CN103232415B - 一种盐酸乙哌立松的生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸乙哌立松的生产方法，其包括以下4个工艺步骤。通过步骤a能够高效的实现哌啶盐酸盐的制备。通过步骤b能够进一步实现曼尼希碱合成。步骤c可得到盐酸乙哌立松粗品。通过步骤d能够精制得到盐酸乙哌立松。采用此工艺能够最大程度的得到有效成分，总收率达到75%以上，防止了有效成分的浪费。且本发明工艺全面，操作简便，便于实现盐酸乙哌立松的工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药品的生产工艺方法，特别涉及一种盐酸乙哌立松的生产方法。
背景技术
盐酸乙哌立松是一种中枢性肌肉松驰药，用于改善颈项肩臂综合症、肩周炎、腰痛症的肌紧张状态，同时改善脑血管障碍、颈椎病、手术后遗症、外伤后遗症、肌萎缩性侧索硬化症、婴儿大脑性轻瘫、脊髓小脑变性症、脊髓血管障碍、亚急性脊髓神经症的痉挛性麻痹。
本发明涉及关键三步，一是哌啶盐酸盐制备，二是曼尼希碱合成，三是乙哌立松成盐。通过专利检索，目前盐酸乙哌立松的生产方法仍未见专利报到。综上所述，本发明的技术方案具有新颖性及创造性。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种盐酸乙哌立松的生产方法，其涉及关键三步，工艺全面，操作简便，总收率达到75%以上，实现盐酸乙哌立松的工业化生产。
为实现以上目的，本发明采用的技术方案为：一种盐酸乙哌立松的生产方法，其特征在于包括以下工艺步骤:
步骤a、哌啶盐酸盐制备：取21份重的哌啶，投入28份重的无水乙醇中，开启搅拌，滴加34份重的质量分数为37%以上的浓盐酸，控制反应过程中的温度在90℃以下，PH2～5时即为反应终点；反应完毕回收乙醇，冷却降温到8～10℃析晶，离心，即得哌啶盐酸盐；
步骤b、曼尼希碱合成：取16份重的异丙醇、36份重的对乙基苯丙酮、26份重的哌啶盐酸盐、7份重的多聚甲醛，依次投入并搅拌均匀，95～100℃回流5小时，反应完毕回收异丙醇，然后趁热加入100份重的水搅拌、溶解、冷却，用20份重的异丙醚抽提、除杂二次，水层用50%氢氧化钠中和并调节PH8～11，再分别用100份重的二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷萃取液，在萃取液中加入13份重的无水硫酸钠搅拌脱水8小时，过滤，滤液回收二氯甲烷，即得液体状曼尼希碱；
步骤c、乙哌立松成盐：在曼尼希碱液中加入56份重的丙酮，搅拌溶解，然后通入氯化氢气体成盐；反应过程中监测PH值，当PH2～6时终止反应，离心分离，即得盐酸乙哌立松粗品；
步骤d、精制：取步骤c中得到的盐酸乙哌立松粗品，加入60份重的无水乙醇和66份重的丙酮，搅拌溶解；加1份重的活性炭，57～60℃回流脱色30分钟，趁热过滤，滤液冷却到8～10℃，放置结晶16小时，离心结晶，35～40℃干燥3小时，即得盐酸乙哌立松。
所述的步骤a中析晶的最佳温度为9℃。
所述的步骤a中的最佳反应终点为PH3～4。
所述的步骤b中加入氢氧化钠中和并调节PH的最佳值为PH9。
所述的步骤c的中最佳反应终点为PH4。
本发明的有益效果：1、通过步骤a能够高效的实现哌啶盐酸盐的制备。2、通过步骤b能够进一步实现曼尼希碱合成。3、步骤c可得到盐酸乙哌立松粗品，该步骤操作简单、实用。4、通过步骤d能够精制得到盐酸乙哌立松。采用此工艺能够最大程度的得到有效成分，总收率达到75%以上，防止了有效成分的浪费。且本发明工艺全面，操作简便，便于实现盐酸乙哌立松的工业化生产。
具体实施方式
为了使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明进行详细描述，本部分的描述仅是示范性和解释性，不应对本发明的保护范围有任何的限制作用。
实施例1：
一种盐酸乙哌立松的生产方法，其特征在于包括以下工艺步骤:
步骤a、哌啶盐酸盐制备：取2.1㎏的哌啶，投入2.8㎏的无水乙醇中，开启搅拌，滴加3.4㎏的质量分数为37%以上的浓盐酸，控制反应过程中的温度在90℃以下，PH2时即为反应终点；反应完毕回收乙醇，冷却降温到8℃析晶，离心，即得哌啶盐酸盐；
步骤b、曼尼希碱合成：取1.6㎏的异丙醇、3.6㎏的对乙基苯丙酮、2.6㎏的哌啶盐酸盐、0.7㎏的多聚甲醛，依次投入并搅拌均匀，95℃回流5小时，反应完毕回收异丙醇，然后趁热加入10㎏的水搅拌、溶解、冷却，用2㎏的异丙醚抽提、除杂二次，水层用50%氢氧化钠中和并调节PH8，再分别用10㎏的二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷萃取液，在萃取液中加入1.3㎏的无水硫酸钠搅拌脱水8小时，过滤，滤液回收二氯甲烷，即得液体状曼尼希碱；
步骤c、乙哌立松成盐：在曼尼希碱液中加入5.6㎏的丙酮，搅拌溶解，然后通入氯化氢气体成盐；反应过程中监测PH值，当PH2时终止反应，离心分离，即得盐酸乙哌立松粗品；
步骤d、精制：取步骤c中得到的盐酸乙哌立松粗品，加入6㎏的无水乙醇和6.6㎏的丙酮，搅拌溶解；加0.1㎏的活性炭，57℃回流脱色30分钟，趁热过滤，滤液冷却到8℃，放置结晶16小时，离心结晶，35℃干燥3小时，即得盐酸乙哌立松。
通过实施例1能够得到以下有益效果：1、通过步骤a能够高效的实现哌啶盐酸盐的制备。2、通过步骤b能够进一步实现曼尼希碱合成。3、步骤c可得到盐酸乙哌立松粗品，该步骤操作简单、实用。4、通过步骤d能够精制得到盐酸乙哌立松。采用此工艺能够最大程度的得到有效成分，总收率达到75%，防止了有效成分的浪费。且本发明工艺全面，操作简便，便于实现盐酸乙哌立松的工业化生产。
实施例2：
一种盐酸乙哌立松的生产方法，其特征在于包括以下工艺步骤:
步骤a、哌啶盐酸盐制备：取2.1kg的哌啶，投入2.8kg的无水乙醇中，开启搅拌，滴加3.4kg的质量分数为37%以上的浓盐酸，控制反应过程中的温度在90℃以下，PH5时即为反应终点；反应完毕回收乙醇，冷却降温到10℃析晶，离心，即得哌啶盐酸盐；
步骤b、曼尼希碱合成：取1.6kg的异丙醇、3.6kg的对乙基苯丙酮、2.6kg的哌啶盐酸盐、0.7kg的多聚甲醛，依次投入并搅拌均匀，100℃回流5小时，反应完毕回收异丙醇，然后趁热加入10kg的水搅拌、溶解、冷却，用2kg的异丙醚抽提、除杂二次，水层用50%氢氧化钠中和并调节PH11，再分别用10kg的二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷萃取液，在萃取液中加入1.3kg的无水硫酸钠搅拌脱水8小时，过滤，滤液回收二氯甲烷，即得液体状曼尼希碱；
步骤c、乙哌立松成盐：在曼尼希碱液中加入5.6kg的丙酮，搅拌溶解，然后通入氯化氢气体成盐；反应过程中监测PH值，当PH6时终止反应，离心分离，即得盐酸乙哌立松粗品；
步骤d、精制：取步骤c中得到的盐酸乙哌立松粗品，加入6kg的无水乙醇和6.6kg的丙酮，搅拌溶解；加0.1kg的活性炭，60℃回流脱色30分钟，趁热过滤，滤液冷却到10℃，放置结晶16小时，离心结晶，40℃干燥3小时，即得盐酸乙哌立松。
通过实施例2能够得到以下有益效果：1、通过步骤a能够高效的实现哌啶盐酸盐的制备。2、通过步骤b能够进一步实现曼尼希碱合成。3、步骤c可得到盐酸乙哌立松粗品，该步骤操作简单、实用。4、通过步骤d能够精制得到盐酸乙哌立松。采用此工艺能够最大程度的得到有效成分，总收率达到77%，防止了有效成分的浪费。且本发明工艺全面，操作简便，便于实现盐酸乙哌立松的工业化生产。
实施例3：
一种盐酸乙哌立松的生产方法，其特征在于包括以下工艺步骤:
步骤a、哌啶盐酸盐制备：取2.1kg的哌啶，投入2.8kg的无水乙醇中，开启搅拌，滴加3.4kg的质量分数为37%以上的浓盐酸，控制反应过程中的温度在90℃以下，PH3时即为反应终点；反应完毕回收乙醇，冷却降温到9℃析晶，离心，即得哌啶盐酸盐；
步骤b、曼尼希碱合成：取1.6kg的异丙醇、3.6kg的对乙基苯丙酮、2.6kg的哌啶盐酸盐、0.7kg的多聚甲醛，依次投入并搅拌均匀，98℃回流5小时，反应完毕回收异丙醇，然后趁热加入10kg的水搅拌、溶解、冷却，用2kg的异丙醚抽提、除杂二次，水层用50%氢氧化钠中和并调节PH9，再分别用10kg的二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷萃取液，在萃取液中加入1.3kg的无水硫酸钠搅拌脱水8小时，过滤，滤液回收二氯甲烷，即得液体状曼尼希碱；
步骤c、乙哌立松成盐：在曼尼希碱液中加入5.6kg的丙酮，搅拌溶解，然后通入氯化氢气体成盐；反应过程中监测PH值，当PH4时终止反应，离心分离，即得盐酸乙哌立松粗品；
步骤d、精制：取步骤c中得到的盐酸乙哌立松粗品，加入6kg的无水乙醇和6.6kg的丙酮，搅拌溶解；加0.1kg的活性炭，58℃回流脱色30分钟，趁热过滤，滤液冷却到9℃，放置结晶16小时，离心结晶，38℃干燥3小时，即得盐酸乙哌立松。
通过实施例3能够得到以下有益效果：1、通过步骤a能够高效的实现哌啶盐酸盐的制备。2、通过步骤b能够进一步实现曼尼希碱合成。3、步骤c可得到盐酸乙哌立松粗品，该步骤操作简单、实用。4、通过步骤d能够精制得到盐酸乙哌立松。采用此工艺能够最大程度的得到有效成分，总收率达到85%，防止了有效成分的浪费。且本发明工艺全面，操作简便，便于实现盐酸乙哌立松的工业化生产。
实施例4：
一种盐酸乙哌立松的生产方法，其特征在于包括以下工艺步骤:
步骤a、哌啶盐酸盐制备：取2.1kg的哌啶，投入2.8kg的无水乙醇中，开启搅拌，滴加3.4kg的质量分数为37%以上的浓盐酸，控制反应过程中的温度在90℃以下，PH4时即为反应终点；反应完毕回收乙醇，冷却降温到8℃析晶，离心，即得哌啶盐酸盐；
步骤b、曼尼希碱合成：取1.6kg的异丙醇、3.6kg的对乙基苯丙酮、2.6kg的哌啶盐酸盐、0.7kg的多聚甲醛，依次投入并搅拌均匀，96℃回流5小时，反应完毕回收异丙醇，然后趁热加入10kg的水搅拌、溶解、冷却，用2kg的异丙醚抽提、除杂二次，水层用50%氢氧化钠中和并调节PH10，再分别用10kg的二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷萃取液，在萃取液中加入1.3kg的无水硫酸钠搅拌脱水8小时，过滤，滤液回收二氯甲烷，即得液体状曼尼希碱；
步骤c、乙哌立松成盐：在曼尼希碱液中加入5.6kg的丙酮，搅拌溶解，然后通入氯化氢气体成盐；反应过程中监测PH值，当PH5时终止反应，离心分离，即得盐酸乙哌立松粗品；
步骤d、精制：取步骤c中得到的盐酸乙哌立松粗品，加入6kg的无水乙醇和6.6kg的丙酮，搅拌溶解；加0.1kg的活性炭，59℃回流脱色30分钟，趁热过滤，滤液冷却到10℃，放置结晶16小时，离心结晶，39℃干燥3小时，即得盐酸乙哌立松。
通过实施例4能够得到以下有益效果：1、通过步骤a能够高效的实现哌啶盐酸盐的制备。2、通过步骤b能够进一步实现曼尼希碱合成。3、步骤c可得到盐酸乙哌立松粗品，该步骤操作简单、实用。4、通过步骤d能够精制得到盐酸乙哌立松。采用此工艺能够最大程度的得到有效成分，总收率达到80%，防止了有效成分的浪费。且本发明工艺全面，操作简便，便于实现盐酸乙哌立松的工业化生产。
实施例5：
一种盐酸乙哌立松的生产方法，其特征在于包括以下工艺步骤:
步骤a、哌啶盐酸盐制备：取2.1kg的哌啶，投入2.8kg的无水乙醇中，开启搅拌，滴加3.4kg的质量分数为37%以上的浓盐酸，控制反应过程中的温度在90℃以下，PH3.5时即为反应终点；反应完毕回收乙醇，冷却降温到9℃析晶，离心，即得哌啶盐酸盐；
步骤b、曼尼希碱合成：取1.6kg的异丙醇、3.6kg的对乙基苯丙酮、2.6kg的哌啶盐酸盐、0.7kg的多聚甲醛，依次投入并搅拌均匀，99℃回流5小时，反应完毕回收异丙醇，然后趁热加入10kg的水搅拌、溶解、冷却，用2kg的异丙醚抽提、除杂二次，水层用50%氢氧化钠中和并调节PH9，再分别用10kg的二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷萃取液，在萃取液中加入1.3kg的无水硫酸钠搅拌脱水8小时，过滤，滤液回收二氯甲烷，即得液体状曼尼希碱；
步骤c、乙哌立松成盐：在曼尼希碱液中加入5.6kg的丙酮，搅拌溶解，然后通入氯化氢气体成盐；反应过程中监测PH值，当PH3时终止反应，离心分离，即得盐酸乙哌立松粗品；
步骤d、精制：取步骤c中得到的盐酸乙哌立松粗品，加入6kg的无水乙醇和6.6kg的丙酮，搅拌溶解；加0.1kg的活性炭，59℃回流脱色30分钟，趁热过滤，滤液冷却到10℃，放置结晶16小时，离心结晶，37℃干燥3小时，即得盐酸乙哌立松。
通过实施例5能够得到以下有益效果：1、通过步骤a能够高效的实现哌啶盐酸盐的制备。2、通过步骤b能够进一步实现曼尼希碱合成。3、步骤c可得到盐酸乙哌立松粗品，该步骤操作简单、实用。4、通过步骤d能够精制得到盐酸乙哌立松。采用此工艺能够最大程度的得到有效成分，总收率达到82%，防止了有效成分的浪费。且本发明工艺全面，操作简便，便于实现盐酸乙哌立松的工业化生产。
需要说明的是，在本文中，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括哪些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。
本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，由于文字表达的有限性，而客观上存在无限的具体结构，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进、润饰或变化，也可以将上述技术特征以适当的方式进行组合；这些改进润饰、变化或组合，或未经改进将发明的构思和技术方案直接应用于其它场合的，均应视为本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一种盐酸乙哌立松的生产方法，其特征在于包括以下工艺步骤：
步骤a、哌啶盐酸盐制备：取21份重的哌啶，投入28份重的无水乙醇中，开启搅拌，滴加34份重的质量分数为37%以上的浓盐酸，控制反应过程中的温度在90℃以下，PH2～5时即为反应终点；反应完毕回收乙醇，冷却降温到9℃析晶，离心，即得哌啶盐酸盐；
步骤b、曼尼希碱合成：取16份重的异丙醇、36份重的对乙基苯丙酮、26份重的哌啶盐酸盐、7份重的多聚甲醛，依次投入并搅拌均匀，95～100℃回流5小时，反应完毕回收异丙醇，然后趁热加入100份重的水搅拌、溶解、冷却，用20份重的异丙醚抽提、除杂二次，水层用50%氢氧化钠中和并调节PH8～11，再分别用100份重的二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷萃取液，在萃取液中加入13份重的无水硫酸钠搅拌脱水8小时，过滤，滤液回收二氯甲烷，即得液体状曼尼希碱；
步骤c、乙哌立松成盐：在曼尼希碱液中加入56份重的丙酮，搅拌溶解，然后通入氯化氢气体成盐；反应过程中监测PH值，当PH2～6时终止反应，离心分离，即得盐酸乙哌立松粗品；
步骤d、精制：取步骤c中得到的盐酸乙哌立松粗品，加入60份重的无水乙醇和66份重的丙酮，搅拌溶解；加1份重的活性炭，57～60℃回流脱色30分钟，趁热过滤，滤液冷却到8～10℃，放置结晶16小时，离心结晶，35～40℃干燥3小时，即得盐酸乙哌立松。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸乙哌立松的生产方法，其特征在于，所述的步骤a中的最佳反应终点为PH3～4。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸乙哌立松的生产方法，其特征在于，所述的步骤b中加入氢氧化钠中和并调节PH的最佳值为PH9。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸乙哌立松的生产方法，其特征在于，所述的步骤c的中最佳反应终点为PH4。
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