CN102558031A - N-对氯苄基-4-哌啶酮的合成方法 - Google Patents

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张惠
宗勉
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Abstract

本发明公开了一种N-对氯苄基-4-哌啶酮的合成方法，医药、化工领域一种化学中间体。包括以下步骤：以4-哌啶酮盐酸盐为原料，加入乙二醇，以甲苯为溶剂，滴入少量磷酸，加热回流后，于反应液中加入碳酸钾固体，调节反应液的pH值至9～11，滴加对氯苄氯，充分反应后将反应液过滤，加入20%盐酸溶液，加热回流；然后用甲苯为溶剂对溶液进行萃取，将提取后的上层溶液进行减压蒸馏，即得N-对氯苄基-4-哌啶酮产品。本发明有益效果是所用初始原料来源广泛、反应条件温和，操作易掌握，生产成本低，各步收率较高，具有良好的工业应用前景。

Description

N-对氯苄基-4-哌啶酮的合成方法
技术领域
本发明涉及医药、化工领域一种化学中间体的合成方法。特别是涉及一种N-对氯苄基-4-哌啶酮的合成方法。
背景技术
哌啶是重要的杂环类有机中间体,主要用于合成医药、农药和橡胶助剂。哌啶酮则是一类极其重要的哌啶衍生物，4-哌啶酮由于其羰基活性较高且在一定的反应条件下易转变成为羟基、卤代基、胺基、腈基、羧基、酯基、甲醛基等活性基团, 直接或间接地作为中间体在哌啶类药物的合成中起着举足轻重的作用，在医药合成领域应用十分广泛。尤其是N-取代-4-哌啶酮类化合物是合成多种药物的重要中间体,在中枢神经系统药物,抗过敏、心血管疾病药物中有广泛应用。国外化学工作者从上世纪二十年代初开始着力于4-哌啶酮类化合物的研究，先后针对不同的取代基提出了一些合成方法并将所合成的化合物应用到医药领域，开发出的许多哌啶类药物在临床治疗中得到了广泛的应用。近几年关于此类化合物的新药报道很多，应用领域也有了一些新的突破。
1966年德国提出以吡咯并[1，2-а]吡啶酮为原料经还原、取代两步合成相应的4一哌啶醇，若选择合适的氧化剂此法也可用于合成一系列的4一哌啶酮。合成路线见附图1。目前国内外化学工作者对N-取代-4-哌啶酮类化合物的研究，主要是采用烷基、芳基、含手性取代基、羟烷基取代、苄基取代的4-哌啶酮，环上连有对氯苄基取代的4-哌啶酮的合成方法还是空白。
发明内容
针对上述存在的技术空白，本发明提供了一种简便易行、效果突出的N-对氯苄基-4-哌啶酮合成方法，其解决问题的具体技术方案如下：
N-对氯苄基-4-哌啶酮的合成方法，包括以下步骤：
第一步：哌啶酮的加成产物的生成：在反应器中加入哌啶酮盐酸盐、乙二醇、甲苯，滴入磷酸，边搅拌边加热至回流，温度控制在80～95℃，回流约1小时；其中哌啶酮盐酸盐与乙二醇的投料质量比例为1：1～1.5，哌啶酮盐酸盐与甲苯的投料质量比例为1：1～1.5；磷酸的用量为：4-哌啶酮盐酸盐与磷酸的质量配比为100：1；
 第二步：烃基化反应：向上述烧瓶反应液中加入少量碳酸钾固体粉末，调节反应液pH值至9～11，然后采用滴液漏斗滴加对氯苄氯，１滴/２秒，边滴加边加热并控制反应温度为90±5℃，反应约1小时；其中所用对氯苄氯量与哌啶酮盐酸盐投料量的质量比为1：1～1.5；
第三步：加成产物的水解：将第二步得到的反应液冷至室温，过滤弃去残渣，向虑液中加入20%盐酸溶液，加热至回流，回流反应1小时；其中20%盐酸溶液与哌啶酮盐酸盐的投料质量比为5：1；
第四步：N-对氯苄基-4-哌啶酮的精制：第三步反应液冷至室温后，分三次用与反应液体积相同的甲苯为溶剂，对溶液进行萃取，提取上层溶液；将提取后的上层溶液进行减压蒸馏，旋转仪转速为135rmp，减压蒸馏结束后即得N-对氯苄基-4-哌啶酮产品。
本发明在合成中采用了易得、便宜的催化剂85%分析纯磷酸，所述催化剂用量少，效果好。
所述N-对氯苄氯-4-哌啶酮的加入方式为滴加，由于反应物性质的特殊性，滴加方式保证了合成产率。
所述第三步水解过程为加热回流，回流温度110℃，回流时间1小时。采用20%盐酸溶液更适宜对加成产物进行水解，上述水解温度和水解时间能取得良好的水解效果。
本发明通过碱性试剂对溶液的pH进行调节，使溶液的pH值达到合适的数值，从而使烃基化反应能够进行。
上述化工原材料除特别说明外，均可以采用市场销售的化学纯级及其以上级产品。
本发明的有益效果如下：本发明初始原料来源广泛、反应条件温和，操作简单易掌握，生产成本低，各步收率高，目标产品收率达到60～75％，产品的核磁共振谱图和气相色谱图显示目标产品纯度高，本发明的合成方法具有良好的工业应用前景。
附图说明
图1是4一哌啶醇采用吡咯并[1，2-а]吡啶酮经还原、取代的合成路线示意图；
图2：N-对氯苄基-4-哌啶酮的合成路线示意图；
图3是本发明合成的N-对氯苄基-4-哌啶酮的核磁共振图谱；
图4是本发明合成的N-对氯苄基-4-哌啶酮的气相色谱图。
具体实施方式
下面结合附图及实施例进一步说明本发明的合成路线和有益效果。
本发明N-对氯苄基-4-哌啶酮的合成路线见图2。
实施例：
向反应器中投入4-哌啶酮盐酸盐，加入乙二醇，哌啶酮盐酸盐与乙二醇的投料比例为1：1，以甲苯为溶剂，滴入５ml左右磷酸，加热至回流，回流温度80～95℃，回流1小时，使哌啶酮与乙二醇发生加成反应，于反应液中加入碳酸钾固体粉末，调节反应液的pH值至9～11，用滴液漏斗滴加对氯苄氯，１滴/２秒，对氯苄氯与哌啶酮盐酸盐的投料比为1： 1.2，控制反应温度为90℃左右。
将反应液过滤后，向滤液中加入质量浓度20%盐酸溶液，20%盐酸溶液与哌啶酮盐酸盐的投料质量比为5：1，加热，回流1小时。分三次用与反应液相同体积的甲苯为溶剂，对溶液进行萃取提取，提取上层溶液。将提取后的上层溶液进行减压蒸馏，旋转仪的转速为135rmp，减压蒸馏完成后即得产品N-对氯苄基-4-哌啶酮，收率为60-75%，产品的核磁共振谱图见附图3，气相色谱图见附图4，表明目标产品纯度高。

Claims (4)

1.N-对氯苄基-4-哌啶酮的合成方法，其特征在于合成方法包括以下步骤：
第一步：哌啶酮的加成产物的生成：在反应器中加入哌啶酮盐酸盐、乙二醇、甲苯，滴入磷酸，边搅拌边加热至回流，温度控制在80～95℃，回流约1小时；其中哌啶酮盐酸盐与乙二醇的投料质量比例为1：1～1.5，哌啶酮盐酸盐与甲苯的投料质量比例为1：1～2；磷酸的用量为：4-哌啶酮盐酸盐与磷酸的质量配比为100：1；
第二步：烃基化反应：向上述烧瓶反应液中加入少量碳酸钾固体粉末，调节反应液pH值至9～11，然后采用滴液漏斗滴加对氯苄氯，滴加速度：１滴/２秒，边滴加边加热并控制反应温度为90±5℃，反应约1小时；其中所用对氯苄氯量与哌啶酮盐酸盐投料量的质量比为1：1～1.5；
第三步：加成产物的水解：将第二步得到的反应液冷至室温，过滤弃去残渣，向虑液中加入20%盐酸溶液，加热至回流，回流反应1小时；其中20%盐酸溶液与哌啶酮盐酸盐的投料质量比为5：1；
第四步：N-对氯苄基-4-哌啶酮的精制：第三步反应液冷至室温后，分三次用与反应液体积相同的甲苯为溶剂，对溶液进行萃取，提取上层溶液；将提取后的上层溶液进行减压蒸馏，旋转仪转速为135rmp，减压蒸馏结束后即得N-对氯苄基-4-哌啶酮产品。
2.根据权利要求1中所述的N-对氯苄基-4-哌啶酮的合成方法，其特征是反应催化剂为85%分析纯磷酸。
3.根据权利要求1中所述的N-对氯苄基-4-哌啶酮的合成方法，其特征是N-对氯苄氯-4-哌啶酮的加入方式为滴加。
4.根据权利要求1中所述的N-对氯苄基-4-哌啶酮的合成方法，其特征是第三步水解过程为加热回流，回流温度110℃，回流时间1小时。
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