CN101812061A

CN101812061A - 由盐酸小檗碱生产四氢小檗碱的方法

Info

Publication number: CN101812061A
Application number: CN201010147956A
Authority: CN
Inventors: 付建明; 师伯省; 赵红印; 徐政荣
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2010-04-16
Filing date: 2010-04-16
Publication date: 2010-08-25
Anticipated expiration: 2030-04-16
Also published as: CN101812061B

Abstract

本发明公开了一种由盐酸小檗碱生产四氢小檗碱的方法，它包括：1、取医药级盐酸小檗碱于反应容器中，按溶媒量与原料量5-50∶1之比例加入有机溶媒，加热搅拌使其溶解完全；2、在溶液中加入加氢试剂，在30-90℃温度下搅拌反应0.5-1h；3、反应完成后，对反应液趁热过滤除去杂质，0-15℃低温结晶后过滤得粗反应物；再用有机溶媒重结晶1-3次，烘干后即可得到金黄色、黄绿色或浅黄色针状结晶成品。本发明的优点在于制备方法简单，不需要复杂的设备，不需要严格的生产条件，最终所得成品的纯度可高达98％以上，产品转化率达到70％以上，完全适用于工业化批量生产，较低的产品价格将使其在国内外市场上具有很大的前景。

Description

由盐酸小檗碱生产四氢小檗碱的方法

技术领域

本发明涉及小檗碱衍生物—四氢小檗碱，尤其是涉及一种用盐酸小檗碱生产四氢小檗碱的方法。

背景技术

小檗碱(Berberine又称黄连素)在自然界分布很广，黄连、黄柏、延胡索、三颗针等都是提取小檗碱的主要原料。小檗碱的盐酸盐有明显的抑菌消炎作用，临床用于治疗细菌性痢疾和肠胃炎等疾病已有几十年历史，由于其广泛的药理活性，且副作用少，毒性低，近年来得到国内外的广泛研究，在饲料行业、化妆品领域以及食品行业也得到了相应的认可：纯天然、无毒性、高功效。

四氢小檗碱就是在研究小檗碱的基础上产生的衍生物，由天然盐酸小檗碱氢化而成的四氢小檗碱是一种消旋体，其中至少有2个光学异构体，国际上通用表述为DL-Tetrahydroberberine或DL-Canadine，商品名叫坎拿丁。四氢小檗碱不仅可用作医药原料或辅料成分，发挥其镇痛、镇静、催眠、降压和抗心律失常等多重作用，而且还可用作医药中间体，还能作为药品合成或新药研发的前体物。目前，国内最新的查新报告显示，四氢小檗碱的实验室研究还没有专业的技术报告，其技术市场和产品市场都没有实验性生产或批量生产，由盐酸小檗碱加氢生产四氢小檗碱的大批量工业化生产技术，现阶段也没有更确切的专业报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种由盐酸小檗碱生产四氢小檗碱的方法。

为实现上述目的，本发明可采取下述技术方案：

本发明所述的由盐酸小檗碱生产四氢小檗碱的方法，它包括下述加工步骤：

第一步：取医药级(含量在80％以上)盐酸小檗碱于反应容器中，按照溶媒量与原料量5-50∶1之比例加入有机溶媒，加热搅拌使其溶解完全；

第二步：在上述溶液中加入加氢试剂，在30-90℃温度下搅拌反应0.5-1h；反应过程中溶液颜色变化非常明显，黄色→可乐色→红棕色→土黄色→黄绿色或金黄色或浅黄色；

第三步：反应完成后，对反应液趁热过滤除去杂质，0-15℃的低温结晶后过滤得粗反应物，粗反应物中四氢小檗碱含量在90％-95％之间；再用有机溶媒重结晶1-3次，烘干后即可得到金黄色、黄绿色或浅黄色针状结晶成品。经检测，结晶成品中四氢小檗碱的含量在98％以上。重结晶后还可用蒸馏水冲洗再烘干。

所述有机溶媒可采用低沸点、低碳链的丙酮、乙醇、甲醇、氯仿或石油醚。

所述加氢试剂为硼氢化钠、硼氢化钾，也可以直接通入纯度为99％以上的纯净氢气，如果氢气纯度低、有空气，容易引起爆炸危险。

当加氢试剂为硼氢化钠或硼氢化钾时，其滴加速度为0.1-30ml/min，搅拌速度为2-200转/S。

当加氢试剂为氢气时，通气量为1-15气泡个/S，搅拌速度为2-200转/S。

本发明产品结晶的颜色，其深浅主要依赖于原料盐酸小檗碱的来源，如来源于黄连的盐酸小檗碱生产出的最终产品颜色深黄、来源于黄柏的盐酸小檗碱生产出的最终产品颜色金黄等，所以最终结晶产品分别会有：针状的金黄色、黄色、浅黄色、无色结晶；另外，原料盐酸小檗碱的纯度也对产品的颜色有影响，如医药级盐酸小檗碱的纯度为98％以上时，所得产品的结晶颜色很浅，为浅黄色甚至于无色。

取本发明所得结晶产品与四氢小檗碱对照品，分别点于同一硅胶G薄板上，以氯仿∶甲醇＝10∶0.7为展开剂展开，喷以改良的碘化铋钾溶液显色，二者Rf值相同，黄色斑点一致。

本发明所得结晶产品核磁共振的数据为：

¹H NMR(CDCl3、TMS)

δ：6.95(1H，s)，6.91(1H，d，J＝7.5Hz)，6.80(1H，d，J＝7.5Hz)，6.64(1H，s)，5.95(2H，s)，3.86(3H，s)，3.83(3H，s)

¹³C NMR

1 52.9 2 29.6 3 127.6 4 109.1 5 147.3

6 146.1 7 109.1 8 130.9 9 57.4 10 32.1

11 128.9 12 128.7 13 110.7 14 147.3 15 151.5

16 127.6 17 50.4 18 100.3 19 57.4 20 55.7

本发明的优点在于制备方法简单，不需要复杂的设备，不需要严格的生产条件，最终所得成品的纯度可高达98％以上，产品转化率达到70％以上，完全适用于工业化批量生产；由于目前原料盐酸小檗碱价格偏低(每公斤仅为数百元)、非常容易得到，致使新产品四氢小檗碱的价格可以大幅降低，与某些动辄数万元的合成医药原料相比，具有非常的价格优势，较低的产品价格将使其在国内外市场上具有很大的前景。

附图说明

图1是本发明所述盐酸小檗碱氢化为四氢小檗碱的反应式。

具体实施方式

实施例1：

称取盐酸小檗碱50g于适当的容器中，加入纯度90％的甲醇500ml，加热使完全溶解；以30ml/min的速度边滴加事先配制好的NaBH₄溶液边进行搅拌，搅拌速度为90转/S，至溶液颜色不再变化、气泡不再产生为反应完全，反应温度控制在55±5℃，反应时间30min；趁热过滤，因盐酸小檗碱和四氢小檗碱在甲醇溶液中的溶解度不同，必要时于过滤后再加入1-3次上述数量的纯度95％的甲醇，加热溶解剩余物使重结晶，趁热过滤，除去原料和反应过程中产生的杂质，将滤液置于0-15℃结晶容器中结晶，不再产生结晶时过滤回收溶媒，过滤物用蒸馏水冲洗1-3次，烘干结晶物，经检测可得到纯度98％以上的四氢小檗碱黄绿色针状结晶体，收率达68％以上。

实施例2：

称取盐酸小檗碱100g于适当的容器中，加入纯度90％的甲醇1200ml，加热使完全溶解；另通入99％以上纯度的氢气，缓慢搅拌，搅拌速度为20转/S，并控制气体流速1-15气泡个/S，使气泡连续，至溶液颜色不再变化、气泡不再产生为反应完全，反应温度控制在55±5℃，反应时间1h；趁热过滤，必要时于过滤后再加入1-3次上述数量的纯度95％的甲醇，加热溶解剩余物使重结晶，趁热过滤，除去原料和反应过程中产生的杂质，滤液置于0-15℃结晶容器中结晶，不再产生结晶时过滤回收溶媒，过滤物用蒸馏水冲洗1-3次，烘干结晶物，经检测可得到纯度98％以上的四氢小檗碱黄绿色针状结晶体，收率达70％以上。

实施例3：

称取盐酸小檗碱10g于适当的容器中，加入纯度80％的乙醇100ml，加热使完全溶解；以15ml/min的速度边滴加事先配制好的KBH₄溶液边搅拌，搅拌速度为180转/S，至溶液颜色不再变化、气泡不再产生为反应完全，反应温度控制在75±5℃，时间在为45min；趁热过滤，过滤后可再加入1-3次上述数量的纯度95％的乙醇，加热溶解剩余物使重结晶，趁热过滤，除去原料和反应过程中产生的杂质，滤液置于0-15℃结晶容器中结晶，回收溶媒后，过滤物可用蒸馏水冲洗1-3次，烘干结晶物，经检测可得到98％以上的四氢小檗碱浅黄色针状结晶体，收率达65％以上。

实施例4：

称取盐酸小檗碱10g于适当的容器中，加入石油醚(60-90)300ml，水浴加热使完全溶解；以5ml/min的速度边滴加边搅拌事先配制好的NaBH₄溶液，搅拌速度为200转/S，至溶液颜色不再变化、气泡不再产生为反应完全，反应温度控制在70±10℃，时间在1h；趁热过滤，过滤后可再加入1-2次上述数量规格的石油醚，加热溶解剩余物使重结晶，趁热过滤，除去原料和反应过程中产生的杂质，滤液置于0-15℃结晶容器中结晶，回收溶媒后，过滤物可用蒸馏水冲洗1-3次，烘干结晶物，经检测可得到98％以上的四氢小檗碱浅黄色的针状结晶体，该法可使收率达85％以上。

实施例5：

称取盐酸小檗碱10g于适当的容器中，加入化学纯丙酮500ml，水浴温热使完全溶解；另通入99％以上的高纯度氢气，缓慢搅拌，搅拌速度为2转/S，并控制气体流速2-5气泡个/S，使气泡连续，反应时间55min，至溶液不再有气泡产生为反应完全，反应温度控制在32±2℃；趁热过滤，必要时于过滤后再加入1-3次上述数量的化学纯丙酮，温热溶解剩余物使重结晶，趁热过滤，除去原料和反应过程中产生的杂质，滤液置于0-15℃结晶容器中结晶，不再产生结晶时过滤回收溶媒，过滤物用蒸馏水冲洗1-3次，烘干结晶物，经检测可得到纯度98％以上的四氢小檗碱黄绿色针状结晶体，收率达70％以上。

实施例6：

称取盐酸小檗碱5g于适当的容器中，加入纯度40％的乙醇250ml，加热使完全溶解；以0.1ml/min的速度边滴加事先配制好的KBH₄溶液边搅拌，搅拌速度为200转/S，至溶液颜色不再变化、气泡不再产生为反应完全，反应温度控制在85±5℃，时间在60min；趁热过滤，过滤后可再加入1-3次上述数量的纯度40％的乙醇，加热溶解剩余物使重结晶，趁热过滤，除去原料和反应过程中产生的杂质，将滤液置于0-15℃结晶容器中结晶，不再产生结晶时过滤回收溶媒，过滤物用蒸馏水冲洗1-3次，烘干结晶物，经检测可得到纯度98％以上的四氢小檗碱黄绿色针状结晶体，收率达72％以上。

实施例7：

称取盐酸小檗碱10g于适当的容器中，加入化学纯氯仿500ml，水浴温热使完全溶解；另通入99％以上的高纯度氢气，缓慢搅拌，搅拌速度为5转/S，并控制气体流速2-5气泡个/S，使气泡连续，反应时间1h，至溶液不再有气泡产生为反应完全，反应温度控制在33±2℃；趁热过滤，必要时于过滤后再加入1-3次上述数量的化学纯氯仿，加热溶解剩余物使重结晶，趁热过滤，除去原料和反应过程中产生的杂质，滤液置于0-15℃结晶容器中结晶，不再产生结晶时过滤回收溶媒，过滤物用蒸馏水冲洗1-3次，烘干结晶物，经检测可得到纯度98％以上的四氢小檗碱黄绿色针状结晶体，收率达65％以上。

Claims

1.一种由盐酸小檗碱生产四氢小檗碱的方法，其特征在于：它包括下述加工步骤：

第一步：取医药级盐酸小檗碱于反应容器中，按照溶媒量与原料量5-50∶1之比例加入有机溶媒，加热搅拌使其溶解完全；

第二步：在上述溶液中加入加氢试剂，在30-90℃温度下搅拌反应0.5-1h；

第三步：反应完成后，对反应液趁热过滤除去杂质，0-15℃低温结晶后过滤得粗反应物；再用有机溶媒重结晶1-3次，烘干后即得金黄色、黄绿色或浅黄色针状结晶成品。

2.根据权利要求1所述的由盐酸小檗碱生产四氢小檗碱的方法，其特征在于：所述有机溶媒为丙酮、乙醇、甲醇、氯仿或石油醚。

3.根据权利要求1所述的由盐酸小檗碱生产四氢小檗碱的方法，其特征在于：所述加氢试剂为硼氢化钠、硼氢化钾或氢气。

4.根据权利要求3所述的由盐酸小檗碱生产四氢小檗碱的方法，其特征在于：所述加氢试剂为硼氢化钠或硼氢化钾时，滴加速度为0.1-30ml/min，搅拌速度为2-200转/S。

5.根据权利要求3所述的由盐酸小檗碱生产四氢小檗碱的方法，其特征在于：所述加氢试剂为氢气时，通气量为1-15气泡个/S，搅拌速度为2-200转/S。