CN106588817A - 一种盐酸乙哌立松的合成方法 - Google Patents

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    • C07D295/04Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
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Abstract

一种盐酸乙哌立松的合成方法,包括以下步骤:取12‑18份重的异丙醇、34‑40份重的对乙基苯丙酮、25‑30份重的哌啶盐酸盐、6‑10 份重的多聚甲醛,依次投入并搅拌均匀,95~100℃回流5‑6小时,蒸馏出6‑8份重的异丙醇,加入50‑60份重的异丙醚,使其结晶,再冷却到8~10℃,离心,得盐酸乙哌立松粗品。本发明之盐酸乙哌立松的合成方法,相对于原工艺,可以减少五种生产辅料,精制后收率达87%以上,原料生产成本降低26%,能简化生产工艺,缩短生产周期,降低50%的动力生产成本,精品纯度≥99%。

Description

一种盐酸乙哌立松的合成方法
技术领域
本发明涉及一种盐酸乙哌立松的合成方法。
背景技术
盐酸乙哌立松是一种中枢性肌肉松驰药,用于改善颈项肩臂综合症、肩周炎、腰痛症的肌紧张状态,同时改善脑血管障碍、颈椎病、手术后遗症、外伤后遗症、肌萎缩性侧索硬化症、婴儿大脑性轻瘫、脊髓小脑变性症、脊髓血管障碍、亚急性脊髓神经症的痉挛性麻痹。
专利号为ZL 2013 1 0163189.1的中国专利公开了一种盐酸乙哌立松的生产方法,包括以下步骤:
步骤 a、哌啶盐酸盐制备:取21份重的哌啶,投入 28 份重的无水乙醇中,开启搅拌,滴加34份重的质量分数为 37% 以上的浓盐酸,控制反应过程中的温度在 90℃以下,PH2~5时即为反应终点;反应完毕回收乙醇,冷却降温到 8~10℃析晶,离心,即得哌啶盐酸盐;
步骤 b、曼尼希碱合成:取16份重的异丙醇、36份重的对乙基苯丙酮、26 份重的哌啶盐酸盐、7份重的多聚甲醛,依次投入并搅拌均匀,95~100℃回流5小时,反应完毕回收异丙醇,然后趁热加入100份重的水搅拌、溶解、冷却,用 20 份重的异丙醚抽提、除杂二次,水层用 50% 氢氧化钠中和并调节 PH8 ~ 11,再分别用100份重的二氯甲烷萃取三次,合并二氯甲烷萃取液,在萃取液中加入13份重的无水硫酸钠搅拌脱水8小时,过滤,滤液回收二氯甲烷,即得液体状曼尼希碱 ;
步骤 c、乙哌立松成盐 :在曼尼希碱液中加入 56 份重的丙酮,搅拌溶解,然后通入氯化氢气体成盐 ;反应过程中监测 PH 值,当 PH2~6时终止反应,离心分离,即得盐酸乙哌立松粗品;
步骤 d、精制:取步骤 c 中得到的盐酸乙哌立松粗品,加入 60 份重的无水乙醇和 66份重的丙酮,搅拌溶解 ;加 1 份重的活性炭,57 ~ 60℃回流脱色 30 分钟,趁热过滤,滤液冷却到 8~10℃,放置结晶 16 小时,离心结晶,35~40℃干燥3小时,即得盐酸乙哌立松。
但以上工艺生产成本高,操作工艺相对复杂,生产周期长,给企业带来较大负担。
发明内容
本发明要解决的技术问题是,克服现有技术的不足,提供一种盐酸乙哌立松的合成方法,降低生产成本,简化生产工艺,缩短生产周期,更易于现代工业化生产。
盐酸乙哌立松的反应原理如下:
本发明解决其技术问题采用的技术方案是,一种盐酸乙哌立松的合成方法,包括以下步骤:
(在原有的盐酸乙哌立松生产工艺基础上,把步骤b和步骤c作出如下的工艺优化)
取12-18份(优选16份)重的异丙醇、34-40份(优选36 份)重的对乙基苯丙酮、25-30份(优选27份)重的哌啶盐酸盐、6-10 份(优选7.2份)重的多聚甲醛,依次投入并搅拌均匀,95~100℃回流5-6小时,蒸馏出6-8份重的异丙醇,加入50-60份重的异丙醚,使其结晶,再冷却到8~10℃,离心,得盐酸乙哌立松粗品。
原料哌啶盐酸盐的获得方法,可通过市售,或可参见现有技术,如ZL 2013 10163189.1,“一种盐酸乙哌立松的生产方法”。
所得盐酸乙哌立松粗品的精制方法,可参见现有技术,如ZL 2013 1 0163189.1,“一种盐酸乙哌立松的生产方法”。
本发明之盐酸乙哌立松的合成方法,相对于原工艺,可以减少五种生产辅料,精制后收率达87%以上,原料生产成本降低26%,能简化生产工艺,缩短生产周期,降低50%的动力生产成本,精品纯度≥99%。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。
各实施例中,原料哌啶盐酸盐的获得方法,参见现有技术,ZL 2013 1 0163189.1,“一种盐酸乙哌立松的生产方法”。
所得盐酸乙哌立松粗品的精制方法,参见现有技术,ZL 2013 1 0163189.1,“一种盐酸乙哌立松的生产方法”。
各实施例中,所得盐酸乙哌立松产品的质量检测(如纯度)的检测方法,参考文件:国家食品药品监督管理局国家药品标准WS1-(X-395)-2004Z。
实施例1
本实施例包括以下步骤:取16kg异丙醇、36kg对乙基苯丙酮、27kg哌啶盐酸盐、7.2kg多聚甲醛,依次投入并搅拌均匀,95~100℃回流5小时,蒸馏出7.2kg异丙醇,加入55kg异丙醚,使其结晶,再冷却到 8~10℃,离心,得到盐酸乙哌立松粗品,精制后得盐酸乙哌立松67.6kg,收率88%,纯度99.7%。
本实施例可得到盐酸乙哌立松粗品,操作简单,生产周期短。采用此工艺能够最大程度的得到有效成分,收率达到88%,防止有效成分的浪费,便于实现盐酸乙哌立松的工业化生产。
实施例2
本实施例包括以下步骤:取 16 kg异丙醇、36 kg对乙基苯丙酮、27 kg哌啶盐酸盐、7.2kg多聚甲醛,依次投入并搅拌均匀,95~100℃回流5小时,蒸馏出7kg异丙醇,加入55kg异丙醚,使其结晶,冷却到 8~10℃,离心得到盐酸乙哌立松粗品,精制后得盐酸乙哌立松67.1kg,收率87.3%,纯度99.5%。
本实施例可得到盐酸乙哌立松粗品,该步骤操作简单、生产周期短。采用此工艺能够最大程度的得到有效成分,收率达到87.3%,防止有效成分的浪费,便于实现盐酸乙哌立松的工业化生产。
实施例3
本实施例包括以下步骤:取16kg异丙醇、36kg对乙基苯丙酮、27kg哌啶盐酸盐、7.2kg多聚甲醛,依次投入并搅拌均匀,95~100℃回流5小时,蒸馏出7.6kg异丙醇,加入55kg异丙醚,使其结晶,冷却到 8~10℃,离心得到盐酸乙哌立松粗品,精制后得盐酸乙哌立松67.3kg,收率87.5%,纯度99.6%。
本实施例可得到盐酸乙哌立松粗品,该步骤操作简单、生产周期短。采用此工艺能够最大程度的得到有效成分,收率达到87.5%,防止有效成分的浪费,便于实现盐酸乙哌立松的工业化生产。
实施例4
本实施例包括以下步骤:取 25.3 kg异丙醇、57 kg对乙基苯丙酮、42.7 kg哌啶盐酸盐、11.4kg多聚甲醛,依次投入并搅拌均匀,95~100℃回流5小时,蒸馏出12.7kg异丙醇,加入87kg异丙醚,使其结晶,再冷却到 8~10℃,离心,得到盐酸乙哌立松粗品,精制后得盐酸乙哌立松107.3kg, 收率88.2%,纯度99.5%。
本实施例可得到盐酸乙哌立松粗品,该步骤操作简单、生产周期短。采用此工艺能够最大程度的得到有效成分,收率达到88.2%,防止有效成分的浪费,便于实现盐酸乙哌立松的工业化生产。
实施例5
本实施例包括以下步骤:取 25.3 kg异丙醇、57 kg对乙基苯丙酮、42.7 kg哌啶盐酸盐、11.4kg多聚甲醛,依次投入并搅拌均匀,95~100℃回流5小时,蒸馏出13.1kg异丙醇,加入87kg异丙醚,使其结晶,再冷却到 8~10℃,离心,得到盐酸乙哌立松粗品,精制后得盐酸乙哌立松108.3kg,收率89%,纯度99.3%。本实施例可得到盐酸乙哌立松粗品,该步骤操作简单、生产周期短。采用此工艺能够最大程度的得到有效成分,收率达到89%,防止有效成分的浪费,便于实现盐酸乙哌立松的工业化生产。
需要说明的是,在本文中,术语“包括”、 “包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含,从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括哪些要素,而且还包括没有明确列出的其他要素,或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下,由语句“包括一个……”限定的要素,并不排除在包括要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。
本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述,以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,由于文字表达的有限性,而客观上存在无限的具体结构,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进、润饰或变化,也可以将上述技术特征以适当的方式进行组合 ;这些改进润饰、变化或组合,或未经改进将发明的构思和技术方案直接应用于其它场合的,均应视为本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种盐酸乙哌立松的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:
取12-18份重的异丙醇、34-40份重的对乙基苯丙酮、25-30份重的哌啶盐酸盐、6-10 份重的多聚甲醛,依次投入并搅拌均匀,95~100℃回流5-6小时,蒸馏出6-8份重的异丙醇,加入50-60份重的异丙醚,使其结晶,再冷却到8~10℃,离心,得盐酸乙哌立松粗品。
2.根据权利要求1所述的盐酸乙哌立松的合成方法,其特征在于,所述异丙醇的重量份为16份。
3.根据权利要求1或2所述的盐酸乙哌立松的合成方法,其特征在于,所述对乙基苯丙酮的重量份为36 份。
4.根据权利要求1或2所述的盐酸乙哌立松的合成方法,其特征在于,所述哌啶盐酸盐的重量份为27份。
5.根据权利要求1或2所述的盐酸乙哌立松的合成方法,其特征在于,所述多聚甲醛的重量份为7.2份。
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