 ^苄基 -1-氧杂- 6-氮杂螺 [2， 5] - 辛烷和 5-溴- 2-羟基 -吡啶制备游离碱，熔点 146-148°C;以乙醇- 乙酸乙酯溶解， 以 HCl-EtOH成盐， 得盐酸盐， 收率 78.5%， 熔点 148-150°Co 'H-NMR (D20, ppm) δ： 7.594 (1H, d, J=2.80Hz) , 7.495 (1H, dd, =9.52Hz, J2=2.52Hz), 7.24-7.34 (5H, m) , 6.365 (1H, d, J=9.52Hz), 4.112 (2H, s)， 3.891 (2H, s)， 3.208 (2H, d, J=13.15Hz), 3.03K2H, t, J^ll.20Hz, J2=12.60Hz), 1.742 (2H ， tXd, J^ll.20Hz, J2=3.95Hz), 1.573 (2H, J=14.57Hz)„ 实施例 6: 5-溴 -1-{[1-(2-氟苄基）- 4-羟基哌啶- 4-基] -曱 基} -吡啶 -2 ( H)-m (化合物 6)的制备
称取 7.00g (0.0316mol) （2-氟苄基） -1-氧杂- 6-氮杂螺 [2， 5]-辛烷和 5.50g(0.0314mol) 5-溴- 2-羟基-吡啶， 加入到 40mLN，N-二曱基曱酰氨中， 再加入 0.53g (0.004mol)碳酸钾， 于 80。C左右浴温下搅拌反应 1天后， 减压回收溶剂， 加入碳酸钾水 溶液， 以二氯甲烷提取 2次， 合并， 水洗涤， 干燥， 回收溶剂， 以石油醚-乙酸乙酯结晶， 得无色片状结晶 4.20g， 收率 69.3%。 ^-NMR (CDC13, ppm) δ： 7.413(1H, s)， 7.399 (1H, dd, =8· 20Hz, =2.80Hz), 7.358 (1H, tXd, 1,=!.28Hz, J2=1.68Hz)， 7.229 (1H m), 7.096 (1H, tXd, 56Hz, J2=l.12Hz), 7.021 (1H, hept— t Ji=9.80Hz) , 6.543 (1H, dd, J=8.12Hz), 3.994 (2H, s)， 3.848 (1H, s)， 3.602 (2H， s)， 2.699 (2H, dd, =7.56Hz， J2=3.82Hz), 2.46(2H， tXd , J!=8.96Hz, J2=2.52Hz), 1.54-1.74 (4H, m)。 以乙醇-乙酸乙酯加热溶解， 趁热以 HC卜 EtOH成盐， 自然冷却， 得无色细粒状结晶， 真空干燥得 4.60g, 熔点 184- 186°C。 实施例 7: 5-溴- 1- {[1-(4-氟苄基）- 4-羟基哌啶 -4-基] -曱 基} -吡啶 -2 酮 （化合物 7)的制备
称取 .43g (0.0200mol) V~ (4-氟苄基 ) -1-氧杂 -6-氮杂螺
[2， 5]-辛烷和 3.55g(0.0202mol) 5-溴 -2-羟基-吡啶， 加入到 40mL N，N -二曱基甲酰氨中， 再加入 0.15g (0. OOllmol)碳酸钾, 于 80°C左右浴温下搅拌反应 1天后， 减压回收溶剂， 加入碳酸钾 水溶液， 以二氯甲烷提取 2次， 合并， 水洗涤， 干燥， 回收溶剂， 以石油醚-乙酸乙酯结晶， 得无色片状结晶 2.65g， 收率 33.2%， 熔点 ΙδΙ-ΙδβΌ Η- NMR(CDC13， ppm) δ： 7.419(1Η, s) , 7.405 (1Η dd, J!=9.80Hz, J2=2.52Hz), 7.252 (1Η, t, J=8.68Hz), 6.990 (2H t， J=8.68Hz), 6.547 (1H , d, J=9.80Hz，）， 4.000 (2H, s)， 3.864 (1H, s)， 3.480 (2H , s) ， 2.641 (2H, dd, J!=7.84Hz, J2=3.92Hz), 2.352 (2H, tXd ， 84Hz， J2=l.96Hz),
1.53-1.73 (4H, m)。 称取 2.65g游离碱以乙醇-乙酸乙酯加热溶 解， 趁热以 HC卜 EtOH成盐， 自然冷却， 得无色细粒状结晶， 真空 干燥得 2.29g， 熔点 255- 257°C， 产率 80%。 实施例 8: 5-溴 -1-{[1- (2，4-氟苄基 )-4-羟基哌啶 -4-基] -甲 基} -吡啶 -2 酮 （化合物 8)的制备
参照实施例 1的方法 2， 以 （2， 4-氟苄基）-1-氧杂- 6-氮杂 螺 [2， 5]-辛烷和 5-溴- 2-羟基 -吡啶为原料制备游离碱， 熔点 172-174°C;以乙醇-乙酸乙酯溶解， 以 HCl-EtOH成盐，得盐酸盐， 熔点 271-273°C, JH-NMR (D20, ppra) δ： 7.601 (1Η, s)， 7.508 (1H, d, J =9.52Hz), 7.330 (1H, q,
Figure imgf000034_0001
6.884 (1H, q, J!=8.40Hz, J2=7.00Hz), 6.365 (1H, d, J=9.52Hz), 4.175 (2H, s), 3.904 (2H, s)， 3.262 (2H, d， J=ll.76Hz), 3.081 (2H， t， J^H.32Hz, J2=12.60Hz), 1.742 (2H , tXd→t, J^ll.20Hz, J 13.44Hz)， 1.593 (2H, J=14.56Hz) 0 实施例 9: 1- [(1-苄基 -4-羟基哌啶 -4-基）-曱基] -4-甲基吡 啶- 2 酮 （化合物 9)的制备
称取 2.23g (0.0202mol) Λ^(4-苄基） - 1-氧杂 -6-氮杂螺
[2， 5]-辛烷和 1.13g(0.0208mol) 2-羟基 -4-曱基吡啶， 加入到 50mL 无水甲醇中， 再加入 0· 18g(0.0013mol)碳酸钾， 于 70°C左 右浴温下搅拌反应 1天后， 减压回收溶剂， 加入碳酸钾水溶液， 以二氯曱烷提取 2次， 合并， 水洗涤， 干燥， 回收溶剂， 以石油 醚-乙酸乙酯结晶， 得无色片状结晶 0.63g， 收率 20.2%， 熔点 145-146°Cc 'H-NMR (CDC13, ppm) δ： 7.25-7.35 (5Η, m) , 7.105 (1Η, d, J=7.00Hz), 6.438 (1H, s)， 6.076 (1H , d， J=6.72Hz), 5.004 (1H, s)， 4.005 (2H, s)， 3.550 (2H, s)， 2.673 (2H, dd→d, J=ll.48Hz), 2.381 (2H, tXd→t, J:=9.24Hz, J2=11.20Hz)， 2.203 (3H, s), 1.54-1.70 (4H, m)。 以乙醇-乙酸乙酯加热溶解， 趁热以 ΗΠ-EtOH成盐， 自然冷却， 得无色细粒状结晶， 真空千燥 得 0.68g， 熔点 220-222。 ( 。 实施例 10: 1- {[1-(2-氟苄基 )- 4-羟基哌啶 -4-基] -甲基 }-4- 甲基吡啶 -2 酮 （化合物 10)的制备
参照实施例 9 的方法， 以 (2-氟苄基）-1-氧杂 -6-氮杂螺
[2， 5]-辛烷和 2-羟基 -4-甲基 -吡啶为原料合成， 得 2.69g， 收率 40.8%, 熔点 122-124°C。 -NMIUCDCI ppra) δ： 7.390 (1Η, t， J=6.86Hz) , 7.21-7.27 (1H, m)， 7.07-7.13 (2H), 7.023 (1H, t, L-9.80HZ, J2=8.68Hz), 6.433 (1H, s)， 6.072 (1H , dd, J!=7.01Hz, J2=1.68Hz)， 5.017 (1H, s)， 3.997 (2H, s)， 3.633 (2H， s), 2.705 (2H, dd→d, J=ll.48Hz), 2.507 (2H, tXd→t， J!=9.52Hz, J2=10.92Hz), 2.201(3H, s)， 1.55-1.72 (4H, m)。 以乙醇-乙酸乙酯加热溶解， 趁热以 HC1- EtOH成盐， 自然冷却， 得无色细粒状结晶， 真空干燥得 2.85g， 熔点 190-192°C。 实施例 11: (4-氟苄基）- 4-羟基哌啶 -4-基]-甲基 }-4- 甲基吡啶 -2 酮 （化合物 11)的制备
参照实施例 9 的方法， 以 （4-氟苄基）-1-氧杂 -6-氮杂螺
[2， 5]-辛烷和 2-羟基 -4-甲基 -吡啶为原料合成， 得 0.90g， 收率 27.3%, 熔点 154- 156。 ( 。 ^-NMR (CDC13, ppm) δ： 7.309 (2Η, ra) , 7.104 (1H, d, J=6.72Hz), 7.000 (2H, m) , 6.438 (1H, d→s), 6.081 (1H , dd, 00Hz， J2=l.96Hz), 5.094 (1H, br-s),
4.006 (2H, s)， 3.530 (2H, d, J=6.72Hz)， 2.677 (2H, dd→d, J=ll.20Hz), 2.453 (2H, tXd→t, J^IO.36Hz, J2=12.05Hz) , 2.204 (3H, d, J=10.84Hz), 1.55-1.72 (4H, m)。 以乙醇—乙酸 乙酯加热溶解， 趁热以 HC卜 EtOH成盐， 自然冷却， 得无色细粒状 结晶， 真空干燥得 0.94g， 熔点 250-251°Co 实施例 12: 1- {[1-(2，4-二氟苄基）- 4-羟基哌啶 -4-基] -曱 基}- 4-曱基吡啶 酮 （化合物 12)的制备
参照实施例 9的方法, 以 （2， 4-二氟苄基）- 1-氧杂- 6-氮杂 螺 [2， 5]-辛烷和 2-羟基- 4-甲基-吡啶为原料合成， 得 0.58g， 收 率 16.7%， 熔点 157-158°C„ 'H-NMR (CDC13, ppm) δ： 7.356 (1Η, dd-*q, J!=8.40Hz, J2=6.72Hz) , 7.094 (1H, d, J=7.00Hz), 6.75-6.87 (2H, m) , 6.437 (1H, s)， 6.079 (1H, d, 00Hz, J2=l.96Hz), 5.040 (1H, br-s)， 3.996 (2H, s)， 3.580 (2H, s)， 2.678 (2H, dd→d, J=ll.48Hz), 2.381 (2H, tXd, J^ll.20Hz, J2=2.52Hz), 2.204 (3H, d, J=10.84Hz), 1.54-1.70 (4H， m)。 以乙醇-乙酸乙酯加热溶解， 趁热以 HC卜 EtOH成盐， 自然冷却， 得无色细粒状结晶， 真空干燥得 0.59g， 熔点 207-210°C。 下面的生物活性实验用来进一步说明本发明。
生物效应实验 1 5-HT1A受体和 5-HT转运蛋白竟争结合抑制 试验
1.1 原理
将用放射性同位素标记的配体与含有受体的膜蛋白， 在适宜 的条件下一起孵育， 使受体与配体充分结合， 形成复合体。
当 [R] 固定不变， [L' ]足够大时， [RL]结合达到饱和， 再设法除去未被结合的游离标记物， 测定放射强度。
特异结合 0?1^数=总结合 CPM数-非特异结合 CPM数（每一结合 均复管)
漏百 r。/、 =总结合 CPM数一加药管 CPM数
( 0)―总结合 CPM数一非特异 C M数
1.2 实验材料：
(1)以稳定表达 5- HT1A受体、 5-HT转运蛋白（SERT)、 NE转运 蛋白（NET)的不同细胞系中提取各自的膜蛋白。
(2)大鼠海马和前皮质中提取的粗制突触体。
(3)高速冷冻离心机， HIACHI(型号： 20PR-5)o
(3)超速冷冻离心机， HIACHI(型号： SCP85H)。
(4)匀浆器， ULTRA-TURRAXT25。
(5) UV-250紫外分光光度计， 日本岛津公司。
(6)多头抽滤器， 绍兴仪器设备公司。
(7) 49型玻璃纤维滤膜， 上海羽光净化材料联合公司。
(8) LS6500型液闪计数仪， Beckman公司。
(9)培养皿， 12孔板， 96孔板， Corning 公司。
1.3 试剂：
(1) [3H]-8-OH- DPAT、 [3H〗 -西酞普兰（ci talopram)、 [3H]- 尼索西汀（nisoxetine)、 [3H]-5-HT为 PE公司产品。
(2) WAY100635, 氟西汀、瑞波西汀（reboxetine)、度洛西汀、 地昔帕明（desipamine)、 丁螺环酮为 Sigma公司产品。
(3) Methyl lycaconi tine (MLA) 、 聚 乙 烯 亚 胺 (Polyethyleneimine, PEI)、 牛血清白蛋白（BSA)、 PMSF、 蛋白 酶抑制剂为 Sigma公司产品。
(4) 闪烁液为 PE公司产品。
' (5) Fol in-酚试剂为华威科仪公司产品。 (6) Tris-HCl 緩冲液 (50mM Tris-HCl, ImM EDTA, 5mMMgCl2 ImM PMSF, 0.1%. NaN3, 3 μ g/ml蛋白酶抑制剂， pH7.4)。
(7) HEK-293细胞系购自北京协和基础医学研究所。
(8) 5-HT转运蛋白（SERT) 和 NE转运蛋白（NET)两种盾粒购 自美国 Addgene公司。
(9) 其他试剂均为分析纯。
1.4 实验方法
1.4.1 YL系列化合物的筛选
(1)大鼠海马中膜蛋白的制备
用 Wister大鼠， 220_260g， 雌雄不限， 断头处死后， 迅速分 离出海马， 称量后加入 10 倍体积的 Tris-HCl 緩沖液 （50mM Tris-HCl, 5mM MgCl2, ImM EDTA, 0.5% (W/V) BSA, ImM PMSF, 3 μ g/ml 蛋白酶抑制剂， 0.1% NaN3, 0.32M sucrose, pH7.4) , 用匀浆器 15000rpm进行匀浆，每次 30s，共 5次。匀浆液经 lOOOXg 离心 10分钟， 取上清液再用 39000Xg离心 10 min, 收集沉淀， 用原重量的 10倍体积 Tris-HCl 緩冲液（pH7.4)重新悬液， 再用 39000Xg离心 lOmin, 取沉淀用相同緩冲液洗涤， 39000Xg离心 lOmin, 最后将得到的沉淀用以上緩沖液悬浮， 分装后（整个操作 过程要在水浴下进行）在 -80°C保存备用。 用 lowrry 法测蛋白浓 度。
(2)受试化合物与 SERT (采用 [3H]-西酞普兰）以及 5-HT1A受体 (采用 [3H]- 8-0H-DPAT)结合的竟争抑制试验
① 5-HTu受体结合实验中， 首先在 25。C的反应条件中摆放试 管。
② 所有试管中依次加入从大鼠海马中提取的 100 受体蛋 白量。
③ 非特异结合管中加入 50μ 1(终浓度为 25 M)Wayl00635, 预先反应 30min.
④ 测试管中依次加入 30 μ 1相应浓度化合物（筛选选用 10— 5、 10—7、 10— 9Μ浓度）。
⑤ 全部试管依次加入 40 μ ΐ [3H]-8-OH-DPAT(7.34nM) , 标 记配体终浓度为 1.28ηΜ。
⑥ 以 Tris-HCl 緩沖液（50mM Tris-HCl, ImM EDTA, 5mM MgCl2， 0. ImM PMSF, 0.1% NaN3, pH7.4) 补足所有反应管体积为 300 μ 1. 阳性对照药采用 5- ΗΤ 、 8-0H-DPAT
⑦ 在 25。C反应 1小时.
⑧ 然后点样于 49型玻璃纤维滤纸上， 经负压抽滤， 再用冰 冷的 Tris-HCl 緩沖液 （50mM Tris-HCl緩冲液， ImM EDTA， 5mM MgCl2, ImM PMSF, 0.1%. NaN3, 3 μ g/ml 蛋白酶抑制剂， pH7.4) 洗涤， 每次 2ml， 共 3次， 抽干滤纸滤纸取出烘干后， 放在闪烁 瓶中， 加 lml闪烁液， 用液闪计数器测定放射性强度。
化合物与 SERT (采用 [3H]-西酞普兰竟争）的竟争抑制试验步 骤同上， 其中反应体系中非标记下配体为氟西汀浓度 50μΜ ， 标记配体浓度 [3Η]_西酞普兰 1ηΜ。 阳性对照药采用度洛西汀和氟 西汀。
1.4.2 YL-0911化合物放射配体竟争结合抑制实验
(1) SERT和 NET哺乳动物细胞稳定表达系统的建立
①质粒扩增、 提取与鉴定
LB液体培养基的制备： 用来扩增感受态细菌
SERT和 NET重组质粒的扩增： 制备 JM109细菌的感受态、 细 菌的转化、 转化后细菌的大量扩增。 重组质粒的提取纯化和鉴定： 重组质粒的酶切、 琼脂糖凝胶 电泳鉴定、 重组质粒大量提取与纯化、 质粒序列的测定， 证明质 粒的序列正确。
②细胞培养与稳定转染
按照 Lipofectamine2000方法进行稳定转染， 制备单细胞克 隆细胞系
1.4.3 稳定转染 HEK- 292细胞膜蛋白 SERT与 [3H] -西酞普兰 饱和实验和竟争抑制试验
(1)稳定细胞系表达 SERT膜蛋白的制备
用普利来公司购买的膜蛋白提取试剂盒进行提取， 步骤和条 件按照说明书操作。
(2)蛋白质含量的测定
Lowrry法测蛋白 分别测得从细胞中提取的 SERT、 NET蛋白 浓度分别为为 4.3mg/raK 3.9 mg/ml，从大鼠海马中提取的 5-HT1A 受体含量为 5.5mg/ml。
(3) [3H] - 8-0H-DPAT与 5-HT1A受体、 [3H]-西酞普兰与 SERT结 合的饱和实验
① 所有管中依次加入 50 μ g从大鼠海马组织中提取的 5-HTu 受体蛋白量。
② 非特异结合管中加入 50μ 1非标配体 wayl00635， 非标配 体终浓度为 10μΜ， 预先反应 15分钟。
③ 全部试管依次加入不同的 [3H]-DPAT(0.2ηΜ， 0.3ηΜ, 0.6ηΜ, 0.9 ηΜ, 1.2 ηΜ, 1.5 ηΜ, 2.4 ηΜ, 4.0 ηΜ, 5.5ηΜ)。
④ 用 Tris-HCl 緩冲液（ρΗ7.4)补足所有反应管体积为 200 μ 1.
⑤ 在 37°C反应条件下反应 lh。 ⑥ 然后点样于 49型玻璃纤维滤纸上， 经负压抽滤， 再用冰 冷的 Tris-HCl 緩沖液洗涤 5次， 每次 5ml， 抽干滤膜， 将滤膜取 出烘干后， 放在闪烁瓶中， 加 1ml闪烁液， 用 LS6500型液闪计数 仪测定放射性强度。
SERT与 [3H]-西酞普兰结合的饱和实验步驟同上，其中每个管 中依次加入从转染后细胞提取的 SERT蛋白含量为 15 g， 非标配 体为氟西汀浓度为 ΙΟΟμΜ; 标记配体 [3Η]-西酞普兰的浓度为 (0.4ηΜ, 0.6 ηΜ, 0.9 ηΜ, 1.2 ηΜ , 1.5 ηΜ, 2.4 ηΜ , 3.6 ηΜ, 7.2ηΜ, 8.2ηΜ, 9.2ηΜ, 10.2ηΜ)
(4)YL-0911与 5- ΗΤ1Α受体的结合竟争抑制试验
①在 37°C反应器中摆放试管
②所有管中依次加入 50 μ g受体蛋白量。
③测试管中依次加入 20 μΐ 受试药物（选取 10— 3- 10_10Μ浓度）。
④非特异结合管中加入 50 μΐ非标配体 WAY100635, 非标配 体终浓度为 10 μΜ, 预先反应 15分钟。
⑤全部试管依次加入 60μ 1 标记配体， 标记配体终浓度为 0.25氣
⑥用 Tris-HCl (pH7.4)补足所有反应管体积为 200 μ 1。
⑦在 37。C反应条件下反应 lh。
⑧然后点样于 49型玻璃纤维滤膜上， 经负压抽滤，再用水冷 的 Buffer洗涤 5次， 每次 5ml， 抽干滤膜， 将滤膜取出烘干后， 放在闪烁瓶中，加 1ml闪烁液， 用 LS6500型液闪计数器测定放射 性强度。
SERT 与 [3H]_西酞普兰结合的竟争抑制实验步骤同上， 其中 SERT中加入的由细胞提取蛋白的含量为 15 g， 非标为氟西汀， 标记配体的浓度为 1.4 nM 1. 4. 4 YL-0911及其阳性药对大鼠突触体中 5- HT重摄取抑 制的测定
(1)突触体蛋白的制备
① 大鼠迅速断头取脑， 冰上分离海马和皮质；
② 三只大鼠相同脑组织合并，加入 1 0倍体积的冰浴勾浆液， 匀浆。
③ 匀浆液 4 。C离心 1500g 10分钟 ， 弃沉淀；
④ 上清 4 。C离心 12000gl 5分钟， 弃上清， 沉淀部分即为粗 制突触体；
⑤ 用重悬液洗两遍， 13000g， 10分钟， 再次重悬；
⑥ Lowrry法测蛋白浓度；
⑦ 突触体冰上保存， 4 -6 h 内完成实验。
注意：整个突触体制备过程均在低温下进行。
(2)蛋白质含量的测定：
Lowrry法测蛋白 测得粗制突触体的浓度为 8. 4mg/ml。
(3) YL-0911 以及其阳性药对大鼠突触体中 5- HT重摄取抑制 测定
①所有管中依次加入粗制的突触体蛋白的量 50 μ g。
②非特异结合管中加入 50 μ 1的氟西汀， 终浓度为 Ι ΟΟ μ Μ, 预先反应 15min0
③测试管中加入不同浓度 1 (T3-10— 1QM的待测药物反应 15 min。
④全部试管依次加入 30 μ 1 标记配体 [3Η] - 5- HT,标记配体终 浓度为 20. 3nM。
⑤用 Tr i s-HCl (pH7. 4)补足所有反应管体积为 200 μ 1。
⑥在 37 °C反应条件下反应 10min。
⑦然后点样于 49型玻璃纤维滤纸上， 经负压抽滤，再用水冷 的 Buffer洗涤 5次， 每次 10ml， 抽干滤膜， 将滤膜取出烘干后， 放在闪烁瓶中，加 1ml闪烁液， 用 LS6500型液闪计数仪测定放射 性强度。
(4) YL-0911及阳性对照药对 NET结合作用的初步测定 用二个不同药物的浓度 10—5、 10— 7mol/L来初步测定 YL-0911 对稳定细胞系中提取的 NET蛋白的结合作用。
1.4.5 统计方法
： fan生 "SA¾^。/、 总结合 CPM数 -加药管 CPM数 1ΛΛ0/
抑制百分率 (%)—一总结合 数-非特异 数 Xl00%
通过求出抑制百分率用 0rgin7. O/GraphPad Prism 4.0软件 求出 IC5。值。 饱和实验结果用 0rgin7. O/GraphPad Prism 4.0软 件求出 Kd值。
根据 IC5。和 Kd， 求出 Ki值。 = ( IC50/(1 +[L]/Kd)， [L] 是加入的放射性配体的浓度。
1.4.6 研究结果
1.4.6.1 YL系列化合物与 SERT和 5-HT1A结合的实验筛选 (1)受试化合物与 5- HT1A受体结合的竟争抑制试验，结果见表
1,
表 1: 受试化合物与 5-HTu受体结合的竟争抑制试验结果
Figure imgf000043_0001
化合物 6 100 74
化合物 7 59 2
化合物 8 42 19
化合物 9 100 25
化合物 10 76 37
化合物 11 57 14
化合物 12 61 30
8-0H-DAPT 100 85
结果表明， 在不同浓度下与阳性药对照相比， 本发明化合物 具有基本相当的对 5-HT1A的亲和力。
(2)受试化合物与 5- HT 转运蛋白（SERT)结合的竟争抑制试 验结果
根据表 1的结果， 发明人对本发明优选的实施例 1、 2、 4、 5 及 6获得的五种化合物进行下一步检测，以考察其与 SERT的亲和 力。 结果见表 2。
表 2: 受试化合物与 5-HT转运蛋白（SERT)结合的竟争抑制试 验结果
Figure imgf000044_0001
度洛西汀 I m I 65 结果表明： 在不同浓度下与阳性药对照相比， 本发明化合物 具有基本相当的对 SERT的亲和力，特别是其中的化合物 1、 4、 5。
为了进一步考察本发明化合物的生物学活性， 下面以示例性 的化合物 1 (YL- 0911)进行进一步试验。
1.4.6.2 5- HTu受体（海马中提取）和 SERT (转染细胞系中提 取转运体蛋白 hSERT)结合的饱和实验
研究结果表明， [3H]_西酞普兰对 SERT结合的饱和曲线中计 算试验的 Kd值是 1.50±0. 6nM,与文献报道一致。 [3H] -8-0H-DPAT 对 5 - HTu结合的饱和曲线中计算出试验的 Kd值是 0.96±0. 38nM, 与文献报道基本一致。 上述饱和曲线图略。
L 4.6.3 YL- 0911及阳性药丁螺环酮、 8- 0H-DPAT对 5- HT1A 受体结合竟争抑制试验（结果见 Fig.1)
结果表明 ， YL-0911 与 5- HTu 有 高 亲和力 结合， Ki=0.44±0.32nM。
1.4.6.4 YL-0911及其阳性药度洛西汀和氟西汀对 SERT竟 争结合抑制试验（结果见 Fig.2)
结 果表明 ， YL-0911 与 SERT 有 高 亲和力 结合， Ki=5.38±0.27nM
1.4.6.5 YL-0911 以及其阳性药对大鼠粗制突触体中 5-HT 重摄取抑制曲线（结果见 Fig.3)
结果表明， YL- 0911 显著抑制大鼠脑内 5- HT 重摄取， IC5。=8.51 ±0.23Nme
结果总结： 根据饱和实验得出的 Kd值和竟争抑制试验求出的 IC50, 以公式算出 Ki; 采用大鼠皮质中提出的突触体进行 5-HT重 摄取实验， 结果进行分析得到 IC5。， 结果总结如以下表 3。
表 3: YL-0911与相应阳性对照物的活性比较
Figure imgf000046_0001
1. 5 小结
(1) 从以上图和表中可以看出， 本发明示例性的化合物 YL-0911 对 SERT 的亲和力与两种阳性药非常相近， 为 5. 38 ± 0. 27nM„ 对 5- HT1A的亲和力要明显好于阳性药丁螺环酮， 1^为 0. 44 ± 0. 32nM。
(2) 在对 YL-0911对 SERT重摄取抑制的实验中对 5-HT的重 摄取抑制的 IC5。为 8. 51 ± 0. 23氣
(3) 在对 YL-0911对 NET选择性上对 NET的亲和力要明显低 于对 SERT和 5-HT1A的亲和力。
综上所述， 本发明示例性的化合物 YL-0911 是一个对 SERT 和 5-HT1A具有高亲和力的化合物，并且对 5- HT的重摄取有较高的 抑制作用， 所以， 本发明示例性的化合物 YL-0911是一个具有两 个靶点的全新的具有潜在抗抑郁活性的化合物。 生物效应实验 2 本发明化合物抗抑郁、 抗焦虑、 促认知行 为的活性评价
以本发明示例性的化合物 YL-0911进行本项试验。 2.1 抗抑郁行为绝望模型
2.1.1小鼠强迫游泳实验
小鼠强迫游泳实验（forced swim test)是由 Porsolt 等建立 的一种急性行为绝望模型。
(1)实脸装置： 高 24cm， 直径 13cm的玻璃缸， 水温 25°C， 水 深为 10cm。
(2)实验方法： 昆明种雄性小鼠， 体重 20- 25g， 灌胃给予 YL-0911和溶剂对照（蒸馏水） 1小时后，将小鼠放入玻璃缸内，观 察 6分钟， 记录后 4分钟内不动时间。
(3)实验结果： 见表 4。
表 4: 灌胃给予 YL-0911对小鼠强迫游泳不动时间的影响
± s， n=10)
Figure imgf000047_0001
与溶剂对照相比， "P <0.01 。
由表中结果可见， 灌胃给予本发明示例性的化合物 YL- 0911 在小鼠强迫游泳实验中表现出了抗抑郁活性。
2.1.2 小鼠悬尾实验
小鼠悬尾法（tail suspension test)是由 Steru等（1985)建 立的一种急性行为绝望模型。 1)实验装置： 一个带有间隔板的实验架， 间隔板使实验架分 成 2个实验小室（20 cmX25 cmX30 cm)。 在贯穿的横杆上， 小室 内有一可夹住小鼠尾部使其倒悬的夹子。
2)实验方法： 昆明种雄性小鼠， 体重 20-25g， 濯胃给予 YL-0911和溶剂对照（蒸馏水） 1小时后，距尾根 3/4的部位用夹子 固定， 使小鼠倒悬在实验小室内， 其头部离台面大约 5cm， 观察 6 分钟， 记录后 4分钟内不动时间。
3)实验结果： 见表 5。
表 5:灌胃给予 YL-0911对小鼠悬尾不动时间的影响（ 土 s. n=10)
Figure imgf000048_0001
与溶剂对照相比， 'P <0.05 *'P <0.01 …尸 <0.001。
由表中结果可见， 灌胃给予本发明示例性的化合物 YL-0911 在小鼠悬尾实验中表现出了抗抑郁活性， 并且药效剂量依赖关系 良好。
2.2 抗焦虑行为模型
用小鼠孔板实验（hole board test)进行。 小鼠孔板实验是由 Boissie等（19 62)年建立的一种焦虑模型。
1)实验装置： 透明有机玻璃箱 40cmX40cmX27cm， 4个孔孔 径均为 3cm， 厚 1. 8cm， 每孔中心离最近的壁为 10cm。
2)实验方法昆明种雄性小鼠，体重 20-25g，灌胃给予 YL-0911 和溶剂对照（蒸馏水） 23天后，将小鼠放在孔板中央，背朝观察者， 小鼠两眼进入洞中为一次探头，记录 5min内， 小鼠第一次探头的 潜伏期， 探头次数及探头时间。
3)实验结果： 见表 6。
表 6:长期灌胃给予 YL-0911对小鼠孔板实验的影响（ ；士 s, n=10)
Figure imgf000049_0001
与溶剂对照相比， 'P < . 05 "Ρ <0. 01 "'Ρ <0. 001.
由表中结果可见， 长期给予本发明示例性的化合物 YL-0911 在小鼠孔板实验中表现出了抗焦虑活性。
2. 3 促认知行为模型
用新物体识另 ij实验（object recogni t ion tes t)进行。 新物体 识别实验是由 Lima等建立的一种认知行为模型。
1)实验装置： 白色有机玻璃箱 60cm X 60cm X 16cm, 两个完全 相同物体， 一个完全不同物体。 2)实验方法： 昆明种雄性小鼠， 体重 20-25g， 灌胃给予 YL-0911和溶剂对照（蒸馏水） 5天后开始实验。 第 6天给药后将 小鼠按同一位置放入观察箱内 5min熟悉环境；第 7天给药后将小 鼠按同一位置放入观察箱内 5min，观察箱内对称的位置分别放入 相同物体；第 8天给药 1小时后将小鼠按同一位置放入观察箱内， 将观察箱内的一个物体换成完全不同的新物体但位置不变， 分别 记录 5min内小鼠接近新旧物体的时间。
3)实验结果： 见表 7
表 7: 灌胃给予 YL- 0911对新物体识别实验的影响（ X ± s. n-10)
Figure imgf000050_0001
与溶剂对照相比， 'P < 0. 05 t P < 0. 01 *"户 < 0. 001。
由表中结果可见， 长期给予本发明示例性的化合物 YL-0911 在小鼠新物体识别实验中表现出了促认知活性。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述， 本领域技 术人员将会理解。 根据已经公开的所有教导， 可以对那些细节进 行各种修改和替换， 这些改变均在本发明的保护范围之内。 本发 明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims

权利要求
1. 式 I所示的化合物、 其互变异构体、 其消旋体或光学异构 体、 其药用盐、
Figure imgf000051_0001
其中：
R1 , R2为 H, 卤素（F、 Cl、 Br、 I) , 烷烃基、 取代烃基， 烯烃 基、 取代烯烃基， 苯基、 取代的苯基， 杂芳基、 取代的杂芳基， 氧基, - 。芳氧基、 取代芳氧基， - 烷胺基， Crd。芳 胺基、 取代芳胺基， 二 - (d- C6烷基）胺基， 二-（Cs- 。芳基）胺基、 二- (取代芳基）胺基， 。烃酰氧基、 。芳酰氧基， 。烃酰胺基、 。芳酰胺基， 羧基， 。烃氧甲酰基、 C6— i。芳氧甲酰基， 氨甲酰 基、 。烃胺曱酰基、 或 C6— i。芳胺甲酰基； 其中所述的杂芳环为 1-3选自 N、 0或 S杂原子单环或稠环芳香烃基， 每个带有取代基 的基团之取代基选自 素、 羟基、 氰基、 硝基、 d_6烷基、 6烷 氧基、 d-6烷硫基、 一、二或三 |¾代的 6烷基、氨基、 d-6烷胺基、 。烃酰氧基、 。烃酰胺基、 。芳酰氧基或 。芳酰胺基； R1 , R2可相同或不同， 其中， R1可有 1-3个取代基， 可位于苯 环的邻-、 间 -或对 -位； R2可有 1-3个取代基（当 Y为 CH时， R2 最多可有 3个取代基， 可位于 3-、 4-、 5-或 6-位； 当 Y为 N时， R2则最多可有 2个取代基， 可位于杂环的 4-、 5-或 6-位）；
R3、 R，3独立地为 H, 烷烃基、 取代烃基， 烯烃基、 取代烯烃 基、 ( 6烷氧基， C5- 。芳氧基、取代芳氧基， d-C6烷胺基， C5-C10 芳胺基、 取代芳胺基， 二 - (d- c6烷基）胺基， cw。烃酰氧基、 cw。 芳酰氧基， 。烃酰胺基、 C6—。芳酰胺基， d—。烃氧曱酰基、 C6-10 芳氧甲酰基， 氨甲酰基、 。烃胺曱酰基、 或 C ^芳胺甲酰基; 其中所述的杂芳环为 1-3选自 N、0或 S杂原子单环或稠环芳香烃 基， 每个带有取代基的基团之取代基选自 ¾素、 羟基、 氰基、 硝 基、 （^6 ;¾基、 d-6烷氧基、 d— 6烷硫基、 一、 二或三卤代的 d-6烷 基、 氨基、 d-6烷胺基、 。烃酰氧基、 。烃酰胺基、 。芳酰氧 基或 。芳酰胺基；
Y为 CH或 N。
2. 前述权利要求任一项的式 I化合物、 其互变异构体、 其消旋 体或光学异构体、 其药用盐、 或溶剂化物， 其中 II1、 R2、 R3、 R，3各 自独立地为 H、 卤素（F、 C l、 Br、 1)、 C「C6烷基、 取代的 C「C6烷 基、 d- C6烯基、 取代的 C「C6烯基、 苯基、 取代的苯基、 杂芳基、 取代的杂芳基、 （^-(：6烷氧基、 C5- 。芳氧基、 取代的 。芳氧基、 胺基、 。芳胺基、 取代的芳胺基、 二 - (d-C6烷基)胺基、 二 - (Cs-c。芳基)胺基、二 - (取代的 。芳基)胺基、 cw。烃酰氧基、
C6— ,。芳酰氧基、 。烃酰胺基、 。芳酰胺基、 羧基、 。烃氧甲酰 基、 。芳氧甲酰基、 氨甲酰基、 烃胺曱酰基、 或 。芳胺甲酰 基； 其中所述的杂芳环为含有 1-3个选自 N、 0或 S的杂原子的单 环或稠环芳香烃基， 每个带有取代基的基团的取代基选自 ή素、 羟 基、 氰基、 硝基、 d-6垸基、 d— 6烷氧基、 -6烷疏基、 一-、 二 -或三
-卤代的 d-6烷基、 氨基、 6烷胺基、 。烃酰氧基、 cw。烃酰胺基、 。芳酰氧基或 C6— i。芳酰胺基； 其中， R1可有 1-3个取代基， 可位 于苯环的邻-、 间 -或对 -位； R2可有 1-3个取代基（当 Y为 CH时， R2最多可有 3个取代基， 可位于 3-、 4-、 5-或 6-位； 当 Y为. N时， R2则最多可有 2个取代基， 可位于杂环的 4-、 5-或 6-位）。
3. 前述权利要求任一项的式 I化合物、 其互变异构体、 其消旋 体或光学异构体、 其药用盐、 或溶剂化物， 其中 II1、 R2、 R3、 R， 3 各自独立地为 H、 卤素（F、 Cl、 Br、 D、 C「C6烷基、 取代的 C「C6 烷基、 或 ^- 烷氧基； 其中所述的杂芳环为含有 1-3个选自 N、 0 或 S的杂原子的单环或稠环芳香烃基，每个带有取代基的基团的取 代基选自 素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷基、 d-6烷氧基、 d-6烷硫 基、 一-、 二-或三-卤代的 d-6烷基、 氨基、 d-6烷胺基、 ,。烃酰氧 基、 。烃酰胺基、 。芳酰氧基或 。芳酰胺基； 具体地， II1、 R2、 R3各自独立地为 H、 F、 Cl、 Br、 I、 C「C6烷基、 C「C3烷氧基乙基、 或 CrC6烷氧基。
4. 前述权利要求任一 的式 I化合物—、 其互变异构体、 其消 旋体或光学异构体、 其药用盐、 或溶剂化物， 其中 R R2、 R3、 R'3 各自独立地为 H、 F、 Cl、 Br、 C「C4烷基、 或 d-C4烷氧基。
5. 前述权利要求任一项的式 I化合物、 其互变异构体、 其消 旋体或光学异构体、 其药用盐、 或溶剂化物， 其中 II1、 R2、 R3、 R'3 各自独立地为 H、 F、 Cl、 Br、 甲基、 乙基、 曱氧基乙基、 曱氧基、 或乙氧基。
6. 前述权利要求任一项的式 I化合物、 其互变异构体、 其消 旋体或光学异构体、 其药用盐、 或溶剂化物， 其中
Υ为 CH; 或者
¥为 Ν。
7. 前述权利要求任一项的式 I化合物或其互变异构体、 消旋 体、 光学异构体、 药用盐或溶剂化物，
其中：
R1表示 H或者表示 1-3个（例如 1-2个）选自鹵素（例如 F、C1、 Br、 I)的取代基；
R2表示 H或者表示 1-3个（例如 1-2个）选自下列的取代基： 卤素（例如 F、 Cl、 Br、 1)、 d-6烷基（例如 d-4烷基或 d— 3烷基， 例 如甲基、 乙基、 正丙基、 异丁基、 正丁基、 叔丁基）；
R3和 R , 3各自为 H;
Y为 CH。
8. 前述权利要求任一项的式 I化合物、 其互变异构体、 其消 旋体或光学异构体、其药用盐、 或溶剂化物， 其特征在于以下（1) 至（3)中任一项或多项：
(1) R1为 H、 2-F、 4-F、 2， 3-二氟、 2， 4-二氟、 2， 5-氟或 2, 6- 二氟；
(2) R2为 H、 Br , 甲基、 甲氧基；
(3) R3、 R， 3各自独立地为 H、 曱基或甲氧基。
9. 前述权利要求任一项的式 I化合物、 其互变异构体、 其消 旋体或光学异构体、 其药用盐、 或溶剂化物， 其选自：
1- [ (1-苄基- 4-羟基哌啶 -4-基） -甲基] -吡啶 -2 酮；
1 - { [1- (2-氟苄基） -4-羟基哌啶 -4-基] -甲基 } -吡啶 -2 UW- 酮；
1- { [1- (4-氟苄基） -4-羟基哌啶 -4 -基] -曱基 } -吡啶 -2 UH)- 酮；
1- { [1- (2, 4-二氟苄基） -4-羟基哌啶 -4-基] -甲基 } -吡啶 -酮；
5-溴 -1- [ (1 -苄基 -4-羟基哌啶 -4-基） -甲基] -吡啶 -2 UH)- 酮； 5 -溴 -1- { [1- (2-氟苄基）-4-羟基哌啶 -4-基] -甲基 } -吡啶 -2„
5-溴- 1- { [1- (4-氟苄基）-4-羟基哌啶 -4-基] -曱基 } -吡啶 -2 (K酮；
5 -溴- 1- { [1- (2， 4-二氟苄基） -4-羟基哌啶 -4-基] -甲基 } -吡 啶- 2 (^ -酮；
4 -甲基 -1- [ (1-苄基 -4-羟基哌啶 -4-基） -甲基] -吡啶 -2 UW- 酮；
4-甲基 -1- { [1- (2-氟苄基）- 4-羟基哌啶 -4-基] -甲基 } -吡啶 -2 ( 酮;
4 -甲基 -1- { [1- (4-氟苄基） -4-羟基哌啶- 4-基] -甲基 } -吡啶 - -酮；
4-甲基 -1- { [1- (2， 4-二氟苄基） -4-羟基哌啶- 4 -基] -甲基 } - 吡啶 - 酮；
以及其互变异构体、 其消旋体或光学异构体、 其药用盐、 或 溶剂化物。
10. 权利要求 1-9 中任一项所述的式 I化合物、 其互变异构 体、 消旋体或光学异构体、 其药用盐、 或溶剂化物在制备可用于 预防或治疗 5-ΗΤ系统功能紊乱相关的神经系统疾病如抑郁症、焦 虑症、 躁狂症、 认知缺陷、 精神分裂症、 帕金森氏病、 疼痛、 药 物依赖（或药物成瘾）与复吸、 各种形式的精神紧张恐惧、 厌食、 睡眠障碍、 性功能障碍、 胃肠道功能紊乱 （例如恶心呕吐） 、 呼 吸抑制、 肾脏功能紊乱、 或者内分泌和免疫功能紊乱的药物中的 应用， 或作为工具药用于研究 5-ΗΤ功能及其 5-ΗΤ功能紊乱相关 的疾病的药物中的用途。
11. 权利要求 1-9 中任一项所述的式 I化合物、 其互变异构 体、 消旋体或光学异构体、 其药用盐、 或溶剂化物在制备具有
5-HT1AR和 5-HT重摄取调节活性的药物中的用途。
12. 一种药物组合物， 其中含有至少一种权利要求 1-9 中任 一项所述的式 I化合物、 其互变异构体、 消旋体或光学异构体、 其药用盐、 或溶剂化物， 及药用载体或赋形剂。
13. 预防和 /或治疗与 5-HT 系统功能紊乱相关的神经系统疾 病如抑郁症、 焦虑症、 认知缺陷、 躁狂症、 精神分裂症、 帕金森 氏症、 疼痛、 药物依赖（或药物成癮）与复吸、 各种形式的精神紧 张恐惧、 厌食、 睡眠障碍、 性功能障碍、 胃肠道功能紊乱 （例如 恶心呕吐） 、 呼吸抑制、 腎脏功能紊乱、 或者内分泌和免疫功能 紊乱的方法， 或用工具药研究 5-HT功能及其 5-HT功能紊乱相关 的疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者给予预防和 /或治 疗有效量的权利要求 1-9中任一项所述的式 I化合物、 其互变异 构体、 消旋体或光学异构体、 其药用盐、 或溶剂化物， 或者该方 法包括在研究 5- HT功能及其 5-HT功能紊乱相关的疾病的试验中 使用权利要求 1-9中任一项所述的式 I化合物、 其互变异构体、 消旋体或光学异构体、 其药用盐、 或溶剂化物。
14. 制备权利要求 1-9 中任一项所述的式 I化合物、 其互变 异构体、 消旋体或光学异构体、 其药用盐、 或溶剂化物的方法， 其包括以下步骤：
a)使以下式 I I酮
Figure imgf000056_0001
在碱存在下与 Me3SI划 Me3S0I反应转化成以下式 I la环氧化 合物：
Figure imgf000057_0001
b)在无或无催化剂或溶剂存在下， 使步骤 a)所得的式 Ila环 氧化合物与以下式 III羟基化合物加热反应：
Figure imgf000057_0002
得到式 I化合物:
Figure imgf000057_0003
或者，在无或无催化剂或溶剂存在下，使步骤 a)所得的式 Ila 环氧化合物与以下式 ΠΓ 胺基化合物加热反应：
得到式 I化
Figure imgf000057_0004
其中各符号的定义如权利要求 1-8中任一项所述,
PCT/CN2011/000612 2010-05-14 2011-04-08 1-[（4-羟基哌啶-4-基）甲基]吡啶-2（1h）-酮衍生物及其制备方法和用途 WO2011140817A1 (zh)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BR112012028992A BR112012028992B8 (pt) 2010-05-14 2011-04-08 1 - [(4-hidroxipiredina-4-il)metil]piridina-2 (1h) -ona, método de preparação e utilização dos mesmos
EP11780040.9A EP2570410B1 (en) 2010-05-14 2011-04-08 1-[(4-hydroxypridin-4-yl) methyl]pyridine-2(1h)-one derivatives, preparation methods and uses thereof
JP2013509426A JP5663657B2 (ja) 2010-05-14 2011-04-08 １−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピリジン−２（１ｈ）−オン誘導体、その調製方法およびその使用
DK11780040.9T DK2570410T3 (en) 2010-05-14 2011-04-08 1 - [(4-HYDROXYPIPERIDIN-4-YL) METHYL] PYRIDIN-2 (1H) -ONDERIVATIVES, PROCEDURES FOR THEIR PREPARATION AND APPLICATION THEREOF
US13/697,857 US8921563B2 (en) 2010-05-14 2011-04-08 1-[(4-hydroxypiperidin-4-yl)methyl]pyridin-2(1H)-one derivatives, preparation methods and uses thereof

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201010172483.5 2010-05-14
CN201010172483 2010-05-14
CN201010290350.8 2010-09-25
CN2010102903508A CN102241667B (zh) 2010-05-14 2010-09-25 1-[(4-羟基哌啶-4基)甲基]吡啶-2(1h)-酮衍生物及其制备方法和用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2011140817A1 true WO2011140817A1 (zh) 2011-11-17

Family

ID=44913882

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2011/000612 WO2011140817A1 (zh) 2010-05-14 2011-04-08 1-[（4-羟基哌啶-4-基）甲基]吡啶-2（1h）-酮衍生物及其制备方法和用途

Country Status (7)

Country Link
US (1) US8921563B2 (zh)
EP (1) EP2570410B1 (zh)
JP (1) JP5663657B2 (zh)
CN (1) CN102241667B (zh)
BR (1) BR112012028992B8 (zh)
DK (1) DK2570410T3 (zh)
WO (1) WO2011140817A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111747926A (zh) * 2020-06-23 2020-10-09 浙江华海药业股份有限公司 一种羟哌吡酮游离碱的合成工艺改进方法
US11878958B2 (en) 2022-05-25 2024-01-23 Ikena Oncology, Inc. MEK inhibitors and uses thereof

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102558031A (zh) * 2012-03-02 2012-07-11 徐州工业职业技术学院 N-对氯苄基-4-哌啶酮的合成方法
CN106892897A (zh) * 2015-12-21 2017-06-27 上海科胜药物研发有限公司 一种羟哌吡酮游离碱新晶型及其制备方法
CN106928187A (zh) * 2015-12-31 2017-07-07 上海奥博生物医药技术有限公司 一种盐酸羟哌吡酮新晶型及其制备方法
CN106562966B (zh) * 2016-11-11 2019-07-16 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 化合物在抗创伤后应激障碍中的用途
CN109810095A (zh) * 2019-02-14 2019-05-28 浙江华海药业股份有限公司 一种盐酸羟哌吡酮新晶型及其制备方法
CN110003309B (zh) * 2019-04-09 2021-09-10 北京广为医药科技有限公司 调节nmda受体活性的化合物、其药物组合物及用途
CN113461662A (zh) * 2020-03-31 2021-10-01 上海华汇拓医药科技有限公司 羟哌吡酮可药用盐的新晶型及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1314887A (zh) * 1998-10-14 2001-09-26 阿温蒂斯药物公司 (+)－α－(2,3－二甲氧基苯基)－1－[2－(4－氟苯基)乙基]－4－哌啶甲醇的酯和它们作为5HT2A受体拮抗剂MDL110907药物前体的用途
CN1738618A (zh) * 2001-12-06 2006-02-22 卫材株式会社 药物组合物及其应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2675801A1 (fr) * 1991-04-24 1992-10-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Piperidines, leur preparation et les medicaments les contenant.
AU699272B2 (en) 1994-08-02 1998-11-26 Merck Sharp & Dohme Limited Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives
US8383660B2 (en) 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1314887A (zh) * 1998-10-14 2001-09-26 阿温蒂斯药物公司 (+)－α－(2,3－二甲氧基苯基)－1－[2－(4－氟苯基)乙基]－4－哌啶甲醇的酯和它们作为5HT2A受体拮抗剂MDL110907药物前体的用途
CN1738618A (zh) * 2001-12-06 2006-02-22 卫材株式会社 药物组合物及其应用

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LI PENG; YANG RIFANG; LI JIN; YUN LIUHONG: "Advances in research of 5-hydroxytryptamine (5-HT)lA receptor ligand", CHINESE JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 18, no. 3, 2008, pages 228 - 238
ME PAGE ET AL., JPHARMACOL EXP THER, vol. 302, 2002, pages 1220
MJ MILAN, NEUROTHERAPEUTICS, 2009
MJ MILAN, NEUROTHERAPEUTICS, vol. 6, 2009, pages 53

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111747926A (zh) * 2020-06-23 2020-10-09 浙江华海药业股份有限公司 一种羟哌吡酮游离碱的合成工艺改进方法
CN111747926B (zh) * 2020-06-23 2024-01-30 浙江华海药业股份有限公司 一种羟哌吡酮游离碱的合成工艺改进方法
US11878958B2 (en) 2022-05-25 2024-01-23 Ikena Oncology, Inc. MEK inhibitors and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DK2570410T3 (en) 2019-03-18
CN102241667B (zh) 2013-10-23
CN102241667A (zh) 2011-11-16
JP2013526489A (ja) 2013-06-24
US8921563B2 (en) 2014-12-30
BR112012028992A2 (pt) 2016-07-26
BR112012028992B1 (pt) 2021-10-19
EP2570410A1 (en) 2013-03-20
BR112012028992B8 (pt) 2022-05-31
JP5663657B2 (ja) 2015-02-04
US20130231369A1 (en) 2013-09-05
EP2570410A4 (en) 2014-01-08
EP2570410B1 (en) 2018-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2011140817A1 (zh) 1-[（4-羟基哌啶-4-基）甲基]吡啶-2（1h）-酮衍生物及其制备方法和用途
TWI306859B (en) Muscarinic agonists
JPH09506082A (ja) 特定の縮合ピロールカルボキサニリド類；新種のｇａｂａ脳受容体リガンド
CZ146694A3 (en) Isatin derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof
JPH07206818A (ja) インドリルシクロアルカニルアミン抗偏頭痛剤
SK283678B6 (sk) Substituované indánové a dihydroindolové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
IL176111A (en) Derivatives 2– (H1– indulisulphenyl) –benzyl amine as SSRI
WO2000034242A1 (en) Selective 5-ht6 receptor ligands
CZ20022319A3 (cs) Substituovaná fenylpiperazinová sloučenina a farmaceutický prostředek, který ji obsahuje
EP2521714B1 (en) Aromatic sulfone compounds useful in the treatment of central nervous disorders
WO2010072147A1 (zh) 苯并异噁唑哌啶衍生物、包含该衍生物的药物组合物及其应用
KR20100135248A (ko) 인돌리논 화합물
TW448170B (en) Imidazole derivatives, their preparation and their therapeutic application
US20090306144A1 (en) Pyridine derivatives of alkyl oxindoles as 5-ht7 receptor active agents
US20090281137A1 (en) Indol-2-one derivatives for the treatment of central nervous disorders, gastrointestinal disorders and cardiovascular disorders
CA2551168C (en) 2-(1h-indolylsulfanyl)-benzyl amine derivatives as ssri
WO2021174023A1 (en) Small molecule inhibitors of scl15a4 with anti-inflammatory activity
US20020169169A1 (en) 5-aminoalkyl and 5-aminocarbonyl substituted indoles
EA031319B1 (ru) Активный метаболит димезилатмоногидрата 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1h-индола и димезилатдигидратная соль активного метаболита

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 11780040

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2013509426

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2011780040

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2665/MUMNP/2012

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13697857

Country of ref document: US

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112012028992

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112012028992

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20121113