CN117209455A - 一种盐酸乙哌立松的精制纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸乙哌立松的精制纯化方法，所述方法包括以下步骤：将盐酸乙哌立松粗品和低级醇混合，加热溶清，趁热缓慢滴加低级脂肪酸酯使其析出，热打浆，降温，抽滤，得到所述盐酸乙哌立松，相比现有技术，本发明通过对低级醇及低级脂肪酸酯的筛选以及纯化工艺的优化，成功地将间位异构杂质含量控制到0.05％以下，相比现有的市售盐酸乙哌立松原料药产品及参比制剂，本发明纯化制备的盐酸乙哌立松中的间位异构杂质含量低于0.05％，进而提升盐酸乙哌立松的产品质量，大幅提高盐酸乙哌立松的用药安全性，增加产品的适用人群，提高临床用药安全。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，涉及一种盐酸乙哌立松的精制纯化方法。
背景技术
盐酸乙哌立松，其化学名为4-乙基-2-甲基-3-哌啶基苯丙酮盐酸盐，CAS号为56839-43-1，分子式为C17H25NO·HCl，分子量为295.85，其结构式如下：
盐酸乙哌立松片在临床应用中可以用于改善患者出现的肌紧张状态，比如腰疼痛以及肩周炎症，还可以用于缓解颈肩腕综合症等疾病。在用药之后可以帮助痉挛性麻痹的症状得到改善，比如出现的脑血管障碍以及手术后遗症，并且还会出现颈椎疾病以及痉挛性脊髓麻痹等。盐酸乙哌立松片属于是中枢性的骨骼肌松弛剂，在用药之后可以帮助骨骼肌紧张的症状得到缓解，长期慢性疼痛刺激之后，可能会伴随着局部的肌肉发生保护性的变化，可以及时通过药物治疗，能帮助临床症状得到缓解。
李科在1994年在中国期刊杂志《中国医药工业杂志》发表文章“盐酸乙哌立松的合成”，阐述了关于盐酸乙哌立松的制备过程。其制备工艺以乙苯和丙酰氯为原料，在三氯化铝的作用下得到对乙基苯丙酮，接着在多聚甲醛和哌啶盐酸盐的作用下制备得到盐酸乙哌立松粗品，后经乙醇-丙酮溶液进行重结晶，最终得到盐酸乙哌立松成品。
在盐酸乙哌立松的合成制备过程中，第一步缚克反应过程中可能会出现取代基异构的情况出现，并在后续的第二步曼尼希反应过程中得到相应的乙哌立松位置异构杂质，即邻位异构体和间位异构体杂质。中国专利CN202110065521报道了一种关于乙哌立松邻位异构体的制备方法，未有文献报道间位异构体的制备方法。中国期刊杂志《中南药学》在2019年发表的名为“高效液相色谱法测定盐酸乙哌立松中的有机杂质”文章中，提供了一种关于检测乙哌立松成品中包括位置异构杂质在内的有关物质检测方法，并对自制盐酸乙哌立松原料药进行的样品检测，发现在多批次的样品中，杂质邻位异构体均未检出，而间位异构体在多批次的原料药中均有0.17％～0.18％左右的检出量，说明其有较大可能产生几率并残留的盐酸乙哌立松成品中，进而影响产品质量。由于位置异构体杂质与成品化学结构非常类似，其理化性质也基本一致，在成品的重结晶去除过程中有较大难度。
所述盐酸乙哌立松邻位异构体杂质的结构式如式(Ⅰ)所示：
所述盐酸乙哌立松间位异构体杂质的结构式如式(Ⅱ)所示：
湖南亚大制药有限公司申请中国专利CN201310163189和CN201611145468中报道了一种盐酸乙哌立松的生产方法，其具体制备工艺以对乙基苯丙酮为原料，在多聚甲醛和盐酸哌啶的作用下反应，一般反应步骤为：①曼尼希碱合成：取异丙醇、对乙基苯丙酮、哌啶盐酸盐、多聚甲醛，依次投入并搅拌均匀，回流反应，反应完毕回收异丙醇，然后趁热加入水搅拌、溶解、冷却，用异丙醚抽提、除杂二次，水层用氢氧化钠中和并调节pH，再分别用二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷萃取液，在萃取液中加入无水硫酸钠搅拌脱水，过滤，滤液回收二氯甲烷，即得液体状曼尼希碱；②乙哌立松成盐：在曼尼希碱液中加入丙酮，搅拌溶解，然后通入氯化氢气体成盐，离心分离，即得盐酸乙哌立松粗品；③取盐酸乙哌立松粗品，加入无水乙醇和丙酮，搅拌溶解；加入活性炭，回流脱色，趁热过滤，滤液冷却到，放置结晶，离心结晶，干燥，即得盐酸乙哌立松。按照此发明专利公开的纯化方法能够得到去除无机及有机杂质的药用盐酸乙哌立松原料药，但该发明的乙哌立松中的间位异构体杂质含量为0.2％～0.3％。
在对多批次盐酸乙哌立松片剂的原研进口参比制剂样品检测中发现，其间位异构体杂质同样有较大检出量，其含量在0.15％～0.2％之间；该杂质含量均高于人用药物注册技术要求国际协调会议(简称ICH)原料药中对杂质0.1％的质控限度要求。考虑到《中国药典》及《日本药典》中关于盐酸乙哌立松原料药的有关物质方法，均无法对间位异构杂质进行有效分离，造成了对间位异构杂质的漏检，不排除原研厂家未对该杂质进行充分、全面的毒理药理方面相关试验的可能，目前市售乙哌立松片剂及原料药中均有较大的间位异构体杂质检出量，可能会影响该产品在体内的生物利用度，同时增加该产品的用药临床风险。
发明内容
本发明为了解决上述技术问题，本发明提供一种盐酸乙哌立松的精制纯化方法，该纯化方法在保证对各个杂质能够有效清除的同时，可以大幅降低间位异构杂质的含量，使其低于0.05％，提高盐酸乙哌立松的用药安全。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种盐酸乙哌立松的精制纯化方法，包括以下步骤：向盐酸乙哌立松粗品中加入低级醇，经加热全部溶解，趁热缓慢滴加低级脂肪酸酯使其析出，热打浆、降温、过滤和干燥，得到盐酸乙哌立松成品。
优选地，所述低级醇为甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种；进一步优选为甲醇。
优选地，所述低级脂肪酸酯为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯；进一步优选为乙酸乙酯。
优选地，所述低级醇和低级脂肪酸酯的体积比为1～3:2～10；进一步优选为1～2:3～6；最优选为1:4。
优选地，所述盐酸乙哌立松粗品为反应底物对乙基苯丙酮与盐酸哌啶，在多聚甲醛的作用下发生曼尼希反应，反应结束后直接加入丙酮得到的，其含有多种杂质及无机杂质。
优选地，所述盐酸乙哌立松的精制纯化方法，具体包括以下步骤：
S1、向盐酸乙哌立松粗品中加入低级醇，搅拌均匀，得到混合液；
S2、将步骤S1得到的混合液升温回流，得到回流液；
S3、向步骤S2得到的回流液中缓慢滴加低级脂肪酸酯，并保持2～3小时滴加完毕，有少量产品从体系中析出，得非均相的固液混合液；
S4、将步骤S3得到的固液混合液保温回流，并保持1～2小时，得热打浆混合液；
S5、将步骤S4得到的热打浆混合液降温至5～10℃，并保持2～3小时，得冷却液；
S6、将步骤S5得到的冷却液过滤，得到湿品；
S7、将步骤S6得到的湿品干燥，即得所述乙哌立松。
进一步优选地，步骤S2中所述升温回流为：回流0.5～1小时。
进一步优选地，步骤S7中所述干燥为：40℃～45℃真空干燥12～16小时。
优选地，所述盐酸乙哌立松的间位异构杂质含量低于0.05％。
本发明的有益效果为：
盐酸乙哌立松的间位异构杂质的去除难度非常大(很难降低到0.15％以下)，本发明通过对混合溶剂低级醇及低级脂肪酸酯的筛选以及纯化工艺的优化，成功的在保证收率最大化的要求下，将间位异构杂质含量控制到0.05％以下。具有操作过程简便，适合于工业化生产的优点。
本发明精制纯化所得盐酸乙哌立松的间位异构杂质含量低，其产品质量明显优于目前市售的原料药及参比制剂，更具市场价值。同时提高了该产品在体内的生物利用度，同时大幅降低该产品的用药风险。
附图说明
图1为盐酸乙哌立松粗品的HPLC图谱。
图2为实施例1的HPLC图谱。
图3为实施例3的HPLC图谱。
图4为对比例1的HPLC图谱。
具体实施方式
以下实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。对所公开的实施例的下述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例中，而是可以应用于符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的更宽的范围。
除非另外定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同意义。
具体地，实施例中所述盐酸乙哌立松粗品的制备方法为：
(1)根据《化工时刊》1999年第11期31～33，实施如下实验制备对乙基苯丙酮
将110.8g乙苯和206.3g无水三氯化铝混合后搅拌、降温，控温小于20℃滴加112.3g丙酰氯，加完后室温反应3小时，反应结束将反应液滴加到1L冰水中淬灭，并加入1L乙酸乙酯萃取，分出有机相并用1L碳酸氢钠饱和水溶液洗两次，有机相干燥后减压浓缩得对乙基苯丙酮，称重量149.5g。
(2)根据《中国医药工业杂志》Chinese Journal of Pharmaceuticals 1994,25(9)392～393和US3995047A中的Example 1，实施如下实验制备盐酸乙哌立松粗品
将94.2g哌啶加到200ml异丙醇中，搅拌下滴加浓盐酸至pH值4，减压蒸除水和异丙醇，得类白色固体(哌啶盐酸盐)；149.0g中间体1、36.1g多聚甲醛、75ml异丙醇和制备的哌啶盐酸盐混合后搅拌并升温至回流，回流温度90℃～95℃，反应6小时，降温，内温69℃时，体系开始固化，加750ml丙酮搅拌并继续降温至0℃～10℃保温2小时，抽滤，200ml丙酮淋洗滤饼，湿品50℃干燥后称重，得盐酸乙哌立松粗品204.1g。
实施例1
一种盐酸乙哌立松的精制纯化方法，包括以下步骤：
(1)按质量体积比1:1，向10.00g盐酸乙哌立松粗品中加入10ml甲醇，搅拌均匀。
(2)升温回流1小时。
(3)向体系中缓慢滴加40ml乙酸乙酯，保持在2小时滴完，滴加过程中有少量产品析出。
(4)滴毕后，保温回流搅拌1小时，
(5)降温至5℃，保持3小时。
(6)抽滤。
(7)45℃真空干燥12小时，得到盐酸乙哌立松成品9.25g。
实施例2
一种盐酸乙哌立松的精制纯化方法，包括以下步骤：
(1)按质量体积比1:1.5，向10.00g盐酸乙哌立松粗品中加入15ml乙醇，搅拌均匀。
(2)升温回流0.5小时。
(3)向体系中缓慢滴加60ml乙酸异丙酯，保持在2小时滴完，滴加过程中有少量产品析出。
(4)滴毕后，保温回流搅拌1小时，
(5)降温至8℃，保持2.5小时。
(6)抽滤。
(7)40℃真空干燥14小时，得到盐酸乙哌立松成品9.07g。
实施例3
一种盐酸乙哌立松的精制纯化方法，包括以下步骤：
(1)按质量体积比1:3，向10.00g盐酸乙哌立松粗品中加入30ml异丙醇，搅拌均匀。
(2)升温回流1小时。
(3)向体系中缓慢滴加150ml乙酸乙酯，保持在3小时滴完，滴加过程中有产品析出。
(4)滴毕后，保温回流搅拌2小时，
(5)降温至7℃，保持3小时。
(6)抽滤。
(7)40℃真空干燥14小时，得到盐酸乙哌立松成品8.74g。
实施例4
一种盐酸乙哌立松的精制纯化方法，包括以下步骤：
(1)按质量体积比1:1，向50.00g盐酸乙哌立松粗品中加入50ml甲醇，搅拌均匀。
(2)升温回流1小时。
(3)向体系中缓慢滴加200ml乙酸乙酯，保持在2.5小时滴完，滴加过程中有少量产品析出。
(4)滴毕后，保温回流搅拌1.5小时，
(5)降温至6℃，保持2小时。
(6)抽滤。
(7)40℃真空干燥15小时，得到盐酸乙哌立松成品45.54g。
对比例1
根据CN201310163189实施例5的纯化方法，取盐酸乙哌立松粗品3.00g，加入6.00g的无水乙醇和6.60g的丙酮，搅拌溶解；加0.10g的活性炭，59℃回流脱色30分钟，趁热过滤，滤液冷却到10℃，放置结晶16小时，离心结晶，37℃干燥3小时，即得盐酸乙哌立松2.23g。
对比例2
根据CN201611145468实施例1的精制方法，取盐酸乙哌立松粗品2.00g，加入20ml的异丙醚，搅拌均匀；69℃回流2小时，滤液自然冷却到10℃，放置结晶12小时，离心结晶，45℃干燥5小时，即得盐酸乙哌立松1.92g。
对比例3
取盐酸乙哌立松粗品5.00g，加入25ml的二氯甲烷，搅拌均匀；回流2小时，滤液自然冷却到5℃，搅拌析晶12小时，抽滤，40℃干燥6小时，即得盐酸乙哌立松3.45g。
盐酸乙哌立松杂质间位异构体含量测定。
测定方法：
色谱柱：Caprisil C18-P 100A，4.6mm×150mm，3μm
流动相A：0.01mol/L磷酸二氢钾水溶液-乙腈-二乙胺(700:300:5，用冰醋酸调节pH值至7.5±0.1)
流动相B：乙腈
溶剂：乙腈
流速：1.0ml/min
柱温：35℃
波长：254nm
进样体积：20μl
梯度洗脱程序：
盐酸乙哌立松间位异构体杂质出峰在紧挨主峰之后，相对保留时间为1.04。
检测盐酸乙哌立松粗品以及实施例和对比例纯化获得的盐酸乙哌立松成品中的间位异构体含量，结果如表1所示。
表1
| 产品类别 | 间位异构体含量 | 重结晶回收率 |
| 乙哌立松粗品 | 0.27％ | / |
| 实施例1 | 0.03％ | 92.50％ |
| 实施例2 | 0.05％ | 90.70％ |
| 实施例3 | 0.04％ | 87.40％ |
| 实施例4 | 0.02％ | 91.08％ |
| 对比例1 | 0.18％ | 74.33％ |
| 对比例2 | 0.19％ | 96.00％ |
| 对比例3 | 0.21％ | 69.00％ |
按照现有的关于乙哌立松的纯化方式进行重结晶，其产品中的间位异构体杂质由于理化性质非常相似，去除难度非常大(很难降低到0.15％以下)，本发明通过对混合溶剂低级醇及低级脂肪酸酯的筛选以及纯化工艺的优化，成功地将间位异构杂质含量控制到0.05％以下，且收率高，满足工业化生产需要。
原料药中杂质的研究与控制事关药品的临床安全性，因而成为原料药质量控制的关键环节之一。药品临床使用中的不良反应除取决于药品本身的药理活性外，还与药品中的杂质密切相关，须严格控制。目前现行《中国药典》及《日本药典》中关于盐酸乙哌立松原料药的有关物质检测方法均无法有效分离该杂质，按照目前更加严格的原料药质控限度来看，已知杂质和未知杂质的限度为0.1％，甚至收紧至0.05％。而本发明可以将盐酸乙哌立松产品中的间位异构体杂质含量控制到0.05％以下。因此，相比现有市售的盐酸乙哌立松产品，本发明纯化制备的盐酸乙哌立松具有纯度高，单杂含量低，极大的提高了产品的用药安全性，增加了产品的适用人群。
以上是结合具体实施例对本发明进一步的描述，但这些实施例仅仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
Claims (10)
1.一种盐酸乙哌立松的精制纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：向盐酸乙哌立松中加入低级醇，经加热全部溶解，趁热缓慢滴加低级脂肪酸酯使其析出，热打浆、降温、过滤和干燥，得到盐酸乙哌立松成品。
2.根据权利要求1所述的精制纯化方法，其特征在于，所述低级醇为甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的精制纯化方法，其特征在于，所述低级醇为甲醇。
4.根据权利要求1所述的精制纯化方法，其特征在于，所述低级脂肪酸酯为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的精制纯化方法，其特征在于，所述低级脂肪酸酯为乙酸乙酯。
6.根据权利要求1所述的精制纯化方法，其特征在于，所述低级醇和低级脂肪酸酯的体积比为1～3:2～10。
7.根据权利要求6所述的精制纯化方法，其特征在于，所述低级醇和低级脂肪酸酯的体积比为1:4。
8.根据权利要求1所述的精制纯化方法，其特征在于，所述盐酸乙哌立松粗品为反应底物对乙基苯丙酮与盐酸哌啶，在多聚甲醛的作用下发生曼尼希反应，反应结束后直接加入丙酮得到的，其含有多种杂质及无机杂质。
9.根据权利要求1所述的精制纯化方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
S1、向盐酸乙哌立松粗品中加入低级醇，搅拌均匀，得到混合液；
S2、将步骤S1得到的混合液升温回流，得到回流液；
S3、向步骤S2得到的回流液中缓慢滴加低级脂肪酸酯，并保持2～3小时滴加完毕，有少量产品从体系中析出，得非均相的固液混合液；
S4、将步骤S3得到的固液混合液保温回流，并保持1～2小时，得热打浆混合液；
S5、将步骤S4得到的热打浆混合液降温至5℃～10℃，并保持2～3小时，得冷却液；
S6、将步骤S5得到的冷却液过滤，得到湿品；
S7、将步骤S6得到的湿品干燥，即得所述乙哌立松。
10.根据权利要求9所述的精制纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)按质量体积比1:1，向10.00g盐酸乙哌立松粗品中加入10ml甲醇，搅拌均匀；
(2)升温回流1小时；
(3)向体系中缓慢滴加40ml乙酸乙酯，保持在2小时滴完，滴加过程中有少量产品析出；
(4)滴毕后，保温回流搅拌1小时；，
(5)降温至5℃，保持3小时；
(6)抽滤；
(7)45℃真空干燥12小时，得到盐酸乙哌立松；
或
(1)按质量体积比1:3，向10.00g盐酸乙哌立松粗品中加入30ml异丙醇，搅拌均匀；
(2)升温回流1小时；
(3)向体系中缓慢滴加150ml乙酸乙酯，保持在3小时滴完，滴加过程中有产品析出。
(4)滴毕后，保温回流搅拌2小时；
(5)降温至7℃，保持3小时；
(6)抽滤；
(7)40℃真空干燥14小时，得到盐酸乙哌立松；
或
(1)按质量体积比1:1，向50.00g盐酸乙哌立松粗品中加入50ml甲醇，搅拌均匀；
(2)升温回流1小时；
(3)向体系中缓慢滴加200ml乙酸乙酯，保持在2.5小时滴完，滴加过程中有少量产品析出；
(4)滴毕后，保温回流搅拌1.5小时；
(5)降温至6℃，保持2小时；
(6)抽滤；
(7)40℃真空干燥15小时，得到盐酸乙哌立松成品45.54g。
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