CN105218481B - 一种盐酸苯海索的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种医药技术领域，具体涉及一种治疗帕金森病药物盐酸苯海索的制备方法。本发明所述的制备方法，包括以下步骤：(1)向反应瓶中先加入四氢呋喃，然后加入镁屑，搅拌下依次向反应瓶中滴加5‑10％溴乙烷四氢呋喃溶液；A液，B液；滴加完毕，保温反应，冷却；(2)加入盐酸哌啶苯丙酮，加热，保温反应，蒸馏，蒸馏完毕，冷却；(3)加入盐酸溶液，加完后，加热并保温，然后冷却；(4)混合物过滤，滤饼用水洗涤，干燥得盐酸苯海索。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药技术领域，具体涉及一种治疗帕金森病药物盐酸苯海索的制备方法。
背景技术
盐酸苯海索(Trihexyphenidyl Hydrochloride)，化学名称：1-环己基-1-苯基-3-(1-哌啶基)-丙醇盐酸盐，结构式如下：
盐酸苯海索为中枢抗胆碱抗帕金森病药，用于治疗老年震颤病症,作用在于选择性阻断纹状体的胆碱能神经通路，而对外周作用较小，从而有利于恢复帕金森病患者脑内多巴胺和乙酰胆碱的平衡，改善患者的帕金森病症状。
盐酸苯海索作为抗帕金森病常用药物，50年代就已在国外上市，在国外技术基础上，国内于60年代陆续上市，代表生产厂家有上海第六制药厂、常州康普药业有限公司、山东健康药业有限公司等单位，据调查目前国内的生产工艺路线与文献基本一致(《医药产品生产工艺汇编》1966版，434-435，《全国医药工艺汇编》1986版，835-837)。
现有技术主要采用以下合成路线：
盐酸苯海索目前通用的合成路径以苯乙酮为原料，与甲醛、盐酸哌啶在乙醇中进行曼尼希反应得到下述盐酸哌啶苯丙酮：
盐酸哌啶苯丙酮作为中间体，与氯代环已烷、镁屑进行格氏加成、得到下述化合物：
其经过水解，即可得到盐酸苯海索。
其中盐酸哌啶苯丙酮的制备，工艺较为稳定、合理。
而格氏加成反应作为重要的反应步骤，一般采用无水乙醚作为溶剂，无水乙醚具有沸点低，易燃易爆等特点，对操作环境和过程有很高的要求，危险性极大。
为改善工作环境，有必要寻找一种比无水乙醚更易操作的溶剂。
本发明经过研究，发现采用四氢呋喃来替代无水乙醚的使用，同时调整生产工艺的具体参数和操作方法，大大提高了生产上的安全性并且可以得到很好的收率和产品质量。
发明内容
为解决现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种安全的、操作简便、产品质量高、可行性高的盐酸苯海索的制备方法。
本发明中的盐酸苯海索制备方法的化学反应式如下：
本发明提供的盐酸苯海索的的制备方法包括以下步骤：以盐酸哌啶苯丙酮作为原料，与卤代环已烷、镁屑进行格氏加成反应，反应在有机溶剂中进行；反应后的反应液用盐酸水解，生成盐酸苯海索。
本发明的具体操作步骤如下：
(1)向反应瓶中先加入四氢呋喃，然后加入镁屑，搅拌下依次向反应瓶中滴加5-10％溴乙烷四氢呋喃溶液；向反应瓶中滴加A液，向反应瓶中滴加B液；滴加完毕，保温反应，冷却；
(2)加入盐酸哌啶苯丙酮，加热，保温反应，蒸馏，蒸馏完毕，冷却；
(3)加入盐酸溶液，加完后，加热并保温，然后冷却；
(4)混合物过滤，滤饼用水洗涤，干燥得盐酸苯海索。
其中，步骤(1)中，
A液为3-5％(v/v)氯代环已烷的四氢呋喃溶液；
B液为50-60％(v/v)氯代环已烷的四氢呋喃溶液；
5-10％(v/v)溴乙烷四氢呋喃溶液是将5-10％的溴乙烷溶解于四氢呋喃中得到100％体积的溶液。
步骤(1)中，滴加A液时控温40-50℃，滴B液时控温40-60℃，滴完B液后控温40-70℃，保温反应2-4小时。
优选的，步骤(1)中滴完B液后控温40-60℃，保温反应1-2小时，加热至60-70℃再保温1-2小时，保温反应后，将反应物冷却至室温。
其中，步骤(2)中，盐酸哌啶苯丙酮加完，加热至60-70℃，保温反应的时间为3-5小时；蒸馏温度为70-80℃，蒸馏完毕后冷却至室温。
蒸馏出的馏出液为盐酸哌啶苯丙酮重量的1.2-1.5倍(v/v)，可视为蒸馏完毕。
其中，步骤(3)中，加完盐酸后加热至60-70℃，保温反应时间为0.5-1小时，冷却至0-8℃，其中加入的盐酸浓度为15-38％(g/g)。
其中，步骤(4)中，干燥温度为70-80℃。
本发明中，盐酸苯海索的制备中所用各原料配比可以采用以下配比：
| 原料名称 | 重量比 |
| 镁屑 | 0.2-0.3 |
| 四氢呋喃 | 2.0-3.0 |
| 10％溴乙烷四氢呋喃溶液 | 0.3-0.5 |
| 3-5％氯代环已烷 | 0.5-1 |
| 50-60％氯代环已烷 | 1.5-2 |
| 盐酸哌啶苯丙酮 | 1.0 |
| 盐酸 | 1.3-1.5 |
使用本发明的新制备工艺，可得到质量非常好的盐酸苯海索，产品为白色结晶性粉末，含量可达到99.0％以上。
本发明的优点在于：
1.主要溶剂四氢呋喃沸点较无水乙醚高，易于操作，大大提高了生产过程中的安全性；
2.产品外观颜色由略带微黄的类白色变为白色；
3.产品纯度很高，可高达99％以上；
4.四氢呋喃为工业常用原料，原料易购，成本低。
本发明的盐酸苯海索制备工艺，操作简单、安全，且产品质量也得到了较大的提高，可行性极高。
而且实验结果显示，本发明的技术方案在多项指标上优于现有技术。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
(1)向三口烧瓶中加入镁屑10g和四氢呋喃100g，滴加15g10％溴乙烷四氢呋喃溶液，搅拌，温度上升后滴加A液50g，滴加B液75g，加热至40℃保温1小时，然后升温至60℃保温1小时，降温至20℃。
(2)加入盐酸哌啶苯丙酮50g，加完后内温升至60℃保温4小时。温度设定70℃开始蒸馏，蒸馏完用冰盐水降温至20℃，
(3)加入15％(g/g)盐酸溶液，加毕，加热至65℃保温反应30分钟；
(4)抽滤，70℃干燥，得粗品43.5g，为白色粉末，摩尔收率为65.3％，HPLC测得含量为99.2％。
所述步骤(1)中A液为3％氯代环已烷的四氢呋喃溶液，B液为50％氯代环已烷的四氢呋喃溶液。
实施例2
(1)向三口烧瓶中加入镁屑15g和四氢呋喃150g，滴加15g10％溴乙烷四氢呋喃溶液，搅拌，温度上升后滴加A液25g，滴加B液100g，加热至50℃保温1小时，然后升温至70℃保温1小时，降温度至20℃；
(2)加入盐酸哌啶苯丙酮50g，加完后内温升至70℃保温4小时。温度设定70℃开始蒸馏，蒸馏完用冰盐水降温至20℃，
(3)加入15％(g/g)盐酸溶液，加毕，加热至60℃保温反应60分钟；
(4)抽滤，70℃干燥，得粗品44.2g，为白色粉末，摩尔收率为66.4％，HPLC测得含量为99.1％。
所述步骤(1)中A液为3％氯代环已烷的四氢呋喃溶液，B液为50％氯代环已烷的四氢呋喃溶液。
实施例3
(1)向三口烧瓶中加入镁屑10g和四氢呋喃100g，滴加25g10％溴乙烷四氢呋喃溶液，搅拌，温度上升后滴加A液50g，滴加B液100g，加热至40℃保温1小时，然后升温至65℃保温1小时，降温至20℃；
(2)加入盐酸哌啶苯丙酮50g，加完后内温升至65℃保温4小时。温度设定70℃开始蒸馏，蒸馏完用冰盐水降温至20℃，
(3)加入15％(g/g)盐酸溶液，加毕，加热至60℃保温反应30分钟；
(4)抽滤，70℃干燥，得粗品40.6g，为白色粉末，摩尔收率为61.0％，HPLC测得含量为99.4％。
所述步骤(1)中A液为3％氯代环已烷的四氢呋喃溶液，B液为50％氯代环已烷的四氢呋喃溶液。
实施例4
(1)向三口烧瓶中加入镁屑10g和四氢呋喃100g，滴加15g10％溴乙烷四氢呋喃溶液，搅拌，温度上升后滴加A液50g，滴加B液100g，加热至40℃保温1小时，然后升温至60℃保温1小时，降温至25℃；
(2)加入盐酸哌啶苯丙酮50g，加完后内温升至60℃保温4小时。温度设定80℃开始蒸馏，蒸馏完用冰盐水降温至20℃，
(3)加入15％(g/g)盐酸溶液，加毕，加热至70℃保温反应30分钟；
(4)抽滤，70℃干燥，得粗品42.0g，为白色粉末，摩尔收率为63.1％，HPLC测得含量为99.5％。
所述步骤(1)中A液为3％氯代环已烷的四氢呋喃溶液，B液为50％氯代环已烷的四氢呋喃溶液。
实施例5
(1)向反应瓶中先加入四氢呋喃100g，然后加入镁屑10g，搅拌下滴加15g5％溴乙烷四氢呋喃溶液；向反应瓶中滴A液25g，滴加A液时控温40℃，A液滴加完毕，继续滴加B液75g，滴B液时控温40℃；滴加B液完毕，40℃保温反应1小时，加热至60℃再保温1小时，冷却至20℃；
(2)加入盐酸哌啶苯丙酮50g，加热至60℃，保温反应的时间为3小时，70℃蒸馏，馏出液为盐酸哌啶苯丙酮重量的1.2倍时蒸馏停止蒸馏，冷却至20℃；
(3)加入35％(g/g)盐酸溶液65g，加完后，加热加热至60℃并保温0.5小时，冷却至0℃；
(4)过滤，滤饼用大量水洗涤，70℃干燥得盐酸苯海索粗品36.9g，为白色粉末，摩尔收率为55.4％，HPLC测得含量为99.6％
所述步骤(1)中A液为3％氯代环已烷的四氢呋喃溶液，B液为50％氯代环已烷的四氢呋喃溶液。
实施例6
(1)向反应瓶中先加入四氢呋喃100g，然后加入镁屑10g，搅拌下滴加17g8％溴乙烷四氢呋喃溶液；向反应瓶中滴A液33g，滴加A液时控温50℃，A液滴加完毕，继续滴加B液67g，滴B液时控温60℃；滴加B液完毕，60℃保温反应2小时，加热至70℃再保温2小时，冷却至25℃；
(2)加入盐酸哌啶苯丙酮33g，加热至70℃，保温反应的时间为5小时，80℃蒸馏，馏出液为盐酸哌啶苯丙酮重量的1.5倍时蒸馏停止蒸馏，冷却至25℃；
(3)加入20％(g/g)盐酸溶液50g，加完后，加热加热至70℃并保温1小时，冷却至8℃；
(4)过滤，滤饼用大量水洗涤，80℃干燥得盐酸苯海索粗品30.2g，为白色粉末，摩尔收率为68.7％，HPLC测得含量为99.6％
所述步骤(1)中A液为5％氯代环已烷的四氢呋喃溶液，B液为60％氯代环已烷的四氢呋喃溶液。
实施例7
(1)向反应瓶中先加入四氢呋喃150g，然后加入镁屑10g，搅拌下滴加25g10％溴乙烷四氢呋喃溶液；向反应瓶中滴A液25g，滴加A液时控温45℃，A液滴加完毕，继续滴加B液100g，滴B液时控温50℃；滴加B液完毕，50℃保温反应1.5小时，加热至65℃再保温1.5小时，冷却至23℃；
(2)加入盐酸哌啶苯丙酮50g，加热至65℃，保温反应的时间为4小时，75℃蒸馏，馏出液为盐酸哌啶苯丙酮重量的1.3倍时蒸馏停止蒸馏，冷却至23℃；
(3)加入25％(g/g)盐酸溶液75g，加完后，加热加热至65℃并保温0.8小时，冷却至4℃；
(4)过滤，滤饼用大量水洗涤，75℃干燥得盐酸苯海索粗品46.8g，为白色粉末，摩尔收率为70.3％，HPLC测得含量为99.5％。
所述步骤(1)中A液为3％氯代环已烷的四氢呋喃溶液，B液为60％氯代环已烷的四氢呋喃溶液。
实施例8
(1)向反应瓶中先加入四氢呋喃125g，然后加入镁屑10g，搅拌下滴加20g5％溴乙烷四氢呋喃溶液；向反应瓶中滴A液38g，滴加A液时控温40℃，A液滴加完毕，继续滴加B液88g，滴B液时控温60℃；滴加B液完毕，60℃保温反应1小时，加热至70℃再保温1小时，冷却至20℃；
(2)加入盐酸哌啶苯丙酮50g，加热至60℃，保温反应的时间为4小时，70℃蒸馏，馏出液为盐酸哌啶苯丙酮重量的1.5倍时蒸馏停止蒸馏，冷却至25℃；
(3)加入30％(g/g)盐酸溶液70g，加完后，加热加热至70℃并保温1小时，冷却至4℃；
(4)过滤，滤饼用大量水洗涤，70-80℃干燥得盐酸苯海索粗品39.5g，为白色粉末，摩尔收率为59.3％，HPLC测得含量为99.4％
所述步骤(1)中A液为5％氯代环已烷的四氢呋喃溶液，B液为50％氯代环已烷的四氢呋喃溶液。
实施例9
(1)向反应瓶中先加入四氢呋喃67g，然后加入镁屑10g，搅拌下滴加10g10％溴乙烷四氢呋喃溶液；向反应瓶中滴A液17g，滴加A液时控温50℃，A液滴加完毕，继续滴加B液50g，滴B液时控温60℃；滴加B液完毕，60℃保温反应2小时，加热至70℃再保温2小时，冷却至25℃；
(2)加入盐酸哌啶苯丙酮33g，加热至60℃，保温反应的时间为4小时，80℃蒸馏，馏出液为盐酸哌啶苯丙酮重量的1.3倍时蒸馏停止蒸馏，冷却至25℃；
(3)加入38％(g/g)盐酸溶液43g，加完后，加热加热至60℃并保温1小时，冷却至8℃；
(4)过滤，滤饼用大量水洗涤，70℃干燥得盐酸苯海索粗品24.6g，为白色粉末，摩尔收率为56％，HPLC测得含量为99.5％。
所述步骤(1)中A液为4％氯代环已烷的四氢呋喃溶液，B液为55％氯代环已烷的四氢呋喃溶液。
Claims (7)
1.一种盐酸苯海索的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)向反应瓶中先加入四氢呋喃，然后加入镁屑，搅拌下依次向反应瓶中滴加5-10％溴乙烷四氢呋喃溶液；A液，B液；滴加完毕，保温反应，冷却；
(2)加入盐酸哌啶苯丙酮，加热，保温反应，蒸馏，蒸馏完毕，冷却；
(3)加入盐酸溶液，加完后，加热并保温，然后冷却；
(4)混合物过滤，滤饼用水洗涤，干燥得盐酸苯海索；
其中，所述A液为3-5％氯代环已烷的四氢呋喃溶液；B液为50-60％氯代环已烷的四氢呋喃溶液，
其中，步骤(1)中，滴加A液时控温40-50℃，滴B液时控温40-60℃，滴完B液后控温40-70℃，保温反应2-4小时；
步骤(2)中，盐酸哌啶苯丙酮加完，加热至60-70℃，保温反应的时间为3-5小时；蒸馏温度为70-80℃，蒸馏完毕后冷却至室温；
步骤(3)中，加完盐酸后加热至60-70℃，保温反应时间为0.5-1小时，冷却至0-8℃。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中滴完B液后控温40-60℃，保温反应1-2小时，再加热至60-70℃再保温1-2小时。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，保温反应后，将反应物冷却至室温。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，蒸馏出的馏出液为盐酸哌啶苯丙酮重量的1.2-1.5倍，视为蒸馏完毕。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中加入的盐酸浓度为15-38％。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，干燥温度为70-80℃。
7.根据权利要求1-6任意一项所述的制备方法，其特征在于：所述的盐酸苯海索的制备中所用各原料配比为
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