CN106588817A - 一种盐酸乙哌立松的合成方法 - Google Patents

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
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    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings

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Abstract

一种盐酸乙哌立松的合成方法，包括以下步骤：取12‑18份重的异丙醇、34‑40份重的对乙基苯丙酮、25‑30份重的哌啶盐酸盐、6‑10 份重的多聚甲醛，依次投入并搅拌均匀，95～100℃回流5‑6小时，蒸馏出6‑8份重的异丙醇，加入50‑60份重的异丙醚，使其结晶，再冷却到8～10℃，离心，得盐酸乙哌立松粗品。本发明之盐酸乙哌立松的合成方法，相对于原工艺，可以减少五种生产辅料，精制后收率达87%以上，原料生产成本降低26%，能简化生产工艺，缩短生产周期，降低50%的动力生产成本，精品纯度≥99%。

Description

一种盐酸乙哌立松的合成方法
技术领域
本发明涉及一种盐酸乙哌立松的合成方法。
背景技术
盐酸乙哌立松是一种中枢性肌肉松驰药，用于改善颈项肩臂综合症、肩周炎、腰痛症的肌紧张状态，同时改善脑血管障碍、颈椎病、手术后遗症、外伤后遗症、肌萎缩性侧索硬化症、婴儿大脑性轻瘫、脊髓小脑变性症、脊髓血管障碍、亚急性脊髓神经症的痉挛性麻痹。
专利号为ZL 2013 1 0163189.1的中国专利公开了一种盐酸乙哌立松的生产方法，包括以下步骤：
步骤 a、哌啶盐酸盐制备：取21份重的哌啶，投入 28 份重的无水乙醇中，开启搅拌，滴加34份重的质量分数为 37% 以上的浓盐酸，控制反应过程中的温度在 90℃以下，PH2～5时即为反应终点；反应完毕回收乙醇，冷却降温到 8～10℃析晶，离心，即得哌啶盐酸盐；
步骤 b、曼尼希碱合成：取16份重的异丙醇、36份重的对乙基苯丙酮、26 份重的哌啶盐酸盐、7份重的多聚甲醛，依次投入并搅拌均匀，95～100℃回流5小时，反应完毕回收异丙醇，然后趁热加入100份重的水搅拌、溶解、冷却，用 20 份重的异丙醚抽提、除杂二次，水层用 50% 氢氧化钠中和并调节 PH8 ～ 11，再分别用100份重的二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷萃取液，在萃取液中加入13份重的无水硫酸钠搅拌脱水8小时，过滤，滤液回收二氯甲烷，即得液体状曼尼希碱 ；
步骤 c、乙哌立松成盐 ：在曼尼希碱液中加入 56 份重的丙酮，搅拌溶解，然后通入氯化氢气体成盐 ；反应过程中监测 PH 值，当 PH2～6时终止反应，离心分离，即得盐酸乙哌立松粗品；
步骤 d、精制：取步骤 c 中得到的盐酸乙哌立松粗品，加入 60 份重的无水乙醇和 66份重的丙酮，搅拌溶解 ；加 1 份重的活性炭，57 ～ 60℃回流脱色 30 分钟，趁热过滤，滤液冷却到 8～10℃，放置结晶 16 小时，离心结晶，35～40℃干燥3小时，即得盐酸乙哌立松。
但以上工艺生产成本高，操作工艺相对复杂，生产周期长，给企业带来较大负担。
发明内容
本发明要解决的技术问题是，克服现有技术的不足，提供一种盐酸乙哌立松的合成方法，降低生产成本，简化生产工艺，缩短生产周期，更易于现代工业化生产。
盐酸乙哌立松的反应原理如下：
本发明解决其技术问题采用的技术方案是，一种盐酸乙哌立松的合成方法，包括以下步骤：
（在原有的盐酸乙哌立松生产工艺基础上，把步骤b和步骤c作出如下的工艺优化）
取12-18份（优选16份）重的异丙醇、34-40份（优选36 份）重的对乙基苯丙酮、25-30份（优选27份）重的哌啶盐酸盐、6-10 份（优选7.2份）重的多聚甲醛，依次投入并搅拌均匀，95～100℃回流5-6小时，蒸馏出6-8份重的异丙醇，加入50-60份重的异丙醚，使其结晶，再冷却到8～10℃，离心，得盐酸乙哌立松粗品。
原料哌啶盐酸盐的获得方法，可通过市售，或可参见现有技术，如ZL 2013 10163189.1，“一种盐酸乙哌立松的生产方法”。
所得盐酸乙哌立松粗品的精制方法，可参见现有技术，如ZL 2013 1 0163189.1，“一种盐酸乙哌立松的生产方法”。
本发明之盐酸乙哌立松的合成方法，相对于原工艺，可以减少五种生产辅料，精制后收率达87%以上，原料生产成本降低26%，能简化生产工艺，缩短生产周期，降低50%的动力生产成本，精品纯度≥99%。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。
各实施例中，原料哌啶盐酸盐的获得方法，参见现有技术，ZL 2013 1 0163189.1，“一种盐酸乙哌立松的生产方法”。
所得盐酸乙哌立松粗品的精制方法，参见现有技术，ZL 2013 1 0163189.1，“一种盐酸乙哌立松的生产方法”。
各实施例中，所得盐酸乙哌立松产品的质量检测（如纯度）的检测方法，参考文件：国家食品药品监督管理局国家药品标准WS1-（X-395）-2004Z。
实施例1
本实施例包括以下步骤：取16kg异丙醇、36kg对乙基苯丙酮、27kg哌啶盐酸盐、7.2kg多聚甲醛，依次投入并搅拌均匀，95～100℃回流5小时，蒸馏出7.2kg异丙醇，加入55kg异丙醚，使其结晶，再冷却到 8～10℃，离心，得到盐酸乙哌立松粗品，精制后得盐酸乙哌立松67.6kg，收率88%，纯度99.7%。
本实施例可得到盐酸乙哌立松粗品，操作简单，生产周期短。采用此工艺能够最大程度的得到有效成分，收率达到88%，防止有效成分的浪费，便于实现盐酸乙哌立松的工业化生产。
实施例2
本实施例包括以下步骤：取 16 kg异丙醇、36 kg对乙基苯丙酮、27 kg哌啶盐酸盐、7.2kg多聚甲醛，依次投入并搅拌均匀，95～100℃回流5小时，蒸馏出7kg异丙醇，加入55kg异丙醚，使其结晶，冷却到 8～10℃，离心得到盐酸乙哌立松粗品，精制后得盐酸乙哌立松67.1kg，收率87.3%，纯度99.5%。
本实施例可得到盐酸乙哌立松粗品，该步骤操作简单、生产周期短。采用此工艺能够最大程度的得到有效成分，收率达到87.3%，防止有效成分的浪费，便于实现盐酸乙哌立松的工业化生产。
实施例3
本实施例包括以下步骤：取16kg异丙醇、36kg对乙基苯丙酮、27kg哌啶盐酸盐、7.2kg多聚甲醛，依次投入并搅拌均匀，95～100℃回流5小时，蒸馏出7.6kg异丙醇，加入55kg异丙醚，使其结晶，冷却到 8～10℃，离心得到盐酸乙哌立松粗品，精制后得盐酸乙哌立松67.3kg，收率87.5%,纯度99.6%。
本实施例可得到盐酸乙哌立松粗品，该步骤操作简单、生产周期短。采用此工艺能够最大程度的得到有效成分，收率达到87.5%，防止有效成分的浪费，便于实现盐酸乙哌立松的工业化生产。
实施例4
本实施例包括以下步骤：取 25.3 kg异丙醇、57 kg对乙基苯丙酮、42.7 kg哌啶盐酸盐、11.4kg多聚甲醛，依次投入并搅拌均匀，95～100℃回流5小时，蒸馏出12.7kg异丙醇，加入87kg异丙醚，使其结晶，再冷却到 8～10℃，离心，得到盐酸乙哌立松粗品，精制后得盐酸乙哌立松107.3kg, 收率88.2%,纯度99.5%。
本实施例可得到盐酸乙哌立松粗品，该步骤操作简单、生产周期短。采用此工艺能够最大程度的得到有效成分，收率达到88.2%，防止有效成分的浪费，便于实现盐酸乙哌立松的工业化生产。
实施例5
本实施例包括以下步骤：取 25.3 kg异丙醇、57 kg对乙基苯丙酮、42.7 kg哌啶盐酸盐、11.4kg多聚甲醛，依次投入并搅拌均匀，95～100℃回流5小时，蒸馏出13.1kg异丙醇，加入87kg异丙醚，使其结晶，再冷却到 8～10℃，离心，得到盐酸乙哌立松粗品，精制后得盐酸乙哌立松108.3kg，收率89%，纯度99.3%。本实施例可得到盐酸乙哌立松粗品，该步骤操作简单、生产周期短。采用此工艺能够最大程度的得到有效成分，收率达到89%，防止有效成分的浪费，便于实现盐酸乙哌立松的工业化生产。
需要说明的是，在本文中，术语“包括”、 “包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括哪些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。
本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，由于文字表达的有限性，而客观上存在无限的具体结构，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进、润饰或变化，也可以将上述技术特征以适当的方式进行组合 ；这些改进润饰、变化或组合，或未经改进将发明的构思和技术方案直接应用于其它场合的，均应视为本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种盐酸乙哌立松的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
取12-18份重的异丙醇、34-40份重的对乙基苯丙酮、25-30份重的哌啶盐酸盐、6-10 份重的多聚甲醛，依次投入并搅拌均匀，95～100℃回流5-6小时，蒸馏出6-8份重的异丙醇，加入50-60份重的异丙醚，使其结晶，再冷却到8～10℃，离心，得盐酸乙哌立松粗品。
2.根据权利要求1所述的盐酸乙哌立松的合成方法，其特征在于，所述异丙醇的重量份为16份。
3.根据权利要求1或2所述的盐酸乙哌立松的合成方法，其特征在于，所述对乙基苯丙酮的重量份为36 份。
4.根据权利要求1或2所述的盐酸乙哌立松的合成方法，其特征在于，所述哌啶盐酸盐的重量份为27份。
5.根据权利要求1或2所述的盐酸乙哌立松的合成方法，其特征在于，所述多聚甲醛的重量份为7.2份。
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